「組成物」という用語は、少なくとも1つの追加の構成成分と組み合わせた、これらに限定されないが、本明細書で提供される化合物の塩、溶媒和物、および水和物を含む化合物を指す。
「薬学的組成物」という句は、少なくとも1種の有効成分、例えば、これらに限定されないが、本明細書で提供される化合物の塩、溶媒和物、および水和物を含めた本明細書で提供される化合物などを含む組成物を指し、この組成物は、哺乳動物(例えば、限定されないがヒト)における特定の有効な結果についての調査に適している。当業者であれば、当業者の必要性に基づき、有効成分が所望の有効な成果を有するかどうか決定するのに適した技術を理解および認識している。
「個体」という用語はヒトを指す。個体は成人または思春期前の(小児)であることができ、いずれの性別であってもよい。個体は患者または処置を求める他の個体であることができる。本明細書で開示されている方法はまた、ヒト以外の哺乳動物、例えば、家畜またはペットなどに適用することもできる。
本明細書で使用される場合、「投与すること」は、化合物、または他の治療、療法、もしくは処置を提供することを意味する。例えば、ヘルスケア実務者は、サンプルの形態で個体に化合物を直接提供することができるか、または口頭もしくは書面での化合物の処方箋を提供することによって個体に化合物を間接的に提供することができる。また、例えば、個体は、ヘルスケア実務者の関与なく、自身で化合物を得ることができる。化合物の投与は、実際に化合物を取り込む個体を含んでも、含まなくてもよい。個体が化合物を取り込む場合、身体はある方法で化合物によって変えられる。
本明細書で使用される場合、「処方すること」は、薬物の使用、または他の治療、療法、もしくは処置を指図、認可、または推奨することを意味する。一部の実施形態では、ヘルスケア実務者は、個体に化合物の使用、投与量レジメン、または他の処置を口頭で助言、推奨、または認可することができる。この場合、ヘルスケア実務者は、化合物、投与量レジメン、または処置の処方箋を提供しても、しなくてもよい。さらに、ヘルスケア実務者は、推奨した化合物または処置を提供しても、しなくてもよい。例えば、ヘルスケア実務者は、化合物を提供することなく、個体にどこで化合物を得るかを助言することができる。一部の実施形態では、ヘルスケア実務者は、個体に化合物、投与量レジメン、または処置の処方箋を提供することができる。例えば、ヘルスケア実務者は、個体に書面または口頭の処方箋を与えることができる。処方箋は、紙上、またはコンピュータファイルなどの電子媒体上、例えば携帯用コンピュータデバイス上に記載することができる。例えば、ヘルスケア実務者は、化合物、投与量レジメン、または処置の処方箋を含む1片の紙または電子媒体を変換することができる。加えて、処方箋は、薬局または調剤薬局に電話で伝える(口頭)またはファックスで送る(文書による)ことができる。一部の実施形態では、化合物の試料または処置は個体に付与することができる。本明細書で使用される場合、化合物の試料を付与することは、化合物に対する暗黙の処方に相当する。世界中の異なるヘルスケアシステムは、化合物または処置を処方および投与するための異なる方法を使用し、これらの方法は本開示により包含される。
処方箋は、例えば個体の名前、および/または誕生日などの識別情報を含むことができる。加えて、例えば、処方箋は、薬物名称、薬物強度、用量、投与頻度、投与経路、分配される数または量、補充数、医師の名前および/または医師の署名を含むことができる。さらに、例えば、処方箋は、DEA番号または州番号(state number)を含むことができる。
ヘルスケア実務者は、体重管理のために化合物(薬物)を処方または投与し、食物摂取を減少させ、満腹を誘発させ、肥満を処置または予防することができる、例えば、医師、看護師、ナースプラクティショナー、医師助手、臨床医、または他の関連するヘルスケア専門家などを含むことができる。加えて、ヘルスケア実務者は、化合物または薬物を推奨、処方、投与し、または個体がそれを受容することを阻止することができるあらゆる人物を含むことができ、これには、例えば、保険業者が含まれる。
肥満の予防などの「予防する」、「予防すること」、または「予防」という用語は、特定の障害と関連付けられる1つもしくは複数の症状の発生もしくは開始の予防を指し、障害の完全な予防を必ずしも意味しない。例えば、個体の体重がいくらかの量増えるとしても、体重増加は予防することができる。例えば、「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、疾患または状態の少なくとも1つの症状を最終的には示す場合があるが、まだ示していない個体への、予防的または予防基準での治療の投与を指す。そのような個体は、上記疾患の続く発生と相関することが公知の危険因子に基づいて特定することができる。あるいは、予防療法は、予防的手段として、危険因子の事前特定なしに、投与することができる。また、少なくとも1つの症状の開始を遅延させることは、予防または予防法と考えることができる。
本明細書に記載されている化合物について言及する場合、「薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物」という句または「薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物」という句が使用されるとき、これは、化合物の薬学的に許容される溶媒和物および/または水和物、化合物の薬学的に許容される塩、ならびに化合物の薬学的に許容される塩の薬学的に許容される溶媒和物および/または水和物を包含することが理解される。また、塩である本明細書に記載されている化合物について言及する場合、「薬学的に許容される溶媒和物および水和物」という句または「薬学的に許容される溶媒和物および水和物」という句が使用されるとき、これは、そのような塩の薬学的に許容される溶媒和物および/または水和物を包含することが理解される。また、水和物は溶媒和物の亜属であることは当業者には理解されている。
「プロドラッグ」という用語は、代謝産物または親薬物がその後所望の薬理学的応答を示すことができるように、投与後、活性薬物または親薬物への化学的または酵素的変換を受けなければならない薬剤を指す。
「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、疾患もしくは状態の少なくとも1つの症状を既に示すか、または疾患もしくは状態の少なくとも1つの症状を以前に示した個体への治療の投与を含む。例えば、「処置すること」は、疾患もしくは状態症状を緩和、軽減もしくは改善すること、追加の症状を予防すること、症状の根底にある代謝的原因を改善もしくは予防すること、疾患もしくは状態を抑制すること、例えば疾患もしくは状態の発展を阻止すること、疾患もしくは状態を和らげること、疾患もしくは状態の後退を引き起こすこと、疾患もしくは状態によって引き起こされる状態を和らげること、または疾患もしくは状態の症状を予防的および/もしくは治療的に停止させることを含むことができる。例えば、障害に関連する「処置する」という用語は、特定の障害と関連付けられる1つまたは複数の症状の重症度における低減を意味することができる。したがって、障害を処置することは、障害と関連付けられる全ての症状の重症度における低減を必ずしも意味せず、障害と関連付けられる1つまたは複数の症状の重症度における完全な低減を必ずしも意味しない。例えば、肥満の処置のための方法は減量をもたらすことができる。しかし、減量は、個体がもはや肥満でない程度まで十分である必要はない。体重もしくは関連するパラメーター、例えば、BMI、ウエスト回りおよび体脂肪パーセントなどにおけるわずかな減少でも、健康の改善、例えば、血圧低下、血液脂質プロファイルの改善、または睡眠時無呼吸の低減をもたらすことができることが示されている。別の例として、嗜癖の処置のための方法は、欲求、探索行動、もしくは再発の数、頻度、または重症度における低減をもたらすことができ、またはこの方法は節制をもたらすことができる。
一部の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、疾患、障害、状態、依存、または挙動の少なくとも1つの症状、例えば、疾患または状態の少なくとも1つの症状などを既に示している、または以前に示した個体への治療の投与を指す。例えば、「処置すること」は、疾患、障害、状態、依存、または挙動に関する以下のいずれかを含むことができる:緩和する、軽減する、改善する、抑制する(例えば、発症を阻止する)、和らげる、または後退を引き起こす。また、「処置すること」は、症状を処置すること、追加の症状を予防すること、症状の根底にある生理学的原因を予防すること、または疾患、障害、状態、依存、もしくは挙動の症状、例えば、疾患または状態の症状などを停止すること(予防的および/または治療的)を含むことができる。
「体重管理」という句は体重を制御することを指し、本発明の開示の文脈では、減量および減量の維持に向けられる(本明細書では体重維持とも呼ばれている)。体重を制御することに加えて、体重管理は、体重に関係する制御パラメーター、例えば、BMI、体脂肪パーセントおよびウエスト回りを含む。例えば、過体重または肥満である個体に対する体重管理は、体重をより健康な範囲に保つことを目標として、減量することを意味し得る。また、例えば、過体重または肥満である個体に対する体重管理は、減量と共に、または減量なしで、体脂肪またはウエスト回りを落とすことを含むことができる。減量の維持(体重維持)は、減量後の体重増加を予防、低減または制御することを含む。体重増加は、多くの場合、減量後に生じることが周知である。減量は、例えば、食事、運動、疾患、薬物治療、手術またはこれらの方法の任意の組合せから生じることができるが、多くの場合、減量した個体は、失った体重のいくらかまたは全てを取り戻すことになる。したがって、減量した個体における体重維持は減量後の体重増加を予防すること、減量後の体重増加量を低減させること、減量後の体重増加を制御すること、または減量後の体重増加速度を遅らせることを含むことができる。本明細書で使用される場合、「体重管理を必要とする個体における体重管理」とは、個体が体重管理の処置を必要とするか、または体重管理の処置から恩恵を受けるというヘルスケア実務者により下される判断を指す。この判断は、ヘルスケア実務者の専門的知識の範囲内にある様々な因子に基づいて下されるが、個体が、本明細書で開示されている方法により処置可能である状態を有するという知識を含む。
「体重管理」はまた、体重増加を予防すること、体重増加を制御すること、体重増加を低減すること、体重を維持すること、または減量を誘発することを含む。また、体重管理は、体重を制御すること(体重制御とも呼ばれる)および/または体重に関係するパラメーター、例えば、BMI、体脂肪パーセントおよび/またはウエスト回りなどを制御することを指す。加えて、体重管理はまた、BMIの増加を予防すること、BMIの増加を低減すること、BMIを維持すること、またはBMIを低減すること、体脂肪パーセントの増加を予防すること、体脂肪パーセントの増加を低減すること、体脂肪パーセントを維持すること、または体脂肪パーセントを低減すること、およびウエスト回りの増加を予防すること、ウエスト回りの増加を低減すること、ウエスト回りを維持すること、またはウエスト回りを低減することを含む。
「食物摂取を減少させることを必要とする個体において食物摂取を減少させる」という句は、個体が、食物摂取を減少させることを必要とするまたは食物摂取を減少させることから恩恵を受けるという、ヘルスケア実務者によって下される判断を指す。この判断は、ヘルスケア実務者の専門的知識の範囲内にある様々な因子に基づいて下されるが、個体が、本明細書で開示されている方法により処置可能である、例えば、肥満などの状態を有するという知識を含む。一部の実施形態では、食物摂取を減少させることが必要である個体は過体重の個体である。一部の実施形態では、食物摂取を減少させることが必要である個体は肥満の個体である。
「満腹」という用語は、食事が与えられた、または許容量を満たしているまたは超えているという質もしくは状態を指す。満腹は個体が有する感情であるので、これは、多くの場合、食事中に指定された時間間隔で、個体が満腹である、十分である、または満足していると感じるかどうか、個体に口頭または書面で尋ねることにより決定される。例えば、十分であると感じる個体は、満腹を感じる、空腹感が減少するかもしくはないと感じる、食欲が減少するかもしくはないと感じる、または食べる意欲がないと感じることを報告し得る。膨満感は肉体的な感覚であるが、満腹は精神的な感情である。満腹である、十分である、または満足していると感じる個体は、食べるのを中止する可能性が高く、したがって満腹を誘発することは、個体において食物摂取の減少をもたらすことができる。本明細書で使用される場合、「満腹を誘発することを必要とする個体において満腹を誘発する」とは、個体が、満腹を誘発することを必要とするまたは満腹を誘発することから恩恵を受けると、ヘルスケア実務者により下された判断を指す。この判断は、ヘルスケア実務者の専門的知識の範囲内にある様々な因子に基づいて下されるが、個体が、本開示の方法により処置可能である状態、例えば、肥満を有するという知識を含む。
「肥満の処置を必要とする個体における肥満の処置」という句は、個体が、肥満の処置を必要とするまたは肥満の処置から恩恵を受けるとヘルスケア実務者により下された判断を指す。この判断は、ヘルスケア実務者の専門的知識の範囲内にある様々な因子に基づいて下されるが、個体が、本開示の方法により処置可能である状態を有するという知識を含む。個体が肥満であるかどうか判定するためには、個体の体重、ボディマス指数(BMI)、ウエスト回りまたは体脂肪パーセンテージを決定して、この個体が体重閾値、BMI閾値、ウエスト回り閾値または体脂肪パーセンテージ閾値を満たしているかどうか決定することができる。
「肥満の予防を必要とする個体における肥満の予防」という句は、個体が肥満の予防を必要とするまたは肥満の予防から恩恵を受けるとヘルスケア実務者により下された判断を指す。この判断は、ヘルスケア実務者の専門的知識の範囲内にある様々な因子に基づいて下されるが、個体が、本明細書で開示されている方法により処置可能である状態を有するという知識を含む。一部の実施形態では、肥満の予防を必要とする個体は過体重の個体(肥満予備軍とも呼ばれる)である。一部の実施形態では、肥満の予防を必要とする個体は肥満の家族歴がある個体である。個体が過体重であるかどうか判定するためには、個体の体重、ボディマス指数(BMI)、ウエスト回りまたは体脂肪パーセンテージを決定して、この個体が体重閾値、BMI閾値、ウエスト回り閾値または体脂肪パーセンテージ閾値を満たしているかどうか決定することができる。
本明細書で使用される場合、「有害事象」または「有毒性事象」とは、処置中にそれ自体が表れ得る任意の有害な医学的発生である。処置と関連付けられる有害事象として、例えば、頭痛、悪心、かすみ目、錯感覚、便秘、疲労、ドライマウス、めまい、異常な夢、不眠症、鼻咽頭炎、歯痛、副鼻腔炎、背痛、傾眠、ウイルス性胃腸炎、季節性アレルギー、または四肢の疼痛を挙げることができる。追加の起こり得る有害作用として、例えば、消化管障害、(例えば、便秘、腹部膨満、および下痢)、無力症、胸痛、疲労、薬物過敏症、線維筋痛症、顎関節症候群、頭痛、めまい、片頭痛、不安、うつ状態の気分、過敏性、自殺念慮、双極性障害、うつ病、薬物乱用、および呼吸困難が挙げられる。本明細書で開示されている方法では、「有害事象」という用語は、他のより一般的用語、例えば、「毒性」などで置き換えることができる。有害事象の「危険性を低減する」という用語は、有害事象または有毒性事象が生じ得る確率を低減することを意味する。
「即時放出剤形」という句は、ヒトまたは他の動物への経口投与により急速に分解して、製剤から活性医薬成分(API)を放出する製剤を指す。一部の実施形態では、即時放出剤形のT80%は3時間未満である。一部の実施形態では、即時放出剤形のT80%は1時間未満である。一部の実施形態では、即時放出剤形のT80%は30分間未満である。一部の実施形態では、即時放出剤形のT80%は10分間未満である。
「修飾放出剤形」という句は、ヒトまたは他の動物への経口投与により、所与の時間後にAPIを放出する(すなわち、遅延放出)または長時間かけて放出する(持続放出)、例えば、APIの即時放出剤形と比較して長時間の間よりゆっくりとした速度で放出する(例えば、徐放)任意の製剤を指す。
本明細書で使用される場合、「ニコチン置換療法」(一般的にNRTと略記する)は、タバコ製品以外の手段で、身体にニコチンの治療的投与を行うことを指す。ニコチン置換療法の例として、例えば、米国特許第4,597,961号、第5,004,610号、第4,946,853号、および第4,920,989号において当技術分野で記載されているパッチおよび他のシステムを含む、経皮的ニコチンデリバリーシステムを挙げることができる。ニコチンの吸入(例えば、肺経路を介したニコチンの送達)もまた公知である。経粘膜的投与(例えば、経口薬物剤形を介した全身循環へのニコチン送達)もまた公知である。経口薬物剤形(例えば、ロゼンジ剤、カプセル剤、ガム、錠剤、坐剤、軟膏剤、ゲル、ペッサリー、膜、および粉末)は通常粘膜との接触が保持され、急速に分解および/または溶解して、即時の体内吸収を可能にする。複数の異なる処置および投与手段を使用して、単一の個体を処置することができることは当業者により理解されている。例えば、個体は経皮的投与によるニコチンおよび粘膜に投与されるニコチンにより同時に処置することができる。一部の実施形態では、ニコチン置換療法は、ニコチンガム(例えば、NICORETTE)、ニコチンの経皮的システム、例えば、ニコチンパッチ(例えば、HABITROLおよびNICODERM)、ニコチンロゼンジ剤(例えば、COMMIT)、ニコチンミクロタブ(例えば、NICORETTE Microtabs)、ニコチンスプレーまたは吸入器(例えば、NICOTROL)、および当技術分野で公知の他のニコチン置換療法から選択される。一部の実施形態では、ニコチン置換療法として、電子たばこ、パーソナル気化器、および電子的ニコチンデリバリーシステムが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「タバコ製品」とは、タバコを組み込んでいる製品、すなわち、タバコ(Nicotiana)属の植物の葉の農業製品を指す。タバコ製品は一般的に2つのタイプに分割することができる:喫煙タバコ、限定ではないものの、パイプタバコ、紙巻きたばこ(電子たばこを含む)および葉巻、ならびにMu’assel、ドーハ、シーシャタバコ、フーカータバコ、または単にシーシャを含む、ならびに無煙タバコ、限定ではないものの、咀嚼タバコ、浸漬タバコ、ディップとしても公知であり、湿った嗅ぎタバコ(または嗅ぎタバコ)、アメリカ式湿った嗅ぎタバコ、スヌース、Iqmik、Naswar、Gutka、Toombak、shammah、タバコ水、スピットタバコ、クリーミースナフまたはタバコペースト、溶解可能なタバコ、およびタバコガムを含む。
本明細書で使用される場合、「ファガストローム試験」とは、ニコチン嗜癖の強度を評価するための試験である、ニコチン依存に対する標準的試験を指す。Heatherton, T. F.、Kozlowski, L. T.、Frecker, R. C.、Fagerstrom, K. O. The Fagerstrom test for Nicotine Dependence: A revision of the Fagerstrom Tolerance Questionnaire. Br J Addict 1991年;86巻:1119〜27頁を参照されたい。試験は、0〜10のスケール(依存の最も高いレベルが10である)でニコチン依存を測定する短い、自己申告制調査からなる。0〜2のスコアは非常に低い依存に相当する。3〜4のスコアは低い依存に対応する。5のスコアは中程度の依存に相当する。6〜7のスコアは高い依存に相当する。8〜10のスコアは非常に高い依存に相当する。
これらに限定されないが、精神疾患の診断用および統計的マニュアル、第3改訂版(DSM−III−R)で特定されたニコチン欲求試験を含めた他の方法をニコチンに対する欲求を評価するために利用することができる。
本明細書で使用される場合、「気分と身体症状の評価尺度」(MPSS)は、紙巻きたばこの離脱症状を評価するために使用するスケールを指す(West R、Hajek P: Evaluation of the mood and physical symptoms scale (MPSS) to assess cigarette withdrawal. Psychopharmacology 2004、177巻(1〜2号):195〜199頁)。MPSSの中心要素は、うつ状態の気分、過敏性、不穏状態、集中することが困難であること、および空腹感の5点評定ならびに喫煙衝動の強度およびこれらの衝動と共に費やした時間の6点評定を含む。
本明細書で使用される場合、ロルカセリンとは、(R)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンを指す。同様に、ロルカセリン塩酸塩は、(R)−8−クロロ−1−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピンの塩酸塩を指す(ロルカセリン塩酸塩に対してUSAN Councilにより採用された一般名称についての記述を参照されたい)。
「フェンテルミン」という用語は、フェンテルミン誘導体および薬学的に許容されるその塩を含む1,1−ジメチル−2−フェニル−エチルアミン、例えば、これらに限定されないが、クロルフェンテルミン(2−(4−クロロ−フェニル)−1,1−ジメチル−エチルアミン)などを指す。一実施形態では、フェンテルミンは1,1−ジメチル−2−フェニル−エチルアミンのHCl塩形態である。
「置換アンフェタミン」という句は、追加の置換を有するアンフェタミンに基づく化学物質の種類を指す。置換アンフェタミンの例として、これらに限定されないが:メタンフェタミン(N−メチル−1−フェニルプロパン−2−アミン)、エフェドリン(2−(メチルアミノ)−1−フェニルプロパン−1−オール)、カチノン(2−アミノ−1−フェニル−1−プロパノン)、MDMA(3,4−メチレンジオキシ−N−メチルアンフェタミン)、およびDOM(2,5−ジメトキシ−4−メチルアンフェタミン)、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物が挙げられる。
「ベンゾジアゼピン」という用語は、これらに限定されないが、アルプラゾラム、ブレタゼニル、ブロマゼパム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、シノラゼパム、クロナゼパム、クロラゼペート、クロチアゼパム、クロキサゾラム、シクロベンザプリン、デロラゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、エチゾラム、ロフラゼプ酸エチル、フルニトラゼパム、5−(2−ブロモフェニル)−7−フルオロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン、フルラゼパム、フルトプラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、フェナゼパム、ピナゼパム、プラゼパム、プレマゼパム、ピラゾラム、クアゼパム、テマゼパム、テトラゼパム、およびトリアゾラムならびにその塩、溶媒和物、および水和物を含む。
「非定型ベンゾジアゼピン受容体リガンド」という句は、これらに限定されないが、クロバザム、DMCM、フルマゼニル、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、およびゾピクロンならびにその塩、溶媒和物、および水和物を含む。
「マリファナ」という用語は、テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、カンナビノール、およびテトラヒドロカンナビバリンから選択される1つまたは複数の化合物ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を含む組成物を指す。
「デキストロメトルファン」という用語は、(4bS,8aR,9S)−3−メトキシ−11−メチル−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレンならびにその塩、溶媒和物、および水和物を指す。
「エスゾピクロン」という用語は、(S)−6−(5−クロロピリジン−2−イル)−7−オキソ−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピラジン−5−イル4−メチルピペラジン−1−カルボキシレートならびにその塩、溶媒和物、および水和物を指す。
「モノアミン再取り込み阻害剤」という句は、それぞれのモノアミントランスポーターの1つまたは複数の作用を遮断することによって、3つの主要なモノアミン神経伝達物質セロトニン、ノルエピネフリン、およびドーパミンのうちの1つまたは複数の再取り込み阻害剤として作用する薬物を指す。モノアミン再取り込み阻害剤の例として、アラプロクラート、シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、イホキセチン、インダルピン、オミロキセチン、パヌラミン、パロキセチン、ピランダミン、RTI−353、セルトラリン、ジメリジン、デスメチルシタロプラム、デスメチルセルトラリン、ジデスメチルシタロプラム、セプロキセチン、シアノプラミン、リトキセチン、ルバゾドン、SB−649,915、トラゾドン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、デキストロメトルファン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、メピラミン、ピリラミン、メサドン、プロポキシフェン、メセンブリン、ロキシンドール、アメダリン、トモキセチン、CP−39,332、ダレダリン、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、マジンドール、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、ビロキサジン、マプロチリン、ブプロピオン、シクラジンドール、マニファキシン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジン、イチョウ、アルトロパン、アンホネル酸、ベンゾチオフェニルシクロヘキシルピペリジン、DBL−583、ジフルオロピン、1−(2−(ジフェニルメトキシ)エチル)−4−(3−フェニルプロピル)ピペラジン、4−{13−メチル−4,6−ジオキサ−11,12−ジアザトリシクロ[7.5.0.0]テトラデカ−1,3(7),8,10−テトラエン−10−イル}アニリン、イオメトパン、[(1R,2S,3S,5S)−3−(4−ヨードフェニル)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−イル]−ピロリジン−1−イルメタノン、バノキセリン、メジホキサミン、ボケ(Chaenomeles speciosa)、ハイパフォリン、アドハイパーフォリン、ブプロピオン、プラミペキソール、カベルゴリン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、ビシファジン、4−インドリルアリールアルキルアミン、1−ナフチルアリールアルキルアミン、アミネプチン、デスオキシピプラドロール、デクスメチルフェニデート、ジフェメトレックス、ジフェニルプロリノール、エチルフェニデート、フェンカンファミン、フェンカミン、レフェタミン、メソカルブ、メチレンジオキシピロバレロン、メチルフェニデート、ノミフェンシン、メチル2−シクロペンチル−2−(3,4−ジクロロフェニル)アセテート、オキソリン酸、ピプラドロール、プロリンタン、ピロバレロン、タメトラリン、1−[1−(3−クロロフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]シクロヘキサン−1−オール、ネフォパム、アミチファジン、EB−1020、テソフェンシン、NSD−788、テダチオキセチン、RG7166、Lu−AA37096、Lu−AA34893、NS−2360、ビシファジン、SEP−227162、SEP−225289、DOV−216,303、ブラソフェンシン、NS−2359、ジクロフェンシン、EXP−561、タクシル、ナフィロン、5−APB、6−APB、およびハイパフォリン、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物が挙げられる。
「オピエート」という用語は、これらに限定されないが、以下の化合物ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を含む:アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デキストロプロポキシフェン、カーフェンタニル、コデイン、ジアモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、けしがら、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、エトルフィン塩酸塩、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメサドン、レボ−アルファセチルメタドール、レボメトルファン、レボルファノール、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、アヘン、オリパビン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、プロポキシフェン、ラセメトルファン、ラセモルファン、レミフェンタニル、スフェンタニル、タペンタドール、およびテバイン。
例えば、この用語は以下の化合物ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を含む:アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、デキストロプロポキシフェン、カーフェンタニル、コデイン、けしがら、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、エトルフィン塩酸塩、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメサドン、レボ−アルファセチルメタドール、レボメトルファン、レボルファノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、アヘン、オリパビン、オキシコドン、オキシモルホン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、ラセメトルファン、ラセモルファン、レミフェンタニル、スフェンタニル、タペンタドール、およびテバイン。
「置換フェネチルアミン」という句は、これらに限定されないが、以下の化合物ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を含む:2−(4−ブロモ−2,5−ジメトキシフェニル)−N−[(2−メトキシフェニル)メチル]エタンアミン、2−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−N−[(2−メトキシフェニル)メチル]エタンアミン、2−(4−ヨード−2,5−ジメトキシフェニル)−N−[(2−メトキシフェニル)メチル]エタンアミン、4−ブロモ−2,5−ジメトキシフェネチルアミン、1−(4−クロロ−2,5−ジメトキシフェニル)−2−アミノエタン、1−(2,5−ジメトキシ−4−メチルフェニル)−2−アミノエタン、1−(2,5−ジメトキシ−4−エチルフェニル)−2−アミノエタン、4−フルオロ−2,5−ジメトキシフェネチルアミン、2,5−ジメトキシ−4−ヨードフェネチルアミン、2,5−ジメトキシ−4−ニトロフェネチルアミン、2−(2,5−ジメトキシ−4−プロピルフェニル)エタンアミン、2,5−ジメトキシ−4−エチルチオフェネチルアミン、2−[2,5−ジメトキシ−4−(2−フルオロエチルチオ)フェニル]エタンアミン、2,5−ジメトキシ−4−イソプロピルチオフェネチルアミン、2,5−ジメトキシ−4−n−プロピルチオフェネチルアミン、2−[4−[(シクロプロピルメチル)チオ]−2,5−ジメトキシフェニル]エタンアミン、2−[4−(ブチルチオ)−2,5−ジメトキシフェニル]エタンアミン、6−ヒドロキシドーパミン、ドーパミン、エピネフリン、メスカリン、メタ−オクトパミン、メタ−チラミン、メチルフェニデート、N−メチルフェネチルアミン、ノルエピネフリン、パラ−オクトパミン、パラ−チラミン、フェンテルミン、フェニレフリン、サルブタモール、およびβ−メチルフェネチルアミン、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物。
「シロシビン」という用語は、[3−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール−4−イル]リン酸二水素塩、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を指す。
「アナボリックステロイド」という句は、これらに限定されないが、以下の化合物ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を含む:1−アンドロステンジオール、アンドロステンジオール、1−アンドロステンジオン、アンドロステンジオン、ボランジオール、ボラステロン、ボルデノン、ボルジオン、カルステロン、クロステボル、ダナゾール、デヒドロクロロメチルテストステロン、デスオキシメチルテストステロン、ジヒドロテストステロン、ドロスタノロン、エチルエストレノール、フルオキシメステロン、ホルメボロン、フラザボール、ゲストリノン、4−ヒドロキシテストステロン、メスタノロン、メステロロン、メテノロン、メタンジエノン、メタンドリオール、メタステロン、メチルジエノロン、メチル−1−テストステロン、メチルノルテストステロン、メチルテストステロン、メトリボロン、ミボレロン、ナンドロロン、19−ノルアンドロステンジオン、ノルボレトン、ノルクロステボール、ノルエタンドロロン、オキサボロン、オキサンドロロン、オキシメステロン、オキシメトロン、プラステロン、プロスタノゾール、キンボロン、スタノゾロール、ステンボロン、1−テストステロン、テストステロン、テトラヒドロゲストリノン、およびトレンボロン。
本明細書で使用される場合、「超」という用語は、記号>と交換可能なように使用され、「未満」という用語は、記号<と交換可能なように使用される。同様に、未満または等しいという用語は、記号≦と交換可能なように使用され、超または等しいという用語は、記号≧と交換可能なように使用される。
本明細書全体を通して、文脈が別に要しない限り、「含む(comprise)」という語、または「含む(comprises)」もしくは「含むこと(comprising)」などの変形は、示されるステップもしくは要素もしくは整数、またはステップもしくは要素もしくは整数の群の包含を示すが、任意の他のステップもしくは要素もしくは整数、または要素もしくは整数の群の排除を示さないと理解される。
本明細書全体を通して、特に別に示されない限り、または文脈が別に要しない限り、単一のステップ、物質の組成物、ステップの群、または物質の組成物の群についての参照は、それらのステップ、物質の組成物、ステップの群、または物質の組成物の群のうちの1つまたは多数(すなわち、1つまたは複数)を包含すると理解されるべきである。
当業者であれば、本明細書に記載されている本発明(複数可)は、特に記載されている変形および変更以外の変形および変更を受けやすいことを理解する。本発明(複数可)は、全てのそのような変形および変更を含むと理解されるべきである。また、本発明(複数可)は、特に別に示されない限り、個々にまたは集合的に、本明細書で言及または示唆するステップ、特徴、組成物、および化合物の全て、ならびに前記ステップまたは特徴の任意および全ての組合せまたは任意の2つもしくはそれより多くを含む。
本発明(複数可)は、本明細書に記載されている特定の実施形態によって範囲を限定されるべきでなく、特定の実施形態は例示の目的のみに意図される。機能的に同等な生成物、組成物、および方法は、本明細書に記載されているように、明らかに本発明(複数可)の範囲内である。
別個の実施形態の文脈に記載されている(分かりやすくするために)本発明(複数可)のある特定の特色はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供することもできることが認識されている。逆に、単一の実施形態の文脈に記載されている(簡潔にするため)本発明(複数可)の様々な特色もまた、別個にまたは任意の適切なサブコンビネーションにおいて提供することができる。例えば、本明細書に提供されている化合物を処方または投与することを列挙している方法は、2つの方法に分離することができる。一方は、本明細書に提供されている化合物を処方することを列挙し、他方は本明細書に提供されている化合物を投与することを列挙している。加えて、例えば、本明細書に提供されている化合物を処方することを列挙している方法および本明細書に提供されている化合物を投与することを列挙している別個の方法は、本明細書に提供されている化合物を処方および/または投与することを列挙している単一の方法に合わせることができる。加えて、例えば、本明細書に提供されている化合物を処方または投与することを列挙している方法は、2つの方法に分離することができる。すなわち、一方が本明細書に提供されている化合物を処方することを列挙し、他方が本明細書に提供されている化合物を投与することを列挙する。加えて、例えば、本明細書に提供されている化合物を処方することを列挙している一つの方法および本明細書に提供されている化合物を投与することを列挙している本発明の別個の方法は、本明細書に提供されている化合物を処方および/または投与することを列挙している単一の方法に合わせることができる。
「炭素環」という用語は、3〜7個の炭素を含有する飽和環を指す。一部の実施形態は、3個の炭素を含有する。一部の実施形態は、5個の炭素を含有する。一部の実施形態は、4個の炭素を含有する。一部の実施形態は、6個の炭素を含有する。
「複素環」という用語は、3〜7個の原子を含有し、それらのうち1つまたは複数がヘテロ原子である飽和環を指す。一部の実施形態では、環原子のうち1つ、2つまたは3つがヘテロ原子である。一部の実施形態では、環原子のうち1つ、2つまたは3つがヘテロ原子であり、その各々は独立して、O、NまたはSである。
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を指す。基について言及する場合、「フルオロ」および「フッ素」は交換可能なように使用され得;「クロロ」および「塩素」は交換可能なように使用され得;「ブロモ」および「臭素」は交換可能なように使用され得;「ヨード」および「ヨウ素」は交換可能なように使用され得る。
化合物中の所与の置換基の存在の数は、下付き文字(例えば、「n」など)によって特定され得る。下付き文字は、特記しない限り、正の整数であり得、または0であり得る。下付き文字について0の値は、置換基が存在しないことを示す意図である。
加えて、一部の実施形態は、本明細書に記載されている変数および一般的化学式によって示される化学基に関する1つもしくは複数の実施形態の全ての組合せ、または本明細書に開示されている1つもしくは複数の化合物の全ての組合せを、ナトリウム/グルコース共輸送体−2(SGLT2)阻害剤、リパーゼ阻害剤、モノアミン再取り込み阻害剤、抗痙攣剤、グルコース増感剤、インクレチン模倣剤、アミリン類似体、GLP−1類似体、Y受容体ペプチド、5−HT2C受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト、食欲抑制剤、食欲減退剤、およびホルモンなどから選択される1つまたは複数の減量薬の全ての組合せと一緒に/組み合わせて含み、これらの減量薬は具体的に本明細書で開示されているか、またはありとあらゆる組合せが個々におよび明示的に列挙されているかのように、本明細書で列挙されている任意の参考文献において具体的に開示されている。一部の実施形態では、減量薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、エンパグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、オーリスタット、セチリスタット、アラプロクラート、シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、イホキセチン、インダルピン、オミロキセチン、パヌラミン、パロキセチン、ピランダミン、セルトラリン、ジメリジン、デスメチルシタロプラム、デスメチルセルトラリン、ジデスメチルシタロプラム、セプロキセチン、シアノプラミン、リトキセチン、ルバゾドン、トラゾドン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、デキストロメトルファン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、メピラミン、ピリラミン、メサドン、プロポキシフェン、メセンブリン、ロキシンドール、アメダリン、トモキセチン、ダレダリン、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、マジンドール、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、ビロキサジン、マプロチリン、ブプロピオン、シクラジンドール、マニファキシン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジン、イチョウ、アルトロパン、ジフルオロピン、イオメトパン、バノキセリン、メジホキサミン、ボケ(Chaenomeles speciosa)、ハイパフォリン、アドハイパーフォリン、ブプロピオン、プラミペキソール、カベルゴリン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、ビシファジン、アミネプチン、デスオキシピプラドロール、デクスメチルフェニデート、ジフェメトレックス、ジフェニルプロリノール、エチルフェニデート、フェンカンファミン、フェンカミン、レフェタミン、メソカルブ、メチレンジオキシピロバレロン、メチルフェニデート、ノミフェンシン、オキソリン酸、ピプラドロール、プロリンタン、ピロバレロン、タメトラリン、ネフォパム、アミチファジン、テソフェンシン、テダチオキセチン、ビシファジン、ブラソフェンシン、ジクロフェンシン、タクシル、ナフィロン、ハイパフォリン、トピラメート、ゾニサミド、メトホルミン、アカルボース、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、オビネピチド、プラムリンチド、ペプチドYY、バビカセリン、ナルトレキソン、ナロキソン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、オキシメタゾリン、ベンフルオレックス、ブテノライド、カチン、フェンメトラジン、フェニルプロパノールアミン、ピログルタミル−ヒスチジル−グリシン、アンフェタミン、ベンズフェタミン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メチレンジオキシピロバレロン、グルカゴン、リスデキサンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、フェンジメトラジン、フェネチルアミン、カフェイン、ブロモクリプチン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、リモナバント、スリナバン、ミルタザピン、Dietex(登録商標)、MG Plus Protein(商標)、インスリン、およびレプチンならびに薬学的に許容されるその塩および組合せから選択される。
本明細書で使用される場合、「置換された」は、化学基の少なくとも1つの水素原子が、非水素置換基または基で置き換えられていることを示し、この非水素置換基または基は、一価または二価であり得る。置換基または基が二価である場合、この基は、別の置換基または基でさらに置換されると理解される。本明細書の化学基が「置換され」ている場合、これは、最大で限度いっぱいの価数の置換を有し得る;例えば、メチル基は、1、2、または3個の置換基によって置換され得、メチレン基は、1〜4個の置換基によって置換され得、フェニル基は、1、2、3、4、または5個の置換基によって置換され得、ナフチル基は、1、2、3、4、5、6、または7個の置換基によって置換され得る、など。同様に、「1つまたは複数の置換基で置換された」は、1つの置換基から、最大で、その基によって物理的に許容される置換基の総数までの置換基による、基の置換を指す。さらに、基が1つよりも多い基で置換される場合、これらは、同一であり得、または異なり得る。
本明細書に提供されている化合物はまた、互変異性形態、例えば、ケト−エノール互変異性体などを含むことができる。互変異性形態は、適当な置換により平衡状態にあるか、または1つの形態へと立体的に固定された状態にあることができる。様々な互変異性形態が本明細書に提供されている化合物の範囲内であることが理解されている。
本開示を通じて使用される式A、Iまたは他の式の化合物は、1つまたは複数のキラル中心を有し得、従って、エナンチオマーおよび/またはジアステレオ異性体として存在し得ることが、理解および認識される。本発明(複数可)は、これに限定されないがラセミ体が挙げられる、全てのそのようなエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびそれらの混合物に及び、それらを包含すると理解される。本開示を通じて使用される式A、Iまたは他の式の化合物は、特に述べも示しもしない限り、全ての個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物を示すと理解される。
式Ib、式Ib−i、または式Ib−iiの一部の実施形態では、nは1である。式Ib、式Ib−i、または式Ib−iiの一部の実施形態では、nは2である。式Ib、式Ib−i、または式Ib−iiの一部の実施形態では、nは3である。式Ib、式Ib−i、または式Ib−iiの一部の実施形態では、nは4である。
式AまたはIの化合物は、例えば、本明細書の図2〜11の合成スキームに開示されるように調製され得る。そのようなスキームは、例示的であることを意図し、限定することを意図するわけではない。当業者は、これらのスキームが、式AまたはIの同じまたは異なる化合物に到達するために当技術分野で公知の方法で修飾され得ることを、容易に理解および認識できる。非限定的な例として、図2〜10に示される式AまたはIの化合物のスルホンアミド前駆体は、任意に、(BOC)2Oなどの保護剤の存在下で反応を行うことによって、式AまたはIのN−BOC保護された化合物に変換され得る。次いで、N−BOC保護された化合物は、当技術分野で公知の方法によって、式AまたはIの化合物を提供するために脱保護され得る。
加えて、その異性体、ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含めた、本明細書に提供されている個々の化合物および化学的属は、全ての薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物を包含する。さらに、本明細書に提供されている個々の化合物および化学的属のメソ異性体は、全ての薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および特に水和物を包含する。
本明細書に提供されている化合物は、当業者により使用されている関連する公開された文献手順に従い調製することができる。これらの反応に対する例示的試薬および手順は、本明細書中のこれより以下の実施例に現れる。保護および脱保護は、当技術分野において一般的に公知の手順で行うことができる(例えば、Greene, T. W.およびWuts, P. G. M.、Protecting Groups in Organic Synthesis、3版、1999年[Wiley]を参照されたい)。
本発明(複数可)は、各化合物の各異性体、各ジアステレオ異性体、各エナンチオマーおよびその混合物ならびに本明細書で開示されている一般的処方を、これらがまるで各キラル炭素に対して特定の立体化学表記を用いてそれぞれ個々に開示されているかのように包含することが理解されている。個々の異性体およびエナンチオマーの分離(例えば、キラルHPLC、ジアステレオ異性体混合物の再結晶化などによる)または個々の異性体の選択的合成(例えば、エナンチオマーの選択的合成などによる)は、当技術分野において実務者には周知である様々な方法の適用により達成することができる。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、他の立体異性体を実質的に含まない立体異性体として存在し得る。「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、本明細書で使用される場合、10%未満の他の立体異性体、例えば、5%未満の他の立体異性体、例えば、2%未満の他の立体異性体、例えば、2%未満の他の立体異性体が存在することを意味する。
一部の実施形態では、薬物は、アンフェタミン、置換アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、非定型ベンゾジアゼピン受容体リガンド、マリファナ、コカイン、デキストロメトルファン、GHB、LSD、ケタミン、モノアミン再取り込み阻害剤、ニコチン、オピエート、PCP、置換フェネチルアミン、シロシビン、およびアナボリックステロイドから選択される。
一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体とは過体重の個体である。一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体とは、過剰の内臓肥満を有する個体である。一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体とは肥満の個体である。個体が過体重または肥満であるかどうか判定するためには、その個体の体重、ボディマス指数(BMI)、ウエスト回りまたは体脂肪パーセンテージを決定することによって、個体が体重閾値、BMI閾値、ウエスト回り閾値または体脂肪パーセンテージ閾値を満たしているかどうか判定することができる。
体重の決定は、体重の目測の使用、体重測定デバイス、例えば、電子体重計またはメカニカルビームスケールなどの使用を介することができる。一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体は、約90kg超、約100kg超、または約110kg超の体重を有する成人男性である。一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体は約80kg超、約90kg超、または約100kg超の体重を有する成人女性である。一部の実施形態では、個体は思春期前であり、約30kg超、約40kg超、または約50kg超の体重を有する。
BMIの健康の範囲、およびある人が過体重または肥満であるかどうかの他の尺度は、遺伝的または人種の相違点にも依存し得る。例えば、アジア人の集団は白人よりも低いBMIで負の健康結果を生み出すので、一部の国ではこれらの集団に対する肥満を再定義している。例えば、日本では25超のいずれのBMIも肥満と定義され、中国では28超のいずれのBMIも肥満と定義されている。同様に、体重、ウエスト回りまたは体脂肪パーセンテージに対する異なる閾値を個体の異なる集団に対して使用することができる。上記の表に含まれている追加のカットオフポイント(例えば、23、27.5、32.5および37.5)は公衆衛生活動に対する点として加えられている。WHOは、国際比較を促進する観点から、国が報告目的のために全てのカテゴリーを使用することを推奨している。
BMIの判定は、BMIの目測の使用、身長測定デバイス、例えば、スタジオメーターまたは身長測定器などの使用および体重測定デバイス、例えば、電子体重計または機械的ビームスケールの使用を介することができる。一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体は、約25kg/m2超、約26kg/m2超、約27kg/m2超、約28kg/m2超、約29kg/m2超、約30kg/m2超、約31kg/m2超、約32kg/m2超、約33kg/m2超、約34kg/m2超、約35kg/m2超、約36kg/m2超、約37kg/m2超、約38kg/m2超、約39kg/m2超または約40kg/m2超のBMIを有する成人である。一部の実施形態では、個体は、約20kg/m2超、約21kg/m2超、約22kg/m2超、約23kg/m2超、約24kg/m2超、約25kg/m2超、約26kg/m2超、約27kg/m2超、約28kg/m2超、約29kg/m2超、約30kg/m2超、約31kg/m2超、約32kg/m2超、約33kg/m2超、約34kg/m2超または約35kg/m2超のBMIを有する思春期前の個体である。
個体におけるウエスト回りおよび体脂肪パーセンテージの健康な範囲の判定は性別に依存する。例えば、女性は通常男性より細いウエスト回りを有するので、過体重または肥満に対するウエスト回り閾値は女性に対してより低い。加えて、女性は通常男性よりも大きなパーセンテージの体脂肪を有するので、女性に対する過体重または肥満に対する体脂肪パーセンテージの閾値は男性に対するものより高い。さらに、健康のBMI範囲および人が過体重または肥満であるかどうかの他の尺度は年齢に依存し得る。例えば、人が過体重または肥満であるかどうかを考慮するための体重閾値は、成人よりも小児(思春期前の個体)に対してより低い。
一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体は、約100cm超、約110cm超、約120cm超、約110cm超のウエスト回りを有する成人男性、または約80cm超、約90cm超、または約100cm超のウエスト回りを有する成人女性である。一部の実施形態では、個体は、約60cm超、約70cm超、または約80cm超のウエスト回りを有する思春期前の個体である。
