BRPI0309303B1 - Compostos Moduladores de receptores de 5HT2C, composição farmacêutica, e uso dos referidos compostos - Google Patents

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Abstract

"moduladores de receptores de 5ht~ 2c~". a presente invenção refere-se a novos compostos de fórmula (i) que atuam como moduladores do receptor de 5ht~ 2c~. estes compostos são úteis em composições farmacêuticas cujo uso inclui tratamento de obesidade.

Description

(54) Título: COMPOSTOS MODULADORES DE RECEPTORES DE 5HT2C, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E USO DOS REFERIDOS COMPOSTOS (51) Int.CI.: C07D 223/14; C07D 223/16; C07D 487/00; C07D 491/00; C07D 513/00; A61K 31/55 (30) Prioridade Unionista: 10/04/2003 US 10/410,991, 12/04/2002 US 60/372,058, 18/12/2002 US 60/434,607, 23/08/2002 US 60/405,495 (73) Titular(es): EISAI INC.
(72) Inventor(es): BRIAN SMITH; JEFFREY SMITH
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS MODULADORES DE RECEPTORES DE 5HT2C, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E USO DOS REFERIDOS COMPOSTOS.
Referência Cruzada a Pedidos Relacionados 5 Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido
Provisório US Número 60/372.058, depositado em 12 de abril de 2002; Pedido de Patente Provisório US Número 60/405.495, depositado em 23 de agosto de 2002, Pedido de Patente Provisório US Número 60/434.607, depositado em 18 de dezembro de 2002 e Pedido de Pa10 tente Não-Provisório US N° (ainda não atribuído), d epositado em 10 de abril de 2003, aqui incorporados em sua integridade a título de referência.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos que agem como moduladores de receptores de 5HT2C, composições incluindo os compostos, e métodos de uso dos compostos.
Antecedentes da Invenção
Obesidade é um distúrbio grave em que há um risco maior de morbidez e mortalidade resultante de doenças concomitantes, tais como di20 abetes tipo II, hipertensão, acidente vascular cerebral, câncer e doenças da vesícula biliar.
A obesidade é atualmente um problema de saúde de grande importância no Mundo Ocidental e em crescimento em alguns países do terceiro mundo. O aumento no número de pessoas obesas se deve em grande parte à crescente preferência por alimentos com alto teor de gordura mas também, e este pode ser um fator importante, à diminuição de atividade na vida da maioria das pessoas. Nos 10 últimos anos houve um aumento de 30% na incidência de obesidade nos EUA e cerca de 30% da população dos EUA são hoje considerados obesos.
Classificar uma pessoa como acima do peso ou obesa geralmente é determinado com base no índice de massa corporal (IMC) que é calculado dividindo-se o peso corporal (kg) pelo quadrado da altura (m2).
Petição 870170085082, de 06/11/2017, pág. 16/103
Figure BRPI0309303B1_D0001
Assim, as unidade de IMC são kg/m2 e é possível calcular a faixa de IMC v * associada com a mortalidade mínima em cada década de vida. O excesso de peso é definido como um IMC na faixa de 25 a 30 kg/m2, e obesidade como um IMC maior que 30 kg/m2 (ver tabela abaixo).
Classificação de peso pelo índice de massa corporal (IMC) / ,
-A'
IMC Classificação
< 18,5 abaixo do peso
18,5-24,9 normal
25,0 - 29,9 acima do peso
30,0 - 34,9 obesidade (classe I)
35,0 - 39,9 obesidade (classe II)
>40 obesidade extrema (classe III)
À medida em que o IMC aumenta há um risco de vida maior de10
Γ vido a várias causas que é independente de outros fatores de risco. As doenças mais comuns com obesidade são doenças cardiovasculares (particularmente hipertensão), diabetes (a obesidade agrava o desenvolvimento do diabetes), doenças da vesícula biliar (particularmente câncer) e doenças de reprodução. As pesquisas mostraram que uma redução mesmo modesta no peso corporal pode corresponder a uma redução significativa no risco de desenvolver a doença do coração coronária.
No entanto existem problemas com a definição de IMC pelo fato de ele não levar em conta a proporção de massa corporal que é músculo em relação à gordura (tecido adiposo). Levando isto em conta, obesidade também pode ser definida em termos de teor de gordura corporal: maior que 25% nos homens e 30% nas mulheres.
A obesidade também aumenta consideravelmente o risco de desenvolver doenças cardiovasculares. Insuficiência coronariana, doença ateromatosa e insuficiência cardíaca são as principais das complicações cardiovasculares induzidas pela obesidade. Estima-se que se a toda a população tivesse o peso ideal, o risco de nsuficiência coronariana cairía em 25% e o risco de insuficiência e de acidentes vasculares cerebrais cairía em 35%. A incidência de doenças coronarianas dobra em indivíduos com menos de 50
Figure BRPI0309303B1_D0002
anos de idade que estejam 30% acima de seu peso. O paciente com diabetes se defronta com um tempo de vida reduzido em 30%. Depois dos 45 anos, as pessoas com diabetes são três vezes mais propensas a ter uma doença cardíaca importante que as pessoas sem diabetes e cinco vezes mais propensas a sofrer um acidente vascular cerebral. Estes resultados enfatizam as inter-relações entre fatores de risco para NIDDM e doença do coração coronária e o valor potencial de uma abordagem integrada para a prevenção dessas condições baseada na prevenção da obesidade (Perry, l. J. et ai., BMJ 310, 560-564 (1995)).
A diabetes também está envolvida no desenvolvimento de doenças do rim, doenças do olho e problemas do sistema nervoso. Doença do rim, também chamada de nefropatia, ocorre quando o mecanismo de filtro” do rim é lesionado e a proteína escapa para a urina em quantidades excessivas e eventualmente o rim deixa de funcionar. O diabetes também é uma causa importante de lesão na retina na parte posterior do olho e aumenta o risco de cataratas e glaucomas. Finalmente, o diabetes está associada à lesão nervosa, especialmente nas pernas e nos pés, que interfere na capacidade de sentir dor e contribui para infecções graves. Tomadas em conjunto, as complicações do diabetes constituem uma das principais causas de morte no país.
A primeira conduta de tratamento é oferecer conselhos de dieta e estilo de vida aos pacientes, tal como reduzir o teor de gordura de sua dieta e aumentar a atividade física. No entanto muitos pacientes acham isto difícil e precisam de ajuda adicional de terapia de droga para manter os resultados desses esforços.
Os produtos mais comercializados atualmente não têm mostrado êxito no tratamento de obesidade devido a uma falta de eficácia ou perfis inaceitáveis de efeitos colaterais. A droga de mais sucesso até aqui foi o agonista de 5-hidroxitriptamina (5-HT) de ação indireta d-fenfluramina (Redux®) mas relatos de defeitos na válvula cardíaca em até um terço dos pacientes levou a sua suspensão pelo FDA em 1998.
Além disso, duas drogas foram recentemente lançadas nos EUA
Figure BRPI0309303B1_D0003
e na Europa: Orlistat (Xenical®), uma droga que impede a absorção de gordura pela inibição da lipase pancreática, e Sibutramina (Reductil®), um inibidor da reabsorção de 5-HT/noradrenalina. No entanto, os efeitos colaterais associados com esses produtos podem limitar sua utilidade a longo prazo. Relata-se que o tratamento com Xenical® induz sofrimento gastrointestinal em alguns pacientes, ao passo que a Sibutramina foi associada com a pressão sangüínea aumentada em alguns pacientes.
A neurotransmissão de serotonina (5-HT) desempenha um papel importante em numerosos processos fisiológicos tanto em distúrbios de saúde como em distúrbios psiquiátricos. 5-HT foi associada à regulação do comportamento alimentar por algum tempo. 5-HT parece funcionar para induzir uma sensação de volume ou saciedade quando se pára de comer mais cedo e menos calorias são consumidas. Mostrou-se que uma ação estimuladora da 5-HT sobre o receptor de 5HT2c desempenha um papel importante no controle de comer e no efeito antiobesidade da d-fenfluramina. Como o receptor de 5HT2c é expresso em alta densidade no cérebro (principalmente nas estruturas límbicas, nas vias extrapiramidais, no tálamo e hipotálamo, i.e., PVN e DMH, e predominantemente no plexo coróide) e é expresso em baixa densidade ou está ausente nos tecidos periféricos, um agonista seletivo para o receptor de 5HT2c pode ser um agente antiobesidade mais eficaz e mais seguro. Além disso, camundongos nocauteados com 5HT2c apresentaram excesso de peso com aprendizado debilitado e suscetibilidade a convulsões.
Acredita-se que a 5HT2c possa desempenhar um papel no dis25 túrbio obsessivo compulsivo, em algumas formas de depressão e na epilepsia. Por conseguinte, os agonistas podem terc propriedades antipânico, e propriedades úteis para o tratamento de disfunção sexual.
Em suma, o receptor de 5HT2c θ um receptor alvo comprovado e bem aceito para o tratamento de obesidade e distúrbios psiquiátricos, e po30 de-se perceber que são necessários agonistas seletivos de 5HT2c que reduzam de forma segura a ingestão de alimentos e o peso corporal. A presente invenção refere-se a esses alvos importantes bem como a outros alvos.
Figure BRPI0309303B1_D0004
Sumário da Invenção
A presente invenção, em um aspecto, refere-se a compostos representados pela fórmula (I):
Ro R2a
Figure BRPI0309303B1_D0005
R6
CD onde
Ri é H ou Ci - C8 alquila;
R2 é Ci - Cs alquila, -CH2-O-Ci-8 alquila, -C(=O)-O~Ci.8 alquila, -C(^O)-NH-Ci-8 alquila ou CH2OH;
R2a é H ou CH3;
ou R2 e R2a juntos formam -CH2-CH2-;
R3 e R4 são independentemente H, halogênio, perhaloalquila (de preferência CF3), CN, OR5, SR5, NHR5, N(R5)2, arila ou heteroarila, onde a referida arila pode ser opcionalmente substituída com até dois substítuintes selecionados de Ci-8 alquila, halogênio e alcóxi, e a referida heteroarila pode ser opcionalmente substituída com até dois substítuintes selecionados de halogênio e Ci-8 alquila;
ou R3 e R4 junto com os átomos aos quais estão ligados podem formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo um átomo de O;
cada Rs é independentemente Ci.8 alquila, Ci-8 alquenila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila ou perhaloalquila; e
Re é H ou Cv8 alquila; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo contanto que:
(A) se R2 for metila e Ri e R3 forem ambos H, então R4 não será tiazol, tiazol substituído ou um derivado de tiazol;
(B) se Re for diferente de H, então nem R3 nem R4 podem ser H;
(C) se Ri e R2 forem metila e R4 for H, então R3 não pode ser NHR5 nem N(R5)2;
(D) se Ri e R2 forem metila e R4 for H, então R3 não pode ser imidazol, imidazol substituído ou um derivado de ímidazot; e
Figure BRPI0309303B1_D0006
(E) se Ra for OH e Ri for metila, então R2 não pode ser ciclopentila, -CH2-ciclohexíla, ciclopropilmetila ou cictohexila.
Em algumas modalidades dos compostos e métodos da invenção, quando Rb R2a, R3 θ Re são He R2é metila, então R4 não pode ser um átomo de cloro.
Em outras modalidades dos compostos e métodos da invenção, quando R1f R2a, R3 e R6 são He R2é metila, então R4 pode ser um átomo de cloro.
Em algumas modalidades alternativas dos compostos de fórmula (I), se R4 for OR5, então R2 não pode ser alquila.
Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), Rí é H. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (l), R1 é C-,.8 alquila. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), Ri é metila. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), Ri é n-propila.
Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (l), R2 é Cta alquila. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R2 é metila. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R2 é etila. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R2 é isopropila. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R2 e R2a juntos formam -CH2-CH2-.
Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R3 é halogênio. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (1), Rg é cloro. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula 0), R3 é bromo. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R3 é iodo. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R$ é perhaloalquila. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R3 é CF3. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), Ra é um anel heteroarila de 5 membros tendo até dois heteraátomos selecionados de O, N e S. Em algumas modalidades, R3 é um radical derivado de tiofenila, furaniia, pírrolila, pirazolila ou imidazolila.
Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R4 é perhaloalquila. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R4 é
Figure BRPI0309303B1_D0007
CF3. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), FU é -OR5. Em algumas modalidades, R5 é metila, etila, n-propila, isopropila ou alila. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R5 é metila ou alila. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R4 é um anel heteroarila de 5 membros tendo até dois heteroátomos selecionados de O, N e S, e até dois substituintes selecionados de halogênio e Ci_8 alquila. Em algumas modalidades, R4 é um radical derivado de tiofenila, furanila, pirrolila, pirazolila ou imidazolila, que pode ser opcionalmente monossubstituído ou dissubstituído selecionado de halogênio ou metila. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R4 é fenila opcionalmente substituída com até dois substituintes selecionados de Ci-8 alquila, halogênio e alcóxi. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R3 e R4 tomados juntos formam O-CH=C(CH3)-.
Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R3 é halogênio e R4 é -OR5 onde Rs é Ci-8 alquila. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R3 é cloro e R4 é -ORs onde R5 é C1 - C8 alquila. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R3 é bromo e R4 é -OR5 onde R5 é Ci-8 alquila. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R3 é iodo e R4 é -ORs onde R5 é Ci-8 alquila. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R3 é halogênio e R4 é metóxi. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R3 é halogênio e R4 é alilóxi.
Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R3 é H e R4 é um anel heteroarila de 5 membros tendo até dois heteroátomos selecionados de O, N e S, e até dois substituintes selecionados de halogênio e Ci-8 alquila, ou R4 é fenila opcionalmente substituída com até dois substituintes selecionados de Ci-8 alquila, halogênio e alcóxi.
Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R3 é H e R4 é um pirazol dissubstituído ou uma fenila monohalossubstituída. Em algumas dessas modalidades dos compostos de fórmula (I), os substituintes do pirazol são bromo e metila.
Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R3 é
OR5. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R3 é OR5 onde R5 é Ove alquila. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R3 é ORs onde R5 é arila. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R3 é OR5 onde R5 é heteroarila. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R3 é OR5 onde R5 é arilalquila. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (l), R3 é OR5 onde R5 é arilmetila. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R3 é OR5 onde R5 é heteroarilalquila. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R3 é OR5 onde R5 é heteroarilmetila. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R3 é OR5 onde R5 é perhaloalquila. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R3 é OR5 onde R5 é alila.
Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I):
R2 é metila, etila, isopropila ou CH2OH; ou R2 e R2a tomados juntos formam -CH2-CH2-;
R3 é H, halogênio ou um anel heteroarila de 5 membros tendo até dois heteroátomos selecionados de O, N e S, e até dois substituintes selecionados de halogênio e C1-8 alquila;
R4 é H, alcóxi, um anel heteroarila de 5 membros tendo até dois heteroátomos selecionados de O, N e S e até dois substituintes selecionados de halogênio e Ci-e alquila, ou fenila opcionalmente substituída com até dois substituintes selecionados de Ci-3 alquila, halogênio e alcóxi;
ou R3 e R4 tomados juntos formam -O-CH=C(CH3)-; e
R6 é H ou metila; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I):
R2 é metila, etila, isopropila ou CH2OH; ou R2 e R2a tomados juntos formam -CH2-CH2-;
R3 é cloro, bromo ou iodo;
R4 é alcóxi; e
R6 é H ou metila; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I):
Ri é Η;
R2 é metila;
R3 é H, cloro, bromo ou tiofeno;
R4 é alcóxi, pirazol-3-ila ou fenila onde o referido pirazol opcionalmente tem até dois substituintes selecionados de halogênio e Cva alquila, e a referida fenila opcionalmente tem um único substituinte halogênio; e
R6 é H; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), o composto é um membro do grupo que consiste em: 8-bromo-7-hidróxi-1-metil2,3, 4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, 7-alilóxi-8-bromo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, 7-benzilóxi-8-bromo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3benzazepina, 8-bromo-7-etóxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, 8-bromo-7-isopropóxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, N-propil8-bromo-7-metóxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, 7-hidróxi-8iodo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, 7-alilóxi-8-iodo-1 -metil2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, 3,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1 -oxa7- aza-cicloheptaindeno, 7-alilóxi-8-cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, 7-metóxi-1 -metil-8-(2-tienil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina,
8- ciano-7-metóxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, 8-bromo-1 -ciclopropil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, 8-bromo-1 -hidroximetil-7-metóxi -2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, 8-bromo-1-isopropil-7metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, 8-bromo-7-hidróxi-1 -isopropil2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, 7-alilóxi-8-bromo-1 -isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-bromo-7-metóxi-1,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro1 Η-3-benzazepina, 7-alilóxi-8-bromo-1,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, 7-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, 7-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, 7-(3-clorofenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, 7-(2clorofenil)-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, 8-cloro-1 -hidróxi2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, 8-bromo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H3-benzazepina, 8-flúor-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 7-flúor-
Figure BRPI0309303B1_D0008
-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, 7,8-dicloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; N-metil-8-cloro-l -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, 1 -metil-7-trifluormetóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, 8iodo-1-metil-7-trifluormetóxi -2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, N-propil-85 iodo-7-metóxi-1-metil-2,3,4, 5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepína, 1 -etil-8-iodo-7metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, 7-(3-metoxifenil)-1 -metil-2,3,4,5tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 7-(2,6-difluorfenil)-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro1 Η-3-benzazepina; 7-(2-flúorfeníl)-8-cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3benzazepina, 7-(2-t rifl uormeti Ifenil)-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benza10 zepina; 7-(3-trifIuormetilfenil)-1 -metil-2,3, 4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, 7(4-trifluormetilfenil)-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-(2-clorofenil)-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina e 8-bromo-1 -metoximetil7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), o composto é um membro do grupo que consiste em 8-bromo-7-metóxi-1 -metil2,3, 4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, 8-cloro-7-metóxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, 8-iodo-7-metóxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, N-metil-8-bromo-7-metóxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzaze20 pina, 8-bromo-1-etil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, 8-cloro-1etil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, 8-iodo-1 -etil-7-metóxi-2,3,
4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina, 7-metóxi-1 -metil-8-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina e 7-metóxi-1 -metil-8-pentafluoretil-2,3,4,5-tetrahidro -1H-3-benzazepina; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), o composto é um membro do grupo que consiste em 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-bromo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-iodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-trifluormetil-1-metil30 2, 3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 8-trifluormetil-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro1 Η-3-benzazepina; 8-cloro-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-bromo-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-iodo-1 -etil-2,3,4,5-tetrahi11 dro-1 Η-3-benzazepina; 7,8-dicloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 7,8-dicloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-cloro-7-flúor-1metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina e 8-cloro-7-flúor-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro -1 Η-3-benzazepina; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A presente invenção também oferece composições compreendendo um ou mais compostos da invenção e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção oferece ainda métodos para modular um receptor de 5HT2c compreendendo contatar o referido receptor com uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição da invenção. De preferência, o referido composto é um agonista do referido receptor.
A presente invenção oferece ainda métodos de profilaxia ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, de lesões no sistema nervoso central, de distúrbios cardiovasculares, distúrbios gastrointestinais, diabetes insípido e apnéia do sono compreendendo administrar a um paciente com necessidade dessa profilaxia ou tratamento uma dose eficaz de um composto da invenção.
Em algumas modalidades, os distúrbios do sistema nervoso central incluem depressão, depressão atípica, distúrbios bipolares, distúrbios de ansiedade, distúrbios obsessivos compulsivos, fobias sociais e estados de pânico, distúrbios do sono, disfunção sexual, psicoses, esquizofrenia, enxaqueca e outras condições associadas com dor cefálica ou outro tipo de dor, pressão intracraniana aumentada, epilepsia, distúrbios de personalidade, distúrbios de comportamento relacionados com a idade, distúrbios de comportamento associados com demência, distúrbios mentais orgânicos, distúrbios mentais na infância, agressividade, distúrbios mentais relacionados com a idade, síndrome de fadiga crônica, dependência de medicamento e álcool, obesidade, bulimia, anorexia nervosa e tensão pré-menstrual. Em algumas modalidades, o distúrbio do sistema nervoso central é obesidade.
Em algumas modalidades, a lesão no sistema nervoso central é
Figure BRPI0309303B1_D0009
causada por trauma, acidente vascular cerebral, doenças neurodegenerativas ou doenças tóxicas ou infecciosas do SNC, inclusive encefalite e meningite.
Em algumas modalidades, o distúrbio cardiovascular é trombose. Em outras modalidades, o distúrbio gastrointestinal é disfunção da motilidade gastrointestinal.
A presente invenção oferece ainda métodos para diminuir a ingestão de alimentos de um mamífero compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição da invenção.
A presente invenção oferece ainda métodos para induzir a saciedade em um mamífero compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição da invenção.
A presente invenção oferece ainda métodos para controlar o ganho de peso de um mamífero compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição da invenção.
A presente invenção oferece ainda métodos para tratar a obesidade compreendendo administrar a um paciente com necessidade de tal tratamento uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou composição da invenção.
Em algumas modalidades, alguns dos métodos acima da invenção compreendendo ainda a etapa de identificar um indivíduo, o referido indivíduo precisando diminuir a ingestão de alimentos, controlar o ganho de peso ou tratar a obesidade, onde a referida etapa de identificação é feita antes de administrar ao referido indivíduo a referida quantidade farmaceuticamente eficaz do referido composto ou composição da invenção.
Um aspecto da presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I) para uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal por terapia.
