CN109020856A

CN109020856A - 硫脲聚醚桥连手性分子钳及其制备和应用

Info

Publication number: CN109020856A
Application number: CN201810634921.1A
Authority: CN
Inventors: 石浩; 刘贵君
Original assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2018-06-15
Filing date: 2018-06-15
Publication date: 2018-12-18
Anticipated expiration: 2038-06-15
Also published as: CN109020856B

Abstract

本发明公开了硫脲聚醚桥连手性分子钳及其制备和应用。所述硫脲聚醚桥连手性分子钳是以硫脲聚醚链为连接基团，ent‑贝叶烷骨架为手性臂，结构如式(I)或式(II)所示。本发明提供了所述的硫脲聚醚桥连手性分子钳在识别手性分子客体中的应用，所述的手性分子客体为D/L‑氨基酸酯盐酸盐。本发明合成的分子钳对D/L‑氨基酸酯盐酸盐具有一定的手性识别性能，可用于手性识别分离对映异构体。

Description

硫脲聚醚桥连手性分子钳及其制备和应用

(一)技术领域

本发明涉及一种ent-贝叶烷二萜骨架为手性臂的分子钳化合物及其制备方法和在手性分子识别领域的应用，属于手性识别分离领域。

(二)背景技术

分子识别是生物体系的基本特征，并在生命活动中起重要作用。当一对手性对映异构体进入生命体后，两个对映异构体常常会表现出截然不同的生物活性，所以对手性物质的对映异构体进行手性识别分离是非常有意义的。硫脲聚醚链可与客体化合物形成分子间氢键等作用力，ent-贝叶烷型二萜分子骨架具有刚性的疏水外壁、凹面的结构和固有的不对称性，利用ent-贝叶烷型二萜分子骨架结构的不对称性，研究开发新型的具有手性识别能力的超分子化合物，在功能材料、医药、生化等领域具有广阔的应用前景。

(三)发明内容

本发明目的在于提供一种新的具有手性分子识别功能的硫脲聚醚桥连手性分子钳及其制备方法，以及在手性识别分离中的应用。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了硫脲聚醚桥连手性分子钳，其是以硫脲聚醚链为连接基团，ent-贝叶烷骨架为手性臂，结构如式(I)或式(II)所示：

本发明提供了一种硫脲聚醚桥连手性分子钳的制备方法，所述的制备方法包括：将式(XV)所示化合物、式(VIII)或式(IX)所示化合物、DIEA溶于二氯甲烷，室温搅拌反应5～20h，反应液直接拌样，经硅胶柱层析(优选以石油醚/丙酮作为洗脱试剂，其中石油醚∶丙酮＝5:1)，制得相应的式(I)或式(II)所示的硫脲聚醚桥连手性分子钳；

进一步，所述式(XV)所示化合物与式(VIII)或式(IX)所示化合物、DIEA的物质的量之比为2：0.5～2：1～5；所述二氯甲烷的总体积用量以式(XV)所示化合物的质量计为10～50mL/g。

本发明中，式(XV)、式(VIII)、式(IX)所示化合物均为已知化合物，其制备可参考公开文献。

具体而言，所述式(VIII)和式(IX)所示化合物推荐通过如下步骤进行制备：

(1)将NaBH₄和I₂加入无水THF a中，得到混合液，在氮气保护下，于冰浴条件下缓慢滴加溶有D-苯丙氨酸(III)或L-苯丙氨酸(IV)的无水THF b溶液，滴加完毕后迅速升温至回流反应10～24h，反应液冷却至室温，缓慢滴加甲醇直至溶液澄清，减压蒸去多余溶剂，加入10～30％的KOH溶液，室温搅拌2～6h，所得反应液a经后处理，制得相应的式(V)或式(VI)所示化合物；所述式(III)所示化合物与NaBH₄、I₂的物质的量之比为1：2～6：0.5～2；所述THFa的体积用量以式(III)所示化合物的质量计为10～40mL/g；所述THF b的体积用量以式(III)所示化合物的质量计为10～40mL/g；所述KOH溶液的体积用量以式(III)所示化合物的质量计为10～50mL/g；

