CN116239476A - 一种盐酸司来吉兰异构体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸司来吉兰异构体的制备方法，具体的，以D‑苯丙氨醇为原料，经环合、保护、开环、炔基化、脱保护、甲基化制得盐酸司来吉兰S‑异构体，与现有技术相比，本发明使用的原料来源广泛，制备工艺操作简单，且收率高，无需复杂的后处理就可以使每步中间体的HPLC纯度≥97％；无需重结晶，就可使产物的HPLC纯度＞99.5％。

Description

一种盐酸司来吉兰异构体的制备方法
技术领域
本发明涉及化学制药领域，具体是一种盐酸司来吉兰异构体的制备方法。
背景技术
盐酸司来吉兰，化学名为(R)-N,α-二甲基-N-(2-丙炔基)苯乙胺盐酸盐，是一种不可逆的选择性B型单胺氧化酶抑制剂，能够有效抑制多巴胺的降解。1989年经美国FDA批准上市，临床用于治疗帕金森症。
盐酸司来吉兰CP、EP、USP标准中均有S-异构体的规定，而S-异构体的手性源为(+)-S-甲基苯丙胺，来源极为困难，市售标准品均为消旋体。而用消旋体做异构体的测定时，会存在计算方法不明确、难以准确定量等问题，因而需要提供一种盐酸司来吉兰异构体的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸司来吉兰异构体的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种盐酸司来吉兰异构体的制备方法，具体的，以D-苯丙氨醇为原料，经环合、保护、开环、炔基化、脱保护、甲基化制得盐酸司来吉兰S-异构体，其合成路线如下：
Figure BDA0003965960290000021
作为本发明进一步的方案：所述制备方法具体包括如下步骤：
(1)环合：D-苯丙氨醇与H2SO4回流，经环合制得化合物2；
(2)保护：将化合物2的甲苯溶液和N,N-二甲氨基磺酰氯在缚酸剂存在的条件下，上保护得到化合物3；
(3)开环：将化合物3经硼氢化钠开环还原得到化合物4；
(4)炔基化：在碱性条件下，化合物4与X取代丙炔(
Figure BDA0003965960290000022
)发生烷基化反应，制得化合物5；
(5)还原脱保护：在还原剂作用下，使化合物5还原脱去磺酰基，制得化合物6；
(6)甲基化：将化合物6与甲基化试剂发生甲基化反应，再经成盐制得化合物1(盐酸司来吉兰S-异构体)。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(2)中的反应温度为-10℃～150℃，优选的，所述反应温度优选0℃～60℃；所使用的缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水中的一种或多种，优选的，所述缚酸剂优选自三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾和氨水中的一种或多种。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(4)的反应温度为-10℃～150℃，优选的，所述反应温度优选为0℃～60℃；使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水中的一种或多种，优选的，所使用的碱优选自三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾和氨水中的一种或多种；所述X取代丙炔中X为氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、苯磺酸酯或对甲苯磺酸酯中的一种或多种，优选的，所述的X取代丙炔为3-溴丙炔。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(4)中所述化合物4、所述X取代丙炔和所述碱之间的摩尔比为1∶(1～2)∶(1～5)，更进一步的，所述化合物4、所述X取代丙炔和所述碱之间的摩尔比优选为1∶(1～1.5)∶(1～2)。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(5)中反应温度为-20℃～150℃，优选的，所述反应温度为50℃～100℃，更进一步的，反应温度为70℃～90℃。