CN108137508A - 5-ht2c受体激动剂和组合物及使用方法 - Google Patents

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Abstract

在一些实施方案中提供本申请定义的调节5‑HT2C受体活性的式A化合物。在一些实施方案中还提供用于体重管理、引起饱腹感和减少食物摄入及用于预防和治疗肥胖、由抗精神病药引起的体重增加、II型糖尿病、Prader‑Willi综合征、烟草/尼古丁依赖、药物成瘾、酒精成瘾、病理性赌博、奖励不足综合征和性成瘾、强迫性谱系障碍和冲动控制障碍(包括咬指甲和咬甲癖)、睡眠障碍(包括失眠、片段化睡眠结构和干扰慢波睡眠)、尿失禁、精神障碍(包括精神分裂症、神经性食欲缺乏和暴食症)、阿尔茨海默病、性功能障碍、勃起功能障碍、癫痫、运动障碍(包括帕金森病和由抗精神病药引起的运动障碍)、高血压、血脂障碍、非酒精性脂肪肝病、与肥胖相关的肾病和睡眠呼吸暂停的方法。

Description

5-HT2C受体激动剂和组合物及使用方法
肥胖是一种危及生命的病症，其中由于II型糖尿病、高血压、中风、癌症和胆囊疾病等并发疾病而引起的发病率和死亡率的风险是增加的。
肥胖在西方世界已成为一个主要的健康问题且在一些第三世界国家也日益成为一个主要的健康问题。肥胖人口数量的增加主要是由于对高脂肪含量食物越来越多的优先选择，而且是由于在大多数人的生活中活动是减少的。现在约30％的美国人口被认为是肥胖的。
将一个人归类为超重还是归类为肥胖通常基于其体重指数(BMI)来确定，而BMI通过体重(kg)除以身高的平方(m2)来计算。因此，BMI的单位为kg/m2且可计算与每十年寿命中的最小死亡率相关的BMI范围。将超重定义为BMI的范围为25-30kg/m2且将肥胖定义为BMI大于30kg/m2(参见下表)。
通过体重指数(BMI)对体重进行归类
BMI 类别
<18.5 体重过轻
18.5-24.9 正常
25.0-29.9 超重
30.0-34.9 肥胖(I级)
35.0-39.9 肥胖(II级)
>40 极度肥胖(III级)
当BMI增加时，由于与其它风险因素无关的多种原因而引起的死亡的风险是增加的。与肥胖相关的最常见的疾病为心血管疾病(特别是高血压)、糖尿病(肥胖加剧糖尿病的发展)、胆囊疾病(特别是癌症)和生殖疾病。肥胖和具体病症之间的联系的紧密程度是变化的。紧密程度最大的一种是与II型糖尿病的联系。过多的体脂是男性中64％的糖尿病病例及女性中77％的糖尿病病例的基础(Seidell,Semin Vasc Med 5:3-14(2005))。研究已表明甚至适度的体重减轻也可与冠心病发展风险的显著降低相应。
然而，与BMI定义相关的问题是其没有考虑到体重的组成即肌肉与脂肪(脂肪组织)的比例。有鉴于此，肥胖也可基于体脂含量来定义：就男性而言大于25％和就女性而言大于30％。
肥胖还显著增加心血管疾病发展风险。冠状动脉功能不全、动脉粥样硬化疾病和心功能不全是肥胖所引起的最常见的心血管并发症。据估计若所有人口都具有理想体重，则冠状动脉功能不全的风险可降低25％且心功能不全和脑血管意外的风险可降低35％。冠状动脉疾病的发生率在年龄小于50岁且超重30％的对象中是加倍的。糖尿病患者的寿命将减少30％。患有糖尿病的人在45岁后患上显著心脏病的可能性比未患糖尿病的人高约3倍且患上中风的可能性高达5倍。这些发现强调了糖尿病和冠心病的风险因素与基于对肥胖的预防来预防这些病症的综合措施的潜在价值的内在关系(Perry,I.J.等人,BMJ 310,560-564(1995))。
在肾病、眼病和神经系统问题的发展中也已涉及糖尿病。当肾脏的“过滤机制”受损且过量的蛋白质泄漏到尿中时发生肾脏疾病(也被称为肾病)且最终肾脏衰竭。糖尿病还是导致眼后部视网膜受损及白内障和青光眼风险增加的主要原因。最后，糖尿病与神经损伤尤其是腿和足中的神经损伤相关，所述神经损伤妨碍感知疼痛的能力且导致严重的感染。综上，糖尿病并发症在美国是导致死亡的主要原因之一。
一线治疗是向患者提供饮食和生活方式建议，诸如减少其饮食中的脂肪含量和增加其身体活动。然而，许多患者发现这是困难的且需要药物疗法的额外帮助来维持这些努力的结果。
目前市售的大多数产品由于功效的缺乏或不可接受的副作用分布而尚未成功地治疗肥胖。迄今最成功的药物为间接起效的5-羟色胺(5-HT)激动剂d-芬氟拉明(ReduxTM)，但是在高达三分之一的患者中报告有心脏瓣膜缺陷，这导致其在1998年被FDA撤销。
另外，两种药物已在美国和欧洲上市：奥利司他(XenicalTM)，其是一种通过抑制胰脂肪酶来防止脂肪吸收的药物；和西布曲明(ReductilTM)，其是一种5-HT/去甲肾上腺素再吸收抑制剂。然而，与这些产品相关的副作用可限制其长期使用。用Xenical进行的治疗被报告在一些患者中引起胃肠不适，而西布曲明也已与一些患者中的血压升高相关。
5-羟色胺(5-HT)神经传递在身体病症和精神病症的多个生理学过程中发挥重要作用。在摄食行为的调节中已涉及5-HT。拒信5-HT如下发挥作用：引起饱腹感，从而使5-HT得以提高的受试者较早地停止进食和消耗较少的热量。已证实5-HT对5-HT2C受体的刺激作用在对进食的控制和d-芬氟拉明的抗肥胖作用中发挥重要作用。由于5-HT2C受体以高密度表达在脑中(尤其是在边缘结构、锥体束外路径、丘脑和下丘脑即室旁下丘脑核和背内侧下丘脑核中且主要在脉络丛中)且以低密度表达在外周组织中或在外周组织中不存在，因此本申请提供的化合物可为较有效和较安全的抗肥胖剂。另外，5-HT2C敲除小鼠是超重的并伴有认知缺损和癫痫发作易感性。
据信5-HT2C受体可在强迫症、一些形式的抑郁和癫痫中发挥作用。因此，激动剂可具有抗惊恐性质和对治疗性功能障碍有用的性质。
综上，5-HT2C受体是用于治疗肥胖和精神病症的受体靶标且可发现存在对使食物摄入和体重得以安全降低的5-HT2C激动剂的需要。
5-HT2C受体是14种不同的血清素受体亚型之一。与5-HT2C受体紧密相关的两种受体是5-HT2A和5-HT2B受体，其具有相当大的序列同源性。据信中枢5-HT2A受体的活化是引起非选择性血清素能药物的多种不良中枢神经系统作用的原因，包括感知变化和幻觉。处于心血管系统中的5-HT2B受体的活化被猜测导致与使用芬氟拉明和通过血清素能机制发挥作用的多种其它药物相关的心脏瓣膜疾病和肺动脉高压。
氯卡色林(参见PCT专利公开文本WO2003/086303)为5-HT2C受体激动剂且显示出在动物模型和人类中减少肥胖的有效性。Arena Pharmaceuticals在2009年12月向美国食品和药品监督管理局(FDA)提交了关于氯卡色林的新药申请或NDA。所提交的NDA基于来自氯卡色林临床开发程序的广泛数据包，所述程序包括18项总计8,576名患者的临床试验。关键的III期临床试验程序历时长达两年的时间对所治疗的约7,200名患者进行了评价且证实氯卡色林始终产生具有良好耐受性的显著体重减轻。约三分之二的患者实现了至少5％体重减轻且多于三分之一的患者实现了至少10％体重减轻。平均地，患者减轻了17至18磅或其体重的约8％。第二终点，包括身体组成、脂质、心血管风险因子和血糖参数，与安慰剂相比是改善的。另外，心率和血压是降低的。氯卡色林不增加心瓣病的风险。氯卡色林改善了生活质量且不存在抑郁或自杀想法的迹象。比安慰剂发生率高5％的唯一不良事件是通常轻度或中度的短暂头痛。基于正常的BMI即25，第一个III期试验中的患者减轻了其过量体重的约三分之一。第二个III期试验中的上四分位数的患者的平均体重减轻为35磅或16％体重。
作为III期临床试验程序的一部分，在针对604名成人的随机安慰剂对照多位置双盲试验中对氯卡色林进行了评价，所述成人患有用口服高血糖药治疗不能很好控制的II型糖尿病(“BLOOM-DM”)。对整体研究结果的分析显示用氯卡色林的显著体重减轻，其测量为在1年时实现≥5％或≥10％体重减轻的患者比例或平均体重变化(Diabetes 60,Suppl 1,2011)。氯卡色林在整体患者人群中显著改善了血糖控制。因此，氯卡色林除可用于体重管理外还可用于治疗II型糖尿病。
FDA在2012年6月27日暂时批准了氯卡色林(取决于缉毒局(DEA)的最终附表决定)作为在成人患者中降低卡路里饮食和增加身体活动以进行长期体重管理的辅助品，所述患者的初始体重指数(BMI)为30kg/m2或更大(肥胖)或27kg/m2或更大(超重)且存在至少一种重量相关并存病(例如高血压、血脂异常、II型糖尿病)。DEA在2012年12月19日建议应将氯卡色林归类为具有低滥用风险的附表4药物。用于公众查阅DEA的最终规则的官方联邦公报将BELVIQ置于“受控物质法案”的附表4中。附表指定是有效的且BELVIQ在2013年6月7日即在DEA的最终规则在联邦公报中公开后30天在美国上市。
烟草使用在全球范围内是可预防疾病和早期死亡的主要原因。根据世界卫生组织情况说明(2013年7月)，所有烟草使用者中的50％死于与烟草相关的疾病—这每年总计约600万人。据估计每年超过500万人因直接烟草使用而死亡且其余因暴露于二手烟而死亡(World Health Organization website.Fact Sheet No 339:Tobacco.www.who.int/mediacentre/factsheets/fs339/en/index.html.Updated July 2013.AccessedSeptember 10,2013)。根据疾病控制和预防中心(CDC)的数据，在美国约4380万成年人是吸烟者。烟草使用每年在美国导致每五例死亡中的一例(World Health Organizationwebsite.Fact Sheet No 339:Tobacco.www.who.int/mediacentre/factsheets/fs339/en/index.html.Updated July 2013.Accessed September 10,2013)。烟草使用与心血管疾病、肺癌和其它癌症及慢性下呼吸道疾病(慢性支气管炎、肺气肿、哮喘和其它慢性下呼吸道疾病)直接相关(Health Effects of Cigarette Smoking.Centers for DiseasePrevention website.www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smok ing/Accessed September 10,2013)。这些在美国自2008年以来已成为死亡的前三位主要原因，而在2008年慢性下呼吸道疾病取代了也与烟草使用直接相关的脑血管病(Molgaard CA,Bartok A,Peddecord KM,Rothrock J.The associationbetween cerebrovascular disease and smoking:a case-controlstudy.Neuroepidemiology.1986；5(2):88-94)。
始于2002年历时8年对2138名美国吸烟者的吸烟行为进行调查的研究发现约三分之一的受访者报告说往年做过戒烟尝试，原始组中的约85％在调查期间做过至少一次戒烟尝试且存留组的平均戒烟率为3.8％。因此，绝大多数吸烟者做过戒烟尝试，但是难以实现持续戒绝(Cummings KM,Cornelius ME,Carpenter MJ等人,Abstract:How Many SmokersHave Tried to Quit？Society for Research on Nicotine and Tobacco.PosterSession 2.March 2013.POS2-65)。
现有的戒烟治疗包括CHANTIX(伐尼克兰)和ZYBAN(安非他酮SR)。然而，CHANTIX和ZYBAN的处方信息都包括黑框告诫事项。CHANTIX的处方信息提供了针对严重神经精神事件的告诫事项，包括以下症状：激动、敌意、抑郁的情绪变化、就患者而言不是典型的行为或想法及自杀念头或自杀行为(CHANTIX(varenicline)(package insert),New York,NY:Pfizer Labs,Division of Pfizer,Inc.；2012)。告诫事项还指出荟萃分析发现心血管事件是不常见的，但是在用CHANTIX治疗的个体中较频繁地报道了一些；差异不是统计学上显著的(CHANTIX(varenicline)(package insert),New York,NY:Pfizer Labs,Division ofPfizer,Inc.；2012)。ZYBAN的处方信息包括针对治疗期间及停止治疗后的严重神经精神事件的类似黑框告诫事项(ZYBAN(bupropion hydrochloride)(package insert),ResearchTriangle Park,NC:GlaxoSmithKline；2012)。额外的告诫事项包括对使用抗抑郁药的个体进行监测，这是因为儿童、青少年和年轻成年人的自杀想法和行为及其它精神病症的风险是增加的(ZYBAN(bupropion hydrochloride)(package insert),Research TrianglePark,NC:GlaxoSmithKline；2012)。
另外，体重增加是戒烟的公认副作用。戒烟在约80％的吸烟者中导致体重增加。戒烟后第一年的平均体重增加为4-5kg，其中大部分在前3个月内获得。该重量与戒烟的健康益处相比通常被认为是适度不便的，但是10-20％的戒烟者增重超过10kg。另外，三分之一的受访者表示他们在恢复吸烟后不能减掉超出的体重，这支持了以下假设：多次戒烟尝试导致累积体重增加(Veldheer S,Yingst J,Foulds G,Hrabovsky S,Berg A,Sciamanna C,Foulds J.Once bitten,twice shy:concern about gaining weight after smokingcessation and its association with seeking treatment.Int J Clin Pract.(2014)68:388-395)。
鉴于这些统计数字而可能不足为奇的是，50％的女性吸烟者和25％的男性吸烟者提及对戒烟后体重增加(PCWG)的担忧作为戒烟的主要障碍且大致相同比例的人们提及体重增加作为先前戒烟尝试中的复发原因(Meyers AW,Klesges RC,Winders SE,Ward KD,Peterson BA,Eck LH.Are weight concerns predictive of smoking cessation？Aprospective analysis.J Consult Clin Psychol.(1997)65:448-452；Clark MM,DeckerPA,Offord KP,Patten CA,Vickers KS,Croghan IT,Hays JT,Hurt RD,Dale LC.Weightconcerns among male smokers.Addict Behav.(2004)29:1637-1641；Clark MM,Hurt RD,Croghan IT,Patten CA,Novotny P,Sloan JA,Dakhil SR,Croghan GA,Wos EJ,RowlandKM,Bernath A,Morton RF,Thomas SP,Tschetter LK,Garneau S,Stella PJ,Ebbert LP,Wender DB,Loprinzi CL.The prevalence of weight concerns in a smokingabstinence clinical trial.Addict Behav.(2006)31:1144-1152.；Pomerleau CS,KurthCL.Willingness of female smokers to tolerate postcessation weight gain.JSubst Abuse.(1996)8:371-378；Pomerleau CS,Zucker AN,Stewart AJ.Characterizingconcerns about post cessation weight gain:results from a national survey ofwomen smokers.Nicotine Tob Res.(2001)3:51-60)。女性在戒烟时尤其反感体重增加；约40％表示她们若有任何体重增加，则会恢复吸烟(Veldheer S,Yingst J,Foulds G,Hrabovsky S,Berg A,Sciamanna C,Foulds J.Once bitten,twice shy:concern aboutgaining weight after smoking cessation and its association with seekingtreatment.Int J Clin Pract.(2014)68:388-395；Pomerleau CS,Kurth CL.Willingnessof female smokers to tolerate postcessation weight gain.J Subst Abuse(1996)8:371-378；Pomerleau CS,Zucker AN,Stewart AJ.Characterizing concerns about post-cessation weight gain:results from a national survey of womensmokers.Nicotine Tob Res.(2001)3:51-60； P,Paoletti P,Gustavsson G,Russell MA,Saracci R,Gulsvik A,Rijcken B,Sawe U.Higher dosage nicotinepatches increase one-year smoking cessation rates:results from the EuropeanCEASE trial.Collaborative European Anti-Smoking Evaluation.EuropeanRespiratory Society.Eur Respir J.(1999)13:238-246)。
轻度和中度吸烟者通常被认为与重度吸烟者相比较有动机戒烟，由此留下越来越高比例的不大可能停止吸烟的“坚定”吸烟者(Hughes JR.The hardening hypothesis:isthe ability to quit decreasing due to increasing nicotine dependence？A reviewand commentary.Drug Alcohol Depend.(2011)117:111-117)。通常与体重增加担忧(WGC)相关的因素之一是高度尼古丁依赖；因此，戒烟前景对于既高度尼古丁依赖又担心体重的吸烟者来说可能是更困难的。另外，有些矛盾的是，重度吸烟者与较轻度吸烟者相比常常具有较高的体重和较高的肥胖可能性，这暗示了体重与吸烟的较复杂关系(Chiolero A,Jacot-Sadowski I,Faeh D,Paccaud F,Cornuz J.Association of cigarettes smokeddaily with obesity in a general adult population.Obesity(Silver Spring)(2007)15:1311-1318；John U,Hanke M,Rumpf HJ,Thyrian JR.Smoking status,cigarettes perday,and their relationship to overweight and obesity among former and currentsmokers in a national adult general population sample.Int J Obes(Lond).(2005)29:1289-1294)。几项研究已发现超重和肥胖吸烟者与正常体重吸烟者相比展现出较高水平的与吸烟相关的体重增加担忧(Aubin H-J,Berlin I,Smadja E,West R.Factorsassociated with higher body mass index,weight concern,and weight gain in amultinational cohort study of smokers intending toquit.Int.J.Environ.Res.Public Health.(2009).6:943-957；Levine MD,Bush T,Magnusson B,Cheng,Y,Chen X.Smoking-related weight concerns and obesity:differences among normal weight,overweight,and obese smokers using atelephone tobacco quitline.Nicotine Tob Res.(2013)15:1136-1140)。鉴于高度尼古丁依赖和高度体重增加担忧在肥胖吸烟者中的趋同，解决戒烟后体重增加的戒烟干预措施对于该亚群是尤其有益的。
虽然存在几种戒烟疗法，但是长期成功率是很低的且戒烟的主要障碍仍然存在。对于克服这些障碍的安全有效疗法存在尚未满足的迫切需要。还需要用于治疗与5-HT2C受体相关的疾病和障碍的替代化合物。本申请描述的化合物是满足该需要且还提供相关优点的5-HT2C受体激动剂。本申请满足该需要且还提供相关优点。
发明内容
在一些实施方案中提供本申请定义的式A化合物。在一些实施方案中还提供用于体重管理、引起饱腹感和减少食物摄入及用于预防和治疗肥胖、由抗精神病药引起的体重增加、II型糖尿病、Prader-Willi综合征、烟草/尼古丁依赖、药物成瘾、酒精成瘾、病理性赌博、奖励不足综合征和性成瘾、强迫性谱系障碍和冲动控制障碍(包括咬指甲和咬甲癖)、睡眠障碍(包括失眠、片段化睡眠结构和干扰慢波睡眠)、尿失禁、精神障碍(包括精神分裂症、神经性食欲缺乏和暴食症)、阿尔茨海默病、性功能障碍、勃起功能障碍、癫痫、运动障碍(包括帕金森病和由抗精神病药引起的运动障碍)、高血压、血脂障碍、非酒精性脂肪肝病、与肥胖相关的肾病和睡眠呼吸暂停的方法。在一些实施方案中还提供包含任选与补充剂组合的本申请化合物的组合物和用于在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率；在尝试停止或减少使用烟草制品的个体中帮助停止或减少使用烟草制品；帮助戒烟和防止相关体重增加；在尝试戒烟的个体中控制与戒烟相关的体重增加；在尝试戒烟的个体中减少与戒烟相关的体重增加；在尝试治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断；或在尝试停止使用尼古丁的个体中降低复发使用尼古丁的可能性的方法，其包括施用任选与补充剂组合的本申请化合物。
在一个实施方案中，本申请提供选自式A化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的化合物：
其中
R1选自：H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基、卤素、任选取代有一个或多个卤素的O-C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
R2和R3各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R2和R3与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环；
X为O或C(R4R5)；
Y为O或C(R6R7)；
若X为O，则Y为(CR6R7)；
R4和R5各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R4和R5与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环；
或R2和R5各自为H且R3和R4与连接它们的碳一起形成3元至6元碳环；
R6和R7各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R6和R7与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环；且
R8和R9各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或卤素。
在一个实施方案中，本申请提供选自式I化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的化合物：
其中
R1选自：H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基、卤素、任选取代有一个或多个卤素的O-C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
R2和R3各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R2和R3与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环；
R4和R5各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R4和R5与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环；
或R2和R5各自为H且R3和R4与连接它们的碳一起形成3元至6元碳环；
R6和R7各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R6和R7与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环；且
R8和R9各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或卤素。
本申请还提供组合物，其包含本申请提供的化合物和药用载体。
本申请还提供制备组合物的方法，其包括使本申请提供的化合物与药用载体混合。
本申请还提供药物组合物，其包含本申请提供的化合物和药用载体。
本申请还提供制备药物组合物的方法，其包括使本申请提供的化合物与药用载体混合。
本申请还提供在有此需要的个体中减少食物摄入的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中预防肥胖的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中管理体重的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于减少食物摄入的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于引起饱腹感的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗肥胖的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于预防肥胖的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于体重管理的药物中的用途。
本申请还提供化合物，其用于通过疗法对人体或动物体进行治疗的方法。
本申请还提供化合物，其用于减少食物摄入的方法。
本申请还提供化合物，其用于引起饱腹感的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗肥胖的方法。
本申请还提供化合物，其用于预防肥胖的方法。
本申请还提供化合物，其用于体重管理。
本申请提供在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率的方法，其包括以下步骤：向所述个体开具和/或施用有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在尝试停止或减少使用烟草制品的个体中帮助停止或减少使用烟草制品的方法，其包括以下步骤：向所述个体开具和/或施用有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在尝试戒烟和防止体重增加的个体中帮助戒烟和防止相关体重增加的方法，其包括以下步骤：向所述个体开具和/或施用有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在尝试戒烟的个体中控制与戒烟相关的体重增加的方法，其包括以下步骤：向所述个体开具和/或施用有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在尝试治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的方法，其包括以下步骤：向所述个体开具和/或施用有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在尝试停止使用尼古丁的个体中降低复发使用尼古丁的可能性的方法，其包括以下步骤：向所述个体开具和/或施用有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在尝试戒烟的个体中减少与戒烟相关的体重增加的方法，其包括以下步骤：向所述个体开具和/或施用有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率；在尝试停止或减少使用烟草制品的个体中帮助停止或减少使用烟草制品；帮助戒烟和防止相关体重增加；在尝试戒烟的个体中控制与戒烟相关的体重增加；在尝试戒烟的个体中减少与戒烟相关的体重增加；在尝试治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断；或在尝试停止使用尼古丁的个体中降低复发使用尼古丁的可能性的方法，其包括：
选择初始BMI≥27kg/m2的个体；和
向所述个体开具和/或施用有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率；在尝试停止或减少使用烟草制品的个体中帮助停止或减少使用烟草制品；帮助戒烟和防止相关体重增加；在尝试戒烟的个体中控制与戒烟相关的体重增加；在尝试戒烟的个体中减少与戒烟相关的体重增加；在尝试治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断；或在尝试停止使用尼古丁的个体中降低复发使用尼古丁的可能性的方法，其包括：
施用本申请提供的化合物；
在所述施用期间监测个体的BMI；和
若在所述施用期间个体的BMI变为<18.5kg/m2，则停止所述施用。
本申请还提供在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率；在尝试停止或减少使用烟草制品的个体中帮助停止或减少使用烟草制品；帮助戒烟和防止相关体重增加；在尝试戒烟的个体中控制与戒烟相关的体重增加；在尝试戒烟的个体中减少与戒烟相关的体重增加；在尝试治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断；或在尝试停止使用尼古丁的个体中降低复发使用尼古丁的可能性的方法，其包括：
向初始BMI≤25kg/m2的个体施用选自本申请化合物的化合物；
在所述施用期间监测个体的体重；和
若在所述施用期间个体的体重降低超过约1％，则停止所述施用。
本申请还提供在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率；在尝试停止或减少使用烟草制品的个体中帮助停止或减少使用烟草制品；帮助戒烟和防止相关体重增加；在尝试戒烟的个体中控制与戒烟相关的体重增加；在尝试戒烟的个体中减少与戒烟相关的体重增加；在尝试治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断；或在尝试停止使用尼古丁的个体中降低复发使用尼古丁的可能性的方法，其包括：
向个体施用本申请提供的化合物；
在所述施用期间监测个体的体重；和
若在所述施用期间个体的体重降低超过约1kg，则停止所述施用。
本申请还提供组合物，其包含本申请提供的化合物和至少一种补充剂。
本申请还提供本申请提供的化合物，其用于与补充剂组合。
本申请还提供选自尼古丁替代疗法的补充剂，其用于与本申请提供的化合物组合。
附图说明
图1显示在给予媒介物和实施例1.1中第2个洗脱的对映异构体的Sprague Dawley大鼠(白色条形：媒介物；灰色条形：2mg/kg、5mg/kg和10mg/kg的实施例1.1中第2个洗脱的对映异构体)中累积食物摄入量(g)随时间(施用后的几小时)的图。
图2显示用于制备式I化合物的合成方案的实例，其中R1为例如F或H且R10为例如任选取代有一个或多个卤素的苄基，诸如3,4-二氯苄基。
图3显示用于制备式I化合物的合成方案的实例，其中R1为例如H且R10为例如任选取代有一个或多个卤素的苄基，诸如3,4-二氯苄基。
图4显示用于制备式I化合物的合成方案的实例，其中R1为例如甲基或乙基且R10为例如任选取代有一个或多个卤素的苄基，诸如3,4-二氯苄基。
图5显示用于制备式I化合物的合成方案的实例，其中R1为例如H且R10为例如任选取代有一个或多个卤素的苄基，诸如3,4-二氯苄基。
图6A和6B显示用于制备式I化合物的合成方案的实例，其中R1为例如H；R11为例如C1-C6烷基，诸如甲基；且R10为例如任选取代有一个或多个卤素的苄基，诸如3,4-二氯苄基。
图7显示用于制备式I化合物的合成方案的实例，其中R1为例如H且R10为例如任选取代有一个或多个卤素的苄基，诸如3,4-二氯苄基。
图8显示用于制备式I化合物的合成方案的实例，其中R10为例如任选取代有一个或多个卤素的苄基，诸如3,4-二氯苄基。
图9A和9B显示用于制备式I化合物的合成方案的实例。
图10显示用于制备式A化合物的合成方案的实例，其中X为O且R10为例如任选取代有一个或多个卤素的苄基，诸如3,4-二氯苄基。
图11显示用于制备式A化合物的合成方案的实例，其中Y为O。
具体实施方式
本说明书使用的以下词汇和短语通常旨在具有下述含义，除非使用它们的上下文另有说明。
本申请使用的术语“激动剂”是指以下部分，其与诸如5-HT2C血清素受体那样的受体相互作用且使该受体活化且启动该受体的生理学或药理学响应特性。
术语“组合物”是指化合物(包括但不限于本申请提供的化合物的盐、溶剂化物和水合物)与至少一种额外组分的组合。
短语“药物组合物”是指包含至少一种活性成分诸如本申请描述的化合物(包括但不限于本申请提供的化合物的盐、溶剂化物和水合物)的组合物，其中所述组合物适于在哺乳动物(例如但不限于人类)中研究特定的效力结果。本领域技术人员将理解和认识到适于以技术人员的需要为基础确定活性成分是否具有所期望的效力结果的技术。
术语“个体”是指人类。个体可为成人或儿童(小孩)且可为任何性别。个体可为寻求治疗的患者或其他个体。本申请公开的方法也可应用于非人类哺乳动物诸如家畜或宠物。
本申请使用的“多个个体”是指个体多于一个。
本申请使用的“施用”是指提供化合物或其它疗法、补救或处置。例如，卫生保健从业人员可向个体直接提供呈样品形式的化合物或可通过提供关于化合物的口头或书面处方而向个体间接提供化合物。另外，个体可例如自己得到化合物而无需卫生保健从业人员的参与。化合物的施用可涉及或可不涉及实际内化化合物的个体。在个体内化化合物的情况下，化合物以某种方式使身体发生变化。
本申请使用的“开具”是指要求、批准或推荐药物或其它疗法、补救或处置的使用。在一些实施方案中，卫生保健从业人员可向个体口头建议、推荐或批准化合物、给药方案或其它治疗的使用。在该情况下，卫生保健从业人员可提供或可不提供关于化合物、给药方案或治疗的处方。另外，卫生保健从业人员可提供或可不提供所推荐的化合物或治疗。例如，卫生保健从业人员可建议个体在哪里得到化合物而不提供化合物。在一些实施方案中，卫生保健从业人员可向个体提供关于化合物、给药方案或治疗的处方。例如，卫生保健从业人员可向个体提供书面或口头处方。处方可写在纸上或写在电子介质诸如计算机文件上，例如写在手持计算机设备上。例如，卫生保健从业人员可使一张纸或一份电子介质承载有关于化合物、给药方案或治疗的处方。另外，可将处方电话告知(口头)或传真(书面)给药房或诊所。在一些实施方案中，可向个体给予化合物或治疗的样品。本申请使用的“给予化合物的样品”构成了关于化合物的隐含处方。世界范围内的不同卫生保健体系使用开具和施用化合物或治疗的不同方法且这些方法包括在本申请中。
处方可包括例如个体的姓名和/或身份信息诸如出生日期。另外，处方可包括例如药物名称、药物强度、剂量、施用频率、施用途径、分配次数或数量、补充次数、医生姓名和/或医生签字。另外，处方可包括例如DEA编号和状态编号。
卫生保健从业人员可包括例如医师、护士、执业护士、医师助理、临床医生或其他相关卫生保健专业人员，其可开具或施用化合物(药物)用于控制体重、减少食物摄入、引起饱腹感及治疗或预防肥胖。另外，卫生保健从业人员可包括以下任何人员，其可推荐、开具、施用或防止个体接受化合物或药物，包括例如保险提供者。
术语“预防”诸如预防肥胖是指对与具体病症相关的一种或多种症状的发生或发作进行预防且未必是指对病症进行完全预防。例如，体重增加可被预防，即使个体增加了一些体重。例如，术语“预防”是指向可最终显示出但尚未显示出疾病或病症的至少一种症状的个体施用预防性或防止性疗法。上述个体可基于已知与疾病的随后发生相关的风险因素来鉴别。可选择地，可在不对风险因素进行先前鉴别的情况下施用预防疗法作为预防措施。延缓至少一种症状的发作也可被认为是预防或防止。
例如，术语“预防”可指预防与戒烟相关的体重增加。
应理解的是，当在提及本申请描述的化合物的情况下使用短语“药用盐、溶剂化物和水合物”或短语“药用盐、溶剂化物或水合物”时，其包括化合物的药用溶剂化物和/或水合物、化合物的药用盐及化合物的药用盐的药用溶剂化物和/或水合物。还应理解的是，当在提及呈盐形式的本申请描述的化合物的情况下使用短语“药用溶剂化物和水合物”或短语“药用溶剂化物或水合物”时，其包括上述盐的药用溶剂化物和/或水合物。本领域技术人员还应理解的是，水合物是溶剂化物的亚类。
术语“前药”是指以下物质，其在施用后必然以化学或酶促方式转化成活性或母体药物，从而使代谢产物或母体药物可随后展现出所期望的药理学响应。
术语“治疗”包括向已显示出或先前已显示出疾病或病症的至少一种症状的个体施用疗法。例如，“治疗”可包括缓解、减轻或改善疾病或病症的症状、预防其它症状、改善或预防症状的内在代谢原因、抑制疾病或病症例如阻止疾病或病症的发展、缓解疾病或病症、使疾病或病症消退、减轻由疾病或病症引起的状态或预防性和/或治疗性地使疾病或病症的症状停止。例如，与障碍相关的术语“治疗”可指降低与具体障碍相关的一种或多种症状的严重性。因此，治疗障碍未必是指降低与障碍相关的所有症状的严重性且未必是指完全降低与障碍相关的一种或多种症状的严重性。例如，治疗肥胖的方法可使体重减轻；然而，体重减轻无需足以使个体不再肥胖。已证实即使是体重或相关参数诸如BMI、腰围和体脂百分比的适当降低，也可使健康得以改善，例如降低血压、改善血脂分布或减少睡眠呼吸暂停。作为另一个实例，治疗成瘾的方法可使渴求感、寻求行为或复发的次数、频率或严重性得以减少或其可实现戒绝。
在一些实施方案中，术语“治疗”是指向已显示出或先前已显示出疾病、障碍、病症、依赖或行为的至少一种症状诸如疾病或病症的至少一种症状的个体施用疗法。例如，“治疗”可包括与疾病、障碍、病症、依赖或行为相关的以下任何一项：缓解、减轻、改善、抑制(例如阻止发展)、缓和或引起消退。“治疗”还可包括治疗症状、预防其它症状、预防症状的内在生理学原因或停止疾病、障碍、病症、依赖或行为的症状(预防性和/或治疗性)诸如疾病或病症的症状。
短语“体重管理”是指控制体重且在本申请上下文中涉及体重减轻和维持体重减轻(本申请也称为体重维持)。体重管理除控制体重外还包括控制与体重相关的参数例如BMI、体脂百分比和腰围。例如，针对超重或肥胖个体的体重管理可指以将体重维持在较健康的范围内为目标的体重减轻。另外，针对超重或肥胖个体的体重管理可包括例如在减轻或不减轻体重的情况下减少体脂或腰围。维持体重减轻(体重维持)包括在体重减轻后预防、降低或控制体重增加。已知在体重减轻后常常发生体重增加。体重减轻可例如由于节食、锻炼、疾病、药物治疗、手术或这些方法的任何组合而发生，但是已减轻体重的个体常常将恢复一些或所有减轻的体重。因此，对已减轻体重的个体进行的体重维持可包括在体重减轻后预防体重增加、在体重减轻后减少体重增加的量、在体重减轻后控制体重增加或在体重减轻后减缓体重增加的速率。本申请使用的“在有此需要的个体中管理体重”是指卫生保健从业人员作出的以下判断：个体需要或将受益于体重管理治疗。该判断基于多种因素而作出，所述因素在卫生保健从业人员的专业知识范围内，但是包括以下知识：个体具有可通过本申请公开的方法来治疗的病症。
“体重管理”还包括防止体重增加、控制体重增加、减少体重增加、维持体重或引起体重减轻。体重管理还指控制体重(也称为体重控制)和/或控制与体重相关的参数，例如，BMI、体脂百分比和/或腰围。另外，体重管理还包括防止BMI增加，减少BMI增加，维持BMI或减少BMI；防止体脂百分比的增加，减少体脂百分比的增加，维持体脂的百分比或减少体脂的百分比；及防止腰围增加，减少腰围增加，保持腰围或减少腰围。
短语“在有此需要的个体中减少食物摄入”是指由医疗保健从业者作出的判断，即个体需要或将受益于减少食物摄入。该判断是基于医疗保健从业者专业知识领域的各种因素而做出的，但是包括个体具有可通过本申请公开的方法进行治疗的病症例如肥胖的知识。在一些实施方案中，需要减少食物摄入的个体是超重的个体。在一些实施方案中，需要减少食物摄入的个体是肥胖的个体。
术语“饱腹感(satiety)”是指吃饱或满足或超过容量的性质或状态。饱腹感是个体具有的一种感觉，所以它通常如下确定：在用餐期间，以定时间隔，通过口头或书面的方式询问个体是否感觉饱、过饱或满足。例如，感觉过饱的个体可能报告感觉饱、感觉饥饿减退或缺乏，感觉食欲减退或缺乏或感觉缺乏进食欲望。虽然饱胀感(fullness)是一种身体的感觉，但是饱腹感(satiety)是一种精神的感觉。感觉饱、过饱或满足的个体更有可能停止进食，因此引起饱腹感可导致个体食物摄入量的下降。本申请使用的“在有此需要的个体中引起饱腹感”是指由医疗保健从业者作出的判断，即个体需要或将受益于引起饱腹感。该判断是基于医疗保健从业者专业知识领域的各种因素而做出的，但是包括个体具有可通过本申请公开的方法进行治疗的病症例如肥胖的知识。
短语“在有此需要的个体中治疗肥胖”是指由医疗保健从业者作出的判断，即个体需要或将受益于治疗肥胖。该判断是基于医疗保健从业者专业知识领域的各种因素而做出的，但是包括个体具有可通过本申请公开的方法进行治疗的病症的知识。为了确定个体是否肥胖，可确定个体的体重、体重指数(BMI)、腰围或体脂百分比，以确定个体是否满足体重阈值、BMI阈值、腰围阈值或体脂百分比阈值。
短语“在有此需要的个体中预防肥胖”是指由医疗保健从业者作出的判断，即个体需要或将受益于预防肥胖。该判断是基于医疗保健从业者专业知识领域的各种因素而做出的，但是包括个体具有可通过本申请公开的方法进行治疗的病症的知识。在一些实施方案中，需要预防肥胖的个体是超重的个体(也称为肥胖前期(pre-obese))。在一些实施方案中，需要预防肥胖的个体是具有肥胖家族史的个体。为了确定个体是否超重，可确定个体的体重、体重指数(BMI)、腰围或体脂百分比，以确定个体是否满足体重阈值、BMI阈值、腰围阈值或体脂百分比阈值。
本申请使用的“不良事件”或“毒性事件”是治疗期间其可能存在的任何意外医学事件(untoward medical occurrence)。与治疗相关的不良事件可包括例如头痛、恶心、视力模糊、感觉异常、便秘、疲劳、口干、眩晕、异常梦境、失眠、鼻咽炎、牙痛、鼻窦炎、背痛、嗜睡、病毒性肠胃炎、季节性过敏或肢体疼痛。其它可能的不良事件包括例如胃肠道病症(诸如便秘、腹胀和腹泻)、乏力、胸痛、疲劳、药物过敏、纤维肌痛、颞下颌关节综合征、头痛、眩晕、偏头痛、焦虑、抑郁情绪、易怒、自杀意念、双相情感障碍、抑郁、药物滥用和呼吸困难。在本申请公开的方法中，术语“不良事件”可被诸如“毒性”之类的其它更通用的术语代替。术语“降低不良事件的风险”是指降低不良事件或毒性事件发生的可能性。
本申请使用的术语"激动剂"是指与受体诸如5-HT2C血清素受体相互作用并激活受体且引发该受体的生理学或药理学响应特性的部分。
短语“立即释放(immediate-release)剂型”是指在口服施用于人或其它动物后，迅速崩解以从制剂中释放活性药物成分(API)的制剂。在一些实施方案中，立即释放剂型的T80％小于3小时。在一些实施方案中，立即释放剂型的T80％小于1小时。在一些实施方案中，立即释放剂型的T80％小于30分钟。在一些实施方案中，立即释放剂型的T80％小于10分钟。
术语“T80％”是指从包含API的特定制剂中实现API累积释放80％所需的时间。
短语“改良释放(modified-release)剂型”是指在口服施用于人或其它动物后，在给定时间(即延迟释放(delayed release))之后或持续延长时段(延长释放(extendedrelease))释放API的任何制剂，例如与API的立即释放剂型(例如持续释放(sustainedrelease))相比，在较长的时段内以较慢的速率释放API。
本申请使用的“尼古丁替代疗法”(通常缩写为NRT)是指通过烟草制品以外的方式对身体补救性施用尼古丁。举例而言，尼古丁替代疗法可包括经皮尼古丁递送系统，包括本领域中描述的贴剂和其它系统，例如美国专利第4,597,961号、第5,004,610号、第4,946,853号和第4,920,989号。吸入型尼古丁(例如通过肺途径递送尼古丁)也是已知的。经粘膜施用(例如通过口服药物剂型将尼古丁递送至体循环)也是已知的。口服药物剂型(例如锭剂、胶囊、胶、片剂、栓剂、软膏、凝胶、子宫托、膜和粉末)通常与粘膜保持接触并快速崩解和/或溶解以允许立即全身吸收。本领域技术人员将理解，可使用多种不同的治疗方法和施用方式来治疗单个个体。例如，个体可同时用通过经皮施用的尼古丁和施用于粘膜的尼古丁处理。在一些实施方案中，尼古丁替代疗法选自尼古丁胶(例如NICORETTE)、尼古丁经皮系统，诸如尼古丁贴片(例如HABITROL和NICODERM)、尼古丁锭剂(例如COMMIT)、尼古丁微量片(例如NICORETTE微量片)、尼古丁喷雾或吸入剂(例如NICOTROL)和本领域已知的其它尼古丁替代疗法。在一些实施方案中，尼古丁替代疗法包括电子香烟、个人蒸发器和电子尼古丁递送系统。
本申请使用的提及药物组合产品和/或选择性5-HT2C激动剂与至少一种补充剂的组合产品时使用的“组合产品”是指(1)由两种或多种组分组成的产品，即药物/装置、生物制剂/装置、药物/生物制剂或药物/装置/生物制剂，其物理、化学或其它方式组合或混合并作为单个实体生产；(2)两种或更多种分开的产品，其包装在一个单一包装中或包装成一个单元的由药物和装置产品、装置和生物制品或生物制品和药物产品组成；(3)根据其调查计划或提出的标签单独包装的药物、装置或生物制品，仅用于经过批准的单独指定的药物、装置或生物制品，两者都需要实现预期用途、适应症或效果且在批准提出的产品后，需要更改批准产品的标签，例如反映预期用途、剂型、强度、施用途径的变化或剂量的显著变化；或(4)根据其提出的标签单独包装的任何研究药物、装置或生物制品，仅供其它单独指定的研究药物、装置或生物制品使用，两者都需要实现预期用途、适应症或效果。组合产品包括但不限于固定剂量组合产品(FDC)，其中两种或多种单独的药物组分以单一剂型组合；包括在其最终剂型中包含两种或更多种分开的药物产品的共同包装的产品，与适当的标签一起包装以支持组合使用；及辅助疗法，其中患者维持在与初次治疗(即辅助于)一起使用的第二药物产品，虽然相对剂量不是固定的且药物或生物制剂不一定同时给予。辅助治疗疗法可共同包装且可被标记或可不被标记以用于伴随使用。
本申请使用的“响应者(responder)”是指在施用选择性5-HT2C受体激动剂的指定期间经历持续戒烟的个体。在一些实施方案中，“响应者”是指从施用选择性5-HT2C受体激动剂的第9至第12周不报告吸烟或其它尼古丁使用并展现呼气末呼出的一氧化碳确认测量值≤10ppm的个体。
本申请使用的“烟草制品”是指掺有烟草(即烟草属(Nicotiana)植物的叶子的农产品)的产品。烟草制品通常可分为两种：熏制烟草(smoked tobacco)，包括但不限于烟斗烟草、香烟(包括电子香烟)和雪茄及Mu’assel、Dokha、水烟(shisha)烟草、水烟(hookah)烟草或简单的水烟；和熏制烟草(smoked tobacco)，包括但不限于咀嚼烟草、滴鼻烟(也称为沾烟)、湿鼻烟(或鼻烟)、美国湿鼻烟、snus、Iqmik、Naswar、Gutka、Toombak，shammah、烟草水、吐烟(spit tobacco)、奶油鼻烟或烟草膏、可溶性烟草和烟草胶。
本申请使用的“测试”是指尼古丁依赖的标准测试，该测试是评估尼古丁成瘾强度的测试。参见Heatherton,T.F.,Kozlowski,L.T.,Frecker,R.C.,K.O.The test for Nicotine Dependence:A revision ofthe Tolerance Questionnaire.Br J Addict 1991；86:1119-27。测试包括一个简短的自我报告调查，以0-10分测量尼古丁依赖，其中10是最高水平的依赖。0-2的分数对应于非常低的依赖。3-4分是对应于低依赖。5分对应于中度依赖。6-7分对应高依赖。8-10分是对应非常高的依赖。
可使用其它方法来评估尼古丁的渴求感(craving)，包括但不限于由《精神障碍诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)》修订的第三版(DSM-III-R)规定的尼古丁渴求感测试。
本申请使用的“心理和身体症状量表”(MPSS)是指用于评估香烟戒断症状的量表(West R,Hajek P:Evaluation of the mood and physical symptoms scale(MPSS)toassess cigarette withdrawal.Psychopharmacology 2004,177(1-2):195-199)。MPSS的核心要素包括抑郁情绪、易怒、烦躁不安、难以集中精力和饥饿等5分评级，强烈要求吸烟的强度和这些强烈要求所耗费的时间的6分评级。
本申请使用的氯卡色林是指(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂。类似地，氯卡色林盐酸盐是指(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂的盐酸盐(参见USAN理事会对盐酸氯卡色林采用的非专利名称的声明)。
术语“苯丁胺(phentermine)”是指1,1-二甲基-2-苯基-乙基胺，包括苯丁胺衍生物及其药用盐，诸如，但不限于，对氯苯丁胺(2-(4-氯-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺)等。在一个实施方案中，苯丁胺是1,1-二甲基-2-苯基-乙基胺的HCl形式。
术语“苯丙胺(amphetamine)”是指1-苯基丙-2-胺及其盐、溶剂化物和水合物。
短语“经取代的苯丙胺”是指一类基于苯丙胺的具有额外取代的化学品。经取代的苯丙胺的实例包括但不限于：甲基苯丙胺(N-甲基-1-苯基丙-2-胺)；麻黄碱(2-(甲基氨基)-1-苯基丙-1-醇)；卡西酮(2-氨基-1-苯基-1-丙酮)；MDMA(3,4-亚甲基二氧基-N-甲基苯丙胺)；和DOM(2,5-二甲氧基-4-甲基苯丙胺)；及其盐、溶剂化物和水合物。
术语“苯并二氮杂”包括但不限于阿普唑仑(alprazolam)、溴他西尼(bretazenil)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑仑(brotizolam)、氯氮(chlordiazepoxide)、西诺西泮(cinolazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯拉酸(clorazepate)、氯噻西泮(clotiazepam)、氯噁唑仑(cloxazolam)、环苯扎林(cyclobenzaprine)、地洛西泮(delorazepam)、地西泮(diazepam)、艾司唑仑(estazolam)、依替唑仑(etizolam)、氯氟乙酯(ethyl loflazepate)、氟硝西泮(flunitrazepam)、5-(2-溴苯基)-7-氟-1H-苯并[e][1,4]二氮杂-2(3H)-酮)、氟西泮(flurazepam)、氟托西泮(flutoprazepam)、哈拉西泮(halazepam)、凯他唑仑(ketazolam)、氯普唑仑(loprazolam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、美达西泮(medazepam)、咪达唑仑(midazolam)、尼美西泮(nimetazepam)、硝西泮(nitrazepam)、去甲西泮(nordazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、芬纳西泮(phenazepam)、匹那西泮(pinazepam)、普拉西泮(prazepam)、普瑞西泮(premazepam)、pyrazolam、夸西泮(quazepam)、替马西泮(temazepam)、四氢西泮(tetrazepam)和三唑仑(triazolam)及其盐、溶剂化物和水合物。
短语“非典型的苯二氮杂受体配体”包括但不限于氯占巴(clobazam)、DMCM、氟马西尼(flumazenil)、右佐匹克隆(eszopiclone)、扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)和佐匹克隆(zopiclone)及其盐、溶剂化物和水合物。
术语“大麻”是指包含一种或多种选自以下的化合物的组合物：四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol)、大麻二酚(cannabidiol)、大麻酚(cannabinol)和四氢次大麻酚(tetrahydrocannabivarin)及其盐、溶剂化物和水合物。
术语“可卡因”是指苯甲酰基甲基芽子碱(benzoylmethylecgonine)及其盐、溶剂化物和水合物。
术语“右美沙芬(dextromethorphan)”是指(4bS,8aR,9S)-3-甲氧基-11-甲基-6,7,8,8a,9,10-六氢-5H-9,4b-(桥亚胺桥亚乙基)菲及其盐、溶剂化物和水合物。
术语“右佐匹克隆(eszopiclone)”是指4-甲基哌嗪-1-甲酸(S)-6-(5-氯吡啶-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-基酯及其盐、溶剂化物和水合物。
术语“GHB”是指4-羟基丁酸及其盐、溶剂化物和水合物。
术语“LSD”是指麦角酸二乙基酰胺及其盐、溶剂化物和水合物。
术语“氯胺酮(ketamine)”是指2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)环己酮及其盐、溶剂化物和水合物。
短语“单胺再摄取抑制剂”是指通过阻断一种或多种各自单胺转运蛋白的作用，作为三种主要单胺神经递质血清素、去甲肾上腺素和多巴胺中的一种或多种的再摄取抑制剂起作用的药物。单胺再摄取抑制剂的实例包括：阿拉丙酯(alaproclate)、西酞普兰(citalopram)、达泊西汀(dapoxetine)、艾思西酞普兰(escitalopram)、非莫西汀(femoxetine)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、伊福西汀(ifoxetine)、吲达品(indalpine)、奥米西汀(omiloxetine)、帕奴拉明(panuramine)、帕罗西汀(paroxetine)、吡喃达明(pirandamine)、RTI-353、舍曲林(sertraline)、齐美利定(zimelidine)、去甲西酞普兰(desmethylcitalopram)、去甲舍曲林(desmethylsertraline)、二去甲西酞普兰(didesmethylcitalopram)、塞罗西汀(seproxetine)、氰帕明(cianopramine)、利托西汀(litoxetine)、芦巴佐咚(lubazodone)、SB-649,915、曲唑酮(trazodone)、维拉佐酮(vilazodone)、沃替西汀(vortioxetine)、右美沙芬(dextromethorphan)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、美吡拉敏(mepyramine)、吡拉明(pyrilamine)、美沙酮(methadone)、右丙氧芬(propoxyphene)、松叶菊碱(mesembrine)、罗克吲哚(roxindole)、氨甲达林(amedalin)、托莫西汀(tomoxetine)、CP-39,332、达来达林(daledalin)、edivoxetine、埃巴西汀(esreboxetine)、氯他拉明(lortalamine)、马吲哚(mazindol)、尼索西汀(nisoxetine)、瑞波西汀(reboxetine)、他洛普仑(talopram)、他舒普兰(talsupram)、坦达明(tandamine)、维洛沙秦(viloxazine)、马普替林(maprotiline)、安非他酮(bupropion)、西拉吲哚(ciclazindol)、马尼法辛(manifaxine)、雷达法辛(radafaxine)、他喷他多(tapentadol)、替尼沙秦(teniloxazine)、银杏(ginkgo biloba)、altropane、安福萘酸(amfonelicacid)、苯并噻吩基环己基哌啶、DBL-583、difluoropine、(1-(2-(二苯基甲氧基)乙基)-4-(3-苯基丙基)哌嗪、4-{13-甲基-4,6-二氧杂-11,12-二氮杂三环[7.5.0.0]十四-1,3(7),8,10-四烯-10-基}苯胺)、碘苯托烷(iometopane)、([(1R,2S,3S,5S)-3-(4-碘苯基)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]-吡咯烷-1-基甲酮)、伐诺司林(vanoxerine)、美地沙明(medifoxamine)、贴梗海棠(Chaenomeles speciosa)、贯叶金丝桃素(hyperforin)、加贯叶金丝桃素(adhyperforin)、安非他酮、普拉克索(pramipexole)、卡麦角林(cabergoline)、文拉法辛(venlafaxine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、米那普仑(milnacipran)、左米那普仑(levomilnacipran)、比西发定(bicifadine)、4-吲哚基芳基烷基胺、1-萘基芳基烷基胺、氨奈普汀(amineptine)、去甲氧哌苯甲醇(desoxypipradrol)、右哌甲酯(dexmethylphenidate)、苯托雷司(difemetorex)、二苯基脯氨醇(diphenylprolinol)、哌乙酯(ethylphenidate)、芬坎法明(fencamfamine)、芬咖明(fencamine)、来苯胺(lefetamine)、双苯斯酮胺(mesocarb)、亚甲基二氧吡咯戊酮(methylenedioxypyrovalerone)、哌甲酯(methylphenidate)、诺米芬辛(nomifensine)、2-环戊基-2-(3,4-二氯苯基)乙酸甲酯、奥索利酸(oxolinic acid)、哌苯甲醇(pipradrol)、普罗林坦(prolintane)、吡咯戊酮(pyrovalerone)、他美曲林(tametraline)、1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己-1-醇)、奈福泮(nefopam)、amitifadine、EB-1020、替索芬辛(tesofensine)、NSD-788、tedatioxetine、RG7166、Lu-AA37096、Lu-AA34893、NS-2360、比西发定、SEP-227162、SEP-225289、DOV-216,303、布索芬新(brasofensine)、NS-2359、二氯芬辛(diclofensine)、EXP-561、taxil、naphyrone、5-APB、6-APB和贯叶金丝桃素及其盐、溶剂化物和水合物。
术语“尼古丁”是指3-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶。
术语“阿片剂(opiate)”包括但不限于以下化合物及其盐、溶剂化物和水合物：阿芬太尼(alfentanil)、安那度尔(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、贝齐米特(bezitramide)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、右丙氧芬(dextropropoxyphene)、卡芬太尼(carfentanil)、可待因(codeine)、二乙酰吗啡(diamorphine)、右吗拉胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、罂粟秆(poppy straw)、二氢可待因(dihydrocodeine)、二氢埃托啡(dihydroetorphine)、地芬诺酯(diphenoxylate)、乙基吗啡(ethylmorphine)、盐酸埃托啡(etorphine hydrochloride)、芬太尼(fentanyl)、氢可酮(hydrocodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、异美沙酮(isomethadone)、左旋阿醋美沙朵(levo-alphacetylmethadol)、左美沙芬(levomethorphan)、左啡诺(levorphanol)、美普他酚(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮、美托酮(metopon)、吗啡(morphine)、纳布啡(nalbuphine)、阿片(opium)、东罂粟碱(oripavine)、羟可酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、喷他佐辛(pentazocine)、哌替啶(pethidine)、非那佐辛(phenazocine)、匹米诺定(piminodine)、(右丙氧芬)、消旋甲啡烷(racemethorphan)、消旋啡烷(racemorphan)、瑞芬太尼(remifentanil)、舒芬太尼(sufentanil)、他喷他多和蒂巴因(thebaine)。
例如，术语包括以下化合物及其盐、溶剂化物和水合物：阿芬太尼、安那度尔、阿尼利定、贝齐米特、右丙氧芬、卡芬太尼、可待因、罂粟秆、二氢可待因、二氢埃托啡、地芬诺酯、乙基吗啡、盐酸埃托啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、异美沙酮、左旋阿醋美沙朵、左美沙芬、左啡诺、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、阿片、东罂粟碱、羟可酮、羟吗啡酮、哌替啶、非那佐辛、匹米诺定、消旋甲啡烷、消旋啡烷、瑞芬太尼、舒芬太尼)、他喷他多和蒂巴因。
