CN100436409C

CN100436409C - 取代牛磺酸衍生物及其制备方法

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Publication number: CN100436409C
Application number: CNB2005100117247A
Authority: CN
Inventors: 许家喜; 黄家兴; 杜大明
Original assignee: Peking University
Current assignee: Peking University
Priority date: 2005-05-16
Filing date: 2005-05-16
Publication date: 2008-11-26
Anticipated expiration: 2025-05-16
Also published as: CN1696109A

Abstract

本发明提供了一类新的取代牛磺酸衍生物及其制备方法。该类化合物以取代的环氧乙烷为原料经环硫化、开环、氧化及氢解反应制得。该类化合物可以作为营养物质、药物、酶抑制剂、抗菌剂、表面活性剂、制备抗体酶的半抗原等，该制备方法原料简单易得且易于制备，并可用于光学活性取代牛磺酸衍生物的制备。

Description

取代牛磺酸衍生物及其制备方法

技术领域：

本发明属于有机化合物以及有机合成技术领域，具体涉及一类新的取代牛磺酸衍生物及其制备方法。

背景技术：

氨基磺酸作为天然氨基酸的一类具有四面体结构的重要类似物近年来备受关注(许家喜，有机化学，2003，23，1)。β-氨基磺酸可以看作是取代的牛磺酸，也是合成磺酰肽的重要原料和单体。牛磺酸是一类具有重要生物功能的分子(Liebowitz，S.M.；Lombardini，J.B.；Salva，P.S.Biochem.Pharmac.1988，37，1303)，也是一类重要的营养物质，广泛用作食品添加剂等。对氨基磺酸的生物功能研究发现某些氨基磺酸具有抗癌和抗病毒活性(Neelakantan，L.；Hartung，W.H.J.Org.Chem.1959，24，1943)，氨基磺酸的生物功能研究正在开发中。在哺乳动物的副甲状腺和脑组织中也发现了磺酰肽(Furka，A.；Sebestyen，F.；Feuer，L.；Horvath，A.；Hercsel，J.；Ormai，S.；Banyai，B.ActaBiochim.Biophys.Sci.Hung.1980，15，39；Torok，K.；Varga，V.；Somogyi，J.；Feuer，L.；Gulyas，J.Neurosci.Lett.1981，27，145)，这就更加促进了氨基磺酸的研究。具有四面体结构的氨基磺酸及其衍生物可用于模拟酯键和酰胺键水解的过渡态，特别是含有四面体结构的磺酰胺键的磺酰肽作为天然肽的硫类似物，近二十年来广泛用于酶抑制剂及诱导抗体酶的半抗原研究中，磺酸衍生物的合成也因此得到了发展(Paik，S.；White，E.H.Tetrahedron 1996，52，5303；Gennari，C.；Longari，C.；Ressel，S.；Salom，B.；Piarulli，U.；Ceccarelli，S.；Mielgo，A.Eur.J.Org.Chem.1998，2437；de Bont，D.B.A.；Sliedregt-Bol，K.M.；Hofmeyer，L.J.F.；Liskamp，R.M.J.Bioorg.Med.Chem.1999，7，1043；Monnee，M.C.F.；Marijne，M.F.；Brouwer，A.J.；Liskamp，R.M.J.Tetrahedron Lett.2000，41，7991；Carson，K.G.；Schwender，C.F.；Shroff，H.N.；Cochran，N.A.；Gallant，D.L.；Briskin，M.J.Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，7，711；Calcagni，A.；Gavuzzo，E.；Lucente，G.；Mazza，F.；Pinnen，F.；Pochetti，G.；Rossi，D.Int.J.Peptide Protein Res.1991，37，167)。

不同结构的氨基磺酸将表现出不同的生物功能，因此，发展合成结构多样性的氨基磺酸的方法非常重要。目前已有的合成方法如下：2-取代的牛磺酸可以通过亚硫酸盐或亚硫酸氢盐对邻氨基醇的甲磺酸酯的取代反应来制备(Higashiura，H.；Morino，H.；Matsuura，H.；Toyomaki，Y.；Ienaga，K.J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1 1989，1479；Gude，M.；Piarulli，U.；Potenza，D.；Salom，B.；Gennari，C.Tetrahedron Lett.1996，37，8589；Braghiroli，D.；Di Bella，M.Tetrahedron：Asymmetry 1996，7，2145；Braghiroli，D.；Avallone，R.；Di Bella，M.Tetrahedron：Asymmetry 1997，8，2209；Braghiroli，D.；Mussati，E.；Di Bella，M.；Saladini，M.Tetrahedron：Asymmetry 1996，7，831；Braghiroli，D.；Di Bella，M.Tetrahedron Lett.1996，37，7319)；也可以通过对邻氨基硫醇的乙酸酯的有机过酸氧化来制备(Higashiura，K.；Ienaga，K.J.Org.Chem.1992，57，764；Moree，W.J.；van der Marel，G.A.；Liskamp，R.M.J.Tetrahedron Lett.1992，33，6389；Moree，W.J.；van der Marel，G.A.；Liskamp，R.M.J.J.Org.Chem.1995，60，5157；Monnee，M.C.F.；Marijne，M.F.；Brouwer，A.J.；Liskamp，R.M.J.Tetrahedron Lett.2000，41，7991；Brouwer，A.J.；Monnee，M.C.F.；Liskamp，R.M.J.Synthesis 2000，1579；Lowik，D.W.P.M.；Liskamp，R.M.J.Eur.J.Org.Chem.2000，1219)；通过对烯烃的氨磺酰化来制备(Cordero，F.M.；Cacciarini，M.；Machetti，F.；De Sarlo，F.Eur.J.Org.Chem.2002，1407)；以及通过亚硫酸盐或亚硫酸氢盐对氮杂环丙烷的开环反应来制备(Xu，J.X.Tetrahedron：Asymmetry 2002，13，1129)。1-取代的牛黄酸尚无通用的制备方法，目前只是通过对邻氨基硫醇乙酸酯的氧化得到了1-取代的2-氨基亚磺酰氯(Moree，W.J.；van der Marel，G.A.；Liskamp，R.M.J.J.Org.Chem.1995，60，5157；Lowik，D.W.P.M.；Liskamp，R.M.J.Eur.J.Org.Chem.2000，1219)。

寻找一种原料易得，既易于制备，又可以用于合成结构多样性的氨基磺酸，即取代牛磺酸的有效方法对于氨基磺酸研究与应用具有十分重要的意义，对于氨基磺酸的工业生产也具有重要的意义。

发明内容：

本发明的目的是提供一类新的取代牛磺酸衍生物。

本发明的又一目的是提供所述取代牛磺酸衍生物的制备方法。

本发明的技术方案如下：

一类新的取代牛磺酸衍生物，其结构如下：

式1中：

R¹和R²表示氢、烷基、环烷基、芳基、烯基、羟烷基、氨基烷基、烷氧烷基、烷氨基烷基等，其中烷基、烷氧基和烷氨基烷基可以为环状，环烷基和芳基可以是骈环；R¹和R²不同时为氢；R³和R⁴表示氢、烷基、环烷基、芳基、烯基、芳烷基等，其中环烷基和芳基可以是骈环的。

所述的取代牛磺酸衍生物，优选为如下1a至1t二十种化合物中的一种：

1a：R¹＝PhOCH₂，R²＝H，R³＝R⁴＝Et；

1b：R¹＝PhOCH₂，R²＝H，R³＝R⁴＝Bn；

1c：R¹＝PhOCH₂，R²＝H，R³＝R⁴＝Bn，(S)-构型；

1d：R¹＝PhOCH₂，R²＝R³＝H，R⁴＝Bn；

1e：R¹＝PhOCH₂，R²＝R³＝R⁴＝H；

1f：R¹＝PhOCH₂，R²＝R³＝R⁴＝H，(S)-构型；

1g：R¹＝Me，R²＝H，R³，R⁴＝-(CH₂)₅-；

1h：R¹＝Me，R²＝H，R³＝R⁴＝Bn；

1i：R¹＝Hex，R²＝H，R³＝R⁴＝Bn；

1j：R¹＝Hex，R²＝R³＝R⁴＝H；

1k：R¹＝Ph，R²＝H，R³＝R⁴＝Bn；

1l：R¹＝Bn₂NCH₂，R²＝H，R³＝R⁴＝Bn；

1m：R¹＝BnOCH₂，R²＝H，R³＝R⁴＝Bn；

1n：R¹＝BnOCH₂，R²＝H，R³＝R⁴＝Bn，(S)-构型；

1o：R¹＝BnOCH₂，R²＝R³＝R⁴＝H；

1p：R¹＝BnOCH₂，R²＝R³＝R⁴＝H，(S)-构型；

1q：R¹＝HOCH₂，R²＝R³＝R⁴＝H；

1r：R¹＝HOCH₂，R²＝R³＝R⁴＝H，(S)-构型；

1s：R¹＝Me，R²＝R³＝R⁴＝Bn；

1t：R¹＝Me，R²＝Bn，R³＝R⁴＝H

取代牛磺酸衍生物，其制备方法依次包括以下步骤：

若R²也为BnO(CH₂)n，则氢解后也为HO(CH₂)n

n为大于等于1的整数

(1)环硫化：取代环氧乙烷与硫氰酸盐或硫脲(在有或无硅胶催化下)在20-120℃反应2-24h得到取代环硫乙烷；

(2)开环：取代环硫乙烷和氨或胺(在无或有过渡金属离子及Lewis酸催化下)，在-20℃～100℃的温度下搅拌反应2～24h，即得到氨基硫醇或N-取代的氨基硫醇；

(3)氧化：氨基硫醇或N-取代的氨基硫醇与有机过酸在-20℃-100℃的温度下搅拌反应1～50h，得到相应的取代牛磺酸衍生物或N-取代的取代牛磺酸衍生物。

式1中R³＝R⁴＝H的取代牛磺酸还需要通过氢解N-苄基或N，N-双苄基取代的取代牛磺酸衍生物得到：

(4)氢解：N-苄基或N，N-双苄基取代的取代牛磺酸衍生物在钯炭或氢氧化钯炭存在下，氢解得到相应的N-非取代的取代牛磺酸衍生物，即R³＝R⁴＝H的取代牛磺酸。

式1中R¹和/或R²＝HO(CH₂)n，(n≥1的整数)，R³＝R⁴＝H的取代牛磺酸，即单或双羟烷基取代的牛磺酸还需要通过氢解N-非取代的单或双苄氧烷基取代的牛磺酸衍生物得到：

(5)氢解：N-非取代的单或双苄氧烷基取代的牛磺酸衍生物在钯炭存在下，氢解得到相应的单或双羟烷基取代牛磺酸衍生物。

上述的制备方法，步骤(1)中，当所用的取代环氧乙烷为光活性的手性取代环氧乙烷时，能用来制备光活性的取代牛磺酸衍生物。

上述的制备方法，步骤(1)中，所述原料取代环氧乙烷中的取代基R¹和R²为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧烷基、芳氧烷基和烷氨烷基等。

上述的制备方法，步骤(1)中，所述原料用的取代环氧乙烷可以通过公开的商业市场渠道购买到，还可以通过下列两种环氧化方法制备：

方法一：烯烃和有机过酸在碳酸盐存在下在-50℃至100℃反应5-24h，得到取代环氧乙烷。所述原料烯烃优选为单或双取代的末端烯烃，碳酸盐优选为碳酸的碱金属盐、碱土金属盐、铵盐等。

方法二：在碱的作用下三甲基卤化锍与醛或酮在-50℃至100℃反应得到取代环氧乙烷；或者，在碱的作用下三甲基卤化氧化锍与醛或酮在-50℃至100℃反应得到取代环氧乙烷。所用的碱为碱性氢氧化物(如NaOH和KOH等)或金属氢化物(如NaH和KH等)，也可以是4-二甲基氨基吡啶、吡啶、1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，5-二氮二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等有机碱。所用的醛酮优选为脂肪和芳香醛酮。

上述的制备方法，步骤(1)中，环硫化所用的硫氰酸盐优选为硫氰酸的碱金属和碱土金属盐，及铵盐等。

上述的制备方法，步骤(2)中，所用的氨和胺优选为氨水或氨的醇溶液、一级胺，二级胺和环状二级胺(如哌啶和吗啉等)等；在有过渡金属离子及Lewis酸催化下反应时，所用的过渡金属离子选自Zn²⁺、Cu²⁺、Hg²⁺、Ag⁺和Co³⁺等过渡金属离子，Lewis酸为BF₃、B(OH)₃、B(OR)₃等。

上述的制备方法，步骤(3)中，所述的有机过酸优选为过甲酸、过乙酸、过丙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸等。

本发明的优点和积极效果：

本发明的新化合物1可以作为牛磺酸的结构类似物，具有潜在的药用等生物活性，可以作为营养物质、药物、酶抑制剂、抗菌剂、表面活性剂、植物生长调节剂、制备抗体酶的半抗原等。

本发明的取代牛磺酸类化合物易于制备，原料易得，具有潜在的药用价值和作为食品营养添加剂的应用价值。本发明的制备方法，以简单易得的烯烃、醛酮经环氧化制备的取代环氧乙烷，和通过公开的商业市场渠道购买到的取代环氧乙烷为原料，经环硫化、开环、氧化和氢解等步骤，这个方法操作简单，还能用来制备光活性的取代牛磺酸。

具体实施方式：

本发明不限于下述实施例。

实施例一

1-N，N-二乙基氨基-3-苯氧基丙烷-2-磺酸(1a)的制备

(1)环硫化：

向250mL三口瓶中加入5.0g(33mmol)2-苯氧甲基环氧乙烷，硫氰化钾-硅胶的混合物34g(175mmol)和100mL甲苯，搅拌，并保持回流状态。TLC监测(石油醚-乙酸乙酯3∶1，v/v，硅胶板，环氧乙烷R_f＝0.50，环硫乙烷R_f＝0.67)，5h后，原料点消失，停止反应.用石英砂漏斗滤去固体，在60℃旋去溶剂，得到浅黄色液体的2-苯氧甲基环硫乙烷5.3g，产率96％。不用硫氰化钾-硅胶的混合物催化产率为86％.

(2)胺开环：

向250mL圆底烧瓶中加入二乙胺(6.57g，90mmol)的100mL苯-乙醇(一般比例为1∶9到9∶1)溶液，控温60℃.滴加入2-苯氧甲基环硫乙烷(4.98g，30mmol)的25mL苯-乙醇溶液(一般比例为1∶9到9∶1).TLC监测(石油醚-丙酮，3∶1，v/v，硅胶板，观察没有原料点即可)。旋去溶剂和过量的二乙胺，得到纯净的无色液体1-N，N-二乙基氨基-3-苯氧基-2-丙硫醇5.88g，产率82％.¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δ7.80-6.88(m，5H，ArH)，4.24-4.19(m，2H，OCH₂)，3.18(m，1H，SCH)，2.60(s，br，1H，SH)，2.50(q，J＝6.8Hz，4H，2NCH₂)，0.97(t，J＝6.8Hz，6H，2CH₃).¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)δ158.5，129.3，120.8，114.6，67.5，54.5，50.2，47.5，11.8.

(3)氧化：

将30％H₂O₂(12mL)和88％HCO₂H(120mL)在室温下混和搅拌1h，在冰水浴冷却下向其中滴加1-N，N-二乙基氨基-3-苯氧基-2-丙硫醇4.78g(20mmol)在36％HCl(10mL)和88％HCO₂H(27mL)混和溶剂中的溶液，保持反应温度在0-5℃.反应混和物在该温度下反应过夜.蒸除溶剂，残余物在硅胶柱上以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂分离，然后用乙醇重结晶得到无色晶体1-N，N-二乙基氨基-3-苯氧基丙烷-2-磺酸5.34g，产率93％，mp 177-179℃.¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δ8.88(s，br，1H，SO₃H)，7.37-6.91(m，5H，ArH)，4.70(dd，J＝3.2，9.2Hz，1H in OCH₂)，4.05(t，J＝10.0Hz，1H in OCH₂)，3.71(q，J＝7.2Hz，4H，2NCH₂)，3.92-3.20(m，3H，CHCH₂)，1.46(t，J＝7.2Hz，6H，2CH₃).¹³C NMR(75.5MHz，HCO₂H)δ151.6，129.3，127.7，126.0，122.5，114.2，65.6，54.0，50.5，49.5，47.8，8.1，7.1.IR(KBr)：v 1291.2(S＝O)，1144.4(S＝O)，726.0(S-O)cm^-1.MS(Negative-ESI)m/z：286(M-H)^-.Anal.Calcd forC₁₃H₂₁NO₄S(287.38)：C，54.33；H，7.37；N，4.87.Found：C，54.25；H，7.26；N，4.87.

实施例二

1-N，N-二苄基氨基-3-苯氧基丙烷-2-磺酸(1b)的制备

按实施例一中描述的方法，用二苄胺来开环得到1-N，N-二苄基氨基-3-苯氧基-2-丙硫醇，无色液体，产率75％.¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δ7.45-6.80(m，15H，ArH)，4.08(dd，J＝5.2，9.5Hz，1H in OCH₂)，3.91(dd，J＝6.2，9.5Hz，1H in OCH₂)，3.62(s，4H，2NCH₂)，3.45(dddd，J＝5.2，6.2，7.2，7.6Hz，1H，SCH)，2.86(dd，J＝7.6，13.2Hz，1H in NCH₂)，2.60(dd，J＝7.2，13.2Hz，1H in NCH₂)，1.59(s，br，1H，SH).¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)δ158.5，138.9，129.5，129.1，128.3，127.2，121.0，114.6，70.8，58.8，57.6，37.9.

以1-N，N-二苄基氨基-3-苯氧基-2-丙硫醇为原料用实施例一中描述的氧化方法制备1-N，N-二苄基氨基-3-苯氧基丙烷-2-磺酸。无色晶体，mp 199-201℃，yield 81％.¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δ10.34(s，br，1H，SO₃H)，7.62-6.71(m，15H，ArH)，4.78-4.36(m，3H，CHCH₂)，4.36-4.17(m，1H in OCH₂)，4.03-3.88(m，1H in OCH₂)，3.61(s，4H，2NCH₂).¹³C NMR(75.5MHz，HCO₂H)δ130.2，130.1，129.4，129.1，128.3，128.1，58.6，57.4，53.6，49.4，11.9.IR(KBr)：1244.7(S＝O)，1166.9(S＝O)，697.6(S-O)cm^-1.MS(ESI)m/z：412(MH)⁺.Anal.Calcd for C₂₃H₂₅NO₄S·1.25H₂O(434.03)：C，63.65；H，6.39；N，3.23.Found：C，63.41；H，6.12；N，3.09.

实施例三

(S)-1-N，N-二苄基氨基-3-苯氧基丙烷-2-磺酸(1c)的制备

按实施例二中描述的方法，以(S)-2-苯氧甲基环氧乙烷为原料得到(R)-2-苯氧甲基环硫乙烷，用二苄胺开环得到(S)-1-N，N-二苄基氨基-3-苯氧基-2-丙硫醇，无色液体，产率78％.[α]²⁰ _D＝+4.2(c 1.10，CHCl₃).¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δ7.38-6.78(m，15H，ArH)，4.07(dd，J＝4.8，9.2Hz，1H in OCH₂)，3.91(dd，J＝3.2，9.2Hz，1H in OCH₂)，3.61(s，4H，2NCH₂)，3.41(dddd，J＝3.2，4.8，7.2，7.6Hz，1H，SCH)，2.85(dd，J＝7.6，13.0Hz，1H in NCH₂)，2.59(dd，J＝7.2，13.0Hz，1H in NCH₂)，2.02(s，br，1H，SH).¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)δ158.5，138.9，129.4，129.0，128.3，127.2，121.0，114.6，70.7，58.8，57.6，37.9.

按实施例一中描述的方法，氧化(S)-1-N，N-二苄基氨基-3-苯氧基-2-丙硫醇得到(S)-1-N，N-二苄基氨基-3-苯氧基丙烷-2-磺酸。无色晶体，mp 210-212℃，yield87％.[α]²⁰ _D＝+15.7(c 1.05，88％HCO₂H).¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δ10.32(s，br，1H，SO₃H)，7.62-6.71(m，15H，ArH)，4.78-4.36(m，3H，CHCH₂)，4.36-4.17(m，1H inOCH₂)，4.03-3.88(m，1H in OCH₂)，3.61(s，4H，2NCH₂).¹³C NMR(75.5MHz，HCO₂H)δ130.2，130.1，129.4，129.1，128.3，128.1，58.6，57.4，53.6，49.4，11.9.IR(KBr)：1244.7(S＝O)，1166.9(S＝O)，697.6(S-O)cm^-1.MS(ESI)m/z：412(MH)⁺.Anal.Calcd for C₂₃H₂₅NO₄S·1.25H₂O(434.03)：C，63.65；H，6.39；N，3.23.Found：C，63.41；H，6.12；N，3.09.

实施例四

1-N-苄基氨基-3-苯氧基丙烷-2-磺酸(1d)的制备

按实施例一中描述的方法得到2-苯氧甲基环硫乙烷。按如下方法胺开环：

在搅拌下向含有15.5g(0.153mol)三乙胺的75mL水和醇的混和物中慢慢滴加入含有12g(0.071mol)硝酸银的水溶液，加入9.8g(0.092mol)苄胺，向反应混和物中滴加13.94g(0.084mol)2-苯氧甲基环硫乙烷，得到黄色不溶的银络合物，搅拌2h后，滤出银络合物，水洗；将得到的银络合物悬溶于二氯甲烷中，通入足量的硫化氢至黄色银络合物消失，再反应2h，反应完全，滤掉不溶物，有机相用水洗，水相再用乙醚萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到1-N-苄基氨基-3-苯氧基-2-丙硫醇，无色液体，产率78％.¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δ7.45-6.80(m，10H，ArH)，4.07(dd，J＝5.2，9.5Hz，1H in OCH₂)，3.90(dd，J＝6.2，9.5Hz，1H in OCH₂)，3.61(s，2H，NCH₂)，3.45(dddd，J＝5.2，6.2，7.2，7.6Hz，1H，SCH)，2.86(dd，J＝7.6，13.2Hz，1H in NCH₂)，2.60(dd，J＝7.2，13.2Hz，1H in NCH₂)，1.59(s，br，1H，SH).¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)δ158.7，138.6，129.3，129.0，128.4，127.2，121.1，114.4，70.7，58.7，57.5，37.7.

以1-N-苄基氨基-3-苯氧基-2-丙硫醇为原料用实施例一中描述的氧化方法制备1-N-苄基氨基-3-苯氧基丙烷-2-磺酸。无色晶体，mp 167-167℃，产率77％.¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δ10.30(s，br，1H，SO₃H)，7.62-6.71(m，10H，ArH)，4.78-4.36(m，3H，CHCH₂)，4.36-4.17(m，1H in OCH₂)，4.03-3.88(m，1H in OCH₂)，3.60(s，2H，NCH₂).¹³C NMR(75.5MHz，HCO₂H)δ130.1，130.0，129.3，129.0，128.3，128.0，58.7，57.5，53.4，49.2，11.7.IR(KBr)：1244.7(S＝O)，1166.9(S＝O)，697.6(S-O)cm^-1.MS(ESI)m/z：322(MH)⁺.Anal.Calcd for C₁₆H₁₉NO₄S(321.39)：C，59.79；H，5.96；N，4.36.Found：C，59.61；H，6.12；N，3.99.

实施例五

1-氨基-3-苯氧基丙烷-2-磺酸(1e)的制备

按实施例四中描述的方法，用氨水来开环得到1-氨基-3-苯氧基-2-丙硫醇，无色液体，产率63％.不需纯化，直接用实施例一中描述的氧化方法制备1-氨基-3-苯氧基丙烷-2-磺酸。无色晶体，mp 307-309℃，产率76％.¹H NMR(300MHz，D₂O)δ7.33-6.80(m，5H，ArH)，4.39(dd，J＝3.9，10.5Hz，1H in OCH₂)，4.17(dd，J＝3.3，7.2Hz，1H in NCH₂)，3.56-3.39(m，3H in OCH₂，NCH₂ & CH).¹³C NMR(75.5MHz，D₂O)δ157.1，128.7，120.1，113.6，64.7，54.3，37.3.IR(KBr)：v 3062(br，NH & OH)，1248.9(SO₂)，1170(SO₂)cm^-1.MS(Negative-ESI)m/z：230(M-H)^-.Anal.Calcd forC₉H₁₃NO₄S(231.27)：C，46.74；H，5.67；N，6.06.Found：C，46.78；H，5.76；N，5.86.

实施例六

1-氨基-3-苯氧基丙烷-2-磺酸(1e)的制备

按实施例四中描述的方法，用氨的乙醇溶液在乙醇溶剂中来开环得到1-氨基-3-苯氧基-2-丙硫醇，无色液体，产率66％.不需纯化，直接用实施例一中描述的氧化方法制备1-氨基-3-苯氧基丙烷-2-磺酸。无色晶体，mp 307-309℃，产率79％.¹H NMR(300MHz，D₂O)δ7.33-6.80(m，5H，ArH)，4.39(dd，J＝3.9，10.5Hz，1H inOCH₂)，4.17(dd，J＝3.3，7.2Hz，1H in NCH₂)，3.56-3.39(m，3H in OCH₂，NCH₂ &CH).¹³C NMR(75.5MHz，D₂O)δ157.1，128.7，120.1，113.6，64.7，54.3，37.3.IR(KBr)：v 3062(br，NH & OH)，1248.9(SO₂)，1170(SO₂)cm^-1.MS(Negative-ESI)m/z：230(M-H)^-.Anal.Calcd for C₉H₁₃NO₄S(231.27)：C，46.74；H，5.67；N，6.06.Found：C，46.78；H，5.76；N，5.86.

实施例七

1-氨基-3-苯氧基丙烷-2-磺酸(1e)的制备

将实施例二中制备的1-N，N-二苄基氨基-3-苯氧基丙烷-2-磺酸2.06g(5mmol)溶解在甲醇(100mL)中，加入20％Pd(OH)₂/C(300mg)后在氢气氛下在室温搅拌反应20hr.加入200mL甲醇溶解生成的沉淀，滤掉催化剂，并用甲醇洗涤2次，每次50mL.蒸除溶剂，残余物用甲醇重结晶得到1-氨基-3-苯氧基丙烷-2-磺酸。无色晶体0.83g，mp 307-309℃，产率72％.¹H NMR(300MHz，D₂O)δ7.33-6.80(m，5H，ArH)，4.39(dd，J＝3.9，10.5Hz，1H in OCH₂)，4.17(dd，J＝3.3，7.2Hz，1H inNCH₂)，3.56-3.39(m，3H in OCH₂，NCH₂ & CH).¹³C NMR(75.5MHz，D₂O)δ157.1，128.7，120.1，113.6，64.7，54.3，37.3.IR(KBr)：v 3062(br，NH & OH)，1248.9(SO₂)，1170(SO₂)cm^-1.MS(Negative-ESI)m/z：230(M-H)^-.Anal.Calcd for C₉H₁₃NO₄S(231.27)：C，46.74；H，5.67；N，6.06.Found：C，46.78；H，5.76；N，5.86.

实施例八

1-氨基-3-苯氧基丙烷-2-磺酸(1e)的制备

将实施例四中制备的1-N-苄基氨基-3-苯氧基丙烷-2-磺酸按实施例七中描述的方法氢解得到1-氨基-3-苯氧基丙烷-2-磺酸，无色晶体，mp 307-309℃，yield 72％.¹H NMR(300MHz，D₂O)δ7.33-6.80(m，5H，ArH)，4.39(dd，J＝3.9，10.5Hz，1H inOCH₂)，4.17(dd，J＝3.3，7.2Hz，1H in NCH₂)，3.56-3.39(m，3H in OCH₂，NCH₂ &CH).¹³C NMR(75.5MHz，D₂O)δ157.1，128.7，120.1，113.6，64.7，54.3，37.3.IR(KBr)：v 3062(br，NH & OH)，1248.9(SO₂)，1170(SO₂)cm^-1.MS(Negative-ESI)m/z：230(M-H)^-.Anal.Calcd for C₉H₁₃NO₄S(231.27)：C，46.74；H，5.67；N，6.06.Found：C，46.78；H，5.76；N，5.86.

实施例九

(S)-1-氨基-3-苯氧基丙烷-2-磺酸(1f)的制备

按实施例七中描述的方法，以(S)-1-N，N-二苄基氨基-3-苯氧基丙烷-2-磺酸为原料氢解得到(S)-1-氨基-3-苯氧基丙烷-2-磺酸。无色晶体，mp 329-331℃，yield 93％.90％ee.[α]²⁰ _D＝+22.9(c 0.85，88％HCO₂H).¹H NMR(300MHz，D₂O)δ7.33-6.80(m，5H，ArH)，4.39(dd，J＝3.9，10.5Hz，1H in OCH₂)，4.17(dd，J＝3.3，7.2Hz，1H inNCH₂)，3.56-3.39(m，3H in OCH₂，NCH₂ & CH).¹³C NMR(75.5MHz，D₂O)δ157.1，128.7，120.1，113.6，64.7，54.3，37.3.IR(KBr)：v 3062(br，NH & OH)，1248.9(SO₂)，1170(SO₂)cm^-1.MS(Negative-ESI)m/z：230(M-H)^-.Anal.Calcd for C₉H₁₃NO₄S(231.27)：C，46.74；H，5.67；N，6.06.Found：C，46.78；H，5.76；N，5.86.

实施例十

1-哌啶-1-基丙烷-2-磺酸(1g)的制备

按实施例一中描述的方法，以环氧丙烷为原料先制备环硫丙烷，然后用哌啶开环得到1-(哌啶-1-基)-2-丙硫醇，不需纯化直接氧化得到1-哌啶-1-基丙烷-2-磺酸。无色晶体，mp 211-213℃，yield 88％.¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δ9.18(s，br，1H，SO₃H)，3.91(dd，J＝12.0，14.0Hz，2H in 2NCH₂)，3.54-3.41(m，2H in 2NCH₂)，2.98-2.63(m，3H，CH & NCH₂)，2.18-1.78(m，4H，2CH₂)，1.60-1.28(m，2H，CH₂)，1.39(d，J＝6.0Hz，3H，CH₃).¹³C NMR(50MHz，HCO₂H)δ57.6，55.4，52.4，48.8，22.3，22.2，20.3，12.1.IR(KBr)：v 1239.8(S＝O)，1154.1(S＝O)，698.7(S-O)cm^-1.MS(ESI)m/z：208(MH)⁺.Anal.Calcd for C₈H₁₇NO₃S·0.75H₂O(220.81)：C，43.52；H，8.45；N，6.34.Found：C，43.40；H，8.39；N，6.19.

实施例十一

1-N，N-二苄基氨基-丙烷-2-磺酸(1h)的制备

按实施例一中描述的方法，以环氧丙烷为原料先制备环硫丙烷，然后用二苄胺开环得到1-N，N-二苄氨基-2-丙硫醇，无色液体，产率66％.¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δ7.40-7.21(m，10H，ArH)，3.64(d，J＝13.2Hz，2H in 2NCH₂)，3.50(d，J＝13.2Hz 2H in 2NCH₂)，3.14(tq，J＝7.2，6.8Hz，1H，SCH)，2.48(d，J＝7.2Hz，2H，CH₂)，2.01(s，br，1H，SH)，1.27(d，J＝6.8Hz，3H，CH₃).¹³C NMR(75.5MHz，CDCl₃)δ130.7，130.4，129.6，129.3，128.6，128.2，65.6，59.6，31.4，21.5.

按实施例一中描述的方法，氧化1-N，N-二苄基氨基-2-丙硫醇得到1-N，N-二苄基氨基-丙烷-2-磺酸。无色晶体，mp 253-255℃，yield 89％.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ10.01(s，br，1H，SO₃H)，7.53-7.40(m，10H，Ph)，4.72(d，J＝12.2Hz，1H inNCH₂)，4.37(d，J＝12.2Hz，1H in NCH₂)，3.28(d，J＝11.0Hz，1H in NCH₂)，4.20(d，J＝11.0Hz，1H in NCH₂)，3.26-3.20(m，2H，NCH₂)，3.17-3.08(m，1H，CH)，1.02(d，J＝6.5Hz，3H，CH₃).¹³C NMR(75.5MHz，HCO₂H)δ130.2，130.1，129.4，129.1，128.3，128.1，58.6，57.4，53.6，49.4，11.9.IR：v 1233.4(S＝O)，1165.1(S＝O)，702.8(S-O)cm^-1.MS(Negative-ESI)m/z：318(M-H)^-.Anal.Calcd for C₁₇H₂₁NO₃S·0.5CH₃OH(335.44)：C，62.66；H，6.91；N，4.18.Found：C，62.78；H，6.82；N，4.02.

实施例十二

1-N，N-二苄基氨基-辛烷-2-磺酸(1i)的制备

冰水浴下将1-辛烯(11.2g，0.1mol)溶于150mL二氯甲烷中，加入300mL 0.5mol/L碳酸氢钠水溶液；搅拌下滴加入m-CPBA(20.7g，0.12mol)的150mL二氯甲烷溶液，反应4h；分液，10％亚硫酸氢钠溶液洗涤，水洗，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，在62-63℃/17mmHg蒸馏得1，2-环氧辛烷纯品7.3g，产率57％。

按实施例一中描述的方法，以1，2-环氧辛烷为原料先制备1，2-环硫辛烷，然后用二苄胺开环得到1-N，N-二苄基氨基-2-辛硫醇，无色液体，产率49％.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.37-7.24(m，10H，Ph)，3.65(d，J＝13.5Hz，2H in 2NCH₂)，3.46(d，J＝13.5Hz，2H in 2NCH₂)，2.88(quintet，J＝5.7Hz，1H，SCH)，2.50(dd，J＝0.9，6.0Hz，1H in NCH₂)，2.15(dd，J＝0.9，5.4Hz，1H in NCH₂)，1.85-1.77(m，1H in CH₂)，1.56-1.42(m，3H in CH₂CH₂)，1.40-1.22(m，6H，3CH₂)，0.89(t，J＝6.6Hz，3H，CH₃).¹³C NMR(75.5MHz，CDCl₃)δ130.1，129.0，128.2，127.0，58.6，36.6，36.0，31.7，29.3，28.9，25.6，22.6，14.0.

按实施例一中描述的方法，氧化1-N，N-二苄基氨基-2-辛硫醇得到1-N，N-二苄基氨基-辛烷-2-磺酸。无色晶体，mp 230-232℃，yield 56％.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ10.72(s，br，1H，SO₃H)，7.57-7.41(m，10H，Ph)，4.60-4.43(m，3H，1H inNCH₂ & 2H in 2CH₂N)，4.31(dd，J＝5.1，13.2Hz，1H in CH₂N)，3.60-3.45(m，2H in2CH₂N)，2.64(m，1H，CH)，2.04(m，1H in CH₂)，1.41-1.28(m，1H in CH₂)，1.28-1.10(m，8H，4CH₂)，0.84(t，J＝6.9Hz，3H，CH₃).¹³C NMR(75.5MHz，CDCl₃)δ130.6，130.5，130.2，130.1，129.6，129.5，129.2，59.5，56.5，55.3，54.4，31.4，29.1，28.3，26.6，22.5，14.0.IR(KBr)：v 1291.9(S＝O)，1145.5(S＝O)，725.9(S-O)cm^-1.MS(Negative-ESI)m/z：388(M-H)^-.Anal.Calcd for C₂₂H₃₁NO₃S(389.55)：C，67.83；H，8.02；N，3.60.Found：C，67.84；H，7.96；N，3.50.

实施例十三

1-氨基-辛烷-2-磺酸(1j)的制备

将实施例十二中制备的1-N，N-二苄基氨基-辛烷-2-磺酸按实施例七中的方法氢解得到1-氨基-辛烷-2-磺酸。无色晶体，mp＞360℃，yield 89％.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.70(s，br，3H，NH₃ ⁺)，2.98(dd，J＝2.9，13.1Hz，1H in NCH₂)，2.86(dd，J＝9.6，13.1Hz，1H in NCH₂)，2.54(m，1H，CH)，1.79-1.73(m，1H in CH₂)，1.43-1.30(m，1H in CH₂)，1.30-1.24(m，8H，4CH₂)，0.88(t，J＝6.6Hz，3H，CH₃).¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)δ55.6，39.5，31.1，28.6，27.9，26.2，22.1，14.0.IR(KBr)：v3174.3(br，NH & SOH)，1228.8(SO₂)，1167.5(SO₂)cm^-1.MS(ESI)m/z：232(M+Na)⁺.Anal.Calcd for C₈H₁₉NO₃S(209.31)：C，45.91；H，9.15；N，6.69.Found：C，45.96；H，8.78；N，6.70.

实施例十四

1-苯基-2-N，N-二苄基氨基-乙烷磺酸(1k)的制备

由醛制备取代环氧乙烷(Me₃SI法)：

氮气保护下，冰水浴下将Me₃SI(30.6g，0.15moL)及氢化钠(3.6g，0.15moL)溶于100mL四氢呋喃中搅拌，滴加入苯甲醛(10.6g，0.1moL)的150mL二甲亚砜和75mL四氢呋喃的溶液，0.5h加完；自然升至室温反应6h，倾入1L冰水中，400mL乙醚提取三次，有机相合并后水洗，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，常压除去溶剂得粗产物，水泵减压蒸馏90-93℃/20mmHg得苯基环氧丙烷纯品6.7g产率56％。

由醛制备取代环氧乙烷(Me₃SOI法)：

氮气保护下，室温下将Me₃SOI(26.4g，0.12moL)及氢化钠(2.5g，0.12moL)于200mL二甲亚砜中搅拌，滴加入苯甲醛(10.6g，0.1moL)的50mL二甲亚砜溶液，0.5h加完；于50℃反应4h，倾入500mL冰水中，200mL乙醚提取三次，有机相合并后水洗，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，常压除去溶剂得粗产物，水泵减压蒸馏90-93℃/20mmHg得纯品苯基环氧丙烷6.7g产率56％。

按实施例一中描述的方法，以苯基环氧乙烷为原料先制备苯基环硫乙烷，然后用二苄胺开环得到70％产率的无色液体1-苯基-2-N，N-二苄基氨基-乙硫醇，不需纯化直接氧化得到1-苯基-2-N，N-二苄基氨基-乙烷磺酸(分析表明含有部分2-苯基-2-N，N-二苄基氨基-乙烷磺酸)。无色晶体，mp 200-204℃，产率82％.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ10.78(s，br，1H，SO₃H)，7.57-7.41(m，15H，Ph)，4.56-3.62(m，7H，CH & 3NCH₂).¹³C NMR(75.5MHz，CDCl₃)δ130.6，130.5，130.2，130.1，129.6，129.5，129.2，64.3，60.0，53.3.IR(KBr)：v 1291.9(S＝O)，1145.5(S＝O)，725.9(S-O)cm^-1.MS(Negative-ESI)m/z：380(M-H)^-.Anal.Calcd for C₂₂H₂₃NO₃S(381.49)：C，69.26；H，6.08；N，3.67.Found：C，68.84；H，6.12；N，3.30.

实施例十五

1，3-双(N，N-二苄基氨基)-丙烷-2-磺酸(1l)的制备

按实施例一中描述的方法，以2-N，N-二苄氨基甲基环氧乙烷为原料先制备2-N，N-二苄氨基甲基环硫乙烷，然后用二苄胺开环得到1，3-双(N，N-二苄氨基)-2-丙硫醇，无色液体，产率75％.¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δ7.41-7.10(m，20H，ArH)，3.71(d，J＝3.4Hz，1H，SH)，3.59(d，J＝13.8Hz，2H in 2NCH₂)，3.41(d，J＝13.8Hz，2H in 2NCH₂)，3.00-2.78(m，1H，SCH)，2.63(dd，J＝5.0，12.8Hz，2H in 2NCH₂)，2.34(dd，J＝8.8，12.8Hz，2H in 2NCH₂).¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)δ138.9，129.1，128.7，128.3，128.2，127.0，59.2，58.5，58.4.

按实施例一中描述的方法，氧化1，3-双(N，N-二苄基氨基)-2-丙硫醇得到1，3-双(N，N-二苄基氨基)-丙烷-2-磺酸。无色晶体，mp 210-212℃，yield 90％.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ11.14(s，br，1H，SO₃H)，7.60-7.40(m，20H，ArH)，4.30(s，br，8H，4NCH₂)，3.80-3.57(m，4H，2NCH₂)，3.44(m，1H，CH).¹³C NMR(75.5MHz，CDCl₃)δ130.6，130.5，130.4，130.0，129.3，128.6，127.8，59.0，58.5，50.6，48.8.IR(KBr)：v1247.1(S＝O)，1168.2(S＝O)，695.6(S-O)cm^-1.MS(ESI)m/z：515(MH)⁺.Anal.Calcdfor C₃₁H₃₄N₂O₃S·2H₂O(550.71)：C，67.61；H，6.95；N，5.09.Found：C，67.60；H，6.69；N，4.95.

实施例十六

1-N，N-二苄基氨基-3-苄氧基丙烷-2-磺酸(1m)的制备

按实施例一中描述的方法，以2-苄氧甲基环氧乙烷为原料先制备2-苄氧甲基环硫乙烷，然后用二苄胺开环得到1-N，N-二苄氨基-3-苄氧基-2-丙硫醇，无色液体，产率82％.¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δ7.29(s，15H，ArH)，4.43(s，2H，OCH₂)，3.60(d，J＝13.6Hz，2H in 2NCH₂)，3.57(dd，J＝4.8，9.6Hz，1H in OCH₂)，3.49(d，J＝13.6Hz，2H in 2NCH₂)，3.39(dd，J＝6.6，9.6Hz，1H in OCH₂)，3.24(dddd，J＝4.8，6.6，12.8，13.0Hz，1H，SCH)，2.72(dd，J＝7.7，13.0Hz，1H in NCH₂)，2.49(dd，J＝7.7，12.8Hz，1H in NCH₂).¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)δ138.9，138.1，129.0，128.3，128.2，127.6，127.0，73.1，72.9，58.5，57.7，38.5.

按实施例一中描述的方法，氧化1-N，N-二苄基氨基-3-苄氧基-2-丙硫醇得到1-N，N-二苄基氨基-3-苄氧基丙烷-2-磺酸。无色晶体，mp 164-166℃，yield 90％.¹HNMR(200MHz，CDCl₃)δ10.24(s，br，1H，SO₃H)，7.60-7.18(m，15H，ArH)，4.51(s，2H，OCH₂)，4.61-4.28(m，3H，CHCH₂)，4.28-4.03(m，2H，NCH₂)，3.55(s，4H，2NCH₂).¹³C NMR(50MHz，HCO₂H)δ130.7，130.4，129.8，129.4，128.5，128.3，128.0，127.1，67.9，58.7，57.7，53.9，52.0.IR(KBr)：v 1246.7(S＝O)，1153.9(S＝O)，694.9(S-O)cm^-1.MS(ESI)m/z：426(MH)⁺.Anal.Calcd for C₂₄H₂₇NO₄S·1.5H₂O(452.56)：C，63.69；H，6.68；N，3.09.Found：C，63.46；H，6.17；N，2.91.

实施例十七

(S)-1-N，N-二苄基氨基-3-苄氧基丙烷-2-磺酸(1n)的制备

按实施例十六中描述的方法，以(S)-2-苄氧甲基环氧乙烷为原料得到(S)-1-N，N-二苄氨基-3-苄氧基-2-丙硫醇，无色液体，产率78％.[α]²⁰ _D＝+13.1(c 1.17，CHCl₃).¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.37-7.20(m，15H，ArH)，4.45(s，2H，OCH₂)，3.60(d，J＝13.6Hz，2H in 2NCH₂)，3.57(dd，J＝4.8，9.6Hz，1H in OCH₂)，3.49(d，J＝13.6Hz，2H in 2NCH₂)，3.40(dd，J＝6.3，9.6Hz，1H in OCH₂)，3.26(dddd，J＝4.8，6.3，6.9，7.8Hz，1H，SCH)，2.73(dd，J＝6.9，13.0Hz，1H in NCH₂)，2.50(dd，J＝7.8，13.0Hz，1Hin NCH₂)，2.05(s，br，1H，SH).¹³C NMR(75.5MHz，CDCl₃)δ138.9，138.0，129.0，128.3，128.2，127.61，127.59，127.0，73.2，73.0，58.6，57.8，38.6.

按实施例一中描述的方法，氧化(S)-1-N，N-二苄基氨基-3-苄氧基-2-丙硫醇得到(S)-1-N，N-二苄基氨基-3-苄氧基丙烷-2-磺酸。无色晶体，mp 170-171.5℃，yield 84％.[α]²⁰ _D＝+26.5(c 1.38，88％HCO₂H).¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δ10.26(s，br，1H，SO₃H)，7.60-7.18(m，15H，ArH)，4.51(s，2H，OCH₂)，4.61-4.28(m，3H，CHCH₂)，4.28-4.03(m，2H，NCH₂)，3.55(s，4H，2NCH₂).¹³C NMR(50MHz，HCO₂H)δ130.7，130.4，129.8，129.4，128.5，128.3，128.0，127.1，67.9，58.7，57.7，53.9，52.0.IR(KBr)：v1246.7(S＝O)，1153.9(S＝O)，694.9(S-O)cm^-1.MS(ESI)m/z：426(MH)⁺.Anal.Calcdfor C₂₄H₂₇NO₄S·1.5H₂O(452.56)：C，63.69；H，6.68；N，3.09.Found：C，63.46；H，6.17；N，2.91.

实施例十八

1-氨基-3-苄氧基丙烷-2-磺酸(1o)的制备

将实施例十六中制备的1-N，N-二苄基氨基-3-苄氧基丙烷-2-磺酸按实施例七中描述的方法氢解得到1-氨基-3-苄氧基丙烷-2-磺酸。无色晶体，mp 227-229℃，yield83％.¹H NMR(300MHz，D₂O)δ7.30(s，5H，Ph)，4.17(d，J＝13.2Hz，1H in CH₂O)，4.19(d，J＝13.2Hz，1H in CH₂O)，3.85(dd，J＝4.2，12.0Hz，1H in CH₂O)，3.56(dd，J＝7.5，12.0Hz，1H in CH₂O)，3.30-3.24(m，2H，NCH₂)，3.24-3.12(m，1H，CH).¹³CNMR(100MHz，D₂O)δ130.6，130.29，130.28，129.8，59.7，57.8，51.8.IR(KBr)：v3376.4，3217.6(br，NH & OH)，1269.8(SO₂)，1175(SO₂)，cm^-1.MS(ESI，positive ion)m/z：246(MH)⁺.Anal.Calcd for C₁₀H₁₅NO₄S(245.30)：C，48.96；H，6.16；N，5.71.Found：C，48.96；H，6.21；N，5.64.

实施例十九

(S)-氨基-3-苄氧基丙烷-2-磺酸(1p)的制备

将实施例十七中制备的(S)-1-N，N-二苄基氨基-3-苄氧基丙烷-2-磺酸按实施例七中描述的方法氢解得到(S)-1-氨基-3-苄氧基丙烷-2-磺酸。无色晶体，mp 239-241℃，yield 81％.96％ee.[α]²⁰ _D＝+28.9(c 1.71，88％HCO₂H).¹H NMR(300MHz，D₂O)δ7.30(s，5H，Ph)，4.17(d，J＝13.2Hz，1H in CH₂O)，4.19(d，J＝13.2Hz，1H inCH₂O)，3.85(dd，J＝4.2，12.0Hz，1H in CH₂O)，3.56(dd，J＝7.5，12.0Hz，1H inCH₂O)，3.30-3.24(m，2H，NCH₂)，3.24-3.12(m，1H，CH).¹³C NMR(100MHz，D₂O)δ130.6，130.29，130.28，129.8，59.7，57.8，51.8.IR(KBr)：v 3376.4，3217.6(br，NH &OH)，1269.8(SO₂)，1175(SO₂)cm^-1.MS(ESI，positive ion)m/z：246(MH)⁺.Anal.Calcd for C₁₀H₁₅NO₄S(245.30)：C，48.96；H，6.16；N，5.71.Found：C，48.96；H，6.21；N，5.64.

实施例二十

1-氨基-3-羟基-丙烷-2-磺酸(1q)的制备

将实施例十八中制备的1-氨基-3-苄氧基丙烷-2-磺酸(2.0g，8.2mmol)溶解在甲醇(150mL)中，加入20％Pd/C(200mg)后在氢气氛下在室温搅拌反应12h.加入200mL甲醇溶解生成的沉淀，滤掉催化剂，并用甲醇洗涤2次，每次50mL.蒸除溶剂，残余物用甲醇-乙醚混和溶剂重结晶得到1-氨基-3-羟基-丙烷-2-磺酸，无色晶体0.91g，产率72％.mp 165-167℃.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.70(s，br，NH₃ ⁺)，4.80(s，br，1H，OH)，3.83(dd，J＝4.2，11.2Hz，1H in OCH₂)，3.35(dd，J＝2.4，11.2Hz，1H in OCH₂)，3.14(dd，J＝3.7，13.0Hz，1H in NCH₂)，2.97(dd，J＝9.2，13.0Hz，1H in NCH₂)，2.76(dddd，J＝2.4，3.7，4.2，9.2Hz，1H，CH).¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)δ59.2，58.2，38.1.IR(KBr)：v 3396.4，3087.6(br，NH & OH)，1211.7(SO₂)，1165.5(SO₂)cm^-1.MS(ESI，positive ion)m/z：156(MH)⁺.Anal.Calcdfor C₃H₉NO₄S(155.0252)：SIMS(Negative)[M-H]^-，m/z：Calcd：154.0174；Found：154.0180.

实施例二十一

(S)-1-氨基3-羟基-丙烷-2-磺酸(1r)的制备

按实施例二十中描述的方法，将实施例十九中制备的(S)-1-氨基-3-苄氧基丙烷-2-磺酸(0.20g，0.82mmol)溶解在甲醇(15mL)中，加入20％Pd/C(20mg)后在氢气氛下在0-80℃搅拌反应8-24hr.加入20mL甲醇溶解生成的沉淀，滤掉催化剂，并用甲醇洗涤2次，每次5mL.蒸除溶剂，残余物用甲醇-乙醚混和溶剂重结晶得到1-氨基-3-羟基-丙烷-2-磺酸，无色晶体97mg，mp 221-222℃，产率77％.96％ee.[α]²⁰ _D＝+26.4(c 1.32，88％HCO₂H).¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.69(s，br，NH₃ ⁺)，4.80(s，br，1H，OH)，3.83(dd，J＝4.2，11.2Hz，1H in OCH₂)，3.35(dd，J＝2.4，11.2Hz，1H in OCH₂)，3.14(dd，J＝3.7，13.0Hz，1H in NCH₂)，2.97(dd，J＝9.2，13.0Hz，1H in NCH₂)，2.76(dddd，J＝2.4，3.7，4.2，9.2Hz，1H，CH).¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)δ59.2，58.2，38.1.IR(KBr)：v 3396.4，3087.6(br，NH & OH)，1211.7(SO₂)，1165.5(SO₂)cm^-1.MS(ESI，positive ion)m/z：156(MH)⁺.Anal.Calcdfor C₃H₉NO₄S(155.0252)：SIMS(Negative)[M-H]^-，m/z：Calcd：154.0174；Found：154.0179.

实施例二十二

1-N，N-二苄基氨基-2-甲基-3-苯基丙烷-2-磺酸(1s)的制备

按实施例十四中描述的方法，以1-苯基-2-丙酮为原料先制备2-甲基-2-苄基环氧乙烷.

按实施例一中描述的方法，以2-甲基-2-苄基环氧乙烷为原料先制备2-甲基-2-苄基环硫乙烷，然后用二苄胺开环得到1-N，N-二苄氨基-2-甲基-3-苯基-2-丙硫醇，无色液体，产率82％.¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δ7.29(s，15H，ArH)，3.62(s，2H，CH₂)，3.60-3.49(m，6H，3NCH₂)，1.52(s，3H，CH₃)，1.49(s，1H，SH).¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)δ138.9，138.1，129.0，128.3，128.2，127.6，127.0，69.1，60.9，48.5，35.7，27.5.

按实施例一中描述的方法，氧化1-N，N-二苄氨基-2-甲基-3-苯基-2-丙硫醇得到1-N，N-二苄氨基-2-甲基-3-苯基丙烷-2-磺酸。无色晶体，产率90％.¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δ10.26(s，br，1H，SO₃H)，7.29(s，15H，ArH)，3.62(s，2H，CH₂)，3.39-2.69(m，6H，3NCH₂)，1.64(s，3H，CH₃).¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)δ138.8，138.3，129.2，128.2，128.3，127.8，127.1，62.1，60.9，56.5，36.7，17.5.IR(KBr)：v1246.9(S＝O)，1153.7(S＝O)，694.6(S-O)cm^-1.MS(ESI)m/z：410(MH)⁺.Anal.Calcdfor C₂₄H₂₇NO₃S(409.54)：C，70.39；H，6.65；N，3.42.Found：C，70.46；H，6.47；N，3.21.

实施例二十三

1-氨基-2-甲基-3-苯基丙烷-2-磺酸(1t)的制备

将实施例二十二中制备的1-N，N-二苄氨基-2-甲基-3-苯基丙烷-2-磺酸按实施例七中的方法氢解得到1-氨基-2-甲基-3-苯基丙烷-2-磺酸。无色晶体，产率83％.¹HNMR(200MHz，D₂O)δ7.30(s，5H，ArH)，3.30-2.80(m，4H，2CH₂)，1.66(s，3H，CH₃).¹³C NMR(50MHz，CDCl₃)δ138.8，128.2，127.8，127.1，66.1，45.5，36.7，17.5.IR(KBr)：v 3376.2，3217.8(br，NH & OH)，1269.7(SO₂)，1175(SO2)，cm^-1.MS(ESI，positive ion)m/z：230(MH)⁺.Anal.Calcd for C₁₀H₁₅NO₃S(229.30)：C，52.38；H，6.59；N，6.11.Found：C，51.99；H，6.21；N，5.94.

Claims

1.式1所示取代牛磺酸衍生物的制备方法，

其中，R¹和R²选自氢、烷基、环烷基、芳基、烯基、羟烷基、氨基烷基、烷氧烷基、烷氨基烷基，并且R¹和R²不同时为氢；R³和R⁴选自氢、烷基、环烷基、芳基、烯基、芳烷基；所述制备方法依次包括以下步骤：

(1)环硫化：取代环氧乙烷与硫氰酸盐或硫脲反应得到取代环硫乙烷；

(2)开环：取代环硫乙烷和氨或胺搅拌反应，得到氨基硫醇或N-取代的氨基硫醇；

(3)氧化：氨基硫醇或N-取代的氨基硫醇与有机过酸搅拌反应，得到相应的取代牛磺酸衍生物或N-取代的取代牛磺酸衍生物。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)所用的取代环氧乙烷为光活性的手性取代环氧乙烷。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所用的取代环氧乙烷是由烯烃和有机过酸在碳酸盐存在下反应得到。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述原料烯烃为单或双取代的末端烯烃；所述的碳酸盐选自碳酸的碱金属盐、碱土金属盐、铵盐。

5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所用的取代环氧乙烷是由三甲基卤化锍与醛或酮在碱的作用下反应得到；或者是由三甲基卤化氧化锍与醛或酮在碱的作用下反应得到。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的碱选自碱性氢氧化物、金属氢化物、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯或1，5-二氮二环[4.3.0]壬-5-烯；所述的醛或酮选自脂肪和芳香醛酮。

7.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的取代环氧乙烷中的取代基R1和R2选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧烷基、芳氧烷基和烷氨烷基。

8.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所用的硫氰酸盐选自硫氰酸的碱金属盐、碱土金属盐、铵盐。

9.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所用的氨或胺选自氨水或氨的醇溶液、一级胺、二级胺和环状二级胺。

10.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)是在有过渡金属离子及Lewis酸催化下进行反应，所述的过渡金属离子选自Zn²⁺、Cu²⁺、Hg²⁺、Ag⁺和Co³⁺，所述的Lewis酸选自BF₃、B(OH)₃。

11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的有机过酸选自过甲酸、过乙酸、过丙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸。

12.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)得到的产物为N-苄基或N，N-双苄基取代的取代牛磺酸衍生物，在钯炭或氢氧化钯炭存在下，氢解得到相应的取代牛磺酸衍生物。

13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述进行氢解得到的取代牛磺酸衍生物为N-非取代的单或双苄氧烷基取代的牛磺酸衍生物，在钯炭存在下，氢解得到单或双羟烷基取代的牛磺酸。