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(5)中使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种，优选的，所述溶剂选自甲苯；所述还原剂选自四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、三甲氧基氢化铝锂、三乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锌中的一种或多种，优选的，所述还原剂选自二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(5)中的化合物5和所述还原剂之间的摩尔比为1∶(1～10)，优选的，所述化合物5和所述还原剂之间的摩尔比为优选为1∶(3～6)。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(6)中反应温度为-20℃～100℃，优选的，反应温度为0℃～50℃；使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或多种，优选的，所述溶剂为甲醇；所述甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯、多聚甲醛-硼氢化钠、多聚甲醛-硼氢化钾、多聚甲醛-硼氢化锂、多聚甲醛-硼氢化锌、多聚甲醛-氰基硼氢化钠、多聚甲醛-三乙酰氧基硼氢化钠、甲醛-硼氢化钠、甲醛-硼氢化钾、甲醛-硼氢化锌、甲醛-氰基硼氢化钠、甲醛-三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种，优选的，所述甲基化试剂为甲醛-硼氢化钠、多聚甲醛-硼氢化钠、多聚甲醛-氰基硼氢化钠中的一种或多种。
作为本发明进一步的方案：所述步骤(6)中所述化合物6与所述甲基化试剂之间的摩尔比为1∶(1～5)，优选的，所述化合物6与所述甲基化试剂之间的摩尔比为优选为1∶(1～2)。
本发明所述化合物的化学名称为：
化合物2：(R)-2-苄基-氮杂环丙烷；
化合物3：(R)-2-苄基-N,N-二甲基氮杂环丙烷基-1-磺酰胺
化合物4：(S)-α-甲基-N-(N,N-二甲基磺酰基)苯乙胺
化合物5：(S)-α-甲基-N,N-(N,N-二甲基磺酰基,2-丙炔基)苯乙胺
化合物6：(S)-α-甲基-N-(2-丙炔基)苯乙胺盐酸盐
化合物1：(S)-N,α-二甲基-N-(2-丙炔基)苯乙胺盐酸盐(盐酸司来吉兰S-异构体)
与现有技术相比，本发明使用的原料来源广泛，制备工艺操作简单，且收率高，无需复杂的后处理就可以使每步中间体的HPLC纯度≥97％；无需重结晶，就可使产物的HPLC纯度＞99.5％。
附图说明
图1为本发明实施例所述的盐酸司来吉兰异构体的合成路线图。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
参阅图1，本发明公开了一种盐酸司来吉兰异构体的制备方法，具体的，以D-苯丙氨醇为原料，经环合、保护、开环、炔基化、脱保护、甲基化制得盐酸司来吉兰S-异构体，具体实施例如下：
实施例1
(1)环合：2L三口瓶中，投入D-苯丙氨醇(75.5g,500mmol)、甲苯(900ml)，于25-40℃滴加50％硫酸溶液(100g)。滴毕，搅拌30分钟，得澄清溶液，升温至回流，分水4小时(分出约58ml水)，降温至70-80℃，加入25％NaOH溶液(680ml)，升温至回流保温15小时。降至60-70℃，静置分层，有机相加混合溶液(150ml饱和NaCl溶液和150ml 8％NaOH溶液)洗一次，分层，有机相减压蒸除400ml甲苯得化合物2的甲苯溶液待用。
(2)保护：1L三口瓶中，投入步骤(1)制得的化合物2的甲苯溶液、三乙胺(75.7g,748.1mmol)，于25-30℃搅拌30分钟，滴加N,N-二甲氨基磺酰氯(78.9g,550mmol)，滴毕，升温至35-40℃搅拌反应6小时。抽滤，滤液加入1M HCl(200ml)洗涤，保留甲苯层。甲苯层加饱和NaHCO3溶液(300ml)洗涤，减压旋蒸得油状物(115.8g)。油状物加入异丙醇(60ml)和正己烷(120ml)，升温至40℃搅拌30分钟溶清，继续搅拌1小时，降温至10-15℃搅拌1小时，析出固体，继续降温至0-5℃搅拌2小时，抽滤，正己烷(60ml)淋洗，减压烘干得到化合物3的白色固体65.4g，收率为85％，纯度>99％[HPLC归一化法，色谱柱：Phenomenex C18 250×4.6mm,5μm；流动相：20mM磷酸二氢钾：乙腈(60:40)；流速：1.0mL/min；检测波长：210nm]。