CN110668952B - 一种盐酸苄非他明的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学制药领域，具体涉及盐酸苄非他明的制备方法。本发明方法避免了使用麻黄碱、伪麻黄碱、脱氧麻黄碱等管控品；本发明的原料廉价易得，降低了合成成本。使用本发明制备方法，可以高收率得到高纯度的目标化合物，易于工业化的大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域，具体涉及盐酸苄非他明(BenzphetamineHydrochloride)的制备方法。
背景技术
苄非他明(1)能兴奋中枢和抑制食欲，临床上其盐酸盐(2)用于治疗肥胖病和糖尿病患者欣快瘦身剂。
US20110046416A1公开了盐酸苄非他明的制备方法，该方法是以盐酸L-脱氧麻黄碱(3)为原料，在碳酸钾作用下与苄氯进行胺的烷基化，即得苄非他明(1)，成盐酸盐后即得盐酸苄非他明(2)，工艺流程如下式所示。
文献(Tetrahedron Lett.2015,56,6488-6490)公开了盐酸苄非他明的制备方法，该方法是以天然麻黄碱(4)盐酸盐为原料，经钯-碳催化氢化脱氧、苯甲醛-氰基硼氢化钠还原胺化、成盐酸盐制得盐酸苄非他明(2)，工艺流程如下式所示。
文献(Org.Process Res.Dev.2014,18,495-500)公开了盐酸苄非他明的制备方法，该方法是以天然伪麻黄碱(5)盐酸盐为原料，经镍催化氢化脱氧、苄氯-碳酸钾胺烷基化、成盐酸盐制得盐酸苄非他明(2)，工艺流程如下式所示。
盐酸L-脱氧麻黄碱(3)可以通过苯丙酮(6)为原料制得，该方法经甲胺-硼氢化钠还原胺化，酒石酸拆分(J.Chem.Soc.Perkin Trans II 1986,1881-86)，氨水脱盐和盐酸成盐步骤，工艺流程如下式所示。
麻黄碱(4)、伪麻黄碱(5)、脱氧麻黄碱(3,7,8,9)，无论是其消旋体还是光学纯体，无论是其碱的形式还是盐的形式，都属违禁化合物。属公安局管制，不能随意使用和生产。
因此，亟需研究一种新的盐酸苄非他明制备方法。
发明内容
为改善上述技术问题，本发明提供一种盐酸苄非他明的制备方法，其中，所述制备方法包括以下步骤：
(1)脱磺酰基：化合物(15)与脱磺酰基试剂进行反应，制得化合物(16)；
(2)甲基化：化合物(16)与甲基化试剂进行反应，得到苄非他明(1)；
(3)成盐：苄非他明(1)与含HCl的物质进行反应，制得盐酸苄非他明(2)。
其中，R为C1-6烷基、胺基、芳基、杂芳基等，上述基团可以任选被至少一个卤素、胺基、C1-6烷基、芳基等取代；例如，R选自甲基、三氟甲基、苯基、对甲苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、二甲胺基、二异丙胺基。
根据本发明，步骤(1)中，
所述反应的温度为-20℃～150℃，优选为50℃～100℃；
所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂选自芳烃类溶剂、醚类溶剂中的一种、两种或更多种，例如甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种、两种或更多种；
所述脱磺酰基试剂选自四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、三甲氧基氢化铝锂、三乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、乙二胺、丙二胺、丁二胺中的一种、两种或更多种，优选为二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠；
化合物(15)与脱磺酰基试剂的摩尔比为1:(1～10)，优选为1:(3～6)；
步骤(2)中，
所述甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯、多聚甲醛-硼氢化钠、多聚甲醛- 硼氢化钾、多聚甲醛-硼氢化锂、多聚甲醛-硼氢化锌、多聚甲醛-氰基硼氢化钠、多聚甲醛-三乙酰氧基硼氢化钠、甲醛、甲醛-硼氢化钠、甲醛-硼氢化钾、甲醛- 硼氢化锂、甲醛-硼氢化锌、甲醛-氰基硼氢化钠、甲醛-三乙酰氧基硼氢化钠中的一种、两种或更多种；
化合物(16)与甲基化试剂的摩尔比为1:(1～5)，优选为1:(1～2)；
所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂选自芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、醇类溶剂、水中的一种、两种或更多种，例如甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种、两种或更多种；
所述反应的温度为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃；
步骤(3)中，
所述反应的温度为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃；