(2)将一缩二乙二醇加入到二氯甲烷中，冰浴下条件下搅拌溶解，分批加入对甲苯磺酰氯，再分批加入氢氧化钠固体，于冰浴条件搅拌反应2～6h，所得反应液b经后处理，制得式(VII)所示化合物；所述一缩二乙二醇与对甲苯磺酰氯、氢氧化钠的物质的量之比为1：1～3：1～6；所述二氯甲烷的体积用量以一缩二乙二醇的体积计为5～20mL/mL；

(3)将NaH加入到无水THF c中，氮气保护、冰浴条件下滴加溶有步骤(1)制得的式(V)或式(VI)所示化合物的无水THF d溶液，于室温反应1～4h后，继续滴加溶有步骤(2)制得的式(VII)所示化合物的无水THF e溶液，继续于室温反应48～92h，所得反应液c经后处理，制得式(VIII)或式(IX)所示化合物；所述化合物(V)或化合物(VI)与化合物(VII)、NaH的物质的量之比为2：1：10～30；所述THF c的体积用量以化合物(V)或(VI)的质量计为20～50mL/g；所述THF d的体积用量以化合物(V)或(VI)的质量计为20～50mL/g；所述THF e的体积用量以化合物(V)或(VI)的质量计为20～50mL/g；

进一步，所述反应液a的后处理方法为：反应结束后，反应液a用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，滤液减压旋干得化合物(V)。

进一步，所述反应液b的后处理方法为：反应结束后，反应液b加入冰水猝灭反应，以二氯甲烷萃取，有机层以10％盐酸溶液，饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压旋干，甲醇重结晶，得化合物(VII)。

进一步，所述反应液c的后处理方法为：反应结束后，反应液c加入水猝灭反应，减压蒸去THF，用浓盐酸调pH至强酸性，乙酸乙酯洗涤，水相用Na₂CO₃调pH至9左右，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，旋干得浅黄色油状物，中性氧化铝柱层析(200-300目)(二氯甲烷∶乙醇＝20:1)，得化合物(VIII)或(IX)。

所述式(XV)所示化合物推荐按照如下步骤制备：

(a)将式(X)所示甜菊糖苷溶于10wt％～20wt％硫酸溶液中，在75～80℃下搅拌反应5～6h，之后冷却至室温，抽滤，滤饼用丙酮重结晶，制得式(XI)所示化合物；所述10wt％～20wt％硫酸溶液的体积用量以式(X)所示甜菊糖苷的质量计为30～100mL/g(优选50～70mL/g)；

(b)将步骤(a)制得的式(XI)所示化合物、碳酸钾加入无水DMSO中，得到混合液，将CH₃CH₂Br滴加到所得混合液中，滴完后在20～60℃下反应6～8h，所得反应液d经后处理，制得式(XII)所示化合物；所述式(XI)所示化合物与碳酸钾、CH₃CH₂Br的物质的量之比为1：1～3：1～3；所述DMSO的体积用量以式(XI)所示化合物的质量计为10～30mL/g；

(c)将步骤(b)制得的式(XII)所示化合物加入无水乙醇中溶解，将盐酸羟胺、NaHCO₃加到所得溶液中，在20～80℃下反应4～8h，所得反应液e经后处理，制得式(XIII)所示化合物；所述式(XII)所示化合物与盐酸羟胺、NaHCO₃的物质的量之比为1：1～3：1～3；所述无水乙醇的体积用量以式(XII)所示化合物的质量计为10～30mL/g；

(d)将步骤(c)制得的式(XIII)所示化合物溶于甲醇，在-10～20℃下搅拌加入MoO₃，分批加入NaBH₄，于0～50℃下反应3～8h，所得反应液f经后处理，制得式(XIV)所示化合物；所述式(XIII)所示化合物与MoO₃、NaBH₄的物质的量之比为1：1～20：1～50(优选1：1～2：4～6)；所述甲醇与化合物(XIII)的总体积用量以式(XIII)所示化合物的质量计为10～150mL/g(优选20～50mL/g)；

