CN110668951A - 一种盐酸司来吉兰的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学制药领域，具体涉及盐酸司来吉兰的制备方法。本发明方法避免了使用麻黄碱、伪麻黄碱、脱氧麻黄碱等管控品；本发明的原料廉价易得、合成路线短、生产安全环保、降低了合成成本。使用本发明制备方法，可以高收率得到高纯度的目标化合物，易于工业化的大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药技术领域，具体涉及一种盐酸司来吉兰(selegilinehydrochloride)的合成工艺。
背景技术
司来吉兰(1)属于高效、高选择性、不可逆单胺氧化酶B(MAO-B) 抑制剂，能增强多巴胺的传递信号，阻断脑多巴胺分解，延缓或减少脑黑质中多巴胺细胞的死亡，临床上其盐酸盐(2)用于治疗帕金森病、阿兹海默症和抑郁症。
目前已经有合成盐酸司来吉兰的方法，但是大多数都涉及违禁化合物，由于属公安局管制，不能随意使用和生产。
现有的少数合成盐酸司来吉兰的方法不涉及违禁化合物，但其反应条件苛刻，原料价格昂贵；工艺中还产生含硫废水，不适宜工业化生产。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种新的制备盐酸司来吉兰(2)的方法，该方法原料价廉易得、合成路线短、生产安全环保、低成本、高收率、不涉及违禁化合物。
本发明提供一种盐酸司来吉兰(2)的合成工艺，该工艺的工艺流程如下：
该工艺包括如下步骤：
4)还原开环：在原剂作用下，使化合物(6)还原开环，制得化合物(7)；
5)甲基化：使步骤4)制备得到的化合物(7)与甲基化试剂发生甲基化反应，制得司来吉兰(1)；
6)成盐：将步骤5)制备得到的司来吉兰(1)与浓盐酸或氯化氢醇溶液反应，制得盐酸司来吉兰(2)；
优选地，在步骤4)中，反应温度为-20℃～150℃，优选为50℃～100℃；
优选地，在步骤4)中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2- 甲基四氢呋喃、二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种，优选为甲苯或四氢呋喃；
优选地，在步骤4)中，所述还原剂选自四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、三甲氧基氢化铝锂、三乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锌中的一种或多种，优选为四氢铝锂或二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠；
优选地，在步骤4)中，所述化合物(6)和所述还原剂之间的摩尔比为 1:1～10，优选为1:1～2；
优选地，在步骤5)中，反应温度为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃；
优选地，在步骤5)中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2- 甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或多种，优选为甲醇；
优选地，在步骤5)中，所述甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯、多聚甲醛-硼氢化钠、多聚甲醛-硼氢化钾、多聚甲醛-硼氢化锂、多聚甲醛- 硼氢化锌、多聚甲醛-氰基硼氢化钠、多聚甲醛-三乙酰氧基硼氢化钠、甲醛- 硼氢化钠、甲醛-硼氢化钾、甲醛-硼氢化锂、甲醛-硼氢化锌、甲醛-氰基硼氢化钠和甲醛-三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种，优选为多聚甲醛-硼氢化钠、多聚甲醛-氰基硼氢化钠；
优选地，在步骤5)中，所述化合物(7)与所述甲基化试剂之间的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～2；
优选地，在步骤6)中，反应温度为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃；
优选地，在步骤6)中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2- 甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或多种；
优选地，在步骤6)中，所述氯化氢醇溶液选自氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液和氯化氢异丙醇溶液中的一种或多种；
优选地，在步骤6)中，所述司来吉兰(1)与所述浓盐酸或氯化氢醇溶液之间的摩尔比为1:1～10，优选为1:1～2；
优选地，所述化合物(6)由化合物(5)在碱性条件下，与取代丙炔
发生烷基化反应制得，其中X为氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、苯磺酸酯或对甲苯磺酸酯，反应方程式如下：
优选地，在制备化合物(6)的丙炔基化反应中，反应温度为-10℃～150℃，优选为0℃～60℃，更优选10℃～50℃；
优选地，在制备化合物(6)的丙炔基化反应中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氨水和水的一种或多种，优选为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或氨水；