所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂选自芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烷类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、醇类溶剂、水中的一种、两种或更多种，例如甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、醋酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种、两种或更多种；
所述含HCl的物质可以选自氯化氢-醇溶液、氯化氢-酯溶液中的一种、两种或更多种，例如氯化氢-甲醇溶液、氯化氢-乙醇溶液、氯化氢-异丙醇溶液、氯化氢-醋酸甲酯溶液、氯化氢-醋酸乙酯溶液、氯化氢-醋酸异丙酯溶液中的一种、两种或更多种；
苄非他明(1)与氯化氢的摩尔比为1:(1～10)，优选为1:(1～2)。
其中，所述化合物(15)可以通过化合物(14)制备，所述制备方法具体为：
化合物(14)与苄基化试剂进行苄基化反应，得到化合物(15)。
所述苄基化试剂为BnX，其中，Bn为苄基，X为卤素(氟、氯、溴、碘)、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯。优选的，所述苄基化试剂为苄氯；
根据本发明，所述反应的温度为-10℃～150℃，优选为0℃～60℃；
所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂选自芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂、酰胺类溶剂、醇类溶剂、水中的一种、两种或更多种，例如甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、水中的一种、两种或更多种；
所述反应可以加入碱，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水中的一种、两种或更多种，优选为三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中的一种、两种或更多种；
化合物(14)与苄基化试剂与碱的摩尔比为1:(1～2):(1～5)，优选为1: (1～1.5):(1～2)。
其中，所述化合物(14)可以通过化合物(13)制备，所述制备方法具体为：
还原开环：化合物(13)与还原剂进行反应，制得化合物(14)。
根据本发明，所述反应的温度为-20℃～150℃，优选为0℃～100℃；
所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂选自芳烃类溶剂、醚类溶剂、醇类溶剂中的一种、两种或更多种，例如甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种、两种或更多种；
所述还原剂可以选自四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、三甲氧基氢化铝锂、三乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌中的一种、两种或更多种，优选为硼氢化钠；
所述化合物(13)与还原剂的摩尔比为1:(1～10)，优选为1:(1～1.5)。
所述化合物(13)可通过文献报道的方法进行合成，或通过购买获得。
所述化合物(13)可由如下方法制备而成，所述方法包括下述步骤：
a)还原：氨基酸D-苯丙氨酸(10)与还原剂和还原助剂发生还原反应，制得化合物(11)；
b)脱水环合：化合物(11)与环合试剂发生脱水环合，制得化合物(12)；
c)磺酰化：化合物(12)与磺酰氯试剂发生磺酰化反应，制得化合物(13)；
本发明的优选技术方案中，还原步骤所述的反应温度为-20℃～150℃，优选为0℃～100℃；
本发明的优选技术方案中，还原步骤所述的溶剂可以是甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚的任一种或其组合；
本发明的优选技术方案中，还原步骤所述的还原剂可以是四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、三甲氧基氢化铝锂、三乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌任一种或其组合，优选为硼氢化钠、硼氢化钾；
本发明的优选技术方案中，还原步骤所述的还原助剂可以是三氯化铝、三氟化硼乙醚、氯化锌、四氯化钛、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、硫酸、盐酸、碘、三甲基氯硅烷的任一种或其组合，优选为甲磺酸、硫酸；
本发明的优选技术方案中，还原步骤所述的D-苯丙氨酸(10):还原剂:还原助剂的摩尔比为1:1～10:0～10，优选为1:2～5:0～5；
本发明的优选技术方案中，脱水环合步骤所述的反应温度为25℃～150℃，优选为80℃～130℃；