ee值>99.5％[HPLC归一化法，色谱柱：CHIRALPAK AD-H 250×4.6mm,5μm；流动相：正己烷：异丙醇(97.5:2.5)；流速：1.0mL/min；检测波长：215nm]。其核磁氢谱相关数据为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:2.26(d,J＝4.3Hz,1H,PhCH2),2.41(d,J＝6.8Hz,1H,PhCH2),2.59(s,6H,-N(CH3)),2.68(dd,J＝13.9,7.2Hz,1H,-NCH2),2.79–2.73(m,1H,-NCH),2.89(dd,J＝13.9,5.1Hz,1H,-NCH2),7.36–7.22(m,5H,C6H5)。其核磁碳谱相关数据为：13C NMR(DMSO-d6)δ138.04,129.67,128.97,127.17,40.70,38.21,37.34,32.47。
(3)开环：250ml反应瓶中加入步骤(2)制得的化合物3(17g,66.8mmol)、乙醇(85ml)，搅拌溶解澄清。室温滴加硼氢化钠水溶液(硼氢化钠(3.0g,76.1mmol)和水6g配制)，滴毕，反应15小时。降至0-5℃，控温≤15℃滴加6M HCl，调节pH＝5～6，控温≤30℃滴加20％NaOH溶液调节pH＝7～8，滴毕，搅拌30分钟。抽滤，乙醇(20ml)淋洗滤饼，滤液减压蒸净乙醇。蒸馏完毕，加入甲苯(85ml)和水(34ml)萃取，静置分出水层，水层加入甲苯(34ml)再提取一次，合并两次甲苯层。减压蒸净甲苯，得到化合物4的油状物(17g，收率：98％，纯度>95％)。ee值>99.5％[HPLC归一化法，色谱柱：CHIRALPAK AD-H250×4.6mm,5μm；流动相：正己烷：异丙醇(97.5:2.5)；流速：1.0mL/min；检测波长：215nm]。其ESI-MS相关数据为:m/z＝243.12[M]+。其核磁氢谱相关数据为：1HNMR(600MHz,Chloroform-d),δ:1.23-1.24(dd,J＝6.5,1.9Hz,3H,CH3),2.60-2.62(m,6H,N(CH3)2),2.76-2.82(m,2H,CH2),3.61-3.62(dd,J＝12.2,6.8Hz,1H,CH),7.20-7.31(m,5H,C6H5)。其核磁碳谱相关数据为：13C NMR(Chloroform-d)δ137.71,129.68,128.65,126.83,51.85,43.72,37.90,21.72。
(4)炔基化：250ml反应瓶中加入步骤(3)制得的化合物4的油状物(17g,66.8mmol)，乙腈(50ml)，室温搅拌溶清。加氢氧化钾(6g,92mmol)，搅拌分散。滴加3-溴丙炔(10.2g,84.9mmol)，滴毕，室温保温反应2小时，抽滤，滤液减压蒸净乙腈，加甲苯(85ml)和水(34ml)萃取，静置分出水层，水层加入甲苯(34ml)再提取一次，合并两次甲苯层。加无水硫酸钠(2g)和活性炭(1.2g)，室温搅拌脱色1小时，抽滤，滤液减压蒸净甲苯，加乙醇(34ml)和正己烷(68ml)，40-45℃搅拌溶清，缓慢降至10-15℃析晶2小时，再降温至0-5℃，保温1小时，抽滤，正己烷(20ml)淋洗滤饼，减压干燥得到化合物5的类白色固体(13.9g，收率：70％，纯度>97％)。ee值>99.5％[HPLC归一化法，色谱柱：CHIRALPAK AD-H 250×4.6mm,5μm；流动相：正己烷：异丙醇(98:2)；流速：1.0mL/min；检测波长：220nm]。其ESI-MS相关数据为:m/z＝281.13[M]+。其核磁氢谱相关数据为：1HNMR(600MHz,Chloroform-d),δ:1.26-1.28(d,J＝6.8Hz,3H,CH3),2.27-2.28t,J＝2.4Hz,1H,-CCH),2.71(s,6H,N(CH3)2),2.76-2.82dd,J＝13.4,8.6Hz,1H,pHCH2),3.03-3.08(dd,J＝13.4,6.0Hz,1H,pHCH2),3.95-3.96(t,J＝2.2Hz,2H,NCH2),4.06-4.11(dq,J＝8.3,6.6Hz,1H,NCH),7.19-7.31(m,5H,C6H5)。其核磁碳谱相关数据为：13C NMR(Chloroform-d)δ138.61,129.42,128.53,126.61,81.06,72.07,56.73,41.82,37.73,32.96,18.16。