优选地，在制备化合物(6)的丙炔基化反应中，使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水中的一种或多种，优选选自三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾和氨水中的一种或多种；
优选地，在制备化合物(6)的丙炔基化反应中，所述取代丙炔为溴丙炔；
优选地，在制备化合物(6)的丙炔基化反应中，所述化合物(5)、所述取代丙炔和所述碱之间的摩尔比为1:1～2:1～5，优选为1:1～1.5:1～2；
优选地，所述化合物(5)由化合物(4)与环合试剂发生脱水环合反应而制得，反应方程式如下：
优选地，在制备化合物(5)的脱水环合反应中，反应温度为25℃～150℃，优选为80℃～130℃；
优选地，在制备化合物(5)的脱水环合反应中，所用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、二氯甲烷和水的一种或多种；
优选地，在制备化合物(5)的脱水环合反应中，所述环合试剂选自硫酸-氢氧化钠、硫酸-氢氧化钾、硫酸-氢氧化锂、硫酸-氢氧化钙、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钠、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钾、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钠、氯磺酸-三乙胺-氢氧化锂和氯磺酸-三乙胺-氢氧化钙中的一种或多种，优选为硫酸-氢氧化钠或硫酸-氢氧化钾；
优选地，在制备化合物(5)的脱水环合反应中，所述化合物(4)和所述环合试剂之间的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～2；
优选地，所述化合物(4)由化合物(3)在还原剂和还原助剂的作用下发生还原反应制备而成，反应方程式如下：
优选地，在制备化合物(4)的还原反应中，反应温度为-20℃～150℃，优选为0℃～100℃；
优选地，在制备化合物(4)的还原反应中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种，优选为2-甲基四氢呋喃、二氧六环；
优选地，在制备化合物(4)的还原反应中，所述还原剂选自四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、三甲氧基氢化铝锂、三乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锌中的一种或多种，优选为硼氢化钠或硼氢化钾；
优选地，在制备化合物(4)的还原反应中，所述还原助剂选自三氯化铝、三氟化硼乙醚、氯化锌、四氯化钛、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、硫酸、盐酸、碘和三甲基氯硅烷中的一种或多种，优选为甲磺酸或硫酸；
优选地，在制备化合物(4)的还原反应中，所述化合物(3)、所述还原剂和所述还原助剂之间的摩尔比为1:1～10:0～10，优选为1:2～5:0～5；
在一个具体的技术方案中，所述盐酸司来吉兰(2)的合成工艺如下：
具体包括下述步骤：
1)还原：在合适的温度、溶剂、还原助剂条件下，化合物(3)与合适的还原剂和还原助剂发生还原反应，制得化合物(4)；
2)脱水环合：在合适的温度、溶剂条件下，化合物(4)与合适的环合试剂发生脱水环合，制得化合物(5)；
3)丙炔基化：在合适的温度、溶剂、碱条件下，化合物(5)与取代丙炔
发生烷基化反应，制得化合物(6)，其中X选自氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、苯磺酸酯和对甲苯磺酸酯中的一种或多种，优选为溴；
4)还原开环：在合适的温度、溶剂条件下，化合物(6)与合适的还原剂发生还原开环反应，制得化合物(7)；
5)甲基化：在合适的温度、溶剂条件下，化合物(7)与合适的甲基化试剂发生甲基化反应，制得司来吉兰(1)；
6)成盐：在合适的温度、溶剂条件下，司来吉兰(1)与浓盐酸或氯化氢醇溶液成盐，制得盐酸司来吉兰(2)；
优选地，在步骤1)中，反应温度为-20℃～150℃，优选为0℃～100℃；
优选地，在步骤1)中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2- 甲基四氢呋喃、二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种，优选为2-甲基四氢呋喃、二氧六环；
优选地，在步骤1)中，使用的还原剂选自四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、三甲氧基氢化铝锂、三乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锌中的一种或多种，优选为硼氢化钠或硼氢化钾；
优选地，在步骤1)中，所述还原助剂选自三氯化铝、三氟化硼乙醚、氯化锌、四氯化钛、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、硫酸、盐酸、碘和三甲基氯硅烷中的一种或多种，优选为甲磺酸或硫酸；