Um aspecto da presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I) para uso em um método de profilaxia ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, lesões no sistema nervoso central, distúrbios cardiovasculares, distúrbios gastrointestinais, diabetes insípido e apnéia do sono. Em algumas modalidades, os distúrbios do sistema nervoso central são selecionados do grupo que consiste em depressão, depressão atípica, distúrbios bipolares, distúrbios de ansiedade, distúrbios obsessivos compulsivos, fobias sociais e estados de pânico, distúrbios do sono, disfunção sexual, psicoses, esquizofrenia, enxaqueca e outras condições associadas com dor cefálica ou outro tipo de dor, pressão intracraniana aumentada, epi10 lepsia, distúrbios de personalidade, distúrbios de comportamento relacionados com a idade, distúrbios de comportamento associados com demência, distúrbios mentais orgânicos, distúrbios mentais na infância, agressividade, distúrbios de memória relacionados com a idade, síndrome de fadiga crônica, dependência de medicamento e álcool, obesidade, bulimia, anorexia ner15 vosa e tensão pré-menstrual. Em algumas modalidades o distúrbio é obesidade.
Um aspecto da presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I) para a produção de um medicamento para uso na profilaxia ou tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, lesões no sistema ner20 voso central, distúrbios cardiovasculares, distúrbios gastrointestinais, diabetes insípido e apnéia do sono. Em algumas modalidades, os distúrbios do sistema nervoso central são selecionados do grupo que consiste em depressão, depressão atípica, distúrbios bipolares, distúrbios de ansiedade, distúrbios obsessivos compulsivos, fobias sociais e estados de pânico, distúrbios do sono, disfunção sexual, psicoses, esquizofrenia, enxaqueca e outras condições associadas com dor cefálica ou outro tipo de dor, pressão intracraniana aumentada, epilepsia, distúrbios de personalidade, distúrbios de comportamento relacionados com a idade, distúrbios de comportamento associados com demência, distúrbios mentais orgânicos, distúrbios mentais na infância, agressividade, distúrbios de memória relacionados com a idade, síndrome de fadiga crônica, dependência de medicamento e álcool, obesidade, bulimia, anorexia nervosa e tensão pré-menstrual. Em algumas moda14 lidades o distúrbio é obesidade.
Em algumas modalidades, a invenção oferece métodos para o alívio de um sintoma de qualquer das doenças, condições ou distúrbios mencionados neste relatório.
As requerentes se reservam o direito de excluir qualquer um ou mais compostos de quaisquer modalidades da invenção. A requerente se reserva ainda o direito de excluir qualquer distúrbio de quaisquer modalidades da invenção.
Breve Descrição das Figuras
As figuras 1A-1G ilustram os efeitos de sete compostos diferentes da invenção sobre a ingestão de alimentos em ratos privados de alimentação.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos agonistas de receptores de 5HT2c, métodos para modular receptores de 5HT2c pelo contato dos receptores com um ou mais compostos da invenção. A presente invenção também refere-se a métodos para diminuir a ingestão de alimentos, controlar o ganho de peso ou tratar obesidade usando compostos da invenção.
O termo antagonista significa porções que se ligam de forma competitiva ao receptor no mesmo sítio que os agonistas (por exemplo, o ligante endógeno), mas que não ativam a resposta intracelular iniciada pela forma ativa do receptor, e podem assim inibir as respostas intracelulares por agonistas ou agonistas parciais. Antagonistas não diminuem a resposta intracelular da linha basal na ausência de um agonista ou agonista parcial. Conforme aqui usado, o termo agonista significa porções que ativam a resposta intracelular quando se ligam ao receptor, ou melhoram a ligação de GTP a membranas. No contexto da presente invenção, uma composição farmacêutica compreendendo um agonista do receptor de 5HT2c da invenção pode ser utilizada para modular a atividade do receptor de 5HT2c, diminuir a ingestão de alimentos, induzir a saciedade (i.e., a sensação de volume), controlar o ganho de peso, tratar a obesidade, diminuir o peso corporal e/ou afetar o metabolismo para que o receptor perca peso e/ou mantenha o
Figure BRPI0309303B1_D0010
peso. Tais composições farmacêuticas podem ser usadas no contexto de distúrbios e/ou doenças em que o ganho de peso é um componente da doença e/ou distúrbio tal como, por exemplo, obesidade.
Conforme aqui usado, o termo contato ou contatar significa 5 colocar as porções indicadas juntas, seja em um sistema in vitro ou em um sistema in vivo. Assim, contatar um receptor de 5HT2c com um composto da invenção inclui a administração de um composto da invenção a um animal tendo um receptor de 5HT2c, bem como, por exemplo, introduzir um composto da invenção em uma amostra contendo uma preparação celular ou uma preparação mais purificada contendo um receptor de 5HT2c.
Os compostos da invenção incluem aqueles tendo a fórmula (I), mostrada abaixo:
Figure BRPI0309303B1_D0011
onde
Ri é H ou Ci-e alquila;
R2 é C1-8 alquila, -CH2-O-C1-8 alquila, -C(=O)-O-Ci-8 alquila,
-C(=O)-NH-Ci - C8 alquila ou CH2OH;
R2a é H; ou R2 e R2a juntos formam -CH2-CH2-;
R3 e R4 são independentemente H, halogênio, perhaloalquila (de preferência CF3), CN, OR5, SR5, NHR5, N(R5)2, arila ou heteroarila, onde a 20 referida arila pode ser opcionalmente substituída com até dois substituintes selecionados de C1-8 alquila, halogênio e alcóxi, e a referida heteroarila pode ser opcionalmente substituída com até dois substituintes selecionados de halogênio e C1-8 alquila;
ou R3 e R4 junto com os átomos aos quais estão ligados podem 25 formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo um átomo de O;
cada R5 é independentemente Cve alquila, Ci-8 alquenila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila ou perhaloalquila; e
Re é H ou Ci-8 alquila; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuti-
Figure BRPI0309303B1_D0012
camente aceitável do mesmo contanto que:
(A) se R2 for metila e Fh e R3 forem ambos H, então R4 não é tiazol, tiazol substituído ou um derivado de tiazol;
(B) se R6 for diferente de H, então nem R3 nem R4 podem ser H;
(C) se R1 e R2 forem metila e R4 for H, então R3 não pode ser
NHR5 nem N(R5)2;
(D) se R1 e R2 forem metila e R4 for H, então R3 não pode ser imidazol, imidazol substituído ou um derivado de imidazol; e (E) se R3 for OH e R1 for metila, então R2 não pode ser ciclopen10 tila, -CH2-ciclohexila, cíclopropilmetila ou ciclohexila;
ou dados (A), (B), (C), (D) acima, e se R4 for OR5, então R2 não pode ser alquila.
Em algumas modalidades dos compostos e métodos da invenção, quando R1, R2a, R3 e R6 são H e R2 é metila, então R4 não pode ser um átomo de cloro.
Em outras modalidades dos compostos e métodos da invenção, quando R1, R2a, R3 e R6 são H e R2 é metila, então R4 pode ser um átomo de cloro.
Em algumas modalidades, se R4 for OR5, então R2 não pode ser 20 ciclopentila, -CH2-ciclohexila, 3,3-dimetil-2-alila, 3,3-dimetil-2-metilaliIa, 2metilalila, 2-butenila, ciclopropilmetila, ciclohexila ou alila.
Será apreciado que os compostos de fórmula (I) pode ter um ou mais centros quirais, e existem como enantiômeros e diastereômeros. Deve ficar entendido que a invenção se estende a todos esses enantiômeros, di25 astereômeros e misturas dos mesmos, inclusive racematos. A fórmula (I) e as fórmulas abaixo representam todos os isômeros individuais e misturas dos mesmos, a menos que de outra forma especificado ou mostrado.
Conforme aqui usado, o termo alquila representa grupos hidrocarbonetos que incluem hidrocarbonetos de cadeia linear, ramificada e cícli30 ca, incluindo por exemplo, porém sem limitação, metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, ciclobutila, ciclopropilmetila, n-pentila, isopentila, terc-pentila, ciclopentila, ciclopentilmetila, n-hexila,
Figure BRPI0309303B1_D0013
ciclohexila e outros. Em todo este relatório descritivo, deve ficar entendido ’ que o termo alquila abrange grupos hidrocarboneto não-cíclicos e grupos hidrocarboneto cíclicos. Em algumas modalidades dos compostos da invenção, os grupos alquila são não-cíclicos. Em outras modalidades, os grupos alquila são cíclicos, e em outras modalidades, os grupos alquila são cíclicos e não-cíclicos. Quando não há preferência específica, o termo alquila representa grupos que são tanto cíclicos quanto não-cíclicos.
Conforme aqui usado, o termo alquenila representa compostos hidrocarboneto que incluem hidrocarbonetos de cadeia linear, ramificada e cíclica que contêm pelo menos uma ligação dupla, incluindo por exemplo, porém sem limitação, alila, 2-metil-alila, 4-but-3-enila, 4-hex-5-enila, 3-metilbut-2-enila, ciclohex-2-enila e outros.
Conforme aqui usado, o termo halogênio tem seu significado usual de elementos da família 7A, que incluem F, Cl, Br e I.
O termo alcóxi representa substituintes da fórmula -O-alquila, inclusive -O-alila. O termo inferior quando usado junto com substituintes tal como alquila indica 6 carbonos ou menos.
O termo arilalquila ou aralquila representa um grupo alquila que contém um substituinte arila, por exemplo um grupo benzila. O termo alquilarila ou aralquila representa um grupo arila que contém um substituinte alquila, por exemplo um grupo 4-metilfenila.
Conforme aqui usado, o termo arila significa grupos aromáticos monocíclicos e policíclicos. Embora os grupos arila possam incluir apenas 3 átomos de carbono, grupos arila preferidos têm 6 a cerca de 14 átomos de carbono, mais preferivelmente 6 a cerca de 10 átomos de carbono. Exemplos de grupos arila incluem, porém sem limitação, fenila, naftila, antracila, fenantrila e pirenila.
O termo heteroarila representa um grupo arila que contém pelo menos um, e de preferência de um a quatro heteroátomos (i.e., nãocarbono, por exemplo, O, N ou S). exemplos de grupos heteroarila são radicais derivados de compostos de anel arila de 5 e 6 membros tendo de um a quatro átomos de nitrogênio, enxofre e/ou oxigênio, por exemplo pirrol,
Figure BRPI0309303B1_D0014
pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, piridina, pirimidina, furano, pirano, tiofeno, benzimidazol, quinolina, isoquinolina, oxazol, tiazol e tiadiazol.
Conforme aqui usado o termo heteroarilalquila significa um grupo alquila que contém um substituinte heteroarila, por exemplo um grupo tendo a estrutura -CH2-pirrol-2-ila.
O termo tiazol substituído significa um radical derivado de tiazol que contém pelo menos um grupo substituinte. O termo derivado de tiazol significa um sistema de anéis fundidos em que um dos anéis fundidos é tiazol.
O termo imidazol substituído significa um radical derivado de imidazol que contém pelo menos um grupo substituinte. O termo derivado de imidazol significa um sistema de anéis fundidos em que um dos anéis fundidos é imidazol.
Em algumas modalidades da invenção, R4 é OR5. Em algumas dessas modalidades, R2 não pode ser ciclopentila, -CH2-ciclohexila, 3,3-dimetil-2-alila, 3,3-dimetil-2-metilalila, 2-metilalila, 2-butenila, ciclopropilmetila, ciclohexila ou alila. Em outras dessas modalidades, R2 não pode ser alquila.
Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R3 é halogênio e R4 é OR5. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R5 é alila, 2-metil-alila, 4-but-3-enila, 4-hex-5-enila, 3-metil-but-2-enila ou ciclohex-2-enila. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R5 é metila, etila, n-propila, isopropila ou alila. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (I), R5 é metila ou alila.
Determinados substituintes dos compostos aqui descritos podem ser opcionalmente substituídos, i.e., eles podem opcionalmente conter outros grupos substituintes. Alguns grupos substituintes preferidos incluem halogênio, alquila inferior (incluindo, porém sem limitação, metila, etila, isopropila, ciclopropila, terc-butila e metilciclopropila), alcóxi, mono-, di- ou trihaloalcóxi (por exemplo, -O-CX3 onde X é halogênio), -(CH2)yNH2, (CH2)yNHBoc, -N(R4a)(R4b), fenila, metoxifenila e naftila.
Em várias partes do presente relatório descrito, os substituintes dos compostos da invenção estão apresentados em grupos ou em gamas. A invenção pretende especifícamente incluir toda e cada subcombinação individual dos membros desses grupos e gamas. Por exemplo, o termo Ci - C8 alquila especificamente representa individualmente metila, etila, C3 alquila, C4 alquila, C5 alquila, C6 alquila, C7 alquila e C8 alquila.
Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula (I) são selecionados de:
8-bromo-7-hidróxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina;
7- alilóxi-8-bromo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 7-benzilóxi-8bromo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-bromo-7-etóxi-1 -metil2.3.4.5- tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-bromo-7-isopropóxi-1 -metil-2,3,4,5tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; N-propil-8-bromo-7-metóxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 7-hidróxi-8-iodo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3benzazepina; 7-ali lóxi-8-iodo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina;
3.5- dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1-oxa-7-aza-cicloheptaindeno, 7-alilóxi-8cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 7-metóxi-1 -metil-8-(2-tienil)-2,3,4, 5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-ciano-7-metóxi-1 -metil-2,3,4,5tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-bromo-1 -ciclopropil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-bromo-1 -hidroximetil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro1 Η-3-benzazepina; 8-bromo-1 -isopropil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3benzazepina; 8-bromo-7-hidróxi-1 -isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 7-alilóxi-8-bromo-1 -isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina;
8- bromo-7-metóxi-1,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 7-alilóxi8-bromo-1,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 7-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1 -metil-2,3, 4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 7-(4-bromo-2-metil-2Hpi razol-3-i I)-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 7-(3-clorofenil)-1 metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 7-(2-clorofenil)-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-cloro-1 -hidróxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-flúor-1-metil2.3.4.5- tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 7-flúor-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3benzazepina; 7,8-dicloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; Nmetil-8-cloro-1 -metil-2,3, 4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 1 -metil-7trifluormetóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-iodo-1 -metil-720
Figure BRPI0309303B1_D0015
trifluormetóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; N-propil-8-iodo-7-metóxi1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 1 -etil-8-iodo-7-metóxi-2,3,4,5tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 7-(3-metoxifenil)-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H3-benzazepina;
benzazepina;
benzazepina;
7-(2,6-difluorfenil)-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-37-(2-flúorfenil)-8-cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-37-(2-trifl uormetilfenil)-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3benzazepina; 7-(3-trifl uormeti Ifenil)-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 7-(4-trifluormetilfenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8(2-clorofenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina e 8-bromo-1-metoximetil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula (I) são selecionados de:
N-metil-8-bromo-7-metóxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; N-metil-8-cloro-7-metóxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; N-metil-8-iodo-7-metóxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; Nmetil-8-bromo-7-metóxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; N-metil8-bromo-1 -etil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; N-metil-8-cloro-1 -etil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; N-metil-8-iodo-1 -etil7- metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; N-metil-7-metóxi-1 -metil-8-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina e N-metil-7-metóxi-1 -metil-8pentafluoretil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula (I) são selecionados de:
N-metil-8-cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; Nmetil-8-bromo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; N-metil-8-iodo-1 metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; N-metil-8-trifluormetil-1 -metil-2,3,
4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; N-metil-8-trifluormetil-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; N-metil-8-cloro-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; N-metil-8-bromo-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; N-metil8- iodo-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; N-metil-7,8-dicloro-1 -metil21
Μ·.
2.3.4.5- tetrahid ro-1 Η-3-benzazepina; N-metil-7,8-dicloro-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; N-metil-8-cloro-7-flúor-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H3-benzazepina e N-metil-8-cloro-7-flúor-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula (I) são selecionados de:
8-bromo-7-metóxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-cloro-7-metóxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-iodo-7-metóxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; N-metil-8-bromo-7-metóxi-1 metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-bromo-1 -etil-7-metóxi-2,3,4,5tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-cloro-1 -etil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3benzazepina; 8-iodo-1-etil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 7metóxi-1 -metil-8-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina e 7-metóxi1-metil-8-pentafluoretil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula (I) são selecionados de:
8-cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-bromo-1 metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-iodo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro1 Η-3-benzazepina; 8-trifluormetil-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-trifluormetil-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-cloro-1 -etil2.3.4.5- tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-bromo-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3benzazepina; 8-iodo-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 7,8-dicloro1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 7,8-dicloro-1 -etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina; 8-cloro-7-flúor-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina e 8-cloro-7-flúor-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os compostos da invenção podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos, de modo que os compostos podem existir em diferentes formas estereoisoméricas. Os compostos podem ser, por exemplo, racematos ou formas oticamente ativas. As formas oticamente ativas podem ser obtidas por resolução dos racematos ou por síntese assimétrica. Em algumas modalidades, os compostos de fórmula (I) são enantiômeros R. Em algumas modalidades, os compostos de fórmula (I) são enantiômeros S. Em algumas modalidades, os compostos de fórmula (I) são misturas variáveis de enantiômeros.
De acordo com um aspecto da invenção, os compostos de fórmula (I) são oferecidos para uso em terapia. Os compostos de fórmula (I) podem ser usados na profilaxia ou no tratamento de distúrbios associados com a função do receptor de 5HT2cOs compostos de fórmula (I) podem ser usados na profilaxia ou no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central tal como depressão, depressão atípica, distúrbios bipolares, distúrbios de ansiedade, distúrbios obsessivos compulsivos, fobias sociais ou estados de pânico, distúrbios do sono, disfunção sexual, psicoses, esquizofrenia, enxaqueca e outras condições associadas com dor cefálica ou outro tipo de dor, pressão intracraniana aumentada, epilepsia, distúrbios de personalidade, distúrbios de comportamento relacionados com a idade, distúrbios de comportamento associados com demência, distúrbios mentais orgânicos, distúrbios mentais na infância, agressividade, distúrbios de memória relacionados com a idade, síndrome de fadiga crônica, dependência de droga e álcool, obesidade, bulimia, anorexia nervosa ou tensão pré-menstrual; lesões no sistema nervoso central tais como por trauma, acidente vascular cerebral, doenças neurodegenerativas ou doenças tóxicas ou infecciosas do ESN tal como encefalite ou meningite; distúrbios cardiovasculares tais como trombose; distúrbios gastrointestinais tal como disfunção de motilidade gastrointestinal; diabetes insípido; e apnéia do sono.
De acordo com um outro aspecto da invenção, ela oferece o uso de um composto de fórmula (I) na produção de um medicamento para profilaxia ou tratamento dos distúrbios aqui descritos. Em uma modalidade preferida, ela oferece o uso de um composto de fórmula (I) na produção de um medicamento para profilaxia ou tratamento da obesidade.
Os compostos de acordo com a invenção podem opcionalmente
Figure BRPI0309303B1_D0016
existir como sais farmaceuticamente aceitáveis incluindo sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem acético, benzenossulfônico, benzóico, canforassulfônico, cítrico, etenossulfônico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucônico, glutâmico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, oxálico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, p-toluenossulfônico e outros, tais como os sais farmaceuticamente aceitáveis listados em Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) e aqui incorporado a título de referência.
Os sais de adição de ácido podem ser obtidos como produtos diretos de síntese de compostos. Como alternativa, a base livre pode ser dissolvida em um solvente adequado contendo o ácido apropriado, e o sal isolado por evaporação do solvente ou qualquer outra forma de separação do sal e do solvente. Os compostos desta invenção podem formar solvatos com solventes de peso molecular tradicionais usando métodos conhecidos pelo versado na técnica.
As composições da invenção podem ser convenientemente administradas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bastante conhecidos na literatura farmacêutica, por exemplo, da maneira descrita em Remingtoris Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980).
Os compostos da invenção podem ser empregados como o único ingrediente ativo em um farmacêutico ou podem ser usados em combinação com outros ingredientes ativos que poderíam facilitar o efeito terapêutico do composto.
Os compostos da presente invenção ou um solvato ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo podem ser usados como ingredientes ativos em composições farmacêuticas, especificamente como agonistas do receptor de 5HT2c· O termo ingrediente ativo está definido no contexto de uma composição farmacêutica e significa um componente de uma composição farmacêutica que oferece o benefício farmacêutico principal, em
Figure BRPI0309303B1_D0017
oposição a um ingrediente inativo que geralmente não oferece qualquer benefício farmacêutico. O termo composição farmacêutica significa uma composição compreendendo pelo menos um ingrediente ativo e pelo menos um ingrediente que não seja um ingrediente ativo (por exemplo, e sem limitação, uma carga, um corante ou um mecanismo para liberação lenta), a composição sendo dessa forma passível de uso com uma finalidade eficaz e específica em um mamífero (por exemplo, e sem limitação, um ser humano).
Os dados apresentados neste relatório suportam a conclusão de que os agonistas do receptor de 5HT2c ora apresentados são úteis para tratamento ou profilaxia de obesidade clínica ou distúrbios de excesso de peso em mamíferos incluindo, porém sem limitação, o homem. Os compostos da presente invenção podem ser administrados por via oral, sublingual, parenteral, retal, tópica ou por um emplastro transdérmico. Emplastros transdérmicos distribuem uma droga a uma taxa controlada apresentando a droga para absorção de forma eficiente com um mínimo de degradação da droga. Tipicamente, os emplastros transdérmicos compreendem uma camada de forro impermeável, um único adesivo sensível à pressão e uma camada protetora removível com um revestimento desprendível. O versado na técnica vai entender e apreciar as técnicas apropriadas para produzir um emplastro transdérmico eficaz desejado com base nas necessidades do profissional técnico.