体脂肪パーセンテージの判定は、体脂肪パーセンテージの目測の使用もしくは体脂肪パーセンテージ測定デバイス、例えば、生体電気インピーダンス、コンピュータートモグラフィー、核磁気共鳴画像法、近赤外線相互作用、二重エネルギーX線吸収測定法などの使用、超音波の使用、体平均密度測定法の使用、皮下脂肪法の使用、または身長および外周の方法の使用を介することができる。一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体は、約25%超、約30%超、もしくは約35%超の体脂肪パーセンテージを有する成人男性、または約30%超、約35%超、もしくは約40%超の体脂肪パーセンテージを有する成人女性である。一部の実施形態では、個体は、約30%超、約35%超、または約40%超の体脂肪パーセンテージを有する思春期前の個体である。
一部の実施形態では、本明細書に提供されている化合物の投与を修正することは、本明細書に提供されている化合物と組み合わせて使用される減量薬または手技を個体に処方または施すことを含む。
第3相治験プログラムの一部として、経口の高血糖症剤で処置した、十分に制御されていない2型糖尿病を有する604名の成人の無作為抽出の、プラセボを対照とした、多施設、二重盲検試験でBELVIQを評価した(「BLOOM−DM」)。血糖、脂質および血圧のファミリー内で、BELVIQ群の患者は、プラセボと比較して、HbA1cおよび空腹時グルコースにおいて統計学的に有意な改善を達成した。BELVIQ(10mg BID)患者は、HbA1cにおいて、プラセボ群の0.4%低減と比較して、0.9%低減を達成し(p<0.0001)、空腹時グルコースにおいて、プラセボ群の11.9%低減と比較して、27.4%低減を達成した(p<0.001)。2型糖尿病を有する患者の間では、BELVIQを同時に服用する患者において糖尿病を処置するための薬物療法の使用が減少し、血糖の制御において平均の改善があった。特に、スルホニル尿素およびチアゾリジンジオンの平均1日用量はBELVIQ群では16〜24%減少し、プラセボ群では増加した(Effect of Lorcaserin on the Use of Concomitant Medications for Dyslipidemia, Hypertension and Type 2 Diabetes during Phase 3 Clinical Trials Assessing Weight Loss in Patients with Type 2 Diabetes;Vargas, E.ら;Abstracts of Papers、Obesity Society 30th Annual Scientific Meeting、San Antonio、Texas、Sept. 20-24 2012、(2012年)、471−P)。糖尿病患者を除外した研究では、集団はインスリン抵抗性であり、すなわち、ベースラインの、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価(HOMA−IR)値が1.5超であることにより示される通りであった。平均の空腹時グルコースは、プラセボ(+0.6mg/dL)と比較して、BELVIQにより統計学的に有意に減少し(−0.2mg/dL)、BELVIQは、HbA1cにおいて、わずかではあるが、統計学的に有意な減少を引き起こした。1つの研究では、空腹時インスリンは、プラセボ(−1.3μIU/mL)と比較して、BELVIQ群(−3.3μIU/mL)において有意に減少し、プラセボ(−0.2)と比較して、BELVIQ群(−0.4)においてインスリン抵抗性(HOMA−IRで示された)の有意な改善をもたらした。したがって本明細書に提供されている化合物は、2型糖尿病の予防および処置に対して有用である。
欲求および薬物使用を引き起こす、ならびに潜在的に常習性のある他の挙動への関わりの頻度を増加させる外的刺激のパワーもまた嗜癖に特有であり、海馬は以前の陶酔経験または不快な経験の記憶において重要であり、扁桃体は、これらの過去の経験と関連付けられる挙動を選択することにモチベーションを集中させることにおいて重要である。嗜癖を有する者と、有さない者との間の相違点は、アルコール/薬物使用の量または頻度、常習性の挙動への関わり(例えば、賭博または出費など)、または他の外部報酬への曝露(例えば、食物またはセックスなど)であると考える人もいるが、嗜癖の特徴的局面は、個体がこのような曝露、ストレッサーおよび環境的刺激に応答する定性的状態である。嗜癖を有する人間が物質の使用または外部報酬を探究する方式の特に病理学的局面は、有害な結果が蓄積されているにもかかわらず、報酬(例えば、アルコールおよび他の薬物使用)への拘泥、執着および/または探究が持続することである。これらの症状発現は、損なわれた制御の反射として、強迫的または衝動的に生じ得る。
したがって、特に、現在の治療法で観察される副作用を伴わずに認知を改善すること、および疾患進行を遅らせるまたは阻害することによって症状を緩和することにおいて、ADに有益な作用を有する薬剤に対する必要性が存在する。したがって、脳内に独占的に発現されるセロトニン5−HT2C受容体は、興味深い標的であり、5−HT2C受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、ADの処置に対して有用である。
勃起不全は、いくつかの異なる問題に起因し得る。これらの問題として、欲望または性欲の喪失、勃起の維持ができないこと、早漏、射出の欠如、およびオルガズムに達することができないことが挙げられる。これらの問題の1つより多くは、これら自体が頻繁に同時に現れる。この状態は、他の病態(通常、慢性状態)に続発し得、泌尿生殖器系または内分泌系の特定の障害の結果であり得、薬理作用のある物質(例えば、抗高血圧薬、抗うつ薬、抗精神病薬など)を用いた処置に続発し得、または精神医学的問題の結果であり得る。勃起不全は、器質的な場合、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、および高血圧と関連付けられる血管の不規則性が主に原因である。
てんかんは、再発性の予測不可能な、自発的発作により特徴付けられる偶発性の脳機能障害の症候群である。小脳の機能障害は、側頭葉てんかんの認識された合併症であり、これは、発作の発生、運動障害および記憶障害と関連付けられる。セロトニンが、5−HT2C受容体を介して小脳機能に調節作用を発揮することは公知である。(Down-regulation of Cerebellar 5-HT2C Receptors in Pilocarpine-Induced Epilepsy in Rats: Therapeutic Role of Bacopa monnieri Extract;Krishnakumar, A.ら、Journal of the Neurological Sciences (2009年)、284巻(1〜2号)、124〜128頁)。機能的5−HT2C−受容体を欠いている変異体マウスはまた、発作による自然な死亡を起こす傾向がある(Eating Disorder and Epilepsy in Mice Lacking 5-HT2C Serotonin Receptors;Tecott, L. H.ら、Nature. 1995年4月6日;374巻(6522号):542〜6頁)。さらに、てんかんが十分に制御されていない、非うつ状態の患者における処置に対する追加としての、選択的セロトニン再取り込み阻害剤シタロプラムの予備試験において、発作頻度中央値は55.6%低下した(The Anticonvulsant Effect of Citalopram as an Indirect Evidence of Serotonergic Impairment in Human Epileptogenesis;Favale, E.ら、Seizure.2003年7月;12巻(5号):316〜8頁)。したがって、5−HT2C受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、てんかんの処置に対して有用である。例えば、5−HT2C受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、全身性非痙攣性てんかん、全身性痙攣性てんかん、小発作てんかん重積状態、大発作てんかん重積状態、意識の機能障害有りもしくは無しの部分的てんかん、点頭てんかん、または持続性部分てんかんの処置に対して有用である。
乳児重症ミオクロニーてんかん(SMEI)としても公知のドラベ症候群は、小児期てんかんの最悪の形態であり、小児は標準的な抗てんかん薬物に無反応である。死亡の平均年齢は4〜6才である。患者がこの年齢を超えて生存した場合には、おそらく知的障害がある。20年の症例研究からのデータは、間接的に作用するセロトニンアゴニストフェンフルラミンの低用量を投与することで、患者のドラベ症候群の適合を停止させることを実証している。したがって、5−HT2C受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、ドラベ症候群の処置に対して有用である。
タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止または軽減することを補助するための方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および/または投与するステップを含む方法もまた提供される。一部の実施形態では、タバコ製品の使用の中止を補助することは、喫煙中止を補助することであり、タバコ製品の使用を中止しようと試みている個体は、喫煙中止を試みている個体である。
タバコ製品の使用の中止および関連する体重増加の予防を補助するための方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を、タバコ製品の使用を中止しようと試みている個体に処方および/または投与するステップを含む方法もまた提供される。一部の実施形態では、タバコ製品の使用の中止を補助することは、喫煙中止を補助することであり、タバコ製品の使用を中止しようと試みている個体は、喫煙を中止しようと試みている個体である。
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させるための方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および/または投与するステップを含む方法もまた提供される。
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御するための方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および/または投与するステップを含む方法もまた提供される。
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させるための方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および/または投与するステップを含む方法もまた提供される。
ニコチン依存、嗜癖および/または離脱を処置しようと試みている個体における、ニコチン依存、嗜癖および/または離脱に対する処置の方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および/または投与するステップを含む方法もまた提供される。
ニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用を再発する可能性を低減させる方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および/または投与するステップを含む方法もまた提供される。
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止または軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
本明細書に提供されている化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を個体に投与することと、
前記投与中、BMIについて個体をモニタリングすることと、
前記投与中、個体のBMIが<18.5kg/m2となった場合、前記投与を中断することと
を含む方法もまた提供される。
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止または軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
本明細書に提供されている化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物を、初期BMI≦25kg/m2を有する個体に投与することと、
前記投与中、体重について個体をモニタリングすることと、
個体の体重が前記投与中に約1%より多く減少した場合、前記投与を中断することと
を含む方法もまた提供される。
一部の実施形態では、個体の体重が前記投与中に約2%より多く減少した場合、投与を中断する。一部の実施形態では、個体の体重が前記投与中に約3%より多く減少した場合、投与を中断する。一部の実施形態では、個体の体重が前記投与中に約4%より多く減少した場合、投与を中断する。一部の実施形態では、個体の体重が前記投与中に約5%より多く減少した場合、投与を中断する。
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体においてタバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体においてタバコ製品の使用の中止または軽減を補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を個体に投与することと、
前記投与中、体重について個体をモニタリングすることと、
個体の体重が前記投与中に約1kgより多く減少した場合、前記投与を中断することと
を含む方法もまた提供される。
一部の実施形態では、化合物は喫煙中止処置の補助として使用するためのものである。一部の実施形態では、化合物は紙巻きたばこの喫煙中止の補助として使用するためのものである。一部の実施形態では、化合物は喫煙中止の処置および関連する体重増加の予防の補助として使用するためのものである。一部の実施形態では、化合物は喫煙中止に対する体重変化のない治療介入として使用するためのものである。一部の実施形態では、体重増加は喫煙中止の間に生じる。一部の実施形態では、体重増加は喫煙中止後に生じる。
喫煙中止またはタバコ製品の使用の中止もしくは軽減を対象とする本発明のいずれかの実施形態は、タバコ製品(またはその具体例)、タバコ置換療法(またはその具体例)、および/または任意の電子的ニコチンデリバリーシステム(例えば、電子たばこまたはパーソナル気化器)を含む、任意のおよび全ての供給源または任意の個々の供給源からのニコチン投与の使用を中止または軽減するように適合させることができる。本発明は全てのこのような実施形態を具体的に包含する。
一部の実施形態では、本明細書に提供されている化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物の投与前、個体は1日当たり≧10本の紙巻きたばこを吸っている。一部の実施形態では、本明細書に提供されている化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物の投与前、個体は1日当たり11〜20本の紙巻きたばこを吸っている。一部の実施形態では、本明細書に提供されている化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物の投与前、個体は1日当たり21〜30本の紙巻きたばこを吸っている。一部の実施形態では、本明細書に提供されている化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物の投与前、個体は1日当たり≧31本の紙巻きたばこを吸っている。
一部の実施形態では、体重に関連する併発状態は、高血圧、脂質異常症、心血管疾患、耐糖能障害および睡眠時無呼吸から選択される。一部の実施形態では、体重に関連する併発状態は高血圧、脂質異常症、および2型糖尿病から選択される。
一部の実施形態では、個体は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物が投与される前、以前から存在する精神疾患を患っている。
一部の実施形態では、個体は、ファガストロームスコアに基づくニコチン依存について評価される。一部の実施形態では、個体はスコア0、1、または2を有する。一部の実施形態では、個体はスコア3または4を有する。一部の実施形態では、個体はスコア5を有する。一部の実施形態では、個体はスコア6または7を有する。一部の実施形態では、個体はスコア8、9、または10を有する。一部の実施形態では、個体はスコア≧3を有する。一部の実施形態では、個体はスコア≧5を有する。一部の実施形態では、個体はスコア≧6を有する。一部の実施形態では、個体はスコア≧8を有する。
一部の実施形態では、アンケートを使用して、禁煙中経験した症状、例えば、喫煙欲求、離脱、または補強効果などを評価する。一部の実施形態では、アンケートは、ミネソタ式ニコチン禁断症状調査票(MNWS)、喫煙欲求のブリーフアンケート(QSU−Brief)、McNett喫煙の影響に関する質問票(mCEQ)、3因子摂食アンケート(TFEQ)、および食物渇望インベントリー(FCI)から選択される。
一部の実施形態では、ニコチン依存、嗜癖および/または離脱はタバコ製品の使用から生じる。一部の実施形態では、ニコチン依存、嗜癖、および/または離脱は紙巻きたばこの喫煙から生じる。
一部の実施形態では、個体は、目標禁煙日に、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物が最初に投与される。一部の実施形態では、個体は、目標禁煙日の少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、または35日前に化合物が投与される。一部の実施形態では、個体は、目標禁煙日の少なくとも7日前に化合物が投与される。一部の実施形態では、個体は、目標禁煙日の約7〜約35日前に化合物が投与される。一部の実施形態では,個体は、目標禁煙日の少なくとも14日前に化合物が投与される。一部の実施形態では、個体は、目標禁煙日の約14〜約35日前に化合物が投与される。
一部の実施形態では、個体は、処置の8〜35日目の間に禁煙する。一部の実施形態では、個体は、処置の15〜35日目の間に禁煙する。一部の実施形態では、個体は、処置の22〜35日目の間に禁煙する。一部の実施形態では、個体は、処置の8日目に禁煙する。一部の実施形態では、個体は処置の15日目に禁煙する。一部の実施形態では、個体は処置の22日目に禁煙する。
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を投与する前、本方法は、個体にタバコの喫煙を中止する期日を設定するよう指示するステップをさらに含む。一部の実施形態では、化合物の投与は、タバコの喫煙を中止するように設定した期日の約7日前に開始する。
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を投与した後、本方法は、個体にタバコの喫煙を中止する期日を設定することを指示するステップをさらに含む。一部の実施形態では、タバコの喫煙を中止するように設定した期日は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物の投与から少なくとも7日後である。一部の実施形態では、タバコの喫煙を中止するように設定した期日は、化合物の投与の35日前である。
一部の実施形態では、個体は、以前タバコの喫煙を中止するよう試みたが、タバコの喫煙中止に成功しなかった。一部の実施形態では、個体は以前タバコの喫煙を中止するよう試みたが、その後再発し、タバコの喫煙を再開した。
一部の実施形態では、個体は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を処方および/または投与する前、12週間ニコチン使用を控えてきた。
一部の実施形態では、個体は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を処方および/または投与する前、24週間ニコチン使用を控えてきた。
一部の実施形態では、個体は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を処方および/または投与する前、9カ月間ニコチン使用を控えてきた。
一部の実施形態では、個体は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物を処方および/または投与する前、52週間ニコチン使用を控えてきた。
一部の実施形態では、抑制は自己申告される。一部の実施形態では、自己申告はアンケートへの回答に基づく。一部の実施形態では、基づくアンケートはニコチン使用インベントリーである。一部の実施形態では、個体はいかなる紙巻きたばこも喫煙していない(ひと吹きでも)ものとして自己申告する。一部の実施形態では、個体は、いかなる他のニコチン含有製品も使用していないものとして自己申告する。一部の実施形態では、個体は、いかなる紙巻きたばこも喫煙しておらず(ひと吹きでも)および他のいかなるニコチン含有製品も使用していないものとして自己申告する。
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物は、少なくとも約2週間投与される。一部の実施形態では、化合物は少なくとも約4週間投与される。一部の実施形態では、化合物は少なくとも約8週間投与される。一部の実施形態では、化合物は少なくとも約12週間投与される。一部の実施形態では、化合物は少なくとも約6カ月間投与される。一部の実施形態では、化合物は少なくとも約1年間投与される。一部の実施形態では、化合物は少なくとも約2年間投与される。一部の実施形態では、化合物は約7週〜約12週間の間にわたり投与される。一部の実施形態では、化合物は約12週〜約52週間の間にわたり投与される。一部の実施形態では、化合物は約6カ月〜約1年間の間にわたり投与される。
一部の実施形態では、個体は最初の処置期間の間処置を受ける。一部の実施形態では、個体は、例えば、長期的抑制の可能性を増加させるために追加の処置期間の間処置を受ける。一部の実施形態では、最初の処置期間で失敗した個体には、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物が、任意に補助的薬剤と組み合わせて、第2の処置期間の間投与される。一部の実施形態では、最初の処置中に再発した個体には、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物が、任意に補助的薬剤と組み合わせて、第2の処置期間の間投与される。一部の実施形態では、最初の処置後に再発した個体には、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物が、任意に補助的薬剤と組み合わせて、第2の処置期間の間投与される。一部の実施形態では、最初の処置期間は12週間である。一部の実施形態では、第2の処置期間は12週間またはそれ未満である。一部の実施形態では、第2の処置期間は12週間である。一部の実施形態では、第2の処置期間は12週間より長い。一部の実施形態では、最初の処置期間は1年である。一部の実施形態では、第2の処置期間は1年またはそれ未満である。一部の実施形態では、第2の処置期間は1年である。一部の実施形態では、最初の処置期間は第2の処置期間より長い。一部の実施形態では、最初の処置期間は第2の処置期間より短い。一部の実施形態では、最初の処置期間および第2の期間は同じ長さである。
一部の実施形態では、体重増加の予防もしくは低減、または減量の誘発は、個体が喫煙中止を試みる際に通常経験する体重増加または減量の量と比較して測定される。一部の実施形態では、体重増加の予防もしくは低減、または減量の誘発は、個体が別の薬物で喫煙中止を試みる際に通常経験する体重増加または減量の量と比較して測定される。
一部の実施形態では、体重増加を制御することは体重増加を予防することを含む。一部の実施形態では、体重増加を制御することは減量を誘発することを含む。一部の実施形態では、体重増加を制御することは、少なくとも約0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、または20%の減量を誘発することを含む。一部の実施形態では、減量は少なくとも1%である。一部の実施形態では、減量は少なくとも1.5%である。一部の実施形態では、減量は少なくとも約2%である。一部の実施形態では、減量は少なくとも3%である。一部の実施形態では、減量は少なくとも4%である。一部の実施形態では、減量は少なくとも5%である。一部の実施形態では、体重増加を制御することはBMIを減少させることを含む。一部の実施形態では、体重増加を制御することは体脂肪パーセントを減少させることを含む。一部の実施形態では、体重増加を制御することはウエスト回りを減少させることを含む。一部の実施形態では、体重増加を制御することは、BMIを少なくとも約0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、もしくは20kg/m2減少させることを含む。一部の実施形態では、BMIは少なくとも1kg/m2減少する。一部の実施形態では、BMIは少なくとも1.5kg/m2減少する。一部の実施形態では、BMIは少なくとも2kg/m2減少する。一部の実施形態では、BMIは少なくとも2.5kg/m2減少する。一部の実施形態では、BMIは少なくとも5kg/m2減少する。一部の実施形態では、BMIは少なくとも10kg/m2減少する。一部の実施形態では、体重増加を制御することは体脂肪パーセントを少なくとも約0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、または20%減少させることを含む。一部の実施形態では、体脂肪パーセントの減少は少なくとも1%である。一部の実施形態では、体脂肪パーセントの減少は少なくとも2.5%である。一部の実施形態では、体脂肪パーセントの減少は少なくとも5%である。一部の実施形態では、体重増加を制御することは、ウエスト回りを少なくとも約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、または10cm減少させることを含む。一部の実施形態では、ウエスト回りの減少は少なくとも1cmである。一部の実施形態では、ウエスト回りの減少は少なくとも2.5cmである。一部の実施形態では、ウエスト回りの減少は少なくとも5cmである。一部の実施形態では、体重増加を制御することは、体重を少なくとも約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、または10kg減少させることを含む。一部の実施形態では、体重の減少は少なくとも1kgである。一部の実施形態では、体重の減少は少なくとも2.5kgである。一部の実施形態では、体重の減少は少なくとも5kgである。
一部の実施形態では、体重の減少は以下のうちの1つから選択される:約1.5%より多い、約2%より多い、約2.5%より多い、約3%より多い、約3.5%より多い、約4%より多い、約4.5%より多い、および約5%より多い。
一部の実施形態では、体重の減少は以下のうちの1つから選択される:約1.5kgより多い、約2kgより多い、約2.5kgより多い、約3kgより多い、約3.5kgより多い、約4kgより多い、約4.5kgより多い、および約5kgより多い。
一部の実施形態では、体重増加を制御することは、少なくとも約12週間、少なくとも約6カ月間、少なくとも約9カ月間、少なくとも約1年間、少なくとも約18カ月間、または少なくとも約2年間の間少なくとも一部の減量を維持することを含む。例えば、一部の実施形態では、個体は、最初の処置の間5kg減量し、第2の処置の間その減量の少なくとも1kgを維持する。一部の実施形態では、個体は処置の最初の12週間で3kg減量し、1年間の処置後合計5kg減量する。
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物の使用は中断される。例えば、一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物の使用は、個体のBMIが≦約15kg/m2、≦約15.5kg/m2、≦約16kg/m2、≦約16.5kg/m2、≦約17kg/m2、≦約17.5kg/m2、≦約18kg/m2、≦約18.5kg/m2、≦約19kg/m2、≦約19.5kg/m2、≦約20kg/m2、≦約20.5kg/m2、≦約21kg/m2、≦約21.5kg/m2、≦約22kg/m2、≦約22.5kg/m2、または≦約23kg/m2となったら中断する。
一部の実施形態では、1つまたは複数の追加の有益な作用は、体重の評価における減少、心血管徴候の改善、および/または血糖症の改善から選択される。一部の実施形態では、1つまたは複数の追加の有益な作用は、体重の評価における減少、心血管徴候の改善、および/または脂質血症の改善から選択される。
一部の実施形態では、1つまたは複数の追加の有益な作用は、体重の評価における減少を含む。一部の実施形態では、体重の評価における減少は減量を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数の有益な作用は、空腹の減少、食物への渇望の減少、または食事間の間隔の増加を含む。
一部の実施形態では、1種または複数種の追加の有益な作用は1つまたは複数の心血管徴候の改善を含む。一部の実施形態では、1つまたは複数の心血管徴候の改善は、1つまたは複数の収縮期および拡張期血圧(それぞれ、SBPおよびDBP)の低減、心拍数の減少、総コレステロールの減少、LDLコレステロールの減少、HDLコレステロールの減少、および/またはトリグリセリドレベルの減少を含む。
一部の実施形態では、1つまたは複数の追加の有益な作用は、SBPの低減を含む。一部の実施形態では、2型糖尿病を有さない個体におけるSBPの低減は少なくとも約2mmHgである。一部の実施形態では、2型糖尿病を有さない個体におけるSBPの低減は2〜5mmHgの間である。一部の実施形態では、2型糖尿病を有する個体におけるSBPの低減は少なくとも約2mmHgである。一部の実施形態では、2型糖尿病を有する個体におけるSBPの低減は約2〜5mmHgの間である。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体においてSBPの低減は少なくとも約1mmHgである。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体においてSBPの低減は約1〜5mmHgの間である。
一部の実施形態では、1つまたは複数の追加の有益な作用は、DBPの低減を含む。一部の実施形態では、2型糖尿病を有さない個体におけるDBPの低減は少なくとも約1mmHgである。一部の実施形態では、2型糖尿病を有さない個体におけるDBPの低減は少なくとも約1〜5mmHgの間である。一部の実施形態では、2型糖尿病を有する個体におけるDBPの低減は少なくとも約1mmHgである。一部の実施形態では、2型糖尿病を有する個体におけるDBPの低減は約1〜5mmHgの間である。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体におけるDBPの低減は少なくとも約1mmHgである。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体におけるDBPの低減は約1〜5mmHgの間である。
一部の実施形態では、1つまたは複数の追加の有益な作用は心拍数の低減を含む。一部の実施形態では、2型糖尿病を有さない個体における心拍数の低減は少なくとも約2BPMである。一部の実施形態では、2型糖尿病を有さない個体における心拍数の低減は約2〜5BPMの間である。一部の実施形態では、2型糖尿病を有する個体における心拍数の低減は少なくとも約2BPMである。一部の実施形態では、2型糖尿病を有する個体における心拍数の低減は約2〜5BPMの間である。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体における心拍数の低減は少なくとも約2BPMである。一部の実施形態では,ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体における心拍数の低減は約2〜5BPMの間である。
一部の実施形態では、脂質血症の改善は、総コレステロールレベルの減少を含む。一部の実施形態では、2型糖尿病を有さない個体における総コレステロールレベルの減少は少なくとも約1mg/dLである。一部の実施形態では、2型糖尿病を有さない個体における総コレステロールレベルの減少は約1.5〜2mg/dLの間である。一部の実施形態では、2型糖尿病を有する個体における総コレステロールレベルの減少は少なくとも約0.5mg/dLである。一部の実施形態では、2型糖尿病を有する個体における総コレステロールレベルの減少は約0.5〜1mg/dLの間である。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体における総コレステロールレベルの減少は少なくとも約2mg/dLである。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体における総コレステロールレベルの減少は約2〜3mg/dLの間である。
一部の実施形態では、脂質血症の改善は、LDLコレステロールレベルの減少を含む。一部の実施形態では、2型糖尿病を有さない個体におけるLDLコレステロールレベルの減少は少なくとも約1mg/dLである。一部の実施形態では、2型糖尿病を有さない個体におけるLDLコレステロールレベルの減少は約1〜2mg/dLの間である。一部の実施形態では、2型糖尿病を有する個体におけるLDLコレステロールレベルの減少は少なくとも約1mg/dLである。一部の実施形態では、2型糖尿病を有する個体におけるLDLコレステロールレベルの減少は約1〜1.5mg/dLの間である。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体におけるLDLコレステロールレベルの減少は少なくとも約2mg/dLである。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体におけるLDLコレステロールレベルの減少は約2〜3mg/dLの間である。
一部の実施形態では、脂質血症の改善はHDLコレステロールレベルの減少を含む。一部の実施形態では、2型糖尿病を有さない個体におけるHDLコレステロールレベルの減少は少なくとも約4mg/dLである。一部の実施形態では、2型糖尿病を有さない個体におけるHDLコレステロールレベルの減少は約3〜6mg/dLの間である。一部の実施形態では、2型糖尿病を有する個体におけるHDLコレステロールレベルの減少は少なくとも約5mg/dLである。一部の実施形態では、2型糖尿病を有する個体におけるHDLコレステロールレベルの減少は約7〜10mg/dLの間である。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体におけるHDLコレステロールレベルの減少は少なくとも約2mg/dLである。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体におけるHDLコレステロールレベルの減少は約2〜3mg/dLの間である。
一部の実施形態では、1つまたは複数の追加の有益な作用は、血糖症の改善を含む。一部の実施形態では、血糖症の改善は空腹時血糖値の低減および/または糖化ヘモグロビン(A1C)レベルの低減を含む。一部の実施形態では、血糖症の改善は空腹時血糖値の低減を含む。一部の実施形態では、血糖症の改善は糖化ヘモグロビン(A1C)レベルの低減を含む。一部の実施形態では、血糖症の改善はトリグリセリドレベルの減少を含む。
一部の実施形態では、有効成分は、例えば、当技術分野で公知の技術を使用して、即時放出剤形として製剤化される。一部の実施形態では、有効成分は、例えば、当技術分野で公知の技術を使用して、修飾放出剤形として製剤化される。一部の実施形態では、有効成分は、例えば、当技術分野で公知の技術を使用して、徐放剤形として製剤化される。一部の実施形態では、有効成分は、例えば、当技術分野で公知の技術を使用して、遅延放出剤形として製剤化される。
食物摂取を減少させることを必要とする個体において食物摂取を減少させる方法であって、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような1つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
満腹を誘発することを必要とする個体において満腹を誘発するための方法であって、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような1つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
肥満の処置を必要とする個体における肥満の処置のための方法であって、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような1つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
肥満の予防を必要とする個体における肥満の予防のための方法であって、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような1つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
体重管理を必要とする個体における体重管理のための方法であって、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような1つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
2型糖尿病を予防することを必要とする個体において2型糖尿病を予防するための方法であって、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような1つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
本明細書で開示されている化合物が減量薬と共に併用療法として投与される場合、化合物および減量薬は、同時にもしくは異なる時点で付与される別個の薬学的組成物として製剤化することもできるし、または本明細書で開示されている化合物および医薬品は単一の単位投与量として一緒に製剤化することもできる。
体重管理、満腹を誘発させる、食物摂取を減少させる、喫煙中止を補助するための、ならびに肥満、抗精神病剤誘発性体重増加、2型糖尿病、プラダーウィリ症候群、嗜癖、タバコ依存、ニコチン依存、薬物嗜癖、アルコール嗜癖、病的賭博、報酬欠乏症候群、セックス嗜癖、強迫スペクトラム障害、衝動制御障害、爪かみ、爪咬癖、睡眠障害、不眠症、分裂した睡眠構築、徐波睡眠の妨害、尿失禁、精神医学的障害、統合失調症、神経性食欲不振、神経性大食症、アルツハイマー病、性機能不全、勃起不全、てんかん、運動障害、パーキンソニズム、抗精神病剤誘発性運動障害、高血圧、脂質異常症、非アルコール性脂肪肝疾患、肥満に関係する腎疾患、および睡眠時無呼吸を予防および処置するための、減量薬と組み合わせて使用するための本明細書に記載されている化合物もまた提供され、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような1つまたは複数の減量薬と組み合わせて、それを必要とする個体に投与することを含む。
食物摂取を減少させることを必要とする個体において、食物摂取を減少させるための減量薬と組み合わせて使用するための本明細書に記載されている化合物もまた提供され、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような1つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む。
満腹を誘発させることを必要とする個体において満腹を誘発させるための減量薬と組み合わせて使用するための本明細書に記載されている化合物もまた提供され、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような1つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む。
肥満を処置することを必要とする個体において肥満を処置するための減量薬と組み合わせて使用するための本明細書に記載されている化合物もまた提供され、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような1つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む。
肥満を予防することを必要とする個体において肥満を予防するための減量薬と組み合わせて使用するための本明細書に記載されている化合物もまた提供され、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような1つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む。
体重管理を必要とする個体において体重管理のための減量薬と組み合わせて使用するための本明細書に記載されている化合物もまた提供され、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような1つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む。
2型糖尿病を処置することを必要とする個体において2型糖尿病を処置するための減量薬と組み合わせて使用するための本明細書に記載されている化合物もまた提供され、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような1つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む。
2型糖尿病を予防することを必要とする個体において2型糖尿病を予防するための減量薬と組み合わせて使用するための本明細書に記載されている化合物もまた提供され、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような1つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む。
一部の実施形態では、減量薬は、ナトリウム/グルコース共輸送体−2(SGLT2)阻害剤、リパーゼ阻害剤、モノアミン再取り込み阻害剤、抗痙攣剤、グルコース増感剤、インクレチン模倣剤、アミリン類似体、GLP−1類似体、Y受容体ペプチド、5−HT2C受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト、食欲抑制剤、食欲減退剤、およびホルモンなどから選択され、これらは、具体的に本明細書で開示されているか、またはありとあらゆる組合せが個々におよび明示的に列挙されているかのように、本明細書で列挙されている任意の参考文献において具体的に開示されている。一部の実施形態では、減量薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、エンパグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、オーリスタット、セチリスタット、アラプロクラート、シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、イホキセチン、インダルピン、オミロキセチン、パヌラミン、パロキセチン、ピランダミン、セルトラリン、ジメリジン、デスメチルシタロプラム、デスメチルセルトラリン、ジデスメチルシタロプラム、セプロキセチン、シアノプラミン、リトキセチン、ルバゾドン、トラゾドン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、デキストロメトルファン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、メピラミン、ピリラミン、メサドン、プロポキシフェン、メセンブリン、ロキシンドール、アメダリン、トモキセチン、ダレダリン、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、マジンドール、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、ビロキサジン、マプロチリン、ブプロピオン、シクラジンドール、マニファキシン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジン、イチョウ、アルトロパン、ジフルオロピン、イオメトパン、バノキセリン、メジホキサミン、ボケ、ハイパフォリン、アドハイパーフォリン、ブプロピオン、プラミペキソール、カベルゴリン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、ビシファジン、アミネプチン、デスオキシピプラドロール、デクスメチルフェニデート、ジフェメトレックス、ジフェニルプロリノール、エチルフェニデート、フェンカンファミン、フェンカミン、レフェタミン、メソカルブ、メチレンジオキシピロバレロン、メチルフェニデート、ノミフェンシン、オキソリン酸、ピプラドロール、プロリンタン、ピロバレロン、タメトラリン、ネフォパム、アミチファジン、テソフェンシン、テダチオキセチン、ビシファジン、ブラソフェンシン、ジクロフェンシン、タクシル、ナフィロン、ハイパフォリン、トピラメート、ゾニサミド、メトホルミン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、オビネピチド、プラムリンチド、ペプチドYY、バビカセリン、ナルトレキソン、ナロキソン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、オキシメタゾリン、ベンフルオレックス、ブテノライド、カチン、フェンメトラジン、フェニルプロパノールアミン、ピログルタミル−ヒスチジル−グリシン、アンフェタミン、ベンズフェタミン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メチレンジオキシピロバレロン、グルカゴン、リスデキサンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、フェンジメトラジン、フェネチルアミン、カフェイン、ブロモクリプチン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、リモナバン、スリナバン、ミルタザピン、Dietex(登録商標)、MG Plus Protein(商標)、インスリン、およびレプチンならびに薬学的に許容されるその塩および組合せから選択される。一部の実施形態では、減量薬はフェンテルミンである。
2型糖尿病を処置することを必要とする個体において2型糖尿病を処置するための方法であって、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような1つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
満腹を誘発することを必要とする個体において満腹を誘発するための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
肥満の処置を必要とする個体における肥満の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
肥満の予防を必要とする個体における肥満の予防のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
体重管理を必要とする個体における体重管理のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
抗精神病剤誘発性体重増加の処置を必要とする個体における抗精神病剤誘発性体重増加の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
2型糖尿病の処置を必要とする個体における2型糖尿病の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
2型糖尿病の処置を必要とする個体における2型糖尿病の処置のための方法であって、1つまたは複数の2型糖尿病薬物療法と組み合わせて、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
2型糖尿病の予防を必要とする個体における2型糖尿病の予防のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
プラダーウィリ症候群の処置を必要とする個体におけるプラダーウィリ症候群の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
嗜癖の処置を必要とする個体における嗜癖の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
薬物およびアルコール嗜癖の処置を必要とする個体における薬物およびアルコール嗜癖の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
アルコール嗜癖の処置を必要とする個体におけるアルコール嗜癖の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
薬物嗜癖の処置を必要とする個体における薬物嗜癖の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
一部の実施形態では、薬物は、アンフェタミン、置換アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、非定型ベンゾジアゼピン受容体リガンド、マリファナ、コカイン、デキストロメトルファン、GHB、LSD、ケタミン、モノアミン再取り込み阻害剤、ニコチン、オピエート、PCP、置換フェネチルアミン、シロシビン、およびアナボリックステロイドから選択される。
喫煙中止を補助することを必要とする個体において喫煙中止を補助するための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
タバコ依存の処置を必要とする個体におけるタバコ依存の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
ニコチン依存の処置を必要とする個体におけるニコチン依存の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
アルコール症の処置を必要とする個体におけるアルコール症の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
病的賭博の処置を必要とする個体における病的賭博の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
報酬欠乏症候群の処置を必要とする個体における報酬欠乏症候群の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
セックス嗜癖の処置を必要とする個体におけるセックス嗜癖の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
強迫スペクトラム障害の処置を必要とする個体における強迫スペクトラム障害の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
衝動制御障害の処置を必要とする個体における衝動制御障害の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
爪かみの処置を必要とする個体における爪かみの処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
爪咬癖の処置を必要とする個体における爪咬癖の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
睡眠障害の処置を必要とする個体における睡眠障害の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
不眠症の処置を必要とする個体における不眠症の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
分裂した睡眠構築の処置を必要とする個体における分裂した睡眠構築の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
徐波睡眠妨害の処置を必要とする個体における徐波睡眠妨害の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
尿失禁の処置を必要とする個体における尿失禁の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
精神医学的障害の処置を必要とする個体における精神医学的障害の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
統合失調症の処置を必要とする個体における統合失調症の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
神経性食欲不振の処置を必要とする個体における神経性食欲不振の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
神経性大食症の処置を必要とする個体における神経性大食症の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
アルツハイマー病の処置を必要とする個体におけるアルツハイマー病の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
性機能不全の処置を必要とする個体における性機能不全の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