术语“PCP”是指1-(1-苯基环己基)哌啶及其盐、溶剂化物和水合物。
短语“经取代的苯乙胺”包括但不限于以下化合物及其盐、溶剂化物和水合物:2-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]乙胺、2-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]乙胺、2-(4-碘-2,5-二甲氧基苯基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]乙胺、4-溴-2,5-二甲氧基苯乙胺、1-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙烷、1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-氨基乙烷、1-(2,5-二甲氧基-4-乙基苯基)-2-氨基乙烷、4-氟-2,5-二甲氧基苯乙胺、2,5-二甲氧基-4-碘苯乙胺、2,5-二甲氧基-4-硝基苯乙胺、2-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)乙胺、2,5-二甲氧基-4-乙基硫基苯乙胺、2-[2,5-二甲氧基-4-(2-氟乙基硫基)苯基]乙胺、2,5-二甲氧基-4-异丙基硫基苯乙胺、2,5-二甲氧基-4-正丙基硫基苯乙胺、2-[4-[(环丙基甲基)硫基]-2,5-二甲氧基苯基]乙胺、2-[4-(丁基硫基)-2,5-二甲氧基苯基]乙胺、6-羟基多巴胺、多巴胺、肾上腺素、麦司卡林(mescaline)、间章胺(meta-octopamine)、间酪胺(meta-tyramine)、哌甲酯、n-甲基苯乙胺、去甲肾上腺素、对章胺(para-octopamine)、对酪胺(para-tyramine)、苯丁胺、去氧肾上腺素、沙丁胺醇(salbutamol)和β-甲基苯乙胺及其盐、溶剂化物和水合物。
术语“赛洛西宾(psilocybin)”是指磷酸二氢[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-4-基]酯及其盐、溶剂化物和水合物。
短语“合成代谢类固醇”包括但不限于以下化合物及其盐、溶剂化物和水合物：1-雄烯二醇(1-androstenediol)、雄烯二醇、1-雄烯二酮1-androstenedione、雄烯二酮、勃雄二醇(bolandiol)、(bolasterone)、勃拉睾酮(boldenone)、1,4-雄二烯-3,17-二酮(boldione)、卡芦睾酮(calusterone)、氯司替勃(clostebol)、达那唑(danazol)、脱氢氯甲基睾酮(dehydrochlormethyltestosterone)、去氧甲基睾酮(desoxymethyltestosterone)、双氢睾酮(dihydrotestosterone)、屈他雄酮(drostanolone)、乙雌烯醇(ethylestrenol)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、甲酰勃龙(formebolone)、夫拉扎勃(furazabol)、孕三烯酮(gestrinone)、4-羟睾酮(4-hydroxytestosterone)、美雄诺龙(mestanolone)、美睾酮(mesterolone)、美替诺龙(metenolone)、羟甲基二烯酮(methandienone)、美雄醇(methandriol)、2α,17α-二甲基-5α-雄烷-3-酮-17β-醇(methasterone)、17α-甲基-17β-羟基雌-4,9-二烯-3-酮(methyldienolone)、甲基-1-睾酮(methyl-1-testosterone)、甲诺酮(methylnortestosterone)、甲睾酮(methyltestosterone)、美曲勃龙(metribolone)、米勃酮(mibolerone)、诺龙(nandrolone)、19-去甲雄烯酮(19-norandrostenedione)、诺勃酮(norboletone)、诺司替勃(norclostebol)、诺乙雄龙(norethandrolone)、羟勃龙(oxabolone)、氧雄龙(oxandrolone)、羟甲睾酮(oxymesterone)、羟甲烯龙(oxymetholone)、普拉睾酮(prasterone)、普罗斯它诺唑(prostanozol)、奎勃龙(quinbolone)、司坦唑醇(stanozolol)、司腾勃龙(stenbolone)、1-睾酮(1-testosterone)、睾酮、四氢孕三烯酮(tetrahydrogestrinone)和群勃龙(trenbolone)。
本申请使用的术语“大于”与符号>可互换使用且术语“小于”与符号<可互换使用。同样，术语小于或等于可与符号≤可互换使用且术语大于或等于与符号≥可互换使用。
当在本申请公开的方法中使用整数时，可在整数之前插入术语“约”。例如，术语“大于29kg/m2”可用“大于约29kg/m2”代替。
本说明书使用的以下缩写通常旨在具有下述含义，除了其使用的上下文另有指定。
在整个说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”或变型诸如“包含”或“含有”将被理解为暗示涵盖所述的步骤或要素或整数或步骤或要素或整数的组，但不排除任何其它步骤或要素或整数或要素或整数的组。
在整个说明书中，除非另有特别说明或上下文另外要求，否则提及单个步骤、物质组合物、步骤的组或物质组合物的组应包括一个和多个(即一个或多个)那些步骤、物质组合物、步骤的组或物质组合物的组。
除非另有明确说明，否则本申请描述的每个实施方案都应加以必要的修改而适用于每个和所有其它实施方案。
本领域技术人员将会理解，除了具体描述的那些之外，本申请描述的发明可进行变化和修改。应理解，本申请包括所有这些变化和修改。除非另有特别说明，否则本申请还单独或共同地包括本说明书中提及或指示的所有步骤、特征、组合物和化合物及任何和所有组合或任何两个或更多个所述步骤或特征。
本申请的范围不受本申请描述的具体实施方案的限制，其仅仅是用于举例说明的目的。如本申请所述，功能上等同的产品、组合物和方法显然在本申请的范围内。
应理解，为了清楚起见，在单独实施方案的上下文中描述的本申请的某些特征也可在单个实施方案中以组合形式提供。相反地，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本申请的各种特征也可单独地或以任何合适的子组合来提供。例如，描述开具或施用本申请提供的化合物的方法可分成两种方法；一种描述开具本申请提供的化合物而另一种描述施用本申请提供的化合物。另外，例如，可将描述开具本申请提供的化合物的方法和描述施用本申请提供的化合物的单独方法组合成为描述开具和/或施用本申请提供的化合物的单一方法。例如，描述开具或施用本申请提供的化合物的方法可分成两种方法—一种描述开具本申请提供的化合物而另一种描述施用本申请提供的化合物。另外，例如，可将描述开具本申请提供的化合物的方法和描述施用本申请提供的化合物的单独方法组合成为描述开具和/或施用本申请提供的化合物的单一方法。
化学基团(GROUP)、部分(MOIETY)或残基(RADICAL)
术语“C1-C6烷氧基”是指包含与氧原子连接的C1-C6烷基的基团，其中C1-C6烷基具有与本申请中发现的相同的定义。一些实施方案含有1至5个碳。一些实施方案含有1至4个碳。一些实施方案含有1至3个碳。一些实施方案含有1至2个碳。实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基和仲丁氧基。
术语“C1-C6烷基”是指含有1至6个碳的直链或支链碳基团。一些实施方案含有1至5个碳。一些实施方案含有1至4个碳。一些实施方案含有1至3个碳。一些实施方案含有1至2个碳。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即-CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-甲基丁基[即-CH2CH(CH3)CH2CH3]和正己基。
术语“碳环”是指含有3至7个碳的饱和环。一些实施方案含有3个碳。一些实施方案含有5个碳。一些实施方案含有4个碳。一些实施方案含有6个碳。
术语“C3-C8环烷基”是指含有3至7个碳的饱和环基团。一些实施方案含有3个碳。一些实施方案含有5个碳。一些实施方案含有4个碳。一些实施方案含有6个碳。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“杂环”是指含有3至7个原子的饱和环，其中一个或多个是杂原子。在一些实施方案中，一个、两个或三个环原子是杂原子。在一些实施方案中，一个、两个或三个环原子是杂原子，每个杂原子独立地为O、N或S。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘基团。当提到一个基团时，“氟(fluoro)”和“氟(fluorine)”可互换使用；“氯(chloro)”和“氯(chlorine)”可互换使用；“溴(bromo)”和“溴(bromine)”可互换使用；和“碘(iodo)”和“碘(iodine)”可互换使用。
化合物中给定取代基的出现次数可由下标(诸如“n”等)指定。下标可为正整数或其可为0，除非另有说明。下标值为0表示取代基不存在。
化合物
在一个实施方案中，本申请提供选自式A化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的化合物：
其中
R1选自：H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基、卤素、任选取代有一个或多个卤素的O-C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
R2和R3各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R2和R3与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环；
X为O或C(R4R5)；
Y为O或C(R6R7)；
若X为O，则Y为(CR6R7)；
R4和R5各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R4和R5与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环；
或R2和R5各自为H且R3和R4与连接它们的碳一起形成3元至6元碳环；
R6和R7各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R6和R7与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环；且
R8和R9各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或卤素。
在一个实施方案中，本申请提供选自式I化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的化合物：
其中
R1选自：H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基、卤素、任选取代有一个或多个卤素的O-C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
R2和R3各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R2和R3与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环；
R4和R5各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R4和R5与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环；
或R2和R5各自为H且R3和R4与连接它们的碳一起形成3元至6元碳环；
R6和R7各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R6和R7与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环；且
R8和R9各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或卤素。
本申请具体包含涉及由本申请描述的通用化学式中包含的变量(例如X、R1等)表示的化学基团的实施方案的所有组合，例如式A、I等，就如同各个和每个组合被单独和明确地叙述一样，只要这样的组合包括导致稳定化合物的化合物(即可分离、表征和测试生物活性的化合物)。另外，本申请还具体包含描述这些变量的实施方案中列出的化学基团的所有子组合及本申请描述的用途和医学适应症的所有子组合，就如同化学基团的各个和每个子组合及用途和医学适应症的子组合在本申请中被单独和明确地叙述一样。
此外，一些实施方案包括涉及由本申请描述的变量和化学通式表示的化学基团的一个或多个实施方案的每种组合或一种或多种本申请公开的化合物的每种组合与一种或多种选自以下的减肥药一起/组合的每种组合：钠/葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂、脂肪酶抑制剂、单胺再摄取抑制剂、抗惊厥药、葡萄糖敏化剂、肠促胰岛素模拟物、胰淀素类似物、GLP-1类似物、Y受体肽、5-HT2C受体激动剂、阿片受体拮抗剂、食欲抑制剂、减食欲剂和激素等，其在本申请中具体公开或在本申请中引用的任何参考文献中具体公开，就如同每个和每一个组合被单独和明确叙述一样。在一些实施方案中，所述减肥药选自达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、依格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、依帕列净(empagliflozin)、依碳酸瑞格列净(remogliflozinetabonate)、奥利司他(orlistat)、西替司他(cetilistat)、阿拉丙酯、西酞普兰、达泊西汀、艾思西酞普兰、非莫西汀、氟西汀、氟伏沙明、伊福西汀、吲达品、奥米西汀、帕奴拉明、帕罗西汀、吡喃达明、舍曲林、齐美利定、去甲西酞普兰、去甲舍曲林、二去甲西酞普兰、塞罗西汀、氰帕明、利托西汀、芦巴佐咚、曲唑酮、维拉佐酮、沃替西汀、右美沙芬、茶苯海明、苯海拉明、美吡拉敏、吡拉明、美沙酮、右丙氧芬、松叶菊碱、罗克吲哚、氨甲达林、托莫西汀、达来达林、edivoxetine、埃巴西汀、氯他拉明、马吲哚、尼索西汀、瑞波西汀、他洛普仑、他舒普兰、坦达明、维洛沙秦、马普替林、安非他酮、西拉吲哚、马尼法辛、雷达法辛、他喷他多、替尼沙秦、银杏、altropane、difluoropine、碘苯托烷、伐诺司林、美地沙明、贴梗海棠、贯叶金丝桃素、加贯叶金丝桃素、安非他酮、普拉克索、卡麦角林、文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米那普仑、左米那普仑、比西发定、氨奈普汀、去甲氧哌苯甲醇、右哌甲酯、苯托雷司、二苯基脯氨醇、哌乙酯、芬坎法明、芬咖明、来苯胺、双苯斯酮胺、亚甲基二氧吡咯戊酮、哌甲酯、诺米芬辛、奥索利酸、哌苯甲醇、普罗林坦、吡咯戊酮、他美曲林、奈福泮、amitifadine、替索芬辛、tedatioxetine、比西发定、布索芬新、二氯芬辛、taxil、naphyrone、贯叶金丝桃素、托吡酯(topiramate)、唑尼沙胺(zonisamide)、二甲双胍(metformin)、阿卡波糖(acarbose)、罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、依泽那太(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、他泊鲁肽(taspoglutide)、奥尼匹肽(obinepitide)、普兰林肽(pramlintide)、肽YY、戊卡色林(vabicaserin)、纳曲酮(naltrexone)、纳洛酮(naloxone)、苯丁胺、安非拉酮(diethylpropion)、羟甲唑啉(oxymetazoline)、苯氟雷司(benfluorex)、白术内酯(butenolide)、去甲伪麻黄碱(cathine)、芬美曲秦(phenmetrazine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、焦谷氨酰-组氨酰-甘氨酸、苯丙胺、苄非他明(benzphetamine)、右哌甲酯、右苯丙胺(dextroamphetamine)、亚甲基二氧吡咯戊酮、高血糖素(glucagon)、利右苯丙胺(lisdexamfetamine)、甲基苯丙胺、哌甲酯、苯甲曲秦(phendimetrazine)、苯乙胺、咖啡因、溴隐亭(bromocriptine)、麻黄碱、(伪麻黄碱)、利莫纳班(rimonabant)、舒立纳班(surinabant)、米氮平(mirtazapine)、MG Plus ProteinTM、胰岛素和瘦素(leptin)及其药用盐和组合。
本申请使用的“取代的”表示化学基团的至少一个氢原子被非氢取代基或基团替代，非氢取代基或基团可为一价或二价的。当取代基或基团为二价时，则应理解该基团进一步取代有另一个取代基或基团。当本申请中的化学基团被“取代”时，它可能具有达到全价的取代；例如，甲基可被1、2或3个取代基取代，亚甲基可被1至4个取代基取代，苯基可被1、2、3、4或5个取代基取代，萘基可被1、2、3、4、5、6或7个取代基取代等。同样，“取代有一个或多个取代基”是指用一个取代基取代基团直至该基团物理上允许的取代基的总数。另外，当一个基团取代有一个以上的基团时，它们可相同的或它们可不同。
本申请提供的化合物还可包括互变异构形式，诸如酮-烯醇互变异构体等。互变异构体形式可处于平衡状态或通过适当取代在空间上锁定为一种形式。应理解，各种互变异构形式在本申请提供的化合物的范围内。
应理解和认识到，式A、I或本申请中使用的其他式的化合物可具有一个或多个手性中心，因此可以对映异构体和/或非对映异构体的形式存在。应理解本申请延伸至并包括所有此类对映异构体、非对映异构体及其混合物，包括但不限于外消旋体。应理解，除非另有说明或另外示出，否则式A、I或本申请中使用的其他式的化合物代表所有单独的对映异构体及其混合物。
基团R1
在一些实施方案中，R1选自：H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基、卤素、任选取代有一个或多个卤素的O-C1-C6烷基和C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，R1为H、C1-C6烷基、卤素、O-C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，R1为H、甲基、乙基、氟、氯、溴、甲氧基或环丙基。
在一些实施方案中，R1为H。
在一些实施方案中，R1为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1为甲基。在一些实施方案中，R1为乙基。
在一些实施方案中，R1为取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1为卤素。在一些实施方案中，R1为氟。在一些实施方案中，R1为氯。在一些实施方案中，R1为溴。在一些实施方案中，R1为碘。
在一些实施方案中，R1为O-C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1为甲氧基。在一些实施方案中，R1为乙氧基。
在一些实施方案中，R1为取代有一个或多个卤素的O-C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1为C3-C8环烷基。在一些实施方案中，R1为环丙基。在一些实施方案中，R1为环丁基。在一些实施方案中，R1为环戊基。在一些实施方案中，R1为环己基。在一些实施方案中，R1为环庚基。在一些实施方案中，R1为环辛基。
基团R2和R3
在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R2和R3与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环；
或R2和R5各自为H且R3和R4与连接它们的碳一起形成3元至6元碳环。
在一些实施方案中，R2和R3各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，R2和R3各自为H。
在一些实施方案中，R2和R3各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2和R3各自为甲基。在一些实施方案中，R2和R3各自为乙基。
在一些实施方案中，R2和R3各自为取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2和R3各自为C3-C8环烷基。在一些实施方案中，R2和R3各自为环丙基。
在一些实施方案中，R2和R3中的一个为H且另一个为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2和R3中的一个为H且另一个为甲基。在一些实施方案中，R2和R3中的一个为H且另一个为乙基。
在一些实施方案中，R2和R3中的一个为H且另一个为C3-C8环烷基。在一些实施方案中，R2和R3中的一个为H且另一个为环丙基。
在一些实施方案中，R2和R3与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环。在一些实施方案中，R2和R3与连接它们的碳一起形成3元螺环碳环。在一些实施方案中，R2和R3与连接它们的碳一起形成4元螺环碳环。在一些实施方案中，R2和R3与连接它们的碳一起形成5元螺环碳环。在一些实施方案中，R2和R3与连接它们的碳一起形成6元螺环碳环。
在一些实施方案中，R2和R5各自为H且R3和R4与连接它们的碳一起形成3元至6元碳环。在一些实施方案中，R2和R5各自为H且R3和R4与连接它们的碳一起形成5元碳环。
基团X和Y
在一些实施方案中，X为O或C(R4R5)且Y为O或C(R6R7)；其中若X为O，则Y为(CR6R7)。
在一些实施方案中，X为O或C(R4R5)且Y为O或C(R6R7)；条件是X和Y不均为O。
在一些实施方案中，X为O且Y为C(R6R7)；
在一些实施方案中，X为C(R4R5)且Y为O。
在一些实施方案中，X为C(R4R5)且Y为C(R6R7)。
基团R4和R5
在一些实施方案中，R4和R5各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R4和R5与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环；
或R2和R5各自为H且R3和R4与连接它们的碳一起形成3元至6元碳环。
在一些实施方案中，R4和R5各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，R4和R5各自为H。
在一些实施方案中，R4和R5各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4和R5各自为甲基。在一些实施方案中，R4和R5各自为乙基。
在一些实施方案中，R4和R5各自为取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R4和R5各自为C3-C8环烷基。在一些实施方案中，R4和R5各自为环丙基。
在一些实施方案中，R4和R5中的一个为H且另一个为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4和R5中的一个为H且另一个为甲基。在一些实施方案中，R4和R5中的一个为H且另一个为乙基。
在一些实施方案中，R4和R5中的一个为H且另一个为C3-C8环烷基。在一些实施方案中，R4和R5中的一个为H且另一个为环丙基。
在一些实施方案中，R4和R5与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环。在一些实施方案中，R4和R5与连接它们的碳一起形成3元螺环碳环。在一些实施方案中，R4和R5与连接它们的碳一起形成4元螺环碳环。在一些实施方案中，R4和R5与连接它们的碳一起形成5元螺环碳环。在一些实施方案中，R4和R5与连接它们的碳一起形成6元螺环碳环。
在一些实施方案中，R2和R5各自为H且R3和R4与连接它们的碳一起形成3元至6元碳环。在一些实施方案中，R2和R5各自为H且R3和R4与连接它们的碳一起形成5元碳环。
基团R6和R7
在一些实施方案中，R6和R7各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R6和R7与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环。
在一些实施方案中，R6和R7各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，R6和R7各自为H。
在一些实施方案中，R6和R7各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R6和R7各自为甲基。在一些实施方案中，R6和R7各自为乙基。
在一些实施方案中，R6和R7各自为取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R6和R7各自为C3-C8环烷基。在一些实施方案中，R6和R7各自为环丙基。
在一些实施方案中，R6和R7中的一个为H且另一个为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R6和R7中的一个为H且另一个为甲基。在一些实施方案中，R6和R7中的一个为H且另一个为乙基。
在一些实施方案中，R6和R7中的一个为H且另一个为C3-C8环烷基。在一些实施方案中，R6和R7中的一个为H且另一个为环丙基。
在一些实施方案中，R6和R7与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环。在一些实施方案中，R6和R7与连接它们的碳一起形成3元螺环碳环。在一些实施方案中，R6和R7与连接它们的碳一起形成4元螺环碳环。在一些实施方案中，R6和R7与连接它们的碳一起形成5元螺环碳环。在一些实施方案中，R6和R7与连接它们的碳一起形成6元螺环碳环。
基团R8和R9
在一些实施方案中，R8和R9各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或卤素。
在一些实施方案中，R8和R9各自独立地为H或卤素。
在一些实施方案中，R8和R9各自为H。
在一些实施方案中，R8和R9各自为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R8和R9各自为甲基。在一些实施方案中，R8和R9各自为乙基。
在一些实施方案中，R8和R9各自为取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R8和R9各自为卤素。在一些实施方案中，R8和R9各自为氟。在一些实施方案中，R8和R9各自为氯。在一些实施方案中，R8和R9各自为溴。在一些实施方案中，R8和R9各自为碘。
在一些实施方案中，R8为氢且R9为卤素。在一些实施方案中，R8为氢且R9为氟。在一些实施方案中，R8为氢且R9为氯。在一些实施方案中，R8为氢且R9为溴。在一些实施方案中，R8为氢且R9为碘。
在一些实施方案中，R9为氢且R8为卤素。在一些实施方案中，R9为氢且R8为氟。在一些实施方案中，R9为氢且R8为氯。在一些实施方案中，R9为氢且R8为溴。在一些实施方案中，R9为氢且R8为碘。
在一些实施方案中，R8为氢且R9为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R8为氢且R9为甲基。在一些实施方案中，R8为氢且R9为乙基。
在一些实施方案中，R9为氢且R8为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R9为氢且R8为甲基。在一些实施方案中，R9为氢且R8为乙基。
式I的实施方案
在一些实施方案中，式I化合物选自式Ia化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中
R1选自：H、C1-C6烷基、卤素、O-C1-C6烷基和C3-C8环烷基；且
R4和R5相同且各自为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R4和R5与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环。
在一些实施方案中，式Ia化合物选自式Ia-i化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中
R1选自：H、C1-C6烷基、卤素、O-C1-C6烷基和C3-C8环烷基；且
R4和R5相同且各自为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R4和R5与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环。
在一些实施方案中，式Ia化合物选自式Ia-ii化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中
R1选自：H、C1-C6烷基、卤素、O-C1-C6烷基和C3-C8环烷基；且
R4和R5相同且各自为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R4和R5与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环。
在式Ia、式Ia-i或式Ia-ii的一些实施方案中，R1为H。
在式Ia、式Ia-i或式Ia-ii的一些实施方案中，R1为C1-C6烷基。在式Ia、式Ia-i或式Ia-ii的一些实施方案中，R1为甲基。在式Ia、式Ia-i或式Ia-ii的一些实施方案中，R1为乙基。
在式Ia、式Ia-i或式Ia-ii的一些实施方案中，R1为卤素。在式Ia、式Ia-i或式Ia-ii的一些实施方案中，R1为氟。在式Ia、式Ia-i或式Ia-ii的一些实施方案中，R1为氯。在式Ia、式Ia-i或式Ia-ii的一些实施方案中，R1为溴。在式Ia、式Ia-i或式Ia-ii的一些实施方案中，R1为碘。
在式Ia、式Ia-i或式Ia-ii的一些实施方案中，R1为O-C1-C6烷基。在式Ia、式Ia-i或式Ia-ii的一些实施方案中，R1为甲氧基。在式Ia、式Ia-i或式Ia-ii的一些实施方案中，R1为乙氧基。
在式Ia、式Ia-i或式Ia-ii的一些实施方案中，R1为C3-C8环烷基。在式Ia、式Ia-i或式Ia-ii的一些实施方案中，R1为环丙基。
在式Ia、式Ia-i或式Ia-ii的一些实施方案中，R4和R5相同且各自为H。
在式Ia、式Ia-i或式Ia-ii的一些实施方案中，R4和R5相同且各自为甲基。
在式Ia、式Ia-i或式Ia-ii的一些实施方案中，R4和R5与连接它们的碳一起形成3元螺环碳环。在式Ia、式Ia-i或式Ia-ii的一些实施方案中，R4和R5与连接它们的碳一起形成4元螺环碳环。在式Ia、式Ia-i或式Ia-ii的一些实施方案中，R4和R5与连接它们的碳一起形成5元螺环碳环。在式Ia、式Ia-i或式Ia-ii的一些实施方案中，R4和R5与连接它们的碳一起形成6元螺环碳环。
在一些实施方案中，式I化合物选自式Ib化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中
R1选自：H、C1-C6烷基、卤素、O-C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
R4和R5相同且各自为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R4和R5与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环；且
n为1、2、3或4。
在一些实施方案中，式Ib化合物选自式Ib-i化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中
R1选自：H、C1-C6烷基、卤素、O-C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
R4和R5相同且各自为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R4和R5与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环；且
n为1、2、3或4。
在一些实施方案中，式Ib化合物选自式Ib-ii化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中
R1选自：H、C1-C6烷基、卤素、O-C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
R4和R5相同且各自为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R4和R5与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环；且
n为1、2、3或4。
在式Ib、式Ib-i或式Ib-ii的一些实施方案中，R1为H。
在式Ib、式Ib-i或式Ib-ii的一些实施方案中，R1为C1-C6烷基。在式Ib、式Ib-i或式Ib-ii的一些实施方案中，R1为甲基。在式Ib、式Ib-i或式Ib-ii的一些实施方案中，R1为乙基。
在式Ib、式Ib-i或式Ib-ii的一些实施方案中，R1为卤素。在式Ib、式Ib-i或式Ib-ii的一些实施方案中，R1为氟。在式Ib、式Ib-i或式Ib-ii的一些实施方案中，R1为氯。在式Ib、式Ib-i或式Ib-ii的一些实施方案中，R1为溴。在式Ib、式Ib-i或式Ib-ii的一些实施方案中，R1为碘。
在式Ib、式Ib-i或式Ib-ii的一些实施方案中，R1为O-C1-C6烷基。在式Ib、式Ib-i或式Ib-ii的一些实施方案中，R1为甲氧基。在式Ib、式Ib-i或式Ib-ii的一些实施方案中，R1为乙氧基。
在式Ib、式Ib-i或式Ib-ii的一些实施方案中，R1为环丙基。
在式Ib、式Ib-i或式Ib-ii的一些实施方案中，R4和R5相同且各自为H。
在式Ib、式Ib-i或式Ib-ii的一些实施方案中，R4和R5相同且各自为甲基。
在式Ib、式Ib-i或式Ib-ii的一些实施方案中，R4和R5与连接它们的碳一起形成3元螺环碳环。在式Ib、式Ib-i或式Ib-ii的一些实施方案中，R4和R5与连接它们的碳一起形成4元螺环碳环。在式Ib、式Ib-i或式Ib-ii的一些实施方案中，R4和R5与连接它们的碳一起形成5元螺环碳环。在式Ib、式Ib-i或式Ib-ii的一些实施方案中，R4和R5与连接它们的碳一起形成6元螺环碳环。
在式Ib、式Ib-i或式Ib-ii的一些实施方案中，n为1。在式Ib、式Ib-i或式Ib-ii的一些实施方案中，n为2。在式Ib、式Ib-i或式Ib-ii的一些实施方案中，n为3。在式Ib、式Ib-i或式Ib-ii的一些实施方案中，n为4。
在一些实施方案中，式I化合物选自式Ic化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中
R1选自：H、C1-C6烷基、卤素、O-C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
每个R2相同且为C1-C6烷基或C3-C8环烷基；且
R4和R5相同且各自为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R4和R5与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环。
在一些实施方案中，式Ic化合物选自式Ic-i化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中
R1选自：H、C1-C6烷基、卤素、O-C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
每个R2相同且为C1-C6烷基或C3-C8环烷基；且
R4和R5相同且各自为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R4和R5与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环。
在一些实施方案中，式Ic化合物选自式Ic-ii化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中
R1选自：H、C1-C6烷基、卤素、O-C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
每个R2相同且为C1-C6烷基或C3-C8环烷基；且
R4和R5相同且各自为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R4和R5与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环。
在式Ic、式Ic-i或式Ic-ii的一些实施方案中，R1为H。
在式Ic、式Ic-i或式Ic-ii的一些实施方案中，R1为C1-C6烷基。在式Ic、式Ic-i或式Ic-ii的一些实施方案中，R1为甲基。在式Ic、式Ic-i或式Ic-ii的一些实施方案中，R1为乙基。
在式Ic、式Ic-i或式Ic-ii的一些实施方案中，R1为卤素。在式Ic、式Ic-i或式Ic-ii的一些实施方案中，R1为氟。在式Ic、式Ic-i或式Ic-ii的一些实施方案中，R1为氯。在式Ic、式Ic-i或式Ic-ii的一些实施方案中，R1为溴。在式Ic、式Ic-i或式Ic-ii的一些实施方案中，R1为碘。
在式Ic、式Ic-i或式Ic-ii的一些实施方案中，R1为O-C1-C6烷基。在式Ic、式Ic-i或式Ic-ii的一些实施方案中，R1为甲氧基。在式Ic、式Ic-i或式Ic-ii的一些实施方案中，R1为乙氧基。
在式Ic、式Ic-i或式Ic-ii的一些实施方案中，R1为C3-C8环烷基。在式Ic、式Ic-i或式Ic-ii的一些实施方案中，R1为环丙基。
在式Ic、式Ic-i或式Ic-ii的一些实施方案中，每个R2相同且为C1-C6烷基。在式Ic、式Ic-i或式Ic-ii的一些实施方案中，每个R2相同且为甲基。在式Ic、式Ic-i或式Ic-ii的一些实施方案中，每个R2相同且为乙基。
在式Ic、式Ic-i或式Ic-ii的一些实施方案中，R4和R5相同且各自为H。
在式Ic、式Ic-i或式Ic-ii的一些实施方案中，R4和R5相同且各自为C1-C6烷基。在式Ic、式Ic-i或式Ic-ii的一些实施方案中，R4和R5相同且各自为甲基。
在式Ic、式Ic-i或式Ic-ii的一些实施方案中，R4和R5与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环。在式Ic、式Ic-i或式Ic-ii的一些实施方案中，R4和R5与连接它们的碳一起形成3元螺环碳环。在式Ic、式Ic-i或式Ic-ii的一些实施方案中，R4和R5与连接它们的碳一起形成4元螺环碳环。在式Ic、式Ic-i或式Ic-ii的一些实施方案中，R4和R5与连接它们的碳一起形成5元螺环碳环。在式Ic、式Ic-i或式Ic-ii的一些实施方案中，R4和R5与连接它们的碳一起形成6元螺环碳环。
式A的一些实施方案包括选自表A所示下组的一种或多种化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的每种组合。
表A
在一些实施方案中，本申请提供图2-11中公开的中间体，其中附图中的变量具有与本申请所述相同的定义。
式A或I的化合物可例如如本申请图2-11的合成方案所公开的那样制备。这样的方案意在是说明性的而不非限制性的。本领域技术人员可容易地理解和认识到，所述方案可以本领域已知的方式进行修改，以得到相同或不同的式A或I化合物。作为非限制性实例，图2-10中所示的式A或I的化合物的磺酰胺前体可通过在保护剂诸如(BOC)2O存在下进行反应，任选地转化为式A或I的N-BOC保护的化合物。然后可通过本领域已知的方式将N-BOC保护的化合物脱保护以得到式A或I的化合物。
另外，本申请提供的单个化合物和化学品类(包括其异构体、非对映异构体和对映异构体)涵盖所有药用盐、溶剂化物和水合物。另外，本申请提供的单个化合物和化学品类的中间异构体涵盖其所有药用盐、溶剂化物且具体是水合物。
本申请提供的化合物可根据本领域技术人员使用的相关公开文献操作制备。下文在工作实施例中给出了这些反应的示例性试剂和操作。保护和脱保护可通过本领域通常已知的方法进行(参见例如Greene,T.W.and Wuts,P.G.M.,Protecting Groups in OrganicSynthesis,3rd Edition,1999[Wiley])。
应理解，本申请包括本申请公开的每种化合物和通式的每种异构体、每种非对映异构体、每种对映异构体和它们的混合物，正如它们分别以每种手性碳的特定立体化学名称单独公开的那样。单个异构体和对映异构体的分离(诸如，通过手性HPLC、非对映异构体混合物的重结晶等)或单个异构体的选择性合成(诸如，通过对映异构体选择性合成等)可通过应用本领域技术人员公知的各种方法实现。在一些实施方案中，本申请公开的化合物可以作为基本上不含其它立体异构体的立体异构体存在。本申请使用的术语"基本上不含其它立体异构体"是指存在少于10％的其它立体异构体，诸如少于5％的其它立体异构体，诸如少于2％的其它立体异构体，诸如少于2％的其它立体异构体。
本申请还提供化合物，其用于通过疗法对人体或动物体进行治疗的方法。
本申请还提供化合物，其用于减少食物摄入的方法。
本申请还提供化合物，其用于引起饱腹感的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗肥胖的方法。
本申请还提供化合物，其用于预防肥胖的方法。
本申请还提供化合物，其用于体重管理。
在一些实施方案中，所述体重管理还包括手术减重操作。
在一些实施方案中，所述体重管理包括体重减轻。
在一些实施方案中，所述体重管理包括维持体重减轻。
在一些实施方案中，所述体重管理还包括低卡路里饮食。
在一些实施方案中，所述体重管理还包括规律的锻炼计划。
在一些实施方案中，所述体重管理还包括低卡路里饮食和规律的锻炼计划。
在一些实施方案中，需要体重管理的个体是初始体重指数≥30kg/m2的肥胖患者。
在一些实施方案中，需要体重管理的个体是在至少一种重量相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的超重患者。
在一些实施方案中，所述重量相关并存病选自：高血压、血脂异常、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。
本申请还提供用于治疗由抗精神病药引起的体重增加的化合物。
本申请还提供化合物，其用于治疗II型糖尿病的方法。
本申请还提供化合物，其与一种或多种II型糖尿病药物组合用于治疗II型糖尿病的方法。
在一些实施方案中，减少对一种或多种II型糖尿病治疗的需求。
在一些实施方案中，消除对一种或多种II型糖尿病治疗的需求。
本申请还提供化合物，其用于预防II型糖尿病的方法。
在一些实施方案中，减少对其它II型糖尿病治疗的需求。
在一些实施方案中，消除对其它II型糖尿病治疗的需求。
本申请还提供化合物，其用于治疗Prader-Willi综合征的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗成瘾。
本申请还提供化合物，其用于治疗药物和酒精成瘾。
本申请还提供化合物，其用于治疗酒精成瘾。
本申请还提供化合物，其用于治疗药物成瘾。
在一些实施方案中，所述药物选自苯丙胺、经取代的苯丙胺苯并二氮杂、非典型的苯二氮杂受体配体、大麻、可卡因、右美沙芬、GHB、LSD、氯胺酮、单胺再摄取抑制剂、尼古丁、阿片剂、PCP、经取代的苯乙胺、赛洛西宾和合成代谢类固醇。
在一些实施方案中，所述药物是尼古丁。
在一些实施方案中，所述药物是苯丙胺。
在一些实施方案中，所述药物是经取代的苯丙胺。
在一些实施方案中，所述药物是甲基苯丙胺。
在一些实施方案中，所述药物是苯二氮杂。
在一些实施方案中，所述药物是非典型的苯二氮杂受体配体。
在一些实施方案中，所述药物是大麻。
在一些实施方案中，所述药物是可卡因。
在一些实施方案中，所述药物是右美沙芬。
在一些实施方案中，所述药物是GHB。
在一些实施方案中，所述药物是LSD。
在一些实施方案中，所述药物是氯胺酮。
在一些实施方案中，所述药物是单胺再摄取抑制剂。
在一些实施方案中，所述药物是阿片剂。
在一些实施方案中，所述药物是PCP。
在一些实施方案中，所述药物是经取代的苯乙胺。
在一些实施方案中，所述药物是赛洛西宾。
在一些实施方案中，所述药物是合成代谢类固醇。
本申请还提供化合物，其用于帮助戒烟。
本申请还提供化合物，其用于治疗烟草依赖。
本申请还提供化合物，其用于治疗尼古丁依赖。
本申请还提供化合物，其用于治疗酒精中毒。
本申请还提供化合物，其用于治疗病理性赌博的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗奖励不足综合征的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗性成瘾的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗强迫性谱系障碍的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗冲动控制障碍的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗咬指甲(nail-biting)的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗咬甲癖(onychophagia)的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗睡眠障碍的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗失眠的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗片段化睡眠结构(fragmented sleeparchitecture)的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗干扰慢波睡眠的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗尿失禁的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗精神障碍的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗精神分裂症的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗神经性食欲缺乏的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗暴食症的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗阿尔茨海默病的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗性功能障碍的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗勃起功能障碍的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗癫痫的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗运动障碍的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗帕金森病的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗由抗精神病药引起的运动障碍的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗高血压的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗血脂障碍的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗非酒精性脂肪肝病的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗与肥胖相关的肾病的方法。
本申请还提供化合物，其用于治疗睡眠呼吸暂停的方法。
适应症
体重管理
FDA批准用于减肥的BELVIQ在成人中与低卡路里饮食一起使用且增加慢性体重管理的身体活动，所述成人为：肥胖(BMI为30kg/m2或以上)或超重(BMI为27kg/m2或更高)，具有至少一种与体重相关的医学状况(例如高血压、高胆固醇或II型糖尿病)(www.belviq.com)。
在一些实施方案中，需要体重管理的个体是超重的个体。在一些实施方案中，需要体重管理的个体是内脏脂肪含量过多的个体。在一些实施方案中，需要体重管理的个体是肥胖的个体。为了确定个体是否超重或肥胖，可确定个体的体重、体重指数(BMI)、腰围或体脂百分比，以确定个体是否满足体重阈值、BMI阈值、腰围阈值或体脂百分比阈值。
体重的确定可通过使用体重的视觉估计，使用重量测量装置(诸如电子计重秤或机械杆秤)来实现。在一些实施方案中，需要体重管理的个体是体重大于约90kg，大于约100kg或大于约110kg的成年男性。在一些实施方案中，需要体重管理的个体是体重大于约80kg，大于约90kg或大于约100kg的成年女性。在一些实施方案中，所述个体是青春期前个体且体重大于约30kg，大于约40kg或大于约50kg。
个体是否超重或肥胖可根据其体重(kg)除以身高平方(m2)计算的体重指数(BMI)来确定。因此，BMI的单位是kg/m2且可计算与在生命的每个十年中最小死亡率相关的BMI范围。根据世界卫生组织(W.H.O.)的分类，超重定义为BMI在25-30kg/m2范围内，肥胖定义为BMI大于30kg/m2(详见W.H.O.BMI分类)。
根据BMI(世界卫生组织)的成人体重不足、超重和肥胖的国际分类
BMI的健康范围及是否超重或肥胖的其它测量方法也可取决于遗传或种族差异。例如，由于亚洲人群在比高加索人更低的BMI会产生负面健康后果，所以一些国家已为他们的人群重新定义了肥胖。例如，在日本，将任何大于25的BMI定义为肥胖，而在中国将任何大于28的BMI定义为肥胖。类似地，对于不同的个体人群，可使用不同的体重、腰围或体脂百分比阈值。添加上表中列出的附加截止点(例如23、27.5、32.5和37.5)作为公共卫生行动的点。WHO建议各国应将所有类别用于报告目的，以促进国际比较。
BMI的确定可通过使用BMI的视觉估计，使用高度测量装置(诸如测距仪或高度测量棒(height rod))及使用重量测量装置(诸如电子计重秤或机械杆秤)来实现。在一些实施方案中，需要体重管理的个体是BMI大于约25kg/m2，大于约26kg/m2，大于约27kg/m2，大于约28kg/m2，大于约29kg/m2，大于约30kg/m2，大于约31kg/m2，大于约32dkg/m2，大于约33kg/m2，大于约34kg/m2，大于约35kg/m2，大于约36kg/m2，大于约37kg/m2，大于约38kg/m2，大于约39kg/m2或大于约40kg/m2的成人。在一些实施方案中，所述个体是BMI大于约20kg/m2，大于约21kg/m2，大于约22kg/m2，大于约23kg/m2，大于约24kg/m2，大于约25kg/m2，大于约26kg/m2，大于约27kg/m2，大于约28kg/m2，大于约29kg/m2，大于约30kg/m2，大于约31kg/m2，大于约32kg/m2，大于约33kg/m2，大于约34kg/m2或大于约35kg/m2的青春期前个体。
腰围的确定可通过使用腰围的视觉估计或使用腰围测量装置诸如卷尺来实现。
确定个体腰围和体脂百分比的健康范围取决于性别。例如，女性的腰围通常比男性小，因此女性超重或肥胖的腰围阈值较低。另外，女性的体脂百分比通常比男性高，因此女性超重或肥胖的体脂百分比高于男性。另外，BMI的健康范围及是否超重或肥胖的其它测量可取决于年龄。例如，考虑一个孩子(青春期前的个体)是否超重或肥胖的体重阈值比成人低。
在一些实施方案中，需要体重管理的个体是腰围大于约100cm，大于约110cm，大于约120cm，大于约110cm的成年男性或腰围大于约80cm，大于约90cm或大于约100cm成年女性。在一些实施方案中，所述个体是腰围大于约60cm，大于约70cm或大于约80cm的青春期前个体。
体脂百分比的确定可通过使用体脂百分比的视觉估计或使用体脂百分比测量装置(诸如生物电阻抗、计算机断层摄影术、磁共振成像、近红外相互作用(interactance)、双能X射线吸光测定法)，使用超声波，使用身体平均密度测量，使用皮褶厚度法或使用身高和周长法来实现。在一些实施方案中，需要体重管理的个体是体脂百分比大于约25％，大于约30％或大于约35％的成年男性或体脂百分比大于约30％，大于约35％或大于约40％的成年女性。在一些实施方案中，所述个体是体脂百分比大于约30％，大于约35％或大于约40％的青春期前个体。
在一些实施方案中，修改本申请提供的化合物的施用包括向需要与本申请提供的化合物组合使用的个体开具或施用减肥药或操作。
由抗精神病药引起的体重增加
由抗精神病药引起的体重增加是抗精神病药物的严重副作用，可导致患者的发病率、死亡率和不顺应性增加。虽然抗精神病药物引起的体重增加的潜在机制尚不完全清楚，但是拮抗5-HT2C受体可能有助于此。动物研究表明，最有可能引起体重增加的药物，氯氮平(clozapine)和奥氮平(olanzapine)对下丘脑的含神经肽Y的神经元具有直接作用；这些神经元介导循环中食欲抑制激素瘦素对控制食物摄入的影响(Association Between Early和Rapid Weight Gain and Change in Weight Over One Year of Olanzapine Therapyin Patients with Schizophrenia和Related Disorders；Kinon,B.J.等人,Journal ofClinical Psychopharmacology(2005),25(3),255-258)。另外，已在用5-HT2C受体拮抗剂奥氮平治疗的精神分裂症或相关病症患者中发现显著的整体体重增加(The 5-HT2C Receptorand Antipsychotic-Induced Weight Gain -Mechanisms and Genetics；Reynolds G.P.等人；Journal of Psychopharmacology(2006),20(4Suppl),15-8)。因此，5-HT2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物等可用于治疗由抗精神病药引起的体重增加。
糖尿病
已知5-HT2C受体激动剂在肥胖和II型糖尿病的鼠模型中显著改善葡萄糖耐量并降低血浆胰岛素，其对摄取行为、能量消耗、运动活性、体重或脂肪量无影响(Serotonin 2CReceptor Agonists Improve Type 2Diabetes via Melanocortin-4 ReceptorSignaling Pathways；Ligang,Z.等人,Cell Metab.2007November 7；6(5):398–405)。
作为III期临床试验项目的一部分，BELVIQ在一项随机的、安慰剂对照的、多点双盲试验中评价了604位使用口服高血糖剂治疗的具有控制不良的II型糖尿病成人(“BLOOM-DM”)。在血糖、血脂和血压家族中，BELVIQ组患者相对于安慰剂在HbA1c和空腹血糖方面取得统计学显著改善。相比于安慰剂组降低0.4％，BELVIQ(10mg BID)患者HbA1c降低0.9％(p<0.0001)且相比于安慰剂组降低11.9％，空腹血糖降低27.4％(p<0.001)。在II型糖尿病患者中，在服用BELVIQ的患者中，治疗糖尿病的药物的使用下降，同时具有血糖控制的平均改善。具体地，BELVIQ组的磺酰脲类和噻唑烷二酮类的平均日剂量下降16-24％，安慰剂组则上升(Effect of Lorcaserin on the Use of Concomitant Medications forDyslipidemia,Hypertension and Type 2Diabetes during Phase 3Clinical TrialsAssessing Weight Loss in Patients with Type 2Diabetes；Vargas,E.等人；Abstractsof Papers,Obesity Society 30th Annual Scientific Meeting,San Antonio,Texas,Sept.20-24 2012,(2012),471-P)。在排除糖尿病患者的研究中，如基线稳态模型评估-胰岛素抵抗(HOMA-IR)值大于1.5所指示，所述人群是胰岛素抵抗的。与安慰剂(+0.6mg/dL)相比，通过BELVIQ(-0.2mg/dL)使平均空腹血糖在统计学上显著降低且BELVIQ引起HbA1c的小但在统计学上显著的降低。在一项研究中，相对于安慰剂(-1.3μIU/mL)，BELVIQ组的空腹胰岛素显著降低(-3.3μIU/mL)，导致与安慰剂(-0.2)相比，BELVIQ组中胰岛素抵抗(由HOMA-IR指示)显著改善(-0.4)。因此，本申请提供的化合物可用于预防和治疗II型糖尿病。
Prader-Willi综合征
Prader-Willi综合征(PWS)是由15q11-13号染色体上父系基因表达缺失引起的母体印记型人类病症，其特征在于复杂的表型，包括认知缺陷、婴儿期肌肉张力减退、发育停滞、身材矮小，性腺机能减退和食欲过盛，这可能导致病态肥胖(Goldstone,2004；Nichollsand Knepper,2001)。文献中支持使用5-HT2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物治疗PWS(Mice with altered serotonin 2C recept或RNA editing display characteristicsof Prader-Willi syndrome.Morabito,M.V.等人,Neurobiology of Disease 39 2010)169-180；and Self-injurious behavior and serotonin in Prader-Willisyndrome.Hellings,J.A.and Warnock,J.K.Psychopharmacology bulletin(1994),30(2),245-50)。
物质滥用和其它成瘾
成瘾是大脑奖励(brain reward)、动机、记忆和相关回路(circuitry)的主要慢性疾病。这些回路中的功能障碍导致生物、心理、社会和精神表现。这反映在个体通过物质使用和其它行为病理性追求奖励(reward)和/或救济(relief)。成瘾的特征在于不能始终如一地戒除、行为控制障碍、渴求、对自己的行为和人际关系的重大问题认识减弱和情绪反应失调。像其它慢性疾病一样，成瘾往往涉及复发和缓解的循环。没有治疗或参与恢复活动，成瘾是渐进的且可导致残疾或过早死亡。
诱发渴求和使用药物及增加参与其它潜在成瘾行为的频率的外部诱因的力量也是成瘾的特征，其中海马对于先前的欣快或焦虑体验的记忆是重要的且其中杏仁核在具有动机集中于选择与这些过去的体验相关的行为方面是重要的。虽然有些人认为成瘾者和不成瘾者之间的差异在于酒精/毒品使用的数量或频率，参与成瘾行为(诸如赌博或消费)或暴露于其它外部奖励(诸如食物或性)，成瘾的一个特征方面是其中个体对这种暴露、应激源和环境诱因的反应的定性方式(qualitative way)。成瘾者追求物质使用或外部奖励的方式的一个特别的病理方面是，虽然积累了不利的后果，但对于奖励(例如酒精和其它药物使用)的专注、痴迷和/或追求仍然存在。作为控制力受损的反映，这些表现可强制或冲动地发生。
5-HT2C受体的激动剂诸如本申请提供的化合物在物质滥用、成瘾和复发的啮齿动物模型中是有活性的且文献中强烈支持这种激动剂通过调节多巴胺功能起作用。
1.吸烟和烟草使用
吸烟可导致烟草/尼古丁依赖和严重的健康问题。戒烟可显著降低罹患吸烟相关疾病的风险。烟草/尼古丁依赖是一种经常需要反复干预的慢性疾病。
2.药物成瘾
文献中支持使用5-HT2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物治疗药物成瘾(NovelPharmacotherapeutic Approaches for the Treatment of Drug Addiction andCraving；Heidbreder et al,Current Opinion in Pharmacology(2005),5(1),107-118)。
3.酒精中毒
文献中支持使用5-HT2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物治疗酒精中毒(AnInvestigation of the Role of 5-HT2C Receptors in Modifying EthanolSelf-Administration Behaviour；Tomkins等人,Pharmacology,biochemistry,andbehavior(2002),71(4),735-44)。
4.病理性赌博
文献中支持使用5-HT2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物治疗病理性赌博。Marazziti,D.等发现病理性赌博患者的血小板5-HT转运蛋白最大结合能力显著低于健康受试者。病理性赌博患者在血小板5-HT转运蛋白水平显示出功能障碍，表明5-HT系统参与该疾病。(Decreased Density of the Platelet Serotonin Transporter inPathological Gamblers；Marazziti,D.等人,Neuropsychobiology(2008),57(1-2),38-43.)