Além das formas neutras dos compostos da presente invenção, pela adição apropriada de um substituinte ionizável, que não altere a especificidade do composto para o receptor, sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos também podem ser formados e usados agentes terapêuticos. São requeridas diferentes quantidades dos compostos da presente invenção para obter o efeito biológico desejado. A quantidade vai depender de fatores tais como o composto específico, o uso ao qual se destina, o meio de administração e a condição do indivíduo tratado - todos estes parâmetros de dosagem sendo de conhecimento de um versado na técnica. Acredita-se que uma dose típica esteja na faixa de 0,001 a 200 mg por quilograma de peso corporal do mamífero. As doses unitárias podem conter de 1 a 200 mg dos compostos da presente invenção e podem ser administradas uma ou mais
Figure BRPI0309303B1_D0018
vezes ao dia, em dose única ou em múltiplas doses.
Composições farmacêuticas incluindo, porém sem limitação, composições farmacêuticas, compreendendo pelo menos um composto da presente invenção e/ou um sai ou solvato aceitável do mesmo (por exemplo, um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável) como ingrediente ativo combinado com pelo menos um veículo ou excipiente (por exemplo, veículo ou excipiente farmacêutico) podem ser usadas no tratamento de condições clínicas que têm como indicação um agonista do receptor de 5HT2c- Pelo menos um composto da presente invenção pode ser combinado com o veículo seja na forma sólida ou na forma líquida em uma formulação de dose unitária. O veículo farmacêutico deve ser compatível com os outros ingredientes na composição e deve ser tolerado pelo receptor. Outros ingredientes fisiologicamente ativos podem ser incorporados na composição farmacêutica da invenção se desejado, e se tais ingredientes forem compatíveis com os outros ingredientes na composição. As formulações podem ser preparadas por qualquer método adequado, tipicamente por misturação uniforme dos compostos ativos com líquidos ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, nas proporções requeridas, e em seguida, se necessário, modelagem da mistura resultante em um formato desejado.
Excipientes convencionais, tais como agentes aglutinantes, agentes de carga, agentes umectantes aceitáveis, lubrificantes de tabletagem e d es integradores podem ser usados em comprimidos e cápsulas para administração oral. As preparações líquidas para administração oral podem estar na forma de soluções, emulsões, suspensões aquosas ou oleosas e xaropes. Altemativamente, as preparações orais podem estar na forma de pó seco que pode ser reconstituído com água ou um outro veículo líquido adequado antes do uso. Aditivos adicionais tais como agentes de suspensão e emulsificantes, veículos não-aquosos (inclusive óleos comestíveis), conservantes e flavorizantes e corantes também podem ser adicionados às preparações líquidas. Formas de dosagem parenteral podem ser preparadas por dissolução do composto da invenção em um veículo líquido adequado e esterilização da solução em um filtro antes de encher e selar um frasco ou
Figure BRPI0309303B1_D0019
ampoia apropriada. Estes são apenas alguns exemplos dos muitos métodos apropriados conhecidos na literatura para preparar formas de dosagem.
Observa-se que quando os agonistas do receptor de 5HT2C são utilizados como ingredientes ativos em uma composição farmacêutica, estes não se destinam somente para uso humano mas também em outros mamíferos. Na verdade, os recentes avanços na área de medicina veterinária determinam que se deve levar em consideração o uso de agonistas do receptor de 5HT2c para tratamento de obesidade em animais domésticos (por exemplo, gatos e cães), e agonistas do receptor de 5HT2c em outros animais do10 mésticos em que não há evidência de doença ou distúrbio (por exemplo, animais de corte tais como vacas, frangos, peixes etc.). Os versados na técnica reconhecem facilmente a utilidade desses compostos nessas situações.
Os compostos da presente invenção podem ser facilmente preparados segundo uma variedade de manipulações sintéticas, todas elas fa15 miliares ao versado na técnica. Uma síntese geral representativa está mostrada abaixo no esquema I.
Esquema I
Esquema Reacional geral
Figure BRPI0309303B1_D0020
Acilação
-►
NHi A
R^oOMe, Cl
Rj=H ‘Ά ° lodação „XX~A,-*
B H
Ri=OMe, Cl
Rt=H
Figure BRPI0309303B1_D0021
o Alitação
JL íCCF’
R^OMe, Cl Rz=H
Figure BRPI0309303B1_D0022
R^OMe, Cf Rj=H
Rxn de Heck -►-
Figure BRPI0309303B1_D0023
Figure BRPI0309303B1_D0024
Ri=OMe, Cl R2=H
Hidrogenaçao -► 11 X Substituição -
Rf N-
F
Rl=OMe, Cl r2=h
Figure BRPI0309303B1_D0025
Desproteção —-►
Figure BRPI0309303B1_D0026
Ri= Oalquila, arila R2=H, Br, Cl, I
Ri= Oalquila, arila, Cl r2=h, Br, ci, i
Os versados na técnica vão perceber que uma ampla variedade de compostos da invenção podem ser preparados de acordo com o esquema I. Por exemplo, partindo de um composto A do tipo 2-fenil etilamino apropriadamente substituído tendo qualquer de uma ampla variedade de substituintes Ri e R2, pode-se preparara 1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina substituída na posição 7 e/ou 8 (composto Η). A N-alquilação pode ser feita, por exemplo, por tratamento com excesso de paraformaldeído (para metilação) ou um aldeído superior, seguido de redução com NaBH3CN de acordo com o procedimento geral dos exemplos de síntese 9 e 10 abaixo. Além disso, partindo de um composto A do tipo 1 -alquil-2-fenil etilamino apropriadamente substituído tendo qualquer de uma ampla variedade de substituintes Ri e R2, pode-se preparar o composto correspondente 2,5-dialquil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina 7- e/ou 8-substituída.
Na síntese de muitos compostos da invenção, grupos protetores podem ser necessários para proteger várias funcionalidades durante a síntese. Grupos protetores representativos adequados para uma ampla variedade de transformações sintéticas estão descritos por Greene e Wuts, em Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed., John Wiley & Sons, New York, 1991, cuja descrição está aqui incorporada em sua integridade a título de referência.
Como será percebido, as etapas dos métodos da presente invenção não precisam ser realizadas qualquer número particular de vezes ou em qualquer seqüência específica. Outros objetivos, vantagens e novos aspectos desta invenção tornar-se-ão aparentes para os versados na técnica ao exame dos exemplos a seguir, que são ilustrativos e não limitativos da invenção.
Exemplos
Exemplos de Síntese
Exemplo 1: (R,S) 8-bromo-7-metóxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0027
N-trifluoracetil-3-metoxifenetilamina
Uma solução de 3-metoxifenetilamina (10,0 g, 64,0 mmol) em diclorometano (150 ml) foi resfriada para 0°C e tratada com piridina (6,5 ml, 83,5 mmol) seguido da adição em gotas de anidrido trifluoracético (17,9 g, 83,5 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 3 horas enquanto aquecia até 20°C. A mistura produzida foi diluída com EtOAc (500 ml), lavada consecutivamente com HCI aquoso a 10% (100 ml), água (200 ml), salmoura (100 ml), secada com Na2SO4 e concentrada para dar 15,8 g de um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,26 (dd, J=8, 8 Hz, 1 H), 6,81 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,30 (bs, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,62 (dd, J=7, 7 Hz, 2 H), 2,86 (dd, J=7, 7 Hz, 2 H), RMN calculada para CiiHi2F3NO2+H.· 248, observado: 248.
N-trifluoracetil-2-iodo-5-metoxifenetilamina
Uma solução de N-trifluoracetil-3-metoxifenetilamina (15,8 g, mmol) em metanol (325 ml) foi resfriada para -78°C e tratada com CaCO3 (14,7 g, 145 mmol), seguido de uma solução de ICI (29 g, 181 mmol) em metanol (40 ml). A reação foi deixada aquecia até 20°C com agitação por uma noite e em seguida filtrada, concentrada, dissolvida em EtOAc (200 ml), lavada duas vezes com bissulfito de sódio aquoso a 5% (100 ml), uma vez com salmoura (100 ml), secada em Na2SO4 e concentrada para dar 23,8 g
Figure BRPI0309303B1_D0028
de um pó sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,68 (d, J=9 Hz, 1 H),
6.76 (s, 1 H), 6,57 (d, J=9 Hz, 1 H), 6,42 (bs, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,61 (dd, J=7, 7 Hz, 2 H), 2,99 (dd, J=7, 7 Hz, 2 H), RMN calculada para C11HHF3INO2+H: 374, observado: 374.
N-alil, N-trifluoracetil-2-iodo-5-metoxifenetilamina
Uma solução de N-trifluoracetil-2-iodo-5-metoxifenetilamina (23,8 g, 63,8 mmol) em tolueno (425 ml) foi consecutivamente tratada com K2CO3 (12,4 g, 89,8 mmol), KOH (11,6 g, 207 mmol), n-Bu4NBr (2,2 g, 6,9 mmol) e brometo de alila (10,7 g, 89,8 mmol). A mistura foi agitada a 90°C por 3,5 horas, resfriada para 20°C, acidificada com HCI aquoso a 10%, separada e a fase aquosa extraída com éter (500 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 20,5 g de um óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCI3), mistura de rotâmeros d 7,67 (m, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 6,57 (m, 1 H), 5,9-5,6 (bm, 1 H), 5,27 (m, 2 H), 4,11 (d, J=6 Hz, 0,5 H), 3,85 (d, J=6 Hz, 0,5 H), 3,77 (m, 3 H), 3,55 (m, 2 H), 3,00 (m, 2 H), RMN calculada para C14Hi5F3INO2+H: 414, observado: 414.
N-trifluoracetil-7-metóxi-1-metileno-2.3.4.5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-alil, N-trifluoracetil-2-iodo-5-metoxifenetilamina (20,5 g, 50 mmol) em dimetilformamida (250 ml) é tratada com KOAc (14,6 g, 149 mmol), n-Bu4NBr (16,0 g, 50 mmol), PPh3 (1,3 g, 5,0 mmol), Pd(OAc)2 (0,56 g, 2,5 mmol) e agitada por uma noite a 90°C. A mistura produzida foi resfriada para 20°C, filtrada, diluída com água (500 ml) e extraída com éter (3 x 500 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 ml), salmoura (100 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. Cromatografia instantânea (10% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 6,6 g de um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,26 (d, J=8 Hz, 1 H),
6.77 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 5,34-5,19 (m, 2 H), 4,40 (m, 2 H), 3,83 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,00 (m, 2 H), RMN calculada para Ci4Hi4F3NO2+H: 285, observado: 285.
N-trifluoracetil-7-metóxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-7-metóxi-1-metileno-2,3,4,530 tetrahidro-1H-3-benzazepina (6,6 g, 23,2 mmol) em etanol (100 ml) foi trata- ' da com 10% Pd/C (0,75 g, 2,3 mmol) e agitada por uma noite em uma atmosfera de hidrogênio. A mistura produzida foi filtrada por um chumaço de celite e sílica e o solvente removido para dar 6,27 g de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCb, mistura de rotâmeros) d 7,10 (m, 1 H), 6,74 (m, 1 H),
6,68 (m, 1 H), 4,1-3,8 (bm, 2 H), 3,8 (s, 3H), 3,5 (m, 1,5 H), 3,4 (m, 0,5 H),
3,2-2,9 (bm, 4 H), 1,32 (m, 3 H), RMN calculada para Ci4Hi6F3NO2+H: 288, observado: 288.
N-trifluoracetil-8-bromo-7-metóxi-1-metil-2,3.4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-7-metóxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (1,25 g, 4,35 mmol) em acetonitrila (40 ml) foi tratada com N-bromossuccinimida (0,852 g, 4,79 mmol) e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com EtOAc (200 ml), lavada com bissulfito de sódio aquoso saturado (100 ml) e salmoura (100 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia instantânea (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 1,55 g de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, mistura de rotâmeros) d 7,34 (s, 1 H), 6,65 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,81 (m, 1 H), 3,55 (m, 1,3 H), 3,37 (m, 0,7 H), 3,2-2,9 (bm, 4 H), 1,30 (m, 3 H),
RMN calculada para Ci4Hi5BrF3NO2+H: 366, observado: 366.
8-bromo-7-metóxi-1-metil-2.3,4.5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-7-metóxi-1-metil-2,3,4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,95 g, 2,59 mmol) em metanol (20 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (25 ml), e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com água (100 ml), extraída duas vezes com EtOAc (100 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 0,687 g de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,92 (s, 1 H), 6,34 (s, 1 H),
3,87 (s, 3 H), 3,1-2,9 (m, 6 H), 2,75 (m, 1 H), 2,60 (bs, 1 H), 1,31 (d, J=7 Hz,
H), RMN calculada para Ci2Hi6BrNO+H: 270, observado: 270.
Exemplo 2: (R,S) 8-cloro-7-metóxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
MeO
Cl
Figure BRPI0309303B1_D0029
NH
N-trifluoracetil-8-cloro-7-metóxi-1-metil-2,3.4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-7-metóxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (0,900 g, 2,67 mmol) em acetonitrila (30 ml) foi tratada com N-clorossuccinimida (0,357 g, 2,67 mmol) e agitada por uma noite a 70°C. A mistura produzida foi diluída com água (100 ml), extraída duas vezes com EtOAc (100 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. Cromatografia instantânea (20% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,399 g de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, mistura de rotâmeros) d 7,17 (s, 1 H), 6,68 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,78 (m, 1 H), 3,6-3,3 (m, 2 H), 3,2-2,9 (m, 4 H), 1,34 (m, 3 H), RMN calculada para C14H15CIF3NO2+H: 322, observado: 322.
8-cloro-7-metóxi-1 -metil-2,3,4.5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-cloro-7-metóxi-1-metil-2,3,4,5tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,399 g, 1,24 mmol) em metanol (20 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com água (100 ml), extraída duas vezes com EtOAc (100 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 0,306 g de um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,05 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,0-2,8 (m, 6 H), 2,62 (m, 1 H), 2,16 (bs, 1 H), 1,24 (d, J=7 Hz, 3 H), RMN calculada para Οι2ΗιθΟΙΝΟ+Η: 226, observado: 226.
Exemplo 3: (R,S) 8-iodo-7-metóxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
NH
MeO'
N-trifluoracetil-8-iodo-7-metóxi-1-metil-2.3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazeoina
Uma solução de N-trifluoracetil-7-metóxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (1,50 g, 5,22 mmol) em metanol (70 ml) foi tratada
Figure BRPI0309303B1_D0030
com CaCO3 (1,06 g, 10,44 mmol) seguido de uma solução de ICI (1,70 g, 10,44 mmol) em metanol (10 ml) e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi filtrada, concentrada, dissolvida em EtOAc (200 ml), extraída duas vezes com bissulfito de sódio aquoso a 5% (100 ml), uma vez com salmoura (100 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia instantânea (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 1,54 g de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, mistura de rotâmeros) d 7,55 (m, 1 H), 6,57 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,80 (m, 1 H), 3,60-3,30 (m, 2 H), 3,20-2,80 (m, 4 H), 1,30 (m, 3 H), RMN calculada para C14H15F3INO2+H: 414, observado: 414.
8-iodo-7-metóxi-1 -metil-2,3.4.5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-iodo-7-metóxi-1-metil-2,3,4,5tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,600 g, 1,45 mmol) em metanol (20 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (20 ml) e agitada por 3 horas a 50°C. A mistura produzida foi diluída com água (100 ml), extraída duas vezes com EtOAc (100 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 0,425 g de um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,52 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,12-3,06 (m, 4 H), 2,95 (m, 2 H), 2,75 (m, 1 H), 2,43 (bs, 1 H), 1,33 (d, J=8 Hz, 3 H), RMN calculada para Ci2Hi6INO+H: 318, observado: 318.
Exemplo 4: (R,S) 8-bromo-7-hidróxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Br
NH
HO
N-trifluoracetil-8-bromo-7-hidróxi-1-metil-2.3,4.5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-7-metóxi-1-metil-2,3,4,
5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (1,50 g, 4,10 mmol) em diclorometano (80 ml) foi tratada em gotas com BBr3 (9,4 ml de uma solução 1,0 M em CH2CI2, 9,4 mmol) e a mistura foi agitada por uma noite enquanto aquecia até 20°C. O excesso de BBr3 foi resfriado bruscamente com a adição de água em gotas, a mistura foi diluída com éter (200 ml), lavada com Na2CO3 (100 ml) e sal33
Μ+
Figure BRPI0309303B1_D0031
moura (100 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia instantânea (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 1,25 g de uma espuma sólida branca. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, mistura de rotâmeros) d 7,25 (s, 1 H), 6,79 (m, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 3,7-3,3 (m, 2 H), 3,2-2,8 (m, 4 H), 1,32 (m, 3 H).
8-bromo-7-hidróxi-1 -metil-2.3,4.5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-7-hidróxi-1-metil2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,655 g, 1,89 mmol) em metanol (20 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (20 ml) e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com água (100 ml), extraída duas vezes com EtOAc (100 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com Na2SO4 θ concentradas para dar 0,460 g de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 7,11 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 2,73 (m, 5 H), 2,55 (m, 1 H), 1,19 (d, J=7 Hz, 3 H), RMN calculada para CnH^BrNO+H: 256, observado: 256.
Exemplo 5: (R,S) 7-alilóxi-8-bromo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
NH
N-trifluoracetil-7-alilóxi-8-bromo-1-metil-2,3.4.5-tetrahidro-1H-3-benzazeoina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-7-hidróxi-1-metil2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,150 g, 0,426 mol) em diclorometano (5 ml) foi tratada com brometo de alila (0,155 g, 1,28 mmol) e DBU (0,195 g, 1,28 mmol) e em seguida agitada por 2 horas a 20°C. A mistura produzida foi diluída com EtOAc (50 ml), lavada com HCI aquoso a 5% (20 ml), salmoura (20 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia instantânea (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,149 g de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, mistura de rotâmeros) d 7,34 (s, 1 H), 6,65 (m, 1 H), 6,04 (m, 1 H), 5,47 (d, J=17 Hz, 1 H), 5,30 (d, J=9 Hz, 1 H), 4,59 (s, 2 H), 3,80 (m, 1 H), 3,6-3,3 (m, 3 H), 3,2-2,8 (m, 4 H), 1,31 (m, 3 H), RMN calculada para Ci6Hi7BrF3NO2+H: 392, observado: 392.
Figure BRPI0309303B1_D0032
7-alilóxi-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-7-alilóxi-8-bromo-1 -metil-2,3,4,5tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (1,18 g, 3,00 mmol) em metanol (35 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (35 ml) e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com água (200 ml), extraída duas vezes com EtOAc (200 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 0,880 g de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,29 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,04 (m, 1 H), 5,47 (d, J=17 Hz, 1 H), 5,29 (d, J=11 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 3,01 (m, 3 H), 2,89 (m, 3 H), 2,75 (m, 1 H), 1,31 (d, J=7 Hz, 3 H), RMN calculada para Ci4H18BrNO+H: 296, observado: 296.
Exemplo 6: (R,S) 7-benzilóxi-8-bromo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
HH
N-trifluoracetil-7-benzilóxi-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-7-hidróxi-1-metil-2,3,4,5
-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (0,075 g, 0,213 mmol) em diclorometano (5 ml) foi tratada com brometo de benzila (0,072 g, 0,64 mmol), DBU (0,100 g, 0,64 mmol) e agitada por 2 horas a 20°C. A mistura produzida foi diluída com EtOAc (50 ml), lavada com HCI aquoso a 5% (20 ml), salmoura (20 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia instantânea (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,081 g de um óleo transparente. RMN calculada para C2oH19BrF3N02+H: 442, observado: 442.
7-benzilóxi-8-bromo-1-metil-2.3.4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-7-benzilóxi-8-bromo-1-metil-2,3,
4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,81 g, 1,83 mmol) em metanol (20 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (20 ml) e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com água (200 ml), extraída duas vezes com EtOAc (200 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmou35 «9
Figure BRPI0309303B1_D0033
ra (100 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 0,412 g de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,38 (d, J=8 Hz, 2 H), 7,30 (dd, J=7, 8 Hz, 2 H), 7,23 (m, 2 H), 6,61 (s, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 2,94 (m, 3 H), 2,81 (m, 3 H), 2,62 (m, 1 H), 2,30 (bs, 1 H), 1,24 (d, J=7 Hz, 3 H), RMN calculada para Ci8H20BrNO+H: 346, observado: 346.
Exemplo 7: (R,S) 8-bromo-7-etóxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0034
N-trifluoracetil-8-bromo-7-etóxi-1-metil-2.3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-7-hidróxi-1-metil-2,3,4,5 -tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (0,015 g, 0,043 mmol) em diclorometano (1 ml) foi tratada com iodeto de etila (0,016 g, 0,102 mmol), DBU (0,016 g, 0,102 mmol) e agitada por 2 horas a 20°C. A mistura produzida foi diluída com EtOAc (10 ml), lavada com HCI aquoso a 5% (5 ml), salmoura (5 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia instantânea (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,010 g de um óleo transparente.
8-bromo-7-etóxi-1 -metil-2.3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-7-etóxi-1-metil-2,3,4,5tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (0,010 g, 0,026 mmol) em metanol (1 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (1 ml) e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com água (3 ml), extraída duas vezes com EtOAc (5 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 0,007 g de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,29 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 4,07 (q, J=6 Hz, 2 H), 3,03 (m, 3 H), 2,91 (m, 3 H), 2,73 (m, 1 H), 2,26 (bs, 1 H), 1,46 (t, J=6 Hz, 3 H), 1,32 (d, J=7 Hz, 3 H), RMN calculada para Ci5Hi7BrF3NO2+H: 380, observado: 380.