勃起不全の処置を必要とする個体における勃起不全の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
発作性疾患の処置を必要とする個体における発作性疾患の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
てんかんの処置を必要とする個体におけるてんかんの処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
ドラベ症候群の処置を必要とする個体におけるドラベ症候群の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
運動障害の処置を必要とする個体における運動障害の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
パーキンソニズムの処置を必要とする個体におけるパーキンソニズムの処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
抗精神病剤誘発性運動障害の処置を必要とする個体における抗精神病剤誘発性運動障害の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
高血圧の処置を必要とする個体における高血圧の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
脂質異常症の処置を必要とする個体における脂質異常症の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
非アルコール性脂肪肝疾患の処置を必要とする個体における非アルコール性脂肪肝疾患の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
肥満関連の腎疾患の処置を必要とする個体における肥満関連の腎疾患の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
睡眠時無呼吸の処置を必要とする個体における睡眠時無呼吸の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
一部の実施形態では、薬物は、アンフェタミン、置換アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、非定型ベンゾジアゼピン受容体リガンド、マリファナ、コカイン、デキストロメトルファン、GHB、LSD、ケタミン、モノアミン再取り込み阻害剤、ニコチン、オピエート、PCP、置換フェネチルアミン、シロシビン、およびアナボリックステロイドから選択される。
本明細書で使用される場合、「補助的薬剤」とは、これが、タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させるための方法に関する場合、本明細書に記載されている5−HT2Cアゴニストの活性を補助する追加の治療剤を指す。一部の実施形態では、「補助的薬剤」はフェンテルミンではない。
補助的薬剤は、ニコチン置換療法、抗うつ剤および抗不安剤、例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリンなどを含む。セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えば、デュロキセチン、ベンラファキシンなどもまた使用し得る。ノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤、例えば、ブプロピオンなどもまた使用し得る。四環式抗うつ剤、例えば、ミルタザピンなど、組み合わせた再取り込み阻害剤および受容体遮断剤、例えば、トラゾドン、ネファゾドン、マプロチリン、三環系抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリンおよびトリミプラミンなど、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えば、フェネルジン、トラニルシプロミン、イソカルボキサジド、セレギリンなど、ベンゾジアゼピン、例えば、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム、およびジアゼパムなど、セロトニン1A受容体アゴニスト、例えば、ブスピロン、アリピプラゾール、クエチアピン、タンドスピロンおよびビフェプルノクスなど、ならびにベータ−アドレナリン作動性受容体遮断剤、例えば、プロプラノロールなどもまた使用し得る。他の補助的薬剤として、他の薬理学的薬剤、例えば、UTP、アミロリド、抗生剤、気管支拡張剤、抗炎症剤、および粘液溶解剤(例えば、n−アセチル−システイン)などが挙げられる。
一部の実施形態では、補助的薬剤はニコチン置換療法から選択される。一部の実施形態では、ニコチン置換療法はニコチンガム、ニコチン経皮系、ニコチンロゼンジ剤、ニコチンミクロタブ、およびニコチンスプレーまたは吸入器から選択される。一部の実施形態では、補助的薬剤は電子たばこである。
一部の実施形態では、補助的薬剤はニコチンガムであり、組成物は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、ニコチンガムとを含む組成物である。
一部の実施形態では、補助的薬剤はニコチン経皮系であり、組成物は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、ニコチン経皮系とを含む組成物である。
一部の実施形態では、補助的薬剤はニコチンロゼンジ剤であり、組成物は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、ニコチンロゼンジ剤とを含む組成物である。
一部の実施形態では、補助的薬剤はニコチンミクロタブであり、組成物は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、ニコチンミクロタブとを含む組成物である。
一部の実施形態では、補助的薬剤はニコチンスプレーまたは吸入器であり、組成物は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、ニコチンスプレーまたは吸入器とを含む組成物である。
一部の実施形態では、補助的薬剤は電子たばこであり、組成物は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、電子たばことを含む組成物である。
一部の実施形態では、補助的薬剤は抗うつ剤から選択され、組成物は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、抗うつ剤から選択される補助的薬剤とを含む組成物である。
一部の実施形態では、補助的薬剤は抗うつ剤であり、組成物は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、抗うつ剤とを含む組成物である。
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、抗うつ剤とが、固定用量の組合せ製品として製剤化される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、抗うつ剤とが、共同にパッケージされた製品として製剤化される。
一部の実施形態では、補助的薬剤はノルトリプチリンであり、組成物は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、ノルトリプチリンとを含む組成物である。
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、ノルトリプチリンとが、固定用量の組合せ製品として製剤化される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、ノルトリプチリンとが、共同にパッケージされた製品として製剤化される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、ノルトリプチリンとが、補助的治療用に製剤化される。
一部の実施形態では、補助的薬剤はノルトリプチリンであり、組成物は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、ブプロピオンとを含む組成物である。
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、ブプロピオンとが、固定用量の組合せ製品として製剤化される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、ブプロピオンとが、共同にパッケージされた製品として製剤化される。
一部の実施形態では、補助的薬剤はノルトリプチリンであり、組成物は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、クロニジンとを含む組成物である。
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、クロニジンとが、固定用量の組合せ製品として製剤化される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、クロニジンとが、共同にパッケージされた製品として製剤化される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、クロニジンとが、補助的治療用に製剤化される。
一部の実施形態では、補助的薬剤はノルトリプチリンであり、組成物は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、バレニクリンとを含む組成物である。
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、バレニクリンとが、固定用量の組合せ製品として製剤化される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、バレニクリンとが、共同にパッケージされた製品として製剤化される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、バレニクリンとが、補助的治療用に製剤化される。
一部の実施形態では、個体は、ニコチン置換療法を用いた処置を以前に受けたことがある。一部の実施形態では、個体は、ニコチン置換療法を用いた以前の処置に不応であった。
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させるための医薬の製造における、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、少なくとも1種の補助的薬剤とを含む組成物もまた提供される。
本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と、少なくとも1種の補助的薬剤とを含む組成物の単位剤形もまた提供される。
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させるための、補助的薬剤と組み合わせて使用するための、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物もまた提供される。
本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と組み合わせて使用するための、ニコチン置換療法から選択される補助的薬剤もまた提供される。
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および/もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させるための、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と組み合わせて使用するための補助的薬剤もまた提供される。
本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物は、本明細書で同定された1つまたは複数の他の補助的薬剤と共に順次または同時に投与されてもよい。製剤および薬理学的薬剤の量は、例えば、どの種類の薬理学的薬剤(複数可)が使用されるか、ならびに投与のスケジューリングおよび経路に依存する。
補助的薬剤は、本明細書で提供される化合物から選択される化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および水和物と同時に送達されてもよいし、または独立して投与されてもよい。補助的薬剤送達は、経口、吸入、注射などを含む当技術分野で公知の任意の適切な方法を介してもよい。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、教材および/またはカウンセリングを個体に提供するステップをさらに含む。一部の実施形態では、カウンセリングは喫煙中止に関する。一部の実施形態では、カウンセリングは、限定ではないものの、食事および運動に関するカウンセリングを含めた、体重管理に関する。一部の実施形態では、カウンセリングは、限定ではないものの、食事および運動に関するカウンセリングを含めた、喫煙中止と体重管理の両方に関する。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、生化学的フィードバック、鍼治療、催眠、挙動治療介入、サポートサービス、および/または心理社会的治療を個体に提供するステップをさらに含む。
本明細書に記載されている剤形は、活性成分として、本明細書に記載の化合物、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩、本明細書に記載の化合物の溶媒和物もしくは水和物、または本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩の溶媒和物もしくは水和物のいずれかを含んでもよいことは当業者には明らかである。さらに、本明細書に記載されている化合物ならびにそれらの塩の様々な水和物および溶媒和物は、薬学的組成物の製造における中間体としての使用が見出される。本明細書中に述べられているものを除く、適切な水和物および溶媒和物を製造および同定するための典型的な手順は、当業者には周知であり;例えば、K.J. Guillory、「Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids」: Polymorphism in Pharmaceutical Solids、Harry G. Britain編、95巻、Marcel Dekker, Inc.、New York、1999年の202〜209頁を参照されたい。したがって、本開示の一態様は、熱重量分析(TGA)、TGA質量分析、TGA赤外線分光法、粉末X線回折(XRPD)、カールフィッシャー滴定、高分解能X線回折などのような当技術分野で公知の方法によって単離および特性決定することができる、本明細書に記載されている化合物ならびに/またはそれらの薬学的に許容される塩の水和物および溶媒和物を投与する方法に関する。溶媒和物および水和物を常套的なベースで同定するための迅速かつ有効なサービスを提供する数社の商業実体が存在する。これらのサービスを提供している会社の例には、Wilmington PharmaTech(Wilmington、DE)、Avantium Technologies(Amsterdam)およびAptuit(Greenwich、CT)が挙げられる。
単一成分多形に加えて、薬物は、塩および他の多成分性結晶相としても存在することができる。例えば、溶媒和物および水和物はAPI宿主および溶媒または水分子のいずれかを、それぞれゲストとして含有することができる。同様に、ゲスト化合物が室温で固体である場合、生成される形態は多くの場合コクリスタルと呼ばれる。塩、溶媒和物、水和物、およびコクリスタルは多形性も示すことができる。同じAPI宿主を共有しているが、これらのゲストに関して異なる結晶相は、互いに擬似多形体と呼ぶことができる。
溶媒和物は、明らかな結晶格子内に結晶化の溶媒分子を含有する。結晶化の溶媒が水である溶媒和物は水和物と呼ばれる。水は大気の成分であるため、薬物の水和物はむしろ簡単に形成され得る。
最近になって、245種の化合物の多形スクリーニングから、これらの約90%が複数の固体形態を示すことが明らかになった。全体的には、化合物の約半分が多形性であり、多くの場合1〜3つの形態を有する。化合物の約3分の1が水和物を形成し、約3分の1が溶媒和物を形成した。64種の化合物のコクリスタルスクリーニングのデータは、60%が水和物または溶媒和物以外のコクリスタルを形成したことを示した。(G. P. Stahly、Crystal Growth & Design(2007年)、7巻(6号)、1007〜1026頁)
所望の薬理学的プロファイルを維持しながら吸収、分布、代謝、排出および毒性(ADMET)特性を改善することは創薬における重大なチャレンジである。ADMET特性を改善するための構造的変化は、多くの場合、リード化合物の薬理学を変化させる。ADMET特性に対する重水素置換の作用は予測不可能であるが、厳選したケースでは、重水素は、その薬理学における摂動を最小限に抑えながら、化合物のADMET特性を改善することができる。重水素が治療の実体において改善を可能にする2つの例がCTP−347およびCTP−354である。CTP−347は、パロキセチンの重水素化バージョンであり、パロキセチンで臨床的に観察されるCYP2D6の機序ベースの不活化を起こす可能性が低減している。CTP−354は弱い薬物動態学的(PK)特性により開発されなかった有望な前臨床ガンマ−アミノ酪酸A受容体(GABAA)モジュレーター(L−838417)の重水素化されたバージョンである。どちらの場合も、重水素置換は、全水素化合物と対比して、生化学的有効性および選択性を有意に変えることなく、改善された安全性、効力、および/または耐性に対する可能性が得られる改善されたADMETプロファイルをもたらした。対応する全水素化合物と対比して、改善されたADMETプロファイルおよび実質的に同様の生化学的有効性および選択性を有する、重水素置換された本発明の化合物が提供される。
放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、本明細書に提供されている化合物に適切であり、当技術分野で周知である。これらの合成方法、例えば、トリチウムの活性レベルを標的分子に組み込むことは、以下を含む:
A.ザントマイヤー様反応:この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンをジアゾニウム塩、例えば、ジアゾニウムテトラフルオロボレート塩などに変換し、その後Na125Iを使用して125I標識化合物に変換する。示された手順はZhu, G-D.および共同研究者、J. Org. Chem.、2002年、67巻、943〜948頁により報告された。
本明細書で開示されている放射標識した化合物は、化合物を同定する/評価するためのスクリーニングアッセイにおいて使用することができる。一般論として、新たに合成されたまたは同定された化合物(すなわち、試験化合物)は、放射標識した化合物の5−HT2C受容体への結合を低減させるその能力について評価することができる。5−HT2C受容体への結合に対して、本明細書で開示されている放射標識した化合物と競合する試験化合物の能力はその結合親和性と直接的に相関する。
結合剤、増量剤、許容される湿潤剤、錠剤成形滑沢剤および崩壊剤などの慣用の添加剤を、経口投与用の錠剤およびカプセル剤において使用することができる。経口投与用の液体調剤は、液剤、乳剤、水性または油性懸濁液およびシロップ剤の形態であってよい。別法では、経口調剤は、使用前に水または他の適切な液体ビヒクルを用いて再構成することができる乾燥粉末の形態であってよい。懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル(食用油など)、保存剤および香味剤および着色剤などの追加の添加物を液体調剤に添加することができる。非経口剤形は、本明細書に提供されている化合物を適切な液体ビヒクルに溶解させ、溶液を濾過滅菌し、その後、適当なバイアルまたはアンプルに充填および封止することによって調製することができる。これらは、剤形を調製するための当技術分野で周知である多数の適当な方法のうちのほんの数例である。
本明細書に提供されている化合物は、当業者に周知の技術を用いて薬学的組成物に製剤化することができる。本明細書中に記述のもの以外の適切な薬学的に許容されるキャリアも当技術分野で公知である。例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy、20版、2000年、Lippincott Williams & Wilkins、(Gennaroら編)を参照されたい。
予防法または処置における使用のために、本明細書に提供されている化合物を、代替の使用において、生のまたは純粋な化学物質として投与し得ることは可能ではあるが、しかし、薬学的に許容されるキャリアをさらに含む薬学的製剤または組成物として化合物または有効成分を提供することが好ましい。
薬学的製剤として、経口、直腸、鼻、局所(頬側および舌下など)、膣もしくは非経口(筋肉内、皮下および静脈内など)投与に適した製剤、または吸入、吹送によるか、もしくは経皮パッチ剤による投与に適した形態の製剤が挙げられる。経皮パッチ剤は、最小限の薬物分解で効率的な仕方で吸収されるように薬物を分配することによって制御された速度で薬物を投与する。典型的には、経皮パッチ剤は、不透過性の支持層、単一の圧感接着剤および剥離ライナーを備えた除去可能な保護層を含む。当業者であれば、当業者の必要性に基づいて所望の有効な経皮パッチ剤を製造するのに適した技術を理解し、認める。
したがって、本明細書に提供されている化合物は、慣用のアジュバント、キャリア、または賦形剤と一緒に、薬学的製剤およびその単位投与量の形態にすることができ、そのような形態で、錠剤もしくは充填カプセル剤などの固体、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル剤もしくはこれらが充填されたカプセル剤などの液体として、全て経口使用向けに使用することができるか、直腸投与のための坐剤の形態で使用することができるか、または非経口(皮下など)用の滅菌注射用液剤の形態で使用することができる。そのような薬学的組成物およびその単位剤形は、追加の活性化合物または成分(principles)と一緒に、またはそれら無しで、慣用の成分を慣用の割合で含むことができ、そのような単位剤形は、使用される所定の毎日の投与量範囲に相応した任意の適切な有効量の有効成分を含有してよい。
経口投与では、薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態であってよい。薬学的組成物は好ましくは、特定量の有効成分を含有する投与量単位の形態で製造される。そのような投与量単位の例は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、またはバレイショデンプンなどの慣用の添加物を含み;結晶性セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤を含み;トウモロコシデンプン、バレイショデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤を含み;タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含む、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤または懸濁剤である。有効成分はまた、組成物として注射によって投与することもでき、ここで、例えば、食塩水、デキストロースまたは水を適切な薬学的に許容されるキャリアとして使用することができる。
本明細書に提供されている化合物を使用する場合、用量は、幅広い境界内で異なることができ、医師であれば慣習的であり、公知であるように、それぞれ個々の症例において個々の条件に合わせるものとする。これは、例えば、処置すべき疾患の性質および重症度、患者などの個体の状態、利用する化合物、急性もしくは慢性の疾患状態が処置されているか、または行われている予防法、または本明細書に提供されている化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されているかどうかに依存する。代表的な用量として、これらに限定されないが、約0.001mg〜約5000mg、約0.001mg〜約2500mg、約0.001mg〜約1000mg、約0.001mg〜約500mg、約0.001mg〜約250mg、約0.001mg〜100mg、約0.001mg〜約50mgおよび約0.001mg〜約25mgが挙げられる。特に比較的多い量、例えば2、3または4回の用量が必要とみなされた場合、複数回用量が1日の間に投与されてもよい。個体に応じておよび保健医療プロバイダーにより適当とみなされた場合、本明細書に記載されている用量から上向きにまたは下向きに外れることも必要となり得る。
処置における使用のために必要とされる有効成分、または活性のある塩またはその誘導体の量は、選択された特定の塩ばかりでなく、投与経路、処置している状態の性質ならびに個体の年齢および状態によっても異なることになり、最終的には担当医師または臨床医の裁量による。一般的には、当業者であれば、典型的には動物モデルなどのモデル系において得たin vivoデータをヒトなどの別のモデルにどのように外挿するか理解している。いくつかの状況では、これらの外挿は単に、別のモデル、例えば哺乳動物、好ましくは、ヒトなどと比較した、動物モデルの体重に基づくものであってもよいがしかし、より多くの場合、これらの外挿は単に体重に基づくだけでなく、むしろ様々な因子を組み込んでいる。代表的な因子として、個体のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、薬理学的検討材料、例えば、利用する特定の化合物の活性、効力、薬物動態学的および毒性学的プロファイルなど、ドラッグデリバリーシステムが利用されるかどうか、急性もしくは慢性疾患状態が処置されているか、または行われている予防法、または薬物併用の一部などとして、本明細書に提供されている化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されるかどうかが挙げられる。本明細書に提供されている化合物および/または組成物を用いて病態を処置するための投与レジメンは、上記に言及されたような多様な因子に従い選択される。したがって、利用される実際の投与レジメンは広く異なってもよく、したがって好ましい投与レジメンから外れてもよく、当業者であれば、これらの典型的な範囲外の投与量および投与レジメンを試験することができ、適切な場合には、本明細書で開示されている方法で使用することができることを認識している。
所望の用量は、単回用量または、適当な間隔、例えば、1日当たり、2、3、4回またはそれより多くの回数の副用量で投与される分割用量として好都合に提供され得る。部分用量それ自体は、例えば、いくつかの別個の、大まかに間隔をあけた投与にさらに分割されてもよい。1日用量は、特に比較的多い量が投与される場合、適当であるとみなされれば、いくつかの、例えば2、3または4つの部分の投与に分割することができる。それが適当であれば、個々の挙動に応じて、示された1日用量から上向きにまたは下向きに外れることが必要なこともある。
本明細書に提供されている化合物から薬学的組成物を調製するために、適切な薬学的に許容されるキャリアの選択は、固体、液体またはそれら両方の混合物のいずれかであってよい。固体形態の調剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が挙げられる。固体キャリアは、賦形剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、もしくはカプセル封入材料として働くこともある1種以上の物質であってよい。
散剤および錠剤は、様々な百分率量の活性化合物を含有してよい。散剤または錠剤における代表的量は、活性化合物の0.5から約90パーセントを含有してもよい。しかしながら、当業者であれば、この範囲外の量が必要である場合を知っているであろう。散剤および錠剤に適切なキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどがある。「調剤(preparation)」という用語は、キャリアとしてカプセル封入材料を用いた活性化合物の製剤を指し、その場合活性成分が、キャリアと一緒に、またはキャリア無しで、キャリアによって囲まれるので、キャリアは活性成分と会合している。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤が包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびロゼンジ剤を経口投与に適した固体形態として使用することができる。
坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドの混和物またはカカオバターなどの低融点ワックスを初めに融解させ、活性成分を均一にその中に分散させる(例えば、撹拌することによって)。次に、融解した均一な混合物を都合のよいサイズの型に注ぎ、冷却し、それによって凝固させる。
膣内投与に適した製剤は、有効成分に加えて、適切であることが当分野で公知のキャリアを含有する膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤として提供することができる。
液体形態の調剤には、液剤、懸濁剤および乳剤、例えば水または水−プロピレングリコール液剤が挙げられる。例えば、非経口注射液体調剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤として製剤化することができる。注射用調剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調剤はまた、無毒の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の、例えば1,3−ブタンジオール中の溶液としての滅菌注射用液剤または懸濁剤であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のうち、使用することができるのは、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的で、合成モノ−またはジグリセリドなどの任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製で使用される。
したがって、本明細書中で提供される化合物は、非経口投与(例えば、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による)のために製剤化することができ、アンプル剤、充填済みシリンジ、少量注入液の単位用量形態で、または保存剤が添加された複数回用量容器で、提供することができる。薬学的組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁物、溶液または乳濁物などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤および/または分散化剤などの調合剤(formulatory agent)を含有してよい。別法では、有効成分は、適切なビヒクル、例えば発熱物質不含の滅菌水を用いて使用前に構成するために、滅菌固体の無菌単離によって、または溶液から凍結乾燥によって得られる粉末形態であってよい。
経口使用に適した水性製剤は、活性成分を水に溶解または懸濁させ、適切な着色剤、香味剤、安定化剤および増粘剤を所望のとおりに添加することによって調製することができる。
経口使用に適した水性懸濁剤は、天然もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘稠性材料または他の周知の懸濁化剤と共に、微細の活性成分を水に分散させることによって製造することができる。
使用直前に経口投与用の液体形態の調剤に変換されることが意図される固体形態の調剤も含まれる。そのような液体形態には、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。これらの調剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してよい。
軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、水性または油性基剤を用いて、適切な増粘剤および/またはゲル化剤を添加して製剤化することができる。ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化することができ、一般に、1種以上の乳化剤、安定化剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有する。
口内への局所投与に適した製剤には、香味をつけた基剤、通常はスクロースとアラビアゴムまたはトラガカントとの中に活性薬剤(active agent)を含むロゼンジ剤;ゼラチンとグリセリンまたはスクロースとアラビアゴムなどの不活性基剤中に有効成分を含む香錠;および適切な液体キャリア中に有効成分を含む洗口剤が挙げられる。
液剤または懸濁剤は、慣用の手段、例えば、ドロッパー、ピペットまたはスプレーを用いて鼻腔に直接塗布される。製剤は、単回または複数回用量の形態で提供することができる。ドロッパーまたはピペットの後者の場合には、これは、患者が適切な予め決定された容量の液剤または懸濁剤を投与することによって達成することができる。スプレー剤の場合、これは、例えば、定量アトマイジングスプレーポンプによって達成することができる。
気道への投与も、有効成分が適切な噴射剤と共に加圧パック中に提供されているエアゾール製剤によって達成することができる。本明細書に提供されている化合物またはそれらを含む薬学的組成物をエアゾール(例えば、経鼻エアゾールとして、または吸入によって)投与する場合、これは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入器械、定量吸入器またはドライパウダー吸入器を使用して実施することができる。本明細書に提供されている化合物をエアゾールとして投与するための薬学的形態は、当業者に周知のプロセスによって調製することができる。例えば、これらの調製のために、水、水/アルコール混合物または適切な食塩溶液中の本明細書に提供されている化合物の溶液または分散物を、通例の添加物、例えばベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤など、生物学的利用能を増大させるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤などを用いて使用することができ、適切な場合には、通例の噴射剤は、例えば、二酸化炭素、CFC、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンなどを含む。エアゾールは好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、定量バルブを備えつけることによって制御することができる。
鼻腔内製剤など、気道に投与することが意図される製剤では、化合物は一般に、例えば10ミクロン以下程度の小粒径を有する。そのような粒径は、当分野で公知の手段、例えば、微細化によって得ることができる。所望の場合には、有効成分を徐放するように適合された製剤を使用することができる。
別法では、有効成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどおよびポリビニルピロリドン(PVP)などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供することもできる。好都合には、粉末キャリアは、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、ゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、または粉末を吸入器によって投与することができるブリスターパックの単位用量形態で提供することができる。
薬学的調剤は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、調剤を、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分する。単位剤形は、パッケージングされた調剤、パッケージングされた錠剤、カプセル剤および散剤などの別個の量の調剤をバイアルまたはアンプル中に含有するパッケージであってよい。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤自体であってよい、またはパッケージングされた形態の適切な数のこれらのいずれかであってよい。
酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得ることができる。別法では、遊離塩基を適切な酸を含有する適切な溶媒に溶解させることができ、その塩は、溶媒を蒸発させることによって、または別の方法で塩と溶媒とを分離させることによって単離することができる。本明細書に提供されている化合物は、当業者に公知の方法を使用して標準的な低分子量の溶媒と溶媒和物を形成してもよい。
本明細書に提供されている化合物は「プロドラッグ」に変換することができる。「プロドラッグ」という用語は、当技術分野で公知の特定の化学基で修飾されている化合物を指し、個体に投与された場合、これらの基は生体内変換を受けて、親化合物を付与する。したがって、プロドラッグは、化合物の特性を変化させるまたは排除する一時的方式で使用される1つまたは複数の特化した非毒性保護基を含有する、本明細書に提供されている化合物として見ることができる。1つの一般的な態様では、「プロドラッグ」手法は経口吸収を促進するために利用される。十分な考察が、T. HiguchiおよびV. Stella、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、A.C.S. Symposium Series、14巻、およびBioreversible Carriers in Drug Design、Edward B. Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年において提供されている。
一部の実施形態は、本明細書で開示されている化合物実施形態のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物を、本明細書に記載の少なくとも1種の公知の医薬品および薬学的に許容されるキャリアと混合する工程を含む、「併用療法」のための薬学的組成物を製造する方法を含む。
認識されているように、本明細書に提供されている方法のステップは、任意の特定の回数または任意の特定の順序で実施する必要はない。本発明(複数可)の追加のオブジェクト、利点および新規の特色は、以下のその実施例を検査する際に当業者には明らかとなり、以下の実施例は例示的であることを意図し、限定することを意図するわけではない。
本明細書で開示されている化合物およびそれらの合成は以下の実施例によりさらに例示される。しかし、以下の実施例は、本発明をこれらの実施例の特徴に限定することなく、本発明をさらに定義するために提供される。本明細書に、上記および下記に記載されている化合物は、ChemBioDraw Ultra 12.0.2.1076が化学名を生成しなかった表A中の化合物101、105、108、113、114、116、129、130、133、および134を除いて、ChemBioDraw Ultra 12.0.2.1076に従い命名されている。ある特定の場合、一般的名称が使用され、これらの一般的名称は当業者により認識されていると理解されている。
化学的性質:プロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルは、5mm BBFOプローブを備えたBruker Avance III−400に記録した。化学シフトは、百万分率(ppm)で付与され、残留溶媒の信号を基準として使用した。NMR略語は以下の通り使用される:s=一重線、d=二重線、dd=二重線の二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、bs=広い一重線、sxt=六重線。Smith Synthesizer(商標)またはEmrys Optimizer(商標)(Biotage)を使用してマイクロ波照射を行った。薄層クロマトグラフィー(TLC)をシリカゲル60 F254(Merck)上で実施し、PK6Fシリカゲル60Å 1mmプレート(Whatman)上で分取薄層クロマトグラフィー(prep TLC)を実施し、Kieselgel 60、0.063〜0.200mm(Merck)を使用してシリカゲルカラム上でカラムクロマトグラフィーを行った。Buechi回転式エバポレーター上、減圧下で蒸発させた。パラジウムの濾過のために、Celite(登録商標)545を使用した。
LCMS仕様:HPLC−Agilent 1200;ポンプ:G1312A;DAD:G1315B;オートサンプラー:G1367B; Mass spectrometer−Agilent G1956A;イオン化供給源:ESI;Drying Gas Flow:10L/分;噴霧器の圧:40 psig;乾燥用気体温度:350℃;Capillary Voltage:2500V)ソフトウエア:Agilent Chemstation Rev.B.04.03。
(実施例1)
表Aの化合物の合成
(実施例1.1)
8’−フルオロ−2’,3’,4’,4a’,5’−ペンタヒドロ−1’H−ジスピロ[シクロプロパン−1,6’−シクロプロパン−7’,1”−ナフト[1,8−cd]−アゼピン](化合物105)の調製:
ステップA:N−(8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミドの調製
5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−アミン(10.6g、72.0mmol)のCH
2Cl
2(82mL)中溶液に、無水酢酸(10.2mL、108mmol)、およびトリエチルアミン(20.4mL、146.3mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物をCH
2Cl
2で希釈し、飽和NH
4Cl溶液で酸性化した。水層をCH
2Cl
2で抽出した。有機層をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。アミドをさらに精製せずに使用した。アセトン(918mL)中の得られたアミドおよび1.48M水性硫酸マグネシウム(57.1mL、84.7mmol)を0℃で過マンガン酸カリウム(34.3g、217mmol)で処理した。混合物を0℃で2時間撹拌した。アセトンを除去し、残渣をCH
2Cl
2/水で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)で精製して、N−(8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(12.9g、64%)を得た。LCMS m/z = 204.2 [M+1]
+;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 2.07-2.11 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.70 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 6.91-6.93 (m, 1H), 7.44 (t, J = 16.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 12.1 (s, 1H).
ステップB:8−アミノ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンの調製
N−(8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アセトアミド(12.9g、63.5mmol)の6M HCl(437mL、2.62mol)中混合物を、90℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウムを少量ずつ添加し、これに続いて、混合物がpH8になるまで2N NaOHを添加して中和した。水層をAcOEtで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、濃縮して、8−アミノ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(9.1g、89%)を得た。LCMS m/z = 162.0 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 2.02-2.06 (m, 2H), 2.61-2.64 (m, 2H), 2.87 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 6.44 (br s, 2H), 6.44-6.48 (m, 2H), 7.13-7.16 (m, 1H).
ステップC:8−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンの調製
8−アミノ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(9.1g、56.5mmol)のCH
2Cl
2(415mL)中溶液に、0℃で、三フッ化ホウ素エーテラート(12.0g、84.7mmol)を添加した。混合物を10分間撹拌し、亜硝酸tert−ブチル(7.04g、68.3mmol)のCH
2Cl
2(50mL)中溶液で滴下処理した。反応を0℃で1時間激しく撹拌した。溶液をドライアイス槽中で冷却し、ペンタン(415mL)中に希釈し、10分間撹拌した。かき混ぜを停止して固体を沈降させ、溶媒を除去した。この操作を1回反復し、固体を真空下で乾燥させた。固体をヘプタン中で100℃で2時間加熱した。反応を室温に冷却し、CH
2Cl
2中に溶解させ、水およびブラインで洗浄した。有機層を合わせ、MgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、8−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(4.92g、53%)を得た。LCMS m/z = 165.2 [M+1]
+;
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 2.09-2.13 (m, 2H), 2.64-2.67 (m, 2H), 2.97 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H).
ステップD:(2−クロロエチル)ジメチルスルホニウムヨージドの調製
(2−クロロエチル)(メチル)スルファン(4.1mL、45.2mmol)およびヨードメタン(8.5mL、136.2mmol)の混合物を、室温で4.5日間撹拌した。暗褐色の残渣に、アセトン(約50mL)を添加し、しばらく(約1時間)撹拌した。固体を濾別し、アセトン(3×)で洗浄し、高真空下で乾燥させて、オフホワイト色の固体として(2−クロロエチル)ジメチルスルホニウムヨージド(8.63g、76%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 2.97 (s, 6H), 3.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
ステップE:8’−フルオロ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン]−1’−オンの調製
8−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(1.34g、7.754mmol)の55mL tBuOH中溶液に、THF中1Mのカリウム2−メチルプロパン−2−オレート(potassium 2-methylpropan-2-olate)(25mL、25.00mmol)を添加した。室温で45分間撹拌した後、(2−クロロエチル)ジメチルスルホニウムヨージド(2.2g、8.711mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、黄色−オレンジ色の油として8’−フルオロ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン]−1’−オン(1.00g、68%)を得、これは、しばらくしてから凝固した。LCMS m/z = 191.4 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.81-0.84 (m, 2H), 1.43-1.45 (m, 2H), 1.65 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.96-7.01 (m, 1H), 7.04-7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H).
ステップF:8’−フルオロ−1’−メチレン−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン]の調製
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(4.67g、8.958mmol)の35mLトルエン中懸濁液に、THF中1Mのカリウム2−メチルプロパン−2−オレート(13.5mL、13.50mmol)を添加した。110℃(油槽)で40分間撹拌した後、8’−フルオロ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン]−1’−オン(1.66g、8.727mmol)の10mLトルエン中溶液を添加した。混合物を110℃で15分間撹拌し、氷/水槽中で冷却し、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン)によって精製して、無色の液体として8’−フルオロ−1’−メチレン−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン](1.47g、90%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.60-0.63 (m, 2H), 0.83-0.85 (m, 2H), 1.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 6.87-6.94 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 1H).
ステップG:図2の化合物14、R
1=Fの調製
8’−フルオロ−1’−メチレン−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン](1.47g、7.809mmol)およびクロロヨードメタン(3.4mL、46.84mmol)の53mL DCE中氷冷溶液に、ヘキサン中1Mのジエチル亜鉛(39mL、39.00mmol)を、約10分間かけて添加した。0℃で2.5時間撹拌した後、懸濁液を、1M NH
4Clの添加によってクエンチし、水およびCH
2Cl
2で抽出した。合わせた有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン)によって精製して、無色の液体として、このステップについての表題化合物(1.44g、91%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.20-0.23 (m, 2H), 0.34-0.36 (m, 2H), 0.48-0.51 (m, 2H), 1.37-1.39 (m, 2H), 1.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.94-2.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.71-6.76 (m, 1H), 6.89-6.91 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H).
ステップH:図2の化合物15、R
1=Fの調製
ステップGの生成物(1.43g、7.070mmol)の30mL DCE中溶液に、炭酸水素ナトリウム(312mg、3.714mmol)、二ロジウムカプロラクタマート(Rh
2(cap)
4)(99.3mg、0.152mmol)、およびデカン中5.5Mの2−ヒドロペルオキシ−2−メチルプロパン(8mL、44.00mmol)を添加した。40℃(油槽)で3時間撹拌した後、追加のRh
2(cap)
4(93mg)を添加した。週末中撹拌した後、追加のRh
2(cap)
4(89mg)およびデカン中5.5Mの2−ヒドロペルオキシ−2−メチルプロパン(8mL)を添加した。40℃でもう3時間撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の液体として、このステップについての表題化合物(85%純粋、1.34g、75%)を得た。LCMS m/z = 217.4 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.26-0.46 (m, 4H), 0.59-0.65 (m, 2H), 1.47-1.49 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 7.10 -7.15 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H).