5.奖励不足综合征；性成瘾
多巴胺能系统且具体是多巴胺D2受体，已涉及奖励机制。多巴胺(DA)从伏隔核神经元释放并与多巴胺D2受体相互作用时，中脑缘脑区域的神经递质相互作用的净效应诱导“奖励”。“奖励级联”涉及血清素的释放，血清素转而在下丘脑刺激脑啡肽，脑啡肽转而抑制黑质中的GABA，GABA转而微调在伏隔核或“奖励位点”释放的DA的量。众所周知，在正常情况下，在奖励位点中，DA可保持我们的正常欲求。事实上，DA已被称为“快乐分子(pleasuremolecule)”和/或“抗应激分子(antistressmolecule)”。当DA释放至突触中时，其刺激多种DA受体(D1-D5)，导致幸福感增加和应激减轻。文献的共识表明，当可由某些遗传变异(多基因)引起脑奖赏级联的功能障碍时，尤其是DA系统引起低多巴胺能性状时，人脑需要DA修复以便感觉良好。该性状导致多种寻求药物的行为。之所以如此是因为酒精、可卡因、海洛因、大麻、尼古丁和葡萄糖都会引起脑DA的活化和神经元释放，从而治愈异常的渴求。当然，经过十年的研究，我们可以有把握地说，DAD2受体A1等位基因的携带者具有受损的D2受体。因此，缺乏D2受体会导致个体具有多重成瘾性、冲动性和强迫性行为倾向，诸如严重酒精中毒，使用可卡因、海洛因、大麻和尼古丁，葡萄糖暴食，病理性赌博，性成瘾，ADHD，Tourette综合征，自闭症，慢性暴力，创伤后应激障碍，精神分裂型/回避型集群，品行障碍和反社会行为。为了解释由于多基因和环境刺激(基因多效性)及由此产生的异常行为导致的奖励级联的崩溃，Blum将这种低多巴胺能性状统一在奖励不足综合征的类目下(Reward Deficiency Syndrome:a BiogeneticModel for the Diagnosis and Treatmentof Impulsive,Addictive,and Compulsive Behaviors；Blum K.等人；Journal ofpsychoactive drugs(2000),32Suppl,i-iv,1-112.)。因此，本申请提供的化合物可用于治疗奖励不足综合征，多重成瘾性，冲动性和强迫性行为倾向，诸如严重酒精中毒，使用可卡因、海洛因、大麻和尼古丁，葡萄糖暴食，病理性赌博，性成瘾，ADHD，Tourette综合征，自闭症，慢性暴力，创伤后应激障碍，精神分裂型/回避型集群，品行障碍和反社会行为。在一些实施方案中，本申请提供的化合物可用于治疗性成瘾。
强迫性谱系障碍；冲动控制障碍；咬甲癖
强迫性谱系障碍(OCSD)是一组与强迫症(OCD)相关的具有现象学和病因学相似性的疾病，越来越多地被人们所认识。血清素再摄取抑制剂(SRI)已显示出作为针对身体畸形恐惧症、疑病症、咬甲癖和心理性苛责(psychogenic excoriation)的一线、短期治疗的益处，在拔毛发癖、病理性赌博和强迫性购买中具有一些益处。(Obsessive-CompulsiveSpectrum Disorders:a Review of the Evidence-Based Treatments.Ravindran A.V.等人,Canadian journal of psychiatry,(2009),54(5),331-43)。另外，通过给予血清素再摄取抑制剂诸如氯米帕明、氟伏沙明、氟西汀、齐美利定和舍曲林或其盐治疗冲动控制障碍诸如拔毛发癖(拔毛)、病理性赌博、纵火癖、盗窃癖和间歇性爆发性障碍及咬指甲。使用氯米帕明在5周的试验中观察到显著的改善(Method of Treating Trichotillomania andOnychophagia,Swedo,S.E.等人,PCT Int.Appl.(1992),WO 9218005A1 19921029)。因此，本申请提供的化合物可用于治疗身体畸形恐惧症、疑病症、咬甲癖、心理性苛责、拔毛癖、病理性赌博、强迫性购买、纵火癖、盗窃癖和间歇性爆发性障碍。在一些实施方案中，本申请提供的化合物可用于治疗咬甲癖。
睡眠
文献中支持使用5-HT2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物治疗失眠，增加慢波睡眠，睡眠巩固和治疗片段化睡眠结构。(The Role of Dorsal Raphe NucleusSerotonergic and Non-Serotonergic Neurons,and of their Receptors,inRegulating Waking和Rapid Eye Movement(REM)Sleep；Monti,J.M.；Sleep medicinereviews(2010),14(5),319-27)。另外，5-HT2C受体敲除小鼠比野生型展现出更多的觉醒和更少的慢波睡眠(Serotonin 1B and 2C Receptor Interactions in the Modulation ofFeeding Behaviour in the Mouse；Dalton,G.L.等人,Psychopharmacology(2006),185(1),45-57)。然而，已显示5-HT2C受体激动剂m-氯苯基哌嗪(mCPP)减少人的慢波睡眠(Decreased Tryptophan Availability but Normal Post-Synaptic 5-HT2C ReceptorSensitivity in Chronic Fatigue Syndrome；Vassallo,C.M.等人,Psychologicalmedicine(2001),31(4),585-91)。
尿失禁
血清素能系统已广泛涉及膀胱功能的控制。已证明，兔中表达5-HT3和5-HT4受体的神经节前纤维和神经节血清素能神经元及表达5-HT1和5-HT2受体的效应器平滑肌细胞积极参与膀胱收缩活动的调节(Role of Serotonin Receptors in Regulation ofContractile Activity of Urinary Bladder in Rabbits；Lychkova,A.E.and Pavone,L.M.,Urology 2013Mar；81(3):696)。另外，在文献中支持使用5-HT2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物治疗尿失禁(Discovery of a Novel氮杂Series of Potent andSelective 5-HT2C Agonists as Potential Treatments for Urinary Incontinence；Brennan等人；Bioorganic&medicinal chemistry letters(2009),19(17),4999-5003)。
精神障碍
文献中支持使用5-HT2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物及其前药治疗精神障碍(5-HT2C Receptor Agonists as an Innovative Approach for PsychiatricDisorders；Rosenzweig-Lipson等人,Drug news&perspectives(2007),20(9),565-71；andNaughton等人,Human Psychopharmacology(2000),15(6),397-415)。
1.精神分裂症
5-HT2C受体是一种高度复杂、高度受调节的受体，其广泛分布于整个脑中。5-HT2C受体偶联于多个信号转导途径，导致许多细胞内信号传导分子的接合(engagement)。另外，存在多个5-HT2C受体的等位基因变体且该受体在编码区受到RNA编辑。该受体的复杂性进一步被表明利用激动剂或拮抗剂治疗精神分裂症的研究所强调。来自神经化学、电生理学和行为学视角的5-HT2C激动剂的临床前概况表明抗精神病药物样功效，没有锥体外系症状或体重增加。最近，选择性5-HT2C激动剂戊卡色林在精神分裂症患者的II期临床试验中显示出无体重增加和锥体外系副作用倾向低的临床功效。这些数据是非常令人鼓舞的且表明本申请提供的化合物可用于治疗精神障碍，诸如精神分裂症(5-HT2C Agonists asTherapeutics for the Treatment of Schizophrenia.Rosenzweig-Lipson,S.等人,Handbook of Experimental Pharmacology(2012),213(Novel AntischizophreniaTreatments),147-165)。
2.进食障碍
5-HT2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物可用于治疗饮食失调个体的精神病症状和行为，诸如但不限于神经性食欲缺乏和暴食症。具有神经性食欲缺乏的个体经常表现出社会孤立。厌食个体往往表现为抑郁、焦虑、痴迷、完美主义性状、僵化的认知风格及性无兴趣的症状。其它进食障碍包括神经性食欲缺乏、暴食症、过胖暴食症(强迫性进食)和ED-NOS(即没有特别规定的进食障碍-官方诊断)。诊断为ED-NOS的个体具有非典型的进食障碍，包括个体满足所有诊断标准除了几个具体诊断标准之外的情况。个体在食物和体重方面正在进行的行为既不正常也不健康。
阿尔茨海默病
5-HT2C受体在阿尔茨海默病(AD)中发挥作用。目前开具的AD的治疗剂是通过抑制乙酰胆碱酯酶作用的拟胆碱剂。由此产生的效应是乙酰胆碱水平的增加，其适度改善具有AD的患者的神经功能和认知。虽然胆碱能脑神经元的功能障碍是AD的早期表现，但用这些药剂减缓疾病进展的尝试仅仅取得了适度的成功，这可能是因为可施用的剂量受到外周胆碱能副作用的限制，诸如震颤、恶心、呕吐、口干。另外，随着AD进展，由于持续的胆碱能神经元丢失，这些药剂倾向于失去效力。
因此，需要在AD中具有有益作用的药剂，特别是通过改善认知并减缓或抑制疾病进展来缓解症状，而没有现有疗法所观察到的副作用。因此，专门在脑中表达的血清素5-HT2C受体是有吸引力的靶标且5-HT2C受体的激动剂诸如本申请提供的化合物可用于治疗AD。
性功能障碍；勃起功能障碍
另一种可能与5-HT2C受体的功能相关的疾病、病症或病状是勃起功能障碍(ED)。勃起功能障碍是不能达到或维持性交、射精或两者兼有的足够坚硬的勃起。在美国估计有二千万至三千万人在他们生活的某个时候有这样的状况。该病的患病率随着年龄增加而增加。5％40岁的男性报告有ED。这个比例在65岁时增加到15％-25％，在75岁时增加到55％。
勃起功能障碍可能是由许多不同的问题造成的。这些包括欲望或性欲的丧失、不能维持勃起、早发性射精、缺少精液分泌及不能达到性高潮。通常，一个以上的这些问题会同时出现。所述状况可能继发于其它疾病状态(通常是慢性疾病)，泌尿生殖系统或内分泌系统的特定疾病的结果，继发于用药理学药剂(例如抗高血压药物、抗抑郁药物、抗精神病药物等)的治疗或精神病问题的结果。勃起功能障碍，当是器质性时，主要是由于与动脉粥样硬化、糖尿病和高血压相关的血管不规则性(vascular irregularities)。
有证据表明血清素5-HT2C激动剂用于治疗男性和女性的性功能障碍。血清素5-HT2C受体涉及感觉信息的加工和整合、中枢单胺能系统的调节和神经内分泌反应的调节、焦虑、摄食行为和脑脊髓液产生(Tecott,L.H.等人,Nature 374:542-546(1995))。另外，血清素5-HT2C受体参与介导大鼠、猴和人的阴茎勃起。因此，本申请提供的化合物可用于治疗性功能障碍和勃起功能障碍。
癫痫发作病症(Seizure Disorders)
证据表明单胺、去甲肾上腺素和血清素在癫痫发作病症的病理生理学中的作用(Electrophysiological Assessment of Monoamine Synaptic Function in NeuronalCircuits of Seizure Susceptible Brains；Waterhouse,B.D.；Life Sciences(1986),39(9),807-18)。因此，5-HT2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物可用于治疗癫痫发作病症。
癫痫(Epilepsy)是偶发性脑功能障碍的综合征，其特征在于复发性不可预知的自发性癫痫发作。小脑功能障碍是公认的颞叶癫痫的并发症，与癫痫发作产生、运动缺陷和记忆损害有关。已知血清素通过5-HT2C受体对小脑功能发挥调节作用。(Down-regulation ofCerebellar 5-HT2C Receptors in Pilocarpine-Induced Epilepsy in Rats:Therapeutic Role of Bacopa monnieri Extract；Krishnakumar,A.等人,Journal ofthe Neurological Sciences(2009),284(1-2),124-128)。缺乏功能性5-HT2C受体的突变小鼠也容易从癫痫发作中自发性死亡(Eating Disorder and Epilepsy in Mice Lacking5-HT2C Serotonin Receptors；Tecott,L.H.等人,Nature.1995Apr 6；374(6522):542-6)。另外，在选择性血清素再摄取抑制剂西酞普兰作为具有控制不佳的癫痫的非抑郁患者的添加治疗的初步试验中，中位癫痫发作频率下降了55.6％(The Anticonvulsant Effect ofCitalopram as an Indirect Evidence of Serotonergic Impairment in HumanEpileptogenesis；Favale,E.等人,Seizure.2003Jul；12(5):316-8)。因此，5-HT2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物可用于治疗癫痫。例如，5-HT2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物可用于治疗广泛性非惊厥性癫痫、广泛性惊厥性癫痫、复合性部分性癫痫持续状态、癫痫小发作状态、癫痫持续状态、具有或不具有意识损害的部分性癫痫、婴儿癫痫发作或部分性癫痫持续状态。
Dravet综合症，也被称为婴幼儿严重肌阵挛癫痫(SMEI)，是儿童对标准抗癫痫药物无反应的儿童癫痫的灾难性形式。平均死亡年龄是4-6岁。若患者生存超过该年龄，则他们可能会智力迟钝。来自二十年以上案例研究的数据表明，施用低剂量的间接作用血清素激动剂芬氟拉明阻止患有Dravet综合征的患者发作(fitting)。因此，5-HT2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物可用于治疗Dravet综合征。
运动障碍
基底神经节是脊椎动物脑中高度相互关联的一组皮质下核，不仅在运动的控制方面，而且在一些认知和行为功能方面发挥关键作用。最近的若干研究强调中枢神经系统(CNS)中的血清素能途径紧密参与基底神经节的调节和人非自主运动障碍的病理生理学。这些观察结果得到解剖学证据支持，其证明基底神经节的大的血清素能神经分布。事实上，血清素能末梢已被报道与纹状体、苍白球、下丘脑和黑质中含有多巴胺(DA)的神经元和含γ-氨基丁酸(GABA)的神经元发生突触接触。这些脑区域含有最高浓度的血清素(5-HT)，其中黑质下网状部分接受最大输入。另外，在这些结构中，已揭示5-HT不同受体亚型的高表达(Serotonin Involvement in the Basal Ganglia Pathophysiology:Could the 5-HT2CReceptor be a New Target for Therapeutic Strategies？Di Giovanni,G.等人,Current medicinal Chemistry(2006),13(25),3069-81)。因此，5-HT2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物可用于治疗运动障碍。在一些实施方案中，本申请提供的化合物可用于治疗帕金森病。在一些实施方案中，本申请提供的化合物可用于治疗与抗精神病药物使用相关的运动障碍。
高血压
在没有II型糖尿病的患者的临床试验中，2.2％的患者(BELVIQ)和1.7％的患者(安慰剂)降低抗高血压药物的总日剂量，而分别有2.2％和3.0％增加总日剂量。在没有II型糖尿病的患者中，与用BELVIQ治疗的患者相比，数量更多的用安慰剂治疗的患者启动了血脂障碍和高血压疗法。在具有II型糖尿病的患者中，8.2％的患者(BELVIQ)和6.0％的患者(安慰剂)降低抗高血压药物的总日剂量，而分别有6.6％和6.3％增加总日剂量(Effectof Lorcaserin on the Use of Concomitant Medications for Dyslipidemia,Hypertension and Type 2Diabetes during Phase 3Clinical Trials AssessingWeight Loss in Patients with Type 2Diabetes；Vargas,E.等人；Abstracts ofPapers,Obesity Society 30thAnnual Scientific Meeting,San Antonio,Texas,Sept.20-24 2012,(2012),471-P)。因此，5-HT2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物可用于治疗高血压。
血脂障碍
在没有II型糖尿病的患者的临床试验中，1.3％的患者(BELVIQ)和0.7％的患者(安慰剂)降低用于治疗血脂障碍的药物的总日剂量；试验期间分别有2.6％和3.4％增加这些药物的使用。在没有II型糖尿病的患者中，与用BELVIQ治疗的患者相比，数量更多的用安慰剂治疗的患者启动了血脂障碍和高血压疗法。在具有II型糖尿病的患者中，5.5％的患者(BELVIQ BID)和2.4％的患者(安慰剂)降低用于治疗血脂障碍的药物的总日剂量；试验期间分别有3.1％和6.7％增加这些药物的使用。(Effect of Lorcaserin on the Use ofConcomitant Medications for Dyslipidemia,Hypertension and Type 2Diabetesduring Phase 3Clinical Trials Assessing Weight Loss in Patients with Type2Diabetes；Vargas,E.等人；Abstracts of Papers,Obesity Society 30th AnnualScientific Meeting,San Antonio,Texas,Sept.20-24 2012,(2012),471-P)。因此，5-HT2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物可用于治疗血脂障碍。
非酒精性脂肪肝病
非酒精性脂肪肝病包括一系列的肝脏疾病。目前在高达31％的成人和16％的儿童中发现简单脂肪变性或脂肪肝。脂肪变性患者中约5％会发展非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，其中脂肪变性伴有炎症和纤维化。高达25％的NASH患者会进展为肝硬化。在美国，NASH是肝脏移植的第三大指征且若目前的趋势持续下去，将会成为最常见的指征。因此，理解其发病机制和治疗至关重要。通过减少卡路里摄入和增加身体活动来整体减少体重是当前NASH治疗的主流(Dietary Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis；Perito,E.R.等人；Disclosures Curr Opin Gastroenterol,2013；29(2):170-176)。因此，凭借其减少食物摄入和引起饱腹感的能力，5-HT2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物可用于治疗非酒精性脂肪肝病。
与肥胖相关的肾病
肥胖被确定为糖尿病、高血压和心血管疾病增加的重要贡献者，所有这些都可促进慢性肾脏疾病。最近，人们越来越认识到，即使没有这些风险，肥胖本身也会显著增加慢性肾脏疾病并加速其进展。(Dietary Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis；Perito,E.R.等人；Disclosures Curr Opin Gastroenterol,2013；29(2):170-176)。因此，凭借其治疗肥胖的能力，5-HT2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物可用于治疗与肥胖相关的肾病。
儿茶酚胺抑制
向个体施用本申请提供的化合物引起个体的去甲肾上腺素水平降低而不依赖于体重减轻。5-HT2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物可用于治疗通过降低个体去甲肾上腺素水平而改善的病症，其中所述病症包括但不限于高去甲肾上腺素血症(hypernorepinephrinemia)、心肌病、心脏肥大、心肌梗死后重塑中的心肌细胞肥大、心率升高、血管收缩、急性肺血管收缩、高血压、心力衰竭、中风后心功能障碍、心律失常、代谢综合征、脂质代谢异常、高热、Cushing综合征、嗜铬细胞瘤、癫痫、阻塞性睡眠呼吸暂停、失眠、青光眼、骨关节炎、类风湿性关节炎和哮喘。
本申请还提供在尝试停止或减少使用烟草制品的个体中帮助停止或减少使用烟草制品的方法，其包括以下步骤：向所述个体开具和/或施用有效量的本申请提供的化合物。在一些实施方案中，帮助停止使用烟草制品是帮助戒烟且尝试停止使用烟草制品的个体是尝试戒烟的个体。
本申请还提供帮助停止使用烟草制品和防止相关体重增加的方法，其包括以下步骤：向尝试停止使用烟草制品的个体开具和/或施用有效量的本申请提供的化合物。在一些实施方案中，帮助停止使用烟草制品是帮助戒烟且尝试停止使用烟草制品的个体是尝试戒烟的个体。
本申请还提供在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率的方法，其包括以下步骤：向所述个体开具和/或施用有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在尝试戒烟的个体中控制与戒烟相关的体重增加的方法，其包括以下步骤：向所述个体开具和/或施用有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在尝试戒烟的个体中减少与戒烟相关的体重增加的方法，其包括以下步骤：向所述个体开具和/或施用有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在尝试治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的方法，其包括以下步骤：向所述个体开具和/或施用有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在尝试停止使用尼古丁的个体中降低复发使用尼古丁的可能性的方法，其包括以下步骤：
向所述个体开具和/或施用有效量的本申请提供的化合物。
与尼古丁成瘾和戒烟相关的方法
本申请还提供在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率；在尝试停止或减少使用烟草制品的个体中帮助停止或减少使用烟草制品；帮助戒烟和防止相关体重增加；在尝试戒烟的个体中控制与戒烟相关的体重增加；在尝试戒烟的个体中减少与戒烟相关的体重增加；在尝试治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断；或在尝试停止使用尼古丁的个体中降低复发使用尼古丁的可能性的方法，其包括：
选择初始的个体BMI≥27kg/m2；和
向个体开具和/或施用有效量的选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物持续至少一年。
本申请还提供在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率；在尝试停止或减少使用烟草制品的个体中帮助停止或减少使用烟草制品；帮助戒烟和防止相关体重增加；在尝试戒烟的个体中控制与戒烟相关的体重增加；在尝试戒烟的个体中减少与戒烟相关的体重增加；在尝试治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断；或在尝试停止使用尼古丁的个体中降低复发使用尼古丁的可能性的方法，其包括：
向个体施用选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物；
在所述施用期间监测个体的BMI；和
若在所述施用期间个体的BMI变为<18.5kg/m2，则停止所述施用。
本申请还提供在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率；在尝试停止或减少使用烟草制品的个体中帮助停止或减少使用烟草制品；帮助戒烟和防止相关体重增加；在尝试戒烟的个体中控制与戒烟相关的体重增加；在尝试戒烟的个体中减少与戒烟相关的体重增加；在尝试治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断；或在尝试停止使用尼古丁的个体中降低复发使用尼古丁的可能性的方法，其包括：
向初始BMI≤25kg/m2的个体施用选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物；
在所述施用期间监测个体的体重；和
若在所述施用期间个体的体重降低超过约1％，则停止所述施用。
在一些实施方案中，若在所述施用期间个体的体重降低超过约2％，则停止所述施用。在一些实施方案中，若在所述施用期间个体的体重降低超过约3％，则停止所述施用。在一些实施方案中，若在所述施用期间个体的体重降低超过约4％，则停止所述施用。在一些实施方案中，若在所述施用期间个体的体重降低超过约5％，则停止所述施用。
本申请还提供在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率；在尝试停止或减少使用烟草制品的个体中帮助停止或减少使用烟草制品；帮助戒烟和防止相关体重增加；在尝试戒烟的个体中控制与戒烟相关的体重增加；在尝试戒烟的个体中减少与戒烟相关的体重增加；在尝试治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断；或在尝试停止使用尼古丁的个体中降低复发使用尼古丁的可能性的方法，其包括：
向个体施用选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物；
在所述施用期间监测个体的体重；和
若在所述施用期间个体的体重降低超过约1kg，则停止所述施用。
在一些实施方案中，所述化合物可用作戒烟治疗的辅助剂。在一些实施方案中，所述化合物可用作停止吸烟的辅助剂。在一些实施方案中，所述化合物可用作戒烟治疗和预防相关的体重增加的辅助剂。在一些实施方案中，所述化合物用作戒烟的体重中性干预。在一些实施方案中，体重增加发生在戒烟期间。在一些实施方案中，体重增加发生在戒烟后。
涉及戒烟或停止或减少使用烟草制品的本申请的任何实施方案可适用于停止或减少使用来自任何和所有来源或任何个体来源的尼古丁施用，包括烟草制品(或其具体实例)、烟草替代疗法(或其具体实例)和/或任何电子尼古丁递送系统(例如电子香烟或个人蒸发器)。本申请具体包括所有这样的实施方案。
在一些实施方案中，在施用选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物之前，所述个体每天吸≥10只烟。在一些实施方案中，在施用选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物之前，所述个体每天吸11-20只烟。在一些实施方案中，在施用选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物之前，所述个体每天吸21-30只烟。在一些实施方案中，在施用选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物之前，所述个体每天吸≥31只烟。
在一些实施方案中，所述个体具有选自以下之一的初始BMI：≥24kg/m2、≥23kg/m2、≥22.5kg/m2、≥22kg/m2、≥21kg/m2、≥20kg/m2、≥19kg/m2或≥18.5kg/m2。在一些实施方案中，在施用之前，所述个体具有≥23kg/m2的初始BMI。在一些实施方案中，在施用之前，所述个体具有≥22.5kg/m2的初始BMI。在一些实施方案中，在施用之前，所述个体具有≥22kg/m2的初始BMI。在一些实施方案中，在施用之前，所述个体具有≥18.5kg/m2的初始BMI。在一些实施方案中，在施用之前，所述个体具有≥18kg/m2的初始BMI。在一些实施方案中，在施用之前，所述个体具有≥17.5kg/m2的初始BMI。在一些实施方案中，在施用之前，所述个体具有≥25kg/m2的初始体重指数和至少一种重量相关并存病。
在一些实施方案中，在施用之前，所述个体具有≥27kg/m2的初始体重指数。在一些实施方案中，在施用之前，所述个体具有≥27kg/m2的初始体重指数和至少一种重量相关并存病。
在一些实施方案中，所述重量相关并存病选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。在一些实施方案中，所述重量相关并存病选自：高血压、血脂障碍和II型糖尿病。
在一些实施方案中，在施用之前，所述个体具有≥30kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，在施用之前所述个体的初始BMI是18.5-25kg/m2。
在一些实施方案中，在施用选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物之前所述个体罹患抑郁症。
在一些实施方案中，在施用选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物之前所述个体罹患先前存在的精神疾病。
在一些实施方案中，所述先前存在的精神疾病选自精神分裂症、双相情感障碍或重性抑郁障碍。
在一些实施方案中，基于评分评估个体的尼古丁依赖。在一些实施方案中，所述个体具有0、1或2的评分。在一些实施方案中，所述个体具有3或4的评分。在一些实施方案中，所述个体具有5的评分。在一些实施方案中，所述个体具有6或7的评分。在一些实施方案中，所述个体具有8、9或10的评分。在一些实施方案中，所述个体具有≥3的评分。在一些实施方案中，所述个体具有≥5的评分。在一些实施方案中，所述个体具有≥6的评分。在一些实施方案中，所述个体具有≥8的评分。
在一些实施方案中，所述个体具有0、1或2的评分和<25kg/m2的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有0、1或2的评分和≥25kg/m2且<30kg/m2的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有0、1或2的评分和≥30kg/m2的BMI。
在一些实施方案中，所述个体具有3或4的评分和<25kg/m2的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有3或4的评分和≥25kg/m2且<30kg/m2的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有3或4的评分和≥30kg/m2的BMI。
在一些实施方案中，所述个体具有5的评分和<25kg/m2的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有5的评分和≥25kg/m2且<30kg/m2的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有5的评分和≥30kg/m2的BMI。
在一些实施方案中，所述个体具有6或7的评分和<25kg/m2的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有6或7的评分和≥25kg/m2且<30kg/m2的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有6或7的评分和≥30kg/m2的BMI。
在一些实施方案中，所述个体具有8、9或10的评分和<25kg/m2的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有8、9或10的评分和≥25kg/m2且<30kg/m2的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有8、9或10的评分和≥30kg/m2的BMI。
在一些实施方案中，所述个体具有≥3的评分和<25kg/m2的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有≥3的评分和≥25kg/m2且<30kg/m2的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有≥3的评分和≥30kg/m2的BMI。
在一些实施方案中，所述个体具有≥5的评分和<25kg/m2的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有≥5的评分和≥25kg/m2且<30kg/m2的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有≥5的评分和≥30kg/m2的BMI。
在一些实施方案中，所述个体具有≥6的评分和<25kg/m2的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有≥6的评分和≥25kg/m2且<30kg/m2的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有≥6的评分和≥30kg/m2的BMI。
在一些实施方案中，所述个体具有的评分≥8和<25kg/m2的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有的评分≥8和≥25kg/m2且<30kg/m2的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有的评分≥8和≥30kg/m2的BMI。
在一些实施方案中，问卷用于评价戒烟期间经历的症状，诸如强烈要求吸烟、戒断或增强效果。在一些实施方案中，所述问卷选自：Minnesota尼古丁戒断评分(MNWS)、强烈要求吸烟的简要问卷(QSU-Brief)、McNett应对效能问卷(mCEQ)、三因素饮食问卷(TFEQ)和食物渴求量表(FCI)。
在一些实施方案中，尼古丁依赖、成瘾和/或戒断由使用烟草制品造成。在一些实施方案中，尼古丁依赖、成瘾和/或戒断是由吸烟造成。
在一些实施方案中，尼古丁依赖、成瘾和/或戒断由使用尼古丁替代疗法造成。
在一些实施方案中，所述个体在目标戒烟日首次施用选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，所述个体在目标戒烟日之前至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35日施用所述化合物。在一些实施方案中，所述个体在目标戒烟日之前至少7日施用所述化合物。在一些实施方案中，所述个体在目标戒烟日之前约7日至约35日施用所述化合物。在一些实施方案中，所述个体在目标戒烟日之前至少14日施用所述化合物。在一些实施方案中，所述个体在目标戒烟日之前约14日至约35日施用所述化合物。
在一些实施方案中，所述个体在治疗的第8至35天之间戒烟。在一些实施方案中，所述个体在治疗的第15至35天之间戒烟。在一些实施方案中，所述个体在治疗的第22至35天之间戒烟。在一些实施方案中，所述个体在治疗的第8天戒烟。在一些实施方案中，所述个体在治疗的第15天戒烟。在一些实施方案中，所述个体在治疗的第22天戒烟。
在一些实施方案中，在施用选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物之前，所述还包括以下步骤：指示个体设定停止吸烟的日期。在一些实施方案中，在设定停止吸烟的日期之前约7天开始施用所述化合物。
在一些实施方案中，在施用选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物之后，所述还包括以下步骤：指示个体设定停止吸烟的日期。在一些实施方案中，设定停止吸烟的日期发生在施用选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物至少7天之后。在一些实施方案中，设定停止吸烟的日期发生在施用化合物35天之前。
在一些实施方案中，所述个体先前尝试戒烟，但没有成功停止吸烟。在一些实施方案中，所述个体先前尝试戒烟，但随后复发并重新吸烟。
在一些实施方案中，如通过分析来自MPSS测试的数据所测量，所述施用导致耐受戒烟的能力在统计学上显著改善。
在一些实施方案中，在开具和/或施用选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物之前，所述个体已戒绝使用尼古丁12周。
在一些实施方案中，在开具和/或施用选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物之前，所述个体已戒绝使用尼古丁24周。
在一些实施方案中，在开具和/或施用选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物之前，所述个体已戒绝使用尼古丁9个月。
在一些实施方案中，在开具和/或施用选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物之前，所述个体已戒绝使用尼古丁52周。
在一些实施方案中，戒绝(abstinence)是自我报告的。在一些实施方案中，基于对问卷的回答进行自我报告。在一些实施方案中，所述问卷是尼古丁使用量表。在一些实施方案中，个体自我报告没有吸食任何香烟(甚至是一口)。在一些实施方案中，个体自我报告没有使用任何其它含有尼古丁的产品。在一些实施方案中，个体自我报告没有吸食任何香烟(甚至是一口)且也没有使用任何其它含有尼古丁的产品。
在一些实施方案中，治疗的持续时间选自：12周、6个月、9个月、1年、18个月、2年、3年、4年和5年。
在一些实施方案中，选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物施用至少约2周。在一些实施方案中，所述化合物施用至少约4周。在一些实施方案中，所述化合物施用至少约8周。在一些实施方案中，所述化合物施用至少约12周。在一些实施方案中，所述化合物施用至少约6个月。在一些实施方案中，所述化合物施用至少约1年。在一些实施方案中，所述化合物施用至少约2年。在一些实施方案中，所述化合物施用约7周至约12周。在一些实施方案中，所述化合物施用约12周至约52周。在一些实施方案中，所述化合物施用约6个月至约1年。
在一些实施方案中，所述个体接受第一治疗期的治疗。在一些实施方案中，所述个体接受额外治疗期的治疗，例如，增加长期戒绝的可能性。在一些实施方案中，在第一治疗期期间失败的个体施用选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物，任选与补充剂组合用于第二治疗期。在一些实施方案中，在第一治疗期期间复发的个体施用选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物，任选与补充剂组合用于第二治疗期。在一些实施方案中，在第一治疗期之后复发的个体施用选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物，任选与补充剂组合用于第二治疗期。在一些实施方案中，所述第一治疗期是12周。在一些实施方案中，所述第二治疗期是12周或更少。在一些实施方案中，所述第二治疗期是12周。在一些实施方案中，所述第二治疗期大于12周。在一些实施方案中，所述第一治疗期是1年。在一些实施方案中，所述第二治疗期是1年或更少。在一些实施方案中，所述第二治疗期是1年。在一些实施方案中，所述第一治疗期长于所述第二治疗期。在一些实施方案中，所述第一治疗期短于所述第二治疗期。在一些实施方案中，所述第一治疗期与所述第二治疗期具有相同的时间长度。
在一些实施方案中，相对于当个体尝试戒烟时通常经历的体重增加或减轻的量测量防止或减少体重增加或诱导体重减轻。在一些实施方案中，相对于当个体尝试用另一种药物戒烟时通常经历的体重增加或减少的量测量防止或减少体重增加或诱导体重减轻。
在一些实施方案中，控制体重增加包括防止体重增加。在一些实施方案中，控制体重增加包括诱导体重减轻。在一些实施方案中，控制体重增加包括诱导体重减轻至少约0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％。在一些实施方案中，所述体重减轻为至少1％。在一些实施方案中，所述体重减轻为至少1.5％。在一些实施方案中，所述体重减轻为至少约2％。在一些实施方案中，所述体重减轻为至少3％。在一些实施方案中，所述体重减轻为至少4％。在一些实施方案中，所述体重减轻为至少5％。在一些实施方案中，控制体重增加包括使BMI下降。在一些实施方案中，控制体重增加包括使体脂百分比下降。在一些实施方案中，控制体重增加包括使腰围下降。在一些实施方案中，控制体重增加包括BMI下降至少约0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20kg/m2。在一些实施方案中，BMI下降至少1kg/m2。在一些实施方案中，BMI下降至少1.5kg/m2。在一些实施方案中，BMI下降至少2kg/m2。在一些实施方案中，BMI下降至少2.5kg/m2。在一些实施方案中，BMI下降至少5kg/m2。在一些实施方案中，BMI下降至少10kg/m2。在一些实施方案中，控制体重增加包括体脂百分比下降至少约0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％。在一些实施方案中，体脂百分比下降至少1％。在一些实施方案中，体脂百分比下降至少2.5％。在一些实施方案中，体脂百分比下降至少5％。在一些实施方案中，控制体重增加包括腰围下降至少约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9或10cm。在一些实施方案中，腰围下降至少1cm。在一些实施方案中，腰围下降至少2.5cm。在一些实施方案中，腰围下降至少5cm。在一些实施方案中，控制体重增加包括体重降低至少约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9或10kg。在一些实施方案中，体重降低至少1kg。在一些实施方案中，体重降低至少2.5kg。在一些实施方案中，体重降低至少5kg。
在一些实施方案中，个体的BMI成为选自以下之一的BMI：≥18kg/m2、≥17.5kg/m2、≥17kg/m2、≥16kg/m2和≥15kg/m2。
在一些实施方案中，所述体重降低选自以下之一：大于约1.5％、大于约2％、大于约2.5％、大于约3％、大于约3.5％、大于约4％、大于约4.5％和大于约5％。
在一些实施方案中，所述体重降低选自以下之一：大于约1.5kg、大于约2kg、大于约2.5kg、大于约3kg、大于约3.5kg、大于约4kg、大于约4.5kg和大于约5kg。
在一些实施方案中，需要治疗的个体具有选自以下的BMI：≥25kg/m2、≥24kg/m2、≥23kg/m2、≥22kg/m2、≥21kg/m2、≥20kg/m2、≥19kg/m2和≥18.5kg/m2。在一些实施方案中，BMI下降不大于约0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14,15、16、17、18、19或20kg/m2。在一些实施方案中，BMI下降不大于1kg/m2。在一些实施方案中，BMI下降不大于1.5kg/m2。在一些实施方案中，BMI下降不大于2kg/m2。在一些实施方案中，BMI下降不大于2.5kg/m2。在一些实施方案中，BMI下降不大于5kg/m2。在一些实施方案中，BMI下降不大于10kg/m2。在一些实施方案中，体脂百分比下降不大于约0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％。在一些实施方案中，体脂百分比下降不大于1％。在一些实施方案中，体脂百分比下降不大于2.5％。在一些实施方案中，体脂百分比下降不大于5％。在一些实施方案中，腰围下降不大于约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9或10cm。在一些实施方案中，腰围下降不大于1cm。在一些实施方案中，腰围下降不大于2.5cm。在一些实施方案中，腰围下降不大于5cm。在一些实施方案中，体重降低不大于约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9或10kg。在一些实施方案中，体重降低不大于1kg。在一些实施方案中，体重降低不大于2.5kg。在一些实施方案中，体重降低不大于5kg。
在一些实施方案中，控制体重增加包括保持至少一些体重减轻至少约12周，至少约6个月，至少约9个月，至少约1年，至少约18个月或至少约2年。例如，在一些实施方案中，个体在第一治疗期间减轻5kg且在第二治疗期间保持至少1kg的体重减轻。在一些实施方案中，个体在第一个12周治疗期间减轻3kg且在治疗1年后共计减轻5kg。
在一些实施方案中，停止使用选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物。例如，在一些实施方案中，若个体的BMI变为≤约15kg/m2、≤约15.5kg/m2、≤约16kg/m2、≤约16.5kg/m2、≤约17kg/m2、≤约17.5kg/m2、≤约18kg/m2、≤约18.5kg/m2、≤约19kg/m2、≤约19.5kg/m2≤约20kg/m2、≤约20.5kg/m2、≤约21kg/m2、≤约21.5kg/m2、≤约22kg/m2、≤约22.5kg/m2或≤约23kg/m2，则停止使用选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物。
在一些实施方案中，如本申请所述，作为施用选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物(任选地与至少一种补充剂组合)的结果，所述个体经历一种或多种额外的有益效果。
在一些实施方案中，所述一种或多种额外的有益效果选自体重评估的下降、心血管指征的改善和/或血糖过多的改善。在一些实施方案中，所述一种或多种额外的有益效果选自体重评估的下降、心血管指征的改善和/或脂血症的改善。
在一些实施方案中，所述一种或多种额外的有益效果包括体重评估的下降。在一些实施方案中，所述体重评估的下降包括体重减轻。在一些实施方案中，所述一种或多种额外的有益效果包括饥饿感下降、食物渴求感下降或餐间间隔增加。
在一些实施方案中，所述一种或多种额外的有益效果包括一种或多种心血管指征的改善。在一些实施方案中，所述一种或多种心血管指征的改善包括收缩压和舒张压(分别为SBP和DBP)降低、心率下降、总胆固醇下降、LDL胆固醇下降、HDL胆固醇下降和/或甘油三酯水平下降。
在一些实施方案中，所述一种或多种额外的有益效果包括SBP降低。在一些实施方案中，没有II型糖尿病的个体的SBP降低是至少约2mmHg。在一些实施方案中，没有II型糖尿病的个体的SBP降低是2-5mmHg。在一些实施方案中，具有II型糖尿病的个体的SBP降低是至少约2mmHg。在一些实施方案中，具有II型糖尿病的个体的SBP降低是约2-5mmHg。在一些实施方案中，具有基线空腹血糖受损的个体的SBP降低是至少约1mmHg。在一些实施方案中，具有基线空腹血糖受损的个体的SBP降低是约1至5mmHg。
在一些实施方案中，所述一种或多种额外的有益效果包括DBP降低。在一些实施方案中，没有II型糖尿病的个体的DBP降低是至少约1mmHg。在一些实施方案中，没有II型糖尿病的个体的DBP降低是至少约1-5mmHg。在一些实施方案中，具有II型糖尿病的个体的DBP降低是至少约1mmHg。在一些实施方案中，具有II型糖尿病的个体的DBP降低是约1-5mmHg。在一些实施方案中，具有基线空腹血糖受损的个体的DBP降低是至少约1mmHg。在一些实施方案中，具有基线空腹血糖受损的个体的DBP降低是约1-5mmHg。
在一些实施方案中，所述一种或多种额外的有益效果包括心率降低。在一些实施方案中，没有II型糖尿病的个体的心率降低是至少约2BPM。在一些实施方案中，没有II型糖尿病的个体的心率降低是约2-5BPM。在一些实施方案中，具有II型糖尿病的个体的心率降低是至少约2BPM。在一些实施方案中，具有II型糖尿病的个体的心率降低是约2-5BPM。在一些实施方案中，具有基线空腹血糖受损的个体的心率降低是至少约2BPM。在一些实施方案中，具有基线空腹血糖受损的个体的心率降低是约2-5BPM。
在一些实施方案中，所述脂血症的改善包括总胆固醇水平下降。在一些实施方案中，没有II型糖尿病的个体的总胆固醇水平下降是至少约1mg/dL。在一些实施方案中，没有II型糖尿病的个体的总胆固醇水平下降是约1.5-2mg/dL。在一些实施方案中，具有II型糖尿病的个体的总胆固醇水平下降是至少约0.5mg/dL。在一些实施方案中，具有II型糖尿病的个体的总胆固醇水平下降是约0.5-1mg/dL。在一些实施方案中，具有基线空腹血糖受损的个体的总胆固醇水平下降是至少约2mg/dL。在一些实施方案中，具有基线空腹血糖受损的个体的总胆固醇水平下降是约2-3mg/dL。
在一些实施方案中，所述脂血症的改善包括LDL胆固醇水平下降。在一些实施方案中，没有II型糖尿病的个体的LDL胆固醇水平下降是至少约1mg/dL。在一些实施方案中，没有II型糖尿病的个体的LDL胆固醇水平下降是约1-2mg/dL。在一些实施方案中，具有II型糖尿病的个体的LDL胆固醇水平下降是至少约1mg/dL。在一些实施方案中，具有II型糖尿病的个体的LDL胆固醇水平下降是约1-1.5mg/dL。在一些实施方案中，具有基线空腹血糖受损的个体的LDL胆固醇水平下降是至少约2mg/dL。在一些实施方案中，具有基线空腹血糖受损的个体的LDL胆固醇水平下降是约2-3mg/dL。
在一些实施方案中，所述脂血症的改善包括HDL胆固醇水平下降。在一些实施方案中，没有II型糖尿病的个体的HDL胆固醇水平下降是至少约4mg/dL。在一些实施方案中，没有II型糖尿病的个体的HDL胆固醇水平下降是约3-6mg/dL。在一些实施方案中，具有II型糖尿病的个体的HDL胆固醇水平下降是至少约5mg/dL。在一些实施方案中，具有II型糖尿病的个体的HDL胆固醇水平下降是约7-10mg/dL。在一些实施方案中，具有基线空腹血糖受损的个体的HDL胆固醇水平下降是至少约2mg/dL。在一些实施方案中，具有基线空腹血糖受损的个体的HDL胆固醇水平下降是约2-3mg/dL。
在一些实施方案中，所述一种或多种额外的有益效果包括血糖过多的改善。在一些实施方案中，所述血糖过多的改善包括空腹血糖的降低和/或糖基化血红蛋白(A1C)水平的降低。在一些实施方案中，所述血糖过多的改善包括空腹血糖的降低。在一些实施方案中，所述血糖过多的改善包括糖基化血红蛋白(A1C)水平的降低。在一些实施方案中，所述血糖过多的改善包括甘油三酯水平的下降。
本申请提供的化合物可以各种各样的剂型施用。
在一些实施方案中，选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物以适合于口服施用的片剂形式施用。
在一些实施方案中，使用例如本领域已知的技术，将所述活性成分配制成立即释放剂型。在一些实施方案中，使用例如本领域已知的技术，将所述活性成分配制成改良释放剂型。在一些实施方案中，使用例如本领域已知的技术，将所述活性成分配制成持续释放剂型。在一些实施方案中，使用例如本领域已知的技术，将所述活性成分配制成延迟释放剂型。
在一些实施方案中，所述方法包括以一定频率多次施用所述改良释放剂型，其中任何两次顺序施用之间的平均间隔为：至少约24小时；或约24小时。
在一些实施方案中，所述方法包括多次施用所述改良释放剂型且所述改良释放剂型每日一次施用。
在一些实施方案中，所述多次施用是：至少约30；至少约180；至少约365；或至少约730。
组合疗法
一种化合物或其药用盐、溶剂化物或水合物可作为唯一活性药剂(即单一疗法)施用或其可与一种或多种一起或分开施用的减肥药组合使用。本申请提供用于体重管理，引起饱腹感，减少食物摄入，帮助戒烟及用于预防和治疗肥胖、由抗精神病药引起的体重增加、II型糖尿病、Prader-Willi综合征、烟草依赖、尼古丁依赖、药物成瘾、酒精成瘾、病理性赌博、奖励不足综合征、性成瘾、强迫性谱系障碍、冲动控制障碍、咬指甲、咬甲癖、睡眠障碍、失眠、片段化睡眠结构、干扰慢波睡眠、尿失禁、精神障碍、精神分裂症、神经性食欲缺乏、暴食症、阿尔茨海默病、性功能障碍、勃起功能障碍、癫痫、运动障碍、帕金森病、由抗精神病药引起的运动障碍、高血压、血脂障碍、非酒精性脂肪肝病、与肥胖相关的肾病和睡眠呼吸暂停的方法其包括与一种或多种本申请描述的减肥药组合，向有此需要的个体施用治疗有效量的本申请描述的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中减少食物摄入的方法，其包括与一种或多种本申请描述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请描述的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，其包括与一种或多种本申请描述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请描述的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，其包括与一种或多种本申请描述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请描述的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中预防肥胖的方法，其包括与一种或多种本申请描述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请描述的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中管理体重的方法，其包括与一种或多种本申请描述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请描述的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中预防II型糖尿病的方法，其包括与一种或多种本申请描述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请描述的化合物。
当本申请公开的化合物作为与减肥药的组合疗法施用时，所述化合物和所述减肥药可配制为在相同时间或不同时间给予的分开的药物组合物；或本申请公开的化合物和药剂可一起配制为单一单位剂量。
本申请提供本申请描述的化合物，其与减肥药组合用于通过疗法对人体或动物体进行治疗的方法。
本申请还提供本申请描述的化合物，其与减肥药组合用于体重管理，引起饱腹感，减少食物摄入，帮助戒烟及用于预防和治疗肥胖、由抗精神病药引起的体重增加、II型糖尿病、Prader-Willi综合征、成瘾、烟草依赖、尼古丁依赖、药物成瘾、酒精成瘾、病理性赌博、奖励不足综合征、性成瘾、强迫性谱系障碍、冲动控制障碍、咬指甲、咬甲癖、睡眠障碍、失眠、片段化睡眠结构、干扰慢波睡眠、尿失禁、精神障碍、精神分裂症、神经性食欲缺乏、暴食症、阿尔茨海默病、性功能障碍、勃起功能障碍、癫痫、运动障碍、帕金森病、由抗精神病药引起的运动障碍、高血压、血脂障碍、非酒精性脂肪肝病、与肥胖相关的肾病和睡眠呼吸暂停其包括与一种或多种本申请描述的减肥药组合，向有此需要的个体施用治疗有效量的本申请描述的化合物。
本申请还提供本申请描述的化合物，其与减肥药组合用于在有此需要的个体中减少食物摄入，其包括与一种或多种本申请描述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请描述的化合物。
本申请还提供本申请描述的化合物，其与减肥药组合用于在有此需要的个体中引起饱腹感，其包括与一种或多种本申请描述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请描述的化合物。
本申请还提供本申请描述的化合物，其与减肥药组合用于在有此需要的个体中治疗肥胖，其包括与一种或多种本申请描述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请描述的化合物。
本申请还提供本申请描述的化合物，其与减肥药组合用于在有此需要的个体中预防肥胖，其包括与一种或多种本申请描述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请描述的化合物。
本申请还提供本申请描述的化合物，其与减肥药组合用于在有此需要的个体中体重管理，其包括与一种或多种本申请描述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请描述的化合物。
本申请还提供本申请描述的化合物，其与减肥药组合用于在有此需要的个体中治疗II型糖尿病，其包括与一种或多种本申请描述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请描述的化合物。
本申请还提供本申请描述的化合物，其与减肥药组合用于在有此需要的个体中预防II型糖尿病，其包括与一种或多种本申请描述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请描述的化合物。
在一些实施方案中，本申请描述的化合物和本申请描述的减肥药同时施用。
在一些实施方案中，本申请描述的化合物和本申请描述的减肥药分开施用。
在一些实施方案中，本申请描述的化合物和本申请描述的减肥药顺序施用。
在一些实施方案中，所述减肥药选自钠/葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂、脂肪酶抑制剂、单胺再摄取抑制剂、抗惊厥药、葡萄糖敏化剂、肠促胰岛素模拟物、胰淀素类似物、GLP-1类似物、Y受体肽、5-HT2C受体激动剂、阿片受体拮抗剂、食欲抑制药、降食欲剂和激素等，其在本申请中具体公开或在本申请中引用的任何参考文献中具体公开，就如同每个和每一个组合被单独和明确叙述一样。在一些实施方案中，所述减肥药选自达格列净、卡格列净、依格列净、托格列净、依帕列净、依碳酸瑞格列净、奥利司他、西替司他、阿拉丙酯、西酞普兰、达泊西汀、艾思西酞普兰、非莫西汀、氟西汀、氟伏沙明、伊福西汀、吲达品、奥米西汀、帕奴拉明、帕罗西汀、吡喃达明、舍曲林、齐美利定、去甲西酞普兰、去甲舍曲林、二去甲西酞普兰、塞罗西汀、氰帕明、利托西汀、芦巴佐咚、曲唑酮、维拉佐酮、沃替西汀、右美沙芬、茶苯海明、苯海拉明、美吡拉敏、吡拉明、美沙酮、右丙氧芬、松叶菊碱、罗克吲哚、氨甲达林、托莫西汀、达来达林、edivoxetine、埃巴西汀、氯他拉明、马吲哚、尼索西汀、瑞波西汀、他洛普仑、他舒普兰、坦达明、维洛沙秦、马普替林、安非他酮、西拉吲哚、马尼法辛、雷达法辛、他喷他多、替尼沙秦、银杏、altropane、difluoropine、碘苯托烷、伐诺司林、美地沙明、贴梗海棠、贯叶金丝桃素、加贯叶金丝桃素、安非他酮、普拉克索、卡麦角林、文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米那普仑、左米那普仑、比西发定、氨奈普汀、去甲氧哌苯甲醇、右哌甲酯、苯托雷司、二苯基脯氨醇、哌乙酯、芬坎法明、芬咖明、来苯胺、双苯斯酮胺、亚甲基二氧吡咯戊酮、哌甲酯、诺米芬辛、奥索利酸、哌苯甲醇、普罗林坦、吡咯戊酮、他美曲林、奈福泮、amitifadine、替索芬辛、tedatioxetine、比西发定、布索芬新、二氯芬辛、taxil、naphyrone、贯叶金丝桃素、托吡酯、唑尼沙胺、二甲双胍、罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、依泽那太、利拉鲁肽、他泊鲁肽、奥尼匹肽、普兰林肽、肽YY、戊卡色林、纳曲酮、纳洛酮、苯丁胺、安非拉酮、羟甲唑啉、苯氟雷司、白术内酯、去甲伪麻黄碱、芬美曲秦、苯丙醇胺、焦谷氨酰-组氨酰-甘氨酸、苯丙胺、苄非他明、右哌甲酯、右苯丙胺、亚甲基二氧吡咯戊酮、高血糖素、利右苯丙胺、甲基苯丙胺、哌甲酯、苯甲曲秦、苯乙胺、咖啡因、溴隐亭、麻黄碱、伪麻黄碱、利莫纳班、舒立纳班、米氮平、MG Plus ProteinTM、胰岛素和瘦素及其药用盐和组合。在一些实施方案中，所述减肥药是苯丁胺。
在一些实施方案中，所述体重管理还包括手术减重操作。
在一些实施方案中，所述体重管理还包括低卡路里饮食。
在一些实施方案中，所述体重管理还包括规律的锻炼计划。
在一些实施方案中，所述个体具有≥25kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，所述个体具有≥27kg/m2的初始体重指数。
在一些实施方案中，所述个体具有至少一种重量相关并存病。
在一些实施方案中，所述重量相关并存病选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。
在一些实施方案中，所述重量相关并存病选自：高血压、血脂障碍和II型糖尿病。
在一些实施方案中，所述个体具有≥30kg/m2的初始体重指数。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗II型糖尿病的方法，其包括与一种或多种本申请描述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请描述的化合物。
代表性方法
本申请提供在有此需要的个体中减少食物摄入的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中预防肥胖的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中管理体重的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
在一些实施方案中，所述体重管理还包括手术减重操作。
在一些实施方案中，所述体重管理还包括手术减重操作。
在一些实施方案中，所述体重管理包括体重减轻。
在一些实施方案中，所述体重管理包括维持体重减轻。
在一些实施方案中，所述体重管理还包括低卡路里饮食。
在一些实施方案中，所述体重管理还包括规律的锻炼计划。
在一些实施方案中，所述体重管理还包括低卡路里饮食和规律的锻炼计划。
在一些实施方案中，需要体重管理的个体是初始体重指数≥30kg/m2的肥胖患者。
在一些实施方案中，需要体重管理的个体是在至少一种重量相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的超重患者。
在一些实施方案中，所述重量相关并存病选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗由抗精神病药引起的体重增加的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗II型糖尿病的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗II型糖尿病的方法，其包括与一种或多种II型糖尿病药物组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
在一些实施方案中，减少对一种或多种II型糖尿病治疗的需求。
在一些实施方案中，消除对一种或多种II型糖尿病治疗的需求。
本申请还提供在有此需要的个体中预防II型糖尿病的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗Prader-Willi综合征的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗成瘾的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗药物和酒精成瘾的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗酒精成瘾的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗药物成瘾的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
在一些实施方案中，所述药物选自苯丙胺、经取代的苯丙胺苯并二氮杂、非典型的苯二氮杂受体配体、大麻、可卡因、右美沙芬、GHB、LSD、氯胺酮、单胺再摄取抑制剂、尼古丁、阿片剂、PCP、经取代的苯乙胺、赛洛西宾和合成代谢类固醇。
在一些实施方案中，所述药物是尼古丁。
在一些实施方案中，所述药物是苯丙胺。
在一些实施方案中，所述药物是经取代的苯丙胺。
在一些实施方案中，所述药物是甲基苯丙胺。
在一些实施方案中，所述药物是苯二氮杂。
在一些实施方案中，所述药物是非典型的苯二氮杂受体配体。
在一些实施方案中，所述药物是大麻。
在一些实施方案中，所述药物是可卡因。
在一些实施方案中，所述药物是右美沙芬。
在一些实施方案中，所述药物是右佐匹克隆。
在一些实施方案中，所述药物是GHB。
在一些实施方案中，所述药物是LSD。
在一些实施方案中，所述药物是氯胺酮。
在一些实施方案中，所述药物是单胺再摄取抑制剂。
在一些实施方案中，所述药物是阿片剂。
在一些实施方案中，所述药物是PCP。
在一些实施方案中，所述药物是经取代的苯乙胺。
在一些实施方案中，所述药物是赛洛西宾。
在一些实施方案中，所述药物是合成代谢类固醇。
在一些实施方案中，所述药物是唑吡坦。
本申请还提供在有此需要的个体中帮助戒烟的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗烟草依赖的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗尼古丁依赖的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗酒精中毒的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗病理性赌博的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗奖励不足综合征的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗性成瘾的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗强迫性谱系障碍的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗冲动控制障碍的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗咬指甲的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗咬甲癖的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗睡眠障碍的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗失眠的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗片段化睡眠结构的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗干扰慢波睡眠的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗尿失禁的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗精神障碍的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗精神分裂症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗神经性食欲缺乏的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗暴食症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗性功能障碍的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗勃起功能障碍的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗癫痫发作病症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗癫痫的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗Dravet综合征的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗运动障碍的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗帕金森病的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗由抗精神病药引起的运动障碍的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗高血压的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗血脂障碍的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗非酒精性脂肪肝病的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗治疗与肥胖相关的肾病的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供在有此需要的个体中治疗睡眠呼吸暂停的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于减少食物摄入的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于引起饱腹感的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗肥胖的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于预防肥胖的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于体重管理的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述体重管理还包括手术减重操作。