(5)还原脱保护：250ml反应瓶内加入步骤(4)制得的化合物5(12g,42.8mmol)和甲苯(36ml)，升温至60～70℃。控温60～70℃，滴加70％红铝/甲苯溶液(68g,235mmol，可再加适量甲苯稀释以防固化)，约2小时滴毕，60～70℃保温反应4～6小时，反应料液降至室温，待用。
在另一反应瓶中加入10％氢氧化钠水溶液(120g)，降温至5～10℃，滴加上述反应料液，滴毕，静置分出水层，水层加甲苯(48ml)萃取，合并两次甲苯层，依次用5％碳酸氢钠水溶液(48g)、10％氯化钠水溶液(48g)洗涤，分净水层。减压蒸净甲苯，得到油状物。加异丙醇(36ml)溶清油状物，控温10～25℃，滴加浓盐酸(4.3g)，滴毕，10～25℃搅拌4小时，再降至0～5℃搅拌1小时，抽滤，冷异丙醇(10ml)淋洗滤饼，减压烘干得化合物6的白色固体(6.1g，收率：68％，纯度>98％)。ee值>99.5％[HPLC归一化法，色谱柱：CHIRALPAK AD-H 250×4.6mm,5μm；流动相：正己烷：异丙醇(98.5:1.5)；流速：1.0mL/min；检测波长：220nm]。其ESI-MS相关数据为:m/z＝174.13[M]+。其核磁氢谱相关数据为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6),δ:1.38-1.39(d,J＝6.5Hz,3H,CH3),2.58-2.60(dd,J＝13.1,10.4Hz,1H,-NCH),2.87-2.93(dd,J＝13.2,3.9Hz,1H,pHCH2),3.49-3.53(ddd,J＝10.8,7.0,4.3Hz,1H,pHCH2),3.70-3.74(d,J＝2.6Hz,1H,-CCH),3.91-3.97(m,2H,NCH2),7.23-7.35(m,5H,C6H5)。其核磁碳谱相关数据为：13C NMR(DMSO-d6)δ137.34,129.73,129.18,127.35,79.85,75.65,54.37,38.58,33.62,15.48。
(6)甲基化：250ml反应瓶中加入步骤(5)制得的化合物6(5.5g,26.2mol)，甲醇(44ml)，搅拌溶清。降温至0-5℃，缓慢滴入甲醛水溶液(3.2g,39.3mol)。滴毕，0-10℃保温反应2小时。控温0-10℃滴加硼氢化钠水溶液(硼氢化钠(1.6g,39.3mmol)和水(3g)配制)，滴毕，0～10℃保温反应1-2小时。缓慢滴入6M盐酸，调节pH＝5～6，继续往里滴入15％氢氧化钠水溶液，调节pH＝7～8。减压蒸净甲醇，加入甲苯(44ml)和水(22ml)萃取，将水层用甲苯(20ml)再萃取一次，合并甲苯层。加饱和氯化钠溶液(20g)洗涤，减压蒸净甲苯，得到油状物。加入乙酸乙酯(28ml)搅拌溶清。
控温＜30℃滴入浓盐酸(2.6g)，滴毕，20～30℃搅拌2小时。减压蒸净溶剂，加入乙酸乙酯(28ml)，升至回流搅拌1小时，缓慢降温至10-15℃，并在该温度下保温搅拌1小时，抽滤，滤饼用冷乙酸乙酯(6ml)洗涤，抽干。滤饼减压烘干得化合物1的白色固体(4.4g，收率：76％，纯度>99.5％)。ee值>99.5％[HPLC归一化法，色谱柱：CHIRALPAK AD-H 250×4.6mm,5μm；流动相：环己烷：异丙醇(99.8:0.2)；流速：1.0mL/min；检测波长：220nm]。其ESI-MS相关数据为:m/z＝188.14[M]+。其核磁氢谱相关数据为：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H,HCl)),7.35(t,J＝7.6Hz,2H,C6H5),7.30–7.24(m,3H,C6H5),4.29–4.13(m,2H,NCH2),3.87(d,J＝13.7Hz,1H,-CCH),3.69(s,1H,phCH2),3.36(d,J＝30.0Hz,1H,phCH2)).2.80(t,J＝6.5Hz,3H,-NCH3),2.68(dt,J＝24.6,12.1Hz,1H,-NCH),1.12(dd,J＝28.7,6.6Hz,3H,CH3)。其核磁碳谱相关数据为：13C NMR(DMSO-d6)δ137.52,137.39,129.75,129.20,127.40,81.50,74.54,74.45,61.30,42.96,42.15,37.33,36.06,35.61,35.08,13.97,12.05。
实施例2
与实施例1的区别为：步骤(2)中的反应温度为5～10℃，所得化合物3的收率为84％，纯度为97％。