ステップI:図2の化合物16、R
1=Fの調製
60%水素化ナトリウム分散物(85%純粋、660mg、16.50mmol)の50mL THF中懸濁液に、(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(2.9g、16.37mmol)の20mL THF中溶液をゆっくりと添加した(約5分間かけて)。室温で5分間撹拌した後、ステップHの生成物(1.34g、5.267mmol)の40mL THF中溶液を添加した。60℃(油槽)で1時間撹拌した後、混合物を部分的に濃縮し、残渣を、CH
2Cl
2および水で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の油として、このステップについての表題化合物(1.14g、91%)(E:Z異性体=56:44)を得た。LCMS m/z = 240.1 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.05-0.10 (m, 2H), 0.26-0.29 (m, 1H), 0.36-0.46 (m, 3H), 0.59-0.66 (m, 2H), 2.40 (d, 1.1H), 2.72 (s, 0.9H), 5.17 (s, 0.56H), 5.71 (s, 0.44H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 0.44H), 7.96-7.98 (m, 0.56H).
ステップJ:図2の化合物17、R
1=Fの調製
ステップIの生成物(1.13g、4.722mmol)および塩化コバルト(II)六水和物(3.4g、14.29mmol)の30mL MeOH中混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(3g、79mmol)を7時間かけて少量ずつ添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。相をセライトを通じて濾過し、CH
2Cl
2で洗浄した。濾液の相を分離し、水層をCH
2Cl
2でもう3回抽出した。合わせた有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、最初にヘキサン/AcOEt勾配、次いで、MeOH中のCH
2Cl
2/MeOH/7M NH
3、80:18:2)によって精製して、このステップについての表題化合物(80%純粋、725mg、50%)を得た。LCMS m/z=246.0[M+1]
+。
ステップK:図2の化合物18、R
1=F、R
10は3,4−ジクロロベンジルの調製
ステップJの生成物(80%純粋、720mg、2.142mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.663mL、3.806mmol)の20mL CH
2Cl
2中氷冷溶液に、(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(840mg、3.237mmol)の10mL CH
2Cl
2中溶液を、シリンジポンプによってゆっくりと添加した(約15分間かけて)。氷冷下で0.5時間撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、このステップについての表題化合物(995mg、99%)を得た。LCMS m/z = 466.4 [M-1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.15-0.20 (m, 1H), 0.23-0.30 (m, 2H), 0.41-0.53 (m, 3H), 1.34-1.41 (m, 2H), 1.58-1.72 (m, 2H), 1.90-2.07 (m, 2H), 3.04-3.11 (m, 3H), 4.05-4.08 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 6.75-6.80 (m, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H).
ステップL:図2の化合物19、R
1=F、R
10は3,4−ジクロロベンジルの調製
ステップKの生成物(992mg、2.118mmol)の22mL DCE中溶液に、無水酢酸(0.200mL、2.118mmol)、1,3,5−トリオキサン(407mg、4.518mmol)、およびメタンスルホン酸(0.87mL、13.42mmol)を添加した。室温で5分間撹拌した後、混合物を、1M NaHCO
3およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、白色の固体として、このステップについての表題化合物(885mg、87%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 0.08-0.14 (m, 1H), 0.15-0.19 (m, 1H), 0.23-0.34 (m, 1H), 0.38-0.47 (m, 2H), 0.55-0.61 (m, 1H), 1.31-10.36 (m, 1H), 1.42-1.62 (m, 4H), 2.08-2.13 (m, 1H), 3.21-3.30 (m, 2H), 3.82-4.00 (m, 3H), 4.21-4.25 (m, 1H), 4.57-4.61 (m, 1H), 6.74-6.80 (m, 1H), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.05-7.06 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H).
ステップM:8’−フルオロ−2’,3’,4’,4a’,5’−ペンタヒドロ−1’H−ジスピロ[シクロプロパン−1,6’−シクロプロパン−7’,1”−ナフト[1,8−cd]−アゼピン](化合物105)の調製
ステップKの生成物(883mg、1.838mmol)の10mLトルエン中溶液に、トルエン中60%の水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(III)ナトリウム(10mL、30.75mmol)を添加した。80℃(油槽)で2時間撹拌した後、混合物を、氷/水槽中で冷却し、2M NH4Clのゆっくりとした添加によってクエンチした。混合物を、1M NaOHおよびCH2Cl2で抽出した。有機相を濃縮し、残渣を、biotage(SiO2、最初にヘキサン/AcOEt勾配、次いで、MeOH中のAcOEt/7M NH3、10:1)によって精製して、この実施例1.1についての表題化合物(92%純粋、326mg、63%)を得た。LCMS m/z = 258.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.145-0.24 (m, 2H), 0.33-0.52 (m, 4H), 1.36-1.40 (m, 1H), 1.45-1.50 ( m, 1H), 1.57-1.73 (m, 4H), 1.94-1.99 (m, 1H), 3.05-3.12 (m, 1H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.86 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 6.64-6.69 (m, 1H), 6.86-6.89 (m, 1H).
ステップN:エナンチオマー134および133への化合物105の分割
化合物105を、以下の条件下での順相分取キラルHPLCによって分割して、2つのエナンチオマーを得た:
カラム:順相半分取CHIRALPAK(登録商標)IFカラム、5μm(粒子サイズ)、250×20mm(L×ID)
溶離液:0.1%トリエチルアミンを有するアセトニトリル
勾配:イソクラティック
流速:10mL/分
検出器:UV 225nm
保持時間:最初のエナンチオマー:26.1分;2番目のエナンチオマー:28.7分
単一のエナンチオマーを含有する画分を濃縮し、残渣を、HPLC(CH3CN/H2O勾配+0.1%TFA(トリフルオロ酢酸)によって再精製して、対応するエナンチオマーをTFA塩として得た。LCMS m/z = 258.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.25-0.29 (m, 2H), 0.40-0.46 (m, 2H), 0.51-0.61 (m, 2H), 1.35-1.40 (m, 1H), 1.43-1.47 (m, 1H), 1.69-1.74 (m, 1H), 1.99-2.08 (m, 3H), 3.37-3.53 (m, 3H), 4.26 (dd, J1 = 14.1 Hz, J2 = 0.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.83-6.89 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 1H).
(実施例1.2)
6’,6’−ジメチル−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物102)の調製
ステップA:2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンの調製
60%水素化ナトリウム分散物(4g、100.0mmol)の180mL THF中懸濁液に、3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(5.1g、34.89mmol)の20mL THF中溶液をゆっくりと添加した。室温で10分間撹拌した後、フラスコを氷/水槽中に配置し、ヨードメタン(6.5mL、104.2mmol)を添加した。混合物をゆっくりと室温に温めた。一晩撹拌した後、混合物を、水のゆっくりした添加によってクエンチし、部分的に濃縮し、水およびAcOEtで抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の液体として2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(5.5g、91%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.22 (s, 6H), 1.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.4, 2H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 8.04 (dd, J
1 = 8.0 Hz, J
2 = 1.3 Hz, 1H).
ステップB:2,2−ジメチル−1−メチレン−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの調製
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(5.1g、14.28mmol)の20mL トルエン中懸濁液に、THF中1Mのカリウム2−メチルプロパン−2−オレート(17.2mL、17.20mmol)を添加した。120℃(油槽)で40分間撹拌した後、2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(1.1g、6.313mmol)の3mLトルエン中溶液を添加した。混合物を、120℃で10分間撹拌し、室温に冷却し、水およびAcOEtで抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の液体として2,2−ジメチル−1−メチレン−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(927mg、85%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.22 (s, 6H), 1.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.07 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 7.08-7.19 (m, 3H), 7.58-7.60 (m, 1H).
ステップC:2’,2’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]の調製
2,2−ジメチル−1−メチレン−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(822mg、4.772mmol)およびクロロヨードメタン(2.1mL、28.93mmol)の30mL DCE中氷冷溶液に、ヘキサン中1Mのジエチル亜鉛(24mL、24.00mmol)をゆっくりと添加した(約5分間かけて)。混合物を室温に温めた。2時間後、懸濁液を、1M NH
4Clおよび氷のゆっくりとした添加によってクエンチし、水およびCH
2Cl
2(3×)で抽出した。合わせた有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の液体として2’,2’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン](848mg、95%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.74-0.77 (m, 2H), 0.84 (s, 6H), 0.99-1.02 (m, 2H), 1.69 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01-7.10 (m, 3H).
ステップD:2’,2’−ジメチル−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−オンの調製
2’,2’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン](822mg、4.412mmol)の16mL DCE中溶液に、Rh
2(cap)
4(18.8mg、44.42μmol)、炭酸水素ナトリウム(190mg、2.262mmol)、およびデカン中5.5Mの2−ヒドロペルオキシ−2−メチルプロパン(4mL、22.00mmol)を添加した。40℃(油槽)で3時間撹拌した後、追加のRh
2(cap)
4(18.6mg)および5.5M 2−ヒドロペルオキシ−2−メチルプロパン(4mL)を添加した。40℃で一晩撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の油として2’,2’−ジメチル−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−オン(643mg、73%)を得、これは、しばらくしてから凝固した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.92-0.95 (m, 8H), 1.18-1.21 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 8.01 (dd, J
1 = 7.9 Hz, J
2 = 1.4 Hz, 1H).
ステップE:(E,Z)−2−(2’,2’−ジメチル−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−イリデン)アセトニトリルの調製
60%水素化ナトリウム分散物(255mg、6.38mmol)の20mL THF中懸濁液に、(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(1.11g、6.266mmol)の5mL THF中溶液を添加した(約10分間かけて)。反応フラスコを氷/水槽中に置き、2’,2’−ジメチル−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−オン(631mg、3.151mmol)の5mL THF溶液を添加した。混合物を室温に温めた。2時間後、混合物を、60℃(油槽)で撹拌し続けた。週末中撹拌した後、混合物を、水およびAcOEtで抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、HPLC(CH
3CN/H
2O勾配+0.1%TFA)によって精製した。生成物を含有する画分を部分的に濃縮した。残渣を、1M NaHCO
3およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として(E,Z)−2−(2’,2’−ジメチル−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−イリデン)アセトニトリル(399mg、57%)(E:Z=64:36)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.84-0.87 (m, 2H), 0.90 (s, 6H), 1.11-1.15 (m, 2H), 2.46 (d, J = 1.3 Hz, 0.72H), 2.78 (d, J = 1.2 Hz, 1.28H), 5.23-5.24 (m, 0.36H), 5.77-5.78 (m, 0.64), 6.75-6.80 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 0.64H), 7.20-7.24 (m, 0.36H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.52 (dd, J
1 = 7.9 Hz, J
2 = 1.3 Hz, 0.64H), 8.28 (dd, J
1 = 7.9 Hz, J
2 = 1.3 Hz, 0.36H).
ステップF:tert−ブチル(2−(2’,2’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)カルバメートの調製
2−(2’,2’−ジメチル−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−イリデン)アセトニトリル(342mg、1.531mmol)の30mL MeOH中溶液に、塩化コバルト(II)六水和物(1.1g、4.623mmol)を添加した。室温で5分間撹拌した後、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(289mg、7.639mmol)を、約0.5時間かけて少量ずつ添加した(わずかに発熱性)。室温で2時間撹拌した後、追加の塩化コバルト(II)六水和物(1.1g)およびMeOH(約20mL)を添加し、もう約2gのテトラヒドロホウ酸ナトリウムを、約5時間にわたって少量ずつ添加した。次いで、二炭酸ジ−tert−ブチル 二炭酸ジ−tert−ブチル(670mg、3.070mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌した。1時間後、混合物を、水およびAcOEtで抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、粘性油としてtert−ブチル(2−(2’,2’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)カルバメート(335mg、66%)を得た。LCMS m/z = 330.4 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.48-0.52 (m, 1H), 0.74 (s, 3H), 0.86-0.91 (m, 4H), 0.99-1.04 (m, 2H), 1.40-1.55 (m, 11H), 1.70-1.81 (m, 2H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.99-3.07 (m, 1H), 3.20-3.26 (m, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 6.74-6.76 (m, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 1H).
ステップG:tert−ブチル(2−(2’,2’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)カルバメートの調製
tert−ブチル(2−(2’,2’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)カルバメート(333mg、1.011mmol)の10mL DCM中溶液に、TFA(2.34mL、30.56mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させて、黄褐色の固体として2−(2’,2’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(347mg、100%)を得た。LCMS m/z = 230.6 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 0.42-0.47 (m, 1H), 0.78 (s, 3H), 0.90-0.98 (m, 4H), 1.05-1.10 (m, 2H), 1.52-1.58 (m, 1H), 1.77-1.81 (m, 1H), 1.94-2.04 (m, 1H), 2.21-2.29 (m, 1H), 2.86-3.02 (m, 2H), 3.13-3.20 (m, 1H), 6.79-6.83 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H).
ステップH:tert−ブチル(2−(2’,2’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)カルバメートの調製
(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(393mg、1.514mmol)およびトリエチルアミン(0.563mL、3.984mmol)の10mL DCM中氷冷溶液に、(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(393mg、1.514mmol)の5mL DCM中溶液をゆっくりと添加した(約15分間かけて)。0.5時間後、溶液を室温に温めた。室温で3時間撹拌した後、追加のトリエチルアミン(0.1mL)および1mL DCM中に溶解させた(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(60mg)を0℃で添加した。混合物をさらに1時間室温で撹拌し、次いで、1M NaHCO
3およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(2’,2’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)メタンスルホンアミド(297mg、66%)を得た。LCMS m/z = 450.4 [M-1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.45-0.51 (m, 1H), 0.74 (s, 3H), 0.86-0.95 (m, 4H), 1.01-1.07 (m, 2H), 1.42-1.48 (m, 1H), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 1H), 3.00-3.14 (m, 3H), 4.04-4.07 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 6.74-6.78 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 7.23 (dd, J
1 = 8.1 Hz, J
2 = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
ステップI:2’−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−6’,6’−ジメチル−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン]の調製
無水酢酸(20.9μl、0.222mmol)、メタンスルホン酸(89μl、1.371mmol)、および1,3,5−トリオキサン(29.2mg、0.324mmol)の3mL DCE中溶液に、1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(2’,2’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)メタンスルホンアミド(91mg、0.201mmol)の1mL DCE中溶液を添加した。室温で1時間撹拌した後、溶液をCH
2Cl
2で希釈し、1M NaHCO
3で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、白色の固体として2’−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−6’,6’−ジメチル−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](28.3mg、30%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.62-0.67 (m, 1H), 0.74 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.88-1.02 (m, 2H), 1.07-1.12 (m, 1H), 1.18-1.28 (m, 1H), 1.51-1.67 (m, 3H), 3.17-3.33 (m, 2H), 3.88-3.99 (m, 3H), 4.16 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.64 (dd, J
1 = 15.4 Hz, J
2 =1.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J
1 = 8.0 Hz, J
2 = 1.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J
1 = 8.2 Hz, J
2 = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J
1 = 7.2 Hz, J
2 = 1.2 Hz, 1H), 7.07-7.11 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
ステップJ:6’,6’−ジメチル−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物102)の調製
2’−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−6’,6’−ジメチル−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](52.3mg、0.113mmol)の2mLトルエン中溶液に、トルエン中60%のRed−Al(1.1mL、3.382mmol)を添加した。室温で4時間撹拌した後、溶液を、氷の注意深い添加によってクエンチした。混合物を濃縮し、CH3CNを添加し、固体を濾別し、濾液を部分的に濃縮した。残渣を、HPLC(CH3CN/H2O勾配+0.1%TFA)によって精製して、6’,6’−ジメチル−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン]2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(20.1mg、50%)を得た。LCMS m/z = 242.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.52-0.57 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.95-1.01 (m, 1H), 1.03-1.09 (m, 1H), 1.12-1.16 (m, 1H), 1.61-1.78 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 2H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 1H), 4.24-4.37 (m, 2H), 6.85-6.90 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H).
ステップK:エナンチオマー103および104への、6’,6’−ジメチル−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物102)の分割
化合物102を、以下の条件下での順相分取キラルHPLCによって分割して、2つのエナンチオマーを得た:
カラム:順相半分取CHIRALPAK(登録商標)IFカラム、5μm(粒子サイズ)、250×20mm(L×ID)
溶離液:ヘキサン/EtOH 100:5+0.1%トリエチルアミン
勾配:イソクラティック
流速:10mL/分
検出器:UV 254nm
保持時間:最初のエナンチオマー:30.3分;2番目のエナンチオマー:32.7分
(実施例1.3)
1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物107)の調製
ステップA:2−(3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)アセトニトリルの調製
60%水素化ナトリウム分散物(0.83g、20.75mmol)の50mL THF中懸濁液に、(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(3.65g、20.61mmol)の15mL THF中溶液を添加した(約5分間かけて)。混合物を氷/水槽中に配置し、3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(2.13g、14.57mmol)の15mL THF中溶液を添加した。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を、水の滴下添加によってクエンチし、水およびAcOEtで抽出した。有機相を濃縮し、残渣を、HPLC(CH
3CN/H
2O勾配+0.1%TFA)によって精製した。生成物を含有する画分を部分的に濃縮し、残渣を、1M NaHCO
3およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として2−(3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)アセトニトリル(1.63g、66%)(E:Z=75:25)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.92-2.00 (m, 2H), 2.59-2.62 (m, 0.5H), 2.86-2.92 (m, 3.5H), 5.27-5.28 (m, 0.25H), 5.73-5.74 (m, 0.75H), 7.18-7.36 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 0.75H), 8.30 (dd, J
1 = 7.8 Hz, J
2 = 0.96 Hz, 0.25H).
ステップB:2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エタンアミンの調製
未決定の量のラネーニッケル(水中スラリー;MeOHで3回洗浄した)に、2−(3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)アセトニトリル(1.62g、9.573mmol)の約80mL MeOH中溶液およびMeOH中7Mのアンモニア(15mL、105.0mmol)を添加した。混合物を、約60psiの水素圧力下でParr−シェーカーで週末中振盪した。ラネーニッケルを、セライトを通じて濾別し、さらなるMeOHで洗浄し、濃縮して、2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エタンアミン(86%純粋、1.71g、88%)を得た。LCMS m/z = 176.6 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.65-1.90 (m, 6H), 2.70-2.97 (m, 5H), 7.04-7.17 (m, 4H).
ステップC:1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル)メタンスルホンアミドの調製
2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エタンアミン(86%純粋、1.6g、7.851mmol)およびトリエチルアミン(1.91mL、13.72mmol)の70mL CH
2Cl
2中溶液に、(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(2.4g、9.247mmol)の20mL CH
2Cl
2中溶液を添加した(約5分間かけて)。室温で2時間撹拌した後、混合物を、1M NaHCO
3およびCH
2Cl
2で抽出した。合わせた有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル)メタンスルホンアミド(2.7g、86%)を得た。
LCMS m/z = 396.3 [M-1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.55-1.62 (m, 1H), 1.68-1.93 (m, 5H), 2.73-2.87 (m, 3H), 3.08-3.13 (m, 2H), 4.08-4.13 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.23 (dd, J
1 = 8.3 Hz, J
2 = 2.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
ステップD:2−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピンの調製
1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル)メタンスルホンアミド(110mg、0.276mmol)の2mL DCE中溶液に、1,3,5−トリオキサン(42mg、0.466mmol)、無水酢酸(26.1μl、0.276mmol)、およびメタンスルホン酸(112μl、1.725mmol)を添加した。室温で15分間撹拌した後、溶液を、CH
2Cl
2および1M NaHCO
3で抽出した。合わせた有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、白色の固体として2−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(86.1mg、76%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.08-1.18 (m, 1H), 1.49-1.55 (m, 1H), 1.59-1.72 (m, 3H), 1.91-1.99 (m, 1H), 2.70-2.86 (m, 2H), 3.05-3.11 (m, 1H), 3.26-3.33 (m, 1H), 3.77-3.84 (m, 2H), 3.92 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.62 (dd, J
1 = 15.3 Hz, J
2 = 1.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J
1 = 8.3 Hz, J
2 = 2.0 Hz, 1H), 7.07-7.13 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
ステップE:tert−ブチル3,4,4a,5,6,7−ヘキサヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン−2(1H)−カルボキシレートの調製
2−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(83.0mg、0.202mmol)の4mLトルエン中溶液に、トルエン中60%の水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(III)ナトリウム(2mL、6.15mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、溶液を80℃で撹拌し続けた。5.5時間後、バイアルを氷/水槽中に置き、約1mLのEtOHのゆっくりとした添加によってクエンチした。氷冷下で10分間撹拌した後、(BOC)
2O(150mg、0.687mmol)を添加した。もう30分間撹拌した後、混合物を、水およびAcOEtで抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、tert−ブチル3,4,4a,5,6,7−ヘキサヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン−2(1H)−カルボキシレート(30.2mg、0.105mmol、52%)を得た。LCMS m/z = 288.4 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.42 (s, 9H), 1.64-1.81 (m, 5H), 1.95-2.04 (m, 1H), 2.73-2.77 (m, 2H), 3.06-3.12 (m, 1H), 3.20-3.42 (m, 1H), 3.66-3.73 (m, 0.33H), 4.07-4.26 (m, 1.77H), 4.54-4.65 (m, 1H), 6.99-7.14 (m, 3H).
ステップF:1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物107)の調製
tert−ブチル3,4,4a,5,6,7−ヘキサヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン−2(1H)−カルボキシレート(10mg、34.80μmol)の0.35mL CH2Cl2中溶液に、TFA(80μl、1.045mmol)を添加した。室温で2時間撹拌した後、溶液を濃縮し、残渣を、HPLC(CH3CN/H2O勾配+0.1%TFA)によって精製して、1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(9.5mg、91%)を得た。LCMS m/z = 188.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.69-1.91 (m, 4H), 1.94-2.00 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.72-2.84 (m, 2H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.36-3.49 (m, 2H), 4.23 (dd, J1 = 14.0 Hz, J2 = 0.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 14.0 Hz, 1H),7.11-7.19 (m, 3H).
(実施例1.4)
8−ブロモ−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物106)の調製
ステップA:2−(5−ブロモ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)アセトニトリルの調製
60%水素化ナトリウム分散物(0.5g、12.50mmol)の50mL THF中懸濁液に、(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(2.2g、12.42mmol)の15mL THF中溶液をゆっくりと添加した。室温で5分間撹拌した後、5−ブロモ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(2.0g、8.886mmol)の20mL THF中溶液を添加した。室温で4時間撹拌した後、混合物を、AcOEtおよび水で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、2−(5−ブロモ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)アセトニトリル(2.18g、99%)(E:Z=61:39)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.96-2.05 (m, 2H), 2.53-2.56 (m, 0.61H), 2.84-2.92 (m, 3.39H), 5.32-5.33 (m, 0.39H), 5.71-5.72 (5, 0.61H), 7.08-7.18 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 0.61H), 7.60-7.64 (m, 1H), 8.16-8.18 (m, 0.39H),
ステップB:tert−ブチル(2−(5−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル)カルバメートの調製
2−(5−ブロモ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)アセトニトリル(1.04g、4.192mmol)および塩化コバルト(II)六水和物(4.09g、17.19mmol)の80mL MeOH中混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(2g、52.86mmol)を、約3時間かけて少量ずつ添加した。室温で一晩撹拌した後、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.8g、8.248mmol)を添加した。室温で1.5時間撹拌した後、混合物を部分的に濃縮し、残渣を、水およびAcOEtで抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、tert−ブチル(2−(5−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル)カルバメート(934mg、63%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.45 (s, 9H), 1.68-1.88 (m, 6H), 2.62-2.91 (m, 3H), 3.14-3.30 (m, 2H), (br s, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J
1 = 7.8 Hz, J
2 = 1.0 Hz, 1H).
ステップC:N−(2−(5−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
tert−ブチル(2−(5−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル)カルバメート(928mg、2.619mmol)の26mL CH
2Cl
2中溶液に、TFA(6.05mL、79.01mmol)を添加した。室温で0.5時間撹拌した後、溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、20mL CH
2Cl
2およびトリエチルアミン(1.83mL、13.13mmol)中に溶解させた。次いで、(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(780mg、3.005mmol)の6mL CH
2Cl
2中溶液を添加した。室温で1時間撹拌した後、溶液を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、N−(2−(5−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド(690mg、55%)を得た。LCMS m/z = 476.3 [M-1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.56-1.66 (m, 1H), 1.70-1.87 (m, 5H), 2.65-2.87 (m, 3H), 3.03-3.19 (m, 2H), 4.09-4.14 (m, 1H), 4.18-4.20 (m, 2H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.24 (dd, J
1 = 8.3 Hz, J
2 = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J
1 = 7.0 Hz, J
2 = 2.0 Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H).
ステップD:8−ブロモ−2−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピンの調製
N−(2−(5−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド(612mg、1.282mmol)の13mL DCE中溶液に、1,3,5−トリオキサン(340mg、3.775mmol)、無水酢酸(0.121mL、1.282mmol)、メタンスルホン酸(515μl、7.931mmol)を添加した。室温で15分間撹拌した後、溶液を、1M NaHCO
3およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、白色の固体として8−ブロモ−2−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(484mg、77%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.17-1.28 (m, 1H), 1.52-1.59 (m, 1H), 1.62-1.70 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 1H), 1.84-1.90 (m, 1H), 2.61-2.69 (m, 1H), 2.84-2.91 (m, 1H), 3.06-3.12 (m, 1H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.86 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.55 (dd, J
1 = 15.3 Hz, J2 = 1.4 Hz, 1H), 6.91-6.94 (m, 2H), 6.99 (dd, J
1 = 8.3 Hz, J
2 = 2.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
ステップE:tert−ブチル8−ブロモ−3,4,4a,5,6,7−ヘキサヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン−2(1H)−カルボキシレートの調製
8−ブロモ−2−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(429mg、0.877mmol)、フェノール(181mg、1.923mmol)、および水中48%の臭化水素(10mL、88.4mmol)の10mL AcOH中混合物(高圧容器中)を、120℃(油槽)で2日間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、HPLC(CH
3CN/H
2O勾配+0.1%TFA)によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、7mL CH
2Cl
2およびトリエチルアミン(0.122mL、0.877mmol)中に溶解させ、(BOC)
2O(380mg、1.741mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、溶液を濃縮し、残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の粘性油としてtert−ブチル8−ブロモ−3,4,4a,5,6,7−ヘキサヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン−2(1H)−カルボキシレート(271mg、84%)を得た。LCMS m/z = 366.5 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.42 (s, 9H), 1.66-1.79 (m, 5H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 1H), 3.06-3.14 (m, 1H), 3.21-3.29 (m, 0.65H), 3.35-3.44 (m, 0.35H), 3.66-3.74 (m, 0.35H), 4.05-4.22 (m, 1.65H), 4.51-4.62 (m, 1H), 6.90-7.03 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H).
ステップF:8−ブロモ−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物106)の調製
tert−ブチル8−ブロモ−3,4,4a,5,6,7−ヘキサヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン−2(1H)−カルボキシレート(5mg、13.65μmol)の0.2mL CH2Cl2中溶液に、TFA(29μl、0.379mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させて、8−ブロモ−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(5.2mg、100%)を得た。LCMS m/z = 266.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.72-2.07 (m, 6H), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.79-2.86 (m, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.41-3.44 (m, 2H), 4.24 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
(実施例1.5)
8−シクロプロピル−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物127)の調製
tert−ブチル8−ブロモ−3,4,4a,5,6,7−ヘキサヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン−2(1H)−カルボキシレート(36mg、98.28μmol)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(10mg、19.57μmol)、およびTHF中0.5Mの臭化シクロプロピル亜鉛(II)(1mL、0.500mmol)の混合物を、80℃(油槽)で一晩撹拌した。混合物を、水およびAcOEtで抽出した。有機相を濃縮し、残渣を、HPLC(CH3CN/H2O勾配+0.1%TFA)によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、1mL CH2Cl2中に溶解させ、TFA(226μl、2.951mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させて、8−シクロプロピル−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(29.3mg、87%)を得た。LCMS m/z = 228.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.51-0.63 (m, 2H), 0.88-0.99 (m, 2H), 1.72-2.08 (m, 7H), 2.80-2.97 (m, 2H), 3.25-3.45 (m, 3H), 4.18 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
(実施例1.6)
8−フルオロ−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物138)の調製
tert−ブチル8−ブロモ−3,4,4a,5,6,7−ヘキサヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン−2(1H)−カルボキシレート(39mg、0.106mmol)の1mL THF中溶液を、ドライアイス/アセトン槽中で冷却し、ヘキサン中2Mのブチルリチウム(0.1mL、0.200mmol)を添加した。−78℃で0.5時間撹拌した後、N−フルオロ−N−(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(50mg、0.159mmol)の0.2mL THF中溶液を添加した。混合物を室温に温めた。2時間撹拌した後、混合物を、水のゆっくりした添加によってクエンチし、水およびAcOEtで抽出した。有機相を濃縮し、残渣を、HPLC(CH3CN/H2O勾配+0.1%TFA)によって精製して、所望のBoc−生成物および脱臭素化副生成物(主要)の分離できない混合物を得た。残渣を、1mL DCM中に溶解させ、TFA(250μl、3.265mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を、HPLC(CH3CN/H2O勾配+0.1%TFA)によって精製して、8−フルオロ−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(4.1mg、12%)を得た。LCMS m/z = 206.9 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.72-2.10 (m, 6H), 2.64-2.79 (m, 2H), 3.25-3.49 (m, 3H), 4.25 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.91-6.95 (m, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H).
(実施例1.7)
8−クロロ−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物111)の調製
ドライアイス/アセトン槽中の、tert−ブチル8−ブロモ−3,4,4a,5,6,7−ヘキサヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン−2(1H)−カルボキシレート(38mg、0.104mmol)の1mL THF中溶液に、ヘキサン中2Mのブチルリチウム(0.1mL、0.200mmol)を添加した。−78℃で1時間撹拌した後、ペルクロロエタン(52mg、0.220mmol)の0.2mL THF中溶液を添加した。混合物を室温に温めた。1時間後、混合物を水でクエンチし、水およびCH2Cl2で抽出した。有機相を濃縮し、残渣を、HPLC(CH3CN/H2O勾配+0.1%TFA)によって精製した。Boc−生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、1mL CH2Cl2中に溶解させ、2,2,2−トリフルオロ酢酸(300μl、3.918mmol)を添加した。一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させて、8−クロロ−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(3.3mg、10%)を得た。
LCMS m/z = 222.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.29-1.39 (m, 1H), 1.72-2.07 (m, 6H), 2.69-2.88 (m, 2H), 3.39-3.47 (m, 2H), 4.25 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
(実施例1.8)
7,7−ジメチル−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物135)の調製
ステップA:2−(5−ブロモ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)アセトニトリルの調製
60%水素化ナトリウム分散物(0.18g、4.500mmol)の10mL THF中懸濁液に、(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(0.8g、4.516mmol)の5mL THF中溶液をゆっくりと添加した。室温で5分間撹拌した後、4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(525mg、3.013mmol)の5mL THF中溶液を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、AcOEtおよび水で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、2−(4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)アセトニトリル(480mg、81%)(E:Z=67:33)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.31 (s, 1.98H), 1.32 (s, 4.02H), 1.79-1.84 (m, 2H), 2.60-2.63 (m, 0.66), 2.91-2.95 (m, 1.34 H), 5.26-5.27 (m, 0.33H), 5.68-5.69 (m, 0.67H), 7.18-7.22 (m, 0.67H), 7.24-7.29 (m, 0.33H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.49-7.51 (m, 0.67H), 8.15-8.17 (m, 0.33H).
ステップB:2−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エタンアミンの調製
未決定の量のラネーニッケル(水中スラリー;MeOHで3回洗浄した)に、2−(4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)アセトニトリル(477mg、2.418mmol)の約20mL MeOH中溶液およびMeOH中7Mのアンモニア(5mL、35.00mmol)を添加した。混合物を、約60psiの水素圧力下でParr−シェーカーで一晩振盪した。ラネーニッケルを、セライトを通じて濾別し、さらなるMeOHで洗浄し、濃縮して、2−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エタンアミン(84%純粋、504mg、86%)を得た。LCMS m/z=204.4[M+1]
+。
ステップC:1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル)メタンスルホンアミドの調製
2−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エタンアミン(84%純粋、501mg、2.070mmol)およびトリエチルアミン(0.61mL、4.377mmol)の20mL CH
2Cl
2中溶液に、(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(780mg、3.005mmol)の10mL CH
2Cl
2中溶液を添加した。室温で0.5時間撹拌した後、混合物を、CH
2Cl
2および水で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル)メタンスルホンアミド(70%純粋、710mg、56%)を得た。LCMS m/z = 424.3 [M-1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.21 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.53-1.62 (m, 2H), 1.68-1.95 (m, 4H), 2.77-2.83 (m, 1H), 3.09-3.14 (m, 2H), 4.09-4.19 (m, 3H), 7.01-7.04 (m, 1H), 7.08-7.25 (m, 4H), 7.45-7.50 (m, 2H).
ステップD:2−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−7,7−ジメチル−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピンの調製
1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル)メタンスルホンアミド(70%純粋、705mg、1.157mmol)の10mL DCE中溶液に、1,3,5−トリオキサン(177mg、1.965mmol)、無水酢酸(0.11mL、1.164mmol)、およびメタンスルホン酸(0.5mL、7.700mmol)を添加した。室温で10分間撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、残渣を、HPLC(CH
3CN/H
2O勾配+0.1%TFA)によって再精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、残渣を、CH
2Cl
2および1M NaHCO
3で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体として2−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−7,7−ジメチル−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(325mg、64%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.25 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.43-1.69 (m, 5H), 2.03-2.11 (m, 1H), 3.08-3.14 (m, 1H), 3.29-3.36 (m, 1H), 3.69-3.75 (m, 1H), 3.8-3.92 (m, 2H), 4.30 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.54 (dd, J
1 = 15.0 Hz, J
2 = 1.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J
1 = 8.2 Hz, J
2 = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J
1 = 7.3 Hz, J
2 = 1.2 Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J
1 = 8.0 Hz, J
2 = 1.2 Hz, 1H).
ステップE:7,7−ジメチル−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物135)の調製
2−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−7,7−ジメチル−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(194mg、0.443mmol)、フェノール(85mg、0.903mmol)、および水中48%の臭化水素(4mL、35.36mmol)の4mL酢酸中混合物を、120℃(油槽)で撹拌した。22時間後、混合物を濃縮し、残渣を、HPLC(CH3CN/H2O勾配+0.1%TFA)によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、5mL DCM中に溶解させ、トリエチルアミン(310μl、2.224mmol)および(BOC)2O(0.2g、0.916mmol)を添加した。室温で0.5時間撹拌した後、溶液を濃縮し、残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、5mL CH2Cl2中に溶解させ、TFA(1mL、13.06mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させて、7,7−ジメチル−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(83mg、57%)を得た。LCMS m/z = 216.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.28 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.57-1.63 (m, 1H), 1.69-1.78 (m, 2H), 1.85-2.02 (m, 2H), 2.11-2.20 (m, 1H), 3.25-3.33 (m, 1H), 3.39-3.43 (m, 2H), 4.22 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.49 (dd, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1.4 Hz, 1H).
ステップF:エナンチオマー110および122への化合物135の分割
化合物135を、以下の条件下での順相分取キラルHPLCによって分割して、2つのエナンチオマーを得た:
カラム:順相半分取CHIRALPAK(登録商標)IFカラム、5μm(粒子サイズ)、250×20mm(L×ID)
溶離液:ヘキサン/EtOH 100:5+0.1%トリエチルアミン
勾配:イソクラティック
流速:10mL/分
検出器:UV 254nm
保持時間:最初のエナンチオマー:25.8分;2番目のエナンチオマー:31.8分
(実施例1.9)
2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物128)の調製
ステップA:1−メチレン−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの調製
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(5.03g、14.08mmol)の20mLトルエン中懸濁液に、カリウム2−メチルプロパン−2−オレート(15mL、15.00mmol)を添加した。120℃(油槽)で40分間撹拌した後、3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(1.01g、6.909mmol)の3mLトルエン中溶液を添加した。混合物を、120℃で10分間撹拌し、室温に冷却し、水およびAcOEtで抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の液体として1−メチレン−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(931mg、93%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.85 (m, 2H), 2.52-2.56 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.93-4.95 (m, 1H), 5.46-5.48 (m, 1H), 7.08-7.18 (m, 3H), 7.62-7.66 (m, 1H).
ステップB:3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]の調製
1−メチレン−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(904mg、6.269mmol)の40mL DCE中溶液に、クロロヨードメタン(5g、28.35mmol)を添加した。フラスコを氷/水槽中に配置し、ヘキサン中1Mのジエチル亜鉛(25mL、25.00mmol)を、約5分間かけて添加した。氷冷下で1.5時間撹拌した後、混合物を、1M NH
4Clのゆっくりとした添加によってクエンチした。混合物を、CH
2Cl
2および水で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の油として3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン](894mg、90%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.76-0.79 (m, 2H), 0.94-0.97 (m, 2H), 1.65-1.68 (m, 2H), 1.87-1.93 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00-7.09 (m, 3H).
ステップC:2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−オンの調製
3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン](861mg、5.441mmol)、炭酸水素ナトリウム(460mg、5.476mmol)、およびRh
2(cap)
4(29.6mg、69.94μmol)の20mL DCE中混合物に、デカン中5.5Mの2−ヒドロペルオキシ−2−メチルプロパン(5mL、27.50mmol)を添加した。混合物を、40℃(油槽)で撹拌した。3時間後、追加のRh
2(cap)
4(25mg)を添加した。一晩撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の油として2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−オン(718mg、77%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.97-1.00 (m, 2H), 1.09-1.11 (m, 2H), 1.97-2.00 (m, 2H), 2.76-2.79 (m, 2H), 6.82 (dd, J
1 = 8.0 Hz, J
2 = 0.64 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 8.03 (dd, J
1 = 7.8 Hz, J
2 = 1.3 Hz, 1H).
ステップD:2−(2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−イリデン)アセトニトリルの調製
60%水素化ナトリウム分散物(270mg、6.75mmol)の15mL THF中懸濁液に、(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(1.1g、6.210mmol)の6mL THF中溶液をゆっくりと添加した。室温で5分間撹拌した後、2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−オン(710mg、4.123mmol)の6mL THF中溶液を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、AcOEtおよび水で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、2−(2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−イリデン)アセトニトリル(628mg、78%)(E:Z=68:32)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.90-0.93 (m, 2H), 1.03-1.06 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 2H), 2.65-2.69 (m, 0.64H), 2.96-3.00 (m, 1.36 H),5.27-5.28 (m, 0.32H), 5.72-5.73 (m, 0.68H), 6.71-6.78 (m, 1H), 7.13-7.23 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.53 (dd, J
1= 8.0 Hz, J
2 = 1.2 Hz, 0.68H), 8.21 (dd, J
1 = 7.9 Hz, J
2 = 1.2 Hz, 0.32H).