本发明的优选技术方案中，脱水环合步骤所述的溶剂可以是甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、二氯甲烷、水的任一种或其组合；
本发明的优选技术方案中，脱水环合步骤所述的环合试剂可以是硫酸-氢氧化钠、硫酸-氢氧化钾、硫酸-氢氧化锂、硫酸-氢氧化钙、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钠、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钾、氯磺酸-三乙胺-氢氧化锂、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钙的任一种或其组合，优选为硫酸-氢氧化钠、硫酸-氢氧化钾；
本发明的优选技术方案中，脱水环合步骤所述的化合物(11):环合试剂的摩尔比为1:1～5，优选为1:1～2；
本发明的优选技术方案中，磺酰化步骤所述的反应温度为-20℃～100℃，优选为0℃～50℃；
本发明的优选技术方案中，磺酰化步骤所述的溶剂可以是甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁醚、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈、二甲基甲酰胺、水的任一种或其组合；
本发明的优选技术方案中，磺酰化步骤可以加入碱，所述的碱可以是三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂的任一种或其组合，优选为三乙胺、氢氧化钠；
本发明的优选技术方案中，磺酰化步骤所述的磺酰氯试剂为RSO2Cl，其中， R为C1-6烷基、胺基、芳基、杂芳基等，上述基团可以任选被至少一个卤素、胺基、C1-6烷基、芳基等取代。例如，磺酰氯试剂为甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、2,3-磺酰氯、4-吡啶磺酰氯、2-嘧啶磺酰氯、二甲胺磺酰氯、二异丙胺磺酰氯的任一种或其组合，优选为对甲苯磺酰氯、二甲胺基磺酰氯；
本发明的优选技术方案中，磺酰化步骤所述的化合物(12):磺酰氯:碱的摩尔比为1:1～2:1～5，优选为1:1～1.5:1～3。
本发明所述化合物的化学名称为：
化合物(1)：(2S)-N-甲基-N-苄基-1-苯基丙-2-胺；
化合物(2)：(2S)-N-甲基-N-苄基-1-苯基丙-2-胺盐酸；
化合物(10)：(R)-2-氨基-3-苯基丙酸；
化合物(11)：(R)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇；
化合物(12)：(R)-2-苄基环乙亚胺；
化合物(13)：(R)-2-苄基-1-R代磺酰基环乙亚胺；
化合物(14)：(S)-N-(1-甲基-2-苯基乙基)R代磺酰胺；
化合物(15)：(S)-N-(1-甲基-2-苯基乙基)-N-苄基R代磺酰胺；
化合物(16)：(S)-N-苄基-1-苯基丙-2-胺。
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
1)本发明方法避免了使用麻黄碱、伪麻黄碱、脱氧麻黄碱等管控品；本发明的原料廉价易得，降低了合成成本；
2)使用本发明制备方法，可以高收率得到高纯度的目标化合物，易于工业化的大规模生产。
具体实施方式
本发明所使用的高压液相(HPLC)参数是：柱子，Sunfire C18,250mX4.6mm, 5μm；柱温，45℃；稀释剂，水-甲醇(1:1,v/v)；流速，0.8ml/min；检测波长， UV260nm；进样体积，10μl；样品浓度，0.5mg/ml；流动相A，1000ml水含1ml 三乙胺和1.56g磷酸二氢钠二水合物，磷酸调pH值5.5；流动相B，乙腈；
本发明获得氢谱(1HNMR)数据所使用的仪器是布鲁克公司的400兆赫核磁共振仪(BrukerAdvance II 400MHz)；四甲基硅(TMS)作内标，室温收集；化学位移(δ)为百万分之一(ppm)；单峰记作s，双重峰记作d，三重峰记作 t，四重峰记作q，多重峰记作m，宽单峰记作brs；偶合常数记作j，单位为Hz；氘代溶剂为氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲亚砜(DMSO-d6)；
本发明获得质谱(MS)数据所使用的仪器是岛津液质联用仪(Shimadzu LCMS2010EV)，正向(positive)，给出分子量加氢的离子峰(MH+)；
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/ 重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
以下将结合实施例具体说明本发明；本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不受实施例的限制，任何未背离本发明精神、实质、原理下所作的改变、修饰、代替、组合、简化，均为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围内。