在一些实施方案中，所述体重管理包括体重减轻。
在一些实施方案中，所述体重管理包括维持体重减轻。
在一些实施方案中，所述体重管理还包括低卡路里饮食。
在一些实施方案中，所述体重管理还包括规律的锻炼计划。
在一些实施方案中，所述体重管理还包括低卡路里饮食和规律的锻炼计划。
在一些实施方案中，需要体重管理的个体是初始体重指数≥30kg/m2的肥胖患者。
在一些实施方案中，需要体重管理的个体是在至少一种重量相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的超重患者。
在一些实施方案中，所述重量相关并存病选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗由抗精神病药引起的体重增加的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗II型糖尿病的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于与一种或多种II型糖尿病药物组合治疗II型糖尿病的药物中的用途。
在一些实施方案中，减少对一种或多种II型糖尿病治疗的需求。
在一些实施方案中，消除对一种或多种II型糖尿病治疗的需求。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于预防II型糖尿病的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗Prader-Willi综合征的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗成瘾的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗药物和酒精成瘾的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗酒精成瘾的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗药物成瘾的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述药物选自苯丙胺、经取代的苯丙胺苯并二氮杂、非典型的苯二氮杂受体配体、大麻、可卡因、右美沙芬、GHB、LSD、氯胺酮、单胺再摄取抑制剂、尼古丁、阿片剂、PCP、经取代的苯乙胺、赛洛西宾和合成代谢类固醇。
在一些实施方案中，所述药物是尼古丁。
在一些实施方案中，所述药物是苯丙胺。
在一些实施方案中，所述药物是经取代的苯丙胺。
在一些实施方案中，所述药物是甲基苯丙胺。
在一些实施方案中，所述药物是苯二氮杂。
在一些实施方案中，所述药物是非典型的苯二氮杂受体配体。
在一些实施方案中，所述药物是大麻。
在一些实施方案中，所述药物是可卡因。
在一些实施方案中，所述药物是右美沙芬。
在一些实施方案中，所述药物是右佐匹克隆。
在一些实施方案中，所述药物是GHB。
在一些实施方案中，所述药物是LSD。
在一些实施方案中，所述药物是氯胺酮。
在一些实施方案中，所述药物是单胺再摄取抑制剂。
在一些实施方案中，所述药物是阿片剂。
在一些实施方案中，所述药物是PCP。
在一些实施方案中，所述药物是经取代的苯乙胺。
在一些实施方案中，所述药物是赛洛西宾。
在一些实施方案中，所述药物是合成代谢类固醇。
在一些实施方案中，所述药物是唑吡坦。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于帮助戒烟的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗烟草依赖的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗尼古丁依赖的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗酒精中毒的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗病理性赌博的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗奖励不足综合征的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗性成瘾的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗强迫性谱系障碍的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗冲动控制障碍的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗咬指甲的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗咬甲癖的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗失眠的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗片段化睡眠结构的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗干扰慢波睡眠的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗尿失禁的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗精神障碍的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗神经性食欲缺乏的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗暴食症的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗性功能障碍的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗勃起功能障碍的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗癫痫发作病症的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗癫痫的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗Dravet综合征的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗运动障碍的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗帕金森病的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗由抗精神病药引起的运动障碍的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗高血压的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗血脂障碍的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗非酒精性脂肪肝病的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗与肥胖相关的肾病的药物中的用途。
本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗睡眠呼吸暂停的药物中的用途。
在一些实施方案中，所述个体还被开具和/或施用补充剂。
本申请还提供组合物，其包含选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与至少一种补充剂。
本申请使用的“补充剂”是指补充本申请描述的5-HT2C激动剂的活性的额外的治疗剂，因为它涉及在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率；在尝试停止或减少使用烟草制品的个体中帮助停止或减少使用烟草制品；帮助戒烟和防止相关体重增加；在尝试戒烟的个体中控制与戒烟相关的体重增加；在尝试戒烟的个体中减少与戒烟相关的体重增加；在尝试治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断；或在尝试停止使用尼古丁的个体中降低复发使用尼古丁的可能性的方法。在一些实施方案中，“补充剂”不是苯丁胺。
补充剂包括尼古丁替代疗法、抗抑郁药和抗焦虑药，诸如选择性血清素再摄取抑制剂，例如，西酞普兰、艾思西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等。也可使用血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，诸如度洛西汀、文拉法辛等。还可使用去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂，诸如安非他酮。还可使用四环抗抑郁药诸如米氮平；组合型再摄取抑制剂和受体阻断剂诸如曲唑酮、奈法唑酮(nefazodone)、马普替林；三环抗抑郁药，诸如阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)、丙咪嗪(imipramine)、去甲替林(nortriptyline)、普罗替林(protriptyline)和曲米帕明(trimipramine)；单胺氧化酶抑制剂，诸如苯乙肼(phenelzine)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、异卡波肼(isocarboxazid)、司来吉兰(selegiline)；苯并二氮杂类诸如劳拉西泮、氯硝西泮、阿普唑仑和地西泮；血清素1A受体激动剂诸如丁螺环酮(buspirone)、阿立哌唑(aripiprazole)、喹硫平(quetiapine)、坦度螺酮(tandospirone)和联苯芦诺(bifeprunox)；和β-肾上腺素能受体阻断剂，诸如普萘洛尔(propranolol)。其它补充剂包括其它药理学药剂诸如UTP、阿米洛利(amiloride)、抗生素、支气管扩张剂、抗炎剂和粘液溶解剂(mucolytic)(例如n-乙酰基-半胱氨酸)。
在一些实施方案中，所述补充剂选自尼古丁替代疗法。在一些实施方案中，所述尼古丁替代疗法选自尼古丁胶、尼古丁经皮系统、尼古丁锭剂、尼古丁微量片和尼古丁喷雾或吸入剂。在一些实施方案中，所述补充剂是电子香烟。
在一些实施方案中，所述补充剂是尼古丁胶且所述组合物是包含选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与尼古丁胶的组合物。
在一些实施方案中，所述补充剂是尼古丁经皮系统且所述组合物是包含选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与尼古丁经皮系统的组合物。
在一些实施方案中，所述补充剂是尼古丁锭剂且所述组合物是包含选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与尼古丁锭剂的组合物。
在一些实施方案中，所述补充剂是尼古丁微量片且所述组合物是包含选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与尼古丁微量片的组合物。
在一些实施方案中，所述补充剂是尼古丁喷雾或吸入剂且所述组合物是包含选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与尼古丁喷雾或吸入剂的组合物。
在一些实施方案中，所述补充剂是电子香烟且所述组合物是包含选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与电子香烟的组合物。
在一些实施方案中，所述补充剂选自抗抑郁药且所述组合物是包含选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与选自抗抑郁药的补充剂的组合物。
在一些实施方案中，所述补充剂是抗抑郁药且所述组合物是包含选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与抗抑郁药的组合物。
在一些实施方案中，选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与抗抑郁药配制成固定剂量组合产品。
在一些实施方案中，选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与抗抑郁药配制成共同包装产品。
在一些实施方案中，选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与抗抑郁药配制用于辅助疗法。
在一些实施方案中，所述补充剂是去甲替林且所述组合物是包含选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与去甲替林的组合物。
在一些实施方案中，选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与去甲替林配制成固定剂量组合产品。
在一些实施方案中，选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与去甲替林配制成共同包装产品。
在一些实施方案中，选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与去甲替林配制用于辅助疗法。
在一些实施方案中，所述补充剂是去甲替林且所述组合物是包含选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与安非他酮的组合物。
在一些实施方案中，选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与安非他酮配制成固定剂量组合产品。
在一些实施方案中，选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与安非他酮配制成共同包装产品。
在一些实施方案中，选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与安非他酮配制用于辅助疗法。
在一些实施方案中，所述补充剂是去甲替林且所述组合物是包含选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与可乐定(clonidine)的组合物。
在一些实施方案中，选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与可乐定配制成固定剂量组合产品。
在一些实施方案中，选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与可乐定配制成共同包装产品。
在一些实施方案中，选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与可乐定配制用于辅助疗法。
在一些实施方案中，所述补充剂是去甲替林且所述组合物是包含选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与伐尼克兰的组合物。
在一些实施方案中，选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与伐尼克兰配制成固定剂量组合产品。
在一些实施方案中，选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与伐尼克兰配制成共同包装产品。
在一些实施方案中，选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与伐尼克兰配制用于辅助疗法。
在一些实施方案中，所述个体先前经受使用补充剂的治疗。在一些实施方案中，所述个体对于先前使用补充剂的治疗是难治性的。
在一些实施方案中，所述个体先前经受使用尼古丁替代疗法的治疗。在一些实施方案中，所述个体对于先前使用尼古丁替代疗法的治疗是难治性的。
本申请还提供包含选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与至少一种补充剂的组合物，其用于：
在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率；
在尝试停止或减少使用烟草制品的个体中帮助停止或减少使用烟草制品；
帮助戒烟和防止相关体重增加；
在尝试戒烟的个体中控制与戒烟相关的体重增加；
在尝试戒烟的个体中减少与戒烟相关的体重增加；
在尝试治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断；或
在尝试停止使用尼古丁的个体中降低复发使用尼古丁的可能性。
本申请还提供包含选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与至少一种补充剂的组合物，其用于制备用于以下的药物：
在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率；
在尝试停止或减少使用烟草制品的个体中帮助停止或减少使用烟草制品；
帮助戒烟和防止相关体重增加；
在尝试戒烟的个体中控制与戒烟相关的体重增加；
在尝试戒烟的个体中减少与戒烟相关的体重增加；
在尝试治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断；或
在尝试停止使用尼古丁的个体中降低复发使用尼古丁的可能性。
本申请还提供包含选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与至少一种补充剂的组合物在制备用于以下的药物中的用途：在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率；在尝试停止或减少使用烟草制品的个体中帮助停止或减少使用烟草制品；帮助戒烟和防止相关体重增加；在尝试戒烟的个体中控制与戒烟相关的体重增加；在尝试戒烟的个体中减少与戒烟相关的体重增加；在尝试治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断；或在尝试停止使用尼古丁的个体中降低复发使用尼古丁的可能性。
本申请还提供包含选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物与至少一种补充剂的组合物的单位剂型。
本申请还提供选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物，其与补充剂组合使用，用于：在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率；在尝试停止或减少使用烟草制品的个体中帮助停止或减少使用烟草制品；帮助戒烟和防止相关体重增加；在尝试戒烟的个体中控制与戒烟相关的体重增加；在尝试戒烟的个体中减少与戒烟相关的体重增加；在尝试治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断；或在尝试停止使用尼古丁的个体中降低复发使用尼古丁的可能性。
本申请还提供选自尼古丁替代疗法的补充剂，其与选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物组合使用。
本申请还提供补充剂，其与选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物组合使用，用于：在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率；在尝试停止或减少使用烟草制品的个体中帮助停止或减少使用烟草制品；帮助戒烟和防止相关体重增加；在尝试戒烟的个体中控制与戒烟相关的体重增加；在尝试戒烟的个体中减少与戒烟相关的体重增加；在尝试治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断；或在尝试停止使用尼古丁的个体中降低复发使用尼古丁的可能性。
在一些实施方案中，所述化合物配制成立即释放剂型且所述补充剂也配制成立即释放剂型。在一些实施方案中，所述5-HTC激动剂配制成立即释放剂型且所述补充剂配制成改良释放剂型。在一些实施方案中，所述化合物配制成改良释放剂型且所述补充剂配制成立即释放剂型。在一些实施方案中，选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物配制成改良释放剂型且所述补充剂也配制成改良释放剂型。
选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物可与本申请鉴定的一种或多种其它补充剂顺序或同时施用。制剂和药理学药剂的量取决于例如使用何种类型的药理学药剂及施用的时间表和途径。
补充剂可与选自本申请提供的化合物的化合物及其盐、溶剂化物和水合物同时递送或可独立施用。补充剂递送可通过本领域已知的任何合适的方法进行，包括口服、吸入、注射等
在一些实施方案中，本申请描述的方法还包括以下步骤：向所述个体提供教育材料和/或咨询。在一些实施方案中，所述咨询涉及戒烟。在一些实施方案中，所述咨询涉及体重管理，包括但不限于关于饮食和锻炼的咨询。在一些实施方案中，所述咨询涉及戒烟和体重管理两者，包括但不限于关于关于饮食和锻炼的咨询。
在一些实施方案中，本申请描述的方法还包括以下步骤：向所述个体提供生化反馈；针灸；催眠；行为干预；支持服务；和/或社会心理治疗。
对于本领域技术人员显而易见的是，本申请描述的剂型可包含作为活性组分的本申请描述的化合物、本申请描述的化合物的药用盐、本申请描述的化合物的溶剂化物或水合物或本申请描述的化合物的药用盐的溶剂化物或水合物。另外，本申请描述的化合物及其盐的各种水合物和溶剂化物将发现作为制备药物组合物的中间体的用途。在本申请提及的那些以外的制备和鉴定合适的水合物和溶剂化物的典型操作是本领域技术人员公知的；参见K.J.Guillory,“Generation of Polymorphs,Hydrates,Solvates,and AmorphousSolids,”in:Polymorphism in Pharmaceutical Solids,ed.Harry G.Britain,Vol.95,Marcel Dekker,Inc.,New York,1999的第202-209页。因此，本公开的一个方面涉及施用本申请描述的化合物和/或其药用盐的水合物和溶剂化物的方法，其可分离并通过本领域中已知的方法表征，诸如，热重分析(TGA)、TGA-质谱、TGA-红外光谱、粉末X-射线衍射(XRPD)、Karl Fisher滴定、高分辨X射线衍射等。还有若干商业实体提供快速和有效的服务，以在常规基础上鉴定溶剂化物和水合物。提供这些服务的公司的实例包括WilmingtonPharmaTech(Wilmington,DE)、Avantium Technologies(Amsterdam)和Aptuit(Greenwich,CT)。
假多晶现象(PSUEDOPOLYMORPHISM)
多晶现象(Polymorphism)是物质以两种或更多种晶相存在的能力，其在晶格中具有不同的分子排列和/或构象。多晶型物(Polymorph)在液态或气态下显示相同的性质，但是在固态下它们可能表现不同。
除了单组分多晶型物之外，药物还可以盐和其它多组分晶相存在。例如，溶剂化物和水合物可分别含有API主体和作为客体的溶剂或水分子。类似地，当客体化合物在室温是固体时，所得形式通常被称为共晶(cocrystal)。盐、溶剂化物、水合物和共晶也可显示多晶现象。共享相同的API主体但就其客体而言不同的晶相可被称为彼此的假多晶型物(pseudopolymorph)。
溶剂化物在确定的晶格中含有结晶溶剂的分子。其中结晶溶剂是水的溶剂化物被称为水合物。因为水是大气的组成部分，药物的水合物可很容易形成。
最近，245种化合物的多晶型物筛选显示，其中约90％展现出多种固体形式。整体而言，大约一半的化合物是多晶型的，通常具有一至三种形式。约三分之一的化合物形成水合物且约三分之一形成溶剂化物。来自64种化合物的共晶筛选的数据显示，60％形成除水合物或溶剂化物以外的共晶。(G.P.Stahly,Crystal Growth&Design(2007),7(6),1007-1026.)
同位素
本申请包括本申请的盐及其结晶形式中出现的所有原子的同位素。同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的那些原子。本申请的一个方面包括本申请的盐及其结晶形式中的一个或多个原子的每种组合，所述原子被具有相同原子序数但具有不同质量数的原子替换。一个这样的实例是用一种不是最自然丰富的同位素的不同原子，诸如2H或3H(替换1H)或11C、13C或14C(替换12C)，替换在一种本申请的盐及其结晶形式中发现的最自然丰富的同位素，诸如1H或12C。其中出现这种替换的盐通常被称为同位素标记的。本申请的盐及其晶体形式的同位素标记可使用本领域技术人员已知的各种不同的合成方法中的任何一种来完成且他们很容易理解进行这种同位素标记所需的合成方法和可用的试剂。
通过一般举例的方式，但不限于此，氢的同位素包括2H(氘)和3H(氚)。碳的同位素包括11C、13C和14C。氮的同位素包括13N和15N。氧同位素包括15O、17O和18C。氟的同位素包括18F。硫的同位素包括35S。氯的同位素包括36Cl。溴的同位素包括75Br、76Br、77Br和82Br。碘的同位素包括123I、124I、125I和131I。本申请的另一方面包括组合物，诸如在合成，预配制等期间制备的组合物及药物组合物，诸如那些为了在哺乳动物中用于治疗一种或多种本申请描述的病症而制备的药物组合物，其包含一种或多种本申请的盐及其晶体形式，其中组合物中天然存在的同位素分布受到干扰。本申请的另一方面包括如本申请描述的包含其盐和晶体形式的组合物和药物组合物，其中所述盐在一个或多个位置上富含与最天然丰富的同位素不同的同位素。可很容易获得方法以测量同位素扰动或富集，诸如质谱，对于作为放射性同位素的同位素，还有其它方法可供使用，诸如与HPLC或GC联用的放射性检测器。
改善吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADMET)性质，同时维持理想的药理学特性是药物开发中的主要挑战。改善ADMET性质的结构改变经常改变先导化合物的药理学。虽然氘取代对ADMET性质的影响是不可预测的，但在选择的情况下，氘可改善化合物的ADMET性质，同时对其药理学的扰动最小。其中氘使治疗实体得到改善的两个实例是：CTP-347和CTP-354。CTP-347是帕罗西汀的氘代版本，与临床上用帕罗西汀观察到的基于机制的CYP2D6失活的可能性降低。CTP-354是一种有前途的临床前γ-氨基丁酸A受体(GABAA)调节剂(L-838417)的氘代版本，由于不良的药物动力学(PK)性质而未开发。在这两种情况下，氘取代导致改善的ADMET特性，其提供改善的安全性、功效和/或耐受性的潜力，而不显著改变相对于全氢化合物的生化效力和选择性。本申请提供本申请的氘取代的化合物，与相应的全氢化合物相比，其具有改善的ADMET特性和基本相似的生化效能和选择性。
其它效用
本申请提供本申请提供的放射性标记的化合物，不仅用于放射性成像，而且用于体外和体内测定，用于定位和定量组织样品(包括人)中的5-HT2C受体并通过放射性标记的化合物的抑制结合用于鉴定5-HT2C受体配体。本申请还提供包含这种放射性标记的化合物的新颖5-HT2C受体测定法。
本申请提供的某些同位素标记的化合物可用于化合物和/或底物组织分布测定。在一些实施方案中，放射性核素3H和/或14C同位素在这些研究中是有用的。另外，用更重的同位素诸如氘(即2H)取代可提供由更高的代谢稳定性(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)导致的某些治疗优势，因此在某些情况下可能是优选的。通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，通常可通过类似于下文的图和实施例中公开的那些的以下操作制备本申请提供的同位素标记的化合物。其它有用的合成方法将在下文讨论。
将放射性同位素掺入有机化合物中的合成方法适用于本申请提供的化合物且是本领域公知的。这些合成方法，例如，将放射性水平的氚掺入目标分子中，包括以下：
A.用氚气进行催化还原：该操作通常产生高比放射性产物且需要卤代或不饱和的前体。
B.用硼氢化钠[3H]还原：该操作相当便宜且需要含有可还原官能团的前体诸如醛、酮、内酯、酯等。
C.用氢化铝锂[3H]还原：该操作提供几乎理论上比放射性的产物。还需要含有可还原官能团的前体，诸如醛、酮、内酯、酯等。
D.氚气暴露标记：该操作涉及在合适催化剂存在下将含有可交换质子的前体暴露于氚气。
E.使用甲基碘[3H]的N-甲基化：通常通过用高比放射性甲基碘(3H)处理适当前体来制备O-甲基或N-甲基(3H)产物。该方法通常允许更高的比放射性，诸如例如约70-90Ci/mmol。
将放射性水平的125I掺入目标分子中的合成方法包括：
A.Sandmeyer等反应：该操作将芳基胺或杂芳基胺转化成重氮盐，诸如四氟硼酸重氮盐，随后使用Na125I转化成125I标记的化合物。Zhu,G-D.及其同事在J.Org.Chem.,2002,67,943-948中报道了一个代表性操作。
B.苯酚邻位125碘化：该操作允许在苯酚的邻位掺入125I，如Collier,T.L.及其同事在J.Labelled Compd.Radiopharm.,1999,42,S264-S266中所报道。
C.芳基和杂芳基溴与125I交换：该方法通常是一个两步过程。第一步是使用例如Pd催化的反应[例如Pd(Ph3P)4]或通过芳基或杂芳基锂，在三烷基锡卤化物或六烷基二锡[例如(CH3)3SnSn(CH3)3]存在下，将芳基或杂芳基溴转化成相应的三烷基锡中间体。Le Bas,M.-D.及其同事在J.Labelled Compd.Radiopharm.2001,44,S280-S282中报道了一种代表性操作。
本申请公开的放射性标记的化合物可用于筛选测定以鉴定/评价化合物。一般而言，可评价新合成或鉴定的化合物(即测试化合物)降低放射性标记的化合物与5-HT2C受体结合的能力。测试化合物与本申请公开的放射性标记的化合物竞争结合5-HT2C受体的能力与其结合亲和力直接相关。
本申请提供的某些经标记的化合物与某些5-HT2C受体结合。在一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约500μM的IC50。在一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约100μM的IC50。在一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约10μM的IC50。在一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约1μM的IC50。在一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约0.1μM的IC50。在一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约0.01μM的IC50。在一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约0.005μM的IC50。
对于本领域技术人员而言，尤其基于仔细研究本公开，所公开的受体和方法的其它用途将变得显而易见。
组合物和制剂
制剂可通过任何合适的方法制备，典型地通过将活性化合物与液体或细碎的固体载体或两者以所需的比例均匀混合，然后若需要，将所得混合物形成为期望的形状。
常规的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、压片润滑剂和崩解剂可用于口服施用的片剂和胶囊。口服施用的液体制剂可以是溶液、乳液、水性或油性混悬液和糖浆的形式。或者，口服制剂可以是干粉形式，其可在使用前用水或其它合适的液体媒介物重构。可向液体制剂中添加额外的添加剂诸如混悬剂或乳化剂、非水性媒介物(包括食用油)、防腐剂及调味剂和着色剂。肠胃外剂型可通过将本申请提供的化合物溶解在合适的液体媒介物中且在填充和密封合适的小瓶或安瓿之前过滤灭菌溶液来制备。这些仅仅是本领域中制备剂型公知的许多合适方法的几个实例。
本申请提供的化合物可使用本领域技术人员公知的技术配制成药物组合物。在本申请提及的那些之外，合适的药用载体是本领域已知的；例如参见Remington,The Scienceand Practice of Pharmacy,20th Edition,2000,Lippincott Williams&Wilkins,(编辑:Gennaro等人)。
虽然本申请提供的化合物在用于预防或治疗时作为替代用途可作为原料或纯化学品施用，然而优选将化合物或活性成分作为药物制剂或进一步包含药用载体的组合物呈现。
药物制剂包括适用于口服、经直肠、经鼻、局部(包括经颊和舌下)、经阴道或肠胃外(包括肌内、皮下和静脉内)施用或呈适于通过吸入、吹入或通过透皮贴剂施用的形式的那些。透皮贴剂以受控速率分配药物，通过以有效的方式呈现吸收的药物而药物降解最少。典型地，透皮贴剂包含不可渗透的背衬层、单一压敏粘合剂和具有离型膜的可移除保护层。本领域技术人员将会理解和领会基于技术人员的需要适合于制备期望的有效透皮贴剂的技术。
因此，可将本申请提供的化合物与常规佐剂、载体或稀释剂一起置于药物制剂及其单位剂量的形式且这种形式可以固体形式，诸如片剂或填充胶囊或液体诸如溶液、混悬液、乳液、酏剂、凝胶或填充有它们的胶囊，其全部用于口服，以经直肠施用的栓剂形式；或以肠胃外(包括皮下)使用的无菌注射溶液的形式使用。这样的药物组合物及其单位剂型可包含常规比例的常规成分，含有或不含有额外的活性化合物或成分且这种单位剂型可含有与所使用的预期日剂量范围相称的任何合适有效量的活性成分。
对于口服施用，药物组合物可以是片剂、胶囊、混悬液或液体形式。药物组合物优选制成含有特定量的活性成分的剂量单位的形式。这样的剂量单位的实例是胶囊、片剂、粉剂、颗粒剂或混悬液，其含有常规添加剂诸如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；含有粘合剂诸如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；含有崩解剂诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；和含有润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁。活性成分还可作为组合物注射施用，其中例如盐水、右旋糖或水可用作合适的药用载体。
本申请提供的化合物可用作药物组合物中的活性成分，特别是作为5-HT2C受体调节剂。在“药物组合物”的上下文中定义的术语“活性成分”是指与通常被认为不提供药学益处的“非活性成分”相反，提供主要药理学作用的药物组合物的组分。
当使用本申请提供的化合物时，剂量可在宽的限度内且按惯例变化且是医师已知的，其将根据每个个体情况下的个体条件进行调整。它取决于，例如，所治疗的疾病的性质和严重性，个体(诸如患者)的情况，所用的化合物，急性或慢性疾病状态是否得到治疗，采取的预防措施或除了本申请提供的化合物之外是否还施用其它活性化合物。代表性剂量包括但不限于约0.001mg至约5000mg，约0.001mg至约2500mg，约0.001mg至约1000mg，约0.001mg至约500mg，约0.001mg至约250mg，约0.001mg至100mg，约0.001mg至约50mg和约0.001mg至约25mg。在一天中可施用多个剂量，特别是当需要相对大的量时，例如2、3或4个剂量。取决于个体且从医疗保健提供者认为适当的情况下，可能有必要向上或向下偏离本申请描述的剂量。
本申请公开的所有剂量都是相对于活性部分(即产生预期的药理学或生理学作用的分子或离子)计算的。
用于治疗所需的活性成分或其活性盐或衍生物的量不仅会随所选择的具体盐而变化，而且会随着施用途径、所治疗疾病的性质及所治疗个人的年龄和状况而变化且最终由巡诊医师或临床医师判定。通常，本领域技术人员理解如何将在模型系统(通常是动物模型)中获得的体内数据外推到另一个(诸如人)。在一些情况下，这些外推可仅基于与另一个(诸如哺乳动物，优选为人类)相比的动物模型的体重，然而更常见的是，这些外推不是简单地基于体重而是合并了多种因素。代表性因素包括个体的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗状况，疾病的严重性，施用途径，药理学考虑，诸如所用的具体化合物的活性、功效、药物动力学和毒理学特性，是否利用药物递送系统，急性或慢性疾病状态是否得到治疗或采取预防措施或除了本申请提供的化合物(诸如药物组合的一部分)之外是否还施用其它活性化合物。根据如上所述的多种因素选择用本申请提供的化合物和/或组合物治疗疾病状况的剂量方案。因此，所采用的实际剂量方案可广泛地变化，因此可偏离一个优选的剂量方案且本领域技术人员将认识到，这些典型范围外的剂量和剂量方案是可测试的，在适当情况下也可用于本申请公开的方法。
期望的剂量可方便地以适当间隔施用的单一剂量或分次剂量呈现，例例如，每天2、3、4或更多次亚剂量。亚剂量本身可被进一步分成，例如，许多离散的松散间隔的施用。日剂量可分成几个，例如2、3或4个部分施用，尤其是当认为适当时施用相对大的量时。若适合，取决于个体的行为，可能有必要向上或向下偏离所示的日剂量。
本申请提供的化合物可以各种各样的口服和肠胃外剂型施用。
为了从本申请提供的化合物制备药物组合物，合适的药学上可接受载体的选择可以是固体、液体或两者的混合物。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种也可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、混悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。
在粉剂中，所述载体是细碎的固体，其与细碎的活性组分混合。
在片剂中，将活性组分与具有必要的结合能力的载体以合适的比例混合并压制成期望的形状和大小。
粉末和片剂可含有不同百分比量的活性化合物。粉剂或片剂的代表性量可含有0.5至约90％的活性化合物；然而，技术人员会知道何时超出该范围的量是必要的。粉末和片剂的合适载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂(preparation)”是指活性化合物与作为载体的包囊材料的制剂(formulation)，其提供了胶囊，其中活性组分(有或没有载体)被载体包围，其由此与之结合。类似地，包括扁囊和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊和锭剂可作为适于口服施用的固体形式使用。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡诸如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化并通过搅拌将活性组分均匀分散于其中。然后将熔融的均匀混合物倒入合适大小的模具中，使其冷却并由此固化。
适于阴道施用的制剂可以阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾形式呈现，除了活性成分之外还含有本领域已知的合适的载体。
液体形式制剂包括溶液、混悬液和乳液，例如，水或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。可注射制剂，例如，无菌可注射水性或油性混悬液可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和混悬剂来配制。无菌可注射制剂还可以是于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如，于1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可使用水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常将无菌的固定油用作溶剂或混悬介质。为此目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸诸如油酸可用于制备注射剂。
因此，可将本申请提供的化合物配制成用于肠胃外施用(例如通过注射，例如快速浓注或连续输注)且可以单位剂量形式在添加有防腐剂的安瓿、预填充注射器、小容量输注或多剂量容器中呈现。药物组合物可采取这样的形式，如于油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液并可含有配制剂诸如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，通过无菌固体的无菌分离或通过从溶液中冻干获得，在使用前用合适的媒介物例如无菌、无热原水重构。
适于口服使用的含水制剂可通过将活性组分溶于或混悬于水中并根据需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适于口服使用的含水混悬液可通过将细碎的活性组分分散于含有粘性材料诸如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它公知的混悬剂的水中来制备。
本申请还包括固体形式制剂，其在临用前预期被转化成用于口服施用的液体形式制剂。这种液体形式包括溶液、混悬液和乳液。除了活性组分外，这些制剂还可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
为了局部施用到表皮，本申请提供的化合物可配制成软膏、乳膏或洗剂或配制成透皮贴剂。
软膏和乳膏，例如，可用水性或油性基质配制并添加合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可用水性或油性基质配制且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、混悬剂、增稠剂或着色剂。
适于口腔局部施用的制剂包括在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含活性剂的锭剂；在惰性基质诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的糖锭；和在合适的液体载体中包含活性成分的漱口水。
溶液或混悬液通过常规手段例如用滴管、移液管或喷雾器直接施加到鼻腔。制剂可以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或移液管的后一种情况下，这可通过患者施用适当的预定体积的溶液或混悬液实现。在喷雾器的情况下，这可通过例如计量雾化喷雾泵实现。
向呼吸道施用也可通过气溶胶制剂实现，其中活性成分提供在具有合适抛射剂的加压包装中提供。若本申请提供的化合物或包含它们的药物组合物以气雾剂，例如以鼻腔气雾剂或通过吸入施用，这可例如使用喷雾、雾化器、泵雾化器、吸入装置、计量吸入器或干粉吸入器进行。本申请提供的化合物作为气雾剂施用的药物形式可通过本领域技术人员公知的方法制备。对于其制备方法，例如，本申请提供的化合物于水、水/醇混合物或合适的盐水溶液中的溶液或分散体可使用常规添加剂，例如苄醇或其它合适的防腐剂，提高生物利用度的吸收增强剂，增溶剂，分散剂等且若合适时使用常规抛射剂，例如包括二氧化碳、CFCs，诸如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷等。气雾剂还可方便地含有表面活性剂诸如卵磷脂。药物的剂量可通过提供计量阀来控制。
在意欲向呼吸道施用的制剂(包括鼻内制剂)中，化合物通常具有例如约10微米或更小量级的小粒度。这样的粒度可通过本领域已知的手段获得，例如通过微粉化。当需要时，可使用适于持续释放活性成分的制剂。
或者，活性成分可以干粉形式提供，例如，化合物在合适的粉末基质诸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物诸如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的粉末混合物。粉末载体会方便地在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量形式存在，例如以例如明胶的胶囊或药筒或泡罩包装形式存在，粉末可借助于吸入器从其中施用。
药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，制剂被细分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，含有离散量制剂的包装，诸如包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉剂。而且，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身或可以是包装形式中的适当数量的任何这些剂型。
用于口服施用的片剂或胶囊和用于静脉内施用的液体是优选的组合物。
本申请提供的化合物可任选以药用盐的形式存在，包括由药用无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的药用酸加成盐。代表性酸包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯基磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。本申请提供的某些含有羧酸官能团的化合物可任选地以含有无毒的药用金属阳离子和衍生自有机碱的阳离子的药用盐形式存在。代表性金属包括但不限于铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等。在一些实施方案中，药用金属是钠。代表性有机碱包括但不限于苄星青霉素(benzathine)(N1,N2-二苄基乙烷-1,2-二胺)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)(4-(氯氨基)苯甲酸2-(二乙氨基)乙酯)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺((2R,3R,4R,5S)-6-(甲基氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇)、普鲁卡因(4-氨基苯甲酸2-(二乙基氨基)乙酯)等。某些药用盐列于Berge等人,Journal of Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中。
酸加成盐可作为化合物合成的直接产物获得。或者，可将游离碱溶于含有适当酸的合适溶剂中并通过蒸发溶剂分离盐或以其它方式分离盐和溶剂。本申请提供的化合物可使用本领域技术人员已知的方法与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。
本申请提供的化合物可转化为“前药”。术语“前药”是这样的化合物，其已用本领域已知的特定化学基团修饰且当施用于个体时，这些基团经受生物转化以产生母体化合物。因此，前药可被视为含有一种或多种以短暂方式使用以改变或消除化合物性质的专门化无毒保护基团的本申请提供的化合物。在一个整体方面，“前药”方法被用来促进口服吸收。T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol.14of theA.C.S.Symposium Series；and in Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.EdwardB.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供了深入的探讨。
一些实施方案包括生产用于“组合疗法”的药物组合物的方法，其包括将根据本申请公开的任一种化合物实施方案的至少一种化合物与至少一种本申请描述的已知药剂和药用载体混合。
应注意，当5-HT2C受体调节剂被用作药物组合物中的活性成分时，这些调节剂并非仅用于人，而且还用于非人类哺乳动物。动物医疗保健托管领域的最新进展是，考虑使用活性剂诸如5-HT2C受体调节剂治疗伴侣动物(例如猫、犬等)和家畜动物(例如马、牛等)中的5-HT2C受体相关疾病或病症。本领域技术人员很容易理解这种化合物在这种环境中的效用。
如将认识到的，本申请提供的方法的步骤不需要进行任何特定次数或以任何特定顺序进行。经过检查以下实施例后，本申请的其它目的、优势和新颖性特征对于本领域技术人员而言将变得显而易见，这些实施例旨在是说明性的而不是限制性的。
实施例
本申请公开的化合物及其合成通过以下实施例进一步说明。本申请提供以下实施例来进一步限定本申请，然而并非将本申请限制于这些实施例的细节。本申请上文和下文中所述的化合物根据ChemBioDraw Ultra 12.0.2.1076命名，表A中的化合物101、105、108、113、114、116、129、130、133和134除外，因为ChemBioDraw Ultra 12.0.2.1076对其不产生化学命名。在某些情况下使用通用名称且应理解，这些通用名称将被本领域技术人员认可。
化学：质子核磁共振(1H NMR)谱在装配有5mm BBFO探针的BrukerAvance III-400上记录。化学位移以百万分之一(ppm)为单位给出，其中以残留溶剂信号用作参照。NMR缩写使用如下：s＝单峰，d＝双峰，dd＝双二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，bs＝宽单峰，sxt＝六重峰。微波辐射使用Smith SynthesizerTM或Emrys OptimizerTM(Biotage)进行。薄层色谱(TLC)在硅胶60F254(Merck)上进行，制备型薄层色谱(制备型TLC)在PK6F硅胶1mm板(Whatman)上进行且柱色谱在使用Kieselgel 60,0.063-0.200mm(Merck)的硅胶柱上进行。蒸发在减压下在Büchi旋转蒸发仪上完成。545用于过滤钯。
LCMS谱：HPLC-Agilent 1200；泵：G1312A；DAD:G1315B；自动进样器：G1367B；质谱仪：Agilent G1956A；电离源：ESI；干燥气流：10L/min；喷雾器压力：40psig；干燥气体温度：350℃；毛细管电压：2500V；软件：Agilent Chemstation Rev.B.04.03。
实施例1：表A化合物的合成
实施例1.1：制备8’-氟-2’,3’,4’,4a’,5’-五氢-1’H-二螺[环丙烷-1,6’-环丙烷-7’,1”-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物105)：
步骤A：制备N-(8-氧代-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺
向5,6,7,8-四氢萘-1-胺(10.6g,72.0mmol)于CH2Cl2(82mL)中的溶液中添加乙酸酐(10.2mL,108mmol)和三乙胺(20.4mL,146.3mmol)。在室温搅拌1小时后，混合物用CH2Cl2稀释并用饱和NH4Cl溶液酸化。水层用CH2Cl2萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。该酰胺未经进一步纯化即使用。在0℃将所得酰胺于丙酮(918mL)和1.48M硫酸镁水溶液(57.1mL,84.7mmol)中用高锰酸钾(34.3g,217mmol)处理。将混合物在0℃搅拌2小时。除去丙酮，残余物用CH2Cl2/水萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到N-(8-氧代-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺(12.9g,64％)。LCMS m/z＝204.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.07-2.11(m,2H),2.22(s,3H),2.70(t,J＝13.1Hz,2H),2.97(t,J＝12.2Hz,2H),6.91-6.93(m,1H),7.44(t,J＝16.0Hz,1H),8.60(d,J＝8.5Hz,1H),12.1(s,1H)。
步骤B：制备8-氨基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
将N-(8-氧代-5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙酰胺(12.9g,63.5mmol)于6M HCl(437mL,2.62mol)中的混合物在90℃加热3小时。将混合物冷却至室温并通过分小份添加碳酸氢钠接着添加2N NaOH进行中和直至混合物为pH 8。水层用AcOEt萃取并用盐水洗涤。将有机层合并，干燥，过滤并浓缩，得到8-氨基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(9.1g,89％)。LCMS m/z＝162.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.02-2.06(m,2H),2.61-2.64(m,2H),2.87(t,J＝12.2Hz,2H),6.44(br s,2H),6.44-6.48(m,2H),7.13-7.16(m,1H)。
步骤C：制备8-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
在0℃向8-氨基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(9.1g,56.5mmol)于CH2Cl2(415mL)中的溶液中添加三氟化硼乙醚合物(12.0g,84.7mmol)。将混合物搅拌10min并用亚硝酸叔丁酯(7.04g,68.3mmol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液逐滴处理。将反应物在0℃剧烈搅拌1小时。将溶液在干冰浴中冷却，在戊烷(415mL)中稀释并搅拌10min。停止搅拌，使固体沉降并除去溶剂。重复该操作一次并将固体真空干燥。将固体在庚烷中在100℃加热2小时。将反应物冷却至室温，溶于CH2Cl2并用水和盐水洗涤。将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到8-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(4.92g,53％)。LCMS m/z＝165.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.09-2.13(m,2H),2.64-2.67(m,2H),2.97(t,J＝12.2Hz,2H),6.95-6.99(m,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.43(m,1H)。
步骤D：制备(2-氯乙基)二甲基碘化锍
将(2-氯乙基)(甲基)硫烷(4.1mL,45.2mmol)和碘甲烷(8.5mL,136.2mmol)的混合物在室温搅拌4.5天。向深棕色残余物中添加丙酮(约50mL)并搅拌一会(约1h)。滤出固体并用丙酮(3×)洗涤并在高真空下干燥，得到(2-氯乙基)二甲基碘化锍(8.63g,76％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.97(s,6H),3.79(t,J＝6.4Hz,2H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H)。
步骤E：制备8’-氟-3’,4’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘]-1’-酮
向8-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(1.34g,7.754mmol)于55mL tBuOH中的溶液中添加1M 2-甲基丙-2醇钾于THF中的溶液(25mL,25.00mmol)。在室温搅拌45min后，添加(2-氯乙基)二甲基碘化锍(2.2g,8.711mmol)。在室温搅拌过夜后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到8’-氟-3’,4’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘]-1’-酮(1.00g,68％)，其为黄橙色油状物且稍后固化。LCMS m/z＝191.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.81-0.84(m,2H),1.43-1.45(m,2H),1.65(t,J＝6.2Hz,2H),2.92(t,J＝6.2Hz,2H),6.96-7.01(m,1H),7.04-7.06(d,J＝7.4Hz,1H),7.38-7.43(m,1H)。
步骤F：制备8’-氟-1’-亚甲基-3’,4’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘]
向甲基三苯基溴化鏻(4.67g,8.958mmol)于35mL甲苯中的混悬液中添加1M 2-甲基丙-2醇钾于THF中的溶液(13.5mL,13.50mmol)。在110℃(油浴)搅拌40min后，添加8’-氟-3’,4’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘]-1’-酮(1.66g,8.727mmol)于10mL甲苯中的溶液。将混合物在110℃搅拌15min，在冰/水浴中冷却并用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷)纯化残余物，得到8’-氟-1’-亚甲基-3’,4’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘](1.47g,90％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.60-0.63(m,2H),0.83-0.85(m,2H),1.65(t,J＝6.4Hz,2H),2.92(t,J＝6.4Hz,2H),5.10(d,J＝3.6Hz,1H),5.72(s,1H),6.87-6.94(m,2H),7.07-7.12(m,1H)。
步骤G：制备图2的化合物14，其中R1＝F
历经约10min向8’-氟-1’-亚甲基-3’,4’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘](1.47g,7.809mmol)和氯碘甲烷(3.4mL,46.84mmol)于53mL DCE中的冰冷却溶液中添加1M二乙基锌于己烷中的溶液(39mL,39.00mmol)。在0℃搅拌2.5h后，混悬液通过添加1M NH4Cl淬灭并用水和CH2Cl2萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷)纯化残余物，得到该步的标题化合物(1.44g,91％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.20-0.23(m,2H),0.34-0.36(m,2H),0.48-0.51(m,2H),1.37-1.39(m,2H),1.67(t,J＝6.3Hz,2H),2.94-2.97(t,J＝6.3Hz,2H),6.71-6.76(m,1H),6.89-6.91(m,1H),6.96-7.01(m,1H)。
步骤H：制备图2的化合物15，其中R1＝F
向步骤G的产物(1.43g,7.070mmol)于30mL DCE中的溶液中添加碳酸氢钠(312mg,3.714mmol)、己内酰胺二铑(Rh2(cap)4)(99.3mg,0.152mmol)和5.5M 2-过氧羟基-2-甲基丙烷于癸烷中的溶液(8mL,44.00mmol)。在40℃(油浴)搅拌3h后，再添加Rh2(cap)4(93mg)。搅拌过周末后，再添加Rh2(cap)4(89mg)和5.5M 2-过氧羟基-2-甲基丙烷于癸烷中的溶液(8mL)。在40℃再搅拌3h后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到该步的标题化合物(85％纯,1.34g,75％)，其为无色液体。LCMS m/z＝217.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.26-0.46(m,4H),0.59-0.65(m,2H),1.47-1.49(m,2H),2.59(s,2H),7.10-7.15(m,1H),7.19-7.24(m,1H),7.89-7.91(m,1H)。
步骤I：制备图2的化合物16，其中R1＝F
向60％氢化钠分散液(85％纯,660mg,16.50mmol)于50mL THF中的混悬液中缓慢添加(氰基甲基)磷酸二乙酯(2.9g,16.37mmol)于20mL THF中的溶液(历经约5min)。在室温搅拌5min后，添加步骤H的产物(1.34g,5.267mmol)于40mL THF中的溶液。在60℃(油浴)搅拌1h后，部分浓缩混合物并用CH2Cl2和水萃取残余物。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到该步的标题化合物(1.14g,91％)，其为无色油状物(E:Z异构体＝56:44)。LCMS m/z＝240.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.05-0.10(m,2H),0.26-0.29(m,1H),0.36-0.46(m,3H),0.59-0.66(m,2H),2.40(d,1.1H),2.72(s,0.9H),5.17(s,0.56H),5.71(s,0.44H),6.96-7.04(m,1H),7.10-7.22(m,1H),7.32-7.34(m,0.44H),7.96-7.98(m,0.56H)。
步骤J：制备图2的化合物17，其中R1＝F
历经7h向步骤I的产物(1.13g,4.722mmol)和六水合氯化钴(II)(3.4g,14.29mmol)于30mL MeOH中的混合物中分小份添加四氢硼酸钠(3g,79mmol)。在室温搅拌过夜后，混合物用水和CH2Cl2萃取。相经硅藻土过滤并用CH2Cl2洗涤。分离滤液各相且水层用CH2Cl2再萃取三次。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,首先己烷/AcOEt梯度且然后CH2Cl2/MeOH/(7M NH3/MeOH)80:18:2)纯化残余物，得到该步的标题化合物(80％纯,725mg,50％)。LCMS m/z＝246.0[M+1]+。
步骤K：制备图2的化合物18，其中R1＝F且R10为3,4-二氯苄基
通过注射泵向步骤J的产物(80％纯,720mg,2.142mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.663mL,3.806mmol)于20mL CH2Cl2中的冰冷却溶液中缓慢添加(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯(840mg,3.237mmol)于10mL CH2Cl2中的溶液(历经约15min)。在冰冷却下搅拌0.5h后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到该步的标题化合物(995mg,99％)。LCMS m/z＝466.4[M-1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.15-0.20(m,1H),0.23-0.30(m,2H),0.41-0.53(m,3H),1.34-1.41(m,2H),1.58-1.72(m,2H),1.90-2.07(m,2H),3.04-3.11(m,3H),4.05-4.08(m,1H),4.18(s,2H),6.75-6.80(m,1H),6.92-6.94(m,1H),7.02-7.08(m,1H),7.22-7.25(m,1H),7.45-7.49(m,2H)。
步骤L：制备图2的化合物19，其中R1＝F且R10为3,4-二氯苄基
向步骤K的产物(992mg,2.118mmol)于22mL DCE中的溶液中添加乙酸酐(0.200mL,2.118mmol)、1,3,5-三噁烷(407mg,4.518mmol)和甲磺酸(0.87mL,13.42mmol)。在室温搅拌5min后，混合物用1M NaHCO3和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到该步的标题化合物(885mg,87％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)0.08-0.14(m,1H),0.15-0.19(m,1H),0.23-0.34(m,1H),0.38-0.47(m,2H),0.55-0.61(m,1H),1.31-10.36(m,1H),1.42-1.62(m,4H),2.08-2.13(m,1H),3.21-3.30(m,2H),3.82-4.00(m,3H),4.21-4.25(m,1H),4.57-4.61(m,1H),6.74-6.80(m,1H),6.92-6.99(m,2H),7.05-7.06(m,1H),7.33-7.35(m,1H)。
步骤M：制备8’-氟-2’,3’,4’,4a’,5’-五氢-1’H-二螺[环丙烷-1,6’-环丙烷-7’,1”-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物105)
向步骤K的产物(883mg,1.838mmol)于10mL甲苯中的溶液中添加60％二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝(III)钠于甲苯中的溶液(10mL,30.75mmol)。在80℃(油浴)搅拌2h后，将混合物在冰/水浴中冷却并通过缓慢添加2M NH4Cl淬灭。混合物用1M NaOH和CH2Cl2萃取。浓缩有机相并通过biotage(SiO2,首先己烷/AcOEt梯度且然后AcOEt/(7M NH3/MeOH)10:1)纯化残余物，得到该实施例1.1的标题化合物(92％纯,326mg,63％)。LCMS m/z＝258.2[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.145-0.24(m,2H),0.33-0.52(m,4H),1.36-1.40(m,1H),1.45-1.50(m,1H),1.57-1.73(m,4H),1.94-1.99(m,1H),3.05-3.12(m,1H),3.31-3.37(m,2H),3.86(d,J＝14.5Hz,1H),3.97(d,J＝14.5Hz,1H),6.64-6.69(m,1H),6.86-6.89(m,1H)。
步骤N：将化合物105拆分成对映异构体134和133
通过在以下条件下的正相制备型手性HPLC拆分化合物105，得到两种对映异构体：
柱：正相半制备型 IF柱,5μm(颗粒大小),250×20mm(L×ID)
洗脱剂：含有0.1％三乙胺的乙腈
梯度：等度
流速：10mL/min
检测器：UV 225nm
保留时间：第1个对映异构体：26.1min；第2个对映异构体：28.7min
浓缩含有单一对映异构体的级分并通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA(三氟乙酸)再次纯化，得到相应的对映异构体，其为TFA盐。LCMSm/z＝258.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.25-0.29(m,2H),0.40-0.46(m,2H),0.51-0.61(m,2H),1.35-1.40(m,1H),1.43-1.47(m,1H),1.69-1.74(m,1H),1.99-2.08(m,3H),3.37-3.53(m,3H),4.26(dd,J1＝14.1Hz,J2＝0.7Hz,1H),4.43(d,J＝14.1Hz,1H),6.83-6.89(m,1H),7.17-7.20(m,1H)。
实施例1.2：制备6’,6’-二甲基-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物102)
步骤A：制备2,2-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