(e)将步骤(d)制得的式(XIV)所示化合物溶于无水乙醇、CS₂和Et₃N，室温反应0.2～2h，于冰浴条件下加入Boc酸酐、DMAP，于冰浴条件下反应5～30min后，室温搅拌反应0.2～2h，减压蒸去多余溶剂得浅黄色固体，乙醇重结晶，制得式(XV)所示化合物；所述式(XIV)所示化合物与Boc酸酐、DMAP的物质的量之比为1：1～3：0.5～1；所述无水乙醇、CS₂和Et₃N的体积用量以式(XIV)所示化合物的质量计分别为1～10mL/g、1～10mL/g和0.5～2mL/g；

式(X)中，Glu为葡萄糖基的缩写。

进一步，所述反应液d的后处理方法为：反应结束后，反应液d用5wt％～20wt％HCl溶液中和，乙酸乙酯萃取，收集有机相，有机相依次经水洗、无水硫酸钠干燥、抽滤、滤液减压旋蒸，制得式(XII)所示化合物。

进一步，所述反应液e的后处理方法为：反应结束后，反应液e减压蒸去大部分的乙醇，加入乙酸乙酯，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、抽滤、滤液减压旋蒸，制得式(XIII)所示化合物。

进一步，所述反应液f的后处理方法为：反应结束后，抽滤，取滤液减压旋干，加入KOH水溶液，用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机相经饱和食盐水洗涤、无水Na₂SO₄干燥，抽滤，取滤液减压旋干，制得式(XIV)所示化合物。

本发明中，术语“反应液a”、“反应液b”、“反应液c”、“反应液d”、“反应液e”、“反应液f”没有特殊的含义，标记为“a”、“b”、“c”、“d”、“e”、“f”只是用于区分不同步骤中的反应液；术语“THF a”、“THF b”、“THF c”、“THF d”、“THF e”与之同理。

本发明进一步提供了所述的硫脲聚醚桥连手性分子钳在识别手性分子客体中的应用，所述的手性分子客体为D/L-氨基酸酯盐酸盐。

优选的，所述的手性分子客体为D/L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐或D/L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐。

本发明的实验结果表明，主体化合物(I)、(II)对D-和L-氨基酸酯盐酸盐均能形成超分子配合物，并且有较大的结合常数Ka。具体而言，化合物(I)与L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的结合常数大于化合物(I)与D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的结合常数，由于这种结合常数的差异，可利用化合物(I)将D，L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐二者的混合物分离开来；化合物(I)与D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的结合常数大于化合物(I)与L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的结合常数，由于这种结合常数的差异，可利用化合物(I)将D，L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐二者的混合物分离开来；化合物(II)与D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的结合常数则大于L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐，可利用化合物(II)将D，L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐二者的混合物分离开来；化合物(II)与L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的结合常数则大于D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐，同样由于这种结合常数的差异可分离苯丙氨酸甲酯盐酸盐对映异构体。因此，本发明合成的分子钳对D/L-氨基酸酯盐酸盐具有一定的手性识别性能，可用于手性识别分离对映异构体。

本发明的有益效果在于：本发明提供了以硫脲聚醚链为连接基团、ent-贝叶烷骨架为手性臂的分子钳，其在识别手性分子客体方面尤其是在识别D/L-氨基酸酯盐酸盐方面具有一定的应用前景；本发明所提供的以硫脲聚醚链为连接基团、以ent-贝叶烷结构为手性臂的分子钳具有原料易得、结构可调整、制备简洁等优点；故其有望在手性识别分离领域得到应用。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1：D-苯丙氨醇(V)的制备

于250mL三口圆底烧瓶中依次加入40mL的无水THF，1.52g(40mmol)的NaBH₄和2.54g(10mmol)的I₂。在氮气保护下，于冰浴条件下缓慢滴加溶有1.65g(10mmol)的D-苯丙氨酸(III)的无水THF溶液40mL，滴加完毕后迅速升温至回流反应18h。反应液冷却至室温，缓慢滴加甲醇直至溶液澄清。减压蒸去多余溶剂，加入60mL20％的KOH溶液，室温搅拌4h。反应液用30mL×5的二氯甲烷萃取，合并有机层，有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，取滤液减压旋干得白色蜡状固体化合物(V)，不经纯化直接用于下一步反应。