制备例：化合物(13)的制备
化合物(13)可按照以下流程进行制备：
1.化合物(R)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇(11)的制备：
1)于室温和搅拌条件下，将165克D-苯丙氨酸(10)悬浮于1升1,4-二氧六环中，然后分10批次共加入95克硼氢化钠，加毕继续搅拌半小时；
2)控温在低于20℃下，缓慢滴加120克浓硫酸，于室温下继续搅拌20小时；
3)室温搅拌下缓慢滴加100毫升甲醇，于60℃下减压蒸除溶剂后，加入1 升5N的氢氧化钠溶液，搅拌回流3小时；
4)冷至室温，加入1升甲苯，室温搅拌30分钟，然后静置分层；
5)分出的有机相即是所要的化合物(11)的甲苯溶液，直接用于下一步反应。
2.化合物(R)-2-苄基环乙亚胺(12)的制备：
1)于室温条件下，往所得的化合物(11)甲苯溶液中，加入200毫升50％的硫酸，搅拌30分钟充分成盐；
2)回流分水后，于80℃下，加入600毫升25％的氢氧化钠溶液；
3)继续搅拌回流20小时，冷至室温，静置分层；
4)有机层用200毫升饱和食盐水和200毫升10％氢氧化钠的混合溶液洗涤；
5)分出的有机相即是所要的化合物(12)的甲苯溶液，直接用于下一步反应。
3.化合物(R)-2-苄基-1-二甲胺基磺酰基环乙亚胺(13)的制备：
1)于室温和搅拌条件下，往所得的化合物(12)甲苯溶液中，加入150克三乙胺；
2)缓慢滴加140克二甲氨基磺酰氯，滴加完成后，于室温下继续搅拌6小时；
3)抽滤除盐，滤液依次用1N的盐酸洗涤(洗至水层pH4～6)、饱和碳酸氢钠洗涤(洗至水层pH7～8)、无水硫酸钠干燥，然后抽滤除硫酸钠，滤液减压浓缩彻除溶剂得油状物；
4)将油状物与100毫升异丙醇和250毫升正己烷混合，于40℃下搅拌30 分钟、10～15℃下搅拌1小时、0～5℃下搅拌2小时；
5)抽滤，滤饼用正己烷淋洗，50℃下真空干燥，得200克化合物(13)，白色固体；以苯丙氨酸计连续三步骤总收率为83％；化学纯度为99.88％，光学纯度为99.95ee％；
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ1.58(d,J＝4.4Hz,1H),2.13(d,J＝4.4Hz,1H), 2.66(s,6H),2.69(dd,J＝14.0,6.8Hz,1H),2.80-2.90(m,1H),2.95(dd,J＝14.0,7.2Hz,1H),7.20-7.28(m,3H),7.30-7.42(m,2H)；m/z 241(M+H)。
实施例1化合物(S)-N-(1-甲基-2-苯基乙基)二甲胺基磺酰胺(14)的制备
1)将170克化合物(13)溶于800毫升乙醇，控温25～30℃搅拌下，滴加硼氢化钠的水溶液(30克硼氢化钠和60毫升水)，然后于40～45℃下继续搅拌16小时；
2)控温10～20℃搅拌下，先用6N的盐酸将反应混合物的pH调至5～6，然后用15％的氢氧化钠调至7～8；
3)抽滤除盐，滤液于50℃下减压蒸除溶剂后，加入800毫升甲苯和300毫升水；
4)于室温下搅拌30分钟，静置分层，分出甲苯相；
5)减压蒸除甲苯，即是所要的化合物(14)，直接用于下一步反应。
实施例2化合物(S)-N-(1-甲基-2-苯基乙基)-N-苄基二甲胺基磺酰胺(15)的制备
1)将实施例1所得的化合物(14)溶于300毫升二甲基甲酰胺，控温25～30℃搅拌下，加入60克氢氧化钾，30分钟后滴加90克苄氯，继续保温搅拌3小时；
2)加入1升甲苯和500毫升饱和食盐水，于室温下搅拌30分钟后，静置分层，有机相用300毫升5％的食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除盐；
3)滤液于50℃下减压蒸除甲苯后，加入150毫升异丙醇和300毫升正己烷；
4)于40-45℃下搅拌30分钟、10～15℃下搅拌2小时、0～5℃下搅拌1小时；
5)抽滤，滤饼用正己烷淋洗，50℃下真空干燥，得210克化合物(15)，白色固体；以化合物(13)计连续两步骤总收率为89％；化学纯度为99.90％，光学纯度为99.97ee％；
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ1.27(d,J＝6.8Hz,3H),2.20-2.33(m,1H),2.70(s, 6H),2.82(dd,J＝14.0,6.8Hz,1H),3.08(dd,J＝14.0,7.2Hz,1H),3.86(s,2H),7.15-7.55(m,10H)；m/z 333(M+H)。
实施例3化合物(S)-N-(1-甲基-2-苯基乙基)苄胺(16)的制备
1)将680克还原铝(Red-Al)溶于350毫升甲苯，控温80～85℃搅拌下，缓慢滴加120克化合物(15)的甲苯(350毫升)溶液，继续保温搅拌5小时，然后冷至室温待用；
2)控温25～30℃搅拌下，将上述冷至室温的反应液，缓慢滴加到1200克 10％的氢氧化钠溶液，加毕继续保温搅拌1小时后，静置分层；
3)有机层依次用500毫升5％的碳酸氢钠和500毫升5％的食盐水洗涤；