ステップE:tert−ブチル(2−(5−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル)カルバメートの調製
2−(2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−イリデン)アセトニトリル(626mg、3.206mmol)および塩化コバルト(II)六水和物(3.05g、12.82mmol)の60mL MeOH中混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(1.5g、39.65mmol)を2時間かけて少量ずつ添加した。室温で一晩撹拌した後、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.4g、6.415mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を部分的に濃縮し、残渣を、水およびAcOEtで抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、tert−ブチル(2−(3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)カルバメート(647mg、67%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.77-0.86 (m, 3H), 1.03.1.10 (m, 1H), 1.34-1.38 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.76-2.05 (m, 5 H), 2.90-2.95 (m, 1H), 3.17-3.33 (m, 2H), 4.52 (br s, 1H), 6.64-6.66 (m, 1H), 7.04-7.12 (m, 3H).
ステップF:1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)メタンスルホンアミドの調製
tert−ブチル(2−(3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)カルバメート(649mg、2.153mmol)の20mL CH
2Cl
2中溶液に、TFA(5mL、65.29mmol)を添加した。室温で0.5時間撹拌した後、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、15mL CH
2Cl
2およびトリエチルアミン(1.5mL、10.76mmol)中に溶解させた。混合物を、氷/水槽中で冷却し、5mL CH
2Cl
2中に溶解させた(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(837mg、3.225mmol)の溶液を、ゆっくりと添加した。混合物を室温に温め、30分後、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)メタンスルホンアミド(694mg、76%)を得た。LCMS m/z = 422.3 [M-1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.78-0.87 (m, 3H), 1.05-1.08 (m, 1H), 1.36-1.42 (m, 1H), 1.67-1.42 (m, 1H), 1.79-2.03 (m, 4H), 2.89-2.95 (m, 1H), 3.09-3.17 (m, 2H), 4.09-4.13 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 6.65-6.67 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 3H), 7.24 (dd, J
1 = 8.2 Hz, J
2 = 2.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
ステップG:2’−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン]の調製
1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)メタンスルホンアミド(674mg、1.588mmol)の17mL DCE中溶液に、無水酢酸(0.152mL、1.608mmol)、1,3,5−トリオキサン(352mg、3.908mmol)、およびメタンスルホン酸(0.64mL、9.856mmol)を添加した。室温で10分間撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、白色の固体として2’−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](310mg、45%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.79-0.92 (m, 3H), 1.19-1.32 (m, 3H), 1.50-1.56 (m, 1H), 1.70-1.76 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 1H), 2.06-2.15 (m, 1H), 3.17-3.23 (m, 1H), 3.29-3.36 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 2H), 3.92 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.61 (dd, J
1 = 15.3 Hz, J
2 = 1.2 Hz, 1H), 6.72-6.77 (m, 2H), 7.00-7.03 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
ステップH:2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物128)の調製
2’−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](249mg、0.571mmol)の10mLトルエン中溶液に、トルエン中60%の水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(III)ナトリウム(5mL、15.37mmol)を添加した。室温で5時間撹拌した後、溶液を、80℃(油槽)で撹拌し続けた。80℃で一晩撹拌した後、バイアルを氷−水槽中に置き、EtOHのゆっくりとした添加によってクエンチした。氷冷下で10分間撹拌した後、(BOC)2O(0.5g、2.291mmol)を添加した。混合物を室温に温めた。1時間後、混合物を、1M NaOHおよびCH2Cl2で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製した。BOC保護された生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、6mL CH2Cl2中に溶解させ、TFA(1.3mL、16.98mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させて、2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン]2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(125mg、67%)を得た。LCMS m/z = 214.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.84-0.90 (m, 3H), 1.07-1.14 (m, 1H), 1.38-1.45 (m, 1H), 1.83-2.02 (m, 4H), 2.18-2.21 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 3H), 4.23 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.81-6.86 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 2H).
ステップI:エナンチオマー123および136への化合物128の分割
化合物128を、以下の条件下での順相分取キラルHPLCによって分割して、2つのエナンチオマーを得た:
カラム:順相半分取CHIRALPAK(登録商標)IFカラム、5μm(粒子サイズ)、250×20mm(L×ID)
溶離液:ヘキサン/EtOH 100:5+0.1%トリエチルアミン
勾配:イソクラティック
流速:10mL/分
検出器:UV 254nm
保持時間:最初のエナンチオマー:32.9分;2番目のエナンチオマー:38.7分
(実施例1.10)
8−ブロモ−7,7−ジメチル−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物109)の調製
ステップA:8−ブロモ−1,1−ジメチル−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オンの調製
60%水素化ナトリウム分散物(0.4g、10.00mmol)の25mL THF中懸濁液に、8−ブロモ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(1g、4.443mmol)の5mL THF中溶液をゆっくりと添加した(約5分間かけて)。室温で10分間撹拌した後、ヨードメタン(0.56mL、8.976mmol)を添加した。室温で2時間撹拌した後、混合物を、水およびAcOEtで抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の油として8−ブロモ−1,1−ジメチル−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(791mg、70%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.72 (s, 6H), 2.72-2.76 (m, 2H), 3.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.99 (m, 1H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H).
ステップB:8−ブロモ−1,1−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの調製
8−ブロモ−1,1−ジメチル−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(786mg、3.105mmol)、水酸化カリウム(1.7g、30.30mmol)、およびヒドラジン(1.19mL、37.91mmol)の25mLエチレングリコール中混合物(高圧バイアル中)を、205℃(油槽)で撹拌した。2時間後、混合物を室温に冷却し、水およびAcOEtで抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の油として8−ブロモ−1,1−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(573mg、77%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.55 (s, 6H), 1.69-1.76 (m, 4H), 2.80 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 6.85-6.89 (m, 1H), 6.99-7.01 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H).
ステップC:5−ブロモ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンの調製
8−ブロモ−1,1−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(560mg、2.342mmol)、炭酸水素ナトリウム(106mg、1.262mmol)、およびRh
2(cap)
4(16.4mg、38.75μmol)の10mL DCE中混合物に、デカン中5.5Mの2−ヒドロペルオキシ−2−メチルプロパン(2.2mL、12.10mmol)を添加した。混合物を、40℃(油槽)で撹拌した。3時間後、追加のRh
2(cap)
4(11.4mg)を添加した。一晩撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の油として5−ブロモ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(488mg、82%)を得た。LCMS m/z = 255.6 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.66 (s, 6H), 2.02-2.05 (m, 2H), 2.66-2.70 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.77 (dd, J
1 = 7.8 Hz, J
2 = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J
1 = 7.7 Hz, J
2 = 1.6 Hz, 1H).
ステップD:2−(5−ブロモ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)アセトニトリルの調製
60%水素化ナトリウム分散物(120mg、3.000mmol)の4mL THF中懸濁液に、5−ブロモ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(482mg、1.904mmol)の8mL THF中溶液をゆっくりと添加した。室温で5分間撹拌した後、5−ブロモ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(482mg、1.904mmol)の4mL THF中溶液を添加した。室温で3時間撹拌した後、混合物を、AcOEtおよび水で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、2−(5−ブロモ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)アセトニトリル(473mg、90%)(E:Z=56:44)を得た。LCMS m/z = 276.5 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.59 (s, 2.6H), 1.60 (s, 3.4H), 1.86-1.92 (m, 2H), 2.48-2.52 (m, 1H), 2.80-2.83 (m, 1H), 5.25-5.26 (m, 0.44H), 5.58-5.59 (m, 0.56H), 7.02-7.13 (m, 1H), 7.44 (dd, J
1 = 7.9 Hz, J
2 = 1.4 Hz, 0.56H), 7.65-7.69 (m, 1H), 8.02 (dd, J
1 = 7.8 Hz, J
2 = 1.4 Hz, 0.44H).
ステップE:tert−ブチル(2−(5−ブロモ−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル)カルバメートの調製
2−(5−ブロモ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)アセトニトリル(502mg、1.818mmol)および塩化コバルト(II)六水和物(1.77g、7.439mmol)の40mL MeOH中混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(990mg、26.17mmol)を、約3時間かけて少量ずつ添加した。室温で一晩撹拌した後、二炭酸ジ−tert−ブチル(1g、4.582mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を部分的に濃縮し、残渣を、水およびAcOEtで抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、tert−ブチル(2−(5−ブロモ−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル)カルバメート(175mg、25%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.45 (s, 9H), 1.49 (s, 3H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.74-1.92 (m, 4H), 2.82-2.88 (m, 1H), 3.16-3.27 (m, 2H), 4.51 (br s, 1H), 6.90-6.94 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J
1 = 7.8 Hz, J
2 = 1.4 Hz, 1H).
ステップF:N−(2−(5−ブロモ−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
tert−ブチル(2−(5−ブロモ−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル)カルバメート(174mg、0.455mmol)の5mL CH
2Cl
2中溶液に、2,2,2−トリフルオロ酢酸(1.1mL、14.36mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、5mL CH
2Cl
2およびトリエチルアミン(320μl、2.299mmol)中に溶解させた。混合物を、氷−水槽中で冷却し、(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(177mg、0.682mmol)の2mL CH
2Cl
2中溶液を添加した。混合物を室温に温めた。室温で1時間撹拌した後、追加の(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(100mg)を添加した。室温でもう1時間撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、N−(2−(5−ブロモ−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド(168mg、73%)を得た。LCMS m/z = 506.3 [M-1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.49 (s, 3H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.74-1.89 (m, 4H), 2.82-2.88 (m, 1H), 3.04-3.13 (m, 2H), 4.05-4.09 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 6.91-6.95 (m, 1H), 6.99-7.02 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 3H).
ステップG:8−ブロモ−7,7−ジメチル−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物109)の調製
N−(2−(5−ブロモ−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド(43.1mg、85.30μmol)の1mL DCE中溶液に、無水酢酸(8.1μl、85.69μmol)、1,3,5−トリオキサン(19mg、0.211mmol)、およびメタンスルホン酸(35μl、0.539mmol)を添加した。室温で20分間撹拌した後、混合物を、1M NaHCO3およびCH2Cl2で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、8−ブロモ−2−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−7,7−ジメチル−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(純粋ではない)を得た。残渣を、0.5mL AcOH中に溶解させ、フェノール(8.1mg、86.07μmol)および48%臭化水素(0.5mL、9.208mmol)を添加した。混合物を、120℃で2時間撹拌し、次いで、HPLC(CH3CN/H2O勾配+0.1%TFA)によって精製して、8−ブロモ−7,7−ジメチル−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(1.5mg、4.3%)を得た。LCMS m/z = 296.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.54 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.63-2.11 (m, 6H), 3.30-3.46 (m, 3H), 4.23 (d, J = 14.1 H, 1H), 4.45 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
(実施例1.11)
2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物137)の調製
ステップA:8’−ブロモ−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロペンタン−1,1’−ナフタレン]−2’−オンの調製
60%水素化ナトリウム分散物(365mg、9.13mmol)の20mL THF中懸濁液に、8−ブロモ−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(932mg、4.141mmol)の20mL THF中溶液をゆっくりと添加した(約5分間かけて)。室温で5分間撹拌した後、1,4−ジヨードブタン(0.545mL、4.145mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、水およびAcOEtで抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、オフホワイト色の固体として8’−ブロモ−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロペンタン−1,1’−ナフタレン]−2’−オン(810mg、70%)を得た。LCMS m/z = 281.4 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.79-1.91 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 4H), 2.48-2.57 (m, 2H), 2.76-2.80 (m, 2H), 3.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H).
ステップB:8−ブロモ−1,1−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの調製
8’−ブロモ−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロペンタン−1,1’−ナフタレン]−2’−オン(800mg、2.866mmol)、水酸化カリウム(1.45g、25.84mmol)、およびヒドラジン(1.081mL、34.44mmol)の20mLエチレングリコール中混合物(高圧容器中)を、205℃(油槽)で撹拌した。2時間後、混合物を、水およびAcOEtで抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、8’−ブロモ−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロペンタン−1,1’−ナフタレン](370mg、49%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.53-1.60 (m, 2H), 1.65-1.86 (m, 6H), 2.01-2.11 (m, 2H), 2.58-2.65 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.86-6.90 (m, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H).
ステップC:8’−ブロモ−2’H−スピロ[シクロペンタン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−オンの調製
8’−ブロモ−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロペンタン−1,1’−ナフタレン](365mg、1.376mmol)、炭酸水素ナトリウム(130mg、1.547mmol)、およびRh
2(cap)
4(17.6mg、41.59μmol)の10mL DCE中混合物に、デカン中5.5Mの2−ヒドロペルオキシ−2−メチルプロパン(1.4mL、7.700mmol)を添加した。混合物を、40℃(油槽)で撹拌した。3時間後、追加のRh
2(cap)
4(12.3mg)を添加した。一晩撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の油として8’−ブロモ−2’H−スピロ[シクロペンタン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−オン(280mg、73%)を得た。LCMS m/z = 281.2 [M+1]
+.
1H NMR (4 00 MHz, CDCl
3) δ 1.73-1.92 (m, 4H), 2.04-2.19 (m, 4H), 2.60-2.67 (m, 4H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.79 (dd, J
1 = 7.8 Hz, J
2 = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J
1 = 7.7 Hz, J
2 = 1.6 Hz, 1H).
ステップD:2−(8’−ブロモ−2’H−スピロ[シクロペンタン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−イリデン)アセトニトリルの調製
60%水素化ナトリウム分散物(68mg、1.700mmol)の3mL THF中懸濁液に、(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(280mg、1.581mmol)の3mL THF中溶液をゆっくりと添加した。室温で5分間撹拌した後、8’−ブロモ−2’H−スピロ[シクロペンタン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−オン(284mg、1.017mmol)の4mL THF中溶液を添加した。室温で5時間撹拌した後、混合物を、CH
2Cl
2および水で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、2−(8’−ブロモ−2’H−スピロ[シクロペンタン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−イリデン)アセトニトリル(295mg、96%)(E:Z=60:40)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.57-1.66 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 4H), 2.05-2.17 (m, 2H), 2.43-2.47 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.75-2.78 (m, 1H), 5.25-5.26 (m, 0.4H), 5.60-5.61 (m, 0.6H), 7.01-7.12 (m, 1H), 7.44 (dd, J
1 = 7.9 Hz, J
2 = 1.4 H, 0.6H), 7.67-7.71 (m, 1H), 8.04 (dd, J
1 = 7.8 Hz, J
2 = 1.4 Hz, 0.4H).
ステップE:1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロペンタン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)メタンスルホンアミドの調製
未決定の量のラネーニッケル(水中スラリー;MeOHで3回洗浄した)に、2−(8’−ブロモ−2’H−スピロ[シクロペンタン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−イリデン)アセトニトリル(295mg、0.976mmol)の約10mL MeOH中溶液ならびにMeOH中7Mのアンモニア(2mL、14.00mmol)を添加した。混合物を、約60psiの水素圧力下でParr−シェーカーで一晩振盪した。ラネーニッケルを、セライトを通じて濾別し、さらなるMeOHで洗浄し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、7mL CH
2Cl
2およびトリエチルアミン(0.272mL、1.954mmol)中に溶解させ、(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(380mg、1.464mmol)の3mL CH
2Cl
2中溶液を添加した。室温で0.5時間撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、油として1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロペンタン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)メタンスルホンアミド(180mg、41%)を得た。LCMS m/z = 450.4 [M-1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.56-2.02 (m, 14H), 2.77-2.83 (m, 1H), 3.09-3.15 (m, 2H), 4.05-4.09 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 7.00-7.02 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H).
ステップF:2’−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン]の調製
1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロペンタン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)メタンスルホンアミド(175mg、0.387mmol)の4mL DCE中溶液に、1,3,5−トリオキサン(100mg、1.110mmol)、無水酢酸(37μl、0.391mmol)、およびメタンスルホン酸(166μl、2.560mmol)を添加した。室温で15分間撹拌した後、混合物を、1M NaHCO
3およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製した。(大部分は純粋な)生成物を含有する画分を濃縮して、白色の固体として2’−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](108mg、60%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.34-1.44 (m, 1H), 1.56-1.44 (m, 4H), 1.68-1.90- m, 7H), 1.97-2.11 (m, 2H), 3.06-3.11 (m, 1H), 3.28-3.35 (m, 1H), 3.70-3.75 (m, 1H), 3.85-3.93 (m, 2H), 4.31 (d, J = 15.1H, 1H), 4.57 (dd, J
1 = 15.1 Hz, J
2 = 1.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J
1 = 8.2 H, J
2 = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J
1 = 7.5 Hz, J
2 = 1.2 Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, 3H).
ステップG:2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物137)の調製
2’−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](105mg、0.226mmol)、フェノール(50mg、0.531mmol)、および水中48%の臭化水素(2mL、36.83mmol)の2mL酢酸中混合物を、120℃(油槽)で撹拌した。1日後、混合物を濃縮し、残渣を、HPLC(CH3CN/H2O勾配+0.1%TFA)によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、2mL CH2Cl2中に溶解させ、トリエチルアミン(160μl、1.148mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(140mg、0.641mmol)を添加した。室温で0.5時間撹拌した後、溶液を濃縮し、残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、2mL CH2Cl2中に溶解させ、TFA(1mL、13.06mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させて、2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン]2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(50.0mg、62%)を得た。LCMS m/z = 242.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.65-2.15 (m, 14H), 3.24-3.33 (m, 1H), 3.39-3.44 (m, 2H), 4.23 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.14-7.24 (m, 2H), 7.41-7.43 (m, 1H).
(実施例1.12)
2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物117)の調製
ステップA:3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ナフタレン]−2’−オンの調製
60%水素化ナトリウム分散物(1.2g、30.00mmol)の70mL THF中懸濁液に、3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(2.0g、13.68mmol)の30mL THF中溶液を添加した(約5分間かけて)。室温で10分間撹拌した後、1,5−ジヨードペンタン(2.04mL、13.71mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を部分的に濃縮し、残渣を、水およびAcOEtで抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の油として3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ナフタレン]−2’−オン(2.24g、76%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.27-1.39 (m, 1H), 1.62-1.79 (m, 7H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.70 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H).
ステップB:3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ナフタレンの調製
3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ナフタレン]−2’−オン(1.05g、4.900mmol)、水酸化カリウム(2.58g、45.98mmol)、およびヒドラジン(1.85mL、58.94mmol)の50mLエチレングリコール中混合物(高圧容器中)を、205℃(油槽)で撹拌した。一晩撹拌した後、混合物を、水およびAcOEtで抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の油として3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ナフタレン](555mg、57%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.26-1.35 (m, 1H), 1.48-1.84 (m, 13H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H).
ステップC:2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−オンの調製
3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ナフタレン](550mg、2.746mmol)、炭酸水素ナトリウム(283mg、3.369mmol)、およびRh
2(cap)
4(25.2mg、59.55μmol)の20mL DCE中混合物に、デカン中5.5Mの2−ヒドロペルオキシ−2−メチルプロパン(0.247g、2.746mmol)を添加した。混合物を、40℃(油槽)で撹拌した。3時間後、追加のRh
2(cap)
4(20mg)を添加した。一晩撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の油として2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−オン(485mg、82%)を得た。LCMS m/z = 215.0 [M+1]
+.
1H NMR (4 00 MHz, CDCl
3) δ 1.24-1.83 (m, 10H), 2.16-2.19 (m, 2H), 2.63-2.67 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 2H), 8.01-8.04 (m, 1H).
ステップD:2−(2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−イリデン)アセトニトリルの調製
60%水素化ナトリウム分散物(2.500μl、6.251mmol)の10mL THF中懸濁液に、5mL THF中の(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(610mg、3.444mmol)をゆっくりと添加した。室温で5分間撹拌した後、2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−オン(484mg、2.258mmol)の5mL THF中溶液を添加した。室温で5時間撹拌した後、混合物を、CH
2Cl
2および水で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、2−(2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−イリデン)アセトニトリル(376mg、70%)(E:Z=63:37)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.25-1.80 (m, 10H), 1.93-1.97 (m, 2H), 2.53-2.57 (m, 0.74), 2.84-2.88 (m, 1.26H), 5.25-5.26 (m, 0.37H), 5.65-5.66 (m, 0.63H), 7.19-7.29 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 1.63H), 8.11 (dd, J
1 = 7.9 Hz, J
2 = 1.3 Hz, 0.37H).
ステップE:1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)メタンスルホンアミドの調製
未決定の量のラネーニッケル(水中スラリー;MeOHで3回洗浄した)に、2−(2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−イリデン)アセトニトリル(374mg、1.576mmol)の約20mL MeOH中溶液およびMeOH中7Mのアンモニア(3mL、21.00mmol)を添加した。混合物を、約60psiの水素圧力下でParr−シェーカーで一晩振盪した。ラネーニッケルを、セライトを通じて濾別し、さらなるMeOHで洗浄し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、10mL CH
2Cl
2およびトリエチルアミン(0.440mL、3.161mmol)中に溶解させ、(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(640mg、2.466mmol)の6mL CH
2Cl
2中溶液をゆっくりと添加した。室温で0.5時間撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)メタンスルホンアミド(294mg、40.0%)を得た。LCMS m/z = 464.5 [M-1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.23-1.69 (m, 10H), 1.74-1.95 (m, 6H), 2.74-2.81 (m, 1H), 3.09-3.15 (m, 2H), 4.02-4.05 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 7.00-7.03 (m, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.23-2.26 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 3H).
ステップF:2’−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン]の調製
1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロヘキサン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)メタンスルホンアミド(290mg、0.622mmol)の6mL DCE中溶液に、1,3,5−トリオキサン(138mg、1.532mmol)、無水酢酸(59μl、0.624mmol)、およびメタンスルホン酸(265μl、4.086mmol)を添加した。室温で15分間撹拌した後、混合物を、1M NaHCO
3およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、2’−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](251mg、84%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.24-1.67 (m, 12H), 1.75-1.80 (m, 1H), 1.85-2.00 (m, 3H), 3.06-3.12 (m, 1H), 3.30-3.37 (m, 1H), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.81 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.89 (d. J = 15.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.54 (dd, J
1 = 15.0 Hz, J
2 = 1.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J
1 = 8.2 Hz, J
2 = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J
1 = 7.2 H, J
2 = 1.0 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
ステップG:2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物117)の調製
2’−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](245mg、0.512mmol)、フェノール(108mg、1.148mmol)、および水中48%の臭化水素(3mL、55.25mmol)の3mL酢酸中混合物を、120℃(油槽)で撹拌した(閉鎖マイクロ波バイアル中)。1日後、混合物を濃縮し、残渣を、HPLC(CH3CN/H2O勾配+0.1%TFA)によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、5mL CH2Cl2中に溶解させ、トリエチルアミン(0.4mL、2.870mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(250mg、1.145mmol)を添加した。室温で0.5時間撹拌した後、溶液を濃縮し、残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、5mL CH2Cl2中に溶解させ、2,2,2−トリフルオロ酢酸(1.2mL、15.67mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させて、2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン]2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(98mg、52%)を得た。LCMS m/z = 242.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.29-1.42 (m, 1H), 1.48-1.82 (m, 10H), 1.85-2.08 (m, 5H), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.39-3.42 (m, 2H), 4.23 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J1 = 7.4 Hz, J2 = 1.3 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.57 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.0 Hz, 1H).
(実施例1.13)
7’,7’−ジメチル−2’,3’,4’,4a’,5’,7’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,6’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物121)の調製
ステップA:1,1−ジメチル−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オンの調製
60%水素化ナトリウム分散物(640mg、16.00mmol)の20mL THF中懸濁液に、3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(1.03g、7.046mmol)の10mL THF中溶液を添加した(約5分間かけて)。室温で20分間撹拌した後、ヨードメタン(0.880mL、14.10mmol)を添加した。室温で50分間撹拌した後、混合物を、水およびAcOEtで抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の油として1,1−ジメチル−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(991mg、81%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.44 (s, 6H), 2.67-2.71 (m, 2H), 3.10 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H).
ステップB:1,1−ジメチル−2−メチレン−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの調製
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(4.61g、12.91mmol)の20mLトルエン中懸濁液に、THF中1Mのカリウム2−メチルプロパン−2−オレート(17mL、17.00mmol)を添加した。120℃(油槽)で40分間撹拌した後、1,1−ジメチル−3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン(984mg、5.647mmol)の3mLトルエン中溶液を添加した。混合物を、120℃で10分間撹拌し、室温に冷却し、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン)によって精製して、無色の液体として1,1−ジメチル−2−メチレン−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(867mg、89%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.46 (s, 6H), 2.53 (dt, J
1 = 6.5 Hz, J
2 = 1.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.5Hz, 2H), 4.85-4.86 (m, 1H), 4.91-4.92 (m, 1H), 7.03-7.10 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H).
ステップC:1’,1’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン]の調製
1,1−ジメチル−2−メチレン−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(1.03g、5.979mmol)の20mL DCE中溶液に、クロロヨードメタン(2.7mL、37.20mmol)を添加した。フラスコを氷/水槽中に配置し、ヘキサン中1Mのジエチル亜鉛(30mL、30.00mmol)を、約5分間かけて添加した。氷冷下で1時間撹拌した後、混合物を室温に温めた。もう2時間撹拌した後、混合物を氷/水槽中に配置し、1M NH
4Clのゆっくりとした添加によってクエンチした。混合物を、CH
2Cl
2および1M NH
4Clで抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン)によって精製して、無色の油として1’,1’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン](83%純粋、0.987g、74%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.23-0.25 (m, 2H), 0.62-0.65 (m, 2H), 1.14 (s, 6H), 1.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.05-7.18 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
ステップD:1’,1’−ジメチル−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン]−4’(3’H)−オンの調製
1’,1’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン](83%純粋、977mg、4.353mmol)の20mL DCE中溶液に、炭酸水素ナトリウム(240mg、2.857mmol)、Rh
2(cap)
4(27.1mg、41.41μmol)、およびデカン中5.5Mの2−ヒドロペルオキシ−2−メチルプロパン(5mL、27.50mmol)を添加した。40℃(油槽)で3時間撹拌した後、追加のRh
2(cap)
4(23.2mg)を添加した。40℃で一晩撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、1’,1’−ジメチル−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン]−4’(3’H)−オン(626mg、72%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.30-0.33 (m, 2H), 0.71-0.74 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 2.56 (s, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 8.02-8.04 (m, 1H).
ステップE:2−(1’,1’−ジメチル−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン]−4’(3’H)−イリデン)アセトニトリルの調製
60%水素化ナトリウム分散物(196mg、4.900mmol)の10mL THF中懸濁液に、(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(843mg、4.759mmol)の10mL THF中溶液をゆっくりと添加した。室温で5分間撹拌した後、1’,1’−ジメチル−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン]−4’(3’H)−オン(622mg、3.106mmol)の10mL THF中溶液を添加した。室温で週末中撹拌した後、混合物を、CH
2Cl
2および水で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、2−(1’,1’−ジメチル−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン]−4’(3’H)−イリデン)アセトニトリル(265mg、38%)(E:Z=61:39)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 0.28-0.31 (m, 1.22H), 0.37-0.39 (m, 0.78H), 0.68-0.73 (m, 2H), 1.17 (s, 3.7H), 1.18 (s, 2.3H), 2.32 (d, J = 0.8 Hz, 1.22H), 2.68 (d, J = 0.9Hz, 0.78H), 5.12-5.13 (m, 0.61H), 5.65-5.66 (m, 0.39H), 7.19-7.29 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 0.39H), 8.14-8.16 (m, 0.61H).
ステップF:2−(1’,1’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン]−4’−イル)エタンアミンの調製
2−(1’,1’−ジメチル−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン]−4’(3’H)−イリデン)アセトニトリル(262mg、1.173mmol)および塩化コバルト(II)六水和物(647mg、2.719mmol)の20mL MeOH中混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(1.08g、28.55mmol)を約6時間かけて少量ずつ添加した。室温で一晩撹拌した後、二炭酸ジ−tert−ブチル(510mg、2.337mmol)を添加した。室温で0.5時間撹拌した後、混合物を部分的に濃縮し、残渣を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製した。Boc保護された生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、8mL CH
2Cl
2中に溶解させ、TFA(2.7mL、35.26mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させて、2−(1’,1’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン]−4’−イル)エタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(304mg、76%)を得た。LCMS m/z = 230.6 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 0.21-0.27 (m, 1H), 0.36-0.41 (m, 1H), 0.58-0.62 (m, 1H), 0.78-0.81 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.60-1.65 (m, 1H), 1.70-1.74 (m, 1H), 2.01-2.16 (m, 2H), 2.95-3.03 (m, 3H), 7.09-7.19 (m, 3H), 7.38 (dd, J
1 = 7.9 Hz, J
2 = 1.6 Hz, 1H).
ステップG:1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(1’,1’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)メタンスルホンアミドの調製
2−(1’,1’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン]−4’−イル)エタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(296mg、0.862mmol)およびトリエチルアミン(0.6mL、4.305mmol)の5mL CH
2Cl
2中溶液に、(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(360mg、1.387mmol)の4mL CH
2Cl
2中溶液をゆっくりと添加した。室温で0.5時間撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、残渣を、HPLC(CH
3CN/H
2O勾配+0.1%TFA)によって再精製した。生成物を含有する画分を部分的に濃縮し、残渣を、1M NaHCO
3およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(1’,1’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)メタンスルホンアミド(199mg、51%)を得た。LCMS m/z = 450.1 [M-1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.16 (m, 1H), 0.29-0.33 (m, 1H), 0.54-0.59 (m, 1H), 0.71 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.51-1.62 (m, 2H), 1.87-2.03 (m, 2H), 2.89-2.96 (m, 1H), 3.03-3.12 (m, 2H), 4.03-4.06 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 7.08-7.21 (m, 3H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.35 (dd, J
1 = 7.8 Hz, J
1 = 1.5 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H).
ステップH:2’−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−7’,7’−ジメチル−2’,3’,4’,4a’,5’,7’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,6’−ナフト[1,8−cd]アゼピン]の調製
1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(1’,1’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)メタンスルホンアミド(196mg、0.433mmol)の4mL DCE中溶液に、1,3,5−トリオキサン(111mg、1.232mmol)、無水酢酸(41μl、0.434mmol)、およびメタンスルホン酸(185μl、2.853mmol)を添加した。室温で10分間撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、白色の固体として2’−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−7’,7’−ジメチル−2’,3’,4’,4a’,5’,7’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,6’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](141mg、70%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 0.16-0.21 (m, 1H), 0.27-0.32 (m, 1H), 0.48-0.53 (m, 1H), 0.68-0.71 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.37-1.65 (m, 4H), 1.97-2.04 (m, 1H), 3.12-3.17 (m, 1H), 3.23-3.31 (m, 1H), 3.81-3.86 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 4.27 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.60 (dd, J
1 = 15.2 Hz, J
2 = 1.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J
1 = 8.3 Hz, J
2 = 2.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J
1 = 7.2 Hz, J
2 = 1.3 Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.38 (dd, J
1 = 8.0 Hz, J
2 = 1.2 Hz, 1H).
ステップI:7’,7’−ジメチル−2’,3’,4’,4a’,5’,7’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,6’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物121)の調製
2’−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−7’,7’−ジメチル−2’,3’,4’,4a’,5’,7’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,6’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](70.7mg、0.152mmol)の2mLトルエン中溶液に、トルエン中60%の水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(III)ナトリウム(1.3mL、3.997mmol)を添加した。室温で1.5時間撹拌した後、溶液を、80℃(油槽)で撹拌し続けた。一晩撹拌した後、混合物を、氷/水槽中で冷却し、水のゆっくりした添加によってクエンチし、濃縮し、残渣を、HPLC(CH3CN/H2O勾配+0.1%TFA)によって精製して、7’,7’−ジメチル−2’,3’,4’,4a’,5’,7’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,6’−ナフト[1,8−cd]アゼピン]2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(39.7mg、73%)を得た。LCMS m/z = 242.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.25-0.29 (m, 1H), 0.38-0.43 (m, 1H), 0.54-0.58 (m, 1H), 0.72-0.77 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.55-1.60 (m, 1H), 1.91-2.08 (m, 3H), 3.30-3.43 (m, 2H), 3.47-3.51 (m, 1H), 4.25 (dd, J1 =14.1 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.50 (dd, = 7.8 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H).
ステップJ:エナンチオマー115および112への化合物121の分割
化合物121を、以下の条件下での順相分取キラルHPLCによって分割して、2つのエナンチオマーを得た:
カラム:順相半分取CHIRALPAK(登録商標)IFカラム、5μm(粒子サイズ)、250×20mm(L×ID)
溶離液:ヘキサン/EtOH 100:5+0.1%トリエチルアミン
勾配:イソクラティック
流速:10mL/分
検出器:UV 254nm
保持時間:最初のエナンチオマー:28.9分;2番目のエナンチオマー:35.6分
(実施例1.14)
2’,3’,4’,4a’,5’−ペンタヒドロ−1’H−ジスピロ[シクロプロパン−1,6’−シクロプロパン−7’,1”−ナフト[1,8−cd]−アゼピン](化合物130)の調製
ステップA:3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン]−1’−オンの調製
3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(3.0g、20.52mmol)の200mL tBuOH中溶液に、THF中1Mのカリウム2−メチルプロパン−2−オレート(62mL、62.00mmol)を添加した。室温で0.5時間撹拌した後、(2−クロロエチル)ジメチルスルホニウムヨージド(5.19g、20.55mmol)を添加した。室温で週末中撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン]−1’−オン(2.49g、71%)を得た。LCMS m/z = 191.4 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 0.81-0.84 (m, 2H), 1.39-1.42 (m, 2H), 1.97-2.00 (m, 2H), 3.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.44-7.48 (m, 1H), 8.00 (dd, J
1= 7.8 Hz, J
2 = 1.1 Hz, 1H).
ステップB:8’−フルオロ−1’−メチレン−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン]の調製
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(8.8g、24.63mmol)の60mLトルエン中懸濁液に、THF中1Mのカリウム2−メチルプロパン−2−オレート(44mL、44.00mmol)を添加した。110℃(油槽)で50分間撹拌した後、3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン]−1’−オン(2.489g、14.45mmol)の10mLトルエン中溶液を添加した。混合物を、110℃で10分間撹拌し、室温に冷却し、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン)によって精製して、無色の液体として1’−メチレン−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン](2.01g、82%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.63-0.66 (m, 2H), 0.81-0.84 (m, 2H), 1.63-1.66 (m, 2H), 2.90 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.73 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 7.12-7.20 (m, 3H), 7.64-7.66 (m, 1H).
ステップC:図2の化合物14、R
1=Hの調製
2’−メチレン−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン](2.0g、11.75mmol)およびクロロヨードメタン(5.1mL、70.26mmol)の75mL DCE中氷冷溶液に、ヘキサン中1Mのジエチル亜鉛(59mL、59.00mmol)を約10分間かけて添加した。混合物を室温に温めた(わずかな発熱が観察された)。1時間後、懸濁液を、1M NH
4Clの添加によってクエンチし、水およびCH
2Cl
2で抽出した。合わせた有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の液体として、このステップについての表題化合物(1.57g、73%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.23-0.26 (m, 2H), 0.29-0.32 (m, 2H), 0.66-0.69 (m, 2H), 0.78-0.81 (m, 2H), 1.70-1.72 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 6.66-6.69 (m, 1H), 7.03-7.11 (m, 3H).
ステップD:図2の化合物15、R
1=Hの調製
ステップCの生成物(1.557g、8.449mmol)の40mL DCE中溶液に、炭酸水素ナトリウム(365mg、4.345mmol)、Rh
2(cap)
4(132mg、0.202mmol)、およびデカン中5.5Mの2−ヒドロペルオキシ−2−メチルプロパン(10mL、55.00mmol)を添加した。40℃(油槽)で3時間撹拌した後、追加のRh
2(cap)
4(125mg)およびデカン中5.5Mの2−ヒドロペルオキシ−2−メチルプロパン(10mL)を添加した。40℃で一晩撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の液体として、このステップについての表題化合物(1.15g、69%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 0.34-0.42 (m, 4H), 0.86-0.89 (m, 2H), 0.96-0.99 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 6.85 (dd, J
1 = 8.0 Hz, J
2 = 0.4 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 8.08 (dd, J
1 = 7.8 Hz, J
2 = 1.4 Hz, 1H).
ステップE:図2の化合物16、R
1=Hの調製
60%水素化ナトリウム分散物(570mg、14.25mmol)の20mL THF中懸濁液に、(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(2.52g、14.23mmol)の40mL THF中溶液をゆっくりと添加した(約5分間かけて)。室温で5分間撹拌した後、ステップDの生成物(1.15g、5.800mmol)の20mL THF中溶液を添加した。60℃(油槽)で2時間撹拌した後、混合物を、CH
2Cl
2および水+ブラインで抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の油として、このステップについての表題化合物(1.18g、92%)(E:Z=59:41)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.29-0.41 (m, 4H), 0.78-0.91 (m, 4H), 2.43 (d, J = 0.9 Hz, 1.18H), 2.77 (d, J = 0.9 Hz, 0.82H), 5.15-5.16 (m, 0.59H), 5.72-5.73 (m, 0.41H), 6.73-6.78 (m, 1H), 7.15-7.26 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.54 (dd, J
1 = 8.0 Hz, J
2 = 1.3 Hz, 0.41H), 8.23 (dd, J
1 = 7.9 Hz, J
2 = 1.2 Hz, 0.59H).
ステップF:図2の化合物17、R
1=H、Boc保護の調製
ステップEの生成物(1.18g、5.332mmol)および塩化コバルト(II)六水和物(6.9g、29.00mmol)の160mL MeOH中混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(5g、132.2mmol)を、5時間かけて少量ずつ添加した。室温で一晩撹拌した後、二炭酸ジ−tert−ブチル(3.3g、15.12mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を部分的に濃縮し、残渣を、水+ブラインおよびCH
2Cl
2で抽出した。有機層の一部を分離し、残部をセライトを通じて濾過した(そしてさらなるCH
2Cl
2で洗浄した)。濾液を、CH
2Cl
2でもう3回抽出した。合わせた有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、粘性油として、このステップについての表題化合物(1.07g、61%)を得、これは、高真空下での乾燥中に凝固した。LCMS m/z = 328.6 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.18-0.24 (m, 2H), 0.32-0.41 (m, 2H), 0.62-0.69 (m, 2H), 0.75-0.85 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.70-1.75 (m, 1H), 1.79-1.84 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, 1H), 2.01-2.09 (m, 1H), 3.03-3.10 (m, 1H), 3.19-3.26 (m, 2H), 4.50 (br s, 1H), 6.67-6.71 (m, 1H), 7.07-7.22 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 1H).