Exemplo 8: (R,S) 8-bromo-7-isopropóxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0035
N-trifluoracetil-8-bromo-7-isopropóxi-1-metil-2.3,4.5-tetrahidro-1H-3benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-7-hidróxi-1-metil-2,3,4,5 -tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,035 g, 0,099 mmol) em diclorometano (1 ml) foi tratada com brometo de isopropila (0,037 g, 0,297 mmol), DBU (0,048 g, 0,205 mmol) e agitada por 2 horas a 20°C. A mistura produzida foi diluída com EtOAc (10 ml), lavada com HCI aquoso a 5% (5 ml), salmoura (5 ml), secada com Na2SO4 θ concentrada. Cromatografia de coluna (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,014 g de um óleo transparente. RMN calculada para C16H19BrF3NO2+H: 394, observado: 394.
8-bromo-7-isopropóxi-1-metil-2,3.4.5-tetrahidro-1H-3-benzazeoina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-7-isopropóxi-1-metil-2,3,
4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (0,014 g, 0,035 mmol) em metanol (1 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (1 ml) e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com água (3 ml), extraída duas vezes com EtOAc (5 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 0,008 g de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,24 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 4,48 (m, 1 H), 2,98 (m, 3 H), 2,87 (m, 3 H), 1,36 (m, 6 H), 1,30 (d, J=7 Hz, 3 H), RMN calculada para Ci4H2oBrNO+H: 298, observado: 298.
Exemplo 9: (R,S) N-metil-8-bromo-7-metóxi-1-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0036
Uma solução de 8-bromo-7-metóxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H3-benzazepina (6 mg, 0,022 mmol) em metanol (1 ml) foi tratada com um excesso de paraformaldeído, HCI 1,0 M em éter (0,004 ml, 0,004 mmol), NaBH3CN (1,0 mg, 0,013 mmol) e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com NaOH aquoso a 5% (5 ml), extraída 3 vezes com
Figure BRPI0309303B1_D0037
CH2CI2 (5 ml cada), as fases orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 e concentradas. Cromatografia instantânea (10% MeOH em CH2CI2, sílica) resultou em 5 mg de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 7,31 (s, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,26 (bm, 2 H), 3,01 (bs, 1 H), 2,85 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,45-2,25 (m, 2 H), 1,36 (d, J=7 Hz, 3 H), RMN calculada para Ci3Hi8BrNO+H: 284, observado: 284.
Exemplo 10: (R,S) N-propil-8-bromo-7-metóxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H3-benzazepina
Br
Figure BRPI0309303B1_D0038
MeO
Uma solução de 8-bromo-7-metóxi-1-metil-1,2,4,5-tetrahidro-3H3-benzazepina (6 mg, 0,022 mmol) em metanol (1 ml) foi tratada com propionaldeído (5,0 mg, 0,067 mmol), HCI 1,0 M em éter (0,004 ml, 0,004 mmol), NaBH3CN (1,0 mg, 0,013 mmol) e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com NaOH aquoso a 5% (5 ml), extraída 3 vezes com CH2CI2 (5 ml cada), as fases orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 e concentradas. Cromatografia instantânea (10% MeOH em CH2CI2, sílica) resultou em 4 mg de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,33 (s, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,25 (m, 2 H), 3,11 (m, 2 H), 2,97 (m, 1 H),2,78 (bm, 2 H), 2,63 (bm, 2 H), 1,67 (m, 2 H), 1,38 (d, J=7 Hz, 3 H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3 H), RMN calculada para Ci5H22BrNO+H: 312, observado: 312.
Exemplo 11: (R,S) 7-hidróxi-8-iodo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
NH
HO
N-trifluoracetil-7-hidróxi-8-iodo-1-metil-2,3,4.5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-iodo-7-metóxi-1 -metil-2,3,4,5tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (80 mg, 0,19 mol) em diclorometano (3 ml) foi tratada com BBr3 (0,40 ml de uma solução 1,0 M em CH2CI2, 0,40 mmol) e agitada por uma noite a 20°C. O excesso de BBr3 foi resfriado bruscamente com água e a mistura produzida foi diluída com éter (20 ml), lavada com Na2CO3 (10 ml) e salmoura (10 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia instantânea (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 74 mg de um sólido branco. RMN calculada para C13H13F3INO2+H: 400, observado: 400.
7-hidróxi-8-iodo-1 -metil-2,3.4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-7-hhidroxi-8-iodo-1-metil-2,3,4,5tetrahidro-1H-3-benzazepina (25 mg, 0,063 mmol) em metanol (2 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (2 ml) e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com água (5 ml), extraída duas vezes com EtOAc (5 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 13 mg de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,46 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 3,16 (m, 3 H), 2,94 (m, 3 H), 2,81 (m, 1 H), 1,35 (d, J=7 Hz, 3 H), RMN calculada para CiiHi4INO+H: 304, observado: 304.
Exemplo 12: (R,S) 7-alilóxi-8-iodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
HH
N-trifluoracetil-7-alilóxi-8-iodo-1-metil-2.3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-7-hidróxi-8-iodo-1 -metil-2,3,4,5tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (30 mg, 0,075 mmol) em diclorometano (2 ml) fortratada com brometo de alila (18 mg, 0,15 mmol), DBU (23 mg, 0,15 mmol) e agitada por 2 horas a 20°C. A mistura produzida foi diluída com EtOAc (10 ml), lavada com HCl aquoso a 5% (5 ml), salmoura (5 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia de coluna (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 23 mg de um óleo transparente. RMN calculada para C16H17F3INO2+H: 440, observado: 440.
7-alilóxi-8-iodo-1 -metil-2,3.4.5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-7-alilóxi-8-iodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (23 mg, 0,058 mmol) em metanol (2 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (2 ml) e agitada por uma noite a 20°C. A mistu39
Figure BRPI0309303B1_D0039
ra produzida foi diluída com água (5 ml), extraída duas vezes com EtOAc (5 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 18 mg de um sólido branco. RMN calculada para Ci4H18INO+H: 344, observado: 344.
Exemplo 13: (R,S) 3,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1 -oxa-7-aza-cicloheptaindeno
NH
Figure BRPI0309303B1_D0040
N-trifluoracetil-3,5-dimetil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1-oxa-7-aza-cicloheptaindeno
Uma solução de N-trifluoracetil-7-alilóxi-8-iodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (158 mg, 0,360 mmol) em dimetilformamida (4 ml) foi tratada com KOAc (106 mg, 1,08 mmol), n-Bu4NBr (116 mg, 0,360 mmol), PPh3 (13 mg, 0,036 mmol), Pd(OAc)2 (4 mg, 0,018 mmol) e agitada por uma noite a 100°C. A mistura produzida foi filtrada, água (10 ml) foi adicionada e em seguida extraída duas vezes com EtOAc (10 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. Cromatografia instantânea (5% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 15 mg de um óleo transparente. RMN calculada para Ci6Hi6F3NO2+H: 312, observado: 312.
3,5-dimetil-6.7,8.9-tetrahidro-5H-1-oxa-7-aza-cicloheptaindeno
Uma solução de N-trifluoracetil-3,5-dimetil’6,7,8,9-tetrahidro-5H1-oxa-7-aza-cicloheptaindeno (15 mg, 0,048 mmol) em metanol (2 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (2 ml) e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com água (5 ml), extraída duas vezes com EtOAc (5 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 10 mg de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,25 (s,1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 3,12 (m, 1 H), 2,97 (m, 4 H), 2,85 (m, 1 H), 2,64 (bm, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 1,34 (d, J=8 Hz, 3 H), RMN calculada para C14H17NO+H: 216, observado:
216.
Exemplo 14: (R,S) 7-alilóxi-8-cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzaze30 pina
Figure BRPI0309303B1_D0041
N-trifluoracetil-8-cloro-7-hidróxi-1-metil-2.3,4.5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-cloro-7-metóxi-1-metil-2,3,4,5tetrahidro-1H-3-benzazepina (48 mg, 0,15 mmol) em diclorometano (2 ml) foi tratada com BBr3 (0,30 ml de uma solução 1,0 M em CH2CI2, 0,30 mmol) e agitada por uma noite a 20°C. O excesso de BBr3 foi resfriado bruscamente com água e a mistura resultante foi diluída com éter (20 ml), lavada com Na2CO3 (10 ml) e salmoura (10 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia instantânea (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 24 mg de um sólido branco. RMN calculada para Ci3H13CIF3NO2+H: 308, ob10 servado: 308.
N-trifluoracetil-7-alilóxi-8-cloro-1-metil-2.3.4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-cloro-7-hidróxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (24 mg, 0,078 mmol) em diclorometano (2 ml) foi tratada com brometo de alila (18 mg, 0,15 mmol), DBU (23 mg, 0,15 mmol) e agitada por 2 horas a 20°C. A mistura produzida foi diluída com EtOAc (10 ml), lavada com HCI aquoso a 5% (5 ml), salmoura (5 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia instantânea (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 23 mg de um sólido branco. RMN calculada para Ci6H17CIF3NO2+H: 348, observado: 348.
7-alilóxi-8-cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-7-alilóxi-8-cloro-1-metil-2,3,4,5tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (23 mg, 0,066 mmol) em metanol (2 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (2 ml) e agitada por uma noite a 20°C. A mistura produzida foi diluída com água (5 ml), extraída duas vezes com EtOAc (5 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 19 mg de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,12 (s, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,03 (m, 1 H), 5,43 (d, J=17 Hz, 1 H), 5,24 (d, J=10 Hz, 1 H), 4,57 (d, J=5 Hz, 2 H), 3,1-2,9 (m, 5 H), 2,81 (m, 1 H), 2,63 (m, 1 H), 1,30 (d, J=7 Hz, 3 H).
Figure BRPI0309303B1_D0042
Exemplo 15: (R,S) 7-metóxi-1-metil-8-(2-tienil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0043
N-trifluoracetil-7-metóxi-1-metil-8-(2-tienil)-2.3.4.5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluormetilacetil-8-bromo-7-metóxi-1-metil-2,3,4,5tetrahidro-3H-3-benzazepina (51 mg, 0,14 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) foi tratada com ácido tiofeno-2-borônico (36 mg, 0,28 mmol), K2CO3 (58 mg, 0,42 mmol), água (0,1 ml), Pd(PPh3)4 (16 mg, 0,014 mmol) e agitada por uma noite a 100GC. A mistura produzida foi diluída com EtOAc, filtrada, absorvida em sílica e purificada por cromatografia instantânea (10% EtOAc em hexano, sílica) resultando em 28 mg de um sólido amarelo. RMN calculada para Ci8H18F3NO2S+H: 370, observado: 370.
7-metóxi-1-metil-8-(2-tienil)-2.3.4.5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-7-metóxi-1-metil-8-(2-tienil)-2,3,4,
5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (28 mg, 0,076 mmol) em metanol (2 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (2 ml) e agitada por 0,5 hora a 50°C. A mistura produzida foi diluída com água (5 ml), extraída duas vezes com EtOAc (5 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 18 mg de um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,45 (d, J=4 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,27 (d, J=6 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J=4, 6 Hz, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,12,9 (m, 6 H), 2,80 (m, 1 H), 2,22 (bs, 1 H), 1,38 (d, J=7 Hz, 3 H), RMN calculada para C16H19NOS+H: 274, observado: 274.
Exemplo 16: (R,S) 8-ciano-7-metóxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
HC
HH
MeO'
N-trifluoracetil-8-ciano-7-metóxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-7-metóxi-1 -metil42
2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (18 mg, 0,05 mmol) em dimetilformamida (1 ml) foi tratada com CuGN (20 mg, 0,24 mmol) e a mistura foi tratada com microondas a 200°C por 0,5 hora. A mistura produzida foi diluída com água (5 ml), extraída duas vezes com EtOAc (5 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secadas com Na2SO4 θ concentradas. Cromatografia instantânea (35% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 10 mg de um óleo transparente. RMN calculada para Ci5H15F3N2O2+H: 313, observado: 313.
8-ciano-7-metóxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-ciano-7-metóxi-1-metil-2,3,4,5tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (10 mg, 0,032 mmol) em metanol (2 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (2 ml) e agitada por 1 hora a 50°C. A mistura de produto foi diluída com água (5 ml), extraída duas vezes com EtOAc (5 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secadas com Na2SO4 θ concentradas para dar 6,0 mg de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,33 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,182,97 (m, 5 H), 2,80 (m, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 1,33 (d, J=8 Hz, 3 H), RMN calculada para C13H16N2O+H: 217, observado: 217.
Exemplo 17: (R,S) 8-bromo-1 -ciclopropil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0044
N-trifluoracetil-1 -ciclopropil-7-metóxi-2,3.4.5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Uma solução de dietil zinco (1 ml, 1 M em hexanos) em diclorometano (1 ml) a 0°C foi tratada com ácido trifluoracético em diclorometano (0,5 ml) e a mistura foi agitada por 15 min. Diiodometano (0,280 mg, 1,0 mmol) em diclorometano (0,5 ml) foi então adicionado e a mistura agitada por 15 minutos. N-trifluoracetil-7-metóxi-1-metileno-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3benzazepina (0,075 g, 0,26 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada por 30 minutos a 0°C e em seguida por 2 horas a 20°C. A mistura produzida foi resfriada bruscamente com NH4CI aquoso saturado (5 ml), extraída duas vezes com CH2CI2 (20 ml), lavada com NaHCO3 aquo-
Figure BRPI0309303B1_D0045
so saturado (10 ml), lavada com H2O (10 ml) e concentrada. Cromatografia instantânea (7% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,050 g de um sólido branco. RMN calculada para Ci5Hi6F3NO2+H: 300, observado: 300.
N-trifluoracetil-8-bromo-1-ciclopropil-7-metóxi-2.3.4.5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-1 -ciclopropil-7-metóxi-2,3,4,5tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (0,025 g, 0,08 mmol) em acetonitrila (1 ml) foi tratada com N-bromossuccinimida (0,032 g, 0,18 mmol) e agitada por 2 h a 50°C. A mistura de produto foi concentrada e em seguida purificada por cromatografia instantânea (10% EtOAc em hexano, sílica) resultando em 0,014 g de um sólido branco. RMN calculada para Ci5Hi5BrF3NO2+H: 378, observado: 378.
8-bromo-1-ciclopropil-7-metóxi-2,3,4.5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-1-ciclopropil-7-metóxi2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,014 g, 0,037 mmol) em metanol (1 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (1 ml) e agitada por 2 horas a 50°C. A mistura de produto foi diluída com salmoura (10 ml), extraída duas vezes com EtOAc (10 ml), secada com MgSO4 e concentrada para dar 0,008 g de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,26 (s, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,02 (m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2,67 (s, 2 H), 0,91 (m, 2 H), 0,85 (m, 2 H), RMN calculada para Ci3Hi6BrNO+H: 282, observado: 282. Exemplo 18: (R,S) 8-bromo-1 -hidroximetil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0046
N-trifluoracetil-1-hidroximetil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina 25 Uma solução de N-trifluoracetil-7-metóxi-1-metileno-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,100 g, 0,35 mmol) em tetrahidrofurano (1 ml) foi tratada com o complexo BH3-THF (0,36 ml, 1 M em THF) e agitada por 30 minutos a 20°C. Água (0,5 ml), NaHCO3 aquoso saturado (0,5 ml) e 30% H2O2 (0,2 ml) foram adicionados consecutivamente e a reação foi agitada
Figure BRPI0309303B1_D0047
por 30 minutos a 20°C. A mistura de produto foi diluída com EtOAc (10 ml), lavada com salmoura (10 ml) e concentrada. Cromatografia instantânea (33% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,035 g de um óleo transparente. RMN calculada para Ci4H16F3NO3+H: 304, observado: 304.
N-trifluoracetil-8-bromo-1-hidroximetil-7-metóxi-2.3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluormetilacetil-1-hidroximetil-7-metóxi-2,3,
4.5- tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (0,035 g, 0,12 mmol) em acetonitrila (1 ml) foi tratada com N-bromossuccinimida (0,025 g, 0,14 mmol) e agitada por 30 minutos a 20°C. A mistura de produto foi concentrada e em seguida purificada por cromatografia instantânea (33% EtOAc em hexano, sílica) resultando em 0,019 g de um óleo transparente.RMN calculada para Ci4Hi5BrF3NO3+H: 382, observado: 382.
8-bromo-1-hidroximetil-7-metóxi-2,3,4.5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-1-hidroximetil-7-metóxi2.3.4.5- tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,009 g, 0,024 mmol) em metanol (1 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (1 ml) e agitada por 1 hora a 50°C. A mistura de produto foi diluída com salmoura (5 ml), extraída duas vezes com EtOAc (5 ml), secada com MgSÜ4 e concentrada para dar 0,006 g de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,28 (s, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 3,84 (m, 2 H), 3,0-2,8 (m, 7 H), RMN calculada para Ci2H16BrNO2+H: 286, observado: 286.
Exemplo 19: (R,S) 8-bromo-1 -etil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Br
HH
MeO'
N-crotil, N-trifluoracetil-2-iodo-5-metoxifenetilamina
Uma solução de N-trifluoracetil-2-iodo-5-metoxifenetilamina (6,68 g, 17,9 mmol) em tolueno (100 ml) foi tratada com K2CO3 (3,22 g, 23,3 mmol), KOH (3,01 g, 53,7 mmol), n-Bu4NBr (0,580 g, 1,80 mmol) e brometo de crotila (3,15 g, 23,3 mmol). A mistura foi agitada a 75°C por 16 horas, res45 friada para 20°C, diluída com Et2O (500 ml), lavada com HCI aquoso a 10% (500 ml) e concentrada. Cromatografia instantânea (10% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 5,22 g de um óleo transparente. RMN calculada para Ci5H17F3INO2+H: 428, observado: 428.
N-trifluoracetil-1-etileno-7-metóxi-2.3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-crotil, N-trifluoracetil-2-iodo-5-metoxifenetilamina (5,20 g, 12,2 mmol) em dimetilformamida (80 ml) foi tratada com KOAc (3,59 g, 36,6 mmol), n-Bu4NBr (3,93 g, 12,2 mmol), PPh3 (0,320 g, 1,22 mmol), Pd(OAc)2 (0,137 g, 0,61 mmol) e agitada por uma noite a 90°C. A mistura de produto foi resfriada para 20°C, diluída com água (200 ml), extraída duas vezes com éter (500 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com salmoura (200 ml) e concentradas. Cromatografia instantânea (10% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 2,29 g de um óleo transparente, que consiste em uma mistura de isômeros olefínicos. RMN calculada para Ci5H16F3NO2+H: 300, observado: 300.
N-trifluoracetil-1-etil-7-metóxi-2,3.4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-1-etileno-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (2,29 g, 7,65 mmol) em metanol (100 ml) foi tratada com 10% Pd/C (4,0 g, 0,77 mmol) e agitada por uma noite em uma atmosfe20 ra de hidrogênio. A mistura de produto foi filtrada por um chumaço de celite e sílica, e o solvente foi removido para dar 2,14 g de um óleo transparente. RMN calculada para Ci5Hi8F3NO2+H: 302, observado: 302.
N-trifluoracetil-8-bromo-1-etil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-1-etil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro25 1H-3-benzazepina (0,710 g, 2,36 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi tratada com N-bromossuccinimida (0,504 g, 2,83 mmol) e agitada por uma noite a 20°C. A mistura de produto foi concentrada, diluída com EtOAc (100 ml), lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia instantânea (10% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,561 g de um óleo transparente. RMN calculada para Ci5H17BrF3NO2+H: 380, observado: 380.
oLSz)
Figure BRPI0309303B1_D0048
8-bromo-1 -etil-7-metóxi-2,3.4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-1-etil-7-metóxi-2,3,4,5tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (0,561 g, 1,48 mmol) em metanol (30 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (30 ml) e agitada por uma noite a 20°C. A mistura de produto foi diluída com salmoura (100 ml), extraída duas vezes com EtOAc (200 ml), secada com MgSO4 e concentrada para dar 0,412 g de um óleo transparente. ΊΗ RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,24 (s, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,02 (m, 3 H), 2,91 (s, 1 H), 2,85-2,76 (m, 3 H), 2,63 (m, 1 H), 1,78 (m, 1 H), 1,72 (m, 1 H), 0,94 (dd, J=8, 8 Hz, 3 H), RMN calculada para Ci3Hi8BrNO+H: 284, observado: 284.
Exemplo 20: (R,S) 8-cloro-1-etil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina ci
HH
MeO
N-trifluoracetil-8-cloro-1-etil-7-metóxi-2.3.4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-1-etil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro1 Η-3-benzazepina (0,600 g, 1,99 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi tratada com N-clorossuccinimida (0,057 g, 0,32 mmol) e agitada por uma noite a 60°C. A mistura de produto foi concentrada, diluída com EtOAc (100 ml), lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia instantânea (10% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,421 g de um óleo transparente. RMN calculada para Ci5Hi7CIF3NO2+H: 336, observado: 336.
8-cloro-1 -etil-7-metóxi-2.3.4.5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-cloro-1-etil-7-metóxi-2,3,4,5tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,421 g, 1,25 mmol) em metanol (30 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (30 ml) e agitada por uma noite a 20°C. A mistura de produto foi diluída com salmoura (100 ml), extraída duas vezes com EtOAc (200 ml), secada com MgSO4 e concentrada para dar 0,241 g de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,05 (s, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,03 (m, 3 H), 2,91 (s, 1 H), 2,86-2,76 (m, 3 H), 2,64 (m, 1
Figure BRPI0309303B1_D0049
âÃL
Η), 1,81 (m, 1 Η), 1,72 (m, 1 Η), 0,93 (dd, J=8, 8 Hz, 3 H), RMN calculada para C13H18CINO+H: 240, observado: 240.