实施例2：L-苯丙氨醇(VI)的制备

以L-苯丙氨酸(IV)代替实施例1中的D-苯丙氨酸(III)，其他操作同实施例1，得到白色蜡状固体化合物(VI)，不经纯化直接用于下一步反应。

实施例3：二甘醇二对甲苯磺酰酯(VII)的制备

于100mL单口圆底烧瓶中依次加入4.74mL(0.05mol)一缩二乙二醇，45mL二氯甲烷，于冰浴下条件下搅拌溶解后分五批加入19.00g(0.1mol)的对甲苯磺酰氯。分批加入完毕后，分多批缓慢加入6.00g(0.15mol)氢氧化钠固体，继续于冰浴条件搅拌反应3h。反应液加入120mL冰水，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用50mL×3的10％盐酸溶液，50mL饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压旋干得白色固体化合物，甲醇重结晶，得白色针状晶体化合物(VII)10.35g(0.025mol)，产率：50％，熔点：71-72℃。

实施例4：化合物(VIII)的制备

于250mL三口圆底烧瓶中依次加入2.40g(100mmol)的NaH和50mL的无水THF，在氮气保护下于冰浴条件下滴加溶有1.51g(10mmol)按照实施例1方法制备的D-苯丙氨醇(V)的无水THF溶液50mL。滴加完毕，于室温反应2h后，继续滴加溶有2.07g(5mmol)二甘醇二对甲苯磺酰酯(VII)的无水THF溶液50mL，继续于室温反应72h。加水200mL，减压蒸去溶液中的THF，用浓盐酸调pH至强酸性，用50mL×3的乙酸乙酯洗涤。水相用Na₂CO₃调pH至9左右，用50mL×3的乙酸乙酯萃取，合并有机层，有机层用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，减压旋干得浅黄色油状物。中性氧化铝柱层析(200-300目)(二氯甲烷∶乙醇＝20:1)，产物为浅黄色油状化合物(VIII)0.74g(2.0mmol)，产率：20％(以D-苯丙氨酸计)。

实施例5：化合物(IX)的制备

以10mmol按照实施例2方法制备的L-苯丙氨醇(VI)代替实施例4中的D-苯丙氨醇(V)，其他操作同实施例4，得到浅黄色油状化合物(IX)0.67g(1.8mmol)，产率：18％(以L-苯丙氨酸计)。

实施例6：化合物(XI)的制备

甜菊糖苷(X)10g置于1000mL的圆底烧瓶中，缓慢加入10wt％的稀硫酸溶液600mL，磁力搅拌，油浴75℃。反应1h后，有少量黄色絮状固体产生，继续反应4h，停止反应冷却至室温。抽滤，将抽滤所得到的黄色固体转移至100mL的单口烧瓶中用丙酮重结晶，冷却放置，有白色晶体缓慢析出，过滤后干燥即得化合物(XI)2.98g。产率：65.1％，熔点：263-264℃。¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ(ppm):2.64(dd,J＝18.6,3.8Hz,1H，15-H_α),2.17(d,J＝13.4Hz,1H，3-H_eq),1.89-1.79(m,3H，6-H_eq，2-H_ax，15-H_β),1.74-1.66(m,3H，1-H_eq，11-H_eq，7-H_eq),1.53(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H，14-H_eq),1.50(dd,J＝13.2,4.1Hz,1H，7-H_ax),1.26(s,3H，18-CH₃),0.98(s,3H,17-CH₃),0.79(s,3H,20-CH₃).IR3466,2943,2847,2678,1736,1694,1473,1405,1372,1320,1270,1177,982,773.

实施例7：化合物(XII)的制备

于100mL的单口烧瓶中依次加入3.18g(10mmol)的化合物(XI)，60mL的DMSO，室温搅拌，待化合物(XI)完全溶解后，依次加入2.76g(20mmol)的K₂CO₃固体，0.75mL(10mmol)的溴乙烷，升温至40℃反应6h。反应液加水50mL，用10％的盐酸溶液调pH至中性，用50mL×3的乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用50mL×3的水、50mL的饱和食盐水洗涤。有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，取滤液减压旋干得白色固体化合物(XII)3.42g(9.90mmol)，产率：99％，熔点：127-128℃，IR2957,2926,2844,1731,1450,1226,1147.