ステップG:図2の化合物18、R
1=H、R
10は3,4−ジクロロベンジルの調製
ステップFの生成物(1.07g、3.268mmol)の33mL CH
2Cl
2中氷冷溶液に、TFA(7.5mL、97.94mmol)を添加した。混合物を室温に温めた。0.5時間後、溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、40mL DCMおよびDIEA(2.17mL、12.46mmol)中に溶解させ、氷/水槽中で冷却し、(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(1.73g、6.666mmol)の10mL CH
2Cl
2中溶液を添加した(約5分間かけて)。0℃で1時間撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、このステップについての表題化合物(1.23g、84%)を得た。LCMS m/z = 448.4 [M-1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.17-0.32 (m, 3H), 0.37-0.42 (m, 1H), 0.62-0.70 (m, 2H), 0.76-0.82 (m, 2H), 1.63-1.68 (m, 1H), 1.72-1.77 (m, 1H), 1.94-2.08 (m, 2H), 3.05-3.14 (m, 3H), 4.04-4.07 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 6.69-6.71 (m, 1H), 7.08-7.15 (m, 3H), 7.24 (dd, J
1 = 8.2 Hz, J
2 = 2.1 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H).
ステップH:図2の化合物19、R
1=H、R
10は3,4−ジクロロベンジルの調製
ステップGの生成物(1.226g、2.722mmol)の30mL DCE中溶液に、1,3,5−トリオキサン(583mg、6.472mmol)、無水酢酸(0.257mL、2.722mmol)、およびメタンスルホン酸(1.16mL、17.89mmol)を添加した。室温で10分間撹拌した後、混合物を、1M NaHCO
3およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、白色の固体として、このステップについての表題化合物(435mg、35%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 0.10-0.177 (m, 2H), 0.29-0.33 (m, 1H), 0.39-0.43 (m, 1H), 0.60-0.65 (m, 1H), 0.74-0.77 (m, 2H), 0.95-0.99 (m, 1H), 1.36-1.58 (m, 3H), 2.16-2.21 (m, 1H), 3.25-3.32 (m, 2H), 3.84-3.96 (m, 3H), 4.32 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.66 (dd, J
1 = 15.4 Hz, J
2 = 1.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J
1 = 8.0 Hz, J
2 = 1.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J
1 = 8.3 Hz, J
2 = 2.0 Hz, 1H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
ステップI:Boc保護された化合物130の調製
ステップHの生成物(430mg、0.930mmol)の10mLトルエン中溶液に、トルエン中60%の水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(III)ナトリウム(5mL、15.37mmol)を添加した。混合物を、80℃(油槽)に温めた。3時間後、追加のトルエン中60%の水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(III)ナトリウム(5mL)を添加し、80℃で撹拌し続けた。もう2時間の後、混合物を、氷/水槽中で冷却し、1M NH
4Clの滴下添加によってクエンチした。混合物を、さらなるトルエン(約20mL)で希釈し、(BOC)
2O(1.5g、6.873mmol)を添加した。混合物を室温に温めた。1時間後、2M NH
4Cl(約100mL)を添加し、これに続いて1M NaOH(約100mL)を添加した。しばらく(約0.5時間)撹拌した後、混合物をCH
2Cl
2(3×)で抽出した。合わせた有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の粘性油として、このステップについての表題化合物(234mg、74%)を得た。LCMS m/z = 340.2 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.15-0.19 (m, 2H), 0.36-0.40 (m, 2H), 0.58-0.63 (m, 1H), 0.67-0.78 (m, 2H), 0.86-0.91 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.55-1.75 (m, 2H), 1.88-2.01 (m, 1H), 2.06-2.16 (m, 1H), 3.17-3.37 (m, 2H), 4.15-4.26 (m, 2H), 4.59-4.71 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99-7.14 (m, 2H).
ステップJ:2’,3’,4’,4a’,5’−ペンタヒドロ−1’H−ジスピロ[シクロプロパン−1,6’−シクロプロパン−7’,1”−ナフト[1,8−cd]−アゼピン](化合物130)の調製
ステップIの生成物(231mg、0.680mmol)の7mL CH2Cl2中氷冷溶液に、TFA(1.58mL、20.63mmol)を添加した。溶液を室温に温めた。0.5時間後、溶液を濃縮した。残渣を、CH2Cl2(約10mL)中に溶解させ、EtOH中1.25Mの塩化水素(1mL、1.250mmol)を添加した。混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させて、白色の固体として、この実施例1.14についての表題化合物(188mg、100%)を得た。LCMS m/z = 240.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.20-0.30 (m, 2H), 0.38-0.46 (m, 2H), 0.67-0.84 (m, 3H), 0.89-0.94 (m, 1H), 1.69-1.74 (m, 1H), 1.98-2.16 (m, 3H), 3.38-3.54 (m, 3H), 4.26 (d, J1 = 14.1 Hz, J2 = 0.8Hz, 1H), 4.45 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H).
ステップK:エナンチオマー114および113への化合物130の分割
化合物130を、以下の条件下での順相分取キラルHPLCによって分割して、2つのエナンチオマーを得た:
カラム:順相半分取CHIRALPAK(登録商標)IFカラム、5μm(粒子サイズ)、250×20mm(L×ID)
溶離液:ヘキサン/EtOH 100:5+0.1%トリエチルアミン
勾配:イソクラティック
流速:10mL/分
検出器:UV 254nm
保持時間:最初のエナンチオマー:35.3分;2番目のエナンチオマー:39.8分
(実施例1.15)
2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物131)
ステップA:(1−フェニルシクロブチル)メタノールの調製
1−フェニルシクロブタンカルボン酸(2.51g、14.24mmol)の50mL THF中撹拌溶液に、60℃(油槽)で、THF中2Mの水素化リチウムアルミニウム(20mL、40.00mmol)を、追加の漏斗によってゆっくりと添加した(約45分間かけて)。60℃で1時間撹拌した後、混合物を、氷/水槽中で冷却し、1M NaOHの滴下添加によってクエンチした。固体を濾過し、さらなるTHFで洗浄し、濾液を部分的に濃縮した。残渣を、ブラインおよびCH
2Cl
2で抽出した。合わせた有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体として(1−フェニルシクロブチル)メタノール(2.09g、90%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.19 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 1.85-1.93 (m, 1H), 2.05-2.14 (m, 1H), 2.21-2.27 (m, 2H), 2.31-2.38 (m, 2H), 3.75 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H).
ステップB:メタンスルホン酸(1−フェニルシクロブチル)メチルの調製
(1−フェニルシクロブチル)メタノール(2.09g、12.88mmol)およびトリエチルアミン(3.6mL、25.83mmol)の100mL CH
2Cl
2中氷冷溶液に、メタンスルホニルクロリド(1.5mL、19.30mmol)を、ゆっくりと添加した(約10分間かけて)。氷冷下で0.5時間撹拌した後、混合物を室温に温めた。室温で3時間撹拌した後、溶液を、1M HClで抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メタンスルホン酸(1−フェニルシクロブチル)メチル(90%純粋、3.4g、99%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.87-1.97 (m, 1H), 2.07-2.18 (m, 1H), 2.31-2.37 (m, 2H), 2.42-2.49 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 7.4 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H).
ステップC:2−(1−フェニルシクロブチル)アセトニトリルの調製
メタンスルホン酸(1−フェニルシクロブチル)メチル(90%純粋、3.39g、12.70mmol)の100mL DMF中溶液に、シアノナトリウム(cyanosodium)(7.2g、146.9mmol)を添加した。70℃(油槽)で一晩撹拌した後、混合物を、水およびAcOEtで抽出した。合わせた有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の液体として2−(1−フェニルシクロブチル)アセトニトリル(2.05g、94%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.89-1.98 (m, 1H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.28-2.35 (m, 2H), 2.50-2.57 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.33-7.38 (m, 2H).
ステップD:2−(1−フェニルシクロブチル)酢酸の調製
2−(1−フェニルシクロブチル)アセトニトリル(1.92g、11.21mmol)および濃塩化水素(200mL、2.400mol)の混合物を、100℃(油槽)で2.5日間撹拌した。混合物を部分的に濃縮し(約50mLまで)、残渣を、CH
2Cl
2(3×)で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄褐色の固体として2−(1−フェニルシクロブチル)酢酸(2.07g、97%)を得た。LCMS m/z = 189.4 [M-1]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 1.71-1.81 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 1H), 2.30-2.35 (m, 4H), 2.71 (s, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 11.78 (s, 1H).
ステップE:2−(1−フェニルシクロブチル)エタノールの調製
2−(1−フェニルシクロブチル)酢酸(2.06g、10.83mmol)の50mL THF中撹拌溶液に、60℃(油槽)で、THF中2Mの水素化リチウムアルミニウム(15mL、30.00mmol)を、追加の漏斗によってゆっくりと添加した(約20分間かけて)。60℃で0.5時間撹拌した後、混合物を、氷/水槽中で冷却し、1M NaOH(約30mL)の滴下添加によってクエンチした。固体を濾過し、さらなるTHFで洗浄し、濾液を部分的に濃縮した。残渣を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。合わせた有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−(1−フェニルシクロブチル)エタノール(1.93g、98%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.89 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.79-1.89 (m, 1H), 2.06-2.15 (m, 3H), 2.16-2.23 (m, 2H), 2.35-2.43 (m, 2H), 3.42-3.47 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 3H), 7.28-7.32 (m, 2H).
ステップF:メタンスルホン酸2−(1−フェニルシクロブチル)エチルの調製
2−(1−フェニルシクロブチル)エタノール(1.92g、10.89mmol)およびトリエチルアミン(3mL、21.52mmol)の50mL CH
2Cl
2中氷冷溶液に、メタンスルホニルクロリド(1.3mL、16.73mmol)をゆっくりと添加した(約10分間かけて)。氷冷下で0.5時間撹拌した後、混合物を室温に温めた。室温で3時間撹拌した後、溶液を、1M HClで抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メタンスルホン酸2−(1−フェニルシクロブチル)エチル(89%純粋、3.1g、100%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.83-1.91 (m, 1H), 2.05-2.16 (m, 1H), 2.19-2.25 (m, 2H), 2.28 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.39-2.47 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 3.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H).
ステップG:3−(1−フェニルシクロブチル)プロパンニトリルの調製
メタンスルホン酸2−(1−フェニルシクロブチル)エチル(89%純粋、3.09g、10.81mmol)およびシアノナトリウム(6g、122.4mmol)の100mL DMF中混合物を、70℃(油槽)で一晩撹拌した。混合物を、水およびAcOEtで抽出した。合わせた有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の液体として3−(1−フェニルシクロブチル)プロパンニトリル(1.71g、85%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.83-1.92 (m, 1H), 1.95-1.99 (m, 2H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.14-2.21 (m, 4H), 2.38-2.46 (m, 2H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H).
ステップH:3−(1−フェニルシクロブチル)プロパン酸の調製
3−(1−フェニルシクロブチル)プロパンニトリル(1.7g、9.176mmol)および濃塩化水素(200mL、2.400mol)の混合物を、100℃(油槽)で撹拌した。2.5日間後、混合物を室温に冷却し、CH
2Cl
2(3×)で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、白色の固体として3−(1−フェニルシクロブチル)プロパン酸(1.83g、98%)を得た。LCMS m/z = 203.8 [M-1]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 1.71-1.80 (m, 1H), 1.83-1.87 (m, 2H), 1.97-2.14 (m, 5H), 2.21-2.29 (m, 2H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 11.93 (s, 1H).
ステップI:2’H−スピロ[シクロブタン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−オンの調製
3−(1−フェニルシクロブチル)プロパン酸(1.83g、8.959mmol)の100mL CH
2Cl
2中溶液に、塩化オキサリル(1.565mL、17.94mmol)を添加した。溶液を室温で撹拌した(泡立ちが観察された)。一晩撹拌した後、溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、100mL DCE中に溶解させ、AlCl
3(2.57g、19.27mmol)を添加した。混合物を80℃(油槽)で4時間撹拌し、氷上に注ぎ、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の油として2’H−スピロ[シクロブタン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−オン(910mg、55%)を得た。LCMS m/z = 187.0 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 2.08-2.23 (m, 4H), 2.29 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.37-2.44 (m, 2H), 2.66-2.69 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.67 (dd, J
1 = 7.8Hz, J
2 = 1.0 Hz, 1H), 8.0 (dd, J
1 = 7.4 Hz, J
2 = 1.2 Hz, 1H).
ステップJ:2−(2’H−スピロ[シクロブタン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−イリデン)アセトニトリルの調製
60%水素化ナトリウム分散物(450mg、11.25mmol)の20mL THF中懸濁液に、(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(1.71g、9.653mmol)の10mL THF中溶液をゆっくりと添加した(約10分間かけて)。室温で5分間撹拌した後、2’H−スピロ[シクロブタン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−オン(905mg、4.859mmol)の5mL THF中溶液を添加した。室温で5日間撹拌した後、混合物を、CH
2Cl
2および水+ブラインで抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、2−(2’H−スピロ[シクロブタン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−イリデン)アセトニトリル(980mg、96%)(E:Z=70:30)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 2.02-2.15 (m, 6H), 2.33-2.41 (m, 2H), 2.54-2.58 (m, 0.6H), 2.85-2.89 (m, 1.4H), 5.26 (t, J = 1.4 Hz, 0.3H), 5.67 (t, J = 1.3 Hz, 0.7H), 7.19-7.23 (m, 0.7H), 7.28-7.29 (m, 0.3H), 7.43-7.51 (m, 1.7H), 7.67 (dd, J
1 = 8.0 Hz, J
2 =1.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J
1 = 7.9 Hz, J
2 = 1.2 Hz, 0.3H).
ステップK:1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロブタン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)メタンスルホンアミドの調製
未決定の量のラネーニッケル(水中スラリー;MeOHで3回洗浄した)に、2−(2’H−スピロ[シクロブタン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−イリデン)アセトニトリル(972mg、4.644mmol)の約50mL MeOH中溶液およびMeOH中7Mのアンモニア(7mL、49.00mmol)を添加した。混合物を、約60psiの水素圧力下でParr−シェーカーで2日間振盪した。ラネーニッケルを、セライトを通じて濾別し、さらなるMeOHで洗浄し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、20mL CH
2Cl
2、トリエチルアミン(1.29mL、9.255mmol)中に溶解させ、(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(1.77g、6.820mmol)の8mL CH
2Cl
2中溶液をゆっくりと添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、残渣を、HPLC(CH
3CN/H
2O勾配+0.1%TFA)によって再精製した。生成物を含有する画分を部分的に濃縮し、残渣を、1M NaHCO
3およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロブタン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)メタンスルホンアミド(886mg、44%)を得た。LCMS m/z = 436.5 [M-1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.50-1.57 (m, 1H), 1.72-1.93 (m, 5H), 1.95-2.15 (m, 4H), 2.21-2.29 (m, 1H), 2.40-2.49 (m, 1H), 2.76-2.82 (m, 1H), 3.07-3.13 (m, 2H), 4.08 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J
1=7.8 Hz, J
2 = 1.2 Hz, 1H).
ステップL:2’−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン]の調製
1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロブタン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)メタンスルホンアミド(888mg、2.025mmol)の20mL DCE中溶液に、1,3,5−トリオキサン(314mg、3.486mmol)、無水酢酸(0.2mL、2.116mmol)、およびメタンスルホン酸(0.85mL、13.11mmol)を添加した。室温で10分間撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、白色の固体として2’−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](595mg、65%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.18-1.28 (m, 1H), 1.52-1.61 (m, 2H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.89-1.98 (m, 2H), 2.01-2.24 (m, 5H), 2.53-2.61 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 3.26-3.33 (m, 1H), 3.72-3.78 (m, 1H), 3.84 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.59 (dd, J
1 = 15.0 Hz, J
2 = 1.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J
1 = 8.2 Hz, J
2 = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J
1 = 7.3 Hz, J
2 = 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.68 (dd, J
1 = 8.2 Hz, J
2 = 1.0 Hz, 1H).
ステップM:2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物131)の調製
2’−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](102mg、0.226mmol)、フェノール(51mg、0.542mmol)、および水中48%の臭化水素(2mL、36.81mmol)の2mL AcOH中混合物(密封マイクロ波バイアル中)を120℃(油槽)で一晩撹拌した。混合物を部分的に濃縮し、残渣を、HPLC(CH3CN/H2O勾配+0.1%TFA)によって精製して、2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン]2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(51.0mg、66%)を得た。LCMS m/z = 228.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.66-1.73 (m, 1H), 1.78-1.89 (m, 1H), 1.91-2.19 (m, 8H), 2.25-2.33 (m, 1H), 2.41-2.50 (m, 1H), 3.21-3.27 (m, 1H), 3.38-3.42 (m, 2H), 3.98 (s, 0.5H), 4.23 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J1 = 7.4 Hz, J2 =1.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 =1.0 Hz, 1H).
ステップN:エナンチオマー124および125への化合物131の分割
化合物131を、以下の条件下での順相分取キラルHPLCによって分割して、2つのエナンチオマーを得た:
カラム:順相半分取CHIRALPAK(登録商標)IFカラム、5μm(粒子サイズ)、250×20mm(L×ID)
溶離液:ヘキサン/EtOH 100:5+0.1%トリエチルアミン
勾配:イソクラティック
流速:10mL/分
検出器:UV 254nm
保持時間:最初のエナンチオマー:29.8分;2番目のエナンチオマー:35.4分
(実施例1.16)
7−シクロプロピル−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物120)の調製
ステップA:1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの調製
50mL丸底フラスコ中の塩化亜鉛(II)(131mg、0.961mmol)および塩化リチウム(379mg、8.940mmol)の混合物を、ヒートガンを使用して真空下で融解乾燥させた。混合物を、窒素雰囲気下で室温に冷却し、Et
2O中1Mの((トリメチルシリル)メチル)マグネシウムクロリド(1.5mL、1.500mmol)を添加した。室温で5分間撹拌した後、2−メチル−THF中1Mのシクロプロピルマグネシウムブロミド(10mL、10.000mmol)を添加した。1時間撹拌した後、フラスコを氷/水槽中に置き、3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(1.0g、6.841mmol)の5mL THF中溶液を添加した。0℃で3時間撹拌した後、混合物を、1M NH
4Clのゆっくりとした添加によってクエンチし、さらなる1M NH
4ClおよびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、約10mL CH
2Cl
2中に溶解させ、約3mL TFAを添加した。室温で0.5時間撹拌した後、溶液を濃縮し、残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製した。4−シクロプロピル−1,2−ジヒドロナフタレンを含有する画分を濃縮し、残渣を25mL CH
2Cl
2、トリエチルシラン(8mL、50.16mmol)中に溶解させ、TFA(4mL、52.23mmol)を添加した。室温で0.5時間撹拌した後、溶液を濃縮し、残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の油として1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(790mg、67%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 0.16-0.24 (m, 1H), 0.44-0.51 (m, 2H), 0.67-0.75 (m, 1H), 0.85-0.93 (m, 1H), 1.68-1.77 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 3H), 2.72-2.85 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 7.06-7.15 (m, 3H), 7.52-7.56 (m, 1H).
ステップB:4−シクロプロピル−4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンの調製
1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(782mg、4.539mmol)の20mL DCE中溶液に、炭酸水素ナトリウム(200mg、2.381mmol)、Rh
2(cap)
4(56mg、85.57μmol)、およびデカン中5.5Mの2−ヒドロペルオキシ−2−メチルプロパン(5.5mL、30.25mmol)を添加した。40℃で3時間撹拌した後、追加のRh
2(cap)
4(38mg)およびデカン中5.5Mの2−ヒドロペルオキシ−2−メチルプロパン(5.5mL)を添加した。
40℃で一晩撹拌した後、混合物を、水およびCH2Cl2で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、4−シクロプロピル−4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(529mg、58%)を得た。LCMS m/z = 201.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.47 (m, 4H), 1.16-1.23 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 2H), 2.67-2.84 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.70-7.72 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H).
ステップC:2−(4−シクロプロピル−4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)アセトニトリルの調製
60%水素化ナトリウム分散物(143mg、3.575mmol)の5mL THF中懸濁液に、(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(649mg、3.664mmol)の5mL THF中溶液をゆっくりと添加した(約5分間かけて)。室温で5分間撹拌した後、4−シクロプロピル−4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(507mg、2.507mmol)の10mL THF中溶液を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、CH
2Cl
2および水+ブラインで抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の油として2−(4−シクロプロピル−4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)アセトニトリル(465mg、82%)(E:Z=72:28)を得た。LCMS m/z = 224.3 [M-1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.31-0.63 (m, 4H), 1.10-1.18 (m, 1H), 1.51 (s, 0.28H), 1.60 (s, 0.72H), 2.00-2.20 (m, 2H), 2.72-2.88 (m, 0.56H), 3.03-3.16 (m, 1.44H), 5.33-5.34 (m, 0.28H), 5.77-5.78 (m, 0.72H), 7.29-7.49 (m, 2H), 7.56 (dd, J
1 = 8.0 Hz, J
2 = 1.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J
1 = 7.8 Hz, J
2 = 1.2 Hz, 0.72H), 7.73 (dd, J
1 = 7.8 Hz, J
2 = 1.2 Hz, 0.28H).
ステップD:2−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)アセトニトリルの調製
2−(4−シクロプロピル−4−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)アセトニトリル(418mg、1.855mmol)の18mL DCM中溶液に、トリエチルシラン(0.296mL、1.855mmol)およびTFA(0.142mL、1.855mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、溶液を、1M NaHCO
3およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、油として2−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)アセトニトリル(328mg、85%)(E:Z=72:28)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.20-0.27 (m, 1H), 0.38-0.59 (m, 2H), 0.68-0.77 (m, 1H), 0.84-0.93 (m, 1H), 1.78-1.90 (m, 1H), 1.98-2.15 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 0.28H), 2.75-2.86 (m, 1H), 3.09-3.16 (m, 0.72H), 5.28-5.30 (m, 0.28H), 5.73-5.74 (m, 0.72H), 7.23-7.42 (m, 2H), 7.56-7.63 (m, 1.72H). 8.25 (dd, J1 = 7.9 Hz, J2 = 1.3 Hz, 0.28H).
ステップE:2−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エタンアミンの調製
2−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)アセトニトリル(330mg、1.577mmol)および塩化コバルト(II)六水和物(1.1g、4.623mmol)の30mL MeOH中混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(2g、52.86mmol)を、約5時間かけて少量ずつ添加した。室温で一晩撹拌した後、二炭酸ジ−tert−ブチル(720mg、3.299mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製した。Boc保護された生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、16mL CH
2Cl
2中に希釈し、2,2,2−トリフルオロ酢酸(4mL、52.23mmol)を添加した。室温で2時間撹拌した後、溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させて、2−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(330mg、64%)を得た。LCMS m/z = 216.0 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 0.18-0.26 (m, 1H), 0.44-0.53 (m, 2H), 0.65-0.75 (m, 1H), 0.80-0.89 (m, 1H), 1.57-2.19 (m, 7H), 2.86-3.06 (m, 3H), 7.10-7.19 (m, 3H), 7.50-7.55 (m, 1H).
ステップF:N−(2−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドの調製
2−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(326mg、0.990mmol)およびトリエチルアミン(0.687mL、4.929mmol)の8mL CH
2Cl
2中混合物に、(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(385mg、1.483mmol)の2mL CH
2Cl
2中溶液を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、N−(2−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド(198mg、46%)を得た。LCMS m/z = 436.5 [M-1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.17-0.24 (m, 1H), 0.43-0.54 (m, 2H), 0.67-0.76 (m, 1H), 0.79-0.90 (m, 1H), 1.44-2.09 (m, 7H), 2.78-2.87 (m, 1H), 3.06-3.19 (m, 2H), 4.03-4.19 (m, 3H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.44-7.58 (m, 3H).
ステップG:7−シクロプロピル−2−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピンの調製
N−(2−(4−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エチル)−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド(195mg、0.445mmol)の4mL DCE中溶液に、1,3,5−トリオキサン(70.7mg、0.785mmol)、無水酢酸(42.1μl、0.445mmol)、およびメタンスルホン酸(185μl、2.853mmol)を添加した。室温で10分間撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、白色の固体として7−シクロプロピル−2−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(129mg、64%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.19-0.28 (m, 1H), 0.46-0.56 (m, 2H), 0.67-0.91 (m, 2H), 1.04-2.25 (m, 7H), 3.07-3.25 (m, 1H), 3.26-3.35 (m, 1H), 3.73-3.96 (m, 3H), 4.26-4.32 (m, 1H), 4.55-4.65 (m, 1H), 6.80-6.86 (m, 1H), 6.93-7.26 (m, 3H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.53-7.61 (m, 1H).
ステップH:7−シクロプロピル−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物120)の調製
7−シクロプロピル−2−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(124mg、0.275mmol)の3mLトルエン中溶液に、トルエン中60%の水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(III)ナトリウム(3mL、9.22mmol)を添加し、80℃で撹拌した。80℃で一晩撹拌した後、水のゆっくりした添加によってクエンチし、濃縮し、残渣を、HPLC(CH3CN/H2O勾配+0.1%TFA)によって精製して、7−シクロプロピル−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(35.3mg、38%)を得た。LCMS m/z = 228.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.21-0.29 (m, 1H), 0.45-0.55 (m, 2H), 0.66-0.74 (m, 1H), 0.76-0.88 (m, 1H), 1.59-2.37 (m, 7H), 3.24-3.49 (m, 3H), 4.22-4.26 (m, 1H), 4.41-4.46 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 1H).
(実施例1.17)
2’,3’,4’,4a’,5’−ペンタヒドロ−1’H−ジスピロ[シクロペンタン−1,6’−シクロプロパン−7’,1”−ナフト[1,8−cd]−アゼピン](化合物129)の調製
ステップA:3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,2’−ナフタレン]−1’−オンの調製
60%水素化ナトリウム分散物(1.4g、35.00mmol)の90mL THF中懸濁液に、3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(2.0g、13.68mmol)の10mL THF中溶液をゆっくりと添加した(約5分間かけて)。室温で0.5時間撹拌した後、1,4−ジヨードブタン(1.799mL、13.68mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、水のゆっくりした添加によってクエンチし、部分的に濃縮し、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の液体として3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,2’−ナフタレン]−1’−オン(2.19g、80%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.51-1.58 (m, 2H), 1.65-1.84 (m, 4H), 2.04-2.16 (m, 4H), 2.99 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.21 (dd, J
1 = 7.6 Hz, J
2 = 0.6 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 8.04 (dd, J
1 = 7.8 Hz, J
2 = 1.2 Hz, 1H).
ステップB:1’−メチレン−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,2’−ナフタレン]の調製
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(4.0g、11.20mmol)の20mLトルエン中懸濁液に、THF中1Mのカリウム2−メチルプロパン−2−オレート(15mL、15.00mmol)を添加した。110℃(油槽)で40分間撹拌した後、3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,2’−ナフタレン]−1’−オン(1.15g、5.742mmol)の3mLトルエン中溶液を添加した。混合物を、110℃で10分間撹拌し、室温に冷却し、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン)によって精製して、無色の液体として1’−メチレン−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,2’−ナフタレン](823mg、72%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.47-1.55 (m, 2H), 1.66-1.82 (m, 8H), 2.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 7.07-7.19 (m, 3H), 7.54-7.57 (m, 1H).
ステップC:図7の化合物62、R
1=Hの調製
1’−メチレン−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,2’−ナフタレン](818mg、4.125mmol)およびクロロヨードメタン(1.8mL、24.80mmol)の30mL DCE中氷冷溶液に、ヘキサン中1Mのジエチル亜鉛(21mL、4.125mmol)を約10分間かけて添加した。混合物を室温に温めた。5時間後、懸濁液を、1M NH
4Clおよび氷の添加によってクエンチし、水およびCH
2Cl
2(3×)で抽出した。合わせた有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の液体として、このステップについての表題化合物(608mg、69%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.79-0.82 (m, 2H), 0.92-0.94 (m, 2H), 1.20-1.29 (m, 2H), 1.34-1.40 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 4H), 1.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.92 (t, b = 6.7 Hz, 2H), 6.74-6.77 (m, 1H), 7.01-7.09 (m, 3H).
ステップD:図7の化合物63、R
1=Hの調製
ステップCの生成物(603mg、2.840mmol)の12mL DCE中溶液に、炭酸水素ナトリウム(128mg、1.524mmol)、Rh
2(cap)
4(40.9mg、62.50μmol)、およびデカン中5.5Mの2−ヒドロペルオキシ−2−メチルプロパン(3.4mL、18.70mmol)を添加した。40℃で一晩撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の液体として、このステップについての表題化合物(438mg、68%)を得た。H NMR (400 MHz, CDCl
3) 0.86-1.72 (m, 12H), 2.72 (s, 2H), 6.92 (s, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 8.02 (d, J
1 = 7.8 Hz, J
2 = 1.4 Hz, 1H).
ステップE:図7の化合物64、R
1=Hの調製
60%水素化ナトリウム分散物(176mg、4.400mmol)の10mL THF中懸濁液に、(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(701mg、3.957mmol)の4mL THF中溶液をゆっくりと添加した(約5分間かけて)。室温で5分間撹拌した後、ステップDの生成物(438mg、1.935mmol)の2mL THF中溶液を添加した。60℃(油槽)で一晩撹拌した後、混合物を、CH
2Cl
2および水+ブラインで抽出した。有機相を濃縮し、残渣を、HPLC(CH
3CN/H
2O勾配+0.1%TFA)によって精製した。生成物を含有する画分を部分的に濃縮し、残渣を、1M NaHCO
3およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の油として、このステップについての表題化合物(263mg、55%)(E:Z=77:23)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.88-0.91 (m, 2H), 1.05-1.08 (m, 2H), 1.23-1.40 (m, 5H), 1.58-1.78 (m, 3H), 2.53 (d, J = 1.3 Hz, 0.46H), 2.86 (d, J = 1.2 Hz, 1.54H), 5.22-5.23 (m, 0.23H), 5.80-5.81 (m, 0.77H), 6.80-6.85 (m, 1H), 7.13-7.24 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.54 (dd, J
1 = 7.9 Hz, J
2 = 1.3 Hz, 0.77H), 8.33 (dd, J
1 = 7.9 Hz, J
2 = 1.3 Hz, 0.23H).
ステップF:図7の化合物65、R
1=Hの調製
ステップEの生成物(260mg、1.043mmol)および塩化コバルト(II)六水和物(599mg、2.518mmol)の20mL MeOH中混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(1.1g、29.08mmol)を、約5時間かけて少量ずつ添加した。室温で一晩撹拌した後、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.5g、2.291mmol)を添加した。室温で0.5時間撹拌した後、混合物を部分的に濃縮し、残渣を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製した。Boc保護された生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、10mL CH
2Cl
2中に溶解させ、2,2,2−トリフルオロ酢酸(2.4mL、31.34mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させて、このステップについての表題化合物をTFA塩として得た(267mg、69%)。LCMS m/z = 256.6 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 0.41-0.46 (m, 1H), 0.86-0.97 (m, 2H), 1.05-1.12 (m, 1H), 1.20-1.32 (m, 3H), 1.54-1.72 (m, 6H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.16-2.25 (m, 1H), 2.84-2.91 (m, 1H), 2.95-3.02 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 1H), 6.86-6.88 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 1H).
ステップG:図7の化合物66、R
1=H、R
10は3,4−ジクロロベンジルの調製
ステップFの生成物(263mg、0.712mmol)およびトリエチルアミン(717μl、5.144mmol)の5mL CH
2Cl
2中溶液に、(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(534mg、2.058mmol)の5mL CH
2Cl
2中溶液を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相を濃縮し、残渣を、HPLC(CH
3CN/H
2O勾配+0.1%TFA)によって精製した。生成物を含有する画分を部分的に濃縮し、残渣を、1M NaHCO
3およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、このステップについての表題化合物(178mg、52%)を得た。LCMS m/z = 476.5 [M-1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.45-0.50 (m, 1H), 0.84-0.93 (m, 2H), 1.01-1.07 (m, 1H), 1.13-1.30 (m, 3H), 1.43-1.66 (m, 6H), 1.80-1.89 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.97-3.14 (m, 3H), 3.99-4.03 (m, 1H), 1.98 (s, 2H), 6.81-6.83 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.23 (dd, J
1 = 8.3 Hz, J
2 = 2.1 Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H).
ステップH:図7の化合物67、R
1=H、R
10は3,4−ジクロロベンジルの調製
ステップGの生成物(174mg、0.364mmol)の3.5mL DCE中溶液に、1,3,5−トリオキサン(78mg、0.866mmol)、無水酢酸(35μl、0.370mmol)、およびメタンスルホン酸(153μl、2.359mmol)を添加した。室温で10分間撹拌した後、混合物を、1M NaHCO
3およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、白色の固体として、このステップについての表題化合物(92.3mg、52%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) 0.60-0.64 (m, 1H), 0.89-0.94 (m, 2H), 1.02-1.28 (m, 5H), 1.53-1.68 (m, 7H), 1.91-1.97 (m, 1H), 3.20-3.32 (m, 2H), 3.88-3.98 (m, 3H), 4.17 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.64 (dd, J
1 = 15.3 Hz, J
2 = 1.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J
1 = 7.9 Hz, J
2 = 1.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J
1 = 8.3 Hz, J
2 = 2.1 Hz, 1H), 7.01-7.12 (m, 3H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
ステップI:2’,3’,4’,4a’,5’−ペンタヒドロ−1’H−ジスピロ[シクロペンタン−1,6’−シクロプロパン−7’,1”−ナフト[1,8−cd]−アゼピン](化合物129)の調製
ステップHの生成物(89.6mg、0.183mmol)の2mLトルエン中溶液に、トルエン中60%の水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(III)ナトリウム(1.8mL、5.535mmol)を添加し、80℃で撹拌した。一晩撹拌した後、混合物を、氷/水槽中で冷却し、水のゆっくりした添加によってクエンチし、濃縮し、残渣を、HPLC(CH3CN/H2O勾配+0.1%TFA)によって精製して、この実施例1.17についての表題化合物をTFA塩として得た(31.7mg、46%)。LCMS m/z = 268.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.49-0.54 (m, 1H), 0.92-1.01 (m, 2H), 1.08-1.14 (m, 1H), 1.20-1.31 (m, 3H), 1.57-1.77 (m, 7H), 1.98-2.04 (m, 1H), 2.10-2.15 (m, 1H), 3.40-3.56 (m, 3H), 4.25 (dd, J1 = 14.0 Hz, J2 = 1.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.92-6.96 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H).
(実施例1.18)
(7aS)−5,6,7,7a,8,8a,9,10,11,11a−デカヒドロ−4H−シクロペンタ[5,6]ナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物132)の調製および(7aR)−5,6,7,7a,8,8a,9,10,11,11a−デカヒドロ−4H−シクロペンタ[5,6]ナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物118)の調製
ステップA:2−オキソ−1−フェネチルシクロペンタンカルボン酸メチルの調製
2−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル(5.0g、35.17mmol)および炭酸カリウム(14.8g、107.1mmol)の50mLアセトン中混合物を、室温で撹拌した。10分後、(2−ブロモエチル)ベンゼン(5.3mL、38.81mmol)を添加し、混合物を70℃(油槽)に加熱した。70℃で一晩撹拌した後、固体を濾別し、さらなるアセトンで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の液体として2−オキソ−1−フェネチルシクロペンタンカルボン酸メチル(3.67g、42%)を得た。LCMS m/z = 247.1 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.78-2.71 (m, 10H), 3.71 (s, 3H), 7.16-7.32 (m, 5H).
ステップB:2−フェネチルシクロペンタノンの調製
2−オキソ−1−フェネチルシクロペンタンカルボン酸メチル(3.68g、14.94mmol)および水中6Mの塩化水素(20mL、120.0mmol)の40mL酢酸中混合物を、100℃(油槽)で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を、1M NaHCO
3およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の液体として2−フェネチルシクロペンタノン(1.42g、51%)を得た。LCMS m/z = 189.4 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.51-1.62 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 1H), 1.97-2.17 (m, 4H), 2.20-2.34 (m, 2H), 2.61-2.77 (m, 2H), 7.16-7.29 (m, 5H).
ステップC:2−フェネチルシクロペンタノールの調製
2−フェネチルシクロペンタノン(1.41g、7.489mmol)の40mL MeOH中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.3g、7.930mmol)を、約15分間かけて少量ずつ添加した。室温で0.5時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を、1M HClおよびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、無色の液体として2−フェネチルシクロペンタノール(1.37g、96%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.20-2.01 (m, 11H), 2.59-2.74 (m, 2H), 7.15-7.29 (m, 5H).
ステップD:2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[a]ナフタレンの調製
2−フェネチルシクロペンタノール(1.28g、6.727mmol)の100mL CH
2Cl
2中溶液に、DCM中0.33Mのトリフルオロメタンスルホン酸(21mL、6.930mmol;5g(33.3mmol)のトリフルオロメタンスルホン酸を100mL CH
2Cl
2中に添加することによって調製した)を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、1M NaHCO
3およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の液体として2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[a]ナフタレン(1.08g、93%)を得た。H NMR (400 MHz, CDCl
3) 1.41-1.65 (m, 4 H), 1.69-1.78 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.63-2.73 (m, 2H), 3.03-3.10 (m, 1H), 7.06-7.19 (m, 4H).
ステップE:2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[a]ナフタレン−5(9bH)−オンの調製
2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[a]ナフタレン(769mg、4.464mmol)の40mL酢酸中溶液に、三酸化クロム(890mg、8.901mmol)を添加した。室温で4時間撹拌した後、混合物を、1M NaHCO
3およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[a]ナフタレン−5(9bH)−オン(48mg、6%)を得た。LCMS m/z = 187.1 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.48-1.56 (m, 1H), 1.75-2.02 (m, 4H), 2.16-2.25 (m, 1H), 2.53-2.66 (m, 2H), 2.71-2.79 (m, 1H), 3.23-3.29 (m, 1H), 7.28-7.29 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.95-7.97 (m, 1H).
