JP6675688B2 - ５−ｈｔ２ｃ受容体アゴニストおよび組成物ならびに使用方法 - Google Patents

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Description

肥満は、ＩＩ型糖尿病、高血圧、脳卒中、がん、および胆嚢疾患などの合併症から病的状態および死亡の生じる危険性が増加する、命に関わる障害である。
肥満は現在、西欧諸国において、および一部の第三世界諸国において、ますます大きな保健医療問題となっている。肥満の人々の数の増加は、主として高脂肪含有量食物に対する好みが増加したことによるものであるが、大部分の人々の生活において活動が減少したことにもよる。現在米国の人口の約３０％が現在肥満と考えられている。
人が過体重または肥満として分類されるかどうかは、体重（ｋｇ）を身長の２乗（ｍ２）で割ることによって計算される、その人のボディマス指数（ＢＭＩ）に基づいて一般的に決定される。したがって、ＢＭＩの単位はｋｇ／ｍ２であり、生涯の各１０年における最低死亡率と関連付けられるＢＭＩの範囲を計算することが可能である。過体重は２５〜３０ｋｇ／ｍ２の範囲のＢＭＩと定義され、肥満は３０ｋｇ／ｍ２超のＢＭＩと定義される（以下の表を参照されたい）。
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ＢＭＩが増加するにつれて、他のリスクファクターに関係ない様々な原因により死亡危険性が増加する。肥満と関連付けられる最も一般的な病気は心血管疾患（特に高血圧）、糖尿病（肥満が糖尿病の発症を悪化させる）、胆嚢疾患（特にがん）および生殖の疾患である。肥満と具体的な状態との間の関連強度は変動する。最も強いものの１つが２型糖尿病との関連である。男性の糖尿病症例の６４％および女性の症例の７７％は、過剰の体脂肪が根底にある（Ｓｅｉｄｅｌｌ、Ｓｅｍｉｎ Ｖａｓｃ Ｍｅｄ、５巻：３〜１４頁（２００５年））。体重の低減は穏やかなものであっても、冠動脈心疾患を発症する危険性における有意な低減に相当し得ることが研究で示されている。
しかしながら、脂肪（脂肪組織）との関連で、筋肉であるボディマスの割合を考慮に入れないという点においてＢＭＩの定義には問題がある。これを考慮に入れるために、肥満は体脂肪含有量：男性では２５％超、女性では３０％超に基づき定義することもできる。
肥満は、心血管疾患を発症する危険性もかなり増加させる。冠状動脈不全、アテローム性疾患、および心不全は肥満により誘発される心血管合併症の最前部に位置する。全人口が理想的体重を有していた場合、冠状動脈不全の危険性は２５％減少し、心不全のおよび脳の血管系アクシデントの危険性は３５％減少すると予測されている。冠疾患の発症率は、３０％過体重である年齢５０才未満の被験体では２倍となる。糖尿病患者は寿命の３０％低減に直面する。年齢４５才を過ぎると、糖尿病に罹っている人々は、糖尿病に罹っていない人々に比べて、重大な心疾患に罹る可能性が約３倍高くなり、脳卒中に罹る可能性が５倍まで高くなる。これらの知見は、糖尿病および冠動脈心疾患に対する危険因子と、肥満の予防に基づくこれらの状態の予防に対する総合的アプローチの潜在的価値との間の相互関係を強調している（Ｐｅｒｒｙ，Ｉ．Ｊ．ら、ＢＭＪ ３１０、５６０〜５６４頁（１９９５年））。
糖尿病はまた、腎臓疾患、眼疾患および神経系問題の発症に関わっている。腎症とも呼ばれている腎臓疾患は、腎臓の「フィルター機序」がダメージを受け、タンパク質が過剰な量で尿に漏出し、最終的には腎臓が不具合を起こす場合に生じる。糖尿病はまた、眼の後方の網膜損傷の主要な原因であり、白内障および緑内障の危険性を増加させる。最後に、糖尿病は、特に脚および足の神経損傷と関連付けられ、これによって、疼痛を感知する能力が妨げられ、重篤な感染症の原因となる。これらを一緒にすると、糖尿病合併症は米国の主要死亡原因の１つである。
最初に行われる処置は、患者の食事の脂肪含有量を低減させ、患者の肉体的活動を増加させることなど、患者に食生活およびライフスタイルのアドバイスを提供することである。しかし、多くの患者はこれが困難であることが分かり、これらの努力による成果を維持するために、薬物治療からの追加の助けを必要とする。
現在最も市販されている製品は、効力の欠如または許容不可能な副作用プロファイルのため、肥満に対する処置として成功していない。今までのところ最も成功した薬物は、間接的に作用する５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）アゴニストｄ−フェンフルラミン（Ｒｅｄｕｘ（商標））であり、患者の３分の１までが心臓弁欠陥を報告したことから、１９９８年にＦＤＡにより回収がなされた。
加えて、２種の薬物が米国および欧州で発売されてきた：オーリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（商標））、すなわち、膵臓リパーゼの阻害により脂肪吸収を阻止する薬物、およびシブトラミン（Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（商標））、５−ＨＴ／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤である。しかし、これらの製品と関連付けられる副作用は、これらの長期的実用性を制限する可能性がある。Ｘｅｎｉｃａｌでの処置は、一部の患者で胃腸障害を誘発することが報告され、一部の患者では、シブトラミンが血圧の上昇と関連付けられている。
セロトニン（５−ＨＴ）神経伝達は、肉体的障害と精神医学的障害の両方において、多くの生理学的プロセスの中で重要な役割を果たす。５−ＨＴは摂食行動の規制に関わっている。５−ＨＴは、５−ＨＴが増強した被験体が早期に摂食を止め、摂取カロリーが少なくなるよう、満腹という気持ちを誘発させることによって働くと考えられている。５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する５−ＨＴの刺激性作用が、摂食の制御、およびｄ−フェンフルラミンの抗肥満効果において重要な役割を果たすことが示されている。５−ＨＴ２Ｃ受容体は、脳内において（とりわけ、辺縁構造、錐体外路の経路、視床および視床下部、すなわち視床下部室傍核および視床下部背内側核、および主に脈絡叢）高密度に発現し、末梢組織では低密度に発現するかまたは非存在であるため、本明細書に提供されている化合物はより有効で、安全な抗肥満薬剤であることができる。また、５−ＨＴ２Ｃノックアウトマウスは過体重であり、認知障害があり、発作を起こしやすい。
５−ＨＴ２Ｃ受容体は、うつ病、およびてんかんの一部の形態である強迫性障害においてある役割を果たし得ると考えられている。したがって、アゴニストは抗パニック特性、および性機能不全の処置に対して有用な特性を有することができる。
要するに、５−ＨＴ２Ｃ受容体は、肥満および精神医学的障害の処置のための目標の受容体であり、食物摂取および体重を安全に減少させる５−ＨＴ２Ｃアゴニストに対する必要性が存在することが見て取れる。
５−ＨＴ２Ｃ受容体は、１４種の異なるセロトニン受容体サブタイプのうちの１種である。５−ＨＴ２Ｃ受容体に密接に関連する２種の受容体は５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｂ受容体であり、これらは相当の配列相同性を共有している。中枢性５−ＨＴ２Ａ受容体の活性化は、認知および幻覚における変化を含めた、非選択性セロトニン作動性薬物のいくつかの有害な中枢神経系作用の原因であると考えられている。心血管系に位置する５−ＨＴ２Ｂ受容体の活性化は、セロトニン作動性機序を介して作用するフェンフルラミンおよびいくつかの他の薬物の使用と関連付けられる心臓弁疾患および肺高血圧をもたらすと仮定されている。
ロルカセリン（ＰＣＴ特許公開ＷＯ２００３／０８６３０３において開示）は５−ＨＴ２Ｃ受容体のアゴニストであり、動物モデルおよびヒトにおいて肥満を低減させる有効性を示す。２００９年１２月、Ａｒｅｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、ロルカセリンに対する新薬承認申請（Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）、すなわちＮＤＡを米国食品医薬品局（ＵＳ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、ＦＤＡ）に提出した。ＮＤＡの提出は、合計８，５７６名の患者にのぼる１８の治験を含むロルカセリンの臨床開発プログラムからの大規模なデータパッケージに基づく。重要な第３相治験プログラムは、最長２年間処置したおよそ７，２００名の患者を評価し、ロルカセリンが、優れた耐容性で、有意な減量を一貫してもたらしたことを示した。患者の約３分の２は、少なくとも５％の減量を達成し、３分の１強は少なくとも１０％の減量を達成した。平均して、患者は、１７〜１８ポンド、または患者の体重の約８％を減量した。身体組成、脂質、心血管リスクファクターおよび血糖パラメーターを含む副次的評価項目はプラセボと比較して改善した。加えて、心拍数および血圧は下がった。ロルカセリンは、心臓弁膜症の危険性を増加させなかった。ロルカセリンは生活の質を改善し、うつ病または自殺念慮の前兆はなかった。プラセボの率を５％上回った唯一の有害事象は、全般的に軽度または中程度の、一時的な頭痛であった。２５の正常ＢＭＩに基づき、最初の第３相試験の患者は、患者らの過剰体重の約３分の１を減らした。２番目の第３相試験において、患者の上位４分位に対する平均減量は３５ポンドまたは体重の１６％であった。
第３相治験プログラムの一部として、経口の高血糖症剤（「ＢＬＯＯＭ−ＤＭ」）で処置した、十分に制御されていない２型糖尿病を有する６０４名の成人の、無作為抽出、プラセボ対照、多施設、二重盲検試験においてロルカセリンを評価した。全体的試験結果の分析はロルカセリンを用いた有意な減量を示したが、これは、１年の時点で≧５％または≧１０％の減量を達成した患者の割合として、または平均の体重変化として測定したものであった（Ｄｉａｂｅｔｅｓ ６０、Ｓｕｐｐｌ １、２０１１年）。ロルカセリンは、全体的な患者集団において血糖の制御を有意に改善した。したがって、体重管理に対して有用であることに加えて、ロルカセリンは２型糖尿病の処置に対しても有用である。
２０１２年６月２７日、ＦＤＡは、少なくとも１つの体重に関連する併発状態（例えば、高血圧、脂質異常症、２型糖尿病）の存在下、３０ｋｇ／ｍ２またはそれを超える初期ボディマス指数（ＢＭＩ）（肥満）、または２７ｋｇ／ｍ２またはそれを超える初期ボディマス指数（ＢＭＩ）（過体重）を有する成人患者において、長期の体重管理のための低カロリーダイエットおよび増大した肉体的活動に対する補助として、米国麻薬取締局（Ｄｒｕｇ Ｅｎｆｏｒｃｅｍｅｎｔ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、ＤＥＡ）による最終スケジューリングの決定を条件に、ロルカセリン（ＢＥＬＶＩＱ（登録商標））を暫定的に承認した。２０１２年１２月１９日、ＤＥＡは、ロルカセリンが、乱用に対する低リスクを有するスケジュール４薬物として分類されるべきであると推奨した。連邦官報部（Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｉｓｔｅｒ）は、ＢＥＬＶＩＱを規制物質法（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ Ａｃｔ）のスケジュール４に配置するＤＥＡの最終規則について公的閲覧のために提出した。スケジューリング指定は有効であり、ＢＥＬＶＩＱは連邦公報におけるＤＥＡの最終規則の公開から３０日後、２０１３年６月７日に米国内で発売された。
タバコの使用は、地球全域にわたって予防可能な疾患および早期死亡の主要原因である。世界保健機関ファクトシート（２０１３年７月）によると、全ての喫煙者の５０％はタバコに関係する疾患により死亡している。これは年間約６００万人に達する。１年当たり５００万人超の死亡は直接的なタバコの使用に起因し、残りの死亡は受動喫煙への曝露から生じることが推定される（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｗｅｂｓｉｔｅ．Ｆａｃｔ Ｓｈｅｅｔ Ｎｏ ３３９：Ｔｏｂａｃｃｏ．ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｍｅｄｉａｃｅｎｔｒｅ／ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ／ｆｓ３３９／ｅｎ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ．、２０１３年７月更新。２０１３年９月１０日にアクセス）。米国疾病管理予防センター（Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ、ＣＤＣ）によると、米国（Ｕ．Ｓ．）内の約４３８０万人の成人が喫煙者である。米国では、毎年５件の死亡のうちの１件はタバコの使用が原因である（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｗｅｂｓｉｔｅ．Ｆａｃｔ Ｓｈｅｅｔ Ｎｏ ３３９：Ｔｏｂａｃｃｏ．ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｍｅｄｉａｃｅｎｔｒｅ／ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ／ｆｓ３３９／ｅｎ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ．、２０１３年７月更新。２０１３年９月１０日にアクセス）。タバコの使用は、心血管疾患、肺および他のがん、慢性下部呼吸器疾患に直接関係する（慢性気管支炎、肺気腫、喘息、および他の慢性下部呼吸器疾患）（Ｈｅａｌｔｈ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｃｉｇａｒｅｔｔｅ Ｓｍｏｋｉｎｇ．Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｗｅｂｓｉｔｅ．ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｔｏｂａｃｃｏ／ｄａｔａ＿ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ／ｆａｃｔ＿ｓｈｅｅｔｓ／ｈｅａｌｔｈ＿ｅｆｆｅｃｔｓ／ｅｆｆｅｃｔｓ＿ｃｉｇ＿ｓｍｏｋｉｎｇ／、２０１３年９月１０日にアクセス）。これらの疾患は、慢性下部呼吸器疾患が脳血管疾患（これもまたタバコの使用と直接と関連付けられる）に取って代わった２００８年以来、米国におけるトップ３の主要な死因としての位置を保持している（Ｍｏｌｇａａｒｄ ＣＡ、Ｂａｒｔｏｋ Ａ、Ｐｅｄｄｅｃｏｒｄ ＫＭ、Ｒｏｔｈｒｏｃｋ Ｊ．Ｔｈｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｓｍｏｋｉｎｇ：ａ ｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｔｕｄｙ．Ｎｅｕｒｏｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ、１９８６年；５巻（２号）：８８〜９４頁）。
２００２年から開始して８年間にわたり、２１３８名の米国喫煙者の喫煙挙動を調査した研究では、被験体の約３分の１が前年に禁煙の試みを行ったと報告し、元のコホートの約８５％は調査期間にわたり禁煙の試みを少なくとも１回行い、残ったコホートに対する平均禁煙率は３．８％であったことが判明した。したがって、喫煙者の大部分は禁煙の試みは行うが、禁欲の継続は達成するのが依然として困難である（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ ＫＭ、Ｃｏｒｎｅｌｉｕｓ ＭＥ、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ ＭＪら、Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｈｏｗ Ｍａｎｙ Ｓｍｏｋｅｒｓ Ｈａｖｅ Ｔｒｉｅｄ ｔｏ Ｑｕｉｔ？ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ｎｉｃｏｔｉｎｅ ａｎｄ Ｔｏｂａｃｃｏ．Ｐｏｓｔｅｒ Ｓｅｓｓｉｏｎ ２．、２０１３年３月、ＰＯＳ２〜６５）。
喫煙中止の既存処置は、ＣＨＡＮＴＩＸ（バレニクリン）およびＺＹＢＡＮ（ブプロピオンＳＲ）を含む。しかし、ＣＨＡＮＴＩＸとＺＹＢＡＮの両方についての処方情報は黒枠警告を含む。ＣＨＡＮＴＩＸ処方情報は、患者にとって典型的ではない、激越、敵意、うつ状態の気分の変化、挙動または思考の症状、ならびに自殺念慮または自殺の挙動を含む、重篤な神経精神医学的な事象に対する警告を有する（ＣＨＡＮＴＩＸ（バレニクリン）（添付文書）、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ：Ｐｆｉｚｅｒ Ｌａｂｓ、Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．；２０１２年）。加えて、警告には、メタ分析により、心血管事象は低頻度であると判明したが、一部の心血管事象は、ＣＨＡＮＴＩＸで処置した個体においてより頻繁に報告された；この相違点は統計学的に有意ではないと記載されている（ＣＨＡＮＴＩＸ（バレニクリン）（添付文書）、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ：Ｐｆｉｚｅｒ Ｌａｂｓ、Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．；２０１２年）。ＺＹＢＡＮ処方情報は、処置中ならびに処置の中止後の重篤な神経精神医学的事象に対する同様の黒枠警告を含む（ＺＹＢＡＮ（塩酸ブプロピオン）（添付文書）、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ、ＮＣ： ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ；２０１２年）。小児、青年および若年成人における自殺の思考および挙動、ならびに他の精神医学的障害の危険性が増加するので、追加の警告は抗うつ剤を使用している個体のモニタリングを含んでいる（ＺＹＢＡＮ（塩酸ブプロピオン）（添付文書）、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ、ＮＣ：ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ；２０１２年）。
さらに、体重増加は禁煙の副作用であると十分に認識されている。喫煙中止は喫煙者の約８０％において体重増加をもたらす。禁煙後の最初の年の平均体重増加は４〜５ｋｇであり、このうちの大部分が最初の３カ月の間に増量している。この体重の量は通常、喫煙中止の健康上の利益と比較してわずかな不都合として見られているが、禁煙者の１０〜２０％は１０ｋｇより多く増量している。さらに、全ての被験体の３分の１は、彼らは喫煙再開後、過剰の体重を減らすことができないと述べ、複数回の禁煙を試みることによって、累積的な体重増加が生じるという仮説の支持につながった（Ｖｅｌｄｈｅｅｒ Ｓ、Ｙｉｎｇｓｔ Ｊ、Ｆｏｕｌｄｓ Ｇ、Ｈｒａｂｏｖｓｋｙ Ｓ、Ｂｅｒｇ Ａ、Ｓｃｉａｍａｎｎａ Ｃ、Ｆｏｕｌｄｓ Ｊ．Ｏｎｃｅ ｂｉｔｔｅｎ， ｔｗｉｃｅ ｓｈｙ：ｃｏｎｃｅｒｎ ａｂｏｕｔ ｇａｉｎｉｎｇ ｗｅｉｇｈｔ ａｆｔｅｒ ｓｍｏｋｉｎｇ ｃｅｓｓａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｓｅｅｋｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ．（２０１４年）６８巻：３８８〜３９５頁）。
これらの統計を考慮すると、女性喫煙者の５０％および男性喫煙者の２５％が、禁煙に対する大きなバリアとして中止後の体重増加（ＰＣＷＧ）の不安について言及しており、ほぼ同じ割合が以前の禁煙の試みにおける再発の原因として体重増加について言及していることもおそらく驚きではない（Ｍｅｙｅｒｓ ＡＷ、Ｋｌｅｓｇｅｓ ＲＣ、Ｗｉｎｄｅｒｓ ＳＥ、Ｗａｒｄ ＫＤ、Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ＢＡ、Ｅｃｋ ＬＨ．Ａｒｅ ｗｅｉｇｈｔ ｃｏｎｃｅｒｎｓ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｏｆ ｓｍｏｋｉｎｇ ｃｅｓｓａｔｉｏｎ？ Ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊ Ｃｏｎｓｕｌｔ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｌ．（１９９７年）６５巻：４４８〜４５２頁；Ｃｌａｒｋ ＭＭ、Ｄｅｃｋｅｒ ＰＡ、Ｏｆｆｏｒｄ ＫＰ、Ｐａｔｔｅｎ ＣＡ、Ｖｉｃｋｅｒｓ ＫＳ、Ｃｒｏｇｈａｎ ＩＴ、Ｈａｙｓ ＪＴ、Ｈｕｒｔ ＲＤ、Ｄａｌｅ ＬＣ．Ｗｅｉｇｈｔ ｃｏｎｃｅｒｎｓ ａｍｏｎｇ ｍａｌｅ ｓｍｏｋｅｒｓ．Ａｄｄｉｃｔ Ｂｅｈａｖ．（２００４年）２９巻：１６３７〜１６４１頁；Ｃｌａｒｋ ＭＭ、Ｈｕｒｔ ＲＤ、Ｃｒｏｇｈａｎ ＩＴ、Ｐａｔｔｅｎ ＣＡ、Ｎｏｖｏｔｎｙ Ｐ、Ｓｌｏａｎ ＪＡ、Ｄａｋｈｉｌ ＳＲ、Ｃｒｏｇｈａｎ ＧＡ、Ｗｏｓ ＥＪ、Ｒｏｗｌａｎｄ ＫＭ、Ｂｅｒｎａｔｈ Ａ、Ｍｏｒｔｏｎ ＲＦ、Ｔｈｏｍａｓ ＳＰ、Ｔｓｃｈｅｔｔｅｒ ＬＫ、Ｇａｒｎｅａｕ Ｓ、Ｓｔｅｌｌａ ＰＪ、Ｅｂｂｅｒｔ ＬＰ、Ｗｅｎｄｅｒ ＤＢ、Ｌｏｐｒｉｎｚｉ ＣＬ．Ｔｈｅ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｗｅｉｇｈｔ ｃｏｎｃｅｒｎｓ ｉｎ ａ ｓｍｏｋｉｎｇ ａｂｓｔｉｎｅｎｃｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ．Ａｄｄｉｃｔ Ｂｅｈａｖ．（２００６年）３１巻：１１４４〜１１５２頁；Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ ＣＳ、Ｋｕｒｔｈ ＣＬ．Ｗｉｌｌｉｎｇｎｅｓｓ ｏｆ ｆｅｍａｌｅ ｓｍｏｋｅｒｓ ｔｏ ｔｏｌｅｒａｔｅ ｐｏｓｔｃｅｓｓａｔｉｏｎ ｗｅｉｇｈｔ ｇａｉｎ．Ｊ Ｓｕｂｓｔ Ａｂｕｓｅ．（１９９６年）８巻：３７１〜３７８頁；Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ ＣＳ、Ｚｕｃｋｅｒ ＡＮ、Ｓｔｅｗａｒｔ ＡＪ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ ｃｏｎｃｅｒｎｓ ａｂｏｕｔ ｐｏｓｔ ｃｅｓｓａｔｉｏｎ ｗｅｉｇｈｔ ｇａｉｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｎａｔｉｏｎａｌ ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ ｗｏｍｅｎ ｓｍｏｋｅｒｓ．Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｔｏｂ Ｒｅｓ．（２００１年）３巻：５１〜６０頁）。女性は、特に、禁煙している間に体重が増加するのを嫌がる。約４０％は、女性は少しでも体重の増加があれば喫煙を再開すると述べている（Ｖｅｌｄｈｅｅｒ Ｓ、Ｙｉｎｇｓｔ Ｊ、Ｆｏｕｌｄｓ Ｇ、Ｈｒａｂｏｖｓｋｙ Ｓ、Ｂｅｒｇ Ａ、Ｓｃｉａｍａｎｎａ Ｃ、Ｆｏｕｌｄｓ Ｊ．Ｏｎｃｅ ｂｉｔｔｅｎ，ｔｗｉｃｅ ｓｈｙ：ｃｏｎｃｅｒｎ ａｂｏｕｔ ｇａｉｎｉｎｇ ｗｅｉｇｈｔ ａｆｔｅｒ ｓｍｏｋｉｎｇ ｃｅｓｓａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｓｅｅｋｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ．（２０１４年）６８巻：３８８〜３９５頁；Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ ＣＳ、Ｋｕｒｔｈ ＣＬ．Ｗｉｌｌｉｎｇｎｅｓｓ ｏｆ ｆｅｍａｌｅ ｓｍｏｋｅｒｓ ｔｏ ｔｏｌｅｒａｔｅ ｐｏｓｔｃｅｓｓａｔｉｏｎ ｗｅｉｇｈｔ ｇａｉｎ．Ｊ Ｓｕｂｓｔ Ａｂｕｓｅ（１９９６年）８巻：３７１〜３７８頁；Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ ＣＳ、Ｚｕｃｋｅｒ ＡＮ、Ｓｔｅｗａｒｔ ＡＪ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ ｃｏｎｃｅｒｎｓ ａｂｏｕｔ ｐｏｓｔ−ｃｅｓｓａｔｉｏｎ ｗｅｉｇｈｔ ｇａｉｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｎａｔｉｏｎａｌ ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ ｗｏｍｅｎ ｓｍｏｋｅｒｓ．Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｔｏｂ Ｒｅｓ．（２００１年）３巻：５１〜６０頁；Ｔｏｎｎｅｓｅｎ Ｐ、Ｐａｏｌｅｔｔｉ Ｐ、Ｇｕｓｔａｖｓｓｏｎ Ｇ、Ｒｕｓｓｅｌｌ ＭＡ、Ｓａｒａｃｃｉ Ｒ、Ｇｕｌｓｖｉｋ Ａ、Ｒｉｊｃｋｅｎ Ｂ、Ｓａｗｅ Ｕ．Ｈｉｇｈｅｒ ｄｏｓａｇｅ ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｐａｔｃｈｅｓ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｏｎｅ−ｙｅａｒ ｓｍｏｋｉｎｇ ｃｅｓｓａｔｉｏｎ ｒａｔｅｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ＣＥＡＳＥ ｔｒｉａｌ．Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｎｔｉ−Ｓｍｏｋｉｎｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．（１９９９年）１３巻：２３８〜２４６頁）。
軽度および中程度の喫煙者は一般的に、重度の喫煙者よりも禁煙に対して意欲的であると考えられ、喫煙を中止する可能性が低い「ハードコア」喫煙者の割合がますます高くなってしまう（Ｈｕｇｈｅｓ ＪＲ． Ｔｈｅ ｈａｒｄｅｎｉｎｇ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ：ｉｓ ｔｈｅ ａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｑｕｉｔ ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ ｄｕｅ ｔｏ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ？ Ａ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｃｏｍｍｅｎｔａｒｙ．Ｄｒｕｇ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｄｅｐｅｎｄ．（２０１１年）１１７巻：１１１〜１１７頁）。体重増加への関心（ＷＧＣ）と一般的に関連付けられる因子の１つは高いニコチン依存である。したがって、ニコチン依存が極めて高く、体重への関心もある喫煙者にとって、禁煙の見込みはさらにより困難となり得る。さらに、いくらか逆説的に、重度の喫煙者は軽度の喫煙者よりも体重が重く、肥満である可能性が高い傾向にあり、これは、体重と喫煙の間のより複雑な関係を示唆している（Ｃｈｉｏｌｅｒｏ Ａ、Ｊａｃｏｔ−Ｓａｄｏｗｓｋｉ Ｉ、Ｆａｅｈ Ｄ，Ｐａｃｃａｕｄ Ｆ、Ｃｏｒｎｕｚ Ｊ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｉｇａｒｅｔｔｅｓ ｓｍｏｋｅｄ ｄａｉｌｙ ｗｉｔｈ ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ ａ ｇｅｎｅｒａｌ ａｄｕｌｔ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｏｂｅｓｉｔｙ（Ｓｉｌｖｅｒ Ｓｐｒｉｎｇ）（２００７年）１５巻：１３１１〜１３１８頁；Ｊｏｈｎ Ｕ、Ｈａｎｋｅ Ｍ、Ｒｕｍｐｆ ＨＪ、Ｔｈｙｒｉａｎ ＪＲ．Ｓｍｏｋｉｎｇ ｓｔａｔｕｓ，ｃｉｇａｒｅｔｔｅｓ ｐｅｒ ｄａｙ，ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ ａｎｄ ｏｂｅｓｉｔｙ ａｍｏｎｇ ｆｏｒｍｅｒ ａｎｄ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｍｏｋｅｒｓ ｉｎ ａ ｎａｔｉｏｎａｌ ａｄｕｌｔ ｇｅｎｅｒａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｓａｍｐｌｅ．Ｉｎｔ Ｊ Ｏｂｅｓ（Ｌｏｎｄ）．（２００５年）２９巻：１２８９〜１２９４頁）。いくつかの研究では、過体重および肥満の喫煙者は、標準体重の喫煙者よりも、喫煙に関係する体重増加への関心のレベルが高いことが認められた（Ａｕｂｉｎ Ｈ−Ｊ、Ｂｅｒｌｉｎ Ｉ、Ｓｍａｄｊａ Ｅ、Ｗｅｓｔ Ｒ． Ｆａｃｔｏｒｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈｅｒ ｂｏｄｙ ｍａｓｓ ｉｎｄｅｘ，ｗｅｉｇｈｔ ｃｏｎｃｅｒｎ，ａｎｄ ｗｅｉｇｈｔ ｇａｉｎ ｉｎ ａ ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ ｃｏｈｏｒｔ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｓｍｏｋｅｒｓ ｉｎｔｅｎｄｉｎｇ ｔｏ ｑｕｉｔ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｒｅｓ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ． （２００９年）６巻：９４３〜９５７頁；Ｌｅｖｉｎｅ ＭＤ、Ｂｕｓｈ Ｔ、Ｍａｇｎｕｓｓｏｎ Ｂ、Ｃｈｅｎｇ，Ｙ、Ｃｈｅｎ Ｘ．Ｓｍｏｋｉｎｇ−ｒｅｌａｔｅｄ ｗｅｉｇｈｔ ｃｏｎｃｅｒｎｓ ａｎｄ ｏｂｅｓｉｔｙ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ａｍｏｎｇ ｎｏｒｍａｌ ｗｅｉｇｈｔ，ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ，ａｎｄ ｏｂｅｓｅ ｓｍｏｋｅｒｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ ｔｏｂａｃｃｏ ｑｕｉｔｌｉｎｅ．Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｔｏｂ Ｒｅｓ．（２０１３年）１５巻：１１３６〜１１４０頁）。肥満の喫煙者に、高いニコチン依存および体重増加への大きな関心が集中していることを考慮すると、中止後の体重増加に取り組む喫煙中止の介入は、この亜集団に対して特に有益となり得る。
国際公開第２００３／０８６３０３号
Ｓｅｉｄｅｌｌ、Ｓｅｍｉｎ Ｖａｓｃ Ｍｅｄ、５巻：３〜１４頁（２００５年） Ｐｅｒｒｙ，Ｉ．Ｊ．ら、ＢＭＪ ３１０、５６０〜５６４頁（１９９５年） Ｍｏｌｇａａｒｄ ＣＡ、Ｂａｒｔｏｋ Ａ、Ｐｅｄｄｅｃｏｒｄ ＫＭ、Ｒｏｔｈｒｏｃｋ Ｊ．Ｔｈｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｓｍｏｋｉｎｇ：ａ ｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｔｕｄｙ．Ｎｅｕｒｏｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ、１９８６年；５巻（２号）：８８〜９４頁 Ｃｕｍｍｉｎｇｓ ＫＭ、Ｃｏｒｎｅｌｉｕｓ ＭＥ、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ ＭＪら、Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｈｏｗ Ｍａｎｙ Ｓｍｏｋｅｒｓ Ｈａｖｅ Ｔｒｉｅｄ ｔｏ Ｑｕｉｔ？ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ｎｉｃｏｔｉｎｅ ａｎｄ Ｔｏｂａｃｃｏ．Ｐｏｓｔｅｒ Ｓｅｓｓｉｏｎ ２．、２０１３年３月、ＰＯＳ２〜６５ Ｖｅｌｄｈｅｅｒ Ｓ、Ｙｉｎｇｓｔ Ｊ、Ｆｏｕｌｄｓ Ｇ、Ｈｒａｂｏｖｓｋｙ Ｓ、Ｂｅｒｇ Ａ、Ｓｃｉａｍａｎｎａ Ｃ、Ｆｏｕｌｄｓ Ｊ．Ｏｎｃｅ ｂｉｔｔｅｎ， ｔｗｉｃｅ ｓｈｙ：ｃｏｎｃｅｒｎ ａｂｏｕｔ ｇａｉｎｉｎｇ ｗｅｉｇｈｔ ａｆｔｅｒ ｓｍｏｋｉｎｇ ｃｅｓｓａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｓｅｅｋｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ．（２０１４年）６８巻：３８８〜３９５頁 Ｍｅｙｅｒｓ ＡＷ、Ｋｌｅｓｇｅｓ ＲＣ、Ｗｉｎｄｅｒｓ ＳＥ、Ｗａｒｄ ＫＤ、Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ＢＡ、Ｅｃｋ ＬＨ．Ａｒｅ ｗｅｉｇｈｔ ｃｏｎｃｅｒｎｓ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｏｆ ｓｍｏｋｉｎｇ ｃｅｓｓａｔｉｏｎ？ Ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊ Ｃｏｎｓｕｌｔ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｌ．（１９９７年）６５巻：４４８〜４５２頁 Ｃｌａｒｋ ＭＭ、Ｄｅｃｋｅｒ ＰＡ、Ｏｆｆｏｒｄ ＫＰ、Ｐａｔｔｅｎ ＣＡ、Ｖｉｃｋｅｒｓ ＫＳ、Ｃｒｏｇｈａｎ ＩＴ、Ｈａｙｓ ＪＴ、Ｈｕｒｔ ＲＤ、Ｄａｌｅ ＬＣ．Ｗｅｉｇｈｔ ｃｏｎｃｅｒｎｓ ａｍｏｎｇ ｍａｌｅ ｓｍｏｋｅｒｓ．Ａｄｄｉｃｔ Ｂｅｈａｖ．（２００４年）２９巻：１６３７〜１６４１頁 Ｃｌａｒｋ ＭＭ、Ｈｕｒｔ ＲＤ、Ｃｒｏｇｈａｎ ＩＴ、Ｐａｔｔｅｎ ＣＡ、Ｎｏｖｏｔｎｙ Ｐ、Ｓｌｏａｎ ＪＡ、Ｄａｋｈｉｌ ＳＲ、Ｃｒｏｇｈａｎ ＧＡ、Ｗｏｓ ＥＪ、Ｒｏｗｌａｎｄ ＫＭ、Ｂｅｒｎａｔｈ Ａ、Ｍｏｒｔｏｎ ＲＦ、Ｔｈｏｍａｓ ＳＰ、Ｔｓｃｈｅｔｔｅｒ ＬＫ、Ｇａｒｎｅａｕ Ｓ、Ｓｔｅｌｌａ ＰＪ、Ｅｂｂｅｒｔ ＬＰ、Ｗｅｎｄｅｒ ＤＢ、Ｌｏｐｒｉｎｚｉ ＣＬ．Ｔｈｅ ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｗｅｉｇｈｔ ｃｏｎｃｅｒｎｓ ｉｎ ａ ｓｍｏｋｉｎｇ ａｂｓｔｉｎｅｎｃｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ．Ａｄｄｉｃｔ Ｂｅｈａｖ．（２００６年）３１巻：１１４４〜１１５２頁 Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ ＣＳ、Ｋｕｒｔｈ ＣＬ．Ｗｉｌｌｉｎｇｎｅｓｓ ｏｆ ｆｅｍａｌｅ ｓｍｏｋｅｒｓ ｔｏ ｔｏｌｅｒａｔｅ ｐｏｓｔｃｅｓｓａｔｉｏｎ ｗｅｉｇｈｔ ｇａｉｎ．Ｊ Ｓｕｂｓｔ Ａｂｕｓｅ．（１９９６年）８巻：３７１〜３７８頁 Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ ＣＳ、Ｚｕｃｋｅｒ ＡＮ、Ｓｔｅｗａｒｔ ＡＪ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ ｃｏｎｃｅｒｎｓ ａｂｏｕｔ ｐｏｓｔ ｃｅｓｓａｔｉｏｎ ｗｅｉｇｈｔ ｇａｉｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｎａｔｉｏｎａｌ ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ ｗｏｍｅｎ ｓｍｏｋｅｒｓ．Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｔｏｂ Ｒｅｓ．（２００１年）３巻：５１〜６０頁 Ｖｅｌｄｈｅｅｒ Ｓ、Ｙｉｎｇｓｔ Ｊ、Ｆｏｕｌｄｓ Ｇ、Ｈｒａｂｏｖｓｋｙ Ｓ、Ｂｅｒｇ Ａ、Ｓｃｉａｍａｎｎａ Ｃ、Ｆｏｕｌｄｓ Ｊ．Ｏｎｃｅ ｂｉｔｔｅｎ，ｔｗｉｃｅ ｓｈｙ：ｃｏｎｃｅｒｎ ａｂｏｕｔ ｇａｉｎｉｎｇ ｗｅｉｇｈｔ ａｆｔｅｒ ｓｍｏｋｉｎｇ ｃｅｓｓａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｓｅｅｋｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ．（２０１４年）６８巻：３８８〜３９５頁 Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ ＣＳ、Ｋｕｒｔｈ ＣＬ．Ｗｉｌｌｉｎｇｎｅｓｓ ｏｆ ｆｅｍａｌｅ ｓｍｏｋｅｒｓ ｔｏ ｔｏｌｅｒａｔｅ ｐｏｓｔｃｅｓｓａｔｉｏｎ ｗｅｉｇｈｔ ｇａｉｎ．Ｊ Ｓｕｂｓｔ Ａｂｕｓｅ（１９９６年）８巻：３７１〜３７８頁 Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ ＣＳ、Ｚｕｃｋｅｒ ＡＮ、Ｓｔｅｗａｒｔ ＡＪ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ ｃｏｎｃｅｒｎｓ ａｂｏｕｔ ｐｏｓｔ−ｃｅｓｓａｔｉｏｎ ｗｅｉｇｈｔ ｇａｉｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｎａｔｉｏｎａｌ ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ ｗｏｍｅｎ ｓｍｏｋｅｒｓ．Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｔｏｂ Ｒｅｓ．（２００１年）３巻：５１〜６０頁 Ｔｏｎｎｅｓｅｎ Ｐ、Ｐａｏｌｅｔｔｉ Ｐ、Ｇｕｓｔａｖｓｓｏｎ Ｇ、Ｒｕｓｓｅｌｌ ＭＡ、Ｓａｒａｃｃｉ Ｒ、Ｇｕｌｓｖｉｋ Ａ、Ｒｉｊｃｋｅｎ Ｂ、Ｓａｗｅ Ｕ．Ｈｉｇｈｅｒ ｄｏｓａｇｅ ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｐａｔｃｈｅｓ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｏｎｅ−ｙｅａｒ ｓｍｏｋｉｎｇ ｃｅｓｓａｔｉｏｎ ｒａｔｅｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ ＣＥＡＳＥ ｔｒｉａｌ．Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｎｔｉ−Ｓｍｏｋｉｎｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．（１９９９年）１３巻：２３８〜２４６頁 Ｈｕｇｈｅｓ ＪＲ． Ｔｈｅ ｈａｒｄｅｎｉｎｇ ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ：ｉｓ ｔｈｅ ａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｑｕｉｔ ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ ｄｕｅ ｔｏ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ？ Ａ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｃｏｍｍｅｎｔａｒｙ．Ｄｒｕｇ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｄｅｐｅｎｄ．（２０１１年）１１７巻：１１１〜１１７頁 Ｃｈｉｏｌｅｒｏ Ａ、Ｊａｃｏｔ−Ｓａｄｏｗｓｋｉ Ｉ、Ｆａｅｈ Ｄ，Ｐａｃｃａｕｄ Ｆ、Ｃｏｒｎｕｚ Ｊ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｉｇａｒｅｔｔｅｓ ｓｍｏｋｅｄ ｄａｉｌｙ ｗｉｔｈ ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ ａ ｇｅｎｅｒａｌ ａｄｕｌｔ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｏｂｅｓｉｔｙ（Ｓｉｌｖｅｒ Ｓｐｒｉｎｇ）（２００７年）１５巻：１３１１〜１３１８頁 Ｊｏｈｎ Ｕ、Ｈａｎｋｅ Ｍ、Ｒｕｍｐｆ ＨＪ、Ｔｈｙｒｉａｎ ＪＲ．Ｓｍｏｋｉｎｇ ｓｔａｔｕｓ，ｃｉｇａｒｅｔｔｅｓ ｐｅｒ ｄａｙ，ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ ａｎｄ ｏｂｅｓｉｔｙ ａｍｏｎｇ ｆｏｒｍｅｒ ａｎｄ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｍｏｋｅｒｓ ｉｎ ａ ｎａｔｉｏｎａｌ ａｄｕｌｔ ｇｅｎｅｒａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｓａｍｐｌｅ．Ｉｎｔ Ｊ Ｏｂｅｓ（Ｌｏｎｄ）．（２００５年）２９巻：１２８９〜１２９４頁 Ａｕｂｉｎ Ｈ−Ｊ、Ｂｅｒｌｉｎ Ｉ、Ｓｍａｄｊａ Ｅ、Ｗｅｓｔ Ｒ． Ｆａｃｔｏｒｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈｅｒ ｂｏｄｙ ｍａｓｓ ｉｎｄｅｘ，ｗｅｉｇｈｔ ｃｏｎｃｅｒｎ，ａｎｄ ｗｅｉｇｈｔ ｇａｉｎ ｉｎ ａ ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ ｃｏｈｏｒｔ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｓｍｏｋｅｒｓ ｉｎｔｅｎｄｉｎｇ ｔｏ ｑｕｉｔ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｒｅｓ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ． （２００９年）６巻：９４３〜９５７頁 Ｌｅｖｉｎｅ ＭＤ、Ｂｕｓｈ Ｔ、Ｍａｇｎｕｓｓｏｎ Ｂ、Ｃｈｅｎｇ，Ｙ、Ｃｈｅｎ Ｘ．Ｓｍｏｋｉｎｇ−ｒｅｌａｔｅｄ ｗｅｉｇｈｔ ｃｏｎｃｅｒｎｓ ａｎｄ ｏｂｅｓｉｔｙ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ａｍｏｎｇ ｎｏｒｍａｌ ｗｅｉｇｈｔ，ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ，ａｎｄ ｏｂｅｓｅ ｓｍｏｋｅｒｓ ｕｓｉｎｇ ａ ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ ｔｏｂａｃｃｏ ｑｕｉｔｌｉｎｅ．Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｔｏｂ Ｒｅｓ．（２０１３年）１５巻：１１３６〜１１４０頁
喫煙中止に対していくつかの治療法が存在するにもかかわらず、長期的成功率は低く、禁煙に対する大きなバリアが残存する。これらのバリアに取り組む安全および有効な治療法に対する、重大な、未だ対処されていない必要性が存在する。５−ＨＴ２Ｃ受容体に関係した疾患および障害の処置のための代替の化合物に対する必要性も依然として存在する。本明細書に記載されている化合物は、この必要性を満たし、関連する利点も提供する５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストである。本発明の開示は、この必要性を満たし、関連する利点もまた提供する。
表Ａの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択される化合物が本明細書で提供される。
Figure 0006675688
Figure 0006675688
本明細書に提供されている化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む組成物もまた提供される。
本明細書に提供されている化合物および薬学的に許容されるキャリアを混和することを含む、組成物を調製するためのプロセスもまた提供される。
本明細書に提供されている化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む薬学的組成物もまた提供される。
本明細書に提供されている化合物および薬学的に許容されるキャリアを混和することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセスもまた提供される。
それを必要とする個体において食物摂取を減少させるための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体において満腹を誘発するための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における肥満の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における肥満の予防のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における体重管理のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
食物摂取を減少させるための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
満腹を誘発するための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
肥満の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
肥満の予防のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
体重管理のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
食物摂取を減少させるための方法における使用のための化合物もまた提供される。
満腹を誘発するための方法における使用のための化合物もまた提供される。
肥満の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
肥満の予防のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
体重管理における使用のための化合物もまた提供される。
タバコの喫煙頻度を低減させるようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させるための方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与するステップを含む方法が提供される。
タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止または軽減することを補助するための方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与するステップを含む方法もまた提供される。
喫煙を中止し、体重増加を予防しようと試みている個体において、喫煙を中止することおよび関連する体重増加の予防を補助するための方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与するステップを含む方法もまた提供される。
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御するための方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与するステップを含む方法もまた提供される。
ニコチン依存、嗜癖および／または離脱を処置しようと試みている個体における、ニコチン依存、嗜癖および／または離脱に対する処置の方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与するステップを含む方法もまた提供される。
ニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用を再発する可能性を低減させる方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与するステップを含む方法もまた提供される。
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させるための方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与するステップを含む方法もまた提供される。
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止または軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
初期ＢＭＩ≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体を選択することと、
本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与することと
を含む方法もまた提供される。
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止または軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
本明細書に提供されている化合物を投与することと、
前記投与中、ＢＭＩについて個体をモニタリングすることと、
前記投与中、個体のＢＭＩが＜１８．５ｋｇ／ｍ２となった場合、前記投与を中断することと
を含む方法もまた提供される。
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止または軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
本明細書に提供されている化合物から選択される化合物を、初期ＢＭＩ≦２５ｋｇ／ｍ２を有する個体に投与することと、
前記投与中、体重について個体をモニタリングすることと、
前記投与中、個体の体重が約１％より多く減少した場合、前記投与を中断することと
を含む方法もまた提供される。
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止または軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
本明細書に提供されている化合物を個体に投与することと、
前記投与中、体重について個体をモニタリングすることと、
前記投与中、個体の体重が約１ｋｇより多く減少した場合、前記投与を中断することと
を含む方法もまた提供される。
本明細書に提供されている化合物および少なくとも１つの補助的薬剤を含む組成物もまた提供される。
補助的薬剤と組み合わせて使用するための、本明細書に提供されている化合物もまた提供される。
本明細書に提供されている化合物と組み合わせて使用するための、ニコチン置換療法から選択される補助的薬剤もまた提供される。
図１は、Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに投与したビヒクルおよび化合物１に対する（白色の棒：ビヒクル；灰色の棒：２ｍｇ／ｋｇの化合物１；黒色の棒：１０／ｋｇ ｍｇの化合物１）、時間の経過による（投与後の時間）累積的な食物摂取（ｇ）のプロットを示している。
本明細書で使用される場合、以下の語および句は一般に、以下に示される意味を有すると意図されるが、それらが使用される文脈が別に示す限りは除く。
本明細書に提供されている化合物は、表Ａの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択される化合物である。一例として、「本明細書に提供されている化合物」、「本明細書の化合物」、「本明細書で開示されている化合物」、および「本明細書に記載されている化合物」の記述はいずれも、表Ａの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択される化合物を指す。一例として、「本明細書に提供されている化合物」、「本明細書の化合物」、「本明細書で開示されている化合物」、および「本明細書に記載されている化合物」の記述はいずれも、表Ａの化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択される化合物を指す。
「アゴニスト」という用語は、５−ＨＴ２Ｃセロトニン受容体などの受容体と相互作用し、これを活性化し、その受容体に特有の生理学的または薬理学的応答を開始させる部分を指す。
「組成物」という用語は、少なくとも１つの追加の構成成分と組み合わせた、これらに限定されないが、表Ａの化合物の薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物を含む化合物を指す。
「薬学的組成物」という用語は、少なくとも１種の有効成分、例えば、これらに限定されないが、薬学的に許容されるその塩、水和物、および溶媒和物を含めた表Ａの化合物などを含む組成物を指し、この組成物は、哺乳動物（例えば、限定されないがヒト）における特定の有効な結果についての調査に適している。当業者であれば、当業者の必要性に基づき、有効成分が所望の有効な成果を有するかどうか決定するのに適した技術を理解および認識している。
「個体」という用語はヒトを指す。個体は成人または思春期前の（小児）であることができ、いずれの性別であってもよい。個体は患者または処置を求める他の個体であることができる。本明細書で開示されている方法はまた、ヒト以外の哺乳動物、例えば、家畜またはペットなどに適用することもできる。
本明細書で使用される場合、「複数の個体」とは１人より多くの個体を意味する。
本明細書で使用される場合、「投与すること」は、化合物、または他の治療、療法、もしくは処置を提供することを意味する。例えば、ヘルスケア実務者は、サンプルの形態で個体に化合物を直接提供することができるか、または口頭もしくは書面での化合物の処方箋を提供することによって個体に化合物を間接的に提供することができる。また、例えば、個体は、ヘルスケア実務者の関与なく、自身で化合物を得ることができる。化合物の投与は、実際に化合物を取り込む個体を含んでも、含まなくてもよい。個体が化合物を取り込む場合、身体はある方法で化合物によって変えられる。
本明細書で使用される場合、「処方すること」は、薬物の使用、または他の治療、療法、もしくは処置を指図、認可、または推奨することを意味する。一部の実施形態では、ヘルスケア実務者は、個体に化合物の使用、投与量レジメン、または他の処置を口頭で助言、推奨、または認可することができる。この場合、ヘルスケア実務者は、化合物、投与量レジメン、または処置の処方箋を提供しても、しなくてもよい。さらに、ヘルスケア実務者は、推奨した化合物または処置を提供しても、しなくてもよい。例えば、ヘルスケア実務者は、化合物を提供することなく、個体にどこで化合物を得るかを助言することができる。一部の実施形態では、ヘルスケア実務者は、個体に化合物、投与量レジメン、または処置の処方箋を提供することができる。例えば、ヘルスケア実務者は、個体に書面または口頭の処方箋を与えることができる。処方箋は、紙上、またはコンピュータファイルなどの電子媒体上、例えば携帯用コンピュータデバイス上に記載することができる。例えば、ヘルスケア実務者は、化合物、投与量レジメン、または処置の処方箋を含む１片の紙または電子媒体を変換することができる。加えて、処方箋は、薬局または調剤薬局に電話で伝える（口頭）またはファックスで送る（文書による）ことができる。一部の実施形態では、化合物の試料または処置は個体に付与することができる。本明細書で使用される場合、化合物の試料を付与することは、化合物に対する暗黙の処方に相当する。世界中の異なるヘルスケアシステムは、化合物または処置を処方および投与するための異なる方法を使用し、これらの方法は本開示により包含される。
処方箋は、例えば個体の名前、および／または誕生日などの識別情報を含むことができる。加えて、例えば、処方箋は、薬物名称、薬物強度、用量、投与頻度、投与経路、分配される数または量、補充数、医師の名前および／または医師の署名を含むことができる。さらに、例えば、処方箋は、ＤＥＡ番号または州番号（ｓｔａｔｅ ｎｕｍｂｅｒ）を含むことができる。
ヘルスケア実務者は、体重管理のために化合物（薬物）を処方または投与し、食物摂取を減少させ、満腹を誘発させ、肥満を処置または予防することができる、例えば、医師、看護師、ナースプラクティショナー、医師助手、臨床医、または他の関連するヘルスケア専門家などを含むことができる。加えて、ヘルスケア実務者は、化合物または薬物を推奨、処方、投与し、または個体がそれを受容することを阻止することができるあらゆる人物を含むことができ、これには、例えば、保険業者が含まれる。
肥満の予防などの「予防する」、「予防すること」、または「予防」という用語は、特定の障害と関連付けられる１つもしくは複数の症状の発生もしくは開始の予防を指し、障害の完全な予防を必ずしも意味しない。例えば、個体の体重がいくらかの量増えるとしても、体重増加は予防することができる。例えば、「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、疾患または状態の少なくとも１つの症状を最終的には示す場合があるが、まだ示していない個体への、予防的または予防基準での治療の投与を指す。そのような個体は、上記疾患の続く発生と相関することが公知の危険因子に基づいて特定することができる。あるいは、予防療法は、予防的手段として、危険因子の事前特定なしに、投与することができる。また、少なくとも１つの症状の開始を遅延させることは、予防または予防法と考えることができる。
例えば、「予防する」、「予防すること」、または「予防」という用語は、喫煙中止と関連付けられる体重増加の予防を指すことができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている塩、水和物、および溶媒和物は、薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物である。本明細書に記載されている化合物について言及する場合、「薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物」という句または「薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物」という句が使用されるとき、これは、化合物の薬学的に許容される水和物および／または溶媒和物、化合物の薬学的に許容される塩、ならびに化合物の薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物および／または溶媒和物を包含することが理解される。また、塩である本明細書に記載されている化合物について言及する場合、「薬学的に許容される水和物および溶媒和物」という句または「薬学的に許容される水和物または溶媒和物」という句が使用されるとき、これは、そのような塩の薬学的に許容される水和物および／または溶媒和物を包含することが理解される。また、水和物は溶媒和物の亜属であることは当業者には理解されている。
「プロドラッグ」という用語は、代謝産物または親薬物がその後所望の薬理学的応答を示すことができるように、投与後、活性薬物または親薬物への化学的または酵素的変換を受けなければならない薬剤を指す。
「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、疾患もしくは状態の少なくとも１つの症状を既に示すか、または疾患もしくは状態の少なくとも１つの症状を以前に示した個体への治療の投与を含む。例えば、「処置すること」は、疾患もしくは状態症状を緩和、軽減もしくは改善すること、追加の症状を予防すること、症状の根底にある代謝的原因を改善もしくは予防すること、疾患もしくは状態を抑制すること、例えば疾患もしくは状態の発展を阻止すること、疾患もしくは状態を和らげること、疾患もしくは状態の後退を引き起こすこと、疾患もしくは状態によって引き起こされる状態を和らげること、または疾患もしくは状態の症状を予防的および／もしくは治療的に停止させることを含むことができる。例えば、障害に関連する「処置する」という用語は、特定の障害と関連付けられる１つまたは複数の症状の重症度における低減を意味することができる。したがって、障害を処置することは、障害と関連付けられる全ての症状の重症度における低減を必ずしも意味せず、障害と関連付けられる１つまたは複数の症状の重症度における完全な低減を必ずしも意味しない。例えば、肥満の処置のための方法は減量をもたらすことができる。しかし、減量は、個体がもはや肥満でない程度まで十分である必要はない。体重もしくは関連するパラメーター、例えば、ＢＭＩ、ウエスト回りおよび体脂肪パーセントなどにおけるわずかな減少でも、健康の改善、例えば、血圧低下、血液脂質プロファイルの改善、または睡眠時無呼吸の低減をもたらすことができることが示されている。別の例として、嗜癖の処置のための方法は、欲求、探索行動、もしくは再発の数、頻度、または重症度における低減をもたらすことができ、またはこの方法は節制をもたらすことができる。
本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、疾患、障害、状態、依存、または挙動の少なくとも１つの症状、例えば、疾患または状態の少なくとも１つの症状などを既に示している、または以前に示した個体への治療の投与を指す。例えば、「処置すること」は、疾患、障害、状態、依存、または挙動に関する以下のいずれかを含むことができる：緩和する、軽減する、改善する、抑制する（例えば、発症を阻止する）、和らげる、または後退を引き起こす。また、「処置すること」は、症状を処置すること、追加の症状を予防すること、症状の根底にある生理学的原因を予防すること、または疾患、障害、状態、依存、もしくは挙動の症状、例えば、疾患または状態の症状などを停止すること（予防的および／または治療的）を含むことができる。
「体重管理」という用語は体重を制御することを指し、本発明の開示の文脈では、減量および減量の維持に向けられる（本明細書では体重維持とも呼ばれている）。体重を制御することに加えて、体重管理は、体重に関係する制御パラメーター、例えば、ＢＭＩ、体脂肪パーセントおよびウエスト回りを含む。例えば、過体重または肥満である個体に対する体重管理は、体重をより健康な範囲に保つことを目標として、減量することを意味し得る。また、例えば、過体重または肥満である個体に対する体重管理は、減量と共に、または減量なしで、体脂肪またはウエスト回りを落とすことを含むことができる。減量の維持（体重維持）は、減量後の体重増加を予防、低減または制御することを含む。体重増加は、多くの場合、減量後に生じることが周知である。減量は、例えば、食事、運動、疾患、薬物治療、手術またはこれらの方法の任意の組合せから生じることができるが、多くの場合、減量した個体は、失った体重のいくらかまたは全てを取り戻すことになる。したがって、減量した個体における体重維持は減量後の体重増加を予防すること、減量後の体重増加量を低減させること、減量後の体重増加を制御すること、または減量後の体重増加速度を遅らせることを含むことができる。本明細書で使用される場合、「それを必要とする個体における体重管理」とは、個体が体重管理の処置を必要とするか、または体重管理の処置から恩恵を受けるというヘルスケア実務者により下される判断を指す。この判断は、ヘルスケア実務者の専門的知識の範囲内にある様々な因子に基づいて下されるが、個体が、本明細書で開示されている方法により処置可能である状態を有するという知識を含む。
「体重管理」はまた、体重増加を予防すること、体重増加を制御すること、体重増加を低減すること、体重を維持すること、または減量を誘発することを含む。また、体重管理は、体重を制御すること（体重制御とも呼ばれる）および／または体重に関係するパラメーター、例えば、ＢＭＩ、体脂肪パーセントおよび／またはウエスト回りなどを制御することを指す。加えて、体重管理はまた、ＢＭＩの増加を予防すること、ＢＭＩの増加を低減すること、ＢＭＩを維持すること、またはＢＭＩを低減すること、体脂肪パーセントの増加を予防すること、体脂肪パーセントの増加を低減すること、体脂肪パーセントを維持すること、または体脂肪パーセントを低減すること、およびウエスト回りの増加を予防すること、ウエスト回りの増加を低減すること、ウエスト回りを維持すること、またはウエスト回りを低減することを含む。
「それを必要とする個体において食物摂取を減少させる」という用語は、個体が、食物摂取を減少させることを必要とするまたは食物摂取を減少させることから恩恵を受けるという、ヘルスケア実務者によって下される判断を指す。この判断は、ヘルスケア実務者の専門的知識の範囲内にある様々な因子に基づいて下されるが、個体が、本明細書で開示されている方法により処置可能である、例えば、肥満などの状態を有するという知識を含む。一部の実施形態では、食物摂取を減少させることが必要である個体は過体重の個体である。一部の実施形態では、食物摂取を減少させることが必要である個体は肥満の個体である。
「満腹」という用語は、食事が与えられた、または許容量を満たしているまたは超えているという質もしくは状態を指す。満腹は個体が有する感情であるので、これは、多くの場合、食事中に指定された時間間隔で、個体が満腹である、十分である、または満足していると感じるかどうか、個体に口頭または書面で尋ねることにより決定される。例えば、十分であると感じる個体は、満腹を感じる、空腹感が減少するかもしくはないと感じる、食欲が減少するかもしくはないと感じる、または食べる意欲がないと感じることを報告し得る。膨満感は肉体的な感覚であるが、満腹は精神的な感情である。満腹である、十分である、または満足していると感じる個体は、食べるのを中止する可能性が高く、したがって満腹を誘発することは、個体において食物摂取の減少をもたらすことができる。本明細書で使用される場合、「それを必要とする個体において満腹を誘発する」とは、個体が、満腹を誘発することを必要とするまたは満腹を誘発することから恩恵を受けると、ヘルスケア実務者により下された判断を指す。この判断は、ヘルスケア実務者の専門的知識の範囲内にある様々な因子に基づいて下されるが、個体が、本開示の方法により処置可能である状態、例えば、肥満を有するという知識を含む。
「それを必要とする個体における肥満の処置」という用語は、個体が、肥満の処置を必要とするまたは肥満の処置から恩恵を受けるとヘルスケア実務者により下された判断を指す。この判断は、ヘルスケア実務者の専門的知識の範囲内にある様々な因子に基づいて下されるが、個体が、本開示の方法により処置可能である状態を有するという知識を含む。個体が肥満であるかどうか判定するためには、個体の体重、ボディマス指数（ＢＭＩ）、ウエスト回りまたは体脂肪パーセンテージを決定して、この個体が体重閾値、ＢＭＩ閾値、ウエスト回り閾値または体脂肪パーセンテージ閾値を満たしているかどうか決定することができる。
「それを必要とする個体における肥満の予防」という用語は、個体が肥満の予防を必要とするまたは肥満の予防から恩恵を受けるとヘルスケア実務者により下された判断を指す。この判断は、ヘルスケア実務者の専門的知識の範囲内にある様々な因子に基づいて下されるが、個体が、本明細書で開示されている方法により処置可能である状態を有するという知識を含む。一部の実施形態では、肥満の予防を必要とする個体は過体重の個体（肥満予備軍とも呼ばれる）である。一部の実施形態では、肥満の予防を必要とする個体は肥満の家族歴がある個体である。個体が過体重であるかどうか判定するためには、個体の体重、ボディマス指数（ＢＭＩ）、ウエスト回りまたは体脂肪パーセンテージを決定して、この個体が体重閾値、ＢＭＩ閾値、ウエスト回り閾値または体脂肪パーセンテージ閾値を満たしているかどうか決定することができる。
本明細書で使用される場合、「有害事象」または「有毒性事象」とは、処置中にそれ自体が表れ得る任意の有害な医学的発生である。処置と関連付けられる有害事象として、例えば、頭痛、悪心、かすみ目、錯感覚、便秘、疲労、ドライマウス、めまい、異常な夢、不眠症、鼻咽頭炎、歯痛、副鼻腔炎、背痛、傾眠、ウイルス性胃腸炎、季節性アレルギー、または四肢の疼痛を挙げることができる。追加の起こり得る有害作用として、例えば、消化管障害、（例えば、便秘、腹部膨満、および下痢）、無力症、胸痛、疲労、薬物過敏症、線維筋痛症、顎関節症候群、頭痛、めまい、片頭痛、不安、うつ状態の気分、過敏性、自殺念慮、双極性障害、うつ病、薬物乱用、および呼吸困難が挙げられる。本明細書で開示されている方法では、「有害事象」という用語は、他のより一般的用語、例えば、「毒性」などで置き換えることができる。有害事象の「危険性を低減する」という用語は、有害事象または有毒性事象が生じ得る確率を低減することを意味する。
本明細書で使用される場合、「アゴニスト」という用語は、受容体、例えば、５−ＨＴ２Ｃセロトニン受容体などと相互作用し、かつそれを活性化し、その受容体に特有の生理学的または薬理学的な応答を開始する部分を指す。
「即時放出剤形」という用語は、ヒトまたは他の動物への経口投与により急速に分解して、製剤から活性医薬成分（ＡＰＩ）を放出する製剤を指す。一部の実施形態では、即時放出剤形のＴ８０％は３時間未満である。一部の実施形態では、即時放出剤形のＴ８０％は１時間未満である。一部の実施形態では、即時放出剤形のＴ８０％は３０分間未満である。一部の実施形態では、即時放出剤形のＴ８０％は１０分間未満である。
「Ｔ８０％」という用語は、ＡＰＩを含む特定の製剤からのＡＰＩの８０％累積放出を達成するのに必要とされる時間を指す。
「修飾放出剤形」という用語は、ヒトまたは他の動物への経口投与により、所与の時間後にＡＰＩを放出する（すなわち、遅延放出）または長時間かけて放出する（持続放出）、例えば、ＡＰＩの即時放出剤形と比較して長時間の間よりゆっくりとした速度で放出する（例えば、徐放）任意の製剤を指す。
本明細書で使用される場合、「ニコチン置換療法」（一般的にＮＲＴと略記する）は、タバコ製品以外の手段で、身体にニコチンの治療的投与を行うことを指す。ニコチン置換療法の例として、例えば、米国特許第４，５９７，９６１号、第５，００４，６１０号、第４，９４６，８５３号、および第４，９２０，９８９号において当技術分野で記載されているパッチおよび他のシステムを含む、経皮的ニコチンデリバリーシステムを挙げることができる。ニコチンの吸入（例えば、肺経路を介したニコチンの送達）もまた公知である。経粘膜的投与（例えば、経口薬物剤形を介した全身循環へのニコチン送達）もまた公知である。経口薬物剤形（例えば、ロゼンジ剤、カプセル剤、ガム、錠剤、坐剤、軟膏剤、ゲル、ペッサリー、膜、および粉末）は通常粘膜との接触が保持され、急速に分解および／または溶解して、即時の体内吸収を可能にする。複数の異なる処置および投与手段を使用して、単一の個体を処置することができることは当業者により理解されている。例えば、個体は経皮的投与によるニコチンおよび粘膜に投与されるニコチンにより同時に処置することができる。一部の実施形態では、ニコチン置換療法は、ニコチンガム（例えば、ＮＩＣＯＲＥＴＴＥ）、ニコチンの経皮的システム、例えば、ニコチンパッチ（例えば、ＨＡＢＩＴＲＯＬおよびＮＩＣＯＤＥＲＭ）、ニコチンロゼンジ剤（例えば、ＣＯＭＭＩＴ）、ニコチンミクロタブ（例えば、ＮＩＣＯＲＥＴＴＥ Ｍｉｃｒｏｔａｂｓ）、ニコチンスプレーまたは吸入器（例えば、ＮＩＣＯＴＲＯＬ）、および当技術分野で公知の他のニコチン置換療法から選択される。一部の実施形態では、ニコチン置換療法として、電子たばこ、パーソナル気化器、および電子的ニコチンデリバリーシステムが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「組合せ」は、薬物併用および／または本明細書に提供されている化合物と、少なくとも１つの補助的薬剤との組合せに関連して使用される場合、以下を指す：（１）物理的に、化学的に、または他のやり方で単一の実体として組み合わせたもしくは混合した、および生成された、２つもしくはそれより多い構成成分で構成される製品、すなわち、薬物／デバイス、生物製剤／デバイス、薬物／生物製剤、もしくは薬物／デバイス／生物製剤、（２）単一のパッケージもしくは単位として一緒にパッケージされ、薬物およびデバイス製品、デバイスおよび生物学的製品、もしくは生物学的製品および薬物製品で構成される２つもしくはそれより多い別個の製品、（３）その研究用計画もしくは提案されたラベリングに従い、承認された個々に特定された薬物、デバイス、もしくは生物学的製品と共に使用することのみを目的とする別個にパッケージされた薬物、デバイス、または生物学的製品（この場合、これらは、意図した使用、適応症、または作用を達成するのに両方とも必要とされ、提案された製品の承認の際には、例えば、意図した使用、剤形、強度、投与経路の変更、または用量における重大な変更を反映させるように、承認された製品のラベリングを変える必要がある）、または（４）その提案されたラベリングに従い、意図した使用、適応症、もしくは作用を達成するために両方とも必要とされる、別の個々に特定された被験薬、デバイス、もしくは生物学的な製品と共にのみ使用される、別個にパッケージされた任意の被験薬、デバイス、もしくは生物学的な製品。組合せとして、限定ではないものの、２つまたはそれより多い別個の薬物構成成分が単一剤形内で組み合わせられた固定用量の組合せ製品（ＦＤＣ）、組合せ使用を支持する適当な標識と一緒にパッケージされている、２つまたはそれより多い別個の薬物製品をこれらの最終剤形内で含む、共同にパッケージされた製品、および主要な処置と一緒に使用する（すなわち、補助として）第２の薬物製品について、患者により維持される補助的治療（ただし、相対的用量は固定しておらず、薬物または生物製剤は必ずしも同時に付与されない）が挙げられる。補助的治療製品は共にパッケージされてもよいし、同時使用に対して表示されていても、いなくてもよい。
本明細書で使用される場合、「応答者」とは、本明細書に提供されている化合物の特定された投与期間中、タバコの使用の連続的な抑制を経験する個体を指す。一部の実施形態では、「応答者」とは、本明細書に提供されている化合物の９週から１２週の投与により、喫煙または他のニコチンの不使用を報告し、呼気終末の呼気一酸化炭素の確認された測定値が≦１０ｐｐｍを示す個体を指す。
本明細書で使用される場合、「タバコ製品」とは、タバコを組み込んでいる製品、すなわち、タバコ（Nicotiana）属の植物の葉の農業製品を指す。タバコ製品は一般的に２つ
のタイプに分割することができる：喫煙タバコ、限定ではないものの、パイプタバコ、紙巻きたばこ（電子たばこを含む）および葉巻、ならびにＭｕ’ａｓｓｅｌ、ドーハ、シーシャタバコ、フーカータバコ、または単にシーシャを含む、ならびに無煙タバコ、限定ではないものの、咀嚼タバコ、浸漬タバコ、ディップとしても公知であり、湿った嗅ぎタバコ（または嗅ぎタバコ）、アメリカ式湿った嗅ぎタバコ、スヌース、Ｉｑｍｉｋ、Ｎａｓｗａｒ、Ｇｕｔｋａ、Ｔｏｏｍｂａｋ、ｓｈａｍｍａｈ、タバコ水、スピットタバコ、クリーミースナフまたはタバコペースト、溶解可能なタバコ、およびタバコガムを含む。
本明細書で使用される場合、「ファガストローム試験」とは、ニコチン嗜癖の強度を評価するための試験である、ニコチン依存に対する標準的試験を指す。Heatherton, T. F.、Kozlowski, L. T.、Frecker, R. C.、Fagerstrom, K. O. The Fagerstrom test for Nicotine Dependence: A revision of the Fagerstrom Tolerance Questionnaire. Br J Addict １９９１年；８６巻：１１１９〜２７頁を参照されたい。試験は、０〜１０のスケール（依存の最も高いレベルが１０である）でニコチン依存を測定する短い、自己申告制調査からなる。０〜２のスコアは非常に低い依存に相当する。３〜４のスコアは低い依存に対応する。５のスコアは中程度の依存に相当する。６〜７のスコアは高い依存に相当する。８〜１０のスコアは非常に高い依存に相当する。
これらに限定されないが、精神疾患の診断用および統計的マニュアル、第３改訂版（ＤＳＭ−ＩＩＩ−Ｒ）で特定されたニコチン欲求試験を含めた他の方法をニコチンに対する欲求を評価するために利用することができる。
本明細書で使用される場合、「気分と身体症状の評価尺度」（ＭＰＳＳ）は、紙巻きたばこの離脱症状を評価するために使用するスケールを指す（West R、Hajek P: Evaluation of the mood and physical symptoms scale (MPSS) to assess cigarette withdrawal. Psychopharmacology 2004、１７７巻（１〜２号）：１９５〜１９９頁）。ＭＰＳＳの中心要素は、うつ状態の気分、過敏性、不穏状態、集中することが困難であること、および空腹感の５点評定ならびに喫煙衝動の強度およびこれらの衝動と共に費やした時間の６点評定を含む。
本明細書で使用される場合、ロルカセリンとは、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを指す。同様に、ロルカセリン塩酸塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの塩酸塩を指す（ロルカセリン塩酸塩に対してＵＳＡＮ Ｃｏｕｎｃｉｌにより採用された一般名称についての記述を参照されたい）。
「フェンテルミン」という用語は、フェンテルミン誘導体および薬学的に許容されるその塩を含む１，１−ジメチル−２−フェニル−エチルアミン、例えば、これらに限定されないが、クロルフェンテルミン（２−（４−クロロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミン）などを指す。一実施形態では、フェンテルミンは１，１−ジメチル−２−フェニル−エチルアミンのＨＣｌ塩形態である。
「アンフェタミン」という用語は、１−フェニルプロパン−２−アミンならびにその塩、水和物、および溶媒和物を指す。
「置換アンフェタミン」という用語は、追加の置換を有するアンフェタミンに基づく化学物質の種類を指す。置換アンフェタミンの例として、これらに限定されないが：メタンフェタミン（Ｎ−メチル−１−フェニルプロパン−２−アミン）、エフェドリン（２−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール）、カチノン（２−アミノ−１−フェニル−１−プロパノン）、ＭＤＭＡ（３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン）、およびＤＯＭ（２，５−ジメトキシ−４−メチルアンフェタミン）、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物が挙げられる。
「ベンゾジアゼピン」という用語は、これらに限定されないが、アルプラゾラム、ブレタゼニル、ブロマゼパム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、シノラゼパム、クロナゼパム、クロラゼペート、クロチアゼパム、クロキサゾラム、シクロベンザプリン、デロラゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、エチゾラム、ロフラゼプ酸エチル、フルニトラゼパム、５−（２−ブロモフェニル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン、フルラゼパム、フルトプラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、フェナゼパム、ピナゼパム、プラゼパム、プレマゼパム、ピラゾラム、クアゼパム、テマゼパム、テトラゼパム、およびトリアゾラムならびにその塩、水和物、および溶媒和物を含む。
「非定型ベンゾジアゼピン受容体リガンド」という用語は、これらに限定されないが、クロバザム、ＤＭＣＭ、フルマゼニル、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、およびゾピクロンならびにその塩、水和物、および溶媒和物を含む。
「マリファナ」という用語は、テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、カンナビノール、およびテトラヒドロカンナビバリンから選択される１つまたは複数の化合物ならびにその塩、水和物、および溶媒和物を含む組成物を指す。
「コカイン」という用語は、ベンゾイルメチルエクゴニンならびにその塩、水和物、および溶媒和物を指す。
「デキストロメトルファン」という用語は、（４ｂＳ，８ａＲ，９Ｓ）−３−メトキシ−１１−メチル−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレンならびにその塩、水和物、および溶媒和物を指す。
「エスゾピクロン」という用語は、（Ｓ）−６−（５−クロロピリジン−２−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレートならびにその塩、水和物、および溶媒和物を指す。
「ＧＨＢ」という用語は、４−ヒドロキシブタン酸ならびにその塩、水和物、および溶媒和物を指す。
「ＬＳＤ」という用語は、リゼルギン酸ジエチルアミドならびにその塩、水和物、および溶媒和物を指す。
「ケタミン」という用語は、２−（２−クロロフェニル）−２−（メチルアミノ）シクロヘキサノンならびにその塩、水和物、および溶媒和物を指す。
「モノアミン再取り込み阻害剤」という用語は、それぞれのモノアミントランスポーターの１つまたは複数の作用を遮断することによって、３つの主要なモノアミン神経伝達物質セロトニン、ノルエピネフリン、およびドーパミンのうちの１つまたは複数の再取り込み阻害剤として作用する薬物を指す。モノアミン再取り込み阻害剤の例として、アラプロクラート、シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、イホキセチン、インダルピン、オミロキセチン、パヌラミン、パロキセチン、ピランダミン、ＲＴＩ−３５３、セルトラリン、ジメリジン、デスメチルシタロプラム、デスメチルセルトラリン、ジデスメチルシタロプラム、セプロキセチン、シアノプラミン、リトキセチン、ルバゾドン、ＳＢ−６４９，９１５、トラゾドン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、デキストロメトルファン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、メピラミン、ピリラミン、メサドン、プロポキシフェン、メセンブリン、ロキシンドール、アメダリン、トモキセチン、ＣＰ−３９，３３２、ダレダリン、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、マジンドール、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、ビロキサジン、マプロチリン、ブプロピオン、シクラジンドール、マニファキシン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジン、イチョウ、アルトロパン、アンホネル酸、ベンゾチオフェニルシクロヘキシルピペリジン、ＤＢＬ−５８３、ジフルオロピン、１−（２−（ジフェニルメトキシ）エチル）−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン、４−｛１３−メチル−４，６−ジオキサ−１１，１２−ジアザトリシクロ［７．５．０．０］テトラデカ−１，３（７），８，１０−テトラエン−１０−イル｝アニリン、イオメトパン、［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−ヨードフェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル］−ピロリジン−１−イルメタノン、バノキセリン、メジホキサミン、ボケ（Chaenomeles speciosa）、ハイパフォリン、アドハイパーフォリン、ブプロピオン、プラミペキソール、カベルゴリン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、ビシファジン、４−インドリルアリールアルキルアミン、１−ナフチルアリールアルキルアミン、アミネプチン、デスオキシピプラドロール、デクスメチルフェニデート、ジフェメトレックス、ジフェニルプロリノール、エチルフェニデート、フェンカンファミン、フェンカミン、レフェタミン、メソカルブ、メチレンジオキシピロバレロン、メチルフェニデート、ノミフェンシン、メチル２−シクロペンチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）アセテート、オキソリン酸、ピプラドロール、プロリンタン、ピロバレロン、タメトラリン、１−［１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］シクロヘキサン−１−オール、ネフォパム、アミチファジン、ＥＢ−１０２０、テソフェンシン、ＮＳＤ−７８８、テダチオキセチン、ＲＧ７１６６、Ｌｕ−ＡＡ３７０９６、Ｌｕ−ＡＡ３４８９３、ＮＳ−２３６０、ビシファジン、ＳＥＰ−２２７１６２、ＳＥＰ−２２５２８９、ＤＯＶ−２１６，３０３、ブラソフェンシン、ＮＳ−２３５９、ジクロフェンシン、ＥＸＰ−５６１、タクシル、ナフィロン、５−ＡＰＢ、６−ＡＰＢ、およびハイパフォリン、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物が挙げられる。
「ニコチン」という用語は、３−（１−メチルピロリジン−２−イル）ピリジンを指す。
「オピエート」という用語は、これらに限定されないが、以下の化合物ならびにその塩、水和物、および溶媒和物を含む：アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デキストロプロポキシフェン、カーフェンタニル、コデイン、ジアモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、けしがら、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、エトルフィン塩酸塩、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメサドン、レボ−アルファセチルメタドール、レボメトルファン、レボルファノール、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、アヘン、オリパビン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、プロポキシフェン、ラセメトルファン、ラセモルファン、レミフェンタニル、スフェンタニル、タペンタドール、およびテバイン。
例えば、この用語は以下の化合物ならびにその塩、水和物、および溶媒和物を含む：アルフェンタニル、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、デキストロプロポキシフェン、カーフェンタニル、コデイン、けしがら、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジフェノキシレート、エチルモルヒネ、エトルフィン塩酸塩、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、イソメサドン、レボ−アルファセチルメタドール、レボメトルファン、レボルファノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、アヘン、オリパビン、オキシコドン、オキシモルホン、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、ラセメトルファン、ラセモルファン、レミフェンタニル、スフェンタニル、タペンタドール、およびテバイン。
「ＰＣＰ」という用語は、１−（１−フェニルシクロヘキシル）ピペリジンならびにその塩、水和物、および溶媒和物を指す。
「置換フェネチルアミン」という用語は、これらに限定されないが、以下の化合物ならびにその塩、水和物、および溶媒和物を含む：２−（４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］エタンアミン、２−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］エタンアミン、２−（４−ヨード−２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］エタンアミン、４−ブロモ−２，５−ジメトキシフェネチルアミン、１−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−２−アミノエタン、１−（２，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）−２−アミノエタン、１−（２，５−ジメトキシ−４−エチルフェニル）−２−アミノエタン、４−フルオロ−２，５−ジメトキシフェネチルアミン、２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェネチルアミン、２，５−ジメトキシ−４−ニトロフェネチルアミン、２−（２，５−ジメトキシ−４−プロピルフェニル）エタンアミン、２，５−ジメトキシ−４−エチルチオフェネチルアミン、２−［２，５−ジメトキシ−４−（２−フルオロエチルチオ）フェニル］エタンアミン、２，５−ジメトキシ−４−イソプロピルチオフェネチルアミン、２，５−ジメトキシ−４−ｎ−プロピルチオフェネチルアミン、２−［４−［（シクロプロピルメチル）チオ］−２，５−ジメトキシフェニル］エタンアミン、２−［４−（ブチルチオ）−２，５−ジメトキシフェニル］エタンアミン、６−ヒドロキシドーパミン、ドーパミン、エピネフリン、メスカリン、メタ−オクトパミン、メタ−チラミン、メチルフェニデート、Ｎ−メチルフェネチルアミン、ノルエピネフリン、パラ−オクトパミン、パラ−チラミン、フェンテルミン、フェニレフリン、サルブタモール、およびβ−メチルフェネチルアミン、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物。
「シロシビン」という用語は、［３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］リン酸二水素塩、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物を指す。
「アナボリックステロイド」という用語は、これらに限定されないが、以下の化合物ならびにその塩、水和物、および溶媒和物を含む：１−アンドロステンジオール、アンドロステンジオール、１−アンドロステンジオン、アンドロステンジオン、ボランジオール、ボラステロン、ボルデノン、ボルジオン、カルステロン、クロステボル、ダナゾール、デヒドロクロロメチルテストステロン、デスオキシメチルテストステロン、ジヒドロテストステロン、ドロスタノロン、エチルエストレノール、フルオキシメステロン、ホルメボロン、フラザボール、ゲストリノン、４−ヒドロキシテストステロン、メスタノロン、メステロロン、メテノロン、メタンジエノン、メタンドリオール、メタステロン、メチルジエノロン、メチル−１−テストステロン、メチルノルテストステロン、メチルテストステロン、メトリボロン、ミボレロン、ナンドロロン、１９−ノルアンドロステンジオン、ノルボレトン、ノルクロステボール、ノルエタンドロロン、オキサボロン、オキサンドロロン、オキシメステロン、オキシメトロン、プラステロン、プロスタノゾール、キンボロン、スタノゾロール、ステンボロン、１−テストステロン、テストステロン、テトラヒドロゲストリノン、およびトレンボロン。
本明細書で使用される場合、「超」という用語は、記号＞と交換可能なように使用され、「未満」という用語は、記号＜と交換可能なように使用される。同様に、未満または等しいという用語は、記号≦と交換可能なように使用され、超または等しいという用語は、記号≧と交換可能なように使用される。
整数が本明細書で開示されている方法で使用される場合、「約」という用語を整数の前に挿入することができる。例えば、「２９ｋｇ／ｍ２超」という用語は「約２９ｋｇ／ｍ２超」で置換され得る。
本発明の明細書において使用する場合、以下の略語は、それらが使用される文脈によって別段に示される場合を除き、以下に記載されているような意味を有することを一般的に意図する。
Figure 0006675688
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本明細書全体を通して、文脈が別に要しない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、示されるステップもしくは要素もしくは整数、またはステップもしくは要素もしくは整数の群の包含を示すが、任意の他のステップもしくは要素もしくは整数、または要素もしくは整数の群の排除を示さないと理解される。
本明細書全体を通して、特に別に示されない限り、または文脈が別に要しない限り、単一のステップ、物質の組成物、ステップの群、または物質の組成物の群についての参照は、それらのステップ、物質の組成物、ステップの群、または物質の組成物の群のうちの１つまたは多数（すなわち、１つまたは複数）を包含すると理解されるべきである。
本明細書に記載されている各実施形態は、特に別に示されない限り、各他の実施形態および他の実施形態毎に準用して適用されるべきである。
当業者であれば、本明細書に記載されている本発明（複数可）は、特に記載されている変形および変更以外の変形および変更を受けやすいことを理解する。本発明（複数可）は、全てのそのような変形および変更を含むと理解されるべきである。また、本発明（複数可）は、特に別に示されない限り、個々にまたは集合的に、本明細書で言及または示唆するステップ、特徴、組成物、および化合物の全て、ならびに前記ステップまたは特徴の任意および全ての組合せまたは任意の２つもしくはそれより多くを含む。
本発明（複数可）は、本明細書に記載されている特定の実施形態によって範囲を限定されるべきでなく、特定の実施形態は例示の目的のみに意図される。機能的に同等な生成物、組成物、および方法は、本明細書に記載されているように、明らかに本発明（複数可）の範囲内である。
別個の実施形態の文脈に記載されている（分かりやすくするために）本発明（複数可）のある特定の特色はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供することもできることが認識されている。逆に、単一の実施形態の文脈に記載されている（簡潔にするため）本発明（複数可）の様々な特色もまた、別個にまたは任意の適切なサブコンビネーションにおいて提供することができる。例えば、本明細書に提供されている化合物を処方または投与することを列挙している方法は、２つの方法に分離することができる。一方は、本明細書に提供されている化合物を処方することを列挙し、他方は本明細書に提供されている化合物を投与することを列挙している。加えて、例えば、本明細書に提供されている化合物を処方することを列挙している方法および本明細書に提供されている化合物を投与することを列挙している別個の方法は、本明細書に提供されている化合物を処方および／または投与することを列挙している単一の方法に合わせることができる。加えて、例えば、本明細書に提供されている化合物を処方または投与することを列挙している方法は、２つの方法に分離することができる。すなわち、一方が本明細書に提供されている化合物を処方することを列挙し、他方が本明細書に提供されている化合物を投与することを列挙する。加えて、例えば、本明細書に提供されている化合物を処方することを列挙している一つの方法および本明細書に提供されている化合物を投与することを列挙している本発明の別個の方法は、本明細書に提供されている化合物を処方および／または投与することを列挙している単一の方法に合わせることができる。
化合物
一部の実施形態は、本明細書で開示されている１つまたは複数の化合物の全ての組合せを、ナトリウム／グルコース共輸送体−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、リパーゼ阻害剤、モノアミン再取り込み阻害剤、抗痙攣剤、グルコース増感剤、インクレチン模倣剤、アミリン類似体、ＧＬＰ−１類似体、Ｙ受容体ペプチド、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト、食欲抑制剤、食欲減退剤、およびホルモンなどから選択される１つまたは複数の減量薬の全ての組合せと一緒に／組み合わせて含み、これらの減量薬は具体的に本明細書で開示されているか、またはありとあらゆる組合せが個々におよび明示的に列挙されているかのように、本明細書で列挙されている任意の参考文献において具体的に開示されている。一部の実施形態では、減量薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、エンパグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、オーリスタット、セチリスタット、アラプロクラート、シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、イホキセチン、インダルピン、オミロキセチン、パヌラミン、パロキセチン、ピランダミン、セルトラリン、ジメリジン、デスメチルシタロプラム、デスメチルセルトラリン、ジデスメチルシタロプラム、セプロキセチン、シアノプラミン、リトキセチン、ルバゾドン、トラゾドン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、デキストロメトルファン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、メピラミン、ピリラミン、メサドン、プロポキシフェン、メセンブリン、ロキシンドール、アメダリン、トモキセチン、ダレダリン、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、マジンドール、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、ビロキサジン、マプロチリン、ブプロピオン、シクラジンドール、マニファキシン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジン、イチョウ、アルトロパン、ジフルオロピン、イオメトパン、バノキセリン、メジホキサミン、ボケ、ハイパフォリン、アドハイパーフォリン、ブプロピオン、プラミペキソール、カベルゴリン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、ビシファジン、アミネプチン、デスオキシピプラドロール、デクスメチルフェニデート、ジフェメトレックス、ジフェニルプロリノール、エチルフェニデート、フェンカンファミン、フェンカミン、レフェタミン、メソカルブ、メチレンジオキシピロバレロン、メチルフェニデート、ノミフェンシン、オキソリン酸、ピプラドロール、プロリンタン、ピロバレロン、タメトラリン、ネフォパム、アミチファジン、テソフェンシン、テダチオキセチン、ビシファジン、ブラソフェンシン、ジクロフェンシン、タクシル、ナフィロン、ハイパフォリン、トピラメート、ゾニサミド、メトホルミン、アカルボース、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、オビネピチド、プラムリンチド、ペプチドＹＹ、バビカセリン、ナルトレキソン、ナロキソン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、オキシメタゾリン、ベンフルオレックス、ブテノライド、カチン、フェンメトラジン、フェニルプロパノールアミン、ピログルタミル−ヒスチジル−グリシン、アンフェタミン、ベンズフェタミン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メチレンジオキシピロバレロン、グルカゴン、リスデキサンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、フェンジメトラジン、フェネチルアミン、カフェイン、ブロモクリプチン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、リモナバン、スリナバン、ミルタザピン、Ｄｉｅｔｅｘ（登録商標）、ＭＧ Ｐｌｕｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ（商標）、インスリン、およびレプチンならびに薬学的に許容されるその塩および組合せから選択される。
本明細書に提供されている化合物はまた、互変異性形態、例えば、ケト−エノール互変異性体などを含むことができる。互変異性形態は、適当な置換により平衡状態にあるか、または１つの形態へと立体的に固定された状態にあることができる。様々な互変異性形態が本明細書に提供されている化合物の範囲内であることが理解されている。
本明細書の化合物は、他に述べられているまたは示されていない限り、全ての個々のエナンチオマーおよびその混合物を表すと理解されている。
加えて、その異性体、ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含めた、本明細書に提供されている個々の化合物および化学的属は、全ての薬学的に許容されるその塩、水和物、および溶媒和物を包含する。さらに、本明細書に提供されている個々の化合物および化学的属のメソ異性体は、全ての薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および特に水和物を包含する。
本明細書に提供されている化合物は、当業者により使用されている関連する公開された文献手順に従い調製することができる。これらの反応に対する例示的試薬および手順は、本明細書中のこれより以下の実施例に現れる。保護および脱保護は、当技術分野において一般的に公知の手順で行うことができる（例えば、Greene, T. W.およびWuts, P. G. M.、Protecting Groups in Organic Synthesis、３版、１９９９年［Wiley］を参
照されたい）。
本発明（複数可）は、各化合物の各異性体、各ジアステレオ異性体、各エナンチオマーおよびその混合物ならびに本明細書で開示されている一般的処方を、これらがまるで各キラル炭素に対して特定の立体化学表記を用いてそれぞれ個々に開示されているかのように包含することが理解されている。個々の異性体およびエナンチオマーの分離（例えば、キラルＨＰＬＣ、ジアステレオ異性体混合物の再結晶化などによる）または個々の異性体の選択的合成（例えば、エナンチオマーの選択的合成などによる）は、当技術分野において実務者には周知である様々な方法の適用により達成することができる。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、他の立体異性体を実質的に含まない立体異性体として存在し得る。「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、本明細書で使用される場合、１０％未満の他の立体異性体、例えば、５％未満の他の立体異性体、例えば、２％未満の他の立体異性体、例えば、２％未満の他の立体異性体が存在することを意味する。
治療によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
食物摂取を減少させるための方法における使用のための化合物もまた提供される。
満腹を誘発するための方法における使用のための化合物もまた提供される。
肥満の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
肥満の予防のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
体重管理における使用のための化合物もまた提供される。
一部の実施形態では、体重管理は、外科的減量手技をさらに含む。
一部の実施形態では、体重管理は減量を含む。
一部の実施形態では、体重管理は減量の維持を含む。
一部の実施形態では、体重管理は低カロリーダイエットをさらに含む。
一部の実施形態では、体重管理は定期的な運動プログラムをさらに含む。
一部の実施形態では、体重管理は低カロリーダイエットと定期的な運動プログラムの両方をさらに含む。
一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体は、初期ボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者である。
一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連の併発状態の存在下で、初期ボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重患者である。
一部の実施形態では、体重関連の併発状態は、高血圧、脂質異常症、心血管疾患、耐糖能障害、および睡眠時無呼吸から選択される。
抗精神病剤誘発性体重増加の処置における使用のための化合物もまた提供される。
２型糖尿病の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
１つまたは複数の２型糖尿病薬物療法と組み合わせた、２型糖尿病の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
一部の実施形態では、１つまたは複数の２型糖尿病処置に対する必要性が低減する。
一部の実施形態では、１つまたは複数の２型糖尿病処置に対する必要性が排除される。
２型糖尿病の予防のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
一部の実施形態では、他の２型糖尿病処置に対する必要性が低減する。
一部の実施形態では、他の２型糖尿病処置に対する必要性が排除される。
プラダーウィリ症候群の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
嗜癖の処置のための化合物もまた提供される。
薬物およびアルコール嗜癖の処置のための化合物もまた提供される。
アルコール嗜癖の処置のための化合物もまた提供される。
薬物嗜癖の処置のための化合物もまた提供される。
一部の実施形態では、薬物は、アンフェタミン、置換アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、非定型ベンゾジアゼピン受容体リガンド、マリファナ、コカイン、デキストロメトルファン、ＧＨＢ、ＬＳＤ、ケタミン、モノアミン再取り込み阻害剤、ニコチン、オピエート、ＰＣＰ、置換フェネチルアミン、シロシビン、およびアナボリックステロイドから選択される。
一部の実施形態では、薬物はニコチンである。
一部の実施形態では、薬物はアンフェタミンである。
一部の実施形態では、薬物は置換アンフェタミンである。
一部の実施形態では、薬物はメタンフェタミンである。
一部の実施形態では、薬物はベンゾジアゼピンである。
一部の実施形態では、薬物は非定型ベンゾジアゼピン受容体リガンドである。
一部の実施形態では、薬物はマリファナである。
一部の実施形態では、薬物はコカインである。
一部の実施形態では、薬物はデキストロメトルファンである。
一部の実施形態では、薬物はＧＨＢである。
一部の実施形態では、薬物はＬＳＤである。
一部の実施形態では、薬物はケタミンである。
一部の実施形態では、薬物はモノアミン再取り込み阻害剤である。
一部の実施形態では、薬物はオピエートである。
一部の実施形態では、薬物はＰＣＰである。
一部の実施形態では、薬物は置換フェネチルアミンである。
一部の実施形態では、薬物はシロシビンである。
一部の実施形態では、薬物はアナボリックステロイドである。
喫煙中止を補助するための化合物もまた提供される。
タバコ依存の処置のための化合物もまた提供される。
ニコチン依存の処置のための化合物もまた提供される。
アルコール症の処置のための化合物もまた提供される。
病的賭博の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
報酬欠乏症候群の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
セックス嗜癖の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
強迫スペクトラム障害の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
衝動制御障害の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
爪かみの処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
爪咬癖の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
睡眠障害の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
不眠症の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
分裂した睡眠構築の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
徐波睡眠妨害の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
尿失禁の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
精神医学的障害の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
統合失調症の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
神経性食欲不振の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
神経性大食症の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
アルツハイマー病の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
性機能不全の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
勃起不全の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
てんかんの処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
運動障害の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
パーキンソニズムの処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
抗精神病剤誘発性運動障害の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
高血圧の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
脂質異常症の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
非アルコール性脂肪肝疾患の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
肥満関連の腎疾患の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
睡眠時無呼吸の処置のための方法における使用のための化合物もまた提供される。
適応症
体重管理
減量に対してＦＤＡ承認を受けたＢＥＬＶＩＱは、少なくとも１つの体重関連の医学的状態（例えば、高血圧、高いコレステロール、または２型糖尿病）を有する肥満（３０ｋｇ／ｍ２またはそれを超えるＢＭＩ）、または過体重（２７ｋｇ／ｍ２またはそれを超えるＢＭＩ）の成人において、習慣的体重管理のために、低カロリーダイエットおよび増加させた肉体的活動と共に使用する（ｗｗｗ．ｂｅｌｖｉｑ．ｃｏｍ）。
一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体とは過体重の個体である。一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体とは、過剰の内臓肥満を有する個体である。一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体とは肥満の個体である。個体が過体重または肥満であるかどうか判定するためには、その個体の体重、ボディマス指数（ＢＭＩ）、ウエスト回りまたは体脂肪パーセンテージを決定することによって、個体が体重閾値、ＢＭＩ閾値、ウエスト回り閾値または体脂肪パーセンテージ閾値を満たしているかどうか判定することができる。
体重の決定は、体重の目測の使用、体重測定デバイス、例えば、電子体重計またはメカニカルビームスケールなどの使用を介することができる。一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体は、約９０ｋｇ超、約１００ｋｇ超、または約１１０ｋｇ超の体重を有する成人男性である。一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体は約８０ｋｇ超、約９０ｋｇ超、または約１００ｋｇ超の体重を有する成人女性である。一部の実施形態では、個体は思春期前であり、約３０ｋｇ超、約４０ｋｇ超、または約５０ｋｇ超の体重を有する。
個体が過体重または肥満であるかどうかは、体重（ｋｇ）を身長の二乗（ｍ２）で割ることによって計算する個体のボディマス指数（ＢＭＩ）に基づいて判定することができる。したがって、ＢＭＩの単位はｋｇ／ｍ２であり、生涯の各１０年における最低死亡率と関連付けられるＢＭＩ範囲を計算することが可能である。世界保健機関（Ｗ．Ｈ．Ｏ．）による分類によると、過体重は２５〜３０ｋｇ／ｍ２の範囲のＢＭＩとして定義され、肥満は３０ｋｇ／ｍ２超のＢＭＩとして定義される（詳細なＷ．Ｈ．Ｏ．ＢＭＩ分類については以下を参照されたい）。
Figure 0006675688
ＢＭＩの健康の範囲、およびある人が過体重または肥満であるかどうかの他の尺度は、遺伝的または人種の相違点にも依存し得る。例えば、アジア人の集団は白人よりも低いＢＭＩで負の健康結果を生み出すので、一部の国ではこれらの集団に対する肥満を再定義している。例えば、日本では２５超のいずれのＢＭＩも肥満と定義され、中国では２８超のいずれのＢＭＩも肥満と定義されている。同様に、体重、ウエスト回りまたは体脂肪パーセンテージに対する異なる閾値を個体の異なる集団に対して使用することができる。上記の表に含まれている追加のカットオフポイント（例えば、２３、２７．５、３２．５および３７．５）は公衆衛生活動に対する点として加えられている。ＷＨＯは、国際比較を促進する観点から、国が報告目的のために全てのカテゴリーを使用することを推奨している。
ＢＭＩの判定は、ＢＭＩの目測の使用、身長測定デバイス、例えば、スタジオメーターまたは身長測定器などの使用および体重測定デバイス、例えば、電子体重計または機械的ビームスケールの使用を介することができる。一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体は、約２５ｋｇ／ｍ２超、約２６ｋｇ／ｍ２超、約２７ｋｇ／ｍ２超、約２８ｋｇ／ｍ２超、約２９ｋｇ／ｍ２超、約３０ｋｇ／ｍ２超、約３１ｋｇ／ｍ２超、約３２ｋｇ／ｍ２超、約３３ｋｇ／ｍ２超、約３４ｋｇ／ｍ２超、約３５ｋｇ／ｍ２超、約３６ｋｇ／ｍ２超、約３７ｋｇ／ｍ２超、約３８ｋｇ／ｍ２超、約３９ｋｇ／ｍ２超または約４０ｋｇ／ｍ２超のＢＭＩを有する成人である。一部の実施形態では、個体は、約２０ｋｇ／ｍ２超、約２１ｋｇ／ｍ２超、約２２ｋｇ／ｍ２超、約２３ｋｇ／ｍ２超、約２４ｋｇ／ｍ２超、約２５ｋｇ／ｍ２超、約２６ｋｇ／ｍ２超、約２７ｋｇ／ｍ２超、約２８ｋｇ／ｍ２超、約２９ｋｇ／ｍ２超、約３０ｋｇ／ｍ２超、約３１ｋｇ／ｍ２超、約３２ｋｇ／ｍ２超、約３３ｋｇ／ｍ２超、約３４ｋｇ／ｍ２超または約３５ｋｇ／ｍ２超のＢＭＩを有する思春期前の個体である。
ウエスト回りの判定は、ウエスト回りの目測の使用またはウエスト回り測定デバイス、例えば、テープメジャーなどの使用を介することができる。
個体におけるウエスト回りおよび体脂肪パーセンテージの健康な範囲の判定は性別に依存する。例えば、女性は通常男性より細いウエスト回りを有するので、過体重または肥満に対するウエスト回り閾値は女性に対してより低い。加えて、女性は通常男性よりも大きなパーセンテージの体脂肪を有するので、女性に対する過体重または肥満に対する体脂肪パーセンテージの閾値は男性に対するものより高い。さらに、健康のＢＭＩ範囲および人が過体重または肥満であるかどうかの他の尺度は年齢に依存し得る。例えば、人が過体重または肥満であるかどうかを考慮するための体重閾値は、成人よりも小児（思春期前の個体）に対してより低い。
一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体は、約１００ｃｍ超、約１１０ｃｍ超、約１２０ｃｍ超、約１１０ｃｍ超のウエスト回りを有する成人男性、または約８０ｃｍ超、約９０ｃｍ超、または約１００ｃｍ超のウエスト回りを有する成人女性である。一部の実施形態では、個体は、約６０ｃｍ超、約７０ｃｍ超、または約８０ｃｍ超のウエスト回りを有する思春期前の個体である。
体脂肪パーセンテージの判定は、体脂肪パーセンテージの目測の使用もしくは体脂肪パーセンテージ測定デバイス、例えば、生体電気インピーダンス、コンピュータートモグラフィー、核磁気共鳴画像法、近赤外線相互作用、二重エネルギーＸ線吸収測定法などの使用、超音波の使用、体平均密度測定法の使用、皮下脂肪法の使用、または身長および外周の方法の使用を介することができる。一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体は、約２５％超、約３０％超、もしくは約３５％超の体脂肪パーセンテージを有する成人男性、または約３０％超、約３５％超、もしくは約４０％超の体脂肪パーセンテージを有する成人女性である。一部の実施形態では、個体は、約３０％超、約３５％超、または約４０％超の体脂肪パーセンテージを有する思春期前の個体である。
一部の実施形態では、本明細書に提供されている化合物の投与を修正することは、本明細書に提供されている化合物と組み合わせて使用される減量薬または手技を個体に処方または施すことを含む。
抗精神病剤誘発性体重増加
抗精神病剤誘発性体重増加は、患者において病的状態、死亡率、および非コンプライアンスの増加をもたらす可能性のある抗精神病剤薬物療法の重篤な副作用である。抗精神病剤薬物によりもたらされる体重増加の根底にある機序は完全に理解されていないが、ただし、５−ＨＴ２Ｃ受容体のアンタゴニズムが原因である可能性がある。動物実験は、体重増加を引き起こす可能性が最も高い薬物である、クロザピンおよびオランザピンは、視床下部のニューロペプチドＹを含有するニューロンへの直接的作用を有することを示している。これらのニューロンは、循環している食欲抑制ホルモンレプチンの食物摂取の制御に対する作用を媒介する（Association Between Early and Rapid Weight Gain and Change in Weight Over One Year of Olanzapine Therapy in Patients with Schizophrenia and Related Disorders；Kinon, B. J.ら、Journal of Clinical Psychopharmacology （２００５年）、２５巻（３号）、２５５〜２５８頁）。さらに、有意な全体的体重増加が、５−ＨＴ２Ｃ−受容体アンタゴニスト、オランザピンを用いた治療を受けている統合失調症または関連する障害の患者に発見されている（The 5-HT2C Receptor and Antipsychotic-Induced Weight Gain - Mechanisms and Genetics；Reynolds G. P. ら；Journal of Psychopharmacology （２００６年）、２０巻（追補４）、１５〜８頁）。したがって、５−ＨＴ２Ｃ−受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、抗精神病剤誘発性体重増加を処置するのに有用である。
糖尿病
５−ＨＴ２Ｃ−受容体アゴニストは、肥満および２型糖尿病のネズミモデルにおいて、食物摂取挙動、エネルギー消費、自発運動活性、体重、または脂肪質量に対して作用しないアゴニスト濃度で、グルコース耐性を有意に改善し、プラズマインスリンを低減させることが公知である（Serotonin 2C Receptor Agonists Improve Type 2 Diabetes via Melanocortin-4 Receptor Signaling Pathways；Ligang, Z.ら、Cell Metab. ２００７年１１月７日；６巻（５号）：３９８〜４０５頁）。
第３相治験プログラムの一部として、経口の高血糖症剤で処置した、十分に制御されていない２型糖尿病を有する６０４名の成人の無作為抽出の、プラセボを対照とした、多施設、二重盲検試験でＢＥＬＶＩＱを評価した（「ＢＬＯＯＭ−ＤＭ」）。血糖、脂質および血圧のファミリー内で、ＢＥＬＶＩＱ群の患者は、プラセボと比較して、ＨｂＡ１ｃおよび空腹時グルコースにおいて統計学的に有意な改善を達成した。ＢＥＬＶＩＱ（１０ｍｇ ＢＩＤ）患者は、ＨｂＡ１ｃにおいて、プラセボ群の０．４％低減と比較して、０．９％低減を達成し（ｐ＜０．０００１）、空腹時グルコースにおいて、プラセボ群の１１．９％低減と比較して、２７．４％低減を達成した（ｐ＜０．００１）。２型糖尿病を有する患者の間では、ＢＥＬＶＩＱを同時に服用する患者において糖尿病を処置するための薬物療法の使用が減少し、血糖の制御において平均の改善があった。特に、スルホニル尿素およびチアゾリジンジオンの平均１日用量はＢＥＬＶＩＱ群では１６〜２４％減少し、プラセボ群では増加した（Effect of Lorcaserin on the Use of Concomitant Medications for Dyslipidemia, Hypertension and Type 2 Diabetes during Phase 3 Clinical Trials Assessing Weight Loss in Patients with Type 2 Diabetes；Vargas, E.ら；Abstracts of Papers、Obesity Society 30th Annual Scientific Meeting、San Antonio、Texas、Sept. 20-24 2012、（２０１２年）、４７１−Ｐ）。糖尿病患者を除外した研究では、集団はインスリン抵抗性であり、すなわち、ベースラインの、インスリン抵抗性のホメオスタシスモデル評価（ＨＯＭＡ−ＩＲ）値が１．５超であることにより示される通りであった。平均の空腹時グルコースは、プラセボ（＋０．６ｍｇ／ｄＬ）と比較して、ＢＥＬＶＩＱにより統計学的に有意に減少し（−０．２ｍｇ／ｄＬ）、ＢＥＬＶＩＱは、ＨｂＡ１ｃにおいて、わずかではあるが、統計学的に有意な減少を引き起こした。１つの研究では、空腹時インスリンは、プラセボ（−１．３μＩＵ／ｍＬ）と比較して、ＢＥＬＶＩＱ群（−３．３μＩＵ／ｍＬ）において有意に減少し、プラセボ（−０．２）と比較して、ＢＥＬＶＩＱ群（−０．４）においてインスリン抵抗性（ＨＯＭＡ−ＩＲで示された）の有意な改善をもたらした。したがって本明細書に提供されている化合物は、２型糖尿病の予防および処置に対して有用である。
プラダーウィリ症候群
プラダーウィリ症候群（ＰＷＳ）は、染色体１５ｑ１１−１３上の父方の遺伝子発現の喪失から生じる、母方からインプリントされたヒトの障害であり、認知障害、乳児緊張低下および成長不全、低身長、性腺機能低下症ならびに病的肥満をもたらし得る多食症を含む複雑な表現型により特徴付けられる（Goldstone、２００４年；Nicholls and Knepper、２００１年）。ＰＷＳを処置するための、５−ＨＴ２Ｃ−受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などの使用に対する支持が文献に存在する（Mice with altered serotonin 2C receptor RNA editing display characteristics of Prader-Willi syndrome. Morabito, M.V.ら、Neurobiology of Disease 39 2010)１６９〜１８０頁；およびSelf-injurious behavior and serotonin in Prader-Willi syndrome. Hellings, J. A.およびWarnock, J. K. Psychopharmacology bulletin（１９９４年）、３０巻（２号）、２４５〜５０頁）。
物質乱用および他の嗜癖
嗜癖は脳の報酬、モチベーション、記憶、および関連する回路の主要な、慢性疾患である。これらの回路における機能障害は特徴的な生物学的、心理学的、社会的、および精神的な症状発現をもたらす。これは、物質の使用および他の挙動により、報酬および／または救援を病理学的に求める個体において反映される。嗜癖は、常に控えることができないこと、挙動の制御における機能障害、欲求、人の挙動および対人関係における重大な問題の認識の減弱、ならびに機能障害性感情応答により特徴付けられる。他の慢性疾患と同様に、嗜癖は多くの場合、再発と寛解のサイクルを含む。処置または回復活動への関わりなしには、嗜癖は進行し、能力障害または早期の死亡をもたらし得る。
欲求および薬物使用を引き起こす、ならびに潜在的に常習性のある他の挙動への関わりの頻度を増加させる外的刺激のパワーもまた嗜癖に特有であり、海馬は以前の陶酔経験または不快な経験の記憶において重要であり、扁桃体は、これらの過去の経験と関連付けられる挙動を選択することにモチベーションを集中させることにおいて重要である。嗜癖を有する者と、有さない者との間の相違点は、アルコール／薬物使用の量または頻度、常習性の挙動への関わり（例えば、賭博または出費など）、または他の外部報酬への曝露（例えば、食物またはセックスなど）であると考える人もいるが、嗜癖の特徴的局面は、個体がこのような曝露、ストレッサーおよび環境的刺激に応答する定性的状態である。嗜癖を有する人間が物質の使用または外部報酬を探究する方式の特に病理学的局面は、有害な結果が蓄積されているにもかかわらず、報酬（例えば、アルコールおよび他の薬物使用）への拘泥、執着および／または探究が持続することである。これらの症状発現は、損なわれた制御の反射として、強迫的または衝動的に生じ得る。
５−ＨＴ２Ｃ受容体のアゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、物質乱用、嗜癖および再発のげっ歯類モデルにおいて有効であり、このようなアゴニストはドーパミン機能の調節を介して作用するという強い支持が文献に存在する。
１．喫煙およびタバコの使用
タバコの使用は、タバコ／ニコチン依存および重篤な健康問題をもたらし得る。中止することによって、喫煙に関連する疾患に罹る危険性を有意に低減させることができる。タバコ／ニコチン依存は、多くの場合、治療介入を繰り返し必要とする習慣的状態である。
２．薬物嗜癖
薬物嗜癖を処置するための、５−ＨＴ２Ｃ−受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などの使用に対する支持が文献に存在する（Novel Pharmacotherapeutic Approaches for the Treatment of Drug Addiction and Craving；Heidbrederら、Current Opinion in Pharmacology（２００５年）、５巻（１号）、１０７〜１１８頁）。
３．アルコール症
アルコール症を処置するための、５−ＨＴ２Ｃ−受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などの使用に対する支持が文献に存在する（An Investigation of the Role of 5-HT2C Receptors in Modifying Ethanol Self-Administration Behaviour；Tomkinsら、Pharmacology, biochemistry, and behavior（２００２年）、７１巻（４号）、７３５〜４４頁）。
４．病的賭博
病的賭博を処置するための、５−ＨＴ２Ｃ−受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などの使用に対する支持が文献に存在する。Marazziti, D.らは、病的賭博患者の血小板５−ＨＴトランスポーターの最大結合能（themaximum binding capacity of the platelet 5-HT transporter pathological gamblingpatients）は、健康な被験体のものより有意に低いことを発見した。病的賭博患者は、この状態における５−ＨＴ系の関与を示唆する血小板５−ＨＴトランスポーターのレベルで機能障害を示した。（Decreased Density of the Platelet Serotonin Transporter in Pathological Gamblers；Marazziti, D.ら、Neuropsychobiology （２００８年）、５７巻（１〜２号）、３８〜４３頁）
５．報酬欠乏症候群；セックス嗜癖
ドーパミン作動系、特にドーパミンＤ２受容体は報酬機序に関わっている。中脳辺縁の脳領域における神経伝達物質相互作用の正味の効果は、ドーパミン（ＤＡ）が側坐核においてニューロンから放出され、ドーパミンＤ２受容体と相互作用する際に「報酬」を誘発する。「報酬カスケード」は、セロトニンの放出を含み、この放出が次に視床下部においてエンケファリンを刺激し、この刺激が、次に黒質においてＧＡＢＡを阻害し、この阻害が次に側坐核または「報酬サイト」で放出されるＤＡの量を微調整する。報酬サイト内の正常な状態下で、ＤＡが作動して我々の標準的活力を維持することは周知である。実際に、ＤＡは「快楽分子」および／または「抗ストレス分子」として公知となっている。ＤＡがシナプスに放出された場合、それはいくつかのＤＡ受容体（Ｄ１−Ｄ５）を刺激し、これが幸福という感情の増加およびストレス軽減をもたらす。文献のコンセンサスは、脳の報酬カスケード内に機能障害があり（これは、特にＤＡ系におけるある特定の遺伝的変形（多遺伝子性の）により引き起こされる可能性がある）、低ドーパミン作動性形質を引き起こしている場合、その人間の脳は、良い気分を感じるためにＤＡの修復を必要とすることを示唆している。この形質は複数の薬物探索の挙動をもたらす。こうなるのは、アルコール、コカイン、ヘロイン、マリファナ、ニコチン、およびグルコースが、全て脳ＤＡの活性化およびニューロン放出を引き起こし、これによって異常な欲求を癒すことができるからである。確かに１０年の研究後、本発明者らは、ＤＡＤ２受容体Ａ１アレルのキャリアがＤ２受容体を傷つけてきたと自信を持って述べることができる。したがって、Ｄ２受容体の欠如は、個体に、複数の常習性、衝動性および強迫性の挙動傾向、例えば、重症アルコール症、コカイン、ヘロイン、マリファナおよびニコチン使用、グルコースの過食、病的賭博、セックス嗜癖、ＡＤＨＤ、トゥレット症候群、自閉症、習慣的暴力、心的外傷後ストレス障害、分裂病質／回避性集団、行為障害および反社会性挙動などに対するハイリスクを負わせる。複数の遺伝子と環境刺激（多面発現）の両方による報酬カスケードの破綻および結果として生じる異常な挙動を説明するために、Ｂｌｕｍは、この低ドーパミン作動性形質を報酬欠乏症候群という標題下で一体化した（Reward Deficiency Syndrome: a Biogenetic Model for the Diagnosis and Treatment of Impulsive, Addictive, and Compulsive Behaviors；Blum K.ら；Journal of psychoactive drugs （２０００年）、追補３２、ｉ〜ｉｖ、１〜１１２頁）。したがって、本明細書に提供されている化合物は、報酬欠乏症候群、複数の常習性、衝動性および強迫性の挙動傾向、例えば、重症アルコール症、コカイン、ヘロイン、マリファナおよびニコチンの使用、グルコースの過食、病的賭博、セックス嗜癖、ＡＤＨＤ、トゥレット症候群、自閉症、習慣的暴力、心的外傷後ストレス障害、分裂病質／回避性集団、行為障害および反社会性挙動などの処置に対して有用である。一部の実施形態では、本明細書に提供されている化合物はセックス嗜癖の処置に対して有用である。
強迫スペクトラム障害；衝動制御障害；爪咬癖
現象論的および病因学的類似点による強迫性障害（ＯＣＤ）に関係した症状群である強迫スペクトラム障害（ＯＣＳＤ）の病的状態がさらに認識されつつある。セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）は、身体醜形障害、心気症、爪咬癖、および心因性擦過創に対する短期的な一次処置としての有益性と共に、抜毛癖、病的賭博、および衝動買いにおけるいくつかの有益性が示されている。（Obsessive-Compulsive Spectrum Disorders：a Review of the Evidence-Based Treatments. Ravindran A. V.ら、Canadian journal of psychiatry、（２００９年）、５４巻（５号）、３３１〜４３頁）。さらに、衝動制御障害、例えば、抜毛癖（毛髪の引き抜き）、病的賭博、放火癖、窃盗癖、および間欠性爆発性障害、ならびに爪咬癖（爪かみ）などは、セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、クロミプラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、ジメリジン、およびセルトラリンまたはこれらの塩などを投与することにより処置される。５週間の試験においてクロミプラミンを用いて有意な改善が記述された（Method of Treating Trichotillomania and Onychophagia、Swedo, S. E.ら、PCT Int. Appl. （１９９２年）、ＷＯ９２１８００５Ａ１ １９９２１０２９）。したがって、本明細書に提供されている化合物は、身体醜形障害、心気症、爪咬癖、心因性擦過創、抜毛癖、病的賭博、衝動買い、放火癖、窃盗癖、および間欠性爆発性障害の処置に対して有用である。一部の実施形態では、本明細書に提供されている化合物は爪咬癖の処置に対して有用である。
睡眠
不眠症を処置するため、徐波睡眠を増加させるため、睡眠の定着のため、および分裂した睡眠構築を処置するための、５−ＨＴ２Ｃ−受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などの使用に対する支持が文献に存在する。（The Role of Dorsal Raphe Nucleus Serotonergic and Non-Serotonergic Neurons, and of their
Receptors, in Regulating Waking and Rapid Eye Movement (REM) Sleep；Monti, J. M.；Sleep medicine reviews （２０１０年）、１４巻（５号）、３１９〜２７頁）。さらに、５−ＨＴ２Ｃ−受容体ノックアウトマウスは、野生型と比べて、より多くの覚醒およびより少ない徐波睡眠を示す（Serotonin 1B and 2C Receptor Interactions in the Modulation of Feeding Behaviour in the Mouse；Dalton, G. L.ら、Psychopharmacology （２００６年）、１８５巻（１号）、４５〜５７頁）。しかし、５−ＨＴ２Ｃ−受容体アゴニスト、ｍ−クロロフェニルピペラジン（ｍＣＰＰ）は、ヒトにおいて徐波睡眠を減少させることが示されている（Decreased Tryptophan Availability but Normal Post-Synaptic 5-HT2C Receptor Sensitivity in Chronic Fatigue Syndrome；Vassallo, C. M.ら、Psychological medicine （２００１年）、３１巻（４号）、５８５〜９１頁）。
尿失禁
セロトニン作動系は膀胱機能の制御に広く関わっている。５−ＨＴ３ 受容体および５−ＨＴ４受容体を発現する節前線維および神経節セロトニン作動性ニューロン（ganglionic serotoninergic neurons）、および５−ＨＴ１ 受容体および５−ＨＴ２受容体を発現するエフェクター平滑筋細胞は、ウサギの膀胱収縮活動の調節に活発に関与していることが実証された（Role of Serotonin Receptors in Regulation of Contractile Activity of Urinary Bladder in Rabbits；Lychkova, A. E.およびPavone, L. M.、Urology、２０１３年３月；８１巻（３号）：６９６頁）。さらに、尿失禁を処置するための、５−ＨＴ２Ｃ−受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などの使用に対する支持が文献に存在する（Discovery of a Novel Azepine Series of Potent and Selective 5-HT2C Agonists as Potential Treatments for Urinary Incontinence；Brennanら；Bioorganic & medicinal chemistry letters （２００９年）、１９巻（１７号）、４９９９〜５００３頁）。
精神医学的障害
精神医学的障害を処置するための、５−ＨＴ２Ｃ−受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物およびそのプロドラッグなどの使用に対する支持が文献に存在する（5-HT2C Receptor Agonists as an Innovative Approach for Psychiatric Disorders；Rosenzweig-Lipsonら、Drug news & perspectives（２００７年）、２０巻（９号）、５６５〜７１頁；およびNaughtonら、Human Psychopharmacology （２０００年）、１５巻（６号）、３９７〜４１５頁）。
１．統合失調症
５−ＨＴ２Ｃ受容体は、脳全体にわたり広く分布している、極めて複雑な、高度に調節された受容体である。５−ＨＴ２Ｃ受容体は、いくつかの細胞内シグナル伝達分子の係合をもたらす複数のシグナル伝達経路にカップリングする。さらに、５−ＨＴ２Ｃ受容体の複数の対立遺伝子の変形が存在し、受容体はコーディング領域内でのＲＮＡエディティングの対象となる。この受容体の複雑性は、統合失調症の処置におけるアゴニストまたはアンタゴニストのいずれかの有用性を示唆する研究によりさらに強調される。神経化学的、電気生理学的、および挙動の観点からの５−ＨＴ２Ｃアゴニストの前臨床プロファイルは、錐体外路性症状または体重増加なしで、抗精神病剤様の効力を示す。最近では、選択的５−ＨＴ２Ｃアゴニストバビカセリンは、統合失調症患者において、第ＩＩ相試験で臨床効果を実証したが、体重増加はなく、錐体外路副作用の易罹病性は低かった。これらのデータは極めて有望であり、本明細書に提供されている化合物が、精神医学的障害、例えば、統合失調症などの処置に対して有用であることを示唆している（5-HT2C Agonists as Therapeutics for the Treatment of Schizophrenia. Rosenzweig-Lipson, S.ら、Handbook of Experimental Pharmacology （２０１２年）、２１３巻(Novel Antischizophrenia Treatments)、１４７〜１６５頁）。
２．摂食障害
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、摂食障害、例えば、これらに限定されないが、神経性食欲不振および神経性大食症などを有する個体における精神医学的症状および挙動の処置に対して有用である。神経性食欲不振を有する個体は、多くの場合、社会的隔離を示す。食欲不振の個体は、多くの場合、うつ状態、不安、妄想、完璧主義的形質、および固定の認知様式ならびに性的無関心という症状を示す。他の摂食障害として、神経性食欲不振、神経性大食症、過食症障害（強迫性摂食）およびＥＤ−ＮＯＳ（すなわち、他に特定されていない摂食障害−正式な診断として特定されていないもの）が挙げられる。ＥＤ−ＮＯＳと診断された個体は、非定型の摂食障害（個体が、特定の診断について、いくつかの判断基準を除いた全てを満たす状況を含む）を保有する。食物および体重に関する個体の行動は、正常でも健康的でもない。
アルツハイマー病
５−ＨＴ２Ｃ受容体はアルツハイマー病（ＡＤ）においてある役割を果たしている。現在ＡＤに処方される治療剤は、酵素アセチルコリンエステラーゼを阻害することによって作用するコリン模倣剤である。結果として得られる作用は、アセチルコリンレベルの増加であり、これは、ＡＤの患者においてニューロン機能および認知を穏やかに改善する。コリン作動性脳ニューロンの機能障害が、ＡＤの早期の症状発現であるが、これらの薬剤を用いて疾患の進行を遅延させる試みは、ささやかな成功しか収めていない。これは、おそらく投与できる用量が、末梢性コリン作動性の副作用、例えば、振戦、悪心、嘔吐、およびドライマウスなどによって制限されるからであろう。加えて、ＡＤが進行するにつれて、これらの薬剤は、継続したコリン作動性ニューロンの喪失によりこれらの有効性を失う傾向にある。
したがって、特に、現在の治療法で観察される副作用を伴わずに認知を改善すること、および疾患進行を遅らせるまたは阻害することによって症状を緩和することにおいて、ＡＤに有益な作用を有する薬剤に対する必要性が存在する。したがって、脳内に独占的に発現されるセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体は、興味深い標的であり、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、ＡＤの処置に対して有用である。
性機能不全；勃起不全
５−ＨＴ２Ｃ受容体の機能と関連付けることができる別の疾患、障害または状態は、勃起不全（ＥＤ）である。勃起不全は、性交渉、射精、またはこの両方のための十分な硬さの勃起を達成または維持することができないことである。米国内の推定２千万人〜３千万人の男性が生涯のある時期にこの状態を有する。この状態の有病率は年齢と共に増加する。年齢４０才の男性の５パーセントがＥＤであると報告している。この比率は、年齢６５才までに１５％〜２５％の間に増加し、年齢７５才を超える男性は５５％に増加する。
勃起不全は、いくつかの異なる問題に起因し得る。これらの問題として、欲望または性欲の喪失、勃起の維持ができないこと、早漏、射出の欠如、およびオルガズムに達することができないことが挙げられる。これらの問題の１つより多くは、これら自体が頻繁に同時に現れる。この状態は、他の病態（通常、慢性状態）に続発し得、泌尿生殖器系または内分泌系の特定の障害の結果であり得、薬理作用のある物質（例えば、抗高血圧薬、抗うつ薬、抗精神病薬など）を用いた処置に続発し得、または精神医学的問題の結果であり得る。勃起不全は、器質的な場合、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、および高血圧と関連付けられる血管の不規則性が主に原因である。
男性および女性の性機能不全の処置のための、セロトニン５−ＨＴ２Ｃアゴニストの使用に対する証拠が存在する。セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体は、知覚情報、中枢性モノアミン作動系の調節、および神経内分泌応答の調節、不安、摂食行動、および脳脊髄液生成のプロセシングおよび統合に関与している（Tecott, L. H.ら、Nature、３７４巻：５４２〜５４６頁（１９９５年））。加えて、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体は、ラット、サル、およびヒトにおける陰茎勃起の媒介に関わっている。したがって、本明細書に提供されている化合物は、性機能不全および勃起不全の処置に対して有用である。
発作性疾患
証拠は、発作性疾患の病態生理におけるモノアミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンに対するある役割を示唆している（Electrophysiological Assessment of Monoamine Synaptic Function in Neuronal Circuits of Seizure Susceptible Brains
；Waterhouse, B. D.；Life Sciences （１９８６年）、３９巻（９号）、８０７〜
１８頁）。したがって、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、発作性疾患の処置に対して有用である。
てんかんは、再発性の予測不可能な、自発的発作により特徴付けられる偶発性の脳機能障害の症候群である。小脳の機能障害は、側頭葉てんかんの認識された合併症であり、これは、発作の発生、運動障害および記憶障害と関連付けられる。セロトニンが、５−ＨＴ２Ｃ受容体を介して小脳機能に調節作用を発揮することは公知である。（Down-regulation of Cerebellar 5-HT2C Receptors in Pilocarpine-Induced Epilepsy in Rats: Therapeutic Role of Bacopa monnieri Extract；Krishnakumar, A.ら、Journal of the Neurological Sciences （２００９年）、２８４巻（１〜２号）、１２４〜１２８頁）。機能的５−ＨＴ２Ｃ−受容体を欠いている変異体マウスはまた、発作による自然な死亡を起こす傾向がある（Eating Disorder and Epilepsy in Mice Lacking 5-HT2C Serotonin Receptors；Tecott, L. H.ら、Nature. １９９５年４月６日；３７４巻（６５２２号）：５４２〜６頁）。さらに、てんかんが十分に制御されていない、非うつ状態の患者における処置に対する追加としての、選択的セロトニン再取り込み阻害剤シタロプラムの予備試験において、発作頻度中央値は５５．６％低下した（The Anticonvulsant Effect of Citalopram as an Indirect Evidence of Serotonergic Impairment in Human Epileptogenesis；Favale, E.ら、Seizure.２００３年７月；１２巻（５号）：３１６〜８頁）。したがって、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、てんかんの処置に対して有用である。例えば、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、全身性非痙攣性てんかん、全身性痙攣性てんかん、小発作てんかん重積状態、大発作てんかん重積状態、意識の機能障害有りもしくは無しの部分的てんかん、点頭てんかん、または持続性部分てんかんの処置に対して有用である。
乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）としても公知のドラベ症候群は、小児期てんかんの最悪の形態であり、小児は標準的な抗てんかん薬物に無反応である。死亡の平均年齢は４〜６才である。患者がこの年齢を超えて生存した場合には、おそらく知的障害がある。２０年の症例研究からのデータは、間接的に作用するセロトニンアゴニストフェンフルラミンの低用量を投与することで、患者のドラベ症候群の適合を停止させることを実証している。したがって、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、ドラベ症候群の処置に対して有用である。
レノックスガストー症候群（レノックス症候群としても公知である）は難治性形態の小児期発症のてんかんであり、最も多くの場合、生まれて２年目と６年目の間で発現し、頻繁な発作および異なる発作タイプにより特徴付けられる。ウエスト症候群は、乳児において、珍しい、稀なてんかん障害であり、頻繁な発作および異なる発作のタイプにより特徴付けられる。てんかん重積状態（ＳＥ）は脳が持続性の発作状態にある命に関わる状態である。定義は様々であるが、これまでは、連続的な絶え間のない発作が３０分間より長く続くもの、または発作と発作の間に、３０分超の間（または医学的介入があった場合にはより短い）意識を取り戻すことがない再発性の発作と定義されている。他のタイプの発作は混乱、胃の不調、または精神的苦痛を引き起こし得る。レノックスガストー症候群を有する患者へのフェンフルラミンの投与は、処置中の発作頻度の３分の２の低減を実証した。したがって、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、レノックスガストー症候群の処置に対して有用である。
運動障害
基底核は、運動の制御だけでなく、一部の認識機能および行動機能においても決定的役割を果たす、脊椎動物の脳の中の皮質下の核の高度に相互接続されたグループである。いくつかの最近の研究は、中枢神経系（ＣＮＳ）内のセロトニン作動性経路が基底核の調節およびヒト不随意運動障害の病態生理に密に関与していることを強調している。これらの観察は、基底核の大きなセロトニン作動性神経支配を実証している解剖学的証拠により支持されている。実際に、セロトニン作動性末端は、線条体、淡蒼球、視床腹部および黒質において、ドーパミン（ＤＡ）含有ニューロンおよびγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）含有ニューロンとシナプス接合を生じることが報告されている。これらの脳の範囲は最も高い濃度のセロトニン（５−ＨＴ）を含有し、黒質網様部が最も大きなインプットを受け取っている。さらに、これらの構造において、５−ＨＴの異なる受容体サブタイプの高い発現が示されている（Serotonin Involvement in the Basal Ganglia Pathophysiology: Could the 5-HT2C Receptor be a New Target for Therapeutic Strategies? Di Giovanni, G.ら、Current medicinal Chemistry （２００６年）、１３巻（２５号）、３０６９〜８１頁）。したがって、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、運動障害の処置に対して有用である。一部の実施形態では、本明細書に提供されている化合物はパーキンソニズム（parkisonism）の処置に対して有用である。一部の実施形態では、本明細書に提供されている化合物は、抗精神病剤薬物の使用と関連付けられる運動障害の処置に対して有用である。
高血圧
治験では、２型糖尿病に罹っていない患者において、ＢＥＬＶＩＱを投与した患者の２．２％およびプラセボを投与した患者の１．７％は、抗高血圧薬物療法の総１日用量が減少した一方で、それぞれ２．２％および３．０％は総１日用量が増加した。２型糖尿病に罹っていない患者において、プラセボで処置した患者は、ＢＥＬＶＩＱで処置した患者と比較して、数値的により多くの患者が脂質異常症および高血圧治療を開始した。２型糖尿病に罹っている患者では、ＢＥＬＶＩＱを投与した患者の８．２％およびプラセボを投与した患者の６．０％は、抗高血圧の薬物療法の総１日用量が減少した一方で、それぞれ６．６％および６．３％は総１日用量が増加した（Effect of Lorcaserin on the Use of Concomitant Medications for Dyslipidemia, Hypertension and Type 2 Diabetes during Phase 3 Clinical Trials Assessing Weight Loss in Patients with Type 2 Diabetes；Vargas, E.ら；Abstracts of Papers、Obesity Society 30th Annual Scientific Meeting、San Antonio、Texas、Sept. 20-24 2012、（２０１２年）、４７１−Ｐ）。したがって、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、高血圧の処置に対して有用である。
脂質異常症
治験では、２型糖尿病に罹っていない患者において、ＢＥＬＶＩＱを投与した患者の１．３％およびプラセボを投与した患者の０．７％は、脂質異常症の処置のために使用している薬物療法の総１日用量が減少した。それぞれ２．６％および３．４％は、試験中のこれらの薬物療法の使用が増加した。２型糖尿病に罹っていない患者では、プラセボで処置した患者は、ＢＥＬＶＩＱで処置した患者と比較して、数値的により多くの患者が脂質異常症および高血圧治療を開始した。２型糖尿病に罹っている患者では、ＢＥＬＶＩＱ ＢＩＤ投与した患者の５．５％およびプラセボを投与した患者の２．４％は、脂質異常症の処置のために使用される薬物療法の総１日用量が減少した。それぞれ３．１％および６．７％は、試験中のこれらの薬物療法の使用が増加した。（Effect of Lorcaserin on the Use of Concomitant Medications for Dyslipidemia, Hypertension and Type 2 Diabetes during Phase 3 Clinical Trials Assessing Weight Loss in Patients with Type 2 Diabetes；Vargas, E.ら；Abstracts of Papers、Obesity Society 30th Annual Scientific Meeting、San Antonio、Texas、Sept. 20-24 2012、（２０１２年）、４７１−Ｐ）。したがって、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、脂質異常症の処置に対して有用である。
非アルコール性脂肪肝疾患
非アルコール性脂肪肝疾患はある範囲の肝疾患を包含する。単純脂肪症、または脂肪肝は現在、成人の最大３１％および小児の１６％において発見されている。脂肪症に罹っている人のうち、約５％は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を発症することになり、脂肪症は炎症および線維症を伴う。ＮＡＳＨ患者の最大２５％は肝硬変症へと進行する。ＮＡＳＨは米国において肝移植に対して３番目に多い適応症であり、現在の傾向が継続するならば、最も多くなる。したがって、その病因および処置を理解することが最も重要である。カロリー摂取の低減および肉体的活動の増加を介した、全体的な体重の低減がＮＡＳＨ処置の現在の大黒柱である（Dietary Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis；Perito, E. R.ら；Disclosures Curr Opin Gastroenterol、２０１３年；２９巻（２号）：１７０〜１７６頁）。したがって、食物摂取を減少させ、満腹を誘発するこれらの能力によって、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、非アルコール性脂肪肝疾患の処置に対して有用である。
肥満に関連する腎疾患
肥満は、これらの全てが慢性腎臓疾患を促進し得る、真性糖尿病、高血圧、および心血管疾患の増加の重要な誘因として確立された。最近では、これらの危険性が非存在でも、肥満それ自体が慢性腎臓疾患を有意に増加させ、その進行を促進するという増大する理解が存在する。（Scope and mechanisms of obesity-related renal disease；Hunley, T. E.ら；Current Opinion in Nephrology & Hypertension （２０１０年）、１９巻（３号）、２２７〜２３４頁）。したがって、肥満を処置するこれらの能力により、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、肥満に関連する腎臓疾患の処置に対して有用である。
カテコールアミンの抑制
本明細書に提供されている化合物を個体に投与すると、減量に関わりなく個体のノルエピネフリンレベルを低減させる。５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、例えば、本明細書に提供されている化合物などは、個体のノルエピネフリンレベルの低減により回復される障害の処置に対して有用であり、前記障害として、これらに限定されないが、ハイパーノルエピネフリネミア、心筋症、心肥大、心筋梗塞後リモデリングにおける心筋細胞肥厚、心拍数の上昇、血管収縮、急性肺血管収縮、高血圧、心不全、脳卒中後の心臓機能障害、心不整脈、メタボリックシンドローム、異常な脂質代謝、高熱、クッシング症候群、褐色細胞腫、てんかん、閉塞性睡眠時無呼吸、不眠症、緑内障、骨関節炎、関節リウマチ、および喘息が挙げられる。
タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止または軽減することを補助するための方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与するステップを含む方法もまた提供される。一部の実施形態では、タバコ製品の使用の中止を補助することは、喫煙中止を補助することであり、タバコ製品の使用を中止しようと試みている個体は、喫煙中止を試みている個体である。
タバコ製品の使用の中止および関連する体重増加の予防を補助するための方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を、タバコ製品の使用を中止しようと試みている個体に処方および／または投与するステップを含む方法もまた提供される。一部の実施形態では、タバコ製品の使用の中止を補助することは、喫煙中止を補助することであり、タバコ製品の使用を中止しようと試みている個体は、喫煙を中止しようと試みている個体である。
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させるための方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与するステップを含む方法もまた提供される。
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御するための方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与するステップを含む方法もまた提供される。
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させるための方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与するステップを含む方法もまた提供される。
ニコチン依存、嗜癖および／または離脱を処置しようと試みている個体における、ニコチン依存、嗜癖および／または離脱に対する処置の方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与するステップを含む方法もまた提供される。
ニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用を再発する可能性を低減させる方法であって、本明細書に提供されている化合物の有効量を個体に処方および／または投与するステップを含む方法もまた提供される。
ニコチン嗜癖および喫煙中止に関係する方法
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止または軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
初期ＢＭＩ≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体を選択することと、
表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物の有効量を個体に少なくとも１年の間処方および／または投与することと
を含む方法もまた提供される。
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止または軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物を個体に投与することと、
前記投与中、ＢＭＩについて個体をモニタリングすることと、前記投与中、個体のＢＭＩが＜１８．５ｋｇ／ｍ２となった場合、前記投与を中断することと
を含む方法もまた提供される。
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体においてタバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体においてタバコ製品の使用の中止もしくは軽減を補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物を、初期ＢＭＩ≦２５ｋｇ／ｍ２を有する個体に投与することと、
前記投与中、体重について個体をモニタリングすることと、
個体の体重が前記投与中に約１％より多く減少した場合、前記投与を中断することと
を含む方法もまた提供される。
一部の実施形態では、個体の体重が前記投与中に約２％より多く減少した場合、投与を中断する。一部の実施形態では、個体の体重が前記投与中に約３％より多く減少した場合、投与を中断する。一部の実施形態では、個体の体重が前記投与中に約４％より多く減少した場合、投与を中断する。一部の実施形態では、個体の体重が前記投与中に約５％より多く減少した場合、投与を中断する。
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体においてタバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体においてタバコ製品の使用の中止または軽減を補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物を個体に投与することと、
前記投与中、体重について個体をモニタリングすることと、
個体の体重が前記投与中に約１ｋｇより多く減少した場合、前記投与を中断することと
を含む方法もまた提供される。
一部の実施形態では、化合物は喫煙中止処置の補助として使用するためのものである。一部の実施形態では、化合物は紙巻きたばこの喫煙中止の補助として使用するためのものである。一部の実施形態では、化合物は喫煙中止の処置および関連する体重増加の予防の補助として使用するためのものである。一部の実施形態では、化合物は喫煙中止に対する体重変化のない治療介入として使用するためのものである。一部の実施形態では、体重増加は喫煙中止の間に生じる。一部の実施形態では、体重増加は喫煙中止後に生じる。
喫煙中止またはタバコ製品の使用の中止もしくは軽減を対象とする本発明のいずれかの実施形態は、タバコ製品（またはその具体例）、タバコ置換療法（またはその具体例）、および／または任意の電子的ニコチンデリバリーシステム（例えば、電子たばこまたはパーソナル気化器）を含む、任意のおよび全ての供給源または任意の個々の供給源からのニコチン投与の使用を中止または軽減するように適合させることができる。本発明は全てのこのような実施形態を具体的に包含する。
一部の実施形態では、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物の投与前、個体は１日当たり≧１０本の紙巻きたばこを吸っている。一部の実施形態では、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物の投与前、個体は１日当たり１１〜２０本の紙巻きたばこを吸っている。一部の実施形態では、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物の投与前、個体は１日当たり２１〜３０本の紙巻きたばこを吸っている。一部の実施形態では、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物の投与前、個体は１日当たり≧３１本の紙巻きたばこを吸っている。
一部の実施形態では、個体は、以下のうちの１つから選択される初期ＢＭＩを有する：≧２４ｋｇ／ｍ２、≧２３ｋｇ／ｍ２、≧２２．５ｋｇ／ｍ２、≧２２ｋｇ／ｍ２、≧２１ｋｇ／ｍ２、≧２０ｋｇ／ｍ２、≧１９ｋｇ／ｍ２、または≧１８．５ｋｇ／ｍ２。一部の実施形態では、投与前、個体は初期ＢＭＩ≧２３ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、投与前、個体は初期ＢＭＩ≧２２．５ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、投与前、個体は初期ＢＭＩ≧２２ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、投与前、個体は初期ＢＭＩ≧１８．５ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、投与前、個体は初期ＢＭＩ≧１８ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、投与前、個体は初期ＢＭＩ≧１７．５ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、投与前、個体は初期ボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２および少なくとも１種の体重に関連する併発状態を有する。
一部の実施形態では、投与前、個体は初期ボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、投与前、個体は初期ボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２および少なくとも１種の体重に関連する併発状態を有する。
一部の実施形態では、体重に関連する併発状態は、高血圧、脂質異常症、心血管疾患、耐糖能障害および睡眠時無呼吸から選択される。一部の実施形態では、体重に関連する併発状態は高血圧、脂質異常症、および２型糖尿病から選択される。
一部の実施形態では、投与前、個体は初期ボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
一部の実施形態では、投与前の個体の初期ＢＭＩは１８．５〜２５ｋｇ／ｍ２である。
一部の実施形態では、個体は、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物が投与される前、うつ病を患っている。
一部の実施形態では、個体は、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物が投与される前、以前から存在する精神疾患を患っている。
一部の実施形態では、以前から存在する精神疾患は、統合失調症、双極性障害、または大うつ病性障害から選択される。
一部の実施形態では、個体は、ファガストロームスコアに基づくニコチン依存について評価される。一部の実施形態では、個体はスコア０、１、または２を有する。一部の実施形態では、個体はスコア３または４を有する。一部の実施形態では、個体はスコア５を有する。一部の実施形態では、個体はスコア６または７を有する。一部の実施形態では、個体はスコア８、９、または１０を有する。一部の実施形態では、個体はスコア≧３を有する。一部の実施形態では、個体はスコア≧５を有する。一部の実施形態では、個体はスコア≧６を有する。一部の実施形態では、個体はスコア≧８を有する。
一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア０、１、または２およびＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体は、ファガストロームスコア０、１、または２ならびにＢＭＩ≧２５ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア０、１、または２およびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア３または４およびＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体は、ファガストロームスコア３または４ならびにＢＭＩ≧２５ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア３または４およびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア５およびＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体は、ファガストロームスコア５ならびにＢＭＩ≧２５ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア５およびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア６または７およびＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体は、ファガストロームスコア６または７ならびにＢＭＩ≧２５ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア６または７およびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア８、９、または１０およびＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体は、ファガストロームスコア８、９、または１０ならびにＢＭＩ≧２５ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア８、９、または１０およびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア≧３およびＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体は、ファガストロームスコア≧３ならびにＢＭＩ≧２５ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア≧３およびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア≧５およびＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体は、ファガストロームスコア≧５ならびにＢＭＩ≧２５ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア≧５およびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア≧６およびＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体は、ファガストロームスコア≧６ならびにＢＭＩ≧２５ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア≧６およびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア≧８およびＢＭＩ＜２５ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体は、ファガストロームスコア≧８ならびにＢＭＩ≧２５ｋｇ／ｍ２および＜３０ｋｇ／ｍ２を有する。一部の実施形態では、個体はファガストロームスコア≧８およびＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
一部の実施形態では、アンケートを使用して、禁煙中経験した症状、例えば、喫煙欲求、離脱、または補強効果などを評価する。一部の実施形態では、アンケートは、ミネソタ式ニコチン禁断症状調査票（ＭＮＷＳ）、喫煙欲求のブリーフアンケート（ＱＳＵ−Ｂｒｉｅｆ）、ＭｃＮｅｔｔ喫煙の影響に関する質問票（ｍＣＥＱ）、３因子摂食アンケート（ＴＦＥＱ）、および食物渇望インベントリー（ＦＣＩ）から選択される。
一部の実施形態では、ニコチン依存、嗜癖および／または離脱はタバコ製品の使用から生じる。一部の実施形態では、ニコチン依存、嗜癖、および／または離脱は紙巻きたばこの喫煙から生じる。
一部の実施形態では、ニコチン依存、嗜癖および／または離脱はニコチン置換療法の使用から生じる。
一部の実施形態では、個体は、目標禁煙日に、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物が最初に投与される。一部の実施形態では、個体は、目標禁煙日の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５日前に化合物が投与される。一部の実施形態では、個体は、目標禁煙日の少なくとも７日前に化合物が投与される。一部の実施形態では、個体は、目標禁煙日の約７〜約３５日前に化合物が投与される。一部の実施形態では，個体は、目標禁煙日の少なくとも１４日前に化合物が投与される。一部の実施形態では、個体は、目標禁煙日の約１４〜約３５日前に化合物が投与される。
一部の実施形態では、個体は、処置の８〜３５日目の間に禁煙する。一部の実施形態では、個体は、処置の１５〜３５日目の間に禁煙する。一部の実施形態では、個体は、処置の２２〜３５日目の間に禁煙する。一部の実施形態では、個体は、処置の８日目に禁煙する。一部の実施形態では、個体は処置の１５日目に禁煙する。一部の実施形態では、個体は処置の２２日目に禁煙する。
一部の実施形態では、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物を投与する前、本方法は、個体にタバコの喫煙を中止する期日を設定するよう指示するステップをさらに含む。一部の実施形態では、化合物の投与は、タバコの喫煙を中止するように設定した期日の約７日前に開始する。
一部の実施形態では、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物を投与した後、本方法は、個体にタバコの喫煙を中止する期日を設定することを指示するステップをさらに含む。一部の実施形態では、タバコの喫煙を中止するように設定した期日は、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物の投与から少なくとも７日後である。一部の実施形態では、タバコの喫煙を中止するように設定した期日は、化合物の投与の３５日前である。
一部の実施形態では、個体は、以前タバコの喫煙を中止するよう試みたが、タバコの喫煙中止に成功しなかった。一部の実施形態では、個体は以前タバコの喫煙を中止するよう試みたが、その後再発し、タバコの喫煙を再開した。
一部の実施形態では、投与は、ＭＰＳＳ試験からのデータ分析で測定した場合、喫煙中止に耐える能力において統計学的に有意な改善をもたらす。
一部の実施形態では、個体は、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物を処方および／または投与する前、１２週間ニコチン使用を控えてきた。
一部の実施形態では、個体は、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物を処方および／または投与する前、２４週間ニコチン使用を控えてきた。
一部の実施形態では、個体は、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物を処方および／または投与する前、９カ月間ニコチン使用を控えてきた。
一部の実施形態では、個体は、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物を処方および／または投与する前、５２週間ニコチン使用を控えてきた。
一部の実施形態では、抑制は自己申告される。一部の実施形態では、自己申告はアンケートへの回答に基づく。一部の実施形態では、基づくアンケートはニコチン使用インベントリーである。一部の実施形態では、個体はいかなる紙巻きたばこも喫煙していない（ひと吹きでも）ものとして自己申告する。一部の実施形態では、個体は、いかなる他のニコチン含有製品も使用していないものとして自己申告する。一部の実施形態では、個体は、いかなる紙巻きたばこも喫煙しておらず（ひと吹きでも）および他のいかなるニコチン含有製品も使用していないものとして自己申告する。
一部の実施形態では、治療期間は１２週間、６カ月、９カ月、１年、１８カ月、２年、３年、４年、および５年から選択される。
一部の実施形態では、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物は、少なくとも約２週間投与される。一部の実施形態では、化合物は少なくとも約４週間投与される。一部の実施形態では、化合物は少なくとも約８週間投与される。一部の実施形態では、化合物は少なくとも約１２週間投与される。一部の実施形態では、化合物は少なくとも約６カ月間投与される。一部の実施形態では、化合物は少なくとも約１年間投与される。一部の実施形態では、化合物は少なくとも約２年間投与される。一部の実施形態では、化合物は約７週〜約１２週間の間にわたり投与される。一部の実施形態では、化合物は約１２週〜約５２週間の間にわたり投与される。一部の実施形態では、化合物は約６カ月〜約１年間の間にわたり投与される。
一部の実施形態では、個体は最初の処置期間の間処置を受ける。一部の実施形態では、個体は、例えば、長期的抑制の可能性を増加させるために追加の処置期間の間処置を受ける。一部の実施形態では、最初の処置期間で失敗した個体には、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物が、任意選択で補助的薬剤と組み合わせて、第２の処置期間の間投与される。一部の実施形態では、最初の処置中に再発した個体には、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物が、任意選択で補助的薬剤と組み合わせて、第２の処置期間の間投与される。一部の実施形態では、最初の処置後に再発した個体には、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物が、任意選択で補助的薬剤と組み合わせて、第２の処置期間の間投与される。一部の実施形態では、最初の処置期間は１２週間である。一部の実施形態では、第２の処置期間は１２週間またはそれ未満である。一部の実施形態では、第２の処置期間は１２週間である。一部の実施形態では、第２の処置期間は１２週間より長い。一部の実施形態では、最初の処置期間は１年である。一部の実施形態では、第２の処置期間は１年またはそれ未満である。一部の実施形態では、第２の処置期間は１年である。一部の実施形態では、最初の処置期間は第２の処置期間より長い。一部の実施形態では、最初の処置期間は第２の処置期間より短い。一部の実施形態では、最初の処置期間および第２の期間は同じ長さである。
一部の実施形態では、体重増加の予防もしくは低減、または減量の誘発は、個体が喫煙中止を試みる際に通常経験する体重増加または減量の量と比較して測定される。一部の実施形態では、体重増加の予防もしくは低減、または減量の誘発は、個体が別の薬物で喫煙中止を試みる際に通常経験する体重増加または減量の量と比較して測定される。
一部の実施形態では、体重増加を制御することは体重増加を予防することを含む。一部の実施形態では、体重増加を制御することは減量を誘発することを含む。一部の実施形態では、体重増加を制御することは、少なくとも約０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％の減量を誘発することを含む。一部の実施形態では、減量は少なくとも１％である。一部の実施形態では、減量は少なくとも１．５％である。一部の実施形態では、減量は少なくとも約２％である。一部の実施形態では、減量は少なくとも３％である。一部の実施形態では、減量は少なくとも４％である。一部の実施形態では、減量は少なくとも５％である。一部の実施形態では、体重増加を制御することはＢＭＩを減少させることを含む。一部の実施形態では、体重増加を制御することは体脂肪パーセントを減少させることを含む。一部の実施形態では、体重増加を制御することはウエスト回りを減少させることを含む。一部の実施形態では、体重増加を制御することは、ＢＭＩを少なくとも約０．２５、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０ｋｇ／ｍ２減少させることを含む。一部の実施形態では、ＢＭＩは少なくとも１ｋｇ／ｍ２減少する。一部の実施形態では、ＢＭＩは少なくとも１．５ｋｇ／ｍ２減少する。一部の実施形態では、ＢＭＩは少なくとも２ｋｇ／ｍ２減少する。一部の実施形態では、ＢＭＩは少なくとも２．５ｋｇ／ｍ２減少する。一部の実施形態では、ＢＭＩは少なくとも５ｋｇ／ｍ２減少する。一部の実施形態では、ＢＭＩは少なくとも１０ｋｇ／ｍ２減少する。一部の実施形態では、体重増加を制御することは体脂肪パーセントを少なくとも約０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％減少させることを含む。一部の実施形態では、体脂肪パーセントの減少は少なくとも１％である。一部の実施形態では、体脂肪パーセントの減少は少なくとも２．５％である。一部の実施形態では、体脂肪パーセントの減少は少なくとも５％である。一部の実施形態では、体重増加を制御することは、ウエスト回りを少なくとも約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、または１０ｃｍ減少させることを含む。一部の実施形態では、ウエスト回りの減少は少なくとも１ｃｍである。一部の実施形態では、ウエスト回りの減少は少なくとも２．５ｃｍである。一部の実施形態では、ウエスト回りの減少は少なくとも５ｃｍである。一部の実施形態では、体重増加を制御することは、体重を少なくとも約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、または１０ｋｇ減少させることを含む。一部の実施形態では、体重の減少は少なくとも１ｋｇである。一部の実施形態では、体重の減少は少なくとも２．５ｋｇである。一部の実施形態では、体重の減少は少なくとも５ｋｇである。
一部の実施形態では、個体のＢＭＩは、以下のうちの１つから選択されるＢＭＩとなる：≧１８ｋｇ／ｍ２、≧１７．５ｋｇ／ｍ２、≧１７ｋｇ／ｍ２、≧１６ｋｇ／ｍ２、および≧１５ｋｇ／ｍ２。
一部の実施形態では、体重の減少は以下のうちの１つから選択される：約１．５％より多い、約２％より多い、約２．５％より多い、約３％より多い、約３．５％より多い、約４％より多い、約４．５％より多い、および約５％より多い。
一部の実施形態では、体重の減少は以下のうちの１つから選択される：約１．５ｋｇより多い、約２ｋｇより多い、約２．５ｋｇより多い、約３ｋｇより多い、約３．５ｋｇより多い、約４ｋｇより多い、約４．５ｋｇより多い、および約５ｋｇより多い。
一部の実施形態では、処置を必要とする個体は、≧２５ｋｇ／ｍ２、≧２４ｋｇ／ｍ２、≧２３ｋｇ／ｍ２、≧２２ｋｇ／ｍ２、≧２１ｋｇ／ｍ２、≧２０ｋｇ／ｍ２、≧１９ｋｇ／ｍ２、および≧１８．５ｋｇ／ｍ２から選択されるＢＭＩを有する。一部の実施形態では、ＢＭＩは、約０．２５、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ｋｇ／ｍ２より多く減少しない。一部の実施形態では、ＢＭＩは１ｋｇ／ｍ２より多く減少しない。一部の実施形態では、ＢＭＩは１．５ｋｇ／ｍ２より多く減少しない。一部の実施形態では、ＢＭＩは２ｋｇ／ｍ２より多く減少しない。一部の実施形態では、ＢＭＩは２．５ｋｇ／ｍ２より多く減少しない。一部の実施形態では、ＢＭＩは５ｋｇ／ｍ２より多く減少しない。一部の実施形態では、ＢＭＩは１０ｋｇ／ｍ２より多く減少しない。一部の実施形態では、体脂肪パーセントは約０．５％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％より多く減少しない。一部の実施形態では、体脂肪パーセントは１％より多く減少しない。一部の実施形態では、体脂肪パーセントは２．５％より多く減少しない。一部の実施形態では、体脂肪パーセントは５％より多く減少しない。一部の実施形態では、ウエスト回りは約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、または１０ｃｍより多く減少しない。一部の実施形態では、ウエスト回りは１ｃｍより多く減少しない。一部の実施形態では、ウエスト回りは２．５ｃｍより多く減少しない。一部の実施形態では、ウエスト回りは５ｃｍより多く減少しない。一部の実施形態では、体重は約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、７、８、９、または１０ｋｇより多く減少しない。一部の実施形態では、体重の減少は１ｋｇ以下である。一部の実施形態では、体重の減少は２．５ｋｇ以下である。一部の実施形態では、体重の減少は５ｋｇ以下である。
一部の実施形態では、体重増加を制御することは、少なくとも約１２週間、少なくとも約６カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約１８カ月間、または少なくとも約２年間の間少なくとも一部の減量を維持することを含む。例えば、一部の実施形態では、個体は、最初の処置の間５ｋｇ減量し、第２の処置の間その減量の少なくとも１ｋｇを維持する。一部の実施形態では、個体は処置の最初の１２週間で３ｋｇ減量し、１年間の処置後合計５ｋｇ減量する。
一部の実施形態では、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物の使用は中断される。例えば、一部の実施形態では、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物の使用は、個体のＢＭＩが≦約１５ｋｇ／ｍ２、≦約１５．５ｋｇ／ｍ２、≦約１６ｋｇ／ｍ２、≦約１６．５ｋｇ／ｍ２、≦約１７ｋｇ／ｍ２、≦約１７．５ｋｇ／ｍ２、≦約１８ｋｇ／ｍ２、≦約１８．５ｋｇ／ｍ２、≦約１９ｋｇ／ｍ２、≦約１９．５ｋｇ／ｍ２、≦約２０ｋｇ／ｍ２、≦約２０．５ｋｇ／ｍ２、≦約２１ｋｇ／ｍ２、≦約２１．５ｋｇ／ｍ２、≦約２２ｋｇ／ｍ２、≦約２２．５ｋｇ／ｍ２、または≦約２３ｋｇ／ｍ２となったら中断する。
一部の実施形態では、個体は、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物を、任意選択で本明細書中に記載されているような少なくとも１種の補助的薬剤と組み合わせて投与した結果、１つまたは複数の追加の有益な作用を経験する。
一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の有益な作用は、体重の評価における減少、心血管徴候の改善、および／または血糖症の改善から選択される。一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の有益な作用は、体重の評価における減少、心血管徴候の改善、および／または脂質血症の改善から選択される。
一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の有益な作用は、体重の評価における減少を含む。一部の実施形態では、体重の評価における減少は減量を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の有益な作用は、空腹の減少、食物への渇望の減少、または食事間の間隔の増加を含む。
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の有益な作用は１つまたは複数の心血管徴候の改善を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の心血管徴候の改善は、１つまたは複数の収縮期および拡張期血圧（それぞれ、ＳＢＰおよびＤＢＰ）の低減、心拍数の減少、総コレステロールの減少、ＬＤＬコレステロールの減少、ＨＤＬコレステロールの減少、および／またはトリグリセリドレベルの減少を含む。
一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の有益な作用は、ＳＢＰの低減を含む。一部の実施形態では、２型糖尿病を有さない個体におけるＳＢＰの低減は少なくとも約２ｍｍＨｇである。一部の実施形態では、２型糖尿病を有さない個体におけるＳＢＰの低減は２〜５ｍｍＨｇの間である。一部の実施形態では、２型糖尿病を有する個体におけるＳＢＰの低減は少なくとも約２ｍｍＨｇである。一部の実施形態では、２型糖尿病を有する個体におけるＳＢＰの低減は約２〜５ｍｍＨｇの間である。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体においてＳＢＰの低減は少なくとも約１ｍｍＨｇである。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体においてＳＢＰの低減は約１〜５ｍｍＨｇの間である。
一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の有益な作用は、ＤＢＰの低減を含む。一部の実施形態では、２型糖尿病を有さない個体におけるＤＢＰの低減は少なくとも約１ｍｍＨｇである。一部の実施形態では、２型糖尿病を有さない個体におけるＤＢＰの低減は少なくとも約１〜５ｍｍＨｇの間である。一部の実施形態では、２型糖尿病を有する個体におけるＤＢＰの低減は少なくとも約１ｍｍＨｇである。一部の実施形態では、２型糖尿病を有する個体におけるＤＢＰの低減は約１〜５ｍｍＨｇの間である。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体におけるＤＢＰの低減は少なくとも約１ｍｍＨｇである。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体におけるＤＢＰの低減は約１〜５ｍｍＨｇの間である。
一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の有益な作用は心拍数の低減を含む。一部の実施形態では、２型糖尿病を有さない個体における心拍数の低減は少なくとも約２ＢＰＭである。一部の実施形態では、２型糖尿病を有さない個体における心拍数の低減は約２〜５ＢＰＭの間である。一部の実施形態では、２型糖尿病を有する個体における心拍数の低減は少なくとも約２ＢＰＭである。一部の実施形態では、２型糖尿病を有する個体における心拍数の低減は約２〜５ＢＰＭの間である。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体における心拍数の低減は少なくとも約２ＢＰＭである。一部の実施形態では，ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体における心拍数の低減は約２〜５ＢＰＭの間である。
一部の実施形態では、脂質血症の改善は、総コレステロールレベルの減少を含む。一部の実施形態では、２型糖尿病を有さない個体における総コレステロールレベルの減少は少なくとも約１ｍｇ／ｄＬである。一部の実施形態では、２型糖尿病を有さない個体における総コレステロールレベルの減少は約１．５〜２ｍｇ／ｄＬの間である。一部の実施形態では、２型糖尿病を有する個体における総コレステロールレベルの減少は少なくとも約０．５ｍｇ／ｄＬである。一部の実施形態では、２型糖尿病を有する個体における総コレステロールレベルの減少は約０．５〜１ｍｇ／ｄＬの間である。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体における総コレステロールレベルの減少は少なくとも約２ｍｇ／ｄＬである。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体における総コレステロールレベルの減少は約２〜３ｍｇ／ｄＬの間である。
一部の実施形態では、脂質血症の改善は、ＬＤＬコレステロールレベルの減少を含む。一部の実施形態では、２型糖尿病を有さない個体におけるＬＤＬコレステロールレベルの減少は少なくとも約１ｍｇ／ｄＬである。一部の実施形態では、２型糖尿病を有さない個体におけるＬＤＬコレステロールレベルの減少は約１〜２ｍｇ／ｄＬの間である。一部の実施形態では、２型糖尿病を有する個体におけるＬＤＬコレステロールレベルの減少は少なくとも約１ｍｇ／ｄＬである。一部の実施形態では、２型糖尿病を有する個体におけるＬＤＬコレステロールレベルの減少は約１〜１．５ｍｇ／ｄＬの間である。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体におけるＬＤＬコレステロールレベルの減少は少なくとも約２ｍｇ／ｄＬである。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体におけるＬＤＬコレステロールレベルの減少は約２〜３ｍｇ／ｄＬの間である。
一部の実施形態では、脂質血症の改善はＨＤＬコレステロールレベルの減少を含む。一部の実施形態では、２型糖尿病を有さない個体におけるＨＤＬコレステロールレベルの減少は少なくとも約４ｍｇ／ｄＬである。一部の実施形態では、２型糖尿病を有さない個体におけるＨＤＬコレステロールレベルの減少は約３〜６ｍｇ／ｄＬの間である。一部の実施形態では、２型糖尿病を有する個体におけるＨＤＬコレステロールレベルの減少は少なくとも約５ｍｇ／ｄＬである。一部の実施形態では、２型糖尿病を有する個体におけるＨＤＬコレステロールレベルの減少は約７〜１０ｍｇ／ｄＬの間である。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体におけるＨＤＬコレステロールレベルの減少は少なくとも約２ｍｇ／ｄＬである。一部の実施形態では、ベースライン空腹時血中ブドウ糖不良を有する個体におけるＨＤＬコレステロールレベルの減少は約２〜３ｍｇ／ｄＬの間である。
一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の有益な作用は、血糖症の改善を含む。一部の実施形態では、血糖症の改善は空腹時血糖値の低減および／または糖化ヘモグロビン（Ａ１Ｃ）レベルの低減を含む。一部の実施形態では、血糖症の改善は空腹時血糖値の低減を含む。一部の実施形態では、血糖症の改善は糖化ヘモグロビン（Ａ１Ｃ）レベルの低減を含む。一部の実施形態では、血糖症の改善はトリグリセリドレベルの減少を含む。
本明細書に提供されている化合物は、多種多様な剤形で投与することができる。
一部の実施形態では、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物は経口投与に対して適切な錠剤で投与される。
一部の実施形態では、有効成分は、例えば、当技術分野で公知の技術を使用して、即時放出剤形として製剤化される。一部の実施形態では、有効成分は、例えば、当技術分野で公知の技術を使用して、修飾放出剤形として製剤化される。一部の実施形態では、有効成分は、例えば、当技術分野で公知の技術を使用して、徐放剤形として製剤化される。一部の実施形態では、有効成分は、例えば、当技術分野で公知の技術を使用して、遅延放出剤形として製剤化される。
一部の実施形態では、本方法は、任意の２つの連続的投与間の平均間隔が少なくとも約２４時間、または約２４時間である頻度での、修飾放出剤形の複数の投与を含む。
一部の実施形態では、本方法は修飾放出剤形の複数の投与を含み、修飾放出剤形は１日１回投与される。
一部の実施形態では、複数の投与は、少なくとも約３０回、少なくとも約１８０回、少なくとも約３６５回、または少なくとも約７３０回である。
併用療法
化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物または溶媒和物は、単独の活性医薬品として（すなわち、単独療法）投与することもできるし、またはこれを、一緒にもしくは別個に投与される１つもしくは複数の減量薬と組み合わせて使用することもできる。体重管理、満腹を誘発させる、食物摂取を減少させる、喫煙中止を補助するための、ならびに肥満、抗精神病剤誘発性体重増加、２型糖尿病、プラダーウィリ症候群、タバコ依存、ニコチン依存、薬物嗜癖、アルコール嗜癖、病的賭博、報酬欠乏症候群、セックス嗜癖、強迫スペクトラム障害、衝動制御障害、爪かみ、爪咬癖、睡眠障害、不眠症、分裂した睡眠構築、徐波睡眠の妨害、尿失禁、精神医学的障害、統合失調症、神経性食欲不振、神経性大食症、アルツハイマー病、性機能不全、勃起不全、てんかん、運動障害、パーキンソニズム、抗精神病剤誘発性運動障害、高血圧、脂質異常症、非アルコール性脂肪肝疾患、肥満に関係する腎疾患、および睡眠時無呼吸を予防および処置するための方法であって、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、それを必要とする個体に投与することを含む方法が提供される。
それを必要とする個体において食物摂取を減少させる方法であって、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体において満腹を誘発するための方法であって、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における肥満の処置のための方法であって、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における肥満の予防のための方法であって、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における体重管理のための方法であって、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体において２型糖尿病を予防するための方法であって、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
本明細書で開示されている化合物が減量薬と共に併用療法として投与される場合、化合物および減量薬は、同時にもしくは異なる時点で付与される別個の薬学的組成物として製剤化することもできるし、または本明細書で開示されている化合物および医薬品は単一の単位投与量として一緒に製剤化することもできる。
ヒトまたは動物の身体の療法による処置の方法において使用するために、減量薬と組み合わせて使用するための本明細書に記載されている化合物が提供される。
体重管理、満腹を誘発させる、食物摂取を減少させる、喫煙中止を補助するための、ならびに肥満、抗精神病剤誘発性体重増加、２型糖尿病、プラダーウィリ症候群、嗜癖、タバコ依存、ニコチン依存、薬物嗜癖、アルコール嗜癖、病的賭博、報酬欠乏症候群、セックス嗜癖、強迫スペクトラム障害、衝動制御障害、爪かみ、爪咬癖、睡眠障害、不眠症、分裂した睡眠構築、徐波睡眠の妨害、尿失禁、精神医学的障害、統合失調症、神経性食欲不振、神経性大食症、アルツハイマー病、性機能不全、勃起不全、てんかん、運動障害、パーキンソニズム、抗精神病剤誘発性運動障害、高血圧、脂質異常症、非アルコール性脂肪肝疾患、肥満に関係する腎疾患、および睡眠時無呼吸を予防および処置するための、減量薬と組み合わせて使用するための本明細書に記載されている化合物もまた提供され、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、それを必要とする個体に投与することを含む。
それを必要とする個体において、食物摂取を減少させるための減量薬と組み合わせて使用するための本明細書に記載されている化合物もまた提供され、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む。
それを必要とする個体において満腹を誘発させるための減量薬と組み合わせて使用するための本明細書に記載されている化合物もまた提供され、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む。
それを必要とする個体において肥満を処置するための減量薬と組み合わせて使用するための本明細書に記載されている化合物もまた提供され、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む。
それを必要とする個体において肥満を予防するための減量薬と組み合わせて使用するための本明細書に記載されている化合物もまた提供され、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む。
それを必要とする個体において体重管理のための減量薬と組み合わせて使用するための本明細書に記載されている化合物もまた提供され、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む。
それを必要とする個体において２型糖尿病を処置するための減量薬と組み合わせて使用するための本明細書に記載されている化合物もまた提供され、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む。
それを必要とする個体において２型糖尿病を予防するための減量薬と組み合わせて使用するための本明細書に記載されている化合物もまた提供され、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物および減量薬は同時に投与される。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物および減量薬は別個に投与される。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物および減量薬は順次投与される。
一部の実施形態では、減量薬は、ナトリウム／グルコース共輸送体−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、リパーゼ阻害剤、モノアミン再取り込み阻害剤、抗痙攣剤、グルコース増感剤、インクレチン模倣剤、アミリン類似体、ＧＬＰ−１類似体、Ｙ受容体ペプチド、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト、食欲抑制剤、食欲減退剤、およびホルモンなどから選択され、これらは、具体的に本明細書で開示されているか、またはありとあらゆる組合せが個々におよび明示的に列挙されているかのように、本明細書で列挙されている任意の参考文献において具体的に開示されている。一部の実施形態では、減量薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、エンパグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、オーリスタット、セチリスタット、アラプロクラート、シタロプラム、ダポキセチン、エスシタロプラム、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、イホキセチン、インダルピン、オミロキセチン、パヌラミン、パロキセチン、ピランダミン、セルトラリン、ジメリジン、デスメチルシタロプラム、デスメチルセルトラリン、ジデスメチルシタロプラム、セプロキセチン、シアノプラミン、リトキセチン、ルバゾドン、トラゾドン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、デキストロメトルファン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、メピラミン、ピリラミン、メサドン、プロポキシフェン、メセンブリン、ロキシンドール、アメダリン、トモキセチン、ダレダリン、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、マジンドール、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、ビロキサジン、マプロチリン、ブプロピオン、シクラジンドール、マニファキシン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジン、イチョウ、アルトロパン、ジフルオロピン、イオメトパン、バノキセリン、メジホキサミン、ボケ、ハイパフォリン、アドハイパーフォリン、ブプロピオン、プラミペキソール、カベルゴリン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、ビシファジン、アミネプチン、デスオキシピプラドロール、デクスメチルフェニデート、ジフェメトレックス、ジフェニルプロリノール、エチルフェニデート、フェンカンファミン、フェンカミン、レフェタミン、メソカルブ、メチレンジオキシピロバレロン、メチルフェニデート、ノミフェンシン、オキソリン酸、ピプラドロール、プロリンタン、ピロバレロン、タメトラリン、ネフォパム、アミチファジン、テソフェンシン、テダチオキセチン、ビシファジン、ブラソフェンシン、ジクロフェンシン、タクシル、ナフィロン、ハイパフォリン、トピラメート、ゾニサミド、メトホルミン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、オビネピチド、プラムリンチド、ペプチドＹＹ、バビカセリン、ナルトレキソン、ナロキソン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、オキシメタゾリン、ベンフルオレックス、ブテノライド、カチン、フェンメトラジン、フェニルプロパノールアミン、ピログルタミル−ヒスチジル−グリシン、アンフェタミン、ベンズフェタミン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メチレンジオキシピロバレロン、グルカゴン、リスデキサンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、フェンジメトラジン、フェネチルアミン、カフェイン、ブロモクリプチン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、リモナバン、スリナバン、ミルタザピン、Ｄｉｅｔｅｘ（登録商標）、ＭＧ Ｐｌｕｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ（商標）、インスリン、およびレプチンならびに薬学的に許容されるその塩および組合せから選択される。一部の実施形態では、減量薬はフェンテルミンである。
一部の実施形態では、体重管理は外科的減量手技をさらに含む。
一部の実施形態では、体重管理は低カロリーダイエットをさらに含む。
一部の実施形態では、体重管理は定期的な運動プログラムをさらに含む。
一部の実施形態では、個体は初期ボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する。
一部の実施形態では、個体は初期ボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する。
一部の実施形態では、個体は少なくとも１種の体重に関連する併発状態を有する。
一部の実施形態では、体重に関連する併発状態は高血圧、脂質異常症、心血管疾患、耐糖能障害および睡眠時無呼吸から選択される。
一部の実施形態では、体重に関連する併発状態は高血圧、脂質異常症、および２型糖尿病から選択される。
一部の実施形態では、個体は初期のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
それを必要とする個体において２型糖尿病を処置するための方法であって、本明細書に記載の化合物の治療有効量を、本明細書中に記載されているような１つまたは複数の減量薬と組み合わせて、前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
代表的方法
それを必要とする個体において食物摂取を減少させるための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法が提供される。
それを必要とする個体において満腹を誘発するための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における肥満の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における肥満の予防のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における体重管理のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
一部の実施形態では、体重管理は、外科的減量手技をさらに含む。
一部の実施形態では、体重管理は、外科的減量手技をさらに含む。
一部の実施形態では、体重管理は減量を含む。
一部の実施形態では、体重管理は減量の維持を含む。
一部の実施形態では、体重管理は低カロリーダイエットをさらに含む。
一部の実施形態では、体重管理は定期的な運動プログラムをさらに含む。
一部の実施形態では、体重管理は低カロリーダイエットと定期的な運動プログラムの両方をさらに含む。
一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体は、初期ボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者である。
一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連の併発状態の存在下で、初期ボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重患者である。
一部の実施形態では、体重関連の併発状態は、高血圧、脂質異常症、心血管疾患、耐糖能障害、および睡眠時無呼吸から選択される。
それを必要とする個体における抗精神病剤誘発性体重増加の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における２型糖尿病の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における２型糖尿病の処置のための方法であって、１つまたは複数の２型糖尿病薬物療法と組み合わせて、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
一部の実施形態では、１つまたは複数の２型糖尿病の処置に対する必要性は低減する。
一部の実施形態では、１つまたは複数の２型糖尿病の処置に対する必要性は排除される。
それを必要とする個体における２型糖尿病の予防のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体におけるプラダーウィリ症候群の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における嗜癖の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における薬物およびアルコール嗜癖の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体におけるアルコール嗜癖の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における薬物嗜癖の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
一部の実施形態では、薬物は、アンフェタミン、置換アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、非定型ベンゾジアゼピン受容体リガンド、マリファナ、コカイン、デキストロメトルファン、ＧＨＢ、ＬＳＤ、ケタミン、モノアミン再取り込み阻害剤、ニコチン、オピエート、ＰＣＰ、置換フェネチルアミン、シロシビン、およびアナボリックステロイドから選択される。
一部の実施形態では、薬物はニコチンである。
一部の実施形態では、薬物はアンフェタミンである。
一部の実施形態では、薬物は置換アンフェタミンである。
一部の実施形態では、薬物はメタンフェタミンである。
一部の実施形態では、薬物はベンゾジアゼピンである。
一部の実施形態では、薬物は非定型ベンゾジアゼピン受容体リガンドである。
一部の実施形態では、薬物はマリファナである。
一部の実施形態では、薬物はコカインである。
一部の実施形態では、薬物はデキストロメトルファンである。
一部の実施形態では、薬物はエスゾピクロンである。
一部の実施形態では、薬物はＧＨＢである。
一部の実施形態では、薬物はＬＳＤである。
一部の実施形態では、薬物はケタミンである。
一部の実施形態では、薬物はモノアミン再取り込み阻害剤である。
一部の実施形態では、薬物はオピエートである。
一部の実施形態では、薬物はＰＣＰである。
一部の実施形態では、薬物は置換フェネチルアミンである。
一部の実施形態では、薬物はシロシビンである。
一部の実施形態では、薬物はアナボリックステロイドである。
一部の実施形態では、薬物はゾルピデムである。
それを必要とする個体において喫煙中止を補助するための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体におけるタバコ依存の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体におけるニコチン依存の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体におけるアルコール症の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における病的賭博の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における報酬欠乏症候群の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体におけるセックス嗜癖の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における強迫スペクトラム障害の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における衝動制御障害の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における爪かみの処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における爪咬癖の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における睡眠障害の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における不眠症の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における分裂した睡眠構築の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における徐波睡眠妨害の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における尿失禁の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における精神医学的障害の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における統合失調症の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における神経性食欲不振の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における神経性大食症の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体におけるアルツハイマー病の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における性機能不全の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における勃起不全の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における発作性疾患の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体におけるてんかんの処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体におけるドラベ症候群の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体におけるレノックスガストー症候群の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における運動障害の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体におけるパーキンソニズムの処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における抗精神病剤誘発性運動障害の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における高血圧の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における脂質異常症の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における非アルコール性脂肪肝疾患の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における肥満関連の腎疾患の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
それを必要とする個体における睡眠時無呼吸の処置のための方法であって、本明細書に提供されている化合物の治療有効量を前記個体に投与することを含む方法もまた提供される。
食物摂取を減少させるための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
本明細書に提供されている化合物の満腹を誘発するための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
肥満の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
肥満の予防のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
体重管理のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
一部の実施形態では、体重管理は、外科的減量手技をさらに含む。
一部の実施形態では、体重管理は減量を含む。
一部の実施形態では、体重管理は減量の維持を含む。
一部の実施形態では、体重管理は低カロリーダイエットをさらに含む。
一部の実施形態では、体重管理は定期的な運動プログラムをさらに含む。
一部の実施形態では、体重管理は低カロリーダイエットと定期的な運動プログラムの両方をさらに含む。
一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体は、初期ボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者である。
一部の実施形態では、体重管理を必要とする個体は、少なくとも１つの体重関連の併発状態の存在下で、初期ボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重患者である。
一部の実施形態では、体重関連の併発状態は、高血圧、脂質異常症、心血管疾患、耐糖能障害、および睡眠時無呼吸から選択される。
抗精神病剤誘発性体重増加の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
２型糖尿病の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
１つまたは複数の２型糖尿病薬物療法と組み合わせた、２型糖尿病の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
一部の実施形態では、１つまたは複数の２型糖尿病の処置に対する必要性が低減する。
一部の実施形態では、１つまたは複数の２型糖尿病の処置に対する必要性が排除される。
２型糖尿病の予防のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
プラダーウィリ症候群の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
嗜癖の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
薬物およびアルコール嗜癖の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
アルコール嗜癖の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
薬物嗜癖の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
一部の実施形態では、薬物は、アンフェタミン、置換アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、非定型ベンゾジアゼピン受容体リガンド、マリファナ、コカイン、デキストロメトルファン、ＧＨＢ、ＬＳＤ、ケタミン、モノアミン再取り込み阻害剤、ニコチン、オピエート、ＰＣＰ、置換フェネチルアミン、シロシビン、およびアナボリックステロイドから選択される。
一部の実施形態では、薬物はニコチンである。
一部の実施形態では、薬物はアンフェタミンである。
一部の実施形態では、薬物は置換アンフェタミンである。
一部の実施形態では、薬物はメタンフェタミンである。
一部の実施形態では、薬物はベンゾジアゼピンである。
一部の実施形態では、薬物は非定型ベンゾジアゼピン受容体リガンドである。
一部の実施形態では、薬物はマリファナである。
一部の実施形態では、薬物はコカインである。
一部の実施形態では、薬物はデキストロメトルファンである。
一部の実施形態では、薬物はエスゾピクロンである。
一部の実施形態では、薬物はＧＨＢである。
一部の実施形態では、薬物はＬＳＤである。
一部の実施形態では、薬物はケタミンである。
一部の実施形態では、薬物はモノアミン再取り込み阻害剤である。
一部の実施形態では、薬物はオピエートである。
一部の実施形態では、薬物はＰＣＰである。
一部の実施形態では、薬物は置換フェネチルアミンである。
一部の実施形態では、薬物はシロシビンである。
一部の実施形態では、薬物はアナボリックステロイドである。
一部の実施形態では、薬物はゾルピデムである。
喫煙中止を補助するための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
タバコ依存の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
ニコチン依存の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
アルコール症の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
病的賭博の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
報酬欠乏症候群の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
セックス嗜癖の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
強迫スペクトラム障害の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
衝動制御障害の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
爪かみの処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
爪咬癖の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
睡眠障害の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
不眠症の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
分裂した睡眠構築の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
徐波睡眠妨害の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
尿失禁の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
精神医学的障害の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
統合失調症の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
神経性食欲不振の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
神経性大食症の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
アルツハイマー病の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
性機能不全の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
勃起不全の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
発作性疾患の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
てんかんの処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
ドラベ症候群の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
レノックスガストー症候群の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
運動障害の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
パーキンソニズムの処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
抗精神病剤誘発性運動障害の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
高血圧の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
脂質異常症の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
非アルコール性脂肪肝疾患の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
肥満関連の腎疾患の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
睡眠時無呼吸の処置のための医薬の製造のための、本明細書に提供されている化合物の使用もまた提供される。
一部の実施形態では、個体にはまた補助的薬剤も処方および／または投与される。
表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物と、溶媒和物および少なくとも１つの補助的薬剤とを含む組成物もまた提供される。
本明細書で使用される場合、「補助的薬剤」とは、これが、タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させるための方法に関する場合、本明細書に記載されている５−ＨＴ２Ｃアゴニストの活性を補助する追加の治療剤を指す。一部の実施形態では、「補助的薬剤」はフェンテルミンではない。
補助的薬剤は、ニコチン置換療法、抗うつ剤および抗不安剤、例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリンなどを含む。セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えば、デュロキセチン、ベンラファキシンなどもまた使用し得る。ノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤、例えば、ブプロピオンなどもまた使用し得る。四環式抗うつ剤、例えば、ミルタザピンなど、組み合わせた再取り込み阻害剤および受容体遮断剤、例えば、トラゾドン、ネファゾドン、マプロチリン、三環系抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリンおよびトリミプラミンなど、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、例えば、フェネルジン、トラニルシプロミン、イソカルボキサジド、セレギリンなど、ベンゾジアゼピン、例えば、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム、およびジアゼパムなど、セロトニン１Ａ受容体アゴニスト、例えば、ブスピロン、アリピプラゾール、クエチアピン、タンドスピロンおよびビフェプルノクスなど、ならびにベータ−アドレナリン作動性受容体遮断剤、例えば、プロプラノロールなどもまた使用し得る。他の補助的薬剤として、他の薬理学的薬剤、例えば、ＵＴＰ、アミロリド、抗生剤、気管支拡張剤、抗炎症剤、および粘液溶解剤（例えば、ｎ−アセチル−システイン）などが挙げられる。
一部の実施形態では、補助的薬剤はニコチン置換療法から選択される。一部の実施形態では、ニコチン置換療法はニコチンガム、ニコチン経皮系、ニコチンロゼンジ剤、ニコチンミクロタブ、およびニコチンスプレーまたは吸入器から選択される。一部の実施形態では、補助的薬剤は電子たばこである。
一部の実施形態では、補助的薬剤はニコチンガムであり、組成物は、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、ニコチンガムとを含む組成物である。
一部の実施形態では、補助的薬剤はニコチン経皮系であり、組成物は、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、ニコチン経皮系とを含む組成物である。
一部の実施形態では、補助的薬剤はニコチンロゼンジ剤であり、組成物は、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、ニコチンロゼンジ剤とを含む組成物である。
一部の実施形態では、補助的薬剤はニコチンミクロタブであり、組成物は、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、ニコチンミクロタブとを含む組成物である。
一部の実施形態では、補助的薬剤はニコチンスプレーまたは吸入器であり、組成物は、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、ニコチンスプレーまたは吸入器とを含む組成物である。
一部の実施形態では、補助的薬剤は電子たばこであり、組成物は、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、電子たばことを含む組成物である。
一部の実施形態では、補助的薬剤は抗うつ剤から選択され、組成物は、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、抗うつ剤から選択される補助的薬剤とを含む組成物である。
一部の実施形態では、補助的薬剤は抗うつ剤であり、組成物は、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、抗うつ剤とを含む組成物である。
一部の実施形態では、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、抗うつ剤とが、固定用量の組合せ製品として製剤化される。
一部の実施形態では、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、抗うつ剤とが、共同にパッケージされた製品として製剤化される。
一部の実施形態では、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、抗うつ剤とが、補助的治療用に製剤化される。
一部の実施形態では、補助的薬剤はノルトリプチリンであり、組成物は、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、ノルトリプチリンとを含む組成物である。
一部の実施形態では、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、ノルトリプチリンとが、固定用量の組合せ製品として製剤化される。
一部の実施形態では、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、ノルトリプチリンとが、共同にパッケージされた製品として製剤化される。
一部の実施形態では、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、ノルトリプチリンとが、補助的治療用に製剤化される。
一部の実施形態では、補助的薬剤はノルトリプチリンであり、組成物は、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、ブプロピオンとを含む組成物である。
一部の実施形態では、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、ブプロピオンとが、固定用量の組合せ製品として製剤化される。
一部の実施形態では、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、ブプロピオンとが、共同にパッケージされた製品として製剤化される。
一部の実施形態では、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、ブプロピオンとが、補助的治療用に製剤化される。
一部の実施形態では、補助的薬剤はノルトリプチリンであり、組成物は、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、クロニジンとを含む組成物である。
一部の実施形態では、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、クロニジンとが、固定用量の組合せ製品として製剤化される。
一部の実施形態では、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、クロニジンとが、共同にパッケージされた製品として製剤化される。
一部の実施形態では、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、クロニジンとが、補助的治療用に製剤化される。
一部の実施形態では、補助的薬剤はノルトリプチリンであり、組成物は、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、バレニクリンとを含む組成物である。
一部の実施形態では、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、バレニクリンとが、固定用量の組合せ製品として製剤化される。
一部の実施形態では、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、バレニクリンとが、共同にパッケージされた製品として製剤化される。
一部の実施形態では、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、バレニクリンとが、補助的治療用に製剤化される。
一部の実施形態では、個体は、補助的薬剤を用いた処置を以前受けたことがある。一部の実施形態では、個体は、補助的薬剤を用いた以前の処置に不応であった。
一部の実施形態では、個体は、ニコチン置換療法を用いた処置を以前に受けたことがある。一部の実施形態では、個体は、ニコチン置換療法を用いた以前の処置に不応であった。
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、
タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、
喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、
ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、または
ニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる
ための、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、少なくとも１種の補助的薬剤とを含む組成物もまた提供される。
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、
タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、
喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、
ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、または
ニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる
ための医薬としての使用のための、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、少なくとも１つの補助的薬剤とを含む組成物もまた提供される。
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させるための医薬の製造における表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、少なくとも１種の補助的薬剤とを含む組成物もまた提供される。
表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と、少なくとも１種の補助的薬剤とを含む組成物の単位剤形もまた提供される。
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させるための、補助的薬剤と組み合わせて使用するための表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物もまた提供される。
表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と組み合わせて使用するための、ニコチン置換療法から選択される補助的薬剤もまた提供される。
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体により、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体により、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させるための、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と組み合わせて使用するための補助的薬剤もまた提供される。
一部の実施形態では、化合物は、即時放出性剤形として製剤化され、補助的薬剤もまた即時放出性剤形として製剤化される。一部の実施形態では、５−ＨＴＣアゴニストは即時放出性剤形として製剤化され、補助的薬剤は修飾放出剤形として製剤化される。一部の実施形態では、化合物は修飾放出剤形として製剤化され、補助的薬剤は即時放出性剤形として製剤化される。一部の実施形態では、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物は修飾放出剤形として製剤化され、補助的薬剤もまた修飾放出剤形として製剤化される。
表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物は、本明細書で同定された１つまたは複数の他の補助的薬剤と共に順次または同時に投与されてもよい。製剤および薬理学的薬剤の量は、例えば、どの種類の薬理学的薬剤（複数可）が使用されるか、ならびに投与のスケジューリングおよび経路に依存する。
補助的薬剤は、表Ａの化合物から選択される化合物、ならびにその塩、水和物、および溶媒和物と同時に送達されてもよいし、または独立して投与されてもよい。補助的薬剤送達は、経口、吸入、注射などを含む当技術分野で公知の任意の適切な方法を介してもよい。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、教材および／またはカウンセリングを個体に提供するステップをさらに含む。一部の実施形態では、カウンセリングは喫煙中止に関する。一部の実施形態では、カウンセリングは、限定ではないものの、食事および運動に関するカウンセリングを含めた、体重管理に関する。一部の実施形態では、カウンセリングは、限定ではないものの、食事および運動に関するカウンセリングを含めた、喫煙中止と体重管理の両方に関する。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、生化学的フィードバック、鍼治療、催眠、挙動治療介入、サポートサービス、および／または心理社会的治療を個体に提供するステップをさらに含む。
本明細書に記載されている剤形は、活性成分として、本明細書に記載の化合物、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩、本明細書に記載の化合物の溶媒和物もしくは水和物、または本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩の溶媒和物もしくは水和物のいずれかを含んでもよいことは当業者には明らかである。さらに、本明細書に記載されている化合物ならびにそれらの塩の様々な水和物および溶媒和物は、薬学的組成物の製造における中間体としての使用が見出される。本明細書中に述べられているものを除く、適切な水和物および溶媒和物を製造および同定するための典型的な手順は、当業者には周知であり；例えば、K.J. Guillory、「Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids」: Polymorphism in Pharmaceutical Solids、Harry G. Britain編、９５巻、Marcel Dekker, Inc.、New York、１９９９年の２０２〜２０９頁を参照されたい。したがって、本開示の一態様は、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ質量分析、ＴＧＡ赤外線分光法、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、カールフィッシャー滴定、高分解能Ｘ線回折などのような当技術分野で公知の方法によって単離および特性決定することができる、本明細書に記載されている化合物ならびに／またはそれらの薬学的に許容される塩の水和物および溶媒和物を投与する方法に関する。溶媒和物および水和物を常套的なベースで同定するための迅速かつ有効なサービスを提供する数社の商業実体が存在する。これらのサービスを提供している会社の例には、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＤＥ）、Ａｖａｎｔｉｕｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）およびＡｐｔｕｉｔ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ、ＣＴ）が挙げられる。
擬似多形性
多形性は、結晶格子内に分子の異なる配置および／または構造を有する２つまたはそれより多い結晶相として存在するための物質の能力である。多形は液体状態または気体状態で同じ特性を示すが、固体状態では異なって挙動し得る。
単一成分多形に加えて、薬物は、塩および他の多成分性結晶相としても存在することができる。例えば、溶媒和物および水和物はＡＰＩ宿主および溶媒または水分子のいずれかを、それぞれゲストとして含有することができる。同様に、ゲスト化合物が室温で固体である場合、生成される形態は多くの場合コクリスタルと呼ばれる。塩、溶媒和物、水和物、およびコクリスタルは多形性も示すことができる。同じＡＰＩ宿主を共有しているが、これらのゲストに関して異なる結晶相は、互いに擬似多形体と呼ぶことができる。
溶媒和物は、明らかな結晶格子内に結晶化の溶媒分子を含有する。結晶化の溶媒が水である溶媒和物は水和物と呼ばれる。水は大気の成分であるため、薬物の水和物はむしろ簡単に形成され得る。
最近になって、２４５種の化合物の多形スクリーニングから、これらの約９０％が複数の固体形態を示すことが明らかになった。全体的には、化合物の約半分が多形性であり、多くの場合１〜３つの形態を有する。化合物の約３分の１が水和物を形成し、約３分の１が溶媒和物を形成した。６４種の化合物のコクリスタルスクリーニングのデータは、６０％が水和物または溶媒和物以外のコクリスタルを形成したことを示した。（G. P. Stahly、Crystal Growth & Design（２００７年）、７巻（６号）、１００７〜１０２６頁）
同位体
本発明の開示は、本発明の塩およびその結晶形態で存在する原子の全ての同位体を含む。同位体は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。本発明の一態様は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子で置換される、本発明の塩およびその結晶形態における１つまたは複数の原子のどの組合せも含む。１つのそのような例は、１つの本発明の塩およびその結晶形態で見られる最も天然に豊富な同位体である原子の、例えば、１Ｈまたは１２Ｃなどの、最も天然に豊富な同位体でない異なる原子、例えば、２Ｈもしくは３Ｈ（１Ｈを置換する）、または１１Ｃ、１３Ｃ、もしくは１４Ｃ（１２Ｃを置換する）での置換である。そのような置換が起こった塩は一般的に、同位体標識されたと称される。本発明の塩およびその結晶形態の同位体標識は、当業者に公知の様々な異なる合成方法の任意の１つを使用して達成することができ、当業者であれば、そのような同位体標識を行うために必要な合成方法および入手可能な試薬を容易に理解するはずである。一般的な例として、限定ではなく、水素の同位体は、２Ｈ（重水素）および３Ｈ（トリチウム）を含む。炭素の同位体は１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含む。窒素の同位体は、１３Ｎおよび１５Ｎを含む。酸素の同位体は、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｃを含む。フッ素の同位体は１８Ｆを含む。硫黄の同位体は、３５Ｓを含む。塩素の同位体は３６Ｃｌを含む。臭素の同位体は、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、および８２Ｂｒを含む。ヨウ素の同位体は、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉを含む。本発明の別の態様は、本発明の塩およびその結晶形態の１つまたは複数を含む組成物、例えば、合成、予備製剤化などの間に調製される組成物、および薬学的組成物、例えば、本明細書に記載されている障害の１つまたは複数の処置のために哺乳動物において使用することを意図して調製される薬学的組成物を含み、ここで、組成物中の同位体の天然発生の分布は摂動される。本発明の別の態様は、本明細書中に記載されているような塩およびその結晶形態を含む、組成物および薬学的組成物を含み、ここで、塩は、１つまたは複数の位置で最も天然に豊富な同位体以外の同位体が富化されている。そのような同位体摂動または富化を測定する方法、例えば質量分析法は、容易に使用可能であり、放射性同位体である同位体については、追加の方法、例えばＨＰＬＣまたはＧＣと接続して使用される放射線検出器が使用可能である。
所望の薬理学的プロファイルを維持しながら吸収、分布、代謝、排出および毒性（ＡＤＭＥＴ）特性を改善することは創薬における重大なチャレンジである。ＡＤＭＥＴ特性を改善するための構造的変化は、多くの場合、リード化合物の薬理学を変化させる。ＡＤＭＥＴ特性に対する重水素置換の作用は予測不可能であるが、厳選したケースでは、重水素は、その薬理学における摂動を最小限に抑えながら、化合物のＡＤＭＥＴ特性を改善することができる。重水素が治療の実体において改善を可能にする２つの例がＣＴＰ−３４７およびＣＴＰ−３５４である。ＣＴＰ−３４７は、パロキセチンの重水素化バージョンであり、パロキセチンで臨床的に観察されるＣＹＰ２Ｄ６の機序ベースの不活化を起こす可能性が低減している。ＣＴＰ−３５４は弱い薬物動態学的（ＰＫ）特性により開発されなかった有望な前臨床ガンマ−アミノ酪酸Ａ受容体（ＧＡＢＡＡ）モジュレーター（Ｌ−８３８４１７）の重水素化されたバージョンである。どちらの場合も、重水素置換は、全水素化合物と対比して、生化学的有効性および選択性を有意に変えることなく、改善された安全性、効力、および／または耐性に対する可能性が得られる改善されたＡＤＭＥＴプロファイルをもたらした。対応する全水素化合物と対比して、改善されたＡＤＭＥＴプロファイルおよび実質的に同様の生化学的有効性および選択性を有する、重水素置換された本発明の化合物が提供される。
他の有用性
ラジオイメージングだけではなく、ｉｎ ｖｉｔｒｏとｉｎ ｖｉｖｏの両方のアッセイにおいても、ヒトを含む、組織試料内で５−ＨＴ２Ｃ受容体の位置をつきとめるおよびそれを定量するため、ならびに放射標識した化合物の抑制結合により５−ＨＴ２Ｃ受容体リガンドを同定するために有用な、本明細書に提供されている放射標識した化合物が提供される。このような放射標識した化合物を含む新規の５−ＨＴ２Ｃ受容体アッセイもまた提供される。
本明細書に提供されているある特定の同位体標識された化合物は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。一部の実施形態では、放射性核種３Ｈおよび／または１４Ｃ同位体はこれらの研究において有用である。さらに、より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、２Ｈ）などでの置換は、より大きな代謝安定性からもたらされるある特定の治療的利点を生じさせることができ（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増加または必要投与量の低減）、したがって一部の状況では好ましいこともある。本明細書に提供されている同位体標識化合物は、一般的に、以下の図および実施例において開示されたものと類似の手順に従うことによって、非同位体標識した試薬を同位体標識した試薬で置換することにより調製することができる。有用な他の合成法は以下に考察されている。
放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、本明細書に提供されている化合物に適切であり、当技術分野で周知である。これらの合成方法、例えば、トリチウムの活性レベルを標的分子に組み込むことは、以下を含む：
Ａ．トリチウム気体での触媒還元：この手順は通常高い比活性度の生成物を生成し、ハロゲン化したまたは不飽和の前駆体を必要とする。
Ｂ．水素化ホウ素ナトリウム［３Ｈ］での還元：この手順はむしろ安価であり、還元可能な官能基、例えば、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどを含有する前駆体を必要とする。
Ｃ．水素化リチウムアルミニウム［３Ｈ］での還元：この手順はほとんど理論的な比活性度で生成物を提供する。また、これは還元可能な官能基、例えば、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルなどを含有する前駆体を必要とする。
Ｄ．トリチウム気体の曝露標識：この手順は、適切な触媒の存在下でトリチウム気体に交換可能なプロトンを含有する前駆体へ曝露することを含む。
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を使用したＮ−メチル化：この手順は通常、高い比活性度のヨウ化メチル（３Ｈ）で適当な前駆体を処理することによってＯ−メチルまたはＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製するために利用される。この方法は一般的に、例えば、約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌなどのより高い比活性度を可能にする。
１２５Ｉの活性レベルを標的分子に組み込むための合成方法は以下を含む：
Ａ．ザントマイヤー様反応：この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンをジアゾニウム塩、例えば、ジアゾニウムテトラフルオロボレート塩などに変換し、その後Ｎａ１２５Ｉを使用して１２５Ｉ標識化合物に変換する。示された手順はZhu, G-D.および共同研究者、J. Org. Chem.、２００２年、６７巻、９４３〜９４８頁により報告された。
Ｂ．フェノールのオルト１２５ヨウ素化：この手順は、Collier, T. L.および共同研究者、J. Labelled Compd. Radiopharm.、１９９９年、４２巻、Ｓ２６４〜Ｓ２６６頁により報告された通り、フェノールのオルト位で１２５Ｉの組込みを可能にする。
Ｃ．アリールおよび臭化ヘテロアリールと、１２５Ｉとの交換：この方法は一般的に２つのステップの工程である。第１ステップは、トリハロゲン化アルキルスズまたはヘキサアルキルジスズ［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下で、例えば、Ｐｄ触媒反応［例えばＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を使用した、またはアリールもしくはヘテロアリールリチウムを介した、アリールまたは臭化ヘテロアリールの対応するトリ−アルキルスズ中間体への変換である。代表的手順はLe Bas, M.-D.および共同研究者、J. Labelled Compd. Radiopharm.、２００１年、４４巻、Ｓ２８０〜Ｓ２８２頁により報告された。
本明細書で開示されている放射標識した化合物は、化合物を同定する／評価するためのスクリーニングアッセイにおいて使用することができる。一般論として、新たに合成されたまたは同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、放射標識した化合物の５−ＨＴ２Ｃ受容体への結合を低減させるその能力について評価することができる。５−ＨＴ２Ｃ受容体への結合に対して、本明細書で開示されている放射標識した化合物と競合する試験化合物の能力はその結合親和性と直接的に相関する。
本明細書に提供されているある特定の標識化合物は、ある特定の５−ＨＴ２Ｃ受容体に結合する。一実施形態では、標識化合物は約５００μＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態では、標識化合物は約１００μＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態では、標識化合物は約１０μＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態では、標識化合物は約１μＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態では、標識化合物は約０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態では、標識化合物は約０．０１μＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態では、標識化合物は約０．００５μＭ未満のＩＣ５０を有する。
開示された受容体および方法の他の使用は、中でも、本開示の概説に基づき当業者に明らかとなろう。
組成物および製剤
製剤は、任意の適切な方法、通常、活性化合物（複数可）を液体または微粉砕された固体キャリアと、またはこれら両方と、必要とされる割合で均一に混合し、次いで、必要に応じて、生成した混合物を所望の形状に形成することによって調製することができる。
結合剤、増量剤、許容される湿潤剤、錠剤成形滑沢剤および崩壊剤などの慣用の添加剤を、経口投与用の錠剤およびカプセル剤において使用することができる。経口投与用の液体調剤は、液剤、乳剤、水性または油性懸濁液およびシロップ剤の形態であってよい。別法では、経口調剤は、使用前に水または他の適切な液体ビヒクルを用いて再構成することができる乾燥粉末の形態であってよい。懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油など）、保存剤および香味剤および着色剤などの追加の添加物を液体調剤に添加することができる。非経口剤形は、本明細書に提供されている化合物を適切な液体ビヒクルに溶解させ、溶液を濾過滅菌し、その後、適当なバイアルまたはアンプルに充填および封止することによって調製することができる。これらは、剤形を調製するための当技術分野で周知である多数の適当な方法のうちのほんの数例である。
本明細書に提供されている化合物は、当業者に周知の技術を用いて薬学的組成物に製剤化することができる。本明細書中に記述のもの以外の適切な薬学的に許容されるキャリアも当技術分野で公知である。例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy、２０版、２０００年、Lippincott Williams & Wilkins、（Gennaroら編）を参照されたい。
予防法または処置における使用のために、本明細書に提供されている化合物を、代替の使用において、生のまたは純粋な化学物質として投与し得ることは可能ではあるが、しかし、薬学的に許容されるキャリアをさらに含む薬学的製剤または組成物として化合物または有効成分を提供することが好ましい。
薬学的製剤として、経口、直腸、鼻、局所（頬側および舌下など）、膣もしくは非経口（筋肉内、皮下および静脈内など）投与に適した製剤、または吸入、吹送によるか、もしくは経皮パッチ剤による投与に適した形態の製剤が挙げられる。経皮パッチ剤は、最小限の薬物分解で効率的な仕方で吸収されるように薬物を分配することによって制御された速度で薬物を投与する。典型的には、経皮パッチ剤は、不透過性の支持層、単一の圧感接着剤および剥離ライナーを備えた除去可能な保護層を含む。当業者であれば、当業者の必要性に基づいて所望の有効な経皮パッチ剤を製造するのに適した技術を理解し、認める。
したがって、本明細書に提供されている化合物は、慣用のアジュバント、キャリア、または賦形剤と一緒に、薬学的製剤およびその単位投与量の形態にすることができ、そのような形態で、錠剤もしくは充填カプセル剤などの固体、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル剤もしくはこれらが充填されたカプセル剤などの液体として、全て経口使用向けに使用することができるか、直腸投与のための坐剤の形態で使用することができるか、または非経口（皮下など）用の滅菌注射用液剤の形態で使用することができる。そのような薬学的組成物およびその単位剤形は、追加の活性化合物または成分（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ）と一緒に、またはそれら無しで、慣用の成分を慣用の割合で含むことができ、そのような単位剤形は、使用される所定の毎日の投与量範囲に相応した任意の適切な有効量の有効成分を含有してよい。
経口投与では、薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液剤の形態であってよい。薬学的組成物は好ましくは、特定量の有効成分を含有する投与量単位の形態で製造される。そのような投与量単位の例は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、またはバレイショデンプンなどの慣用の添加物を含み；結晶性セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤を含み；トウモロコシデンプン、バレイショデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤を含み；タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含む、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤または懸濁剤である。有効成分はまた、組成物として注射によって投与することもでき、ここで、例えば、食塩水、デキストロースまたは水を適切な薬学的に許容されるキャリアとして使用することができる。
本明細書に提供されている化合物は、薬学的組成物中の有効成分として、具体的には５−ＨＴ２Ｃ受容体モジュレーターとして使用することができる。「薬学的組成物」の関連で定義される「有効成分」という用語は、主要な薬理効果を提供する薬学的組成物の成分を指し、これは薬学的有効性を提供しないものと一般的に認識されている「不活性成分」とは対照的である。
本明細書に提供されている化合物を使用する場合、用量は、幅広い境界内で異なることができ、医師であれば慣習的であり、公知であるように、それぞれ個々の症例において個々の条件に合わせるものとする。これは、例えば、処置すべき疾患の性質および重症度、患者などの個体の状態、利用する化合物、急性もしくは慢性の疾患状態が処置されているか、または行われている予防法、または本明細書に提供されている化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されているかどうかに依存する。代表的な用量として、これらに限定されないが、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇおよび約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇが挙げられる。特に比較的多い量、例えば２、３または４回の用量が必要とみなされた場合、複数回用量が１日の間に投与されてもよい。個体に応じておよび保健医療プロバイダーにより適当とみなされた場合、本明細書に記載されている用量から上向きにまたは下向きに外れることも必要となり得る。
本明細書で開示されている全ての投薬量は、活性のある部分、すなわち、意図された薬理学的または生理学的作用を付与する分子またはイオンに関して計算される。
処置における使用のために必要とされる有効成分、または活性のある塩またはその誘導体の量は、選択された特定の塩ばかりでなく、投与経路、処置している状態の性質ならびに個体の年齢および状態によっても異なることになり、最終的には担当医師または臨床医の裁量による。一般的には、当業者であれば、典型的には動物モデルなどのモデル系において得たｉｎ ｖｉｖｏデータをヒトなどの別のモデルにどのように外挿するか理解している。いくつかの状況では、これらの外挿は単に、別のモデル、例えば哺乳動物、好ましくは、ヒトなどと比較した、動物モデルの体重に基づくものであってもよいがしかし、より多くの場合、これらの外挿は単に体重に基づくだけでなく、むしろ様々な因子を組み込んでいる。代表的な因子として、個体のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、薬理学的検討材料、例えば、利用する特定の化合物の活性、効力、薬物動態学的および毒性学的プロファイルなど、ドラッグデリバリーシステムが利用されるかどうか、急性もしくは慢性疾患状態が処置されているか、または行われている予防法、または薬物併用の一部などとして、本明細書に提供されている化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されるかどうかが挙げられる。本明細書に提供されている化合物および／または組成物を用いて病態を処置するための投与レジメンは、上記に言及されたような多様な因子に従い選択される。したがって、利用される実際の投与レジメンは広く異なってもよく、したがって好ましい投与レジメンから外れてもよく、当業者であれば、これらの典型的な範囲外の投与量および投与レジメンを試験することができ、適切な場合には、本明細書で開示されている方法で使用することができることを認識している。
所望の用量は、単回用量または、適当な間隔、例えば、１日当たり、２、３、４回またはそれより多くの回数の副用量で投与される分割用量として好都合に提供され得る。部分用量それ自体は、例えば、いくつかの別個の、大まかに間隔をあけた投与にさらに分割されてもよい。１日用量は、特に比較的多い量が投与される場合、適当であるとみなされれば、いくつかの、例えば２、３または４つの部分の投与に分割することができる。それが適当であれば、個々の挙動に応じて、示された１日用量から上向きにまたは下向きに外れることが必要なこともある。
本明細書に提供されている化合物は、多種多様な経口用および非経口用剤形で投与することができる。
本明細書に提供されている化合物から薬学的組成物を調製するために、適切な薬学的に許容されるキャリアの選択は、固体、液体またはそれら両方の混合物のいずれかであってよい。固体形態の調剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤が挙げられる。固体キャリアは、賦形剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、もしくはカプセル封入材料として働くこともある１種以上の物質であってよい。
散剤では、キャリアは、微細の活性成分と混合されている微細固体である。
錠剤では、活性成分を、必要な結合能を有するキャリアと適切な割合で混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。
散剤および錠剤は、様々な百分率量の活性化合物を含有してよい。散剤または錠剤における代表的量は、活性化合物の０．５から約９０パーセントを含有してもよい。しかしながら、当業者であれば、この範囲外の量が必要である場合を知っているであろう。散剤および錠剤に適切なキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどがある。「調剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）」という用語は、キャリアとしてカプセル封入材料を用いた活性化合物の製剤を指し、その場合活性成分が、キャリアと一緒に、またはキャリア無しで、キャリアによって囲まれるので、キャリアは活性成分と会合している。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤が包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびロゼンジ剤を経口投与に適した固体形態として使用することができる。
坐剤を調製するためには、脂肪酸グリセリドの混和物またはカカオバターなどの低融点ワックスを初めに融解させ、活性成分を均一にその中に分散させる（例えば、撹拌することによって）。次に、融解した均一な混合物を都合のよいサイズの型に注ぎ、冷却し、それによって凝固させる。
膣内投与に適した製剤は、有効成分に加えて、適切であることが当分野で公知のキャリアを含有する膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤として提供することができる。
液体形態の調剤には、液剤、懸濁剤および乳剤、例えば水または水−プロピレングリコール液剤が挙げられる。例えば、非経口注射液体調剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤として製剤化することができる。注射用調剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調剤はまた、無毒の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての滅菌注射用液剤または懸濁剤であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のうち、使用することができるのは、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的で、合成モノ−またはジグリセリドなどの任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製で使用される。
したがって、本明細書中で提供される化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による）のために製剤化することができ、アンプル剤、充填済みシリンジ、少量注入液の単位用量形態で、または保存剤が添加された複数回用量容器で、提供することができる。薬学的組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁物、溶液または乳濁物などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散化剤などの調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含有してよい。別法では、有効成分は、適切なビヒクル、例えば発熱物質不含の滅菌水を用いて使用前に構成するために、滅菌固体の無菌単離によって、または溶液から凍結乾燥によって得られる粉末形態であってよい。
経口使用に適した水性製剤は、活性成分を水に溶解または懸濁させ、適切な着色剤、香味剤、安定化剤および増粘剤を所望のとおりに添加することによって調製することができる。
経口使用に適した水性懸濁剤は、天然もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘稠性材料または他の周知の懸濁化剤と共に、微細の活性成分を水に分散させることによって製造することができる。
使用直前に経口投与用の液体形態の調剤に変換されることが意図される固体形態の調剤も含まれる。そのような液体形態には、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。これらの調剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してよい。
表皮への局所投与では、本明細書中で提供される化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチ剤として、製剤化することができる。
軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、水性または油性基剤を用いて、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して製剤化することができる。ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化することができ、一般に、１種以上の乳化剤、安定化剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有する。
口内への局所投与に適した製剤には、香味をつけた基剤、通常はスクロースとアラビアゴムまたはトラガカントとの中に活性薬剤（ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）を含むロゼンジ剤；ゼラチンとグリセリンまたはスクロースとアラビアゴムなどの不活性基剤中に有効成分を含む香錠；および適切な液体キャリア中に有効成分を含む洗口剤が挙げられる。
液剤または懸濁剤は、慣用の手段、例えば、ドロッパー、ピペットまたはスプレーを用いて鼻腔に直接塗布される。製剤は、単回または複数回用量の形態で提供することができる。ドロッパーまたはピペットの後者の場合には、これは、患者が適切な予め決定された容量の液剤または懸濁剤を投与することによって達成することができる。スプレー剤の場合、これは、例えば、定量アトマイジングスプレーポンプによって達成することができる。
気道への投与も、有効成分が適切な噴射剤と共に加圧パック中に提供されているエアゾール製剤によって達成することができる。本明細書に提供されている化合物またはそれらを含む薬学的組成物をエアゾール（例えば、経鼻エアゾールとして、または吸入によって）投与する場合、これは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入器械、定量吸入器またはドライパウダー吸入器を使用して実施することができる。本明細書に提供されている化合物をエアゾールとして投与するための薬学的形態は、当業者に周知のプロセスによって調製することができる。例えば、これらの調製のために、水、水／アルコール混合物または適切な食塩溶液中の本明細書に提供されている化合物の溶液または分散物を、通例の添加物、例えばベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤など、生物学的利用能を増大させるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤などを用いて使用することができ、適切な場合には、通例の噴射剤は、例えば、二酸化炭素、ＣＦＣ、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンなどを含む。エアゾールは好都合には、レシチンなどの界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、定量バルブを備えつけることによって制御することができる。
鼻腔内製剤など、気道に投与することが意図される製剤では、化合物は一般に、例えば１０ミクロン以下程度の小粒径を有する。そのような粒径は、当分野で公知の手段、例えば、微細化によって得ることができる。所望の場合には、有効成分を徐放するように適合された製剤を使用することができる。
別法では、有効成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供することもできる。好都合には、粉末キャリアは、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、ゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、または粉末を吸入器によって投与することができるブリスターパックの単位用量形態で提供することができる。
薬学的調剤は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、調剤を、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分する。単位剤形は、パッケージングされた調剤、パッケージングされた錠剤、カプセル剤および散剤などの別個の量の調剤をバイアルまたはアンプル中に含有するパッケージであってよい。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはロゼンジ剤自体であってよい、またはパッケージングされた形態の適切な数のこれらのいずれかであってよい。
経口投与用の錠剤またはカプセル剤および静脈内投与用の液剤は好ましい組成物である。
本明細書に提供されている化合物は、任意選択で、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性酸から調製される薬学的に許容される酸付加塩を含む、薬学的に許容される塩として存在することができる。代表的な酸として、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸（sulfiric）、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。カルボン酸官能基を含有する、本明細書に提供されているある化合物は、任意選択で、非毒性の、薬学的に許容される金属カチオンおよび有機塩基から誘導されたカチオンを含有する薬学的に許容される塩として存在し得る。代表的な金属として、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、薬学的に許容される金属はナトリウムである。代表的な有機塩基として、ベンザチン（Ｎ１，Ｎ２−ジベンジルエタン−１，２−ジアミン）、クロロプロカイン（２−（ジエチルアミノ）エチル４−（クロロアミノ）安息香酸塩）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール）、プロカイン（２−（ジエチルアミノ）エチル４−アミノ安息香酸）などが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の薬学的に許容される塩は、Bergeら、Journal of Pharmaceutical Sciences、６６巻：１〜１９頁（１９７７年）に列挙されている。
酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得ることができる。別法では、遊離塩基を適切な酸を含有する適切な溶媒に溶解させることができ、その塩は、溶媒を蒸発させることによって、または別の方法で塩と溶媒とを分離させることによって単離することができる。本明細書に提供されている化合物は、当業者に公知の方法を使用して標準的な低分子量の溶媒と溶媒和物を形成してもよい。
本明細書に提供されている化合物は「プロドラッグ」に変換することができる。「プロドラッグ」という用語は、当技術分野で公知の特定の化学基で修飾されている化合物を指し、個体に投与された場合、これらの基は生体内変換を受けて、親化合物を付与する。したがって、プロドラッグは、化合物の特性を変化させるまたは排除する一時的方式で使用される１つまたは複数の特化した非毒性保護基を含有する、本明細書に提供されている化合物として見ることができる。１つの一般的な態様では、「プロドラッグ」手法は経口吸収を促進するために利用される。十分な考察が、T. HiguchiおよびV. Stella、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、A.C.S. Symposium Series、１４巻、およびBioreversible Carriers in Drug Design、Edward B. Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、１９８７年において提供されている。
一部の実施形態は、本明細書で開示されている化合物実施形態のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物を、本明細書に記載の少なくとも１種の公知の医薬品および薬学的に許容されるキャリアと混合する工程を含む、「併用療法」のための薬学的組成物を製造する方法を含む。
５−ＨＴ２Ｃ受容体モジュレーターが薬学的組成物中の有効成分として利用される場合、これらは、ヒトにおいてだけでなく、他の非ヒト哺乳動物においても使用されることが意図されていることに留意されたい。動物健康管理の範囲における最近の進歩によって、コンパニオン動物（例えば、ネコ、イヌなど）および家畜動物（例えば、ウマ、ウシなど）における５−ＨＴ２Ｃ受容体関連疾患または障害を処置するために、５−ＨＴ２Ｃ受容体モジュレーターなどの活性薬剤を使用するよう考慮することが要求されている。当業者であれば、そのような状況におけるそのような化合物の有用性を容易に理解するはずである。
認識されているように、本明細書に提供されている方法のステップは、任意の特定の回数または任意の特定の順序で実施する必要はない。本発明（複数可）の追加のオブジェクト、利点および新規の特色は、以下のその実施例を検査する際に当業者には明らかとなり、以下の実施例は例示的であることを意図し、限定することを意図するわけではない。
本明細書で開示されている化合物およびそれらの合成は以下の実施例によりさらに例示される。しかし、以下の実施例は、本発明をこれらの実施例の特徴に限定することなく、本発明をさらに定義するために提供される。本明細書に、上記および下記に記載されている化合物は、ＡｕｔｏＮｏｍバージョン２．２、ＣＳ ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａバージョン９．０．７、またはＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ１２．０．２．１０７６に従い命名されている。ある特定の場合、一般的名称が使用され、これらの一般的名称は当業者により認識されていると理解されている。
化学的性質：プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、５ｍｍ ＢＢＦＯプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ−４００に記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で付与され、残留溶媒の信号を基準として使用した。ＮＭＲ略語は以下の通り使用される：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｓ＝広い一重線、ｓｘｔ＝六重線。Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（商標）またはＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ）を使用してマイクロ波照射を行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲル６０ Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）上で実施し、ＰＫ６Ｆシリカゲル６０Å １ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）上で分取薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ ＴＬＣ）を実施し、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を使用してシリカゲルカラム上でカラムクロマトグラフィーを行った。Ｂｕｅｃｈｉ回転式エバポレーター上、減圧下で蒸発させた。パラジウムの濾過のために、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５を使用した。
ＬＣＭＳ仕様：ＨＰＬＣ−Ａｇｉｌｅｎｔ １２００；ポンプ：Ｇ１３１２Ａ；ＤＡＤ：Ｇ１３１５Ｂ；オートサンプラー：Ｇ１３６７Ｂ； Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ−Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９５６Ａ；イオン化供給源：ＥＳＩ；Ｄｒｙｉｎｇ Ｇａｓ Ｆｌｏｗ：１０Ｌ／分；噴霧器の圧：４０ ｐｓｉｇ；乾燥用気体温度：３５０℃；Ｃａｐｉｌｌａｒｙ Ｖｏｌｔａｇｅ：２５００Ｖ）ソフトウエア：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ Ｒｅｖ．Ｂ．０４．０３。
（実施例１）
表Ａの化合物の合成
（実施例１．１）
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド（化合物１）の調製
ステップＡ：メチル３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートの調製
二塩化オキサリルのジクロロメタン（ＤＣＭ）（１．７１２ｍｌ、３．４２５ｍｍｏｌ）中２Ｍ溶液をＤＣＭ（１５ｍＬ）に添加し、氷水槽中で冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５０ｇ、３．４２５ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中メチル１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．５ｇ、２．８５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。溶媒を除去した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）および２０％水性酢酸アンモニウムを添加した。反応混合物を還流下（約７０℃）で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物（有機相）を濃縮した。残渣を９０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製させることによって、白色の固体として、表題化合物を得た（５５１ｍｇ、９５．０％）。
Figure 0006675688
ステップＢ：メチル３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートの調製
メチル３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（５５１ｍｇ、２．７１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（０．６５７ｇ、３．５２５ｍｍｏｌ）を添加し、これに続いて、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７７．３７ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）およびテトラメチレンスルホン（スルホラン、８ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、室温に冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６８２ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）少しずつを添加した。次いで、混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ヘキサン中５０％酢酸エチルで抽出した。有機物を濃縮した。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（３５５ｍｇ、６９．２％）。
Figure 0006675688
ステップＣ：メチル３−メチルインドリン−４−カルボキシレートの調製
氷水槽内のメチル３−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１．２５３ｇ、６．６２２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）（４．０６ｍＬ）中溶液に、トリエチルシラン（４．２３１ｍｌ、２６．４９ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴下添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、水を添加した。飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を用いてｐＨを８に調節した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を濃縮した。残渣を、２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラムは０．１％Ｅｔ３Ｎ／ヘキサンで予め洗浄した）で精製して、オレンジがかった赤色の油として、表題化合物を得た（１．０１３ｇ、８０．０％）。
Figure 0006675688
ステップＤ：２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル７−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレートの調製
メチル３−メチルインドリン−４−カルボキシレート（１．０１３ｇ、５．２９７ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタンアミン臭化水素酸塩（１．３０２ｇ、６．３５７ｍｍｏｌ）の混合物を、１１５℃で一晩加熱した。残渣をメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを有する５〜６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを３０分間）で精製した。次いで、合わせた画分を濃縮して、メチル１−（２−アミノエチル）−３−メチルインドリン−４−カルボキシレートを得た。
Figure 0006675688
上記で得たメチル１−（２−アミノエチル）−３−メチルインドリン−４−カルボキシレートをメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水中３７％ホルムアルデヒド（１．１８３ｍｌ、１５．８９ｍｍｏｌ）を添加し、これに続いてＴＦＡ（１．２１７ｍｌ、１５．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）溶液および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７７６ｍｌ、５．２９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を濃縮した。残渣を、２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色の油として表題化合物を得た（１．２１２ｇ、６６．０％）。
Figure 0006675688
ステップＥ：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボン酸の調製
２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル７−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート（１．２１２ｇ、３．４９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウムの１Ｍ水溶液（１３．９９ｍｌ、１３．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させた。残渣を水で希釈し、５％水性クエン酸でｐＨを３〜４に調節した。オフホワイト色の沈殿物を採取し、乾燥させて、オフホワイト色の固体として、表題化合物を得た（１．１１６ｇ、９６．０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミドの調製
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボン酸（２５ｍｇ、７５．２１μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２．８７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．９７μＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液中に、２，２−ジフルオロエタンアミン（９．１４６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をセミ分取ＨＰＬＣで精製した（０．１％ＴＦＡを有する１５〜８５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを３０分間）。合わせた画分を凍結乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル８−（（２，２−ジフルオロエチル）カルバモイル）−７−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを得、これをジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解した。４Ｍ
ＨＣｌのジオキサン（０．５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮した。残渣をセミ分取ＨＰＬＣで精製した（０．１％ＴＦＡを有する５〜６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを３０分間）。合わせた画分を凍結乾燥して、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（１７ｍｇ、５５．２％）。
Figure 0006675688
（実施例１．２）
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド（化合物２）および（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド（化合物３）の調製
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミドのエナンチオマーを、以下の条件を使用してキラルＨＰＬＣ分離で得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム ２５０×２０ｍｍ（Ｌ×Ｉ．Ｄ．）
流速：１２ｍＬ／分
溶離液：０．１％Ｅｔ３Ｎを有する１２％エタノール／８％ ｍＴＢＥ／８０％ヘキサン検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ
保持時間：最初に溶出するエナンチオマー ２２．０分、２番目に溶出するエナンチオマー ２３．５分
分離後、両方のエナンチオマーをセミ分取ＨＰＬＣでさらに精製した（０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）を有する５〜６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを３０分間）。合わせた画分を凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た。
実施例１．３：Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７，７−ジメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド（化合物６）の調製
ステップＡ：３，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−４−カルボン酸の調製。
３−ヒドラジニル安息香酸（３ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ）を、イソブチルアルデヒド（１．５６４ｇ、２１．６９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、１：１比）中溶液に添加した。反応混合物を６０℃で３時間加熱した。氷水槽内で混合物を冷却した後、沈殿物を採取し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、ベージュ色の固体として、表題化合物を、約９０％純度で得た（２．２１８ｇ）。
Figure 0006675688
ステップＢ：メチル３，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−４−カルボキシレートの調製。
３，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−４−カルボン酸（１ｇ、５．２８５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＤＣＭ：ＭｅＯＨ（７：３）中懸濁液に、（ジアゾメチル）トリメチルシランのエーテル中２Ｍ溶液（３．９６４ｍＬ、７．９２８ｍｍｏｌ）を、窒素下、氷水槽内で滴下添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温めながら、２時間撹拌した。反応物を水でクエンチさせ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色の油状物質として表題化合物を得た（８８８ｍｇ）。
Figure 0006675688
ステップＣ：メチル３，３−ジメチルインドリン−４−カルボキシレートの調製。
メチル３，３−ジメチル−３Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（８８８ｍｇ、４．３６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、窒素下、氷水槽内でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８５２ｇ、８．７３９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで酢酸（１．２５１ｍＬ、２１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温め、２時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機画分を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色の油として、表題化合物を得た（７６１ｍｇ）。
Figure 0006675688
ステップＤ：メチル１−（２−アミノエチル）−３，３−ジメチルインドリン−４−カルボキシレートの調製。
メチル３，３−ジメチルインドリン−４−カルボキシレート（０．４３ｇ、２．０９５ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタンアミン臭化水素酸塩（０．４５１ｇ、２．２００ｍｍｏｌ）を、１２０℃で１５時間、そのまま（すなわち、溶媒無しで）加熱した。固体混合物をＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣで精製した（０．１％ＴＦＡを有する１０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを３０分間）。飽和ＮａＨＣＯ３を使用して、合わせた画分を塩基性ｐＨに調節し、部分的に濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、表題化合物を得た（２４３ｍｇ）。
Figure 0006675688
ステップＥ：２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル７，７−ジメチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレートの調製。
メチル１−（２−アミノエチル）−３，３−ジメチルインドリン−４−カルボキシレート（０．２４ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）および水中３７％ホルムアルデヒド（０．２１６ｍＬ、２．８９９ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．４４４ｍＬ、５．７９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を水性の飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、粗製のメチル７，７−ジメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキシレートを得た。上記で得た粗生成物をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２０４ｍＬ、１．４５０ｍｍｏｌ）を添加し、これに続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７４ｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色の油として、表題化合物を得た（２３３ｍｇ）。
Figure 0006675688
ステップＦ：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７，７−ジメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボン酸の調製。
２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル７，７−ジメチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート（２８０ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウムの水中１Ｍ溶液（４．６６１ｍＬ、４．６６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で一晩撹拌した。３当量追加のＬｉＯＨ溶液およびジオキサン（３ｍＬ）を添加した。反応物を８５℃で５時間加熱した。混合物のｐＨを３〜４に調節した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製した。画分を部分的に濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、ガムとして表題化合物を得た（２００ｍｇ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：化合物６の調製。
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７，７−ジメチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボン酸（２５ｍｇ、７２．１７μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１．１３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．１２μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、２，２−ジフルオロエタンアミン（７．６０５ｍｇ、９３．８２μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をセミ分取ＨＰＬＣで精製した（０．１％ＴＦＡを有する１５〜８５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを３０分間）。合わせた画分を飽和水性ＮａＨＣＯ３で中和し、部分的に濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、次いで濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル８−（（２，２−ジフルオロエチル）カルバモイル）−７，７−ジメチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを得、次いで、これをジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解した。４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（０．５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をセミ分取ＨＰＬＣで精製した（０．１％ＴＦＡを有する５〜６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）。合わせた画分を凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（２０ｍｇ、６５．５％）。
Figure 0006675688
実施例１．４：Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７，１’−シクロブタン］−８−カルボキサミド（化合物７）の調製
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−３−ニトロベンゾエートの調製
２−クロロ−３−ニトロ安息香酸（１．２７８ｇ、６．３４０ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）中懸濁液に、窒素下で１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（４．２２３ｍｌ、１５．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の油として、表題化合物を得た（１．３１２ｇ、８０．３％）。
Figure 0006675688
ステップＢ：ジエチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）マロネートの調製
マロン酸ジエチル（３．６０１ｍｌ、２３．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に、窒素下、室温でＫＯｔＢｕのＴＨＦ中１Ｍ溶液（２３．７２ｍｌ、２３．７２ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−３−ニトロベンゾエート（１．５２８ｇ、５．９３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩加熱し、冷却し、氷水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を濃縮した。残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、油として表題化合物を得た（１．１７ｇ、５１．７％）。
Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ８に対する正確な質量の計算値：３８１．１、測定値ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 0006675688
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−ニトロベンゾエートの調製
ジエチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−ニトロフェニル）マロネート（４００ｍｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（８８．９３ｍｇ、２．０９８ｍｍｏｌ）および水（１８．８９μＬ、１．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で３時間撹拌し、次いで８０℃で一晩撹拌した。氷水を添加した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を濃縮した。残渣を、２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（２２６ｍｇ、６９．７％）。
Figure 0006675688
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（エトキシカルボニル）シクロブチル）−３−ニトロベンゾエートの調製
水素化ナトリウム（０．２０７ｇ、５．１７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁液に、氷水槽内、Ｎ２下で、ＤＭＦ（４ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−ニトロベンゾエート（４００ｍｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで１，３−ジヨードプロパン（０．１７９ｍｌ、１．５５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を濃縮し、残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、油として（１９０ｍｇ、４２．１％）を得た。
Figure 0006675688
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−４’−カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（エトキシカルボニル）シクロブチル）−３−ニトロベンゾエート（１９０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）中溶液に、１０％炭素担持パラジウム（０．１１６ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、バルーンを用いて水素を充填し、次いで、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（７７ｍｇ、５１．８％）。
Figure 0006675688
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−４’−カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル２’−オキソスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−４’−カルボキシレート（７７ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ボランジメチルスルフィドのＴＨＦ中２Ｍ溶液（０．７０４ｍｌ、１．４０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流で２時間加熱した。氷水槽内で混合物を冷却した。メタノール（１ｍＬ）を滴下添加した。反応物を還流で１時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラムをヘキサン中０．１％Ｅｔ３Ｎで予め洗浄した）で精製して、油として表題化合物を得た（３６ｍｇ、４９．３％）。
Figure 0006675688
ステップＧ：１’−（２−アミノエチル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−４’−カルボン酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−４’−カルボキシレート（４４ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタンアミン臭化水素酸塩（４１．７１ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の混合物を１１５℃で一晩加熱した。混合物をメタノールに溶解し、セミ分取ＨＰＬＣで精製した（０．１％ＴＦＡを有する５〜６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを３０分間）。合わせた画分を凍結乾燥して、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（２２ｍｇ、３６．０％）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝２４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＨ：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７，１’−シクロブタン］−８−カルボン酸の調製
１’−（２−アミノエチル）スピロ［シクロブタン−１，３’−インドリン］−４’−カルボン酸（２２ｍｇ、６１．０６μｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）中溶液に、水中３７％ホルムアルデヒド（９．０９１μＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加し、これに続いてＴＦＡ（９．３５１μＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）溶液を添加し、これに続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７．３２ｍｇ、７９．３７μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、５％水性クエン酸でｐＨ４に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して粗製の酸を得、これを、さらに精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＩ：Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７，１’−シクロブタン］−８−カルボキサミドの調製
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−スピロ［［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７，１’−シクロブタン］−８−カルボン酸（１０ｍｇ、２７．９０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５．９０ｍｇ、４１．８５μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．７７７ｕＬ、５５．８０μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、２，２−ジフルオロエタンアミン（２．９ｍｇ、３６．２７μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌した。混合物をセミ分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを有する１０〜８５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを３０分間）で精製した。合わせた画分を凍結乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル８−（（２，２−ジフルオロエチル）カルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−７，１’−シクロブタン］−２（６Ｈ）−カルボキシレートを得、これをジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解した。４Ｍ ＨＣｌのジオキサン（０．５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮した。残渣をセミ分取ＨＰＬＣで精製した（０．１％ＴＦＡを有する５〜６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを３０分間）。合わせた画分を凍結乾燥して、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（８ｍｇ、６５．９％）。
Figure 0006675688
（実施例１．５）
（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド（化合物４）および（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド（化合物５）の調製。
Ａ）Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミドの調製。
ステップＡ：メチル３−アセチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートの調製。
メチル１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（１ｇ、５．７０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、氷水槽内、窒素下で、塩化ジエチルアルミニウムの１Ｍ溶液（８．５６２ｍＬ、８．５６２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、塩化アセチル（０．８１２ｍＬ、１１．４２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を氷水槽内で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、次いでＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加して、ｐＨを７に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト色の固体として、表題化合物を得た（１．１８ｇ）。
Figure 0006675688
ステップＢ：メチル３−エチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートの調製。
メチル３−アセチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．８４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、窒素下、氷水槽内で、水素化ホウ素ナトリウム（０．１３９ｇ、３．６８３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０．７００ｍＬ、５．５２４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温に温めながら、２時間撹拌した。反応物を氷水と５％水性ＮａＨＣＯ３の混合物に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、油として、表題化合物を得た（３２０ｍｇ）。
Figure 0006675688
ステップＣ：メチル３−エチルインドリン−４−カルボキシレートの調製。
メチル３−エチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（３２０ｍｇ、１．５７５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中溶液に、氷水槽内、窒素下で、ボランＴＨＦ複合体の１Ｍ溶液（２．６７７ｍＬ、２．６７７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を３０分間撹拌した。２０％ＮａＯＨ溶液を添加して、混合物を中和した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製した。合わせた画分を飽和したＮａＨＣＯ３で中和し、部分的に濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、黄色の油として、表題化合物を得た（２７０ｍｇ）。
Figure 0006675688
ステップＤ：メチル１−（２−アミノエチル）−３−エチルインドリン−４−カルボキシレートの調製。
メチル３−エチルインドリン−４−カルボキシレート（２０５ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタンアミンヒドロブロミド（０．２４６ｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）を１２０℃で１５時間加熱した。混合物をメタノールに溶解し、ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た（１４８ｍｇ）。
Figure 0006675688
ステップＥ：２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル７−エチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレートの調製。
メチル１−（２−アミノエチル）−３−エチルインドリン−４−カルボキシレート２，２，２−トリフルオロアセテート（１４０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）および水中３７％ホルムアルデヒド（８６．３０μｌ、１．１５９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．１４８ｍＬ、１．９３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を飽和したＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、粗製のメチル７−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキシレートを得た。上記で得た粗生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（８１．４３μｌ、０．５８０ｍｍｏｌ）を添加し、これに続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１０ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、油として表題化合物を得た（９２ｍｇ）。
Figure 0006675688
ステップＦ：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボン酸の調製。
２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル７−エチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート（９２ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に水酸化リチウムの１Ｍ水溶液（１．５３１ｍＬ、１．５３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で一晩撹拌した。５％クエン酸溶液を添加して、混合物のｐＨを３〜４に調節した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機画分を濃縮して、ガムとして、表題化合物を得た（９０ｍｇ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＧ：Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミドの調製
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８２．２７ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０．２３μｌ、０．２８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、２，２−ジフルオロエタンアミン（１７．５５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗製物をセミ分取ＨＰＬＣで精製した（０．１％ＴＦＡを有する１５〜８５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを３０分間）。合わせた画分を凍結乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル８−（（２，２−ジフルオロエチル）カルバモイル）−７−エチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを得、これをジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（０．５ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮した。残渣をセミ分取ＨＰＬＣで精製した（０．１％ＴＦＡを有する５〜６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを３０分間）。合わせた画分を凍結乾燥して、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（４０ｍｇ）。
Figure 0006675688
Ｂ）Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミドのエナンチオマーを、以下の条件を使用して、キラルＨＰＬＣ分離で得た。
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム ２５０×２０ｍｍ（Ｌ×Ｉ．Ｄ．）
流速：１０ｍＬ／分
溶離液：０．１％Ｅｔ３Ｎを有する１５％エタノール／ヘキサン
検出器：ＵＶ ２５４ｎｍ
保持時間：最初に溶出するエナンチオマー １８．３分、２番目に溶出するエナンチオマー ２０．５分
分離後、両方のエナンチオマーをさらにセミ分取ＨＰＬＣで精製した（０．１％ＴＦＡを有する５〜５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを３０分間）。合わせた画分を凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として、表題化合物を得た。
実施例１．６：（Ｓ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド（化合物８および９）の調製。
ステップＡ：メチル３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）インドリン−４−カルボキシレートの調製。
メチル１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．４０ｇ、２．２８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡＡ（０．３１７ｍＬ、２．２８３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。沈殿物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（２２０ｍｇ）。
Figure 0006675688
ステップＢ：メチル３−（２，２，２−トリフルオロエチル）インドリン−４−カルボキシレートの調製。
メチル３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．４１２ｍＬ、１８．４４ｍｍｏｌ）中溶液に、氷浴内、Ｎ２下で、トリエチルシラン（０．５８９ｍＬ、３．６８７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を２３℃で１５時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（４０ｍｇ）。
Figure 0006675688
ステップＣ：メチル１−（２−アミノエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）インドリン−４−カルボキシレートの調製。
メチル３−（２，２，２−トリフルオロエチル）インドリン−４−カルボキシレート（０．０４０ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタンアミン．ＨＢｒ（３４．７８ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の混合物を１２２℃で１５時間加熱した。混合物を２Ｍ ＨＣｌに溶解し、ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た（２０ｍｇ）。
Figure 0006675688
ステップＤ：メチル７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキシレートの調製。
メチル１−（２−アミノエチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）インドリン−４−カルボキシレートトリフルオロ酢酸（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（４．３２７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１１．０４μｌ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た（６０ｍｇ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝３１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＥ：２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレートの調製。
メチル７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキシレートトリフルオロ酢酸（６０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７８．１０μｌ、０．５６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３０．５７ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を２３℃で２時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＮａＯＨで抽出した。有機抽出物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（４４ｍｇ）。
Figure 0006675688
ステップＦ：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボン酸の調製。
２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート（０．０４４ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中溶液に、５Ｍ水酸化ナトリウム（４０．３５μＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を４Ｍ塩化水素（４９．９０μＬ、０．２００ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を１０分間撹拌した。混合物を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミドの調製。
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボン酸（１０ｍｇ、１９．９８μｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエタンアミン（２．７０３μＬ、２３．９８μｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（８．３５５μＬ、５９．９４μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．２ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１１．４０ｍｇ、２９．９７μｍｏｌ）を添加した。反応物を２３℃で１５時間撹拌した。混合物をＨＰＬＣで精製して、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル８−（（２，２−ジフルオロエチル）カルバモイル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６４．２［Ｍ＋１］＋。
次いで、上記固体をＨＣｌの１．２５Ｍメタノール溶液（２ｍＬ）に溶解した。反応物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮して表題化合物を得た。
Figure 0006675688
化合物８および９、すなわち、Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミドの（Ｓ）および（Ｒ）エナンチオマーを、超臨界流体クロマトグラフィーを使用して分離して得た。
（実施例２）
安定した細胞株の生成
標準的な分子生物学ツールを使用して、目的の受容体をコードするプラスミドＤＮＡを生成する。プラスミドは通常、目的の受容体に対するコード配列が挿入されているマルチ−クローニングサイト、宿主細胞に導入される際に受容体の発現を促進するプロモーター、および抗生剤耐性を付与するタンパク質を宿主細胞に産生させる耐性遺伝子配列を含有する。一般的に使用されるプロモーターはサイトメガロウイルスプロモーター（ＣＭＶ）であり、一般的に使用される耐性遺伝子はネオマイシンに耐性を付与するネオ遺伝子である。リポフェクションまたはエレクトロポレーションなどの方法を使用して、プラスミドＤＮＡを親細胞に導入する（一般的に使用される細胞株はＣＨＯ−Ｋ１およびＨＥＫ２９３を含む）。次いで、細胞を１〜２日間培養物中で回復させる。この時点で細胞培養培地に、選択薬剤（例えば、発現プラスミドがネオ遺伝子を含有している場合にはネオマイシン）を、プラスミドＤＮＡを取り込まなかった、したがってネオマイシン耐性にならなかったいずれの細胞をも死滅させるのに十分な濃度で添加する。
一時的形質移入は、プラスミドＤＮＡを細胞に導入するのに効率的な方法であるため、培養物中の多数の細胞は最初にネオマイシン耐性を示す。いくつかの細胞分裂にわたって、プラスミドによってコードされているタンパク質の発現は典型的に失われ、大部分の細胞は最終的に抗生剤により死滅させられることになる。しかし、少数の細胞において、プラスミドＤＮＡが染色体性ＤＮＡにランダムに組み込まれ得る。プラスミドＤＮＡが、ネオ遺伝子の継続した発現を可能にする方式で組み込まれた場合、これらの細胞は永久的にネオマイシン耐性となる。典型的には、形質移入された細胞を２週間培養した後、残りの細胞の大部分は、このように組み込まれたプラスミドを有する細胞となる。
生成した細胞の安定したプールは極めて不均一であり、大いに異なるレベルの受容体を発現し得る（または受容体を全く発現しない）。これらのタイプの細胞集団は目的の受容体に対して適当なアゴニストで刺激された場合、機能的な応答を提供し得るが、それらは、通常、高い発現レベルにより引き起こされる余剰受容体作用を考慮すると慎重な薬理学的研究には適切ではない。
したがって、クローン細胞株は、この細胞集団から誘導される。１つのウェル当たり１個の細胞という密度で、細胞をマルチ−ウェルプレートにプレーティングする。細胞プレーティング後、プレートを検査し、１個より多くの細胞を含有するウェルを排除する。次いで、細胞をある期間培養し、ネオマイシンの存在下で継続して分割するものは、評価に対して十分な細胞が存在するようになるまで、最終的には、より大きな培養容器へと拡大させる。
細胞の評価
細胞を評価するための多くの方法を使用することができる。機能アッセイにおける特徴付けから、一部の細胞がアゴニストの効力および有効性を誇張することが明らかとなることもあり、これは余剰受容体の存在を示す可能性がある。放射リガンド結合アッセイにおける評価のための細胞膜の調製により、膜受容体密度の定量的決定が可能となる。細胞表面受容体密度の評価はまた、受容体、または通常ＧＰＣＲに対してＮ末端にある、受容体に改変することができるエピトープタグに対する抗体を使用したフローサイトメトリーで実施することができる。フローサイトメトリー法は、クローンの細胞集団が均一の方式で受容体を発現するかどうか決定し（こうなると予想されるが）、各クローン細胞集団間での相対的な発現レベルを定量することを可能にする。しかし、この方法は絶対的受容体発現レベルを提供しない。
細胞株が余剰受容体作用を含まないことを目的とする場合、受容体発現は、低く（評価した他のクローンと比較して）および均一（フローサイトメトリー評価が可能な場合）であるはずである。機能アッセイにおいて、適切なクローンは他のクローンよりも低いアゴニスト効力を産生する（すなわち、より高いＥＣ５０値）。部分アゴニストが使用可能な場合、余剰受容体の非存在は完全アゴニストと比較して低い有効性に反映されるのに対して、より高い受容体発現レベルを有する細胞は部分アゴニスト有効性を誇張する。高い受容体レベルを発現する細胞において、部分アゴニストは完全アゴニストよりも低い有効性をもはや示し得ない。
目的の受容体と不可逆的に結合するまたは共有結合により相互作用する薬剤が使用可能である場合、いかなる余剰受容体も含有しない細胞株の処理は、放射リガンド結合で測定される使用可能な受容体密度を低減させるはずであり、アゴニストに対する機能的応答の規模を低減させ得る。しかし、受容体密度の低減は、アゴニスト効力または部分アゴニスト有効性の低減をもたらすことなく生じるはずである。
（実施例３）
放射リガンド結合アッセイのための膜調製物。
表Ａの化合物に対して、以下の手順を使用した。組換え型５−ＨＴ２受容体を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を収集し、氷冷のリン酸緩衝食塩水、ｐＨ７．４（ＰＢＳ）中に懸濁させ、次いで、４℃で、４８，０００ｇで２０分間遠心分離した。次いで、生成した細胞ペレットを、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４および０．１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する洗浄緩衝液中に再懸濁させ、Ｂｒｉｎｋｍａｎ Ｐｏｌｙｔｒｏｎを使用して氷上でホモジナイズし、遠心分離した（４℃で、４８，０００ｇで２０分間）。次いで、ペレットを２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４中に再懸濁させ、氷上でホモジナイズさせ、遠心分離した（４℃で、４８，０００ｇで２０分間）。粗製の膜ペレットは、放射リガンド結合アッセイに使用するまで、−８０℃で貯蔵した。
（実施例４）
放射リガンド結合アッセイ。
表Ａの化合物に対して、以下の手順を使用した。市販の５−ＨＴ２受容体アゴニスト［１２５Ｉ］ＤＯＩを放射リガンドとして使用して放射リガンド結合アッセイを実施し、１０μＭの飽和濃度での非標識のＤＯＩの存在下で、非特異性結合を決定した。競合実験は、実施例３に記載されているように得た、ＨＥＫ２９３細胞膜を発現する５−ＨＴ２受容体（１５〜２５μｇの膜タンパク質／ウェル）および０．４〜０．６ｎＭの最終アッセイ濃度での放射リガンドを使用した。実験は、９５μＬのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２）、５０μＬの膜、５０μＬの放射リガンドストック、および５μＬの試験化合物（アッセイ緩衝液中で希釈した）の９６−ウェルマイクロタイタープレートへの添加を含み、次いでこれらを室温で１時間インキュベートした。９６−ウェルのＰａｃｋａｒｄ濾過装置を減圧下で使用するＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｆ／Ｃ濾過プレートを介した急速な濾過によりアッセイインキュベーションを終結し、これに続いて、氷冷したアッセイ緩衝液で３回洗浄した。次いで、プレートを４５℃で最低２時間乾燥させた。最後に、２５μＬのＢｅｔａＳｃｉｎｔ（商標）シンチレーションカクテルを各ウェルに添加し、プレートをＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）シンチレーションカウンターでカウントした。各競合実験において、試験化合物は１０通りの濃度で投薬し、各試験濃度において３重の測定を行った。
５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ２Ｂ、および５−ＨＴ２Ａ受容体における、表Ａの化合物に対して観察されたＤＯＩ結合Ｋｉ値が表Ｂに列挙されている。
Figure 0006675688
（実施例５）
ＩＰ蓄積アッセイ。
組換え型５−ＨＴ２受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、滅菌のポリ−Ｄ−リシン−コーティングした９６−ウェルマイクロタイタープレート（３５，０００細胞／ウェル）に添加し、ミオイノシトールを含まないＤＭＥＭ中［３Ｈ］イノシトール０．６μＣｉ／ウェルで１８時間標識した。組み込まれていない［３Ｈ］イノシトールを吸引で除去し、ＬｉＣｌ（最終１０ｍＭ）およびパルギリン（最終１０μＭ）を補充した新鮮な、ミオイノシトールを含まないＤＭＥＭで置き換えた。次いで、連続希釈試験化合物を添加し、インキュベーションを３７℃で２時間行った。次いで、氷冷の０．１Ｍギ酸を添加して細胞を溶解させることでインキュベーションを終結し、これに続いて−８０℃で冷凍した。解凍後、ＡＧ１−Ｘ８イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を使用して、全部の［３Ｈ］イノシトールホスフェートを［３Ｈ］イノシトールから分離し、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）シンチレーションカウンターを使用して、シンチレーションカウンティングにより［３Ｈ］イノシトールホスフェートを測定した。１０通りの異なる濃度を使用して全ＥＣ５０の決定を実施し、各試験濃度で３重の測定を行った。５−ＨＴ２受容体における表Ａのいくつかの化合物に対して観察されたＩＰ蓄積ＥＣ５０値が表Ｃに列挙されている。
Figure 0006675688
（実施例６）
雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおける食物摂取に対する化合物の作用。
温度および湿気の制御された環境内（１２時間：１２時間の明：暗サイクル、０６００時に照明をつける）で、雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜３００ｇ）を１ケージ当たり３匹飼育した。試験前日の１６００時に、ラットを新鮮なケージ内に配置し、食物を除去した。試験当日、１０００時に、グリッド床を有する個体用ケージ内に、食物へのアクセス無しに、ラットを配置した。１１３０時、強制経口投与（ＰＯ、１ｍＬ／ｋｇであり、２ｍｇ／Ｋｇまたは１０ｍｇ／Ｋｇの量の試験化合物）を介して食物提示の３０分前、ラット（ｎ＝８）に、ビヒクル（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）または試験化合物のいずれかを投与した。薬物投与から６０分後の食物摂取を測定した（食物提示の３０分後）。
図１に示されているように、プラセボと比較して、化合物１が１０ｍｇ／Ｋｇ投与された場合、特に１時間後および２時間後、累積的な食物摂取は有意に減少した。４時間後、差異は減少した。この減少は、時間の経過による化合物１の代謝に関係すると考えられている。
開示された方法の他の使用が、中でも、本特許文書の概説に基づき、当業者には明らかとなろう。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
以下の表の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択される化合物。
Figure 0006675688
Figure 0006675688
 （項目２）
項目１に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアを含む薬学的組成物。
（項目３）
タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止または軽減することを補助するための方法であって、
項目１に記載の化合物または項目２に記載の組成物の有効量を前記個体に処方および／または投与するステップを含む、方法。
（項目４）
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体による、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御するための方法であって、
項目１に記載の化合物または項目２に記載の組成物の有効量を前記個体に処方および／または投与するステップを含む、方法。
（項目５）
ニコチン依存、嗜癖および／または離脱を処置しようと試みている個体における、ニコチン依存、嗜癖および／または離脱に対する処置の方法であって、
項目１に記載の化合物または項目２に記載の組成物の有効量を前記個体に処方および／または投与するステップを含む、方法。
（項目６）
ニコチンの使用を中止しようと試みている個体による、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
項目１に記載の化合物または項目２に記載の組成物の有効量を前記個体に処方および／または投与するステップを含む、方法。
（項目７）
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体による、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体による、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体による、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
初期ＢＭＩ≧２７ｋｇ／ｍ ２ を有する個体を選択することと、
項目１に記載の化合物または項目２に記載の組成物の有効量を前記個体に少なくとも１年の間処方および／または投与することと
を含む、方法。
（項目８）
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体による、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体による、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体による、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
項目１に記載の化合物または項目２に記載の組成物を個体に投与することと、
前記投与中、ＢＭＩについて前記個体をモニタリングすることと、
前記投与中、前記個体のＢＭＩが＜１８．５ｋｇ／ｍ ２ となった場合、前記投与を中断することと
を含む、方法。
（項目９）
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体による、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体による、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体による、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
項目１に記載の化合物または項目２に記載の組成物を、初期ＢＭＩ≦２５ｋｇ／ｍ ２ を有する個体に投与することと、
前記投与中、体重について前記個体をモニタリングすることと、
前記投与中、前記個体の体重が約１％より多く減少した場合、前記投与を中断することとを含む、方法。
（項目１０）
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体による、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体による、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体による、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる方法であって、
項目１に記載の化合物または項目２に記載の組成物を個体に投与することと、
前記投与中、体重について前記個体をモニタリングすることと、
前記投与中、前記個体の体重が約１ｋｇより多く減少した場合、前記投与を中断することと
を含む、方法。
（項目１１）
前記個体に、補助的薬剤も処方され、および／または投与される、項目３から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、
タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、
喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体による、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体による、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、
ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、または
ニコチンの使用を中止しようと試みている個体による、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる
方法における使用のための、項目１に記載の化合物または項目２に記載の組成物。
（項目１３）
タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、
タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、
喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、
タバコの喫煙を中止しようと試みている個体による、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体による、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、
ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、または
ニコチンの使用を中止しようと試みている個体による、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる
ための医薬の製造における項目１に記載の化合物または項目２に記載の組成物。
（項目１４）
それを必要とする個体において、食物摂取を減少させるための方法であって、項目１に記載の化合物または項目２に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
（項目１５）
それを必要とする個体において満腹を誘発するための方法であって、項目１に記載の化合物または項目２に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
（項目１６）
それを必要とする個体における肥満の処置のための方法であって、項目１に記載の化合物または項目２に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
（項目１７）
それを必要とする個体における肥満の予防のための方法であって、項目１に記載の化合物または項目２に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
（項目１８）
それを必要とする個体における体重管理のための方法であって、項目１に記載の化合物または項目２に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
（項目１９）
それを必要とする個体における２型糖尿病の処置のための方法であって、項目１に記載の化合物または項目２に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
（項目２０）
それを必要とする個体における２型糖尿病の予防のための方法であって、項目１に記載の化合物または項目２に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
（項目２１）
それを必要とする個体における薬物およびアルコール嗜癖の処置のための方法であって、項目１に記載の化合物または項目２に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
（項目２２）
アルコール嗜癖の処置のための項目２１に記載の方法。
（項目２３）
薬物嗜癖の処置のための項目２１に記載の方法。
（項目２４）
それを必要とする個体における発作性疾患の処置のための方法であって、項目１に記載の化合物または項目２に記載の組成物の治療有効量を前記個体に投与することを含む、方法。
（項目２５）
前記発作性疾患がてんかんである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記発作性疾患がドラベ症候群である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
療法によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための、項目１に記載の化合物または項目２に記載の組成物。
（項目２８）
項目１に記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアを混和することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセス。

Claims (30)

  1. 以下の表の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、および溶媒和物から選択される化合物。
    Figure 0006675688
    Figure 0006675688
  2. 前記化合物が、（Ｒ）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−７−メチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｈｉ］インドール−８−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  3. 請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、ならびに薬学的に許容されるキャリアを含む薬学的組成物。
  4. タバコ製品の使用を中止または軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止または軽減することを補助するための、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項３に記載の薬学的組成物を含む組成物であって、
    前記組成物は、前記個体に処方および／または投与されることを特徴とする、組成物。
  5. タバコの喫煙を中止しようと試みている個体による、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御するための、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項３に記載の薬学的組成物を含む組成物であって、
    前記組成物は、前記個体に処方および／または投与されることを特徴とする、組成物。
  6. ニコチン依存、嗜癖および／または離脱を処置しようと試みている個体における、ニコチン依存、嗜癖および／または離脱に対する処置における使用のための、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項３に記載の薬学的組成物を含む組成物であって、
    前記組成物は、前記個体に処方および／または投与されることを特徴とする、組成物。
  7. ニコチンの使用を中止しようと試みている個体による、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させるための、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項３に記載の薬学的組成物を含む組成物であって、
    前記組成物は、前記個体に処方および／または投与されることを特徴とする、組成物。
  8. タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体による、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体による、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体による、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させるための、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項３に記載の薬学的組成物を含む組成物であって、
    前記個体は、初期ＢＭＩ≧２７ｋｇ／ｍ ２ を有しており、
    前記組成物は、前記個体に少なくとも１年の間処方および／または投与されることを特徴とする、組成物。
  9. タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体による、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体による、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体による、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させるための、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項３に記載の薬学的組成物を含む組成物であって、
    前記組成物は、個体に投与されることを特徴とし、
    前記個体は、前記投与中、ＢＭＩについてモニタリングされ、
    前記投与は、前記投与中、前記個体のＢＭＩが＜１８．５ｋｇ／ｍ２となった場合に中断されることを特徴とする、組成物。
  10. タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体による、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体による、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体による、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させるための、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項３に記載の薬学的組成物を含む組成物であって、
    前記組成物は、初期ＢＭＩ≦２５ｋｇ／ｍ２を有する個体に投与されることを特徴とし、
    前記個体は、前記投与中、体重についてモニタリングされ、
    前記投与は、前記投与中、前記個体の体重が約１％より多く減少した場合に中断されることを特徴とする、組成物。
  11. タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体による、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体による、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、またはニコチンの使用を中止しようと試みている個体による、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させるための、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項３に記載の薬学的組成物を含む組成物であって、
    前記組成物は、個体に投与されることを特徴とし、
    前記個体は、前記投与中、体重についてモニタリングされ、
    前記投与は、前記投与中、前記個体の体重が約１ｋｇより多く減少した場合に中断されることを特徴とする、組成物。
  12. 前記組成物が、補助的薬剤との併用で処方され、および／または投与されることを特徴とする、請求項４から１１のいずれか一項に記載の組成物。
  13. タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、
    タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、
    喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、
    タバコの喫煙を中止しようと試みている個体による、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、
    タバコの喫煙を中止しようと試みている個体による、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、
    ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、または
    ニコチンの使用を中止しようと試みている個体による、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる
    方法における使用のための、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項３に記載の薬学的組成物を含む組成物。
  14. タバコの喫煙頻度を低減させようと試みている個体において、タバコの喫煙頻度を低減させる、
    タバコ製品の使用を中止もしくは軽減しようと試みている個体において、タバコ製品の使用を中止もしくは軽減することを補助する、
    喫煙を中止することおよび関連する体重増加を予防することを補助する、
    タバコの喫煙を中止しようと試みている個体による、喫煙中止と関連付けられる体重増加を制御する、タバコの喫煙を中止しようと試みている個体による、喫煙中止と関連付けられる体重増加を低減させる、
    ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置しようと試みている個体において、ニコチン依存、嗜癖および／もしくは離脱を処置する、または
    ニコチンの使用を中止しようと試みている個体による、ニコチンの使用の再発の可能性を低減させる
    ための医薬の製造における使用のための、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項３に記載の薬学的組成物を含む組成物。
  15. それを必要とする個体において、食物摂取を減少させるための、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項３に記載の薬学的組成物を含む組成物。
  16. それを必要とする個体において満腹を誘発するための、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項３に記載の薬学的組成物を含む組成物。
  17. それを必要とする個体における肥満の処置のための、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項３に記載の薬学的組成物を含む組成物。
  18. それを必要とする個体における肥満の予防のための、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項３に記載の薬学的組成物を含む組成物。
  19. それを必要とする個体における体重管理のための、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項３に記載の薬学的組成物を含む組成物。
  20. それを必要とする個体における２型糖尿病の処置のための、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項３に記載の薬学的組成物を含む組成物。
  21. それを必要とする個体における２型糖尿病の予防のための、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項３に記載の薬学的組成物を含む組成物。
  22. それを必要とする個体における薬物およびアルコール嗜癖の処置のための、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項３に記載の薬学的組成物を含む組成物。
  23. アルコール嗜癖の処置のための請求項２２に記載の組成物。
  24. 薬物嗜癖の処置のための請求項２２に記載の組成物。
  25. それを必要とする個体における発作性疾患の処置のための、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項３に記載の薬学的組成物を含む組成物。
  26. 前記発作性疾患がてんかんである、請求項２５に記載の組成物。
  27. 前記発作性疾患がドラベ症候群である、請求項２５に記載の組成物。
  28. 尿失禁の処置のための、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項３に記載の薬学的組成物を含む組成物。
  29. 療法によるヒトまたは動物の身体の処置のための方法における使用のための、請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項３に記載の薬学的組成物を含む組成物。
  30. 請求項１または請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、および薬学的に許容されるキャリアを混和することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセス。
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