实施例8：化合物(XIII)的制备

于100mL的单口烧瓶中依次加入3.45g(10mmol)按照实施例7方法制备的化合物(XII)，60mL的无水乙醇，室温搅拌，待化合物(XII)完全溶解后，依次加入1.04g(15mmol)的盐酸羟胺，1.34g(16mmol)的NaHCO₃，升温至60℃反应6h。减压蒸去大部分的乙醇，加入乙酸乙酯150mL，依次用50mL×3的水、50mL的饱和食盐水洗涤。有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，取滤液减压旋干得无色油状化合物(XIII)3.28g(9.10mmol)，产率：91％。IR3296,2939,2846,1721,1451,1377,1320,1300,1233,1179,1151,1096,1030,931,851,796,722,575.

实施例9：化合物(XIV)的制备

于100mL的单口烧瓶中依次加入2.89g(8mmol)实施例8制备的化合物(XIII)，100mL的甲醇，待化合物(XIII)完全溶解后，于冰浴搅拌下加入1.73g(12mmol)MoO₃，分批加入1.52g(40mmol)的NaBH₄，分批加入完毕后，撤去冰浴，于室温反应6h。抽滤，取滤液减压旋干，加入100mL10％的KOH溶液，用40mL×5的二氯甲烷萃取，合并有机层，用50mL×3的饱和食盐水洗涤。有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤，取滤液减压旋干得白色固体2.03g(5.84mmol)，产率：73％，熔点：89-91℃。IR3398,2963,2938,2837,1717,1463,1376,1228,1176,1146,1095,1043.

实施例10：化合物(XV)的制备

于50mL单口烧瓶中依次加入1.74g(5mmol)实施例9制备的化合物(XIV)，无水乙醇5mL，5.1mL(8.5mmol)的CS₂和1.3mL的Et₃N，室温反应0.5h。于冰浴条件下加入Boc酸酐1.86g(8.5mmol)，DMAP 0.43g(3.5mmol)，于冰浴条件下反应10min后，室温搅拌反应1h。减压蒸去多余溶剂得浅黄色固体，乙醇重结晶，析出白色晶体化合物(XV)1.56g(4.00mmol)，产率：80％，熔点：87-89℃。

实施例11：化合物(I)的制备

于50mL的单口烧瓶中依次加入0.77g(2mmol)的化合物(XV)，二氯甲烷25mL，0.52g(4mmol)的DIEA和0.37g(1mmol)的化合物(VIII)，室温搅拌反应12h。反应液直接拌样。硅胶柱层析(石油醚∶丙酮＝5:1)，产物为白色粉末状固体化合物(I)0.46g(0.54mmol)，产率：54％，熔点：102-103℃.[α]_D ²⁰+15.55(c 9.00,CH₂Cl₂)；¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.32-7.29(m,6H),7.24-7.21(m,4H),4.12-4.05(m,4H),3.68(s,8H),3.64-3.47(m,2H),3.08(s,2H),2.83(s,2H),2.68(s,2H),2.20-2.15(m,2H),1.82(d,J＝13.6Hz,4H),1.74(d,J＝12.9Hz,2H),1.67-1.59(m,10H),1.54-1.40(m,8H),1.32-1.26(m,6H),1.24(t,J＝7.2Hz,6H),1.17(s,6H),1.06-0.95(m,10H),0.92(s,6H),0.89-0.85(m,4H),0.76(s,6H)；¹³C-NMR(125MHz,CDCl₃)δ(ppm):177.4,137.8,129.4,128.6,126.6,70.7,70.5,60.0,57.2,55.9,55.0,44.1,43.7,43.6,43.1,41.4,40.1,39.3,38.0,38.0,29.7,29.0,22.0,21.8,20.2,19.0,15.3,14.1,13.6HRMS(ESI):calcd.For C₆₈H₁₀₂N₄NaO₇S₂[M+Na⁺]1173.7082；found 1173.7073.IR3357,2937,2846,1721,1533,1455,1234,1179,1150,748,701.

实施例12：化合物(II)的制备

以实施例5制备的化合物(IX)代替实施例11中的化合物(VIII)，其他操作同实施例11，得到白色粉末状固体化合物(II)0.44g(0.52mmol)，产率：52％，熔点：105-106℃。[α]_D ²⁰-47.86(c 8.71,CH₂Cl₂)；¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.31-7.29(m,4H),7.24-7.21(m,6H),4.09(q,J＝6.6Hz,4H),3.66(s,8H),3.53-3.50(m,4H),3.02(s,2H),2.88(s,2H),2.63(s,2H),2.18-2.16(m,2H),1.91-1.81(m,6H),1.73(d,J＝12.8Hz,2H),1.69-1.61(m,6H),1.53-1.40(m,10H),1.26(t,J＝7.1Hz,12H),1.17(s,6H),1.05-0.95(m,8H),0.92(s,6H),0.89-0.84(m,6H),0.76(s,6H)；¹³C-NMR(125MHz,CDCl₃)δ(ppm):177.4,137.8,129.4,128.6,126.6,70.7,70.5,60.0,57.1,55.7,54.9,44.1,43.7,43.6,43.1,41.4,40.0,39.3,38.0,37.9,29.7,29.0,21.9,21.7,20.1,20.0,15.3,14.1,13.6；HRMS(ESI):calcd.ForC₆₈H₁₀₂N₄NaO₇S₂[M+Na⁺]1173.7082；found 1173.7052.IR3363,2937,2846,1721,1533,1455,1234,1178,1150,747,701.

实施例12：紫外分光光度计法测定识别性能

以甲醇作为溶剂，固定主体分子钳的浓度在2×10^-5-9×10^-5mol/L之间，不断加入客体分子(D-氨基酸甲酯盐酸盐或L-氨基酸甲酯盐酸盐)，使其浓度在8×10^-4-5×10^-3mol/L之间变化，采用同样浓度的客体溶液作参比，测定各组配合物溶液的吸光度值。实验过程中，随着加入客体化合物浓度增大，主体化合物特征吸收呈规律性上升，说明主体分子与客体分子之间存在着非共价键作用，产生了识别配合作用。主体分子钳(I)、(II)对所考察的氨基酸甲酯盐酸盐，当客体浓度远远大于主体浓度时，采用修饰的Benesi-Hildebrand方程进行线性拟合，以1/[G₀]对1/ΔA作图，均给出了良好的线性关系，主客体间形成了1：1型超分子配合物，根据直线斜率和截距计算出的结合常数列于表1。

表1 25℃下甲醇溶液中主体分子钳(I)、(II)与客体分子的结合常数(Ka)和吉布斯自由能的(-ΔG₀)变化情况

由表1可见合成的主体化合物(I)、(II)对D-和L-氨基酸酯盐酸盐均能形成超分子配合物，并且有较大的结合常数Ka。可利用主体化合物对一对手性对映异构体结合常数的差异，用其将D型和L型氨基酸酯的混合物分离开来，实现手性拆分。

对比例：

以化合物(XIV)为原料，然后在三光气的存在下于二氯甲烷溶液中分别与(1R,2R)-1,2-环己二胺和(1S,2S)-1,2-环己二胺反应，生成手性分子钳化合物(R,R)-3和(S,S)-3。设计合成路线如下：