向60％氢化钠分散液(4g,100.0mmol)于180mL THF中的混悬液中缓慢添加3,4-二氢萘-1(2H)-酮(5.1g,34.89mmol)于20mL THF中的溶液。在室温搅拌10min后，将烧瓶置于冰/水浴中并添加碘甲烷(6.5mL,104.2mmol)。使混合物缓慢温热至室温。搅拌过夜后，通过缓慢添加水淬灭混合物，部分浓缩并用水和AcOEt萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2,2-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(5.5g,91％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(s,6H),1.99(t,J＝6.4Hz,2H),2.99(t,J＝6.4,2H),7.20-7.23(m,1H),7.28-7.32(m,1H),7.43-7.47(m,1H),8.04(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.3Hz,1H)。
步骤B：制备2,2-二甲基-1-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘
向甲基三苯基溴化鏻(5.1g,14.28mmol)于20mL甲苯中的混悬液中添加1M 2-甲基丙-2醇钾于THF中的溶液(17.2mL,17.20mmol)。在120℃(油浴)搅拌40min后，添加2,2-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(1.1g,6.313mmol)于3mL甲苯中的溶液。将混合物在120℃搅拌10min，冷却至室温并用水和AcOEt萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2,2-二甲基-1-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘(927mg,85％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(s,6H),1.68(t,J＝6.6Hz,2H),2.86(t,J＝6.6Hz,2H),5.07(s,1H),5.44(s,1H),7.08-7.19(m,3H),7.58-7.60(m,1H)。
步骤C：制备2’,2’-二甲基-3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]
向2,2-二甲基-1-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘(822mg,4.772mmol)和氯碘甲烷(2.1mL,28.93mmol)于30mL DCE中的冰冷却溶液中缓慢添加1M二乙基锌于己烷中的溶液(24mL,24.00mmol)(历经约5min)。使混合物温热至室温。2h后，通过缓慢添加1M NH4Cl和冰淬灭混悬液并用水和CH2Cl2(3×)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2’,2’-二甲基-3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘](848mg,95％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.74-0.77(m,2H),0.84(s,6H),0.99-1.02(m,2H),1.69(t,J＝6.7Hz,2H),2.90(t,J＝6.7Hz,2H),6.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.01-7.10(m,3H)。
步骤D：制备2’,2’-二甲基-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-酮
向2’,2’-二甲基-3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘](822mg,4.412mmol)于16mL DCE中的溶液中添加Rh2(cap)4(18.8mg,44.42μmol)、碳酸氢钠(190mg,2.262mmol)和5.5M 2-过氧羟基-2-甲基丙烷于癸烷中的溶液(4mL,22.00mmol)。在40℃(油浴)搅拌3h后，再添加Rh2(cap)4(18.6mg)和5.5M 2-过氧羟基-2-甲基丙烷(4mL)。在40℃搅拌过夜后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2’,2’-二甲基-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-酮(643mg,73％)，其为无色油状物且稍后固化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.92-0.95(m,8H),1.18-1.21(m,2H),2.63(s,2H),6.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),7.44-7.49(m,1H),8.01(dd,J1＝7.9Hz,J2＝1.4Hz,1H)。
步骤E：制备(E,Z)-2-(2’,2’-二甲基-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-亚基)乙腈
向60％氢化钠分散液(255mg,6.38mmol)于20mL THF中的混悬液中添加(氰基甲基)磷酸二乙酯(1.11g,6.266mmol)于5mL THF中的溶液(历经约10min)。将反应烧瓶置于冰/水浴中并添加2’,2’-二甲基-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-酮(631mg,3.151mmol)于5mL THF中的溶液。使混合物温热至室温。2h后，将混合物继续在60℃(油浴)搅拌。搅拌过周末后，混合物用水和AcOEt萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化残余物。部分浓缩含有产物的级分。残余物用1MNaHCO3和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到(E,Z)-2-(2’,2’-二甲基-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-亚基)乙腈(399mg,57％)，其为油状物(E:Z＝64:36)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.84-0.87(m,2H),0.90(s,6H),1.11-1.15(m,2H),2.46(d,J＝1.3Hz,0.72H),2.78(d,J＝1.2Hz,1.28H),5.23-5.24(m,0.36H),5.77-5.78(m,0.64),6.75-6.80(m,1H),7.13-7.17(m,0.64H),7.20-7.24(m,0.36H),7.30-7.36(m,1H),7.52(dd,J1＝7.9Hz,J2＝1.3Hz,0.64H),8.28(dd,J1＝7.9Hz,J2＝1.3Hz,0.36H)。
步骤F：制备(2-(2’,2’-二甲基-3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(2’,2’-二甲基-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-亚基)乙腈(342mg,1.531mmol)于30mL MeOH中的溶液中添加六水合氯化钴(II)(1.1g,4.623mmol)。在室温搅拌5min后，历经约0.5h分小份添加四氢硼酸钠(289mg,7.639mmol)(轻微放热)。在室温搅拌2h后，再添加六水合氯化钴(II)(1.1g)和MeOH(约20mL)并历经约5h分小份添加另外约2g四氢硼酸钠。然后添加一缩二碳酸二叔丁酯(670mg,3.070mmol)并将混合物在室温搅拌。1h后，混合物用水和AcOEt萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到(2-(2’,2’-二甲基-3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(335mg,66％)，其为粘性油状物。LCMS m/z＝330.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.48-0.52(m,1H),0.74(s,3H),0.86-0.91(m,4H),0.99-1.04(m,2H),1.40-1.55(m,11H),1.70-1.81(m,2H),2.11-2.20(m,1H),2.99-3.07(m,1H),3.20-3.26(m,1H),4.48-4.53(m,1H),6.74-6.76(m,1H),7.07-7.10(m,2H),7.23-7.26(m,1H)。
步骤G：制备2-(2’,2’-二甲基-3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’-基)乙胺
向(2-(2’,2’-二甲基-3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(333mg,1.011mmol)于10mL DCM中的溶液中添加TFA(2.34mL,30.56mmol)。在室温搅拌1h后，将溶液浓缩并在高真空下干燥，得到2-(2’,2’-二甲基-3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’-基)乙胺2,2,2-三氟乙酸盐(347mg,100％)，其为黄褐色固体。LCMSm/z＝230.6[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.42-0.47(m,1H),0.78(s,3H),0.90-0.98(m,4H),1.05-1.10(m,2H),1.52-1.58(m,1H),1.77-1.81(m,1H),1.94-2.04(m,1H),2.21-2.29(m,1H),2.86-3.02(m,2H),3.13-3.20(m,1H),6.79-6.83(m,1H),7.08-7.12(m,2H),7.25-7.29(m,1H)。
步骤H：制备1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(2’,2’-二甲基-3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’-基)乙基)甲磺酰胺
向(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯(393mg,1.514mmol)和三乙胺(0.563mL,3.984mmol)于10mL DCM中的冰冷却溶液中缓慢添加2-(2’,2’-二甲基-3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’-基)乙胺(393mg,1.514mmol)于5mL DCM中的溶液(历经约15min)。0.5h后，使溶液温热至室温。在室温搅拌3h后，在0℃再添加溶于1mL DCM中的三乙胺(0.1mL)和(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯(60mg)。将混合物在室温再搅拌1小时，然后用1M NaHCO3和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(2’,2’-二甲基-3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’-基)乙基)甲磺酰胺(297mg,66％)。LCMSm/z＝450.4[M-1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.45-0.51(m,1H),0.74(s,3H),0.86-0.95(m,4H),1.01-1.07(m,2H),1.42-1.48(m,1H),1.64-1.69(m,1H),1.80-1.90(m,1H),2.08-2.16(m,1H),3.00-3.14(m,3H),4.04-4.07(m,1H),4.17(s,2H),6.74-6.78(m,1H),7.08-7.13(m,2H),7.23(dd,J1＝8.1Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H)。
步骤I：制备2’-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-6’,6’-二甲基-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂]
向乙酸酐(20.9μl,0.222mmol)、甲磺酸(89μl,1.371mmol)和1,3,5-三噁烷(29.2mg,0.324mmol)于3mL DCE中的溶液中添加1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(2’,2’-二甲基-3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’-基)乙基)甲磺酰胺(91mg,0.201mmol)于1mLDCE中的溶液。在室温搅拌1h后，溶液用CH2Cl2稀释并用1M NaHCO3萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2’-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-6’,6’-二甲基-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](28.3mg,30％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.62-0.67(m,1H),0.74(s,3H),0.86(s,3H),0.88-1.02(m,2H),1.07-1.12(m,1H),1.18-1.28(m,1H),1.51-1.67(m,3H),3.17-3.33(m,2H),3.88-3.99(m,3H),4.16(d,J＝15.7Hz,1H),4.64(dd,J1＝15.4Hz,J2＝1.8Hz,1H),6.75(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.1Hz,1H),6.92(dd,J1＝8.2Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.01(dd,J1＝7.2Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.07-7.11(m,2H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H)。
步骤J：制备6’,6’-二甲基-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物102)
向2’-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-6’,6’-二甲基-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](52.3mg,0.113mmol)于2mL甲苯中的溶液中添加60％红铝(Red-Al)于甲苯中的溶液(1.1mL,3.382mmol)。在室温搅拌4h后，通过小心添加冰淬灭溶液。浓缩混合物，添加CH3CN，滤出固体并部分浓缩滤液。通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化残余物，得到6’,6’-二甲基-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂]2,2,2-三氟乙酸盐(20.1mg,50％)。LCMS m/z＝242.4[M+1]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ0.52-0.57(m,1H),0.79(s,3H),0.90(s,3H),0.95-1.01(m,1H),1.03-1.09(m,1H),1.12-1.16(m,1H),1.61-1.78(m,2H),1.92-2.03(m,2H),3.38-3.46(m,2H),3.51-3.57(m,1H),4.24-4.37(m,2H),6.85-6.90(m,1H),7.13-7.17(m,2H)。
步骤K：将6’,6’-二甲基-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物102)拆分成对映异构体103和104。
通过在以下条件下的正相制备型手性HPLC拆分化合物102，得到两种对映异构体：
柱：正相半制备型 IF柱,5μm(颗粒大小),250×20mm(L×ID)
洗脱剂：己烷/EtOH 100:5+0.1％三乙胺
梯度：等度
流速：10mL/min
检测器：UV 254nm
保留时间：第1个对映异构体：30.3min；第2个对映异构体：32.7min
实施例1.3：制备1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(化合物107)
步骤A：制备2-(3,4-二氢萘-1(2H)-亚基)乙腈
向60％氢化钠分散液(0.83g,20.75mmol)于50mL THF中的混悬液中添加(氰基甲基)磷酸二乙酯(3.65g,20.61mmol)于15mL THF中的溶液(历经约5min)。将混合物置于冰/水浴中并添加3,4-二氢萘-1(2H)-酮(2.13g,14.57mmol)于15mL THF中的溶液。使混合物温热至室温并搅拌过夜。通过逐滴添加水淬灭混合物并用水和AcOEt萃取。浓缩有机相并通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化残余物。部分浓缩含有产物的级分并用1M NaHCO3和CH2Cl2萃取残余物。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(3,4-二氢萘-1(2H)-亚基)乙腈(1.63g,66％)，其为油状物(E:Z＝75:25)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.92-2.00(m,2H),2.59-2.62(m,0.5H),2.86-2.92(m,3.5H),5.27-5.28(m,0.25H),5.73-5.74(m,0.75H),7.18-7.36(m,3H),7.56(d,J＝8.0Hz,0.75H),8.30(dd,J1＝7.8Hz,J2＝0.96Hz,0.25H)。
步骤B：制备2-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙胺
向未确定量的雷尼镍(raney nickel)(于水中的浆液；用MeOH洗涤三次)中添加2-(3,4-二氢萘-1(2H)-亚基)乙腈(1.62g,9.573mmol)于约80mL MeOH中的溶液和7M氨/MeOH(15mL,105.0mmol)。将混合物在帕尔(Parr)振荡器上在约60psi氢气压力下振荡过周末。经硅藻土滤出雷尼镍，用另外的MeOH洗涤并浓缩，得到2-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙胺(86％纯,1.71g,88％)。LCMSm/z＝176.6[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.65-1.90(m,6H),2.70-2.97(m,5H),7.04-7.17(m,4H)。
步骤C：制备1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基)甲磺酰胺
向2-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙胺(86％纯,1.6g,7.851mmol)和三乙胺(1.91mL,13.72mmol)于70mL CH2Cl2中的溶液中添加(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯(2.4g,9.247mmol)于20mL CH2Cl2中的溶液(历经约5min)。在室温搅拌2h后，混合物用1M NaHCO3和CH2Cl2萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基)甲磺酰胺(2.7g,86％)。LCMS m/z＝396.3[M-1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.55-1.62(m,1H),1.68-1.93(m,5H),2.73-2.87(m,3H),3.08-3.13(m,2H),4.08-4.13(m,1H),4.18(s,2H),7.05-7.15(m,4H),7.23(dd,J1＝8.3Hz,J2＝2.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H)。
步骤D：制备2-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂
向1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基)甲磺酰胺(110mg,0.276mmol)于2mL DCE中的溶液中添加1,3,5-三噁烷(42mg,0.466mmol)、乙酸酐(26.1μl,0.276mmol)和甲磺酸(112μl,1.725mmol)。在室温搅拌15min后，溶液用CH2Cl2和1M NaHCO3萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(86.1mg,76％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.08-1.18(m,1H),1.49-1.55(m,1H),1.59-1.72(m,3H),1.91-1.99(m,1H),2.70-2.86(m,2H),3.05-3.11(m,1H),3.26-3.33(m,1H),3.77-3.84(m,2H),3.92(d,J＝13.0Hz,1H),4.29(d,J＝15.3Hz,1H),4.62(dd,J1＝15.3Hz,J2＝1.5Hz,1H),6.82(d,J＝2.0Hz,1H),6.92(dd,J1＝8.3Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.07-7.13(m,3H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H)。
步骤E：制备3,4,4a,5,6,7-六氢萘并[1,8-cd]氮杂-2(1H)-甲酸叔丁酯
向2-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(83.0mg,0.202mmol)于4mL甲苯中的溶液中添加60％二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝(III)钠于甲苯中的溶液(2mL,6.15mmol)。在室温搅拌过夜后，将溶液在80℃继续搅拌。5.5h后，将小瓶置于冰/水浴中并通过缓慢添加约1mL EtOH淬灭。在冰冷却下搅拌10min后，添加(BOC)2O(150mg,0.687mmol)。再搅拌30min后，混合物用水和AcOEt萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到3,4,4a,5,6,7-六氢萘并[1,8-cd]氮杂-2(1H)-甲酸叔丁酯(30.2mg,0.105mmol,52％)。LCMS m/z＝288.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(s,9H),1.64-1.81(m,5H),1.95-2.04(m,1H),2.73-2.77(m,2H),3.06-3.12(m,1H),3.20-3.42(m,1H),3.66-3.73(m,0.33H),4.07-4.26(m,1.77H),4.54-4.65(m,1H),6.99-7.14(m,3H)。
步骤F：制备1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(化合物107)
向3,4,4a,5,6,7-六氢萘并[1,8-cd]氮杂-2(1H)-甲酸叔丁酯(10mg,34.80μmol)于0.35mL CH2Cl2中的溶液中添加TFA(80μl,1.045mmol)。在室温搅拌2h后，浓缩溶液并通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化残余物，得到1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂2,2,2-三氟乙酸盐(9.5mg,91％)。LCMS m/z＝188.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.69-1.91(m,4H),1.94-2.00(m,1H),2.04-2.13(m,1H),2.72-2.84(m,2H),3.24-3.30(m,1H),3.36-3.49(m,2H),4.23(dd,J1＝14.0Hz,J2＝0.4Hz,1H),4.42(d,J＝14.0Hz,1H),7.11-7.19(m,3H)。
实施例1.4：制备8-溴-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(化合物106)
步骤A：制备2-(5-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-亚基)乙腈
向60％氢化钠分散液(0.5g,12.50mmol)于50mL THF中的混悬液中缓慢添加(氰基甲基)磷酸二乙酯(2.2g,12.42mmol)于15mL THF中的溶液。在室温搅拌5min后，添加5-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(2.0g,8.886mmol)于20mL THF中的溶液。在室温搅拌4h后，混合物用AcOEt和水萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2-(5-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-亚基)乙腈(2.18g,99％)(E:Z＝61:39)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.96-2.05(m,2H),2.53-2.56(m,0.61H),2.84-2.92(m,3.39H),5.32-5.33(m,0.39H),5.71-5.72(5,0.61H),7.08-7.18(m,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,0.61H),7.60-7.64(m,1H),8.16-8.18(m,0.39H)。
步骤B：制备(2-(5-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
历经约3h向2-(5-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-亚基)乙腈(1.04g,4.192mmol)和六水合氯化钴(II)(4.09g,17.19mmol)于80mL MeOH中的混合物中分小份添加四氢硼酸钠(2g,52.86mmol)。在室温搅拌过夜后，添加一缩二碳酸二叔丁酯(1.8g,8.248mmol)。在室温搅拌1.5h后，部分浓缩混合物并用水和AcOEt萃取残余物。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到(2-(5-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(934mg,63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(s,9H),1.68-1.88(m,6H),2.62-2.91(m,3H),3.14-3.30(m,2H),(br s,1H),6.96-7.00(m,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.0Hz,1H)。
步骤C：制备N-(2-(5-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基)-1-(3,4-二氯苯基)甲磺酰胺
向(2-(5-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(928mg,2.619mmol)于26mL CH2Cl2中的溶液中添加TFA(6.05mL,79.01mmol)。在室温搅拌0.5h后，浓缩溶液并在高真空下干燥。将残余物溶于20mL CH2Cl2和三乙胺(1.83mL,13.13mmol)。然后添加(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯(780mg,3.005mmol)于6mL CH2Cl2中的溶液。在室温搅拌1h后，用水和CH2Cl2萃取溶液。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到N-(2-(5-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基)-1-(3,4-二氯苯基)甲磺酰胺(690mg,55％)。LCMS m/z＝476.3[M-1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.56-1.66(m,1H),1.70-1.87(m,5H),2.65-2.87(m,3H),3.03-3.19(m,2H),4.09-4.14(m,1H),4.18-4.20(m,2H),6.97-7.03(m,2H),7.24(dd,J1＝8.3Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.40(dd,J1＝7.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.44-7.49(m,2H)。
步骤D：制备8-溴-2-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂
向N-(2-(5-溴-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基)-1-(3,4-二氯苯基)甲磺酰胺(612mg,1.282mmol)于13mL DCE中的溶液中添加1,3,5-三噁烷(340mg,3.775mmol)、乙酸酐(0.121mL,1.282mmol)、甲磺酸(515μl,7.931mmol)。在室温搅拌15min后，用1M NaHCO3和CH2Cl2萃取溶液。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到8-溴-2-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(484mg,77％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.17-1.28(m,1H),1.52-1.59(m,1H),1.62-1.70(m,2H),1.73-1.81(m,1H),1.84-1.90(m,1H),2.61-2.69(m,1H),2.84-2.91(m,1H),3.06-3.12(m,1H),3.25-3.32(m,1H),3.73-3.79(m,1H),3.86(d,J＝14.0Hz,1H),3.88(d,J＝14.0Hz,1H),4.24(d,J＝15.3Hz,1H),4.55(dd,J1＝15.3Hz,J2＝1.4Hz,1H),6.91-6.94(m,2H),6.99(dd,J1＝8.3Hz,J2＝2.1Hz,1H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H)。
步骤E：制备8-溴-3,4,4a,5,6,7-六氢萘并[1,8-cd]氮杂-2(1H)-甲酸叔丁酯
将8-溴-2-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(429mg,0.877mmol)、苯酚(181mg,1.923mmol)和48％溴化氢/水(10mL,88.4mmol)于10mLAcOH中的混合物(在高压容器中)在120℃(油浴)搅拌2天。浓缩混合物并通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化残余物。浓缩含有产物的级分并在高真空下干燥。将残余物溶于7mL CH2Cl2并添加三乙胺(0.122mL,0.877mmol)和(BOC)2O(380mg,1.741mmol)。在室温搅拌1h后，浓缩溶液并通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到8-溴-3,4,4a,5,6,7-六氢萘并[1,8-cd]氮杂-2(1H)-甲酸叔丁酯(271mg,84％)，其为无色粘性油状物。LCMS m/z＝366.5[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(s,9H),1.66-1.79(m,5H),1.87-1.95(m,1H),2.62-2.70(m,1H),2.77-2.86(m,1H),3.06-3.14(m,1H),3.21-3.29(m,0.65H),3.35-3.44(m,0.35H),3.66-3.74(m,0.35H),4.05-4.22(m,1.65H),4.51-4.62(m,1H),6.90-7.03(m,1H),7.33-7.38(m,1H)。
步骤F：制备8-溴-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(化合物106)
向8-溴-3,4,4a,5,6,7-六氢萘并[1,8-cd]氮杂-2(1H)-甲酸叔丁酯(5mg,13.65μmol)于0.2mL CH2Cl2中的溶液中添加TFA(29μl,0.379mmol)。在室温搅拌过夜后，浓缩溶液并在高真空下干燥，得到8-溴-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂2,2,2-三氟乙酸盐(5.2mg,100％)。LCMS m/z＝266.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.72-2.07(m,6H),2.67-2.75(m,1H),2.79-2.86(m,1H),3.30-3.35(m,1H),3.41-3.44(m,2H),4.24(d,J＝14.2Hz,1H),4.43(d,J＝14.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例1.5：制备8-环丙基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(化合物127)
将8-溴-3,4,4a,5,6,7-六氢萘并[1,8-cd]氮杂-2(1H)-甲酸叔丁酯(36mg,98.28μmol)、二(三叔丁基膦)钯(10mg,19.57μmol)和0.5M环丙基溴化锌(II)/THF(1mL,0.500mmol)的混合物在80℃(油浴)搅拌过夜。混合物用水和AcOEt萃取。浓缩有机相并通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化残余物。浓缩含有产物的级分。将残余物溶于1mLCH2Cl2并添加TFA(226μl,2.951mmol)。在室温搅拌1h后，浓缩混合物并在高真空下干燥，得到8-环丙基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂2,2,2-三氟乙酸盐(29.3mg,87％)。LCMS m/z＝228.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.51-0.63(m,2H),0.88-0.99(m,2H),1.72-2.08(m,7H),2.80-2.97(m,2H),3.25-3.45(m,3H),4.18(d,J＝14.0Hz,1H),4.41(d,J＝14.0Hz,1H),6.90(d,J＝7.7Hz,1H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H)。
实施例1.6：制备8-氟-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(化合物138)
将8-溴-3,4,4a,5,6,7-六氢萘并[1,8-cd]氮杂-2(1H)-甲酸叔丁酯(39mg,0.106mmol)于1mL THF中的溶液在干冰/丙酮浴中冷却并添加2M丁基锂/己烷(0.1mL,0.200mmol)。在-78℃搅拌0.5h后，添加N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(50mg,0.159mmol)于0.2mL THF中的溶液。使混合物温热至室温。搅拌2h后，通过缓慢添加水淬灭混合物并用水和AcOEt萃取。浓缩有机相并通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化残余物，得到所期望的Boc产物和脱溴化副产物(主要)的不可分离混合物。将残余物溶于1mL DCM并添加TFA(250μl,3.265mmol)。在室温搅拌1h后，浓缩混合物并通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化残余物，得到8-氟-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂2,2,2-三氟乙酸盐(4.1mg,12％)。LCMSm/z＝206.9[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.72-2.10(m,6H),2.64-2.79(m,2H),3.25-3.49(m,3H),4.25(d,J＝14.1Hz,1H),4.42(d,J＝14.1Hz,1H),6.91-6.95(m,1H),7.21-7.24(m,1H)。
实施例1.7：制备8-氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(化合物111)
在干冰/丙酮浴中向8-溴-3,4,4a,5,6,7-六氢萘并[1,8-cd]氮杂-2(1H)-甲酸叔丁酯(38mg,0.104mmol)于1mL THF中的溶液中添加2M丁基锂/己烷(0.1mL,0.200mmol)。在-78℃搅拌1h后，添加全氯乙烷(52mg,0.220mmol)于0.2mL THF中的溶液。使混合物温热至室温。1h后，用水淬灭混合物并用水和CH2Cl2萃取。浓缩有机相并通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化残余物。浓缩含有Boc产物的级分。将残余物溶于1mL CH2Cl2并添加2,2,2-三氟乙酸(300μl,3.918mmol)。搅拌过夜后，浓缩混合物并在高真空下干燥残余物，得到8-氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂2,2,2-三氟乙酸盐(3.3mg,10％)。LCMS m/z＝222.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.29-1.39(m,1H),1.72-2.07(m,6H),2.69-2.88(m,2H),3.39-3.47(m,2H),4.25(d,J＝14.2Hz,1H),4.45(d,J＝14.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H)。
实施例1.8：制备7,7-二甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(化合物135)
步骤A：制备2-(4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-亚基)乙腈
向60％氢化钠分散液(0.18g,4.500mmol)于10mL THF中的混悬液中缓慢添加(氰基甲基)磷酸二乙酯(0.8g,4.516mmol)于5mL THF中的溶液。在室温搅拌5min后，添加4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(525mg,3.013mmol)于5mL THF中的溶液。在室温搅拌过夜后，混合物用AcOEt和水萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2-(4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-亚基)乙腈(480mg,81％)(E:Z＝67:33)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.31(s,1.98H),1.32(s,4.02H),1.79-1.84(m,2H),2.60-2.63(m,0.66),2.91-2.95(m,1.34H),5.26-5.27(m,0.33H),5.68-5.69(m,0.67H),7.18-7.22(m,0.67H),7.24-7.29(m,0.33H),7.36-7.42(m,2H),7.49-7.51(m,0.67H),8.15-8.17(m,0.33H)。
步骤B：制备2-(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙胺
向未确定量的雷尼镍(于水中的浆液；用MeOH洗涤三次)中添加2-(4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-亚基)乙腈(477mg,2.418mmol)于约20mL MeOH中的溶液和7M氨/MeOH(5mL,35.00mmol)。将混合物在帕尔振荡器上在约60psi氢气压力下振荡过夜。经硅藻土滤出雷尼镍，用另外的MeOH洗涤并浓缩，得到2-(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙胺(84％纯,504mg,86％)。LCMS m/z＝204.4[M+1]+。
步骤C：制备1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基)甲磺酰胺
向2-(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙胺(84％纯,501mg,2.070mmol)和三乙胺(0.61mL,4.377mmol)于20mL CH2Cl2中的溶液中添加(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯(780mg,3.005mmol)于10mL CH2Cl2中的溶液。在室温搅拌0.5h后，混合物用CH2Cl2和水萃取，有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基)甲磺酰胺(70％纯,710mg,56％)。LCMSm/z＝424.3[M-1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.21(s,3H),1.24(s,3H),1.53-1.62(m,2H),1.68-1.95(m,4H),2.77-2.83(m,1H),3.09-3.14(m,2H),4.09-4.19(m,3H),7.01-7.04(m,1H),7.08-7.25(m,4H),7.45-7.50(m,2H)。
步骤D：制备2-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-7,7-二甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂
向1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基)甲磺酰胺(70％纯,705mg,1.157mmol)于10mL DCE中的溶液中添加1,3,5-三噁烷(177mg,1.965mmol)、乙酸酐(0.11mL,1.164mmol)和甲磺酸(0.5mL,7.700mmol)。在室温搅拌10min后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物。浓缩含有产物的级分并通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)再次纯化残余物。浓缩含有产物的级分且残余物用CH2Cl2和1M NaHCO3萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-7,7-二甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(325mg,64％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.25(s,3H),1.33(s,3H),1.43-1.69(m,5H),2.03-2.11(m,1H),3.08-3.14(m,1H),3.29-3.36(m,1H),3.69-3.75(m,1H),3.8-3.92(m,2H),4.30(d,J＝15.0Hz,1H),4.54(dd,J1＝15.0Hz,J2＝1.3Hz,1H),6.87(dd,J1＝8.2Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.02(dd,J1＝7.3Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.13-7.17(m,1H),7.28(d,J＝2.1Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.37(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H)。
步骤E：制备7,7-二甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(化合物135)
将2-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-7,7-二甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(194mg,0.443mmol)、苯酚(85mg,0.903mmol)和48％溴化氢/水(4mL,35.36mmol)于4mL乙酸中的混合物在120℃(油浴)搅拌。22h后，浓缩混合物并通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化残余物。浓缩含有产物的级分。将残余物溶于5mL DCM并添加三乙胺(310μl,2.224mmol)和(BOC)2O(0.2g,0.916mmol)。在室温搅拌0.5h后，浓缩溶液并通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物。浓缩含有期望产物的级分。将残余物溶于5mLCH2Cl2并添加TFA(1mL,13.06mmol)。在室温搅拌1h后，浓缩混合物并在高真空下干燥，得到7,7-二甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂2,2,2-三氟乙酸盐(83mg,57％)。LCMS m/z＝216.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.28(s,3H),1.32(s,3H),1.57-1.63(m,1H),1.69-1.78(m,2H),1.85-2.02(m,2H),2.11-2.20(m,1H),3.25-3.33(m,1H),3.39-3.43(m,2H),4.22(d,J＝14.1Hz,1H),4.46(d,J＝14.1Hz,1H),7.15-7.23(m,2H),7.49(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.4Hz,1H)。
步骤F：将化合物135拆分成对映异构体110和122
通过在以下条件下的正相制备型手性HPLC拆分化合物135，得到两种对映异构体：
柱：正相半制备型 IF柱,5μm(颗粒大小),250×20mm(L×ID)
洗脱剂：己烷/EtOH 100:5+0.1％三乙胺
梯度：等度
流速：10mL/min
检测器：UV 254nm
保留时间：第1个对映异构体：25.8min；第2个对映异构体：31.8min
实施例1.9：制备2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物128)
步骤A：制备1-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘
向甲基三苯基溴化鏻(5.03g,14.08mmol)于20mL甲苯中的混悬液中添加2-甲基丙-2醇钾(15mL,15.00mmol)。在120℃(油浴)搅拌40min后，添加3,4-二氢萘-1(2H)-酮(1.01g,6.909mmol)于3mL甲苯中的溶液。将混合物在120℃搅拌10min，冷却至室温并用水和AcOEt萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到1-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘(931mg,93％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.85(m,2H),2.52-2.56(m,2H),2.84(t,J＝6.3Hz,2H),4.93-4.95(m,1H),5.46-5.48(m,1H),7.08-7.18(m,3H),7.62-7.66(m,1H)。
步骤B：制备3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]
向1-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘(904mg,6.269mmol)于40mL DCE中的溶液中添加氯碘甲烷(5g,28.35mmol)。将烧瓶置于冰/水浴中并历经约5min添加1M二乙基锌于己烷中的溶液(25mL,25.00mmol)。在冰冷却下搅拌1.5h后，通过缓慢添加1M NH4Cl淬灭混合物。混合物用CH2Cl2和水萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘](894mg,90％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.76-0.79(m,2H),0.94-0.97(m,2H),1.65-1.68(m,2H),1.87-1.93(m,2H),2.88(t,J＝6.3Hz,2H),6.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.00-7.09(m,3H)。
步骤C：制备2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-酮
向3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘](861mg,5.441mmol)、碳酸氢钠(460mg,5.476mmol)和Rh2(cap)4(29.6mg,69.94μmol)于20mL DCE中的混合物中添加5.5M 2-过氧羟基-2-甲基丙烷于癸烷中的溶液(5mL,27.50mmol)。将混合物在40℃(油浴)搅拌。3h后，再添加Rh2(cap)4(25mg)。搅拌过夜后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-酮(718mg,77％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.97-1.00(m,2H),1.09-1.11(m,2H),1.97-2.00(m,2H),2.76-2.79(m,2H),6.82(dd,J1＝8.0Hz,J2＝0.64Hz,1H),7.23-7.27(m,1H),7.43-7.47(m,1H),8.03(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.3Hz,1H)。
步骤D：制备2-(2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-亚基)乙腈
向60％氢化钠分散液(270mg,6.75mmol)于15mL THF中的混悬液中缓慢添加(氰基甲基)磷酸二乙酯(1.1g,6.210mmol)于6mL THF中的溶液。在室温搅拌5min后，添加2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-酮(710mg,4.123mmol)于6mL THF中的溶液。在室温搅拌过夜后，混合物用AcOEt和水萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2-(2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-亚基)乙腈(628mg,78％)(E:Z＝68:32)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.90-0.93(m,2H),1.03-1.06(m,2H),1.80-1.86(m,2H),2.65-2.69(m,0.64H),2.96-3.00(m,1.36H),5.27-5.28(m,0.32H),5.72-5.73(m,0.68H),6.71-6.78(m,1H),7.13-7.23(m,1H),7.29-7.35(m,1H),7.53(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,0.68H),8.21(dd,J1＝7.9Hz,J2＝1.2Hz,0.32H)。
步骤E：制备(2-(3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
历经2h向2-(2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-亚基)乙腈(626mg,3.206mmol)和六水合氯化钴(II)(3.05g,12.82mmol)于60mL MeOH中的混合物中分小份添加四氢硼酸钠(1.5g,39.65mmol)。在室温搅拌过夜后，添加一缩二碳酸二叔丁酯(1.4g,6.415mmol)。在室温搅拌1h后，部分浓缩混合物并用水和AcOEt萃取残余物。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到(2-(3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(647mg,67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.77-0.86(m,3H),1.03.1.10(m,1H),1.34-1.38(m,1H),1.45(s,9H),1.76-2.05(m,5H),2.90-2.95(m,1H),3.17-3.33(m,2H),4.52(br s,1H),6.64-6.66(m,1H),7.04-7.12(m,3H)。
步骤F：制备1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’-基)乙基)甲磺酰胺
向(2-(3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(649mg,2.153mmol)于20mL CH2Cl2中的溶液中添加TFA(5mL,65.29mmol)。在室温搅拌0.5h后，浓缩混合物并在高真空下干燥。将残余物溶于15mLCH2Cl2和三乙胺(1.5mL,10.76mmol)。将混合物在冰/水浴中冷却并缓慢添加(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯(837mg,3.225mmol)溶于5mL CH2Cl2中的溶液。使混合物温热至室温并在30min后用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’-基)乙基)甲磺酰胺(694mg,76％)。LCMS m/z＝422.3[M-1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.78-0.87(m,3H),1.05-1.08(m,1H),1.36-1.42(m,1H),1.67-1.42(m,1H),1.79-2.03(m,4H),2.89-2.95(m,1H),3.09-3.17(m,2H),4.09-4.13(m,1H),4.19(s,2H),6.65-6.67(m,1H),7.02-7.12(m,3H),7.24(dd,J1＝8.2Hz,J2＝2.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H)。
步骤G：制备2’-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂]
向1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’-基)乙基)甲磺酰胺(674mg,1.588mmol)于17mL DCE中的溶液中添加乙酸酐(0.152mL,1.608mmol)、1,3,5-三噁烷(352mg,3.908mmol)和甲磺酸(0.64mL,9.856mmol)。在室温搅拌10min后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2’-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](310mg,45％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.79-0.92(m,3H),1.19-1.32(m,3H),1.50-1.56(m,1H),1.70-1.76(m,1H),1.84-1.91(m,1H),2.06-2.15(m,1H),3.17-3.23(m,1H),3.29-3.36(m,1H),3.75-3.83(m,2H),3.92(d,J＝14.0Hz,1H),4.35(d,J＝15.3Hz,1H),4.61(dd,J1＝15.3Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.72-6.77(m,2H),7.00-7.03(m,2H),7.09-7.13(m,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H)。
步骤H：制备2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物128)
向2’-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](249mg,0.571mmol)于10mL甲苯中的溶液中添加60％二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝(III)钠于甲苯中的溶液(5mL,15.37mmol)。在室温搅拌5h后，将溶液在80℃(油浴)继续搅拌。在80℃搅拌过夜后，将小瓶置于冰-水浴中并通过缓慢添加EtOH淬灭。在冰冷却下搅拌10min后，添加(BOC)2O(0.5g,2.291mmol)。使混合物温热至室温。1h后，混合物用1M NaOH和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物。浓缩含有经BOC保护的产物的级分。将残余物溶于6mL CH2Cl2并添加TFA(1.3mL,16.98mmol)。在室温搅拌1h后，浓缩混合物并在高真空下干燥，得到2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂]2,2,2-三氟乙酸盐(125mg,67％)。LCMS m/z＝214.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.84-0.90(m,3H),1.07-1.14(m,1H),1.38-1.45(m,1H),1.83-2.02(m,4H),2.18-2.21(m,1H),3.36-3.45(m,3H),4.23(d,J＝14.1Hz,1H),4.48(d,J＝14.1Hz,1H),6.81-6.86(m,1H),7.11-7.16(m,2H)。
步骤I：将化合物128拆分成对映异构体123和136
通过在以下条件下的正相制备型手性HPLC拆分化合物128，得到两种对映异构体：
柱：正相半制备型 IF柱,5μm(颗粒大小),250×20mm(L×ID)
洗脱剂：己烷/EtOH 100:5+0.1％三乙胺
梯度：等度
流速：10mL/min
检测器：UV 254nm
保留时间：第1个对映异构体：32.9min；第2个对映异构体：38.7min
实施例1.10：制备8-溴-7,7-二甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(化合物109)
步骤A：制备8-溴-1,1-二甲基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮
向60％氢化钠分散液(0.4g,10.00mmol)于25mL THF中的混悬液中缓慢添加8-溴-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(1g,4.443mmol)于5mL THF中的溶液(历经约5min)。在室温搅拌10min后，添加碘甲烷(0.56mL,8.976mmol)。在室温搅拌2h后，混合物用水和AcOEt萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到8-溴-1,1-二甲基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(791mg,70％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.72(s,6H),2.72-2.76(m,2H),3.06(t,J＝7.0Hz,2H),6.99(m,1H),7.09-7.11(m,1H),7.52-7.54(m,1H)。
步骤B：制备8-溴-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢萘
将8-溴-1,1-二甲基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(786mg,3.105mmol)、氢氧化钾(1.7g,30.30mmol)和肼(1.19mL,37.91mmol)于25mL乙二醇中的混合物(在高压力小瓶中)在205℃(油浴)搅拌。2h后，使混合物冷却至室温并用水和AcOEt萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到8-溴-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢萘(573mg,77％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.55(s,6H),1.69-1.76(m,4H),2.80(t,J＝5.8Hz,2H),6.85-6.89(m,1H),6.99-7.01(m,1H),7.39-7.41(m,1H)。
步骤C：制备5-溴-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
向8-溴-1,1-二甲基-1,2,3,4-四氢萘(560mg,2.342mmol)、碳酸氢钠(106mg,1.262mmol)和Rh2(cap)4(16.4mg,38.75μmol)于10mL DCE中的混合物中添加5.5M 2-过氧羟基-2-甲基丙烷于癸烷中的溶液(2.2mL,12.10mmol)。将混合物在40℃(油浴)搅拌。3h后，再添加Rh2(cap)4(11.4mg)。搅拌过夜后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到5-溴-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(488mg,82％)，其为无色油状物。LCMS m/z＝255.6[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.66(s,6H),2.02-2.05(m,2H),2.66-2.70(m,2H),7.12-7.16(m,1H),7.77(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.5Hz,1H),8.06(dd,J1＝7.7Hz,J2＝1.6Hz,1H)。
步骤D：制备2-(5-溴-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-亚基)乙腈
向60％氢化钠分散液(120mg,3.000mmol)于4mL THF中的混悬液中缓慢添加5-溴-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(482mg,1.904mmol)于8mL THF中的溶液。在室温搅拌5min后，添加5-溴-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(482mg,1.904mmol)于4mL THF中的溶液。在室温搅拌3h后，混合物用AcOEt和水萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2-(5-溴-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-亚基)乙腈(473mg,90％)(E:Z＝56:44)。LCMS m/z＝276.5[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.59(s,2.6H),1.60(s,3.4H),1.86-1.92(m,2H),2.48-2.52(m,1H),2.80-2.83(m,1H),5.25-5.26(m,0.44H),5.58-5.59(m,0.56H),7.02-7.13(m,1H),7.44(dd,J1＝7.9Hz,J2＝1.4Hz,0.56H),7.65-7.69(m,1H),8.02(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.4Hz,0.44H)。
步骤E：制备(2-(5-溴-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
历经约3h向2-(5-溴-4,4-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-亚基)乙腈(502mg,1.818mmol)和六水合氯化钴(II)(1.77g,7.439mmol)于40mL MeOH中的混合物中分小份添加四氢硼酸钠(990mg,26.17mmol)。在室温搅拌过夜后，添加一缩二碳酸二叔丁酯(1g,4.582mmol)。在室温搅拌1h后，部分浓缩混合物并用水和AcOEt萃取残余物。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到(2-(5-溴-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(175mg,25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(s,9H),1.49(s,3H),1.57-1.65(m,2H),1.60(s,3H),1.74-1.92(m,4H),2.82-2.88(m,1H),3.16-3.27(m,2H),4.51(br s,1H),6.90-6.94(m,1H),7.07(d,J＝7.4Hz,1H),7.42(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.4Hz,1H)。
步骤F：制备N-(2-(5-溴-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基)-1-(3,4-二氯苯基)甲磺酰胺