Exemplo 21: (R,S) 8-bromo-1 -isopropil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Br
MeO'
N-(3-metilbut-2-enil), N-trifluoracetil-2-iodo-5-metoxifenetilamina
Uma solução de N-trifluoracetil-2-iodo-5-metoxifenetilamina (0,700 g, 1,88 mmol) em tolueno (25 ml) foi tratada com K2CO3 (0,340 g, 2,4 mmol), KOH (0,210 g, 3,76 mmol), n-Bu4NBr (0,060 g, 0,19 mmol) e 4-bromo-2-metil-2-buteno (0,364 g, 2,44 mmol). A mistura foi agitada a 80°C por 3 horas, resfriada para 20°C, diluída com éter (100 ml), lavada com 10% HCI (50 ml) e concentrada. Cromatografia instantânea (10% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,272 g de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, mistura de rotâmeros) d 7,65 (m, 1 H), 6,75 (m, 1 H), 6,54 (m, 1 H), 5,20 (m, ,4 H), 5,0 (m, ,6 H), 4,10 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 3,76 (d, 2H), 3,50 (m, 2 H), 3,02 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,66(m, 3H).
N-trifluoracetil-1-isopropileno-7-metóxi-2,3,4.5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-(3-metilbut-2-enil), N-trifluoracetil-2-iodo-5metoxifenetilamina (0,0272 g, 0,62 mmol) em dimetilformamida (12 ml) foi tratada com KOAc (0,183 g, 1,86 mmol), n-Bu4NBr (0,200 g, 0,62 mmol), PPh3 (0,016 g, 0,062 mmol), Pd(OAc)2 (0,183 g, 1,86 mmol) e agitada por uma noite a 90°C. A mistura de produto foi resfriada para 20°C, diluída com água (50 ml), extraída duas vezes com éter (50 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml) e concentradas. Cromatografia instantânea (10% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,096 g de um óleo transparente. RMN calculada para C16H18F3NO2+H: 314, observado: 314.
N-trifluoracetil-1-isopropil-7-metóxi-2.3,4.5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-1-isopropileno-7-metóxi-2,3,4,5tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (0,096 g, 0,31 mmol) em etanol (2 ml) foi trata48
Figure BRPI0309303B1_D0050
da com 10% Pd/C (0,033 g, 0,031 mmol) e agitada por uma noite em uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de produto foi filtrada por um chumaço de celite e sílica, e o solvente foi removido para dar 0,091 g de um óleo transparente. RMN calculada para C16H20F3NO2+H: 316, observado: 316. N-trifluoracetil-8-bromo-1-isopropil-7-metóxi-2.3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-1-isopropil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (0,091 g, 0,29 mmol) em acetonitrila (3 ml) foi tratada com N-bromossuccinimida (0,057 g, 0,32 mmol) e agitada por uma noite a 20°C. Depois de remoção do solvente, cromatografia instantânea (10% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,056 g de um óleo transparente. RMN calculada para C16H19BrF3NO2+H: 394, observado: 394.
8-bromo-1-isopropil-7-metóxi-2.3.4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-1-isopropil-7-metóxi-2,3,
4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,013 g, 0,03 mmol) em metanol (0,5 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (0,5 ml) e agitada por uma noite a 20°C. A mistura de produto foi diluída com salmoura (5 ml), extraída duas vezes com EtOAc (5 ml), secada com MgSO4 e concentrada para dar 0,10 g de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,08 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,2-3,10 (m, 3 H), 2,7-2,5 (m, 3 H), 2,3-2,1 (m, 2 H), 0,96 (d, 3 H), 0,63 (d, 3 H), RMN calculada para Ci4H20BrNO+H: 298, observado: 298.
Exemplo 22: (R,S) 8-bromo-7-hidróxi-1-isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Br
NH
HO
N-trifluoracetil-8-bromo-7-hidróxi-1-isopropil-2.3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-1-isopropil-7-metóxi-2,3,
4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (0,041 g, 0,10 mmol) em diclorometano (1 ml) foi tratada com BBr3 (0,32 ml, solução 1,0 M em CH2CI2) e agitada por
Figure BRPI0309303B1_D0051
uma noite a 20°C. 0 excesso de BBr3 foi resfriado bruscamente com água e a mistura resultante foi diluída com éter (50 ml), lavada duas vezes com Na2CO3 aquoso saturado (20 ml) e concentrada. Cromatografia instantânea (20% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,037 g de um óleo transparente. RMN calculada para Ci5Hi7BrF3NO2+H: 380, observado: 380. 8-bromo-7-hidróxi-1-isopropil-2.3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-7-hidróxi-1-isopropil2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,018 g, 0,047 mmol) em metanol (1 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (1 ml) e agitada por 3 horas a 50°C. A mistura de produto foi levada a um pH 7 - 8 com HCI aquoso a 10%, extraída três vezes com EtOAc (50 ml), secada com MgSÜ4 e concentrada para dar 0,013 g de um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CD3OD) d 7,10 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 3,30 (m, 1H), 3,2-3,0 (m, 2 H), 2,78 (m, 1H), 2,7-2,5 (m, 2H), 2,3-2,1 (m, 2 H), 1,05 (d, 3 H), 0,73 (d, 3 H), RMN calculada para Ci3H18BrNO+H: 284, observado: 284.
Exemplo 23: (R,S) 7-alilóxi-8-bromo-1 -isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
HH
N-trifluoracetil-7-alilóxi-8-bromo-1-isopropil-2,3.4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-7-hidróxi-1-isopropil-2,3,
4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (0,017 g, 0,045 mmol) em diclorometano (1 ml) foi tratada com triamida N”’-terc-butil-N,N,N’,N’,N”,N”-hexametilfosforimídica (0,016 g, 0,068 mmol), brometo de alila (0,011 g, 0,09 mmol) e agitada por 3 horas a 20°C. A mistura de produto foi diluída com HCI aquoso a 10%, extraída duas vezes com diclorometano (20 ml) e concentrada. Cromatografia instantânea (10% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,011 g de um óleo transparente. RMN calculada para Ci8H2iBrF3NO2+H: 420, observado: 420.
Figure BRPI0309303B1_D0052
7-alilóxi-8-bromo-1-isopropil-2,3.4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-7-alilóxi-8-bromo-1-isopropil-2,3,
4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (0,011 g, 0,026 mmol) em metanol (0,5 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (0,5 ml) e agitada por 3 horas a 50°C. A mistura de produto foi diluída com salmoura (5 ml), extraída duas vezes com EtOAc (5 ml), secada com MgSO4 θ concentrada para dar 0,010 g de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,09 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 5,94 (m, 1 H), 5,32 (dd, 1 H), 5,12 (dd, 1H), 4,46 (d, 2H), 3,19 (m, 1 H), 3,05 (m, 2 H), 2,66 (m, 1 H), 2,5 (bm, 2 H), 2,3-2,1 (m, 2 H), 0,95 (d, 3 H), 0,63 (d, 3 H), RMN calculada para Ci6H22BrNO+H: 324, observado: 324. Exemplo 24: 8-bromo-7-metóxi-1,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Br
MeO'
Figure BRPI0309303B1_D0053
NH
N-trifluoracetil-1-(3-metoxifenil)-2-propilamina
Uma solução de 1-(3-metoxifenil)-2-propilamina (3,59 g, 21,7 mmol) em diclorometano (75 ml) a 0°C foi tratada com piridina (2,1 ml, 28,2 mmol), anidrido trifluoracético (5,9 g, 28,2 mmol) e em seguida agitada por 3 horas enquanto aquecia até 20°C. A mistura de produto foi diluída com EtOAc (300 ml), lavada consecutivamente com HCI aquoso a 10% (100 ml), água (100 ml), salmoura (100 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia instantânea (20% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 4,29 g de um sólido amarelo. , 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,17 (dd, J=8, 8 Hz, 1 H), 6,76 (m, 3 H), 4,19 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 2,78 (m, 2 H), 1,21 (d, J=7 Hz, 2 H).
N-trifluoracetil-1-(2-iodo-5-metoxifenil)-2-propilamina
Uma solução de N-trifluoracetil-1-(3-metoxifenil)-2-propilamina (4,29 g, 15,7 mmol) em metanol (100 ml) foi resfriada para -78°C e tratada com CaCO3 (3,17 g, 31,4 mmol), seguido de uma solução de ICI (6,37 g, 39,3 mmol) em metanol (50 ml). A reação foi deixada aquecida até 20°C com agitação por uma noite. A mistura de produto foi filtrada, concentrada, dis51
Figure BRPI0309303B1_D0054
solvida em EtOAc (200 ml), lavada duas vezes com bissulfito de sódio aquoso a 5% (100 ml), uma vez com salmoura (100 ml), secada com Na2SO4 e çoncentrada para dar 6,72 g de um pó sólido branco. RMN calculada para C12H13F3INO2+H: 388, observado: 388.
N-alil, N-trifluoracetil-1-(2-iodo-5-metoxifenil)-2-propilamina
Uma solução de N-trifluoracetil-1 -(2-iodo-5-metoxifenil)-2-propilamina (6,09 g, 15,7 mmol) em tolueno (450 ml) foi tratada com K2CO3 (2,82 g, 20,4 mmol), KOH (2,45 g, 47,1 mmol), n-Bu4NBr (0,506 g, 1,57 mmol) e brometo de alila (2,47 g, 20,4 mmol) e agitada por uma noite a 80°C. A mistura de produto foi acidificada com HCI aquoso a 10%, separada, a fase aquosa foi extraída com éter (500 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 4,45 g de um óleo castanho.
N-trifluoracetil-7-metóxi-4-metil-1-metileno-2.3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-alil, N-trifluoracetil-1-(2-iodo-5-metoxifenil)-2propilamina (4,45 g, 10,8 mmol) em dimetilformamida (120 ml) foi tratada com KOAc (3,17 g, 32,3 mmol), n-Bu4NBr (3,47 g, 10,8 mmol), PPh3 (0,283 g, 1,08 mmol), Pd(OAc)2 (0,242 g, 1,08 mmol) e agitada por uma noite a 80°C. A mistura de produto foi resfriada para 20°C, filtrada, diluída com água (200 ml), extraída com éter (3 x 200 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 ml), salmoura (100 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. Cromatografia instantânea (10% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 1,39 g de um óleo amarelo.
N-trifluoracetil-1.4-dimetil-7-metóxi-2,3.4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-7-metóxi-4-metil-1-metileno-2,3,
4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (1,39 g, 4,64 mmol) em etanol (40 ml) foi tratada com 10% Pd/C (0,49 g, 0,46 mmol) e agitada por uma noite em uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de produto foi filtrada por um chumaço de celite e sílica e em seguida concentrada. Cromatografia instantânea (20% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,77 g de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, mistura de rotâmeros) d 7,06 (m, 1 H), 6,71 (m, 1 H),
Mo
Figure BRPI0309303B1_D0055
6,63 (m, 1 Η), 4,38 (bm, 1 Η), 3,8 (s, 3H), 3,6 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 3,18 (bm, 2 H), 2,72 (m, 1 H), 1,34 (m, 3 H) 1,22 (m, 3 H).
N-trifluoracetil-8-bromo-1.4-dimetil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-1,4-dimetil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (0,452 g, 1,50 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi tratada com N-bromossuccinimida (0,294 g, 1,65 mmol) e agitada por uma noite a 20°C. A mistura de produto foi diluída com EtOAc (100 ml), lavada com bissulfito de sódio (50 ml) e salmoura (50 ml), secada com Na2SO4 e con10 centrada. Cromatografia instantânea (20% EtOAc em hexano, sílica) resultou em um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, mistura de rotâmeros) d 7,32 (s, 1 H), 6,62 (m, 1 H), 4,37 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,81 (m, 1 H), 3,28-3,10 (m, 3 H), 2,73 (m, 1 H), 1,31 (m, 3 H), 1,25 (m, 3 H).
8-bromo-1.4-dimetil-7-metóxi-2.3,4.5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-1,4-dimetil-7-metóxi-2,3,
4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (21 mg, 0,055 mmol) em metanol (2 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (2 ml) e agitada por uma noite a 20°C. A mistura de produto foi diluída com água (5 ml), extraída duas vezes com EtOAc (10 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secadas com Na2SÜ4 e concentradas para dar 11 mg de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,29 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,02 (m, 2 H), 2,89 (dd, J=9, 14 Hz, 1 H), 2,80 (m, 1 H), 2,67 (d, J=14 Hz, 1 H), 2,53 (dd, J=10, 13, 1 H) 1,30 (d, J=7 Hz, 3 H), 1,19 (d, J=6 Hz, 3 H), RMN calculada para Ci3H18BrNO+H: 284, observado: 284.
Exemplo 25: 7-alilóxi-8-bromo-1,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
HH
N-trifluoracetil-8-bromo-1.4-dimetil-7-hidróxi-2,3.4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-1,4-dimetil-7-metóxi-2,3,
Figure BRPI0309303B1_D0056
4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (0,383 g, 1,01 mmol) em diclorometano (30 ml) foi tratada com BBr3 (2,35 ml de uma solução 1,0 M em CH2CI2, 2,35 mmol) e agitada por uma noite enquanto aquecia até 20°C. O excesso de BBr3 foi resfriado bruscamente com água, e a mistura resultante foi diluída com éter (100 ml), lavada com Na2CO3 aquoso saturado (50 ml) e salmoura (50 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia instantânea (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,302 g de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, mistura de rotâmeros) d 7,22 (m, 1 H), 6,77 (m, 1 H), 5,34 (s, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,24 (m, 1 H), 3,13 (m, 2 H), 2,69 (m, 1 H), 1,31 (m, 3 H), 1,22 (m, 3 H).
N-trifluoracetil-7-alilóxi-8-bromo-1.4-dimetil-2.3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-1,4-dimetil-7-hidróxi-2,3,
4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (0,030 g, 0,082 mmol) em diclorometano (2 ml) foi tratada com brometo de alila (0,030 g, 0,246 mmol), DBU (0,037 g, 0,246 mmol) e agitada por 2 horas a 20°C. A mistura de produto foi diluída com EtOAc (10 ml), lavada com HCI aquoso a 5% (2 ml), salmoura (5 ml), secada com Na2SO4 θ concentrada. Cromatografia instantânea (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,028 g de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3, mistura de rotâmeros) d 7,32 (s, 1 H), 6,62 (m, 1 H), 6,02 (m, 1 H), 5,45 (d, J=17 Hz, 1 H), 5,30 (d, J=11 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,36 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,23 (m, 1 H), 3,11 (m, 1 H), 2,81 (d, J=10 Hz, 1 H), 2,70 (m, 1 H), 1,34 (m, 3 H), 1,21 (m, 3 H).
7-alilóxi-8-bromo-1,4-dimetil-2.3.4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-7-alilóxi-8-bromo-1,4-dimetil-2,3,
4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (0,028 g, 0,069 mmol) em metanol (2 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (2 ml) e agitada por 3 horas a 20°C. A mistura de produto foi diluída com água (10 ml), extraída duas vezes com EtOAc (10 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 0,020 g de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,30 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 6,06 (m, 1 H), 5,47 (d, J=17 Hz, 1 H), 5,30 (d, J=11 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 3,03 (m, 2 H), 2,90 (dd, J=9, 14 Hz, 1 H), 2,80 (m, 1 H), 2,65 (d, J=14 Hz, 1 H), 2,55 (dd, J=10, 14 Hz, 1 H), 1,77 (bs, 1 H), 1,30 (d, J=7 Hz, 3 H), 1,20 (d,
Figure BRPI0309303B1_D0057
J=6 Hz, 3 H).
Exemplo 26: (R,S) 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina ci
NH
N-trifluoracetil-4-clorofenetilamina
Uma solução de 4-clorofenetilamina (1,0 g, 6,4 mmol) em diclorometano (20 ml) foi resfriada para 0°C, tratada com piridina (1,0 ml, 12,8 mmol), anidrido trifluoracético (1,6 g, 7,7 mmol) e em seguida agitada por 1 hora enquanto aquecia até 20°C. A mistura de produto foi diluída com EtOAc (100 ml), lavada consecutivamente com HCl aquoso a 10% (50 ml), água (50 ml), salmoura (50 ml), secada com Na2SO4 e concentrada para dar 1,6 g de um sólido branco.
N-trifluoracetil-2-iodo-4-clorofenetilamina
Uma solução de N-trifluoracetil-4-clorofenetilamina (1,6 g, 6,4 mmol) em diclorometano (20 ml) foi tratada com tetrafluorborato de bis (piridina)iodônio (I) (2,6 g, 7,0 mmol), CF3SO3H (2,1 g, 14,1 mmol) e agitada por uma noite a 20°C. A mistura de produto foi concentrada, dissolvida em EtOAc (100 ml), lavada duas vezes com bissulfito de sódio aquoso a 5% (50 ml), duas vezes com NaHCO3 aquoso saturado (50 ml), uma vez com salmoura (50 ml), secada com Na2SO4 e concentrada para dar um óleo transparente. RMN calculada para CioH8CIF3INO+H: 378, observado: 378.
N-alil, N-trifluoracetil-2-iodo-4-clorofenetilamina
Uma solução de N-trifluoracetil-2-iodo-4-clorofenetilamina (0,94 g, 2,4 mmol) em tolueno (25 ml) foi tratada com K2CO3 (0,43 g, 3,12 mmol), KOH (0,40 g, 7,2 mmol), n-Bu4NBr (0,077 g, 0,24 mmol) e brometo de alila (0,43 g, 3,6 mmol) consecutivamente. A mistura foi agitada a 80°C por 3,5 horas, resfriada para 20°C e acidificada com HCl aquoso a 10%. As fases foram separadas, a fase aquosa extraída com éter (100 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 0,76 g de um óleo transparente. RMN calculada
-—Ν para C13Hi2CIF3INO+H: 418, observado: 418.
N-trifluoracetil-8-cloro-1-metileno-2,3,4.5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-alil, N-trifluoracetil-2-iodo-4-clorofenetilamina (0,76 g, 1,8 mmol) em dimetilformamida (20 ml) foi tratada com KOAc (0,53 g, 5,4 mmol), n-Bu4NBr (0,58 g, 1,8 mmol), PPh3 (0,047 g, 0,18 mmol),
Pd(OAc)2 (0,041 g, 0,18 mmol) e agitada por uma noite a 105°C. A mistura de produto foi resfriada para 20°C, filtrada, diluída com água (100 ml), extraída com éter (3 x 100 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 ml), salmoura (100 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. Cromatografia instantânea (10% EtOAc em hexano, silica) resultou em 0,228 g de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,29 (s, 1 H),
7,18 (m, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 5,38 (m, 2 H), 5,40 (d, J=16 Hz, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 3,00 (m, 2 H), RMN calculada para Ci3HnCIF3NO+H: 290, observado:
290.
N-trifluoracetil-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-cloro-1-metileno-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0,16 g, 0,55 mmol) em metanol (10 ml) foi tratada com 10% Pd/C (0,02 g) e agitada por 30 minutos em uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de produto foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia instantânea (5% EtOAc em hexano, silica) resultando em 0,057 g de um sólido branco. RMN calculada para Ci3H13CIF3NO+H: 292, observado: 292.
8-cloro-1 -metil-2,3.4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro1 Η-3-benzazepina (65 mg, 0,22 mmol) em metanol (2 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (2 ml) e agitada por 3,5 horas a 60°C. A mistura de produto foi concentrada, extraída 3 vezes com CH2CI2 (5 ml), secada com Na2SO4 e concentrada para dar 35 mg de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,11 (s, 1 H), 7,05 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,98 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,1-2,9 (m, 6 H), 2,71 (m, 1 H), 2,68 (bs, 1 H), 1,32 (d, J=8 Hz, 3 H),
RMN calculada para C11H14CIN+H: 196, observado: 196.
Figure BRPI0309303B1_D0058
Exemplo 27: (R,S) 7-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0059
N-trifluoracetil-7-hidróxi-1-metil-2,3.4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-7-metóxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (0,506 g, 1,76 mmol) em diclorometano (20 ml) foi tratada com BBr3 (4,1 ml de uma solução 1,0 M em CH2CI2, 4,1 mmol) e agitada por uma noite enquanto esquentava até 20°C. O excesso de BBr3 foi resfriado bruscamente em água, e a mistura resultante foi diluída com éter (200 ml), lavada com Na2CO3 (100 ml) e salmoura (100 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia instantânea (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,460 g de uma espuma sólida branca. , RMN calculada para Ci3H14F3NO2+H: 274, observado: 274.
Q-trifluormetanossulfonato de N-trifluoracetil-7-hidróxi-1 -metil-2,3.4.5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-7-hidróxi-1-metil-2,3,4,5tetrahidro -1 Η-3-benzazepina (460 mg, 1,76 mmol) em diclorometano (15 ml) foi tratada com piridina (417 mg, 5,27 mmol), anidrido trifluormetanossulfônico (991 mg, 3,52 mmol) e agitada por 1,5 hora a 20°C. A mistura de produto foi diluída com diclorometano (100 ml), lavada com água (50 ml), HCI aquoso a 5% (50 ml), NaHCO3 aquoso saturado (50 ml), salmoura (50 ml), secada com Na2SO4 θ concentrada. Cromatografia instantânea (15% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 658 mg de um óleo transparente. RMN calculada para Ci4H13F6NO4S+H: 406, observado: 406.
N-trifluoracetil-7-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1-metil-2.3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de O-trifluormetanossulfonato de N-trifluoracetil-7hidróxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (100 mg, 0,25 mmol) em dimetilformamida (2 ml) foi tratada com (2-metil-2H-pirazol-3-il)-tri-n-butilestanho (138 mg, 0,37 mmol), LiCI (21 mg, 0,50 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (35 mg,
0,05 mmol) e agitada a 100°C por 4 horas. A mistura de produto foi diluída com EtOAc (20 ml), lavada duas vezes com água (10 ml), uma vez com salmoura (10 ml), secada em Na2SO4 e concentrada. Cromatografia instantânea (30% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 80 mg de um óleo transparente. RMN calculada para Ci7H18F3N3O-i-H: 338, observado: 338. 7-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1-metil-2,3.4.5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-7-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1-metil2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (48 mg, 0,14 mmol) em metanol (2 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (2 ml) e a solução foi agitada por uma noite a 20°C. A mistura de produto foi concentrada, extraída 3 vezes com CH2CI2 (5 ml), secada com Na2SO4 e o solvente foi evaporado. Cromatografia instantânea (0 - 15% MeOH em CH2CI2, sílica) resultou em 30 mg de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,48 (s, 1 H), 7,21 (m, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,3-2,9 (m, 9 H), 2,79 (dd, J=7, 14 Hz, 1 H), 1,40 (d, J=8 Hz, 3 H), RMN calculada para Ci5H19N3+H: 242, observado: 242.
Exemplo 28: (R,S) 7-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0060
N-trifluoracetil-7-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-1-metil-2,3.4.5-tetrahidro1 Η-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-7-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1-metil2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (30 mg, 0,082 mmol) em diclorometano (1 ml) foi tratada com N-bromossuccinimida (15,3 mg, 0,086 mmol) e agitada por uma noite a 20°C. A mistura de produto foi absorvida em sílica e purificada por cromatografia instantânea (2 - 5% MeOH em CH2CI2, sílica) resultando em 37 mg de um sólido cristalino branco. RMN calculada para Ci7H17BrF3N3O+H: 416, observado: 416.
7-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-1-metil-2.3.4.5-tetrahidro-1H-3benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0061
Uma solução de N-trifluoracetil-7-(4-bromo-2-metil-2H-pirazol-3il) -1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (37 mg, 0,089 mmol) em metanol (2 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (2 ml) e agitada por uma noite a 20°C. A mistura de produto foi concentrada, extraída 3 vezes com CH2CI2 (5 ml), secada com Na2SO4 e o solvente foi evaporado. Cromatografia instantânea (0 -15% MeOH em CH2CI2, sílica) resultou em 28 mg de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,50 (s, 1 H), 7,25 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,17 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 8 H), 2,80 (dd, J=7, 13 Hz, 1 H), 2,48 (bs, 1H), 1,40 (d, J=8 Hz, 3 H), RMN calculada para Ci5HieBrN3+H: 320, observado: 320.
Exemplo 29: (R,S) 7-(3-clorofenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
HH
Uma solução de O-trifluormetanossulfonato de N-trifluoracetil-7hidróxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (50 mg, 0,123 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml) foi tratada com ácido 2-clorofenilborônico (39 mg, 0,243 mmol), CsF (56 mg, 0,37 mmol), água (50 mg, 2,78 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0,025 mmol) e agitada por uma noite a 75°C. A mistura de produto foi diluída com EtOAc (20 ml), lavada com água (10 ml), salmoura (10 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia instantânea (10 - 20% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 45 mg de um óleo transparente. RMN calculada para C19Hi7CIF3NO+H: 368, observado: 368.
O produto (27 mg, 0,073 mmol) foi dissolvido em metanol (2 ml), tratado com NaOH aquoso a 15% (2 ml) e agitado por uma noite a 20°C. A mistura de produto foi concentrada, extraída 3 vezes com CH2CI2 (5 ml), secada com Na2SO4 e o solvente foi evaporado para dar 18 mg de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,54 (s, 1 H), 7,42 (d, J=6 Hz, 1
H), 7,35-7,21 (m, 5 H), 3,14 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 8 H), 2,80 (bm, 2 H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3 H), RMN calculada para C17H18CIN3+H: 272, observado: 272. Exemplo 30: (R,S) 7-(2-clorofenil)-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzaze59 pina
Figure BRPI0309303B1_D0062
Uma solução de O-trifluormetanossulfonato de N-trifluoracetil-7hidróxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (50 mg, 0,123 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml) foi tratada com ácido 2-clorofenilborônico (39 mg, 0,243 mmol), CsF (56 mg, 0,37 mmol), água (50 mg, 2,78 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0,025 mmol) e agitada por uma noite a 75°C. A mistura de produto foi diluída com EtOAc (20 ml), lavada com água (10 ml), salmoura (10 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia instantânea (10 - 20% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 36 mg de um óleo transparente. RMN calculada para C19H17CIF3NO+H: 368, observado: 368.
O produto (27 mg, 0,073 mmol) foi dissolvido em metanol (2 ml), tratado com NaOH aquoso a 15% (2 ml) e secado por uma noite a 20°C. A mistura de produto foi concentrada, extraída 3 vezes com CH2CI2 (5 ml), secada com Na2SO4 θ o solvente foi evaporado para dar 24 mg de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,44 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,35-7,22 (m, 5 H), 7,15 (s, 1 H), 3,14 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 8 H), 2,80 (dd, J=13, Hz, 1 H), 2,51 (bs, 1 H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3 H), RMN calculada para C17H18CIN3+H: 272, observado: 272.
Exemplo 31: (R,S) 8-cloro-1-hidróxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0063
N-trifluoracetil-8-cloro-1-oxo-3.4.5-trihidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-cloro-1-metileno-3,4,5-trihidro1 Η-3-benzazepina (0,23 g, 0,80 mmol) em metanol/diclorometano 1:1 (45 ml) foi resfriada para -78°C, tratada com ozônio até que a solução ficasse azul (cerca de 20 minutos), PPh3 (0,21 g, 0,80 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada por 90 minutos enquanto aquecia até 20°C. A mistura de produto foi concentrada e purificada por cromatografia instantânea (30%
Figure BRPI0309303B1_D0064
EtOAc em hexano, sílica) resultando em 0,215 g de um sólido branco. RMN calculada para C12H9CIF3NO2+H: 292, observado: 292.
8-cloro-1 -hidróxi-2.3,4.5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-cloro-1-oxo-3,4,5-trihidro-1H-3benzazepina (50 mg, 0,17 mmol) em metanol (2 ml) foi tratada com NaBH4 e a mistura resultante foi agitada por 16 horas a 20°C. O produto sólido branco foi recolhido por filtração, lavado com água e secado, resultando em 30 mg de um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,39 (s, 1 H), 7,12 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,06 (d, J=8 Hz, 1 H), 4,74 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,1-2,7 (m, 6 H), RMN calculada para C10H12CINO+H: 198, observado: 198.
Exemplo 32: (R,S) 8-bromo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0065
Pelo mesmo procedimento geral do exemplo 26, (R,S) 8-bromo1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina foi obtida a partir de 4-bromofenetilamina como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,27 (s, 1 H), 7,22 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,94 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,1-2,85 (m, 6 H), 2,72 (m, 1 H), 2,25 (bs, 1 H), 1,33 (d, J=7 Hz, 3 H), RMN calculada para CnHi4BrN+H: 240, observado: 240.
Exemplo 33: (R,S) 8-flúor-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0066
Pelo mesmo procedimento geral do exemplo 26, (R,S) 8-flúor-1 metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina foi obtida a partir de 4-flúorfenetilamina como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,00 (dd, J=8, 10 Hz, 1 H), 6,86 (d, J=10 Hz, 1 H), 6,76 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,08-2,56 (m, 7 H), 1,85 (bs, 1 H), 1,31 (d, J=7 Hz, 3 H), RMN calculada para CnH14FN+H: 180, observado: 180.
Exemplo 34: (R,S) 7-flúor-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
NH
Figure BRPI0309303B1_D0067
Pelo mesmo procedimento geral do exemplo 26, (R,S) 7-flúor-1 metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina foi obtida a partir de 3-fluorfenetilamina como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,09 (dd, J=6, 8 Hz, 1 H), 6,85-6,78 (m, 2 H), 3,10-2,89 (m, 6 H), 2,71 (dd, J=7, 13 Hz, 1 H), 1,91 (bs, 1 H), 1,33 (d, J=7 Hz, 3 H), RMN calculada para C11H14FN+H: 180, observado: 180.
Exemplo 35: (R,S) 7-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0068
Pelo mesmo procedimento geral do exemplo 26, (R,S) 7-cloro-1metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina foi obtida a partir de 3-clorofenetilamina como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,10 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,06 (m, 2 H), 3,1-2,9 (m, 6 H), 2,70 (dd, J= 13, 7 Hz, 1 H), 1,89 (bs, 1 H), 1,31 (d, J=7 Hz, 3 H), RMN calculada para C11H14CIN+H: 196, observado: 196.
Exemplo 36: (R,S) 7,8-dicloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0069
Pelo mesmo procedimento geral do exemplo 26, (R,S) 7,8-dicloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina foi obtida a partir de 3,4-diclorofenetilamina como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,20 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 3,05-2,86 (m, 6 H), 2,71 (dd, J=7, 13 Hz, 1 H), 1,83 (bs, 1 H), 1,33 (d, J=7 Hz, 3 H), RMN calculada para C11H13CI2N+H: 230, observado: 230.
Exemplo 37: (R,S) N-metil-8-cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0070
Pelo mesmo procedimento geral do exemplo 9, (R,S) N-metil-8cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina foi obtida a partir de (R,S) 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina como um óleo incolor.
Figure BRPI0309303B1_D0071
RMN calculada para C12H16CIN+H: 210, observado: 210.
Exemplo 38: (R,S) 1-metil-7-trifluormetóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzaze pina
II I NH FsCO ^-^X-J
Pelo mesmo procedimento geral do exemplo 26, (R,S) 1-metil-7trifluormetóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina foi obtida a partir de 3-trifluormetoxifenetilaminafenetilamina como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 7,39 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 3,46 (m, 2 H), 3,38 (d, J=13 Hz, 1 H), 3,29 (m, 1 H), 3,16 (m, 2 H), 3,05 (dd, J=13, 9 Hz, 1 H), 1,50 (d, J=8 Hz, 3 H), RMN calculada para C12H14F3NO+H: 246, observado: 246. Exemplo 39: (R,S) 8-iodo-1 -metil-7-trifluormetóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0072
Pelo mesmo procedimento geral do exemplo 3, (R,S) 8-iodo-1metilV-trifluormetóxi-^SAõ-tetrahidro-l Η-3-benzazepina foi obtida a partir de N-trifluoracetil-1-metil-7-trifluormetóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,79 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 3,46-3,40 (m, 3 H), 3,28-3,12 (m, 3 H), 3,07 (dd, J=13, 9 Hz, 1 H), 1,47 (d, J=7 Hz, 3 H), RMN calculada para C12H14F3INO+H: 372, observado: 372.
Exemplo 40: (R,S) N-propil-8-iodo-7-metóxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0073
Pelo mesmo procedimento geral do exemplo 10, (R,S) N-propil8-iodo-7-metóxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina foi obtida a partir de (R,S) 8-iodo-7-metóxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina como um óleo incolor. RMN calculada para C15H22INO+H: 360, observado: 360.
Figure BRPI0309303B1_D0074
Exemplo 41: (R,S) 1 -etil-8-iodo-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0075
MeO
Pelo mesmo procedimento geral do exemplo 19, (R,S) 1 -etil-8iodo-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina foi obtida a partir de N-trifluoracetil-1-etil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,47 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,20-2,97 (m, 4 H), 2,93-2,75 (m, 3 H), 2,64 (m, 1 H), 1,78 (m, 2 H), 0,95 (dd, J=8, 8 Hz, 3 H), RMN calculada para Ci3Hi8INO+H: 332, observado: 332.
Exemplo 42: (R,S) 7-(3-metoxifenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0076
Pelo mesmo procedimento geral do exemplo 29, (R,S) 7-(3metoxifenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina foi obtida a partir de O-trifluormetanossulfonato de N-trif I uoracetil-7-hid róxi-1 -metil-2,3,4,5tetrahidro-1H-3-benzazepina como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 7,37 (dd, J=7, 7 Hz, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 7,21 (d, J=7 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=7 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 6,86 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,2-2,9 (m, 6 H), 2,80 (m, 1 H), 2,64 (bs, 1 H), 1,38 (d, J=7 Hz, 3 H), RMN calculada para Ci8H2i NO+H: 268, observado: 268.
Exemplo 43: (R,S) 7-(2,6-difluorfenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0077
Pelo mesmo procedimento geral do exemplo 29, (R,S) 7-(2,6-di20 fluorfenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina foi obtida a partir de O-trifluormetanossulfonato de N-trifluoracetil-7-hidróxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCb) d 7,35-7,10 (m, 5 H), 6,95 (dd, J=7, 8 Hz, 1 H), 3,2-2,9 (m, 6 H), 2,79 (dd, J=8,
Hz, 1 H), 2,70 (bs, 1 H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3 H), RMN calculada para C17H17F2N+H: 274, observado: 274.
Exemplo 44: (R,S) 7-(2-fluorfenil)-8-cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0078
Pelo mesmo procedimento geral do exemplo 29, (R,S) 7-(2fluorfenil)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina foi obtida a partir de N-trifluoracetil-8-cloro-7-hidróxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3benzazepina como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,35-7,23 (m, 3 H), 7,19-7,09 (m, 2 H), 7,03 (s, 1 H), 3,15-2,85 (m, 7 H), 2,76 (dd, J=8, 13 Hz, 1 H), 1,36 (d, J=8 Hz, 3 H), RMN calculada para C17H17CIFN+H: 290, observado: 290.
Exemplo 45: (R,S) 7-(2-trifluormetilfenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0079
Pelo mesmo procedimento geral do exemplo 29, (R,S) 7-(2-trifluormetilfenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina foi obtida a partir de O-trifluormetanossulfonato de N-trifluoracetil-7-hidróxi-1-metil-2,3,4,5tetrahidro-1 Η-3-benzazepina como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 7,71 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J=7, 8 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J= 7, 8 Hz, 1 H), 7,31 (d, J=7 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 5 H), 2,76 (dd, J=8, 13 Hz, 1 H), 2,37 (bs, 1 H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3 H), RMN calculada para Ci8Hi8F3N+H: 306, observado: 306.
Figure BRPI0309303B1_D0080
Exemplo 46: (R,S) 7-(3-trifluormetilfenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepína
NH
CFs
Pelo mesmo procedimento geral do exemplo 29, (R,S) 7-(3-trifluormetilfenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina foi obtida a partir 5 de O-trifluormetanossulfonato de N-trifluoracetil-7-hidróxi-1-metil-2,3,4,5tetrahidro-1 Η-3-benzazepina como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 7,80 (s, 1 H), 7,73 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,57-7,48 (m, 2 H), 7,38 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,24 (d, J=7 Hz, 1 H), 3,16 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 6 H),
2,79 (dd, J=8, 13 Hz, 1 H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3 H), RMN calculada para 10 Ci8Hi8F3N+H: 306, observado: 306.
Exemplo 47: (R,S) 7-(4-trifluormetilfenil)-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
NH
Pelo mesmo procedimento geral do exemplo 29, (R,S) 7-(4-trifluormetilfenil)-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina foi obtida a partir de.
O-trifluormetanossulfonato de N-trifluoracetil-7-hidróxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,65 (s, 4 H), 7,38 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,24 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 5 H), 2,80 (dd, J=8, 13 Hz, 1 H), 2,48 (bs, 1 H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3 H), RMN calculada para Ci8Hi8F3N+H: 306, observado: 306.
Exemplo 48: (R,S) 8-(2-clorofenil)-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
NH
Uma solução de N-trifluoracetil-8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahi66
A dro-1 Η-3-benzazepina (84 mg, 0,229 mmol) em dimetilformamida (2,5 ml) foi tratada com ácido 2-clorofenilborônico (43 mg, 0,275 mmol), CsF (52 mg,
0,34 mmol), água (70 mg, 3,9 mmol), Pd(PPh3)4 (27 mg, 0,023 mmol) e agitada por uma noite a 75°C. A mistura de produto foi diluída com EtOAc (20 ml), lavada com água (10 ml), salmoura (10 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia instantânea (10 - 20% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 36 mg de um óleo transparente. RMN calculada para C19H17CIF3 NO+H: 368, observado: 368.
O produto (39 mg, 0,106 mmol) foi dissolvido em metanol (2 ml), tratado com NaOH aquoso a 15% (2 ml) e agitado por uma noite a 20°C. A mistura de produto foi concentrada, extraída 3 vezes com CH2CI2 (5 ml), secada com Na2SÜ4 θ o solvente foi evaporado para dar 18 mg de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,44 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,35-7,17 (m, 5 H), 7,12 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,14 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 5 H), 2,79 (dd, J=7,
Hz, 1 H), 2,36 (bs, 1 H), 1,36 (d, J=7 Hz, 3 H), RMN calculada para C17H18CIN3+H: 272, observado: 272.
Exemplo 49: (R,S) 7-metóxi-1-metil-8-trifluormetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0081
Uma solução de N-trifluormetilacetil-8-iodo-7-metóxi-1-metil-1,2, 4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (135 mg, 0,327 mmol) em dimetilformamida (3 ml) e tolueno (0,5 ml) foi tratada com trifluoracetato de sódio (133 mg, 0,981 mmol), iodeto de cobre (I) (124 mg, 0,654 mmol) e o tolueno foi removido por destilação para remover qualquer água residual. A mistura reacional foi agitada a 155°C por 3,5 horas, diluída com EtOAc, filtrada, absorvida em sílica e purificada por cromatografia instantânea (10% EtOAc em hexano, sílica) resultando em 26 mg de um óleo incolor. RMN calculada para Ci5H15F6NO2+H: 356, observado: 356.
O intermediário (26 mg, 0,073 mmol) em metanol (2 ml) foi tratado com NaOH aquoso a 15% (2 ml) e agitado por 0,5 hora a 50°C. A mistura de produto foi diluída com água (5 ml), extraída duas vezes com EtOAc (5
Figure BRPI0309303B1_D0082
>·-··>
ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 14 mg de um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,32 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,1-2,9 (bm, 6 H), 2,75 (bm, 1 H), 2,23 (bs, 1 H), 1,36 (d, J=8 Hz, 3 H), RMN calculada para Ci3Hi6F3NO+H: 260, observado: 260.
Exemplo 50: (R,S) 7-metóxi-1 -metil-8-pentafluoretil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0083
Uma solução de N-trifluormetilacetil-8-iodo-7-metóxi-1-metil-1,2, 4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepina (100 mg, 0,242 mmol) em dimetilformamida (3 ml) e tolueno (1 ml) foi tratada com pentafluorpropionato de sódio (64 mg, 0,344 mmol), iodeto de cobre (I) (92 mg, 0,484 mmol) e o tolueno foi removido por destilação para remover qualquer água residual. A mistura reacional foi agitada a 160°C por 3,5 horas, diluída com EtOAc, filtrada, absorvida em sílica e purificada por cromatografia instantânea (10% EtOAc em hexano, sílica) resultando em 22 mg de um óleo incolor. RMN calculada para Ci6Hi5F8NO2+H: 406, observado: 406.
O intermediário (22 mg, 0,054 mmol) em metanol (2 ml) foi tratado com NaOH aquoso a 15% (2 ml) e agitado por 0,5 hora a 50°C. A mistura de produto foi diluída com água (5 ml), extraída duas vezes com EtOAc (5 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 14 mg de um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,25 (s, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,1-2,9 (bm, 6 H), 2,76 (bm, 1 H), 2,37 (bs, 1 H), 1,35 (d, J=8 Hz, 3 H), RMN calculada para Ci4Hi6F5NO+H: 310, observado: 310.
Exemplo 51: (R,S) 8-trifluormetil-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina F
Figure BRPI0309303B1_D0084
Pelo mesmo procedimento do exemplo 26, (R,S) 8-trifluormetil-1 metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina foi obtida a partir de 4-trifluorme68 tilfenetilamina como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,25 (s, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,1-2,9 (bm, 6 H), 2,76 (bm, 1 H), 2,37 (bs, 1 H), 1,35 (d, J=8 Hz, 3 H), RMN calculada para C14H16F5NO+H: 310, observado: 310.
Exemplo 52: (R,S) 8-bromo-1 -metoximetil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0085
Uma solução de 8-bromo-1-hidroximetil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (0,075 g, 0,26 mmol) em diclorometano (2 ml) foi tratada com BOC2O (0,062 g, 0,29 mmol) e agitada por uma noite a 20°C. O produto foi absorvido em sílica e purificado por cromatografia instantânea (33% EtOAc em hexano, sílica) resultando em 0,034 g de um óleo incolor. RMN calculada para Ci7H24BrNO4+H: 386, observado: 386.
O intermediário protegido com BOC foi dissolvido em dimetilformamida (1 ml), tratado com um excesso de NAH e um excesso de iodometano consecutivamente, e em seguida agitado por 1 hora a 20°C. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com água (5 ml), extraída duas vezes com EtOAc (5 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para dar 0,019 g de um óleo transparente. RMN calculada para Ci8H26BrNO4+H: 400, observado: 400.
O éter metílico protegido com N-BOC foi então tratado com HCI 4 M em dioxano (1 ml) e agitado por 2 horas a 20°C. Evaporação resultou em 0,009 g do produto desejado como um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,30 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 3,87 (s, 3H), 3,65 (s, 3H) 3,5-3,1 (m, 9 H), RMN calculada para Ci3Hi3BrNO2+H: 300, observado: 300. Exemplo 53: (R,S) 8-cloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0086
N-crotil, N-trifluoracetil-2-iodo-4-clorofenetilamina
Uma solução de N-trifluoracetil-2-iodo-4-clorofenetilamina (6,2 g,
15,8 mmol) em dimetilformamida (350 ml) foi tratada com K2CO3 (15,8 g, 114 mmol) e brometo de crotila (6,0 g, 44 mmol) consecutivamente, a mistura foi agitada a 60°C por 16 horas e em seguida resfriada para 20°C. A mistura foi diluída com EtOAc (350 ml), lavada com água (3 x 300 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. Cromatografia instantânea (5 - 15% EtOAc em hexano) resultou em 2,5 g de um óleo transparente. RMN calculada para C14H14CIF3INO+H: 432, observado: 432.
N-trifluoracetil-8-cloro-1-etil-2,3.4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-crotil, N-trifluoracetil-2-iodo-4-clorofenetilamina (2,5 g, 5,8 mmol) em dimetilformamida (250 ml) foi tratada com KOAc (1,07 g, 10,9 mmol), n-Bn2Et2NBr (1,33 g, 5,84 mmol), Pd(OAc)2 (0,063 g, 0,28 mmol) e agitada por uma noite a 77°C. A mistura de produto foi resfriada para 20°C, filtrada, diluída com água (100 ml), extraída com EtOAc (3 x 100 ml), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 ml), salmoura (100 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. Cromatografia instantânea (2 - 20% EtOAc em hexano, sílica) resultou em 0,339 g de um óleo transparente. O produto, que supôs-se ser uma mistura de isômeros de ligação dupla, foi dissolvido em metanol (50 ml), tratado com Et3N (0,2 ml), 10% Pd/C (0,10 g) e agitado por 16 horas a 689,5 kPa (100 psi) de hidrogênio. A mistura de produto foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia instantânea (5% EtOAc em hexano, sílica) resultando em 0,20 g de um sólido branco. RMN calculada para Ci4H15CIF3NO+H: 306, observado: 306.
8-cloro-1 -etil-2.3,4.5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-cloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro1 Η-3-benzazepina (63 mg, 0,207 mmol) em metanol (2 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (2 ml) e agitada por 3,5 horas a 60°C. A mistura de produto foi concentrada, extraída 3 vezes com CH2CI2 (5 ml), secada com Na2SO4 e concentrada para dar 35 mg de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 7,2 (m, 3 H), 3,3-3,0 (m, 7 H), 1,9-1,6 (m, 2 H), 0,91
Figure BRPI0309303B1_D0087
(t, J=7 Hz, 3 H), RMN calculada para Ci2H16CIN+H: 210, observado: 210. Exemplo 54: (R,S) 8-cloro-7-flúor-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Figure BRPI0309303B1_D0088
N-trifluoracetil-8-cloro-7-flúor-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro1 Η-3-benzazepina (2,5 g, 8,5 mmol) em 1,2-dicloroetano (15 ml) foi tratada com Selectofluor (3,9 g, 11 mmol), ácido trifluormetanossulfônico (8 ml, 90 mmol) e agitada por 60 horas a 75°C. A mistura de produto foi despejada em água (200 ml), extraída com EtOAc (200 ml), a fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 100 ml), salmoura (100 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (6% EtOAc em hexano, sílica) resultando em 1,6 g de um sólido branco. RMN calculada para Ci3Hi2CIF4NO+H: 310, observado: 310. 8-cloro-7-flúor-1 -metil-2.3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina
Uma solução de N-trifluoracetil-8-cloro-7-flúor-1-metil-2,3,4,5tetrahidro-1 Η-3-benzazepina (160 mg, 0,22 mmol) em metanol (3 ml) foi tratada com NaOH aquoso a 15% (2 ml) e agitada por 3,5 horas a 25°C. A mistura de produto foi concentrada, extraída 3 vezes com CH2CI2 (5 ml), secada com Na2SO4 e concentrada para dar 93 mg de um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,11 (m, 1 H), 6,85 (m, 1 H), 3,05-2,95 (m, 3 H), 2,95-2,80 (m, 3H), 2,68 (m, 1 H), 2,38 (bm, 1 H), 1,31 (m, 3 H), RMN calculada para CnH13CIFN+,H: 214, observado: 214.
Exemplo 55: Separação de enantiômeros para compostos selecionados da invenção
Os compostos a seguir foram separados em seus respectivos enantiômeros usando-se um sistema de HPLC Varian ProStar com uma coluna quiral Chiralcel OD 20 mm x 250 mm, eluindo com 0,2% dietilamina em várias concentrações de isopropanol (IPA) em hexanos, vide Tabela 1 abaixo. Em alguns casos, as separações foram feitas nas aminas protegidas com trifluoracetamida intermediárias.
Tabela 1
Exemplo Enantiômero Tempo de retenção para a amina livre (min) Tempo de retenção para a trifluoracetamida Condições
1 1 21,9 5% IPA em hexano
2 24,5 10 mL/min
2 1 42 5% IPA em hexano
2 47 9 mL/min
3 1 20,8 5% IPA em hexano
2 24,2 10 mL/min
19 1 34,9 1% IPA em hexano
2 39,5 9 mL/min
26 1 23,81 5% IPA em hexano
2 29,2 2 7 mL/min
37 1 23,8 3 5% IPA em hexano
2 29,2 4 7 mL/min
51 1 18,6® 1% IPA em hexano
2 21,4® 9 mL/min
53 1 13,7 7 5% IPA em hexano
2 20,2 8 10 mL/min
1 O enantiômero de trifluoracetamida separado foi hidrolisado para o enantiômero 1 do composto 26.
2 O enantiômero de trifluoracetamida separado foi hidrolisado para o enantiômero 2 do composto 26.
3 O enantiômero de trifluoracetamida separado foi hidrolisado e subseqüentemente N-metilado para o enantiômero 1 do composto 37.
4 O enantiômero de trifluoracetamida separado foi hidrolisado e subseqüen5 temente N-metilado para o enantiômero 2 do composto 37.
5 O enantiômero de trifluoracetamida separado foi hidrolisado para o enantiômero 1 do composto 51.
6 O enantiômero de trifluoracetamida separado foi hidrolisado para o enantiômero 2 do composto 51.
7 O enantiômero de trifluoracetamida separado foi hidrolisado para o enantiômero 1 do composto 53.
8 O enantiômero de trifluoracetamida separado foi hidrolisado para o enantiômero 2 do composto 53.
Exemplo 56
Ensaio de Acumulação de IPa Intracelular
Células HEK293 foram transfectadas em pratos estéreis de 15 cm com ou sem (controle) 16 gg de cDNA do receptor de 5HT2c humano usando 25 μΙ de lipofectamina. As células foram então incubadas por 3 - 4 horas a 37°C / 5% CO2 e então o meio de transfecção foi removido e substituído por 100 μΙ de DMEM. As células foram então plaqueadas em pratos estéreis de 100 cm. No dia seguinte as células foram plaqueadas em placas de microtitulação PDL de 96 cavidades a uma densidade de 55 K / 0,2 ml. Seis horas depois, o meio foi trocado por [3H]inositol (0,25 μCi/cavidade) em DMEM sem inositol e as placas foram incubadas a 37°C / 5% CO2 por uma noite. No dia seguinte, as cavidades foram aspirados e 200 μΙ de DMEM contendo o composto de teste, 10 μΜ pargilina e 100 mM LiCI foi adicionado às cavidades apropriadas. As placas foram então incubadas a 37°C / 5% CO2 por 3 horas seguido de aspiração e adição de solução tamponadora gelada fresca (KOH 1 M, borato de Na 19 mM, EDTA 3,8 mM) a cada cavidade. As placas foram mantidas em gelo por 5-10 minutos e as cavidades foram neutralizadas por adição de 200 μΙ de solução neutralizante gelada fresca (HCI a 7,5%). As placas foram então congeladas até que se desejasse novo processamento. O lisado foi então transferido para tubos de Eppendorf de 1,5 ml e 1 ml de clorofórmio/metanol (1:2) foi adicionado a cada tubo. A solução foi turbilhonada por 15 segundos e a fase superior foi aplicada a uma resina trocadora de ânions AH1-X8® da Biorad (100 - 200 mesh). PriΛ />
meiro, a resina foi lavada com água a 1:1,25 p/v e 0,9 ml da fase superior foi introduzido na coluna. A coluna foi então enxaguada com 10 ml de mioinositol 5 mM e 10 ml de borato de Na 5 mM / formiato de Na 60 mM. Os trifosfatos de inositol foram eluídos em frascos de cintilação contendo 10 ml de coquetel de cintilação com 2 ml de ácido fórmico 0,1 M / formiato de amônio 1 M. As colunas foram regeneradas por lavagem com 10 ml de ácido fórmico 0,1 M / formiato de amônio 3 M e enxaguadas duas vezes com dd H2O e armazenadas a 4°C em água.
As atividades biológicas no ensaio de acumulação de IP para vários compostos representativos estão mostradas na Tabela 2 abaixo. Tabela 2
Composto (Exemplo Número) 5-HT2C (ICso)* Ensaio de Acumulação de IP (nM)
1 4,2
2 4,5
3 1,4
4 2,1
5 12,1
12 6,3
19 18
26 5,8
32 2,1
* Os valores dados são a média de pelo menos duas experiências.
A maioria dos outros compostos dos exemplos foi testada pelo menos uma vez, e apresentaram atividades no ensaio de acumulação de IP 15 na faixa entre ~1,4 nM e ~5μΜ.
Exemplo 57
Inibição de Ingestão de Alimentos em Ratos Privados de Alimentação
Ratos Sprague-Dawley machos (250 - 350 g) foram privados de alimentação por uma noite antes do teste. Antes do jejum, os animais foram pesados e separados em grupos de tratamento para equilibrar os grupos de acordo com o peso corporal. No dia do teste, os animais foram colocados
Figure BRPI0309303B1_D0089
em gaiolas individuais (sem forragem) às 9:00 h com acesso livre à água. Às 10:00 h, os animais foram injetados com o composto de teste (p.o., i.p. ou s.c.) e em seguida foi-lhes oferecida uma quantidade pre-pesada de alimento em um prato 60 minutos (p.o.) ou 30 minutos (i.p. e s.c.) depois da administração da droga. O consumo de alimento em momentos diferentes foi então determinado pesando-se o prato de alimento 1,2, 4 e 6 h depois de oferecida o alimento. Assim, o consumo de alimento foi medido 2, 3, 5 e 7 h após a injeção nos estudos de p.o., e 1,5, 2,5, 4,5 e 6,5 h após a injeção nos estudos de i.p. e s.c.
As figuras 1A-G ilustram os efeitos de sete compostos diferentes sobre a ingestão de alimentos em ratos privados de alimentação. Todos os compostos inibiram a ingestão de alimentos de forma dependente da dose. Este efeitos foi consistentemente mais pronunciado durante a primeira hora depois de oferecido alimento. Alguns compostos (figuras 1A, 1C e 1E) mantiveram um efeito inibidor sobre a ingestão de alimentos em relação aos controles tratados com veículo 6 h após o alimento ter sido oferecido. Os compostos também se mostraram eficazes em todas as vias de administração, inclusive p.o.
É intenção que cada uma das patentes, pedidos, publicações impressas e outros documentos publicados mencionados ou identificados neste relatório descritivo esteja aqui incorporado em sua integridade a título de referência.
Os versados na técnica vão perceber que numerosas alterações e modificações podem ser feitas nas modalidades preferidas da invenção e que tais alterações e modificações podem ser feitas sem que se saia do espírito da invenção. Pretende-se portanto que as reivindicações anexas cubram todas essas variações equivalentes que se enquadrem no verdadeiro espírito e escopo da invenção.

Claims (56)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula na qual:
    5 Ri é H ou Ci - C8 alquila;
    R2 é Ci - Cs alquila, -CH2-O-Ci - Cs alquila, OH, ou CH2OH;
    R2a é H;
    ou R2 e R2a, juntos, formam -CH2-CH2-;
    R3 é halogênio, perhaloalquila, ou um anel heteroarila de 5 10 membros apresentando até dois heteroátomos selecionados dentre O, N e
    S;
    R4 é H, halogênio, ORs, OH, arila, ou heteroarila, em que a referida arila pode ser opcionalmente substituída por até dois substituintes selecionados de C1 - Cs alquila, halogênio, perhaloalquila e alcóxi, e a
    15 referida heteroarila pode ser opcionalmente substituída por até dois substituintes selecionados de halogênio e C1 - Cs alquila;
    ou R3 e R4, junto com os átomos aos quais estão ligados, podem formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo um átomo de O;
    cada R5 é independentemente C1 - Cs alquila, C2 - Cs alquenila, 20 arilalquila, perhaloalquila, ou alila; e
    R6 é H ou C1 - Cs alquila;
    ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo contanto que:
    25 se R6 for diferente de H, então R4 não pode ser H; e se R1 e R2 forem metila e R4 for H, então R3 não pode ser imidazol, imidazol substituído, ou um derivado de imidazol; e em que:
    Petição 870170086175, de 08/11/2017, pág. 4/15 arila representa um grupo aromático monocíclico ou policíclico apresentando de 3 a 14 átomos de carbono;
    heteroarila representa um grupo aromático monocíclico ou policíclico apresentando de 3 a 14 átomos de carbono, e de 1 a 4
    5 heteroátomos no anel selecionados dentre O, N, e S; alcóxi representa -O-alquila;
    C1 - C8 alquila representa um grupo hidrocarboneto de cadeia reta, ramificada ou cíclica apresentando de 1 a 8 átomos de carbono;
    C2 - C8 alquenila representa um grupo hidrocarboneto cíclico, 10 ramificado ou reto apresentando de 2 a 8 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla;
    alquila, diferente de C1 - C8 alquila, representa metila, etila, npropila, isopropila, ciclopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, ciclobutila, ciclopropilmetila, n-pentila, isopentila, terc-pentila, ciclopentila,
    15 ciclopentilmetila, n-hexila, ou ciclohexila; e arilalquila representa um grupo alquila apresentando um substituinte arila.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é H.
    20
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é C1 - C8 alquila.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é metila.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 25 pelo fato de que R1 é n-propila.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 é C1 - C8 alquila.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 é metila.
    30
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 é etila.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1
    Petição 870170086175, de 08/11/2017, pág. 5/15 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 é isopropila.
  10. 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 e R2a, juntos, formam -CH2-CH2-.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 5 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 é halogênio.
  12. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 é cloro.
  13. 13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 é bromo.
    10
  14. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 é iodo.
  15. 15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 é perhaloalquila.
  16. 16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 15 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 é CF3.
  17. 17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 é um anel heteroarila de 5 membros, tendo até dois heteroátomos selecionados de O, N e S.
  18. 18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 20 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado do grupo consistindo em tienila, furanila, pirrolila, pirazolila e imidazolila.
  19. 19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que R4 é -OR5.
  20. 20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 25 a 18, caracterizado pelo fato de que R4 é metóxi, etóxi, n-propóxi isopropóxi ou alilóxi.
  21. 21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que R4 é um anel heteroarila de 5 membros, tendo até dois heteroátomos selecionados de O, N e S, e a heteroarila é
    30 opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de halogênio e C1 - C8 alquila.
  22. 22. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
    Petição 870170086175, de 08/11/2017, pág. 6/15 pelo fato de que R4 é selecionado do grupo consistindo em tienila, furanila, pirrolila, pirazolila e imidazolila opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados de halogênio ou metila.
  23. 23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 5 a 18, caracterizado pelo fato de que R4 é fenila opcionalmente substituída por até dois substituintes selecionados de C1 - C8 alquila, halogênio e alcóxi.
  24. 24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 e R4, juntos com os átomos aos quais estão ligados, formam -O-CH=C(CH3)-.
    10 25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 é halogênio e R4 é -OR5, em que R5 é Ci - C8 alquila.
    26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 é halogênio e R4 é metóxi.
    15 27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 é cloro ou bromo e R4 é metóxi.
    28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 é halogênio e R4 é alilóxi.
    29. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
    20 pelo fato de que:
    R2 é metila, etila, isopropila ou CH2OH; ou R2 e R2a, tomados juntos, formam -CH2-CH2-;
    R3 é halogênio, ou um anel heteroarila de 5 membros tendo até dois heteroátomos selecionados de O, N e S, e até dois substituintes
  25. 25 selecionados de halogênio e C1 - C8 alquila;
    R4 é H, C1 - C8 alcóxi, um anel heteroarila de 5 membros tendo até dois heteroátomos selecionados de O, N e S e até dois substituintes selecionados de halogênio e C1 - C8 alquila, ou fenila opcionalmente substituída por até dois substituintes selecionados de C1 - C8 alquila,
  26. 30 halogênio e alcóxi;
    ou R3 e R4, juntos com os átomos aos quais estão ligados, formam -O-CH=C(CH3)-; e
    Petição 870170086175, de 08/11/2017, pág. 7/15
    R6 é H ou metila;
    ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    30. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 5 pelo fato de que:
    R2 é metila, etila, isopropila ou CH2OH; ou R2 e R2a, tomados juntos, formam -CH2-CH2-;
    R3 é cloro, bromo ou iodo;
    R4 é H, C1 - C8 alcóxi; e 10 R6 é H ou metila;
    ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  27. 31. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
    15 R1 é H;
    R2 é metila;
    R3 é cloro, bromo ou tiofeno;
    R4 é H, C1 - C8 alcóxi, pirazol-3-ila ou fenila, em que o referido pirazol-3-ila opcionalmente tem até dois substituintes selecionados de
    20 halogênio e C1 - C8 alquila, e a referida fenila opcionalmente tem um substituinte único de halogênio; e
    R6 é H;
    ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    25
  28. 32. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:
    - 8-bromo-7-hidróxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    - 7-alilóxi-8-bromo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    - 7-benzilóxi-8-bromo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    30 - 8-bromo-7-etóxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    - 8-bromo-7-isopropóxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    - N-propil-8-bromo-7-metóxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    Petição 870170086175, de 08/11/2017, pág. 8/15
    - 7-hidróxi-8-iodo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    - 7-alilóxi-8-iodo-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    - 7-alilóxi-8-cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    - 7-metóxi-1 -metil-8-(2-tienil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    5 - 8-bromo-1-ciclopropil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    - 8-bromo-1 -hidroximetil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    - 8-bromo-1 -isopropil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    - 8-bromo-7-hidróxi-1 -isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    - 7-alilóxi-8-bromo-1 -isopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    10 - 8-bromo-7-metóxi-1,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    - 7-alilóxi-8-bromo-1,4-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    - 8-cloro-1 -hidróxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    - 8-flúor-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    - 7,8-dicloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    15 - N-metil-8-cloro-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    - 8-iodo-1 -metil-7-triflúormetóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    - N-propil-8-iodo-7-metóxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    - 1 -etil-8-iodo-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    - 7-(2-fluorfenil)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; e
    20 - 8-bromo-1-metoximetil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  29. 33. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:
    - 8-bromo-7-metóxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    25 - 8-cloro-7-metóxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    - 8-iodo-7-metóxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    - N-metil-8-bromo-7-metóxi-1 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    - 8-bromo-1 -etil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    - 8-cloro-1 -etil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    30 - 8-iodo-1-etil-7-metóxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    - 7-metóxi-1-metil-8-triflúormetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; e
    - 7-metóxi-1 -metil-8-pentaflúoretil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    Petição 870170086175, de 08/11/2017, pág. 9/15 ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  30. 34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, caracterizado pelo fato de que é o enantiômero R.
  31. 35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 5 a 33, caracterizado pelo fato de que é o enantiômero S.
  32. 36. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  33. 37. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizado 10 pelo fato de que é o enantiômero R.
  34. 38. Composto de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que é o enantiômero S.
  35. 39. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; ou
    15 um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  36. 40. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 8-iodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  37. 41. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 20 pelo fato de que é 8-triflúormetil-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina;
    ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  38. 42. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 8-triflúormetil-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    25
  39. 43. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 8-cloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  40. 44. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 8-bromo-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; ou
    30 um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  41. 45. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 8-iodo-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; ou um
    Petição 870170086175, de 08/11/2017, pág. 10/15 sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  42. 46. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 7,8-dicloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    5
  43. 47. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 7,8-dicloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  44. 48. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 8-cloro-7-flúor-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-310 benzazepina; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  45. 49. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 8-cloro-7-flúor-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    15
  46. 50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    39 a 49, caracterizado pelo fato de que é o enantiômero R.
  47. 51. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 49, caracterizado pelo fato de que é o enantiômero S.
  48. 52. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que 20 compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 51, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  49. 53. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das
    25 reivindicações 1 a 51 e seu enantiômero, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  50. 54. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um racemato de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 51 e seu enantiômero, e um veículo ou excipiente
    30 farmaceuticamente aceitável.
  51. 55. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 51, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de
    Petição 870170086175, de 08/11/2017, pág. 11/15 um medicamento para uso na profilaxia ou tratamento de doenças do sistema nervoso central; danos ao sistema nervoso central; doenças cardiovasculares; doenças gastrintestinais; diabetes insipidus; e apnéia do sono.
  52. 56. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das 5 reivindicações 1 a 51, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para uso na profilaxia ou tratamento de uma doença selecionada do grupo consistindo em depressão, depressão atípica, distúrbios bipolares, distúrbios de ansiedade, distúrbios obsessivos compulsivos, fobias sociais ou estados de pânico, distúrbios do sono,
    10 disfunção sexual, psicoses, esquizofrenia, enxaqueca e outras condições associadas com dor cefálica ou outro tipo de dor, pressão intracraniana aumentada, epilepsia, distúrbios de personalidade, distúrbios de comportamento relacionados com a idade, distúrbios de comportamento associados com demência, distúrbios mentais orgânicos, distúrbios mentais
    15 na infância, agressividade, distúrbios de memória relacionados com a idade, síndrome de fadiga crônica, dependência de droga e álcool, obesidade, bulimia, anorexia nervosa e tensão pré-menstrual.
  53. 57. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 51, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de
    20 um medicamento para uso na profilaxia ou tratamento da obesidade.
  54. 58. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 51, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para uso em um método para diminuir a ingestão de alimentos de um mamífero.
    25
  55. 59. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 51, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para uso em um método para induzir saciedade em um mamífero.
  56. 60. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das
    30 reivindicações 1 a 51, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para uso em um método para controlar o ganho de peso de um mamífero.