实施例3
与实施例1的区别为：步骤(2)中的反应温度为80～90℃，所得化合物3的收率为82％，纯度为98％。
实施例4
与实施例1的区别为：步骤(4)的反应温度为5～10℃，所得化合物5的收率为69％，纯度为97％。
实施例5
与实施例1的区别为：步骤(4)的反应温度为80～90℃，所得化合物5的收率为65％，纯度为96％。
实施例6
与实施例1的区别为：步骤(4)中所述化合物4、所述X取代丙炔和所述碱之间的摩尔比为1∶1.5∶2，制得的化合物5的收率为66％，纯度为97％。
实施例7
与实施例1的区别为：步骤(4)所述化合物4、所述X取代丙炔和所述碱之间的摩尔比为1∶2∶5，制得的化合物5的收率为67％，纯度为96％。
实施例8
与实施例1的区别为：步骤(5)中反应温度为10～20℃，制得的化合物6的收率为65％，纯度为98％。
实施例9
与实施例1的区别为：步骤(5)中反应温度为75～85℃，制得的化合物6的收率为64％，纯度为97％。
实施例10
与实施例1的区别为：步骤(5)中的化合物5和所述还原剂之间的摩尔比为1∶3，制得的化合物6的收率为67％，纯度为98％。
实施例11
与实施例1的区别为：步骤(5)中的化合物5和所述还原剂之间的摩尔比为1∶8，制得的化合物6的收率为65％，纯度为98％。
实施例12
与实施例1的区别为：步骤(6)中反应温度为-10～0℃，制得的化合物1的收率为74％，纯度为99％。
实施例13
与实施例1的区别为：步骤(6)中反应温度为60～70℃，制得的化合物1的收率为75％，纯度为99％。
实施例14
与实施例1的区别为：步骤(6)中所述化合物6与所述甲基化试剂之间的摩尔比为1∶3，制得的化合物1的收率为74.5％，纯度为99％。
实施例15
与实施例1的区别为：步骤(6)中所述化合物6与所述甲基化试剂之间的摩尔比为1∶1，制得的化合物1的收率为75.5％，纯度为99％。
从以上的描述中可以看出，本发明上述的实施例实现了如下的技术效果：
比较实施例1、2、3可知，步骤(2)保护反应温度限定在本申请优选的范围内有利于提高保护反应产物的收率。
比较实施例1、4、5、6、7可知，步骤(4)炔基化反应温度以及化合物4∶X取代丙炔∶所述碱之间的摩尔比限定在本申请优选的范围内有利于提高炔基化反应产物的收率。
比较实施例1、8、9、10、11可知，步骤(5)还原脱保护反应温度以及化合物5∶还原剂之间的摩尔比限定在本申请优选的范围内有利于提高还原脱保护反应产物的收率。
比较实施例1、12、13、14、15可知，步骤(6)甲基化反应温度以及化合物6∶甲基化试剂之间的摩尔比限定在本申请优选的范围内有利于提高盐酸司来吉兰异构体的收率。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (13)

1.一种盐酸司来吉兰异构体的制备方法，其特征在于，以D-苯丙氨醇为原料，经环合、保护、开环、炔基化、脱保护、甲基化制得盐酸司来吉兰S-异构体，合成路线如下：
Figure FDA0003965960280000011
2.根据权利要求1所述的一种盐酸司来吉兰异构体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)环合：D-苯丙氨醇与H2SO4回流，经环合制得化合物2；
(2)保护：将化合物2的甲苯溶液和N,N-二甲氨基磺酰氯在缚酸剂存在的条件下，上保护得到化合物3；
(3)开环：将化合物3经硼氢化钠开环还原得到化合物4；
(4)炔基化：在碱性条件下，化合物4与X取代丙炔
Figure FDA0003965960280000012
发生烷基化反应，制得化合物5；
(5)还原脱保护：在还原剂作用下，使化合物5还原脱去磺酰基，制得化合物6；
(6)甲基化：将化合物6与甲基化试剂发生甲基化反应，再经成盐制得化合物1(盐酸司来吉兰S-异构体)。
3.根据权利要求2所述的一种盐酸司来吉兰异构体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的反应温度为-10℃～150℃；使用的缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水中的一种或多种。