优选地，在步骤1)中，所述化合物(3)、还原剂和还原助剂之间的摩尔比为1:1～10:0～10，优选为1:2～5:0～5；
优选地，在步骤2)中，反应温度为25℃～150℃，优选为80℃～130℃；
优选地，在步骤2)中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2- 甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、二氯甲烷和水中的一种或多种，优选为甲苯；
优选地，在步骤2)中，所述环合试剂选自硫酸-氢氧化钠、硫酸-氢氧化钾、硫酸-氢氧化锂、硫酸-氢氧化钙、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钠、氯磺酸- 三乙胺-氢氧化钾、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钠、氯磺酸-三乙胺-氢氧化锂和氯磺酸-三乙胺-氢氧化钙中的一种或多种，优选为硫酸-氢氧化钠或硫酸-氢氧化钾；
优选地，在步骤2)中，所述化合物(4)与所述环合试剂之间的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～2；
优选地，在步骤3)中，反应温度为-10℃～150℃，优选为0℃～60℃，更优选10℃～50℃；
优选地，在步骤3)中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氨水和水中的一种或多种，优选为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或氨水；
优选地，在步骤3)中，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氨水中的一种或多种，优选为三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾和氨水中的一种或多种；
优选地，在步骤3)中，所述化合物(5)、所述取代丙炔和所述碱之间的摩尔比为1:1～2:1～5，优选为1:1～1.5:1～2；
优选地，在步骤4)中，反应温度为-20℃～150℃，优选为50℃～100℃；
优选地，在步骤4)中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种，优选为甲苯或四氢呋喃；
优选地，在步骤4)中，所述还原剂选自四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、三甲氧基氢化铝锂、三乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锌中的一种或多种，优选为四氢铝锂或二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠；
优选地，在步骤4)中，所述化合物(6)和所述还原剂之间的摩尔比为 1:1～10，优选为1:1～2；
优选地，在步骤5)中，反应温度为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃；
优选地，在步骤5)中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或多种，优选为甲醇；
优选地，在步骤5)中，所述甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯、多聚甲醛-硼氢化钠、多聚甲醛-硼氢化钾、多聚甲醛-硼氢化锂、多聚甲醛- 硼氢化锌、多聚甲醛-氰基硼氢化钠、多聚甲醛-三乙酰氧基硼氢化钠、甲醛- 硼氢化钠、甲醛-硼氢化钾、甲醛-硼氢化锂、甲醛-硼氢化锌、甲醛-氰基硼氢化钠和甲醛-三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种，优选为多聚甲醛-硼氢化钠或多聚甲醛-氰基硼氢化钠；
优选地，在步骤5)中，所述化合物(7)和所述甲基化试剂之间的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～2；
优选地，在步骤6)中，反应温度为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃；
优选地，在步骤6)中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或多种；
优选地，在步骤6)中，所述氯化氢醇溶液选自氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液和氯化氢异丙醇溶液中的一种或多种；
优选地，在步骤6)中，所述的司来吉兰(1)与所述浓盐酸或氯化氢醇溶液之间的摩尔比为1:1～10，优选为1:1～2；
本发明所述化合物的化学名称为：
化合物1：(R)-N-甲基-N-(1-甲基-2-苯乙基)丙-2-炔胺；
化合物2：(R)-N-甲基-N-(1-甲基-2-苯乙基)丙-2-炔胺盐酸盐；
化合物3：(S)-2-氨基-3-苯基丙酸；
化合物4：(S)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇；
化合物5：(S)-2-苄基环乙亚胺；
化合物6：(S)-2-苄基-1-(丙-2-炔-1-基)环乙亚胺；
化合物7：(R)-N-(1-苯基丙-2-基)丙-2-炔-1-胺；
具体实施方式