    Petição 870170086175, de 08/11/2017, pág. 12/15
    1/7
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Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8478824B2 (en) * 2002-02-05 2013-07-02 Portauthority Technologies Inc. Apparatus and method for controlling unauthorized dissemination of electronic mail
SE0200968D0 (sv) * 2002-03-26 2002-03-26 Lars Baltzer Novel polypeptide scaffolds and use thereof
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
US7595311B2 (en) 2002-05-24 2009-09-29 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
TWI329111B (en) 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
SI1572215T1 (sl) 2002-12-20 2010-01-29 Venue Glaxo Group Ltd Glaxo We Benzo(d)azepinski derivati za zdravljenje nevroloĺ kih motenj
JP4920409B2 (ja) * 2003-06-17 2012-04-18 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ３−ベンズアゼピンを調製する方法
CN1805938B (zh) * 2003-06-17 2010-06-16 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
TW200510324A (en) * 2003-08-11 2005-03-16 Lilly Co Eli 6-(2,2,2-trifluoroethylamino)-7-chiloro-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepine as a 5-ht2c receptor agonist
WO2005042491A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
WO2005042490A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
AU2004283452A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as MAO-B inhibitors
ES2466641T3 (es) 2004-02-25 2014-06-10 Eli Lilly And Company 2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor 5-HT2C
WO2006022420A1 (ja) 2004-08-25 2006-03-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited 腹圧性尿失禁の予防・治療剤及びそのスクリーニング方法
EP1796663B1 (en) * 2004-09-03 2011-05-04 Athersys, Inc. Tricyclic heteroaryl piperazines, pyrrolidines and azetidines as serotonin receptor modulators
US7528175B2 (en) * 2004-10-08 2009-05-05 Inverseon, Inc. Method of treating airway diseases with beta-adrenergic inverse agonists
WO2006044762A2 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Tetrahydro-5h-pyrimido[4,5-d]azepine derivatives useful for the treatment of diseases associated with the 5-ht2c receptor
CA2589363A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Eli Lilly And Company Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors
EA201200954A1 (ru) * 2004-12-21 2013-05-30 Арена Фармасьютикалз, Инк. Способ получения полугидрата гидрохлорида (r)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1н-3-бензазепина, фармацевтическая композиция на его основе и его применение
AU2012201515B2 (en) * 2004-12-23 2015-01-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulator compositions and methods of use
EA015012B1 (ru) 2004-12-23 2011-04-29 Арена Фармасьютикалз, Инк. Композиция, содержащая фентермин и избирательный агонист рецептора 5ht, и ее применение
AU2006228378A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Pfizer Products Inc. Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives
US20090203750A1 (en) * 2005-08-24 2009-08-13 Alan Kozikowski 5-HT2C Receptor Agonists as Anorectic Agents
CA2619450C (en) 2005-09-01 2013-10-22 Eli Lilly And Company 6-n-linked heterocycle-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepines as 5-ht2c receptor agonists
DE602006008155D1 (de) 2005-09-01 2009-09-10 Lilly Co Eli 6-substituierte- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzoädüazepine als 5-ht2c-rezeptoragonisten
EP1924560B1 (en) * 2005-09-01 2009-08-05 Eli Lilly And Company 6-substituted- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepines as 5-ht2c receptor agonists
CN101258131B (zh) 2005-09-01 2013-07-24 伊莱利利公司 作为5-HT2c受体激动剂的6-芳烷基氨基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂䓬
DE102006009004A1 (de) * 2006-02-23 2007-09-06 Sustech Gmbh & Co. Kg Multifunktionelle sternförmige Präpolymere, deren Herstellung und Verwendung
US8168782B2 (en) 2006-04-03 2012-05-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates related thereto
EP2742936A1 (en) 2006-05-16 2014-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
US7897595B2 (en) * 2006-05-26 2011-03-01 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoazepine derivatives
US20070293475A1 (en) * 2006-06-20 2007-12-20 Alcon Manufacturing Ltd. Aryl and heteroaryl tetrahydrobenzazepine derivatives and their use for treating glaucoma
EP2044029B1 (en) * 2006-07-14 2011-01-26 Pfizer Products Inc. Tartrate salt of (7s)-7-[(5-fluoro-2-methyl-benzyl)oxy]-2-[(2r)-2-methylpiperazin-1-yl]-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine
US8299241B2 (en) * 2006-12-05 2012-10-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates thereof
US20100197908A1 (en) * 2006-12-11 2010-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazine Derivatives with MCH Antagonistic Activity and Medicaments Comprising These Compounds
US20090143363A1 (en) * 2007-10-15 2009-06-04 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated lorcaserin
US20100266504A1 (en) 2007-11-15 2010-10-21 Takahiro Matsumoto Condensed pyridine derivative and use thereof
WO2009111004A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine
WO2009119534A1 (ja) 2008-03-26 2009-10-01 第一三共株式会社 新規テトラヒドロイソキノリン誘導体
EP2246331A1 (en) * 2009-04-24 2010-11-03 Westfälische Wilhelms-Universität Münster NR2B-selective NMDA-receptor antagonists
US8952197B2 (en) 2009-06-18 2015-02-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
WO2011071136A1 (ja) 2009-12-11 2011-06-16 アステラス製薬株式会社 線維筋痛症治療剤
CA2788416C (en) 2010-02-04 2018-08-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Highly selective 5-ht(2c) receptor agonists having antagonist activity at the 5-ht(2b) receptor
US20130012432A1 (en) 2010-02-26 2013-01-10 Novo Nordisk A/S Peptides for Treatment of Obesity
BR112012021231A2 (pt) 2010-02-26 2015-09-08 Basf Plant Science Co Gmbh método para acentuar o rendimento em plantas, planta, construto, uso de um construto, método para a produção de uma planta transgênica, partes coletáveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um ácido nucleíco e método para a produção de um produto
US20110269744A1 (en) * 2010-03-12 2011-11-03 Astellas Pharma Inc. Benzazepine Compound
US20130035285A1 (en) 2010-03-26 2013-02-07 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
KR20130112848A (ko) * 2010-06-02 2013-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 5-ｈｔ2ｃ 수용체 아고니스트의 제조 방법
CN107669687A (zh) * 2010-09-01 2018-02-09 艾尼纳制药公司 用于体重控制的5‑ht2c激动剂的调节释放剂型
SG10201506865WA (en) * 2010-09-01 2015-10-29 Arena Pharm Inc Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists
US9248133B2 (en) 2010-09-01 2016-02-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Salts of lorcaserin with optically active acids
SG10201506896RA (en) 2010-09-01 2015-10-29 Arena Pharm Inc Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment
US20130267500A1 (en) 2010-09-01 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
CN103189358A (zh) * 2010-09-01 2013-07-03 艾尼纳制药公司 5-ht2c激动剂的快速溶解剂型
JP2014510739A (ja) 2011-03-28 2014-05-01 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規のグルカゴン類似体
WO2013041678A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
CN102895233B (zh) * 2012-09-04 2015-06-24 苏州大学 苯并氮杂卓类化合物在制备预防或治疗癫痫的药物中的应用
AR088670A1 (es) 2012-10-09 2014-06-25 Arena Pharm Inc Metodo de control del peso
WO2014060575A2 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Medichem S.A. Process for the enantioselective synthesis of a tetrahydrobenzazepine compound
KR20160021758A (ko) 2013-04-18 2016-02-26 노보 노르디스크 에이/에스 의학용으로 사용하기 위한 안정하고 연장된 glp-1/글루카곤 수용체 코-아고니스트
CN105431415A (zh) 2013-05-20 2016-03-23 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 通过烯烃的弗瑞德-克来福特烷基化进行的8-氯-3-苯并[d]氮杂*的新合成方法
WO2014202765A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Lek Pharmaceuticals D.D. Preparation of chiral 1-methyl-2,3,4,5-1h-benzodiazepines via asymmetric reduction of alpha-substituted styrenes
WO2015007897A1 (en) * 2013-07-19 2015-01-22 Lek Pharmaceuticals D.D. Method of racemisation of undesired enantiomers
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
EP2868656A1 (en) 2013-11-05 2015-05-06 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized amorphous lorcaserin hydrochloride
WO2015096119A1 (zh) * 2013-12-27 2015-07-02 杭州普晒医药科技有限公司 氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途
WO2015161730A1 (zh) 2014-04-21 2015-10-29 杭州普晒医药科技有限公司 一种氯卡色林共晶及其制备方法、药物组合物和用途
CN106536547A (zh) 2014-06-04 2017-03-22 诺和诺德股份有限公司 用于医疗用途的glp‑1/胰高血糖素受体共激动剂
TW201618787A (zh) 2014-10-30 2016-06-01 艾尼納製藥公司 組合物及方法
PL3250549T3 (pl) 2015-01-29 2021-12-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Cyklopropylometanoaminy jako selektywni agoniści receptora 5-HT(2C)
JP6789578B2 (ja) * 2015-07-31 2020-11-25 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ｃ受容体アゴニストおよび組成物、ならびに使用方法
DE102015117882A1 (de) * 2015-10-21 2017-04-27 Mehrdad Ghashghaeinia Pharmazeutische Zusammensetzung
EP3210975A1 (en) 2016-02-24 2017-08-30 Enantia, S.L. Cocrystals of lorcaserin
JP6725838B2 (ja) * 2016-09-16 2020-07-22 富士通クライアントコンピューティング株式会社 ヒンジ、スタンド装置、及び、電子機器
US10239862B2 (en) * 2017-03-15 2019-03-26 Silverback Therapeutics, Inc. Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
JP2020514365A (ja) 2017-03-15 2020-05-21 ノヴォ ノルディスク アー／エス メラノコルチン４受容体に結合可能な二環式化合物
US20210052600A1 (en) 2017-12-27 2021-02-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic agents for stress urinary incontinence and incotinence of feces
US20210221867A1 (en) 2018-05-15 2021-07-22 Novo Nordisk A/S Compounds Capable of Binding to Melanocortin 4 Receptor
KR20190132711A (ko) 2018-05-21 2019-11-29 주식회사 다림바이오텍 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR20190133482A (ko) 2018-05-23 2019-12-03 동국제약 주식회사 흰강낭콩 및 아위버섯 추출물을 함유하는 항비만 또는 체지방 감소용 조성물
WO2020053414A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Novo Nordisk A/S Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists
US11485734B2 (en) 2018-10-02 2022-11-01 Northwestern University Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2C (5-HT2C)
EP4106819A1 (en) 2020-02-21 2022-12-28 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
CA3183993A1 (en) 2020-07-01 2022-01-06 Peter R. Baum Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US372058A (en) 1887-10-25 William m
US434607A (en) 1890-08-19 Barrel-washing machine
US405495A (en) 1889-06-18 Picker-staff connection for looms
CH481110A (de) 1967-02-17 1969-11-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepinen
CH498122A (de) 1968-02-09 1970-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung eines neuen Tetrahydroazepinderivates
CH500194A (de) 1968-02-15 1970-12-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroazepinderivaten
CA974989A (en) 1968-03-11 1975-09-23 Wallace And Tiernan Inc. Process for preparing 1,2,4,5-tetrahydro-3h,3-benzazepines and products obtained thereby
US4233217A (en) 1968-03-11 1980-11-11 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3 benzazepines
FR7736M (pt) 1968-09-02 1970-03-09
US3592523A (en) * 1969-05-19 1971-07-13 Ncr Co Angle multiplier apparatus
US3716639A (en) 1970-03-11 1973-02-13 Ciba Geigy Corp Anorexigenic tetrahydrobenzazepines
US3795683A (en) 1970-08-19 1974-03-05 Hoffmann La Roche 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
LU65954A1 (pt) * 1972-08-25 1974-03-07
US4210749A (en) * 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
US4111957A (en) 1977-02-02 1978-09-05 Smithkline Corporation Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds
US4108989A (en) 1977-04-01 1978-08-22 Smithkline Corporation 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diones
CA1090797A (en) 1978-06-20 1980-12-02 Kenneth G. Holden Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h- 3-benzazepine compounds
AU515236B2 (en) 1978-06-26 1981-03-26 Smithkline Corporation Substituted-1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-14-3 benzazepine derivatives
ZA792785B (en) 1978-07-07 1980-08-27 Smithkline Corp Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
EP0080779B1 (en) 1981-11-27 1986-07-16 Smithkline Beckman Corporation 3-benzazepines as alpha-2 antagonists
FR2525603A1 (fr) 1982-04-27 1983-10-28 Adir Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolinines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4988690A (en) 1982-06-14 1991-01-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines and anti-depressant use thereof
US4541954A (en) 1984-09-05 1985-09-17 Smithkline Beckman Corporation Method for preparing 6-chloro-N-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
US4762845A (en) 1986-05-21 1988-08-09 Abbott Laboratories 7-(3-Substituted imino-1-pyrrolidinyl)-quinolone-3-carboxylic acids
EP0285287A3 (en) 1987-03-23 1990-08-16 Smithkline Beecham Corporation 3-benzazepine compounds for use in treating gastrointestinal motility disorders
PH27337A (en) * 1987-03-27 1993-06-08 Schering Corp Substituted benzazepines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5247080A (en) * 1987-03-27 1993-09-21 Schering Corporation Substituted benzazepines useful as intermediates for producing pharmaceutically active compounds
US5015639A (en) * 1987-03-27 1991-05-14 Schering Corporation Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU1700688A (en) 1987-04-09 1988-11-04 Smithkline Beckman Corporation Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines
US5105639A (en) * 1989-02-23 1992-04-21 Spiro America Inc. Apparatus for forming spiral pipe
US5422355A (en) * 1989-06-02 1995-06-06 John Wyeth & Brother, Limited Composition for treating depression with (N-heteroaryl)alkylamines
US5178786A (en) * 1989-08-04 1993-01-12 The Lubrizol Corporation Corrosion-inhibiting compositions and functional fluids containing same
ZA914536B (en) 1990-06-15 1992-03-25 Schering Corp 8-lower alkyl-5-cycloalkyl or 5-cycloakenyl substituted benzazepines and pharmaceutical compositions containing them
US5275915A (en) * 1991-06-05 1994-01-04 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Developer for light-sensitive material
PT100602A (pt) 1991-06-21 1993-09-30 Smithkline Beecham Plc Uso de derivados de tetra-hidrobenzazepinas, derivados de tetra-hidrobenzazepinas,sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
EP0558824A1 (en) * 1992-02-04 1993-09-08 Duphar International Research B.V Method for the preparation of vicinal aminoalcohols and optically active O-protected derivatives thereof
JPH05339263A (ja) 1992-06-08 1993-12-21 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
JPH06298746A (ja) 1993-04-19 1994-10-25 Showa Denko Kk 環状イミド酸エステルの製造法
ZA944513B (en) * 1993-06-23 1996-01-16 Cambridge Neuroscience Inc Sigma receptor ligands
US5387685A (en) * 1993-07-16 1995-02-07 American Cyanamid Co MDR reversal agents
GB9322976D0 (en) 1993-11-08 1994-01-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE4419315A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteropyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419247A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419246A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4427838A1 (de) 1994-08-05 1996-02-08 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte Azepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4429079A1 (de) 1994-08-17 1996-02-22 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH08134048A (ja) 1994-11-08 1996-05-28 Sumitomo Chem Co Ltd オキサゾリン類の製造法
GB9508622D0 (en) 1995-04-28 1995-06-14 Pfizer Ltd Therapeutic agants
US5958543A (en) 1995-07-07 1999-09-28 Stor Media,Inc. Micro-texturing for sputtered, thin film magnetic media disks utilizing titanium sputtered in the presence of hydrogen to form micro-texturing
JPH0930960A (ja) 1995-07-18 1997-02-04 Takasago Internatl Corp 真菌感染症治療剤
JPH0987258A (ja) 1995-09-28 1997-03-31 Sumitomo Chem Co Ltd オキサゾリン類、その製造方法およびそれを用いる不斉シクロプロパンカルボン酸類の製造方法
CA2190708A1 (en) 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds
US5892116A (en) 1996-01-03 1999-04-06 Georgetown University Gelators
US5925651A (en) * 1996-04-03 1999-07-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5691362A (en) 1996-06-05 1997-11-25 Schering-Plough Corporation Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists
EP0920417A4 (en) 1996-08-15 1999-12-29 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
JP2001514631A (ja) 1997-03-07 2001-09-11 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体類、それらの製造方法及び使用
AUPP020297A0 (en) 1997-11-05 1997-11-27 University Of Melbourne, The A novel receptor, and compounds which bind thereto
EP0987235B1 (en) 1998-08-25 2003-03-12 MERCK PATENT GmbH Method for the conversion of arenes or alkenes with iodoalkenes, aryl iodides or arenediazonium salts
ES2209728T3 (es) * 1999-08-06 2004-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahidro-benzo(d)azepinas y su uso como antagonistas de receptores de glutamato metabotropico.
EP1074549B1 (en) 1999-08-06 2003-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
DE10003708A1 (de) * 2000-01-28 2001-08-02 Solvent Innovation Gmbh Neuartige chirale ionische Flüssigkeiten und Verfahren zu ihrer Darstellung in enantiomerenreiner oder enantiomerenangereicherter Form
CA2428844A1 (en) 2000-11-14 2002-05-23 Michael Stewart Hadley Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
GB0030710D0 (en) 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
JPWO2002074746A1 (ja) 2001-03-16 2004-07-08 山之内製薬株式会社 ベンゾアゼピン誘導体
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
EP1430032A2 (en) 2001-09-24 2004-06-23 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted amides for the treatment of neurological disorders
WO2003062392A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Ceretek Llc Methods of treating conditions associated with an edg receptor
EP1496838B1 (en) * 2002-03-12 2010-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
US6953787B2 (en) * 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP4920409B2 (ja) 2003-06-17 2012-04-18 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ３−ベンズアゼピンを調製する方法
CN1805938B (zh) 2003-06-17 2010-06-16 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
WO2005042491A1 (en) 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
WO2005042490A1 (en) 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
EP1796681A2 (en) 2004-08-02 2007-06-20 Genmedica Therapeutics SL Compounds for inhibiting copper-containing amine oxidases and uses thereof
JPWO2006043710A1 (ja) 2004-10-19 2008-05-22 株式会社リバース・プロテオミクス研究所 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法
EA201200954A1 (ru) 2004-12-21 2013-05-30 Арена Фармасьютикалз, Инк. Способ получения полугидрата гидрохлорида (r)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1н-3-бензазепина, фармацевтическая композиция на его основе и его применение
EA015012B1 (ru) 2004-12-23 2011-04-29 Арена Фармасьютикалз, Инк. Композиция, содержащая фентермин и избирательный агонист рецептора 5ht, и ее применение
US8168782B2 (en) 2006-04-03 2012-05-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates related thereto

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Publication number Publication date
BR122017023795B8 (pt) 2021-07-27
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JP5602116B2 (ja) 2014-10-08
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US8993750B2 (en) 2015-03-31
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DE60300610D1 (de) 2005-06-09
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US20130012498A1 (en) 2013-01-10
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US20160250223A1 (en) 2016-09-01
US7977329B2 (en) 2011-07-12
CA2481723A1 (en) 2003-10-23
UA77788C2 (en) 2007-01-15
CR7503A (es) 2005-04-27
PL396873A1 (pl) 2012-01-30
PL219017B1 (pl) 2015-02-27
HK1064095A1 (en) 2005-01-21
MY141476A (en) 2010-04-30
US20070060568A1 (en) 2007-03-15
US20050020573A1 (en) 2005-01-27
TW200400037A (en) 2004-01-01
KR100908166B1 (ko) 2009-07-16
JP2005527579A (ja) 2005-09-15
AU2003221866A1 (en) 2003-10-27
JP4966929B2 (ja) 2012-07-04
EP2374796B1 (en) 2018-02-28
CN101485664A (zh) 2009-07-22
WO2003086306A3 (en) 2004-02-19
US20120135982A1 (en) 2012-05-31
DK1411881T3 (da) 2005-08-29
US20030225057A1 (en) 2003-12-04
US8273734B1 (en) 2012-09-25
NO323528B1 (no) 2007-06-04
US8575149B2 (en) 2013-11-05
CN1646493A (zh) 2005-07-27
PL211333B1 (pl) 2012-05-31
BR122017023795B1 (pt) 2020-11-24
NZ535381A (en) 2006-07-28
WO2003086306A2 (en) 2003-10-23
ZA200408506B (en) 2006-06-28
CN100486967C (zh) 2009-05-13
US20130217676A1 (en) 2013-08-22
US6953787B2 (en) 2005-10-11
JP4191741B2 (ja) 2008-12-03
CN101486678A (zh) 2009-07-22
JP2013018780A (ja) 2013-01-31
PL231405B1 (pl) 2019-02-28
US8846906B2 (en) 2014-09-30
CN101486678B (zh) 2015-09-09
KR20090007651A (ko) 2009-01-19
KR100908167B1 (ko) 2009-07-16
EP1411881A2 (en) 2004-04-28
US7514422B2 (en) 2009-04-07
TWI252105B (en) 2006-04-01
CN101486679A (zh) 2009-07-22
JP4155926B2 (ja) 2008-09-24
US20130012495A1 (en) 2013-01-10
JP2009001584A (ja) 2009-01-08
DE60300610T2 (de) 2006-06-14
BRPI0309303B8 (pt) 2021-05-25
CA2481723C (en) 2008-02-19

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BRPI0309303B1 (pt) Compostos Moduladores de receptores de 5HT2C, composição farmacêutica, e uso dos referidos compostos
Smith et al. 5HT2C receptor modulators

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B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 29/05/2018, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 11/04/2003 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B21A Patent or certificate of addition expired [chapter 21.1 patent gazette]

Free format text: PATENTE EXTINTA EM 11/04/2023