向(2-(5-溴-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(174mg,0.455mmol)于5mL CH2Cl2中的溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(1.1mL,14.36mmol)。在室温搅拌1h后，浓缩溶液并在高真空下干燥。将残余物溶于5mL CH2Cl2和三乙胺(320μl,2.299mmol)。将混合物在冰-水浴中冷却并添加(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯(177mg,0.682mmol)于2mLCH2Cl2中的溶液。使混合物温热至室温。在室温搅拌1h后，再添加(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯(100mg)。在室温再搅拌1h后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到N-(2-(5-溴-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基)-1-(3,4-二氯苯基)甲磺酰胺(168mg,73％)。LCMS m/z＝506.3[M-1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.49(s,3H),1.53-1.59(m,2H),1.60(s,3H),1.74-1.89(m,4H),2.82-2.88(m,1H),3.04-3.13(m,2H),4.05-4.09(m,1H),4.20(s,2H),6.91-6.95(m,1H),6.99-7.02(m,1H),7.24-7.26(m,1H),7.43-7.50(m,3H)。
步骤G：制备8-溴-7,7-二甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(化合物109)
向N-(2-(5-溴-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基)-1-(3,4-二氯苯基)甲磺酰胺(43.1mg,85.30μmol)于1mL DCE中的溶液中添加乙酸酐(8.1μl,85.69μmol)、1,3,5-三噁烷(19mg,0.211mmol)和甲磺酸(35μl,0.539mmol)。在室温搅拌20min后，混合物用1MNaHCO3和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到8-溴-2-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-7,7-二甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(不纯)。将残余物溶于0.5mL AcOH并添加苯酚(8.1mg,86.07μmol)和48％溴化氢(0.5mL,9.208mmol)。将混合物在120℃搅拌2h，然后通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化，得到8-溴-7,7-二甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂2,2,2-三氟乙酸盐(1.5mg,4.3％)。LCMS m/z＝296.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.54(s,3H),1.62(s,3H),1.63-2.11(m,6H),3.30-3.46(m,3H),4.23(d,J＝14.1H,1H),4.45(d,J＝14.1Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例1.11：制备2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环戊烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物137)
步骤A：制备8’-溴-3’,4’-二氢-2’H-螺[环戊烷-1,1’-萘]-2’-酮
向60％氢化钠分散液(365mg,9.13mmol)于20mL THF中的混悬液中缓慢添加8-溴-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(932mg,4.141mmol)于20mL THF中的溶液(历经约5min)。在室温搅拌5min后，添加1,4-二碘丁烷(0.545mL,4.145mmol)。在室温搅拌过夜后，混合物用水和AcOEt萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到8’-溴-3’,4’-二氢-2’H-螺[环戊烷-1,1’-萘]-2’-酮(810mg,70％)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝281.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.79-1.91(m,2H),2.04-2.15(m,4H),2.48-2.57(m,2H),2.76-2.80(m,2H),3.07(t,J＝6.9Hz,2H),6.98-7.02(m,1H),7.08-7.10(m,1H),7.53-7.55(m,1H)。
步骤B：制备8’-溴-3’,4’-二氢-2’H-螺[环戊烷-1,1’-萘]
将8’-溴-3’,4’-二氢-2’H-螺[环戊烷-1,1’-萘]-2’-酮(800mg,2.866mmol)、氢氧化钾(1.45g,25.84mmol)和肼(1.081mL,34.44mmol)于20mL乙二醇中的混合物(在高压容器中)在205℃(油浴)搅拌。2h后，混合物用水和AcOEt萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到8’-溴-3’,4’-二氢-2’H-螺[环戊烷-1,1’-萘](370mg,49％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.53-1.60(m,2H),1.65-1.86(m,6H),2.01-2.11(m,2H),2.58-2.65(m,2H),2.81(t,J＝6.2Hz,2H),6.86-6.90(m,1H),7.00-7.03(m,1H),7.42-7.44(m,1H)。
步骤C：制备8’-溴-2’H-螺[环戊烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-酮
向8’-溴-3’,4’-二氢-2’H-螺[环戊烷-1,1’-萘](365mg,1.376mmol)、碳酸氢钠(130mg,1.547mmol)和Rh2(cap)4(17.6mg,41.59μmol)于10mL DCE中的混合物中添加5.5M2-过氧羟基-2-甲基丙烷于癸烷中的溶液(1.4mL,7.700mmol)。将混合物在40℃(油浴)搅拌。3h后，再添加Rh2(cap)4(12.3mg)。搅拌过夜后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到8’-溴-2’H-螺[环戊烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-酮(280mg,73％)，其为无色油状物。LCMSm/z＝281.2[M+1]+。1H NMR(4 00MHz,CDCl3)δ1.73-1.92(m,4H),2.04-2.19(m,4H),2.60-2.67(m,4H),7.11-7.15(m,1H),7.79(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.5Hz,1H),8.05(dd,J1＝7.7Hz,J2＝1.6Hz,1H)。
步骤D：制备2-(8’-溴-2’H-螺[环戊烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-亚基)乙腈
向60％氢化钠分散液(68mg,1.700mmol)于3mL THF中的混悬液中缓慢添加(氰基甲基)磷酸二乙酯(280mg,1.581mmol)于3mL THF中的溶液。在室温搅拌5min后，添加8’-溴-2’H-螺[环戊烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-酮(284mg,1.017mmol)于4mL THF中的溶液。在室温搅拌5h后，混合物用CH2Cl2和水萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2-(8’-溴-2’H-螺[环戊烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-亚基)乙腈(295mg,96％)(E:Z＝60:40)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.57-1.66(m,2H),1.79-1.95(m,4H),2.05-2.17(m,2H),2.43-2.47(m,1H),2.60-2.70(m,2H),2.75-2.78(m,1H),5.25-5.26(m,0.4H),5.60-5.61(m,0.6H),7.01-7.12(m,1H),7.44(dd,J1＝7.9Hz,J2＝1.4H,0.6H),7.67-7.71(m,1H),8.04(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.4Hz,0.4H)。
步骤E：制备1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(3’,4’-二氢-2’H-螺[环戊烷-1,1’-萘]-4’-基)乙基)甲磺酰胺
向未确定量的雷尼镍(于水中的浆液；用MeOH洗涤三次)中添加2-(8’-溴-2’H-螺[环戊烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-亚基)乙腈(295mg,0.976mmol)于约10mLMeOH中的溶液和7M氨/MeOH(2mL,14.00mmol)。将混合物在帕尔振荡器上在约60psi氢气压力下振荡过夜。经硅藻土滤出雷尼镍，用另外的MeOH洗涤，浓缩并在高真空下干燥。将残余物溶于7mL CH2Cl2和三乙胺(0.272mL,1.954mmol)并添加(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯(380mg,1.464mmol)于3mLCH2Cl2中的溶液。在室温搅拌0.5h后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(3’,4’-二氢-2’H-螺[环戊烷-1,1’-萘]-4’-基)乙基)甲磺酰胺(180mg,41％)，其为油状物。LCMS m/z＝450.4[M-1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.56-2.02(m,14H),2.77-2.83(m,1H),3.09-3.15(m,2H),4.05-4.09(m,1H),4.19(s,2H),7.00-7.02(m,1H),7.07-7.11(m,1H),7.14-7.19(m,1H),7.23-7.29(m,2H),7.45-7.50(m,2H)。
步骤F：制备2’-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂]
向1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(3’,4’-二氢-2’H-螺[环戊烷-1,1’-萘]-4’-基)乙基)甲磺酰胺(175mg,0.387mmol)于4mL DCE中的溶液中添加1,3,5-三噁烷(100mg,1.110mmol)、乙酸酐(37μl,0.391mmol)和甲磺酸(166μl,2.560mmol)。在室温搅拌15min后，混合物用1M NaHCO3和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物。浓缩含有(主要纯的)产物的级分，得到2’-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环戊烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](108mg,60％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.34-1.44(m,1H),1.56-1.44(m,4H),1.68-1.90-m,7H),1.97-2.11(m,2H),3.06-3.11(m,1H),3.28-3.35(m,1H),3.70-3.75(m,1H),3.85-3.93(m,2H),4.31(d,J＝15.1H,1H),4.57(dd,J1＝15.1Hz,J2＝1.3Hz,1H),6.76(dd,J1＝8.2H,J2＝2.0Hz,1H),7.02(dd,J1＝7.5Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.14-7.18(m,1H),7.25-7.33(m,3H)。
步骤G：制备2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环戊烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物137)
将2’-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环戊烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](105mg,0.226mmol)、苯酚(50mg,0.531mmol)和48％溴化氢/水(2mL,36.83mmol)于2mL乙酸中的混合物在120℃(油浴)搅拌。1天后，浓缩混合物并通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化残余物。浓缩含有产物的级分。将残余物溶于2mLCH2Cl2并添加三乙胺(160μl,1.148mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(140mg,0.641mmol)。在室温搅拌0.5h后，浓缩溶液并通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物。浓缩含有期望产物的级分。将残余物溶于2mL CH2Cl2并添加TFA(1mL,13.06mmol)。在室温搅拌1h后，浓缩混合物并在高真空下干燥，得到2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环戊烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂]2,2,2-三氟乙酸盐(50.0mg,62％)。LCMSm/z＝242.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.65-2.15(m,14H),3.24-3.33(m,1H),3.39-3.44(m,2H),4.23(d,J＝14.1Hz,1H),4.46(d,J＝14.1Hz,1H),7.14-7.24(m,2H),7.41-7.43(m,1H)。
实施例1.12：制备2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环己烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物117)
步骤A：制备3’,4’-二氢-2’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-2’-酮
向60％氢化钠分散液(1.2g,30.00mmol)于70mL THF中的混悬液中添加3,4-二氢萘-2(1H)-酮(2.0g,13.68mmol)于30mL THF中的溶液(历经约5min)。在室温搅拌10min后，添加1,5-二碘戊烷(2.04mL,13.71mmol)。在室温搅拌过夜后，部分浓缩混合物并用水和AcOEt萃取残余物。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到3’,4’-二氢-2’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-2’-酮(2.24g,76％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.27-1.39(m,1H),1.62-1.79(m,7H),2.10-2.17(m,2H),2.70(t,J＝7.1Hz,2H),3.19(t,J＝7.2Hz,2H),7.12(m,2H),7.22-7.27(m,1H),7.38-7.40(m,1H)。
步骤B：制备3’,4’-二氢-2’H-螺[环己烷-1,1’-萘]
将3’,4’-二氢-2’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-2’-酮(1.05g,4.900mmol)、氢氧化钾(2.58g,45.98mmol)和肼(1.85mL,58.94mmol)于50mL乙二醇中的混合物(在高压容器中)在205℃(油浴)搅拌。搅拌过夜后，混合物用水和AcOEt萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到3’,4’-二氢-2’H-螺[环己烷-1,1’-萘](555mg,57％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.26-1.35(m,1H),1.48-1.84(m,13H),2.75(t,J＝6.4Hz,2H),7.02-7.08(m,2H),7.14(m,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H)。
步骤C：制备2’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-酮
向3’,4’-二氢-2’H-螺[环己烷-1,1’-萘](550mg,2.746mmol)、碳酸氢钠(283mg,3.369mmol)和Rh2(cap)4(25.2mg,59.55μmol)于20mL DCE中的混合物中添加5.5M 2-过氧羟基-2-甲基丙烷于癸烷中的溶液(0.247g,2.746mmol)。将混合物在40℃(油浴)搅拌。3h后，再添加Rh2(cap)4(20mg)。搅拌过夜后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-酮(485mg,82％)，其为无色油状物。LCMS m/z＝215.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24-1.83(m,10H),2.16-2.19(m,2H),2.63-2.67(m,2H),7.27-7.31(m,1H),7.52-7.57(m,2H),8.01-8.04(m,1H)。
步骤D：制备2-(2’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-亚基)乙腈
向60％氢化钠分散液(2.500μl,6.251mmol)于10mL THF中的混悬液中缓慢添加于5mL THF中的(氰基甲基)磷酸二乙酯(610mg,3.444mmol)。在室温搅拌5min后，添加2’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-酮(484mg,2.258mmol)于5mL THF中的溶液。在室温搅拌5h后，混合物用CH2Cl2和水萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2-(2’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-亚基)乙腈(376mg,70％)(E:Z＝63:37)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.25-1.80(m,10H),1.93-1.97(m,2H),2.53-2.57(m,0.74),2.84-2.88(m,1.26H),5.25-5.26(m,0.37H),5.65-5.66(m,0.63H),7.19-7.29(m,1H),7.38-7.44(m,1H),7.47-7.50(m,1.63H),8.11(dd,J1＝7.9Hz,J2＝1.3Hz,0.37H)。
步骤E：制备1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(3’,4’-二氢-2’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-4’-基)乙基)甲磺酰胺
向未确定量的雷尼镍(于水中的浆液；用MeOH洗涤三次)中添加2-(2’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-亚基)乙腈(374mg,1.576mmol)于约20mL MeOH中的溶液和7M氨/MeOH(3mL,21.00mmol)。将混合物在帕尔振荡器上在约60psi氢气压力下振荡过夜。经硅藻土滤出雷尼镍，用另外的MeOH洗涤，浓缩并在高真空下干燥。将残余物溶于10mL CH2Cl2和三乙胺(0.440mL,3.161mmol)并缓慢添加(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯(640mg,2.466mmol)于6mLCH2Cl2中的溶液。在室温搅拌0.5h后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(3’,4’-二氢-2’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-4’-基)乙基)甲磺酰胺(294mg,40.0％)。LCMS m/z＝464.5[M-1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23-1.69(m,10H),1.74-1.95(m,6H),2.74-2.81(m,1H),3.09-3.15(m,2H),4.02-4.05(m,1H),4.19(s,2H),7.00-7.03(m,1H),7.08-7.12(m,1H),7.16-7.21(m,1H),7.23-2.26(m,1H),7.41-7.50(m,3H)。
步骤F：制备2’-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂]
向1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(3’,4’-二氢-2’H-螺[环己烷-1,1’-萘]-4’-基)乙基)甲磺酰胺(290mg,0.622mmol)于6mL DCE中的溶液中添加1,3,5-三噁烷(138mg,1.532mmol)、乙酸酐(59μl,0.624mmol)和甲磺酸(265μl,4.086mmol)。在室温搅拌15min后，混合物用1M NaHCO3和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物。浓缩含有产物的级分，得到2’-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环己烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](251mg,84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24-1.67(m,12H),1.75-1.80(m,1H),1.85-2.00(m,3H),3.06-3.12(m,1H),3.30-3.37(m,1H),3.71-3.76(m,1H),3.81(d,J＝15.0Hz,1H),3.89(d.J＝15.0Hz,1H),4.32(d,J＝15.0Hz,1H),4.54(dd,J1＝15.0Hz,J2＝1.1Hz,1H),6.87(dd,J1＝8.2Hz,J2＝2.1Hz,1H),7.02(dd,J1＝7.2H,J2＝1.0Hz,1H),7.15-7.19(m,1H),7.28-7.32(m,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H)。
步骤G：制备2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环己烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物117)
将2’-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环己烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](245mg,0.512mmol)、苯酚(108mg,1.148mmol)和48％溴化氢/水(3mL,55.25mmol)于3mL乙酸中的混合物在120℃(油浴)(在密闭微波小瓶中)搅拌。1天后，浓缩混合物并通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化残余物。浓缩含有产物的级分。将残余物溶于5mL CH2Cl2并添加三乙胺(0.4mL,2.870mmol)和一缩二碳酸二叔丁酯(250mg,1.145mmol)。在室温搅拌0.5h后，浓缩溶液并通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物。浓缩含有期望产物的级分。将残余物溶于5mL CH2Cl2且添加2,2,2-三氟乙酸(1.2mL,15.67mmol)。在室温搅拌1h后，浓缩混合物并在高真空下干燥，得到2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环己烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂]2,2,2-三氟乙酸盐(98mg,52％)。LCMS m/z＝242.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.29-1.42(m,1H),1.48-1.82(m,10H),1.85-2.08(m,5H),3.23-3.29(m,1H),3.39-3.42(m,2H),4.23(d,J＝14.1Hz,1H),4.47(d,J＝14.1Hz,1H),7.16(dd,J1＝7.4Hz,J2＝1.3Hz,1H),7.21-7.25(m,1H),7.57(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.0Hz,1H)。
实施例1.13：制备7’,7’-二甲基-2’,3’,4’,4a’,5’,7’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,6’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物121)
步骤A：制备1,1-二甲基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮
向60％氢化钠分散液(640mg,16.00mmol)于20mL THF中的混悬液中添加3,4-二氢萘-2(1H)-酮(1.03g,7.046mmol)于10mL THF中的溶液(历经约5min)。在室温搅拌20min后，添加碘甲烷(0.880mL,14.10mmol)。在室温搅拌50min后，混合物用水和AcOEt萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到1,1-二甲基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(991mg,81％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(s,6H),2.67-2.71(m,2H),3.10(t,J＝6.6Hz,2H),7.15-7.22(m,2H),7.24-7.29(m,1H),7.33-7.36(m,1H)。
步骤B：制备1,1-二甲基-2-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘
向甲基三苯基溴化鏻(4.61g,12.91mmol)于20mL甲苯中的混悬液中添加1M 2-甲基丙-2醇钾于THF中的溶液(17mL,17.00mmol)。在120℃(油浴)搅拌40min后，添加1,1-二甲基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(984mg,5.647mmol)于3mL甲苯中的溶液。将混合物在120℃搅拌10min，冷却至室温并用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷)纯化残余物，得到1,1-二甲基-2-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘(867mg,89％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,6H),2.53(dt,J1＝6.5Hz,J2＝1.0Hz,2H),2.85(t,J＝6.5Hz,2H),4.85-4.86(m,1H),4.91-4.92(m,1H),7.03-7.10(m,2H),7.16(m,1H),7.36-7.38(m,1H)。
步骤C：制备1’,1’-二甲基-3’,4’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘]
向1,1-二甲基-2-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘(1.03g,5.979mmol)于20mL DCE中的溶液中添加氯碘甲烷(2.7mL,37.20mmol)。将烧瓶置于冰/水浴中并历经约5min添加1M二乙基锌于己烷中的溶液(30mL,30.00mmol)。在冰冷却下搅拌1h后，使混合物温热至室温。再搅拌2小时后，将混合物置于冰/水浴中并通过缓慢添加1M NH4Cl淬灭。混合物用CH2Cl2和1MNH4Cl萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷)纯化残余物，得到1’,1’-二甲基-3’,4’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘](83％纯,0.987g,74％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.23-0.25(m,2H),0.62-0.65(m,2H),1.14(s,6H),1.60(t,J＝6.3Hz,2H),2.82(t,J＝6.3Hz,2H),7.05-7.18(m,3H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H)。
步骤D：制备1’,1’-二甲基-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘]-4’(3’H)-酮
向1’,1’-二甲基-3’,4’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘](83％pure.977mg,4.353mmol)于20mL DCE中的溶液中添加碳酸氢钠(240mg,2.857mmol)、Rh2(cap)4(27.1mg,41.41μmol)和5.5M 2-过氧羟基-2-甲基丙烷于癸烷中的溶液(5mL,27.50mmol)。在40℃(油浴)搅拌3h后，再添加Rh2(cap)4(23.2mg)。在40℃搅拌过夜后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到1’,1’-二甲基-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘]-4’(3’H)-酮(626mg,72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.30-0.33(m,2H),0.71-0.74(m,2H),1.25(s,6H),2.56(s,2H),7.29-7.33(m,1H),7.43-7.46(m,1H),7.51-7.55(m,1H),8.02-8.04(m,1H)。
步骤E：制备2-(1’,1’-二甲基-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘]-4’(3’H)-亚基)乙腈
向60％氢化钠分散液(196mg,4.900mmol)于10mL THF中的混悬液中缓慢添加(氰基甲基)磷酸二乙酯(843mg,4.759mmol)于10mL THF中的溶液。在室温搅拌5min后，添加1’,1’-二甲基-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘]-4’(3’H)-酮(622mg,3.106mmol)于10mL THF中的溶液。在室温搅拌过周末后，混合物用CH2Cl2和水萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2-(1’,1’-二甲基-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘]-4’(3’H)-亚基)乙腈(265mg,38％)(E:Z＝61:39)。1H NMR(400MHz,CDCl3)0.28-0.31(m,1.22H),0.37-0.39(m,0.78H),0.68-0.73(m,2H),1.17(s,3.7H),1.18(s,2.3H),2.32(d,J＝0.8Hz,1.22H),2.68(d,J＝0.9Hz,0.78H),5.12-5.13(m,0.61H),5.65-5.66(m,0.39H),7.19-7.29(m,1H),7.37-7.43(m,2H),7.48-7.50(m,0.39H),8.14-8.16(m,0.61H)。
步骤F：制备2-(1’,1’-二甲基-3’,4’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘]-4’-基)乙胺
历经约6h向2-(1’,1’-二甲基-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘]-4’(3’H)-亚基)乙腈(262mg,1.173mmol)和六水合氯化钴(II)(647mg,2.719mmol)于20mL MeOH中的混合物中分小份添加四氢硼酸钠(1.08g,28.55mmol)。在室温搅拌过夜后，添加一缩二碳酸二叔丁酯(510mg,2.337mmol)。在室温搅拌0.5h后，部分浓缩混合物并用水和CH2Cl2萃取残余物。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物。浓缩含有经BOC保护的产物的级分。将残余物溶于8mL CH2Cl2并添加TFA(2.7mL,35.26mmol)。在室温搅拌1h后，浓缩溶液并在高真空下干燥，得到2-(1’,1’-二甲基-3’,4’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘]-4’-基)乙胺2,2,2-三氟乙酸盐(304mg,76％)。LCMS m/z＝230.6[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.21-0.27(m,1H),0.36-0.41(m,1H),0.58-0.62(m,1H),0.78-0.81(m,1H),1.09(s,3H),1.18(s,3H),1.60-1.65(m,1H),1.70-1.74(m,1H),2.01-2.16(m,2H),2.95-3.03(m,3H),7.09-7.19(m,3H),7.38(dd,J1＝7.9Hz,J2＝1.6Hz,1H)。
步骤G：制备1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(1’,1’-二甲基-3’,4’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘]-4’-基)乙基)甲磺酰胺
向2-(1’,1’-二甲基-3’,4’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘]-4’-基)乙胺2,2,2-三氟乙酸盐(296mg,0.862mmol)和三乙胺(0.6mL,4.305mmol)于5mL CH2Cl2中的溶液中缓慢添加(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯(360mg,1.387mmol)于4mL CH2Cl2中的溶液。在室温搅拌0.5h后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物。浓缩含有产物的级分并通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)再次纯化残余物。部分浓缩含有产物的级分且用1M NaHCO3和CH2Cl2萃取残余物。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(1’,1’-二甲基-3’,4’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘]-4’-基)乙基)甲磺酰胺(199mg,51％)。LCMS m/z＝450.1[M-1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.16(m,1H),0.29-0.33(m,1H),0.54-0.59(m,1H),0.71(m,1H),1.07(s,3H),1.17(s,3H),1.51-1.62(m,2H),1.87-2.03(m,2H),2.89-2.96(m,1H),3.03-3.12(m,2H),4.03-4.06(m,1H),4.18(s,2H),7.08-7.21(m,3H),7.22-7.25(m,1H),7.35(dd,J1＝7.8Hz,J1＝1.5Hz,1H),7.45-7.49(m,2H)。
步骤H：制备2’-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-7’,7’-二甲基-2’,3’,4’,4a’,5’,7’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,6’-萘并[1,8-cd]氮杂]
向1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(1’,1’-二甲基-3’,4’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘]-4’-基)乙基)甲磺酰胺(196mg,0.433mmol)于4mL DCE中的溶液中添加1,3,5-三噁烷(111mg,1.232mmol)、乙酸酐(41μl,0.434mmol)和甲磺酸(185μl,2.853mmol)。在室温搅拌10min后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2’-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-7’,7’-二甲基-2’,3’,4’,4a’,5’,7’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,6’-萘并[1,8-cd]氮杂](141mg,70％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)0.16-0.21(m,1H),0.27-0.32(m,1H),0.48-0.53(m,1H),0.68-0.71(m,1H),1.13(s,3H),1.15(s,3H),1.37-1.65(m,4H),1.97-2.04(m,1H),3.12-3.17(m,1H),3.23-3.31(m,1H),3.81-3.86(m,1H),3.90(s,2H),4.27(d,J＝15.2Hz,1H),4.60(dd,J1＝15.2Hz,J2＝1.5Hz,1H),6.82(dd,J1＝8.3Hz,J2＝2.1Hz,1H),7.05(dd,J1＝7.2Hz,J2＝1.3Hz,1H),7.14-7.18(m,1H),7.28-7.31(m,2H),7.38(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H)。
步骤I：制备7’,7’-二甲基-2’,3’,4’,4a’,5’,7’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,6’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物121)
向2’-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-7’,7’-二甲基-2’,3’,4’,4a’,5’,7’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,6’-萘并[1,8-cd]氮杂](70.7mg,0.152mmol)于2mL甲苯中的溶液中添加60％二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝(III)钠于甲苯中的溶液(1.3mL,3.997mmol)。在室温搅拌1.5h后，将溶液在80℃(油浴)继续搅拌。搅拌过夜后，将混合物在冰/水浴中冷却，通过缓慢添加水淬灭，浓缩并通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化残余物，得到7’,7’-二甲基-2’,3’,4’,4a’,5’,7’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,6’-萘并[1,8-cd]氮杂]2,2,2-三氟乙酸盐(39.7mg,73％)。LCMS m/z＝242.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.25-0.29(m,1H),0.38-0.43(m,1H),0.54-0.58(m,1H),0.72-0.77(m,1H),1.15(s,3H),1.16(s,3H),1.55-1.60(m,1H),1.91-2.08(m,3H),3.30-3.43(m,2H),3.47-3.51(m,1H),4.25(dd,J1＝14.1Hz,J2＝0.8Hz,1H),4.43(d,J＝14.1Hz,1H),7.17-7.24(m,2H),7.50(dd,＝7.8Hz,J2＝1.6Hz,1H)。
步骤J：将化合物121拆分成对映异构体115和112
通过在以下条件下的正相制备型手性HPLC拆分化合物121，得到两种对映异构体：
柱：正相半制备型 IF柱,5μm(颗粒大小),250×20mm(L×ID)
洗脱剂：己烷/EtOH 100:5+0.1％三乙胺
梯度：等度
流速：10mL/min
检测器：UV 254nm
保留时间：第1个对映异构体：28.9min；第2个对映异构体：35.6min
实施例1.14：制备2’,3’,4’,4a’,5’-五氢-1’H-二螺[环丙烷-1,6’-环丙烷-7’,1”-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物130)
步骤A：制备3’,4’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘]-1’-酮
向3,4-二氢萘-1(2H)-酮(3.0g,20.52mmol)于200mL tBuOH中的溶液中添加1M 2-甲基丙-2醇钾于THF中的溶液(62mL,62.00mmol)。在室温搅拌0.5h后，添加(2-氯乙基)二甲基碘化锍(5.19g,20.55mmol)。在室温搅拌过周末后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到3’,4’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘]-1’-酮(2.49g,71％)。LCMS m/z＝191.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)0.81-0.84(m,2H),1.39-1.42(m,2H),1.97-2.00(m,2H),3.01(t,J＝6.2Hz,2H),7.25-7.33(m,2H),7.44-7.48(m,1H),8.00(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.1Hz,1H)。
步骤B：制备1’-亚甲基-3’,4’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘]
向甲基三苯基溴化鏻(8.8g,24.63mmol)于60mL甲苯中的混悬液中添加1M 2-甲基丙-2醇钾于THF中的溶液(44mL,44.00mmol)。在110℃(油浴)搅拌50min后，添加3’,4’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘]-1’-酮(2.489g,14.45mmol)于10mL甲苯中的溶液。将混合物在110℃搅拌10min，冷却至室温并用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷)纯化残余物，得到1’-亚甲基-3’,4’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘](2.01g,82％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.63-0.66(m,2H),0.81-0.84(m,2H),1.63-1.66(m,2H),2.90(t,J＝6.2Hz,2H),4.73(s,1H),5.41(s,1H),7.12-7.20(m,3H),7.64-7.66(m,1H)。
步骤C：制备图2的化合物14，其中R1＝H
历经约10min向2’-亚甲基-3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘](2.0g,11.75mmol)和氯碘甲烷(5.1mL,70.26mmol)于75mL DCE中的冰冷却溶液中添加1M二乙基锌于己烷中的溶液(59mL,59.00mmol)。使混合物温热至室温(观察到轻微放热)。1h后，通过添加1M NH4Cl淬灭混悬液并用水和CH2Cl2萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到该步的标题化合物(1.57g,73％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.23-0.26(m,2H),0.29-0.32(m,2H),0.66-0.69(m,2H),0.78-0.81(m,2H),1.70-1.72(m,2H),2.97(t,J＝6.3Hz,2H),6.66-6.69(m,1H),7.03-7.11(m,3H)。
步骤D：制备图2的化合物15，其中R1＝H
向步骤C的产物(1.557g,8.449mmol)于40mL DCE中的溶液中添加碳酸氢钠(365mg,4.345mmol)、Rh2(cap)4(132mg,0.202mmol)和5.5M 2-过氧羟基-2-甲基丙烷于癸烷中的溶液(10mL,55.00mmol)。在40℃(油浴)搅拌3h后，再添加Rh2(cap)4(125mg)和5.5M 2-过氧羟基-2-甲基丙烷于癸烷中的溶液(10mL)。在40℃搅拌过夜后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到该步的标题化合物(1.15g,69％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)0.34-0.42(m,4H),0.86-0.89(m,2H),0.96-0.99(m,2H),2.63(s,2H),6.85(dd,J1＝8.0Hz,J2＝0.4Hz,1H),7.25-7.29(m,1H),7.43-7.48(m,1H),8.08(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.4Hz,1H)。
步骤E：制备图2的化合物16，其中R1＝H
向60％氢化钠分散液(570mg,14.25mmol)于20mL THF中的混悬液中缓慢添加(氰基甲基)磷酸二乙酯(2.52g,14.23mmol)于40mL THF中的溶液(历经约5min)。在室温搅拌5min后，添加步骤D的产物(1.15g,5.800mmol)于20mLTHF中的溶液。在60℃(油浴)搅拌2h后，混合物用CH2Cl2和水+盐水萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到该步的标题化合物(1.18g,92％)，其为无色油状物(E:Z＝59:41)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.29-0.41(m,4H),0.78-0.91(m,4H),2.43(d,J＝0.9Hz,1.18H),2.77(d,J＝0.9Hz,0.82H),5.15-5.16(m,0.59H),5.72-5.73(m,0.41H),6.73-6.78(m,1H),7.15-7.26(m,1H),7.30-7.35(m,1H),7.54(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.3Hz,0.41H),8.23(dd,J1＝7.9Hz,J2＝1.2Hz,0.59H)。
步骤F：制备图2的化合物17，其中R1＝H，经Boc保护的
历经5h向步骤E的产物(1.18g,5.332mmol)和六水合氯化钴(II)(6.9g,29.00mmol)于160mL MeOH中的混合物中分小份添加四氢硼酸钠(5g,132.2mmol)。在室温搅拌过夜后，添加一缩二碳酸二叔丁酯(3.3g,15.12mmol)。在室温搅拌1h后，部分浓缩混合物并用水+盐水和CH2Cl2萃取残余物。分离部分有机层且其余部分经硅藻土过滤(并用另外的CH2Cl2洗涤)。滤液用CH2Cl2再萃取三次。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到该步的标题化合物(1.07g,61％)，其为粘性油状物且在高真空下干燥时固化。LCMS m/z＝328.6[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.18-0.24(m,2H),0.32-0.41(m,2H),0.62-0.69(m,2H),0.75-0.85(m,2H),1.45(s,9H),1.70-1.75(m,1H),1.79-1.84(m,1H),1.87-1.96(m,1H),2.01-2.09(m,1H),3.03-3.10(m,1H),3.19-3.26(m,2H),4.50(br s,1H),6.67-6.71(m,1H),7.07-7.22(m,2H),7.19-7.22(m,1H)。
步骤G：制备图2的化合物18，其中R1＝H且R10为3,4-二氯苄基
向步骤F的产物(1.07g,3.268mmol)于33mL CH2Cl2中的冰冷却溶液中添加TFA(7.5mL,97.94mmol)。使混合物温热至室温。0.5h后，浓缩溶液并在高真空下干燥。将残余物溶于40mL DCM和DIEA(2.17mL,12.46mmol)，在冰/水浴中冷却并添加(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯(1.73g,6.666mmol)于10mLCH2Cl2中的溶液(历经约5min)。在0℃搅拌1h后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到该步的标题化合物(1.23g,84％)。LCMSm/z＝448.4[M-1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.17-0.32(m,3H),0.37-0.42(m,1H),0.62-0.70(m,2H),0.76-0.82(m,2H),1.63-1.68(m,1H),1.72-1.77(m,1H),1.94-2.08(m,2H),3.05-3.14(m,3H),4.04-4.07(m,1H),4.18(s,2H),6.69-6.71(m,1H),7.08-7.15(m,3H),7.24(dd,J1＝8.2Hz,J2＝2.1Hz,1H),7.45-7.49(m,2H)。
步骤H：制备图2的化合物19，其中R1＝H且R10为3,4-二氯苄基
向步骤G的产物(1.226g,2.722mmol)于30mL DCE中的溶液中添加1,3,5-三噁烷(583mg,6.472mmol)、乙酸酐(0.257mL,2.722mmol)和甲磺酸(1.16mL,17.89mmol)。在室温搅拌10min后，混合物用1M NaHCO3和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到该步的标题化合物(435mg,35％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)0.10-0.177(m,2H),0.29-0.33(m,1H),0.39-0.43(m,1H),0.60-0.65(m,1H),0.74-0.77(m,2H),0.95-0.99(m,1H),1.36-1.58(m,3H),2.16-2.21(m,1H),3.25-3.32(m,2H),3.84-3.96(m,3H),4.32(d,J＝15.4Hz,1H),4.66(dd,J1＝15.4Hz,J2＝1.5Hz,1H),6.74(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.1Hz,1H),6.79(dd,J1＝8.3Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.01-7.06(m,2H),7.10-7.14(m,1H),7.28(d,J＝8.2Hz,1H)。
步骤I：制备化合物130，经Boc保护的
向步骤H的产物(430mg,0.930mmol)于10mL甲苯中的溶液中添加60％二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝(III)钠于甲苯中的溶液(5mL,15.37mmol)。将混合物温热至80℃(油浴)。3h后，再添加60％二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝(III)钠于甲苯中的溶液(5mL)并在80℃继续搅拌。再过2h后，将混合物在冰/水浴中冷却并通过逐滴添加1M NH4Cl淬灭。混合物用另外的甲苯(约20mL)稀释并添加(BOC)2O(1.5g,6.873mmol)。使混合物温热至室温。1h后，添加2MNH4Cl(约100mL)，接着添加1M NaOH(约100mL)。搅拌一会(约0.5h)后，混合物用CH2Cl2(3×)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到该步的标题化合物(234mg,74％)，其为无色粘性油状物。LCMS m/z＝340.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.15-0.19(m,2H),0.36-0.40(m,2H),0.58-0.63(m,1H),0.67-0.78(m,2H),0.86-0.91(m,1H),1.42(s,9H),1.55-1.75(m,2H),1.88-2.01(m,1H),2.06-2.16(m,1H),3.17-3.37(m,2H),4.15-4.26(m,2H),4.59-4.71(m,1H),6.64(d,J＝8.2Hz,1H),6.99-7.14(m,2H)。
步骤J：制备2’,3’,4’,4a’,5’-五氢-1’H-二螺[环丙烷-1,6’-环丙烷-7’,1”-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物130)
向步骤I的产物(231mg,0.680mmol)于7mL CH2Cl2中的冰冷却溶液中添加TFA(1.58mL,20.63mmol)。使溶液温热至室温。0.5h后，浓缩溶液。将残余物溶于CH2Cl2(约10mL)并添加1.25M氯化氢/EtOH(1mL,1.250mmol)。浓缩混合物并在高真空下干燥，得到该实施例1.14的标题化合物(188mg,100％)，其为白色固体。LCMS m/z＝240.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.20-0.30(m,2H),0.38-0.46(m,2H),0.67-0.84(m,3H),0.89-0.94(m,1H),1.69-1.74(m,1H),1.98-2.16(m,3H),3.38-3.54(m,3H),4.26(d,J1＝14.1Hz,J2＝0.8Hz,1H),4.45(d,J＝14.1Hz,1H),6.83-6.87(m,1H),7.12-7.17(m,2H)。
步骤K：将化合物130拆分成对映异构体114和113
通过在以下条件下的正相制备型手性HPLC拆分化合物130，得到两种对映异构体：
柱：正相半制备型 IF柱,5μm(颗粒大小),250×20mm(L×ID)
洗脱剂：己烷/EtOH 100:5+0.1％三乙胺
梯度：等度
流速：10mL/min
检测器：UV 254nm
保留时间：第1个对映异构体：35.3min；第2个对映异构体：39.8min
实施例1.15：2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丁烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物131)
步骤A：制备(1-苯基环丁基)甲醇
在60℃(油浴)通过滴液漏斗向1-苯基环丁烷甲酸(2.51g,14.24mmol)于50mL THF中的搅拌溶液中缓慢添加2M氢化铝锂于THF中的溶液(20mL,40.00mmol)(历经约45min)。在60℃搅拌1h后，将混合物在冰/水浴中冷却并通过逐滴添加1M NaOH淬灭。过滤固体，用另外的THF洗涤并部分浓缩滤液。用盐水和CH2Cl2萃取残余物。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到(1-苯基环丁基)甲醇(2.09g,90)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(t,J＝6.6Hz,1H),1.85-1.93(m,1H),2.05-2.14(m,1H),2.21-2.27(m,2H),2.31-2.38(m,2H),3.75(d,J＝6.6Hz,2H),7.14-7.16(m,2H),7.19-7.23(m,1H),7.31-7.36(m,2H)。
步骤B：制备甲磺酸(1-苯基环丁基)甲基酯
向(1-苯基环丁基)甲醇(2.09g,12.88mmol)和三乙胺(3.6mL,25.83mmol)于100mLCH2Cl2中的冰冷却溶液中缓慢添加甲磺酰氯(1.5mL,19.30mmol)(历经约10min)。在冰冷却下搅拌0.5h后，使混合物温热至室温。在室温搅拌3h后，用1M HCl萃取溶液。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到甲磺酸(1-苯基环丁基)甲基酯(90％纯,3.4g,99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.87-1.97(m,1H),2.07-2.18(m,1H),2.31-2.37(m,2H),2.42-2.49(m,2H),2.61(s,3H),4.34(s,2H),7.16-7.19(m,2H),7.20-7.25(m,7.4Hz,1H),7.31-7.35(m,2H)。
步骤C：制备2-(1-苯基环丁基)乙腈
向甲磺酸(1-苯基环丁基)甲基酯(90％纯,3.39g,12.70mmol)于100mLDMF中的溶液中添加氰化钠(7.2g,146.9mmol)。在70℃(油浴)搅拌过夜后，混合物用水和AcOEt萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2-(1-苯基环丁基)乙腈(2.05g,94％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.89-1.98(m,1H),2.09-2.21(m,1H),2.28-2.35(m,2H),2.50-2.57(m,2H),2.74(s,2H),7.19-7.22(m,2H),7.24-7.26(m,1H),7.33-7.38(m,2H)。
步骤D：制备2-(1-苯基环丁基)乙酸
将2-(1-苯基环丁基)乙腈(1.92g,11.21mmol)和浓氯化氢(200mL,2.400mol)的混合物在100℃(油浴)搅拌2.5天。将混合物部分浓缩(至约50mL)并用CH2Cl2(3×)萃取残余物。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(1-苯基环丁基)乙酸(2.07g,97％)，其为黄褐色固体。LCMS m/z＝189.4[M-1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.71-1.81(m,1H),1.99-2.10(m,1H),2.30-2.35(m,4H),2.71(s,2H),7.12-7.16(m,1H),7.18-7.20(m,2H),7.25-7.29(m,2H),11.78(s,1H)。
步骤E：制备2-(1-苯基环丁基)乙醇
在60℃(油浴)通过滴液漏斗向2-(1-苯基环丁基)乙酸(2.06g,10.83mmol)于50mLTHF中的搅拌溶液中缓慢添加2M氢化铝锂于THF中的溶液(15mL,30.00mmol)(历经约20min)。在60℃搅拌0.5h后，将混合物在冰/水浴中冷却并通过逐滴添加1M NaOH(约30mL)淬灭。过滤固体，用另外的THF洗涤并部分浓缩滤液。用水和CH2Cl2萃取残余物。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-(1-苯基环丁基)乙醇(1.93g,98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.89(t,J＝5.6Hz,1H),1.79-1.89(m,1H),2.06-2.15(m,3H),2.16-2.23(m,2H),2.35-2.43(m,2H),3.42-3.47(m,2H),7.12-7.19(m,3H),7.28-7.32(m,2H)。
步骤F：制备甲磺酸2-(1-苯基环丁基)乙基酯
向2-(1-苯基环丁基)乙醇(1.92g,10.89mmol)和三乙胺(3mL,21.52mmol)于50mLCH2Cl2中的冰冷却溶液中缓慢添加甲磺酰氯(1.3mL,16.73mmol)(历经约10min)。在冰冷却下搅拌0.5h后，使混合物温热至室温。在室温搅拌3h后，用1M HCl萃取溶液。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到甲磺酸2-(1-苯基环丁基)乙基酯(89％纯,3.1g,100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.83-1.91(m,1H),2.05-2.16(m,1H),2.19-2.25(m,2H),2.28(t,J＝7.4Hz,2H),2.39-2.47(m,2H),2.86(s,3H),3.96(t,J＝7.4Hz,2H),7.11-7.14(m,2H),7.17-7.21(m,1H),7.29-7.34(m,2H)。
步骤G：制备3-(1-苯基环丁基)丙腈
将甲磺酸2-(1-苯基环丁基)乙基酯(89％纯,3.09g,10.81mmol)和氰化钠(6g,122.4mmol)于100mL DMF中的混合物在70℃(油浴)搅拌过夜。混合物用水和AcOEt萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到3-(1-苯基环丁基)丙腈(1.71g,85％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.83-1.92(m,1H),1.95-1.99(m,2H),2.03-2.13(m,1H),2.14-2.21(m,4H),2.38-2.46(m,2H),7.08-7.11(m,2H),7.19-7.26(m,1H),7.30-7.35(m,2H)。
步骤H：制备3-(1-苯基环丁基)丙酸
将3-(1-苯基环丁基)丙腈(1.7g,9.176mmol)和浓氯化氢(200mL,2.400mol)的混合物在100℃(油浴)搅拌。2.5天后，使混合物冷却至室温并用CH2Cl2(3×)萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩并在高真空下干燥，得到3-(1-苯基环丁基)丙酸(1.83g,98％)，其为白色固体。LCMS m/z＝203.8[M-1]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.71-1.80(m,1H),1.83-1.87(m,2H),1.97-2.14(m,5H),2.21-2.29(m,2H),7.09-7.12(m,2H),7.14-7.19(m,1H),7.28-7.33(m,2H),11.93(s,1H)。
步骤I：制备2’H-螺[环丁烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-酮
向3-(1-苯基环丁基)丙酸(1.83g,8.959mmol)于100mL CH2Cl2中的溶液中添加草酰氯(1.565mL,17.94mmol)。溶液在室温搅拌(观察到冒泡)。搅拌过夜后，浓缩溶液并在高真空下干燥。将残余物溶于100mL DCE并添加AlCl3(2.57g,19.27mmol)。将混合物在80℃(油浴)搅拌4h，倾倒在冰上并用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2’H-螺[环丁烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-酮(910mg,55％)，其为无色油状物。LCMS m/z＝187.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.08-2.23(m,4H),2.29(t,J＝6.2Hz,2H),2.37-2.44(m,2H),2.66-2.69(m,2H),7.29-7.33(m,1H),7.57-7.61(m,1H),7.67(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.0Hz,1H),8.0(dd,J1＝7.4Hz,J2＝1.2Hz,1H)。
步骤J：制备2-(2’H-螺[环丁烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-亚基)乙腈
向60％氢化钠分散液(450mg,11.25mmol)于20mL THF中的混悬液中缓慢添加(氰基甲基)磷酸二乙酯(1.71g,9.653mmol)于10mL THF中的溶液(历经约10min)。在室温搅拌5min后，添加2’H-螺[环丁烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-酮(905mg,4.859mmol)于5mL THF中的溶液。在室温搅拌5天后，混合物用CH2Cl2和水+盐水萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2-(2’H-螺[环丁烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-亚基)乙腈(980mg,96％)(E:Z＝70:30)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.02-2.15(m,6H),2.33-2.41(m,2H),2.54-2.58(m,0.6H),2.85-2.89(m,1.4H),5.26(t,J＝1.4Hz,0.3H),5.67(t,J＝1.3Hz,0.7H),7.19-7.23(m,0.7H),7.28-7.29(m,0.3H),7.43-7.51(m,1.7H),7.67(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.0Hz,1H),8.18(dd,J1＝7.9Hz,J2＝1.2Hz,0.3H)。
步骤K：制备1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(3’,4’-二氢-2’H-螺[环丁烷-1,1’-萘]-4’-基)乙基)甲磺酰胺
向未确定量的雷尼镍(于水中的浆液；用MeOH洗涤三次)中添加2-(2’H-螺[环丁烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-亚基)乙腈(972mg,4.644mmol)于约50mL MeOH中的溶液和7M氨/MeOH(7mL,49.00mmol。将混合物在帕尔振荡器上在约60psi氢气压力下振荡2天。经硅藻土滤出雷尼镍，用另外的MeOH洗涤，浓缩并在高真空下干燥。将残余物溶于20mL CH2Cl2和三乙胺(1.29mL,9.255mmol)并缓慢添加(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯(1.77g,6.820mmol)于8mLCH2Cl2中的溶液。在室温搅拌1h后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物。浓缩含有产物的级分并通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)再次纯化残余物。部分浓缩含有产物的级分且用1MNaHCO3和CH2Cl2萃取残余物。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(3’,4’-二氢-2’H-螺[环丁烷-1,1’-萘]-4’-基)乙基)甲磺酰胺(886mg,44％)。LCMSm/z＝436.5[M-1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.50-1.57(m,1H),1.72-1.93(m,5H),1.95-2.15(m,4H),2.21-2.29(m,1H),2.40-2.49(m,1H),2.76-2.82(m,1H),3.07-3.13(m,2H),4.08(t,J＝6.1Hz,1H),4.18(s,2H),7.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.10-7.15(m,1H),7.22-7.25(m,2H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),7.61(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.2Hz,1H)。
步骤L：制备2’-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丁烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂]
向1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(3’,4’-二氢-2’H-螺[环丁烷-1,1’-萘]-4’-基)乙基)甲磺酰胺(888mg,2.025mmol)于20mL DCE中的溶液中添加1,3,5-三噁烷(314mg,3.486mmol)、乙酸酐(0.2mL,2.116mmol)和甲磺酸(0.85mL,13.11mmol)。在室温搅拌10min后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2’-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丁烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](595mg,65％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18-1.28(m,1H),1.52-1.61(m,2H),1.73-1.80(m,1H),1.89-1.98(m,2H),2.01-2.24(m,5H),2.53-2.61(m,1H),3.01-3.08(m,1H),3.26-3.33(m,1H),3.72-3.78(m,1H),3.84(d,J＝14.2Hz,1H),3.92(d,J＝14.2Hz,1H),4.29(d,J＝15.0Hz,1H),4.59(dd,J1＝15.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.71(dd,J1＝8.2Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.06(dd,J1＝7.3Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.22-7.26(m,2H),7.68(dd,J1＝8.2Hz,J2＝1.0Hz,1H)。
步骤M：制备2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丁烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物131)
将2’-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丁烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](102mg,0.226mmol)、苯酚(51mg,0.542mmol)和48％溴化氢/水(2mL,36.81mmol)于2mL AcOH中的混合物(在密封微波小瓶中)在120℃(油浴)搅拌过夜。部分浓缩混合物并通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化残余物，得到2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丁烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂]2,2,2-三氟乙酸盐(51.0mg,66％)。LCMS m/z＝228.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.66-1.73(m,1H),1.78-1.89(m,1H),1.91-2.19(m,8H),2.25-2.33(m,1H),2.41-2.50(m,1H),3.21-3.27(m,1H),3.38-3.42(m,2H),3.98(s,0.5H),4.23(d,J＝14.2Hz,1H),4.43(d,J＝14.2Hz,1H),7.18(dd,J1＝7.4Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.77(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.0Hz,1H)。
步骤N：将化合物131拆分成对映异构体124和125
通过在以下条件下的正相制备型手性HPLC拆分化合物131，得到两种对映异构体：
柱：正相半制备型 IF柱,5μm(颗粒大小),250×20mm(L×ID)
洗脱剂：己烷/EtOH 100:5+0.1％三乙胺
梯度：等度
流速：10mL/min
检测器：UV 254nm
保留时间：第1个对映异构体：29.8min；第2个对映异构体：35.4min
实施例1.16：制备7-环丙基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(化合物120)
步骤A：制备1-环丙基-1,2,3,4-四氢萘
将氯化锌(II)(131mg,0.961mmol)和氯化锂(379mg,8.940mmol)于50mL圆底烧瓶中的混合物在真空下用加热枪熔融。在氮气气氛下使混合物冷却至室温并添加1M((三甲基硅烷基)甲基)氯化镁于Et2O中的溶液(1.5mL,1.500mmol)。在室温搅拌5min后，添加1M环丙基溴化镁于2-甲基-THF中的溶液(10mL,10.000mmol)。搅拌1h后，将烧瓶置于冰/水浴中并添加3,4-二氢萘-1(2H)-酮(1.0g,6.841mmol)于5mL THF中的溶液。在0℃搅拌3h后，通过缓慢添加1M NH4Cl淬灭混合物并用另外的1M NH4Cl和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于约10mL CH2Cl2并添加约3mL TFA。在室温搅拌0.5h后，浓缩溶液并通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物。浓缩含有4-环丙基-1,2-二氢萘的级分，将残余物溶于25mL CH2Cl2，添加三乙基硅烷(8mL,50.16mmol)和TFA(4mL,52.23mmol)。在室温搅拌0.5h后，浓缩溶液并通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到1-环丙基-1,2,3,4-四氢萘(790mg,67％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.16-0.24(m,1H),0.44-0.51(m,2H),0.67-0.75(m,1H),0.85-0.93(m,1H),1.68-1.77(m,2H),1.89-1.99(m,3H),2.72-2.85(m,2H),5.05(s,1H),7.06-7.15(m,3H),7.52-7.56(m,1H)。
步骤B：制备4-环丙基-4-羟基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
向1-环丙基-1,2,3,4-四氢萘(782mg,4.539mmol)于20mL DCE中的溶液中添加碳酸氢钠(200mg,2.381mmol)、Rh2(cap)4(56mg,85.57μmol)和5.5M 2-过氧羟基-2-甲基丙烷于癸烷中的溶液(5.5mL,30.25mmol)。在40℃搅拌3h后，再添加Rh2(cap)4(38mg)和5.5M 2-过氧羟基-2-甲基丙烷于癸烷中的溶液(5.5mL)。在40℃搅拌过夜后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到4-环丙基-4-羟基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(529mg,58％)。LCMSm/z＝201.4[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.28-0.47(m,4H),1.16-1.23(m,1H),2.16-2.24(m,2H),2.67-2.84(m,2H),5.05(s,1H),7.38-7.43(m,1H),7.61-7.65(m,1H),7.70-7.72(m,1H),7.81-7.83(m,1H)。
步骤C：制备2-(4-环丙基-4-羟基-3,4-二氢萘-1(2H)-亚基)乙腈
向60％氢化钠分散液(143mg,3.575mmol)于5mL THF中的混悬液中缓慢添加(氰基甲基)磷酸二乙酯(649mg,3.664mmol)于5mL THF中的溶液(历经约5min)。在室温搅拌5min后，添加4-环丙基-4-羟基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(507mg,2.507mmol)于10mL THF中的溶液。在室温搅拌过夜后，混合物用CH2Cl2和水+盐水萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2-(4-环丙基-4-羟基-3,4-二氢萘-1(2H)-亚基)乙腈(465mg,82％)，其为无色油状物(E:Z＝72:28)。LCMSm/z＝224.3[M-1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.31-0.63(m,4H),1.10-1.18(m,1H),1.51(s,0.28H),1.60(s,0.72H),2.00-2.20(m,2H),2.72-2.88(m,0.56H),3.03-3.16(m,1.44H),5.33-5.34(m,0.28H),5.77-5.78(m,0.72H),7.29-7.49(m,2H),7.56(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.1Hz,1H),7.71(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.2Hz,0.72H),7.73(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.2Hz,0.28H)。
步骤D：制备2-(4-环丙基-3,4-二氢萘-1(2H)-亚基)乙腈
向2-(4-环丙基-4-羟基-3,4-二氢萘-1(2H)-亚基)乙腈(418mg,1.855mmol)于18mL DCM中的溶液中添加三乙基硅烷(0.296mL,1.855mmol)和TFA(0.142mL,1.855mmol)。在室温搅拌过夜后，用1M NaHCO3和CH2Cl2萃取溶液。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2-(4-环丙基-3,4-二氢萘-1(2H)-亚基)乙腈(328mg,85％)，其为油状物(E:Z＝72:28)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.20-0.27(m,1H),0.38-0.59(m,2H),0.68-0.77(m,1H),0.84-0.93(m,1H),1.78-1.90(m,1H),1.98-2.15(m,2H),2.54-2.62(m,0.28H),2.75-2.86(m,1H),3.09-3.16(m,0.72H),5.28-5.30(m,0.28H),5.73-5.74(m,0.72H),7.23-7.42(m,2H),7.56-7.63(m,1.72H).8.25(dd,J1＝7.9Hz,J2＝1.3Hz,0.28H)。
步骤E：制备2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙胺
历经约5h向2-(4-环丙基-3,4-二氢萘-1(2H)-亚基)乙腈(330mg,1.577mmol)和六水合氯化钴(II)(1.1g,4.623mmol)于30mL MeOH中的混合物中分小份添加四氢硼酸钠(2g,52.86mmol)。在室温搅拌过夜后，添加一缩二碳酸二叔丁酯(720mg,3.299mmol)。在室温搅拌1h后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物。浓缩含有经BOC保护的产物的级分。将残余物稀释于16mL CH2Cl2并添加2,2,2-三氟乙酸(4mL,52.23mmol)。在室温搅拌2h后，浓缩溶液并在高真空下干燥，得到2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙胺2,2,2-三氟乙酸盐(330mg,64％)。LCMS m/z＝216.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.18-0.26(m,1H),0.44-0.53(m,2H),0.65-0.75(m,1H),0.80-0.89(m,1H),1.57-2.19(m,7H),2.86-3.06(m,3H),7.10-7.19(m,3H),7.50-7.55(m,1H)。
步骤F：制备N-(2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基)-1-(3,4-二氯苯基)甲磺酰胺
向2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙胺2,2,2-三氟乙酸盐(326mg,0.990mmol)和三乙胺(0.687mL,4.929mmol)于8mL CH2Cl2中的混合物中添加(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯(385mg,1.483mmol)于2mL CH2Cl2中的溶液。在室温搅拌过夜后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到N-(2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基)-1-(3,4-二氯苯基)甲磺酰胺(198mg,46％)。LCMS m/z＝436.5[M-1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.17-0.24(m,1H),0.43-0.54(m,2H),0.67-0.76(m,1H),0.79-0.90(m,1H),1.44-2.09(m,7H),2.78-2.87(m,1H),3.06-3.19(m,2H),4.03-4.19(m,3H),7.07-7.11(m,1H),7.13-7.19(m,2H),7.22-7.26(m,1H),7.44-7.58(m,3H)。
步骤G：制备7-环丙基-2-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂
向N-(2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙基)-1-(3,4-二氯苯基)甲磺酰胺(195mg,0.445mmol)于4mL DCE中的溶液中添加1,3,5-三噁烷(70.7mg,0.785mmol)、乙酸酐(42.1μl,0.445mmol)和甲磺酸(185μl,2.853mmol)。在室温搅拌10min后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到7-环丙基-2-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(129mg,64％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.19-0.28(m,1H),0.46-0.56(m,2H),0.67-0.91(m,2H),1.04-2.25(m,7H),3.07-3.25(m,1H),3.26-3.35(m,1H),3.73-3.96(m,3H),4.26-4.32(m,1H),4.55-4.65(m,1H),6.80-6.86(m,1H),6.93-7.26(m,3H),7.29-7.32(m,1H),7.53-7.61(m,1H)。
步骤H：制备7-环丙基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(化合物120)
向7-环丙基-2-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(124mg,0.275mmol)于3mL甲苯中的溶液中添加60％二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝(III)钠于甲苯中的溶液(3mL,9.22mmol)并在80℃搅拌。在80℃搅拌过夜后，通过缓慢添加水淬灭，浓缩并通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化残余物，得到7-环丙基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂2,2,2-三氟乙酸盐(35.3mg,38％)。LCMS m/z＝228.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.21-0.29(m,1H),0.45-0.55(m,2H),0.66-0.74(m,1H),0.76-0.88(m,1H),1.59-2.37(m,7H),3.24-3.49(m,3H),4.22-4.26(m,1H),4.41-4.46(m,1H),7.17-7.23(m,2H),7.59-7.64(m,1H)。
实施例1.17：制备2’,3’,4’,4a’,5’-五氢-1’H-二螺[环戊烷-1,6’-环丙烷-7’,1”-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物129)
步骤A：制备3’,4’-二氢-1’H-螺[环戊烷-1,2’-萘]-1’-酮
向60％氢化钠分散液(1.4g,35.00mmol)于90mL THF中的混悬液中缓慢添加3,4-二氢萘-1(2H)-酮(2.0g,13.68mmol)于10mL THF中的溶液(历经约5min)。在室温搅拌0.5h后，添加1,4-二碘丁烷(1.799mL,13.68mmol)。在室温搅拌过夜后，通过缓慢添加水淬灭混合物，部分浓缩并用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到3’,4’-二氢-1’H-螺[环戊烷-1,2’-萘]-1’-酮(2.19g,80％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.51-1.58(m,2H),1.65-1.84(m,4H),2.04-2.16(m,4H),2.99(t,J＝6.2Hz,2H),7.21(dd,J1＝7.6Hz,J2＝0.6Hz,1H),7.27-7.31(m,1H),7.42-7.46(m,1H),8.04(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.2Hz,1H)。
步骤B：制备1’-亚甲基-3’,4’-二氢-1’H-螺[环戊烷-1,2’-萘]
向甲基三苯基溴化鏻(4.0g,11.20mmol)于20mL甲苯中的混悬液中添加1M 2-甲基丙-2醇钾于THF中的溶液(15mL,15.00mmol)。在110℃(油浴)搅拌40min后，添加3’,4’-二氢-1’H-螺[环戊烷-1,2’-萘]-1’-酮(1.15g,5.742mmol)于3mL甲苯中的溶液。将混合物在110℃搅拌10min，冷却至室温并用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷)纯化残余物，得到1’-亚甲基-3’,4’-二氢-1’H-螺[环戊烷-1,2’-萘](823mg,72％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.47-1.55(m,2H),1.66-1.82(m,8H),2.89(t,J＝6.6Hz,2H),5.01(s,1H),5.43(s,1H),7.07-7.19(m,3H),7.54-7.57(m,1H)。
步骤C：制备图7的化合物62，其中R1＝H
历经约10min向1’-亚甲基-3’,4’-二氢-1’H-螺[环戊烷-1,2’-萘](818mg,4.125mmol)和氯碘甲烷(1.8mL,24.80mmol)于30mL DCE中的冰冷却溶液中添加1M二乙基锌于己烷中的溶液(21mL,4.125mmol)。使混合物温热至室温。5h后，通过添加1M NH4Cl和冰淬灭混悬液并用水和CH2Cl2(3×)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到该步的标题化合物(608mg,69％)，其为无色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.79-0.82(m,2H),0.92-0.94(m,2H),1.20-1.29(m,2H),1.34-1.40(m,2H),1.57-1.65(m,4H),1.76(t,J＝6.7Hz,2H),2.92(t,b＝6.7Hz,2H),6.74-6.77(m,1H),7.01-7.09(m,3H)。
步骤D：制备图7的化合物63，其中R1＝H
向步骤C的产物(603mg,2.840mmol)于12mL DCE中的溶液中添加碳酸氢钠(128mg,1.524mmol)、Rh2(cap)4(40.9mg,62.50μmol)和5.5M 2-过氧羟基-2-甲基丙烷于癸烷中的溶液(3.4mL,18.70mmol)。在40℃搅拌过夜后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到该步的标题化合物(438mg,68％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)0.86-1.72(m,12H),2.72(s,2H),6.92(s,J＝7.6Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),7.43-7.47(m,1H),8.02(d,J1＝7.8Hz,J2＝1.4Hz,1H)。
步骤E：制备图7的化合物64，其中R1＝H
向60％氢化钠分散液(176mg,4.400mmol)于10mL THF中的混悬液中缓慢添加(氰基甲基)磷酸二乙酯(701mg,3.957mmol)于4mL THF中的溶液(历经约5min)。在室温搅拌5min后，添加步骤D的产物(438mg,1.935mmol)于2mL THF中的溶液。在60℃(油浴)搅拌过夜后，混合物用CH2Cl2和水+盐水萃取。浓缩有机相并通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化残余物。部分浓缩含有产物的级分且用1M NaHCO3和CH2Cl2萃取残余物。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到该步的标题化合物(263mg,55％)，其为无色油状物(E:Z＝77:23)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.88-0.91(m,2H),1.05-1.08(m,2H),1.23-1.40(m,5H),1.58-1.78(m,3H),2.53(d,J＝1.3Hz,0.46H),2.86(d,J＝1.2Hz,1.54H),5.22-5.23(m,0.23H),5.80-5.81(m,0.77H),6.80-6.85(m,1H),7.13-7.24(m,1H),7.29-7.35(m,1H),7.54(dd,J1＝7.9Hz,J2＝1.3Hz,0.77H),8.33(dd,J1＝7.9Hz,J2＝1.3Hz,0.23H)。步骤F：制备图7的化合物65，其中R1＝H
历经约5h向步骤E的产物(260mg,1.043mmol)和六水合氯化钴(II)(599mg,2.518mmol)于20mL MeOH中的混合物中分小份添加四氢硼酸钠(1.1g,29.08mmol)。在室温搅拌过夜后，添加一缩二碳酸二叔丁酯(0.5g,2.291mmol)。在室温搅拌0.5h后，部分浓缩混合物并用水和CH2Cl2萃取残余物。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物。浓缩含有经BOC保护的产物的级分。将残余物溶于10mL CH2Cl2并添加2,2,2-三氟乙酸(2.4mL,31.34mmol)。在室温搅拌1h后，浓缩溶液并在高真空下干燥，得到该步的标题化合物，其为TFA盐(267mg,69％)。LCMS m/z＝256.6[M+1]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ0.41-0.46(m,1H),0.86-0.97(m,2H),1.05-1.12(m,1H),1.20-1.32(m,3H),1.54-1.72(m,6H),1.95-2.05(m,2H),2.16-2.25(m,1H),2.84-2.91(m,1H),2.95-3.02(m,1H),3.18-3.25(m,1H),6.86-6.88(m,1H),7.06-7.13(m,2H),7.24-7.26(m,1H)。
步骤G：制备图7的化合物66，其中R1＝H且R10为3,4-二氯苄基
向步骤F的产物(263mg,0.712mmol)和三乙胺(717μl,5.144mmol)于5mLCH2Cl2中的溶液中添加(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯(534mg,2.058mmol)于5mLCH2Cl2的溶液。在室温搅拌过夜后，混合物用水和CH2Cl2萃取。浓缩有机相并通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化残余物。部分浓缩含有产物的级分且用1M NaHCO3和CH2Cl2萃取残余物。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到该步的标题化合物(178mg,52％)。LCMS m/z＝476.5[M-1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.45-0.50(m,1H),0.84-0.93(m,2H),1.01-1.07(m,1H),1.13-1.30(m,3H),1.43-1.66(m,6H),1.80-1.89(m,2H),2.03-2.11(m,1H),2.97-3.14(m,3H),3.99-4.03(m,1H),1.98(s,2H),6.81-6.83(m,1H),7.07-7.16(m,3H),7.23(dd,J1＝8.3Hz,J2＝2.1Hz,1H),7.44-7.49(m,2H)。
步骤H：制备图7的化合物67，其中R1＝H且R10为3，4-二氯苄基
向步骤G的产物(174mg,0.364mmol)于3.5mL DCE中的溶液中添加1,3,5-三噁烷(78mg,0.866mmol)、乙酸酐(35μl,0.370mmol)和甲磺酸(153μl,2.359mmol)。在室温搅拌10min后，混合物用1M NaHCO3和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到该步的标题化合物(92.3mg,52％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)0.60-0.64(m,1H),0.89-0.94(m,2H),1.02-1.28(m,5H),1.53-1.68(m,7H),1.91-1.97(m,1H),3.20-3.32(m,2H),3.88-3.98(m,3H),4.17(d,J＝15.3Hz,1H),4.64(dd,J1＝15.3Hz,J2＝1.8Hz,1H),6.81(dd,J1＝7.9Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.90(dd,J1＝8.3Hz,J2＝2.1Hz,1H),7.01-7.12(m,3H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H)。
步骤I：制备2’,3’,4’,4a’,5’-五氢-1’H-二螺[环戊烷-1,6’-环丙烷-7’,1”-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物129)
向步骤H的产物(89.6mg,0.183mmol)于2mL甲苯中的溶液中添加60％二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝(III)钠于甲苯中的溶液(1.8mL,5.535mmol)并在80℃搅拌。搅拌过夜后，将混合物在冰/水浴中冷却，通过缓慢添加水淬灭，浓缩并通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化残余物，得到该实施例1.17的标题化合物，其为TFA盐(31.7mg,46％)。LCMS m/z＝268.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.49-0.54(m,1H),0.92-1.01(m,2H),1.08-1.14(m,1H),1.20-1.31(m,3H),1.57-1.77(m,7H),1.98-2.04(m,1H),2.10-2.15(m,1H),3.40-3.56(m,3H),4.25(dd,J1＝14.0Hz,J2＝1.1Hz,1H),4.36(d,J＝14.0Hz,1H),6.92-6.96(m,1H),7.11-7.15(m,2H)。
实施例1.18：制备(7aS)-5,6,7,7a,8,8a,9,10,11,11a-十氢-4H-环戊并[5,6]萘并[1,8-cd]氮杂(化合物132)和制备(7aR)-5,6,7,7a,8,8a,9,10,11,11a-十氢-4H-环戊并[5,6]萘并[1,8-cd]氮杂(化合物118)
步骤A：制备2-氧代-1-苯乙基环戊烷甲酸甲酯
将2-氧代环戊烷甲酸甲酯(5.0g,35.17mmol)和碳酸钾(14.8g,107.1mmol)于50mL丙酮中的混合物在室温搅拌。10min后，添加(2-溴乙基)苯(5.3mL,38.81mmol)并将混合物加热至70℃(油浴)。在70℃搅拌过夜后，滤出固体并用另外的丙酮洗涤。浓缩滤液并通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2-氧代-1-苯乙基环戊烷甲酸甲酯(3.67g,42％)，其为无色液体。LCMS m/z＝247.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.78-2.71(m,10H),3.71(s,3H),7.16-7.32(m,5H)。
步骤B：制备2-苯乙基环戊酮
将2-氧代-1-苯乙基环戊烷甲酸甲酯(3.68g,14.94mmol)和6M氯化氢/水(20mL,120.0mmol)于40mL乙酸中的混合物在100℃(油浴)搅拌过夜。浓缩溶液并用1M NaHCO3和CH2Cl2萃取残余物。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2-苯乙基环戊酮(1.42g,51％)，其为无色液体。LCMS m/z＝189.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.51-1.62(m,2H),1.70-1.82(m,1H),1.97-2.17(m,4H),2.20-2.34(m,2H),2.61-2.77(m,2H),7.16-7.29(m,5H)。
步骤C：制备2-苯乙基环戊醇
历经约15min向2-苯乙基环戊酮(1.41g,7.489mmol)于40mL MeOH中的溶液中分小份添加硼氢化钠(0.3g,7.930mmol)。在室温搅拌0.5h后，浓缩混合物并用1M HCl和CH2Cl2萃取残余物。有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩并在高真空下干燥，得到2-苯乙基环戊醇(1.37g,96％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.20-2.01(m,11H),2.59-2.74(m,2H),7.15-7.29(m,5H)。
步骤D：制备2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘
向2-苯乙基环戊醇(1.28g,6.727mmol)于100mL CH2Cl2中的溶液中添加0.33M三氟甲磺酸于DCM中的溶液(21mL,6.930mmol；通过添加5g(33.3mmol)三氟甲磺酸至100mLCH2Cl2中制备)。在室温搅拌过夜后，混合物用1M NaHCO3和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘(1.08g,93％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)1.41-1.65(m,4H),1.69-1.78(m,2H),1.94-2.02(m,1H),2.12-2.20(m,1H),2.24-2.33(m,1H),2.63-2.73(m,2H),3.03-3.10(m,1H),7.06-7.19(m,4H)。
步骤E：制备2,3,3a,4-四氢-1H-环戊并[a]萘-5(9bH)-酮
向2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘(769mg,4.464mmol)于40mL乙酸中的溶液中添加三氧化铬(890mg,8.901mmol)。在室温搅拌4h后，混合物用1M NaHCO3和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2,3,3a,4-四氢-1H-环戊并[a]萘-5(9bH)-酮(48mg,6％)。LCMS m/z＝187.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48-1.56(m,1H),1.75-2.02(m,4H),2.16-2.25(m,1H),2.53-2.66(m,2H),2.71-2.79(m,1H),3.23-3.29(m,1H),7.28-7.29(m,2H),7.47-7.51(m,1H),7.95-7.97(m,1H)。
步骤F：制备2-(2,3,3a,4-四氢-1H-环戊并[a]萘-5(9bH)-亚基)乙腈
向60％氢化钠分散液(23mg,0.575mmol)于1mL THF中的混悬液中缓慢添加(氰基甲基)磷酸二乙酯(100mg,0.565mmol)于2mL THF中的溶液(历经约5min)。在室温搅拌5min后，添加2,3,3a,4-四氢-1H-环戊并[a]萘-5(9bH)-酮(52mg,0.279mmol)于1mL THF中的溶液。在室温搅拌4h后，混合物用CH2Cl2和水+盐水萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2-(2,3,3a,4-四氢-1H-环戊并[a]萘-5(9bH)-亚基)乙腈(48.4mg,83％)，其为无色油状物(E:Z＝59:41)。LCMSm/z＝210.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38-1.79(m,4H),1.93-2.04(m,1H),2.16-2.26(m,1H),2.34-2.88(m,3H),3.20-3.29(m,1H),5.26-5.27(m,0.41H),5.64-5.65(m,0.59H),7.17-7.27(m,2H),7.34-7.39(m,1H),7.43(dd,J1＝7.9Hz,J2＝0.9Hz,0.59H),8.00-8.02(m,0.41H)。
步骤G：制备1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-5-基)乙基)甲磺酰胺
向未确定量的雷尼镍(于水中的浆液；用MeOH洗涤三次)中添加2-(2,3,3a,4-四氢-1H-环戊并[a]萘-5(9bH)-亚基)乙腈(48mg,0.229mmol)于约5mL MeOH中的溶液和7M氨/MeOH(1mL,7.000mmol)。将混合物在帕尔振荡器上在约60psi氢气压力下振荡5天。经硅藻土滤出雷尼镍，用另外的MeOH洗涤，浓缩并在高真空下干燥。将残余物溶于3mL CH2Cl2并添加三乙胺(65μl,0.466mmol)和(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯(78.2mg,0.301mmol)。在室温搅拌过夜后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物。浓缩含有产物的级分并通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)再次纯化残余物。部分浓缩含有产物的级分并用1M NaHCO3和CH2Cl2萃取残余物。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-5-基)乙基)甲磺酰胺(43.7mg,44％)。LCMS m/z＝436.5[M-1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.31-1.88(m,7H),1.97-2.40(m,4H),2.71-2.82(m,1H),2.97-3.18(m,3H),4.02-4.20(m,3H),6.97-6.99-7,26(m,5H),7.44-7.50(m,2H)。
步骤H：制备(7aS)-5-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-5,6,7,7a,8,8a,9,10,11,11a-十氢-4H-环戊并[5,6]萘并[1,8-cd]氮杂和(7aR)-5-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-5,6,7,7a,8,8a,9,10,11,11a-十氢-4H-环戊并[5,6]萘并[1,8-cd]氮杂
向1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(2,3,3a,4,5,9b-六氢-1H-环戊并[a]萘-5-基)乙基)甲磺酰胺(41.4mg,94.43μmol)、乙酸酐(9μl,95.21μmol)和1,3,5-三噁烷(40mg,0.444mmol)于1mL DCE中的混合物中添加甲磺酸(40μl,0.617mmol)。在室温搅拌10min后，混合物用1M NaHCO3和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt)纯化残余物，接着通过制备型TLC(1mm SiO2,己烷/AcOEt 5:1)再次纯化混合级分，得到第一洗脱对映异构体(极性较小,冲出biotage柱的第一个峰)，其为白色固体；和第二洗脱对映异构体(12.7mg,28.20μmol,29.9％)(极性较大,冲出biotage柱的第二个峰)，其为粘性无色油状物。极性较小的异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19-1.84(m,8H),1.98-2.08(m,1H),2.11-2.20(m,2H),3.00-3.11(m,2H),3.28-3.35(m,1H),3.71-3.86(m,3H),4.40(d,J＝15.2Hz,1H),4.60(d,J＝15.2Hz,1H),6.85(dd,J1＝8.2Hz,J2＝2.0Hz,1H),6.91(d,J＝2.0H,1H),J＝7.07(dd,J1＝7.2Hz,J2＝1.1Hz,1H),7.13-7.17(m,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H)。极性较大的异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.21-1.88H(m,8H),1.91-2.00(m,1H),2.10-2.23(m,2H),2.87-2.98(m,2H),3.29-3.36(m,1H),3.74-3.80(m,1H),3.96-4.04(m,2H),4.19(d,J＝15.8Hz,1H),4.56(dd,J1＝15.8Hz,J2＝1.0Hz,1H),6.94(dd,J1＝8.3Hz,J2＝2.1Hz,1H),6.98(dd,J1＝7.2Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.08-7.11(m,1H),7.15(dd,J1＝7.7Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H)。
步骤I-1和I-2：制备(7aS)-5,6,7,7a,8,8a,9,10,11,11a-十氢-4H-环戊并[5,6]萘并[1,8-cd]氮杂(化合物132)和(7aR)-5,6,7,7a,8,8a,9,10,11,11a-十氢-4H-环戊并[5,6]萘并[1,8-cd]氮杂(化合物118)
步骤I-1：向于0.5mL乙酸中的来自步骤H的极性较小的异构体(17.2mg,38.19μmol)中添加48％溴化氢/水(0.5mL,4.417mmol)。将混合物在120℃搅拌4h，然后通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化，得到相应的式I化合物。LCMS m/z＝228.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.47-1.86(m,6H),1.93-1.98(m,2H),2.03-2.12(m,1H),2.15-2.33(m,2H),3.00-3.07(m,1H),3.25-3.32(m,1H),3.39-3.42(m,2H),4.22(d,J＝14.0Hz,1H),4.55(d,J＝14.0Hz,1H),7.14-7.20(m,2H),7.26-7.31(m,1H)。
步骤I-2：向于0.5mL乙酸中的来自步骤H的极性较大的异构体(12.6mg,27.97μmol)中添加48％溴化氢/水(0.5mL,4.417mmol)。将混合物在120℃搅拌4h，然后通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化，得到相应的式I化合物。LCMS m/z＝228.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.33-1.43(m,1H),1.51-1.91(m,6H),1.95-2.08(m,2H),2.14-2.25(m,2H),2.94-3.01(m,1H),3.16-3.23(m,1H),3.36-3.43(m,1H),3.51-3.56(m,1H),4.25-4.30(m,2H),7.14-7.18(m,2H),7.22-7.28(m,1H)。
5,6,7,7a,8,8a,9,10,11,11a-十氢-4H-环戊并[5,6]萘并[1,8-cd]氮杂(化合物140)可由等量的两种对映异构体132和118制备，例如通过在溶剂中将等量的两种对映异构体一起搅拌，接着除去溶剂。
实施例1.19：制备8’-乙基-2’,3’,4’,4a’,5’-五氢-1’H-二螺[环丙烷-1,6’-环丙烷-7’,1”-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物101)：
步骤A：制备8’-溴-3’,4’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘]-1’-酮
向8-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(2.0g,8.886mmol)于80mL tBuOH中的溶液中添加1M 2-甲基丙-2醇钾于THF中的溶液(27mL,27.00mmol)。在室温搅拌0.5h后，添加(2-氯乙基)二甲基碘化锍(2.3g,9.107mmol)。在室温搅拌过周末后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到8’-溴-3’,4’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘]-1’-酮(1.67g,75％)。LCMS m/z＝251.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85-0.87(m,2H),1.46-1.49(m,2H),1.92(m,2H),2.98-3.01(m,2H),7.19-7.24(m,2H),7.56-7.60(m,1H)。
步骤B：制备8’-溴-1’-亚甲基-3’,4’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘]
向1M 2-甲基丙-2醇钾于THF中的溶液(8.7mL,8.700mmol)于25mL甲苯中的混悬液中添加1M 2-甲基丙-2醇钾于THF中的溶液(8.7mL,8.700mmol)。在110℃(油浴)搅拌40min后，添加8’-溴-3’,4’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘]-1’-酮(1.45g,5.774mmol)于8mL甲苯中的溶液。将混合物在110℃搅拌20min，冷却至室温并用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷)纯化残余物，得到8’-溴-1’-亚甲基-3’,4’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘](1.41g,98％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.59-0.62(m,2H),0.86-0.88(m,2H),1.73(t,J＝6.6Hz,2H),2.80(t,J＝6.6Hz,2H),5.21(s,1H),5.59(s,1H),6.96-7.00(m,1H),7.07-7.09(m,1H),7.46-7.48(m,1H)。
步骤C：制备以下化合物：
历经约5min向8’-溴-1’-亚甲基-3’,4’-二氢-1’H-螺[环丙烷-1,2’-萘](1.41g,5.659mmol)和氯碘甲烷(2.465mL,33.96mmol)于40mL DCE中的冰冷却溶液中添加1M二乙基锌于己烷中的溶液(29mL,29.00mmol)。在0℃搅拌2h后，将混合物在室温继续搅拌。在室温搅拌2h后，将混合物在冰-水浴中冷却并通过添加1M NH4Cl淬灭。用另外的1M NH4Cl和CH2Cl2萃取残余物。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷)纯化残余物，得到该步的标题化合物(1.36g,91％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.18-0.20(m,2H),0.42-0.44(m,2H),0.73-0.75(m,2H),1.17-1.20(m,2H),1.79(t,J＝6.8Hz,2H),2.93(t,J＝6.8Hz,2H),6.94-6.98(m,1H),7.10-7.12(m,1H),7.33-7.35(m,1H)。
步骤D：制备以下化合物：
向步骤C的产物(1.36g,5.168mmol)、碳酸氢钠(236mg,2.809mmol)和Rh2(cap)4(71.1mg,0.109mmol)于20mL DCE中的混合物中添加5.5M 2-过氧羟基-2-甲基丙烷于癸烷中的溶液(4.7mL,25.85mmol)。将混合物在40℃(油浴)搅拌。3h后，再添加Rh2(cap)4(75mg)和5.5M 2-过氧羟基-2-甲基丙烷于癸烷中的溶液(4.7mL)。再搅拌3小时后，再添加Rh2(cap)4(77mg)和5.5M 2-过氧羟基-2-甲基丙烷于癸烷中的溶液(4.7mL)。搅拌过夜后，再添加Rh2(cap)4(77mg)和5.5M 2-过氧羟基-2-甲基丙烷于癸烷中的溶液(4.7mL)。再搅拌6小时后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到该步的标题化合物(798mg,56％)，其为无色油状物。LCMS m/z＝277.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.35-0.38(m,2H),0.53-0.56(m,2H),0.82-0.84(m,2H),1.78-1.83(m,2H),2.61-2.64(m,2H),7.09-7.13(m,1H),7.67(dd,J1＝7.9Hz,J2＝1.5Hz,1H),8.01(dd,J1＝7.6Hz,J2＝1.5Hz,1H)。
步骤E：制备以下化合物：
向60％氢化钠分散液(305mg,7.63mmol)于20mL THF中的混悬液中缓慢添加(氰基甲基)磷酸二乙酯(1.35g,7.621mmol)于20mL THF中的溶液(历经约5min)。在室温搅拌5min后，添加步骤D的产物(795mg,2.868mmol)于20mL THF中的溶液。在60℃(油浴)搅拌40min后，部分浓缩混合物并用CH2Cl2和水萃取残余物。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到该步的标题化合物(838mg,97％)，其为无色油状物(E:Z＝56:44)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.29-0.32(m,1H),0.36-0.39(m,1H),0.51-0.55(m,2H),0.75-0.82(m,2H),1.20-1.38(m,2H),2.69(d,J＝1.8Hz,0.88H),2.9(d,J＝2.0Hz,1.12H),5.34-5.35(m,0.44H),5.68-5.69(m,0.56H),7.04-7.08(m,0.56H),7.13-7.16(m,0.44H),7.37(dd,J1＝7.6Hz,J2＝1.2Hz,0.56H),7.53-7.56(m,1H),7.78(dd,J1＝7.6Hz,J2＝1.2Hz,0.44H)。
步骤F：制备图4的化合物16，其中R1为乙基
将步骤E的产物(307mg,1.023mmol)、二(三叔丁基膦)钯(25mg,48.73μmol)和1M二乙基锌于己烷中的溶液(3mL,3.000mmol)于10mL THF中的混合物在60℃(油浴)搅拌。2.5h后，将混合物在冰/水浴中冷却并通过逐滴添加2M NH4Cl淬灭。残余物用2M NH4Cl和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到该步的标题化合物(216mg,85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.29-0.32(m,1H),0.35-0.38(m,1H),0.46-0.49(m,2H),0.70-0.73(m,1H),0.78-0.82(m,1H),0.85-0.92(m,2H),1.15-1.20(m,3H),2.65-2.72(m,3H),2.89-2.90(m,1H),5.29-5.30(m,0.56H),5.65-5.66(m,0.44H),7.14-7.28(m,2.56H),7.66(dd,J1＝7.2Hz,J2＝1.6Hz,0.44H)。
步骤G：制备图4的化合物17，其中R1为乙基
历经6h向步骤F的产物(215mg,0.862mmol)和六水合氯化钴(II)(650mg,2.732mmol)于20mL MeOH中的混合物中分小份添加四氢硼酸钠(1g,26.43mmol)。在室温搅拌过夜后，添加(BOC)2O(1g,4.582mmol)。在室温搅拌0.5h后，将混合物部分浓缩。残余物用水和CH2Cl2稀释并在分液漏斗中振荡。相经硅藻土过滤并分离。水相用CH2Cl2再洗涤两次。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物。浓缩含有经BOC保护的产物的级分。将残余物溶于10mL CH2Cl2，在冰/水浴中冷却并添加TFA(2mL,26.12mmol)。在0℃搅拌2.5h后，浓缩溶液并在高真空下干燥，得到该步的标题化合物(191mg,60％)。LCMSm/z＝256.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.13-0.18(m,1H),0.24-0.29(m,1H),0.39-0.48(m,3H),0.65-0.70(m,1H),0.88-0.93(m,1H),1.11-1.33(m,6H),1.85-1.94(m,1H),2.04-2.09(m,1H),2.32-2.41(m,1H),2.62-2.82(m,2H),3.10-3.14(m,2H),7.02-7.06(m,2H),7.11-7.14(m,1H)。
步骤H：制备图4的化合物18，其中R1为乙基且R10为3,4-二氯苄基
通过注射泵(历经约15min)向步骤G的产物(189mg,0.512mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(267μl,1.533mmol)于5mL CH2Cl2中的冰冷却溶液中缓慢添加(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯(199mg,0.767mmol)于2mL CH2Cl2中的溶液。在0℃搅拌0.5h后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到该步的标题化合物(172mg,70％)。LCMS m/z＝476.5[M-1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.15-0.18(m,1H),0.20-0.23(m,1H),0.32-0.37(m,1H),0.40-0.46(m,2H),0.57-0.62(m,1H),0.81-0.86(m,1H),1,10-1.28(m,5H),1.70-1.79(m,1H),1.94-1.98(m,1H),2.19-2.28(m,1H),2.61-2.81(m,1H),3.18-3.28(m,3H),4.13-4.21(m,3H),6.98(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(d,J＝7.3Hz,1H),7.14-7.18(m,1H),7.24-7.27(m,1H),7.46(d,J＝8.2H,1H),7.52(d,＝2.1Hz,1H)。
步骤I：制备图4的化合物19，其中R1为乙基且R10为3,4-二氯苄基
向步骤H的产物(171mg,0.357mmol)于4mL DCE中的溶液中添加1,3,5-三噁烷(80mg,0.888mmol)、乙酸酐(34μl,0.360mmol)和甲磺酸(147μl,2.267mmol)。在室温搅拌10min后，混合物用1M NaHCO3和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到该步的标题化合物(110mg,63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.181-0.276(m,2H),0.30-0.35(m,1H),0.44-0.54(m,2H),0.60-0.65(m,1H),0.81-0.86(m,1H),1.02-1.07(m,1H),1.20(t,J＝7.5Hz,3H),1.57-1.63(m,1H),1.86-1.99(m,3H),2.60-2.75(m,2H),3.43-3.62(m,3H),3.82(d,J＝13.8Hz,1H),3.94(d,J＝13.8Hz,1H),4.41(d,J＝16.2Hz,1H),4.59(d,J＝16.2Hz,1H),6.86(d,J＝7.8Hz,1H),6.94-6.99(m,2H),7.24-7.29(m,2H)。
步骤J：制备8’-乙基-2’,3’,4’,4a’,5’-五氢-1’H-二螺[环丙烷-1,6’-环丙烷-7’,1”-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物101)：
向反应物7(107.7mg,0.220mmol)于3mL甲苯中的溶液中添加60％二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝(III)钠于甲苯中的溶液(1.5mL,4.612mmol)。将混合物在80℃(油浴)搅拌3h后，再添加60％二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝(III)钠于甲苯中的溶液(1.5mL)并在80℃继续搅拌。再过3h后，混合物用甲苯(约10mL)稀释，在冰-水浴中冷却并通过逐滴添加1M NH4Cl淬灭。搅拌0.5h后，添加一缩二碳酸二叔丁酯(265mg,1.214mmol)。使混合物温热至室温。1h后，混合物用1M NaOH和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物。浓缩含有经BOC保护的产物的级分。将残余物溶于3mLCH2Cl2，在冰水浴中冷却并添加TFA(551μl,7.195mmol)。在0℃搅拌1.5h后，浓缩混合物并通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化残余物，得到该实施例1.19的标题化合物(40.3mg,48％)，其为白色固体。LCMS m/z＝268.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.21-0.26(m,1H),0.29-0.40(m,2H),0.47-0.52(m,1H),0.69-0.75(m,2H),0.85-0.92(m,1H),0.96-1.03(m,1H),1.16(t,J＝7.5Hz,3H),1.71-1.76(m,1H),1.93-1.98(m,1H),2.02-2.08(m,1H),2.15-2.26(m,1H),2.62-2.76(m,2H),3.41-3.44(m,2H),3.58-3.66(m,1H),4.29(d,J＝14.7Hz,1H),4.48(d,J＝14.7Hz,1H),7.02-7.06(m,2H)。
实施例1.20：制备8’-甲基-2’,3’,4’,4a’,5’-五氢-1’H-二螺[环丙烷-1,6’-环丙烷-7’,1”-萘并[1,8-cd]氮杂]化合物116)：
步骤A：制备图4的化合物16，其中R1为甲基
将实施例1.19中步骤E的产物(298mg,0.993mmol)、二(三叔丁基膦)钯(25mg,48.73μmol)和1M二甲基锌/庚烷(3mL,3.000mmol)于10mL THF中的混合物在60℃(油浴)搅拌。4h后，将混合物在冰/水浴中冷却并通过逐滴添加2M NH4Cl淬灭。残余物用2M NH4Cl和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到该步的标题化合物(219mg,94％)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝236.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.29-0.31(m,1H),0.35-0.38(m,1H),0.44-0.47(m,2H),0.69-0.72(m,1H),0.76-0.79(m,1H),0.87-0.90(m,1H),0.92-0.95(m,1H),2.32(s,1.68H),2.33(s,1.32H),2.69(d,J＝1.8Hz,0.88H),2.90(d,J＝2.2Hz,1.12H),5.28-5.30(m,0.44H),5.66-5.67(m,0.56H),7.09-7.21(m,2H),7.27-7.30(m,0.56H),7.68(dd,J1＝7.4Hz,J2＝1.1Hz,0.44H)。
步骤B：制备图4的化合物17，其中R1为甲基
历经6h向步骤A的产物(215mg,0.914mmol)和六水合氯化钴(II)(660mg,2.774mmol)于20mL MeOH中的混合物中分小份添加四氢硼酸钠(1g,26.43mmol)。在室温搅拌过夜后，添加一缩二碳酸二叔丁酯(1g,4.582mmol)。在室温搅拌0.5h后，将混合物部分浓缩。残余物用水和CH2Cl2稀释并在分液漏斗中振荡。相经硅藻土过滤并分离。水相用CH2Cl2再洗涤两次。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物。浓缩含有经BOC保护的产物的级分。将残余物溶于10mLCH2Cl2，在冰-水浴中冷却并添加2,2,2-三氟乙酸(2.1mL,27.42mmol)。在0℃搅拌1.5h后，浓缩溶液并在高真空下干燥，得到该步的标题化合物(191mg,60％)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝242.0[M+1]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ0.15-0.18(m,1H),0.24-0.28(m,1H),0.37-0.49(m,3H),0.64-0.69(m,1H),0.86-0.91(m,1H),1.12-1.17(m,1H),1.29-1.34(m,1H),1.85-1.94(m,1H),2.05-2.10(m,1H),2.32-2.40(m,4H),3.09-3.13(m,2H),3.26-3.33(m,1H),6.96-6.98(m,1H),7.03-7.09(m,2H)。
步骤C：制备图4的化合物18，其中R1为甲基且R10为3,4-二氯苄基
通过注射泵(历经约15min)向步骤B的产物(255mg,0.567mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(375μl,2.167mmol)于7mL CH2Cl2中的冰冷却溶液中缓慢添加(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯(220mg,0.848mmol)于5mL CH2Cl2中的溶液。在0℃搅拌0.5h后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到该步的标题化合物(213mg,81％)。LCMS m/z＝462.5[M-1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.15-0.18(m,1H),0.20-0.25(m,1H),0.30-0.35(m,1H),0.40-0.48(m,2H),0.57-0.62(m,1H),0.80-0.84(m,1H),1.09-1.13(m,1H),1.23-1.29(m,2H),1.70-1.79(m,1H),1.94-1.99(m,1H),2.19-2.28(m,1H),2.33(s,3H),3.16-3.25(m,3H),4.13-4.17(m,1H),4.21(s,2H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),7.08-7.12(m,1H),7.25-7.27(m,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(d,J＝2.1Hz,1H)。
步骤D：制备图4的化合物19，其中R1为甲基且R10为3,4-二氯苄基
向步骤C的产物(210mg,0.452mmol)于5mL DCE中的溶液中添加1,3,5-三噁烷(110mg,1.221mmol)、乙酸酐(43μl,0.455mmol)和甲磺酸(182μl,2.807mmol)。在室温搅拌5min后，混合物用1M NaHCO3和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到该步的标题化合物(165mg,77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.18-0.27(m,2H),0.29-0.33(m,1H),0.43-0.47(m,1H),0.57-0.66(m,2H),0.76-0.82(m,1H),1.10-1.15(m,1H),1.56-1.62(m,1H),1.84-1.95(m,3H),2.32(s,3H),3.40-3.54(m,2H),3.60-3.66(m,1H),3.81(d,J＝13.8Hz,1H),3.93(d,J＝13.8Hz,1H),4.39(d,J＝16.1Hz,1H),4.60(d,J＝16.1Hz,1H),6.81(d,J＝7.7Hz,1H),6.89(d,J＝7.7Hz,1H),7.00(dd,J1＝8.2Hz,J2＝2.1Hz,1H),7.17(d,J＝2.1Hz,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H)。
步骤E：制备8’-甲基-2’,3’,4’,4a’,5’-五氢-1’H-二螺[环丙烷-1,6’-环丙烷-7’,1”-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物116)
向步骤C的产物(163mg,0.342mmol)于3mL甲苯中的溶液中添加60％二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝(III)钠于甲苯中的溶液(3mL,9.22mmol)。在80℃(油浴)搅拌4h后，再添加60％二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝(III)钠于甲苯中的溶液(3mL)并在80℃继续搅拌。再过2h后，混合物用甲苯稀释，在冰/水浴中冷却并通过逐滴添加1M NH4Cl淬灭。搅拌0.5h后，添加一缩二碳酸二叔丁酯(746mg,3.418mmol)。搅拌约0.5h后，混合物用1M NaOH和CH2Cl2萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物。浓缩含有经BOC保护的产物的级分。将残余物溶于3mL CH2Cl2，在冰/水浴中冷却并添加2,2,2-三氟乙酸(786μl,10.26mmol)。在0℃搅拌1h后，浓缩混合物，得到该实施例1.20的标题化合物(63.4mg,50％)。LCMS m/z＝254.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.22-0.26(m,1H),0.29-0.37(m,2H),0.46-0.50(m,1H),0.66-0.72(m,1H),0.81-0.89(m,2H),1.04-1.09(m,1H),1.73-1.78(m,1H),1.93-1.99(m,1H),2.02-2,07(m,1H),2.12-2.22(m,1H),2.32(s,3H),3.37-3.48(m,2H),3.55-3.63(m,1H),4.30(d,J＝14.6Hz,1H),4.44(d,J＝14.6Hz,1H),6.96-7.01(m,2H)。
实施例1.21：制备2’,3’,4’,4a’,5’-五氢-1’H-二螺[环丁烷-1,6’-环丙烷-7’,1”-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物108)
步骤A：制备1-苯乙基环丁烷甲酸乙酯
向在乙腈/干冰浴中冷却的二异丙胺(2.84mL,20.26mmol)于40mL THF中的溶液中缓慢添加2.5M丁基锂/己烷(9mL,22.50mmol)(历经约5min)。在约-30℃搅拌15min后，将烧瓶置于丙酮/干冰浴中并通过注射泵(历经约20min)缓慢添加于6mL THF中的环丁烷甲酸乙酯(2.16mL,15.64mmol)。将烧瓶置于乙腈/干冰浴中。搅拌15min后，将烧瓶放回至丙酮/干冰浴中并通过注射泵(历经约30min)缓慢添加(2-溴乙基)苯(3.2mL,23.43mmol)于8mL THF中的溶液。使混合物缓慢温热至室温(历经约4h)。在室温搅拌过夜后，用2MNH4Cl淬灭混合物并用另外的2M NH4Cl和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物。浓缩含有产物的级分并通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)再次纯化残余物。部分浓缩含有产物的级分并用1M NaHCO3和CH2Cl2萃取残余物。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到1-苯乙基环丁烷甲酸乙酯(1.75g,48％)，其为无色液体。LCMS m/z＝233.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.87-1.98(m,4H),2.06-2.11(m,2H),2.42-2.52(m,4H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),7.16-7.19(m,3H),7.26-7.29(m,2H)。
步骤B：制备1-苯乙基环丁烷甲酸
将1-苯乙基环丁烷甲酸乙酯(1.74g,7.490mmol)和氢氧化锂水合物(1.03g,24.55mmol)于75mL THF/MeOH/H2O(3:1:1)中的混合物在60℃(油浴)搅拌。搅拌过夜后，部分浓缩混合物并用2M HCl和CH2Cl2萃取残余物。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到1-苯乙基环丁烷甲酸(1.51g,99％)，其为白色固体。LCMS m/z＝203.4[M-1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.75-1.99(m,6H),2.29(m,2H),2.42-2.46(m,2H),7.15-7.20(m,3H),7.25-7.29(m,2H),12.17(s,1H)。
步骤C：制备3’,4’-二氢-1’H-螺[环丁烷-1,2’-萘]-1’-酮
向1-苯乙基环丁烷甲酸(1.378g,6.746mmol)于70mL CH2Cl2中的溶液中添加草酰氯(1.2mL,13.76mmol)。在室温搅拌过夜后，浓缩溶液并在高真空下干燥。将残余物溶于70mL DCE并添加三氯化铝(1.75g,13.12mmol)。将混合物在40℃(油浴)搅拌。0.5h后，将黑色混合物倾倒在冰上并用CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到3’,4’-二氢-1’H-螺[环丁烷-1,2’-萘]-1’-酮(940mg,75％)，其为深黄色液体。LCMS m/z＝187.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.87-2.07(m,4H),2.22(t,J＝6.3Hz,2H),2.45-2.52(m,2H),2.95(t,J＝6.3Hz,2H),7.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.29(m,1H),7.41-7.45(m,1H),8.07(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.1Hz,1H)。
步骤D：制备1’-亚甲基-3’,4’-二氢-1’H-螺[环丁烷-1,2’-萘]
向甲基三苯基溴化鏻(3.87g,10.83mmol)于20mL甲苯中的混悬液中添加1M 2-甲基丙-2醇钾于THF中的溶液(11mL,11.00mmol)。在110℃(油浴)搅拌40min后，添加3’,4’-二氢-1’H-螺[环丁烷-1,2’-萘]-1’-酮(988mg,5.305mmol)于4mL甲苯中的溶液。将混合物在110℃搅拌20min，冷却至室温并用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷)纯化残余物，得到1’-亚甲基-3’,4’-二氢-1’H-螺[环丁烷-1,2’-萘](730mg,75％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.84-1.99(m,6H),2.10-2.18(m,2H),2.88(t,J＝6.5Hz,2H),5.14(s,1H),5.48(s,1H),7.06-7.18(m,3H),7.56-7.60(m,1H),
步骤E：制备图3的化合物26，其中R1＝H
历经约10min向1’-亚甲基-3’,4’-二氢-1’H-螺[环丁烷-1,2’-萘](724mg,3.929mmol)和氯碘甲烷(1.715mL,23.63mmol)于25mL DCE中的冰冷却溶液中添加1M二乙基锌于己烷中的溶液(20mL,20.00mmol)。使混合物缓慢温热至室温。搅拌过夜后，通过添加1MNH4Cl淬灭混悬液并用水和CH2Cl2萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷)纯化残余物，得到该步的标题化合物(650mg,83.4％)，其为无色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.83-0.86(m,2H),0.97-1.01(m,2H),1.61-1.77(m,5H),1.85-2.00(m,3H),2.94(t,J＝6.5Hz,2H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.00-7.09(m,3H)。
步骤F：制备图3的化合物27，其中R1＝H
向步骤E的产物(647mg,3.263mmol)于25mL DCE中的溶液中添加碳酸氢钠(140mg,1.667mmol)、Rh2(cap)4(52.5mg,80.22μmol)和5.5M 2-过氧羟基-2-甲基丙烷于癸烷中的溶液(4mL,22.00mmol)。在40℃(油浴)搅拌过夜后，再添加Rh2(cap)4(48mg)和5.5M 2-过氧羟基-2-甲基丙烷于癸烷中的溶液(4mL)。再搅拌6h后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到该步的标题化合物(430mg,62％)，其为无色液体。LCMS m/z＝213.1[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.01-1.04(m,2H),1.16-1.18(m,2H),1.64-1.85(m,5H),1.91-2.01(m,1H),2.92(s,2H),6.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),7.44-7.49(m,1H),8.00(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.4Hz,1H)。
步骤G：制备图3的化合物28，其中R1＝H
向60％氢化钠分散液(393mg,9.83mmol)于20mL THF中的混悬液中缓慢添加(氰基甲基)磷酸二乙酯(1.5g,8.468mmol)于30mL THF中的溶液(历经约5min)。在室温搅拌5min后，添加步骤F的产物(429mg,2.021mmol)于15mLTHF中的溶液。在60℃(油浴)搅拌过夜后，浓缩混合物并用CH2Cl2和水+盐水萃取残余物。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到该步的标题化合物(393mg,83％)，其为无色油状物(E:Z＝66:34)。LCMS m/z＝236.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.91-0.06(m,2H),1.10-1.14(m,2H),1.61-2.08(m,6H),2.74(d,J＝1.2Hz,0.64H),3.06(d,J＝1.2Hz,1.32H),5.31-5.32(m,0.34H),5.81-5.82(m,0.66H),6.78-6.85(m,1H),7.12-7.23(m,1H),7.29-7.34(m,1H),7.51(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,0.64H),8.26(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,0.34H)。
步骤H：制备图3的化合物29，其中R1＝H
历经3.5h向步骤G的产物(390mg,1.657mmol)和六水合氯化钴(II)(1.2g,5.043mmol)于30mL MeOH中的混合物中分小份添加四氢硼酸钠(2g,52.86mmol)。搅拌过夜后，混合物用水和CH2Cl2萃取。相经硅藻土过滤并用CH2Cl2洗涤。分开两相并用CH2Cl2再萃取水相三次。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,首先己烷/AcOEt梯度且然后CH2Cl2/MeOH/(7M NH3/MeOH)80:18:2)纯化残余物，得到该步的标题化合物(262mg,66％)。LCMS m/z＝242.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.51-0.56(m,1H),0.71-0.76(m,1H),1.11-1.46(m,5H),1.60-1.93(m,7H),2.05-2.14(m,1H),2.19-2.24(m,1H),2.79-2.86(m,2H),3.12-3.20(m,1H),6.77-6.82(m,1H),7.04-7.11(m,2H),7.24-7.28(m,1H)。
步骤I：制备图3的化合物30，其中R1＝H且R10为3,4-二氯苄基
通过注射泵(历经约15min)向步骤H的产物(258mg,1.069mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.280mL,1.608mmol)于10mL CH2Cl2中的冰冷却溶液中缓慢添加(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯(333mg,1.283mmol)于5mL CH2Cl2中的溶液。在0℃搅拌15min后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到该步的标题化合物(436mg,88％)。LCMS m/z＝462.5[M-1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.50-0.55(m,1H),0.71-0.76(m,1H),1.13-1.27(m,2H),1.38-1.45(m,1H),1.52-1.94(m,7H),2.06-2.18(m,2H),3.01-3.20(m,3H),4.02-4.05(m,1H),4.17(s,2H),6.78-6.82(m,1H),7.07-7.16(m,3H),7.22-7.25(m,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.50d,J＝1.8Hz,1H)。
步骤J：制备图3的化合物31，其中R1＝H且R10为3,4-二氯苄基
向步骤I的产物(430mg,0.926mmol)于10mL DCE中的溶液中添加1,3,5-三噁烷(194mg,2.154mmol)、乙酸酐(89μl,0.942mmol)和甲磺酸(383μl,5.906mmol)。在室温搅拌5min后，混合物用1M NaHCO3和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到该步的标题化合物(177mg,40％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.70-0.76(m,1H),0.78-0.83(m,1H),1.11-1.28(m,3H),1.40-1.47(m,1H),1.63-1.93(m,7H),2.21-2.26(m,1H),3.26-3.34(m,2H),3.88-3.99(m,3H),4.16(d,J＝15.3Hz,1H),4.63(dd,J1＝15.3Hz,J2＝1.8Hz,1H),6.82(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),6.90(dd,J1＝8.2Hz,J2＝2.1Hz,1H),7.02(dd,J1＝7.3Hz,J2＝1.3Hz,1H),7.07-7.11(m,2H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H)。
步骤K：制备2’,3’,4’,4a’,5’-五氢-1’H-二螺[环丁烷-1,6’-环丙烷-7’,1”-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物108)
向步骤J的产物(171mg,0.359mmol)于2mL甲苯中的溶液中添加60％二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝(III)钠于甲苯中的溶液(2mL,6.15mmol)。在80℃(油浴)搅拌7h后，混合物用另外的甲苯稀释，在冰浴中冷却并通过缓慢添加2M NH4Cl淬灭。混合物用1M NaOH和CH2Cl2萃取。浓缩有机相并通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化残余物，得到该实施例1.21的标题化合物(80.3mg,61％)。LCMS m/z＝254.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.60-0.65(m,1H),0.78-0.84(m,1H),1.18-1.26(m,2H),1.48-1.56(m,1H),1.64-1.78(m,5H),1.87-2.09(m,3H),2.40-2.45(m,1H),3.41-3.58(m,3H),4.24(dd,J1＝14.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),4.34(d,J＝14.0Hz,1H),6.93-6.97(m,1H),7.12-7.16(m,2H)。
实施例1.22：制备8-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(化合物126)
步骤A：制备2-(5-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-亚基)乙腈
在N2下向氢化钠(0.908g,22.70mmol)于无水THF(15mL)中的混悬液中逐滴添加(氰基甲基)磷酸二乙酯(4.021g,22.70mmol)。将混合物在23℃搅拌2h。添加5-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(2.0g,11.35mmol)于THF(5mL)中的溶液。将反应物在23℃搅拌2h。浓缩混合物。将残余物溶于EtOAc并用H2O洗涤。通过柱色谱(0-80％EtOAc/Hex)纯化有机萃取物，得到标题化合物。LCMS m/z＝200.2[M+1]+。
步骤B：制备2-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙胺
向用甲醇洗涤3次的雷尼镍2800(1.2g,20.45mmol)的混悬液中添加MeOH(15mL)、(E)-2-(5-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-亚基)乙腈(0.5g,2.509mmol)和7M氨/甲醇(7.170mL,50.19mmol)。将反应物在80psi的H2下在23℃振荡72h。混合物用硅藻土过滤并用MeOH洗涤。浓缩滤液。通过HPLC纯化残余物，得到标题化合物(248mg)。LCMS m/z＝206.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.64-1.79(m,2H),1.79-1.88(m,2H),1.88-2.07(m,2H),2.52-2.73(m,2H),2.84-2.93(m,1H),2.94-3.07(m,2H),6.72(d,J＝8.1Hz,1H),6.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.09(t,J＝7.9Hz,1H)。
步骤C：制备8-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂
向2-(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)乙胺.三氟乙酸(47mg,0.147mmol)和甲醛(5.303mg,0.177mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加TFA(13.53μL,0.177mmol)。将反应物在80℃搅拌1h。浓缩混合物。通过HPLC纯化残余物，得到标题化合物(3.4mg)。LCMS m/z＝218.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.67-1.78(m,3H),1.80-2.07(m,3H),2.52-2.63(m,1H),2.64-2.74(m,1H),3.19-3.27(m,1H),3.35-3.46(m,2H),4.18(d,J＝4.0Hz,1H),4.38(d,J＝4.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.17(t,J＝8.3Hz,1H)。
实施例1.23：制备1,1-二甲基-3,3a,4,5,6,7-六氢-1H-异色烯并[5,4-cd]氮杂2,2,2-三氟乙酸盐(化合物139)。
步骤A：制备2-(1,1-二甲基异色满-4-亚基)乙腈
向60％氢化钠分散液(0.545g,13.62mmol)于THF(20mL)中的混悬液中缓慢添加(氰基甲基)磷酸二乙酯(2.203mL,13.62mmol)于THF(40mL)中的溶液。在室温搅拌5min后，添加1,1-二甲基异色满-4-酮(1g,5.675mmol)于THF(20mL)中的溶液。在室温搅拌过夜后，混合物用AcOEt和水萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2-(1,1-二甲基异色满-4-亚基)乙腈(871.5mg,77％)(E:Z＝57:43)。LCMS m/z＝200.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.56(d,J＝3.28Hz,6H),4.41(d,J＝1.16Hz,1.12H),4.80(d,J＝1.64Hz,0.88H),5.29(m,0.57H),5.77(m,0.43H),7.20-7.24(m,1H),7.26-7.30(m,0.43H),7.32-7.36(m,0.57H),7.40-7.46(m,1H),7.57(m,1.06Hz,0.43H),8.37(m,0.57H)。
步骤B：制备2-(1,1-二甲基异色满-4-基)乙胺
向未确定量的雷尼镍(于水中的浆液；用MeOH洗涤三次)中添加2-(1,1-二甲基异色满-4-亚基)乙腈(871mg,4.371mmol)于MeOH(约95mL)中的溶液和7M氨/MeOH(2mL,14.00mmol)。将混合物在帕尔振荡器上在约60psi氢气压力下振荡5天。经硅藻土滤出雷尼镍，用另外的MeOH洗涤，浓缩并在高真空下干燥。通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化残余物，得到2-(1,1-二甲基异色满-4-基)乙胺(448.6mg,50％)。LCMS m/z＝205.6[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.52(d,J＝12.8Hz,6H),2.15-2.22(m,2H),2.71(br s,1H),2.89-2.92(m,1H),2.97(br s,1H),3.06(br s,2H),3.86(d,J＝12.4Hz,1H),4.09(dd,J＝3.5,12.5Hz,1H),7.06-7.12(m,2H),7.17-7.25(m,2H)。
步骤C：制备1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(1,1-二甲基异色满-4-基)乙基)甲磺酰胺
通过注射泵(历经约15min)向2-(1,1-二甲基异色满-4-基)乙胺2,2,2-三氟乙酸盐(448mg,1.403mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.733mL,4.209mmol)于CH2Cl2(14mL)中的冰冷却溶液中缓慢添加(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯(0.546g,2.104mmol)于CH2Cl2(6mL)中的溶液。在0℃搅拌0.5h后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(1,1-二甲基异色满-4-基)乙基)甲磺酰胺(460.28mg,77％)。LCMS m/z＝428.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(d,J＝3.92Hz,6H),1.91-2.04(m,2H),2.72-2.75(m,1H),2.92-2.99(m,1H),3.03-3.09(m,1H),3.81(dd,J＝12.04,1.28Hz,1H),4.00(dd,J＝12.0,3.36Hz,1H),4.14(s,2H),4.95-4.98(m,1H),7.03(dd,J＝7.38,1.62Hz,1H),7.08-7.11(m,1H),7.15-7.23(m,3H),7.43(d,J＝8.24Hz,1H),7.46(d,J＝2.04Hz,1H)。
步骤D：制备6-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-1,1-二甲基-3,3a,4,5,6,7-六氢-1H-异色烯并[5,4-cd]氮杂
向1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(1,1-二甲基异色满-4-基)乙基)甲磺酰胺(230mg,0.537mmol)于DCE(6mL)中的溶液中添加1,3,5-三噁烷(0.120g,1.334mmol)、乙酸酐(51.06μl,0.540mmol)和甲磺酸(0.220mL,3.395mmol)。在室温搅拌10min后，LCMS显示形成少量产物及剩余主要量的起始物质。在室温继续搅拌反应物2.5小时。LCMS显示反应尚未完全。混合物用1M NaHCO3和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到6-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-1,1-二甲基-3,3a,4,5,6,7-六氢-1H-异色烯并[5,4-cd]氮杂(118.5mg,50％)。LCMSm/z＝440.5[M+1]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.50(d,J＝5.48Hz,6H),1.62-1.80(m,2H),3.00-3.06(m,1H),3.35-3.42(m,1H),3.70(dd,J＝12.00,4.08Hz,1H),3.74-3.79(m,1H),4.03-4.08(m,2H),4.23(d,J＝13.85Hz,1H),4.37(d,J＝15.16Hz,1H),4.46-4.50(m,1H),7.02(dd,J＝8.66,4.44Hz,1H),7.14-7.18(m,3H),7.44(d,J＝8.28Hz,1H),7.46(d,J＝2.00Hz,1H)。
步骤E：制备1,1-二甲基-3,3a,4,5,6,7-六氢-1H-异色烯并[5,4-cd]氮杂2,2,2-三氟乙酸盐(呈TFA盐形式的化合物139)
向6-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-1,1-二甲基-3,3a,4,5,6,7-六氢-1H-异色烯并[5,4-cd]氮杂(118mg,0.268mmol)于甲苯(3mL)中的溶液中添加60％二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝(III)钠于甲苯中的溶液(1.569mL,4.823mmol)。将混合物在80℃搅拌。3小时后，再添加60％二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝(III)钠于甲苯中的溶液(1.5mL)并在80℃继续搅拌。再过3小时后，混合物用甲苯(约10mL)稀释，在冰-水浴中冷却并通过逐滴添加1M NH4Cl淬灭。搅拌0.5h后，添加一缩二碳酸二叔丁酯(0.322g,1.474mmol)。使混合物温热至室温。1小时后，用1M NaOH和CH2Cl2萃取混合物。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到1,1-二甲基-3,3a,4,5-四氢-1H-异色烯并[5,4-cd]氮杂-6(7H)-甲酸叔丁酯。将1,1-二甲基-3,3a,4,5-四氢-1H-异色烯并[5,4-cd]氮杂-6(7H)-甲酸叔丁酯溶于CH2Cl2(3mL)，在冰-水浴中冷却并添加TFA(0.616mL,8.038mmol)。在0℃搅拌1.5小时后，浓缩混合物并通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化残余物，得到1,1-二甲基-3,3a,4,5,6,7-六氢-1H-异色烯并[5,4-cd]氮杂2,2,2-三氟乙酸盐(22.3mg,25％)。LCMS m/z＝218.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.52(d,J＝8.00Hz,6H),1.93-2.07(m,2H),3.11-3.16(m,1H),3.43-3.52(m,2H),3.76(dd,J＝12.14,3.70Hz,1H),4.13(dd,J＝12.12,4.72Hz,1H),4.29(d,J＝14.2Hz,1H),4.50(d,J＝14.2Hz,1H),7.23-7.32(m,3H)。
实施例1.24：制备8’-氟-6’,6’-二甲基-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂]2,2,2-三氟乙酸盐(化合物119)。
步骤A：制备8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
向60％氢化钠分散液(0.82g,20.5mmol)于THF(28mL)中的混悬液中添加8-氟-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(1.53g,9.3mmol)于THF(14mL)中的溶液(历经约5min)。在室温搅拌20min后，添加碘甲烷(1.16mL,18.6mmol)。在室温搅拌50min后，混合物用水和AcOEt萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(1.3003g,73％)。LCMS m/z＝192.4[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(s,6H),1.96(t,J＝12.8Hz,2H),2.99(t,J＝6.4Hz,2H),6.93-7.01(m,2H),7.39(td,J＝15.9,5.12Hz,1H)。
步骤B：制备8-氟-2,2-二甲基-1-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘
向甲基三苯基溴化鏻(4.107g,11.50mmol)于甲苯(25mL)中的混悬液中添加1M 2-甲基丙-2醇钾于THF中的溶液(20.29mL,20.29mmol)。在110℃搅拌40min后，添加8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(1.3g,6.763mmol)于甲苯(5mL)中的溶液。将混合物在110℃搅拌20min，冷却至室温并用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷)纯化残余物，得到8-氟-2,2-二甲基-1-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘(429mg,33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(s,6H),1.67(t,J＝13.48Hz,2H),2.87(t,J＝6.74Hz,2H),5.38-5.39(m,1H),5.70(d,J＝1.64Hz,1H),6.86-6.91(m,2H),7.05-7.10(m,1H)。
步骤C：制备8’-氟-2’,2’-二甲基-3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]
历经约10min向8-氟-2,2-二甲基-1-亚甲基-1,2,3,4-四氢萘(429mg,2.255mmol)和氯碘甲烷(0.982mL,13.53mmol)于二氯甲烷(15mL)中的冰冷却溶液中添加1M二乙基锌于己烷中的溶液(11.27mL,11.27mmol)。使混合物温热至室温。将反应物在室温搅拌过夜，通过添加2M NH4Cl淬灭混悬液并用水和CH2Cl2萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到8’-氟-2’,2’-二甲基-3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘](382.93mg,83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.827(s,6H),0.85-0.88(m,2H),1.32(q,J＝10.96,1.68Hz,2H),1.65(t,J＝13.52Hz,2H),2.88(t,J＝6.78Hz,2H),6.70-6.75(m,1H),6.85-6.87(m,1H),6.94-6.99(m,1H)。
步骤D：制备8’-氟-2’,2’-二甲基-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-酮
向8’-氟-2’,2’-二甲基-3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘](447mg,2.188mmol)于DCE(17mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(0.121g,1.435mmol),Rh2(cap)4(14.32mg,21.88μmol)和5.5M 2-过氧羟基-2-甲基丙烷于癸烷中的溶液(2.514mL,13.82mmol)。在40℃搅拌3小时后，再添加Rh2(cap)4(14.32mg)和5.5M 2-过氧羟基-2-甲基丙烷于癸烷中的溶液(1.3mL,7.15mmol)。在40℃搅拌过夜后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到8’-氟-2’,2’-二甲基-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-酮(440.19mg,92％)。LCMSm/z＝219.2[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.05-2.12(s,6H),3.79(t,J＝6.4Hz,2H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H)。
步骤E：制备2-(8’-氟-2’,2’-二甲基-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-亚基)乙腈
向60％氢化钠分散液(0.194g,4.838mmol)于20mL THF中的混悬液中缓慢添加(氰基甲基)磷酸二乙酯(0.783mL,4.838mmol)于30mL THF中的溶液。在室温搅拌10min后，添加8’-氟-2’,2’-二甲基-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-酮(440mg,2.016mmol)于15mLTHF中的溶液。在室温搅拌过夜后，混合物用AcOEt和水萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2-(8’-氟-2’,2’-二甲基-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-亚基)乙腈(445.2mg,75％),(E:Z＝60:40)。LCMSm/z＝242.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85(s,3H),0.88(s,3H),0.93-1.00(m,2H),1.44-1.50(m,2H),2.44(d,J＝Hz,0.82H),2.75(d,J＝Hz,1.18H),5.25-5.27(m,0.4H),5.76-5.77(m,0.6H),6.96-7.04(m,1H),7.11(m,0.6H),7.18(m,0.4H),7.33(dd,J＝7.9,1.1Hz,0.6H),8.01(dd,J＝7.9,0.8Hz,0.4H)。
步骤F：制备2-(8’-氟-2’,2’-二甲基-3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’-基)乙胺2,2,2-三氟乙酸盐
历经2小时向2-(8’-氟-2’,2’-二甲基-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’(3’H)-亚基)乙腈(445mg,1.501mmol)和六水合氯化钴(II)(1.179g,4.954mmol)于MeOH(27mL)中的混合物中分小份添加四氢硼酸钠(1.840g,48.64mmol)。在室温搅拌过夜后，添加一缩二碳酸二叔丁酯(0.754g,3.453mmol)。在室温搅拌1小时后，混合物经硅藻土过滤。用CH2Cl2/水萃取滤液。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到(2-(8’-氟-2’-甲基-3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯。将(2-(8’-氟-2’-甲基-3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯在0℃溶于添加有TFA的CH2Cl2(3.449mL,45.03mmol)并搅拌1小时。浓缩混合物并通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化，得到2-(8’-氟-2’,2’-二甲基-3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’-基)乙胺2,2,2-三氟乙酸盐(471.76mg,87％)。LCMS m/z＝248.4[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.77(s,3H),0.89(s,3H),0.91-1.05(m,3H),1.33-1.37(m,1H),1.42(dd,J＝13.06,11.06Hz,1H),1.82(dd,J＝13.08,6.56Hz,1H),1.89-1.99(m,1H),2.21-2.27(m,1H),2.91-3.05(m,2H),3.09-3.17(m,1H),6.79-6.84(m,1H),7.07-7.15(m,2H)。
步骤G：制备1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(8’-氟-2’,2’-二甲基-3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’-基)乙基)甲磺酰胺
通过注射泵(历经约15min)向2-(8’-氟-2’,2’-二甲基-3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’-基)乙胺2,2,2-三氟乙酸盐(468mg,1.295mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.677mL,3.885mmol)于CH2Cl2(12mL)中的冰冷却溶液中缓慢添加(3,4-二氯苯基)甲磺酰氯(0.504g,1.943mmol)于CH2Cl2(6mL)中的溶液。在0℃搅拌1小时后，混合物用水和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(8’-氟-2’,2’-二甲基-3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’-基)乙基)甲磺酰胺(228.68mg,38％)。LCMS m/z＝470.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.74(s,3H),0.86(s,3H),0.82-0.95(m,2H),1.06-1.11(m,1H),1.31-1.37(m,2H),1.69(dd,1H),1.73-1.82(m,1H),2.05-2.13(m,1H),2.97-3.15(m,3H),4.10(t,1H),4.19(s,2H),6.79(dd,1H),6.93(d,1H),7.04-7.09(m,1H),7.23-7.26(m,1H),7.46(d,1H),7.50(d,1H)。
步骤H：制备2’-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-8’-氟-6’,6’-二甲基-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂]
向1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(8’-氟-2’,2’-二甲基-3’,4’-二氢-2’H-螺[环丙烷-1,1’-萘]-4’-基)乙基)甲磺酰胺(228mg,0.485mmol)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中添加1,3,5-三噁烷(0.118g,1.309mmol)、乙酸酐(46.09μl,0.488mmol)和甲磺酸(0.195mL,3.005mmol)。在室温搅拌10min后，混合物用1M NaHCO3和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到2’-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-8’-氟-6’,6’-二甲基-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](220.2mg,82％)。LCMS m/z＝482.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.70-0.77(m,1H),0.722(s,3H),0.863(s,3H),0.95-1.00(m,1H),1.19-1.14(m,1H),1.22-1.32(m,1H),1.50-1.56(m,1H),1.63-1.78(m,3H),3.16-3.23(m,1H),3.24-3.31(m,1H),3.82-3.87(m,1H),3.96(q,J＝4.8Hz,2H),4.09-4.15(m,1H),4.57(dd,J＝15.4,1.76Hz,1H),6.74(dd,13.7,8.1Hz,1H),6.95(dd,J＝8.2,5.0Hz,1H),7.03(dd,10.3,6.2Hz,1H),7.11(d,J＝1.96Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H)。
步骤I：制备8’-氟-6’,6’-二甲基-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂]2,2,2-三氟乙酸盐(呈TFA盐形式的化合物119)
向2’-((3,4-二氯苄基)磺酰基)-8’-氟-6’,6’-二甲基-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](110mg,0.199mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中添加60％二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝(III)钠于甲苯中的溶液(1.163mL,3.575mmol)。将混合物在80℃搅拌。3小时后，再添加60％二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝(III)钠于甲苯中的溶液(2.44mL)并在80℃继续搅拌。再过3小时后，混合物用甲苯(10mL)稀释，在冰-水浴中冷却并通过逐滴添加1M NH4Cl淬灭。搅拌0.5h后，添加一缩二碳酸二叔丁酯(0.238g,1.092mmol)。使混合物温热至室温。1小时后，混合物用1M NaOH和CH2Cl2萃取。有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过biotage柱色谱(SiO2,己烷/AcOEt梯度)纯化残余物，得到8’-氟-6’,6’-二甲基-4’,4a’,5’,6’-四氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂]-2’(3’H)-甲酸叔丁酯。将8’-氟-6’,6’-二甲基-4’,4a’,5’,6’-四氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂]-2’(3’H)-甲酸叔丁酯溶于CH2Cl2(3mL)，在冰-水浴中冷却并添加TFA(0.456mL,5.958mmol)。在0℃搅拌1.5小时后，浓缩混合物并通过HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化残余物，得到8’-氟-6’,6’-二甲基-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂]2,2,2-三氟乙酸盐(40.48mg,55％)。LCMS m/z＝260.3[M+1]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.77(s 3H),0.78-0.85(m,1H),0.92(S,3H),0.99-1.07(m,2H),1.59-1.65(m,1H),1.67-1.78(m,2H),1.92(dd,J＝13.3,7.3Hz,1H),1.98-2.01(m,1H),3.40-3.53(m,3H),4.30(q,J＝16.6Hz,2H),6.86(dd,J＝13.9,8.3Hz,1H),7.17(dd,J＝8.3,5.0Hz,1H)。
实施例2：产生稳定的细胞系
编码感兴趣受体的质粒DNA使用标准分子生物学工具产生。该质粒通常含有其中插入感兴趣受体的编码序列的多克隆位点、当引入宿主细胞时驱动受体表达的启动子及引起宿主细胞产生赋予抗生素抗性的蛋白质的抗性基因序列。常用的启动子是巨细胞病毒启动子(CMV)，常用的抗性基因是赋予新霉素抗性的neo基因。使用诸如脂质转染或电穿孔的方法将质粒DNA引入亲本细胞(常用的细胞系包括CHO-K1和HEK293)。然后使细胞在培养基中恢复1-2天。此时将选择剂(例如若表达质粒含有neo基因，则是新霉素)以足以杀死任何不摄取质粒DNA且因此不变为新霉素抗性的细胞的浓度添加到细胞培养基中。
由于瞬时转染是将质粒DNA引入细胞的有效方法，因此培养基中的许多细胞将初始展现出新霉素抗性。在几个细胞分裂的过程中，由质粒编码的蛋白质的表达典型地丧失且大多数细胞最终将被抗生素杀死。然而，在少量细胞中，质粒DNA可能会被随机整合至染色体DNA中。若质粒DNA以允许neo基因持续表达的方式整合，则这些细胞对新霉素永久具有抗性。典型地，在转染细胞培养两周后，大部分剩余的细胞是以这种方式整合了质粒的细胞。
所得稳定的细胞库是高度异质的且可表达截然不同水平的受体(或根本不表达受体)。虽然这些类型的细胞群在用适当激动剂刺激感兴趣的受体时可提供功能性响应，但鉴于由高表达水平引起的受体储备效应，它们通常不适合仔细的药理学研究。
因此，克隆细胞系来源于该细胞群。将细胞以每孔一个细胞的密度接种在多孔板中。细胞铺板后，检查培养板并排除含有多于一个细胞的孔。然后将细胞培养一段时间且在新霉素存在下继续分裂的细胞最终扩展到更大的培养容器中直到有足够的细胞用于评价。
细胞的评价
许多方法可用于评价细胞。功能测定中的表征可揭示某些细胞增大了激动剂的效力和功效，可能表明存在受体储备。在放射性配体结合测定中用于评价的细胞膜的制备允许定量确定膜受体密度。细胞表面受体密度的评价也可通过流式细胞术使用针对受体的抗体或可工程化至受体中的表位标签(通常在GPCR的N端)进行。流式细胞术方法允许确定克隆细胞群是否以均匀方式表达受体(这是预期的)并定量每个克隆细胞群之间的相对表达水平。然而，它不提供绝对的受体表达水平。
若细胞系确定没有受体储备效应，则受体表达应低(相对于其它评价的克隆)且是均一的(若流式细胞术评价是可能的)。在功能测定中，合适的克隆将产生比其它克隆更低的激动剂效能(即更高的EC50值)。若部分激动剂是可用的，则相对于完全激动剂而言，受体储备的缺乏将反映在低效率上，而具有较高受体表达水平的细胞将增大部分激动剂功效。在表达高受体水平的细胞中，部分激动剂可不再展现比完全激动剂更低的效力。
若与感兴趣的受体不可逆地结合或共价相互作用的药剂可用，则不含有受体储备的细胞系的治疗应降低通过放射性配体结合测量的可用受体密度且可降低对激动剂的功能性响应的量级。然而，应发生受体密度的降低，而不降低激动剂效能或部分激动剂功效。
实施例3：用于放射性配体结合测定的膜制剂。
对于表A化合物，使用以下操作。收获稳定表达重组5-HT2受体的HEK293细胞，将其混悬于冰冷的磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)(PBS)中，然后在48,000g在4℃离心20分钟。然后将所得细胞团块重新混悬于含有20mM HEPES(pH 7.4)和0.1mM EDTA的洗涤缓冲液中，使用Brinkman Polytron在冰上匀浆并离心(4℃,48,000g,20分钟)。然后将团块重新混悬于20mMHEPES(pH 7.4)中，在冰上匀浆并离心(4℃,48,000g,20分钟)。将粗制膜团块储存在-80℃直到用于放射性配体结合测定。
实施例4：放射性配体结合测定。
对于表A化合物，使用以下操作。使用市售的5-HT2受体激动剂[125I]DOI作为放射性配体进行放射性配体结合测定并在未标记的DOI存在下在10μM的饱和浓度确定非特异性结合。竞争性实验利用如实施例3所述获得的表达5-HT2受体的HEK293细胞膜(15-25μg膜蛋白/孔)和放射性配体，其最终测定浓度为0.4-0.6nM。实验包括向96孔微量滴定板中添加95μL测定缓冲液(20mM HEPES,pH 7.4,10mM MgCl2)、50μL膜、50μL放射性配体储备液和5μL在测定缓冲液中稀释的测试化合物，然后在室温温育1小时。使用96孔Packard过滤装置，通过PerkinElmer F/C滤板在减压下快速过滤来终止测定温育，接着用冰冷的测定缓冲液洗涤三次。然后将板在45℃干燥至少2小时。最后向每个孔中添加25μL BetaScintTM闪烁混合液且在Packard 闪烁计数器中对板进行计数。在每项竞争性研究中，测试化合物以10个浓度给药，其中每个测试浓度一式三份测定。
在表B中列出了几种表A化合物在5-HT2C、5-HT2B和5-HT2A受体观测到的DOI结合Ki值。
表B
在该测定中，测试的表A化合物具有约0.71nM至约105nM的DOI结合Ki值。
实施例5：IP累积测定。
将表达重组5-HT2受体的HEK293细胞添加至用无菌聚-D-赖氨酸涂覆的96孔微量滴定板(35,000个细胞/孔)中并在不含肌醇的DMEM中用0.6μCi/孔的[3H]肌醇标记18小时。通过抽吸除去未掺入的[3H]肌醇并用补充有LiCl(10mM终浓度)和帕吉林(pargyline)(10mM终浓度)的新鲜的不含肌醇的DMEM代替。然后添加系列稀释的测试化合物并在37℃温育2小时。然后通过添加冰冷的0.1M甲酸裂解细胞来终止温育，接着在-80℃冷冻。解冻后，使用AG1-X8离子交换树脂(Bio-Rad)从[3H]肌醇分解总[3H]磷酸肌醇并使用Perkin Elmer闪烁计数器通过闪烁计数测量[3H]磷酸肌醇。所有EC50确定使用10个不同的浓度进行并在每个测试浓度进行一式三份确定。几种表A化合物在5-HT2受体观测到的IP累积EC50值列于表C。
表C
在该测定中，测试的表A化合物在5-HT2C受体具有约5.2nM至约44μM的IP累积EC50值(除了表C中的实施例1.8中第1洗脱对映异构体)。
实施例6：化合物对雄性Sprague Dawley大鼠摄食的影响。
将雄性Sprague Dawley大鼠(225-300g)每笼三只在温度和湿度受控的环境(12小时:12小时光:暗循环且在6点开灯)中饲养。在测试前一天的16点将大鼠置于新笼中并移除食物。在测试当天在10点将大鼠置于具有栅格地板的单独笼中且不能获得食物。在11点30分在食物提供前30分钟通过口服管饲(PO,1mL/kg,量为2mg/Kg或10mg/Kg的测试化合物)向大鼠(n＝8)施用媒介物(20％羟丙基-β-环糊精)或测试化合物。在药物施用后60分钟(食物提供后30分钟)测量食物摄入量。
如图1所示，在以2mg/kg、5mg/kg和10mg/kg施用实施例1.1中第2洗脱对映异构体后1小时，相对于安慰剂，累积食物摄入量显著降低。
对于本领域技术人员而言，尤其基于仔细研究本专利文件，所公开的方法的其它用途将变得显而易见。

Claims (50)

1.选自式A化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物的化合物：
其中
R1选自：H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基、卤素、任选取代有一个或多个卤素的O-C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
R2和R3各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R2和R3与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环；
X为O或C(R4R5)；
Y为O或C(R6R7)；
若X为O，则Y为(CR6R7)；
R4和R5各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R4和R5与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环；
或R2和R5各自为H且R3和R4与连接它们的碳一起形成3元至6元碳环；
R6和R7各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R6和R7与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环；且
R8和R9各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或卤素。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自式I化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中
R1选自：H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基、卤素、任选取代有一个或多个卤素的O-C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
R2和R3各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R2和R3与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环；
R4和R5各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R4和R5与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环；
或R2和R5各自为H且R3和R4与连接它们的碳一起形成3元至6元碳环；
R6和R7各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R6和R7与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环；且
R8和R9各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或卤素。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1为H、C1-C6烷基、卤素、O-C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
4.权利要求1或2的化合物，其中R1为取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基。
5.权利要求1或2的化合物，其中R1为H、甲基、乙基、氟、氯、溴、甲氧基或环丙基。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R2和R3各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
7.权利要求6的化合物，其中R2和R3各自为H。
8.权利要求6的化合物，其中R2和R3各自为甲基。
9.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R2和R3与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环。
10.权利要求9的化合物，其中R2和R3与连接它们的碳一起形成3元螺环碳环。
11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中X为CR4R5且R4和R5各自独立地为H、任选取代有一个或多个卤素的C1-C6烷基或C3-C8环烷基。
12.权利要求11的化合物，其中R4和R5各自为甲基。
13.权利要求1至10中任一项的化合物，其中X为CR4R5且R4和R5与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环。
14.权利要求13的化合物，其中R4和R5与连接它们的碳一起形成3元螺环碳环。
15.权利要求1的化合物，其中X为CR4R5，R2和R5各自为H且R3和R4与连接它们的碳一起形成3元至6元碳环。
16.权利要求1的化合物，其中X为CR4R5，R2和R5各自为H且R3和R4与连接它们的碳一起形成5元碳环。
17.权利要求1至16中任一项的化合物，其中Y为CR6R7且R6和R7各自为H。
18.权利要求1至16中任一项的化合物，其中Y为CR6R7且R6和R7与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环。
19.权利要求1至18中任一项的化合物，其中R8和R9各自独立地为H或卤素。
20.权利要求1至18中任一项的化合物，其中R8和R9各自为H。
21.权利要求2的化合物，其中式I化合物选自式Ia化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中
R1选自：H、C1-C6烷基、卤素、O-C1-C6烷基和C3-C8环烷基；且
R4和R5相同且各自为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R4和R5与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环。
22.权利要求21的化合物，其中式Ia化合物选自式Ia-i化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
23.权利要求21的化合物，其中式Ia化合物选自式Ia-ii化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
24.权利要求2的化合物，其中式I化合物选自式Ib化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中
R1选自：H、C1-C6烷基、卤素、O-C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
R4和R5相同且各自为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R4和R5与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环；且
n为1、2、3或4。
25.权利要求24的化合物，其中式Ib化合物选自式Ib-i化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
26.权利要求24的化合物，其中式Ib化合物选自式Ib-ii化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
27.权利要求2的化合物，其中式I化合物选自式Ic化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
其中
R1选自：H、C1-C6烷基、卤素、O-C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
每个R2相同且为C1-C6烷基或C3-C8环烷基；且
R4和R5相同且各自为H、C1-C6烷基或C3-C8环烷基；或R4和R5与连接它们的碳一起形成3元至6元螺环碳环。
28.权利要求27的化合物，其中式Ic化合物选自式Ic-i化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
29.权利要求27的化合物，其中式Ic化合物选自式Ic-ii化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
30.权利要求21至29中任一项的化合物，其中R1为H、甲基、乙基、氟、氯、溴、甲氧基或环丙基。
31.权利要求21至29中任一项的化合物，其中R4和R5相同且各自为H。
32.权利要求21至29中任一项的化合物，其中R4和R5相同且各自为甲基。
33.权利要求21至29中任一项的化合物，其中R4和R5与连接它们的碳一起形成3元螺环碳环。
34.权利要求24、25或26的化合物，其中n为1。
35.权利要求27、28或29的化合物，其中每个R2相同且为甲基。
36.权利要求1的化合物，其中X为O且Y为C(R6R7)。
37.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自以下化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物：
8’-乙基-2’,3’,4’,4a’,5’-五氢-1’H-二螺[环丙烷-1,6’-环丙烷-7’,1”-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物101)；
6’,6’-二甲基-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物102)；
(S)-6’,6’-二甲基-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物103)；
(R)-6’,6’-二甲基-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物104)；
8’-氟-2’,3’,4’,4a’,5’-五氢-1’H-二螺[环丙烷-1,6’-环丙烷-7’,1”-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物105)；
8-溴-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(化合物106)；
1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(化合物107)；
2’,3’,4’,4a’,5’-五氢-1’H-二螺[环丁烷-1,6’-环丙烷-7’,1”-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物108)；
8-溴-7,7-二甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(化合物109)；
(S)-7,7-二甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(化合物110)；
8-氯-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(化合物111)；
(R)-7’,7’-二甲基-2’,3’,4’,4a’,5’,7’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,6’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物112)；
(R)-2’,3’,4’,4a’,5’-五氢-1’H-二螺[环丙烷-1,6’-环丙烷-7’,1”-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物113)；
(S)-2’,3’,4’,4a’,5’-五氢-1’H-二螺[环丙烷-1,6’-环丙烷-7’,1”-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物114)；
(S)-7’,7’-二甲基-2’,3’,4’,4a’,5’,7’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,6’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物115)；
8’-甲基-2’,3’,4’,4a’,5’-五氢-1’H-二螺[环丙烷-1,6’-环丙烷-7’,1”-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物116)；
2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环己烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物117)；
(7aR)-5,6,7,7a,8,8a,9,10,11,11a-十氢-4H-环戊并[5,6]萘并[1,8-cd]氮杂(化合物118)；
8’-氟-6’,6’-二甲基-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物119)；
7-环丙基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(化合物120)；
7’,7’-二甲基-2’,3’,4’,4a’,5’,7’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,6’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物121)；
(R)-7,7-二甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(化合物122)；
(S)-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物123)；
(S)-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丁烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物124)；
(R)-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丁烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物125)；
8-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(化合物126)；
8-环丙基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(化合物127)；
2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物128)；
2’,3’,4’,4a’,5’-五氢-1’H-二螺[环戊烷-1,6’-环丙烷-7’,1”-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物129)；
2’,3’,4’,4a’,5’-五氢-1’H-二螺[环丙烷-1,6’-环丙烷-7’,1”-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物130)；
2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丁烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物131)；
(7aS)-5,6,7,7a,8,8a,9,10,11,11a-十氢-4H-环戊并[5,6]萘并[1,8-cd]氮杂(化合物132)；
(R)-8’-氟-2’,3’,4’,4a’,5’-五氢-1’H-二螺[环丙烷-1,6’-环丙烷-7’,1”-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物133)；
(S)-8’-氟-2’,3’,4’,4a’,5’-五氢-1’H-二螺[环丙烷-1,6’-环丙烷-7’,1”-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物134)；
7,7-二甲基-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(化合物135)；
(R)-2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环丙烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物136)；
2’,3’,4’,4a’,5’,6’-六氢-1’H-螺[环戊烷-1,7’-萘并[1,8-cd]氮杂](化合物137)；
8-氟-1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢萘并[1,8-cd]氮杂(化合物138)；
1,1-二甲基-3,3a,4,5,6,7-六氢-1H-异色烯并[5,4-cd]氮杂(化合物139)；和
5,6,7,7a,8,8a,9,10,11,11a-十氢-4H-环戊并[5,6]萘并[1,8-cd]氮杂(化合物140)。
38.一种药物组合物，其包含权利要求1至37中任一项的化合物和药用载体。
39.在有此需要的个体中减少食物摄入的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的权利要求1至37中任一项的化合物或权利要求38的组合物。
40.在有此需要的个体中引起饱腹感的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的权利要求1至37中任一项的化合物或权利要求38的组合物。
41.在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的权利要求1至37中任一项的化合物或权利要求38的组合物。
42.在有此需要的个体中管理体重的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的权利要求1至37中任一项的化合物或权利要求38的组合物。
43.权利要求39至42中任一项的方法，其中所述个体是初始体重指数≥30kg/m2的肥胖患者。
44.权利要求39至42中任一项的方法，其中所述个体是在至少一种重量相关并存病存在下初始体重指数≥27kg/m2的超重患者。
45.权利要求44的方法，其中所述重量相关并存病选自：高血压、血脂异常、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。
46.在有此需要的个体中治疗II型糖尿病的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的权利要求1至37中任一项的化合物或权利要求38的组合物。
47.在有此需要的个体中治疗药物和酒精成瘾的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的权利要求1至37中任一项的化合物或权利要求38的组合物。
48.在有此需要的个体中治疗癫痫发作病症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的权利要求1至37中任一项的化合物或权利要求38的组合物，其中所述癫痫发作病症是癫痫或Dravet综合征。
49.权利要求1至37中任一项的化合物或权利要求89的组合物，其用于通过疗法对人体或动物体进行治疗的方法。
50.制备药物组合物的方法，其包括使权利要求1至37中任一项的化合物和药用载体混合。
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