本发明所使用的高压液相(HPLC)参数是：柱子，Sunfire C18, 250mX4.6mm,5ìm；柱温，45℃；稀释剂，水-甲醇(1:1,v/v)；流速，0.8ml/min；检测波长，UV260nm；进样体积，10ìl；样品浓度，0.5mg/ml；流动相A， 1000ml水含1ml三乙胺和1.56g磷酸二氢钠二水和物，磷酸调pH值5.5；流动相B，乙腈；
本发明获得氢谱(1HNMR)数据所使用的仪器是布鲁克公司的400兆赫核磁共振仪(BrukerAdvance II 400MHz)；四甲基硅(TMS)作内标，室温收集；化学位移
为百万分之一(ppm)；单峰记作s，双重峰记作d，三重峰记作t，四重峰记作q，多重峰记作m，宽单峰记作brs；偶合常数记作 j，单位为Hz；氘代溶剂为氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲亚砜(DMSO-d6)；
本发明获得质谱(MS)数据所使用的仪器是岛津液质联用仪(Shimadzu LCMS2010EV)，正向(positive)，给出分子量加氢的离子峰(MH+)；
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比；
以下将结合实施例具体说明本发明；本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不受实施例的限制，任何未背离本发明精神、实质、原理下所作的改变、修饰、代替、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围内。
实施例1化合物(S)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇(4)的制备
1)于室温和搅拌条件下，将165克L-苯丙氨酸悬浮于1升1,4-二氧六环中，然后分10批次共加入95克硼氢化钠，加毕继续搅拌半小时；
2)控温在低于20℃下，缓慢滴加120克浓硫酸，于室温下继续搅拌20 小时；
3)室温搅拌下缓慢滴加100毫升甲醇，于60℃下减压蒸除溶剂后，加入 1升5N的氢氧化钠溶液，搅拌回流3小时；
4)冷至室温，加入1升甲苯，室温搅拌30分钟，然后静置分层；
5)分出的有机相即是所要的氨基醇(4)的甲苯溶液，直接用于下一步反应。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ2.43(ddt,J＝12.0,8.0,4.0Hz,1H),2.93(ddt, J＝12.0,8.0,4.0Hz,1H),),3.18(brs,1H),3.32(ddd,J＝14.0,4.0,2.8Hz, 1H),3.37-3.48(m,1H),3.67(brs,2H),3.82(ddd,J＝14.0,4.0,2.8Hz,1H), 7.15-7.18(m,3H),7.20-7.30(m,2H)；m/z 152(M+H)；99.95ee％。
实施例2化合物(S)-2-苄基环乙亚胺(5)的制备
1)于室温条件下，往实施例1所得的氨基醇(4)甲苯溶液中，加入200毫升50％的硫酸，搅拌30分钟充分成盐；
2)回流分水后，于80℃下，加入600毫升25％的氢氧化钠溶液；
3)继续搅拌回流20小时，冷至室温，静置分层；
4)有机层用200毫升饱和食盐水和200毫升10％氢氧化钠的混合溶液洗涤；
5)分出的有机相即是所要的环乙亚胺(5)的甲苯溶液，直接用于下一步反应。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ1.6(brs,1H),2.25-2.32(m,1H),2.34-2.42(m, 2H),2.57-2.66(m,1H),2.88(ddt,J＝12.0,8.0,4.0Hz,1H),7.14-7.18(m,3H), 7.21-7.31(m,2H)；m/z 134(M+H)；99.95ee％。
实施例3化合物(S)-2-苄基-1-丙-2-炔基环乙亚胺(6)的制备
1)将实施例2所得的环乙亚胺(5)甲苯溶液，于60℃下减压蒸除甲苯；
2)所得油状物与200毫升浓氨水和120克丙炔基溴混合，于30～35℃下搅拌3小时；
3)加入1升甲苯和200毫升水，于室温下继续30分钟；
4)静置分层，有机相用150毫升浓氨水和150毫升水的混合物洗涤；
5)减压蒸除约500毫升甲苯，余下的化合物(6)的甲苯溶液，备下一步反应使用。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ2.12-2.19(m,1H),2.38(dd,J＝12.0,8.0Hz, 1H),2.49(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),2.60-2.65(m,2H),2.70(ddt,J＝12.0,8.0, 4.0Hz,1H),2.55(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),2.70(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H), 7.16-7.21(m,3H),7.21-7.30(m,2H)；m/z 172(M+H)；99.95ee％。
实施例4-14化合物(S)-2-苄基-1-丙-2-炔基环乙亚胺(6)的制备
依照实施例3操作步骤由化合物(5)丙炔基化制得化合物(6)，其中碱、溶剂和温度及实验结果汇总于下表。
| 实例 | 碱 | 溶剂 | 温度℃ | 转化率％ | 收率％ |
| 3 | 氨水 | 氨水 | 35 | 100 | 99 |
| 4 | 氨水 | 氨水 | 0 | 68 | 65 |
| 5 | 氨水 | 氨水 | 60 | 100 | 85 |
| 6 | 碳酸钾 | 乙腈 | 0 | 85 | 80 |
| 7 | 碳酸钾 | 乙腈 | 50 | 100 | 93 |
| 8 | 碳酸钾 | 乙腈 | 80 | 100 | 78 |
| 9 | 碳酸钾 | N,N-二甲基甲酰胺 | 0 | 90 | 82 |
| 10 | 碳酸钾 | N,N-二甲基甲酰胺 | 50 | 100 | 95 |
| 11 | 碳酸钾 | N,N-二甲基甲酰胺 | 80 | 100 | 83 |
| 12 | 碳酸钠 | N,N-二甲基甲酰胺 | 0 | 88 | 73 |
| 13 | 碳酸钠 | N,N-二甲基甲酰胺 | 50 | 100 | 79 |
| 14 | 碳酸钠 | N,N-二甲基甲酰胺 | 80 | 100 | 81 |
以上条件摸索实验可看出：1)实施例3-5，氨水既作为反应溶剂又作为反应所需要的碱，在优选温度时，反应有高的转化率和高收率；2)实施例6-14，在优选温度时，反应虽有高的转化率，但收率不是十分理想；3)实施例6-14，有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺优于乙腈，无机碱碳酸钾优于碳酸钠；4)实施例 6-14，无机盐及有机溶剂的使用，也给环保带来负担。
实施例15化合物(R)-N-(1-甲基-2-苯基乙基)丙-2-炔胺(7)的制备
1)将1500克还原铝(Red-Al)溶于800毫升甲苯，控温80～85℃搅拌下，缓慢滴加实施例3所得的化合物(6)的甲苯溶液，继续保温搅拌5小时，然后冷至室温待用；
2)控温25～30℃搅拌下，将上述冷至室温的反应液，缓慢滴加到2500 克10％的氢氧化钠溶液，加毕继续保温搅拌1小时后，静置分层；
3)有机层依次用1升5％的碳酸氢钠和1升5％的食盐水洗涤；
4)无水硫酸钠干燥，抽滤除硫酸钠，滤液减压浓缩彻除溶剂后，加入1 升甲醇；
5)减压蒸除约500毫升甲醇，余下的化合物(7)的甲醇溶液，备下一步反应使用。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ1.16(d,J＝6.8Hz,3H),2.34(t,J＝3.8Hz,1H), 2.41-2.46(m,1H),2.80(ddt,J＝12.0,8.0,4.0Hz,1H),3.08(ddt,J＝12.0,8.0, 4.0Hz,1H),3.33(ddd,J＝8.0,3.8,2.2Hz,1H),3.39(ddd,J＝8.0,3.8,2.2Hz, 1H),3.53(hept,J＝3.8Hz,1H),7.15-7.35(m,5H)；m/z 174(M+H)；99.97ee％。
实施例16-26化合物(R)-N-(1-甲基-2-苯基乙基)丙-2-炔胺(7)的制备
依照实施例15操作步骤，由化合物(6)还原开环制得化合物(7)，其中还原剂、溶剂和温度及实验结果汇总于下表。
| 实例 | 还原剂 | 溶剂 | 温度℃ | 转化率％ | 收率％ |
| 15 | 还原铝(Red-Al) | 甲苯 | 85 | 100 | 98 |
| 16 | 还原铝(Red-Al) | 甲苯 | 25 | 68 | 57 |
| 17 | 还原铝(Red-Al) | 甲苯 | 110 | 100 | 76 |
| 18 | 四氢铝锂 | 四氢呋喃 | 0 | 65 | 59 |
| 19 | 四氢铝锂 | 四氢呋喃 | 25 | 95 | 87 |
| 20 | 四氢铝锂 | 四氢呋喃 | 65 | 100 | 72 |
| 21 | 三甲氧基氢化铝锂 | 二氧六环 | 25 | 56 | 46 |
| 22 | 三甲氧基氢化铝锂 | 二氧六环 | 80 | 96 | 73 |
| 23 | 三甲氧基氢化铝锂 | 二氧六环 | 110 | 100 | 51 |
| 24 | 三叔丁氧基氢化铝锂 | 甲苯 | 25 | 60 | 55 |
| 25 | 三叔丁氧基氢化铝锂 | 甲苯 | 80 | 93 | 68 |
| 26 | 三叔丁氧基氢化铝锂 | 甲苯 | 110 | 100 | 66 |
以上条件摸索实验可看出：1)实施例15-17，在优选温度时，反应有高的转化率和高收率；2)实施例18-26，在优选温度时，反应虽有较高的转化率，但收率不理想；3)在25℃下所使用的还原剂中，四氢铝锂在转化率及收率方面表现相对良好，但因其高活性，致使其选择性差，后处理也十分麻烦、危险；4)三甲氧基氢化铝锂及三叔丁氧基氢化铝锂的还原开环表现远不及还原铝(Red-Al)好。
实施例27化合物司来吉兰(1)的制备
1)于0～10℃和搅拌条件下，往实施例15所得的化合物(7)的甲醇溶液中，缓慢加滴加32克甲醛水溶液，1小时滴加完，继续搅拌2小时；
2)于0～10℃和搅拌条件下，滴加硼氢化钠的水溶液15克硼氢化钠和30 毫升水)，1小时滴加完，继续搅拌2小时；
3)于0～10℃和搅拌条件下，反应混合物的pH，先用1N的盐酸调至4～6，然后用1N的氢氧化钠溶液调至7～8；
4)50℃下减压蒸除溶剂，加入300毫升甲苯和200毫升水，于室温下搅拌30分钟，静置分层；
5)有机相用100毫升水和100毫升浓氨水的混合液洗涤，50℃下减压蒸除溶剂，即得油状司来吉兰(1)，待下一步成盐纯化。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ1.01(d,J＝6.8Hz,3H),2.32(s,3H),2.46 (ddt,J＝12.0,8.0,3.8Hz,1H),2.61(t,J＝3.8Hz,1H),2.65(ddt,J＝12.0,8.0, 3.8Hz,1H),2.88-2.98(m,1H),3.57(dd,J＝11.6,3.8Hz,1H),3.72(dd,J＝11.6, 3.8Hz,1H),7.10-7.32(m,5H)；m/z 188(M+H)；99.97ee％。
实施例28化合物盐酸司来吉兰(2)的制备
1)往实施例27所得的油状司来吉兰(1)加入300毫升异丙醇，于室温搅拌下缓慢滴加35毫升浓盐酸，滴加完继续搅拌2小时；
2)于50℃下减压蒸除至干，加入300毫升异丙醇和2克活性炭，于50～55℃下搅拌1小时；
3)减压抽滤，滤液于10～15℃下搅拌2小时，0～5℃下搅拌1小时；
4)减压抽滤，滤饼用冷的异丙醇洗涤，抽干；
5)滤饼于40～45℃下减压干燥，即得盐酸司来吉兰(2)产品，145克，白色固体。以L-苯丙氨酸计连续6步骤总收率为65％；化学纯度为99.92％，光学纯度为99.98ee％；
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.10(d,J＝6.8Hz,3H),2.65(ddt,J＝12.0, 8.0,4.0Hz,1H),2.79(s,3H),3.37(ddt,J＝12.0,8.0,4.0Hz,1H),3.62-3.78(m, 1H),3.86(dd,J＝11.6,3.8Hz,1H),4.22(dd,J＝11.6,3.8Hz,1H),7.20-7.30(m, 3H),7.30-7.40(m,2H),11.77(brs,1H)；m/z 188(M+H)。
Claims (8)
1.一种盐酸司来吉兰(2)的合成工艺，
该工艺包括如下步骤：
4)还原开环：在原剂作用下，使化合物(6)还原开环，制得化合物(7)；
5)甲基化：使步骤4)制备得到的化合物(7)与甲基化试剂发生甲基化反应，制得司来吉兰(1)；
6)成盐：将步骤5)制备得到的司来吉兰(1)与浓盐酸或氯化氢醇溶液反应，制得盐酸司来吉兰(2)。
2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，在步骤4)中，反应温度为-20℃～150℃，优选为50℃～100℃；
优选地，在步骤4)中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种，优选为甲苯或四氢呋喃；
优选地，在步骤4)中，所述还原剂选自四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、三甲氧基氢化铝锂、三乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锌中的一种或多种，优选为四氢铝锂或二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠；
优选地，在步骤4)中，所述化合物(6)和所述还原剂之间的摩尔比为1:1～10，优选为1:1～2。
3.根据权利要求1或2所述的工艺，其特征在于，在步骤5)中，反应温度为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃；
优选地，在步骤5)中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或多种，优选为甲醇；
优选地，在步骤5)中，所述甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯、多聚甲醛-硼氢化钠、多聚甲醛-硼氢化钾、多聚甲醛-硼氢化锂、多聚甲醛-硼氢化锌、多聚甲醛-氰基硼氢化钠、多聚甲醛-三乙酰氧基硼氢化钠、甲醛-硼氢化钠、甲醛-硼氢化钾、甲醛-硼氢化锂、甲醛-硼氢化锌、甲醛-氰基硼氢化钠和甲醛-三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种，优选为多聚甲醛-硼氢化钠、多聚甲醛-氰基硼氢化钠；
优选地，在步骤5)中，所述化合物(7)与所述甲基化试剂之间的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～2。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的工艺，其特征在于，在步骤6)中，反应温度为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃；
优选地，在步骤6)中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或多种；
优选地，在步骤6)中，所述氯化氢醇溶液选自氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液和氯化氢异丙醇溶液中的一种或多种；
优选地，在步骤6)中，所述司来吉兰(1)与所述浓盐酸或氯化氢醇溶液之间的摩尔比为1:1～10，优选为1:1～2。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的工艺，其特征在于，所述化合物(6)由化合物(5)在碱性条件下，与取代丙炔
发生烷基化反应制得，其中X为氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、苯磺酸酯或对甲苯磺酸酯：
优选地，在制备化合物(6)的丙炔基化反应中，反应温度为-10℃～150℃，优选为0℃～60℃，更优选10℃～50℃；
优选地，在制备化合物(6)的丙炔基化反应中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氨水和水的一种或多种，优选为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或氨水；
优选地，在制备化合物(6)的丙炔基化反应中，使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水中的一种或多种，优选选自三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾和氨水中的一种或多种；
优选地，在制备化合物(6)的丙炔基化反应中，所述取代丙炔为溴丙炔；
优选地，在制备化合物(6)的丙炔基化反应中，所述化合物(5)、所述取代丙炔和所述碱之间的摩尔比为1:1～2:1～5，优选为1:1～1.5:1～2。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的工艺，其特征在于，所述化合物(5)由化合物(4)与环合试剂发生脱水环合反应而制得：
优选地，在制备化合物(5)的脱水环合反应中，反应温度为25℃～150℃，优选为80℃～130℃；
优选地，在制备化合物(5)的脱水环合反应中，所用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、二氯甲烷和水的一种或多种；
优选地，在制备化合物(5)的脱水环合反应中，所述环合试剂选自硫酸-氢氧化钠、硫酸-氢氧化钾、硫酸-氢氧化锂、硫酸-氢氧化钙、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钠、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钾、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钠、氯磺酸-三乙胺-氢氧化锂和氯磺酸-三乙胺-氢氧化钙中的一种或多种，优选为硫酸-氢氧化钠或硫酸-氢氧化钾；
优选地，在制备化合物(5)的脱水环合反应中，所述化合物(4)和所述环合试剂之间的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～2。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的工艺，其特征在于，所述化合物(4)由化合物(3)在还原剂和还原助剂的作用下发生还原反应制备而成：
优选地，在制备化合物(4)的还原反应中，反应温度为-20℃～150℃，优选为0℃～100℃；
优选地，在制备化合物(4)的还原反应中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种，优选为2-甲基四氢呋喃、二氧六环；
优选地，在制备化合物(4)的还原反应中，所述还原剂选自四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、三甲氧基氢化铝锂、三乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锌中的一种或多种，优选为硼氢化钠或硼氢化钾；
优选地，在制备化合物(4)的还原反应中，所述还原助剂选自三氯化铝、三氟化硼乙醚、氯化锌、四氯化钛、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、硫酸、盐酸、碘和三甲基氯硅烷中的一种或多种，优选为甲磺酸或硫酸；
优选地，在制备化合物(4)的还原反应中，所述化合物(3)、所述还原剂和所述还原助剂之间的摩尔比为1:1～10:0～10，优选为1:2～5:0～5。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的工艺，其特征在于，所述司来吉兰(2)的合成工艺包括下述步骤：
1)还原：在合适的温度、溶剂、还原助剂条件下，化合物(3)与合适的还原剂和还原助剂发生还原反应，制得化合物(4)；
2)脱水环合：在合适的温度、溶剂条件下，化合物(4)与合适的环合试剂发生脱水环合，制得化合物(5)；
3)丙炔基化：在合适的温度、溶剂、碱条件下，化合物(5)与取代丙炔
发生烷基化反应，制得化合物(6)，其中X选自氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、苯磺酸酯和对甲苯磺酸酯中的一种或多种，优选为溴；
4)还原开环：在合适的温度、溶剂条件下，化合物(6)与合适的还原剂发生还原开环反应，制得化合物(7)；
5)甲基化：在合适的温度、溶剂条件下，化合物(7)与合适的甲基化试剂发生甲基化反应，制得司来吉兰(1)；
6)成盐：在合适的温度、溶剂条件下，司来吉兰(1)与浓盐酸或氯化氢醇溶液成盐，制得盐酸司来吉兰(2)；
优选地，在步骤1)中，反应温度为-20℃～150℃，优选为0℃～100℃；
优选地，在步骤1)中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种，优选为2-甲基四氢呋喃、二氧六环；
优选地，在步骤1)中，使用的还原剂选自四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、三甲氧基氢化铝锂、三乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锌中的一种或多种，优选为硼氢化钠或硼氢化钾；
优选地，在步骤1)中，所述还原助剂选自三氯化铝、三氟化硼乙醚、氯化锌、四氯化钛、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、硫酸、盐酸、碘和三甲基氯硅烷中的一种或多种，优选为甲磺酸或硫酸；
优选地，在步骤1)中，所述化合物(3)、还原剂和还原助剂之间的摩尔比为1:1～10:0～10，优选为1:2～5:0～5；
优选地，在步骤2)中，反应温度为25℃～150℃，优选为80℃～130℃；
优选地，在步骤2)中，使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、二氯甲烷和水中的一种或多种，优选为甲苯；
优选地，在步骤2)中，所述环合试剂选自硫酸-氢氧化钠、硫酸-氢氧化钾、硫酸-氢氧化锂、硫酸-氢氧化钙、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钠、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钾、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钠、氯磺酸-三乙胺-氢氧化锂和氯磺酸-三乙胺-氢氧化钙中的一种或多种，优选为硫酸-氢氧化钠或硫酸-氢氧化钾；
优选地，在步骤2)中，所述化合物(4)与所述环合试剂之间的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～2；
优选地，在步骤3)中，反应温度为-10℃～150℃，优选为0℃～60℃，更优选10℃～50℃；
优选地，在步骤3)中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氨水和水中的一种或多种，优选为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或氨水；
优选地，在步骤3)中，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氨水中的一种或多种，优选为三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾和氨水中的一种或多种；
优选地，在步骤3)中，所述化合物(5)、所述取代丙炔和所述碱之间的摩尔比为1:1～2:1～5，优选为1:1～1.5:1～2；
优选地，在步骤4)中，反应温度为-20℃～150℃，优选为50℃～100℃；
优选地，在步骤4)中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种，优选为甲苯或四氢呋喃；
优选地，在步骤4)中，所述还原剂选自四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、三甲氧基氢化铝锂、三乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锌中的一种或多种，优选为四氢铝锂或二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠；
优选地，在步骤4)中，所述化合物(6)和所述还原剂之间的摩尔比为1:1～10，优选为1:1～2；
优选地，在步骤5)中，反应温度为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃；
优选地，在步骤5)中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或多种，优选为甲醇；
优选地，在步骤5)中，所述甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯、多聚甲醛-硼氢化钠、多聚甲醛-硼氢化钾、多聚甲醛-硼氢化锂、多聚甲醛-硼氢化锌、多聚甲醛-氰基硼氢化钠、多聚甲醛-三乙酰氧基硼氢化钠、甲醛-硼氢化钠、甲醛-硼氢化钾、甲醛-硼氢化锂、甲醛-硼氢化锌、甲醛-氰基硼氢化钠和甲醛-三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种，优选为多聚甲醛-硼氢化钠或多聚甲醛-氰基硼氢化钠；
优选地，在步骤5)中，所述化合物(7)和所述甲基化试剂之间的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～2；
优选地，在步骤6)中，反应温度为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃；
优选地，在步骤6)中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或多种；
优选地，在步骤6)中，所述氯化氢醇溶液选自氯化氢甲醇溶液、氯化氢乙醇溶液和氯化氢异丙醇溶液中的一种或多种；
优选地，在步骤6)中，所述的司来吉兰(1)与所述浓盐酸或氯化氢醇溶液之间的摩尔比为1:1～10，优选为1:1～2。
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| 田磊等: "盐酸司来吉兰的合成新方法", 《中国医药工业杂志》 * |
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| Publication number | Publication date |
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