4)无水硫酸钠干燥，抽滤除硫酸钠，滤液减压浓缩彻除溶剂后，加入500 毫升甲醇；
5)减压蒸除约200毫升甲醇，余下的化合物(16)的甲醇溶液，备下一步反应使用。
实施例4化合物苄非他明(1)的制备
1)于0～10℃和搅拌条件下，往实施例3所得的化合物(16)的甲醇溶液中，缓慢加滴加32克甲醛水溶液，1小时滴加完，继续搅拌2小时；
2)于0～10℃和搅拌条件下，滴加硼氢化钠的水溶液(15克硼氢化钠和30 毫升水)，1小时滴加完，继续搅拌2小时；
3)于0～10℃和搅拌条件下，反应混合物的pH，先用1N的盐酸调至4～6，然后用1N的氢氧化钠溶液调至7～8；
4)50℃下减压蒸除溶剂，加入300毫升甲苯和200毫升水，于室温下搅拌 30分钟，静置分层；
5)有机相用100毫升水和100毫升浓氨水的混合液洗涤，50℃下减压蒸除溶剂，即得油状苄非他明(1)，待下一步成盐纯化。
实施例5化合物盐酸苄非他明(2)的制备
1)往实施例4所得的油状苄非他明(1)加入300毫升异丙醇，于室温搅拌下缓慢滴加35毫升浓盐酸，滴加完继续搅拌2小时；
2)于50℃下减压蒸除至干，加入300毫升异丙醇和2克活性炭，于50～55℃下搅拌1小时；
3)减压抽滤，滤液于10～15℃下搅拌2小时，0～5℃下搅拌1小时；
4)减压抽滤，滤饼用冷的异丙醇洗涤，抽干；
5)滤饼于40～45℃下减压干燥，即得盐酸苄非他明(2)产品，80克，白色固体；以化合物(15)计连续三步骤总收率为80％；化学纯度为99.92％，光学纯度为99.97ee％；
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ1.05-1.25(m,3H),2.55-2.75(m,1H),2.79(s, 3H),3.22-3.52(m,1H),3.62-3.78(m,1H),4.10-4.20(m,2H),7.20-7.50(m,10H),9.12(brs,1H)；m/z 240(M+H)。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (15)
1.一种盐酸苄非他明的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
其中，R为C1-6烷基、胺基、芳基、杂芳基，上述基团任选被至少一个卤素、C1-6烷基、芳基取代；
(1)脱磺酰基：化合物(15)与脱磺酰基试剂进行反应，制得化合物(16)；
(2)甲基化：化合物(16)与甲基化试剂进行反应，得到苄非他明(1)；
(3)成盐：苄非他明(1)与含HCl的物质进行反应，制得盐酸苄非他明(2)。
2.根据权利要求1所述的盐酸苄非他明的制备方法，其特征在于，
R选自甲基、三氟甲基、苯基、对甲苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、二甲胺基、二异丙胺基。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸苄非他明的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中，
所述反应的温度为-20℃～150℃；
所述脱磺酰基试剂选自四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、三甲氧基氢化铝锂、三乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、乙二胺、丙二胺、丁二胺中的一种、两种或更多种；
步骤(2)中，
所述甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯、多聚甲醛-硼氢化钠、多聚甲醛-硼氢化钾、多聚甲醛-硼氢化锂、多聚甲醛-硼氢化锌、多聚甲醛-氰基硼氢化钠、多聚甲醛-三乙酰氧基硼氢化钠、甲醛、甲醛-硼氢化钠、甲醛-硼氢化钾、甲醛-硼氢化锂、甲醛-硼氢化锌、甲醛-氰基硼氢化钠、甲醛-三乙酰氧基硼氢化钠中的一种、两种或更多种；
所述反应的温度为-20℃～100℃；
步骤(3)中，
所述反应的温度为-20℃～100℃；
所述含HCl的物质选自氯化氢-醇溶液、氯化氢-酯溶液中的一种、两种或更多种。
4.根据权利要求3所述的盐酸苄非他明的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中，所述反应的温度为50℃～100℃；
和/或，所述脱磺酰基试剂为二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠；
步骤(2)中，
所述反应的温度为0℃～50℃；
步骤(3)中，
所述反应的温度为0℃～50℃；
所述含HCl的物质选自氯化氢-甲醇溶液、氯化氢-乙醇溶液、氯化氢-异丙醇溶液、氯化氢-醋酸甲酯溶液、氯化氢-醋酸乙酯溶液、氯化氢-醋酸异丙酯溶液中的一种、两种或更多种。
5.根据权利要求1-4任一项中所述的盐酸苄非他明的制备方法，其特征在于，所述化合物(15)通过化合物(14)制备，所述制备方法具体为：化合物(14)与苄基化试剂进行苄基化反应，得到化合物(15)；