4.根据权利要求2或3所述的一种盐酸司来吉兰异构体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的反应温度为0℃～60℃；使用的缚酸剂选自三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾和氨水中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的一种盐酸司来吉兰异构体的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)的反应温度为-10℃～150℃；使用的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水中的一种或多种；所述X取代丙炔中X为氯、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、苯磺酸酯或对甲苯磺酸酯中的一种或多种；所述化合物4、所述X取代丙炔和所述碱之间的摩尔比为1∶(1～2)∶(1～5)。
6.根据权利要求2或5所述的一种盐酸司来吉兰异构体的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)的反应温度为0℃～60℃；使用的碱选自三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾和氨水中的一种或多种；所述的X取代丙炔为3-溴丙炔；所述化合物4、所述X取代丙炔和所述碱之间的摩尔比为1∶(1～1.5)∶(1～2)。
7.根据权利要求2所述的一种盐酸司来吉兰异构体的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中反应温度为-20℃～150℃。
8.根据权利要求2或7所述的一种盐酸司来吉兰异构体的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中反应温度为50℃～100℃。
9.根据权利要求2或7所述的一种盐酸司来吉兰异构体的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中反应温度为70℃～90℃。
10.根据权利要求2所述的一种盐酸司来吉兰异构体的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环和乙二醇二甲醚中的一种或多种；所述还原剂选自四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、三甲氧基氢化铝锂、三乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锌中的一种或多种；所述化合物5和所述还原剂之间的摩尔比为1∶(1～10)。
11.根据权利要求2或10所述的一种盐酸司来吉兰异构体的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中使用的溶剂选自甲苯；所述还原剂选自二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠；所述化合物5和所述还原剂之间的摩尔比为优选为1∶(3～6)。
12.根据权利要求2所述的一种盐酸司来吉兰异构体的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中反应温度为-20℃～100℃；使用的溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇和水中的一种或多种；所述甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯、多聚甲醛-硼氢化钠、多聚甲醛-硼氢化钾、多聚甲醛-硼氢化锂、多聚甲醛-硼氢化锌、多聚甲醛-氰基硼氢化钠、多聚甲醛-三乙酰氧基硼氢化钠、甲醛-硼氢化钠、甲醛-硼氢化钾、甲醛-硼氢化锌、甲醛-氰基硼氢化钠、甲醛-三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种；所述化合物6与所述甲基化试剂之间的摩尔比为1∶(1～5)。
13.根据权利要求2或12所述的一种盐酸司来吉兰异构体的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中反应温度为0℃～50℃；所述溶剂为甲醇；所述甲基化试剂为甲醛-硼氢化钠、多聚甲醛-硼氢化钠、多聚甲醛-氰基硼氢化钠中的一种或多种；所述化合物6与所述甲基化试剂之间的摩尔比为1∶(1～2)。
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