ステップF:2−(2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[a]ナフタレン−5(9bH)−イリデン)アセトニトリルの調製
60%水素化ナトリウム分散物(23mg、0.575mmol)の1mL THF中懸濁液に、(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(100mg、0.565mmol)の2mL THF中溶液をゆっくりと添加した(約5分間かけて)。室温で5分間撹拌した後、2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[a]ナフタレン−5(9bH)−オン(52mg、0.279mmol)の1mL THF中溶液を添加した。室温で4時間撹拌した後、混合物を、CH
2Cl
2および水+ブラインで抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の油として2−(2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[a]ナフタレン−5(9bH)−イリデン)アセトニトリル(48.4mg、83%)(E:Z=59:41)を得た。LCMS m/z = 210.3 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.38-1.79 (m, 4H), 1.93-2.04 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.34-2.88 (m, 3H), 3.20-3.29 (m, 1H), 5.26-5.27 (m, 0.41H), 5.64-5.65 (m, 0.59H), 7.17-7.27 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.43 (dd, J
1 = 7.9 Hz, J
2 = 0.9 Hz, 0.59H), 8.00-8.02 (m, 0.41 H)
ステップG:1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−イル)エチル)メタンスルホンアミドの調製
未決定の量のラネーニッケル(水中スラリー;MeOHで3回洗浄した)に、2−(2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[a]ナフタレン−5(9bH)−イリデン)アセトニトリル(48mg、0.229mmol)の約5mL MeOH中溶液およびMeOH中7Mのアンモニア(1mL、7.000mmol)を添加した。混合物を、約60psiの水素圧力下でParr−シェーカーで5日間振盪した。ラネーニッケルを、セライトを通じて濾別し、さらなるMeOHで洗浄し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、3mL CH
2Cl
2中に溶解させ、トリエチルアミン(65μl、0.466mmol)および(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(78.2mg、0.301mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、残渣を、HPLC(CH
3CN/H
2O勾配+0.1%TFA)によって再精製した。生成物を含有する画分を部分的に濃縮し、残渣を、1M NaHCO
3およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−イル)エチル)メタンスルホンアミド(43.7mg、44%)を得た。LCMS m/z = 436.5 [M-1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.31-1.88 (m, 7H), 1.97-2.40 (m, 4H), 2.71-2.82 (m, 1H), 2.97-3.18 (m, 3H), 4.02-4.20 (m, 3H), 6.97-6.99-7,26 (m, 5H), 7.44-7.50 (m, 2H).
ステップH:(7aS)−5−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−5,6,7,7a,8,8a,9,10,11,11a−デカヒドロ−4H−シクロペンタ[5,6]ナフト[1,8−cd]アゼピンおよび(7aR)−5−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−5,6,7,7a,8,8a,9,10,11,11a−デカヒドロ−4H−シクロペンタ[5,6]ナフト[1,8−cd]アゼピンの調製
1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(2,3,3a,4,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−シクロペンタ[a]ナフタレン−5−イル)エチル)メタンスルホンアミド(41.4mg、94.43μmol)、無水酢酸(9μl、95.21μmol)、および1,3,5−トリオキサン(40mg、0.444mmol)の1mL DCE中混合物に、メタンスルホン酸(40μl、0.617mmol)を添加した。室温で10分間撹拌した後、混合物を、1M NaHCO
3およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt)によって精製し、これに続いて、分取TLC(1mm SiO
2、ヘキサン/AcOEt 5:1)によってミックス画分を再精製して、白色の固体として、最初に溶出するエナンチオマー(極性が低い、biotageカラムからの最初のピーク)を得、粘性の無色の油として、2番目に溶出するエナンチオマー(12.7mg、28.20μmol、29.9%)(極性が高い、biotageカラムからの2番目のピーク)を得た。極性が低い異性体:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.19-1.84 (m, 8H), 1.98-2.08 (m, 1H), 2.11-2.20 (m, 2H), 3.00-3.11 (m, 2H), 3.28-3.35 (m, 1H), 3.71-3.86 (m, 3H), 4.40 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J
1 = 8.2 Hz, J
2 = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 H, 1H), J = 7.07 (dd, J
1 = 7.2 Hz, J
2 =1.1 Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H). 極性が高い異性体:
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.21-1.88 H (m, 8H), 1.91-2.00 (m, 1H), 2.10-2.23 (m, 2H), 2.87-2.98 (m, 2H), 3.29-3.36 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.96-4.04 (m, 2H), 4.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J
1= 15.8 Hz, J
2 = 1.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J
1 = 8.3 Hz, J
2 = 2.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J
1 = 7.2 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.15 (dd, J
1 = 7.7 Hz, J
2 = 1.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
ステップI−1およびI−2:(7aS)−5,6,7,7a,8,8a,9,10,11,11a−デカヒドロ−4H−シクロペンタ[5,6]ナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物132)および(7aR)−5,6,7,7a,8,8a,9,10,11,11a−デカヒドロ−4H−シクロペンタ[5,6]ナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物118)の調製
ステップI−1:0.5mL酢酸中のステップH由来の極性が低い異性体(17.2mg、38.19μmol)に、水中48%の臭化水素(0.5mL、4.417mmol)を添加した。混合物を120℃で4時間撹拌し、次いで、HPLC(CH3CN/H2O勾配+0.1%TFA)によって精製して、式Iの対応する化合物を得た。LCMS m/z = 228.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.47-1.86 (m, 6H), 1.93-1.98 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.15-2.33 (m, 2H), 3.00-3.07 (m, 1H), 3.25-3.32 (m, 1H), 3.39-3.42 (m, 2H), 4.22 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 1H).
ステップI−2:0.5mL酢酸中のステップH由来の極性が高い異性体(12.6mg、27.97μmol)に、水中48%の臭化水素(0.5mL、4.417mmol)を添加した。混合物を120℃で4時間撹拌し、次いで、HPLC(CH3CN/H2O勾配+0.1%TFA)によって精製して、式Iの対応する化合物を得た。LCMS m/z = 228.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.33-1.43 (m, 1H), 1.51-1.91 (m, 6H), 1.95-2.08 (m, 2H), 2.14-2.25 (m, 2H), 2.94-3.01 (m, 1H), 3.16-3.23 (m, 1H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.51-3.56 (m, 1H), 4.25-4.30 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 1H).
5,6,7,7a,8,8a,9,10,11,11a−デカヒドロ−4H−シクロペンタ[5,6]ナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物140)は、例えば、溶媒中で等量の2つのエナンチオマーを一緒に撹拌し、これに続いて溶媒を除去することによって、等量の2つのエナンチオマー132および118から調製され得る。
(実施例1.19)
8’−エチル−2’,3’,4’,4a’,5’−ペンタヒドロ−1’H−ジスピロ[シクロプロパン−1,6’−シクロプロパン−7’,1”−ナフト[1,8−cd]−アゼピン](化合物101)の調製:
ステップA:8’−ブロモ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン]−1’−オンの調製
8−ブロモ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(2.0g、8.886mmol)の80mL tBuOH中溶液に、THF中1Mのカリウム2−メチルプロパン−2−オレート(27mL、27.00mmol)を添加した。室温で0.5時間撹拌した後、(2−クロロエチル)ジメチルスルホニウムヨージド(2.3g、9.107mmol)を添加した。室温で週末中撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、8’−ブロモ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン]−1’−オン(1.67g、75%)を得た。LCMS m/z = 251.3 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.85-0.87 (m, 2H), 1.46-1.49 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.98-3.01 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.56-7.60 (m, 1H).
ステップB:8’−ブロモ−1’−メチレン−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン]の調製
THF中1Mのカリウム2−メチルプロパン−2−オレート(8.7mL、8.700mmol)の25mLトルエン中懸濁液に、THF中1Mのカリウム2−メチルプロパン−2−オレート(8.7mL、8.700mmol)を添加した。110℃(油槽)で40分間撹拌した後、8’−ブロモ−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン]−1’−オン(1.45g、5.774mmol)の8mLトルエン中溶液を添加した。混合物を110℃で20分間撹拌し、室温に冷却し、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン)によって精製して、無色の液体として8’−ブロモ−1’−メチレン−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン](1.41g、98%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.59-0.62 (m, 2H), 0.86-0.88 (m, 2H), 1.73 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.21 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.07-7.09 (m, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H).
ステップC:以下の化合物の調製:
8’−ブロモ−1’−メチレン−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,2’−ナフタレン](1.41g、5.659mmol)およびクロロヨードメタン(2.465mL、33.96mmol)の40mL DCE中氷冷溶液に、ヘキサン中1Mのジエチル亜鉛(29mL、29.00mmol)を、約5分間かけて添加した。0℃で2時間撹拌した後、混合物を室温で撹拌し続けた。室温で2時間撹拌した後、混合物を、氷−水槽中で冷却し、1M NH
4Clの添加によってクエンチした。残渣を、さらなる1M NH
4ClおよびCH
2Cl
2で抽出した。合わせた有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン)によって精製して、無色の液体として、このステップについての表題化合物(1.36g、91%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.18-0.20 (m, 2H), 0.42-0.44 (m, 2H), 0.73-0.75 (m, 2H), 1.17-1.20 (m, 2H), 1.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 1H).
ステップD:以下の化合物の調製:
ステップCの生成物(1.36g、5.168mmol)、炭酸水素ナトリウム(236mg、2.809mmol)、およびRh
2(cap)
4(71.1mg、0.109mmol)の20mL DCE中混合物に、デカン中5.5Mの2−ヒドロペルオキシ−2−メチルプロパン(4.7mL、25.85mmol)を添加した。混合物を、40℃(油槽)で撹拌した。3時間後、追加のRh
2(cap)
4(75mg)およびデカン中5.5Mの2−ヒドロペルオキシ−2−メチルプロパン(4.7mL)を添加した。もう3時間撹拌した後、追加のRh
2(cap)
4(77mg)およびデカン中5.5Mの2−ヒドロペルオキシ−2−メチルプロパン(4.7mL)を添加した。一晩撹拌した後、追加のRh
2(cap)
4(77mg)およびデカン中5.5Mの2−ヒドロペルオキシ−2−メチルプロパン(4.7mL)を添加した。もう6時間撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の油として、このステップについての表題化合物(798mg、56%)を得た。LCMS m/z = 277.4 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.35-0.38 (m, 2H), 0.53-0.56 (m, 2H), 0.82-0.84 (m, 2H), 1.78-1.83 (m, 2H), 2.61-2.64 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.67 (dd, J
1 = 7.9 Hz, J
2 = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J
1 = 7.6 Hz, J
2 = 1.5 Hz, 1H).
ステップE:以下の化合物の調製:
60%水素化ナトリウム分散物(305mg、7.63mmol)の20mL THF中懸濁液に、(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(1.35g、7.621mmol)の20mL THF中溶液をゆっくりと添加した(約5分間かけて)。室温で5分間撹拌した後、ステップDの生成物(795mg、2.868mmol)の20mL THF中溶液を添加した。60℃(油槽)で40分間撹拌した後、混合物を部分的に濃縮し、残渣を、CH
2Cl
2および水で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の油として、このステップについての表題化合物(838mg、97%)(E:Z=56:44)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.29-0.32 (m, 1H), 0.36-0.39 (m, 1H), 0.51-0.55 (m, 2H), 0.75-0.82 (m, 2H), 1.20-1.38 (m, 2H), 2.69 (d, J = 1.8 Hz, 0.88H), 2.9 (d, J = 2.0 Hz, 1.12H), 5.34-5.35 (m, 0.44H), 5.68-5.69 (m, 0.56H), 7.04-7.08 (m, 0.56H), 7.13-7.16 (m, 0.44H), 7.37 (dd, J
1 = 7.6 Hz, J
2 = 1.2 Hz, 0.56H), 7.53-7.56 (m, 1H), 7.78 (dd, J
1 = 7.6 Hz, J
2 = 1.2 Hz, 0.44H).
ステップF:図4の化合物16、R
1はエチルの調製
ステップEの生成物(307mg、1.023mmol)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(25mg、48.73μmol)、およびヘキサン中1Mのジエチル亜鉛(3mL、3.000mmol)の10mL THF中混合物を、60℃(油槽)で撹拌した。2.5時間後、混合物を、氷/水槽中で冷却し、2M NH
4Clの滴下添加によってクエンチした。残渣を、2M NH
4ClおよびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、このステップについての表題化合物(216mg、85%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.29-0.32 (m, 1H), 0.35-0.38 (m, 1H), 0.46-0.49 (m, 2H), 0.70-0.73 (m, 1H), 0.78-0.82 (m, 1H), 0.85-0.92 (m, 2H), 1.15-1.20 (m, 3H), 2.65-2.72 (m, 3H), 2.89-2.90 (m, 1H), 5.29-5.30 (m, 0.56H), 5.65-5.66 (m, 0.44H), 7.14-7.28 (m, 2.56H), 7.66 (dd, J
1 = 7.2 Hz, J
2 = 1.6 Hz, 0.44H).
ステップG:図4の化合物17、R
1はエチルの調製
ステップFの生成物(215mg、0.862mmol)および塩化コバルト(II)六水和物(650mg、2.732mmol)の20mL MeOH中混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(1g、26.43mmol)を、6時間かけて少量ずつ添加した。室温で一晩撹拌した後、(BOC)
2O(1g、4.582mmol)を添加した。室温で0.5時間撹拌した後、混合物を部分的に濃縮した。残渣を、水およびCH
2Cl
2で希釈し、分液漏斗中で振盪した。相を、セライトを通じて濾過し、分離した。水相を、CH
2Cl
2でさらに2回洗浄した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製した。Boc保護された生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、10mL CH
2Cl
2中に溶解させ、氷/水槽中で冷却し、TFA(2mL、26.12mmol)を添加した。0℃で2.5時間撹拌した後、溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させて、このステップについての表題化合物(191mg、60%)を得た。LCMS m/z = 256.4 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 0.13-0.18 (m, 1H), 0.24-0.29 (m, 1H), 0.39-0.48 (m, 3H), 0.65-0.70 (m, 1H), 0.88-0.93 (m, 1H), 1.11-1.33 (m, 6H), 1.85-1.94 (m, 1H), 2.04-2.09 (m, 1H), 2.32-2.41 (m, 1H), 2.62-2.82 (m, 2H), 3.10-3.14 (m, 2H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 1H).
ステップH:図4の化合物18、R
1はエチル、R
10は3,4−ジクロロベンジルの調製
ステップGの生成物(189mg、0.512mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(267μl、1.533mmol)の5mL CH
2Cl
2中氷冷溶液に、2mL CH
2Cl
2中に溶解させた(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(199mg、0.767mmol)の溶液を、シリンジポンプによってゆっくりと添加した(約15分間かけて)。0℃で0.5時間撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、このステップについての表題化合物(172mg、70%)を得た。LCMS m/z = 476.5 [M-1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.15-0.18 (m, 1H), 0.20-0.23 (m, 1H), 0.32-0.37 (m, 1H), 0.40-0.46 (m, 2H), 0.57-0.62 (m, 1H), 0.81-0.86 (m, 1H), 1,10-1.28 (m, 5H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.94-1.98 (m, 1H), 2.19-2.28 (m, 1H), 2.61-2.81 (m, 1H), 3.18-3.28 (m, 3H), 4.13-4.21 (m, 3H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 H, 1H), 7.52 (d, = 2.1 Hz, 1H).
ステップI:図4の化合物19、R
1はエチル、R
10は3,4−ジクロロベンジルの調製
ステップHの生成物(171mg、0.357mmol)の4mL DCE中溶液に、1,3,5−トリオキサン(80mg、0.888mmol)、無水酢酸(34μl、0.360mmol)、およびメタンスルホン酸(147μl、2.267mmol)を添加した。室温で10分間撹拌した後、混合物を、1M NaHCO
3およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、このステップについての表題化合物(110mg、63%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.181-0.276 (m, 2H), 0.30-0.35 (m, 1H), 0.44-0.54 (m, 2H), 0.60-0.65 (m, 1H), 0.81-0.86 (m, 1H), 1.02-1.07 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.57-1.63 (m, 1H), 1.86-1.99 (m, 3H), 2.60-2.75 (m, 2H), 3.43-3.62 (m, 3H), 3.82 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H).
ステップJ:8’−エチル−2’,3’,4’,4a’,5’−ペンタヒドロ−1’H−ジスピロ[シクロプロパン−1,6’−シクロプロパン−7’,1”−ナフト[1,8−cd]−アゼピン](化合物101)の調製:
反応体7(107.7mg、0.220mmol)の3mLトルエン中溶液に、トルエン中60%の水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(III)ナトリウム(1.5mL、4.612mmol)を添加した。混合物を80℃(油槽)で撹拌した。3時間後、追加のトルエン中60%の水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(III)ナトリウム(1.5mL)を添加し、80℃で撹拌し続けた。もう3時間の後、混合物をトルエン(約10mL)で希釈し、氷−水槽中で冷却し、1M NH4Clの滴下添加によってクエンチした。0.5時間撹拌した後、二炭酸ジ−tert−ブチル(265mg、1.214mmol)を添加した。混合物を室温に温めた。1時間後、混合物を、1M NaOHおよびCH2Cl2で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製した。Boc保護された生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、3mL CH2Cl2中に溶解させ、氷−水槽中で冷却し、TFA(551μl、7.195mmol)を添加した。0℃で1.5時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を、HPLC(CH3CN/H2O勾配+0.1%TFA)によって精製して、白色の固体として、この実施例1.19についての表題化合物(40.3mg、48%)を得た。LCMS m/z = 268.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.21-0.26 (m, 1H), 0.29-0.40 (m, 2H), 0.47-0.52 (m, 1H), 0.69-0.75 (m, 2H), 0.85-0.92 (m, 1H), 0.96-1.03 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.71-1.76 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.62-2.76 (m, 2H), 3.41-3.44 (m, 2H), 3.58-3.66 (m, 1H), 4.29 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H).
(実施例1.20)
8’−メチル−2’,3’,4’,4a’,5’−ペンタヒドロ−1’H−ジスピロ[シクロプロパン−1,6’−シクロプロパン−7’,1”−ナフト[1,8−cd]−アゼピン](化合物116)の調製:
ステップA:図4の化合物16、R
1はメチルの調製
実施例1.19のステップEの生成物(298mg、0.993mmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホスホラニル)パラジウム(25mg、48.73μmol)、およびヘプタン中1Mのジメチル亜鉛(3mL、3.000mmol)の10mL THF中混合物を、60℃(油槽)で撹拌した。4時間後、混合物を、氷/水槽中で冷却し、2M NH
4Clの滴下添加によってクエンチした。残渣を、2M NH
4ClおよびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、オフホワイト色の固体として、このステップについての表題化合物(219mg、94%)を得た。LCMS m/z = 236.3 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.29-0.31 (m, 1H), 0.35-0.38 (m, 1H), 0.44-0.47 (m, 2H), 0.69-0.72 (m, 1H), 0.76-0.79 (m, 1H), 0.87-0.90 (m, 1H), 0.92-0.95 (m, 1H), 2.32 (s, 1.68H), 2.33 (s, 1.32H), 2.69 (d, J =1.8 Hz, 0.88H), 2.90 (d, J = 2.2 Hz, 1.12 H), 5.28-5.30 (m, 0.44H), 5.66-5.67 (m, 0.56H), 7.09-7.21 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 0.56H), 7.68 (dd, J
1 = 7.4 Hz, J
2 = 1.1 Hz, 0.44H).
ステップB:図4の化合物17、R
1はメチルの調製
ステップAの生成物(215mg、0.914mmol)および塩化コバルト(II)六水和物(660mg、2.774mmol)の20mL MeOH中混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(1g、26.43mmol)を、6時間かけて少量ずつ添加した。室温で一晩撹拌した後、二炭酸ジ−tert−ブチル(1g、4.582mmol)を添加した。室温で0.5時間撹拌した後、混合物を部分的に濃縮した。残渣を、水およびCH
2Cl
2で希釈し、分液漏斗中で振盪した。相を、セライトを通じて濾過し、分離した。水相を、CH
2Cl
2でさらに2回洗浄した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製した。Boc保護された生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、10mL CH
2Cl
2中に溶解させ、氷−水槽中で冷却し、2,2,2−トリフルオロ酢酸(2.1mL、27.42mmol)を添加した。0℃で1.5時間撹拌した後、溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させて、オフホワイト色の固体として、このステップについての表題化合物(191mg、60%)を得た。LCMS m/z = 242.0 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 0.15-0.18 (m, 1H), 0.24-0.28 (m, 1H), 0.37-0.49 (m, 3H), 0.64-0.69 (m, 1H), 0.86-0.91 (m, 1H), 1.12-1.17 (m, 1H), 1.29-1.34 (m, 1H), 1.85-1.94 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 4H), 3.09-3.13 (m, 2H), 3.26-3.33 (m, 1H), 6.96-6.98 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 2H).
ステップC:図4の化合物18、R
1はメチル、R
10は3,4−ジクロロベンジルの調製
ステップBの生成物(255mg、0.567mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(375μl、2.167mmol)の7mL CH
2Cl
2中氷冷溶液に、5mL CH
2Cl
2中に溶解させた(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(220mg、0.848mmol)の溶液を、シリンジポンプによってゆっくりと添加した(約15分間かけて)。0℃で0.5時間撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、このステップについての表題化合物(213mg、81%)を得た。LCMS m/z = 462.5 [M-1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.15-0.18 (m, 1H), 0.20-0.25 (m, 1H), 0.30-0.35 (m, 1H), 0.40-0.48 (m, 2H), 0.57-0.62 (m, 1H), 0.80-0.84 (m, 1H), 1.09-1.13 (m, 1H), 1.23-1.29 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.94-1.99 (m, 1H), 2.19-2.28 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.16-3.25 (m, 3H), 4.13-4.17 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
ステップD:図4の化合物19、R
1はメチル、R
10は3,4−ジクロロベンジルの調製
ステップCの生成物(210mg、0.452mmol)の5mL DCE中溶液に、1,3,5−トリオキサン(110mg、1.221mmol)、無水酢酸(43μl、0.455mmol)、およびメタンスルホン酸(182μl、2.807mmol)を添加した。室温で5分間撹拌した後、混合物を、1M NaHCO
3およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、このステップについての表題化合物(165mg、77%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.18-0.27 (m, 2H), 0.29-0.33 (m, 1H), 0.43-0.47 (m, 1H), 0.57-0.66 (m, 2H), 0.76-0.82 (m, 1H), 1.10-1.15 (m, 1H), 1.56-1.62 (m, 1H), 1.84-1.95 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.40-3.54 (m, 2H), 3.60-3.66 (m, 1H), 3.81 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J
1 = 8.2 Hz, J
2 = 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
ステップE:8’−メチル−2’,3’,4’,4a’,5’−ペンタヒドロ−1’H−ジスピロ[シクロプロパン−1,6’−シクロプロパン−7’,1”−ナフト[1,8−cd]−アゼピン](化合物116)の調製
ステップCの生成物(163mg、0.342mmol)の3mLトルエン中溶液に、トルエン中60%の水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(III)ナトリウム(3mL、9.22mmol)を添加した。80℃(油槽)で4時間撹拌した後、追加のトルエン中60%の水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(III)ナトリウム(3mL)を添加し、80℃で撹拌し続けた。もう2時間の後、混合物を、トルエンで希釈し、氷/水槽中で冷却し、1M NH4Clの滴下添加によってクエンチした。0.5時間撹拌した後、二炭酸ジ−tert−ブチル(746mg、3.418mmol)を添加した。約0.5時間撹拌した後、混合物を、1M NaOHおよびCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製した。Boc保護された生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を、3mL CH2Cl2中に溶解させ、氷/水槽中で冷却し、2,2,2−トリフルオロ酢酸(786μl、10.26mmol)を添加した。0℃で1時間撹拌した後、混合物を濃縮して、この実施例1.20についての表題化合物(63.4mg、50%)を得た。LCMS m/z = 254.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.22-0.26 (m, 1H), 0.29-0.37 (m, 2H), 0.46-0.50 (m, 1H), 0.66-0.72 (m, 1H), 0.81-0.89 (m, 2H), 1.04-1.09 (m, 1H), 1.73-1.78 (m, 1H), 1.93-1.99 (m, 1H), 2.02-2,07 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 3.37-3.48 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 1H), 4.30 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 6.96-7.01 (m, 2H).
(実施例1.21)
2’,3’,4’,4a’,5’−ペンタヒドロ−1’H−ジスピロ[シクロブタン−1,6’−シクロプロパン−7’,1”−ナフト[1,8−cd]−アゼピン](化合物108)の調製
ステップA:1−フェネチルシクロブタンカルボン酸エチルの調製
アセトニトリル/ドライアイス槽中で冷却したジイソプロピルアミン(2.84mL、20.26mmol)の40mL THF中溶液に、ヘキサン中2.5Mのブチルリチウム(9mL、22.50mmol)をゆっくりと添加した(約5分間かけて)。約−30℃で15分間撹拌した後、フラスコを、アセトン/ドライアイス槽中に置き、6mL THF中のシクロブタンカルボン酸エチル(2.16mL、15.64mmol)を、シリンジポンプによってゆっくりと添加した(約20分間かけて)。フラスコを、アセトニトリル/ドライアイス槽中に置いた。15分間撹拌した後、フラスコを、アセトン/ドライアイス槽中に戻し置き、(2−ブロモエチル)ベンゼン(3.2mL、23.43mmol)の8mL THF中溶液を、シリンジポンプによってゆっくりと添加した(約30分間かけて)。混合物を、ゆっくりと室温に温めた(約4時間かけて)。室温で一晩撹拌した後、混合物を、2M NH
4Clでクエンチし、さらなる2M NH
4ClおよびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、残渣を、HPLC(CH
3CN/H
2O勾配+0.1%TFA)によって再精製した。生成物を含有する画分を部分的に濃縮し、残渣を、1M NaHCO
3およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色の液体として1−フェネチルシクロブタンカルボン酸エチル(1.75g、48%)を得た。LCMS m/z = 233.4 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.28 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.87-1.98 (m, 4H), 2.06-2.11 (m, 2H), 2.42-2.52 (m, 4H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.16-7.19 (m, 3H), 7.26-7.29 (m, 2H).
ステップB:1−フェネチルシクロブタンカルボン酸の調製
1−フェネチルシクロブタンカルボン酸エチル(1.74g、7.490mmol)および水酸化リチウム水和物(1.03g、24.55mmol)の75mL THF/MeOH/H
2O(3:1:1)中混合物を、60℃(油槽)で撹拌した。一晩撹拌した後、混合物を部分的に濃縮し、残渣を、2M HClおよびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体として1−フェネチルシクロブタンカルボン酸(1.51g、99%)を得た。LCMS m/z = 203.4 [M-1]
+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ 1.75-1.99 (m, 6H), 2.29 (m, 2H), 2.42-2.46 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 3H), 7.25-7.29 (m, 2H), 12.17 (s, 1H).
ステップC:3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,2’−ナフタレン]−1’−オンの調製
1−フェネチルシクロブタンカルボン酸(1.378g、6.746mmol)の70mL CH
2Cl
2中溶液に、塩化オキサリル(1.2mL、13.76mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、70mL DCE中に溶解させ、三塩化アルミニウム(1.75g、13.12mmol)を添加した。混合物を、40℃(油槽)で撹拌した。0.5時間後、黒色の混合物を氷上に注ぎ、CH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、暗黄色の液体として3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,2’−ナフタレン]−1’−オン(940mg、75%)を得た。LCMS m/z = 187.1[M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.87-2.07 (m, 4H), 2.22 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.45-2.52 (m, 2H), 2.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 8.07 (dd, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1.1 Hz, 1H).
ステップD:1’−メチレン−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,2’−ナフタレン]の調製
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(3.87g、10.83mmol)の20mLトルエン中懸濁液に、THF中1Mのカリウム2−メチルプロパン−2−オレート(11mL、11.00mmol)を添加した。110℃(油槽)で40分間撹拌した後、3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,2’−ナフタレン]−1’−オン(988mg、5.305mmol)の4mLトルエン中溶液を添加した。混合物を、110℃で20分間撹拌し、室温に冷却し、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン)によって精製して、無色の液体として1’−メチレン−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,2’−ナフタレン](730mg、75%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.84-1.99 (m, 6H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 7.06-7.18 (m, 3H), 7.56-7.60 (m, 1H),
ステップE:図3の化合物26、R
1=Hの調製
1’−メチレン−3’,4’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,2’−ナフタレン](724mg、3.929mmol)およびクロロヨードメタン(1.715mL、23.63mmol)の25mL DCE中氷冷溶液に、ヘキサン中1Mのジエチル亜鉛(20mL、20.00mmol)を、約10分間かけて添加した。混合物をゆっくりと室温に温めた。一晩撹拌した後、懸濁液を、1M NH
4Clの添加によってクエンチし、水およびCH
2Cl
2で抽出した。合わせた有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン)によって精製して、無色の液体として、このステップについての表題化合物(650mg、83.4%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.83-0.86 (m, 2H), 0.97-1.01 (m, 2H), 1.61-1.77 (m, 5H), 1.85-2.00 (m, 3H), 2.94 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00-7.09 (m, 3H).
ステップF:図3の化合物27、R
1=Hの調製
ステップEの生成物(647mg、3.263mmol)の25mL DCE中溶液に、炭酸水素ナトリウム(140mg、1.667mmol)、Rh
2(cap)
4(52.5mg、80.22μmol)、およびデカン中5.5Mの2−ヒドロペルオキシ−2−メチルプロパン(4mL、22.00mmol)を添加した。40℃(油槽)で一晩撹拌した後、追加のRh
2(cap)
4(48mg)およびデカン中5.5Mの2−ヒドロペルオキシ−2−メチルプロパン(4mL)を添加した。もう6時間撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の液体として、このステップについての表題化合物(430mg、62%)を得た。LCMS m/z = 213.1 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.01-1.04 (m, 2H), 1.16-1.18 (m, 2H), 1.64-1.85 (m, 5H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 8.00 (dd, J
1 = 7.8 Hz, J
2 = 1.4 Hz, 1H).
ステップG:図3の化合物28、R
1=Hの調製
60%水素化ナトリウム分散物(393mg、9.83mmol)の20mL THF中懸濁液に、(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(1.5g、8.468mmol)の30mL THF中溶液を、ゆっくりと添加した(約5分間かけて)。室温で5分間撹拌した後、ステップFの生成物(429mg、2.021mmol)の15mL THF中溶液を添加した。60℃(油槽)で一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を、CH
2Cl
2および水+ブラインで抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、無色の油として、このステップについての表題化合物(393mg、83%)(E:Z=66:34)を得た。LCMS m/z = 236.3 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.91-0.06 (m, 2H), 1.10-1.14 (m, 2H), 1.61-2.08 (m, 6H), 2.74 (d, J = 1.2 Hz, 0.64H), 3.06 (d, J = 1.2 Hz, 1.32H), 5.31-5.32 (m, 0.34H), 5.81-5.82 (m, 0.66H), 6.78-6.85 (m, 1H), 7.12-7.23 (m, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.51 (dd, J
1 = 8.0 Hz, J
2 = 1.2 Hz, 0.64H), 8.26 (dd, J
1 = 8.0 Hz, J
2 = 1.2 Hz, 0.34H).
ステップH:図3の化合物29、R
1=Hの調製
ステップGの生成物(390mg、1.657mmol)および塩化コバルト(II)六水和物(1.2g、5.043mmol)の30mL MeOH中混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(2g、52.86mmol)を、3.5時間かけて少量ずつ添加した。一晩撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。相を、セライトを通じて濾過し、CH
2Cl
2で洗浄した。相を分離し、水相を、CH
2Cl
2でもう3回抽出した。合わせた有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、最初にヘキサン/AcOEt勾配、次いで、MeOH中のCH
2Cl
2/MeOH/7M NH
3、80:18:2)によって精製して、このステップについての表題化合物(262mg、66%)を得た。LCMS m/z = 242.0 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.51-0.56 (m, 1H), 0.71-0.76 (m, 1H), 1.11-1.46 (m, 5H), 1.60-1.93 (m, 7H), 2.05-2.14 (m, 1H), 2.19-2.24 (m, 1H), 2.79-2.86 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 1H), 6.77-6.82 (m, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H).
ステップI:図3の化合物30、R
1=H、R
10は3,4−ジクロロベンジルの調製
ステップHの生成物(258mg、1.069mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.280mL、1.608mmol)の10mL CH
2Cl
2中氷冷溶液に、5mL CH
2Cl
2中に溶解させた(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(333mg、1.283mmol)の溶液を、シリンジポンプによってゆっくりと添加した(約15分間かけて)。0℃で15分間撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、このステップについての表題化合物(436mg、88%)を得た。LCMS m/z = 462.5 [M-1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.50-0.55 (m, 1H), 0.71-0.76 (m, 1H), 1.13-1.27 (m, 2H), 1.38-1.45 (m, 1H), 1.52-1.94 (m, 7H), 2.06-2.18 (m, 2H), 3.01-3.20 (m, 3H), 4.02-4.05 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 6.78-6.82 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 3H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 d, J =1.8 Hz, 1H).
ステップJ:図3の化合物31、R
1=H、R
10は3,4−ジクロロベンジルの調製
ステップIの生成物(430mg、0.926mmol)の10mL DCE中溶液に、1,3,5−トリオキサン(194mg、2.154mmol)、無水酢酸(89μl、0.942mmol)、およびメタンスルホン酸(383μl、5.906mmol)を添加した。室温で5分間撹拌した後、混合物を、1M NaHCO
3およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、白色の固体として、このステップについての表題化合物(177mg、40%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.70-0.76 (m, 1H), 0.78-0.83 (m, 1H), 1.11-1.28 (m, 3H), 1.40-1.47 (m, 1H), 1.63-1.93 (m, 7H), 2.21-2.26 (m, 1H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.88-3.99 (m, 3H), 4.16 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.63 (dd, J
1 = 15.3 Hz, J
2 = 1.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J
1 = 8.0 Hz, J
2 = 1.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J
1 = 8.2 Hz, J
2 = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J
1 = 7.3 Hz, J
2 = 1.3 Hz, 1H), 7.07-7.11 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
ステップK:2’,3’,4’,4a’,5’−ペンタヒドロ−1’H−ジスピロ[シクロブタン−1,6’−シクロプロパン−7’,1”−ナフト[1,8−cd]−アゼピン](化合物108)の調製
ステップJの生成物(171mg、0.359mmol)の2mLトルエン中溶液に、トルエン中60%の水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(III)ナトリウム(2mL、6.15mmol)を添加した。80℃(油槽)で7時間撹拌した後、混合物を、さらなるトルエンで希釈し、氷槽中で冷却し、2M NH4Clのゆっくりとした添加によってクエンチした。混合物を、1M NaOHおよびCH2Cl2で抽出した。有機相を濃縮し、残渣を、HPLC(CH3CN/H2O勾配+0.1%TFA)によって精製して、この実施例1.21についての表題化合物(80.3mg、61%)を得た。LCMS m/z = 254.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.60-0.65 (m, 1H), 0.78-0.84 (m, 1H), 1.18-1.26 (m, 2H), 1.48-1.56 (m, 1H), 1.64-1.78 (m, 5H), 1.87-2.09 (m, 3H), 2.40-2.45 (m, 1H), 3.41-3.58 (m, 3H), 4.24 (dd, J1 = 14.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H).
(実施例1.22)
8−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物126)の調製
ステップA:2−(5−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)アセトニトリルの調製
水素化ナトリウム(0.908g、22.70mmol)の無水THF(15mL)中懸濁液に、N2下で、(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(4.021g、22.70mmol)を滴下添加した。混合物を、23℃で2時間撹拌し、5−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(2.0g、11.35mmol)のTHF(5mL)中溶液を添加した。反応を、23℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を、EtOAc中に溶解させ、H2Oで洗浄した。有機抽出物を、カラムクロマトグラフィー(0〜80%のEtOAc/Hex)によって精製して、表題化合物を得た。LCMS m/z=200.2[M+1]+。
ステップB:2−(5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エタンアミンの調製
メタノールで3回洗浄したラネーニッケル2800(1.2g、20.45mmol)の懸濁液に、MeOH(15mL)、(E)−2−(5−メトキシ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−イリデン)アセトニトリル(0.5g、2.509mmol)、およびメタノール中7Mのアンモニア(7.170mL、50.19mmol)を添加した。反応を、80psiのH2下で23℃で72時間振盪した。混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣を、HPLCによって精製して、表題化合物(248mg)を得た。LCMS m/z = 206.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.64-1.79 (m, 2H), 1.79-1.88 (m, 2H), 1.88-2.07 (m, 2H), 2.52-2.73 (m, 2H), 2.84-2.93 (m, 1H), 2.94-3.07 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.9 Hz, 1H).
ステップC:8−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピンの調製
2−(5−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)エタンアミン・トリフルオロ酢酸(47mg、0.147mmol)およびホルムアルデヒド(5.303mg、0.177mmol)のMeOH(3mL)中溶液に、TFA(13.53μL、0.177mmol)を添加した。反応を80℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を、HPLCによって精製して、表題化合物(3.4mg)を得た。LCMS m/z = 218.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.67-1.78 (m, 3H), 1.80-2.07 (m, 3H), 2.52-2.63 (m, 1H), 2.64-2.74 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 2H), 4.18 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.3 Hz, 1H).
(実施例1.23)
1,1−ジメチル−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−イソクロメノ[5,4−cd]アゼピン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(化合物139)の調製
ステップA:2−(1,1−ジメチルイソクロマン−4−イリデン)アセトニトリルの調製
60%水素化ナトリウム分散物(0.545g、13.62mmol)のTHF(20mL)中懸濁液に、(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(2.203mL、13.62mmol)のTHF(40mL)中溶液を、ゆっくりと添加した。室温で5分間撹拌した後、1,1−ジメチルイソクロマン−4−オン(1g、5.675mmol)のTHF(20mL)中溶液を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、AcOEtおよび水で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、2−(1,1−ジメチルイソクロマン−4−イリデン)アセトニトリル(871.5mg、77%)(E:Z=57:43)を得た。LCMS m/z = 200.2 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.56 (d, J = 3.28 Hz, 6H), 4.41 (d, J = 1.16 Hz, 1.12H), 4.80 (d, J = 1.64 Hz, 0.88H), 5.29 (m, 0.57H), 5.77 (m, 0.43H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 0.43H), 7.32-7.36 (m, 0.57H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.57 (m, 1.06 Hz, 0.43H), 8.37 (m, 0.57H).
ステップB:2−(1,1−ジメチルイソクロマン−4−イル)エタンアミンの調製
未決定の量のラネーニッケル(水中スラリー;MeOHで3回洗浄した)に、2−(1,1−ジメチルイソクロマン−4−イリデン)アセトニトリル(871mg、4.371mmol)のMeOH(約95mL)中溶液およびMeOH中7Mのアンモニア(2mL、14.00mmol)を添加した。混合物を、約60psiの水素圧力下でParr−シェーカーで5日間振盪した。ラネーニッケルを、セライトを通じて濾別し、さらなるMeOHで洗浄し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、HPLC(CH
3CN/H
2O勾配+0.1%TFA)によって精製して、2−(1,1−ジメチルイソクロマン−4−イル)エタンアミン(448.6mg、50%)を得た。LCMS m/z = 205.6 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.52 (d, J = 12.8 Hz, 6H), 2.15-2.22 (m, 2H), 2.71 (br s, 1H), 2.89-2.92 (m, 1H), 2.97 (br s, 1H), 3.06 (br s, 2H), 3.86 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 3.5, 12.5 Hz, 1H), 7.06-7.12 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 2H).
ステップC:1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(1,1−ジメチルイソクロマン−4−イル)エチル)メタンスルホンアミドの調製
2−(1,1−ジメチルイソクロマン−4−イル)エタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(448mg、1.403mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.733mL、4.209mmol)のCH
2Cl
2(14mL)中氷冷溶液に、CH
2Cl
2(6mL)中に溶解させた(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(0.546g、2.104mmol)の溶液を、シリンジポンプによってゆっくりと添加した(約15分間かけて)。0℃で0.5時間撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(1,1−ジメチルイソクロマン−4−イル)エチル)メタンスルホンアミド(460.28mg、77%)を得た。LCMS m/z = 428.0 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.48 (d, J = 3.92 Hz, 6H), 1.91-2.04 (m, 2H), 2.72-2.75 (m, 1H), 2.92-2.99 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 12.04, 1.28 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 12.0, 3.36 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.95-4.98 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 7.38, 1.62 Hz, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.04 Hz, 1H).
ステップD:6−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−1,1−ジメチル−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−イソクロメノ[5,4−cd]アゼピンの調製
1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(1,1−ジメチルイソクロマン−4−イル)エチル)メタンスルホンアミド(230mg、0.537mmol)のDCE(6mL)中溶液に、1,3,5−トリオキサン(0.120g、1.334mmol)、無水酢酸(51.06μl、0.540mmol)、およびメタンスルホン酸(0.220mL、3.395mmol)を添加した。室温で10分間撹拌した後、LCMSは、多量の出発材料を残して少量の生成物が形成されたことを示した。反応を、室温下で2.5時間撹拌し続けた。LCMSによれば、反応は完了しなかった。混合物を、1M NaHCO
3およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、6−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−1,1−ジメチル−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−イソクロメノ[5,4−cd]アゼピン(118.5mg、50%)を得た。LCMS m/z = 440.5 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 1.50 (d, J = 5.48 Hz, 6H), 1.62-1.80 (m, 2H), 3.00-3.06 (m, 1H), 3.35-3.42 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 12.00, 4.08 Hz, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 4.03-4.08 (m, 2H), 4.23 (d, J = 13.85 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 15.16 Hz, 1H), 4.46-4.50 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 8.66, 4.44 Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.00 Hz, 1H).
ステップE:1,1−ジメチル−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−イソクロメノ[5,4−cd]アゼピン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(TFA塩としての化合物139)の調製
6−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−1,1−ジメチル−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−イソクロメノ[5,4−cd]アゼピン(118mg、0.268mmol)のトルエン(3mL)中溶液に、トルエン中60%の水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(III)ナトリウム(1.569mL、4.823mmol)を添加した。混合物を80℃で撹拌した。3時間後、追加のトルエン中60%の水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(III)ナトリウム(1.5mL)を添加し、80℃で撹拌し続けた。もう3時間の後、混合物を、トルエン(約10mL)で希釈し、氷−水槽中で冷却し、1M NH4Clの滴下添加によってクエンチした。0.5時間撹拌した後、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.322g、1.474mmol)を添加した。混合物を室温に温めた。1時間後、混合物を、1M NaOHおよびCH2Cl2で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、1,1−ジメチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−イソクロメノ[5,4−cd]アゼピン−6(7H)−カルボン酸tert−ブチルを得た。1,1−ジメチル−3,3a,4,5−テトラヒドロ−1H−イソクロメノ[5,4−cd]アゼピン−6(7H)−カルボン酸tert−ブチルを、CH2Cl2(3mL)中に溶解させ、氷−水槽中で冷却し、TFA(0.616mL、8.038mmol)を添加した。0℃で1.5時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を、HPLC(CH3CN/H2O勾配+0.1%TFA)によって精製して、1,1−ジメチル−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−イソクロメノ[5,4−cd]アゼピン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(22.3mg、25%)を得た。LCMS m/z = 218.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.52 (d, J = 8.00 Hz, 6H), 1.93-2.07 (m, 2H), 3.11-3.16 (m, 1H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 12.14, 3.70 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 12.12, 4.72 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.23-7.32 (m, 3H).
(実施例1.24)
8’−フルオロ−6’,6’−ジメチル−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン]2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(化合物119)の調製
ステップA:8−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オンの調製
60%水素化ナトリウム分散物(0.82g、20.5mmol)のTHF(28mL)中懸濁液に、8−フルオロ−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(1.53g、9.3mmol)のTHF(14mL)中溶液を添加した(約5分間かけて)。室温で20分間撹拌した後、ヨードメタン(1.16mL、18.6mmol)を添加した。室温で50分間撹拌した後、混合物を、水およびAcOEtで抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、8−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(1.3003g、73%)を得た。LCMS m/z = 192.4 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.22 (s, 6H), 1.96 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.93-7.01 (m, 2H), 7.39 (td, J =15.9, 5.12 Hz, 1H).
ステップB:8−フルオロ−2,2−ジメチル−1−メチレン−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの調製
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(4.107g、11.50mmol)のトルエン(25mL)中懸濁液に、THF中1Mのカリウム2−メチルプロパン−2−オレート(20.29mL、20.29mmol)を添加した。110℃で40分間撹拌した後、8−フルオロ−2,2−ジメチル−3,4−ジヒドロナフタレン−1(2H)−オン(1.3g、6.763mmol)のトルエン(5mL)中溶液を添加した。混合物を、110℃で20分間撹拌し、室温に冷却し、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン)によって精製して、8−フルオロ−2,2−ジメチル−1−メチレン−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(429mg、33%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 1.15 (s, 6H), 1.67 (t, J = 13.48 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.74 Hz, 2H), 5.38-5.39 (m, 1H), 5.70 (d, J = 1.64 Hz, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 1H).
ステップC:8’−フルオロ−2’,2’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]の調製
8−フルオロ−2,2−ジメチル−1−メチレン−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(429mg、2.255mmol)およびクロロヨードメタン(0.982mL、13.53mmol)のジクロロエタン(15mL)中氷冷溶液に、ヘキサン中1Mのジエチル亜鉛(11.27mL、11.27mmol)を、約10分間かけて添加した。混合物を室温に温めた。反応を、室温下で一晩撹拌し、懸濁液を、2M NH
4Clの添加によってクエンチし、水およびCH
2Cl
2で抽出した。合わせた有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、8’−フルオロ−2’,2’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン](382.93mg、83%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.827 (s, 6H), 0.85-0.88 (m, 2H), 1.32 (q, J = 10.96, 1.68 Hz, 2H), 1.65 (t, J = 13.52 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.78 Hz, 2H), 6.70-6.75 (m, 1H), 6.85-6.87 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H).
ステップD:8’−フルオロ−2’,2’−ジメチル−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)オンの調製
8’−フルオロ−2’,2’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン](447mg、2.188mmol)のDCE(17mL)中溶液に、炭酸水素ナトリウム(0.121g、1.435mmol)、Rh
2(cap)
4(14.32mg、21.88μmol)、およびデカン中5.5Mの2−ヒドロペルオキシ−2−メチルプロパン(2.514mL、13.82mmol)を添加した。40℃で3時間撹拌した後、追加のRh
2(cap)
4(14.32mg)およびデカン中5.5Mの2−ヒドロペルオキシ−2−メチルプロパン(1.3mL、7.15mmol)を添加した。40℃で一晩撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、8’−フルオロ−2’,2’−ジメチル−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−オン(440.19mg、92%)を得た。LCMS m/z = 219.2 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 2.05-2.12 (s, 6H), 3.79 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
ステップE:2−(8’−フルオロ−2’,2’−ジメチル−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−イリデン)アセトニトリルの調製
60%水素化ナトリウム分散物(0.194g、4.838mmol)の20mL THF中懸濁液に、(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(0.783mL、4.838mmol)の30mL THF中溶液を、ゆっくりと添加した。室温で10分間撹拌した後、8’−フルオロ−2’,2’−ジメチル−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−オン(440mg、2.016mmol)の15mL THF中溶液を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を、AcOEtおよび水で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、2−(8’−フルオロ−2’,2’−ジメチル−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−イリデン)アセトニトリル(445.2mg、75%)、(E:Z=60:40)を得た。
LCMS m/z = 242.4 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.85 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 0.93-1.00 (m, 2H), 1.44-1.50 (m, 2H), 2.44 (d, J = Hz, 0.82H), 2.75 (d, J = Hz, 1.18H), 5.25-5.27 (m, 0.4H), 5.76-5.77 (m, 0.6H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.11(m, 0.6H), 7.18 (m, 0.4H), 7.33 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 0.6H), 8.01 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 0.4H).
ステップF:2−(8’−フルオロ−2’,2’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩の調製
2−(8’−フルオロ−2’,2’−ジメチル−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’(3’H)−イリデン)アセトニトリル(445mg、1.501mmol)および塩化コバルト(II)六水和物(1.179g、4.954mmol)のMeOH(27mL)中混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(1.840g、48.64mmol)を、2時間かけて少量ずつ添加した。室温で一晩撹拌した後、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.754g、3.453mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、混合物を、セライトを通じて濾過した。濾液を、CH
2Cl
2/水で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、(2−(8’−フルオロ−2’−メチル−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)カルバミン酸tert−ブチルを得た。(2−(8’−フルオロ−2’−メチル−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)カルバミン酸tert−ブチルを、TFA(3.449mL、45.03mmol)を添加したCH
2Cl
2中に0℃下で溶解させ、1時間撹拌した。混合物を濃縮し、HPLC(CH
3CN/H
2O勾配+0.1%TFA)によって精製して、2−(8’−フルオロ−2’,2’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(471.76mg、87%)を得た。LCMS m/z = 248.4 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ 0.77 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.91-1.05 (m, 3H), 1.33-1.37 (m, 1H), 1.42 (dd, J = 13.06, 11.06 Hz, 1H), 1.82 (dd, J = 13.08, 6.56 Hz, 1H), 1.89-1.99 (m, 1H), 2.21-2.27 (m, 1H), 2.91-3.05 (m, 2H), 3.09-3.17 (m, 1H), 6.79-6.84 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H),
ステップG:1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(8’−フルオロ−2’,2’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)メタンスルホンアミドの調製
2−(8’−フルオロ−2’,2’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エタンアミン2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(468mg、1.295mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.677mL、3.885mmol)のCH
2Cl
2(12mL)中氷冷溶液に、CH
2Cl
2(6mL)中に溶解させた(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(0.504g、1.943mmol)の溶液を、シリンジポンプによってゆっくりと添加した(約15分間かけて)。0℃で1時間撹拌した後、混合物を、水およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(8’−フルオロ−2’,2’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)メタンスルホンアミド(228.68mg、38%)を得た。LCMS m/z = 470.8 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.74 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.82-0.95 (m, 2H), 1.06-1.11 (m, 1H), 1.31-1.37 (m, 2H), 1.69 (dd, 1H), 1.73-1.82 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.97-3.15 (m, 3H), 4.10 (t, 1H), 4.19 (s, 2H), 6.79 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.50 (d, 1H).
ステップH:2’−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−8’−フルオロ−6’,6’−ジメチル−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン]の調製
1−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(8’−フルオロ−2’,2’−ジメチル−3’,4’−ジヒドロ−2’H−スピロ[シクロプロパン−1,1’−ナフタレン]−4’−イル)エチル)メタンスルホンアミド(228mg、0.485mmol)のジクロロエタン(0.5mL)中溶液に、1,3,5−トリオキサン(0.118g、1.309mmol)、無水酢酸(46.09μl、0.488mmol)、およびメタンスルホン酸(0.195mL、3.005mmol)を添加した。室温で10分間撹拌した後、混合物を、1M NaHCO
3およびCH
2Cl
2で抽出した。有機相をMgSO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO
2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、2’−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−8’−フルオロ−6’,6’−ジメチル−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](220.2mg、82%)を得た。
LCMS m/z = 482.0 [M+1]
+.
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 0.70-0.77 (m, 1H), 0.722 (s, 3H), 0.863 (s, 3H), 0.95-1.00 (m, 1H), 1.19-1.14 (m, 1H), 1.22-1.32 (m, 1H), 1.50-1.56 (m, 1H), 1.63-1.78 (m, 3H), 3.16-3.23 (m, 1H), 3.24-3.31 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 3.96 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 4.09-4.15 (m, 1H), 4.57 (dd, J = 15.4, 1.76 Hz, 1H), 6.74 (dd, 13.7, 8.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, 10.3, 6.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
ステップI:8’−フルオロ−6’,6’−ジメチル−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン]2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(TFA塩としての化合物119)の調製
2’−((3,4−ジクロロベンジル)スルホニル)−8’−フルオロ−6’,6’−ジメチル−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](110mg、0.199mmol)のトルエン(5mL)中溶液に、トルエン中60%の水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(III)ナトリウム(1.163mL、3.575mmol)を添加した。混合物を80℃で撹拌した。3時間後、追加のトルエン中60%の水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(III)ナトリウム(2.44mL)を添加し、80℃で撹拌し続けた。もう3時間の後、混合物を、トルエン(10mL)で希釈し、氷−水槽中で冷却し、1M NH4Clの滴下添加によってクエンチした。0.5時間撹拌した後、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.238g、1.092mmol)を添加した。混合物を室温に温めた。1時間後、混合物を、1M NaOHおよびCH2Cl2で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、biotageカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/AcOEt勾配)によって精製して、8’−フルオロ−6’,6’−ジメチル−4’,4a’,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン]−2’(3’H)−カルボン酸tert−ブチルを得た。8’−フルオロ−6’,6’−ジメチル−4’,4a’,5’,6’−テトラヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン]−2’(3’H)−カルボン酸tert−ブチルを、CH2Cl2(3mL)中に溶解させ、氷−水槽中で冷却し、TFA(0.456mL、5.958mmol)を添加した。0℃で1.5時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を、HPLC(CH3CN/H2O勾配+0.1%TFA)によって精製して、8’−フルオロ−6’,6’−ジメチル−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン]2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(40.48mg、55%)を得た。LCMS m/z = 260.3 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.77 (s 3H), 0.78-0.85 (m, 1H), 0.92 (S, 3H), 0.99-1.07 (m, 2H), 1.59-1.65 (m, 1H), 1.67-1.78 (m, 2H), 1.92 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 1.98-2.01 (m, 1H), 3.40-3.53 (m, 3H), 4.30 (q, J = 16.6 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 13.9, 8.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H).
(実施例2)
安定した細胞株の生成
標準的な分子生物学ツールを使用して、目的の受容体をコードするプラスミドDNAを生成する。プラスミドは通常、目的の受容体に対するコード配列が挿入されているマルチ−クローニングサイト、宿主細胞に導入される際に受容体の発現を促進するプロモーター、および抗生剤耐性を付与するタンパク質を宿主細胞に産生させる耐性遺伝子配列を含有する。一般的に使用されるプロモーターはサイトメガロウイルスプロモーター(CMV)であり、一般的に使用される耐性遺伝子はネオマイシンに耐性を付与するネオ遺伝子である。リポフェクションまたはエレクトロポレーションなどの方法を使用して、プラスミドDNAを親細胞に導入する(一般的に使用される細胞株はCHO−K1およびHEK293を含む)。次いで、細胞を1〜2日間培養物中で回復させる。この時点で細胞培養培地に、選択薬剤(例えば、発現プラスミドがネオ遺伝子を含有している場合にはネオマイシン)を、プラスミドDNAを取り込まなかった、したがってネオマイシン耐性にならなかったいずれの細胞をも死滅させるのに十分な濃度で添加する。
一時的形質移入は、プラスミドDNAを細胞に導入するのに効率的な方法であるため、培養物中の多数の細胞は最初にネオマイシン耐性を示す。いくつかの細胞分裂にわたって、プラスミドによってコードされているタンパク質の発現は典型的に失われ、大部分の細胞は最終的に抗生剤により死滅させられることになる。しかし、少数の細胞において、プラスミドDNAが染色体性DNAにランダムに組み込まれ得る。プラスミドDNAが、ネオ遺伝子の継続した発現を可能にする方式で組み込まれた場合、これらの細胞は永久的にネオマイシン耐性となる。典型的には、形質移入された細胞を2週間培養した後、残りの細胞の大部分は、このように組み込まれたプラスミドを有する細胞となる。
生成した細胞の安定したプールは極めて不均一であり、大いに異なるレベルの受容体を発現し得る(または受容体を全く発現しない)。これらのタイプの細胞集団は目的の受容体に対して適当なアゴニストで刺激された場合、機能的な応答を提供し得るが、それらは、通常、高い発現レベルにより引き起こされる余剰受容体作用を考慮すると慎重な薬理学的研究には適切ではない。
したがって、クローン細胞株は、この細胞集団から誘導される。1つのウェル当たり1個の細胞という密度で、細胞をマルチ−ウェルプレートにプレーティングする。細胞プレーティング後、プレートを検査し、1個より多くの細胞を含有するウェルを排除する。次いで、細胞をある期間培養し、ネオマイシンの存在下で継続して分割するものは、評価に対して十分な細胞が存在するようになるまで、最終的には、より大きな培養容器へと拡大させる。
細胞の評価
細胞を評価するための多くの方法を使用することができる。機能アッセイにおける特徴付けから、一部の細胞がアゴニストの効力および有効性を誇張することが明らかとなることもあり、これは余剰受容体の存在を示す可能性がある。放射リガンド結合アッセイにおける評価のための細胞膜の調製により、膜受容体密度の定量的決定が可能となる。細胞表面受容体密度の評価はまた、受容体、または通常GPCRに対してN末端にある、受容体に改変することができるエピトープタグに対する抗体を使用したフローサイトメトリーで実施することができる。フローサイトメトリー法は、クローンの細胞集団が均一の方式で受容体を発現するかどうか決定し(こうなると予想されるが)、各クローン細胞集団間での相対的な発現レベルを定量することを可能にする。しかし、この方法は絶対的受容体発現レベルを提供しない。
細胞株が余剰受容体作用を含まないことを目的とする場合、受容体発現は、低く(評価した他のクローンと比較して)および均一(フローサイトメトリー評価が可能な場合)であるはずである。機能アッセイにおいて、適切なクローンは他のクローンよりも低いアゴニスト効力を産生する(すなわち、より高いEC50値)。部分アゴニストが使用可能な場合、余剰受容体の非存在は完全アゴニストと比較して低い有効性に反映されるのに対して、より高い受容体発現レベルを有する細胞は部分アゴニスト有効性を誇張する。高い受容体レベルを発現する細胞において、部分アゴニストは完全アゴニストよりも低い有効性をもはや示し得ない。
目的の受容体と不可逆的に結合するまたは共有結合により相互作用する薬剤が使用可能である場合、いかなる余剰受容体も含有しない細胞株の処理は、放射リガンド結合で測定される使用可能な受容体密度を低減させるはずであり、アゴニストに対する機能的応答の規模を低減させ得る。しかし、受容体密度の低減は、アゴニスト効力または部分アゴニスト有効性の低減をもたらすことなく生じるはずである。
(実施例3)
放射リガンド結合アッセイのための膜調製物。
表Aの化合物に対して、以下の手順を使用した。組換え型5−HT2受容体を安定的に発現するHEK293細胞を収集し、氷冷のリン酸緩衝食塩水、pH7.4(PBS)中に懸濁させ、次いで、4℃で、48,000gで20分間遠心分離した。次いで、生成した細胞ペレットを、20mM HEPES、pH7.4および0.1mM EDTAを含有する洗浄緩衝液中に再懸濁させ、Brinkman Polytronを使用して氷上でホモジナイズし、遠心分離した(4℃で、48,000gで20分間)。次いで、ペレットを20mM HEPES、pH7.4中に再懸濁させ、氷上でホモジナイズさせ、遠心分離した(4℃で、48,000gで20分間)。粗製の膜ペレットは、放射リガンド結合アッセイに使用するまで、−80℃で貯蔵した。
(実施例4)
放射リガンド結合アッセイ。
表Aの化合物に対して、以下の手順を使用した。市販の5−HT2受容体アゴニスト[125I]DOIを放射リガンドとして使用して放射リガンド結合アッセイを実施し、10μMの飽和濃度での非標識のDOIの存在下で、非特異性結合を決定した。競合実験は、実施例3に記載されているように得た、HEK293細胞膜を発現する5−HT2受容体(15〜25μgの膜タンパク質/ウェル)および0.4〜0.6nMの最終アッセイ濃度での放射リガンドを使用した。実験は、95μLのアッセイ緩衝液(20mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2)、50μLの膜、50μLの放射リガンドストック、および5μLの試験化合物(アッセイ緩衝液中で希釈した)の96−ウェルマイクロタイタープレートへの添加を含み、次いでこれらを室温で1時間インキュベートした。96−ウェルのPackard濾過装置を減圧下で使用するPerkinElmer F/C濾過プレートを介した急速な濾過によりアッセイインキュベーションを終結し、これに続いて、氷冷したアッセイ緩衝液で3回洗浄した。次いで、プレートを45℃で最低2時間乾燥させた。最後に、25μLのBetaScint(商標)シンチレーションカクテルを各ウェルに添加し、プレートをPackard TopCount(登録商標)シンチレーションカウンターでカウントした。各競合実験において、試験化合物は10通りの濃度で投薬し、各試験濃度において3重の測定を行った。
5−HT
2C、5−HT
2B、および5−HT
2A受容体における、表Aのいくつかの化合物に対して観察されたDOI結合Ki値が表Bに列挙されている。
試験した表Aの化合物は、このアッセイにおいて、約0.71nM〜約105nMの範囲のDOI結合Ki値を有した。
(実施例5)
IP蓄積アッセイ。
組換え型5−HT
2受容体を発現するHEK293細胞を、滅菌のポリ−D−リシン−コーティングした96−ウェルマイクロタイタープレート(35,000細胞/ウェル)に添加し、ミオイノシトールを含まないDMEM中[
3H]イノシトール0.6μCi/ウェルで18時間標識した。組み込まれていない[
3H]イノシトールを吸引で除去し、LiCl(最終10mM)およびパルギリン(最終10μM)を補充した新鮮な、ミオイノシトールを含まないDMEMで置き換えた。次いで、連続希釈試験化合物を添加し、インキュベーションを37℃で2時間行った。次いで、氷冷の0.1Mギ酸を添加して細胞を溶解させることでインキュベーションを終結し、これに続いて−80℃で冷凍した。解凍後、AG1−X8イオン交換樹脂(Bio−Rad)を使用して、全部の[
3H]イノシトールホスフェートを[
3H]イノシトールから分離し、Perkin Elmer TopCount(登録商標)シンチレーションカウンターを使用して、シンチレーションカウンティングにより[
3H]イノシトールホスフェートを測定した。10通りの異なる濃度を使用して全EC
50の決定を実施し、各試験濃度で3重の測定を行った。5−HT
2受容体における表Aのいくつかの化合物に対して観察されたIP蓄積EC
50値が表Cに列挙されている。
試験した表Aの化合物は、このアッセイにおいて、約5.2nM〜約44μM(表C中の実施例1.8において最初に溶出するエナンチオマーを除く)の範囲の、5−HT2C受容体におけるIP蓄積EC50値を有した。
(実施例6)
雄のSprague Dawleyラットにおける食物摂取に対する化合物の作用。
温度および湿気の制御された環境内(12時間:12時間の明:暗サイクル、0600時に照明をつける)で、雄のSprague Dawleyラット(225〜300g)を1ケージ当たり3匹飼育した。試験前日の1600時に、ラットを新鮮なケージ内に配置し、食物を除去した。試験当日、1000時に、グリッド床を有する個体用ケージ内に、食物へのアクセス無しに、ラットを配置した。1130時、強制経口投与(PO、1mL/kgであり、2mg/Kgまたは10mg/Kgの量の試験化合物)を介して食物提示の30分前、ラット(n=8)に、ビヒクル(20%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)または試験化合物のいずれかを投与した。薬物投与から60分後の食物摂取を測定した(食物提示の30分後)。
図1に示されているように、プラセボと比較して、2mg/kg、5mg/kg、および10mg/kgの、実施例1.1において2番目に溶出するエナンチオマーの投与の1時間後に、累積的な食物摂取は有意に減少した。
開示された方法の他の使用が、中でも、本特許文書の概説に基づき、当業者には明らかである。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式Aの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物であって、
式中、
R 1 は、H、1つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたC 1 〜C 6 アルキル、ハロゲン、1つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたO−C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 8 シクロアルキルから選択され;
R 2 およびR 3 は各々独立して、H、1つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたC 1 〜C 6 アルキル、またはC 3 〜C 8 シクロアルキルであり;あるいはR 2 およびR 3 は、それらを連結する炭素と一緒になって、3〜6員のスピロ環式炭素環を形成し;
Xは、OまたはC(R 4 R 5 )であり;
Yは、OまたはC(R 6 R 7 )であり;
XがOである場合、Yは(CR 6 R 7 )であり;
R 4 およびR 5 は各々独立して、H、1つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたC 1 〜C 6 アルキル、またはC 3 〜C 8 シクロアルキルであり;あるいはR 4 およびR 5 は、それらを連結する炭素と一緒になって、3〜6員のスピロ環式炭素環を形成し;あるいは
R 2 およびR 5 は各々Hであり、R 3 およびR 4 は、それらを連結する炭素と一緒になって、3〜6員の炭素環を形成し;
R 6 およびR 7 は各々独立して、H、1つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたC 1 〜C 6 アルキル、またはC 3 〜C 8 シクロアルキルであり;あるいはR 6 およびR 7 は、それらを連結する炭素と一緒になって、3〜6員のスピロ環式炭素環を形成し;
R 8 およびR 9 は各々独立して、H、1つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたC 1 〜C 6 アルキル、またはハロゲンである、
化合物。
(項目2)
式Iの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物であって、
式中、
R 1 は、H、1つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたC 1 〜C 6 アルキル、ハロゲン、1つまたは複数のハロゲンで任意に置換されたO−C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 8 シクロアルキルから選択され;
R 2 およびR 3 は各々独立して、H、1つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたC 1 〜C 6 アルキル、またはC 3 〜C 8 シクロアルキルであり;あるいはR 2 およびR 3 は、それらを連結する炭素と一緒になって、3〜6員のスピロ環式炭素環を形成し;
R 4 およびR 5 は各々独立して、H、1つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたC 1 〜C 6 アルキル、またはC 3 〜C 8 シクロアルキルであり;あるいはR 4 およびR 5 は、それらを連結する炭素と一緒になって、3〜6員のスピロ環式炭素環を形成し;あるいは
R 2 およびR 5 は各々Hであり、R 3 およびR 4 は、それらを連結する炭素と一緒になって、3〜6員の炭素環を形成し;
R 6 およびR 7 は各々独立して、H、1つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたC 1 〜C 6 アルキル、またはC 3 〜C 8 シクロアルキルであり;あるいはR 6 およびR 7 は、それらを連結する炭素と一緒になって、3〜6員のスピロ環式炭素環を形成し;
R 8 およびR 9 は各々独立して、H、1つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたC 1 〜C 6 アルキル、またはハロゲンである、
項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 が、H、C 1 〜C 6 アルキル、ハロゲン、O−C 1 〜C 6 アルキル、またはC 3 〜C 8 シクロアルキルである、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
R 1 が、1つまたは複数のハロゲンで置換されたC 1 〜C 6 アルキルである、項目1または2に記載の化合物。
(項目5)
R 1 が、H、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、またはシクロプロピルである、項目1または2に記載の化合物。
(項目6)
R 2 およびR 3 が各々独立して、H、1つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたC 1 〜C 6 アルキル、またはC 3 〜C 8 シクロアルキルである、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
R 2 およびR 3 が各々Hである、項目6に記載の化合物。
(項目8)
R 2 およびR 3 が各々メチルである、項目6に記載の化合物。
(項目9)
R 2 およびR 3 が、それらを連結する炭素と一緒になって、3〜6員のスピロ環式炭素環を形成する、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
R 2 およびR 3 が、それらを連結する炭素と一緒になって、3員のスピロ環式炭素環を形成する、項目9に記載の化合物。
(項目11)
XがCR 4 R 5 であり、R 4 およびR 5 が各々独立して、H、1つもしくは複数のハロゲンで任意に置換されたC 1 〜C 6 アルキル、またはC 3 〜C 8 シクロアルキルである、項目1から10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
R 4 およびR 5 が各々メチルである、項目11に記載の化合物。
(項目13)
XがCR 4 R 5 であり、R 4 およびR 5 が、それらを連結する炭素と一緒になって、3〜6員のスピロ環式炭素環を形成する、項目1から10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
R 4 およびR 5 が、それらを連結する炭素と一緒になって、3員のスピロ環式炭素環を形成する、項目13に記載の化合物。
(項目15)
XがCR 4 R 5 であり、R 2 およびR 5 が各々Hであり、R 3 およびR 4 が、それらを連結する炭素と一緒になって、3〜6員の炭素環を形成する、項目1に記載の化合物。
(項目16)
XがCR 4 R 5 であり、R 2 およびR 5 が各々Hであり、R 3 およびR 4 が、それらを連結する炭素と一緒になって、5員の炭素環を形成する、項目1に記載の化合物。
(項目17)
YがCR 6 R 7 であり、R 6 およびR 7 が各々Hである、項目1から16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
YがCR 6 R 7 であり、R 6 およびR 7 が、それらを連結する炭素と一緒になって、3〜6員のスピロ環式炭素環を形成する、項目1から16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
R 8 およびR 9 が各々独立して、Hまたはハロゲンである、項目1から18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
R 8 およびR 9 が各々Hである、項目1から18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
前記式Iの化合物が、式Iaの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択され、
式中、
R 1 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、ハロゲン、O−C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 8 シクロアルキルから選択され;
R 4 およびR 5 は同じであり、各々、H、C 1 〜C 6 アルキル、もしくはC 3 〜C 8 シクロアルキルであり;またはR 4 およびR 5 は、それらを連結する炭素と一緒になって、3〜6員のスピロ環式炭素環を形成する、
項目2に記載の化合物。
(項目22)
前記式Iaの化合物が、式Ia−iの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物:
から選択される、項目21に記載の化合物。
(項目23)
前記式Iaの化合物が、式Ia−iiの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物:
から選択される、項目21に記載の化合物。
(項目24)
前記式Iの化合物が、式Ibの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択され、
式中、
R 1 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、ハロゲン、O−C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 8 シクロアルキルから選択され;
R 4 およびR 5 は同じであり、各々、H、C 1 〜C 6 アルキル、もしくはC 3 〜C 8 シクロアルキルであり;またはR 4 およびR 5 は、それらを連結する炭素と一緒になって、3〜6員のスピロ環式炭素環を形成し;
nは、1、2、3、または4である、
項目2に記載の化合物。
(項目25)
前記式Ibの化合物が、式Ib−iの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物:
から選択される、項目24に記載の化合物。
(項目26)
前記式Ibの化合物が、式Ib−iiの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物:
から選択される、項目24に記載の化合物。
(項目27)
前記式Iの化合物が、式Icの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択され、
式中、
R 1 は、H、C 1 〜C 6 アルキル、ハロゲン、O−C 1 〜C 6 アルキル、およびC 3 〜C 8 シクロアルキルから選択され;
各R 2 は同じであり、C 1 〜C 6 アルキルまたはC 3 〜C 8 シクロアルキルであり;
R 4 およびR 5 は同じであり、各々、H、C 1 〜C 6 アルキル、もしくはC 3 〜C 8 シクロアルキルであり;またはR 4 およびR 5 は、それらを連結する炭素と一緒になって、3〜6員のスピロ環式炭素環を形成する、
項目2に記載の化合物。
(項目28)
前記式Icの化合物が、式Ic−iの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物:
から選択される、項目27に記載の化合物。
(項目29)
前記式Icの化合物が、式Ic−iiの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物:
から選択される、項目27に記載の化合物。
(項目30)
R 1 が、H、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、またはシクロプロピルである、項目21から29のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
R 4 およびR 5 が同じであり、各々Hである、項目21から29のいずれか一項に記載の化合物。
(項目32)
R 4 およびR 5 が同じであり、各々メチルである、項目21から29のいずれか一項に記載の化合物。
(項目33)
R 4 およびR 5 が、それらを連結する炭素と一緒になって、3員のスピロ環式炭素環を形成する、項目21から29のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34)
nが1である、項目24、25、または26に記載の化合物。
(項目35)
各R 2 が同じであり、メチルである、項目27、28、または29に記載の化合物。
(項目36)
XがOであり、YがC(R 6 R 7 )である、項目1に記載の化合物。
(項目37)
以下の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される、項目1に記載の化合物。
8’−エチル−2’,3’,4’,4a’,5’−ペンタヒドロ−1’H−ジスピロ[シクロプロパン−1,6’−シクロプロパン−7’,1’’−ナフト[1,8−cd]−アゼピン](化合物101);
6’,6’−ジメチル−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物102);
(S)−6’,6’−ジメチル−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物103);
(R)−6’,6’−ジメチル−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物104);
8’−フルオロ−2’,3’,4’,4a’,5’−ペンタヒドロ−1’H−ジスピロ[シクロプロパン−1,6’−シクロプロパン−7’,1’’−ナフト[1,8−cd]−アゼピン](化合物105);
8−ブロモ−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物106);
1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物107);
2’,3’,4’,4a’,5’−ペンタヒドロ−1’H−ジスピロ[シクロブタン−1,6’−シクロプロパン−7’,1’’−ナフト[1,8−cd]−アゼピン](化合物108);
8−ブロモ−7,7−ジメチル−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物109);
(S)−7,7−ジメチル−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物110);
8−クロロ−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物111);
(R)−7’,7’−ジメチル−2’,3’,4’,4a’,5’,7’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,6’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物112);
(R)−2’,3’,4’,4a’,5’−ペンタヒドロ−1’H−ジスピロ[シクロプロパン−1,6’−シクロプロパン−7’,1’’−ナフト[1,8−cd]−アゼピン](化合物113);
(S)−2’,3’,4’,4a’,5’−ペンタヒドロ−1’H−ジスピロ[シクロプロパン−1,6’−シクロプロパン−7’,1’’−ナフト[1,8−cd]−アゼピン](化合物114);
(S)−7’,7’−ジメチル−2’,3’,4’,4a’,5’,7’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,6’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物115);
8’−メチル−2’,3’,4’,4a’,5’−ペンタヒドロ−1’H−ジスピロ[シクロプロパン−1,6’−シクロプロパン−7’,1’’−ナフト[1,8−cd]−アゼピン(化合物116);
2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロヘキサン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物117);
(7aR)−5,6,7,7a,8,8a,9,10,11,11a−デカヒドロ−4H−シクロペンタ[5,6]ナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物118);
8’−フルオロ−6’,6’−ジメチル−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物119);
7−シクロプロピル−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物120);
7’,7’−ジメチル−2’,3’,4’,4a’,5’,7’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,6’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物121);
(R)−7,7−ジメチル−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物122);
(S)−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物123);
(S)−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物124);
(R)−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物125);
8−メトキシ−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物126);
8−シクロプロピル−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物127);
2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物128);
2’,3’,4’,4a’,5’−ペンタヒドロ−1’H−ジスピロ[シクロペンタン−1,6’−シクロプロパン−7’,1’’−ナフト[1,8−cd]−アゼピン](化合物129);
2’,3’,4’,4a’,5’−ペンタヒドロ−1’H−ジスピロ[シクロプロパン−1,6’−シクロプロパン−7’,1’’−ナフト[1,8−cd]−アゼピン](化合物130);
2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物131);
(7aS)−5,6,7,7a,8,8a,9,10,11,11a−デカヒドロ−4H−シクロペンタ[5,6]ナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物132);
(R)−8’−フルオロ−2’,3’,4’,4a’,5’−ペンタヒドロ−1’H−ジスピロ[シクロプロパン−1,6’−シクロプロパン−7’,1’’−ナフト[1,8−cd]−アゼピン](化合物133);
(S)−8’−フルオロ−2’,3’,4’,4a’,5’−ペンタヒドロ−1’H−ジスピロ[シクロプロパン−1,6’−シクロプロパン−7’,1’’−ナフト[1,8−cd]−アゼピン](化合物134);
7,7−ジメチル−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物135);
(R)−2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物136);
2’,3’,4’,4a’,5’,6’−ヘキサヒドロ−1’H−スピロ[シクロペンタン−1,7’−ナフト[1,8−cd]アゼピン](化合物137);
8−フルオロ−1,2,3,4,4a,5,6,7−オクタヒドロナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物138);
1,1−ジメチル−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−1H−イソクロメノ[5,4−cd]アゼピン(化合物139);および
5,6,7,7a,8,8a,9,10,11,11a−デカヒドロ−4H−シクロペンタ[5,6]ナフト[1,8−cd]アゼピン(化合物140)
(項目38)
項目1から37のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む薬学的組成物。
(項目39)
食物摂取を減少させることを必要とする個体において食物摂取を減少させるための方法であって、項目1から37のいずれか一項に記載の化合物または項目38に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
(項目40)
満腹を誘発することを必要とする個体において満腹を誘発するための方法であって、項目1から37のいずれか一項に記載の化合物または項目38に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
(項目41)
肥満の処置を必要とする個体における肥満の処置のための方法であって、項目1から37のいずれか一項に記載の化合物または項目38に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
(項目42)
体重管理を必要とする個体における体重管理のための方法であって、項目1から37のいずれか一項に記載の化合物または項目38に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
(項目43)
前記個体が、初期ボディマス指数≧30kg/m 2 を有する肥満患者である、項目39から42のいずれか一項に記載の方法。
(項目44)
前記個体が、少なくとも1つの体重関連の併発状態の存在下で、初期ボディマス指数≧27kg/m 2 を有する過体重患者である、項目39から42のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
前記体重関連の併発状態が、高血圧、脂質異常症、心血管疾患、耐糖能障害および睡眠時無呼吸から選択される、項目44に記載の方法。
(項目46)
2型糖尿病の処置を必要とする個体における2型糖尿病の処置のための方法であって、項目1から37のいずれか一項に記載の化合物または項目38に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
(項目47)
薬物およびアルコール嗜癖の処置を必要とする個体における薬物およびアルコール嗜癖の処置のための方法であって、項目1から37のいずれか一項に記載の化合物または項目38に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
(項目48)
発作性疾患の処置を必要とする個体における発作性疾患の処置のための方法であって、項目1から37のいずれか一項に記載の化合物または項目38に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含み、前記発作性疾患が、てんかんまたはドラベ症候群である、方法。
(項目49)
療法によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための、項目1から37のいずれか一項に記載の化合物または項目89に記載の組成物。
(項目50)
項目1から37のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアを混和することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセス。