BR112017023088B1

BR112017023088B1 - Compostos agonistas do receptor 5-ht2c, composição farmacêutica,seu processo de preparação e seus usos

Info

Publication number: BR112017023088B1
Application number: BR112017023088-7A
Authority: BR
Inventors: Albert S. Ren; Graeme Semple; Xiuwen Zhu; Carleton R. Sage
Original assignee: Arena Pharmaceuticals, Inc
Priority date: 2015-04-27
Filing date: 2016-04-26
Publication date: 2023-10-03
Also published as: EP3288946A1; JP2018519251A; EP3288946B1; EA201792356A1; CA3002544A1; HK1244005B; KR102275505B1; NZ737412A; JP6675688B2; ES2757922T3; DK3288946T3; US20180186797A1; PT3288946T; AU2016255009B2; IL255171A0; CN107873030A; HRP20192044T1; US10392390B2; CA3002544C; AU2016255009A1

Abstract

agonistas do receptor 5-ht2c e composições e métodos de uso. fornecidos em algumas modalidades são compostos contidos neste documento. também são fornecidos em algumas modalidades métodos para o controle de peso, indução da saciedade e diminuição da ingestão de alimentos, e para prevenção e tratamento de obesidade, ganho de peso induzido por antipsicóticos, diabetes tipo 2, síndrome de prader-willi, dependência de tabaco/nicotina, vício de drogas, vício de álcool, risco patológico, síndrome de deficiência de recompensa e vício sexual), distúrbios do espectro obsessivo-compulsivo e distúrbios do controle de impulsos (incluindo o ato de roer unhas e onicofagia), distúrbios do sono (incluindo insônia, arquitetura fragmentada do sono e distúrbios do sono de ondas lentas), incontinência urinária, distúrbios psiquiátricos (incluindo esquizofrenia, anorexia nervosa e bulimia nervosa), doença de alzheimer, disfunção sexual, disfunção erétil, epilepsia, distúrbios do movimento (incluindo parkinsonismo e distúrbios do movimento induzido por antipsicóticos), hipertensão, dislipidemia, doença hepática gordurosa não alcoólica, doença renal relacionada com a obesidade e apneia do sono.

Description

[001] A obesidade é um distúrbio potencialmente letal em que há um risco aumentado de morbidez e mortalidade decorrentes de doenças concomitantes tais como diabetes tipo II, hipertensão, acidente vascular cerebral, câncer e doença da vesícula biliar.

[002] A obesidade é agora um importante problema de saúde no mundo ocidental e cada vez mais em alguns países do terceiro mundo. O aumento do número de pessoas obesas deve-se grandemente à crescente preferência por alimentos com alto teor de gordura, mas também à diminuição da atividade na vida de muitas pessoas. Atualmente, cerca de 30% da população dos EUA é agora considerada como obesa.

[003] Se alguém é classificado como gordo ou obeso é geralmente determinado com base no índice de massa corporal (IMC) que é calculado mediante a divisão do peso corporal (kg) pela altura quadrada (m2). Assim, as unidades do IMC são kg/m2 e é possível calcular a faixa de IMC associada à mortalidade mínima em cada década de vida. O excesso de peso é definido como um IMC na faixa de 25 a 30 kg/m2, e a obesidade como um IMC maior do que 30 kg/m2 (ver a tabela abaixo). Classificação do Peso através do Índice de Massa Corporal (IMC)

[004] Quando o IMC aumenta, existe um risco aumentado de morte por uma variedade de causas que são independentes de outros fatores de risco. As doenças mais comuns associadas à obesidade são doenças cardiovasculares (particularmente hipertensão), diabetes (a obesidade agrava o desenvolvimento de diabetes), doença da vesícula biliar (particularmente câncer) e doenças de reprodução. A força da ligação entre a obesidade e as condições específicas varia. Um das mais fortes é a ligação com o diabetes tipo 2. O excesso de gordura corporal está por trás de 64% dos casos de diabetes nos homens e 77% dos casos em mulheres (Seidell, Semin Vasc Med 5:314 (2005)). A pesquisa mostrou que mesmo uma redução modesta no peso corporal pode corresponder a uma redução significativa no risco de desenvolver doença cardíaca coronária.

[005] No entanto, há problemas com a definição do IMC na medida em que não se leva em consideração a proporção da massa corporal que é muscular em relação à gordura (tecido adiposo). Para explicar isso, a obesidade também pode ser definida com base no teor de gordura corporal: mais de 25% nos homens e mais de 30% nas mulheres.

[006] A obesidade aumenta consideravelmente o risco de desenvolver também doenças cardiovasculares. A insuficiência coronariana, doença ateromatosa e insuficiência cardíaca estão na vanguarda das complicações cardiovasculares induzidas pela obesidade. Estima-se que se toda a população tivesse um peso ideal, o risco de insuficiência coronariana diminuiria em 25% e o risco de insuficiência cardíaca e de acidentes vasculares cerebrais diminuiria em 35%. A incidência de doenças coronárias é dobrada em indivíduos com menos de 50 anos de idade com 30% de sobrepeso. O paciente com diabetes enfrenta uma expectativa de vida reduzida de 30%. Após 45 anos, as pessoas com diabetes são ao redor de três vezes mais propensas do que as pessoas sem diabetes a terem doenças cardíacas significativas e até cinco vezes mais chances de ter um acidente vascular cerebral. Essas descobertas enfatizam as inter- relações entre os fatores de risco para diabetes e doença cardíaca coronária e o valor potencial de uma abordagem integrada para a prevenção dessas condições com base na prevenção da obesidade (Perry, I. J., et al., BMJ 310, 560-564 (1995)).

[007] O diabetes também tem sido implicado no desenvolvimento de doenças renais, doenças oculares e problemas no sistema nervoso. A doença renal, também chamada de nefropatia, ocorre quando o "mecanismo de filtro" do rim é danificado e a proteína vaza para a urina em quantidades excessivas e eventualmente o rim falha. O diabetes também é uma das principais causas de danos à retina na parte de trás do olho e aumenta o risco de catarata e glaucoma. Finalmente, o diabetes está associado ao dano nervoso, especialmente nas pernas e nos pés, o que interfere na capacidade de sentir dor e contribui para infecções graves. Tomados em conjunto, as complicações do diabetes são uma das principais causas de morte do país.

[008] A primeira linha de tratamento é oferecer orientação sobre dieta e estilo de vida aos pacientes tais como reduzir o teor de gordura da sua dieta e aumentar a sua atividade física. No entanto, muitos pacientes acham isso difícil e precisam de ajuda adicional da terapia de medicamentos para manter os resultados desses esforços.

[009] A maioria dos produtos atualmente comercializados não teve êxito como tratamentos para a obesidade por causa de uma falta de eficácia ou perfis inaceitáveis de efeitos colaterais. O produto fármaco mais bem sucedido até agora foi o agonista de 5- hidroxitriptamina (5-HT) d-fenfluramina (Redux™) de atuação indireta, mas os relatórios de defeitos valvares cardíacos em até um terço dos pacientes levaram à sua retirada pelo FDA em 1998.

[0010] Além disso, dois medicamentos foram lançados nos EUA e na Europa: orlistat (Xenical™), um fármaco que previne a absorção de gordura pela inibição da lipase pancreática e a sibutramina (Reductil™), um inibidor da reabsorção de 5-HT/noradrenalina. No entanto, os efeitos colaterais associados a estes produtos podem limitar a sua utilidade a longo prazo. O tratamento com Xenical é relatado de induzir sofrimento gastrointestinal em alguns pacientes, enquanto que a sibutramina tem sido associada à pressão arterial elevada em alguns pacientes.

[0011] A neurotransmissão de serotonina (5-HT) desempenha um papel importante em numerosos processos fisiológicos nos distúrbios tanto físicos quanto psiquiátricos. A 5-HT tem sido implicada na regulação do comportamento alimentar. Acredita-se que a 5-HT funcione através da indução de um sentimento de saciedade, de tal modo que um indivíduo com 5-HT melhorado pare de comer mais cedo e menos calorias sejam consumidas. Demonstrou-se que uma ação estimuladora do 5-HT sobre o receptor de 5-HT2C desempenha um papel importante no controle da alimentação e no efeito antiobesidade da d-fenfluramina. Visto que o receptor de 5-HT2C é expresso em alta densidade no cérebro (notavelmente nas estruturas límbicas, vias extrapiramidais, tálamo e hipotálamo, isto é, núcleo hipotalâmico paraventricular e núcleo hipotalâmico dorsomedial, e predominantemente no plexo coroide) e é expresso em baixa densidade ou está ausente nos tecidos periféricos, os compostos aqui fornecidos podem ser um agente antiobesidade mais eficaz e seguro. Além disso, os camundongos neutralizados de 5-HT2C ficam com excesso de peso em comprometimento cognitivo e suscetibilidade à convulsão.

[0012] Acredita-se que o receptor de 5-HT2C pode desempenhar um papel no transtorno obsessivo compulsivo, algumas formas de depressão e epilepsia. Consequentemente, os agonistas podem ter propriedades antipânico e propriedades úteis para o tratamento da disfunção sexual.

[0013] Em suma, o receptor de 5-HT2C é um alvo de receptor para o tratamento de obesidade e distúrbios psiquiátricos, e pode-se observar que existe uma necessidade com relação a agonistas de 5- HT2C que diminuem com segurança a ingestão de alimentos e o peso corporal.

[0014] O receptor de 5-HT2C é um dos 14 subtipos distintos de receptores de serotonina. Dois receptores que estão intimamente relacionados com o receptor de 5-HT2C são os receptores de 5-HT2A e 5-HT2B, que compartilham uma homologia de sequência considerável. Acredita-se que a ativação de receptores centrais de 5-HT2A é uma causa de vários efeitos adversos no sistema nervoso central de drogas não seletivas serotonérgicas, incluindo mudanças na percepção e alucinações. A ativação de receptores de 5-HT2B localizados no sistema cardiovascular é a hipótese de resultar em doença valvular cardíaca e hipertensão pulmonar associada ao uso de fenfluramina e vários outros medicamentos que atuam através de mecanismos serotonérgicos.

[0015] O Lorcaserin (divulgado na publicação de patente PCT WO 2003/086303) é um agonista do receptor de 5-HT2C e mostra eficácia na redução da obesidade em modelos animais e seres humanos. Em dezembro de 2009, a Arena Pharmaceuticals submeteu uma New Drug Application, ou NDA, para lorcaserin na US Food and Drug Administration (FDA). A submissão da NDA se baseia em um extenso pacote de dados do programa de desenvolvimento clínico de lorcaserina que inclui 18 exames clínicos totalizando 8.766 pacientes. O programa de exame clínico central da fase 3 avaliou cerca de 7.200 pacientes tratados por até dois anos e, mostrou-se que a lorcaserina consistentemente produziu perda significativa de peso com excelente tolerabilidade. Cerca de dois terços dos pacientes alcançaram pelo menos 5% de perda de peso e mais de um terço alcançaram pelo menos 10% de perda de peso. Em média, os pacientes perderam 17 a 18 libras ou cerca de 8% do seu peso. Os parâmetros secundários, incluindo a composição corporal, lipídeos, fatores de risco cardiovascular e parâmetros glicêmicos melhoraram em comparação com o placebo. Além disso, a frequência cardíaca e a pressão arterial caíram. A lorcaserina não aumentou o risco de valvulopatia cardíaca. A lorcaserina melhorou a qualidade de vida e não houve nenhum sinal de depressão ou ideação suicida. O único evento adverso que excedeu a taxa de placebo em 5% foi uma forma geral dor de cabeça transitória leve ou moderada. Com base em um IMC normal de 25, os pacientes no primeiro exame de fase 3 perderam cerca de um terço do seu excesso de peso corporal. A perda média de peso foi de 35 libras ou 16% do peso corporal para o quartil superior dos pacientes no segundo exame de fase 3.

[0016] Como uma parte do programa de exames clínicos de fase 3, a lorcaserina foi avaliada em uma experiência escolhida a esmo, controlada por placebo, de múltiplos locais, duplo-cego de 604 adultos com diabetes melito tipo 2 mal controlada, tratada com agentes hiperglicêmicos orais ("BLOOM-DM "). A análise dos resultados gerais do estudo mostrou perda de peso significativa com a lorcaserina, medida como proporção de pacientes atingindo > 5% ou > 10% de perda de peso em 1 ano, ou como alteração média de peso (Diabetes 60, Suppl. 1, 2011). A lorcaserina melhorou significativamente o controle da glicemia na população geral de pacientes. Consequentemente, além de ser útil para o controle de peso, a lorcaserina também é útil para o tratamento do diabetes tipo 2.

[0017] Em 27 de junho de 2012, a FDA aprovou provisoriamente a lorcaserina (BELVIQ®), dependente de uma decisão final de agendamento da Drug Enforcement Administration (DEA), como um complemento de uma dieta de baixa caloria e aumento da atividade física para o controle de peso crônico em pacientes adultos com um índice de massa corporal inicial (IMC) de 30 kg/m2 ou maior (obeso), ou 27 kg/m2 ou maior (sobrepeso) na presença de pelo menos uma condição comórbida relacionada ao peso (por exemplo, hipertensão, dislipidemia, diabetes tipo 2). Em 19 de dezembro de 2012, a DEA recomendou que a lorcaserina fosse classificada como uma droga do cronograma 4, tendo um baixo risco de abuso. O Escritório do Federal Register arquivou a regra final da DEA de inspeção pública colocando a BELVIQ no cronograma 4 da Lei de Substâncias Controladas. A designação de programação foi efetiva e a BELVIQ foi lançada nos Estados Unidos em 7 de junho de 2013, 30 dias após a publicação da regra final da DEA no Federal Register.

[0018] O uso do tabaco é a principal causa de enfermidades evitáveis e morte precoce em todo o mundo. De acordo com a World Health Organization Fact Sheet (julho de 2013), 50% de todos os usuários de tabaco morrem de uma enfermidade doença relacionada ao tabaco - isso equivale a aproximadamente seis milhões de pessoas por ano. Estima-se que mais de cinco milhões de mortes por ano resultam do uso direto do tabaco, com as mortes remanescentes resultantes da exposição ao fumo passivo (World Health Organization website. Fact Sheet No 339: Tobacco.www.who.int/mediacentre/factsheets/fs339/en/index.html. Updated July 2013. Accessed September 10, 2013). De acordo com os Centers for Disease Control and Prevention (CDC), aproximadamente 43,8 milhões de adultos nos Estados Unidos (U.S.) são fumantes de cigarros. Nos U.S., o uso do tabaco é responsável por uma em cinco mortes a cada ano (World Health Organization website. Fact Sheet No 339: Tobacco. www.who.int/mediacentre/factsheets/fs339/en/index.html. Updated July 2013. Accessed September 10, 2013). O uso de tabaco está diretamente relacionado às doenças cardiovasculares, câncer de pulmão e outros, e doenças crônicas das vias respiratórias inferiores (bronquite crônica, enfisema, asma e outras doenças crônicas das vias respiratórias inferiores) (Health Effects of Cigarette Smoking. Centers for Disease Prevention website.www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects _cig_smoking/ Accessed September 10, 2013). Estes mantiveram posição como as três principais causas superiores de morte nos U.S. desde 2008, quando a doença respiratória crônica inferior substituiu a doença cerebrovascular, que também está diretamente associada ao uso do tabaco (Molgaard CA, Bartok A, Peddecord KM, Rothrock J. The association between cerebrovascular disease and smoking: a case-control study. Neuroepidemiology. 1986;5(2):88-94).

[0019] Um estudo que examinou o comportamento de tabagismo de 2138 fumantes dos US ao longo de 8 anos a partir de 2002 descobriu que aproximadamente um terço dos indivíduos relataram fazer uma tentativa de desistência em relação ao ano anterior, aproximadamente 85% do grupo original fez pelo menos uma tentativa de desistência sobre o período de exame e a taxa média de abandono foi de 3,8% para o grupo retido. Portanto, a grande maioria dos fumantes faz tentativas de abandono, mas a abstinência contínua permanece difícil de conseguir (Cummings KM, Cornelius ME, Carpenter MJ, et al. Abstract: How Many Smokers Have Tried to Quit? Society for Research on Nicotine and Tobacco. Poster Session 2. March 2013. POS2-65).

[0020] Os tratamentos de cessação do tabagismo existentes incluem CHANTIX (vareniclina) e ZYBAN (bupropiona SR). No entanto, a informação de prescrição tanto para CHANTIX quanto para ZYBAN inclui avisos de caixa preta. A informação de prescrição CHANTIX traz um aviso de eventos neuropsiquiátricos graves, para incluir sintomas de agitação, hostilidade, mudanças de humor deprimidas, comportamento ou pensamento que não são típicos para o paciente e ideação suicida ou comportamento suicida (CHANTIX (varenicline) (package insert), New York, NY: Pfizer Labs, Division of Pfizer, Inc.; 2012). Além disso, o aviso assinala que uma meta-análise encontrou eventos cardiovasculares pouco frequentes, mas alguns foram relatados mais freqüentemente em indivíduos tratados com CHANTIX; a diferença não foi estatisticamente significativa (CHANTIX (varenicline) (package insert), New York, NY: Pfizer Labs, Division of Pfizer, Inc.; 2012). A informação de prescrição ZYBAN inclui um aviso de caixa preta semelhante para eventos neuropsiquiátricos graves durante o tratamento, assim como após a descontinuação do tratamento (ZYBAN (bupropion hydrochloride) (package insert), Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2012). Advertências adicionais incluem o monitoramento de indivíduos que utilizam antidepressivos, visto que há um risco aumentado de pensamento e comportamento suicida em crianças, adolescentes e adultos jovens, e outros distúrbios psiquiátricos (ZYBAN (bupropion hydrochloride) (package insert), Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2012).

[0021] Além disso, o ganho de peso é um efeito colateral bem reconhecido de deixar de fumar. A cessação do tabagismo leva ao ganho de peso em cerca de 80% dos fumantes. O ganho de peso médio no primeiro ano após o abandono é de 4 a 5 kg, a maioria dos quais ganha durante os primeiros 3 meses. Esta quantidade de peso é tipicamente vista como um inconveniente modesto em comparação com os benefícios para a saúde da cessação do tabagismo, mas 10 a 20% dos abandonadores ganham mais de 10 kg. Além disso, um terço de todos os indivíduos afirmou que eles foram incapazes de perder o excesso de peso depois de retomar o tabagismo, dando suporte à hipótese de que múltiplas tentativas de abandono levem ao ganho de peso acumulado (Veldheer S, Yingst J, Foulds G, Hrabovsky S, Berg A, Sciamanna C, Foulds J. Once bitten, twice shy: concern about gaining weight after smoking cessation and its association with seeking treatment. Int J Clin Pract. (2014) 68:388-395).

[0022] Dadas essas estatísticas, talvez não seja surpreendente que 50% das mulheres fumantes e 25% dos homens fumantes citem o medo do ganho de peso pós-cessação (PCWG) como uma grande barreira para o abandono, e aproximadamente a mesma proporção cite ganho de peso como causa de uma recaída em uma tentativa de desistência anterior (Meyers AW, Klesges RC, Winders SE, Ward KD, Peterson BA, Eck LH. Are weight concerns predictive of smoking cessation? A prospective analysis. J Consult Clin Psychol. (1997) 65: 448-452; Clark MM, Decker PA, Offord KP, Patten CA, Vickers KS, Croghan IT, Hays JT, Hurt RD, Dale LC. Weight concerns among male smokers. Addict Behav. (2004) 29:1637- 1641; Clark MM, Hurt RD, Croghan IT, Patten CA, Novotny P, Sloan JA, Dakhil SR, Croghan GA, Wos EJ, Rowland KM, Bernath A, Morton RF, Thomas SP, Tschetter LK, Garneau S, Stella PJ, Ebbert LP, Wender DB, Loprinzi CL. The prevalence of weight concerns in a smoking abstinence clinical trial. Addict Behav. (2006) 31:1144-1152.; Pomerleau CS, Kurth CL. Willingness of female smokers to tolerate postcessation weight gain. J Subst Abuse. (1996) 8:371-378; Pomerleau CS, Zucker AN, Stewart AJ. Characterizing concerns about post cessation weight gain: results from a national survey of women smokers. Nicotine Tob Res. (2001) 3:51-60). As mulheres, em particular, estão relutantes em ganhar peso ao deixar de fumar; cerca de 40% afirmam que elas iriam recomeçar a fumar se ganhassem qualquer peso (Veldheer S, Yingst J, Foulds G, Hrabovsky S, Berg A, Sciamanna C, Foulds J. Once bitten, twice shy: concern about gaining weight after smoking cessation and its association with seeking treatment. Int J Clin Pract. (2014) 68:388-395; Pomerleau CS, Kurth CL. Willingness of female smokers to tolerate postcessation weight gain. J Subst Abuse (1996) 8:371-378; Pomerleau CS, Zucker AN, Stewart AJ. Characterizing concerns about post-cessation weight gain: results from a national survey of women smokers. Nicotine Tob Res. (2001) 3:51-60; T0nnesen P, Paoletti P, Gustavsson G, Russell MA, Saracci R, Gulsvik A, Rijcken B, Sawe U. Higher dosage nicotine patches increase one-year smoking cessation rates: results from the European CEASE trial. Collaborative European Anti-Smoking Evaluation. European Respiratory Society. Eur Respir J. (1999) 13:238-246).

[0023] Os fumantes leves e moderados são geralmente considerados mais motivados de abandonar do que os fumantes pesados, deixando uma proporção cada vez maior de fumantes "assumidos" que são menos propensos a parar de fumar (Hughes JR. The hardening hypothesis: is the ability to quit decreasing due to increasing nicotine dependence? A review and commentary. Drug Alcohol Depend. (2011) 117:111-117). Um dos fatores comumente associados à preocupação com o ganho de peso (WGC) é a alta dependência da nicotina; assim, a perspectiva de desistir pode ser ainda mais difícil para os fumantes que são tanto altamente dependentes da nicotina quanto preocupados com o peso. Além disso, um tanto paradoxalmente, os fumantes pesados tendem a ter maiores pesos corporais e uma maior probabilidade de obesidade do que fumantes mais leves, sugerindo uma conexão mais complexa entre o peso corporal e o tabagismo (Chiolero A, Jacot-Sadowski I, Faeh D, Paccaud F, Cornuz J. Association of cigarettes smoked daily with obesity in a general adult population. Obesity (Silver Spring) (2007) 15:1311-1318; John U, Hanke M, Rumpf HJ, Thyrian JR. Smoking status, cigarettes per day, and their relationship to overweight and obesity among former and current smokers in a national adult general population sample. Int J Obes (Lond). (2005) 29:1289-1294). Vários estudos descobriram que os fumantes com excesso de peso e obesos apresentam níveis mais elevados de preocupação com o ganho de peso relacionado ao tabagismo do que os fumantes de peso normal (Aubin H-J, Berlin I, Smadja E, West R. Factors associated with higher body mass index, weight concern, and weight gain in a multinational cohort study of smokers intending to quit. Int. J. Environ. Res. Public Health. (2009). 6:943-957; Levine MD, Bush T, Magnusson B, Cheng, Y, Chen X. Smoking-related weight concerns and obesity: differences among normal weight, overweight, and obese smokers using a telephone tobacco quitline. Nicotine Tob Res. (2013) 15:1136-1140). Dada a convergência de alta dependência de nicotina e alta preocupação com o ganho de peso em fumantes obesos, as intervenções de cessação do tabagismo que abordam o ganho de peso após a cessação podem ser especialmente benéficas para essa subpopulação.

[0024] Apesar da existência de várias terapias para a cessação do tabagismo, as taxas de sucesso a longo prazo são baixas e as principais barreiras ao abandono permanecem. Existe uma necessidade significativa não atendida de terapias seguras e eficazes que abordem essas barreiras. Existe também uma necessidade de compostos alternativos para o tratamento de doenças e distúrbios relacionados ao receptor de 5-HT2C. Os compostos aqui descritos são agonistas do receptor de 5-HT2C que satisfazem esta necessidade e também fornecem vantagens relacionadas. A presente divulgação satisfaz esta necessidade e também oferece vantagens relacionadas.

SUMÁRIO

[0025] São aqui concedidos compostos selecionados dos compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis:Tabela A

[0026] Também são concedidas as composições compreendendo um composto aqui fornecido e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0027] Também são fornecidos processos para a preparação de composições compreendendo a mistura de um composto aqui fornecido e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0028] Também são concedidas composições farmacêuticas compreendendo um composto aqui fornecido e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0029] Também são fornecidos processos para a preparação de composições farmacêuticas compreendendo a mistura de um composto aqui fornecido e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0030] Também são fornecidos métodos para diminuir a ingestão de alimentos em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[0031] Da mesma forma são fornecidos métodos para induzir a saciedade em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui concedido.

[0032] Da mesma forma são fornecidos métodos para o tratamento da obesidade em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui concedido.

[0033] Também são fornecidos métodos para a prevenção da obesidade em um indivíduo com sua necessidade, que compreende a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui concedido.

[0034] Também são fornecidos métodos para o controle de peso em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[0035] É fornecido da mesma forma o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para diminuir a ingestão de alimentos.

[0036] É fornecido da mesma forma o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para induzir a saciedade.

[0037] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento da obesidade.

[0038] Da mesma forma é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para a prevenção da obesidade.

[0039] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o controle de peso.

[0040] São também fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento do corpo humano ou animal por terapia.

[0041] Da mesma forma são fornecidos compostos para uso em um método para diminuir a ingestão de alimentos.

[0042] Da mesma forma são fornecidos compostos para uso em um método para induzir saciedade.

[0043] São fornecidos também compostos para uso em um método para o tratamento da obesidade.

[0044] São fornecidos também compostos para uso em um método para a prevenção da obesidade.

[0045] Também são fornecidos compostos para uso no controle de peso.

[0046] É fornecido um método para a redução da frequência de fumar tabaco em um indivíduo que tenta reduzir a frequência de fumar tabaco compreendendo a etapa de: prescrever e/ou administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto aqui fornecido.

[0047] Da mesma forma é fornecido um método para auxiliar na cessação ou diminuição do uso de um produto de tabaco em um indivíduo que tenta interromper ou diminuir o uso de um produto de tabaco que compreende a etapa de: prescrever e/ou administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto aqui fornecido.

[0048] Também é fornecido um método para auxiliar na cessação do tabagismo e prevenir o ganho de peso associado em um indivíduo que tenta deixar de fumar e prevenir o ganho de peso compreendendo a etapa de: prescrever e/ou administrar ao indivíduo uma quantidade efetiva de um composto aqui fornecido.

[0049] Da mesma forma é fornecido um método para o controle do ganho de peso associado à cessação do tabagismo por um indivíduo que tenta deixar de fumar tabaco compreendendo a etapa de: prescrever e/ou administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto aqui fornecido.

[0050] Também é concedido um método de tratamento para dependência, vício e/ou retirada de nicotina em um indivíduo que tenta tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina compreendendo a etapa de: prescrever e/ou administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto aqui fornecido.

[0051] Da mesma forma é fornecido um método para reduzir a probabilidade de recaída do uso de nicotina por um indivíduo que está se esforçando para interromper o uso de nicotina compreendendo a etapa de: prescrever e/ou administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto aqui fornecido.

[0052] Também é fornecido um método para reduzir o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que tenta deixar de fumar tabaco compreendendo a etapa de: prescrever e/ou administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto aqui concedido.

[0053] Também é fornecido um método para reduzir a frequência de fumar tabaco em um indivíduo que tenta reduzir a frequência de fumar tabaco, ajudar na cessação ou diminuição do uso de um produto de tabaco em um indivíduo que tenta interromper ou diminuir o uso de um produto de tabaco, ajudar na cessação do tabagismo e prevenir o ganho de peso associado, controlar o ganho de peso associado à cessação do tabagismo por um indivíduo que tenta deixar de fumar tabaco, reduzir o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que tenta deixar de fumar tabaco, tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina em um indivíduo que tenta tratar a dependência, vício e/ou retirada da nicotina, ou reduzir a probabilidade de recaída do uso de nicotina por um indivíduo que tenta interromper o uso de nicotina, compreendendo:

[0054] selecionar um indivíduo com um IMC inicial > 27 kg/m2; e

[0055] prescrever e/ou administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto aqui proporcionado.

[0056] Da mesma forma é fornecido um método para reduzir a frequência de fumar tabaco em um indivíduo que tenta reduzir a frequência de fumar tabaco, auxiliar na cessação ou diminuição do uso de um produto de tabaco em um indivíduo que tenta interromper ou diminuir o uso de um produto de tabaco, auxiliar na cessação do tabagismo e prevenir o ganho de peso associado, controlar o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que tenta deixar de fumar tabaco, reduzindo o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que está tentando deixar de fumar tabaco, tratar dependência, vício e/ou retirada de nicotina em um indivíduo que tenta tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina, ou reduzir a probabilidade de recaída do uso de nicotina por um indivíduo que tenta interromper o uso de nicotina, compreendendo:

[0057] administrar um composto aqui fornecido;

[0058] monitorar o indivíduo com relação ao IMC durante dita administração; e

[0059] descontinuar dita administração se o IMC do indivíduo se tornar <18,5 kg/m2 durante dita administração.

[0060] Também é fornecido um método para reduzir a frequência de fumar tabaco em um indivíduo que está se esforçando para reduzir a frequência de fumar tabaco, auxiliar a cessação ou diminuição do uso de um produto de tabaco em um indivíduo que tenta interromper ou diminuir o uso de um produto de tabaco, auxiliar na cessação do tabagismo e prevenir o ganho de peso associado, controlar o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que tenta deixar de fumar tabaco, reduzir o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que está tentando deixar de fumar tabaco, tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina em um indivíduo que está se esforçando para tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina, ou reduzir a probabilidade de recaída do uso de nicotina por um indivíduo que tenta interromper o uso de nicotina, compreendendo:

[0061] administrar um composto selecionado do composto aqui fornecido a um indivíduo com um IMC inicial < 25 kg/m2;

[0062] monitorar o indivíduo com relação ao peso corporal durante dita administração; e

[0063] descontinuar dita administração se o peso corporal do indivíduo diminui em mais do que cerca de 1% durante dita administração.

[0064] Também é fornecido um método para reduzir a frequência de fumar tabaco em um indivíduo que está se esforçando para reduzir a frequência de fumar tabaco, auxiliar na cessação ou diminuição do uso de um produto de tabaco em um indivíduo que tenta interromper ou diminuir o uso de um produto de tabaco, auxiliar na cessação do tabagismo e prevenir o ganho de peso associado, controlar o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que tenta deixar de fumar tabaco, reduzir o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que está tentando deixar de fumar tabaco, tratar a dependência, o vício e/ou a retirada de nicotina em um indivíduo que está se esforçando para tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina, ou reduzir a probabilidade de recaída do uso de nicotina por um indivíduo que tenta interromper o uso de nicotina, compreendendo:

[0065] administrar um composto aqui fornecido a um indivíduo;

[0066] monitorar o indivíduo com relação ao peso corporal durante dita administração; e

[0067] descontinuar dita administração se o peso corporal do indivíduo diminui em mais do que cerca de 1 kg durante dita administração.

[0068] Também é concedida uma composição compreendendo um composto aqui fornecido e pelo menos um agente suplementar.

[0069] Também é fornecido um composto aqui concedido para uso em combinação com um agente suplementar.

[0070] Também é fornecido um agente suplementar selecionado de terapias de reposição de nicotina, para uso em combinação com um composto aqui concedido.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0071] A Figura 1 mostra um gráfico da ingestão cumulativa de alimentos (g) ao longo do tempo (horas após a administração) para o veículo e para o Composto 1 administrado em ratos Sprague Dawley (barras brancas: veículo; barras cinza: 2 mg/kg de Composto 1; barras pretas: 10/kg mg do Composto 1).

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0072] Conforme utilizado no presente relatório descritivo, as seguintes palavras e frases geralmente se destinam a ter os significados conforme apresentado abaixo, exceto na medida em que o contexto em que são utilizadas indica o contrário.

[0073] Os compostos aqui fornecidos são compostos selecionados dos compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Como um exemplo, as recitações "composto aqui fornecido", "composto contido neste documento", "composto aqui divulgado", e "composto aqui descrito" referem-se cada um a um composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, as recitações "compostos aqui fornecidos", "compostos contidos neste documento", "compostos aqui divulgados" e "compostos aqui descritos" referem-se cada um aos compostos selecionados de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

[0074] O termo "agonista" refere-se a um componente que interage e ativa um receptor, tal como o receptor de serotonina 5-HT2C, e inicia uma resposta fisiológica ou farmacológica característica desse receptor.

[0075] O termo "composição" refere-se a um composto, incluindo, mas não limitado a estes, sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da Tabela A, em combinação com pelo menos um componente adicional.

[0076] O termo "composição farmacêutica" refere-se a uma composição compreendendo pelo menos um ingrediente ativo, tal como um composto da Tabela A; incluindo, mas não limitado a estes, seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, pelo qual a composição é passível de investigação para um resultado específico e eficaz em um mamífero (por exemplo, sem limitação, um ser humano). Aqueles de habilidade prática na técnica entenderão e observarão as técnicas apropriadas para determinar se um ingrediente ativo possui um resultado eficaz desejado com base nas necessidades do especialista.

[0077] O termo "indivíduo" refere-se a um ser humano. Um indivíduo pode ser um adulto ou um prepúbero (uma criança) e pode ser de qualquer gênero. O indivíduo pode ser um paciente ou outro indivíduo a procura de tratamento. Os métodos aqui divulgados também podem ser aplicados a mamíferos não humanos, tais como animais de criação ou animais de estimação.

[0078] Como aqui utilizado, uma "pluralidade de indivíduos" significa mais do que um indivíduo.

[0079] Como aqui utilizado, "administrar" significa fornecer um composto ou outra terapia, remédio ou tratamento. Por exemplo, um profissional de saúde pode fornecer diretamente um composto a um indivíduo na forma de uma amostra, ou pode indiretamente fornecer um composto a um indivíduo mediante o fornecimento de uma prescrição oral ou escrita para o composto. Da mesma forma, por exemplo, um indivíduo pode obter um composto por si próprio sem o envolvimento de um profissional de saúde. A administração do composto pode ou não envolver o indivíduo realmente internalizando o composto. No caso onde um indivíduo incorpora o composto, o corpo é transformado pelo composto de alguma forma.

[0080] Como aqui utilizado, "prescrever" significa ordenar, autorizar ou recomendar o uso de um medicamento ou outra terapia, remédio ou tratamento. Em algumas modalidades, um profissional de saúde pode aconselhar, recomendar ou autorizar o uso de um composto, regime de dosagem ou outro tratamento a um indivíduo. Neste caso, o profissional de saúde pode ou não fornecer uma prescrição para o composto, regime de dosagem ou tratamento. Além disso, o profissional de saúde pode ou não fornecer o composto ou o tratamento recomendado. Por exemplo, o profissional de saúde pode aconselhar o indivíduo onde obter o composto sem fornecer o composto. Em algumas modalidades, um profissional de saúde pode fornecer uma prescrição para o composto, regime de dosagem ou tratamento ao indivíduo. Por exemplo, um profissional de saúde pode fornecer uma prescrição escrita ou oral a um indivíduo. Uma prescrição pode ser escrita em papel ou em meio eletrônica tal como um arquivo de computador, por exemplo, em um dispositivo de computador portátil. Por exemplo, um profissional de saúde pode transformar um pedaço de papel ou meio eletrônica com uma prescrição para um composto, regime de dosagem ou tratamento. Além disso, uma prescrição pode ser chamada (oral) ou enviada por fax (escrita) para uma farmácia ou um dispensário. Em algumas modalidades, uma amostra do composto ou tratamento pode ser dada ao indivíduo. Como aqui utilizado, dar uma amostra de um composto constitui uma prescrição implícita para o composto. Diferentes sistemas de saúde em todo o mundo utilizam diferentes métodos para prescrever e administrar compostos ou tratamentos e estes métodos são incluídos pela divulgação.

[0081] Uma prescrição pode incluir, por exemplo, o nome de um indivíduo e/ou informações de identificação tais como a data de nascimento. Além disso, por exemplo, uma prescrição pode incluir o nome da medicação, a concentração da medicação, a dose, a frequência de administração, a via de administração, o número ou quantidade a ser dispensada, o número de recargas, o nome do médico e/ou a assinatura do médico. Além disso, por exemplo, uma prescrição pode incluir um número do DEA ou número estadual.

[0082] Um profissional de saúde pode incluir, por exemplo, um médico, enfermeiro, enfermeiro de hospital, médico assistente, clínico ou outro profissional de saúde relacionado que possa prescrever ou administrar os compostos (medicamentos) para controle de peso, diminuição da ingestão de alimentos, indução da saciedade e tratamento ou prevenção da obesidade. Além disso, um profissional de saúde pode incluir qualquer pessoa que possa recomendar, prescrever, administrar ou impedir um indivíduo de receber um composto ou medicamento, incluindo, por exemplo, um provedor de seguro.

[0083] O termo "prevenir", "prevenindo" ou "prevenção", tal como a prevenção da obesidade, refere-se à prevenção da ocorrência ou início de um ou mais sintomas associados a um distúrbio particular e não significa necessariamente a prevenção completa de um distúrbio. Por exemplo, o ganho de peso pode ser evitado, mesmo que o indivíduo ganhe alguma quantidade de peso. Por exemplo, os termos "prevenir", "prevenindo" e "prevenção" referem-se à administração de terapia de uma forma profilática ou preventiva a um indivíduo que, em última instância, pode manifestar pelo menos um sintoma de uma doença ou condição, mas que ainda não aconteceu. Tais indivíduos podem ser identificados com base em fatores de risco que são conhecidos de correlacionar com a ocorrência subsequente da doença. Alternativamente, a terapia de prevenção pode ser administrada sem identificação prévia de um fator de risco, como uma medida profilática. O atraso do início de pelo menos um sintoma também pode ser considerado prevenção ou profilaxia.

[0084] Por exemplo, o termo "prevenir", "prevenindo" ou "prevenção" pode se referir à prevenção do ganho de peso associado à cessação do tabagismo.

[0085] Em algumas modalidades, os sais, hidratos e solvatos aqui descritos são sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Entende-se que, quando a frase "sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis" ou a frase "sal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável" for utilizada quando se refere aos compostos aqui descritos, abrange os hidratos e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, assim como os hidratos e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos. Também fica entendido que quando a frase "hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis" ou a frase "hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável" for utilizada quando se refere aos compostos aqui descritos que são sais, abrange hidratos e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de tais sais. Também fica entendido por uma pessoa de habilidade prática na técnica que os hidratos são um subgênero de solvatos.

[0086] O termo "profármaco" refere-se a um agente que deve sofrer uma transformação química ou enzimática no fármaco ativo ou de origem após a administração, de modo que o produto metabólico ou o fármaco de origem possam subsequentemente apresentar a resposta farmacológica desejada.

[0087] O termo "tratar", "tratando" ou "tratamento" inclui a administração de terapia a um indivíduo que já manifesta pelo menos um sintoma de uma doença ou condição ou que anteriormente manifestou pelo menos um sintoma de uma doença ou condição. Por exemplo, "tratar" pode incluir aliviar, diminuir ou melhorar uma doença ou sintomas de condição, prevenir sintomas adicionais, melhorar ou prevenir as causas metabólicas subjacentes dos sintomas, inibir a doença ou condição, por exemplo, interromper o desenvolvimento da doença ou condição, aliviar a doença ou condição, provocar a regressão da doença ou condição, aliviar uma condição provocada pela doença ou condição, ou cessar os sintomas da doença ou condição, profilática e/ou terapeuticamente. Por exemplo, o termo "tratar" em referência a um distúrbio pode significar uma redução na gravidade de um ou mais sintomas associados a um distúrbio particular. Portanto, tratar um distúrbio não significa necessariamente uma redução na gravidade de todos os sintomas associados a uma doença e não significa necessariamente uma redução completa na gravidade de um ou mais sintomas associados com uma doença. Por exemplo, um método para o tratamento da obesidade pode resultar em perda de peso; no entanto, a perda de peso não precisa ser o suficiente de tal modo que o indivíduo já não seja mais obeso. Mostrou-se que mesmo as diminuições modestas de peso ou parâmetros relacionados tais como o IMC, a circunferência da cintura e o percentual de gordura corporal podem resultar em melhora da saúde, por exemplo, pressão arterial mais baixa, perfis lipídicos sanguíneos melhorados ou uma redução da apneia do sono. Como outro exemplo, um método para o tratamento de um vício pode resultar em uma redução no número, frequência ou gravidade de desejos, procurando comportamentos, ou recaídas, ou pode resultar em abstenção.

[0088] Como aqui utilizado, o termo "tratar", "tratando" ou "tratamento" refere-se à administração de terapia a um indivíduo que já manifesta, ou que manifestou anteriormente, pelo menos um sintoma de uma doença, distúrbio, condição, dependência ou comportamento, como pelo menos um sintoma de uma doença ou condição. Por exemplo, "tratar" pode incluir qualquer um dos seguintes em relação a uma doença, distúrbio, condição, dependência ou comportamento: aliviar, diminuir, melhorar, inibir (por exemplo, interromper o desenvolvimento), aliviar ou provocar regressão. O "tratamento" também pode incluir o tratamento dos sintomas, a prevenção de sintomas adicionais, a prevenção das causas fisiológicas subjacentes dos sintomas ou a interrupção dos sintomas (profilática e/ou terapeuticamente) de uma doença, distúrbio, condição, dependência ou comportamento, tais como os sintomas de uma doença ou condição.

[0089] O termo "controle de peso" refere-se ao controle do peso corporal e no contexto da presente divulgação é direcionado para a perda de peso e a manutenção da perda de peso (também chamada de manutenção de peso neste documento). Além de controlar o peso corporal, o controle de peso inclui parâmetros de controle relacionados ao peso corporal, por exemplo, IMC, percentual de gordura corporal e circunferência da cintura. Por exemplo, o controle de peso para um indivíduo que está com excesso de peso ou obesidade pode significar perda de peso com o objetivo de manter o peso em uma faixa mais saudável. Da mesma forma, por exemplo, o controle de peso para um indivíduo que está com excesso de peso ou obesidade pode incluir a perda de gordura corporal ou circunferência em torno da cintura com ou sem perda de peso corporal. A manutenção da perda de peso (manutenção do peso) inclui a prevenção, redução ou controle do ganho de peso após a perda de peso. É bem sabido que o ganho de peso frequentemente ocorre após a perda de peso. A perda de peso pode ocorrer, por exemplo, a partir de dieta, exercício, enfermidade, tratamento de drogas, cirurgia ou qualquer combinação desses métodos, mas muitas vezes um indivíduo que perdeu peso recuperará parte ou a totalidade do peso perdido. Portanto, a manutenção do peso em um indivíduo que perdeu peso pode incluir a prevenção do ganho de peso após a perda de peso, redução da quantidade de peso ganho após a perda de peso, o controle do ganho de peso após a perda de peso ou diminuição da taxa de aumento de peso após a perda de peso. Como aqui utilizado, "o controle de peso em um indivíduo com sua necessidade" refere-se a uma avaliação feita por um profissional de saúde de que um indivíduo requer ou irá se beneficiar do tratamento de controle de peso. Esta avaliação é feita com base em uma variedade de fatores que estão no domínio da perícia de um profissional de saúde, mas que inclui o conhecimento de que o indivíduo possui uma condição que é tratável pelos métodos aqui divulgados.

[0090] O "controle de peso" também inclui a prevenção do ganho de peso, o controle do ganho de peso, a redução do ganho de peso, a manutenção do peso ou indução da perda de peso. O controle de peso também se refere ao controle de peso (também chamado de controle de peso) e/ou parâmetros de controle relacionados ao peso, por exemplo, IMC, percentual de gordura corporal e/ou circunferência da cintura. Além disso, o controle de peso também inclui a prevenção de aumento do IMC, redução de um aumento do IMC, manutenção do IMC ou redução do IMC; prevenção de um aumento no percentual de gordura corporal, redução do aumento do percentual de gordura corporal, manutenção do percentual de gordura corporal ou redução do percentual de gordura corporal; e impedimento do aumento da circunferência da cintura, redução do aumento na circunferência da cintura, manutenção da circunferência da cintura ou redução da circunferência da cintura.

[0091] O termo "diminuição da ingestão de alimentos em um indivíduo com sua necessidade" refere-se a uma avaliação feita por um profissional de saúde de que um indivíduo requer ou será beneficiado com a diminuição da ingestão de alimentos. Esta avaliação é feita com base em uma variedade de fatores que estão no domínio da perícia de um profissional de saúde, mas que inclui o conhecimento de que o indivíduo possui uma condição, por exemplo, obesidade, que é tratável pelos métodos aqui divulgados. Em algumas modalidades, um indivíduo com necessidade de diminuir a ingestão de alimentos é um indivíduo que está com excesso de peso. Em algumas modalidades, um indivíduo que necessita diminuir a ingestão de alimentos é um indivíduo que está obeso.

[0092] O termo "saciedade" refere-se à qualidade ou estado de estar alimentado ou gratificado ou além da capacidade. Saciedade é um sentimento que um indivíduo possui e, por isso, muitas vezes é determinado pela pergunta ao indivíduo, oralmente ou por escrito, se ele se sente completo, saciado ou satisfeito em intervalos cronometrados durante uma refeição. Por exemplo, um indivíduo que se sente saciado pode relatar sentir-se completo, sentindo uma fome diminuída ou ausente, sentindo um desejo diminuído ou ausente do desejo de comer ou sentindo falta de vontade de comer. Embora a plenitude seja uma sensação física, a saciedade é um sentimento mental. Um indivíduo que se sente completo, saciado ou satisfeito é mais propenso a parar de comer e, portanto, induzir a saciedade pode resultar em uma diminuição da ingestão de alimentos em um indivíduo. Como aqui utilizado, "induzir a saciedade em um indivíduo com sua necessidade" refere-se a uma avaliação feita por um profissional de saúde de que um indivíduo requer ou se beneficiará da indução da saciedade. Esta avaliação é feita com base em uma variedade de fatores que estão no domínio da perícia de um profissional de saúde, mas que inclui o conhecimento de que o indivíduo possui uma condição, por exemplo, obesidade, que é tratável pelos métodos da divulgação.

[0093] O termo "tratamento da obesidade em um indivíduo com sua necessidade" refere-se a uma avaliação feita por um profissional de saúde de que um indivíduo requer ou se beneficiará do tratamento da obesidade. Esta avaliação é feita com base em uma variedade de fatores que estão no domínio da perícia de um profissional de saúde, mas que inclui o conhecimento de que o indivíduo possui uma condição que é tratável pelos métodos de divulgação. Para determinar se um indivíduo é obeso pode-se determinar um peso corporal, um índice de massa corporal (IMC), uma circunferência da cintura ou um percentual de gordura corporal do indivíduo para determinar se o indivíduo atende um limiar de peso corporal, um limiar de IMC, um limiar da circunferência da cintura ou um limiar de porcentagem de gordura corporal.

[0094] O termo "prevenção da obesidade em um indivíduo com sua necessidade" refere-se a uma avaliação feita por um profissional de saúde de que um indivíduo requer ou se beneficiará da prevenção da obesidade. Esta avaliação é feita com base em uma variedade de fatores que estão no domínio da perícia de um profissional de saúde, mas que inclui o conhecimento de que o indivíduo possui uma condição que é tratável pelos métodos aqui divulgados. Em algumas modalidades, um indivíduo com necessidade de prevenção da obesidade é um indivíduo que está com excesso de peso (também chamado de pré-obeso). Em algumas modalidades, um indivíduo com necessidade de prevenção da obesidade é um indivíduo que possui história familiar de obesidade. Para determinar se um indivíduo está com excesso de peso, pode-se determinar um peso corporal, um índice de massa corporal (IMC), uma circunferência da cintura ou um percentual de gordura corporal do indivíduo para determinar se o indivíduo satisfaz um limiar de peso corporal, um limiar de IMC, um limiar de circunferência da cintura ou um limiar de percentual de gordura corporal.

[0095] Como aqui utilizado, um "evento adverso" ou "evento tóxico" é qualquer ocorrência médica imprópria que possa apresentar- se durante o tratamento. Os eventos adversos associados ao tratamento podem incluir, por exemplo, dor de cabeça, náuseas, visão turva, parestesias, constipação, fadiga, boca seca, tonturas, sonhos anormais, insônia, nasofaringite, dor de dente, sinusite, dor nas costas, sonolência, gastroenterite viral, alergia sazonal, ou dor em uma extremidade. Os efeitos adversos possíveis adicionais incluem, por exemplo, distúrbios gastrointestinais (tais como constipação, distensão abdominal e diarreia), astenia, dor torácica, fadiga, hipersensibilidade a drogas, fibromialgia, síndrome da articulação temporomandibular, dor de cabeça, tonturas, enxaqueca, ansiedade, humor deprimido, irritabilidade, ideação suicida, transtorno bipolar, depressão, abuso de drogas e dispneia. Nos métodos aqui divulgados, o termo "evento adverso" pode ser substituído por outros termos mais gerais tais como "toxicidade". O termo "redução do risco" de um evento adverso significa reduzir a probabilidade de que um evento adverso ou evento tóxico possa ocorrer.

[0096] Como aqui utilizado, o termo "agonista" refere-se a um componente que interage com e ativa um receptor, tal como o receptor de serotonina 5-HT2C, e inicia uma resposta fisiológica ou farmacológica característica desse receptor.

[0097] O termo "forma de dosagem de liberação imediata" refere- se a uma formulação que se desintegra rapidamente após administração oral a um ser humano ou a outro animal liberando um ingrediente farmacêutico ativo (API) da formulação. Em algumas modalidades, o T80% da forma de dosagem de liberação imediata é menor do que 3 horas. Em algumas modalidades, o T80% da forma de dosagem de liberação imediata é menor do que 1 hora. Em algumas modalidades, o T80% da forma de dosagem de liberação imediata é menor do que 30 minutos. Em algumas modalidades, o T80% da forma de dosagem de liberação imediata é menor do que 10 minutos.

[0098] O termo "T80%" refere-se ao tempo necessário para se obter uma liberação cumulativa de 80% de um API a partir de uma formulação específica que compreende o API.

[0099] O termo "forma de dosagem de liberação modificada" refere-se a qualquer formulação que, após administração oral a um ser humano ou outro animal, libera um API após um determinado tempo (isto é, liberação retardada) ou durante um período prolongado de tempo (liberação prolongada), por exemplo, em uma taxa mais lenta ao longo de um longo período de tempo quando comparado a uma forma de dosagem de liberação imediata do API (por exemplo, liberação controlada).

[00100] Como aqui utilizado, "terapia de reposição de nicotina" (comumente abreviada para NRT) refere-se à administração corretiva de nicotina ao organismo por meios diferentes de um produto de tabaco. A título de exemplo, a terapia de reposição de nicotina pode incluir sistemas de liberação de nicotina transdérmica, incluindo emplastros e outros sistemas que são descritos na técnica, por exemplo, nas Patente U.S. Nos 4.597.961, 5.004.610, 4.946.853 e 4.920.989. A nicotina inalada (por exemplo, a liberação da nicotina através das vias pulmonares) também é conhecida. A administração transmucosa (por exemplo, a liberação da nicotina na circulação sistêmica através de formas de dosagem de fármaco oral) também é conhecida. As formas de dosagem de fármaco oral (por exemplo, pastilhas, cápsulas, goma, comprimido, supositório, pomada, gel, supositório vaginal, membrana e pó) são tipicamente mantidas em contato com a membrana da mucosa e se desintegram e/ou dissolvem rapidamente para permitir a absorção sistêmica imediata. Ficará entendido por aqueles versados na técnica que uma pluralidade de tratamentos e meios de administração diferentes pode ser utilizada para tratar um único indivíduo. Por exemplo, um indivíduo pode ser tratado simultaneamente com nicotina através da administração transdérmica e nicotina que é administrada na mucosa. Em algumas modalidades, a terapia de reposição de nicotina é selecionada a partir da goma de nicotina (por exemplo, NICORETTE), sistemas transdérmicos de nicotina tais como emplastros de nicotina (por exemplo, HABITROL e NICODERM), pastilhas de nicotina (por exemplo, COMMIT), microetiquetas de nicotina (por exemplo, NICORETTE Microtabs), pulverizadores ou inaladores de nicotina (por exemplo, NICOTROL), e outras terapias de reposição de nicotina conhecidas na técnica. Em algumas modalidades, a terapia de reposição de nicotina inclui cigarros eletrônicos, vaporizadores pessoais e sistemas eletrônicos de liberação de nicotina.

[00101] Como aqui utilizado, a "combinação" como utilizada em referência às combinações de fármaco e/ou combinações de um composto aqui fornecido com pelo menos um agente suplementar refere-se a (1) um produto composto por dois ou mais componentes, isto é, fármaco/dispositivo, biológico/dispositivo, produtos fármaco /biológico, ou fármaco/dispositivo/biológico, que são física, quimicamente ou de outra maneira combinados ou misturados e produzidos como uma única entidade; (2) dois ou mais produtos separados acondicionados entre si em uma única embalagem ou como uma unidade e compreendidos de produtos medicamentosos e dispositivos, produtos dispositivos e biológicos, ou produtos biológicos e medicamentosos; (3) um produto medicamentoso, dispositivo ou biológico acondicionado separadamente que de acordo com o seu plano de investigação ou rotulagem proposta, destina-se para uso apenas com um produto medicamentoso, dispositivo ou biológico individualmente especificamente especificado, onde ambos são requeridos para alcançar o uso pretendido, indicação, ou efeito, e onde, após a aprovação do produto proposto, a rotulagem do produto aprovado precisaria ser alterada, por exemplo, para refletir uma alteração no uso pretendido, na forma de dosagem, na concentração, na via de administração ou na alteração significativa de dose; ou (4) qualquer produto medicamentoso, dispositivo ou biológico investigacional acondicionado separadamente que de acordo com a marcação proposta, é utilizado apenas com outro produto medicamentoso, dispositivo ou biológico investigacional individualmente especificado, onde ambos são necessários para atingir o uso, indicação ou efeito planejado. As combinações incluem, sem limitação, um produto de combinação de dose fixa (FDC) em que dois ou mais componentes de fármaco separados são combinados em uma única forma de dosagem; um produto coacondicionado compreendendo dois ou mais produtos farmacêuticos separados nas suas formas de dosagem finais, acondicionados em conjunto com a marcação apropriada para sustentar o uso combinado; e uma terapia adjuvante em que um paciente é mantido em um segundo produto medicamentoso que é utilizado em conjunto com (isto é, em complemento) o tratamento primário, embora as doses relativas não sejam fixadas, e as drogas ou produtos biológicos não sejam necessariamente dados ao mesmo tempo. Os produtos de terapia adjuvante podem ser coacondicionados e podem ou não ser marcados para uso concomitante.

[00102] Como aqui utilizado, "respondedor" refere-se a um indivíduo que experimenta abstinência contínua do uso de tabaco durante um período especificado de administração de um composto aqui fornecido. Em algumas modalidades, "respondedor" refere-se a um indivíduo que não relata nenhum tabagismo ou outro uso de nicotina da Semana 9 até a Semana 12 de administração de um composto aqui fornecidos e apresenta uma medida confirmada por monóxido de carbono exalado expiratório final de < 10 ppm.

[00103] Como aqui utilizado, o "produto de tabaco" refere-se a um produto que incorpora tabaco, isto é, o produto agrícola das folhas de plantas no gênero Nicotiana. Os produtos de tabaco geralmente podem ser divididos em dois tipos: tabaco defumado, incluindo, sem limitação, cachimbo, cigarros (incluindo cigarros eletrônicos) e charutos, assim como Mu'assel, Dokha, tabaco xixa, tabaco narguilé ou simplesmente xixa; e tabaco sem fumaça, incluindo, sem limitação, tabaco de mascar, tabaco de imersão, também conhecido como mergulho, rapé úmido (ou rapé), rapé úmido americano, snus, Iqmik, Naswar, Gutka, Toombak, shammah, água de tabaco, tabaco cuspido, rapé cremoso ou pasta de tabaco, tabaco dissolúvel e goma de tabaco.

[00104] Como aqui utilizado, "teste de Fagerstrom" refere-se a um teste padrão de dependência de nicotina, que é um teste para avaliar a intensidade do vício em nicotina. Ver Heatherton, T. F., Kozlowski, L. T., Frecker, R. C., Fagerstrom, K. O. The Fagerstrom test for Nicotine Dependence: A revision of the Fagerstrom Tolerance Questionnaire. Br J Addict 1991; 86:1119-27. O teste consiste de um breve exame de autorrelato que mede a dependência de nicotina em uma escala de 0 a 10, sendo 10 o maior nível de dependência. Uma pontuação de 0 a 2 corresponde a uma dependência muito baixa. Uma pontuação de 3 a 4 corresponde a baixa dependência. Uma pontuação de 5 corresponde à dependência moderada. Uma pontuação de 6 a 7 corresponde à alta dependência. Uma pontuação de 8 a 10 corresponde a uma dependência muito alta.

[00105] Outros métodos podem ser utilizados para avaliar o desejo por nicotina, incluindo, mas não limitados a estes, o teste de desejo por nicotina especificado pelo Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised Third Edition (DSM-III-R).

[00106] Como aqui utilizado, o "Mood and Physical Symptoms Scale" (MPSS) refere-se a uma escala utilizada para avaliar sintomas de abstinência de cigarro (West R, Hajek P: Evaluation of the mood and physical symptoms scale (MPSS) to assess cigarette withdrawal. Psychopharmacology 2004, 177(1-2):195-199). Os elementos centrais do MPSS envolvem uma avaliação de 5 pontos de humor deprimido, irritabilidade, inquietação, dificuldade de concentração e fome e uma avaliação de 6 pontos da força dos impulsos para fumar e o tempo gasto com esses impulsos.

[00107] Como aqui utilizado, a lorcaserina refere-se a (R)-8-cloro-1- metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-3-benzazepina. Do mesmo modo, o cloridreto de lorcaserina refere-se ao sal de ácido clorídrico de (R)-8- cloro-1-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-3-benzazepina (ver Statement on Nonproprietary Name Adopted by the USAN Council for Lorcaserin Hydrochloride).

[00108] O termo "fentermina" refere-se a 1,1-dimetil-2-fenil- etilamina, incluindo derivados de fentermina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como, mas não limitado a estes, clorfurentermina (2-(4-cloro-fenil)-1,1-dimetil-etilamina) e outros mais. Em uma modalidade, a fentermina está na forma de sal de HCl de 1,1- dimetil-2-fenil-etilamina.

[00109] O termo "anfetamina" refere-se a 1-fenilpropan-2-amina e seus sais, hidratos e solvatos.

[00110] O termo "uma anfetamina substituída" refere-se a uma classe de produtos químicos com base em anfetaminas com substituições adicionais. Exemplos de anfetaminas substituídas incluem, mas não estão limitados a estes: metanfetamina (N-metil-1- fenilpropan-2-amina); efedrina (2-(metilamino)-1-fenilpropan-1-ol); catinona (2-amino-1-fenil-1-propanona); MDMA (3,4-metilenodióxi-N- metilanfetamina); e DOM (2,5-dimetóxi-4-metilanfetamina); e seus sais, hidratos e solvatos.

[00111] O termo "uma benzodiazepina" inclui, mas não está limitado a estas, alprazolam, bretazenil, bromazepam, brotizolam, clordiazepóxido, cinolazepam, clonazepam, clorazepato, clotiazepam, cloxazolam, ciclobenzaprina, delorazepam, diazepam, estazolam, etizolam, etila, loflazepato, flunitrazepam, 5-(2-bromofenil)-7-fluoro-1H- benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona, flurazepam, flutoprazepam, halazepam, cetazolam, loprazolam, lorazepam, lormetazepam, medazepam, midazolam, nimetazepam , nitrazepam, nordazepam, oxazepam, fenazepam, pinazepam, prazepam, premazepam, pirazolam, quazepam, temazepam, tetrazepam e triazolam e seus sais, hidratos e solvatos.

[00112] O termo "um ligando de receptor de benzodiazepina atípico" inclui, mas não está limitado a estes, clobazam, DMCM, flumazenil, eszopiclona, zaleplon, zolpidem e zopiclona e seus sais, hidratos e solvatos.

[00113] O termo "maconha" refere-se a uma composição compreendendo um ou mais compostos selecionados de tetra- hidrocannabinol, cannabidiol, cannabinol e tetra-hidrocannabivarina e seus sais, hidratos e solvatos.

[00114] O termo "cocaína" refere-se à benzoilmetillecgonina e seus sais, hidratos e solvatos.

[00115] O termo "dextrometorfano" refere-se a (4bS,8aR,9S)-3- metóxi-11-metil-6,7,8,8a,9,10-hexa-hidro-5H-9,4b- (epiminoetano)fenantreno e seus sais, hidratos e solvatos.

[00116] O termo "eszopiclona" refere-se a 4-metilpiperazina-1- carboxilato de (S)-6-(5-cloropiridin-2-il)-7-oxo-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[3,4-b]pirazin-5-ila e seus sais, hidratos e solvatos.

[00117] O termo "GHB" refere-se ao ácido 4-hidroxibutanoico e aos seus sais, hidratos e solvatos.

[00118] O termo "LSD" refere-se a dietilamida de ácido lisérgico e seus sais, hidratos e solvatos.

[00119] O termo "cetamina" refere-se a 2-(2-clorofenil)-2- (metilamino)ciclo-hexanona e seus sais, hidratos e solvatos.

[00120] O termo "um inibidor da recaptação de monoamina" refere- se a um fármaco que atua como um inibidor da recaptação de um ou mais dos três neurotransmissores principais de monoamina, serotonina, norepinefrina e dopamina através do bloqueio da ação de um ou mais dos respectivos transportadores de monoamina. Exemplos de inibidores da recaptação de monoamina incluem alaproclato, citalopram, dapoxetina, escitalopram, femoxetina, fluoxetina, fluvoxamina, ifoxetina, indalpina, omiloxetina, panuramina, paroxetina, pirandamina, RTI-353, sertralina, zimelidina, desmetilcitalopram, desmetilsertralina, didesmetilcitalopram, seproxetina, cianopramina, litoxetina, lubazodona, SB-649.915, trazodona, vilazodona, vortioxetina, dextrometorfano, dimenidrinato, difenidramina, mepiramina, pirilamina, metadona, propoxifeno, mesembrina, roxindol, amedalina, tomoxetina, CP-39.332, daletalina, edivoxetina, esreboxetina, lortalamina, mazindol, nisoxetina, reboxetina, talopram, talsupram, tandamina, viloxazina, maprotilina, bupropiona, ciclazindol, manifaxina, radafaxina, tapentadol, teniloxazina, ginkgo biloba, altropano, ácido anfonélico, benzotiofenilciclo-hexilpiperidina, DBL- 583, difluoropina, 1-(2-(difenilmetóxi)etil)-4-(3-fenilpropil)piperazina, 4- {13-metil-4,6-dioxa-11,12-diazatriciclo[7.5.0.0]tetradeca-1,3(7),8,10- tetraen-10-il}anilina, iometopano, [(1R,2S,3S,5S)-3-(4-iodofenil)-8- metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-2-il]-pirrolidin-1-ilmetanona, vanoxerina, medifoxamina, Chaenomeles speciosa, hiperforina, adiperforina, bupropion, pramipexol, cabergolina, venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, milnacipran, levomilnacipran, bicifadina, 4- indolilarilalquilaminas, 1-naftilarilalquilaminas, aminaptina, desoxipipradrol, dexmetilfenidato, difemetorex, difenilprolinol, etilfenidato, fencanfamina, fencamina, lefetamina, mesocarb, metilenodioxipirovalerona, metilfenidato, nomifensina, 2-ciclopentil-2- (3,4-diclorofenil)acetato de metila, ácido oxolínico, pipradrol, prolintano, pirovalerona, tametralina, 1-[1-(3-clorofenil)-2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]ciclo-hexan-1-ol, nefopam, amitifadina, EB-1020, tesofensina, NSD-788, tedatioxetina, RG7166, Lu-AA37096, Lu- AA34893, NS-2360, bicifadina, SEP-227162, SEP-225289, DOV- 216,303, brasofensina, NS-2359, diclofensina, EXP-561, taxila, nafirona, 5-APB, 6-APB, e hiperforina, e seus sais, hidrato e solvatos.

[00121] O termo "nicotina" refere-se a 3-(1-metilpirrolidin-2- il)piridina.

[00122] O termo "um opiáceo" inclui, mas não é limitado aos seguintes compostos e seus sais, hidratos e solvatos: alfentanil, alfaprodina, anileridina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, dextropropoxifeno, carfentanil, codeína, diamorfina, dextromoramida, dezocina, palha de papoula, di-hidrocodeína, di-hidroetorfina, difenoxilato, etilmorfina, etorfina, cloridreto, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, isometadona, levo-alfacetilmetadol, levometorfano, levorfanol, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, nalbufina, ópio, oripavina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, petidina, fenazocina, piminodina, propoxifeno, racemetorfano, racemorfano, remifentanil, sufentanil, tapentadol e tebaína.

[00123] Por exemplo, o termo inclui os seguintes compostos e seus sais, hidratos e solvatos: alfentanil, alfaprodina, anileridina, bezitramida, dextropropoxifeno, carfentanil, codeína, palha de papoula, di-hidrocodeína, di-hidroetorfina, difenoxilato, etilmorfina, etorfina, cloridreto, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, isometadona, levo- alfacetilmetadol, levometorfano, levorfanol, metazocina, metadona, metopon, morfina, ópio, oripavina, oxicodona, oximorfona, petidina, fenazocina, piminodina, racemetorfano, racemorfano, remifentanil, sufentanil, tapentadol e tebaína.

[00124] O termo "PCP" refere-se a 1-(1-fenilciclo-hexil)piperidina e seus sais, hidratos e solvatos.

[00125] O termo "uma fenetilamina substituída" inclui, mas não é limitado aos seguintes compostos e seus sais, hidratos e solvatos: 2- (4-bromo-2,5-dimetoxifenil)-N-[(2-metoxifenil)metil]etanamina, 2-(4- cloro-2,5-dimetoxifenil)-N-[(2-metoxifenil)metil]etanamina, 2-(4-iodo- 2,5-dimetoxifenil)-N-[(2-metoxifenil)metil]etanamina, 4-bromo-2,5- dimetoxifenetilamina, 1-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-2-aminoetano, 1- (2,5-dimetóxi-4-metilfenil)-2-aminoetano, 1-(2,5-dimetóxi-4-etilfenil)-2- aminoetano, 4-fluoro-2,5-dimetoxifenetilamina, 2,5-dimetóxi-4- iodofenetilamina, 2,5-dimetóxi-4-nitrofenetilamina, 2-(2,5-dimetóxi-4- propilfenil)etanamina, 2,5-dimetóxi-4-etiltiofenetilamina, 2-[2,5- dimetóxi-4-(2-fluoroetiltio)fenil]etanamina, 2,5-dimetóxi-4- isopropiltiofenetilamina, 2,5-dimetóxi-4-n-propiltiofenetilamina, 2-[4- [(ciclopropilmetil)tio]-2,5-dimetoxifenil]etanamina, 2-[4-(butiltio)-2,5- dimetoxifenil]etanamina, 6-hidroxidopamina, dopamina, epinefrina, mescalina, meta-octopamina, meta-tiramina, metilfenidato, n- metilfenotilamina, norepinefrina, para-octopamina, para-tiramina, fentermina, fenilefrina, salbutamol e β-metilfenotilamina, e seus sais, hidratos e solvatos.

[00126] O termo "psilocibina" refere-se a [3-(2-dimetilaminoetil)-1H- indol-4-il] di-hidrogeno fosfato e seus sais, hidratos e solvatos.

[00127] O termo "um esteroide anabólico" inclui, mas não é limitado aos seguintes compostos e seus sais, hidratos e solvatos: 1- androstenodiol, androstenodiol, 1-androstenodiona, androstenodiona, bolandiol, bolasterona, boldenona, boldiona, calusterona, clostebol danazol, desidroximetiltestosterona, desoximetiltestosterona, di- hidrotestosterona, drostanolona, etilestererol, fluoximeterona, formebolona, furazabol, gestrinona, 4-hidroxitestosterona, mestanolona, mesterolona, metenolona, metanienona, metanriol, metasterona, metildienolona, metil-1-testosterona, metilnortestosterona, metiltestosterona, metribolona, mibolerona, nandrolona, 19-norandrostenodiona, norboletona, norclostebol, noretandrolona, oxabolona, oxandrolona, oximeterona, oximetolona, prasterona, prostanozol, quinbolona, estanozolol, estenbolona, 1- testosterona, testosterona, tetrahidrogestiona e trembolona.

[00128] Como aqui utilizado, o termo "maior do que" é utilizado de modo trocável com o símbolo > e o termo "menor do que" é utilizado de modo trocável com o símbolo <. Do mesmo modo, o termo menor ou igual a é utilizado de modo trocável com o símbolo < e o termo maior ou igual a é utilizado de modo trocável com o símbolo >.

[00129] Quando um número inteiro é utilizado em um método aqui divulgado, o termo "cerca de" pode ser inserido antes do número inteiro. Por exemplo, o termo "maior do que 29 kg/m2" pode ser substituído por "maior que cerca de 29 kg/m2".

[00130] Conforme utilizado no presente relatório descritivo, as seguintes abreviações são geralmente destinadas a ter os significados conforme estabelecido abaixo, exceto na medida em que o contexto em que são utilizadas indique ao contrário.

[00131] Ao ongo deste relatório descritivo, a menos que o context exija o contrário, a palavra "compreender", ou as variações tais como "compreende" ou "compreendendo", serão compreendidas de envolver a inclusão de uma etapa ou elemento ou número inteiro ou grupo de etapas ou elementos ou números inteiros mencionados, mas não a exclusão de qualquer outra etapa ou elemento ou número inteiro ou grupo de elementos ou números inteiros.

[00132] Em todo este relatório descritivo, a não ser que especificamente mencionado de outra maneira ou o contexto requeira o contrário, referência a uma única etapa, composição de matéria, grupo de etapas ou grupo de composições da matéria, deve ser considerada como abrangendo uma e uma pluralidade (isto é, uma ou mais) dessas etapas, composições de matéria, grupos de etapas ou grupo de composições de matéria.

[00133] Cada modalidade aqui descrita deve ser aplicada mutatis mutandis a cada uma e todas as outras modalidades, a menos que seja especificamente indicado o contrário.

[00134] Aqueles versados na técnica irão observar que a invenção aqui descrita é suscetível a variações e modificações diferentes daquelas especificamente descritas. Deve ficar entendido que a invenção inclui todas essas variações e modificações. A invenção também inclui todas as etapas, características, composições e compostos referidos ou indicados neste relatório descritivo, individual ou coletivamente, e qualquer uma e todas as combinações ou quaisquer duas ou mais de ditas etapas ou características, a não ser que especificamente mencionada de outra maneira.

[00135] A presente invenção não deve ser limitada no escopo pelas modalidades específicas aqui descritas, que se destinam apenas para o propósito de exemplificação. Os produtos, composições e métodos funcionalmente equivalentes estão claramente dentro do escopo da invenção, como aqui descrito.

[00136] Observa-se que certas características da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, também podem ser concedidas em combinação com uma única modalidade. Por outro lado, várias características da invenção, que são, por brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, também podem ser concedidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada. Por exemplo, um método que recita a prescrição ou a administração de um composto aqui fornecido pode ser separado em dois métodos; um que recita prescrever um composto aqui fornecido e o outro que recita administrar um composto aqui fornecido. Além disso, por exemplo, um método que recita a prescrição de um composto aqui fornecido e um método separado que recita a administração de um composto aqui fornecido, podem ser combinados em um único método que recita a prescrição e/ou a administração de um composto aqui fornecido. Além disso, por exemplo, um método que recita a prescrição ou a administração de um composto aqui fornecido pode ser separado em dois métodos: um que recita prescrever um composto aqui fornecido e o outro que recita administrar um composto aqui fornecido. Além disso, por exemplo, um método que recita a prescrição de um composto aqui fornecido e um método separado da invenção que recita a administração de um composto aqui fornecido podem ser combinados em um único método que recita a prescrição e/ou a administração de um composto aqui fornecido.

COMPOSTOS

[00137] Algumas modalidades incluem cada combinação de um ou mais compostos aqui divulgados conjuntamente/em combinação com cada combinação de um ou mais fármacos de perda de peso selecionados de inibidores de cotransportador de sódio/glicose-2 (SGLT2), inibidores de lipase, inibidores da recaptação de monoamina, anticonvulsivantes, sensibilizadores de glicose, miméticos de incretina, análogos de amilina, análogos de GLP-1, peptídeos de receptor Y, agonistas do receptor de 5-HT2C, antagonistas do receptor de opioide, supressores de apetite, anoréxicos e hormônios, e outros mais, especificamente aqui divulgados ou especificamente divulgados em qualquer referência aqui recitada, igualmente como se cada combinação fosse individual e explicitamente recitada. Em algumas modalidades, o medicamento para perda de peso é selecionado de dapagliflozina, canagliflozina, ipragliflozina, tofogliflozina, empagliflozina, etabonato de remogliflozina, orlistat, cetilistat, alaproclato, citalopram, dapoxetina, escitalopram, femoxetina, fluoxetina, fluvoxamina, ifoxetina, indalpina, omiloxetina, panuramina, paroxetina, pirandamina, sertralina, zimelidina, desmetilcitalopram, desmetilsertralina, didesmetilcitalopram, seproxetina, cianopramina, litoxetina, lubazodona, trazodona, vilazodona, vortioxetina, dextrometorfano, dimenidrinato, difenidramina, mepiramina, pirilamina, metadona, propoxifeno, mesembrina, roxindol, amedalina, tomoxetina, daledalina, edivoxetina, esreboxetina, lortalamina, mazindol, nisoxetina, reboxetina, talopram, talsupram, tandamina, viloxazina, maprotilina, bupropiona, ciclazindol, manifaxina, radafaxina, tapentadol, teniloxazina, ginkgo biloba, altropano, difluoropina, iometopano, vanoxerina, medifoxamina, Chaenomeles speciosa, hiperforina, adiperforina, bupropiona, pramipexol, cabergolina, venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, milnaciprano, levomilnaciprano, bicifadina, amineptina, desoxipipradrol, dexmetilfenidato, difemetorex, difenilprolinol, etilfenidato, fencamfamina, fencamina, lefetamina, mesocarbe, metilenodioxipirovalerona, metilfenidato, nomifensina, ácido oxolínico, pipradrol, prolintano, pirovalerona, tametralina, nefopam, amitifadina, tesofensina, tedatioxetina, bicifadina, brasofensina, diclofensina, taxil, nafirona, hiperforina, topiramato, zonisamida, metformina, acarbose, rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona, exenatide, liraglutida, taspoglutide, obinepitide, pramlintide, peptídeo YY, vabicaserina, naltrexona, naloxona, fentermina, dietilpropiona, oximetazolina, benfluorex, butenolide catina, fenmetrazina, fenilpropanolamina, piroglutamil-histidil-glicina, anfetamina, benzometamina, dexmetilfenidato, dextroanfetamina, metilenodioxipirovalerona, glucagon, lisdexanfetamina, metanfetamina, metilfenidato, fendimetrazina, fenetilamina, cafeína, bromocriptina, efedrina, pseudoefedrina, rimonabant, surinabant, mirtazapina, Dietex®, MG Plus Protein™, insulina e leptina e sais farmaceuticamente aceitáveis e suas combinações.

[00138] Os compostos aqui fornecidos também podem incluir as formas tautoméricas, tais como tautômeros de ceto-enol e outros mais. As formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamente bloqueadas em uma forma através da substituição apropriada. Entende-se que as várias formas tautoméricas estão dentro do escopo dos compostos aqui fornecidos.

[00139] Entende-se que os compostos aqui representam todos os enantiômeros individuais e suas misturas, a não ser que mencionado ou mostrado de outra forma.

[00140] Adicionalmente, os compostos individuais e gêneros químicos aqui fornecidos, incluindo isômeros, diastereoisômeros e seus enantiômeros, abrangem todos os seus sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, os mesoisômeros de compostos individuais e gêneros químicos aqui fornecidos abrangem todos os sais, solvatos e particularmente hidratos farmaceuticamente aceitáveis.

[00141] Os compostos aqui fornecidos podem ser preparados de acordo com procedimentos de literatura publicados relevantes que são utilizados por uma pessoa versada na técnica. Os reagentes exemplares e procedimentos para estas reações aparecem em seguida nos Exemplos de trabalho. A proteção e a desproteção podem ser realizadas por procedimentos geralmente conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999 [Wiley]).

[00142] Entende-se que a presente invenção abrange cada isômero, cada diastereoisômero, cada enantiômero e suas misturas de cada composto e fórmulas genéricas aqui divulgadas igualmente como se fossem cada uma individualmente divulgada com a designação estereoquímica específica para cada carbono quiral. A separação dos isômeros e enantiômeros individuais (tais como, por HPLC quiral, recristalização de misturas diastereoisoméricas e semelhantes) ou a síntese seletiva (tal como pelas sínteses seletivas enantioméricas e semelhantes) dos isômeros individuais pode ser executada mediante a aplicação de vários métodos que são bem conhecidos pelos profisionais da técnica. Em algumas modalidades, um composto aqui divulgado pode existir como um estereoisômero que é substancialmente livre de outros estereoisômeros. O termo "substancialmente livre de outros estereoisômeros" como aqui utilizado,significa menos do que 10% de outros estereoisômeros, tal como menos do que 5% de outros estereoisômeros, tal como menos do que 2% de outros estereoisômeros, tal como menos do que 2% de outros estereoisômeros estão presentes.

[00143] Também são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento do corpo humano ou animal por terapia.

[00144] Também são fornecidos compostos para uso em um método para diminuir a ingestão de alimentos.

[00145] Da mesma forma são fornecidos compostos para uso em um método para induzir a saciedade.

[00146] Também são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento da obesidade.

[00147] Da mesma forma são fornecidos compostos para uso em um método para a prevenção da obesidade.

[00148] Da mesma forma são fornecidos compostos para uso no controle de peso.

[00149] Em algumas modalidades, o controle do peso compreende ainda um procedimento de perda de peso cirúrgico.

[00150] Em algumas modalidades, o controle de peso compreende a perda de peso.

[00151] Em algumas modalidades, o controle de peso compreende a manutenção da perda de peso.

[00152] Em algumas modalidades, o controle de peso compreende ainda uma dieta com baixa caloria.

[00153] Em certas modalidades, o controle de peso compreende ainda um programa de exercícios regulares.

[00154] Em certas modalidades, o controle de peso compreende ainda tanto uma dieta com baixa caloria quanto um programa de exercícios regulares.

[00155] Em algumas modalidades, o indivíduo que necessita de controle de peso é um paciente obeso com um índice de massa corporal > 30 kg/m2.

[00156] Em algumas modalidades, o indivíduo come necessidade de controle de peso é um paciente com sobrepeso com índice de massa corporal > 27 kg/m2 na presença de pelo menos uma condição comórbida relacionada com o peso.

[00157] Em algumas modalidades, a condição comórbida relacionada com o peso é selecionada de: hipertensão, dislipidemia, doença cardiovascular, intolerância à glicose e apneia do sono.

[00158] Também são fornecidos compostos para uso no tratamento do ganho de peso induzido pelos antipsicóticos.

[00159] Também são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento de diabetes tipo 2.

[00160] Da mesma forma são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento de diabetes tipo 2 em combinação com um ou mais medicamentos de diabetes tipo 2.

[00161] Em algumas modalidades, a necessidade de um ou mais tratamentos de diabetes tipo 2 é reduzida.

[00162] Em algumas modalidades, a necessidade de um ou mais tratamentos de diabetes tipo 2 é eliminada.

[00163] Também são fornecidos compostos para uso em um método para a prevenção de diabetes tipo 2.

[00164] Em certas modalidades, a necessidade de outros tratamentos de diabetes tipo 2 é reduzida.

[00165] Em certas modalidades, a necessidade de outros tratamentos de diabetes tipo 2 é eliminada.

[00166] Também são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento da síndrome de Prader-Willi.

[00167] Também são fornecidos compostos para o tratamento do vício.

[00168] Também são fornecidos compostos para o tratamento da dependência de drogas e álcool.

[00169] Da mesma forma são fornecidos compostos para o tratamento do vício de álcool.

[00170] Da mesma forma são fornecidos compostos para o tratamento do vício de drogas.

[00171] Em algumas modalidades, o medicamento é selecionado de anfetamina, uma anfetamina substituída, uma benzodiazepina, um ligando do receptor de benzodiazepina atípico, maconha, cocaína, dextrometorfano, GHB, LSD, cetamina, um inibidor da recaptação de monoamina, nicotina, um opiáceo, PCP, uma fenetilamina substituída, psilocibina e um esteroide anabolizante.

[00172] Em algumas modalidades, a droga é nicotina.

[00173] Em algumas modalidades, a droga é anfetamina.

[00174] Em certas modalidades, a droga é uma anfetamina substituída.

[00175] Em algumas modalidades, a droga é a metanfetamina.

[00176] Em certas modalidades, a droga é uma benzodiazepina.

[00177] Em certas modalidades, a droga é um ligando do receptor de benzodiazepina atípico.

[00178] Em certas modalidades, a droga é maconha.

[00179] Em certas modalidades, a droga é cocaína.

[00180] Em algumas modalidades, a droga é dextrometorfano.

[00181] Em algumas modalidades, a droga é GHB.

[00182] Em algumas modalidades, a droga é LSD.

[00183] Em algumas modalidades, a droga é a cetamina.

[00184] Em algumas modalidades, a droga é um inibidor da recaptação de monoamina.

[00185] Em certas modalidades, a droga é um opiáceo.

[00186] Em certas modalidades, a droga é PCP.

[00187] Em algumas modalidades, a droga é uma fenetilamina substituída.

[00188] Em algumas modalidades, a droga é a psilocibina.

[00189] Em algumas modalidades, a droga é um esteroide anabolizante.

[00190] Também são fornecidos compostos para ajudar na cessação do tabagismo.

[00191] Também são fornecidos compostos para o tratamento da dependência de tabaco.

[00192] Também são fornecidos compostos para o tratamento da dependência de nicotina.

[00193] Da mesma forma são fornecidos compostos para o tratamento do alcoolismo.

[00194] Da mesma forma são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento do risco patológico.

[00195] Da mesma forma são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento da síndrome de deficiência de recompensa.

[00196] Da mesma forma são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento da dependência sexual.

[00197] Da mesma forma são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento de um distúrbio do espectro obsessivo- compulsivo.

[00198] Também são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento de um transtorno de controle de impulsos.

[00199] Também são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento do ato de roer unhas.

[00200] Também são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento de onicofagia.

[00201] Também são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento de um transtorno do sono.

[00202] Da mesma forma são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento da insônia.

[00203] Da mesma forma são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento da arquitetura fragmentada do sono.

[00204] Da mesma forma são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento de um distúrbio do sono de onda lenta.

[00205] Da mesma forma são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento da incontinência urinária.

[00206] Da mesma forma são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento de um transtorno psiquiátrico.

[00207] Da mesma forma são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento da esquizofrenia.

[00208] Da mesma forma são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento de anorexia nervosa.

[00209] Da mesma forma são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento da bulimia nervosa.

[00210] Da mesma forma são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento da doença de Alzheimer.

[00211] Também são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento da disfunção sexual.

[00212] Também são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento da disfunção erétil.

[00213] Também são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento da epilepsia.

[00214] Também são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento de um distúrbio de movimento.

[00215] Também são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento do parkinsonismo.

[00216] Também são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento do distúrbio de movimento induzido por antipsicóticos.

[00217] Também são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento da hipertensão.

[00218] Também são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento da dislipidemia.

[00219] Da mesma forma são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento da doença do fígado gordurosa não alcoólica.

[00220] Da mesma forma são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento da doença renal relacionada à obesidade.

[00221] Também são fornecidos compostos para uso em um método para o tratamento da apneia do sono.

INDICAÇÕES Controle do Peso

[00222] Aprovado pela FDA para perda de peso, o BELVIQ é utilizado juntamente com uma dieta de baixa caloria e aumento da atividade física para controle de peso crônico em adultos que são: obesos (IMC de 30 kg/m2 ou maior) ou com excesso de peso (IMC de 27 kg/m2 ou maior) com pelo menos uma condição médica relacionada ao peso (por exemplo, pressão alta, colesterol alto ou diabetes tipo 2) (www.belviq.com).

[00223] Em algumas modalidades, um indivíduo com necessidade de controle de peso é um indivíduo que está com excesso de peso. Em algumas modalidades, um indivíduo com necessidade de controle de peso é um indivíduo que possui excesso de adiposidade visceral. Em algumas modalidades, um indivíduo com necessidade de controle de peso é um indivíduo que está obeso. Para determinar se um indivíduo está com sobrepeso ou obeso, pode-se determinar um peso corporal, um índice de massa corporal (IMC), uma circunferência da cintura ou uma porcentagem de gordura corporal do indivíduo para determinar se o indivíduo atende a um limiar de peso corporal, um limiar de IMC, um limiar da circunferência da cintura ou um limiar de porcentagem de gordura corporal.

[00224] A determinação do peso corporal pode ser através do uso de uma estimativa visual do peso corporal, do uso de um dispositivo de medição de peso, tal como uma escala de peso eletrônico ou uma escala de feixe mecânico. Em algumas modalidades, um indivíduo que necessita de controle de peso é um macho adulto com um peso corporal maior do que cerca de 90 kg, superior do que cerca de 100 kg ou superior do que cerca de 110 kg. Em algumas modalidades, um indivíduo que necessita de controle de peso é uma fêmea adulta com um peso corporal maior do que cerca de 80 kg, maior do que cerca de 90 kg ou maior do que cerca de 100 kg. Em algumas modalidades, o indivíduo é prepúbero e possui um peso corporal maior do que cerca de 30 kg, maior do que cerca de 40 kg ou maior do que cerca de 50 kg.

[00225] Se um indivíduo está com sobrepeso ou obesidade pode ser determinado com base no índice de massa corporal (IMC) que é calculado através da divisão do peso corporal (kg) pela altura quadrada (m2). Assim, as unidades de IMC são kg/m2 e é possível calcular a faixa de IMC associada com a mortalidade mínima em cada década de vida. De acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS), o excesso de peso é definido como um IMC na faixa de 25 a 30 kg/m2 e a obesidade como um IMC maior do que 30 kg/m2 (ver abaixo para uma classificação detalhada do IMC da OMS). A Classificação Internacional de Peso Abaixo do Normal, Sobrepeso e Obesidade do Adulto De acordo com o IMC (Organização Mundial de Saúde)

[00226] A faixa saudável de IMC e outras medidas de se estar com sobrepeso ou obeso também podem depender de diferenças genéticas ou raciais. Por exemplo, visto que as populações asiáticas desenvolvem consequências negativas para a saúde em um IMC mais Baixo do que os caucasianos, algumas nações redefiniram a obesidade para suas populações. Por exemplo, no Japão, qualquer IMC maior do que 25 é definido como obeso e na China qualquer IMC maior do que 28 é definido como obeso. Da mesma forma, valores de limiar diferentes para o peso corporal, circunferência da cintura ou percentual de gordura corporal podem ser utilizados para diferentes populações de indivíduos. Os pontos de corte adicionais incluídos na tabela acima (por exemplo, 23, 27,5, 32,5 e 37,5) foram adicionados como pontos para ações de saúde pública. A OMS recomenda que os países utilizem todas as categorias para propósitos de relatório com o objetivo de facilitar as comparações internacionais.

[00227] A determinação do IMC pode ser através do uso de uma estimativa visual do IMC, o uso de um dispositivo de medição de altura tal como um estadiômetro ou uma haste de altura, e o uso de um dispositivo de medição de peso, tal como uma escala de peso eletrônica ou uma escala de feixe mecânica. Em algumas modalidades, o indivíduo que necessita de controle de peso é um adulto com um IMC maior do que cerca de 25 kg/m2, maior do que cerca de 38 kg/m2, maior do que cerca de 39 kg/m2, ou maior do que cerca de 40 kg/m2. Em algumas modalidades, o indivíduo é prepúbero com um IMC maior do que cerca de 20 kg/m2, maior do que cerca de 21 kg/m2, maior do que cerca de 22 kg/m2, maior do que cerca de 23 kg/m2, maior do que cerca de 34 kg/m2, ou maior do que cerca de 35 kg/m2.

[00228] A determinação da circunferência da cintura pode ser através do uso de uma estimativa visual da circunferência da cintura ou do uso de um dispositivo de medição da circunferência da cintura tal como uma fita métrica.

[00229] As determinações da faixa saudável da circunferência da cintura e percentual de gordura corporal em um indivíduo dependem do gênero. Por exemplo, as mulheres tipicamente possuem circunferências da cintura menores do que os homens e, portanto, o limiar da circunferência da cintura para ser sobrepeso ou obesidade é mais baixo para uma mulher. Além disso, as mulheres tipicamente possuem uma maior porcentagem de gordura corporal do que os homens e assim o liminar percentual de gordura corporal para ser excesso de peso ou obeso para uma mulher é maior do que para um homem. Além disso, a faixa saudável de IMC e outras medidas de se estar com um sobrepeso ou obeso podem depender da idade. Por exemplo, o limiar de peso corporal para considerar se uma pessoa está com sobrepeso ou obesa é mais baixo para uma criança (indivíduo prepúbero) do que para um adulto.

[00230] Em algumas modalidades, o indivíduo com necessidade de controle de peso é um macho adulto com uma circunferência da cintura maior do que cerca de 100 cm, maior do que cerca de 110 cm, maior do que cerca de 120 cm, maior do que cerca de 110 cm ou uma fêmea adulta com uma circunferência da cintura maior do que cerca de 80 cm, maior do que cerca de 90 cm ou maior do que cerca de 100 cm. Em algumas modalidades, o indivíduo é prepíbero com uma circunferência da cintura de cerca de mais do que cerca de 60 cm, mais do que cerca de 70 cm ou mais do que cerca de 80 cm.

[00231] A determinação da percentual de gordura corporal pode ser através do uso de uma estimativa visual da percentual de gordura corporal ou do uso de um dispositivo de medição do percentual de gordura corporal tal como impedância bioelétrica, tomografia computadorizada, imagem de ressonância magnética, interação infravermelha próxima, absorciometria de raios X de energia dupla, uso de ondas ultrassônicas, uso de medição de densidade corporal média, uso de métodos de dobra cutânea ou uso de métodos de altura e circunferência. Em algumas modalidades, o indivíduo com necessidade de controle de peso é um macho adulto com um percentual de gordura corporal maior do que cerca de 25%, maior do que cerca de 30% ou maior do que cerca de 35% ou uma fêmea adulta com um percentual de gordura corporal maior do que cerca de 30%, maior do que cerca de 35% ou maior do que cerca de 40%. Em algumas modalidades, o indivíduo é prepúbero com um percentual de gordura corporal maior do que cerca de 30%, maior do que cerca de 35% ou maior do que cerca de 40%.

[00232] Em algumas modalidades, a modificação da administração dos compostos aqui fornecidos compreende a prescrição ou a administração de um medicamento ou procedimento de perda de peso ao indivíduo a ser utilizado em combinação com os compostos aqui fornecidos.

Ganho de Peso Induzido por Antipsicóticos

[00233] O ganho de peso induzido por antipsicóticos é um efeito colateral grave da medicação antipsicótica que pode levar ao aumento da morbidez, mortalidade e não complacência nos pacientes. Os mecanismos subjacentes ao ganho de peso resultante de medicamentos antipsicóticos não são totalmente compreendidos, embora o antagonismo do receptor de 5-HT2C seja susceptível de contribuir. Estudos em animais indicam que os fármacos mais propensos a provocar ganho de peso, clozapina e olanzapina, possuem efeitos diretos sobre os neurônios contendo neuropeptídeo Y do hipotálamo; esses neurônios medeiam os efeitos do hormônio circulante anorexígeno leptina no controle da ingestão de alimentos (Association Between Early and Rapid Weight Gain and Change in Weight Over One Year of Olanzapine Therapy in Patients with Schizophrenia and Related Disorders; Kinon, B. J. et al., Journal of Clinical Psychopharmacology (2005), 25(3), 255-258). Além disso, o ganho de peso geral significativo foi observado em pacientes esquizofrênicos ou com distúrbios relacionados submetidos à terapia com o antagonista do receptor de 5-HT2C, olanzapina (The 5-HT2C Receptor and Antipsychotic-Induced Weight Gain - Mechanisms and Genetics; Reynolds G. P. et al.; Journal of Psychopharmacology (2006), 20(4 Suppl), 15-8). Consequentemente, os agonistas do receptor de 5-HT2C tais como os compostos aqui fornecidos são úteis para o tratamento de ganho de peso induzido pelos antipsicóticos.

Diabetes

[00234] Sabe-se que os agonistas do receptor de 5-HT2C melhoram significativamente a tolerância à glicose e reduzem a insulina plasmática em modelos de murino de obesidade e diabetes tipo 2 em concentrações de agonistas que não possuem nenhum efeito sobre o comportamento ingestivo, gasto de energia, atividade locomotora, peso corporal ou massa de gordura (Serotonin 2C Receptor Agonists Improve Type 2 Diabetes via Melanocortin-4 Receptor Signaling Pathways; Ligang, Z. et al., Cell Metab. 2007 November 7; 6(5): 398405).

[00235] Como uma parte de um programa de exames clínicos de fase 3, o BELVIQ foi avaliado em um exame escolhido a esmo, controlado por placebo, múltiplos locais, duplo-cego de 604 adultos com diabetes mellitus do tipo 2 mal controlado tratado com agentes hiperglicêmicos orais ("BLOOM-DM "). Dentro das famílias de glicemia, lipídios e pressão sanguínea, os pacientes no grupo BELVIQ obtiveram melhoras estatisticamente significativas em relação ao placebo em HbA1c e glicose em jejum. Os pacientes com BELVIQ (10 mg BID) obtiveram uma redução de 0,9% na HbA1c, em comparação com uma redução de 0,4% para o grupo de placebo (p < 0,0001) e uma redução de 27,4% na glicemia em jejum, em comparação com uma redução de 11,9% para o grupo de placebo ( p < 0,001). Entre os pacientes com diabetes tipo 2, o uso de medicamentos para tratar diabetes diminuiu nos pacientes que tomaram BELVIQ simultaneamente com melhora média no controle glicêmico. Em particular, as doses diárias médias de sulfonilureias e tiazolidinadionas diminuíram de 16 a 24% nos grupos de BELVIQ e aumentaram no grupo de placebo (Effect of Lorcaserin on the Use of Concomitant Medications for Dyslipidemia, Hypertension and Type 2 Diabetes during Phase 3 Clinical Trials Assessing Weight Loss in Patients with Type 2 Diabetes; Vargas, E. et al.; Abstracts of Papers, Obesity Society 30th Annual Scientific Meeting, San Antonio, Texas, Sept. 2024 2012, (2012), 471-P). Em estudos que excluíram pacientes com diabetes, a população era resistente à insulina, conforme indicado pelo modelo de avaliação da hemóstase basal - valores de resistência à insulina (HOMA-IR) maiores do que 1,5. A glicemia em jejum média foi significativamente reduzida de forma estatística por BELVIQ (-0,2 mg/dL) em comparação com o placebo (+0,6 mg/dL), e BELVIQ provocou uma pequena diminuição, mas estatisticamente significativa, na HbA1c. Em um estudo, a insulina em jejum diminuiu significativamente no grupo de BELVIQ (-3,3 μIU/ml) em relação ao placebo (-1,3 μIU/ml), resultando em melhora significativa na resistência à insulina (indicada pelo HOMA-IR) no grupo de BELVIQ (0,4) em comparação com o placebo (-0,2). Consequentemente os compostos aqui fornecidos são úteis para a prevenção e tratamento de diabetes tipo 2.

Síndrome de Prader-Willi

[00236] A síndrome de Prader-Willi (PWS) é um distúrbio humano impresso maternalmente resultante de uma perda de expressão genética paterna no cromossomo 15q11-13 que se caracteriza por um fenótipo complexo que inclui deficiências cognitivas, hipotonia infantil e falta de desenvolvimento, baixa estatura, hipogonadismo e hiperfagia que pode levar à obesidade mórbida (Goldstone, 2004; Nicholls and Knepper, 2001). Há suporte na literatura para o uso de agonistas do receptor de 5-HT2C tais como os compostos aqui fornecidos para o tratamento de PWS (Mice with altered serotonin 2C receptor RNA editing display characteristics of Prader-Willi syndrome. Morabito, M.V. et al., Neurobiology of Disease 39 2010) 169-180; e Self-injurious behavior and serotonin in Prader-Willi syndrome. Hellings, J. A. and Warnock, J. K. Psychopharmacology bulletin (1994), 30(2), 245-50). Abuso de Substâncias e outros Vícios

[00237] O vício é uma doença primária e crônica da recompensa, motivação, memória e circuitos relacionados do cérebro. A disfunção nestes circuitos leva a manifestações biológicas, psicológicas, sociais e espirituais características. Isso se reflete em uma recompensa e/ou alívio patologicamente perseguido individualmente por uso de substâncias e outros comportamentos. O vício é caracterizado pela incapacidade de abstenção consistente, deficiência no controle comportamental, desejo, reconhecimento diminuído de problemas significativos com os comportamentos individuais e relações interpessoais e uma resposta emocional disfuncional. Como outras doenças crônicas, o vício frequentemente envolve ciclos de recaída e remissão. Sem tratamento ou envolvimento em atividades de recuperação, o vício é progressivo e pode resultar em deficiência ou morte prematura.

[00238] O poder das pistas externas para desencadear o desejo e o uso de drogas, assim como aumentar a frequência de engajamento em outros comportamentos potencialmente viciantes, também é uma característica do vício, com o hipocampo sendo importante na memória de experiências anteriores eufóricas ou disfóricas, e com a amígdala sendo importante em ter motivação concentrada na seleção de comportamentos associados a essas experiências passadas. Embora alguns acreditem que a diferença entre aqueles que possuem dependência e aqueles que não, é a quantidade ou a frequência do consumo de álcool/drogas, envolvimento em comportamentos de dependência (tais como jogos de azar ou gastos), ou exposição a outras recompensas externas (tais como comida ou sexo), um aspecto característico do vício é a maneira qualitativa em que o indivíduo responde a tais exposições, estressores e pistas ambientais. Um aspecto particularmente patológico da forma como as pessoas com dependência perseguem o uso de substâncias ou recompensas externas é que a preocupação, a obsessão e/ou a busca de recompensas (por exemplo, álcool e outros usos de droga) persistem apesar do acúmulo de consequências adversas. Essas manifestações podem ocorrer de forma compulsiva ou impulsiva, como reflexo do controle prejudicado.

[00239] Os agonistas do receptor de 5-HT2C tais como os compostos aqui fornecidos são ativos em modelos de roedores de abuso de substâncias, vício e recaída, e há um forte suporte na literatura que tais agonistas atuam através da modulação da função dopaminérgica.

1. Ato de Fumar e Uso de Tabaco

[00240] O uso de tabaco pode levar à dependência de tabaco/nicotina e sérios problemas de saúde. A cessação pode reduzir significativamente o risco de sofrer de doenças relacionadas ao tabagismo. A dependência de tabaco/nicotina é uma condição crônica que muitas vezes requer intervenções repetidas.

2. Dependência de drogas

[00241] Existe suporte na literatura para o uso de agonistas do receptor de 5-HT2C tais como os compostos aqui fornecidos para o tratamento da dependência de drogas (Novel Pharmacotherapeutic Approaches for the Treatment of Drug Addiction and Craving; Heidbreder et al, Current Opinion in Pharmacology (2005), 5(1), 107118).

3. Alcoolismo

[00242] Há suporte na literatura para o uso de agonistas do receptor 5-HT2C tais como os compostos aqui fornecidos para o tratamento de alcoolismo (An Investigation of the Role of 5-HT2C Receptors in Modifying Ethanol Self-Administration Behaviour; Tomkins et al. Pharmacology, biochemistry, and behavior (2002), 71(4), 735-44).

4. Riscos Patológicos

[00243] Existe suporte na literatura para o uso de agonistas do receptor de 5-HT2C tais como os compostos aqui fornecidos para o tratamento do risco patológico. Marazziti, D. et al. descobriram que a capacidade de ligação máxima dos pacientes com riscos patológicas do transportador de 5-HT nas plaquetas era significativamente menor do que aquela dos indivíduos saudáveis. Os pacientes com risco patológico apresentaram uma disfunção no nível do transportador de 5-HT nas plaquetas que sugeriria o envolvimento do sistema de 5-HT nessa condição. (Decreased Density of the Platelet Serotonin Transporter in Pathological Gamblers; Marazziti, D. et al., Neuropsychobiology (2008), 57(1-2), 38-43.)

5. Síndrome da Deficiência de Recompensa; Vício de Sexo

[00244] O sistema dopaminérgico e, em particular o receptor de dopamina D2, tem sido implicado em mecanismos de recompensa. O efeito líquido da interação do neurotransmissor na região do cérebro mesolímbico induz a "recompensa" quando a dopamina (DA) é liberada do neurônio no núcleo acumbente e interage com um receptor de dopamina D2. "A cascata da recompensa" envolve a liberação de serotonina, que, por sua vez, no hipotálamo estimula a encefalina, que, por sua vez, inibe GABA na substância negra, que por sua vez foca na quantidade de DA liberada no núcleo acumbente ou "sítio de recompensa". É bem sabido que sob condições normais no sítio de recompensas, a DA trabalha para manter as unidades normais. De fato, a DA tornou-se conhecida como a "molécula de prazer" e/ou a "molécula antiestresse". Quando a DA é liberada para dentro da sinapse, ela estimula vários receptores de DA (D1 a D5), o que resulta em sentimentos aumentados de bem-estar e redução do estresse. Um consenso da literatura sugere que quando existe uma disfunção na cascata de recompensas cerebrais, o que pode ser provocada por certas variantes genéticas (poligênicas), especialmente no sistema de DA que causa um traço hipodopaminérgico, o cérebro dessa pessoa requer uma correção de DA para se sentir bem. Esse traço leva a múltiplos comportamentos de busca de drogas. Isto é assim porque o álcool, a cocaína, a heroína, a maconha, a nicotina e a glicose causam a ativação e a liberação neuronal de DA no cérebro, o que poderia curar os desejos anormais. Certamente depois de dez anos de estudo, seria dito com confiança que os veículos do alelo A1 do receptor de DAD2 comprometeram os receptores de D2. Portanto, a falta de receptores de D2 faz com que os indivíduos tenham um alto risco de múltiplas propensões comportamentais de vício, impulsivas e compulsivas, tais como alcoolismo grave, cocaína, heroína, uso de maconha e nicotina, ingestão de grande quantidade de glicose, risco patológico, dependência sexual, ADHD, Síndrome de Tourette, autismo, violência crônica, distúrbio de estresse pós-traumático, grupo esquizoide/prevenção, transtorno de conduta e comportamento antissocial. Para explicar a degradação da cascata de recompensa devido tanto a múltiplos genes e estímulos ambientais (pleiotropismo) quanto comportamentos aberrantes resultantes, Blum uniu esse traço hipodopaminérgico sob a rubrica de uma síndrome de deficiência de recompensa. (Reward Deficiency Syndrome: a Biogenetic Model for the Diagnosis and Treatment of Impulsive, Addictive, and Compulsive Behaviors; Blum K. et al.; Journal of psychoactive drugs (2000), 32 Suppl, i-iv, 1-112.) Consequentemente, os compostos aqui fornecidos são úteis para o tratamento da síndrome da deficiência de recompensa, propensão comportamental a múltiplos vícios, impulsiva e compulsiva, tais como alcoolismo grave, cocaína, heroína, uso de maconha e nicotina, ingestão de grande quantidade de glicose, risco patológico, dependência sexual, ADHD, Síndrome de Tourette, autismo, violência crônica, distúrbio de estresse pós-traumático, grupo esquizoide/prevenção, transtorno de conduta e comportamento antisocial. Em algumas modalidades, os compostos aqui fornecidos são úteis para o tratamento do vício de sexo.

Transtornos do Espectro obsessivo-compulsivo; Distúrbios do Controle de Impulso; Onicofagia

[00245] A morbidade dos distúrbios do espectro obsessivo- compulsivo (OCSD), um grupo de condições relacionadas com o transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) por semelhanças fenomenológicas e etiológicas, é cada vez mais reconhecido. Os inibidores da recaptação de serotonina (SRIs) mostraram benefícios como tratamentos de primeira linha a curto prazo para distúrbios dismórficos corporais, hipocondria, onicofagia e excoriação psicogênica, com alguns benefícios na tricotilomania, riscos patológicos e compras compulsivas. (Obsessive-Compulsive Spectrum Disorders: a Review of the Evidence-Based Treatments. Ravindran A. V., et al., Canadian journal of psychiatry, (2009), 54(5), 331-43). Além disso, os distúrbios de controle de impulsos tais como a tricotilomania (puxar cabelo), o risco patológico, a pirromania, a cleptomania e o transtorno explosivo intermitente, assim como a onicofagia (roer unhas) são tratados pela administração de um inibidor da recaptação de serotonina tal como clomipramina, fluvoxamina, fluoxetina, zimelidina e sertralina, ou seus sais. Observou-se melhora significativa com clomipramina em um teste de 5 semanas (Method of Treating Trichotillomania and Onychophagia, Swedo, S. E. et al., PCT Int. Appl. (1992), WO 9218005 A1 19921029). Consequentemente, os compostos aqui fornecidos são úteis para o tratamento do distúrbio dismórfico corporal, hipocondria, onicofagia, excoriação psicogênica, tricotilomania, risco patológico, compra compulsiva, pirromania, cleptomania e transtorno explosivo intermitente. Em algumas modalidades, os compostos aqui fornecidos são úteis para o tratamento de onicofagia.

Sono

[00246] Existe suporte na literatura para o uso de agonistas do receptor de 5-HT2C tais como os compostos aqui fornecidos para o tratamento de insônia, para o aumento do sono em ondas lentas, para a consolidação de sono e para o tratamento da arquitetura fragmentada do sono. (The Role of Dorsal Raphe Nucleus Serotonergic and Non-Serotonergic Neurons, and of their Receptors, in Regulating Waking and Rapid Eye Movement (REM) Sleep; Monti, J. M.; Sleep medicine reviews (2010), 14(5), 319-27). Além disso, os camundongos neutralizados com o receptor de 5-HT2C apresentam mais vigília e menos sono de ondas lentas do que os tipos silvestres (Serotonin 1B and 2C Receptor Interactions in the Modulation of Feeding Behaviour in the Mouse; Dalton, G. L. et al., Psychopharmacology (2006), 185(1), 45-57). No entanto, o agonista do receptor de 5-HT2C, m-clorofenilpiperazina (mCPP), mostrou diminuir o sono de ondas lentas em seres humanos (Decreased Tryptophan Availability but Normal Post-Synaptic 5-HT2C Receptor Sensitivity in Chronic Fatigue Syndrome; Vassallo, C. M. et al., Psychological medicine (2001), 31(4), 585-91).

Incontinência Urinaria

[00247] O sistema serotoninérgico tem sido amplamente implicado no controle da função da bexiga urinária. Demonstrou-se que as fibras pré-ganglionares e os neurônios serotoninérgicos ganglionares, que expressam os receptores de 5-HT3 e 5-HT4, e as células do músculo liso efetoras, que expressam os receptores de 5-HT1 e 5-HT2, estão ativamente envolvidos na regulação da atividade de contração da bexiga em coelhos (Role of Serotonin Receptors in Regulation of Contractile Activity of Urinary Bladder in Rabbits; Lychkova, A. E. and Pavone, L. M., Urology 2013 Mar;81(3):696). Além disso, existe suporte na literatura para o uso de agonistas do receptor de 5-HT2C tais como os compostos aqui fornecidos para tratamento da incontinência urinária (Discovery of a Novel Azepine Series of Potent and Selective 5-HT2C Agonists as Potential Treatments for Urinary Incontinence; Brennan et al.; Bioorganic & medicinal chemistry letters (2009), 19(17), 4999-5003).

Distúrbios Psiquiátricos

[00248] Existe suporte na literatura para o uso de agonistas do receptor de 5-HT2C tais como os compostos aqui fornecidos e seus profármacos para o tratamento de distúrbios psiquiátricos (5-HT2C Receptor Agonists as an Innovative Approach for Psychiatric Disorders; Rosenzweig-Lipson et al., Drug news & perspectives (2007), 20(9), 565-71; e Naughton et al., Human Psychopharmacology (2000), 15(6), 397-415).

1. Esquizofrenia

[00249] O receptor de 5-HT2C é um receptor altamente complexo, altamente regulado, que é amplamente distribuído por todo o cérebro. O receptor de 5-HT2C se acopla em múltiplas vias de transdução de sinal levando ao engajamento de várias moléculas de sinalização intracelular. Além do mais, existem múltiplas variantes alélicas do receptor de 5-HT2C e o receptor está sujeito à edição de RNA nas regiões de codificação. A complexidade deste receptor é ainda enfatizada pelos estudos que sugerem a utilidade de agonistas ou antagonistas no tratamento da esquizofrenia. O perfil pré-clínico de agonistas de 5-HT2C a partir de uma perspectiva neuroquímica, eletrofisiológica e comportamental é indicativo de eficácia semelhante a antipsicóticos sem sintomas extrapiramidais ou ganho de peso. Recentemente, o agonista de 5-HT2C seletivo vabicaserina demonstrou eficácia clínica em um ensaio de Fase II em pacientes com esquizofrenia sem ganho de peso e com baixa tendência a efeitos colaterais extrapiramidais. Estes dados são altamente animadores e sugerem que os compostos aqui fornecidos são úteis para o tratamento de distúrbios psiquiátricos, tais como a esquizofrenia (5- HT2C Agonists as Therapeutics for the Treatment of Schizophrenia. Rosenzweig-Lipson, S. et al., Handbook of Experimental Pharmacology (2012), 213 (Novel Antischizophrenia Treatments), 147165).

2. Transtornos Alimentares

[00250] Os agonistas do receptor de 5-HT2C tais como os compostos aqui fornecidos são úteis para o tratamento de sintomas e comportamentos psiquiátricos em indivíduos com distúrbios alimentares tais como, mas não limitado a estes, anorexia nervosa e bulimia nervosa. Indivíduos com anorexia nervosa frequentemente demonstram isolamento social. Os indivíduos anoréxicos frequentemente apresentam sintomas de depressão, ansiedade, obsessão, traços perfeccionistas e estilos cognitivos rígidos, assim como o desinteresse sexual. Outros distúrbios alimentares incluem anorexia nervosa, bulimia nervosa, transtorno compulsivo alimentar (alimentação compulsiva) e ED-NOS (isto é, distúrbios alimentares não especificados de outra forma - um diagnóstico oficial). Um indivíduo diagnosticado com ED-NOS possui distúrbios alimentares atípicos, incluindo situações em que o indivíduo alcança a todos, exceto alguns dos critérios para um diagnóstico particular. O que o indivíduo está fazendo em relação aos alimentos e ao peso não é nem normal nem saudável.

Doença de Alzheimer

[00251] O receptor de 5-HT2C desempenha um papel na doença de Alzheimer (AD). Os agentes terapêuticos atualmente prescritos para AD são agentes colinomiméticos que atuam através da inibição da enzima acetilcolinesterase. O efeito resultante é o aumento dos níveis de acetilcolina, que melhora modestamente a função neuronal e a cognição em pacientes com AD. Embora a disfunção de neurônios cerebrais colinérgicos seja uma manifestação precoce da AD, as tentativas de retardar a progressão da doença com esses agentes tiveram apenas um sucesso modesto, talvez porque as doses que podem ser administradas são limitadas por efeitos colaterais colinérgicos periféricos, tais como tremores, náuseas, vômitos e boca seca. Além disso, à medida que a AD progride, esses agentes tendem a perder a sua eficácia devido à perda neuronal colinérgica contínua.

[00252] Portanto, existe uma necessidade de agentes que tenham efeitos benéficos na AD, particularmente no alívio dos sintomas, através da melhora da cognição e retardo ou inibição da progressão da doença, sem os efeitos colaterais observados com as terapias atuais. Portanto, os receptores de serotonina 5-HT2C, que são expressos exclusivamente no cérebro, são alvos atraentes, e os agonistas de receptores de 5-HT2C tais como compostos aqui fornecidos são úteis para o tratamento de AD.

Disfunção Sexual; Disfunção erétil

[00253] Outra doença, distúrbio ou condição que pode estar associada à função do receptor de 5-HT2C é a disfunção erétil (ED). A disfunção erétil é a incapacidade de alcançar ou manter uma ereção suficientemente rígida para relações sexuais, ejaculação ou ambas. Uma estimativa de 20 a 30 milhões de homens nos Estados Unidos possuem essa condição em algum momento de suas vidas. A prevalência da condição aumenta com a idade. Cinco por cento dos homens com 40 anos de idade relatam ED. Esta taxa aumenta entre 15% e 25% pela idade de 65 anos, e para 55% em homens com idade superior a 75 anos.

[00254] A disfunção erétil pode resultar de vários problemas distintos. Estes incluem a perda de desejo ou libido, a incapacidade de manter uma ereção, ejaculação precoce, falta de emissão e incapacidade de atingir um orgasmo. Frequentemente, mais do que um desses problemas se apresentam simultaneamente. As condições podem ser secundárias a outros estados patológicos (tipicamente condições crônicas), o resultado de distúrbios específicos do sistema urogenital ou do sistema endócrino, secundário ao tratamento com agentes farmacológicos (por exemplo, medicamentos anti- hipertensivos, medicamentos antidepressivos, medicamentos antipsicóticos, etc.) ou o resultado de problemas psiquiátricos. A disfunção erétil, quando orgânica, deve-se principalmente à irregularidades vasculares associadas com a aterosclerose, diabetes e hipertensão.

[00255] Há evidências para o uso de um agonista de serotonina 5- HT2C para o tratamento da disfunção sexual em machos e fêmeas. O receptor de serotonina 5-HT2C está envolvido no processamento e integração de informações sensoriais, regulação de sistemas monoaminérgicos centrais e modulação de respostas neuroendócrinas, ansiedade, comportamento alimentar e produção de líquido cefalorraquidiano (Tecott, L. H., et al. Nature 374: 542-546 (1995)). Além disso, o receptor de serotonina 5-HT2C tem sido implicado na mediação de ereções penianas em ratos, macacos e seres humanos. Consequentemente, os compostos aqui fornecidos são úteis para o tratamento da disfunção sexual e disfunção erétil. Distúrbios Convulsivos

[00256] A evidência sugere um papel para as monoaminas, a norepinefrina e a serotonina, na fisiopatologia dos distúrbios convulsivos (Electrophysiological Assessment of Monoamine Synaptic Function in Neuronal Circuits of Seizure Susceptible Brains; Waterhouse, B. D.; Life Sciences (1986), 39(9), 807-18). Consequentemente, os agonistas do receptor de 5-HT2C tais como os compostos aqui fornecidos, são úteis para o tratamento de distúrbios convulsivos.

[00257] A epilepsia é uma síndrome de disfunção cerebral episódica caracterizada por convulsões espontâneas recorrentes e imprevisíveis. A disfunção cerebelar é uma complicação reconhecida da epilepsia do lobo temporal e está associada à geração de convulsões, déficit motor e deficiência da memória. A serotonina é conhecida de exercer uma ação moduladora sobre a função cerebelar através dos receptores de 5-HT2C. (Down-regulation of Cerebellar 5- HT2C Receptors in Pilocarpine-Induced Epilepsy in Rats: Therapeutic Role of Bacopa monnieri Extract; Krishnakumar, A. et al., Journal of the Neurological Sciences (2009), 284(1-2), 124-128). Oscamundongos mutantes que não possuem receptores de 5-HT2C funcionais também são propensos à morte espontânea por convulsões (Eating Disorder and Epilepsy in Mice Lacking 5-HT2C Serotonin Receptors; Tecott, L. H. et al., Nature. 1995 Apr 6;374(6522):542-6). Além disso, em um ensaio preliminar do inibidor seletivo da recaptação de serotonina citalopram como um suplemento no tratamento em pacientes não deprimidos com epilepsia mal controlada, a frequência de convulsão mediana caiu em 55,6% (The Anticonvulsant Effect of Citalopram as an Indirect Evidence of Serotonergic Impairment in Human Epileptogenesis; Favale, E. et al., Seizure. 2003 Jul;12(5):316- 8). Consequentemente, os agonistas do receptor de 5-HT2C tais como os compostos aqui fornecidos, são úteis para o tratamento da epilepsia. Por exemplo, os agonistas do receptor de 5-HT2C tais como os compostos aqui fornecidos, são úteis para o tratamento de epilepsia não convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, epiléptico em estado de mal estar, epiléptico em estado de grande dano, epilepsia parcial com ou sem comprometimento da consciência, espasmos infantis, ou epilepsia parcial contínua.

[00258] A síndrome de Dravet, também conhecida como epilepsia mioclônica grave da infância (SMEI), é uma forma catastrófica de epilepsia infantil em que as crianças não respondem aos medicamentos padrão contra a epilepsia. A idade média da morte é de 4 a 6 anos. Se os pacientes sobrevivem além dessa idade, elas provavelmente serão mentalmente retardadas. Os dados de estudos de caso ao longo de vinte anos demonstram que a administração de uma dose baixa de agonista de serotonina de ação indireta fenfluramina interrompe os pacientes com conexão de síndrome de Dravet. Consequentemente, os agonistas do receptor de 5-HT2C, tais como os compostos aqui fornecidos, são úteis para o tratamento da síndrome de Dravet.

[00259] A síndrome de Lennox-Gastaut (também conhecida como síndrome de Lennox) é uma forma difícil de tratar da epilepsia de início da infância que aparece mais frequentemente entre o segundo e o sexto ano de vida e é caracterizada por convulsões frequentes e diferentes tipos de convulsão. A síndrome de West é um transtorno epiléptico incomum a raro em lactentes que se caracteriza por convulsões frequentes e diferentes tipos de convulsão. Um estado epiléptico (SE) é uma condição potencialmente fatal em que o cérebro está em um estado de convulsão persistente. As definições variam, mas tradicionalmente é definida como uma convulsão contínua incessante que dura mais do que 30 minutos, ou convulsões recorrentes sem recuperar a consciência entre as convulsões durante mais de 30 minutos (ou mais curto com intervenção médica). Outros tipos de convulsões podem provocar confusão, indisposição do estômago ou sofrimento emocional. A administração de fenfluramina a um paciente com síndrome de Lennox-Gastaut demonstrou uma redução de dois terços na frequência de convulsão durante o tratamento. Consequentemente, os agonistas do receptor de 5-HT, tais como os compostos aqui fornecidos, são úteis para o tratamento da síndrome de Lennox-Gastaut.

Distúrbios do Movimento

[00260] Os gânglios basais são um grupo altamente interconectado de núcleos subcorticais no cérebro de vertebrados que desempenham um papel crítico não apenas no controle de movimentos, mas também em algumas funções cognitivas e comportamentais. Vários estudos recentes enfatizaram que as vias serotonérgicas no sistema nervoso central (CNS) estão intimamente envolvidas na modulação dos gânglios basais e na fisiopatologia dos distúrbios do movimento involuntário humano. Essas observações são apoiadas por evidências anatômicas que demonstram grande inervação serotonérgica dos gânglios basais. Na verdade, os terminais serotonérgicos foram relatados para fazer contatos sinápticos com os neurônios contendo dopamina (DA) e neurônios contendo ácido Y-aminobutírico (GABA) no estriado, globus pallidus, subthalamus e substância negra. Essas áreas do cérebro contêm a maior concentração de serotonina (5-HT), com a substância negra pars reticulata recebendo a maior entrada. Além disso, nessas estruturas, uma alta expressão de subtipos de receptores diferentes de 5-HT foi revelada (Serotonin Involvement in the Basal Ganglia Pathophysiology: Could the 5-HT2C Receptor be a New Target for Therapeutic Strategies? Di Giovanni, G. et al., Current medicinal Chemistry (2006), 13(25), 3069-81). Consequentemente, os agonistas do receptor de 5-HT2C tais como os compostos aqui fornecidos, são úteis para o tratamento de distúrbios do movimento. Em algumas modalidades, os compostos aqui fornecidos são úteis para o tratamento do parkisonismo. Em algumas modalidades, os compostos aqui fornecidos são úteis para o tratamento de distúrbios do movimento associados com o uso de drogas antipsicóticas.

Hipertensão

[00261] Em exames clínicos com pacientes sem diabetes tipo 2, 2,2% dos pacientes com BELVIQ e 1,7% dos pacientes com placebo diminuíram a dose diária total de medicamentos anti-hipertensivos, enquanto que 2,2% e 3,0%, respectivamente, aumentaram a dose diária total. Em pacientes sem diabetes tipo 2, numericamente mais pacientes que foram tratados com dislipidemia iniciada com placebo e terapia de hipertensão em comparação com aqueles tratados com BELVIQ. Em pacientes com diabetes tipo 2, 8,2% no BELVIQ e 6,0% dos pacientes no placebo diminuíram a dose diária total de medicamentos anti-hipertensivos, enquanto que 6,6% e 6,3%, respectivamente, aumentaram a dose diária total (Effect of Lorcaserin on the Use of Concomitant Medications for Dyslipidemia, Hypertension and Type 2 Diabetes during Phase 3 Clinical Trials Assessing Weight Loss in Patients with Type 2 Diabetes; Vargas, E. et al.; Abstracts of Papers, Obesity Society 30th Annual Scientific Meeting, San Antonio, Texas, Sept. 20-24 2012, (2012), 471-P). Consequentemente, os agonistas do receptor de 5-HT2C tais como os compostos aqui fornecidos, são úteis para o tratamento da hipertensão.

Dislipidemia

[00262] Nos ensaios clínicos em pacientes sem diabetes tipo 2, 1,3% dos pacientes com BELVIQ e 0,7% dos pacientes com placebo diminuíram a dose diária total de medicamentos utilizados para o tratamento da dislipidemia; 2,6% e 3,4%, respectivamente, aumentaram do uso desses medicamentos durante os exames. Em pacientes sem diabetes tipo 2, numericamente mais pacientes que foram tratados com placebo iniciaram a dislipidemia e a terapia de hipertensão em comparação com aqueles tratados com BELVIQ. Em pacientes com diabetes tipo 2, 5,5% dos pacientes com BELVIQ BID e 2,4% dos pacientes com placebo diminuíram a dose diária total de medicamentos utilizados no tratamento da dislipidemia; 3,1% e 6,7%, respectivamente, aumentaram o uso desses medicamentos durante os exames. (Effect of Lorcaserin on the Use of Concomitant Medications for Dyslipidemia, Hypertension and Type 2 Diabetes during Phase 3 Clinical Trials Assessing Weight Loss in Patients with Type 2 Diabetes; Vargas, E. et al.; Abstracts of Papers, Obesity Society 30th Annual Scientific Meeting, San Antonio, Texas, Sept. 20-24 2012, (2012), 471P). Consequentemente, os agonistas do receptor de 5-HT2C tais como os compostos aqui fornecidos, são úteis para o tratamento da dislipidemia.

Doença Hepática Gordurosa não Alcoólica

[00263] A doença hepática gordurosa não alcoólica abrange uma série de doenças hepáticas. A esteatose simples, ou fígado gordo, é agora observada em até 31% dos adultos e 16% das crianças. Daqueles com esteatose, aproximadamente 5% irão desenvolver esteatohepatites não alcoólicas (NASH), em que a esteatose é acompanhada por inflamação e fibrose. Até 25% dos pacientes com NASH irão evoluir para cirrose. NASH é a terceira indicação principal para o transplante de fígado nos Estados Unidos e se tornará a mais comum se as tendências atuais continuarem. Portanto, a compreensão de sua patogênese e tratamento é de extrema importância. As reduções globais no peso corporal, através da ingestão reduzida de calorias e o aumento da atividade física, são os principais pilares do tratamento de NASH (Dietary Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis; Perito, E. R., et al.; Disclosures Curr Opin Gastroenterol, 2013; 29(2):170-176). Consequentemente, em virtude da sua capacidade de diminuir a ingestão de alimentos e induzir a saciedade, os agonistas do receptor de 5-HT2C tais como os compostos aqui fornecidos, são úteis para o tratamento da doença hepática gordurosa não alcoólica.

Doença Renal relacionada com a obesidade

[00264] A obesidade é estabelecida como um importante contribuinte do aumento do diabetes melito, hipertensão e doenças cardiovasculares, que podem promover a doença renal crônica. Recentemente, existe uma crescente apreciação de que, mesmo na ausência desses riscos, a própria obesidade aumenta significativamente a doença renal crônica e acelera a sua progressão. (Scope and mechanisms of obesity-related renal disease; Hunley, T. E. et al.; Current Opinion in Nephrology & Hypertension (2010), 19(3), 227-234). Consequentemente, em virtude da sua capacidade de tratar a obesidade, os agonistas do receptor de 5-HT2C tais como os compostos aqui fornecidos, são úteis para o tratamento da doença renal relacionada com a obesidade.

Supressão de Catecolamina

[00265] A administração de um composto aqui fornecido a um indivíduo provoca uma redução do nível de norepinefrina do indivíduo independentemente da perda de peso. Os agonistas do receptor de 5- HT2C tais como os compostos aqui fornecidos são úteis para o tratamento de distúrbios melhorados pela redução do nível de norepinefrina de um indivíduo, em que ditos distúrbios incluem, mas não são limitados a estes, hipernorepinefrinemia, cardiomiopatia, hipertrofia cardíaca, hipertrofia de cardiomiócitos na remodelação pós- infarto do miocárdio, frequência cardíaca elevada, vasoconstrição, vasoconstricção pulmonar aguda, hipertensão, insuficiência cardíaca, disfunção cardíaca após acidente vascular cerebral, arritmia cardíaca, síndrome metabólica, metabolismo lipídico anormal, hipertermia, síndrome de Cushing, feocromocitoma, epilepsia, apneia obstrutiva do sono, insônia, glaucoma, osteoartrite, artrite reumatoide e asma.

[00266] Também se fornece um método para auxiliar na cessação ou diminuição do uso de um produto de tabaco em um indivíduo que está se esforçando para interromper ou diminuir o uso de um produto de tabaco que compreende a etapa de: prescrever e/ou administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto aqui fornecido. Em algumas modalidades, ajudar na cessação do uso de um produto de tabaco é ajudar na cessação do tabagismo, e o indivíduo que está se esforçando para interromper o uso do produto de tabaco é um indivíduo que tenta deixar de fumar.

[00267] Também é fornecido um método para auxiliar na cessação do uso de um produto de tabaco e a prevenção do ganho de peso associado compreendendo a etapa de: prescrever e/ou administrar uma quantidade eficaz de um composto aqui fornecido a um indivíduo que tenta deixar de utilizar o produto de tabaco. Em algumas modalidades, ajudar na cessação do uso de um produto de tabaco é ajudar na cessação do tabagismo, e o indivíduo que está se esforçando para deixar de utilizar o produto de tabaco é um indivíduo que tenta deixar de fumar.

[00268] Também é fornecido um método para reduzir a frequência de fumar tabaco em um indivíduo que tenta reduzir a frequência de fumar tabaco compreendendo a etapa de: prescrever e/ou administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto aqui fornecido.

[00269] Também é fornecido um método para controlar o ganho de peso associado à cessação do tabagismo por um indivíduo que está se esforçando para deixar de fumar tabaco compreendendo a etapa de: prescrever e/ou administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto aqui fornecido.

[00270] Da mesma forma é fornecido um método para reduzir o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que está se esforçando para deixar de fumar tabaco compreendendo a etapa de: prescrever e/ou administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto aqui fornecido.

[00271] Da mesma forma é fornecido um método de tratamento para dependência de nicotina, dependência e/ou retirada em um indivíduo que tenta tratar dependência, vício e/ou retirada de nicotina compreendendo a etapa de: prescrever e/ou administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto aqui fornecido.

[00272] Também é fornecido um método para reduzir a probabilidade de recaída do uso de nicotina por um indivíduo que tenta interromper o uso de nicotina compreendendo a etapa de: prescrever e/ou administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto aqui fornecido.

Métodos relacionados ao vício de nicotina e à cessação do tabagismo

[00273] Também é fornecido um método para reduzir a frequência de fumar tabaco em um indivíduo que está se esforçando para reduzir a frequência de fumar tabaco, auxiliar na cessação ou diminuição do uso de um produto de tabaco em um indivíduo que tenta interromper ou diminuir o uso de um produto de tabaco, auxiliar na cessação do tabagismo e na prevenção do ganho de peso associado, controlar o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que tenta deixar de fumar tabaco, reduzir o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por parte de um indivíduo que está tentando deixar de fumar tabaco, tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina em um indivíduo que está se esforçando para tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina, ou reduzir a probabilidade de recaída do uso de nicotina por um indivíduo que tenta interromper o uso de nicotina, compreendendo:

[00274] selecionar um indivíduo com um IMC inicial > 27 kg/m2; e

[00275] prescrever e/ou administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto selecionado dos compostos da Tabela A. e seus sais, hidratos e solvatos durante pelo menos um ano.

[00276] Também é fornecido um método para reduzir a frequência de fumar tabaco em um indivíduo que está se esforçando para reduzir a frequência de fumar tabaco, auxiliar na cessação ou diminuição do uso de um produto de tabaco em um indivíduo que tenta interromper ou diminuir o uso de um produto de tabaco, auxiliar na cessação do tabagismo e na prevenção do ganho de peso associado, controlar o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que tenta deixar de fumar tabaco, reduzir o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que está tentando deixar de fumar tabaco, tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina em um indivíduo que está se esforçando para tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina, ou reduzir a probabilidade de recaída do uso de nicotina por um indivíduo que tenta deixar o uso de nicotina, compreendendo:

[00277] administrar um composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos a um indivíduo;

[00278] monitorar o indivíduo com relação ao IMC durante dita administração; e

[00279] descontinuar dita administração se o IMC do indivíduo se tornar < 18,5 kg/m2 durante dita administração.

[00280] Também é fornecido um método para reduzir a frequência de fumar tabaco em um indivíduo que tenta reduzir a frequência de fumar tabaco, auxiliar na cessação ou diminuição do uso de um produto de tabaco em um indivíduo que está se esforçando para interromper ou diminuir o uso de um produto de tabaco, auxiliar na cessação do tabagismo e na prevenção do ganho de peso associado, controlar o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que tenta deixar de fumar tabaco, reduzir o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que está tentando deixar de fumar tabaco, tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina em um indivíduo que tenta tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina, ou reduzir a probabilidade de recaída do uso de nicotina por um indivíduo que está se esforçando para interromper o uso de nicotina, compreendendo:

[00281] administrar um composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos a um indivíduo com um IMC inicial < 25 kg/m2;

[00282] monitorar o indivíduo com relação ao peso corporal durante a referida administração; e

[00283] descontinuar a referida administração se o peso corporal do indivíduo diminui em mais do que cerca de 1% durante dita administração.

[00284] Em algumas modalidades, a administração é descontinuada se o peso corporal do indivíduo diminui em mais do que cerca de 2% durante a referida administração. Em algumas modalidades, a administração é descontinuada se o peso corporal do indivíduo diminui em mais do que cerca de 3% durante dita administração. Em algumas modalidades, a administração é descontinuada se o peso corporal do indivíduo diminui em mais do que cerca de 4% durante dita administração. Em algumas modalidades, a administração é descontinuada se o peso corporal do indivíduo diminui em mais do que cerca de 5% durante a referida administração.

[00285] Também é fornecido um método para reduzir a freqüência de fumar tabaco em um indivíduo que está se esforçando para reduzir a frequência de fumar tabaco, auxiliar na cessação ou diminuição do uso de um produto de tabaco em um indivíduo que tenta interromper ou diminuir o uso de um produto de tabaco, auxiliar na cessação do tabagismo e na prevenção do ganho de peso associado, controlar o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que tenta deixar de fumar tabaco, reduzir o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que está tentando deixar de fumar tabaco, tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina em um indivíduo que tenta tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina, ou reduzir a probabilidade de recaída do uso de nicotina por um indivíduo que está se esforçando para deixar o uso de nicotina, compreendendo:

[00286] administrar um composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos a um indivíduo;

[00287] monitorar o indivíduo com relação ao peso corporal durante a dita administração; e

[00288] descontinuar a dita administração se o peso corporal do indivíduo diminui em mais do que cerca de 1 kg durante a dita administração.

[00289] Em algumas modalidades, o composto é para uso como um auxiliar no tratamento de cessação do tabagismo. Em algumas modalidades, o composto é para uso como uma ajuda para a cessação do ato de fumar cigarros. Em algumas modalidades, o composto é para uso como um auxiliar no tratamento de cessação do tabagismo e na prevenção do ganho de peso associado. Em algumas modalidades, o composto é para uso como uma intervenção neutra do peso para a cessação do tabagismo. Em algumas modalidades, o ganho de peso ocorre durante a cessação do tabagismo. Em algumas modalidades, o ganho de peso ocorre após a cessação do tabagismo.

[00290] Qualquer modalidade da invenção direcionada à cessação do tabagismo ou à cessação ou diminuição do uso de um produto de tabaco pode ser adaptada para a cessação ou diminuição do uso da administração de nicotina a partir de qualquer uma e todas as fontes ou qualquer fonte individual, incluindo produtos de tabaco (ou seus exemplos específicos), terapia de substituição de tabaco (ou seus exemplos específicos) e/ou qualquer sistema eletrônico de liberação de nicotina (por exemplo, cigarros eletrônicos ou vaporizadores pessoais). A presente invenção abrange especificamente todas essas modalidades.

[00291] Em algumas modalidades, antes da administração do composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos, o indivíduo fuma > 10 cigarros por dia. Em algumas modalidades, antes da administração do composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos, o indivíduo fuma de 11 a 20 cigarros por dia. Em algumas modalidades, antes da administração do composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos, o indivíduo fuma de 21 a 30 cigarros por dia. Em algumas modalidades, antes da administração do composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos, o indivíduo fuma > 31 cigarros por dia.

[00292] Em algumas modalidades, o indivíduo possui um IMC inicial selecionado de um dos seguintes: > 24 kg/m2, > 23 kg/m2, > 22,5 kg/m2, > 22 kg/m2, > 21 kg/m2, > 20 kg/m2, > 19 kg/m2, ou > 18,5 kg/m2. Em algumas modalidades, antes da administração, o indivíduo possui um IMC inicial > 23 kg/m2. Em algumas modalidades, antes da administração, o indivíduo possui um IMC inicial > 22,5 kg/m2. Em algumas modalidades, antes da administração, o indivíduo possui um IMC inicial > 22 kg/m2. Em algumas modalidades, antes da administração, o indivíduo possui um IMC inicial > 18,5 kg/m2. Em algumas modalidades, antes da administração, o indivíduo possui um IMC inicial > 18 kg/m2. Em algumas modalidades, antes da administração, o indivíduo possui um IMC inicial > 17,5 kg/m2. Em algumas modalidades, antes da administração, o indivíduo possui um índice de massa corporal inicial > 25 kg/m2 e pelo menos uma condição de comorbidez relacionada com o peso.

[00293] Em algumas modalidades, antes da administração, o indivíduo possui um índice de massa corporal inicial > 27 kg/m2. Em algumas modalidades, antes da administração, o indivíduo possui um índice de massa corporal inicial > 27 kg/m2 e pelo menos uma condição de comorbidez relacionada com o peso.

[00294] Em certas modalidades, a condição comórbida relacionada com o peso é selecionada de: hipertensão, dislipidemia, doenças cardiovasculares, intolerância à glicose e apneia do sono. Em algumas modalidades, a condição comórbida relacionada com o peso é selecionada de: hipertensão, dislipidemia e diabetes tipo 2.

[00295] Em algumas modalidades, antes da administração, o indivíduo possui um índice de massa corporal inicial > 30 kg/m2.

[00296] Em certas modalidades, o IMC inicial do indivíduo antes da administração é de 18,5 a 25 kg/m2.

[00297] Em certas modalidades, o indivíduo sofre de depressão antes de ser administrado o composto selecionado dos compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos.

[00298] Em certas modalidades, o indivíduo sofre de uma doença psiquiátrica preexistente antes de ser administrado o composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos.

[00299] Em certas modalidades, a doença psiquiátrica preexistente é selecionada de esquizofrenia, transtorno bipolar ou transtorno depressivo maior.

[00300] Em certas modalidades, os indivíduos são avaliados quanto à dependência de nicotina com base na pontuação de Fagerstrom. Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de 3 ou 4. Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de 5. Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de 6 ou 7. Em certas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de 8, 9 ou 10. Em certas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação > 3. Em certas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação > 5. Em certas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação > 6. Em certas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação > 8.

[00301] Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de Fagerstrom de 0, 1, ou 2 e um IMC < 25 kg/m2. Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de Fagerstrom de 0, 1, ou 2 e um IMC > 25 kg/m2 e < 30 kg/m2. Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de Fagerstrom de 0, 1, ou 2 e um IMC > 30 kg/m2.

[00302] Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de Fagerstrom de 3 ou 4 e um IMC < 25 kg/m2. Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de Fagerstrom de 3 ou 4 e um IMC > 25 kg/m2 e < 30 kg/m2. Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de Fagerstrom de 3 ou 4 e um IMC > 30 kg/m2.

[00303] Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de Fagerstrom de 5 e um IMC < 25 kg/m2. Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de Fagerstrom de 5 e um IMC > 25 kg/m2 e < 30 kg/m2. Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de Fagerstrom de 5 e um IMC > 30 kg/m2.

[00304] Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de Fagerstrom de 6 ou 7 e um IMC < 25 kg/m2. Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de Fagerstrom de 6 ou 7 e um IMC > 25 kg/m2 e < 30 kg/m2. Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de Fagerstrom de 6 ou 7 e um IMC > 30 kg/m2.

[00305] Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de Fagerstrom de 8, 9, ou 10 e um IMC < 25 kg/m2. Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de Fagerstrom de 8, 9, ou 10 e um IMC > 25 kg/m2 e < 30 kg/m2. Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de Fagerstrom de 8, 9, ou 10 e um IMC > 30 kg/m2.

[00306] Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de Fagerstrom de > 3 e um IMC < 25 kg/m2. Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de Fagerstrom de > 3 e um IMC > 25 kg/m2 e < 30 kg/m2. Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de Fagerstrom de > 3 e um IMC > 30 kg/m2.

[00307] Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de Fagerstrom de > 5 e um IMC < 25 kg/m2. Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de Fagerstrom de > 5 e um IMC > 25 kg/m2 e < 30 kg/m2. Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de Fagerstrom de > 5 e um IMC > 30 kg/m2.

[00308] Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de Fagerstrom de > 6 e um IMC < 25 kg/m2. Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de Fagerstrom de > 6 e um IMC > 25 kg/m2 e < 30 kg/m2. Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de Fagerstrom de > 6 e um IMC > 30 kg/m2.

[00309] Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de Fagerstrom de > 8 e um IMC < 25 kg/m2. Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de Fagerstrom de > 8 e um IMC > 25 kg/m2 e < 30 kg/m2. Em algumas modalidades, o indivíduo possui uma pontuação de Fagerstrom de > 8 e um IMC > 30 kg/m2.

[00310] Em algumas modalidades, um questionário é utilizado para avaliar os sintomas experimentados durante o abandono, tal como o desejo de fumar, retirar ou reforçar os efeitos. Em algumas modalidades, o questionário é selecionado de: Minnesota Nicotine Withdrawal Score (MNWS), Brief Questionnaire of Smoking Urges (QSU-Brief), McNett Coping Effectiveness Questionnaire (mCEQ), Three-Factor Eating Questionnaire (TFEQ), e Food Craving Inventory (FCI).

[00311] Em algumas modalidades, a dependência, vício e/ou retirada de nicotina resulta do uso de produtos de tabaco. Em algumas modalidades, a dependência, vício e/ou retirada de nicotina resulta do ato de fumar cigarros.

[00312] Em algumas modalidades, a dependência, vício e/ou retirada de nicotina resulta do uso de terapias de reposição de nicotina.

[00313] Em algumas modalidades, o indivíduo é em primeiro lugar administrado com o composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos no dia de abandono alvo. Em algumas modalidades, o indivíduo é administrado com o composto pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 ou 35 dias antes do dia de abandono alvo. Em algumas modalidades, o indivíduo é administrado com o composto pelo menos 7 dias antes do dia de abandono alvo. Em algumas modalidades, o indivíduo é administrado com o composto cerca de 7 a cerca de 35 dias antes do dia de abandono alvo. Em algumas modalidades, o indivíduo é administrado com o composto pelo menos 14 dias antes do dia de abandono alvo. Em algumas modalidades, o indivíduo é administrado com o composto cerca de 14 a cerca de 35 dias antes do dia de abandono alvo.

[00314] Em algumas modalidades, o indivíduo deixa de fumar entre os dias 8 e 35 do tratamento. Em algumas modalidades, o indivíduo deixa de fumar entre os dias 15 e 35 do tratamento. Em algumas modalidades, o indivíduo deixa de fumar entre os dias 22 e 35 do tratamento. Em algumas modalidades, o indivíduo deixa de fumar no dia 8 do tratamento. Em algumas modalidades, o indivíduo deixa de fumar no dia 15 do tratamento. Em algumas modalidades, o indivíduo deixa de fumar no dia 22 do tratamento.

[00315] Em algumas modalidades, antes da administração do composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos, o método ainda compreende a etapa de: instruir o indivíduo a estabelecer uma data para deixar de fumar tabaco. Em algumas modalidades, a administração do composto é iniciada ao redor de 7 dias antes da data definida para deixar de fumar tabaco.

[00316] Em algumas modalidades, após a administração do composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos, o método ainda compreende a etapa de: instruir o indivíduo a estabelecer uma data para deixar de fumar tabaco. Em algumas modalidades, a data fixada para interromper o tabagismo ocorre após pelo menos 7 dias de administração do composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos. Em algumas modalidades, a data definida para interromper o tabagismo ocorre antes dos 35 dias de administração do composto.

[00317] Em algumas modalidades, o indivíduo anteriormente tentou deixar de fumar tabaco, mas não conseguiu deixar de fumar tabaco. Em algumas modalidades, o indivíduo anteriormente tentou deixar de fumar tabaco, mas subsequentemente recaiu e retomou o tabagismo.

[00318] Em algumas modalidades, a administração leva a uma melhoria estatisticamente significativa na capacidade de tolerar a cessação do tabagismo, como medido pela análise dos dados do teste MPSS.

[00319] Em algumas modalidades, o indivíduo se absteve do uso de nicotina durante 12 semanas antes da prescrição e/ou administração do composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos.

[00320] Em algumas modalidades, o indivíduo se absteve do uso de nicotina durante 24 semanas antes da prescrição e/ou administração do composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos.

[00321] Em algumas modalidades, o indivíduo se absteve do uso de nicotina durante 9 meses antes da prescrição e/ou administração do composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos.

[00322] Em algumas modalidades, o indivíduo se absteve do uso de nicotina durante 52 semanas antes da prescrição e/ou administração do composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos.

[00323] Em algumas modalidades, a abstinência é autorrelatada. Em algumas modalidades, o autorrelatório se baseia na resposta a um questionário. Em algumas modalidades, o questionário é um Inventário de Uso de Nicotina. Em algumas modalidades, um indivíduo se autorreporta como não tendo fumado cigarros (mesmo um sopro). Em algumas modalidades, o indivíduo se autorreporta como não tendo utilizado outros produtos contendo nicotina. Em algumas modalidades, o indivíduo se autorreporta como não tendo fumado nenhum cigarro (mesmo um sopro) e não tendo utilizado outros produtos contendo nicotina.

[00324] Em algumas modalidades, a duração do tratamento é selecionada de: 12 semanas, 6 meses, 9 meses, 1 ano, 18 meses, 2 anos, 3 anos, 4 anos e 5 anos.

[00325] Em certas modalidades, o composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos é administrado durante pelo menos cerca de 2 semanas. Em algumas modalidades, o composto é administrado durante pelo menos cerca de 4 semanas. Em algumas modalidades, o composto é administrado durante pelo menos cerca de 8 semanas. Em algumas modalidades, o composto é administrado durante pelo menos cerca de 12 semanas. Em algumas modalidades, o composto é administrado durante pelo menos cerca de 6 meses. Em algumas modalidades, o composto é administrado durante pelo menos cerca de 1 ano. Em algumas modalidades, o composto é administrado durante pelo menos cerca de 2 anos. Em algumas modalidades, o composto é administrado entre cerca de 7 semanas a cerca de 12 semanas. Em algumas modalidades, o composto é administrado entre cerca de 12 semanas a cerca de 52 semanas. Em algumas modalidades, o composto é administrado entre cerca de 6 meses a cerca de 1 ano.

[00326] Em algumas modalidades, o indivíduo recebe tratamento para um primeiro período de tratamento. Em algumas modalidades, o indivíduo recebe tratamento para um período de tratamento adicional, por exemplo, para aumentar a probabilidade de abstinência a longo prazo. Em algumas modalidades, um indivíduo que falha em um primeiro período de tratamento é administrado com o composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos opcionalmente em combinação com um agente suplementar para um segundo período de tratamento. Em algumas modalidades, um indivíduo que recai durante um primeiro tratamento é administrado com o composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos opcionalmente em combinação com um agente suplementar para um segundo período de tratamento. Em algumas modalidades, um indivíduo que recai após um primeiro tratamento é administrado com o composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos, opcionalmente em combinação com um agente suplementar para um segundo período de tratamento. Em algumas modalidades, o primeiro período de tratamento é de 12 semanas. Em algumas modalidades, o segundo período de tratamento é de 12 semanas ou menos. Em algumas modalidades, o segundo período de tratamento é de 12 semanas. Em algumas modalidades, o segundo período de tratamento é mais do que 12 semanas. Em algumas modalidades, o primeiro período de tratamento é de um ano. Em algumas modalidades, o segundo período de tratamento é de um ano ou menos. Em algumas modalidades, o segundo período de tratamento é de um ano. Em algumas modalidades, o primeiro período de tratamento é mais longo do que o segundo período de tratamento. Em algumas modalidades, o primeiro período de tratamento é menor do que o segundo período de tratamento. Em algumas modalidades, o primeiro período de tratamento e o segundo período são do mesmo período de tempo.

[00327] Em algumas modalidades, a prevenção ou redução do ganho de peso, ou indução da perda de peso, é medida em relação à quantidade de ganho ou perda de peso tipicamente experimentada quando um indivíduo tenta parar de fumar. Em algumas modalidades, a prevenção ou redução do ganho de peso, ou indução de perda de peso, é medida em relação à quantidade de ganho ou perda de peso tipicamente experimentada quando um indivíduo tenta parar de fumar com outro medicamento.

[00328] Em algumas modalidades, o controle do ganho de peso compreende impedir o ganho de peso. Em algumas modalidades, controle do ganho de peso compreende induzir a perda de peso. Em algumas modalidades, o controle do ganho de peso compreende induzir a perda de peso de pelo menos cerca de 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% ou 20%. Em algumas modalidades, a perda de peso é de pelo menos 1%. Em algumas modalidades, a perda de peso é de pelo menos 1,5%. Em algumas modalidades, a perda de peso é de pelo menos cerca de 2%. Em algumas modalidades, a perda de peso é de pelo menos 3%. Em algumas modalidades, a perda de peso é de pelo menos 4%. Em algumas modalidades, a perda de peso é de pelo menos 5%. Em algumas modalidades, o controle do ganho de peso compreende diminuir o IMC. Em algumas modalidades, o controle do ganho de peso compreende a diminuição no percentual de gordura corporal. Em algumas modalidades, o controle do ganho de peso compreende a diminuição da circunferência da cintura. Em algumas modalidades, o controle do ganho de peso compreende a diminuição do IMC em pelo menos cerca de 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 kg/m2. Em algumas modalidades, o IMC é diminuído em pelo menos 1 kg/m2. Em algumas modalidades, o IMC é diminuído em pelo menos 1,5 kg/m2. Em algumas modalidades, o IMC é diminuído em pelo menos 2 kg/m2. Em algumas modalidades, o IMC é diminuído em pelo menos 2,5 kg/m2. Em algumas modalidades, o IMC é diminuído em pelo menos 5 kg/m2. Em algumas modalidades, o IMC é diminuído em pelo menos 10 kg/m2. Em algumas modalidades, o controle de ganho de peso compreende a diminuição do percentual de gordura corporal em pelo menos ao redor de 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, ou 20%. Em algumas modalidades, a diminuição no percentual de gordura corporal é de pelo menos 1%. Em algumas modalidades, a diminuição no percentual de gordura corporal é de pelo menos 2,5%. Em algumas modalidades, a diminuição no percentual de gordura corporal é de pelo menos 5%. Em algumas modalidades, o controle de ganho de peso compreende a diminuição da circunferência da cintura em pelo menos cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 cm. Em algumas modalidades, a diminuição na circunferência da cintura é pelo menos de 1 cm. Em algumas modalidades, a diminuição na circunferência da cintura é de pelo menos 2,5 cm. Em algumas modalidades, a diminuição na circunferência da cintura é de pelo menos 5 cm. Em algumas modalidades, o controle de ganho de peso compreende a diminuição do peso corporal em pelo menos cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 kg. Em algumas modalidades, a diminuição no peso corporal é de pelo menos 1 kg. Em algumas modalidades, a diminuição no peso corporal é de pelo menos 2,5 kg. Em algumas modalidades, a diminuição no peso corporal é de pelo menos 5 kg.

[00329] Em algumas modalidades, o IMC do indivíduo se torna um IMC selecionado de um dos seguintes: > 18 kg/m2, > 17,5 kg/m2, > 17 kg/m2, > 16 kg/m2, e > 15 kg/m2.

[00330] Em algumas modalidades, a diminuição no peso corporal é selecionada de um dos seguintes: mais do que cerca de 1,5%, mais do que cerca de 2%, mais do que cerca de 2,5%, mais do que cerca de 3%, mais do que cerca de 3,5%, mais do que cerca de 4%, mais do que cerca de 4,5%, e mais do que cerca de 5%.

[00331] Em algumas modalidades, a diminuição no peso corporal é selecionada de um dos seguintes: mais do que cerca de 1,5 kg, mais do que cerca de 2 kg, mais do que cerca de 2,5 kg, mais do que cerca de 3 kg, mais do que cerca de 3,5 kg, mais do que cerca de 4 kg, mais do que cerca de 4,5 kg, e mais do que cerca de 5 kg.

[00332] Em algumas modalidades, o indivíduo com necessidade de tratamento possui um IMC selecionado de: > 25 kg/m2, > 24 kg/m2, > 23 kg/m2, > 22 kg/m2, > 21 kg/m2, > 20 kg/m2, > 19 kg/m2, e > 18,5 kg/m2. Em algumas modalidades, o IMC não é diminuído em mais do que cerca de 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14,15, 16, 17, 18, 19, ou 20 kg/m2. Em algumas modalidades, o IMC não é diminuído em mais do que 1 kg/m2. Em algumas modalidades, o IMC não é diminuído em mais do que 1,5 kg/m2. Em algumas modalidades, o IMC não é diminuído em mais do que 2 kg/m2. Em algumas modalidades, o IMC não é diminuído em mais do que 2,5 kg/m2. Em algumas modalidades, o IMC não é diminuído em mais do que 5 kg/m2. Em algumas modalidades, o IMC não é diminuído em mais do que 10 kg/m2. Em algumas modalidades, o percentual de gordura corporal não é diminuído em mais do que cerca de 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, ou 20%. Em algumas modalidades, o percentual de gordura corporal não é diminuído em mais do que 1%. Em algumas modalidades, o percentual de gordura corporal não é diminuído em mais do que 2,5%. Em algumas modalidades, o percentual de gordura corporal não é diminuído em mais do que 5%. Em algumas modalidades, a circunferência da cintura não é diminuída em mais do que cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 cm. Em algumas modalidades, a circunferência da cintura não é diminuída em mais do que 1 cm. Em algumas modalidades, a circunferência da cintura não é diminuída em mais do que 2,5 cm. Em algumas modalidades, a circunferência da cintura não é diminuída em mais do que 5 cm. Em algumas modalidades, o peso corporal não é diminuído em mais do que cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 kg. Em algumas modalidades, a diminuição no peso corporal é não mais do que 1 kg. Em algumas modalidades, a diminuição no peso corporal é não mais do que 2,5 kg. Em algumas modalidades, a diminuição no peso corporal é não mais do que 5 kg.

[00333] Em algumas modalidades, o controle de ganho de peso compreende a manutenção de pelo menos alguma perda de peso durante pelo menos cerca de 12 semanas, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de um ano, pelo menos cerca de 18 meses, ou pelo menos cerca de dois anos. Por exemplo, em algumas modalidades, um indivíduo perde 5 kg durante um primeiro tratamento e mantém pelo menos 1 kg daquela perda de peso durante um segundo tratamento. Em algumas modalidades, um indivíduo perde 3 kg durante as primeiras 12 semanas de um tratamento, e perde um total de 5 kg após um ano do tratamento.

[00334] Em algumas modalidades, o uso do composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvato, é descontinuado. Por exemplo, em algumas modalidades, o uso do composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos, é descontinuado se o IMC de um indivíduo se torne < cerca de 15 kg/m2, < cerca de 15,5 kg/m2, < cerca de 16 kg/m2, < cerca de 16,5 kg/m2, < cerca de 17 kg/m2, < cerca de 17,5 kg/m2, < cerca de 18 kg/m2, < cerca de 18,5 kg/m2, < cerca de 19 kg/m2, < cerca de 19,5 kg/m2 < cerca de 20 kg/m2, < cerca de 20,5 kg/m2, < cerca de 21 kg/m2, < cerca de 21,5 kg/m2, < cerca de 22 kg/m2, < cerca de 22,5 kg/m2, ou < cerca de 23 kg/m2.

[00335] Em algumas modalidades, o indivíduo experimenta um ou mais efeitos benéficos adicionais como um resultado da administração do composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos, opcionalmente em combinação com pelo menos um agente suplementar, como aqui descrito.

[00336] Em algumas modalidades, o um ou mais efeitos benéficos adicionais são selecionados de uma diminuição em uma avaliação do peso, uma melhora nas indicações cardiovasculares e/ou uma glicemia melhorada. Em algumas modalidades, o um ou mais efeitos benéficos adicionais são selecionados de uma diminuição em uma avaliação do peso, uma melhora nas indicações cardiovasculares e/ou uma lipidemia melhorada.

[00337] Em algumas modalidades, um ou mais efeitos benéficos adicionais incluem uma diminuição em uma avaliação do peso. Em algumas modalidades, a diminuição em uma avaliação do peso compreende a perda de peso. Em algumas modalidades, o um ou mais efeitos benéficos compreende uma diminuição da fome, uma diminuição do desejo de alimentos ou um aumento no intervalo entre as refeições.

[00338] Em algumas modalidades, o um ou mais efeitos benéficos adicionais compreendem uma melhora em uma ou mais indicações cardiovasculares. Em algumas modalidades, a melhora em uma ou mais indicações cardiovasculares compreende uma ou mais de uma redução na pressão arterial sistólica e diastólica (SBP e DBP, respectivamente), uma diminuição na frequência cardíaca, uma diminuição no colesterol total, uma diminuição no colesterol LDL, uma diminuição no colesterol HDL e/ou uma diminuição nos níveis de triglicerídeo.

[00339] Em algumas modalidades, o um ou mais efeitos benéficos adicionais compreendem uma redução na SBP. Em algumas modalidades, a redução na SBP em um indivíduo sem diabetes tipo 2 é de pelo menos cerca de 2 mmHg. Em algumas modalidades, a redução na SBP em um indivíduo sem diabetes tipo 2 está entre 2 e 5 mmHg. Em algumas modalidades, a redução na SBP em um indivíduo com diabetes tipo 2 é de pelo menos cerca de 2 mmHg. Em algumas modalidades, a redução na SBP em um indivíduo com diabetes tipo 2 está entre cerca de 2 e 5 mmHg. Em algumas modalidades, a redução na SBP em um indivíduo com glicose básica em jejum prejudicada é de pelo menos cerca de 1 mmHg. Em algumas modalidades, a redução na SBP em um indivíduo com glicose básica em jejum prejudicada está entre cerca de 1 e 5 mmHg.

[00340] Em algumas modalidades, o um ou mais efeitos benéficos adicionais compreendem uma redução na DBP. Em algumas modalidades, a redução na DBP em um indivíduo sem diabetes tipo 2 é de pelo menos cerca de 1 mmHg. Em algumas modalidades, a redução na DBP em um indivíduo sem diabetes tipo 2 está pelo menos entre cerca de 1 e 5 mmHg. Em algumas modalidades, a redução na DBP em um indivíduo com diabetes tipo 2 é de pelo menos cerca de 1 mmHg. Em algumas modalidades, a redução na DBP em um indivíduo com diabetes tipo 2 está entre cerca de 1 e 5 mmHg. Em algumas modalidades, a redução na DBP em um indivíduo com glicose básica em jejum prejudicada é de pelo menos cerca de 1 mmHg. Em algumas modalidades, a redução na DBP em um indivíduo com glicose básica em jejum prejudicada está entre cerca de 1 e 5 mmHg.

[00341] Em algumas modalidades, o um ou mais efeitos benéficos adicionais compreendem uma redução na frequência cardíaca. Em algumas modalidades, a redução na frequência cardíaca em um indivíduo sem diabetes tipo 2 é de pelo menos cerca de 2 BPM. Em algumas modalidades, a redução na frequência cardíaca em um indivíduo sem diabetes tipo 2 está entre cerca de 2 e 5 BPM. Em algumas modalidades, a redução na frequência cardíaca em um indivíduo com diabetes tipo 2 é de pelo menos cerca de 2 BPM. Em algumas modalidades, a redução na frequência cardíaca em um indivíduo com diabetes tipo 2 está entre cerca de 2 e 5 BPM. Em algumas modalidades, a redução na frequência cardíaca em um indivíduo com glicose básica em jejum prejudicada é de pelo menos cerca de 2 BPM. Em algumas modalidades, a redução na frequência cardíaca em um indivíduo com glicose básica em jejum prejudicada está entre cerca de 2 e 5 BPM.

[00342] Em algumas modalidades, a melhora na lipidemia compreende uma diminuição no nível de colesterol total. Em algumas modalidades, a diminuição no nível de colesterol total em indivíduos sem diabetes tipo 2 é de pelo menos cerca de 1 mg/dL. Em algumas modalidades, a diminuição no nível de colesterol total em indivíduos sem diabetes tipo 2 está entre cerca de 1,5 e 2 mg/dL. Em algumas modalidades, a diminuição no nível de colesterol total em indivíduos com diabetes tipo 2 é de pelo menos cerca de 0,5 mg/dL. Em algumas modalidades, a diminuição no nível de colesterol total em indivíduos com diabetes tipo 2 está entre cerca de 0,5 e 1 mg/dL. Em algumas modalidades, a diminuição no nível de colesterol total em indivíduos com glicose básica em jejum prejudicada é de pelo menos cerca de 2 mg/dL. Em algumas modalidades, a diminuição no nível de colesterol total em indivíduos com glicose básica em jejum prejudicada está entre cerca de 2 e 3 mg/dL.

[00343] Em algumas modalidades, a melhora na lipidemia compreende uma diminuição no nível de colesterol LDL. Em algumas modalidades, a diminuição no nível de colesterol LDL em indivíduos sem diabetes tipo 2 é de pelo menos cerca de 1 mg/dL. Em algumas modalidades, a diminuição no nível de colesterol LDL em indivíduos sem diabetes tipo 2 está entre cerca de 1 e 2 mg/dL. Em algumas modalidades, a diminuição no nível de colesterol LDL em indivíduos com diabetes tipo 2 é de pelo menos cerca de 1 mg/dL. Em algumas modalidades, a diminuição no nível de colesterol LDL em indivíduos com diabetes tipo 2 está entre cerca de 1 e 1,5 mg/dL. Em algumas modalidades, a diminuição no nível de colesterol LDL em indivíduos com glicose básica em jejum prejudicada é de pelo menos cerca de 2 mg/dL. Em algumas modalidades, a diminuição no nível de colesterol LDL em indivíduos com glicose básica em jejum prejudicada está entre cerca de 2 e 3 mg/dL.

[00344] Em algumas modalidades, a melhora na lipidemia compreende uma diminuição no nível de colesterol HDL. Em algumas modalidades, a diminuição no nível de colesterol HDL em indivíduos sem diabetes tipo 2 é de pelo menos cerca de 4 mg/dL. Em algumas modalidades, a diminuição no nível de colesterol HDL em indivíduos sem diabetes tipo 2 está entre cerca de 3 e 6 mg/dL. Em algumas modalidades, a diminuição no nível de colesterol HDL em indivíduos com diabetes tipo 2 é de pelo menos cerca de 5 mg/dL. Em algumas modalidades, a diminuição no nível de colesterol HDL em indivíduos com diabetes tipo 2 está entre cerca de 7 e 10 mg/dL. Em algumas modalidades, a diminuição no nível de colesterol HDL em indivíduos com glicose básica em jejum prejudicada é de pelo menos cerca de 2 mg/dL. Em algumas modalidades, a diminuição no nível de colesterol HDL em indivíduos com glicose básica em jejum prejudicada está entre cerca de 2 e 3 mg/dL.

[00345] Em algumas modalidades, o um ou mais efeitos benéficos adicionais compreendem uma melhora na glicemia. Em algumas modalidades, a melhora na glicemia compreende uma redução na glicose plasmática em jejum e/ou uma redução nos níveis de hemoglobina glicada (A1C). Em algumas modalidades, a melhora na glicemia compreende uma redução na glicose plasmática em jejum. Em algumas modalidades, a melhora na glicemia compreende uma redução nos níveis de hemoglobina glicada (A1C). Em algumas modalidades, a melhora na glicemia compreende uma diminuição nos níveis de triglicerídeo.

[00346] Os compostos aqui fornecidos podem ser administrados em uma ampla variedade de formas de dosagem.

[00347] Em algumas modalidades, o composto selecionado dos compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos é administrado em um comprimido adequado para administração oral.

[00348] Em algumas modalidades, o ingrediente ativo é formulado como uma forma de dosagem de liberação imediata utilizando, por exemplo, técnicas conhecidas na especialidade. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo é formulado como uma forma de dosagem de liberação modificada utilizando, por exemplo, técnicas conhecidas na especialidade. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo é formulado como uma forma de dosagem de liberação sustentada utilizando, por exemplo, técnicas conhecidas na especialidade. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo é formulado como uma forma de dosagem de liberação retardada utilizando, por exemplo, técnicas conhecidas na especialidade.

[00349] Em algumas modalidades, o método compreende uma pluralidade de administrações da forma de dosagem de liberação modificada, com uma frequência em que o intervalo médio entre qualquer uma de duas administrações sequenciais é: pelo menos cerca de 24 horas; ou ao redor de 24 horas.

[00350] Em algumas modalidades, o método compreende uma pluralidade de administrações da forma de dosagem de liberação modificada, e a forma de dosagem de liberação modificada é administrada uma vez por dia.

[00351] Em algumas modalidades, a pluralidade de administrações é: pelo menos ao redor de 30; pelo menos ao redor de 180; pelo menos ao redor de 365; ou pelo menos ao redor de 730.

TERAPIA DE COMBINAÇÃO

[00352] Um composto ou um sal,hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável deste pode ser administrado como o único agente farmacêutico ativo (isto é, mono-terapia), ou pode ser utilizado em combinação com um ou mais fármacos para perda de peso administrados em conjunto ou separadamente. São fornecidos métodos para o controle de peso, indução da saciedade, diminuição da ingestão de alimentos, ajuda na cessação do tabagismo e para a prevenção e tratamento da obesidade, ganho de peso induzido por antipsicóticos, diabetes tipo 2, síndrome de Prader-Willi, dependência de tabaco, dependência de nicotina, dependência de drogas, vício de álcool, risco patológico, síndrome da deficiência de recompensa, vício sexual, distúrbios do espectro obsessivo-compulsivo, distúrbios de controle de impulsos, ato de roer unhas, onicofagia, distúrbios do sono, insônia, arquitetura fragmentada do sono, distúrbios do sono de ondas lentas, incontinência urinária, distúrbios psiquiátricos, esquizofrenia, anorexia nervosa, bulimia nervosa, doença de Alzheimer, disfunção sexual, disfunção erétil, epilepsia, distúrbios do movimento, parkinsonismo, distúrbio do movimento induzido por antipsicóticos, hipertensão, dislipidemia, doença hepática gordurosa não alcoólica, doença renal relacionada à obesidade e apneia do sono, compreendendo administrar a um indivíduo com sua necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, em combinação com um ou mais medicamentos para a perda de peso como aqui descrito.

[00353] Também são fornecidos métodos para diminuir a ingestão de alimentos em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, em combinação com um ou mais medicamentos para a perda de peso como aqui descrito.

[00354] Também são fornecidos métodos para induzir saciedade em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, em combinação com um ou mais medicamentos para a perda de peso como aqui descrito.

[00355] Também são fornecidos métodos para o tratamento da obesidade em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, em combinação com um ou mais medicamentos para a perda de peso como aqui descrito.

[00356] Também são fornecidos métodos para a prevenção da obesidade em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, em combinação com um ou mais medicamentos para a perda de peso como aqui descrito.

[00357] Também são fornecidos métodos para o controle de peso em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo administrar a dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, em combinação com um ou mais medicamentos para a perda de peso como aqui descrito.

[00358] Da mesma forma são fornecidos métodos para prevenir o diabetes tipo 2 em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo administrar a dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, em combinação com um ou mais medicamentos para a perda de peso como aqui descrito.

[00359] Quando um composto aqui divulgado é administrado como uma terapia de combinação com um medicamento para a perda de peso, o composto e o medicamento para a perda de peso podem ser formulados como composições farmacêuticas separadas administradas ao mesmo tempo ou em tempos diferentes; ou o composto aqui divulgado e o agente farmacêutico podem ser formulados em conjunto como uma dosagem unitária única.

[00360] São fornecidos os compostos aqui descritos para uso em combinação com um medicamento para a perda de peso para uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal através de terapia.

[00361] Também fornecidos são os compostos aqui descritos para uso em combinação com um medicamento para a perda de peso para o controle de peso, indução da saciedade, diminuição da ingestão de alimentos, auxílio na cessação do tabagismo e para a prevenção e tratamento da obesidade, ganho de peso induzido por antipsicóticos, diabetes tipo 2, síndrome de Prader-Willi, dependência do tabaco, dependência de nicotina, vício de drogas, vício de álcool, risco patológico, síndrome da deficiência de recompensa, vício sexual, distúrbios do espectro obsessivo-compulsivo, distúrbios do controle de impulsos, ato de roer unhas, onicophagia, distúrbios do sono, insônia, arquitetura do sono fragmentada, distúrbios do sono de ondas lentas, incontinência urinária, distúrbios psiquiátricos, esquizofrenia, anorexia nervosa, bulimia nervosa, doença de Alzheimer, disfunção sexual, disfunção erétil, epilepsia, distúrbio do movimento, parkinsonismo, distúrbio do movimento induzido por antipsicóticos, hipertensão, dislipidemia, doença hepática gordurosa não alcoólica, doença renal relacionada com a obesidade e apneia do sono, compreendendo administrar a um indivíduo com sua necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, em combinação com um ou mais medicamentos para a perda de peso como aqui descrito.

[00362] Da mesma forma são fornecidos os compostos aqui descritos para uso em combinação com um medicamento para a perda de peso para diminuir a ingestão de alimentos em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, em combinação com uma ou mais medicamentos para a perda de peso como aqui descrito.

[00363] Também são fornecidos os compostos aqui descritos para uso em combinação com um medicamento para a perda de peso para induzir saciedade em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, em combinação com um ou mais medicamentos para a perda de peso como aqui descrito.

[00364] Também são fornecidos compostos aqui descritos para uso em combinação com um medicamento para a perda de peso para o tratamento da obesidade em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, em combinação com um ou mais medicamentos para a perda de peso como aqui descrito.

[00365] Da mesma forma são fornecidos os compostos aqui descritos para uso em combinação com um medicamento para a perda de peso para a prevenção da obesidade em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, em combinação com um ou mais medicamentos para a perda de peso como aqui descrito.

[00366] Também são fornecidos os compostos aqui descritos para uso em combinação com um medicamento para a perda de peso para o controle de peso em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, em combinação com um ou mais medicamentos para a perda de peso como aqui descrito.

[00367] Também são fornecidos os compostos aqui descritos para uso em combinação com um medicamento para a perda de peso para o tratamento do diabetes tipo 2 em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, em combinação com um ou mais medicamentos para a perda de peso como aqui descrito.

[00368] Da mesma forma são fornecidos os compostos aqui descritos para uso em combinação com um medicamento para a perda de peso para prevenir o diabetes tipo 2 em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, em combinação com um ou mais medicamentos para a perda de peso como aqui descrito.

[00369] Em certas modalidades, o composto aqui descrito e o medicamento para a perda de peso são administrados simultaneamente.

[00370] Em certas modalidades, o composto aqui descrito e o medicamento para a perda de peso são administrados separadamente.

[00371] Em certas modalidades, o composto aqui descrito e o medicamento para perda de peso são administrados sequencialmente.

[00372] Em certas modalidades, o medicamento para a perda de peso selecionado de inibidores de cotransportador de sódio/glicose 2 (SGLT2), inibidores de lipase, inibidores da recaptação de monoamina, anticonvulsivantes, sensibilizadores de glicose, miméticos de incretina, análogos de amilina, análogos de GLP-1, peptídeos do receptor de Y, agonistas do receptor de 5-HT2C, antagonistas do receptor de opioide, supressores do apetite, anoréxicos e hormônios, e outros mais, especificamente aqui divulgados ou especificamente divulgados em qualquer referência aqui citada, tal como se cada uma e todas as combinações fossem individual e explicitamente recitadas. Em algumas modalidades, o medicamento para perda de peso é selecionado de dapagliflozina, canagliflozina, ipragliflozina, tofogliflozina, empagliflozina, etabonato de remogliflozina, orlistat, cetilistat, alaproclato, citalopram, dapoxetina, escitalopram, femoxetina, fluoxetina, fluvoxamina, ifoxetina, indalpina, omiloxetina, panuramina, paroxetina, pirandamina, sertralina, zimelidina, desmetilcitalopram, desmetilsertralina, didesmetilcitalopram, seproxetina, cianopramina, litoxetina, lubazodona, trazodona, vilazodona, vortioxetina, dextrometorfano, dimenidrinato, difenidramina, mepiramina, pirilamina, metadona, propoxifeno, mesembrina, roxindol, amedalina, tomoxetina, daledalina, edivoxetina, esreboxetina, lortalamina, mazindol, nisoxetina, reboxetina, talopram, talsupram, tandamina, viloxazina, maprotilina, bupropiona, ciclazindol, manifaxina, radafaxina, tapentadol, teniloxazina, ginkgo biloba, altropano, difluoropina, iometopano, vanoxerina, medifoxamina, Chaenomeles speciosa, hiperforina, adiperforina, bupropiona, pramipexol, cabergolina, venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, milnaciprano, levomilnaciprano, bicifadina, amineptina, desoxipipradrol, dexmetilfenidato, difemetorex, difenilprolinol, etilfenidato, fencamfamina, fencamina, lefetamina, mesocarbe, metilenodioxipirovalerona, metilfenidato, nomifensina, ácido oxolínico, pipradrol, prolintano, pirovalerona, tametralina, nefopam, ampresadina, tesofensina, tedatioxetina, bicifadina, brasofensina, diclofensina, taxil, nafirona, hiperforina, topiramato, zonisamida, metformina, rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona, exenatide, liraglutide, taspoglutide, obinepitide, pramlintide, peptídeo YY, vabicaserina, naltrexona, naloxona, fentermina, dietilpropiona, oximetazolina, benfluorex, butenolida catina, fenmetrazina, fenilpropanolamina, piroglutamil-histidil-glicina, anfetamina, benzfetamina, dexmetilfenidato, dextroanfetamina, metilenodioxipirovalerona, glucagon, lisdexanfetamina, metanfetamina, metilfenidato, fendimetrazina, fenetilamina, cafeína, bromocriptina, efedrina, pseudoefedrina, rimonabant, surinabant, mirtazapina, Dietex®, MG Plus Protein™, insulina e leptina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações. Em algumas modalidades, o medicamento para perda de peso é fentermina.

[00373] Em algumas modalidades, o controle de peso ainda compreende um procedimento de perda de peso cirúrgico.

[00374] Em algumas modalidades, o controle de peso ainda compreende uma dieta com baixa caloria.

[00375] Em algumas modalidades, o controle de peso ainda compreende um programa de exercício regular.

[00376] Em algumas modalidades, o indivíduo possui um índice de massa corporal inicial > 25 kg/m2.

[00377] Em algumas modalidades, o indivíduo possui um índice de massa corporal inicial > 27 kg/m2.

[00378] Em algumas modalidades, o indivíduo possui pelo menos uma condição comórbida relacionada com o peso.

[00379] Em algumas modalidades, a condição comórbida relacionada com o peso é selecionada de: hipertensão, dislipidemia, doenças cardiovasculares, intolerância à glicose e apneia do sono.

[00380] Em algumas modalidades, a condição comórbida relacionada com o peso é selecionada de: hipertensão, dislipidemia e diabetes tipo 2.

[00381] Em algumas modalidades, o indivíduo possui um índice de massa corporal inicial > 30 kg/m2.

[00382] Também são fornecidos métodos para tratar o diabetes tipo 2 em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito, em combinação com um ou mais medicamentos para perda de peso como aqui descrito.

MÉTODOS REPRESENTATIVOS

[00383] São fornecidos métodos para diminuir a ingestão de alimentos em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00384] Da mesma forma são fornecidos métodos para induzir a saciedade em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00385] Também são fornecidos métodos para o tratamento da obesidade em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00386] Também são fornecidos métodos para a prevenção da obesidade em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00387] Da mesma forma são fornecidos métodos para o controle de peso em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00388] Em algumas modalidades, o controle de peso ainda compreende um procedimento de perda de peso cirúrgico.

[00389] Em algumas modalidades, o controle de peso ainda compreende um procedimento de perda de peso cirúrgico.

[00390] Em algumas modalidades, o controle de peso compreende perda de peso.

[00391] Em algumas modalidades, o controle de peso compreende a manutenção da perda de peso.

[00392] Em algumas modalidades, o controle de peso ainda compreende uma dieta com baixa caloria.

[00393] Em algumas modalidades, o controle de peso ainda compreende um programa de exercício regular.

[00394] Em algumas modalidades, o controle de peso ainda compreende tanto uma dieta de baixa caloria quanto um programa de exercícios regulares.

[00395] Em algumas modalidades, o indivíduo com necessidade de controle de peso é um paciente obeso com um índice de massa corporal inicial > 30 kg/m2.

[00396] Em algumas modalidades, o indivíduo com necessidade de controle de peso é um paciente com sobrepeso com um índice de massa corporal inicial > 27 kg/m2 na presença de pelo menos uma condição comórbida relacionada com o peso.

[00397] Em algumas modalidades, a condição comórbida relacionada com o peso é selecionada de: hipertensão, dislipidemia, doenças cardiovasculares, intolerância à glicose e apneia do sono.

[00398] Também são fornecidos métodos para o tratamento de ganho de peso induzido por antipsicóticos em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00399] Também são fornecidos métodos para o tratamento de diabetes tipo 2 em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00400] Também são fornecidos métodos para o tratamento de diabetes tipo 2 em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido com uma ou mais medicações para o diabetes tipo 2.

[00401] Em algumas modalidades, a necessidade de um ou mais tratamentos para diabetes tipo 2 é reduzida.

[00402] Em algumas modalidades, a necessidade de um ou mais tratamentos para diabetes tipo 2 é eliminada.

[00403] Também são fornecidos métodos para a prevenção de diabetes tipo 2 em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00404] Também são fornecidos métodos para o tratamento da síndrome de Prader-Willi em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00405] Da mesma forma são fornecidos métodos para o tratamento de vício em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00406] Também são fornecidos métodos para o tratamento do vício de drogas e álcool em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00407] Também são fornecidos métodos para o tratamento do vício de álcool em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00408] Também são fornecidos métodos para o tratamento do vício de drogas em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00409] Em algumas modalidades, o medicamento é selecionado de anfetamina, uma anfetamina substituída, uma benzodiazepina, um ligando do receptor de benzodiazepina atípico, maconha, cocaína, dextrometorfano, GHB, LSD, cetamina, um inibidor da recaptação de monoamina, nicotina, um opiáceo, PCP, uma fenetilamina substituída, psilocibina e um esteroide anabolizante.

[00410] Em algumas modalidades, a droga é nicotina.

[00411] Em algumas modalidades, a droga é anfetamina.

[00412] Em algumas modalidades, a droga é uma anfetamina substituída.

[00413] Em algumas modalidades, a droga é metanfetamina.

[00414] Em algumas modalidades, a droga é uma benzodiazepina.

[00415] Em algumas modalidades, a droga é um ligando do receptor de benzodiazepina atípico.

[00416] Em algumas modalidades, a droga é maconha.

[00417] Em algumas modalidades, a droga é cocaína.

[00418] Em algumas modalidades, a droga é dextrometorfano.

[00419] Em algumas modalidades, a droga é eszopiclona.

[00420] Em algumas modalidades, a droga é GHB.

[00421] Em algumas modalidades, a droga é LSD.

[00422] Em algumas modalidades, a droga é a cetamina.

[00423] Em algumas modalidades, a droga é um inibidor da recaptação de monoamina.

[00424] Em algumas modalidades, a droga é um opiáceo.

[00425] Em algumas modalidades, a droga é PCP.

[00426] Em algumas modalidades, a droga é uma fenetilamina substituída.

[00427] Em algumas modalidades, a droga é psilocibina.

[00428] Em algumas modalidades, a droga é um esteroide anabolizante.

[00429] Em algumas modalidades, a droga é zolpidem.

[00430] Também são fornecidos métodos para auxiliar a cessação do tabagismo em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00431] Também são fornecidos métodos para o tratamento da dependência de tabaco em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00432] Também são fornecidos métodos para o tratamento da dependência de nicotina em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00433] Também são fornecidos métodos para o tratamento do alcoolismo em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00434] Também são fornecidos métodos para o tratamento de risco patológico em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00435] Da mesma forma são fornecidos métodos para o tratamento da síndrome de deficiência de recompensa em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00436] Da mesma forma são fornecidos métodos para o tratamento de vício sexual em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00437] Da mesma forma são fornecidos métodos para o tratamento de um distúrbio do espectro obsessivo-compulsivo em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00438] Da mesma forma são fornecidos métodos para o tratamento de um transtorno de controle de impulso em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00439] Da mesma forma são fornecidos métodos para o tratamento do ato de roer unhas em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00440] Também são fornecidos métodos para o tratamento de onicofagia em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00441] Também são fornecidos métodos para o tratamento de um distúrbio do sono em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00442] Também são fornecidos métodos para o tratamento de insônia em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00443] Também são fornecidos métodos para o tratamento da arquitetura de sono fragmentada em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00444] Também são fornecidos métodos para o tratamento de perturbações do sono de onda lenta em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00445] Também são fornecidos métodos para o tratamento da incontinência urinária em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00446] Da mesma forma são fornecidos métodos para o tratamento de um transtorno psiquiátrico em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00447] Da mesma forma são fornecidos métodos para o tratamento da esquizofrenia em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00448] Da mesma forma são fornecidos métodos para o tratamento de anorexia nervosa em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00449] Da mesma forma são fornecidos métodos para o tratamento da bulimia nervosa em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00450] Também são proporcionados métodos para o tratamento da doença de Alzheimer em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00451] Também são fornecidos métodos para o tratamento da disfunção sexual em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00452] Também são fornecidos métodos para o tratamento da disfunção erétil em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00453] Também são fornecidos métodos para o tratamento de um transtorno de convulsão em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00454] Também são fornecidos métodos para o tratamento da epilepsia em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00455] Também são fornecidos métodos para o tratamento da síndrome de Dravet em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00456] Também são fornecidos métodos para o tratamento da síndrome de Lennox-Gastaut em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00457] Também são fornecidos métodos para o tratamento de um distúrbio de movimento em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00458] Também são fornecidos métodos para o tratamento do parkinsonismo em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00459] Também são fornecidos métodos para o tratamento do transtorno do movimento induzido por antipsicóticos em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00460] Também são fornecidos métodos para o tratamento de hipertensão em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00461] Também são fornecidos métodos para o tratamento de dislipidemia em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00462] Também são fornecidos métodos para o tratamento de doença hepática gordurosa não alcoólica em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00463] Também são fornecidos métodos para o tratamento da doença renal relacionada com a obesidade em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00464] Também são fornecidos métodos para o tratamento da apneia do sono em um indivíduo com sua necessidade, compreendendo a administração a dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui fornecido.

[00465] Da mesma forma é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para diminuir a ingestão de alimentos.

[00466] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para induzir saciedade de um composto aqui fornecido.

[00467] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento da obesidade.

[00468] Também é fornecido o uso de um composto aqui determinado para a fabricação de um medicamento para a prevenção da obesidade.

[00469] Também é fornecido o uso de um composto aqui determinado para a fabricação de um medicamento para o controle de peso.

[00470] Em algumas modalidades, o controle de peso ainda compreende um procedimento de perda de peso cirúrgico.

[00471] Em algumas modalidades, o controle de peso compreende a perda de peso.

[00472] Em algumas modalidades, o controle de peso compreende a manutenção da perda de peso.

[00473] Em algumas modalidades, compreende uma dieta de baixa caloria. o controle de peso ainda

[00474] Em algumas modalidades, o controle de peso ainda compreende um programa de exercício regular.

[00475] Em algumas modalidades, o controle de peso ainda compreende tanto uma dieta de baixa caloria quanto um programa de exercícios regulares.

[00476] Em algumas modalidades, o indivíduo com necessidade de controle de peso é um paciente obeso com índice de massa corporal > 30 kg/m2.

[00477] Em certas modalidades, o indivíduo com necessidade de controle de peso é um paciente com sobrepeso com índice de massa corporal > 27 kg/m2 na presença de pelo menos uma condição comórbida relacionada com o peso.

[00478] Em certas modalidades, a condição comórbida relacionada com o peso é selecionada de: hipertensão, dislipidemia, doenças cardiovasculares, intolerância à glicose e apneia do sono.

[00479] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento do ganho de peso induzido por antipsicóticos.

[00480] Da mesma forma é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento de diabetes tipo 2.

[00481] Da mesma forma é fornecido o uso de um composto aqui determinado para a fabricação de um medicamento para o tratamento de diabetes tipo 2 em combinação com um ou mais medicamentos para diabetes tipo 2.

[00482] Em certas modalidades, a necessidade de um ou mais tratamentos de diabetes tipo 2 é reduzida.

[00483] Em certas modalidades, a necessidade de um ou mais tratamentos de diabetes tipo 2 é eliminada.

[00484] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para a prevenção do diabetes tipo 2.

[00485] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento da síndrome de Prader-Willi.

[00486] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento de vício.

[00487] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento de vício de drogas e álcool.

[00488] Da mesma forma é fornecido o uso de um composto aqui determinado para a fabricação de um medicamento para o tratamento do vício de álcool.

[00489] Da mesma forma é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento de vício de drogas.

[00490] Em algumas modalidades, a droga é selecionada de anfetamina, uma anfetamina substituída, uma benzodiazepina, um ligando do receptor de benzodiazepina atípico, maconha, cocaína, dextrometorfano, GHB, LSD, cetamina, um inibidor da recaptação de monoamina, nicotina, um opiáceo, PCP, uma fenetilamina substituída, psilocibina e um esteroide anabolizante.

[00491] Em algumas modalidades, a droga é nicotina.

[00492] Em algumas modalidades, a droga é anfetamina.

[00493] Em algumas modalidades, a droga é uma anfetamina substituída.

[00494] Em algumas modalidades, a droga é metanfetamina.

[00495] Em algumas modalidades, a droga é uma benzodiazepina.

[00496] Em algumas modalidades, a droga é um ligando do receptor de benzodiazepina atípico.

[00497] Em algumas modalidades, a droga é maconha.

[00498] Em algumas modalidades, a droga é cocaína.

[00499] Em algumas modalidades, a droga é dextrometorfano.

[00500] Em algumas modalidades, a droga é eszopiclona.

[00501] Em algumas modalidades, a droga é GHB.

[00502] Em algumas modalidades, a droga é LSD.

[00503] Em algumas modalidades, a droga é cetamina.

[00504] Em certas modalidades, a droga é um inibidor da recaptação de monoamina.

[00505] Em certas modalidades, a droga é um opiáceo.

[00506] Em certas modalidades, a droga é PCP.

[00507] Em certas modalidades, a medicamento é uma fenetilamina substituída.

[00508] Em certas modalidades, a droga é psilocibina.

[00509] Em certas modalidades, a droga é um esteroide anabolizante.

[00510] Em certas modalidades, a droga é zolpidem.

[00511] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para auxiliar na cessação do tabagismo.

[00512] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento da dependência do tabaco.

[00513] Da mesma forma é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento da dependência de nicotina.

[00514] Da mesma forma é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento do alcoolismo.

[00515] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento do risco patológico.

[00516] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento da síndrome da deficiência de recompensa.

[00517] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento de vício sexual.

[00518] Da mesma forma é fornecido o uso de um composto aqui determinado para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio do espectro obsessivo-compulsivo.

[00519] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio do controle de impulso.

[00520] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento do ato de roer unhas.

[00521] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento de onicofagia.

[00522] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio do sono.

[00523] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento da insônia.

[00524] Da mesma forma é fornecido o uso de um composto aqui determinado para a fabricação de um medicamento para o tratamento da arquitetura fragmentada do sono.

[00525] Da mesma forma é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento de perturbações do sono de ondas lentas.

[00526] Da mesma forma é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento da incontinência urinária.

[00527] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio psiquiátrico.

[00528] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento da esquizofrenia.

[00529] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento da anorexia nervosa.

[00530] Também é fornecido o uso de um composto aqui determinado para a fabricação de um medicamento para o tratamento da bulimia nervosa.

[00531] Da mesma forma é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento da doença de Alzheimer.

[00532] Da mesma forma é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento da disfunção sexual.

[00533] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento da disfunção erétil.

[00534] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença convulsiva.

[00535] Da mesma forma é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento da epilepsia.

[00536] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento da síndrome de Dravet.

[00537] Da mesma forma é fornecido o uso de um composto aqui determinado para a fabricação de um medicamento para o tratamento da síndrome de Lennox-Gastaut.

[00538] Da mesma forma é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio de movimento.

[00539] Também é fornecido o uso de um composto aqui determinado para a fabricação de um medicamento para o tratamento do parkinsonismo.

[00540] Também é fornecido o uso de um composto aqui determinado para a fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios do movimento induzidos por antipsicóticos.

[00541] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento da hipertensão.

[00542] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento da dislipidemia.

[00543] Também é fornecido o uso de um composto aqui determinado para a fabricação de um medicamento para o tratamento de doença hepática gordurosa não alcoólica.

[00544] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento da doença renal relacionada com a obesidade.

[00545] Também é fornecido o uso de um composto aqui concedido para a fabricação de um medicamento para o tratamento da apneia do sono.

[00546] Em algumas modalidades, o indivíduo também está sendo prescrito e/ou administrado com um agente suplementar.

[00547] Também é concedida uma composição compreendendo um composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos e pelo menos um agente suplementar.

[00548] Como aqui utilizado, "agente suplementar" refere-se a um agente terapêutico adicional que complementa a atividade dos agonistasde 5-HT2C aqui descritos no que se refere aos métodos para reduzir a frequência de fumar tabaco em um indivíduo que está se esforçando para reduzir a frequência de fumar tabaco; auxiliar na cessação ou diminuição do uso de um produto de tabaco em um indivíduo que tenta interromper ou diminuir o uso de um produto de tabaco; auxiliar na cessação do tabagismo e prevenção do ganho de peso associado; controlar o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que tenta deixar de fumar tabaco; reduzir o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que tenta deixar de fumar tabaco; tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina em um indivíduo que está se esforçando para tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina; ou reduzir a probabilidade de recaída do uso de nicotina por um indivíduo que está se esforçando para interromper o uso de nicotina. Em algumas modalidades, o "agente suplementar" não é fentermina.

[00549] Os agentes suplementares incluem terapias de reposição de nicotina, antidepressivos e ansiolíticos, tais como inibidores seletivos da recaptação de serotonina, por exemplo, citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina, e outros mais. Os inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina, tais como duloxetina, venlafaxina e semelhantes, também podem ser utilizados. Os inibidores da recaptação de norepinefrina e dopamina, tais como a bupropiona, também podem ser utilizados. Antidepressivos tetracíclicos tais como mirtazapina; inibidores combinados da recaptação e bloqueadores do receptor, tais como trazodona, nefazodona, maprotilina; antidepressivos tricíclicos, tais como amitriptilina, amoxapina, desipramina, doxepina, imipramina, nortriptilina, protriptilina e trimipramina; inibidores de monoamina oxidase, tais como fenelzina, tranilcipromina, isocarboxazida, selegilina; benzodiazepinas tais como lorazepam, clonazepam, alprazolam e diazepam; agonistas do receptor de serotonina 1A tais como buspirona, aripiprazol, quetiapina, tandospirona e bifeprunox; e um bloqueador de receptor beta-adrenérgico, tal como propranolol, também podem ser utilizados. Outros agentes suplementares incluem outros agentes farmacológicos tais como UTP, amilorida, antibióticos, broncodilatadores, agentes anti-inflamatórios e mucolíticos (por exemplo, n-acetil-cisteína).

[00550] Em algumas modalidades, o agente suplementar é selecionado de terapias de reposição de nicotina. Em algumas modalidades, a terapia de reposição de nicotina é selecionada de goma de mascar de nicotina, sistemas transdérmicos de nicotina, pastilhas de nicotina, microetiquetas de nicotina e pulverizadores ou inaladores de nicotina. Em algumas modalidades, o agente suplementar é um cigarro eletrônico.

[00551] Em algumas modalidades, o agente suplementar é a goma de mascar de nicotina e a composição é uma composição compreendendo um composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos e goma de mascar de nicotina.

[00552] Em algumas modalidades, o agente suplementar é um sistema transdérmico de nicotina e a composição é uma composição que compreende um composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos e um sistema transdérmico de nicotina.

[00553] Em algumas modalidades, o agente suplementar é pastilhas de nicotina e a composição é uma composição compreendendo um composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos e pastilhas de nicotina.

[00554] Em algumas modalidades, o agente suplementar é microeetiquetas de nicotina e a composição é uma composição compreendendo um composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos e microetiquetas de nicotina.

[00555] Em algumas modalidades, o agente suplementar é pulverizações ou inaladores de nicotina, e a composição é uma composição compreendendo um composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos e pulverizações ou inaladores de nicotina.

[00556] Em algumas modalidades, o agente suplementar é um cigarro eletrônico e a composição é uma composição compreendendo um composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos e um cigarro eletrônico.

[00557] Em algumas modalidades, o agente suplementar é selecionado de antidepressivos e a composição é uma composição compreendendo um composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos e um agente suplementar selecionado de antidepressivos.

[00558] Em algumas modalidades, o agente suplementar é um antidepressivo e a composição é uma composição compreendendo um composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos e um antidepressivo.

[00559] Em algumas modalidades, o composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos e o antidepressivo são formulados como um produto de combinação de dose fixa.

[00560] Em algumas modalidades, o composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos e o antidepressivo são formulados como um produto coacondicionado.

[00561] Em algumas modalidades, o composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos e o antidepressivo são formulados para terapia adjuvante.

[00562] Em algumas modalidades, o agente suplementar é nortriptilina e a composição é uma composição que compreende um composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos e nortriptilina.

[00563] Em algumas modalidades, o composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos e a nortriptilina são formulados como um produto de combinação de dose fixa.

[00564] Em algumas modalidades, o composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos e a nortriptilina são formulados como um produto coacondicionado.

[00565] Em algumas modalidades, o composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos e a nortriptilina são formulados para terapia adjuvante.

[00566] Em algumas modalidades, o agente suplementar é nortriptilina e a composição é uma composição compreendendo um composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos e bupropiona.

[00567] Em algumas modalidades, o composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos e a bupropiona são formulados como um produto de combinação de dose fixa.

[00568] Em algumas modalidades, o composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos e a bupropiona são formulados como um produto coacondicionado.

[00569] Em algumas modalidades, o composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos e a bupropiona são formulados para terapia adjuvante.

[00570] Em algumas modalidades, o agente suplementar é nortriptilina e a composição é uma composição compreendendo um composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos e clonidina.

[00571] Em algumas modalidades, o composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos e a clonidina são formulados como um produto de combinação de dose fixa.

[00572] Em algumas modalidades, o composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos e a clonidina são formulados como um produto coacondicionado.

[00573] Em algumas modalidades, o composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos e a clonidina são formulados para terapia adjuvante.

[00574] Em algumas modalidades, o agente suplementar é a nortriptilina e a composição é uma composição que compreende um composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos e vareniclina.

[00575] Em algumas modalidades, o composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos e a vareniclina são formulados como um produto de combinação de dose fixa.

[00576] Em algumas modalidades, o composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos e a vareniclina são formulados como um produto coacondicionado.

[00577] Em algumas modalidades, o composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos e a vareniclina são formulados para terapia adjuvante.

[00578] Em algumas modalidades, o indivíduo já foi submetido ao tratamento com um agente suplementar. Em algumas modalidades, o indivíduo era refratário ao tratamento anterior com o agente suplementar.

[00579] Em algumas modalidades, o indivíduo já foi submetido ao tratamento com uma terapia de reposição de nicotina. Em algumas modalidades, o indivíduo foi refratário ao tratamento anterior com a terapia de reposição de nicotina.

[00580] Também é concedida uma composição compreendendo um composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos e pelo menos um agente suplementar para:

[00581] reduzir a frequência de fumar tabaco em um indivíduo que está se esforçando para reduzir a frequência de fumar tabaco;

[00582] auxiliar na cessação ou diminuição do uso de um produto de tabaco em um indivíduo que tenta interromper ou diminuir o uso de um produto de tabaco;

[00583] auxiliar na cessação do tabagismo e prevenção do ganho de peso associado;

[00584] controlar o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que tenta deixar de fumar tabaco;

[00585] reduzir o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que tenta deixar de fumar tabaco;

[00586] tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina em um indivíduo que está se esforçando para tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina; ou

[00587] reduzir a probabilidade de recaída do uso de nicotina por um indivíduo que está se esforçando para deixar o uso de nicotina.

[00588] Também é concedida uma composição compreendendo um composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos e pelo menos um agente suplementar para uso como um medicamento para:

[00589] reduzir a frequência de fumar tabaco em um indivíduo que está se esforçando para reduzir a frequência de fumar tabaco;

[00590] auxiliar na cessação ou diminuição do uso de um produto de tabaco em um indivíduo que tenta interromper ou diminuir o uso de um produto de tabaco;

[00591] auxiliar na cessação do tabagismo e prevenção do ganho de peso associado;

[00592] controlar o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que tenta deixar de fumar tabaco;

[00593] reduzir o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que tenta deixar de fumar tabaco;

[00594] tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina em um indivíduo que está se esforçando para tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina; ou

[00595] reduzir a probabilidade de recaída do uso de nicotina por um indivíduo que está se esforçando para deixar o uso de nicotina.

[00596] Também é concedida uma composição compreendendo um composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos e pelo menos um agente suplementar na fabricação de um medicamento para: reduzir a frequência de fumar tabaco em um indivíduo que está se esforçando para reduzir a frequência de fumar tabaco; auxiliar na cessação ou diminuição do uso de um produto de tabaco em um indivíduo que tenta interromper ou diminuir o uso de um produto de tabaco; auxiliar na cessação do tabagismo e prevenção do ganho de peso associado; controlar o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que tenta deixar de fumar tabaco; reduzir o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que tenta deixar de fumar tabaco; tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina em um indivíduo que está se esforçando para tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina; ou reduzir a probabilidade de recaída do uso de nicotina por um indivíduo que está se esforçando para deixar o uso de nicotina.

[00597] É também concedida uma forma de dosagem unitária de uma composição compreendendo um composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos e pelo menos um agente suplementar.

[00598] Também é fornecido um composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos para uso em combinação com um agente suplementar, para: reduzir a frequência de fumar tabaco em um indivíduo que está se esforçando para reduzir a frequência de fumar tabaco; auxiliar na cessação ou diminuição do uso de um produto de tabaco em um indivíduo que tenta interromper ou diminuir o uso de um produto de tabaco; auxiliar na cessação do tabagismo e prevenção do ganho de peso associado; controlar o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que tenta deixar de fumar tabaco; reduzir o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que tenta deixar de fumar tabaco; tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina em um indivíduo que está se esforçando para tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina; ou reduzir a probabilidade de recaída do uso de nicotina por um indivíduo que está se esforçando para deixar o uso de nicotina.

[00599] Também é fornecido um agente suplementar selecionado de terapias de reposição de nicotina, para uso em combinação com um composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos.

[00600] Também é fornecido um agente suplementar para uso em combinação com um composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos para: reduzir a frequência de fumar tabaco em um indivíduo que está se esforçando para reduzir a frequência de fumar tabaco; auxiliar na cessação ou diminuição do uso de um produto de tabaco em um indivíduo que tenta interromper ou diminuir o uso de um produto de tabaco; auxiliar na cessação do tabagismo e prevenção do ganho de peso associado; controlar o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que tenta deixar de fumar tabaco; reduzir o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que tenta deixar de fumar tabaco; tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina em um indivíduo que está se esforçando para tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina; ou reduzir a probabilidade de recaída do uso de nicotina por um indivíduo que está se esforçando para deixar o uso de nicotina.

[00601] Em algumas modalidades, o composto é formulado como uma forma de dosagem de liberação imediata e o agente suplementar também é formulado como uma forma de dosagem de liberação imediata. Em algumas modalidades, o agonista de 5-HTC é formulado como uma forma de dosagem de liberação imediata e o agente suplementar é formulado como uma forma de dosagem de liberação modificada. Em algumas modalidades, o composto é formulado como uma forma de dosagem de liberação modificada e o agente suplementar é formulado como uma forma de dosagem de liberação imediata. Em algumas modalidades, o composto selecionado de compostos da Tabela A e seus sais, hidratos e solvatos é formulado como uma forma de dosagem de liberação modificada e o agente suplementar também é formulado como uma forma de dosagem de liberação modificada.

[00602] O composto selecionado de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos podem ser administrados sequencialmente ou em simultâneo com um ou mais outros agentes suplementares aqui identificados. As quantidades de formulação e agente farmacológico dependem, por exemplo, em que tipo de agentes farmacológicos são utilizados e do esquema e vias de administração.

[00603] Os agentes suplementares podem ser liberados concomitantemente com os compostos selecionados de compostos da Tabela A, e seus sais, hidratos e solvatos, ou podem ser administrados de forma independente. A liberação de agente suplementar pode ser através de qualquer método adequado conhecido na técnica, incluindo por via oral, inalação, injeção, etc.

[00604] Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos ainda compreendem a etapa de: suprir o indivíduo com materiais educativos e/ou aconselhamento. Em algumas modalidades, o aconselhamento refere-se à cessação do tabagismo. Em algumas modalidades, o aconselhamento refere-se ao controle de peso, incluindo, sem limitação, aconselhamento sobre dieta e exercício. Em algumas modalidades, o aconselhamento refere-se tanto à cessação do tabagismo quanto ao controle de peso, incluindo, sem limitação, aconselhamento sobre dieta e exercício.

[00605] Em algumas modalidades, os métodos aqui descritos ainda compreendem a etapa de: suprir o indivíduo com uma informação bioquímica; acupuntura; hipnose; intervenção comportamental; serviços de suporte; e/ou tratamento psicossocial.

[00606] Ficará evidente para aqueles versados na técnica que as formas de dosagem aqui descritas podem compreender, como o componente ativo, um composto aqui descrito, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto aqui descrito, um solvato ou hidrato de um composto aqui descrito, ou um solvato ou hidrato de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto aqui descrito. Além do mais, vários hidratos e solvatos dos compostos aqui descritos e seus sais encontrarão uso como intermediários na fabricação de composições farmacêuticas. Os procedimentos típicos para produzir e identificar hidratos e solvatos adequados, fora aqueles aqui mencionados, são bem conhecidos para aqueles da técnica; Ver, por exemplo, as páginas de 202 a 209 de K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids," in: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999. Consequentemente, um aspecto da presente divulgação refere-se aos métodos de administração de hidratos e solvatos dos compostos aqui descritos e/ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser isolados e caracterizados por métodos conhecidos na técnica, tais como, análises termogravimétricas (TGA), espectroscopia de massa TGA, espectroscopia TGA-Infravermelha, raios X por difração de pó (XRPD), titulação de Karl Fisher, difração de raios-X de alta resolução, e outros mais. Existem várias entidades comerciais que fornecem serviços rápidos e eficientes para identificar solvatos e hidratos de forma rotineira. As empresas de exemplo que oferecem esses serviços incluem Wilmington PharmaTech (Wilmington, DE), Avantium Technologies (Amsterdam) e Aptuit (Greenwich, CT).

PSUEDOPOLIMORFISMO

[00607] O polimorfismo é a capacidade de uma substância de existir como duas ou mais fases cristalinas que possui diferentes arranjos e/ou conformações das moléculas no retículo cristalino. Os polimorfos apresentam as mesmas propriedades no estado líquido ou gasoso, mas podem comportar-se de forma diferente no estado sólido.

[00608] Além de polimorfos de único componente, os fármacos também podem existir como sais e outras fases cristalinas de múltiplos componentes. Por exemplo, os solvatos e hidratos podem conter um hospedeiro de API e solvente ou moléculas de água, respectivamente, como convidados. Analogamente, quando o composto convidado for um sólido na temperatura ambiente, a forma resultante é muitas vezes chamada de cocristal. Os sais, os solvatos, os hidratos e os cocristais também podem apresentar polimorfismos. As fases cristalinas que compartilham o mesmo hospedeiro de API, mas diferem em relação aos seus convidados, podem ser referidas como pseudopolimorfos entre si.

[00609] Os solventes contêm moléculas do solvente de cristalização em um retículo cristalino definido. Os solvatos, nos quais o solvente de cristalização é a água, são chamados de hidratos. Visto que a água é um constituinte da atmosfera, os hidratos dos fármacos podem ser formados com bastante facilidade.

[00610] Recentemente, as telas polimorfas de 245 compostos revelaram que cerca de 90% deles apresentavam múltiplas formas sólidas. Em geral, aproximadamente metade dos compostos era polimórfica, frequentemente tendo de uma a três formas. Cerca de um terço dos compostos formaram hidratos, e cerca de um terço formaram solvatos. Os dados das telas de cocristal de 64 compostos mostraram que 60% formaram cocristais diferentes de hidratos ou solvatos. (G. P. Stahly, Crystal Growth & Design (2007), 7(6), 1007-1026.)

ISÓTOPOS

[00611] A presente divulgação inclui todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes sais e suas formas cristalinas. Os isótopos incluem aqueles átomos que possuem o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. Um aspecto do presente invento inclui todas as combinações de um ou mais átomos nos presentes sais e suas formas cristalinas que são substituídos por um átomo tendo o mesmo número atômico, mas um número de massa diferente. Um desses exemplos é a substituição de um átomo que é o isótopo mais naturalmente abundante, tal como 1H ou 12C, encontrado em um dos presentes sais e suas formas cristalinas, com um átomo diferente que não é o isótopo mais naturalmente abundante, tal como 2H ou 3H (substituindo 1H), ou 11C, 13C ou 14C (substituindo 12C). Um sal em que uma tal substituição ocorre é comumente referido como sendo isotopicamente marcado. A marcação isotópica dos presentes sais e suas formas cristalinas podem ser executadas utilizando qualquer um de uma variedade de diferentes métodos sintéticos conhecidos pelos daqueles de habilidade prática na técnica e são facilmente creditados com a compreensão dos métodos sintéticos e dos reagentes disponíveis necessários para conduzir tal marcação isotópica. A título de exemplo geral, e sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem 2H (deutério) e 3H (trítio). Os isótopos de carbono incluem 11C, 13C e 14C. Os isótopos de nitrogênio incluem 13N e 15N. Os isótopos de oxigênio incluem 15O, 17O e 18C. Um isótopo de flúor inclui 18F. Um isótopo de enxofre inclui 35S. Um isótopo de cloro inclui 36Cl. Os isótopos de bromo incluem 75Br, 76Br, 77Br e 82Br. Os isótopos de iodo incluem 123I, 124I, 125I e 131I. Outro aspecto da presente invenção inclui composições, tais como aquelas preparadas durante a síntese, a pré- formulação, e semelhantes, e composições farmacêuticas, tais como aquelas preparadas com a intenção de utilizar em um mamífero para o tratamento de um ou mais dos distúrbios aqui descritos, compreendendo um ou mais dos presentes sais e suas formas cristalinas, em que a distribuição de ocorrência natural dos isótopos na composição é perturbada. Outro aspecto da presente invenção inclui composições e composições farmacêuticas compreendendo seus sais e formas cristalinas como aqui descritas, em que o sal é enriquecido em uma ou mais posições com um isótopo diferente do isótopo mais naturalmente abundante. Os métodos são facilmente disponíveis para medir tais perturbações ou enriquecimentos de isótopo, tais como a espectrometria de massa, e para os isótopos que são radioisótopos os métodos adicionais estão disponíveis, tais como, os radiodetectores utilizados em conexão com a HPLC ou GC.

[00612] Melhorar as propriedades de absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade (ADMET) enquanto mantém um perfil farmacológico desejado é um grande desafio no desenvolvimento de medicamentos. As mudanças estruturais para melhorar as propriedades de ADMET muitas vezes alteram a farmacologia de um composto principal. Embora os efeitos da substituição de deutério nas propriedades de ADMET sejam imprevisíveis, em casos selecionados o deutério pode melhorar as propriedades de ADMET do composto com perturbação mínima da sua farmacologia. Dois exemplos onde o deutério permitiu melhoras nas entidades terapêuticas são: CTP-347 e CTP-354. O CTP-347 é uma versão deuterada de paroxetina com uma tendência reduzida para a inativação com base no mecanismo de CYP2D6 que é observada clinicamente com paroxetina. O CTP-354 é uma versão deuterada de um modulador pré-clínico promissor do receptor do ácido aminobutírico A (GABAA) (A-838417) que não foi desenvolvido devido a propriedades farmacocinéticas fracas (PK). Em ambos os casos, a substituição do deutério resultou em perfis de ADMET melhorados que fornecem o potencial de segurança, eficácia e/ou tolerabilidade melhorado sem alterar significativamente a potência e a seletividade bioquímicas em relação aos compostos de hidrogênio total. Fornecidos são os compostos substituídos por deutério da presente invenção com perfis de ADMET melhorados e potência e seletividade bioquímicas substancialmente similares em relação aos compostos de hidrogênio total correspondentes.

OUTRAS UTILIDADES

[00613] Os compostos radio-marcados aqui fornecidos são úteis não apenas na formação de radio-imagens, mas também em ensaios, tanto in vitro quanto in vivo, para localizar e quantificar os receptores de 5-HT2C nas amostras de tecido, incluindo seres humanos e para identificar ligandos de receptores de 5-HT2C através da ligação de inibição de um composto radiomarcado. Também são fornecidos novos ensaios do receptor de 5-HT2C dos quais compreendem tais compostos radiomarcados.

[00614] Certos compostos isotopicamente marcados aqui fornecidos são úteis nos ensaios de distribuição no tecido de compostos e/ou substratos. Em algumas modalidades, os isótopos de radionuclídeo 3H e/ou 14C são úteis nesses estudos. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tais como o deutério (isto é, 2H), pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica (por exemplo, aumento da meia- vida in vivo ou redução dos requisitos de dosagem) e, portanto, pode ser preferível em algumas circunstâncias. Os compostos isotopicamente marcados aqui fornecidos podem ser geralmente preparados seguindo procedimentos análogos àqueles descritos nos Desenhos e Exemplos infra, mediante a substituição de um reagente isotopicamente marcado por um reagente não isotopicamente marcado. Outros métodos sintéticos que são úteis são debatidos infra.

[00615] Os métodos sintéticos para incorporar radioisótopos nos compostos orgânicos são aplicáveis aos compostos aqui fornecidos e são bem conhecidos na técnica. Esses métodos sintéticos, por exemplo, incorporando níveis de atividade de trítio nas moléculas alvo, incluem o seguinte:

[00616] A. Redução Catalítica com Gás de Trítio: Este procedimento normalmente produz produtos de alta atividade específica e requer precursores halogenados ou não saturados.

[00617] B. Redução com Boroidreto de Sódio [3H]: Este procedimento é bastante barato e requer precursores contendo grupos funcionais redutíveis tais como aldeídos, cetonas, lactonas, ésteres, e outros mais.

[00618] C. Redução com Hidreto de Lítio Alumínio [3H]: Este procedimento oferece produtos em atividades específicas quase teóricas. Também requer precursores contendo grupos funcionais redutíveis tais como aldeídos, cetonas, lactonas, ésteres, e outros mais.

[00619] D. Marcação da Exposição ao Gás Trítio: Este procedimento envolve a exposição de precursores contendo prótons trocáveis para o gás de trítio na presença de um catalisador adequado.

[00620] E. N-metilação utilizando Iodeto de Metila [3H]: Este procedimento é geralmente empregado para preparar produtos de O- metila ou N-metila (3H) através do tratamento de precursores apropriados com iodeto de metila de alta atividade específica (3H). Este método em geral leva em conta uma maior atividade específica, tal como, por exemplo, ao redor de 70 a 90 Ci/mmol.

[00621] Os métodos sintéticos para incorporar níveis de atividade de 125I nas moléculas alvo incluem:

[00622] A. Reações Sandmeyer e semelhantes: Este procedimento transforma uma arilamina ou uma heteroarilamina em um sal de diazônio, tal como um sal de tetrafluoroborato de diazônio e subsequentemente ao composto marcado com 125I utilizando Na125I. Um procedimento representado foi relatado por Zhu, G-D. e colaboradores em J. Org. Chem., 2002, 67, 943-948.

[00623] B. Orto 125Iodação de fenóis: Este procedimento leva em conta a incorporação de 125I na posição orto de um fenol conforme relatado por Collier, T. L. e colaboradores em J. Labeled Compd. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266.

[00624] C. Troca de brometo de arila e heteroarila com 125I: Este método é geralmente um processo em duas etapas. A primeira etapa é a conversão do brometo de arila ou heteroarila no intermediário de tri- alquilestanho correspondente utilizando, por exemplo, uma reação catalisada por Pd [por exemplo, Pd(Ph3P)4] ou através de um aril ou heteroaril lítio, na presença de um haleto de trialquilestanho ou hexaalquilidiestanho [por exemplo, (CH3)3SnSn(CH3)3]. Um procedimento representativo foi relatado por Le Bas, M.-D. e colaboradores em J. Labeled Compd. Radiopharm. 2001, 44, S280- S282.

[00625] Um composto radiomarcado aqui descrito pode ser utilizado em um ensaio de triagem para identificar/avaliar os compostos. Em termos gerais, um composto recentemente sintetizado ou identificado (isto é, composto de teste) pode ser avaliado quanto à sua capacidade de reduzir a ligação de um composto radiomarcado a um receptor de 5-HT2C. A capacidade de um composto de teste para competir com um composto radiomarcado aqui divulgado para a ligação a um receptor de 5-HT2C se correlaciona diretamente com a sua afinidade de ligação.

[00626] Certos compostos marcados aqui fornecidos se ligam a certos receptores de 5-HT2C. Em uma modalidade, o composto marcado possui uma IC50 de menos do que cerca de 500 μM. Em uma modalidade, o composto marcado possui uma IC50 de menos do que cerca de 100 μM. Em uma modalidade, o composto marcado possui uma IC50 de menos do que cerca de 10 μM. Em uma modalidade, o composto marcado possui uma IC50 de menos do que cerca de 1 μM. Em uma modalidade, o composto marcado possui uma IC50 de menos do que cerca de 0,1 μM. Em uma modalidade, o composto marcado possui uma IC50 de menos do que cerca de 0,01 μM. Em uma modalidade, o composto marcado possui uma IC50 de menos do que cerca de 0,005 μM.

[00627] Outras utilizações dos receptores e métodos divulgados tornar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica com base em, inter alia, uma revisão desta divulgação.

COMPOSIÇÕES E FORMULAÇÕES

[00628] As formulações podem ser preparadas por qualquer método adequado, tipicamente através da mistura uniforme dos compostos ativos com líquidos ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, nas proporções requeridas e depois, se necessário, a formação da mistura resultante na forma desejada.

[00629] Os excipientes convencionais,tais como agentes de ligação, cargas, agentes umectantes aceitáveis, lubrificantes para a formação de comprimidos e desintegrantes, podem ser utilizados em comprimidos e cápsulas para a administração oral. As Preparações líquidas para administração oral podem estar na forma de soluções, emulsões, suspensões aquosas ou oleosas e xaropes. Alternativamente, as preparações orais podem estar na forma de pó seco que pode ser reconstituído com água ou outro veículo líquido adequado antes do uso. Os aditivos adicionais tais como agentes de suspensão ou emulsão, veículos não aquosos (incluindo óleos comestíveis), conservantes e aromatizantes e corantes podem ser adicionados às preparações líquidas. As formas de dosagem parenterais podem ser preparadas pela dissolução do composto aqui fornecido em um veículo líquido adequado e pela esterilização da solução por filtragem antes de carregar e vedar um frasco ou ampola apropriada. Estes são apenas alguns exemplos dos muitos métodos apropriados bem conhecidos na técnica para a preparação das formas de dosagem.

[00630] Um composto aqui fornecido pode ser formulado em composições farmacêuticas utilizando técnicas bem conhecidas daqueles da técnica. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados, além daqueles aqui mencionados, são conhecidos na técnica; por exemplo, ver Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro et al.).

[00631] Embora seja possível que, para uso na profilaxia ou no tratamento, um composto aqui fornecido possa, em um uso alternativo, ser administrado como um produto químico bruto ou puro, é preferível contudo apresentar o composto ou o ingrediente ativo como uma formulação farmacêutica ou composição que ainda compreende um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00632] As formulações farmacêuticas incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo intramuscular, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para administração por inalação, insuflação ou por um emplastro transdérmico. Os emplastros transdérmicos dispensam um fármaco em uma taxa controlada através da apresentação do fármaco para absorção de forma eficiente com mínima degradação do fármaco. Tipicamente, os emplastros transdérmicos compreendem uma camada de suporte impermeável, um único adesivo sensível à pressão e uma camada protetora removível com um revestimento de liberação. Uma pessoa de habilidade prática na técnica compreenderá e observará as técnicas apropriadas para a fabricação de um emplastro transdérmico eficaz desejado com base nas necessidades do especialista.

[00633] Os compostos aqui fornecidos, juntamente com um adjuvante, veículo ou diluente convencional, podem assim ser colocados na forma de formulações farmacêuticas e suas dosagens unitárias, e em tal forma, podem ser empregados como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas carregadas, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, géis ou cápsulas carregadas com os mesmos, todos para uso oral, na forma de supositórios para administração retal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral (incluindo subcutâneo). Tais composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitárias podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e tais formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo compatível com a faixa de dosagem diária planejada a ser empregada.

[00634] Para administração oral, a composição farmacêutica pode estar na forma, por exemplo, de um comprimido, cápsula, suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é preferivelmente preparada na forma de uma unidade de dosagem contendo uma quantidade particular do ingrediente ativo. Exemplos de tais unidades de dosagem são cápsulas, comprimidos, pós, grânulos ou uma suspensão, com aditivos convencionais tais como lactose, manitol, amido de milho ou amido de batata; com aglutinantes tais como celulose cristalina, derivados de celulose, acácia, amido de milho ou gelatinas; com desintegrantes tais como amido de milho, amido de batata ou carboximetil celulose de sódio; e com lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio. O ingrediente ativo também pode ser administrado por injeção como uma composição em que, por exemplo, a solução salina, dextrose ou água pode ser utilizada como um veículo farmaceuticamente aceitável adequado.

[00635] Os compostos aqui fornecidos podem ser utilizados como ingredientes ativos nas composições farmacêuticas, especificamente como moduladores do receptor de 5-HT2C. O termo "ingrediente ativo", definido no contexto de uma "composição farmacêutica", refere- se a um componente de uma composição farmacêutica que fornece o efeito farmacológico primário, em oposição a um "ingrediente inativo" que geralmente seria reconhecido como não fornecendo nenhum benefício farmacêutico.

[00636] A dose quando se utiliza os compostos aqui fornecidos pode variar dentro de amplos limites e, como é habitual e é conhecida pelo médico, deve ser adaptada às condições individuais em cada caso individual. Depende, por exemplo, da natureza e da gravidade da enfermidade a ser tratada, da condição do indivíduo, tal como um paciente, do composto empregado, se o estado doentio agudo ou crônico é tratado, ou a profilaxia conduzida, ou se outros compostos ativos são administrados além dos compostos aqui fornecidos. As doses representativas incluem, mas não são limitadas a estas, cerca de 0,001 mg a cerca de 5000 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 2500 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 500 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 250 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg, cerca de 0,001 mg a cerca de 50 mg e cerca de 0,001 mg a cerca de 25 mg. Múltiplas doses podem ser administradas durante o dia, especialmente quando quantidades relativamente grandes são consideradas necessárias, por exemplo, 2, 3 ou 4 doses. Dependendo do indivíduo e como considerado apropriado pelo profissional de saúde, pode ser necessário desviar para cima ou para baixo das doses aqui descritas.

[00637] Todas as quantidades de dosagem aqui divulgadas são calculadas em relação ao componente ativo, isto é, a molécula ou o íon que fornece a ação farmacológica ou fisiológica pretendida.

[00638] A quantidade de ingrediente ativo, ou um sal ou derivado ativo deste, requerido para utilização no tratamento, variará não apenas com o sal particular selecionado, mas também com a via de administração, a natureza da condição a ser tratada e a idade e condição da individuo e, em última instância, estar no critério do médico assistente ou clínico. Em geral, uma pessoa versada na técnica entende como extrapolar os dados in vivo obtidos em um sistema modelo, tipicamente um modelo animal, em outro, tal como um ser humano. Em algumas circunstâncias, essas extrapolações podem ser simplesmente baseadas no peso do modelo animal em comparação com outro, tal como um mamífero, de preferência um ser humano, no entanto, com mais frequência, essas extrapolações não são simplesmente baseadas em pesos, mas sim incorporam uma variedade de fatores. Os fatores representativos incluem o tipo, a idade, o peso, o sexo, a dieta e a condição médica do indivíduo, a gravidade da doença, a via de administração, as considerações farmacológicas tais como atividade, eficácia, perfil farmacocinético e toxicológico do composto particular empregado, quer um sistema de dosagem de medicamento seja utilizado, quer um estado doentio agudo ou crônico esteja sendo tratado ou a profilaxia conduzida ou se outros compostos ativos são administrados além dos compostos aqui fornecidos, como parte de uma combinação de medicamentos. O regime de dosagem para o tratamento de uma condição de doença com os compostos e/ou composições aqui fornecidos é selecionado de acordo com uma variedade de fatores como citados acima. Assim, o regime de dosagem real empregado pode variar amplamente e, portanto, pode desviar-se de um regime de dosagem preferido e uma pessoa versada na técnica irá reconhecer que a dosagem e o regime de dosagem além destas faixas típicas podem ser testados e, onde apropriado, podem ser utilizados nos métodos aqui divulgados.

[00639] A dose desejada pode ser convenientemente apresentada em uma única dose ou como doses divididas administradas em intervalos apropriados, por exemplo, como duas, três, quatro ou mais subdoses por dia. A própria subdose pode ser ainda dividida, por exemplo, em várias administrações discretas livremente espaçadas. A dose diária pode ser dividida, especialmente quando quantidades relativamente grandes são administradas conforme considerado apropriado, em várias administrações, por exemplo, 2, 3 ou 4 partes. Se apropriado, dependendo do comportamento individual, pode ser necessário desviar-se para cima ou para baixo da dose diária indicada.

[00640] Os compostos aqui fornecidos podem ser administrados em uma ampla variedade de formas de dosagem oral e parenteral.

[00641] Para a preparação de composições farmacêuticas dos compostos aqui fornecidos, a seleção de um veículo farmaceuticamente aceitável adequado pode ser sólido, líquido ou uma mistura de ambos. As preparações de formas sólidas incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, cápsulas medicamentosas, supositórios e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que também podem atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimidos ou um material de encapsulação.

[00642] Em pó, o veículo é um sólido finamente dividido que está em uma mistura com o componente ativo finamente dividido.

[00643] Em comprimidos, o componente ativo é misturado com o veículo tendo a capacidade de ligação necessária nas proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados.

[00644] O pó e os comprimidos podem conter quantidades percentuais variáveis do composto ativo. Uma quantidade representativa em um pó ou comprimido pode conter de 0,5 a cerca de 90 por cento do composto ativo; no entanto, um especialista saberia quando as quantidades fora dessa faixa são necessárias. Os veículos adequados para pós e comprimidos são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e outros mais. O termo "preparação" refere-se à formulação do composto ativo com o material de encapsulação como veículo fornecendo uma cápsula na qual o componente ativo, com ou sem veículos, está rodeado por um veículo, que está assim associado a ele. Da mesma forma, cápsulas medicamentosas e pastilhas são incluídas. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, cápsulas medicamentosas e pastilhas podem ser utilizadas como formas sólidas adequadas para a administração oral.

[00645] Para a preparação de supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau, é em primeiro lugar fundida e o componente ativo é disperso homogeneamente nela, tal como por meio de agitação. A mistura homogênea fundida é então despejada em moldes de tamanho conveniente, deixada esfriar e assim solidificar.

[00646] As formulações adequadas para a administração vaginal podem ser apresentadas como supositório vaginal, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou pulverizações contendo além do ingrediente ativo, tais veículos como são conhecidos na técnica de serem apropriados.

[00647] As preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, soluções com água ou água- propileno glicol. Por exemplo, as preparações líquidas para injeção parenteral podem ser formuladas como soluções em solução aquosa de polietileno glicol. As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida utilizando agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou um solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, os óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos tais como o ácido oleico, encontram uso na preparação de injetáveis.

[00648] Os compostos aqui fornecidos podem assim ser formulados para administração parenteral (por exemplo, através de injeção, por exemplo, injeção de bolus ou infusão contínua) e podem ser apresentados na forma de dose unitária em ampolas, seringas pré- carregadas, infusão de pequeno volume ou em recipientes de múltiplas doses com um conservante adicionado. As composições farmacêuticas podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó, obtido por isolamento asséptico de um sólido estéril ou por liofilização da solução, para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirógeno, antes do uso.

[00649] As formulações aquosas adequadas para uso oral podem ser preparadas pela dissolução ou suspensão do componente ativo em água e adição de corantes, sabores, agentes estabilizantes e espessantes adequados, conforme desejado.

[00650] As suspensões aquosas adequadas para uso oral podem ser preparadas mediante a dispersão do componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tais como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio ou outros agentes de suspensão bem conhecidos.

[00651] Também são incluídas as preparações de forma sólida que se destinam a serem convertidas, pouco antes do uso, nas preparações de forma líquida para administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Estas preparações podem conter, além do componente ativo, corantes, sabores, estabilizadores, tampões, edulcorantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes, e outros mais.

[00652] Para administração tópica à epiderme, os compostos aqui fornecidos podem ser formulados como pomadas, cremes ou loções, ou como um adesivo transdérmico.

[00653] Unguentos e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou de gelificação adequados. Loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, também conterão um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes ou agentes corantes.

[00654] As formulações adequadas para a administração tópica na boca incluem pastilhas compreendendo o agente ativo em uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e antissépticos bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.

[00655] Soluções ou suspensões são aplicadas diretamente na cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta- gotas, pipeta ou pulverização. As formulações podem ser fornecidas na forma de uma ou várias doses. No último caso de um conta-gotas ou uma pipeta, isso pode ser conseguido pelo paciente que administra um volume predeterminado apropriado da solução ou suspensão. No caso de uma pulverização, isto pode ser conseguido, por exemplo, por meio de uma bomba de pulverização por atomização com medição.

[00656] A administração ao trato respiratório também pode ser obtida por meio de uma formulação de aerossol em que o ingrediente ativo é fornecido em um pacote pressurizado com um propulsor adequado. Se os compostos aqui fornecidos ou as composições farmacêuticas compreendendo-os forem administrados como aerossóis, por exemplo, como aerossóis nasais ou por inalação, isto pode ser realizado, por exemplo, utilizando um pulverizador, um nebulizador, um nebulizador de bomba, um aparelho de inalação, um inalador medido ou inalador de pó seco. As formas farmacêuticas para a administração dos compostos aqui fornecidos como um aerossol podem ser preparadas por processos bem conhecidos da pessoa versada na técnica. Para a sua preparação, por exemplo, soluções ou dispersões dos compostos aqui fornecidos em água, misturas de água/álcool ou soluções salinas adequadas podem ser empregadas utilizando aditivos habituais, por exemplo, álcool benzílico ou outros conservantes adequados, intensificadores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, solubilizantes, dispersantes e outros e, se apropriado, propulsores habituais, por exemplo, dióxido de carbono, CFCs, tais como diclorodifluorometano, triclorofluorometano ou diclorotetrafluoroetano; e outros mais. O aerossol pode convenientemente também conter um tensoativo tal como lecitina. A dose de medicamento pode ser controlada mediante a provisão de uma válvula medida.

[00657] Nas formulações destinadas para administração ao trato respiratório, incluindo formulações intranasais, o composto geralmente terá um tamanho de partícula pequeno, por exemplo, da ordem de 10 mícrons ou menos. Um tal tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por exemplo, através da micronização. Quando desejado, formulações adaptadas para proporcionar liberação sustentada do ingrediente ativo podem ser empregadas.

[00658] Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser fornecidos na forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura em pó do composto em uma base em pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, o veículo em pó irá formar um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada na forma de dose unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina ou embalagens tipo blíster, a partir dos quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.

[00659] As preparações farmacêuticas estão preferivelmente nas formas de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação acondicionada, a embalagem contendo quantidades discretas de preparação, tais como comprimidos embalados, cápsulas e pós em frascos ou ampolas. Além disso, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, cápsula medicamentosa ou pastilha propriamente dita, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma destas na forma acondicionada.

[00660] Os comprimidos ou cápsulas para administração oral e os líquidos para administração intravenosa são as composições preferidas.

[00661] Os compostos aqui fornecidos podem opcionalmente existir como sais farmaceuticamente aceitáveis incluindo sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis preparados a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos representativos incluem, mas não são limitados a estes, acético, benzenossulfônico, benzoico, canforsulfônico, cítrico, etenossulfônico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucônico, glutâmico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, mucíco, nítrico, oxálico, pamoico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfírico, tartárico, oxálico, p-toluenossulfônico, e outros mais. Certos compostos aqui fornecidos que contêm um grupo funcional de ácido carboxílico podem opcionalmente existir como sais farmaceuticamente aceitáveis contendo cátions metálicos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis e cátions derivados de bases orgânicas. Os metais representativos incluem, mas não são limitados a estes, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco, e outros mais. Em algumas modalidades, o metal farmaceuticamente aceitável é o sódio. As bases orgânicas representativas incluem, mas não são limitadas a estas, benzatina (N1,N2-dibenziletano-1,2-diamina), cloroprocaína (2- (dietilamino)etila 4-(cloroamino)benzoato), colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina ((2R,3R,4R,5S)-6-(metilamino)hexano- 1,2,3,4,5-pentaol), procaína (4-aminobenzoato de 2-(dietilamino)etila), e outros mais. Certos sais farmaceuticamente aceitáveis estão listados em Berge, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977).

[00662] Os sais de adição de ácido podem ser obtidos como os produtos diretos da síntese de compostos. Na alternativa, a base livre pode ser dissolvida em um solvente adequado contendo o ácido apropriado e o sal isolado pela evaporação do solvente ou de outra maneira separação do sal e solvente. Os compostos aqui fornecidos podem formar solvatos com solventes de baixo peso molecular padrão utilizando métodos conhecidos pelos especialistas versados.

[00663] Os compostos aqui fornecidos podem ser convertidos em "profármacos". O termo "profármacos" refere-se aos compostos que foram modificados com grupos químicos específicos conhecidos na técnica e quando administrados a um indivíduo, esses grupos são submetidos à biotransformação para conceder o composto original. Os profármacos podem assim ser vistos como compostos aqui fornecidos contendo um ou mais grupos protetores não tóxicos especializados utilizados de forma transitória para alterar ou eliminar uma propriedade do composto. Em um aspecto geral, a abordagem de "profármaco " é utilizada para facilitar a absorção oral. Um debate completo é fornecido em T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

[00664] Algumas modalidades incluem um método de produção de uma composição farmacêutica para "terapia de combinação" compreendendo a mistura de pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das modalidades de composto aqui descritas, juntamente com pelo menos um agente farmacêutico conhecido como aqui descrito e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00665] Observa-se que quando os moduladores do receptor de 5- HT2C são utilizados como ingredientes ativos nas composições farmacêuticas, estes não se destinam a serem utilizados apenas em seres humanos, mas também em mamíferos não humanos. Recentes avanços na área da delegação do sistema de saúde para animais consideram-se o uso de agentes ativos, tais como os moduladores do receptor de 5-HT2C, para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado ao receptor de 5-HT2C em animais de estimação (por exemplo, gatos, cachorros, etc.) e em animais de criação (por exemplo, cavalos, vacas, etc.). Aqueles de habilidade prática na técnica são facilmente creditados com a compreensão da utilidade de tais compostos em tais configurações.

[00666] Como serão reconhecidas, as etapas dos métodos aqui fornecidos não precisam ser executadas em qualquer número particular de vezes ou em qualquer sequência particular. Objetivos adicionais, vantagens e novas características da invenção tornar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica após o exame dos seus seguintes exemplos, que se destinam a ser ilustrativos e não se destinam a ser limitativos.

EXEMPLOS

[00667] Os compostos aqui divulgados e as suas sínteses são ainda ilustrados pelos seguintes exemplos. Os seguintes exemplos são fornecidos para definir ainda mais a invenção sem, no entanto, limitar a invenção aos detalhes desses exemplos. Os compostos aqui descritos, supra e infra, são nomeados de acordo com o AutoNom version 2.2, CS ChemDraw Ultra Version 9.0.7, ou ChemBioDraw Ultra 12.0.2.1076. Em certos casos, os nomes comuns são utilizados e entende-se que esses nomes comuns seriam reconhecidos por aqueles versados na técnica.

[00668] Química: Os espectros de ressonância magnética nuclear de próton (1H RMN) foram registrados em um Bruker Avance III-400 equipado com uma sonda BBFO de 5 mm. Os desvios químicos são dados em partes por milhão (ppm) com o sinal de solvente residual utilizado como referência. As abreviações de RMN são utilizadas como se segue: s = singleto, d = dubleto, dd = dubleto de dubletos, t = triplete, q = quarteto, m = multipleto, bs = singleto largo, sxt = sexteto. As irradiações de micro-ondas foram realizadas utilizando um Smith Synthesizer™ ou um Emrys Optimizer™ (Biotage). A cromatografia em camada delgada (TLC) foi realizada em sílica-gel 60 F254 (Merck), a cromatografia preparativa em camada delgada (TLC prep) foi executada em placas de sílica-gel 60 Á 1 mm PK6F (Whatman) e a cromatografia em coluna foi realizada em uma coluna de sílica-gel utilizando Kieselgel 60, 0,063-0,200 mm (Merck). A evaporação foi feita sob pressão reduzida em um evaporador rotativo Büchi. Celite® 545 foi utilizado para filtração de paládio.

[00669] LCMS spec: HPLC-Agilent 1200; bombas: G1312A; DAD:G1315B; Autocoletor de amostra: G1367B; Espectrômetro de massa-Agilent G1956A; fonte de ionização: ESI; Fluxo de Gás de Secagem: 10 L/min; Pressão do Nebulizador: 275,79 kPa (40 psig); Temperatura do Gás de Secagem: 350 °C; Tensão Capilar: 2500 V) Software: Agilent Chemstation Rev.B.04.03.Exemplo 1: Sínteses dos Compostos da Tabela A Exemplo 1.1: Preparação de N-(2,2-difluoroetil)-7-metil-1,2,3,4,6,7- hexa-hidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-8-carboxamida (Composto 1) Etapa A: Preparação de 3-formil-1H-indol-4-carboxilato de metila

[00670] 2M solução de dicloreto de oxalila em diclorometano (DCM) (1,712 ml, 3,425 mmol) foi adicionada a DCM (15 mL) esfriada em um banho de gelo-água. N,N-dimetilformamida (0,250 g, 3,425 mmol) foi adicionada por gotejamento sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 min. Depois 1H-indol-4-carboxilato de metila (0,5 g, 2,854 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. O solvente foi removido. THF (15 ml) e acetato de amônio aquoso 20% foram adicionados. A mistura de reação foi agitada sob refluxo (~70 °C) durante 30 min. A mistura de reação foi depois extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados (fases orgânicas) foram concentrados; o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel com acetato de etila/hexanos 90% para fornecer o composto do título (551 mg, 95,0%) como sólido branco. LCMS m/z = 204,2 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4,00 (s, 3H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,0 e 1,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,5 e 1,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 9,08 (br s, 1H), 10,53 (s, 1H).Etapa B: Preparação de 3-metil-1H-indol-4-carboxilato de metila

[00671] A uma solução agitada de 3-formil-1H-indol-4-carboxilato de metila (551 mg, 2,712 mmol) em DMF (8 ml) foi adicionada 4- metilbenzenossulfonoidrazida (0,657 g, 3,525 mmol) seguido por monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (77,37 mg, 0,407 mmol) e tetrametileno sulfona (sulfolano, 8 ml). A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 1 h, esfriada para a temperatura ambiente. Cianoboroidreto de sódio (0,682 g, 10,85 mmol) foi adicionado aos poucos. Depois a mistura foi agitada a 100 °C durante 2 h. A mistura de reação foi esfriada, diluída com água, e extraída com acetato de etila 50% em hexanos. Os orgânicos foram concentrados; o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel com 20% acetato de etila/hexanos para fornecer o composto do título (355 mg, 69,2%) como um sólido esbranquiçado. LCMS m/z = 190,4 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,41 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,07-7,10 (m, 1H), 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,0 e 1,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 7,5 e 1,0 Hz, 1H), 8,12 (bs, 1H).Etapa C: Preparação de 3-metilindolina-4-carboxilato de metila

[00672] A uma solução de 3-metil-1H-indol-4-carboxilato de metila (1,253 g, 6,622 mmol) em TFA (ácido trifluoroacético) (4,06 ml) em um banho de gelo-água foi adicionado trietilsilano (4,231 ml, 26,49 mmol) por gotejamento sob N2. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi concentrada e água adicionada. Após o ajuste do pH para 8 com solução aquosa saturada de NaHCO3, a mistura foi extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel com 25% acetato de etila/hexanos (colluna pré-lavada com 0,1% Et3N/hexanos) para fornecer o composto do título (1,013 g, 80,0%) como óleo vermelho alaranjado. LCMS m/z = 192,2 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,25 (dd, J = 8,6 e 1,7 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,83 - 3,92 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 6,78 (dd, J = 7,8 e 1,0 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,8 e 1,0 Hz, 1H).Etapa D: Preparação de 7-metil-3,4,6,7-tetra-hidro-[1,4]diazepi- no[6,7,1-hi]indol-2,8(1H)-dicarboxilato de 2-terc-butil 8-metila

[00673] Uma mistura de 3-metilindolina-4-carboxilato de metila (1,013 g, 5,297 mmol) e bromidreto de 2-bromoetanamina (1,302 g, 6,357 mmol) foi aquecida a 115 °C durante a noite. O resíduo foi dissolvido em metanol e purificado através de HPLC preparativa (5 a 60% CH3CN/H2O com 0,1% TFA durante 30 min). As frações combinadas foram depois concentradas para fornecer 1-(2-aminoetil)- 3-metilindolina-4-carboxilato de metila. LCMS m/z = 235,4 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,92 - 3,00 (m, 3H), 3,25 (dd, J = 8,5 e 1,7 Hz, 1H), 3,30 - 3,40 (m, 2H), 3,80 - 3,90 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,9 e 0,8 Hz, 1H).

[00674] 1-(2-Aminoetil)-3-metilindolina-4-carboxilato de metila obtido acima foi dissolvido em metanol (10 ml), formaldeído em água a 37% (1,183 ml, 15,89 mmol) foi adicionado, seguido por TFA (1,217 ml, 15,89 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 80 °C durante 1 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em THF (8 ml), e adicionada solução aquosa saturada de NaHCO3 (8 ml) e dicarbonato de di-terc-butila (0,776 ml, 5,297 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, diluída com água, e extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel com 25% acetato de etila/hexanos para fornecer o composto do título (1,212 g, 66,0%) como um óleo incolor. LCMS m/z = 347,2 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm rotâmeros 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,35 - 1,45 (br, 9H), 2,80 - 2,95 (m, 1H), 3,08 - 3,18 (m,1H), 3,24 - 3,35 (m, 2H), 3,35 - 3,45 (m, 1H), 3,85 - 3,95 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,97 - 4,08 (m, 2H), 4,62 - 4,88 (m, 1H), 6,91 - 7,06 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H).Etapa E: Preparação de ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-7-metil- 1,2,3,4,6,7-hexa-hidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-8-carboxílico

[00675] A uma solução de 7-metil-3,4,6,7-tetra-hidro- [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-2,8(1H)-dicarboxilato de 2-terc-butil 8- metila (1,212 g, 3,499 mmol) em dioxano (10 ml) foi adicionada uma solução 1M de hidróxido de lítio em água (13,99 ml, 13,99 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 h. O solvente orgânico foi evaporado. O resíduo foi diluído com água, pH ajustado para 3 a 4 com ácido cítrico aquoso a 5%. O precipitado esbranquiçado foi coletado e secado para fornecer o composto do título (1,116 g, 96,0%) como um sólido esbranquiçado. LCMS m/z = 333,4 [M + H]+.Etapa F: Preparação de N-(2,2-difluoroetil)-7-metil-1,2,3,4,6,7-hexa- hidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-8-carboxamida

[00676] A solução de ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-7-metil- 1,2,3,4,6,7-hexa-hidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-8-carboxílico (25 mg, 75,21 μmol), HATU (42,87 mg, 0,113 mmol) e trietilamina (20,97 μL, 0,150 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionada 2,2-difluoroetanamina (9,146 mg, 0,113 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi purificada através da HPLC semipreparativa (15-85% CH3CN/H2O com 0,1% TFA durante 30 min). As frações combinadas foram liofilizadas para fornecer 8-((2,2- difluoroetil)carbamoil)-7-metil-3,4,6,7-tetra-hidro-[1,4]diazepino[6,7,1- hi]indol-2(1H)-carboxilato de terc-butila, que foi dissolvido em dioxano (0,5 ml). Uma solução de 4M HCl em dioxano (0,5 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 4 h e concentrada. O resíduo foi purificado através de HPLC semipreparativa (5 a 60% CH3CN/H2O com 0,1% TFA durante 30 min). As frações combinadas foram liofilizadas para fornecer o composto do título como um sal de TFA (17 mg, 55,2%). LCMS m/z = 296,2 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,10 - 3,20 (m, 1H), 3,26 - 3,40 (m, 2H), 3,40 - 3,64 (m, 3H), 3,65 - 3,85 (m, 3H), 4,21 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 6,00 (tt, J = 56,0 e 3,9 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H).Exemplo 1.2: Preparação de (S)-N-(2,2-difluoroetil)-7-metil-1,2,3,4,6,7- hexa-hidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-8-carboxamida (Composto 2) e (R)-N-(2,2-difluoroetil)-7-metil-1,2,3,4,6,7-hexa-hidro- [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-8-carboxamida (Composto 3)

[00677] Enantiômeros de N-(2,2-difluoroetil)-7-metil-1,2,3,4,6,7- hexa-hidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-8-carboxamida foram obtidos através da separação por HPLC quiral utilizando as seguintes condições.

[00678] Coluna: Chiralpak IC column 250 x 20 mm (L x I.D.)

[00679] Fluxo: 12 ml/min

[00680] Eluente: 12% etanol/8% mTBE/80% hexanos com 0,1% Et3N

[00681] Detector: UV 254 nm

[00682] Tempo de retenção: 1o enantiômero de eluição 22,0 min, 2o enantiômero de eluição 23,5 min

[00683] Após separação, ambos os enantiômeros foram ainda purificados através da HPLC semipreparativa (5 a 60% CH3CN/H2O com 0,1% TFA (ácido trifluoroacético) durante 30 min). As frações combinadas foram liofilizadas para fornecer os compostos do título como o sal de TFA.Exemplo 1.3: Preparação de N-(2,2-difluoroetil)-7,7-dimetil-1,2,3,4,6,7- hexa-hidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-8-carboxamida (Composto 6) Etapa A: Preparação de ácido 3,3-dimetil-3H-indol-4-carboxílico.

[00684] Ácido 3-hidrazinilbenzoico (3 g, 19,72 mmol) foi adicionado a uma solução de isobutiraldeído (1,564 g, 21,69 mmol) em AcOH : H2O (100 ml, relação 1:1). A mistura de reação foi aquecida para 60 °C durante 3 horas. Após a mistura ter sido esfriada em um banho de gelo-água, o precipitado foi coletado, lavado com éter, e secado para fornecer o composto do título (2,218 g) como um sólido bege com cerca de 90% pureza. LCMS m/z = 190,2 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,57 (s, 6H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,7 e 1,0 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,9 e 0,9 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H).Etapa B: Preparação de 3,3-dimetil-3H-indol-4-carboxilato de metila.

[00685] A uma suspensão de ácido 3,3-dimetil-3H-indol-4- carboxílico (1 g, 5,285 mmol) em 10 ml DCM:MeOH (7:3) foi adicionada uma solução 2 M de (diazometil)trimetilsilano em éter (3,964 ml, 7,928 mmol) por gotejamento em um banho de gelo-água sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas enquanto lentamente aquecida para a temperatura ambiente. A reação foi suprimida com água e extraída com DCM. As frações orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna de sílica-gel para fornecer o composto do título (888 mg) como um óleo incolor. LCMS m/z = 204,2 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,53 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,7 e 1,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 7,9 e 0,9 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H).Etapa C: Preparação de 3,3-dimetilindolina-4-carboxilato de metila.

[00686] A uma solução de 3,3-dimetil-3H-indol-4-carboxilato de metila (888 mg, 4,369 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (1,852 g, 8,739 mmol) sob nitrogênio em um banho de gelo-água, depois ácido acético (1,251 ml, 21,85 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A reação foi suprimida com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com DCM. As frações orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna de sílica-gel para fornecer o composto do título (761 mg) como um óleo incolor. LCMS m/z = 206,2 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,43 (s, 6H), 3,29 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,76 (dd, J = 7,7 e 1,1 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,8 e 1,1 Hz, 1H).Etapa D: Preparação de 1-(2-aminoetil)-3,3-dimetilindolina-4- carboxilato de metila.

[00687] 3,3-Dimetilindolina-4-carboxilato de metila (0,43 g, 2,095 mmol) e bromidreto de 2-bromoetanamina (0,451 g, 2,200 mmol) foram aquecidos puros (isto é, sem solvente) a 120 °C durante 15 horas. A mistura sólida foi dissolvida em DMSO e purificada através de HPLC (10 a 70% CH3CN/H2O com 0,1% TFA durante 30 minutos). As frações combinadas foram ajustadas para o pH básico utilizando NaHCO3 saturado, parcialmente concentradas, extraídas com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas foram secadas por Na2SO4 anidro, filtradas, depois concentradas para fornecer o composto do título (243 mg). LCMS m/z = 249,2 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,42 (s, 6H), 2,89 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,17 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,74 (dd, J = 7,9 e 0,9 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,8 e 1,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H).Etapa E: Preparação de 7,7-dimetil-3,4,6,7-tetra-hidro- [1,4]diazepino[6,7,1-h/lindol-2,8(1H)-dicarboxilato de 2-terc-butil 8- metila.

[00688] A uma solução de 1-(2-aminoetil)-3,3-dimetilindolina-4- carboxilato de metila (0,24 g, 0,966 mmol) e 37% formaldeído em água (0,216 ml, 2,899 mmol) em metanol (6 ml) foi adicionado TFA (0,444 ml, 5,799 mmol). A reação foi agitada a 80 °C durante 1 hora. A mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, água e salmoura, secada com Na2SO4, filtrada, depois concentrada para fornecer o 7,7-dimetil-1,2,3,4,6,7-hexa-hidro-[1,4]diazepino[6,7,1- hi]indol-8-carboxilato de metila bruto. O produto bruto obtido acima foi dissolvido em DCM (6 ml), trietilamina (0,204 ml, 1,450 mmol) foi adicionada, seguido por dicarbonato de di-terc-butila (0,274 g, 1,256 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna de sílica-gel para fornecer o composto do título (233 mg) como um óleo incolor. LCMS m/z = 361,2 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,39 - 1,42 (br, 15H), 3,02 (br, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,72 (br, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,36 - 4,44 (m, 2H), 6,91 - 7,05 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H).Etapa F: Preparação de ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-7,7-dimetil- 1,2,3,4,6,7-hexa-hidro-[1,4]diazepino[6,7,1-h/]indol-8-carboxílico.

[00689] A uma solução de 7,7-dimetil-3,4,6,7-tetra-hidro- [1,4]diazepino[6,7,1-h/]indol-2,8(1H)-dicarboxilato de 2-terc-butil 8- metila (280 mg, 0,777 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada 1 M solução de hidróxido de lítio em água (4,661 ml, 4,661 mmol). A reação foi agitada a 65 °C durante a noite. Mais três equivalentes solução de LiOH e dioxano (3 ml) foram adicionados. A reação foi aquecida para 85 °C durante 5 horas. Após o pH da mistura ter sido ajustado para 3 a 4, a mistura foi extraída com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado através de HPLC. As frações foram parcialmente concentradas e extraídas com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas foram secadas por Na2SO4 anidro, filtradas, depois concentradas para fornecer o composto do título (200 mg) como uma goma. LCMS m/z = 347,2 [M + H]+.Etapa G: Preparação do Composto 6.

[00690] A uma solução de ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-7,7-dimetil- 1,2,3,4,6,7-hexa-hidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-8-carboxílico (25 mg, 72,17 μmol), HATU (41,13 mg, 0,108 mmol) e trietilamina (20,12 μL, 0,144 mmol) em DMF (8 ml) foi adicionada 2,2-difluoroetanamina (7,605 mg, 93,82 μmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi purificada através de HPLC semipreparativa (15 a 85% CH3CN/H2O com 0,1% TFA durante 30 min). As frações combinadas foram neutralizadas com NaHCO3 aquoso saturado, parcialmente concentradas, e extraídas com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados depois concentrados para fornecer 8-((2,2-difluoroetil)carbamoil)-7,7-dimetil- 3,4,6,7-tetra-hidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-2(1H)-carboxilato de terc-butila, que foi depois dissolvido em dioxano (0,5 ml). Uma solução de 4 M HCl em dioxano (0,5 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 5 h, depois concentrada. O resíduo foi purificado através de HPLC semipreparativa (5 a 60% CH3CN/H2O com 0,1% TFA). As frações combinadas foram liofilizadas para fornecer o composto do título como um sal de TFA (20 mg, 65,5%). LCMS m/z = 310,4 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,38 (s, 6H), 3,20 (s, 2H), 3,22 - 3,26 (m, 2H), 3,50 - 3,54 (m, 2H), 3,65 - 3,75 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 6,00 (tt, J = 56,0 e 3,9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H).Exemplo 1.4: Preparação de N-(2,2-difluoroetil)-2,3,4,6-tetra-hidro-1H- espiro[[ 1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-7,1 '-ciclobutano]-8-carboxamida (Composto 7) Etapa A: Preparação de 2-cloro-3-nitrobenzoato de terc-butila

[00691] A uma suspensão de ácido 2-cloro-3-nitrobenzoico (1,278 g, 6,340 mmol) em tolueno (12 ml) sob nitrogênio foi adicionada 1,1-di- terc-butóxi-N,N-dimetilmetanamina (4,223 ml, 15,85 mmol). A reação foi aquecida a 80 °C durante a noite. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna de sílica-gel com 20% acetato de etila/hexanos para fornecer o composto do título (1,312 g, 80,3%) como um óleo amarelo. LCMS m/z = 258,2 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,61 (s, 9H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,7 e 1,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,0 e 1,7 Hz, 1H).Etapa B: Preparação de 2-(2-(terc-butoxicarbonil)-6-nitrofenil)malonato de dietila

[00692] A uma solução de malonato de dietila (3,601 ml, 23,72 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionada uma solução 1 M de KOtBu em THF (23,72 ml, 23,72 mmol) sob nitrogênio na temperatura ambiente. Após 20 min, 2-cloro-3-nitrobenzoato de terc-butila (1,528 g, 5,930 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida para 90 °C durante a noite, esfriada, despejada em gelo- água e extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel com 20% acetato de etila/hexanos para fornecer o composto do título (1,17 g, 51,7%) como um óleo.

[00693] Massa exata calculada para C18H23NO8: 381,1, LCMS m/z encontrado = 382,2 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 2x3H), 1,58 (s, 9H), 4,15 - 4,30 (m, 4H), 5,88 (s, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 7,8 e 1,4 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,1 e 1,4 Hz, 1H).Etapa C: Preparação de 2-(2-etóxi-2-oxoetil)-3-nitrobenzoato de terc- butila

[00694] A uma solução de 2-(2-(terc-butoxicarbonil)-6- nitrofenil)malonato de dietila (400 mg, 1,049 mmol) em DMSO (8 ml) foram adicionados cloreto de lítio (88,93 mg, 2,098 mmol) e água (18,89 uL, 1,049 mmol). A mistura de reação foi agitada a 140 °C durante 3 h, depois 80 °C durante a noite. Após adicionada em gelo- água, a mistura foi extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna de sílica-gel com 25% acetato de etila/hexanos para fornecer o composto do título (226 mg, 69,7%). LCMS m/z = 310,4 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,58 (s, 9H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,25 (s, 2H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,1 e 1,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,8 e 1,4 Hz, 1H).Etapa D: Preparação de 2-(1-(etoxicarbonil)ciclobutil)-3-nitrobenzoato de terc-butila

[00695] A uma suspensão de hidreto de sódio (0,207 g, 5,173 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado 2-(2-etóxi-2-oxoetil)-3- nitrobenzoato de terc-butila (400 mg, 1,293 mmol) em DMF (4 ml) em um banho de gelo-água sob N2. A mistura de reação foi agitada durante 10 min, depois 1,3-diiodopropano (0,179 ml, 1,552 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 5 h, NH4Cl aquoso saturado foi adicionado, extraído com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram concentrados, o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel com 20% acetato de etila/hexanos para fornecer (190 mg, 42,1%) como um óleo. LCMS m/z = 350,4 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,55 (s, 9H), 1,70 - 1,80 (m, 1H), 2,26 - 2,48 (m, 3H), 2,74 - 2,86 (m, 2H), 4,22 - 4,32 (m, 2H), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 - 7,81 (m, 2H).Etapa E: Preparação de 2'-oxospiro[ciclobutano-1,3'-indolina]-4'- carboxilato de terc-butila

[00696] A uma solução de 2-(1-(etoxicarbonil)ciclobutil)-3- nitrobenzoato de terc-butila (190 mg, 0,544 mmol) em etanol (8 ml) foram adicionados 10% paládio em carbono (0,116 g, 0,109 mmol). A mistura de reação foi submetida ao tratamento de retirada de gás e carregada com hidrogênio com um balão, depois agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna de sílica-gel para fornecer o composto do título (77 mg, 51,8%). LCMS m/z = 274,2 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,67 (s, 9H), 2,25 - 2,35 (m, 1H), 2,40 - 2,55 (m, 3H), 3,02 - 3,10 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 7,7 e 1,1 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,0 e 1,1 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H).Etapa F: Preparação de espiro[ciclobutano-1,3'-indolina]-4'-carboxilato de terc-butila

[00697] A uma solução de 2'-oxospiro[ciclobutano-1,3'-indolina]-4'- carboxilato de terc-butila (77 mg, 0,282 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada uma solução 2 M de dimetilsulfeto de borane em THF (0,704 ml, 1,409 mmol). A reação foi aquecida em refluxo durante 2 h. A mistura foi esfriada em um banho de gelo-água. Metanol (1 ml) foi adicionado por gotejamento. A reação foi aquecida em refluxo durante 1 h. A mistura foi concentrada, o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel com 20% acetato de etila/hexanos (pré-lavada a coluna com 0,1% Et3N em hexanos) para fornecer o composto do título (36 mg, 49,3%) como um óleo. LCMS m/z = 260,4 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,64 (s, 9H), 1,97 - 2,07 (m, 4H), 2,88 - 2,98 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 6,73 - 6,76 (m, 1H), 7,03 - 7,06 (m, 2H).Etapa G: Preparação de ácido 1'-(2-aminoetil)spiro[ciclobutano-1,3'- indolina]-4'-carboxílico

[00698] Uma mistura de espiro[ciclobutano-1,3'-indolina]-4'- carboxilato de terc-butila (44 mg, 0,170 mmol) e bromidreto de 2- bromoetanamina (41,71 mg, 0,204 mmol) foi aquecida a 115 °C durante a noite. A mistura foi dissolvida em metanol e purificada através de HPLC semipreparativa (5 a 60% CH3CN/H2O com 0,1% TFA durante 30 min). As frações combinadas foram liofilizadas para fornecer o composto do título como sal de TFA (22 mg, 36,0%). LCMS m/z = 247,2 [M + H]+.Etapa H: Preparação de ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-2,3,4,6-tetra- hidro-1H-espiro[[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7,1'-ciclobutano]-8- carboxílico

[00699] A uma solução de ácido 1'-(2-aminoetil)espiro[ciclobutano- 1,3'-indolina]-4'-carboxílico (22 mg, 61,06 μmol) em metanol (1,5 ml) foram adicionados 37% formaldeído em água (9,091 uL, 0,122 mmol) seguido por TFA (9,351 uL, 0,122 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 1 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em THF (1,5 ml), solução aquosa saturada de NaHCO3 adicionada (1 ml), seguida por dicarbonato de di-terc-butila (17,32 mg, 79,37 μmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi diluída com água, ajustada para o pH 4 com ácido cítrico aquoso a 5%, e extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados por Na2SO4 anidro, filtrados, depois concentrados para fornecer o ácido bruto, que foi utilizado durante a próxima etapa sem mais purificação. LCMS m/z = 359,4 [M + H]+.Etapa I: Preparação de N-(2,2-difluoroetil)-2,3,4,6-tetra-hidro-1H- espiro[[ 1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-7,1 '-ciclobutano]-8-carboxamida

[00700] A uma solução de ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-2,3,4,6- tetra-hidro-1H-espiro[[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7,1'-ciclobutano]-8- carboxílico (10 mg, 27,90 μmol), HATU (15,90 mg, 41,85 μmol) e trietilamina (7,777 uL, 55,80 μmol) em DMF (1 ml) foi adicionada 2,2- difluoroetanamina (2,9 mg, 36,27 μmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 5 h. A mistura foi purificada através de HPLC semiprep (10-85% CH3CN/H2O com 0,1% TFA durante 30 min). As frações combinadas foram liofilizadas para fornecer 8-((2,2- difluoroetil)carbamoil)-3,4-di-hidro-1H-espiro[[1,4]diazepino[6,7,1- hi]indol-7,1'-ciclobutano]-2(6H)-carboxilato de terc-butila, que foi dissolvido em dioxano (0,5 ml). Uma solução de 4M HCl em dioxano (0,5 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 4 h e concentrada. O resíduo foi purificado através de HPLC semipreparativa (5 a 60% CH3CN/H2O com 0,1% TFA durante 30 min). As frações combinadas foram liofilizadas para fornecer o composto do título como um sal de TFA (8 mg, 65,9%). LCMS m/z = 322,4 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,92 - 2,05 (m, 4H), 2,73 - 2,80 (m, 2H), 3,22 - 3,26 (m, 2H), 3,50 - 3,55 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,71 - 3,82 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 6,05 (tt, J = 56,1 e 3,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H).Exemplo 1.5: Preparação de (S)-N-(2,2-difluoroetil)-7-etil-1,2,3,4,6,7- hexa-hidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-8-carboxamida (Composto 4) e (R)-N-(2,2-difluoroetil)-7-etil-1,2,3,4,6,7-hexa-hidro- [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-8-carboxamida (Composto 5).A) Preparação de N-(2,2-difluoroetil)-7-etil-1,2,3,4,6,7-hexa-hidro- [ 1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-8-carboxamida.Etapa A: Preparação de 3-acetil-1H-indol-4-carboxilato de metila.

[00701] A uma solução de 1H-indol-4-carboxilato de metila (1 g, 5,708 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionada 1M solução de cloreto de dietilalumínio (8,562 ml, 8,562 mmol) em um banho de gelo-água sob nitrogênio. Após 30 minutos, cloreto de acetila (0,812 ml, 11,42 mmol) foi adicionado por gotejamento. A reação foi agitada durante 2 horas em um banho de gelo-água. A reação foi suprimida com água, depois solução saturada de NaHCO3 adicionada para ajustar o pH para 7. A mistura foi extraída com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna de sílica-gel para fornecer o composto do título (1,18 g) como um sólido esbranquiçado. LCMS m/z = 218,2 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,46 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,28 (dd, J = 8,2 e 7,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,4 e 1,0 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,2 e 1,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 9,14 (bs, 1H).Etapa B: Preparação de 3-etil-1H-indol-4-carboxilato de metila.

[00702] A uma solução de 3-acetil-1H-indol-4-carboxilato de metila (400 mg, 1,841 mmol) em THF anidro (10 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (0,139 g, 3,683 mmol) sob nitrogênio em um banho de gelo- água. Trifluoreto dietil eterato de boro (0,700 ml, 5,524 mmol) foi depois adicionado por gotejamento. A reação foi agitada durante 2 horas enquanto se aquece para a temperatura ambiente. A reação foi despejada em uma mistura de gelo-água e 5% de NaHCO3 aquoso e extraída com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel para fornecer o composto do título (320 mg) como um óleo. LCMS m/z = 204,4 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,25 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,87 - 2,94 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 7,11 - 7,14 (m, 1H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,1 e 1,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,4 e 1,0 Hz, 1H), 8,16 (bs, 1H).Etapa C: Preparação de 3-etilindolina-4-carboxilato de metila.

[00703] A uma solução de 3-etil-1H-indol-4-carboxilato de metila (320 mg, 1,575 mmol) em TFA (10 ml) em um banho de gelo-água foi adicionada solução 1 M de complexo borano THF (2,677 ml, 2,677 mmol) por gotejamento sob nitrogênio. A reação foi agitada durante 30 minutos. Uma solução de NaOH a 20% foi adicionada para neutralizar a mistura. A mistura foi depois extraída com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado através de HPLC. As frações combinadas foram neutralizadas com NaHCO3 saturado, parcialmente concentradas, e extraídas com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas foram secadas por Na2SO4 anidro, filtradas, depois concentradas para fornecer o composto do título (270 mg) como um óleo amarelo. LCMS m/z = 206,2 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,50 - 1,70 (m, 2H), 3,42 (dd, J = 8,7 e 1,7 Hz, 1H), 3,60 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,68 - 3,75 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,77 (dd, J = 7,8 e 1,0 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,8 e 1,0 Hz, 1H).Etapa D: Preparação de 1-(2-aminoetil)-3-etilindolina-4-carboxilato de metila.

[00704] 3-Etilindolina-4-carboxilato de metila (205 mg, 0,999 mmol) e bromidreto de 2-bromoetanamina (0,246 g, 1,199 mmol) foram aquecidos para 120 °C durante 15 horas. A mistura foi dissolvida em metanol e purificada através de HPLC para fornecer o composto do título como um sal de TFA (148 mg). LCMS m/z = 249,4 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,53 - 1,68 (m, 2H), 3,14 - 3,29 (m, 4H), 3,52 (dd, J = 8,8 e 1,8 Hz, 1H), 3,57 - 3,65 (m, 1H), 3,65 - 3,73 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,9 e 0,9 Hz, 1H).Etapa E: Preparação de 7-etil-3,4,6,7-tetra-hidro-[1,4]diazepino[6,7,1- h/lindol-2,8(1H)-dicarboxilato de 2-terc-butil 8-metila.

[00705] A uma solução de 1-(2-aminoetil)-3-etilindolina-4- carboxilato 2,2,2-trifluoroacetato de metila (140 mg, 0,386 mmol) e formaldeído 37% em água (86,30 μl, 1,159 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado TFA (0,148 ml, 1,932 mmol). A reação foi agitada a 80 °C durante 2 horas. A mistura foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, água e salmoura, secada com Na2SO4, filtrada, depois concentrada para fornecer o 7-etil-1,2,3,4,6,7-hexa-hidro- [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-8-carboxilato de metila bruto. O produto bruto obtido acima foi dissolvido em DCM (5 ml). Trietilamina (81,43 μl, 0,580 mmol) foi adicionada, seguido por dicarbonato de di-terc-butila (0,110 g, 0,502 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna de sílica-gel para fornecer o composto do título (92 mg) como um óleo. LCMS m/z = 361,2 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,35 - 1,45 (br, 9H), 1,40 - 1,50 (m, 1H), 1,54 - 1,64 (m, 1H), 2,80 - 2,98 (m, 1H), 3,10 - 3,18 (m,1H), 3,24 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 3,34 - 3,45 (m, 2H), 3,68 - 3,76 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,97 - 4,08 (m, 2H), 4,62 - 4,88 (m, 1H), 6,91 - 7,06 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H).Etapa F: Preparação de ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-7-etil-1,2,3,4,6,7- hexa-hidro-[ 1,4]diazepino[6,7,1 -hi]indol-8-carboxílico.

[00706] A uma solução de 7-etil-3,4,6,7-tetra-hidro- [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-2,8(1H)-dicarboxilato de 2-terc-butil 8- metila (92 mg, 0,255 mmol) em dioxano (5 ml) foi adicionada solução de hidróxido de lítio 1 M em água (1,531 ml, 1,531 mmol). A reação foi agitada a 90 °C durante a noite. Uma solução de ácido cítrico 5% foi adicionada para ajustar o pH da mistura para 3 a 4. A mistura foi depois extraída com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas foram concentradas para fornecer o composto do título (90 mg) como uma goma. LCMS m/z = 347,2 [M + H]+.Etapa G: Preparação de N-(2,2-difluoroetil)-7-etil-1,2,3,4,6,7-hexa- hidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi1indol-8-carboxamida

[00707] A solução de ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-7-etil-1,2,3,4,6,7- hexa-hidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-8-carboxílico (50 mg, 0,144 mmol), HATU (82,27 mg, 0,216 mmol) e trietilamina (40,23 μl, 0,289 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionada 2,2-difluoroetanamina (17,55 mg, 0,216 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O bruto foi purificado através da HPLC semipreparativa (15 a 85% CH3CN/H2O com 0,1% TFA durante 30 min). As frações combinadas foram liofilizadas para fornecer 8-((2,2- difluoroetil)carbamoil)-7-etil-3,4,6,7-tetra-hidro-[1,4]diazepino[6,7,1- hi]indol-2(1H)-carboxilato de terc-butila que foi dissolvido em dioxano (0,5 ml), 4M HCl em dioxano (0,5 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 4 h, concentrada. O resíduo foi purificado através da HPLC semipreparativa (5-60% CH3CN/H2O com 0,1% TFA durante 30 min). As frações combinadas foram liofilizadas para fornecer o composto do título como o sal de TFA (40 mg). LCMS m/z = 310,6 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,40 - 1,52 (m, 1H), 1,54 - 1,65 (m, 1H), 3,09 - 3,18 (m, 1H), 3,32 - 3,50 (m, 4H), 3,54 - 3,72 (m, 4H), 4,18 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,00 (tt, J = 56,0 e 3,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H).

[00708] B) Enantiômeros de N-(2,2-difluoroetil)-7-etil-1,2,3,4,6,7- hexa-hidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-8-carboxamida foram obtidos através da separação por HPLC quiral utilizando as seguintes condiçoes.

[00709] Coluna: Chiralpak IC column 250 x 20 mm (L x I.D.)

[00710] Fluxo: 10 ml/min

[00711] Eluente: 15% etanol/hexanos com 0,1% Et3N

[00712] Detector: UV 254 nm

[00713] Tempo de retenção: 1o enantiômero de eluição 18,3 min, 2o enantiômero de eluição 20,5 min

[00714] Após separação, ambos os enantiômeros foram ainda purificados através da HPLC semi-preparativa (5 a 50% CH3CN/H2O com 0,1% TFA durante 30 min). As frações combinadas foram liofilizadas para fornecer os compostos do título como sal de TFA.Exemplo 1.6: Preparação de (S)-N-(2,2-difluoroetil)-7-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4,6,7-hexa-hidro-[ 1,4]diazepino[6,7,1 -h/]indol-8- carboxamida e (R)-N-(2,2-difluoroetil)-7-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4,6,7- hexa-hidro-[1,4]diazepino[6,7,1-h/]indol-8-carboxamida (Compostos 8 e 9).Etapa A: Preparação de 3-(2,2,2-trifluoroacetil)indolina-4-carboxilato de metila.

[00715] A uma solução de 1H-indol-4-carboxilato de metila (0,40 g, 2,283 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionado TFAA (0,317 ml, 2,283 mmol) na temperatura ambiente. A reação foi agitada a 40 °C durante 2 h. A mistura foi despejada em solução de bicarbonato de sódio (100 ml). O precipitado foi filtrado. O filtrado foi extraído com EtOAc. O extrato orgânico foi secado por Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado através da cromatografia de coluna para fornecer o composto do título (220 mg). LCMS m/z = 272,2 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3Cl3) δ 3,99 (s, 3H), 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 - 7,57 (m, 2H), 8,00 - 8,05 (m, 1H), 9,50 (bs, 1H).Etapa B: Preparação de 3-(2,2,2-trifluoroetil)indolina-4-carboxilato de metila.

[00716] A uma solução de 3-(2,2,2-trifluoroacetil)-1H-indol-4- carboxilato de metila (0,10 g, 0,369 mmol) em TFA (1,412 ml, 18,44 mmol) em um banho de gelo foi adicionado trietilsilano (0,589 ml, 3,687 mmol) por gotejamento sob N2. A reação foi agitada a 23 °C durante 15 h. A mistura foi despejada em solução saturada de NaHCO3 e extraída com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna de sílica-gel para fornecer o composto do título (40 mg). LCMS m/z = 260,0 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3Cl3) δ 2,31 - 2,44 (m, 1H), 3,56 - 3,65 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,03 - 4,12 (m, 1H), 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 - 7,44 (m, 1H).Etapa C: Preparação de 1-(2-aminoetil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)indoline-4- carboxilato de metila.

[00717] Uma mistura de 3-(2,2,2-trifluoroetil)indolina-4-carboxilato de metila (0,040 g, 0,154 mmol) e 2-bromoetanamina.HBr (34,78 mg, 0,170 mmol) foi aquecida a 122 °C durante 15 h. A mistura foi dissolvida em 2M HCl e purificada através de HPLC para fornecer o composto do título (20 mg). LCMS m/z = 303,0 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 2,34 - 2,64 (m, 2H), 3,10 - 3,30 (m, 4H), 3,58 - 3,72 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,03 - 4,12 (m, 1H), 6,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H).Etapa D: Preparação de 7-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4,6,7-hexa-hidro- [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-8-carboxilato de metila.

[00718] A uma solução de 1-(2-aminoetil)-3-(2,2,2- trifluoroetil)indolina-4-carboxilato de metila.ácido trifluoroacético (60 mg, 0,144 mmol) e formaldeído (4,327 mg, 0,144 mmol) em MeOH (4 ml) foi adicionado TFA (11,04 μl, 0,144 mmol). A reação foi agitada a 80 °C durante 1 h. A mistura foi concentrados. O resíduo foi purificado através da HPLC para fornecer o composto do título (60 mg). LCMS m/z = 315,2 [M + H]+.Etapa E: Preparação de 7-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7-tetra-hidro- [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-2,8(1H)-dicarboxilato de 2-terc-butil 8- metila.

[00719] A uma solução de 7-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4,6,7-hexa- hidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-8-carboxilato de metila.ácido trifluoroacético (60 mg, 0,140 mmol), trietilamina (78,10 μl, 0,560 mmol) em CH2Cl2 (1,2 ml) foi adicionada uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (30,57 mg, 0,140 mmol) em CH2Cl2 (1,2 ml). A reação foi agitada a 23 °C durante 2 h. A mistura foi extraída com 1M NaOH. O extrato orgânico foi concentrado. O resíduo foi purificado através da cromatografia em coluna para fornecer o composto do título (44 mg). LCMS m/z = 415,6 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,32-1,47 (m, 9H), 2,24 - 2,40 (m, 2H), 2,81 - 3,00 (m, 1H), 3,12 - 3,27 (m, 2H), 3,35 - 3,48 (m, 1H), 3,58 - 3,65 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,97 - 4,13 (m, 3H), 4,63 - 4,93 (m, 1H), 6,95 - 7,16 (m, 1H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H). Etapa F: Preparação de ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-7-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4,6,7-hexa-hidro-[ 1,4]diazepino[6,7,1 -h/lindol-8- carboxílico.

[00720] A uma solução de 7-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7-tetra-hidro- [1,4]diazepino[6,7,1-h/]indol-2,8(1H)-dicarboxilato de 2-terc-butil 8- metila (0,044 g, 0,106 mmol) em MeOH (0,2 ml) foi adicionada hidróxido de sódio 5 M (40,35 μL, 0,202 mmol). A reação foi agitada a 65 °C durante 3 h. A mistura foi concentrada. O resíduo era o cloreto de hidrogênio 4 M adicionado (49,90 μL, 0,200 mmol). A reação foi agitada durante 10 min. A mistura foi concentrada para fornecer o composto do título. LCMS m/z = 401,4 [M + H]+.Preparação de N-(2,2-difluoroetil)-7-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4,6,7-hexa-hidro-[1,4ldiazepino[6,7,1-h/lindol-8-carboxamida.

[00721] A uma solução de ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-7-(2,2,2- trifluoroetil)-1,2,3,4,6,7-hexa-hidro-[1,4ldiazepino[6,7,1-h/lindol-8- carboxílico (10 mg, 19,98 μmol), 2,2-difluoroetanamina (2,703 μL, 23,98 μmol), e trietilamina (8,355 μL, 59,94 μmol) em MeCN (0,2 ml) foi adicionado HATU (11,40 mg, 29,97 μmol). A reação foi agitada a 23 °C durante 15 h. A mistura foi purificada através de HPLC para fornecer 8-((2,2-difluoroetil)carbamoil)-7-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4,6,7- tetra-hidro-[1,4ldiazepino[6,7,1-h/lindol-2(1H)-carboxilato de terc-butila como um sólido branco. LCMS m/z = 464,2 [M + 1l+.

[00722l O sólido acima foi depois dissolvido em solução de metanol 1,25 M de HCl (2 ml). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 24 h. A mistura foi concentrada para fornecer o composto do título. LCMS m/z = 364,4 [M + 1l+; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,25-2,43 (m, 1H), 2,47 - 2,62 (m, 1H), 3,12 - 3,22 (m, 1H), 3,38 - 3,52 (m, 3H), 3,58 - 3,79 (m, 4H), 4,01 - 4,11 (m, 1H), 4,23 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 15,0 Hz, 2H), 5,83 - 6,16 (m, 1H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H).

[00723] Os compostos 8 e 9, os enantiômeros (S) e (R) de N-(2,2- difluoroetil)-7-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4,6,7-hexa-hidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-8-carboxamida, são obtidos através da separação utilizando a cromatografia de fluido supercrítica.Exemplo 2 - Geração de Linhagens Celulares Estáveis

[00724] O DNA de plasmídeo que codifica um receptor de interesse é produzido utilizando ferramentas padrão de biologia molecular. O plasmídeo tipicamente contém um sítio de múltiplas clonagens onde a sequência de codificação para o receptor de interesse é inserida, um promotor para direcionar a expressão do receptor quando introduzido em uma célula hospedeira, e uma sequência do gene de resistência que faz com que a célula hospedeira produza uma proteína que confere resistência aos antibióticos. Um promotor comumente usado é o promotor de citomegalovírus (CMV), e um gene de resistência comumente utilizado é o gene neo que confere resistência à neomicina. O DNA de plasmídeo é introduzido nas células parentais (as linhagens celulares de uso comum incluem CHO-K1 e HEK293) utilizando métodos tais como lipofecção ou eletroporação. As células são então deixadas recuperar em cultura durante 1 a 2 dias. Neste momento, um agente de seleção (por exemplo, neomicina se o plasmídeo de expressão contiver o gene neo) é adicionado ao meio de cultura de células em uma concentração suficiente para aniquilar quaisquer células que não absorveram o DNA de plasmídeo e, portanto, não se tornaram resistentes à neomicina.

[00725] Visto que a transfecção transitória é um método eficiente para introduzir DNA de plasmídeo nas células, muitas células na cultura irão apresentar inicialmente resistência à neomicina. No decorrer de algumas divisões celulares, a expressão de proteínas codificadas pelo plasmídeo é tipicamente perdida e a maioria das células eventualmente será exterminada pelo antibiótico. No entanto, em um pequeno número de células, o DNA de plasmídeo pode tornar- se aleatoriamente integrado no DNA de cromossoma. Se o DNA de plasmídeo se tornar integrado de forma que permita a expressão contínua do gene neo, essas células tornam-se permanentemente resistentes à neomicina. Tipicamente, após o cultivo das células transfectadas durante duas semanas, a maioria das células remanescentes são aquelas que integraram o plasmídeo desta maneira.

[00726] O grupo de células estável resultante é altamente heterogêneo, e pode expressar níveis muito diferentes de receptor (ou nenhum receptor). Embora estes tipos de populações de células possam fornecer respostas funcionais quando estimulados com agonistas apropriados para o receptor de interesse, tipicamente eles não são adequados para estudos farmacológicos cuidadosos, tendo em vista os efeitos de reserva do receptor provocados por altos níveis de expressão.

[00727] As linhagens celulares clonais são, portanto, derivadas dessa população de células. As células são revestidas em placas de múltiplos reservatórios em uma densidade de uma célula por reservatório. Após o revestimento de células, as placas são inspecionadas e os reservatórios que contêm mais do que uma célula são rejeitados. As células são então cultivadas durante um período de tempo e aquelas que continuam a se dividir na presença de neomicina são eventualmente expandidas para recipientes de cultura maiores até que haja células suficientes para avaliação.

Avaliação de Células

[00728] Numerosos métodos podem ser utilizados para avaliar as células. A caracterização em ensaios funcionais pode revelar que algumas células exageram nas potências e nas eficácias dos agonistas, o que provavelmente indica a presença de uma reserva de receptor. A preparação de membranas celulares para avaliação em ensaios de ligação de radioligando leva em conta a determinação quantitativa das densidades dos receptores de membrana. A avaliação da densidade do receptor da superfície celular também pode ser executada por citometria de fluxo utilizando anticorpos para o receptor ou uma marca de epítopo que pode ser planejada no receptor, tipicamente no N-terminal para GPCRs. O método de citometria de fluxo permite-se determinar se a população de células clonais expressa o receptor de uma forma homogênea (o que seria esperado) e quantifica os níveis de expressão relativa entre cada população de células clonais. No entanto, não fornece níveis absolutos de expressão do receptor.

[00729] Se a linhagem celular se destina a ser livre de efeitos de reserva de receptor, a expressão do receptor deve ser baixa (em relação a outros clones avaliados) e homogênea (se a avaliação de citometria de fluxo for possível). Em ensaios funcionais, um clone adequado produzirá potências de agonista que são mais baixas do que outros clones (isto é, valores de EC50 maiores). Se os agonistas parciais estiverem disponíveis, a ausência de reserva do receptor será refletida em baixas eficiências em relação aos agonistas completos, enquanto que as células com níveis mais altos de expressão do receptor irão exagerar nas eficiências de agonistas parciais. Nas células que expressam altos níveis de receptor, os agonistas parciais não podem mais apresentar eficiências menores do que os agonistas completos.

[00730] Se os agentes que se ligam irreversivelmente ou interajam covalentemente com o receptor de interesse estiverem disponiveis, o tratamento das linhagens celulares que não contêm reserva de receptores deve reduzir a densidade de receptor disponível medida pela ligação do radioligando e pode reduzir a magnitude das respostas funcionais aos agonistas. No entanto, a redução da densidade do receptor deve ocorrer sem produzir reduções nas potências do agonista ou nas eficiências parciais do agonista.Exemplo 3: Preparações de Membrana para Ensaios de Ligação de Radioligando.

[00731] Para os compostos da Tabela A, utilizou-se o seguinte procedimento. As células HEK293 que expressam de forma estável os receptores de 5-HT2 recombinantes foram colhidas, colocadas em suspensão em solução salina tamponada com fosfato gelada, pH 7,4 (PBS) e depois centrifugadas em 48000 g durante 20 min a 4 °C. O grânulo celular resultante foi então colocado novamente em suspensão em tampão de lavagem contendo HEPES 20 mM, pH 7,4 e EDTA 0,1 mM, homogeneizado em gelo utilizando um Brinkman Polytron e centrifugado (48000 g durante 20 minutos a 4 °C). O grânulo foi então colocado novamente em suspensão em HEPES 20 mM, pH 7,4, homogeneizado em gelo e centrifugado (48000 g durante 20 min a 4 °C). Os grânulos de membrana brutos foram armazenados a -80 °C até serem utilizados para ensaios de ligação de radioligando.Exemplo 4: Ensaio de Ligação de Radioligando.

[00732] Para os compostos da Tabela A, utilizou-se o seguinte procedimento. Os ensaios de ligação ao radioligando foram executados utilizando o agonista do receptor de 5-HT2 comercialmente disponível [125I]DOI à medida que o radioligando e a ligação não específica foram determinados na presença de DOI não marcado em uma concentração de saturação de 10 μM. Experiências de competição utilizaram as membranas de células HEK293 que expressam o receptor de 5-HT2 obtidas como descrito no Exemplo 3 (15 a 25 μg de proteína de membrana/reservatório) e radioligando em concentrações finais de ensaio de 0,4 a 0,6 nM. As experiências consistiam a adição de 95 μL de tampão de ensaio (HEPES 20 mM, pH 7,4, MgCl2 10 mM), 50 μL de membranas, 50 μL de estoque de radioligando e 5 μL de composto de teste diluído em tampão de ensaio em placas de microtitulação de 96 reservatórios, que foram então incubados durante 1 h na temperatura ambiente. As incubações de ensaio foram terminadas por filtração rápida através de placas de filtração PerkinElmer F/C sob pressão reduzida utilizando um mecanismo de filtração Packard de 96 reservatórios, seguido de lavagem três vezes com tampão de ensaio gelado. As placas foram então secadas a 45 °C durante um mínimo de 2 h. Finalmente, 25 μL de coquetel de cintilação BetaScint™ foram adicionados a cada reservatório e as placas foram contadas em um contador de cintilação Packard TopCount®. Em cada estudo de competição, os compostos de teste foram dosados em dez concentrações com determinações em triplicado em cada concentração de teste.

[00733] Os valores observados de Ki de ligação a DOI para compostos da Tabela A nos receptores 5-HT2C, 5-HT2B e 5-HT2A são listados na Tabela B.Tabela B Exemplo 5: Ensaios de Acúmulo de IP.

[00734] As células HEK293 que expressam receptores de 5-HT2 recombinantes foram adicionadas nas placas de microtitulação de 96 reservatórios revestidas com poli-D-lisina esterilizadas (35.000 células/reservatório) e marcadas com 0,6 μCi/reservatorio de [3H] inositol em DMEM livre de mioinositol durante 18 h. O [3H]inositol não incorporado foi removido por aspiração e substituído com DMEM fresco livre de mioinositol suplementado com LiCl (10 mM final) e pargilina (10 μM final). Os compostos de teste diluídos em série foram então adicionados e a incubação foi conduzida durante 2 h a 37 °C. As incubações foram então terminadas por células de lise com a adição de ácido fórmico 0,1 M gelado seguido por congelamento a -80 °C. Após o descongelamento, os fosfatos de [3H]inositol totais foram separados do [3H]inositol utilizando a resina de troca iônica AG1-X8 (Bio-Rad) e os fosfatos de [3H]inositol foram medidos através da contagem de cintilação utilizando um contador de cintilação Perkin Elmer TopCount®. Todas as determinações de EC50 foram executadas utilizando 10 concentrações diferentes e as determinações em triplicado foram feitas em cada concentração de teste. Os valores de EC50 do acúmulo de IP observados para vários compostos da Tabela A nos receptores de 5-HT2 são listados na Tabela C.Tabela C Exemplo 6: Efeito dos Compostos na Ingestão de Alimentos no Rato Sprague Dawley Macho.

[00735] Os ratos Sprague Dawley machos (225 a 300 g) foram alojados três por gaiola em um ambiente com temperatura e umidade controladas (ciclo de 12 h:12 h luz:escuro, luzes acesas às 6:00 h). Às 16:00 h no dia anterior ao teste, os ratos foram colocados em gaiolas novas e os alimentos foram removidos. No dia do teste, os ratos foram colocados em gaiolas individuais com pisos de grade às 10:00 h sem acesso a alimentos. Às 11:30 h, os ratos (n = 8) foram administrados com veículo (hidroxipropil-p-ciclodextrina 20%) ou composto de teste por via oral (PO, 1 ml/kg, com uma quantidade de 2 mg/Kg ou 10 mg/Kg de composto de teste) 30 min antes da apresentação de alimentos. A ingestão de alimentos foi medida aos 60 minutos após a administração do medicamento (30 minutos após a apresentação dos alimentos).

[00736] Conforme mostrado na Figura 1, a ingestão cumulativa de alimentos diminuiu significativamente em relação ao placebo quando o composto 1 foi administrado em 10 mg/Kg, particularmente após 1 hora e após 2 horas. Após 4 horas, a diferença diminuiu; acredita-se que esta diminuição esteja relacionada ao metabolismo do composto 1 ao longo do tempo.

[00737] Outras utilizações dos métodos divulgados tornar-se-ão evidentes para aqueles da técnica com base em, inter alia, uma revisão deste documento de patente.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado dos seguintes compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: N-(2,2-difluoroetil)-7-metil-1,2,3,4,6,7-hexa-hidro- [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-8-carboxamida (Composto 1); (S)-N-(2,2-difluoroetil)-7-metil-1,2,3,4,6,7-hexa-hidro- [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-8-carboxamida (Composto 2); (R)-N-(2,2-difluoroetil)-7-metil-1,2,3,4,6,7-hexa-hidro- [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-8-carboxamida (Composto 3); (S)-N-(2,2-difluoroetil)-7-etil-1,2,3,4,6,7-hexa-hidro- [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-8-carboxamida (Composto 4); (R)-N-(2,2-difluoroetil)-7-etil-1,2,3,4,6,7-hexa-hidro- [1,[4] azepino[6,7,1-hi]indol-8-carboxamida (Composto 5); N-(2,2-difluoroetil)-7,7-dimetil-1,2,3,4,6,7-hexa-hidro- [1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-8-carboxamida (Composto 6); N-(2,2-difluoroetil)-2,3,4,6-tetra-hidro-1H- espiro[[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-7,1'-ciclobutano]-8-carboxamida (Composto 7); (S)-N-(2,2-difluoroetil)-7-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4,6,7-hexa- hidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-8-carboxamida (Composto 8); e (R)-N-(2,2-difluoroetil)-7-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4,6,7-hexa- hidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-8-carboxamida (Composto 9).

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser (R)-N-(2,2-difluoroetil)-7-metil-1,2,3,4,6,7-hexa-hidro-[1,4]diazepino[6,7,1-hi]indol-8-carboxamida (Composto 3) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1 ou 2 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

4. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende a mistura de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

5. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2 ou de uma composição como definida na reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para: reduzir a frequência de fumar tabaco em um indivíduo que está se esforçando para reduzir a frequência de fumar tabaco; auxiliar na cessação ou diminuição do uso de um produto de tabaco em um indivíduo que tenta interromper ou diminuir o uso de um produto de tabaco; auxiliar na cessação do tabagismo e prevenir o ganho de peso associado; controlar o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que tenta deixar de fumar tabaco; reduzir o ganho de peso associado com a cessação do tabagismo por um indivíduo que tenta deixar de fumar tabaco; tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina em um indivíduo que está se esforçando para tratar a dependência, vício e/ou retirada de nicotina; ou reduzir a probabilidade de recaída do uso de nicotina por um indivíduo que tenta interromper o uso de nicotina.

6. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2 ou de uma composição como definida na reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para diminuir a ingestão de alimentos em um indivíduo.

7. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2 ou de uma composição como definida na reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para induzir a saciedade em um indivíduo.

8. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2 ou de uma composição como definida na reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de obesidade em um indivíduo.

9. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2 ou de uma composição como definida na reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para prevenção de obesidade em um indivíduo.

10. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2 ou de uma composição como definida na reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o controle de peso em um indivíduo.

11. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2 ou de uma composição como definida na reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de diabetes tipo 2 em um indivíduo.

12. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2 ou de uma composição como definida na reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para a prevenção de diabetes tipo 2 em um indivíduo.

13. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2 ou de uma composição como definida na reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento do vício de drogas em um indivíduo.

14. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento do vício de álcool em um indivíduo.

15. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2 ou de uma composição como definida na reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de um transtorno de convulsão em um indivíduo.

16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o referido transtorno de convulsão é epilepsia.

17. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o referido transtorno de convulsão é síndrome de Dravet.

18. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2 ou de uma composição como definida na reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de incontinência urinária.