所述苄基化试剂为BnX，其中，Bn为苄基，X为卤素、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、苯磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基。
6.根据权利要求5所述的盐酸苄非他明的制备方法，其特征在于，所述苄基化试剂为苄氯。
7.根据权利要求5或6所述的盐酸苄非他明的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为-10℃～150℃；
所述反应加入碱，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氨水中的一种、两种或更多种。
8.根据权利要求7所述的盐酸苄非他明的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为0℃～60℃；
和/或，所述碱选自三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水中的一种、两种或更多种。
9.权利要求5-8任一项所述的盐酸苄非他明的制备方法，其特征在于，化合物(14)通过化合物(13)制备，所述制备方法具体为：
还原开环：化合物(13)与还原剂进行反应，制得化合物(14)；
10.权利要求9所述的盐酸苄非他明的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为-20℃～150℃；
所述还原剂选自四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、三甲氧基氢化铝锂、三乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌中的一种、两种或更多种。
11.权利要求10所述的盐酸苄非他明的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为0℃～100℃；
和/或，所述还原剂为硼氢化钠。
12.权利要求9-11任一项所述的盐酸苄非他明的制备方法，其特征在于，
所述化合物(13)由如下方法制备而成，所述方法包括下述步骤：
a)还原：氨基酸D-苯丙氨酸(10)与还原剂和还原助剂发生还原反应，制得化合物(11)；
b)脱水环合：化合物(11)与环合试剂发生脱水环合，制得化合物(12)；
c)磺酰化：化合物(12)与磺酰氯试剂发生磺酰化反应，制得化合物(13)。
13.权利要求12所述的盐酸苄非他明的制备方法，其特征在于，还原步骤所述的反应温度为-20℃～150℃；
还原步骤所述的还原剂选自四氢铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、三甲氧基氢化铝锂、三乙氧基氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌任一种或其组合；
还原步骤所述的还原助剂选自三氯化铝、三氟化硼乙醚、氯化锌、四氯化钛、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、甲磺酸、硫酸、盐酸、碘、三甲基氯硅烷中的任一种或其组合；
脱水环合步骤所述的环合试剂选自硫酸-氢氧化钠、硫酸-氢氧化钾、硫酸-氢氧化锂、硫酸-氢氧化钙、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钠、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钾、氯磺酸-三乙胺-氢氧化锂、氯磺酸-三乙胺-氢氧化钙中的任一种或其组合；
磺酰化步骤加入碱，所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任一种或其组合；
磺酰化步骤所述的磺酰氯试剂为RSO2Cl，其中，R为C1-6烷基、胺基、芳基、杂芳基，上述基团任选被至少一个卤素、C1-6烷基、芳基取代。
14.权利要求13所述的盐酸苄非他明的制备方法，其特征在于，
还原步骤所述的反应温度为0℃～100℃；
和/或，还原步骤所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾；
和/或，还原步骤所述的还原助剂为甲磺酸、硫酸；
和/或，脱水环合步骤所述的反应温度为25℃～150℃；
和/或，脱水环合步骤所述的环合试剂为硫酸-氢氧化钠、硫酸-氢氧化钾；
和/或，磺酰化步骤所述的反应温度为-20℃～100℃；
和/或，磺酰化步骤所述的碱为三乙胺、氢氧化钠；
和/或，磺酰化步骤所述的磺酰氯试剂为甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、2,3-吡啶磺酰氯、4-吡啶磺酰氯、2-嘧啶磺酰氯、二甲胺磺酰氯、二异丙胺磺酰氯的任一种或其组合。
15.权利要求14所述的盐酸苄非他明的制备方法，其特征在于，
脱水环合步骤所述的反应温度为80℃～130℃；
和/或，磺酰化步骤所述的反应温度为0℃～50℃；
和/或，磺酰化步骤所述的磺酰氯试剂为对甲苯磺酰氯、二甲胺基磺酰氯。
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