(R,R)-3的制备

于100mL的单口烧瓶中依次加入0.49g(1.4mmol)化合物(XIV)，20mL的CH₂Cl₂，室温搅拌下加入0.2mL的DBU，1min后加入0.14g(0.5mmol)的三光气。半小时后溶液开始浑浊，加入0.5mL的DBU和0.08g(0.7mmol)的(1R,2R)-环己二胺，继续在室温下搅拌反应9h。直接拌样，经硅胶柱层析(石油醚∶丙酮＝5:1)，产物为白色粉末状固体0.36g(0.43mmol)，产率：61％，熔点：281-282℃。[α]_D ^20-65.9(c 5.00,CH₂Cl₂)；IR(cm^-1):3374,2941,2847,1722,1626,1553,1451,1232,1180,1149cm^-1；¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δ(ppm)4.87(s,2H),4.47(d,J＝8.4Hz,2H),4.13-4.05(m,4H),3.58(s,2H),3.46(t,J＝7.9Hz,2H),2.17(d,J＝14.9Hz,2H),2.09-2.06(m,2H),1.83-1.77(m,6H),1.75-1.68(m,10H),1.64-1.55(m,10H),1.42-1.29(m,10H),1.26(t,J＝7.2Hz,6H),1.17(s,6H),1.08-0.99(m,8H),0.90(s,6H),0.71(s,6H)；¹³C-NMR(125MHz,CDCl₃):δ(ppm)177.5,158.9,59.9,58.7,57.1,56.0,55.8,54.7,43.7,42.3,41.8,41.6,40.0,38.0,38.0,34.0,33.3,29.0,25.1,24.9,21.7,20.6,18.9,14.1,13.5；HRMS(ESI):calcd.For C₅₂H₈₅N₄O₆[M+NH₄]861.6464；found 861.6446.

(S,S)-3)的制备

将(1R,2R)-环己二胺换成(1S,2S)-环己二胺，其余操作步骤与化合物(R,R)-3的合成相同。产物为白色粉末状固体0.34g(0.41mmol)，产率：58％，熔点：199-200℃。[α]_D ²⁰-32.58(c 5.00,CH₂Cl₂)；IR3383,2939,2847,1723,1641,1551,1451,1233,1181,1149cm^-1；¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δ(ppm)5.01(d,J＝5.5Hz,2H),4.40(d,J＝7.7Hz,2H),4.14-4.03(m,4H),3.75(s,2H),3.44(t,J＝7.9Hz,2H),2.19-2.15(m,2H),2.07(d,J＝12.6Hz,2H),1.86-1.78(m,6H),1.74-1.68(m,10H),1.63-1.54(m,10H),1.40-1.30(m,10H),1.25(t,J＝7.2Hz,6H),1.17(s,6H),1.06-0.98(m,8H),0.87(s,6H),0.71(s,6H)；¹³C-NMR(125MHz,CDCl₃):δ(ppm)177.6,158.9,59.9,58.5,57.1,56.0,55.8,54.7,43.7,42.1,41.7,41.6,40.0,38.1,38.0,34.0,33.3,28.9,25.2,24.9,21.7,20.7,18.9,14.1,13.4；HRMS(ESI):calcd.For C₅₂H₈₅N₄O₆[M+NH₄]861.6464；found 861.6492.

以甲醇作为溶剂，固定主体分子钳的浓度在2×10^-5-9×10^-5mol/L之间，不断加入客体分子D/L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐，使其浓度在8×10^-4-5×10^-3mol/L之间变化，采用同样浓度的客体溶液作参比，测定各组配合物溶液的吸光度值。紫外滴定的实验结果表明，D和L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐及D和L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐对手性分子钳化合物(R,R)-3和(S,S)-3各组配合物溶液的吸光度值不呈规律性递增或递减，手性分子钳化合物(R,R)-3和(S,S)-3对D/L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和D/L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐不具有手性识别能力。

Claims

1.硫脲聚醚桥连手性分子钳，其是以硫脲聚醚链为连接基团，ent-贝叶烷骨架为手性臂，结构如式(I)或式(II)所示：

2.一种如权利要求1所述的硫脲聚醚桥连手性分子钳的制备方法，所述的制备方法包括：将式(XV)所示化合物、式(VIII)或式(IX)所示化合物、DIEA溶于二氯甲烷，室温搅拌反应5～20h，反应液直接拌样，经硅胶柱层析，制得相应的式(I)或式(II)所示的硫脲聚醚桥连手性分子钳；

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述式(XV)所示化合物与式(VIII)或式(IX)所示化合物、DIEA的物质的量之比为2：0.5～2：1～5；所述二氯甲烷的总体积用量以式(XV)所示化合物的质量计为10～50mL/g。

4.如权利要求1所述的硫脲聚醚桥连手性分子钳在识别手性分子客体中的应用，所述的手性分子客体为D/L-氨基酸酯盐酸盐。

5.如权利要求4所述的应用，其特征在于：所述的手性分子客体为D/L-苯甘氨酸甲酯盐酸盐或D/L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐。