CN107873030B

CN107873030B - 5-ht2c受体激动剂和组合物及使用方法

Info

Publication number: CN107873030B
Application number: CN201680037275.XA
Authority: CN
Inventors: A·S·任; G·森普尔; X·朱; C·R·塞志
Original assignee: Arena Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Arena Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2015-04-27
Filing date: 2016-04-26
Publication date: 2021-03-19
Anticipated expiration: 2036-04-26
Also published as: BR112017023088A2; KR20170140317A; BR112017023088B1; WO2016176177A1; DK3288946T3; CA3002544C; EA034446B1; JP6675688B2; US20180186797A1; HK1244005B; ES2757922T3; EA201792356A1; MX2020005898A; HRP20192044T1; IL255171A0; PT3288946T; NZ737412A; JP2018519251A; CN107873030A; HUE047169T2

Abstract

在一些实施方案中提供本申请的化合物。在一些实施方案中还提供用于体重管理，诱导饱腹感，减少食物摄入，及用于预防和治疗肥胖、抗精神病药诱导的体重增加、2型糖尿病、Prader‑Willi综合征、烟草/尼古丁依赖、药物成瘾、酒精成瘾、病理性赌博、奖励不足综合征和性成瘾)、强迫性谱系障碍和冲动控制障碍(包括咬指甲和咬甲癖)、睡眠障碍(包括失眠、片段化睡眠结构和干扰慢波睡眠)、尿失禁、精神障碍(包括精神分裂症、神经性食欲缺乏和暴食症)、阿尔茨海默病、性功能障碍、勃起功能障碍、癫痫、运动障碍(包括帕金森病和抗精神病药诱导的运动障碍)、高血压、血脂障碍、非酒精性脂肪肝病、肥胖相关性肾病和睡眠呼吸暂停的方法。在一些实施方案中还提供包含任选与补充剂组合的本申请化合物的组合物，和用于在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率；在尝试停止或减少使用烟草制品的个体中帮助停止或减少使用烟草制品；帮助戒烟和防止相关的体重增加；在尝试停止吸烟的个体中控制戒烟相关的体重增加；在尝试停止吸烟的个体中减少与戒烟相关的体重增加；在尝试治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断；或在尝试停止使用尼古丁的个体中减少复发使用尼古丁的可能性的方法，所述方法包括施用任选与补充剂组合的本申请化合物。

Description

5-HT2C受体激动剂和组合物及使用方法

肥胖是一种危及生命的病症，其中由诸如II型糖尿病、高血压、中风、癌症和胆囊疾病的并发疾病(concomitant disease)引起的患病率和死亡率的风险增加。

在西方世界，肥胖已经成为一个主要的医疗保健问题，而在一些第三世界国家也日益成为一个主要的医疗保健问题。肥胖者数量的增加主要是由于对高脂肪含量食物的日益增加的偏爱，而且也因为多数人生活中活动减少。目前约30％的美国人群被认为是肥胖的。

是否将某人归类为超重或肥胖一般是基于通过将体重(kg)除以身高的平方(m²)而计算的其身体质量指数(BMI)来确定。因此，BMI的单位是kg/m²，并可计算与在生命的每个十年中的最小死亡率相关的BMI范围。超重定义为BMI在25-30kg/m²范围内，肥胖定义为BMI大于30kg/m²(参见下表)。

依照身体质量指数(BMI)对重量的分类

BMI	分类
		<18.5	体重不足
18.5-24.9	正常
		25.0-29.9	超重
30.0-34.9	肥胖(类型I)
		35.0-39.9	肥胖(类型II)
>40	极度肥胖(类型III)

随着BMI的增加，由不依赖于其它风险因素的多种原因引起死亡的风险增加。与肥胖相关的最常见疾病是心血管疾病(具体是高血压)、糖尿病(肥胖加剧糖尿病的发展)、胆囊疾病(具体是癌症)和生殖疾病。肥胖和具体病症之间的联系紧密度是不同的。最紧密联系之一是与2型糖尿病的联系。过量的身体脂肪是男性中64％的糖尿病病例和女性中77％的糖尿病病例的根本原因(Seidell,Semin.Vasc.Med.,5:3-14(2005))。研究显示，甚至适度的体重降低也可对应于发展冠心病的风险的显著降低。

然而，BMI定义的问题在于，其没有考虑到身体质量的比例，即肌肉与脂肪(脂肪组织)的比例。为说明这一点，也可基于身体脂肪含量对肥胖进行定义：男性大于25％而女性大于30％。

肥胖还显著增加发展心血管疾病的风险。冠状动脉功能不全、动脉粥样硬化病和心功能不全处于由肥胖引发的心血管并发症的最前端。据估计，如果整个人群都具有理想的体重，则冠状动脉功能不全的风险将下降25％，而心功能不全和脑血管意外的风险将下降35％。在超重30％的年龄低于50岁的受试者中，冠心病的发病率加倍。糖尿病患者面临30％的寿命缩减。45 岁以后，患有糖尿病的人发生严重心脏病的可能比未患糖尿病的人发生严重心脏病的可能高约三倍，并且发生中风的可能高达五倍。这些发现强调了糖尿病和冠心病的风险因子之间的内在联系以及基于预防肥胖而预防这些病症的整合方法的潜在价值(Perry,I.J.,et al.,BMJ 310,560-564(1995))。

糖尿病还涉及肾脏疾病、眼病和神经系统问题的发展。当肾脏的“过滤机制”受损且蛋白质过量渗入尿液时，会发生也称作肾病的肾脏疾病且最终肾脏衰竭。糖尿病也是位于眼后的视网膜损害的主要原因，并且增加白内障和青光眼的风险。最后，糖尿病与神经损害相关，尤其是在腿和脚中，其干扰感觉疼痛的能力并促使严重感染。总而言之，糖尿病并发症是国民死亡的主要原因之一。

一线治疗是向患者提供饮食和生活方式建议，诸如降低其饮食的脂肪含量和增加其身体活动。然而，许多患者发现这是困难的并需要从药物疗法获得额外的帮助以维持这些努力结果。

大多数现有的市售产品由于缺乏功效或不可接受的副作用特性用于肥胖的治疗是不成功的。迄今最成功的药物是间接起作用的5-羟色胺(5-HT) 激动剂d-芬氟拉明(d-fenfluramine)(Redux^TM)，但是关于高达三分之一的患者心瓣膜缺陷的报道导致其于1998年被FDA撤销。

另外，已经有两种药物在美国和欧洲上市：奥利斯他(Orlistat) (Xenical^TM)，一种通过抑制胰脂肪酶来防止脂肪吸收的药物；和西布曲明 (Sibutramine)(Reductil^TM)，一种5-HT/去甲肾上腺素再摄取抑制剂。然而，与这些产品相关的副作用可能限制其长期应用。据报道，Xenical治疗在一些患者中引起肠胃不适，而西布曲明已与一些患者中的血压升高相关。

血清素(5-HT)神经传递在身体病症和精神病症的众多生理过程中起重要作用。5-HT已经牵涉进食行为的调节。据信，5-HT通过诱导饱腹感(satiety) 而发挥作用，从而使具有增强的5-HT的受试者较早停止饮食而摄入较少的卡路里。已经显示，5-HT对5HT_2C受体的刺激作用在控制饮食和d-芬氟拉明的抗肥胖效应中发挥重要作用。由于5HT_2C受体在脑中高密度表达(特别在边缘结构、锥体外系通路、丘脑和下丘脑，即室旁下丘脑核和背内侧下丘脑核中，并且主要在脉络从中)并且在外周组织中低密度表达或缺失，本申请提供的化合物可为更有效且安全的抗肥胖剂。同样，5-HT_2C敲除小鼠是超重的且具有认知缺损和癫痫发作(seizure)易感性。

据信，5HT_2C受体可在强迫症、一些形式的抑郁和癫痫(epilepsy)发挥重要作用。因此，激动剂可具有抗惊恐性质和用于治疗性功能障碍的性质。

总而言之，5-HT_2C受体是用于治疗肥胖和精神病症的受体靶点，并且可看出，需要能安全降低食物摄取和体重的5-HT_2C激动剂。

5-HT_2C受体是14种不同的血清素受体亚型之一。与5-HT_2C受体密切相关的两种受体是5-HT_2A和5-HT_2B受体，其具有相当大的序列同源性。据信，中枢5-HT_2A受体的活化是引起非选择性血清素能药物的许多不良中枢神经系统作用的原因，包括感知的变化和幻觉。假设位于心血管系统中的5-HT_2B受体的活化是导致与使用芬氟拉明和许多通过血清素能机制起作用的其它药物相关的心脏瓣膜疾病和肺动脉高压。

氯卡色林(Lorcaserin)(在PCT专利公布WO2003/086303中公开)为 5-HT_2C受体激动剂并且在动物模型和人中显示降低肥胖的有效性。2009年 12月，ArenaPharmaceuticals向美国食品和药物管理局(FDA)提交了氯卡色林的新药申请(New DrugApplication)或NDA。该NDA提交是基于来自包括 18个临床试验总计8,576位患者的氯卡色林临床开发程序的大量数据包。关键的3期临床试验程序评价了近7,200位接受治疗的患者长达两年，并且显示氯卡色林持续产生具有优异耐受性的显著体重减轻。约三分之二的患者实现至少5％的体重减轻并且超过三分之一的患者实现至少10％的体重减轻。平均而言，患者减轻17-18磅或约8％的体重。第二终末点(包括身体组成、脂质、心血管风险因子和血糖参数)相比于安慰剂而言得到改善。另外，心率和血压下降。氯卡色林并未增加心瓣病的风险。氯卡色林改善了生活质量，并且不存在抑郁或自杀意念的信号。超过安慰剂比率达5％的唯一不良事件通常是轻度或中度的短暂性头痛。根据正常BMI为25，第一个3期试验中的患者体重减轻了约三分之一的它们超出体重。对于第二个3期试验中的上四分位数(topquartile)的患者，平均体重减轻为35磅或16％的体重。

作为3期临床试验项目的一部分，在604位具有使用口服高血糖药物治疗控制不良的2型糖尿病(“BLOOM-DM”)患者的随机、安慰剂对照、多位点、双盲试验中评价氯卡色林。总体研究结果的分析显示，使用氯卡色林的重量显著减轻，其测量为在1年时实现≥5％或≥10％体重减轻的患者比例或平均体重变化(Diabetes 60,Suppl 1,2011)。氯卡色林显著改善总体患者人群的血糖控制。因此，除了可用于体重管理外，氯卡色林还可用于治疗2型糖尿病。

2012年6月27日，FDA暂时批准了氯卡色林

取决于药物执法管理局(DEA)的最终附表决定，作为成人患者中降低卡路里饮食和增加慢性体重管理的身体活动的辅助品(adjunct)，所述患者在至少一种重量相关共病症(comorbid condition)(例如，高血压、血脂异常、2型糖尿病)存在的情况下，初始身体质量指数(BMI)为30kg/m²或更大(肥胖)或27kg/m²或更大(超重)。2012年12月19日，DEA建议应将氯卡色林归类为附表4药物，滥用风险低。联邦公报办公室提交公众查阅DEA的最终规则将BELVIQ列入“受控物质法案(Controlled Substances Act)”的附表4。附表指定是有效的，并且在联邦公报的DEA最终规则公布后30天，BELVIQ于2013年6月7日在美国上市。

吸烟(tobacco use)是全球可预防疾病和早期死亡的主要原因。根据世界卫生组织实况报道(2013年7月)，所有烟草使用者中有50％死于与烟草有关的疾病—每年总计约有600万人死亡。据估计，每年有超过500万人因直接吸烟而死亡，其余因暴露于二手烟而死亡(World Health Organization website. Fact Sheet No 339:Tobacco. www.who.int/mediacentre/factsheets/fs339/en/index.html.Updated July 2013. AccessedSeptember 10,2013)。根据疾病控制和预防中心(CDC)的数据，美国约有4380万成年人是美国吸烟者。在美国，吸烟是造成每年五分之一死亡的原因(World Health Organizationwebsite.Fact Sheet No 339:Tobacco. www.who.int/mediacentre/factsheets/fs339/en/index.html.Updated July 2013. Accessed September 10,2013)。吸烟与心血管疾病、肺癌和其它癌症及慢性下呼吸道疾病(慢性支气管炎、肺气肿、哮喘和其它慢性下呼吸道疾病)直接相关(Health Effects of Cigarette Smoking.Centers for DiseasePrevention website. www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoki ng/Accessed September 10,2013)。自2008年以来，这些已成为美国死亡的前三大主要原因，此时与吸烟直接相关的慢性下呼吸道疾病取代了脑血管病 (Molgaard CA,Bartok A,Peddecord KM,Rothrock J.The association betweencerebrovascular disease and smoking:a case-control study.Neuroepidemiology.1986；5(2):88-94)。

从2002年开始，调查了2138位美国吸烟者8年以上吸烟行为的研究发现，约有三分之一的受试者报告说往年做过戒烟尝试，调查期间约85％的原始队列做出至少一次戒烟尝试，保留队列平均退出率为3.8％。因此，绝大多数吸烟者做出戒烟尝试，但持续戒绝(abstinence)仍然难以实现(Cummings KM,Cornelius ME,Carpenter MJ,etal.Abstract:How Many Smokers Have Tried to Quit？Society for Research onNicotine and Tobacco.Poster Session 2. March 2013.POS2-65)。

现有戒烟治疗包括CHANTIX(伐尼克兰(varenicline))和ZYBAN(安非他酮(bupropion)SR)。然而，CHANTIX和ZYBAN的处方信息都包括黑框警告(black boxwarnings)。CHANTIX处方信息发出对严重神经精神病学事件的警告，包括以下症状：激动、敌意、抑郁情绪变化、对患者不典型的行为或思维以及自杀意念或自杀行为(CHANTIX(varenicline)(package insert),New York,NY:Pfizer Labs,Division of Pfizer,Inc.；2012)。此外，警告指出，荟萃分析发现心血管事件不常见，但一些在用CHANTIX治疗的个体中报道更频繁；差异无统计学显著性(CHANTIX(varenicline)(package insert),NewYork, NY:Pfizer Labs,Division of Pfizer,Inc.；2012)。ZYBAN处方信息包括治疗期间以及停止治疗后的严重神经精神病学事件的类似黑框警告(ZYBAN (bupropionhydrochloride)(package insert),Research Triangle Park,NC: GlaxoSmithKline；2012)。另外的警告包括使用抗抑郁药监测个体，因为儿童、青少年和年轻成年人的自杀思维和行为及其它精神疾病的风险增加(ZYBAN (bupropion hydrochloride)(packageinsert),Research Triangle Park,NC: GlaxoSmithKline；2012)。

此外，体重增加是戒烟的公认副作用。在约80％的吸烟者中，戒烟导致体重增加。戒烟后第一年平均体重增加4-5kg，其中大部分在前3个月内获得。与戒烟的健康益处相比，这种重量通常被认为是适度的不便，但 10-20％的戒烟者获得超过10kg体重增加。此外，三分之一的受试者表示，在恢复吸烟之后，他们不能减掉超出的体重，为以下假设提供了支持：多次戒烟尝试导致累积体重增加(Veldheer S,Yingst J,Foulds G,Hrabovsky S,BergA,Sciamanna C,Foulds J.Once bitten,twice shy:concern about gaining weightafter smoking cessation and its association with seeking treatment.Int J ClinPract.(2014)68:388-395)。

鉴于这些统计数字，可能不足为奇的是，50％的女性吸烟者和25％的男性吸烟者提及对戒烟后体重增加(PCWG)的担忧作为戒烟的主要障碍，大致相同的比例提及体重增加作为先前戒烟尝试中复发的原因(Meyers AW, Klesges RC,Winders SE,Ward KD,Peterson BA,Eck LH.Are weight concerns predictive of smoking cessation？Aprospective analysis.J Consult Clin Psychol. (1997)65:448-452；Clark MM,DeckerPA,Offord KP,Patten CA,Vickers KS, Croghan IT,Hays JT,Hurt RD,Dale LC.Weightconcerns among male smokers. Addict Behav.(2004)29:1637-1641；Clark MM,HurtRD,Croghan IT,Patten CA,Novotny P,Sloan JA,Dakhil SR,Croghan GA,Wos EJ,Rowland KM, Bernath A,Morton RF,Thomas SP,Tschetter LK,Garneau S,Stella PJ,Ebbert LP, Wender DB,Loprinzi CL.The prevalence of weight concerns in asmoking abstinence clinical trial.Addict Behav.(2006)31:1144-1152.；PomerleauCS, Kurth CL.Willingness of female smokers to tolerate postcessation weightgain.J Subst Abuse.(1996)8:371-378；Pomerleau CS,Zucker AN,Stewart AJ.Characterizing concerns about post cessation weight gain:results from anational survey of women smokers.Nicotine Tob Res.(2001)3:51-60)。具体而言，妇女戒烟时不愿意体重增加；约40％的状态，如果她们有任何体重增加，她们将恢复吸烟(Veldheer S,Yingst J,Foulds G,Hrabovsky S,Berg A, Sciamanna C,Foulds J.Oncebitten,twice shy:concern about gaining weight after smoking cessation and itsassociation with seeking treatment.Int J Clin Pract.(2014)68:388-395；Pomerleau CS,Kurth CL.Willingness of female smokers to tolerate postcessationweight gain.J Subst Abuse(1996)8:371-378； Pomerleau CS,Zucker AN,StewartAJ.Characterizing concerns about post-cessation weight gain:results from anational survey of women smokers. Nicotine Tob Res.(2001)3:51-60；

P,Paoletti P,Gustavsson G,Russell MA,Saracci R,Gulsvik A,Rijcken B,SaweU.Higher dosage nicotine patches increase one-year smoking cessation rates:results from the European CEASE trial.Collaborative European Anti-SmokingEvaluation.European Respiratory Society.Eur Respir J.(1999)13:238-246)。

轻度和中度吸烟者通常被认为比重度吸烟者更有动机戒烟，留下越来越高比例的“特别坚定的(hard-core)”吸烟者，这些吸烟者不太可能停止吸烟 (Hughes JR.Thehardening hypothesis:is the ability to quit decreasing due to increasingnicotine dependence？A review and commentary.Drug Alcohol Depend.(2011)117:111-117)。通常与担心体重增加(WGC)相关的因素之一是高尼古丁依赖；因此，戒烟的前景对于既高度尼古丁依赖又担心体重的吸烟者可能更加困难。此外，有些矛盾的是，与较轻的吸烟者相比，重度吸烟者往往具有较高的体重和更高的肥胖可能性，这表明体重与吸烟之间更为复杂的关系(Chiolero A,Jacot-Sadowski I,Faeh D,Paccaud F,CornuzJ.Association of cigarettes smoked daily with obesity in a general adultpopulation.Obesity (Silver Spring)(2007)15:1311-1318；John U,Hanke M,Rumpf HJ,Thyrian JR. Smoking status,cigarettes per day,and their relationship tooverweight and obesity among former and current smokers in a national adultgeneral population sample.Int J Obes(Lond).(2005)29:1289-1294)。若干研究发现，超重和肥胖的吸烟者比正常体重吸烟者展现出更高的吸烟相关的体重增加担忧(Aubin H-J,Berlin I,Smadja E,West R.Factors associated with higher body mass index,weight concern,and weight gain in a multinational cohort study of smokersintending to quit.Int.J.Environ.Res.Public Health.(2009).6:943-957；Levine MD,Bush T,Magnusson B,Cheng,Y,Chen X.Smoking-related weight concerns andobesity:differences among normal weight,overweight,and obese smokers using atelephone tobacco quitline.Nicotine Tob Res.(2013)15:1136-1140)。鉴于肥胖吸烟者高尼古丁依赖和高体重增加担忧的趋同，解决戒烟后体重增加的戒烟干预措施对该亚群体尤其有益。

尽管存在若干戒烟疗法，但长期成功率仍然很低并且戒烟的主要障碍依然存在。对于解决这些障碍的安全且有效的疗法存在重大的未满足的需求。还需要用于治疗与5-HT_2C受体相关的疾病和病症的替代化合物。本申请所述的化合物是满足该需要并且还提供相关优点的5-HT_2C受体激动剂。本公开内容满足该需要并且还提供相关优点。

发明内容

本申请提供选自表A化合物的化合物及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物：

本申请还提供组合物，其包含本申请提供的化合物和药学上可接受的载体。

本申请还提供制备组合物的方法，所述组合物包含本申请提供的化合物和药学上可接受的载体。

本申请还提供药物组合物，其包含本申请提供的化合物和药学上可接受的载体。

本申请还提供制备药物组合物的方法，所述方法包括使本申请提供的化合物与药学上可接受的载体混合。

本申请还提供在有此需要的个体中减少食物摄入的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中诱导饱腹感的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中预防肥胖的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中体重管理的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于减少食物摄入的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于诱导饱腹感的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗肥胖的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于预防肥胖的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于体重管理的药物中的用途。

本申请还提供化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法。

本申请还提供化合物，其用于减少食物摄入的方法。

本申请还提供化合物，其用于诱导饱腹感的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗肥胖的方法。

本申请还提供化合物，其用于预防肥胖的方法。

本申请还提供化合物，其用于体重管理。

本申请提供一种在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率的方法，所述方法包括以下步骤：向所述个体开具和/或施用有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供一种在尝试停止或减少使用烟草制品的个体中帮助停止或减少使用烟草制品的方法，所述方法包括以下步骤：向所述个体开具和/ 或施用有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供一种在尝试戒烟并防止体重增加的个体中帮助戒烟并防止相关的体重增加的方法，所述方法包括以下步骤：向所述个体开具和/或施用有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供一种在尝试停止吸烟的个体中控制与戒烟相关的体重增加的方法，所述方法包括以下步骤：向所述个体开具和/或施用有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供一种在尝试治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的方法，所述方法包括以下步骤：向所述个体开具和/或施用有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供一种在尝试停止使用尼古丁的个体中减少复发使用尼古丁的可能性的方法，所述方法包括以下步骤：向所述个体开具和/或施用有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供一种在尝试戒烟的个体中减少与戒烟相关的体重增加的方法，所述方法包括以下步骤：向所述个体开具和/或施用有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供一种在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率，在尝试停止或减少使用烟草制品的个体中帮助停止或减少使用烟草制品，帮助戒烟和防止相关的体重增加，在尝试停止吸烟的个体中控制戒烟相关的体重增加，在尝试停止吸烟的个体中减少与戒烟相关的体重增加，在尝试治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断，或在尝试停止使用尼古丁的个体中减少复发使用尼古丁的可能性的方法，所述方法包括：

选择初始BMI≥27kg/m²的个体；和

向所述个体开具和/或施用有效量的本申请提供的化合物。

施用本申请提供的化合物；

在所述施用期间监测个体BMI；和

如果在所述施用期间个体的BMI变成<18.5kg/m²，则停止所述施用。

向初始BMI≤25kg/m²的个体施用选自本申请化合物的化合物；

在所述施用期间监测个体体重；和

如果在所述施用期间个体的体重下降超过约1％，则停止所述施用。

向个体施用本申请提供的化合物；

在所述施用期间监测个体体重；和

如果在所述施用期间个体的体重下降超过约1kg，则停止所述施用。

本申请还提供组合物，其包含本申请提供的化合物和至少一种补充剂。

本申请还提供本申请提供的化合物，其用于与补充剂组合。

本申请还提供选自尼古丁替代疗法的补充剂，其用于与本申请提供的化合物组合。

附图说明

图1显示在给予媒介物和化合物1的Sprague Dawley大鼠(白色条形：媒介物；灰色条形：2mg/kg化合物1；黑色条形：10mg/kg化合物1)中累积食物摄入量(g)随时间(施用后的几小时)的曲线。

具体实施方式

本说明书中使用的以下词语和短语通常旨在具有如下所述的含义，除非使用它们的上下文以其它方式指明。

本申请提供的化合物是选自表A化合物的化合物及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。作为实例，术语“本申请提供的化合物”、“本申请的化合物”、“本申请公开的化合物”和“本申请所述的化合物”各自是指选自表 A化合物的化合物及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。作为实例，术语“本申请提供的化合物”、“本申请的化合物”、“本申请公开的化合物”和“本申请所述的化合物”各自是指选自表A化合物的化合物及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。

术语“激动剂”是指作用于和激活诸如5HT_2c受体等受体且启动此受体的生理和药理反应特性的部分。

术语“组合物”是指化合物，包括但不限于表A化合物的药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其与至少一种另外的组分组合。

术语“药物组合物”是指包含至少一种活性成分(诸如表A化合物)的组合物，所述活性成分包括但不限于其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中所述组合物经得起在哺乳动物(例如且不限于人类)中获得特定、有效的结果的研究的检验。本领域普通技术人员应当理解且意识到，本领域技术人员能够根据需要，确定合适的技术来确定一种活性成分是否具有所期望的有效结果。

术语“个体”是指人。个体可以是成年人或青春期前(儿童)并且可以是任何性别。个体可以是寻求治疗的患者或其它个体。本申请公开的方法也可应用于非人哺乳动物诸如家畜或宠物。

本申请使用的“多个个体”是指多于一个的个体。

本申请使用的“施用”是指提供化合物或其它疗法、补救(remedy)或治疗。例如，医疗保健从业者可以样品的形式直接向个体提供化合物，或者可通过提供化合物的口头或书面处方间接向个体提供化合物。此外，例如，个体可自己获得化合物，而不需要医疗保健从业者的参与。化合物的施用可能涉及或可能不涉及个体实际内化化合物。在个体内化化合物的情况下，化合物以某种方式使身体变化。

本申请使用的“开具(处方/药物)”是指指定、授权或推荐使用药物或其它疗法、补救或治疗。在一些实施方案中，医疗保健从业者可向个体口头建议、推荐或授权使用化合物、剂量方案或其它治疗。在这种情况下，医疗保健从业者可能提供或可能不提供化合物、剂量方案或治疗。此外，医疗保健从业者可能提供或可能不提供推荐的化合物或治疗。例如，医疗保健从业者可建议个体在何处获得化合物而不提供化合物。在一些实施方案中，医疗保健从业者可向个体提供化合物、剂量方案或治疗。例如，医疗保健从业者可向个体发出书面或口头处方。处方可写在纸上或电子介质诸如计算机文件上，例如在手持计算机设备上。例如，医疗保健从业者可将一张纸或电子介质转换为化合物、剂量方案或治疗的处方。此外，处方可以电话(口头)或传真(书面) 传送给药房(pharmacy)或调剂室(dispensary)。在一些实施方案中，可向个体提供化合物或治疗样本。本申请使用的给予化合物的样品构成该化合物的隐性处方(implicit prescription)。世界各地的不同保健系统使用不同的处方和施用化合物或治疗方法，并且这些方法被本公开所涵盖。

处方可包括例如个体的姓名和/或识别信息，诸如出生日期。此外，例如，处方可包括药物名称、药物强度、剂量、施用频率、施用途径、所要分配的数量或量、再配方的数量(number of refill)、医师姓名和/或医师签名。此外，例如，处方可包括DEA编号或状态编号。

医疗保健从业者可包括例如医师、护士、执业护士、医师助理、临床医师或其它相关医疗保健专业人士，他们可开具或施用体重管理、减少食物摄入、诱导饱腹感及治疗或预防肥胖的化合物(药物)。此外，医疗保健从业者可包括可推荐、开药、施用化合物或药物或防止个体接受化合物或药物的任何人(包括例如保险提供者)。

术语“预防”、“防止”或“防治”诸如防止肥胖是指防止与特定病症相关的一种或多种症状的出现或发作，而并不一定意味着完全防止该病症。例如，即使个体获得一定的重量，也可防止体重增加。例如，术语“预防”、“防止”或“防治”是指以预防或防止为基础对可能最终显示疾病或病症的至少一种症状但尚未具有至少一种症状的个体施用疗法。所述个体可基于已知与随后的疾病发生相关的危险因素来鉴定。或者，作为预防措施，可在不预先鉴定危险因素的情况下施用预防疗法。延迟至少一种症状的发作也可被认为是预防或防止。

例如，术语“预防”、“防止”或“防治”可指防止与戒烟相关的体重增加。

在一些实施方案中，本申请所述的盐、水合物和溶剂化物是药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。应当理解，当提及本申请所述的化合物时，当使用短语“多种药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物”或短语“一种药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物”时，其包括所述化合物的药学上可接受的水合物和/或溶剂化物，所述化合物的药学上可接受的盐，以及所述化合物的药学上可接受的盐的药学上可接受的水合物和/或溶剂化物。还应当理解，当提及本申请所述作为盐的化合物时，当使用短语“多种药学上可接受的水合物和溶剂化物”或短语“一种药学上可接受的水合物或溶剂化物”时，其包括所述盐的药学上可接受的水合物和/或溶剂化物。本领域普通技术人员还应当理解，水合物是溶剂化物的亚属。

术语“前体药物”是指这样的药剂：在施用后必须进行化学或酶转化成活性或母体药物，使得代谢产物或母体药物随后可展现期望的药理学响应。

术语“治疗”、“处理”或“处置”包括对已经表现出至少一种疾病或病症的症状或先前已经表现出至少一种疾病或病症的症状的个体施用疗法。例如，“治疗”可包括缓和、减轻或改善疾病或症状的症状，预防额外的症状，改善或预防症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，导致疾病或病症的消退，缓解由疾病或病症引起的病症，或预防性和/或治疗性停止疾病或病症的症状。例如，关于病症的术语“治疗”可意味着与特定病症相关的一种或多种症状的严重程度的降低。因此，治疗疾病不一定意味着与病症相关的所有症状的严重程度降低，并且不一定意味着与病症相关的一种或多种症状的严重程度的完全降低。例如，治疗肥胖的方法可能导致体重减轻；然而，体重减轻不需要足以使得个体不再肥胖。已经表明，体重或相关参数(诸如BMI、腰围和身体脂肪百分比)的适度降低可导致健康改善，例如降低血压、改善血脂特征或减少睡眠呼吸暂停。作为另一个实例，治疗成瘾的方法可导致渴求感(cravings)、寻找行为或复发的数量、频率或严重程度的减少，或者可导致戒绝(abstention)。

本申请所用的术语“治疗”、“处理”或“处置”是指对已经表现出或先前已经表现出疾病、病症、病状、依赖或行为的至少一种症状(诸如疾病或病症的至少一种症状)的个体施用疗法。例如，“治疗”可包括关于疾病、病症、病状、依赖或行为的以下任何一种：缓和、减轻、改善、抑制(例如，阻止发展)、缓解或引起消退。“治疗”还可包括治疗症状，预防额外的症状，预防症状的潜在生理原因，或停止疾病、病症、病状、依赖或行为的症状(预防性和/或治疗性)，诸如疾病或病症的症状。

术语“体重管理”是指控制体重，并且在本公开的上下文中涉及体重减轻和维持体重减轻(本申请中也称为体重维持)。除了控制体重外，体重管理还包括控制与体重相关的参数，例如BMI、身体脂肪百分比和腰围。例如，超重或肥胖的个体的体重管理可能意味着减轻体重，目的是将体重保持在更健康的范围内。另外，例如，超重或肥胖的个体的体重管理可包括在有或没有体重减轻的情况下减少身体脂肪或腰围。体重减轻的维持(体重维持)包括防止、减轻或控制体重减轻后的体重增加。众所周知，体重减轻后经常发生体重增加。体重减轻可，例如，由于节食、锻炼、疾病、药物治疗、手术或这些方法的任何组合而发生，但已经体重减轻的个体经常会重新获得部分或全部的减轻的体重。因此，已经体重减轻的个体的体重维持可包括防止体重减轻后的体重增加，减少体重减轻后的体重增加的量，控制体重减轻后的体重增加或减慢体重减轻后体重增加的速度。本申请使用的“在有此需要的个体中的体重管理”是指医疗保健从业者作出的个人要求或将受益于体重管理治疗的判断。这种判断是基于医疗保健从业者专业知识领域的各种因素而做出的，但是包括个体具有可通过本申请公开的方法治疗的病症的知识。

“体重管理”还包括防止体重增加、控制体重增加、减少体重增加、维持体重或引起体重减轻。体重管理还指控制体重(也称为体重控制)和/或控制与体重相关的参数，例如，BMI、身体脂肪百分比和/或腰围。此外，体重管理还包括防止BMI增加，减少BMI增加，维持BMI或减少BMI；防止身体脂肪百分比的增加，减少身体脂肪百分比的增加，维持身体脂肪的百分比或减少身体脂肪的百分比；以及防止腰围增加，减少腰围增加，保持腰围或减少腰围。

术语“在有此需要的个体中减少食物摄入”是指由医疗保健从业者作出的判断，即个体需要或将受益于减少食物摄入。该判断是基于医疗保健从业者专业知识领域的各种因素而做出的，但是包括个体具有可通过本申请公开的方法进行治疗的病症例如肥胖的知识。在一些实施方案中，需要减少食物摄入的个体是超重的个体。在一些实施方案中，需要减少食物摄入的个体是肥胖的个体。

术语“饱腹感(satiety)”是指吃饱或满足或超过容量的性质或状态。饱腹感是个体具有的一种感觉，所以它通常如下确定：在用餐期间，以定时间隔，通过口头或书面的方式询问个体是否感觉饱、过饱或满足。例如，感觉过饱的个体可能报告感觉饱、感觉饥饿减退或缺乏，感觉食欲减退或缺乏，或感觉缺乏进食欲望。虽然饱胀感(fullness)是一种身体的感觉，但是饱腹感(satiety) 是一种精神的感觉。感觉饱、过饱或满足的个体更有可能停止进食，因此诱导饱腹感可导致个体食物摄入量的下降。本申请使用的“在有此需要的个体中诱导饱腹感”是指由医疗保健从业者作出的判断，即个体需要或将受益于诱导饱腹感。该判断是基于医疗保健从业者专业知识领域的各种因素而做出的，但是包括个体具有可通过本申请公开的方法进行治疗的病症例如肥胖的知识。

术语“在有此需要的个体中治疗肥胖”是指由医疗保健从业者作出的判断，即个体需要或将受益于治疗肥胖。该判断是基于医疗保健从业者专业知识领域的各种因素而做出的，但是包括个体具有可通过本申请公开的方法进行治疗的病症的知识。为了确定个体是否肥胖，可确定个体的体重、身体质量指数(BMI)、腰围或身体脂肪百分比，以确定个体是否满足体重阈值、BMI 阈值、腰围阈值或身体脂肪百分比阈值。

术语“在有此需要的个体中预防肥胖”是指由医疗保健从业者作出的判断，即个体需要或将受益于预防肥胖。该判断是基于医疗保健从业者专业知识领域的各种因素而做出的，但是包括个体具有可通过本申请公开的方法进行治疗的病症的知识。在一些实施方案中，需要预防肥胖的个体是超重的个体(也称为肥胖前期(pre-obese))。在一些实施方案中，需要预防肥胖的个体是具有肥胖家族史的个体。为了确定个体是否超重，可确定个体的体重、身体质量指数(BMI)、腰围或身体脂肪百分比，以确定个体是否满足体重阈值、 BMI阈值、腰围阈值或身体脂肪百分比阈值。

本申请使用的“不良事件”或“毒性事件”是治疗期间其可能存在的任何意外医学事件(untoward medical occurrence)。与治疗相关的不良事件可包括例如头痛、恶心、视力模糊、感觉异常、便秘、疲劳、口干、眩晕、异常梦境、失眠、鼻咽炎、牙痛、鼻窦炎、背痛、嗜睡、病毒性肠胃炎、季节性过敏或肢体疼痛。其它可能的不良事件包括例如胃肠道病症(诸如便秘、腹胀和腹泻)、乏力、胸痛、疲劳、药物过敏、纤维肌痛、颞下颌关节综合征、头痛、眩晕、偏头痛、焦虑、抑郁情绪、易怒、自杀意念、双相情感障碍、抑郁、药物滥用和呼吸困难。在本申请公开的方法中，术语“不良事件”可被诸如“毒性”之类的其它更通用的术语代替。术语“降低不良事件的风险”是指降低不良事件或毒性事件发生的可能性。

本申请使用的术语"激动剂"是指与受体诸如5-HT_2C血清素受体相互作用并激活受体且引发该受体的生理学或药理学响应特性的部分。

术语“立即释放(immediate-release)剂型”是指在口服施用于人或其它动物后，迅速崩解以从制剂中释放活性药物成分(API)的制剂。在一些实施方案中，立即释放剂型的T80％小于3小时。在一些实施方案中，立即释放剂型的T80％小于1小时。在一些实施方案中，立即释放剂型的T80％小于30 分钟。在一些实施方案中，立即释放剂型的T80％小于10分钟。

术语“T80％”是指从包含API的特定制剂中实现API累积释放80％所需的时间。

术语“改良释放(modified-release)剂型”是指在口服施用于人或其它动物后，在给定时间(即，延迟释放(delayed release))之后或持续延长时段(延长释放(extendedrelease))释放API的任何制剂，例如与API的立即释放剂型(例如，持续释放(sustainedrelease))相比，在较长的时段内以较慢的速率释放API。

本申请使用的“尼古丁替代疗法”(通常缩写为NRT)是指通过烟草制品以外的方式对身体补救性施用尼古丁。举例而言，尼古丁替代疗法可包括经皮尼古丁递送系统，包括本领域中描述的贴剂和其它系统，例如美国专利第 4,597,961号、第5,004,610号、第4,946,853号和第4,920,989号。吸入型尼古丁(例如，通过肺途径递送尼古丁)也是已知的。经粘膜施用(例如，通过口服药物剂型将尼古丁递送至体循环)也是已知的。口服药物剂型(例如，锭剂、胶囊、胶、片剂、栓剂、软膏、凝胶、子宫托、膜和粉末)通常与粘膜保持接触并快速崩解和/或溶解以允许立即全身吸收。本领域技术人员将理解，可使用多种不同的治疗方法和施用方式来治疗单个个体。例如，个体可同时用通过经皮施用的尼古丁和施用于粘膜的尼古丁处理。在一些实施方案中，尼古丁替代疗法选自尼古丁胶(例如，NICORETTE)、尼古丁经皮系统，诸如尼古丁贴片(例如，HABITROL和NICODERM)、尼古丁锭剂(例如， COMMIT)、尼古丁微量片(例如，NICORETTE微量片)、尼古丁喷雾或吸入剂(例如，NICOTROL)和本领域已知的其它尼古丁替代疗法。在一些实施方案中，尼古丁替代疗法包括电子香烟、个人蒸发器和电子尼古丁递送系统。

本申请使用的提及药物组合产品和/或本申请提供的化合物与至少一种补充剂的组合产品时使用的“组合产品”是指(1)由两种或多种组分组成的产品，即，药物/装置、生物制剂/装置、药物/生物制剂或药物/装置/生物制剂，其物理、化学或其它方式组合或混合并作为单个实体生产；(2)两种或更多种分开的产品，其包装在一个单一包装中或包装成一个单元的由药物和装置产品、装置和生物制品或生物制品和药物产品组成；(3)根据其调查计划或提出的标签单独包装的药物、装置或生物制品，仅用于经过批准的单独指定的药物、装置或生物制品，两者都需要实现预期用途、适应症或效果，并且在批准提出的产品后，需要更改批准产品的标签，例如反映预期用途、剂型、强度、施用途径的变化或剂量的显著变化；或(4)根据其提出的标签单独包装的任何研究药物、装置或生物制品，仅供其它单独指定的研究药物、装置或生物制品使用，两者都需要实现预期用途、适应症或效果。组合产品包括但不限于固定剂量组合产品(FDC)，其中两种或多种单独的药物组分以单一剂型组合；包括在其最终剂型中包含两种或更多种分开的药物产品的共同包装的产品，与适当的标签一起包装以支持组合使用；以及辅助疗法，其中患者维持在与初次治疗(即，辅助于)一起使用的第二药物产品，尽管相对剂量不是固定的，并且药物或生物制剂不一定同时给予。辅助治疗疗法可共同包装，并且可被标记或可不被标记以用于伴随使用。

本申请使用的“响应者(responder)”是指在施用本申请提供的化合物的指定期间经历持续戒烟的个体。在一些实施方案中，“响应者”是指从施用本申请提供的化合物的第9至第12周不报告吸烟或其它尼古丁使用并展现呼气末呼出的一氧化碳确认测量值≤10ppm的个体。

本申请使用的“烟草制品”是指掺有烟草(即，烟草属(Nicotiana)植物的叶子的农产品)的产品。烟草制品通常可分为两种：熏制烟草(smoked tobacco)，包括但不限于烟斗烟草、香烟(包括电子香烟)和雪茄，以及Mu'assel、Dokha、水烟(shisha)烟草、水烟(hookah)烟草或简单的水烟；和熏制烟草(smoked tobacco)，包括但不限于咀嚼烟草、滴鼻烟(也称为沾烟)、湿鼻烟(或鼻烟)、美国湿鼻烟、snus、Iqmik、Naswar、Gutka、Toombak，shammah、烟草水、吐烟(spit tobacco)、奶油鼻烟或烟草膏、可溶性烟草和烟草胶。

本申请使用的“Fagerstrom测试”是指尼古丁依赖的标准测试，该测试是评估尼古丁成瘾强度的测试。参见Heatherton,T.F.,Kozlowski,L.T.,Frecker, R.C.,Fagerstrom,K.O.The Fagerstrom test for Nicotine Dependence:A revision of the FagerstromTolerance Questionnaire.Br J Addict 1991； 86:1119-27。测试包括一个简短的自我报告调查，以0-10分测量尼古丁依赖，其中10是最高水平的依赖。0-2的分数对应于非常低的依赖。3-4分是对应于低依赖。5分对应于中度依赖。6-7分对应高依赖。8-10分是对应非常高的依赖。

可使用其它方法来评估尼古丁的渴求感(craving)，包括但不限于由《精神障碍诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)》修订的第三版(DSM-III-R)规定的尼古丁渴求感测试。

本申请使用的“心理和身体症状量表”(MPSS)是指用于评估香烟戒断症状的量表(West R,Hajek P:Evaluation of the mood and physical symptoms scale (MPSS)toassess cigarette withdrawal.Psychopharmacology 2004, 177(1-2):195-199)。MPSS的核心要素包括抑郁情绪、易怒、烦躁不安、难以集中精力和饥饿等5分评级，强烈要求吸烟的强度和这些强烈要求所耗费的时间的6分评级。

本申请使用的氯卡色林是指(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

类似地，氯卡色林盐酸盐是指(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮杂

的盐酸盐(参见USAN理事会对盐酸氯卡色林采用的非专利名称的声明)。

术语“苯丁胺(phentermine)”是指1,1-二甲基-2-苯基-乙基胺，包括苯丁胺衍生物及其药学上可接受的盐，诸如，但不限于，对氯苯丁胺(2-(4-氯-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺)等。在一个实施方案中，苯丁胺是1,1-二甲基-2-苯基 -乙基胺的HCl形式。

术语“苯丙胺(amphetamine)”是指1-苯基丙-2-胺及其盐、水合物和溶剂化物。

术语“经取代的苯丙胺”是指一类基于苯丙胺的具有额外取代的化学品。经取代的苯丙胺的实例包括但不限于：甲基苯丙胺(N-甲基-1-苯基丙-2-胺)；麻黄碱(2-(甲基氨基)-1-苯基丙-1-醇)；卡西酮(2-氨基-1-苯基-1-丙酮)；MDMA (3,4-亚甲基二氧基-N-甲基苯丙胺)；和DOM(2,5-二甲氧基-4-甲基苯丙胺)；及其盐、水合物和溶剂化物。

术语“苯并二氮杂

”包括但不限于阿普唑仑(alprazolam)、溴他西尼(bretazenil)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑仑(brotizolam)、氯氮

(chlordiazepoxide)、西诺西泮(cinolazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯拉

酸(clorazepate)、氯噻西泮(clotiazepam)、氯噁唑仑(cloxazolam)、环苯扎林(cyclobenzaprine)、地洛西泮(delorazepam)、地西泮(diazepam)、艾司唑仑(estazolam)、依替唑仑(etizolam)、氯氟

乙酯(ethyl loflazepate)、氟硝西泮(flunitrazepam)、5-(2-溴苯基)-7-氟-1H-苯并[e][1,4]二氮杂

-2(3H)-酮)、氟西泮(flurazepam)、氟托西泮(flutoprazepam)、哈拉西泮(halazepam)、凯他唑仑(ketazolam)、氯普唑仑(loprazolam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮 (lormetazepam)、美达西泮(medazepam)、咪达唑仑(midazolam)、尼美西泮 (nimetazepam)、硝西泮(nitrazepam)、去甲西泮(nordazepam)、奥沙西泮 (oxazepam)、芬纳西泮(phenazepam)、匹那西泮(pinazepam)、普拉西泮 (prazepam)、普瑞西泮(premazepam)、pyrazolam、夸西泮(quazepam)、替马西泮(temazepam)、四氢西泮(tetrazepam)和三唑仑(triazolam)及其盐、水合物和溶剂化物。

术语“非典型的苯二氮杂

受体配体”包括但不限于氯占巴(clobazam)、 DMCM、氟马西尼(flumazenil)、右佐匹克隆(eszopiclone)、扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)、和佐匹克隆(zopiclone)及其盐、水合物和溶剂化物。

术语“大麻”是指包含一种或多种选自以下的化合物的组合物：四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol)、大麻二酚(cannabidiol)、大麻酚(cannabinol)和四氢次大麻酚(tetrahydrocannabivarin)及其盐、水合物和溶剂化物。

术语“可卡因”是指苯甲酰基甲基芽子碱(benzoylmethylecgonine)及其盐、水合物和溶剂化物。

术语“右美沙芬(dextromethorphan)”是指(4bS,8aR,9S)-3-甲氧基-11-甲基 -6,7,8,8a,9,10-六氢-5H-9,4b-(桥亚胺桥亚乙基)菲及其盐、水合物和溶剂化物。

术语“右佐匹克隆(eszopiclone)”是指4-甲基哌嗪-1-甲酸(S)-6-(5-氯吡啶-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-基酯及其盐、水合物和溶剂化物。

术语“GHB”是指4-羟基丁酸及其盐、水合物和溶剂化物。

术语“LSD”是指麦角酸二乙基酰胺及其盐、水合物和溶剂化物。

术语“氯胺酮(ketamine)”是指2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)环己酮及其盐、水合物和溶剂化物。

术语“单胺再摄取抑制剂”是指通过阻断一种或多种各自单胺转运蛋白的作用，作为三种主要单胺神经递质血清素、去甲肾上腺素和多巴胺中的一种或多种的再摄取抑制剂起作用的药物。单胺再摄取抑制剂的实例包括：阿拉丙酯(alaproclate)、西酞普兰(citalopram)、达泊西汀(dapoxetine)、艾思西酞普兰(escitalopram)、非莫西汀(femoxetine)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明 (fluvoxamine)、伊福西汀(ifoxetine)、吲达品(indalpine)、奥米西汀 (omiloxetine)、帕奴拉明(panuramine)、帕罗西汀(paroxetine)、吡喃达明 (pirandamine)、RTI-353、舍曲林(sertraline)、齐美利定(zimelidine)、去甲西酞普兰(desmethylcitalopram)、去甲舍曲林(desmethylsertraline)、二去甲西酞普兰(didesmethylcitalopram)、塞罗西汀(seproxetine)、氰帕明(cianopramine)、利托西汀(litoxetine)、芦巴佐咚(lubazodone)、SB-649,915、曲唑酮(trazodone)、维拉佐酮(vilazodone)、沃替西汀(vortioxetine)、右美沙芬(dextromethorphan)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、美吡拉敏 (mepyramine)、吡拉明(pyrilamine)、美沙酮(methadone)、右丙氧芬(propoxyphene)、松叶菊碱(mesembrine)、罗克吲哚(roxindole)、氨甲达林 (amedalin)、托莫西汀(tomoxetine)、CP-39,332、达来达林(daledalin)、 edivoxetine、埃巴西汀(esreboxetine)、氯他拉明(lortalamine)、马吲哚 (mazindol)、尼索西汀(nisoxetine)、瑞波西汀(reboxetine)、他洛普仑(talopram)、他舒普兰(talsupram)、坦达明(tandamine)、维洛沙秦(viloxazine)、马普替林 (maprotiline)、安非他酮(bupropion)、西拉吲哚(ciclazindol)、马尼法辛 (manifaxine)、雷达法辛(radafaxine)、他喷他多(tapentadol)、替尼沙秦 (teniloxazine)、银杏(ginkgo biloba)、altropane、安福萘酸(amfonelic acid)、苯并噻吩基环己基哌啶、DBL-583、difluoropine、(1-(2-(二苯基甲氧基)乙基)-4-(3-苯基丙基)哌嗪、4-{13-甲基-4,6-二氧杂-11,12-二氮杂三环[7.5.0.0]十四-1,3(7),8,10-四烯-10-基}苯胺)、碘苯托烷(iometopane)、([(1R,2S,3S,5S)-3-(4- 碘苯基)-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-2-基]-吡咯烷-1-基甲酮)、伐诺司林(vanoxerine)、美地沙明(medifoxamine)、贴梗海棠(Chaenomeles speciosa)、贯叶金丝桃素(hyperforin)、加贯叶金丝桃素(adhyperforin)、安非他酮、普拉克索(pramipexole)、卡麦角林(cabergoline)、文拉法辛(venlafaxine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、米那普仑(milnacipran)、左米那普仑(levomilnacipran)、比西发定(bicifadine)、4-吲哚基芳基烷基胺、1-萘基芳基烷基胺、氨奈普汀(amineptine)、去甲氧哌苯甲醇(desoxypipradrol)、右哌甲酯(dexmethylphenidate)、苯托雷司(difemetorex)、二苯基脯氨醇 (diphenylprolinol)、哌乙酯(ethylphenidate)、芬坎法明(fencamfamine)、芬咖明(fencamine)、来苯胺(lefetamine)、双苯斯酮胺(mesocarb)、亚甲基二氧吡咯戊酮(methylenedioxypyrovalerone)、哌甲酯(methylphenidate)、诺米芬辛(nomifensine)、2-环戊基-2-(3,4-二氯苯基)乙酸甲酯、奥索利酸(oxolinic acid)、哌苯甲醇(pipradrol)、普罗林坦(prolintane)、吡咯戊酮(pyrovalerone)、他美曲林(tametraline)、1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己-1-醇)、奈福泮(nefopam)、amitifadine、EB-1020、替索芬辛(tesofensine)、NSD-788、 tedatioxetine、RG7166、Lu-AA37096、Lu-AA34893、NS-2360、比西发定、 SEP-227162、SEP-225289、DOV-216,303、布索芬新(brasofensine)、NS-2359、二氯芬辛(diclofensine)、EXP-561、taxil、naphyrone、5-APB、6-APB和贯叶金丝桃素，及其盐、水合物和溶剂化物。

术语“尼古丁”是指3-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶。

术语“阿片剂(opiate)”包括但不限于以下化合物及其盐、水合物和溶剂化物：阿芬太尼(alfentanil)、安那度尔(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、贝齐米特(bezitramide)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、右丙氧芬(dextropropoxyphene)、卡芬太尼(carfentanil)、可待因(codeine)、二乙酰吗啡(diamorphine)、右吗拉胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、罂粟秆(poppy straw)、二氢可待因(dihydrocodeine)、二氢埃托啡(dihydroetorphine)、地芬诺酯(diphenoxylate)、乙基吗啡(ethylmorphine)、盐酸埃托啡(etorphine hydrochloride)、芬太尼(fentanyl)、氢可酮(hydrocodone)、氢吗啡酮 (hydromorphone)、异美沙酮(isomethadone)、左旋阿醋美沙朵 (levo-alphacetylmethadol)、左美沙芬(levomethorphan)、左啡诺(levorphanol)、美普他酚(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮、美托酮(metopon)、吗啡(morphine)、纳布啡(nalbuphine)、阿片(opium)、东罂粟碱(oripavine)、羟可酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、喷他佐辛(pentazocine)、哌替啶(pethidine)、非那佐辛(phenazocine)、匹米诺定(piminodine)、(右丙氧芬)、消旋甲啡烷(racemethorphan)、消旋啡烷(racemorphan)、瑞芬太尼(remifentanil)、舒芬太尼(sufentanil)、他喷他多和蒂巴因(thebaine)。

例如，术语包括以下化合物及其盐、水合物和溶剂化物：阿芬太尼、安那度尔、阿尼利定、贝齐米特、右丙氧芬、卡芬太尼、可待因、罂粟秆、二氢可待因、二氢埃托啡、地芬诺酯、乙基吗啡、盐酸埃托啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、异美沙酮、左旋阿醋美沙朵、左美沙芬、左啡诺、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、阿片、东罂粟碱、羟可酮、羟吗啡酮、哌替啶、非那佐辛、匹米诺定、消旋甲啡烷、消旋啡烷、瑞芬太尼、舒芬太尼)、他喷他多和蒂巴因。

术语“PCP”是指1-(1-苯基环己基)哌啶及其盐、水合物和溶剂化物。

术语“经取代的苯乙胺”包括但不限于以下化合物及其盐、水合物和溶剂化物:2-(4-溴-2,5-二甲氧基苯基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]乙胺、2-(4-氯-2,5- 二甲氧基苯基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]乙胺、2-(4-碘-2,5-二甲氧基苯基)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]乙胺、4-溴-2,5-二甲氧基苯乙胺、1-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-2-氨基乙烷、1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-氨基乙烷、1-(2,5- 二甲氧基-4-乙基苯基)-2-氨基乙烷、4-氟-2,5-二甲氧基苯乙胺、2,5-二甲氧基 -4-碘苯乙胺、2,5-二甲氧基-4-硝基苯乙胺、2-(2,5-二甲氧基-4-丙基苯基)乙胺、 2,5-二甲氧基-4-乙基硫基苯乙胺、2-[2,5-二甲氧基-4-(2-氟乙基硫基)苯基]乙胺、2,5-二甲氧基-4-异丙基硫基苯乙胺、2,5-二甲氧基-4-正丙基硫基苯乙胺、 2-[4-[(环丙基甲基)硫基]-2,5-二甲氧基苯基]乙胺、2-[4-(丁基硫基)-2,5-二甲氧基苯基]乙胺、6-羟基多巴胺、多巴胺、肾上腺素、麦司卡林(mescaline)、间章胺(meta-octopamine)、间酪胺(meta-tyramine)、哌甲酯、n-甲基苯乙胺、去甲肾上腺素、对章胺(para-octopamine)、对酪胺(para-tyramine)、苯丁胺、去氧肾上腺素、沙丁胺醇(salbutamol)和β-甲基苯乙胺，及其盐、水合物和溶剂化物。

术语“赛洛西宾(psilocybin)”是指磷酸二氢[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-4-基]酯，及其盐、水合物和溶剂化物。

术语“合成代谢类固醇”包括但不限于以下化合物及其盐、水合物和溶剂化物：1-雄烯二醇(1-androstenediol)、雄烯二醇、1-雄烯二酮1-androstenedione、雄烯二酮、勃雄二醇(bolandiol)、(bolasterone)、勃拉睾酮(boldenone)、1,4- 雄二烯-3,17-二酮(boldione)、卡芦睾酮(calusterone)、氯司替勃(clostebol)、达那唑(danazol)、脱氢氯甲基睾酮(dehydrochlormethyltestosterone)、去氧甲基睾酮(desoxymethyltestosterone)、双氢睾酮(dihydrotestosterone)、屈他雄酮(drostanolone)、乙雌烯醇(ethylestrenol)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、甲酰勃龙(formebolone)、夫拉扎勃(furazabol)、孕三烯酮(gestrinone)、4-羟睾酮 (4-hydroxytestosterone)、美雄诺龙(mestanolone)、美睾酮(mesterolone)、美替诺龙(metenolone)、羟甲基二烯酮(methandienone)、美雄醇(methandriol)、 2α,17α-二甲基-5α-雄烷-3-酮-17β-醇(methasterone)、17α-甲基-17β-羟基雌-4,9- 二烯-3-酮(methyldienolone)、甲基-1-睾酮(methyl-1-testosterone)、甲诺酮(methylnortestosterone)、甲睾酮(methyltestosterone)、美曲勃龙(metribolone)、米勃酮(mibolerone)、诺龙(nandrolone)、19-去甲雄烯酮 (19-norandrostenedione)、诺勃酮(norboletone)、诺司替勃(norclostebol)、诺乙雄龙(norethandrolone)、羟勃龙(oxabolone)、氧雄龙(oxandrolone)、羟甲睾酮 (oxymesterone)、羟甲烯龙(oxymetholone)、普拉睾酮(prasterone)、普罗斯它诺唑(prostanozol)、奎勃龙(quinbolone)、司坦唑醇(stanozolol)、司腾勃龙 (stenbolone)、1-睾酮(1-testosterone)、睾酮、四氢孕三烯酮(tetrahydrogestrinone) 和群勃龙(trenbolone)。

本申请使用的术语“大于”与符号>可互换使用，并且术语“小于”与符号< 可互换使用。同样，术语小于或等于可与符号≤可互换使用并且术语大于或等于与符号≥可互换使用。

当在本申请公开的方法中使用整数时，可在整数之前插入术语“约”。例如，术语“大于29kg/m²”可用“大于约29kg/m²”代替。

本说明书中使用的以下缩写通常旨在具有如下所述的含义，除了其使用的上下文另有指定。

在整个说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”或变型诸如“包含”或“含有”将被理解为暗示涵盖所述的步骤或要素或整数或者步骤或要素或整数的组，但不排除任何其它步骤或要素或整数或者要素或整数的组。

在整个说明书中，除非另有特别说明或上下文另外要求，否则提及单个步骤、物质组合物、步骤的组或物质组合物的组应当包括一个和多个(即，一个或多个)那些步骤、物质组合物、步骤的组或物质组合物的组。

除非另有明确说明，否则本申请所述的每个实施方案都应加以必要的修改而适用于每个和所有其它实施方案。

本领域技术人员将会理解，除了具体描述的那些之外，本申请所述的发明可进行变化和修改。应当理解，本发明包括所有这些变化和修改。除非另有特别说明，否则本发明还单独或共同地包括本说明书中提及或指示的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及任何和所有组合或任何两个或更多个所述步骤或特征。

本发明的范围不受本申请描述的具体实施方案的限制，其仅仅是用于举例说明的目的。如本申请所述，功能上等同的产品、组合物和方法显然在本发明的范围内。

应当理解，为了清楚起见，在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可在单个实施方案中以组合形式提供。相反地，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可单独地或以任何合适的子组合来提供。例如，描述开具或施用本申请提供的化合物的方法可分成两种方法；一种描述开具本申请提供的化合物而另一种描述施用本申请提供的化合物。另外，例如，可将描述开具本申请提供的化合物的方法和描述施用本申请提供的化合物的单独方法组合成为描述开具和/或施用本申请提供的化合物的单一方法。例如，描述开具或施用本申请提供的化合物的方法可分成两种方法—一种描述开具本申请提供的化合物而另一种描述施用本申请提供的化合物。另外，例如，可将描述开具本申请提供的化合物的方法和描述施用本申请提供的化合物的单独方法组合成为描述开具和/或施用本申请提供的化合物的单一方法。

化合物

一些实施方案包括本申请公开的一种或多种化合物与一种或多种选自以下的减肥药一起/组合的每一种组合：钠/葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT2) 抑制剂、脂肪酶抑制剂、单胺再摄取抑制剂、抗惊厥药、葡萄糖敏化剂、肠促胰岛素模拟物、胰淀素类似物、GLP-1类似物、Y受体肽、5-HT_2C受体激动剂、阿片受体拮抗剂、食欲抑制剂、减食欲剂和激素等，其在本申请中具体公开或在本申请中引用的任何参考文献中具体公开，就如同每个和每一个组合被单独和明确叙述一样。在一些实施方案中，所述减肥药选自达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、依格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)、依帕列净(empagliflozin)、依碳酸瑞格列净(remogliflozinetabonate)、奥利司他(orlistat)、西替司他(cetilistat)、阿拉丙酯、西酞普兰、达泊西汀、艾思西酞普兰、非莫西汀、氟西汀、氟伏沙明、伊福西汀、吲达品、奥米西汀、帕奴拉明、帕罗西汀、吡喃达明、舍曲林、齐美利定、去甲西酞普兰、去甲舍曲林、二去甲西酞普兰、塞罗西汀、氰帕明、利托西汀、芦巴佐咚、曲唑酮、维拉佐酮、沃替西汀、右美沙芬、茶苯海明、苯海拉明、美吡拉敏、吡拉明、美沙酮、右丙氧芬、松叶菊碱、罗克吲哚、氨甲达林、托莫西汀、达来达林、edivoxetine、埃巴西汀、氯他拉明、马吲哚、尼索西汀、瑞波西汀、他洛普仑、他舒普兰、坦达明、维洛沙秦、马普替林、安非他酮、西拉吲哚、马尼法辛、雷达法辛、他喷他多、替尼沙秦、银杏、altropane、 difluoropine、碘苯托烷、伐诺司林、美地沙明、贴梗海棠、贯叶金丝桃素、加贯叶金丝桃素、安非他酮、普拉克索、卡麦角林、文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米那普仑、左米那普仑、比西发定、氨奈普汀、去甲氧哌苯甲醇、右哌甲酯、苯托雷司、二苯基脯氨醇、哌乙酯、芬坎法明、芬咖明、来苯胺、双苯斯酮胺、亚甲基二氧吡咯戊酮、哌甲酯、诺米芬辛、奥索利酸、哌苯甲醇、普罗林坦、吡咯戊酮、他美曲林、奈福泮、amitifadine、替索芬辛、tedatioxetine、比西发定、布索芬新、二氯芬辛、taxil、naphyrone、贯叶金丝桃素、托吡酯(topiramate)、唑尼沙胺(zonisamide)、二甲双胍(metformin)、阿卡波糖(acarbose)、罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、依泽那太(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、他泊鲁肽(taspoglutide)、奥尼匹肽(obinepitide)、普兰林肽(pramlintide)、肽YY、戊卡色林(vabicaserin)、纳曲酮(naltrexone)、纳洛酮(naloxone)、苯丁胺、安非拉酮(diethylpropion)、羟甲唑啉(oxymetazoline)、苯氟雷司(benfluorex)、白术内酯(butenolide)、去甲伪麻黄碱(cathine)、芬美曲秦(phenmetrazine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、焦谷氨酰-组氨酰-甘氨酸、苯丙胺、苄非他明 (benzphetamine)、右哌甲酯、右苯丙胺(dextroamphetamine)、亚甲基二氧吡咯戊酮、高血糖素(glucagon)、利右苯丙胺(lisdexamfetamine)、甲基苯丙胺、哌甲酯、苯甲曲秦(phendimetrazine)、苯乙胺、咖啡因、溴隐亭(bromocriptine)、麻黄碱、(伪麻黄碱)、利莫纳班(rimonabant)、舒立纳班(surinabant)、米氮平 (mirtazapine)、

MG Plus Protein^TM、胰岛素和瘦素(leptin)及其药学上可接受的盐和组合。

本申请提供的化合物还可包括互变异构形式，诸如酮-烯醇互变异构体等。互变异构体形式可处于平衡状态或通过适当取代在空间上锁定为一种形式。应当理解，各种互变异构形式在本申请提供的化合物的范围内。

应当理解，除非另有说明或显示，否则本申请的化合物代表所有单独的对映异构体及其混合物。

另外，本申请提供的单个化合物和化学品类(包括其异构体、非对映异构体和对映异构体)涵盖所有药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。此外，本申请提供的单个化合物和化学品类的中间异构体涵盖其所有药学上可接受的盐、溶剂化物且具体是水合物。

本申请提供的化合物可根据本领域技术人员使用的相关公开文献操作制备。下文在工作实施例中给出了这些反应的示例性试剂和操作。保护和脱保护可通过本领域通常已知的方法进行(参见例如Greene,T.W.and Wuts,P. G.M.,Protecting Groups in OrganicSynthesis,3^rd Edition,1999[Wiley])。

应当理解，本发明包括本申请公开的每种化合物和通式的每种异构体、每种非对映异构体、每种对映异构体和它们的混合物，正如它们分别以每种手性碳的特定立体化学名称单独公开的那样。单个异构体和对映异构体的分离(诸如，通过手性HPLC、非对映异构体混合物的重结晶等)或单个异构体的选择性合成(诸如，通过对映异构体选择性合成等)可通过应用本领域技术人员公知的各种方法实现。在一些实施方案中，本申请公开的化合物可以作为基本上不含其它立体异构体的立体异构体存在。本申请使用的术语"基本上不含其它立体异构体"是指存在少于10％的其它立体异构体，诸如少于5％的其它立体异构体，诸如少于2％的其它立体异构体，诸如少于2％的其它立体异构体。

本申请还提供化合物，其用于减少食物摄入的方法。

本申请还提供化合物，其用于诱导饱腹感的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗肥胖的方法。

本申请还提供化合物，其用于预防肥胖的方法。

本申请还提供化合物，其用于体重管理。

在一些实施方案中，所述体重管理还包括手术减重操作。

在一些实施方案中，所述体重管理包括体重减轻。

在一些实施方案中，所述体重管理包括维持体重减轻。

在一些实施方案中，所述体重管理还包括低卡路里饮食。

在一些实施方案中，所述体重管理还包括规律的锻炼计划。

在一些实施方案中，所述体重管理还包括低卡路里饮食和规律的锻炼计划。

在一些实施方案中，需要体重管理的个体是初始身体质量指数≥30 kg/m²的肥胖患者。

在一些实施方案中，需要体重管理的个体是在至少一种重量相关性共病症存在的情况下初始身体质量指数≥27kg/m²的超重患者。

在一些实施方案中，所述重量相关性共病症选自：高血压、血脂异常、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。

本申请还提供用于治疗抗精神病药诱导的体重增加的化合物。

本申请还提供化合物，其用于治疗2型糖尿病的方法。

本申请还提供化合物，其与一种或多种2型糖尿病药物组合用于治疗2 型糖尿病的方法。

在一些实施方案中，减少对一种或多种2型糖尿病治疗的需求。

在一些实施方案中，消除对一种或多种2型糖尿病治疗的需求。

本申请还提供化合物，其用于预防2型糖尿病的方法。

在一些实施方案中，减少对其它2型糖尿病治疗的需求。

在一些实施方案中，消除对其它2型糖尿病治疗的需求。

本申请还提供化合物，其用于治疗Prader-Willi综合征的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗成瘾。

本申请还提供化合物，其用于治疗药物和酒精成瘾。

本申请还提供化合物，其用于治疗酒精成瘾。

本申请还提供化合物，其用于治疗药物成瘾。

在一些实施方案中，所述药物选自苯丙胺、经取代的苯丙胺苯并二氮杂

非典型的苯二氮杂

受体配体、大麻、可卡因、右美沙芬、GHB、LSD、氯胺酮、单胺再摄取抑制剂、尼古丁、阿片剂、PCP、经取代的苯乙胺、赛洛西宾和合成代谢类固醇。

在一些实施方案中，所述药物是尼古丁。

在一些实施方案中，所述药物是苯丙胺。

在一些实施方案中，所述药物是经取代的苯丙胺。

在一些实施方案中，所述药物是甲基苯丙胺。

在一些实施方案中，所述药物是苯二氮杂

在一些实施方案中，所述药物是非典型的苯二氮杂

受体配体。

在一些实施方案中，所述药物是大麻。

在一些实施方案中，所述药物是可卡因。

在一些实施方案中，所述药物是右美沙芬。

在一些实施方案中，所述药物是GHB。

在一些实施方案中，所述药物是LSD。

在一些实施方案中，所述药物是氯胺酮。

在一些实施方案中，所述药物是单胺再摄取抑制剂。

在一些实施方案中，所述药物是阿片剂。

在一些实施方案中，所述药物是PCP。

在一些实施方案中，所述药物是经取代的苯乙胺。

在一些实施方案中，所述药物是赛洛西宾。

在一些实施方案中，所述药物是合成代谢类固醇。

本申请还提供化合物，其用于帮助戒烟。

本申请还提供化合物，其用于治疗烟草依赖。

本申请还提供化合物，其用于治疗尼古丁依赖。

本申请还提供化合物，其用于治疗酒精中毒。

本申请还提供化合物，其用于治疗病理性赌博的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗奖励不足综合征的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗性成瘾的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗强迫性谱系障碍的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗冲动控制障碍的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗咬指甲(nail-biting)的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗咬甲癖(onychophagia)的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗睡眠障碍的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗失眠的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗片段化睡眠结构(fragmented sleeparchitecture)的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗干扰慢波睡眠的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗尿失禁的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗精神障碍的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗精神分裂症的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗神经性食欲缺乏的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗暴食症的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗阿尔茨海默病的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗性功能障碍的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗勃起功能障碍的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗癫痫的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗运动障碍的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗帕金森病的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗抗精神病药诱导的运动障碍的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗高血压的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗血脂障碍的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗非酒精性脂肪肝病的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗肥胖相关性肾病的方法。

本申请还提供化合物，其用于治疗睡眠呼吸暂停的方法。

适应症

体重管理

FDA批准用于减肥的BELVIQ在成人中与低卡路里饮食一起使用并且增加慢性体重管理的身体活动，所述成人为：肥胖(BMI为30kg/m²或以上) 或超重(BMI为27kg/m²或更高)，具有至少一种与体重相关的医学状况(例如，高血压、高胆固醇或2型糖尿病)(www.belviq.com)。

在一些实施方案中，需要体重管理的个体是超重的个体。在一些实施方案中，需要体重管理的个体是内脏脂肪含量过多的个体。在一些实施方案中，需要体重管理的个体是肥胖的个体。为了确定个体是否超重或肥胖，可确定个体的体重、身体质量指数(BMI)、腰围或身体脂肪百分比，以确定个体是否满足体重阈值、BMI阈值、腰围阈值或身体脂肪百分比阈值。

体重的确定可通过使用体重的视觉估计，使用重量测量装置(诸如电子计重秤或机械杆秤)来实现。在一些实施方案中，需要体重管理的个体是体重大于约90kg，大于约100kg或大于约110kg的成年男性。在一些实施方案中，需要体重管理的个体是体重大于约80kg，大于约90kg或大于约100 kg的成年女性。在一些实施方案中，所述个体是青春期前个体并且体重大于约30kg，大于约40kg或大于约50kg。

个体是否超重或肥胖可根据其体重(kg)除以身高平方(m²)计算的身体质量指数(BMI)来确定。因此，BMI的单位是kg/m²，并且可计算与在生命的每个十年中最小死亡率相关的BMI范围。根据世界卫生组织(W.H.O.)的分类，超重定义为BMI在25-30kg/m²范围内，肥胖定义为BMI大于30kg/m² (详见W.H.O.BMI分类)。

根据BMI(世界卫生组织)的成人体重不足、超重和肥胖的国际分类

BMI的健康范围以及是否超重或肥胖的其它测量方法也可取决于遗传或种族差异。例如，由于亚洲人群在比高加索人更低的BMI会产生负面健康后果，所以一些国家已经为他们的人群重新定义了肥胖。例如，在日本，将任何大于25的BMI定义为肥胖，而在中国将任何大于28的BMI定义为肥胖。类似地，对于不同的个体人群，可使用不同的体重、腰围或身体脂肪百分比阈值。添加上表中列出的附加截止点(例如23、27.5、32.5和37.5)作为公共卫生行动的点。WHO建议各国应将所有类别用于报告目的，以促进国际比较。

BMI的确定可通过使用BMI的视觉估计，使用高度测量装置(诸如测距仪或高度测量棒(height rod))以及使用重量测量装置(诸如电子计重秤或机械杆秤)来实现。在一些实施方案中，需要体重管理的个体是BMI大于约25 kg/m²，大于约26kg/m²，大于约27kg/m²，大于约28kg/m²，大于约29kg/m²，大于约30kg/m²，大于约31kg/m²，大于约32d kg/m²，大于约33kg/m²，大于约34kg/m²，大于约35kg/m²，大于约36kg/m²，大于约37kg/m²，大于约38kg/m²，大于约39kg/m²，或大于约40kg/m²的成人。在一些实施方案中，所述个体是BMI大于约20kg/m²，大于约21kg/m²，大于约22kg/m²，大于约23kg/m²，大于约24kg/m²，大于约25kg/m²，大于约26kg/m²，大于约27kg/m²，大于约28kg/m²，大于约29kg/m²，大于约30kg/m²，大于约31kg/m²，大于约32kg/m²，大于约33kg/m²，大于约34kg/m²，或大于约35kg/m²的青春期前个体。

腰围的确定可通过使用腰围的视觉估计或者使用腰围测量装置诸如卷尺来实现。

确定个体腰围和身体脂肪百分比的健康范围取决于性别。例如，女性的腰围通常比男性小，因此女性超重或肥胖的腰围阈值较低。另外，女性的身体脂肪百分比通常比男性高，因此女性超重或肥胖的身体脂肪百分比高于男性。此外，BMI的健康范围以及是否超重或肥胖的其它测量可取决于年龄。例如，考虑一个孩子(青春期前的个体)是否超重或肥胖的体重阈值比成人低。

在一些实施方案中，需要体重管理的个体是腰围大于约100cm，大于约110cm，大于约120cm，大于约110cm的成年男性，或腰围大于约80cm，大于约90cm，或大于约100cm成年女性。在一些实施方案中，所述个体是腰围大于约60cm，大于约70cm，或大于约80cm的青春期前个体。

身体脂肪百分比的确定可通过使用身体脂肪百分比的视觉估计或者使用身体脂肪百分比测量装置(诸如生物电阻抗、计算机断层摄影术、磁共振成像、近红外相互作用(interactance)、双能X射线吸光测定法)，使用超声波，使用身体平均密度测量，使用皮褶厚度法或使用身高和周长法来实现。在一些实施方案中，需要体重管理的个体是身体脂肪百分比大于约25％，大于约30％，或大于约35％的成年男性，或身体脂肪百分比大于约30％，大于约 35％，或大于约40％的成年女性。在一些实施方案中，所述个体是身体脂肪百分比大于约30％，大于约35％，或大于约40％的青春期前个体。

在一些实施方案中，修改本申请提供的化合物的施用包括向需要与本申请提供的化合物组合使用的个体开具或施用减肥药或操作。

抗精神病药诱导的体重增加

抗精神病药诱导的体重增加是抗精神病药物的严重副作用，可导致患者的发病率、死亡率和不顺应性增加。尽管抗精神病药物引起的体重增加的潜在机制尚不完全清楚，但是拮抗5-HT_2C受体可能有助于此。动物研究表明，最有可能引起体重增加的药物，氯氮平(clozapine)和奥氮平(olanzapine)对下丘脑的含神经肽Y的神经元具有直接作用；这些神经元介导循环中食欲抑制激素瘦素对控制食物摄入的影响(Association Between Earlyand Rapid Weight Gain and Change in Weight Over One Year of OlanzapineTherapy in Patients with Schizophrenia and Related Disorders；Kinon,B.J.etal.,Journal of Clinical Psychopharmacology(2005),25(3),255-258)。此外，已经在用5-HT_2C受体拮抗剂奥氮平治疗的精神分裂症或相关病症患者中发现显著的总体体重增加(The 5-HT_2C Receptor and Antipsychotic-Induced Weight Gain- Mechanisms andGenetics；Reynolds G.P.et al.；Journal of Psychopharmacology (2006),20(4Suppl),15-8)。因此，5-HT_2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物等可用于治疗抗精神病药诱导的体重增加。

糖尿病

已知5-HT_2C受体激动剂在肥胖和2型糖尿病的鼠模型中显著改善葡萄糖耐量并降低血浆胰岛素，其对摄取行为、能量消耗、运动活性、体重或脂肪量无影响(Serotonin 2CReceptor Agonists Improve Type 2Diabetes via Melanocortin-4Receptor SignalingPathways；Ligang,Z.et al.,Cell Metab.2007 November 7；6(5):398–405)。

作为3期临床试验项目的一部分，BELVIQ在一项随机的、安慰剂对照的、多点双盲试验中评价了604位使用口服高血糖剂治疗的具有控制不良的 2型糖尿病成人(“BLOOM-DM”)。在血糖、血脂和血压家族中，BELVIQ组患者相对于安慰剂在HbA1c和空腹血糖方面取得统计学显著改善。相比于安慰剂组降低0.4％，BELVIQ(10mg BID)患者HbA1c降低0.9％(p<0.0001)，并且相比于安慰剂组降低11.9％，空腹血糖降低27.4％(p<0.001)。在2型糖尿病患者中，在服用BELVIQ的患者中，治疗糖尿病的药物的使用下降，同时具有血糖控制的平均改善。具体而言，BELVIQ组的磺酰脲类和噻唑烷二酮类的平均日剂量下降16-24％，安慰剂组则上升(Effect of Lorcaserin on the Use of Concomitant Medications forDyslipidemia,Hypertension and Type 2 Diabetes during Phase 3Clinical TrialsAssessing Weight Loss in Patients with Type 2Diabetes；Vargas,E.et al.；Abstracts of Papers,Obesity Society 30^th Annual Scientific Meeting,SanAntonio,Texas,Sept.20-24 2012,(2012), 471-P)。在排除糖尿病患者的研究中，如基线稳态模型评估-胰岛素抵抗 (HOMA-IR)值大于1.5所指示，所述人群是胰岛素抵抗的。与安慰剂(+0.6 mg/dL)相比，通过BELVIQ(-0.2mg/dL)使平均空腹血糖在统计学上显著降低，并且BELVIQ引起HbA1c的小但在统计学上显著的降低。在一项研究中，相对于安慰剂(-1.3μIU/mL)，BELVIQ组的空腹胰岛素显著降低(-3.3 μIU/mL)，导致与安慰剂(-0.2)相比，BELVIQ组中胰岛素抵抗(由HOMA-IR 指示)显著改善(-0.4)。因此，本申请提供的化合物可用于预防和治疗2型糖尿病。

Prader-Willi综合征

Prader-Willi综合征(PWS)是由15q11-13号染色体上父系基因表达缺失引起的母体印记型人类病症，其特征在于复杂的表型，包括认知缺陷、婴儿期肌肉张力减退、发育停滞、身材矮小，性腺机能减退和食欲过盛，这可能导致病态肥胖(Goldstone,2004；Nichollsand Knepper,2001)。文献中支持使用 5-HT_2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物治疗PWS(Mice with altered serotonin 2C receptor RNA editing display characteristicsof Prader-Willi syndrome.Morabito,M.V.et al.,Neurobiology of Disease 39 2010)169-180；and Self-injurious behavior and serotonin in Prader-Willisyndrome.Hellings,J.A. and Warnock,J.K.Psychopharmacology bulletin(1994),30(2),245-50)。

物质滥用和其它成瘾

成瘾是大脑奖励(brain reward)、动机、记忆和相关回路(circuitry)的主要慢性疾病。这些回路中的功能障碍导致生物、心理、社会和精神表现。这反映在个体通过物质使用和其它行为病理性追求奖励(reward)和/或救济(relief)。成瘾的特征在于不能始终如一地戒除、行为控制障碍、渴求、对自己的行为和人际关系的重大问题认识减弱和情绪反应失调。像其它慢性疾病一样，成瘾往往涉及复发和缓解的循环。没有治疗或参与恢复活动，成瘾是渐进的并且可导致残疾或过早死亡。

诱发渴求和使用药物以及增加参与其它潜在成瘾行为的频率的外部诱因的力量也是成瘾的特征，其中海马对于先前的欣快或焦虑体验的记忆是重要的，并且其中杏仁核在具有动机集中于选择与这些过去的体验相关的行为方面是重要的。虽然有些人认为成瘾者和不成瘾者之间的差异在于酒精/毒品使用的数量或频率，参与成瘾行为(诸如赌博或消费)，或暴露于其它外部奖励(诸如食物或性)，成瘾的一个特征方面是其中个体对这种暴露、应激源和环境诱因的反应的定性方式(qualitative way)。成瘾者追求物质使用或外部奖励的方式的一个特别的病理方面是，尽管积累了不利的后果，但对于奖励 (例如，酒精和其它药物使用)的专注、痴迷和/或追求仍然存在。作为控制力受损的反映，这些表现可强制或冲动地发生。

5-HT_2C受体的激动剂诸如本申请提供的化合物在物质滥用、成瘾和复发的啮齿动物模型中是有活性的，并且文献中强烈支持这种激动剂通过调节多巴胺功能起作用。

1.吸烟和烟草使用

烟草使用可导致烟草/尼古丁依赖和严重的健康问题。戒烟可显著降低罹患吸烟相关疾病的风险。烟草/尼古丁依赖是一种经常需要反复干预的慢性疾病。

2.药物成瘾

文献中支持使用5-HT_2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物治疗药物成瘾(NovelPharmacotherapeutic Approaches for the Treatment of Drug Addiction andCraving；Heidbreder et al,Current Opinion in Pharmacology(2005),5(1),107-118)。

3.酒精中毒

文献中支持使用5-HT_2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物治疗酒精中毒(AnInvestigation of the Role of 5-HT_2C Receptors in Modifying Ethanol Self-Administration Behaviour；Tomkins et al.Pharmacology,biochemistry,and behavior(2002),71(4),735-44)。

4.病理性赌博

文献中支持使用5-HT_2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物治疗病理性赌博。Marazziti,D.等发现，病理性赌博患者的血小板5-HT转运蛋白最大结合能力显著低于健康受试者。病理性赌博患者在血小板5-HT转运蛋白水平显示出功能障碍，表明5-HT系统参与该疾病。(Decreased Density of the Platelet Serotonin Transporter inPathological Gamblers；Marazziti,D.et al., Neuropsychobiology(2008),57(1-2),38-43.)

5.奖励不足综合征；性成瘾

多巴胺能系统，并且具体是多巴胺D2受体，已经涉及奖励机制。多巴胺(DA)从伏隔核神经元释放并与多巴胺D2受体相互作用时，中脑缘脑区域的神经递质相互作用的净效应诱导“奖励”。“奖励级联”涉及血清素的释放，血清素转而在下丘脑刺激脑啡肽，脑啡肽转而抑制黑质中的GABA，GABA 转而微调在伏隔核或“奖励位点”释放的DA的量。众所周知，在正常情况下，在奖励位点中，DA可保持我们的正常欲求。事实上，DA已经被称为“快乐分子(pleasure molecule)”和/或“抗应激分子(antistress molecule)”。当DA释放至突触中时，其刺激多种DA受体(D1-D5)，导致幸福感增加和应激减轻。文献的共识表明，当可由某些遗传变异(多基因)引起脑奖赏级联的功能障碍时，尤其是DA系统引起低多巴胺能性状时，人脑需要DA修复以便感觉良好。该性状导致多种寻求药物的行为。之所以如此是因为酒精、可卡因、海洛因、大麻、尼古丁和葡萄糖都会引起脑DA的活化和神经元释放，从而治愈异常的渴求。当然，经过十年的研究，我们可以有把握地说，DAD2受体 A1等位基因的携带者具有受损的D2受体。因此，缺乏D2受体会导致个体具有多重成瘾性、冲动性和强迫性行为倾向，诸如严重酒精中毒，使用可卡因、海洛因、大麻和尼古丁，葡萄糖暴食，病理性赌博，性成瘾，ADHD， Tourette综合征，自闭症，慢性暴力，创伤后应激障碍，精神分裂型/回避型集群，品行障碍和反社会行为。为了解释由于多基因和环境刺激(基因多效性)以及由此产生的异常行为导致的奖励级联的崩溃，Blum将这种低多巴胺能性状统一在奖励不足综合征的类目下(Reward Deficiency Syndrome:a Biogenetic Model for the Diagnosis andTreatment of Impulsive,Addictive,and Compulsive Behaviors；Blum K.et al.；Journal of psychoactive drugs(2000),32 Suppl,i-iv,1-112.)。因此，本申请提供的化合物可用于治疗奖励不足综合征，多重成瘾性，冲动性和强迫性行为倾向，诸如严重酒精中毒，使用可卡因、海洛因、大麻和尼古丁，葡萄糖暴食，病理性赌博，性成瘾，ADHD，Tourette综合征，自闭症，慢性暴力，创伤后应激障碍，精神分裂型/回避型集群，品行障碍和反社会行为。在一些实施方案中，本申请提供的化合物可用于治疗性成瘾。

强迫性谱系障碍；冲动控制障碍；咬甲癖

强迫性谱系障碍(OCSD)是一组与强迫症(OCD)相关的具有现象学和病因学相似性的疾病，越来越多地被人们所认识。血清素再摄取抑制剂(SRI) 已经显示出作为针对身体畸形恐惧症、疑病症、咬甲癖和心理性苛责 (psychogenic excoriation)的一线、短期治疗的益处，在拔毛发癖、病理性赌博和强迫性购买中具有一些益处。(Obsessive-CompulsiveSpectrum Disorders: a Review of the Evidence-Based Treatments.Ravindran A.V.,et al.,Canadian journal of psychiatry,(2009),54(5),331-43)。此外，通过给予血清素再摄取抑制剂诸如氯米帕明、氟伏沙明、氟西汀、齐美利定和舍曲林或其盐治疗冲动控制障碍诸如拔毛发癖(拔毛)、病理性赌博、纵火癖、盗窃癖和间歇性爆发性障碍以及咬指甲。使用氯米帕明在5周的试验中观察到显著的改善(Method of Treating Trichotillomaniaand Onychophagia,Swedo,S.E.et al.,PCT Int. Appl.(1992),WO 9218005A119921029)。因此，本申请提供的化合物可用于治疗身体畸形恐惧症、疑病症、咬甲癖、心理性苛责、拔毛癖、病理性赌博、强迫性购买、纵火癖、盗窃癖和间歇性爆发性障碍。在一些实施方案中，本申请提供的化合物可用于治疗咬甲癖。

睡眠

文献中支持使用5-HT_2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物治疗失眠，增加慢波睡眠，睡眠巩固和治疗片段化睡眠结构。(The Role of Dorsal Raphe NucleusSerotonergic and Non-Serotonergic Neurons,and of their Receptors,inRegulating Waking and Rapid Eye Movement(REM)Sleep；Monti, J.M.；Sleep medicinereviews(2010),14(5),319-27)。此外，5-HT_2C受体敲除小鼠比野生型展现出更多的觉醒和更少的慢波睡眠(Serotonin 1B and 2C Receptor Interactions in the Modulation ofFeeding Behaviour in the Mouse； Dalton,G.L.et al.,Psychopharmacology(2006),185(1),45-57)。然而，已显示 5-HT_2C受体激动剂m-氯苯基哌嗪(mCPP)减少人的慢波睡眠(Decreased Tryptophan Availability but Normal Post-Synaptic 5-HT2C ReceptorSensitivity in Chronic Fatigue Syndrome；Vassallo,C.M.et al.,Psychologicalmedicine(2001),31(4),585-91)。

尿失禁

血清素能系统已广泛涉及膀胱功能的控制。已经证明，兔中表达5-HT₃和5-HT₄受体的神经节前纤维和神经节血清素能神经元及表达5-HT₁和 5-HT₂受体的效应器平滑肌细胞积极参与膀胱收缩活动的调节(Role of Serotonin Receptors in Regulation ofContractile Activity of Urinary Bladder in Rabbits；Lychkova,A.E.and Pavone,L.M.,Urology 2013Mar；81(3):696)。此外，在文献中支持使用5-HT_2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物治疗尿失禁(Discovery of a Novel Azepine Series of Potent andSelective 5-HT_2C Agonists as Potential Treatments for Urinary Incontinence；Brennan et al.； Bioorganic&medicinal chemistry letters(2009),19(17),4999-5003)。

精神障碍

文献中支持使用5-HT_2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物及其前药治疗精神障碍(5-HT_2C Receptor Agonists as an Innovative Approach for PsychiatricDisorders；Rosenzweig-Lipson et al.,Drug news&perspectives (2007),20(9),565-71；and Naughton et al.,Human Psychopharmacology(2000), 15(6),397-415)。

1.精神分裂症

5-HT_2C受体是一种高度复杂、高度受调节的受体，其广泛分布于整个脑中。5-HT_2C受体偶联于多个信号转导途径，导致许多细胞内信号传导分子的接合(engagement)。此外，存在多个5-HT_2C受体的等位基因变体，并且该受体在编码区受到RNA编辑。该受体的复杂性进一步被表明利用激动剂或拮抗剂治疗精神分裂症的研究所强调。来自神经化学、电生理学和行为学视角的5-HT_2C激动剂的临床前概况表明抗精神病药物样功效，没有锥体外系症状或体重增加。最近，选择性5-HT_2C激动剂戊卡色林在精神分裂症患者的 II期临床试验中显示出无体重增加和锥体外系副作用倾向低的临床功效。这些数据是非常令人鼓舞的，并且表明本申请提供的化合物可用于治疗精神障碍，诸如精神分裂症(5-HT_2C Agonists asTherapeutics for the Treatment of Schizophrenia.Rosenzweig-Lipson,S.et al.,Handbook of Experimental Pharmacology(2012),213(Novel AntischizophreniaTreatments),147-165)。

2.进食障碍

5-HT_2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物可用于治疗饮食失调个体的精神病症状和行为，诸如但不限于神经性食欲缺乏和暴食症。具有神经性食欲缺乏的个体经常表现出社会孤立。厌食个体往往表现为抑郁、焦虑、痴迷、完美主义性状、僵化的认知风格以及性无兴趣的症状。其它进食障碍包括神经性食欲缺乏、暴食症、过胖暴食症(强迫性进食)和ED-NOS(即，没有特别规定的进食障碍-官方诊断)。诊断为ED-NOS的个体具有非典型的进食障碍，包括个体满足所有诊断标准除了几个具体诊断标准之外的情况。个体在食物和体重方面正在进行的行为既不正常也不健康。

阿尔茨海默病

5-HT_2C受体在阿尔茨海默病(AD)中发挥作用。目前开具的AD的治疗剂是通过抑制乙酰胆碱酯酶作用的拟胆碱剂。由此产生的效应是乙酰胆碱水平的增加，其适度改善具有AD的患者的神经功能和认知。尽管胆碱能脑神经元的功能障碍是AD的早期表现，但用这些药剂减缓疾病进展的尝试仅仅取得了适度的成功，这可能是因为可施用的剂量受到外周胆碱能副作用的限制，诸如震颤、恶心、呕吐、口干。另外，随着AD进展，由于持续的胆碱能神经元丢失，这些药剂倾向于失去效力。

因此，需要在AD中具有有益作用的药剂，特别是通过改善认知并减缓或抑制疾病进展来缓解症状，而没有现有疗法所观察到的副作用。因此，专门在脑中表达的血清素5-HT_2C受体是有吸引力的靶标，并且5-HT_2C受体的激动剂诸如本申请提供的化合物可用于治疗AD。

性功能障碍；勃起功能障碍

另一种可能与5-HT_2C受体的功能有关的疾病、病症或病状是勃起功能障碍(ED)。勃起功能障碍是不能达到或维持性交、射精或两者兼有的足够坚硬的勃起。在美国估计有二千万至三千万人在他们生活的某个时候有这样的状况。该病的患病率随着年龄增加而增加。5％40岁的男性报告有ED。这个比例在65岁时增加到15％-25％，在75岁时增加到55％。

勃起功能障碍可能是由许多不同的问题造成的。这些包括欲望或性欲的丧失、不能维持勃起、早发性射精、缺少精液分泌及不能达到性高潮。通常，一个以上的这些问题会同时出现。所述状况可能继发于其它疾病状态(通常是慢性疾病)，泌尿生殖系统或内分泌系统的特定疾病的结果，继发于用药理学药剂(例如抗高血压药物、抗抑郁药物、抗精神病药物等)的治疗或精神病问题的结果。勃起功能障碍，当是器质性时，主要是由于与动脉粥样硬化、糖尿病和高血压相关的血管不规则性(vascular irregularities)。

有证据表明血清素5-HT_2C激动剂用于治疗男性和女性的性功能障碍。血清素5-HT_2C受体涉及感觉信息的加工和整合、中枢单胺能系统的调节和神经内分泌反应的调节、焦虑、摄食行为和脑脊髓液产生(Tecott,L.H.,et al. Nature 374:542-546(1995))。另外，血清素5-HT_2C受体参与介导大鼠、猴和人的阴茎勃起。因此，本申请提供的化合物可用于治疗性功能障碍和勃起功能障碍。

癫痫发作病症(Seizure Disorders)

证据表明单胺、去甲肾上腺素和血清素在癫痫发作病症的病理生理学中的作用(Electrophysiological Assessment of Monoamine Synaptic Function in NeuronalCircuits of Seizure Susceptible Brains；Waterhouse,B.D.；Life Sciences(1986),39(9),807-18)。因此，5-HT_2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物可用于治疗癫痫发作病症。

癫痫(Epilepsy)是偶发性脑功能障碍的综合征，其特征在于复发性不可预知的自发性癫痫发作。小脑功能障碍是公认的颞叶癫痫的并发症，与癫痫发作产生、运动缺陷和记忆损害有关。已知血清素通过5-HT_2C受体对小脑功能发挥调节作用。(Down-regulation ofCerebellar 5-HT_2C Receptors in Pilocarpine-Induced Epilepsy in Rats:Therapeutic Role of Bacopa monnieri Extract；Krishnakumar,A.et al.,Journal ofthe Neurological Sciences(2009), 284(1-2),124-128)。缺乏功能性5-HT_2C受体的突变小鼠也容易从癫痫发作中自发性死亡(Eating Disorder and Epilepsy in Mice Lacking5-HT_2C Serotonin Receptors；Tecott,L.H.et al.,Nature.1995Apr 6；374(6522):542-6)。此外，在选择性血清素再摄取抑制剂西酞普兰作为具有控制不佳的癫痫的非抑郁患者的添加治疗的初步试验中，中位癫痫发作频率下降了55.6％(The Anticonvulsant Effectof Citalopram as an Indirect Evidence of Serotonergic Impairment in HumanEpileptogenesis；Favale,E.et al.,Seizure.2003 Jul；12(5):316-8)。因此，5-HT_2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物可用于治疗癫痫。例如，5-HT_2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物可用于治疗广泛性非惊厥性癫痫、广泛性惊厥性癫痫、复合性部分性癫痫持续状态、癫痫小发作状态、癫痫持续状态、具有或不具有意识损害的部分性癫痫、婴儿癫痫发作或部分性癫痫持续状态。

Dravet综合症，也被称为婴幼儿严重肌阵挛癫痫(SMEI)，是儿童对标准抗癫痫药物无反应的儿童癫痫的灾难性形式。平均死亡年龄是4-6岁。如果患者生存超过该年龄，则他们可能会智力迟钝。来自二十年以上案例研究的数据表明，施用低剂量的间接作用血清素激动剂芬氟拉明阻止患有Dravet 综合征的患者发作(fitting)。因此，5-HT_2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物可用于治疗Dravet综合征。

Lennox-Gastaut综合征(也称为Lennox综合征)是一种难治性形式的儿童期发作性癫痫，最常出现于生命的第二年和第六年之间，并且其特征在于癫痫发作频繁和癫痫发作类型不同。West综合征是少见至罕见的癫痫症，其特征在于癫痫发作频繁和癫痫发作类型不同。癫痫持续状态(SE)是一种威胁生命的状态，其中脑处于持续性癫痫发作状态。定义各不相同，但传统上定义为持续时间超过30分钟的连续不间断癫痫发作，或癫痫发作之间没有恢复意识复发性癫痫不超过30分钟(或医疗干预时间短)。其它类型的癫痫发作可能导致混乱、胃部不适或情感抑郁。向患有Lennox-Gastaut综合征的患者施用芬氟拉明显示治疗期间癫痫发作频率降低三分之二。因此，5-HT_2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物可用于治疗Lennox-Gastaut综合征。

运动障碍

基底神经节是脊椎动物脑中高度相互关联的一组皮质下核，不仅在运动的控制方面，而且在一些认知和行为功能方面发挥关键作用。最近的若干研究强调中枢神经系统(CNS)中的血清素能途径密切参与基底神经节的调节和人非自主运动障碍的病理生理学。这些观察结果得到解剖学证据支持，其证明基底神经节的大的血清素能神经分布。事实上，血清素能末梢已被报道与纹状体、苍白球、下丘脑和黑质中含有多巴胺(DA)的神经元和含γ-氨基丁酸 (GABA)的神经元发生突触接触。这些脑区域含有最高浓度的血清素(5-HT)，其中黑质下网状部分接受最大输入。此外，在这些结构中，已经揭示5-HT 不同受体亚型的高表达(Serotonin Involvement in the Basal Ganglia Pathophysiology:Could the5-HT_2C Receptor be a New Target for Therapeutic Strategies？Di Giovanni,G.etal.,Current medicinal Chemistry(2006),13(25), 3069-81)。因此，5-HT_2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物可用于治疗运动障碍。在一些实施方案中，本申请提供的化合物可用于治疗帕金森病。在一些实施方案中，本申请提供的化合物可用于治疗与抗精神病药物使用有关的运动障碍。

高血压

在没有2型糖尿病的患者的临床试验中，2.2％的患者(BELVIQ)和1.7％的患者(安慰剂)降低抗高血压药物的总日剂量，而分别有2.2％和3.0％增加总日剂量。在没有2型糖尿病的患者中，与用BELVIQ治疗的患者相比，数量更多的用安慰剂治疗的患者启动了血脂障碍和高血压疗法。在具有2型糖尿病的患者中，8.2％的患者(BELVIQ)和6.0％的患者(安慰剂)降低抗高血压药物的总日剂量，而分别有6.6％和6.3％增加总日剂量(Effect ofLorcaserin on the Use of Concomitant Medications for Dyslipidemia,Hypertension and Type 2 Diabetes during Phase 3Clinical Trials AssessingWeight Loss in Patients with Type 2Diabetes；Vargas,E.et al.；Abstracts ofPapers,Obesity Society 30^th Annual Scientific Meeting,San Antonio,Texas,Sept.20-24 2012,(2012), 471-P)。因此，5-HT_2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物可用于治疗高血压。

血脂障碍

在没有2型糖尿病的患者的临床试验中，1.3％的患者(BELVIQ)和0.7％的患者(安慰剂)降低用于治疗血脂障碍的药物的总日剂量；试验期间分别有 2.6％和3.4％增加这些药物的使用。在没有2型糖尿病的患者中，与用BELVIQ 治疗的患者相比，数量更多的用安慰剂治疗的患者启动了血脂障碍和高血压疗法。在具有2型糖尿病的患者中，5.5％的患者(BELVIQ BID)和2.4％的患者(安慰剂)降低用于治疗血脂障碍的药物的总日剂量；试验期间分别有3.1％和6.7％增加这些药物的使用。(Effect of Lorcaserin on the Use ofConcomitant Medications for Dyslipidemia,Hypertension and Type 2Diabetesduring Phase 3 Clinical Trials Assessing Weight Loss in Patients with Type2Diabetes；Vargas,E. et al.；Abstracts of Papers,Obesity Society 30^th AnnualScientific Meeting,San Antonio,Texas,Sept.20-24 2012,(2012),471-P)。因此，5-HT_2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物可用于治疗血脂障碍。

非酒精性脂肪肝病

非酒精性脂肪肝病包括一系列的肝脏疾病。目前在高达31％的成人和 16％的儿童中发现简单脂肪变性或脂肪肝。脂肪变性患者中约5％会发展非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，其中脂肪变性伴有炎症和纤维化。高达25％的 NASH患者会进展为肝硬化。在美国，NASH是肝脏移植的第三大指征，并且如果目前的趋势持续下去，将会成为最常见的指征。因此，理解其发病机制和治疗至关重要。通过减少卡路里摄入和增加身体活动来总体减少体重是当前NASH治疗的主流(Dietary Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis；Perito,E.R.,et al.；Disclosures Curr Opin Gastroenterol,2013；29(2):170-176)。因此，凭借其减少食物摄取和诱导饱腹感的能力，5-HT_2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物可用于治疗非酒精性脂肪肝病。

肥胖相关性肾病

肥胖被确定为糖尿病、高血压和心血管疾病增加的重要贡献者，所有这些都可促进慢性肾脏疾病。最近，人们越来越认识到，即使没有这些风险，肥胖本身也会显著增加慢性肾脏疾病并加速其进展。(Dietary Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis；Perito,E.R.,et al.；Disclosures Curr Opin Gastroenterol,2013；29(2):170-176)。因此，凭借其治疗肥胖的能力，5-HT_2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物可用于治疗肥胖相关性肾病。

儿茶酚胺抑制

向个体施用本申请提供的化合物引起个体的去甲肾上腺素水平降低而不依赖于体重减轻。5-HT_2C受体激动剂诸如本申请提供的化合物可用于治疗通过降低个体去甲肾上腺素水平而改善的病症，其中所述病症包括但不限于高去甲肾上腺素血症(hypernorepinephrinemia)、心肌病、心脏肥大、心肌梗死后重塑中的心肌细胞肥大、心率升高、血管收缩、急性肺血管收缩、高血压、心力衰竭、中风后心功能障碍、心律失常、代谢综合征、脂质代谢异常、高热、Cushing综合征、嗜铬细胞瘤、癫痫、阻塞性睡眠呼吸暂停、失眠、青光眼、骨关节炎、类风湿性关节炎和哮喘。

本申请还提供一种在尝试停止或减少使用烟草制品的个体中帮助停止或减少使用烟草制品的方法，所述方法包括以下步骤：向所述个体开具和/ 或施用有效量的本申请提供的化合物。在一些实施方案中，帮助停止使用烟草制品是帮助戒烟，并且尝试停止使用烟草制品的个体是尝试停止吸烟的个体。

本申请还提供帮助停止使用烟草制品和防止相关体重增加的方法，所述方法包括以下步骤：向尝试停止使用烟草制品的个体开具和/或施用有效量的本申请提供的化合物。在一些实施方案中，帮助停止使用烟草制品是帮助戒烟，并且尝试停止使用烟草制品的个体是尝试停止吸烟的个体。

本申请还提供一种在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率的方法，所述方法包括以下步骤：向所述个体开具和/或施用有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供一种在尝试停止使用尼古丁的个体中减少复发使用尼古丁的可能性的方法，所述方法包括以下步骤：

向所述个体开具和/或施用有效量的本申请提供的化合物。

与尼古丁成瘾和戒烟有关的方法

选择初始的个体BMI≥27kg/m²；和

向个体开具和/或施用有效量的选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物持续至少一年。

向个体施用选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物；

在所述施用期间监测个体BMI；和

向初始BMI≤25kg/m²的个体施用选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物；

在所述施用期间监测个体体重；和

在一些实施方案中，如果在所述施用期间个体的体重下降超过约2％，则停止所述施用。在一些实施方案中，如果在所述施用期间个体的体重下降超过约3％，则停止所述施用。在一些实施方案中，如果在所述施用期间个体的体重下降超过约4％，则停止所述施用。在一些实施方案中，如果在所述施用期间个体的体重下降超过约5％，则停止所述施用。

在所述施用期间监测个体体重；和

在一些实施方案中，所述化合物可用作戒烟治疗的辅助剂。在一些实施方案中，所述化合物可用作停止吸烟的辅助剂。在一些实施方案中，所述化合物可用作戒烟治疗和预防相关的体重增加的辅助剂。在一些实施方案中，所述化合物用作戒烟的体重中性干预。在一些实施方案中，体重增加发生在戒烟期间。在一些实施方案中，体重增加发生在戒烟后。

涉及戒烟或停止或减少使用烟草制品的本发明的任何实施方案可适用于停止或减少使用来自任何和所有来源或任何个体来源的尼古丁施用，包括烟草制品(或其具体实例)、烟草替代疗法(或其具体实例)和/或任何电子尼古丁递送系统(例如，电子香烟或个人蒸发器)。本发明具体包括所有这样的实施方案。

在一些实施方案中，在施用选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物之前，所述个体每天吸≥10只烟。在一些实施方案中，在施用选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物之前，所述个体每天吸 11-20只烟。在一些实施方案中，在施用选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物之前，所述个体每天吸21-30只烟。在一些实施方案中，在施用选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物之前，所述个体每天吸≥31只烟。

在一些实施方案中，所述个体具有选自以下之一的初始BMI：≥24 kg/m²、≥23kg/m²、≥22.5kg/m²、≥22kg/m²、≥21kg/m²、≥20kg/m²、≥19 kg/m²或≥18.5kg/m²。在一些实施方案中，在施用之前，所述个体具有≥23 kg/m²的初始BMI。在一些实施方案中，在施用之前，所述个体具有≥22.5 kg/m²的初始BMI。在一些实施方案中，在施用之前，所述个体具有≥22kg/m²的初始BMI。在一些实施方案中，在施用之前，所述个体具有≥18.5kg/m²的初始BMI。在一些实施方案中，在施用之前，所述个体具有≥18kg/m²的初始BMI。在一些实施方案中，在施用之前，所述个体具有≥17.5kg/m²的初始BMI。在一些实施方案中，在施用之前，所述个体具有≥25kg/m²的初始身体质量指数和至少一种重量相关性共病症。

在一些实施方案中，在施用之前，所述个体具有≥27kg/m²的初始身体质量指数。在一些实施方案中，在施用之前，所述个体具有≥27kg/m²的初始身体质量指数和至少一种重量相关性共病症。

在一些实施方案中，所述重量相关性共病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。在一些实施方案中，所述重量相关性共病症选自：高血压、血脂障碍和2型糖尿病。

在一些实施方案中，在施用之前，所述个体具有≥30kg/m²的初始身体质量指数。

在一些实施方案中，在施用之前所述个体的初始BMI是18.5-25kg/m²。

在一些实施方案中，在施用选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物之前所述个体罹患抑郁症。

在一些实施方案中，在施用选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物之前所述个体罹患先前存在的精神疾病。

在一些实施方案中，所述先前存在的精神疾病选自精神分裂症、双相情感障碍或重性抑郁障碍。

在一些实施方案中，基于Fagerstrom评分评估个体的尼古丁依赖。在一些实施方案中，所述个体具有0、1或2的评分。在一些实施方案中，所述个体具有3或4的评分。在一些实施方案中，所述个体具有5的评分。在一些实施方案中，所述个体具有6或7的评分。在一些实施方案中，所述个体具有8、9或10的评分。在一些实施方案中，所述个体具有≥3的评分。在一些实施方案中，所述个体具有≥5的评分。在一些实施方案中，所述个体具有≥6的评分。在一些实施方案中，所述个体具有≥8的评分。

在一些实施方案中，所述个体具有0、1或2的Fagerstrom评分和<25 kg/m²的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有0、1或2的Fagerstrom评分和≥25kg/m²且<30kg/m²的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有0、 1或2的Fagerstrom评分和≥30kg/m²的BMI。

在一些实施方案中，所述个体具有3或4的Fagerstrom评分和<25kg/m²的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有3或4的Fagerstrom评分和≥25 kg/m²且<30kg/m²的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有3或4的 Fagerstrom评分和≥30kg/m²的BMI。

在一些实施方案中，所述个体具有5的Fagerstrom评分和<25kg/m²的 BMI。在一些实施方案中，所述个体具有5的Fagerstrom评分和≥25kg/m²且<30kg/m²的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有5的Fagerstrom评分和≥30kg/m²的BMI。

在一些实施方案中，所述个体具有6或7的Fagerstrom评分和<25kg/m²的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有6或7的Fagerstrom评分和≥25 kg/m²且<30kg/m²的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有6或7的 Fagerstrom评分和≥30kg/m²的BMI。

在一些实施方案中，所述个体具有8、9或10的Fagerstrom评分和<25 kg/m²的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有8、9或10的Fagerstrom 评分和≥25kg/m²且<30kg/m²的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有8、 9或10的Fagerstrom评分和≥30kg/m²的BMI。

在一些实施方案中，所述个体具有≥3的Fagerstrom评分和<25kg/m²的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有≥3的Fagerstrom评分和≥25kg/m²且<30kg/m²的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有≥3的Fagerstrom 评分和≥30kg/m²的BMI。

在一些实施方案中，所述个体具有≥5的Fagerstrom评分和<25kg/m²的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有≥5的Fagerstrom评分和≥25kg/m²且<30kg/m²的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有≥5的Fagerstrom 评分和≥30kg/m²的BMI。

在一些实施方案中，所述个体具有≥6的Fagerstrom评分和<25kg/m²的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有≥6的Fagerstrom评分和≥25kg/m²且<30kg/m²的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有≥6的Fagerstrom 评分和≥30kg/m²的BMI。

在一些实施方案中，所述个体具有的Fagerstrom评分≥8和<25kg/m²的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有的Fagerstrom评分≥8和≥25kg/m²且<30kg/m²的BMI。在一些实施方案中，所述个体具有的Fagerstrom评分≥8和≥30kg/m²的BMI。

在一些实施方案中，问卷用于评价戒烟期间经历的症状，诸如强烈要求吸烟、戒断或增强效果。在一些实施方案中，所述问卷选自：Minnesota尼古丁戒断评分(MNWS)、强烈要求吸烟的简要问卷(QSU-Brief)、McNett应对效能问卷(mCEQ)、三因素饮食问卷(TFEQ)和食物渴求量表(FCI)。

在一些实施方案中，尼古丁依赖、成瘾和/或戒断由使用烟草制品造成。在一些实施方案中，尼古丁依赖、成瘾和/或戒断是由吸烟造成。

在一些实施方案中，尼古丁依赖、成瘾和/或戒断由使用尼古丁替代疗法造成。

在一些实施方案中，所述个体在目标戒烟日首次施用选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物。在一些实施方案中，所述个体在目标戒烟日之前至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、 33、34或35日施用所述化合物。在一些实施方案中，所述个体在目标戒烟日之前至少7日施用所述化合物。在一些实施方案中，所述个体在目标戒烟日之前约7日至约35日施用所述化合物。在一些实施方案中，所述个体在目标戒烟日之前至少14日施用所述化合物。在一些实施方案中，所述个体在目标戒烟日之前约14日至约35日施用所述化合物。

在一些实施方案中，所述个体在治疗的第8至35天之间戒烟。在一些实施方案中，所述个体在治疗的第15至35天之间戒烟。在一些实施方案中，所述个体在治疗的第22至35天之间戒烟。在一些实施方案中，所述个体在治疗的第8天戒烟。在一些实施方案中，所述个体在治疗的第15天戒烟。在一些实施方案中，所述个体在治疗的第22天戒烟。

在一些实施方案中，在施用选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物之前，所述还包括以下步骤：指示个体设定停止吸烟的日期。在一些实施方案中，在设定停止吸烟的日期之前约7天开始施用所述化合物。

在一些实施方案中，在施用选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物之后，所述还包括以下步骤：指示个体设定停止吸烟的日期。在一些实施方案中，设定停止吸烟的日期发生在施用选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物至少7天之后。在一些实施方案中，设定停止吸烟的日期发生在施用化合物35天之前。

在一些实施方案中，所述个体先前尝试停止吸烟，但没有成功停止吸烟。在一些实施方案中，所述个体先前尝试停止吸烟，但随后复发并重新吸烟。

在一些实施方案中，如通过分析来自MPSS测试的数据所测量，所述施用导致耐受戒烟的能力在统计学上显著改善。

在一些实施方案中，在开具和/或施用选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物之前，所述个体已经戒绝使用尼古丁12周。

在一些实施方案中，在开具和/或施用选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物之前，所述个体已经戒绝使用尼古丁24周。

在一些实施方案中，在开具和/或施用选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物之前，所述个体已经戒绝使用尼古丁9个月。

在一些实施方案中，在开具和/或施用选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物之前，所述个体已经戒绝使用尼古丁52周。

在一些实施方案中，戒绝(abstinence)是自我报告的。在一些实施方案中，基于对问卷的回答进行自我报告。在一些实施方案中，所述问卷是尼古丁使用量表。在一些实施方案中，个体自我报告没有吸食任何香烟(甚至是一口)。在一些实施方案中，个体自我报告没有使用任何其它含有尼古丁的产品。在一些实施方案中，个体自我报告没有吸食任何香烟(甚至是一口)并且也没有使用任何其它含有尼古丁的产品。

在一些实施方案中，治疗的持续时间选自：12周、6个月、9个月、1 年、18个月、2年、3年、4年和5年。

在一些实施方案中，选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物施用至少约2周。在一些实施方案中，所述化合物施用至少约4周。在一些实施方案中，所述化合物施用至少约8周。在一些实施方案中，所述化合物施用至少约12周。在一些实施方案中，所述化合物施用至少约6个月。在一些实施方案中，所述化合物施用至少约1年。在一些实施方案中，所述化合物施用至少约2年。在一些实施方案中，所述化合物施用约7周至约 12周。在一些实施方案中，所述化合物施用约12周至约52周。在一些实施方案中，所述化合物施用约6个月至约1年。

在一些实施方案中，所述个体接受第一治疗期的治疗。在一些实施方案中，所述个体接受额外治疗期的治疗，例如，增加长期戒绝的可能性。在一些实施方案中，在第一治疗期期间失败的个体施用选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物，任选与补充剂组合用于第二治疗期。在一些实施方案中，在第一治疗期期间复发的个体施用选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物，任选与补充剂组合用于第二治疗期。在一些实施方案中，在第一治疗期之后复发的个体施用选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物，任选与补充剂组合用于第二治疗期。在一些实施方案中，所述第一治疗期是12周。在一些实施方案中，所述第二治疗期是 12周或更少。在一些实施方案中，所述第二治疗期是12周。在一些实施方案中，所述第二治疗期大于12周。在一些实施方案中，所述第一治疗期是1年。在一些实施方案中，所述第二治疗期是1年或更少。在一些实施方案中，所述第二治疗期是1年。在一些实施方案中，所述第一治疗期长于所述第二治疗期。在一些实施方案中，所述第一治疗期短于所述第二治疗期。在一些实施方案中，所述第一治疗期与所述第二治疗期具有相同的时间长度。

在一些实施方案中，相对于当个体尝试戒烟时通常经历的体重增加或减轻的量测量防止或减少体重增加或诱导体重减轻。在一些实施方案中，相对于当个体尝试用另一种药物戒烟时通常经历的体重增加或减少的量测量防止或减少体重增加或诱导体重减轻。

在一些实施方案中，控制体重增加包括防止体重增加。在一些实施方案中，控制体重增加包括诱导体重减轻。在一些实施方案中，控制体重增加包括诱导体重减轻至少约0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、 5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、 18％、19％或20％。在一些实施方案中，所述体重减轻为至少1％。在一些实施方案中，所述体重减轻为至少1.5％。在一些实施方案中，所述体重减轻为至少约2％。在一些实施方案中，所述体重减轻为至少3％。在一些实施方案中，所述体重减轻为至少4％。在一些实施方案中，所述体重减轻为至少5％。在一些实施方案中，控制体重增加包括使BMI下降。在一些实施方案中，控制体重增加包括使身体脂肪百分比下降。在一些实施方案中，控制体重增加包括使腰围下降。在一些实施方案中，控制体重增加包括BMI下降至少约0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15、16、17、18、19或20kg/m²。在一些实施方案中， BMI下降至少1kg/m²。在一些实施方案中，BMI下降至少1.5kg/m²。在一些实施方案中，BMI下降至少2kg/m²。在一些实施方案中，BMI下降至少 2.5kg/m²。在一些实施方案中，BMI下降至少5kg/m²。在一些实施方案中， BMI下降至少10kg/m²。在一些实施方案中，控制体重增加包括身体脂肪百分比下降至少约0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、 6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、 19％或20％。在一些实施方案中，身体脂肪百分比下降至少1％。在一些实施方案中，身体脂肪百分比下降至少2.5％。在一些实施方案中，身体脂肪百分比下降至少5％。在一些实施方案中，控制体重增加包括腰围下降至少约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9或10cm。在一些实施方案中，腰围下降至少1cm。在一些实施方案中，腰围下降至少2.5cm. 在一些实施方案中，腰围下降至少5cm。在一些实施方案中，控制体重增加包括体重下降至少约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9 或10kg。在一些实施方案中，体重下降至少1kg。在一些实施方案中，体重下降至少2.5kg。在一些实施方案中，体重下降至少5kg。

在一些实施方案中，个体的BMI成为选自以下之一的BMI：≥18kg/m²、≥17.5kg/m²、≥17kg/m²、≥16kg/m²和≥15kg/m²。

在一些实施方案中，所述体重下降选自以下之一：大于约1.5％、大于约2％、大于约2.5％、大于约3％、大于约3.5％、大于约4％、大于约4.5％和大于约5％。

在一些实施方案中，所述体重下降选自以下之一：大于约1.5kg、大于约2kg、大于约2.5kg、大于约3kg、大于约3.5kg、大于约4kg、大于约 4.5kg和大于约5kg。

在一些实施方案中，需要治疗的个体具有选自以下的BMI：≥25kg/m²、≥24kg/m²、≥23kg/m²、≥22kg/m²、≥21kg/m²、≥20kg/m²、≥19kg/m²和≥ 18.5kg/m²。在一些实施方案中，BMI下降不大于约0.25、0.5、1、1.5、2、 2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14,15、16、17、 18、19或20kg/m²。在一些实施方案中，BMI下降不大于1kg/m²。在一些实施方案中，BMI下降不大于1.5kg/m²。在一些实施方案中，BMI下降不大于2kg/m²。在一些实施方案中，BMI下降不大于2.5kg/m²。在一些实施方案中，BMI下降不大于5kg/m²。在一些实施方案中，BMI下降不大于10 kg/m²。在一些实施方案中，身体脂肪百分比下降不大于约0.5％、1％、1.5％、 2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、 12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％。在一些实施方案中，身体脂肪百分比下降不大于1％。在一些实施方案中，身体脂肪百分比下降不大于2.5％。在一些实施方案中，身体脂肪百分比下降不大于5％。在一些实施方案中，腰围下降不大于约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、 5、6、7、8、9或10cm。在一些实施方案中，腰围下降不大于1cm。在一些实施方案中，腰围下降不大于2.5cm.在一些实施方案中，腰围下降不大于5cm。在一些实施方案中，体重下降不大于约0.5、1、1.5、2、2.5、3、 3.5、4、4.5、5、6、7、8、9或10kg。在一些实施方案中，体重下降不大于1kg。在一些实施方案中，体重下降不大于2.5kg。在一些实施方案中，体重下降不大于5kg。

在一些实施方案中，控制体重增加包括保持至少一些体重减轻至少约 12周，至少约6个月，至少约9个月，至少约1年，至少约18个月，或至少约2年。例如，在一些实施方案中，个体在第一治疗期间减轻5kg并且在第二治疗期间保持至少1kg的体重减轻。在一些实施方案中，个体在第一个12周治疗期间减轻3kg，并且在治疗1年后共计减轻5kg。

在一些实施方案中，停止使用选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物。例如，在一些实施方案中，如果个体的BMI变成≤约15kg/m²、≤约15.5kg/m²、≤约16kg/m²、≤约16.5kg/m²、≤约17kg/m²、≤约17.5kg/m²、≤约18kg/m²、≤约18.5kg/m²、≤约19kg/m²、≤约19.5kg/m²≤约20kg/m²、≤约20.5kg/m²、≤约21kg/m²、≤约21.5kg/m²、≤约22kg/m²、≤约22.5kg/m²或≤约23kg/m²，则停止使用选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物。

在一些实施方案中，如本申请所述，作为施用选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物(任选地与至少一种补充剂组合)的结果，所述个体经历一种或多种额外的有益效果。

在一些实施方案中，所述一种或多种额外的有益效果选自体重评估的下降、心血管指征的改善和/或血糖过多的改善。在一些实施方案中，所述一种或多种额外的有益效果选自体重评估的下降、心血管指征的改善和/或脂血症的改善。

在一些实施方案中，所述一种或多种额外的有益效果包括体重评估的下降。在一些实施方案中，所述体重评估的下降包括体重减轻。在一些实施方案中，所述一种或多种额外的有益效果包括饥饿感下降、食物渴求感下降或餐间间隔增加。

在一些实施方案中，所述一种或多种额外的有益效果包括一种或多种心血管指征的改善。在一些实施方案中，所述一种或多种心血管指征的改善包括收缩压和舒张压(分别为SBP和DBP)降低、心率下降、总胆固醇下降、 LDL胆固醇下降、HDL胆固醇下降和/或甘油三酯水平下降。

在一些实施方案中，所述一种或多种额外的有益效果包括SBP降低。在一些实施方案中，没有2型糖尿病的个体的SBP降低是至少约2mmHg。在一些实施方案中，没有2型糖尿病的个体的SBP降低是2-5mmHg。在一些实施方案中，具有2型糖尿病的个体的SBP降低是至少约2mmHg。在一些实施方案中，具有2型糖尿病的个体的SBP降低是约2-5mmHg。在一些实施方案中，具有基线空腹血糖受损的个体的SBP降低是至少约1mmHg。在一些实施方案中，具有基线空腹血糖受损的个体的SBP降低是约1至5 mmHg。

在一些实施方案中，所述一种或多种额外的有益效果包括DBP降低。在一些实施方案中，没有2型糖尿病的个体的DBP降低是至少约1mmHg。在一些实施方案中，没有2型糖尿病的个体的DBP降低是至少约1-5mmHg。在一些实施方案中，具有2型糖尿病的个体的DBP降低是至少约1mmHg。在一些实施方案中，具有2型糖尿病的个体的DBP降低是约1-5mmHg。在一些实施方案中，具有基线空腹血糖受损的个体的DBP降低是至少约1 mmHg。在一些实施方案中，具有基线空腹血糖受损的个体的DBP降低是约 1-5mmHg。

在一些实施方案中，所述一种或多种额外的有益效果包括心率降低。在一些实施方案中，没有2型糖尿病的个体的心率降低是至少约2BPM。在一些实施方案中，没有2型糖尿病的个体的心率降低是约2-5BPM。在一些实施方案中，具有2型糖尿病的个体的心率降低是至少约2BPM。在一些实施方案中，具有2型糖尿病的个体的心率降低是约2-5BPM。在一些实施方案中，具有基线空腹血糖受损的个体的心率降低是至少约2BPM。在一些实施方案中，具有基线空腹血糖受损的个体的心率降低是约2-5BPM。

在一些实施方案中，所述脂血症的改善包括总胆固醇水平下降。在一些实施方案中，没有2型糖尿病的个体的总胆固醇水平下降是至少约1mg/dL。在一些实施方案中，没有2型糖尿病的个体的总胆固醇水平下降是约1.5-2 mg/dL。在一些实施方案中，具有2型糖尿病的个体的总胆固醇水平下降是至少约0.5mg/dL。在一些实施方案中，具有2型糖尿病的个体的总胆固醇水平下降是约0.5-1mg/dL。在一些实施方案中，具有基线空腹血糖受损的个体的总胆固醇水平下降是至少约2mg/dL。在一些实施方案中，具有基线空腹血糖受损的个体的总胆固醇水平下降是约2-3mg/dL。

在一些实施方案中，所述脂血症的改善包括LDL胆固醇水平下降。在一些实施方案中，没有2型糖尿病的个体的LDL胆固醇水平下降是至少约1 mg/dL。在一些实施方案中，没有2型糖尿病的个体的LDL胆固醇水平下降是约1-2mg/dL。在一些实施方案中，具有2型糖尿病的个体的LDL胆固醇水平下降是至少约1mg/dL。在一些实施方案中，具有2型糖尿病的个体的 LDL胆固醇水平下降是约1-1.5mg/dL。在一些实施方案中，具有基线空腹血糖受损的个体的LDL胆固醇水平下降是至少约2mg/dL。在一些实施方案中，具有基线空腹血糖受损的个体的LDL胆固醇水平下降是约2-3mg/dL。

在一些实施方案中，所述脂血症的改善包括HDL胆固醇水平下降。在一些实施方案中，没有2型糖尿病的个体的HDL胆固醇水平下降是至少约 4mg/dL。在一些实施方案中，没有2型糖尿病的个体的HDL胆固醇水平下降是约3-6mg/dL。在一些实施方案中，具有2型糖尿病的个体的HDL胆固醇水平下降是至少约5mg/dL。在一些实施方案中，具有2型糖尿病的个体的HDL胆固醇水平下降是约7-10mg/dL。在一些实施方案中，具有基线空腹血糖受损的个体的HDL胆固醇水平下降是至少约2mg/dL。在一些实施方案中，具有基线空腹血糖受损的个体的HDL胆固醇水平下降是约2-3mg/dL。

在一些实施方案中，所述一种或多种额外的有益效果包括血糖过多的改善。在一些实施方案中，所述血糖过多的改善包括空腹血糖的降低和/或糖基化血红蛋白(A1C)水平的降低。在一些实施方案中，所述血糖过多的改善包括空腹血糖的降低。在一些实施方案中，所述血糖过多的改善包括糖基化血红蛋白(A1C)水平的降低。在一些实施方案中，所述血糖过多的改善包括甘油三酯水平的下降。

本申请提供的化合物可以各种各样的剂型施用。

在一些实施方案中，选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物以适合于口服施用的片剂形式施用。

在一些实施方案中，使用例如本领域已知的技术，将所述活性成分配制成立即释放剂型。在一些实施方案中，使用例如本领域已知的技术，将所述活性成分配制成改良释放剂型。在一些实施方案中，使用例如本领域已知的技术，将所述活性成分配制成持续释放剂型。在一些实施方案中，使用例如本领域已知的技术，将所述活性成分配制成延迟释放剂型。

在一些实施方案中，所述方法包括以一定频率多次施用所述改良释放剂型，其中任何两次顺序施用之间的平均间隔为：至少约24小时；或约24小时。

在一些实施方案中，所述方法包括多次施用所述改良释放剂型，并且所述改良释放剂型每日一次施用。

在一些实施方案中，所述多次施用是：至少约30；至少约180；至少约 365；或至少约730。

组合疗法

一种化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物可作为唯一活性药剂(即，单一疗法)施用，或者其可与一种或多种一起或分开施用的减肥药组合使用。本申请提供用于体重管理，诱导饱腹感，减少食物摄入，帮助戒烟，及用于预防和治疗肥胖、抗精神病药诱导的体重增加、2型糖尿病、 Prader-Willi综合征、烟草依赖、尼古丁依赖、药物成瘾、酒精成瘾、病理性赌博、奖励不足综合征、性成瘾、强迫性谱系障碍、冲动控制障碍、咬指甲、咬甲癖、睡眠障碍、失眠、片段化睡眠结构、干扰慢波睡眠、尿失禁、精神障碍、精神分裂症、神经性食欲缺乏、暴食症、阿尔茨海默病、性功能障碍、勃起功能障碍、癫痫、运动障碍、帕金森病、抗精神病药诱导的运动障碍、高血压、血脂障碍、非酒精性脂肪肝病、肥胖相关性肾病和睡眠呼吸暂停的方法其包括与一种或多种本申请所述的减肥药组合，向有此需要的个体施用治疗有效量的本申请所述的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中减少食物摄入的方法，其包括与一种或多种本申请所述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请所述的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中诱导饱腹感的方法，其包括与一种或多种本申请所述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请所述的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗肥胖的方法，其包括与一种或多种本申请所述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请所述的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中预防肥胖的方法，其包括与一种或多种本申请所述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请所述的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中体重管理的方法，其包括与一种或多种本申请所述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请所述的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中预防2型糖尿病的方法，其包括与一种或多种本申请所述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请所述的化合物。

当本申请公开的化合物作为与减肥药的组合疗法施用时，所述化合物和所述减肥药可配制为在相同时间或不同时间给予的分开的药物组合物；或者本申请公开的化合物和药剂可一起配制为单一单位剂量。

本申请提供本申请所述的化合物，其与减肥药组合用于通过疗法治疗人体或动物体的方法。

本申请还提供本申请所述的化合物，其与减肥药组合用于体重管理，诱导饱腹感，减少食物摄入，帮助戒烟，及用于预防和治疗肥胖、抗精神病药诱导的体重增加、2型糖尿病、Prader-Willi综合征、成瘾、烟草依赖、尼古丁依赖、药物成瘾、酒精成瘾、病理性赌博、奖励不足综合征、性成瘾、强迫性谱系障碍、冲动控制障碍、咬指甲、咬甲癖、睡眠障碍、失眠、片段化睡眠结构、干扰慢波睡眠、尿失禁、精神障碍、精神分裂症、神经性食欲缺乏、暴食症、阿尔茨海默病、性功能障碍、勃起功能障碍、癫痫、运动障碍、帕金森病、抗精神病药诱导的运动障碍、高血压、血脂障碍、非酒精性脂肪肝病、肥胖相关性肾病和睡眠呼吸暂停其包括与一种或多种本申请所述的减肥药组合，向有此需要的个体施用治疗有效量的本申请所述的化合物。

本申请还提供本申请所述的化合物，其与减肥药组合用于在有此需要的个体中减少食物摄入，其包括与一种或多种本申请所述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请所述的化合物。

本申请还提供本申请所述的化合物，其与减肥药组合用于在有此需要的个体中诱导饱腹感，其包括与一种或多种本申请所述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请所述的化合物。

本申请还提供本申请所述的化合物，其与减肥药组合用于在有此需要的个体中治疗肥胖，其包括与一种或多种本申请所述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请所述的化合物。

本申请还提供本申请所述的化合物，其与减肥药组合用于在有此需要的个体中预防肥胖，其包括与一种或多种本申请所述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请所述的化合物。

本申请还提供本申请所述的化合物，其与减肥药组合用于在有此需要的个体中体重管理，其包括与一种或多种本申请所述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请所述的化合物。

本申请还提供本申请所述的化合物，其与减肥药组合用于在有此需要的个体中治疗2型糖尿病，其包括与一种或多种本申请所述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请所述的化合物。

本申请还提供本申请所述的化合物，其与减肥药组合用于在有此需要的个体中预防2型糖尿病，其包括与一种或多种本申请所述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请所述的化合物。

在一些实施方案中，本申请所述的化合物和本申请所述的减肥药同时施用。

在一些实施方案中，本申请所述的化合物和本申请所述的减肥药分开施用。

在一些实施方案中，本申请所述的化合物和本申请所述的减肥药顺序施用。

在一些实施方案中，所述减肥药选自钠/葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT2) 抑制剂、脂肪酶抑制剂、单胺再摄取抑制剂、抗惊厥药、葡萄糖敏化剂、肠促胰岛素模拟物、胰淀素类似物、GLP-1类似物、Y受体肽、5-HT_2C受体激动剂、阿片受体拮抗剂、食欲抑制药、降食欲剂和激素等，其在本申请中具体公开或在本申请中引用的任何参考文献中具体公开，就如同每个和每一个组合被单独和明确叙述一样。在一些实施方案中，所述减肥药选自达格列净、卡格列净、依格列净、托格列净、依帕列净、依碳酸瑞格列净、奥利司他、西替司他、阿拉丙酯、西酞普兰、达泊西汀、艾思西酞普兰、非莫西汀、氟西汀、氟伏沙明、伊福西汀、吲达品、奥米西汀、帕奴拉明、帕罗西汀、吡喃达明、舍曲林、齐美利定、去甲西酞普兰、去甲舍曲林、二去甲西酞普兰、塞罗西汀、氰帕明、利托西汀、芦巴佐咚、曲唑酮、维拉佐酮、沃替西汀、右美沙芬、茶苯海明、苯海拉明、美吡拉敏、吡拉明、美沙酮、右丙氧芬、松叶菊碱、罗克吲哚、氨甲达林、托莫西汀、达来达林、edivoxetine、埃巴西汀、氯他拉明、马吲哚、尼索西汀、瑞波西汀、他洛普仑、他舒普兰、坦达明、维洛沙秦、马普替林、安非他酮、西拉吲哚、马尼法辛、雷达法辛、他喷他多、替尼沙秦、银杏、altropane、difluoropine、碘苯托烷、伐诺司林、美地沙明、贴梗海棠、贯叶金丝桃素、加贯叶金丝桃素、安非他酮、普拉克索、卡麦角林、文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米那普仑、左米那普仑、比西发定、氨奈普汀、去甲氧哌苯甲醇、右哌甲酯、苯托雷司、二苯基脯氨醇、哌乙酯、芬坎法明、芬咖明、来苯胺、双苯斯酮胺、亚甲基二氧吡咯戊酮、哌甲酯、诺米芬辛、奥索利酸、哌苯甲醇、普罗林坦、吡咯戊酮、他美曲林、奈福泮、amitifadine、替索芬辛、tedatioxetine、比西发定、布索芬新、二氯芬辛、taxil、naphyrone、贯叶金丝桃素、托吡酯、唑尼沙胺、二甲双胍、罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、依泽那太、利拉鲁肽、他泊鲁肽、奥尼匹肽、普兰林肽、肽YY、戊卡色林、纳曲酮、纳洛酮、苯丁胺、安非拉酮、羟甲唑啉、苯氟雷司、白术内酯、去甲伪麻黄碱、芬美曲秦、苯丙醇胺、焦谷氨酰-组氨酰-甘氨酸、苯丙胺、苄非他明、右哌甲酯、右苯丙胺、亚甲基二氧吡咯戊酮、高血糖素、利右苯丙胺、甲基苯丙胺、哌甲酯、苯甲曲秦、苯乙胺、咖啡因、溴隐亭、麻黄碱、伪麻黄碱、利莫纳班、舒立纳班、米氮平、

MG Plus Protein^TM、胰岛素和瘦素及其药学上可接受的盐和组合。在一些实施方案中，所述减肥药是苯丁胺。

在一些实施方案中，所述体重管理还包括手术减重操作。

在一些实施方案中，所述体重管理还包括低卡路里饮食。

在一些实施方案中，所述体重管理还包括规律的锻炼计划。

在一些实施方案中，所述个体具有≥25kg/m²的初始身体质量指数。

在一些实施方案中，所述个体具有≥27kg/m²的初始身体质量指数。

在一些实施方案中，所述个体具有至少一种重量相关性共病症。

在一些实施方案中，所述重量相关性共病症选自：高血压、血脂障碍、心血管疾病、葡萄糖耐受不良和睡眠呼吸暂停。

在一些实施方案中，所述重量相关性共病症选自：高血压、血脂障碍和 2型糖尿病。

在一些实施方案中，所述个体具有≥30kg/m²的初始身体质量指数。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗2型糖尿病的方法，其包括与一种或多种本申请所述的减肥药组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请所述的化合物。

代表性方法

本申请提供在有此需要的个体中减少食物摄入的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

在一些实施方案中，所述体重管理还包括手术减重操作。

在一些实施方案中，所述体重管理包括体重减轻。

在一些实施方案中，所述体重管理包括维持体重减轻。

在一些实施方案中，所述体重管理还包括低卡路里饮食。

在一些实施方案中，所述体重管理还包括规律的锻炼计划。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗抗精神病药诱导的体重增加的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗2型糖尿病的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗2型糖尿病的方法，其包括与一种或多种2型糖尿病药物组合，向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中预防2型糖尿病的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗Prader-Willi综合征的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗成瘾的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗药物和酒精成瘾的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗酒精成瘾的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗药物成瘾的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

非典型的苯二氮杂

在一些实施方案中，所述药物是尼古丁。

在一些实施方案中，所述药物是苯丙胺。

在一些实施方案中，所述药物是经取代的苯丙胺。

在一些实施方案中，所述药物是甲基苯丙胺。

在一些实施方案中，所述药物是苯二氮杂

在一些实施方案中，所述药物是非典型的苯二氮杂

受体配体。

在一些实施方案中，所述药物是大麻。

在一些实施方案中，所述药物是可卡因。

在一些实施方案中，所述药物是右美沙芬。

在一些实施方案中，所述药物是右佐匹克隆。

在一些实施方案中，所述药物是GHB。

在一些实施方案中，所述药物是LSD。

在一些实施方案中，所述药物是氯胺酮。

在一些实施方案中，所述药物是单胺再摄取抑制剂。

在一些实施方案中，所述药物是阿片剂。

在一些实施方案中，所述药物是PCP。

在一些实施方案中，所述药物是经取代的苯乙胺。

在一些实施方案中，所述药物是赛洛西宾。

在一些实施方案中，所述药物是合成代谢类固醇。

在一些实施方案中，所述药物是唑吡坦。

本申请还提供在有此需要的个体中帮助戒烟的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗烟草依赖的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗尼古丁依赖的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗酒精中毒的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗病理性赌博的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗奖励不足综合征的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗性成瘾的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗强迫性谱系障碍的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗冲动控制障碍的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗咬指甲的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗咬甲癖的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗睡眠障碍的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗失眠的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗片段化睡眠结构的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗干扰慢波睡眠的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗尿失禁的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗精神障碍的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗精神分裂症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗神经性食欲缺乏的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗暴食症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗性功能障碍的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗勃起功能障碍的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗癫痫发作病症的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗癫痫的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗Dravet综合征的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗Lennox-Gastaut综合征的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗运动障碍的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗帕金森病的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗抗精神病药诱导的运动障碍的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗高血压的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗血脂障碍的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗非酒精性脂肪肝病的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗治疗肥胖相关性肾病的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

本申请还提供在有此需要的个体中治疗睡眠呼吸暂停的方法，其包括向所述个体施用治疗有效量的本申请提供的化合物。

在一些实施方案中，所述体重管理还包括手术减重操作。

在一些实施方案中，所述体重管理包括体重减轻。

在一些实施方案中，所述体重管理包括维持体重减轻。

在一些实施方案中，所述体重管理还包括低卡路里饮食。

在一些实施方案中，所述体重管理还包括规律的锻炼计划。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗抗精神病药诱导的体重增加的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗2型糖尿病的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于与一种或多种2型糖尿病药物组合治疗2型糖尿病的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于预防2型糖尿病的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗Prader-Willi综合征的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗成瘾的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗药物和酒精成瘾的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗酒精成瘾的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗药物成瘾的药物中的用途。

非典型的苯二氮杂

在一些实施方案中，所述药物是尼古丁。

在一些实施方案中，所述药物是苯丙胺。

在一些实施方案中，所述药物是经取代的苯丙胺。

在一些实施方案中，所述药物是甲基苯丙胺。

在一些实施方案中，所述药物是苯二氮杂

在一些实施方案中，所述药物是非典型的苯二氮杂

受体配体。

在一些实施方案中，所述药物是大麻。

在一些实施方案中，所述药物是可卡因。

在一些实施方案中，所述药物是右美沙芬。

在一些实施方案中，所述药物是右佐匹克隆。

在一些实施方案中，所述药物是GHB。

在一些实施方案中，所述药物是LSD。

在一些实施方案中，所述药物是氯胺酮。

在一些实施方案中，所述药物是单胺再摄取抑制剂。

在一些实施方案中，所述药物是阿片剂。

在一些实施方案中，所述药物是PCP。

在一些实施方案中，所述药物是经取代的苯乙胺。

在一些实施方案中，所述药物是赛洛西宾。

在一些实施方案中，所述药物是合成代谢类固醇。

在一些实施方案中，所述药物是唑吡坦。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于帮助戒烟的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗烟草依赖的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗尼古丁依赖的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗酒精中毒的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗病理性赌博的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗奖励不足综合征的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗性成瘾的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗强迫性谱系障碍的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗冲动控制障碍的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗咬指甲的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗咬甲癖的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗失眠的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗片段化睡眠结构的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗干扰慢波睡眠的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗尿失禁的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗精神障碍的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗神经性食欲缺乏的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗暴食症的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗性功能障碍的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗勃起功能障碍的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗癫痫发作病症的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗癫痫的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗Dravet综合征的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗Lennox-Gastaut综合征的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗运动障碍的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗帕金森病的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗抗精神病药诱导的运动障碍的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗高血压的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗血脂障碍的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗非酒精性脂肪肝病的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗肥胖相关性肾病的药物中的用途。

本申请还提供本申请提供的化合物在制备用于治疗睡眠呼吸暂停的药物中的用途。

在一些实施方案中，所述个体还被开具和/或施用补充剂。

本申请还提供一种组合物，其包含选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与至少一种补充剂。

本申请使用的“补充剂”是指补充本申请所述的5-HT_2C激动剂的活性的额外的治疗剂，因为它涉及在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率；在尝试停止或减少使用烟草制品的个体中帮助停止或减少使用烟草制品；帮助戒烟和防止相关的体重增加；在尝试停止吸烟的个体中控制戒烟相关的体重增加；在尝试停止吸烟的个体中减少与戒烟相关的体重增加；在尝试治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断；或在尝试停止使用尼古丁的个体中减少复发使用尼古丁的可能性的方法。在一些实施方案中，“补充剂”不是苯丁胺。

补充剂包括尼古丁替代疗法、抗抑郁药和抗焦虑药，诸如选择性血清素再摄取抑制剂，例如，西酞普兰、艾思西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等。也可使用血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，诸如度洛西汀、文拉法辛等。还可使用去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂，诸如安非他酮。还可使用四环抗抑郁药诸如米氮平；组合型再摄取抑制剂和受体阻断剂诸如曲唑酮、奈法唑酮(nefazodone)、马普替林；三环抗抑郁药，诸如阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平 (doxepin)、丙咪嗪(imipramine)、去甲替林(nortriptyline)、普罗替林(protriptyline) 和曲米帕明(trimipramine)；单胺氧化酶抑制剂，诸如苯乙肼(phenelzine)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、异卡波肼(isocarboxazid)、司来吉兰(selegiline)；苯并二氮杂

类诸如劳拉西泮、氯硝西泮、阿普唑仑和地西泮；血清素1A 受体激动剂诸如丁螺环酮(buspirone)、阿立哌唑(aripiprazole)、喹硫平 (quetiapine)、坦度螺酮(tandospirone)和联苯芦诺(bifeprunox)；和β-肾上腺素能受体阻断剂，诸如普萘洛尔(propranolol)。其它补充剂包括其它药理学药剂诸如UTP、阿米洛利(amiloride)、抗生素、支气管扩张剂、抗炎剂和粘液溶解剂(mucolytic)(例如，n-乙酰基-半胱氨酸)。

在一些实施方案中，所述补充剂选自尼古丁替代疗法。在一些实施方案中，所述尼古丁替代疗法选自尼古丁胶、尼古丁经皮系统、尼古丁锭剂、尼古丁微量片和尼古丁喷雾或吸入剂。在一些实施方案中，所述补充剂是电子香烟。

在一些实施方案中，所述补充剂是尼古丁胶，并且所述组合物是包含选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与尼古丁胶的组合物。

在一些实施方案中，所述补充剂是尼古丁经皮系统，并且所述组合物是包含选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与尼古丁经皮系统的组合物。

在一些实施方案中，所述补充剂是尼古丁锭剂，并且所述组合物是包含选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与尼古丁锭剂的组合物。

在一些实施方案中，所述补充剂是尼古丁微量片，并且所述组合物是包含选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与尼古丁微量片的组合物。

在一些实施方案中，所述补充剂是尼古丁喷雾或吸入剂，并且所述组合物是包含选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与尼古丁喷雾或吸入剂的组合物。

在一些实施方案中，所述补充剂是电子香烟，并且所述组合物是包含选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与电子香烟的组合物。

在一些实施方案中，所述补充剂选自抗抑郁药，并且所述组合物是包含选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与选自抗抑郁药的补充剂的组合物。

在一些实施方案中，所述补充剂是抗抑郁药，并且所述组合物是包含选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与抗抑郁药的组合物。

在一些实施方案中，选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与抗抑郁药配制成固定剂量组合产品。

在一些实施方案中，选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与抗抑郁药配制成共同包装产品。

在一些实施方案中，选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与抗抑郁药配制用于辅助疗法。

在一些实施方案中，所述补充剂是去甲替林，并且所述组合物是包含选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与去甲替林的组合物。

在一些实施方案中，选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与去甲替林配制成固定剂量组合产品。

在一些实施方案中，选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与去甲替林配制成共同包装产品。

在一些实施方案中，选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与去甲替林配制用于辅助疗法。

在一些实施方案中，所述补充剂是去甲替林，并且所述组合物是包含选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与安非他酮的组合物。

在一些实施方案中，选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与安非他酮配制成固定剂量组合产品。

在一些实施方案中，选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与安非他酮配制成共同包装产品。

在一些实施方案中，选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与安非他酮配制用于辅助疗法。

在一些实施方案中，所述补充剂是去甲替林，并且所述组合物是包含选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与可乐定(clonidine)的组合物。

在一些实施方案中，选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与可乐定配制成固定剂量组合产品。

在一些实施方案中，选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与可乐定配制成共同包装产品。

在一些实施方案中，选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与可乐定配制用于辅助疗法。

在一些实施方案中，所述补充剂是去甲替林，并且所述组合物是包含选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与伐尼克兰的组合物。

在一些实施方案中，选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与伐尼克兰配制成固定剂量组合产品。

在一些实施方案中，选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与伐尼克兰配制成共同包装产品。

在一些实施方案中，选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与伐尼克兰配制用于辅助疗法。

在一些实施方案中，所述个体先前经受使用补充剂的治疗。在一些实施方案中，所述个体对于先前使用补充剂的治疗是难治性的。

在一些实施方案中，所述个体先前经受使用尼古丁替代疗法的治疗。在一些实施方案中，所述个体对于先前使用尼古丁替代疗法的治疗是难治性的。

本申请还提供包含选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与至少一种补充剂的组合物，其用于：

在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率；

在尝试停止或减少使用烟草制品的个体中帮助停止或减少使用烟草制品；

帮助戒烟和防止相关的体重增加；

在尝试停止吸烟的个体中控制戒烟相关的体重增加；

在尝试停止吸烟的个体中减少与戒烟相关的体重增加；

在尝试治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断；或

在尝试停止使用尼古丁的个体中减少复发使用尼古丁的可能性。

本申请还提供包含选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与至少一种补充剂的组合物，其用于制备用于以下的药物：

在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率；

帮助戒烟和防止相关的体重增加；

在尝试停止吸烟的个体中控制戒烟相关的体重增加；

在尝试停止吸烟的个体中减少与戒烟相关的体重增加；

本申请还提供包含选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与至少一种补充剂的组合物在制备用于以下的药物中的用途：在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率；在尝试停止或减少使用烟草制品的个体中帮助停止或减少使用烟草制品；帮助戒烟和防止相关的体重增加；在尝试停止吸烟的个体中控制戒烟相关的体重增加；在尝试停止吸烟的个体中减少与戒烟相关的体重增加；在尝试治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断；或在尝试停止使用尼古丁的个体中减少复发使用尼古丁的可能性。

本申请还提供一种包含选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物与至少一种补充剂的组合物的单位剂型。

本申请还提供选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物，其与补充剂组合使用，用于：在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率；在尝试停止或减少使用烟草制品的个体中帮助停止或减少使用烟草制品；帮助戒烟和防止相关的体重增加；在尝试停止吸烟的个体中控制戒烟相关的体重增加；在尝试停止吸烟的个体中减少与戒烟相关的体重增加；在尝试治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断；或在尝试停止使用尼古丁的个体中减少复发使用尼古丁的可能性。

本申请还提供选自尼古丁替代疗法的补充剂，其与选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物组合使用。

本申请还提供补充剂，其与选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物组合使用，用于：在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率；在尝试停止或减少使用烟草制品的个体中帮助停止或减少使用烟草制品；帮助戒烟和防止相关的体重增加；在尝试停止吸烟的个体中控制戒烟相关的体重增加；在尝试停止吸烟的个体中减少与戒烟相关的体重增加；在尝试治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断的个体中治疗尼古丁依赖、成瘾和/或戒断；或在尝试停止使用尼古丁的个体中减少复发使用尼古丁的可能性。

在一些实施方案中，所述化合物配制成立即释放剂型并且所述补充剂也配制成立即释放剂型。在一些实施方案中，所述5-HT_C激动剂配制成立即释放剂型并且所述补充剂配制成改良释放剂型。在一些实施方案中，所述化合物配制成改良释放剂型并且所述补充剂配制成立即释放剂型。在一些实施方案中，选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物配制成改良释放剂型并且所述补充剂也配制成改良释放剂型。

选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物可与本申请鉴定的一种或多种其它补充剂顺序或同时施用。制剂和药理学药剂的量取决于例如使用何种类型的药理学药剂，以及施用的时间表和途径。

补充剂可与选自表A化合物的化合物及其盐、水合物和溶剂化物同时递送，或者可独立施用。补充剂递送可通过本领域已知的任何合适的方法进行，包括口服、吸入、注射等

在一些实施方案中，本申请所述的方法还包括以下步骤：向所述个体提供教育材料和/或咨询。在一些实施方案中，所述咨询涉及戒烟。在一些实施方案中，所述咨询涉及体重管理，包括但不限于关于饮食和锻炼的咨询。在一些实施方案中，所述咨询涉及戒烟和体重管理两者，包括但不限于关于关于饮食和锻炼的咨询。

在一些实施方案中，本申请所述的方法还包括以下步骤：向所述个体提供生化反馈；针灸；催眠；行为干预；支持服务；和/或社会心理治疗。

对于本领域技术人员显而易见的是，本申请所述的剂型可包含作为活性组分的本申请所述的化合物、本申请所述的化合物的药学上可接受的盐、本申请所述的化合物的溶剂化物或水合物，或本申请所述的化合物的药学上可接受的盐的溶剂化物或水合物。此外，本申请所述的化合物及其盐的各种水合物和溶剂化物将发现作为制备药物组合物的中间体的用途。在本申请提及的那些以外的制备和鉴定合适的水合物和溶剂化物的典型操作是本领域技术人员公知的；参见K.J.Guillory,“Generation of Polymorphs,Hydrates,Solvates,and Amorphous Solids,”in:Polymorphism in Pharmaceutical Solids,ed.Harry G.Britain,Vol.95,Marcel Dekker,Inc.,New York,1999的第202-209页。因此，本公开的一个方面涉及施用本申请所述的化合物和/或其药学上可接受的盐的水合物和溶剂化物的方法，其可分离并通过本领域中已知的方法表征，诸如，热重分析(TGA)、TGA-质谱、TGA-红外光谱、粉末X-射线衍射 (XRPD)、Karl Fisher滴定、高分辨X射线衍射等。还有若干商业实体提供快速和有效的服务，以在常规基础上鉴定溶剂化物和水合物。提供这些服务的公司的实例包括Wilmington PharmaTech(Wilmington,DE)、Avantium Technologies(Amsterdam)和Aptuit(Greenwich,CT)。

假多晶现象(PSUEDOPOLYMORPHISM)

多晶现象(Polymorphism)是物质以两种或更多种晶相存在的能力，其在晶格中具有不同的分子排列和/或构象。多晶型物(Polymorph)在液态或气态下显示相同的性质，但是在固态下它们可能表现不同。

除了单组分多晶型物之外，药物还可以盐和其它多组分晶相存在。例如，溶剂化物和水合物可分别含有API主体和作为客体的溶剂或水分子。类似地，当客体化合物在室温是固体时，所得形式通常被称为共晶(cocrystal)。盐、溶剂化物、水合物和共晶也可显示多晶现象。共享相同的API主体但就其客体而言不同的晶相可被称为彼此的假多晶型物(pseudopolymorph)。

溶剂化物在确定的晶格中含有结晶溶剂的分子。其中结晶溶剂是水的溶剂化物被称为水合物。因为水是大气的组成部分，药物的水合物可很容易形成。

最近，245种化合物的多晶型物筛选显示，其中约90％展现出多种固体形式。总体而言，大约一半的化合物是多晶型的，通常具有一至三种形式。约三分之一的化合物形成水合物，并且约三分之一形成溶剂化物。来自64 种化合物的共晶筛选的数据显示，60％形成除水合物或溶剂化物以外的共晶。(G.P.Stahly,Crystal Growth&Design(2007),7(6),1007-1026.)

同位素

本公开内容包括本申请的盐及其结晶形式中出现的所有原子的同位素。同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的那些原子。本发明的一个方面包括本申请的盐及其结晶形式中的一个或多个原子的每一种组合，所述原子被具有相同原子序数但具有不同质量数的原子替换。一个这样的实例是用一种不是最自然丰富的同位素的不同原子，诸如²H或³H(替换¹H)，或¹¹C、¹³C或¹⁴C(替换¹²C)，替换在一种本申请的盐及其结晶形式中发现的最自然丰富的同位素，诸如¹H或¹²C。其中出现这种替换的盐通常被称为同位素标记的。本申请的盐及其晶体形式的同位素标记可使用本领域普通技术人员已知的各种不同的合成方法中的任何一种来完成，并且他们很容易理解进行这种同位素标记所需的合成方法和可用的试剂。

通过一般举例的方式，但不限于此，氢的同位素包括²H(氘)和³H(氚)。碳的同位素包括¹¹C、¹³C和¹⁴C。氮的同位素包括¹³N和¹⁵N。氧同位素包括¹⁵O、¹⁷O和¹⁸C。氟的同位素包括¹⁸F。硫的同位素包括³⁵S。氯的同位素包括³⁶Cl。溴的同位素包括⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br和⁸²Br。碘的同位素包括¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I和¹³¹I。本发明的另一方面包括组合物，诸如在合成，预配制等期间制备的组合物，以及药物组合物，诸如那些为了在哺乳动物中用于治疗一种或多种本申请所述的病症而制备的药物组合物，其包含一种或多种本申请的盐及其晶体形式，其中组合物中天然存在的同位素分布受到干扰。本发明的另一方面包括如本申请所述的包含其盐和晶体形式的组合物和药物组合物，其中所述盐在一个或多个位置上富含与最天然丰富的同位素不同的同位素。可很容易获得方法以测量同位素扰动或富集，诸如质谱，对于作为放射性同位素的同位素，还有其它方法可供使用，诸如与HPLC或GC联用的放射性检测器。

改善吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADMET)性质，同时维持理想的药理学特性是药物开发中的主要挑战。改善ADMET性质的结构改变经常改变先导化合物的药理学。尽管氘取代对ADMET性质的影响是不可预测的，但在选择的情况下，氘可改善化合物的ADMET性质，同时对其药理学的扰动最小。其中氘使得治疗实体得到改善的两个实例是：CTP-347和CTP-354。 CTP-347是帕罗西汀的氘代版本，与临床上用帕罗西汀观察到的基于机制的 CYP2D6失活的可能性降低。CTP-354是一种有前途的临床前γ-氨基丁酸A 受体(GABAA)调节剂(L-838417)的氘代版本，由于不良的药物动力学(PK)性质而未开发。在这两种情况下，氘取代导致改善的ADMET特性，其提供改善的安全性、功效和/或耐受性的潜力，而不显著改变相对于全氢化合物的生化效力和选择性。本申请提供本发明的氘取代的化合物，与相应的全氢化合物相比，其具有改善的ADMET特性和基本相似的生化效能和选择性。

其它效用

本申请提供本申请提供的放射性标记的化合物，不仅用于放射性成像，而且用于体外和体内测定，用于定位和定量组织样品(包括人)中的5-HT_2C受体，并通过放射性标记的化合物的抑制结合用于鉴定5-HT_2C受体配体。本申请还提供包含这种放射性标记的化合物的新颖5-HT_2C受体测定法。

本申请提供的某些同位素标记的化合物可用于化合物和/或底物组织分布测定。在一些实施方案中，放射性核素³H和/或¹⁴C同位素在这些研究中是有用的。此外，用更重的同位素诸如氘(即²H)取代可提供由更高的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)导致的某些治疗优势，因此在某些情况下可能是优选的。通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，通常可通过类似于下文的图和实施例中公开的那些的以下操作制备本申请提供的同位素标记的化合物。其它有用的合成方法将在下文讨论。

将放射性同位素掺入有机化合物中的合成方法适用于本申请提供的化合物并且是本领域公知的。这些合成方法，例如，将放射性水平的氚掺入目标分子中，包括以下：

A.用氚气进行催化还原：该操作通常产生高比放射性产物，并且需要卤代或不饱和的前体。

B.用硼氢化钠[³H]还原：该操作相当便宜，并且需要含有可还原官能团的前体诸如醛、酮、内酯、酯等。

C.用氢化铝锂[³H]还原：该操作提供几乎理论上比放射性的产物。还需要含有可还原官能团的前体，诸如醛、酮、内酯、酯等。

D.氚气暴露标记：该操作涉及在合适催化剂存在的情况下将含有可交换质子的前体暴露于氚气。

E.使用甲基碘[³H]的N-甲基化：通常通过用高比放射性甲基碘(³H)处理适当前体来制备O-甲基或N-甲基(³H)产物。该方法通常允许更高的比放射性，诸如例如约70-90Ci/mmol。

将放射性水平的¹²⁵I掺入目标分子中的合成方法包括：

A.Sandmeyer等反应：该操作将芳基胺或杂芳基胺转化成重氮盐，诸如四氟硼酸重氮盐，随后使用Na¹²⁵I转化成¹²⁵I标记的化合物。Zhu,G-D.及其同事在J.Org.Chem.,2002,67,943-948中报道了一个代表性操作。

B.苯酚邻位¹²⁵碘化：该操作允许在苯酚的邻位掺入¹²⁵I，如Collier,T.L. 及其同事在J.Labelled Compd.Radiopharm.,1999,42,S264-S266中所报道。

C.芳基和杂芳基溴与¹²⁵I交换：该方法通常是一个两步过程。第一步是使用例如Pd催化的反应[例如Pd(Ph₃P)₄]或通过芳基或杂芳基锂，在三烷基锡卤化物或六烷基二锡[例如(CH₃)₃SnSn(CH₃)₃]存在的情况下，将芳基或杂芳基溴转化成相应的三烷基锡中间体。LeBas,M.-D.及其同事在J.Labelled Compd.Radiopharm.2001,44,S280-S282中报道了一种代表性操作。

本申请公开的放射性标记的化合物可用于筛选测定以鉴定/评价化合物。一般而言，可评价新合成或鉴定的化合物(即，测试化合物)降低放射性标记的化合物与5-HT_2C受体结合的能力。测试化合物与本申请公开的放射性标记的化合物竞争结合5-HT_2C受体的能力与其结合亲和力直接相关。

本申请提供的某些经标记的化合物与某些5-HT_2C受体结合。在一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约500μM的IC₅₀。在一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约100μM的IC₅₀。在一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约10μM的IC₅₀。在一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约1μM的IC₅₀。在一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约0.1μM的IC₅₀。在一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约0.01μM的IC₅₀。在一个实施方案中，所述经标记的化合物具有小于约0.005μM的IC₅₀。

对于本领域技术人员而言，尤其基于仔细研究本公开，所公开的受体和方法的其它用途将变得显而易见。

组合物和制剂

制剂可通过任何合适的方法制备，典型地通过将活性化合物与液体或细碎的固体载体或两者以所需的比例均匀混合，然后如果需要，将所得混合物形成为期望的形状。

常规的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、压片润滑剂和崩解剂可用于口服施用的片剂和胶囊。口服施用的液体制剂可以是溶液、乳液、水性或油性混悬液和糖浆的形式。或者，口服制剂可以是干粉形式，其可在使用前用水或其它合适的液体媒介物重构。可向液体制剂中添加额外的添加剂诸如混悬剂或乳化剂、非水性媒介物(包括食用油)、防腐剂及调味剂和着色剂。肠胃外剂型可通过将本申请提供的化合物溶解在合适的液体媒介物中并且在填充和密封合适的小瓶或安瓿之前过滤灭菌溶液来制备。这些仅仅是本领域中制备剂型公知的许多合适方法的几个实例。

本申请提供的化合物可使用本领域技术人员公知的技术配制成药物组合物。在本申请提及的那些之外，合适的药学上可接受的载体是本领域已知的；例如参见Remington,The Science and Practice of Pharmacy,20^th Edition, 2000,Lippincott Williams&Wilkins,(编辑:Gennaro et al.)。

尽管本申请提供的化合物在用于预防或治疗时作为替代用途可作为原料或纯化学品施用，然而优选将化合物或活性成分作为药物制剂或进一步包含药学上可接受的载体的组合物呈现。

药物制剂包括适用于口服、经直肠、经鼻、局部(包括经颊和舌下)、经阴道或肠胃外(包括肌内、皮下和静脉内)施用，或呈适于通过吸入、吹入或通过透皮贴剂施用的形式的那些。透皮贴剂以受控速率分配药物，通过以有效的方式呈现吸收的药物而药物降解最少。典型地，透皮贴剂包含不可渗透的背衬层、单一压敏粘合剂和具有离型膜的可移除保护层。本领域普通技术人员将会理解和领会基于技术人员的需要适合于制备期望的有效透皮贴剂的技术。

因此，可将本申请提供的化合物与常规佐剂、载体或稀释剂一起置于药物制剂及其单位剂量的形式，并且这种形式可以固体形式，诸如片剂或填充胶囊，或者液体诸如溶液、混悬液、乳液、酏剂、凝胶或填充有它们的胶囊，其全部用于口服，以经直肠施用的栓剂形式；或以肠胃外(包括皮下)使用的无菌注射溶液的形式使用。这样的药物组合物及其单位剂型可包含常规比例的常规成分，含有或不含有额外的活性化合物或成分，并且这种单位剂型可含有与所使用的预期日剂量范围相称的任何合适有效量的活性成分。

对于口服施用，药物组合物可以是片剂、胶囊、混悬液或液体形式。药物组合物优选制成含有特定量的活性成分的剂量单位的形式。这样的剂量单位的实例是胶囊、片剂、粉剂、颗粒剂或混悬液，其含有常规添加剂诸如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；含有粘合剂诸如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；含有崩解剂诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；和含有润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁。活性成分还可作为组合物注射施用，其中例如盐水、右旋糖或水可用作合适的药学上可接受的载体。

本申请提供的化合物可用作药物组合物中的活性成分，特别是作为 5-HT_2C受体调节剂。在“药物组合物”的上下文中定义的术语“活性成分”是指与通常被认为不提供药学益处的“非活性成分”相反，提供主要药理学作用的药物组合物的组分。

当使用本申请提供的化合物时，剂量可在宽的限度内并且按惯例变化，并且是医师已知的，其将根据每个个体情况下的个体条件进行调整。它取决于，例如，所治疗的疾病的性质和严重程度，个体(诸如患者)的情况，所用的化合物，急性或慢性疾病状态是否得到治疗，采取的预防措施，或除了本申请提供的化合物之外是否还施用其它活性化合物。代表性剂量包括但不限于约0.001mg至约5000mg，约0.001mg至约2500mg，约0.001mg至约1000mg，约0.001mg至约500mg，约0.001mg至约250mg，约0.001mg 至100mg，约0.001mg至约50mg和约0.001mg至约25mg。在一天中可施用多个剂量，特别是当需要相对大的量时，例如2、3或4个剂量。取决于个体并且从医疗保健提供者认为适当的情况下，可能有必要向上或向下偏离本申请所述的剂量。

本申请公开的所有剂量都是相对于活性部分(即产生预期的药理学或生理学作用的分子或离子)计算的。

用于治疗所需的活性成分或其活性盐或衍生物的量不仅会随所选择的具体盐而变化，而且会随着施用途径、所治疗疾病的性质及所治疗个人的年龄和状况而变化，并且最终由巡诊医师或临床医师判定。通常，本领域技术人员理解如何将在模型系统(通常是动物模型)中获得的体内数据外推到另一个(诸如人)。在一些情况下，这些外推可仅基于与另一个(诸如哺乳动物，优选为人类)相比的动物模型的体重，然而更常见的是，这些外推不是简单地基于体重而是合并了多种因素。代表性因素包括个体的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗状况，疾病的严重程度，施用途径，药理学考虑，诸如所用的具体化合物的活性、功效、药物动力学和毒理学特性，是否利用药物递送系统，急性或慢性疾病状态是否得到治疗或采取预防措施，或除了本申请提供的化合物(诸如药物组合的一部分)之外是否还施用其它活性化合物。根据如上所述的多种因素选择用本申请提供的化合物和/或组合物治疗疾病状况的剂量方案。因此，所采用的实际剂量方案可广泛地变化，因此可偏离一个优选的剂量方案，并且本领域技术人员将认识到，这些典型范围外的剂量和剂量方案是可测试的，在适当情况下也可用于本申请公开的方法。

期望的剂量可方便地以适当间隔施用的单一剂量或分次剂量呈现，例例如，每天2、3、4或更多次亚剂量。亚剂量本身可被进一步分成，例如，许多离散的松散间隔的施用。日剂量可分成几个，例如2、3或4个部分施用，尤其是当认为适当时施用相对大的量时。如果适合，取决于个体的行为，可能有必要向上或向下偏离所示的日剂量。

本申请提供的化合物可以各种各样的口服和肠胃外剂型施用。

为了从本申请提供的化合物制备药物组合物，合适的药学上可接受载体的选择可以是固体、液体或两者的混合物。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种也可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、混悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。

在粉剂中，所述载体是细碎的固体，其与细碎的活性组分混合。

在片剂中，将活性组分与具有必要的结合能力的载体以合适的比例混合，并压制成期望的形状和大小。

粉末和片剂可含有不同百分比量的活性化合物。粉剂或片剂的代表性量可含有0.5至约90％的活性化合物；然而，技术人员会知道何时超出该范围的量是必要的。粉末和片剂的合适载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂(preparation)”是指活性化合物与作为载体的包囊材料的制剂(formulation)，其提供了胶囊，其中活性组分(有或没有载体) 被载体包围，其由此与之结合。类似地，包括扁囊和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊和锭剂可作为适于口服施用的固体形式使用。

为了制备栓剂，首先将低熔点蜡诸如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并通过搅拌将活性组分均匀分散于其中。然后将熔融的均匀混合物倒入合适大小的模具中，使其冷却并由此固化。

适于阴道施用的制剂可以阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾形式呈现，除了活性成分之外还含有本领域已知的合适的载体。

液体形式制剂包括溶液、混悬液和乳液，例如，水或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。可注射制剂，例如，无菌可注射水性或油性混悬液可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和混悬剂来配制。无菌可注射制剂还可以是于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如，于1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可使用水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常将无菌的固定油用作溶剂或混悬介质。为此目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸可用于制备注射剂。

因此，可将本申请提供的化合物配制成用于肠胃外施用(例如通过注射，例如快速浓注或连续输注)，并且可以单位剂量形式在添加有防腐剂的安瓿、预填充注射器、小容量输注或多剂量容器中呈现。药物组合物可采取这样的形式，如于油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液，并可含有配制剂诸如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，通过无菌固体的无菌分离或通过从溶液中冻干获得，在使用前用合适的媒介物例如无菌、无热原水重构。

适于口服使用的含水制剂可通过将活性组分溶于或混悬于水中并根据需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。

适于口服使用的含水混悬液可通过将细碎的活性组分分散于含有粘性材料诸如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它公知的混悬剂的水中来制备。

本申请还包括固体形式制剂，其在临用前预期被转化成用于口服施用的液体形式制剂。这种液体形式包括溶液、混悬液和乳液。除了活性组分外，这些制剂还可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

为了局部施用到表皮，本申请提供的化合物可配制成软膏、乳膏或洗剂，或者配制成透皮贴剂。

软膏和乳膏，例如，可用水性或油性基质配制，并添加合适的增稠剂和 /或胶凝剂。洗剂可用水性或油性基质配制，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、混悬剂、增稠剂或着色剂。

适于口腔局部施用的制剂包括在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中包含活性剂的锭剂；在惰性基质诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的糖锭；和在合适的液体载体中包含活性成分的漱口水。

溶液或混悬液通过常规手段例如用滴管、移液管或喷雾器直接施加到鼻腔。制剂可以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或移液管的后一种情况下，这可通过患者施用适当的预定体积的溶液或混悬液实现。在喷雾器的情况下，这可通过例如计量雾化喷雾泵实现。

向呼吸道施用也可通过气溶胶制剂实现，其中活性成分提供在具有合适抛射剂的加压包装中提供。如果本申请提供的化合物或包含它们的药物组合物以气雾剂，例如以鼻腔气雾剂，或通过吸入施用，这可例如使用喷雾、雾化器、泵雾化器、吸入装置、计量吸入器或干粉吸入器进行。本申请提供的化合物作为气雾剂施用的药物形式可通过本领域技术人员公知的方法制备。对于其制备方法，例如，本申请提供的化合物于水、水/醇混合物或合适的盐水溶液中的溶液或分散体可使用常规添加剂，例如苄醇或其它合适的防腐剂，提高生物利用度的吸收增强剂，增溶剂，分散剂等，并且如果合适时使用常规抛射剂，例如包括二氧化碳、CFCs，诸如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷等。气雾剂还可方便地含有表面活性剂诸如卵磷脂。药物的剂量可通过提供计量阀来控制。

在意欲向呼吸道施用的制剂(包括鼻内制剂)中，化合物通常具有例如约 10微米或更小量级的小粒度。这样的粒度可通过本领域已知的手段获得，例如通过微粉化。当需要时，可使用适于持续释放活性成分的制剂。

或者，活性成分可以干粉形式提供，例如，化合物在合适的粉末基质诸如乳糖、淀粉、淀粉衍生物诸如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP) 中的粉末混合物。粉末载体会方便地在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量形式存在，例如以例如明胶的胶囊或药筒或泡罩包装形式存在，粉末可借助于吸入器从其中施用。

药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，制剂被细分成含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂，含有离散量制剂的包装，诸如包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉剂。而且，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是包装形式中的适当数量的任何这些剂型。

用于口服施用的片剂或胶囊和用于静脉内施用的液体是优选的组合物。

本申请提供的化合物可任选以药学上可接受的盐的形式存在，包括由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的药学上可接受的酸加成盐。代表性酸包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯基磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。本申请提供的某些含有羧酸官能团的化合物可任选地以含有无毒的药学上可接受的金属阳离子和衍生自有机碱的阳离子的药学上可接受的盐形式存在。代表性金属包括但不限于铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等。在一些实施方案中，药学上可接受的金属是钠。代表性有机碱包括但不限于苄星青霉素 (benzathine)(N¹,N²-二苄基乙烷-1,2-二胺)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)(4-(氯氨基)苯甲酸2-(二乙氨基)乙酯)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺 ((2R,3R,4R,5S)-6-(甲基氨基)己烷-1,2,3,4,5-五醇)、普鲁卡因(4-氨基苯甲酸 2-(二乙基氨基)乙酯)等。某些药学上可接受的盐列于Berge,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中。

酸加成盐可作为化合物合成的直接产物获得。或者，可将游离碱溶于含有适当酸的合适溶剂中，并通过蒸发溶剂分离盐或以其它方式分离盐和溶剂。本申请提供的化合物可使用本领域技术人员已知的方法与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。

本申请提供的化合物可转化为“前药”。术语“前药”是这样的化合物，其已经用本领域已知的特定化学基团修饰，并且当施用于个体时，这些基团经受生物转化以产生母体化合物。因此，前药可被视为含有一种或多种以短暂方式使用以改变或消除化合物性质的专门化无毒保护基团的本申请提供的化合物。在一个总体方面，“前药”方法被用来促进口服吸收。T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol.14ofthe A.C.S.Symposium Series；and in Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供了深入的探讨。

一些实施方案包括生产用于“组合疗法”的药物组合物的方法，其包括将根据本申请公开的任一种化合物实施方案的至少一种化合物与至少一种本申请所述的已知药剂和药学上可接受的载体混合。

应当注意，当5-HT_2C受体调节剂被用作药物组合物中的活性成分时，这些调节剂并非仅用于人，而且还用于非人类哺乳动物。动物医疗保健托管领域的最新进展是，考虑使用活性剂诸如5-HT_2C受体调节剂治疗伴侣动物 (例如，猫、犬等)和家畜动物(例如，马、牛等)中的5-HT_2C受体相关疾病或病症。本领域普通技术人员很容易理解这种化合物在这种环境中的效用。

如将认识到的，本申请提供的方法的步骤不需要进行任何特定次数或以任何特定顺序进行。经过检查以下实施例后，本发明的其它目的、优势和新颖性特征对于本领域技术人员而言将变得显而易见，这些实施例旨在是说明性的而不是限制性的。

实施例

本申请公开的化合物及其合成通过以下实施例进一步说明。本申请提供以下实施例来进一步限定本发明，然而并非将本发明限制于这些实施例的细节。本申请上文和下文中所述的化合物根据AutoNom版本2.2、CS ChemDraw Ultra版本9.0.7或ChemBioDrawUltra 12.0.2.1076命名。在某些情况下使用通用名称，并且应该理解，这些通用名称将被本领域技术人员认可。

化学：质子核磁共振(¹H NMR)谱在装配有5mm BBFO探针的Bruker Avance III-400上记录。化学位移以百万分之一(ppm)为单位给出，其中以残留溶剂信号用作参照。NMR缩写使用如下：s＝单峰，d＝双峰，dd＝双二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，bs＝宽单峰，sxt＝六重峰。微波辐射使用Smith Synthesizer^TM或Emrys Optimizer^TM(Biotage)进行。薄层色谱 (TLC)在硅胶60F₂₅₄(Merck)上进行，制备型薄层色谱(制备型TLC)在PK6F硅胶

1mm板(Whatman)上进行并且柱色谱在使用Kieselgel 60, 0.063-0.200mm(Merck)的硅胶柱上进行。蒸发在减压下在Büchi旋转蒸发仪上完成。

545用于过滤钯。

LCMS谱：HPLC-Agilent 1200；泵：G1312A；DAD:G1315B；自动进样器：G1367B；质谱仪-Agilent G1956A；电离源：ESI；干燥气流：10L/min；喷雾器压力：40psig；干燥气体温度：350℃；毛细管电压：2500V；软件： Agilent Chemstation Rev.B.04.03。

实施例1：表A化合物的合成

实施例1.1：N-(2,2-二氟乙基)-7-甲基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-8-甲酰胺(化合物1)的制备

步骤A：3-甲酰基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备

将2M草酰氯于二氯甲烷(DCM)中的溶液(1.712ml,3.425mmol)添加至在冰-水浴中冷却下来的DCM(15mL)中。但在氮气下逐滴添加N,N-二甲基甲酰胺(0.250g,3.425mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后添加 1H-吲哚-4-甲酸甲酯(0.5g,2.854mmol)于DCM(10mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。除去溶剂。添加THF(15mL)和20％乙酸铵水溶液。将反应混合物在回流(～70℃)下搅拌30分钟。然后用乙酸乙酯萃取反应混合物。浓缩合并的有机物(有机相)；通过使用90％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(551mg,95.0％)，其为白色固体。 LCMS m/z＝204.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 4.00(s,3H), 7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.63(dd,J＝8.0和1.0Hz,1H),7.87(dd,J＝7.5和1.0 Hz,1H),8.10(d,J＝3.2Hz,1H),9.08(br s,1H),10.53(s,1H)。

步骤B：3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备

向经搅拌的3-甲酰基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(551mg,2.712mmol)于DMF (8mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酰肼(0.657g,3.525mmol)，接着添加对甲苯磺酸一水合物(77.37mg,0.407mmol)和四亚甲基砜(环丁砜,8mL)。将反应混合物在100℃搅拌1小时，冷却至室温。按份添加氰基硼氢化钠(0.682g, 10.85mmol)。然后将混合物在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却下来，用水稀释，并用50％乙酸乙酯/己烷萃取。浓缩有机物；通过使用20％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(355mg,69.2％)其为灰白色固体。LCMS m/z＝190.4[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 2.41 (d,J＝1.0Hz,3H),3.96(s,3H),7.07-7.10(m,1H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),7.50 (dd,J＝8.0和1.0Hz,1H),7.64(dd,J＝7.5和1.0Hz,1H),8.12(bs,1H)。

步骤C：3-甲基二氢吲哚-4-甲酸甲酯的制备

在冰-水浴中，在N₂下，向3-甲基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(1.253g,6.622 mmol)于TFA(三氟乙酸)(4.06mL)中的溶液中逐滴添加三乙基硅烷(4.231ml, 26.49mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物浓缩并添加水。用饱和NaHCO₃水溶液调节pH至8后，用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩合并的有机物。通过使用25％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱(用0.1％Et₃N/己烷预清洗的柱)纯化残余物，得到标题化合物(1.013g,80.0％)，其为橙红色油状物。 LCMS m/z＝192.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 1.25(d,J＝6.9 Hz,3H),3.25(dd,J＝8.6和1.7Hz,1H),3.68(t,J＝8.5Hz,1H),3.83-3.92(m, 1H),3.90(s,3H),6.78(dd,J＝7.8和1.0Hz,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),7.34 (dd,J＝7.8和1.0Hz,1H)。

步骤D：7-甲基-3,4,6,7-四氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-2,8(1H)-二甲酸2-叔丁酯·8-甲酯的制备

将3-甲基二氢吲哚-4-甲酸甲酯(1.013g,5.297mmol)和2-溴乙胺氢溴酸盐(1.302g,6.357mmol)的混合物在115℃加热过夜。将残余物溶于甲醇并通过制备型HPLC(含有0.1％TFA的5-60％CH₃CN/H₂O，历时30分钟)纯化。然后浓缩合并的级分，得到1-(2-氨基乙基)-3-甲基二氢吲哚-4-甲酸甲酯。 LCMS m/z＝235.4[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm1.24(d,J＝7.0 Hz,3H),2.92-3.00(m,3H),3.25(dd,J＝8.5和1.7Hz,1H),3.30-3.40(m,2H), 3.80-3.90(m,1H),3.88(s,3H),6.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.11(t,J＝7.8Hz,1H), 7.27(dd,J＝7.9和0.8Hz,1H)。

将上述获得的1-(2-氨基乙基)-3-甲基二氢吲哚-4-甲酸甲酯溶于甲醇(10 mL)，添加37％甲醛水溶液(1.183ml,15.89mmol)，接着添加TFA(1.217ml, 15.89mmol)。将反应混合物在80℃加热1h并浓缩。将残余物溶于THF(8 mL)，并添加饱和NaHCO₃水溶液(8mL)和一缩二碳酸二叔丁酯(0.776ml, 5.297mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机物。通过使用25％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(1.212g,66.0％)，其为无色油状物。LCMS m/z＝347.2 [M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm旋转异构体1.20(d,J＝6.9Hz,3H), 1.35-1.45(br,9H),2.80-2.95(m,1H),3.08-3.18(m,1H),3.24-3.35(m,2H), 3.35-3.45(m,1H),3.85-3.95(m,1H),3.86(s,3H),3.97-4.08(m,2H),4.62-4.88 (m,1H),6.91-7.06(m,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H)。

步骤E：2-(叔丁氧基羰基)-7-甲基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂

并 [6,7,1-hi]吲哚-8-甲酸的制备

向7-甲基-3,4,6,7-四氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-2,8(1H)-二甲酸2-叔丁酯·8-甲酯(1.212g,3.499mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加1M氢氧化锂水溶液(13.99ml,13.99mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2小时。蒸发有机溶剂。将残余物用水稀释，用5％柠檬酸水溶液调节pH至3-4。收集灰白色析出物并干燥，得到标题化合物(1.116g,96.0％)，其为灰白色固体。 LCMS m/z＝333.4[M+H]⁺。

步骤F：N-(2,2-二氟乙基)-7-甲基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂

并 [6,7,1-hi]吲哚-8-甲酰胺的制备

向2-(叔丁氧基羰基)-7-甲基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-8-甲酸(25mg,75.21μmol)、HATU(42.87mg,0.113mmol)和三乙胺 (20.97μL,0.150mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加2,2-二氟乙胺(9.146 mg,0.113mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过半制备型HPLC(含有0.1％TFA的15-85％CH₃CN/H₂O，历时30分钟)纯化混合物。将合并的级分冻干，得到8-((2,2-二氟乙基)氨甲酰基)-7-甲基-3,4,6,7-四氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯，将其溶于二噁烷(0.5mL)。添加4MHCl于二噁烷中的溶液(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌4小时并浓缩。通过半制备型HPLC(含有0.1％TFA的5-60％CH₃CN/H₂O，历时30分钟) 纯化残余物。将合并的级分冻干，得到标题化合物，其为TFA盐(17mg, 55.2％)。LCMS m/z＝296.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δppm 1.18 (d,J＝6.9Hz,3H),3.10-3.20(m,1H),3.26-3.40(m,2H),3.40-3.64(m,3H),3.65-3.85(m,3H),4.21(d,J＝14.9Hz,1H),4.40(d,J＝14.9Hz,1H),6.00(tt,J ＝56.0和3.9Hz,1H),6.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H)。

实施例1.2：(S)-N-(2,2-二氟乙基)-7-甲基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-8-甲酰胺(化合物2)和(R)-N-(2,2-二氟乙基)-7-甲基 -1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-8-甲酰胺(化合物3)的制备

N-(2,2-二氟乙基)-7-甲基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚 -8-甲酰胺的对映异构体通过使用以下条件的手性HPLC获得。

柱：Chiralpak IC柱250x 20mm(L x I.D.)

流速：12mL/min

洗脱剂：含0.1％Et₃N的12％乙醇/8％mTBE/80％己烷

检测器：UV 254nm

保留时间：第1个洗脱的对映异构体22.0分钟，第2个洗脱的对映异构体23.5分钟

分离后，通过半制备型HPLC(含有0.1％TFA(三氟乙酸)的5-60％ CH₃CN/H₂O，历时30分钟)进一步纯化两种对映异构体。将合并的级分冻干，得到标题化合物，其为TFA盐。

实施例1.3：N-(2,2-二氟乙基)-7,7-二甲基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-8-甲酰胺(化合物6)的制备

步骤A：3,3-二甲基-3H-吲哚-4-甲酸的制备。

将3-肼基苯甲酸(3g,19.72mmol)添加至异丁醛(1.564g,21.69mmol)于 AcOH:H₂O(100mL,1:1比率)中的溶液中。将反应混合物在60℃加热3小时。将混合物在冰-水浴中冷却下来后，收集析出物，用醚洗涤，并干燥，得到标题化合物(2.218g)，其为米黄色固体，纯度约90％。LCMS m/z＝190.2 [M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ1.57(s,6H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H), 7.76(dd,J＝7.7和1.0Hz,1H),7.96(dd,J＝7.9和0.9Hz,1H),8.16(s,1H)。

步骤B：3,3-二甲基-3H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备。

在冰-水浴中，在氮气下，向3,3-二甲基-3H-吲哚-4-甲酸(1g,5.285mmol) 于10mLDCM:MeOH(7:3)中的混悬液中逐滴添加2M(重氮甲基)三甲基硅烷于醚中的溶液(3.964mL,7.928mmol)。将反应混合物搅拌2小时，同时慢慢温热至室温。将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。浓缩合并的有机级分。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(888mg)，其为无色油状物。LCMS m/z＝204.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.53(s,3H),1.56 (s,3H),3.94(s,3H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.80(dd,J＝7.7和1.0Hz,1H), 7.90(dd,J＝7.9和0.9Hz,1H),8.00(s,1H)。

步骤C：3,3-二甲基二氢吲哚-4-甲酸甲酯的制备。

在氮气下，在冰-水浴中，向3,3-二甲基-3H-吲哚-4-甲酸甲酯(888mg,4.369mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.852g, 8.739mmol)，然后添加乙酸(1.251mL,21.85mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液淬灭并用DCM萃取。浓缩合并的有机级分。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(761 mg)，其为无色油状物。LCMS m/z＝206.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ1.43(s,6H),3.29(s,2H),3.89(s,3H),6.76(dd,J＝7.7和1.1Hz,1H),7.06(t, J＝7.7Hz,1H),7.13(dd,J＝7.8和1.1Hz,1H)。

步骤D：1-(2-氨基乙基)-3,3-二甲基二氢吲哚-4-甲酸甲酯的制备。

将3,3-二甲基二氢吲哚-4-甲酸甲酯(0.43g,2.095mmol)和2-溴乙胺氢溴酸盐(0.451g,2.200mmol)纯态(即，无溶剂)在120℃加热15小时。将固体混合物溶于DMSO并通过HPLC(含有0.1％TFA的10-70％CH₃CN/H₂O，历时 30分钟)纯化。使用饱和NaHCO₃将合并的级分调节至碱pH，部分浓缩，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机级分以无水Na₂SO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物(243mg)。LCMS m/z＝249.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ1.42(s,6H),2.89(t,J＝6.3Hz,2H),3.13(s,2H),3.17(t,J＝6.4Hz, 2H),3.87(s,3H),6.74(dd,J＝7.9和0.9Hz,1H),7.02(dd,J＝7.8和1.0Hz, 1H),7.12(t,J＝7.8Hz,1H)。

步骤E：7,7-二甲基-3,4,6,7-四氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-2,8(1H)-二甲酸2-叔丁酯·8-甲酯的制备。

向1-(2-氨基乙基)-3,3-二甲基二氢吲哚-4-甲酸甲酯(0.24g,0.966mmol) 和37％甲醛水溶液(0.216mL,2.899mmol)于甲醇(6mL)中的溶液中添加TFA (0.444mL,5.799mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1小时。浓缩混合物。将残余物溶于乙酸乙酯。将有机相用饱和NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤，用 Na₂SO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到粗制的7,7-二甲基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4] 二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-8-甲酸甲酯。将上述获得的粗产物溶于DCM(6 mL)，添加三乙胺(0.204mL,1.450mmol)，接着添加一缩二碳酸二叔丁酯(0.274g,1.256mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(233mg)，其为无色油状物。 LCMS m/z＝361.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.39-1.42(br,15H), 3.02(br,2H),3.13(s,2H),3.72(br,2H),3.88(s,3H),4.36-4.44(m,2H), 6.91-7.05(m,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H)。

步骤F：2-(叔丁氧基羰基)-7,7-二甲基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-8-甲酸的制备。

向7,7-二甲基-3,4,6,7-四氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-2,8(1H)-二甲酸2-叔丁酯·8-甲酯(280mg,0.777mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加1M 氢氧化锂水溶液(4.661mL,4.661mmol)。将反应混合物在65℃搅拌过夜。添加3当量多的LiOH溶液和二噁烷(3mL)。将反应混合物在85℃加热5小时。调节混合物的pH至3-4后，用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩合并的有机级分。通过HPLC纯化残余物。将级分部分浓缩并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机级分以无水Na₂SO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物(200mg)，其为胶状物。LCMSm/z＝347.2[M+H]⁺。

步骤G：化合物6的制备。

向2-(叔丁氧基羰基)-7,7-二甲基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂

并 [6,7,1-hi]吲哚-8-甲酸(25mg,72.17μmol)、HATU(41.13mg,0.108mmol)和三乙胺(20.12μL,0.144mmol)于DMF(8mL)中的溶液中添加2,2-二氟乙胺 (7.605mg,93.82μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过半制备型HPLC (含有0.1％TFA的15-85％CH₃CN/H₂O，历时30分钟)纯化混合物。将合并的级分用饱和NaHCO₃水溶液中和，部分浓缩,并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物干燥，然后浓缩，得到8-((2,2-二氟乙基)氨甲酰基)-7,7-二甲基 -3,4,6,7-四氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯，然后将其溶于二噁烷(0.5mL)。添加4M HCl于二噁烷中的溶液(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌5小时，然后浓缩。通过半制备型HPLC(含有0.1％TFA的5-60％ CH₃CN/H₂O)纯化残余物。将合并的级分冻干，得到标题化合物，其为TFA 盐(20mg,65.5％)。LCMS m/z＝310.4[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ ppm1.38(s,6H),3.20(s,2H),3.22-3.26(m,2H),3.50-3.54(m,2H),3.65-3.75 (m,2H),4.31(s,2H),6.00(tt,J＝56.0和3.9Hz,1H),6.80(d,J＝7.8Hz,1H), 7.10(d,J＝7.8Hz,1H)。

实施例1.4：N-(2,2-二氟乙基)-2,3,4,6-四氢-1H-螺[[1,4]二氮杂

并 [6,7,1-hi]吲哚-7,1'-环丁烷]-8-甲酰胺(化合物7)的制备

步骤A：2-氯-3-硝基苯甲酸叔丁酯的制备

在氮气下，向2-氯-3-硝基苯甲酸(1.278g,6.340mmol)于甲苯(12mL)中的混悬液中添加1,1-二叔丁氧基-N,N-二甲基甲胺(4.223ml,15.85mmol)。将反应混合物在80℃加热过夜。将混合物冷却至室温并在真空中浓缩。通过使用20％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(1.312g, 80.3％)，其为黄色油状物。LCMS m/z＝258.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δppm 1.61(s,9H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),7.80(dd,J＝7.7和1.6Hz, 1H),7.83(dd,J＝8.0和1.7Hz,1H)。

步骤B：2-(2-(叔丁氧基羰基)-6-硝基苯基)丙二酸二乙酯的制备

在氮气下，在室温，向丙二酸二乙酯(3.601ml,23.72mmol)于DMSO(5 mL)中的溶液中添加1M KOtBu于THF中的溶液(23.72ml,23.72mmol)。20 分钟后，添加2-氯-3-硝基苯甲酸叔丁酯(1.528g,5.930mmol)于DMSO(5mL) 中的溶液。将反应混合物在90℃加热过夜，冷却下来，倾入冰-水并用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机物。通过使用20％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(1.17g,51.7％)，其为油状物。

C₁₈H₂₃NO₈计算的精确质量：381.1,实测LCMS m/z＝382.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 1.26(t,J＝7.2Hz,2x3H),1.58(s,9H), 4.15-4.30(m,4H),5.88(s,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),8.08(dd,J＝7.8和1.4 Hz,1H),8.13(dd,J＝8.1和1.4Hz,1H)。

步骤C：2-(2-乙氧基-2-氧基乙基)-3-硝基苯甲酸叔丁酯的制备

向2-(2-(叔丁氧基羰基)-6-硝基苯基)丙二酸二乙酯(400mg,1.049mmol) 于DMSO(8mL)中的溶液中添加氯化锂(88.93mg,2.098mmol)和水(18.89 uL,1.049mmol)。将反应混合物在140℃搅拌3h，然后在80℃搅拌过夜。添加冰-水后，将混合物用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机物。通过使用25％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(226mg,69.7％)。 LCMS m/z＝310.4[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 1.26(t,J＝7.1Hz,3H),1.58(s,9H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),4.25(s,2H),7.48(t,J＝8.0Hz, 1H),8.00(dd,J＝8.1和1.4Hz,1H),8.04(dd,J＝7.8和1.4Hz,1H)。

步骤D：2-(1-(乙氧基羰基)环丁基)-3-硝基苯甲酸叔丁酯的制备

在冰-水浴中，在N2下，向氢化钠(0.207g,5.173mmol)于DMF(2mL) 中的混悬液中添加2-(2-乙氧基-2-氧基乙基)-3-硝基苯甲酸叔丁酯(400mg, 1.293mmol)于DMF(4mL)中的溶液。将反应混合物搅拌10分钟，然后添加1,3-二碘丙烷(0.179ml,1.552mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时，添加饱和NH₄Cl水溶液，用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机物，通过使用20％乙酸乙酯/己烷的硅胶柱色谱纯化残余物，得到(190mg,42.1％)，其为油状物。LCMS m/z＝350.4[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 1.25(t,J＝7.1 Hz,3H),1.55(s,9H),1.70-1.80(m,1H),2.26-2.48(m,3H),2.74-2.86(m,2H), 4.22-4.32(m,2H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.76-7.81(m,2H)。

步骤E：2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-二氢吲哚]-4'-甲酸叔丁酯的制备

向2-(1-(乙氧基羰基)环丁基)-3-硝基苯甲酸叔丁酯(190mg,0.544mmol) 于乙醇(8mL)中的溶液中添加10％碳载钯(0.116g,0.109mmol)。将反应混合物脱气并用气球充填氢气，然后在室温搅拌过夜。过滤混合物。浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(77mg,51.8％)。LCMS m/z＝ 274.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 1.67(s,9H),2.25-2.35(m, 1H),2.40-2.55(m,3H),3.02-3.10(m,2H),7.06(dd,J＝7.7和1.1Hz,1H),7.24 (t,J＝7.8Hz,1H),7.50(dd,J＝8.0和1.1Hz,1H),9.23(s,1H)。

步骤F：螺[环丁烷-1,3'-二氢吲哚]-4'-甲酸叔丁酯的制备

向2'-氧代螺[环丁烷-1,3'-二氢吲哚]-4'-甲酸叔丁酯(77mg,0.282mmol) 于THF(3mL)中的溶液中添加2M硼烷二甲硫醚络合物于THF中的溶液 (0.704ml,1.409mmol)。将反应混合物在回流下加热2小时。将混合物在冰- 水浴中冷却下来。逐滴添加甲醇(1mL)。将反应混合物在回流下加热1小时。浓缩混合物，通过使用20％乙酸乙酯/己烷(用0.1％Et₃N/己烷预清洗柱)的硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(36mg,49.3％)，其为油状物。LCMSm/z＝260.4[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 1.64(s,9H),1.97-2.07 (m,4H),2.88-2.98(m,2H),3.69(s,2H),6.73-6.76(m,1H),7.03-7.06(m,2H)。

步骤G：1'-(2-氨基乙基)螺[环丁烷-1,3'-二氢吲哚]-4'-甲酸的制备

将螺[环丁烷-1,3'-二氢吲哚]-4'-甲酸叔丁酯(44mg,0.170mmol)和2-溴乙胺氢溴酸盐(41.71mg,0.204mmol)的化合物在115℃加热过夜。将混合物溶于甲醇并通过半制备型HPLC(含有0.1％TFA的5-60％CH₃CN/H₂O，历时 30分钟)纯化。将合并的级分冻干，得到标题化合物，其为TFA盐(22mg, 36.0％)。LCMS m/z＝247.2[M+H]⁺。

步骤H：2-(叔丁氧基羰基)-2,3,4,6-四氢-1H-螺[[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-7,1'-环丁烷]-8-甲酸的制备

向1'-(2-氨基乙基)螺[环丁烷-1,3'-二氢吲哚]-4'-甲酸(22mg,61.06μmol) 于甲醇(1.5mL)中的溶液中添加37％甲醛水溶液(9.091uL,0.122mmol)，接着添加TFA(9.351uL,0.122mmol)。将反应混合物在80℃加热1小时并浓缩。将残余物溶于THF(1.5mL)，添加饱和NaHCO₃水溶液(1mL)，接着添加一缩二碳酸二叔丁酯(17.32mg,79.37μmol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将混合物用水稀释，用5％柠檬酸水溶液调节至pH 4，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物以无水Na₂SO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到粗制的酸，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS m/z＝359.4[M+H]⁺。

步骤I：N-(2,2-二氟乙基)-2,3,4,6-四氢-1H-螺[[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-7,1'-环丁烷]-8-甲酰胺的制备

向2-(叔丁氧基羰基)-2,3,4,6-四氢-1H-螺[[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚 -7,1'-环丁烷]-8-甲酸(10mg,27.90μmol)、HATU(15.90mg,41.85μmol)和三乙胺(7.777uL,55.80μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加2,2-二氟乙胺(2.9 mg,36.27μmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时。通过半制备型HPLC(含有0.1％TFA的10-85％CH₃CN/H₂O，历时30分钟)纯化混合物。将合并的级分冻干，得到8-((2,2-二氟乙基)氨甲酰基)-3,4-二氢-1H-螺[[1,4]二氮杂

并 [6,7,1-hi]吲哚-7,1'-环丁烷]-2(6H)-甲酸叔丁酯，将其溶于二噁烷(0.5mL)。添加4M HCl于二噁烷中的溶液(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌4小时并浓缩。通过半制备型HPLC(含有0.1％TFA的5-60％CH₃CN/H₂O，历时30 分钟)纯化残余物。将合并的级分冻干，得到标题化合物，其为TFA盐(8mg, 65.9％)。LCMS m/z＝322.4[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δppm 1.92-2.05(m,4H),2.73-2.80(m,2H),3.22-3.26(m,2H),3.50-3.55(m,2H),3.59 (s,2H),3.71-3.82(m,2H),4.29(s,2H),6.05(tt,J＝56.1和3.9Hz,1H),6.83(d, J＝7.8Hz,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H)。

实施例1.5：(S)-N-(2,2-二氟乙基)-7-乙基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-8-甲酰胺(化合物4)和(R)-N-(2,2-二氟乙基)-7-乙基 -1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-8-甲酰胺(化合物5)的制备。

A)N-(2,2-二氟乙基)-7-乙基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-8-甲酰胺的制备。

步骤A：3-乙酰基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备。

在冰-水浴中，在氮气下，向1H-吲哚-4-甲酸甲酯(1g,5.708mmol)于 DCM(20mL)中的溶液中添加1M二乙基氯化铝的溶液(8.562mL,8.562 mmol)。30分钟后，逐滴添加乙酰氯(0.812mL,11.42mmol)。将反应混合物在冰-水浴中搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭，然后添加饱和NaHCO₃溶液以调节pH至7。用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩合并的有机级分。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(1.18g)，其为灰白色固体。LCMS m/z＝218.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.46(s,3H),3.99(s,3H), 7.28(dd,J＝8.2和7.4Hz,1H),7.43(dd,J＝7.4和1.0Hz,1H),7.46(dd,J＝8.2 和1.0Hz,1H),7.77(d,J＝3.1Hz,1H),9.14(bs,1H)。

步骤B：3-乙基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备。

在氮气下，在冰-水浴中，向3-乙酰基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(400mg,1.841 mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加硼氢化钠(0.139g,3.683mmol)。然后逐滴添加三氟化硼乙醚合物(0.700mL,5.524mmol)。将反应混合物搅拌 2小时，同时温热至室温。将反应混合物倾入冰-水和5％NaHCO₃水溶液的混合物中并用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机级分。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(320mg)，其为油状物。LCMS m/z＝204.4[M+H]⁺；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ1.25(t,J＝7.4Hz,3H),2.87-2.94(m,2H),3.97(s, 3H),7.11-7.14(m,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),7.51(dd,J＝8.1和1.0Hz,1H), 7.60(dd,J＝7.4和1.0Hz,1H),8.16(bs,1H)。

步骤C：3-乙基二氢吲哚-4-甲酸甲酯的制备。

在冰-水浴中，在氮气下，向3-乙基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(320mg,1.575 mmol)于TFA(10mL)中的溶液中逐滴添加1M硼烷THF络合物的溶液(2.677 mL,2.677mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。添加20％NaOH溶液以中和混合物。然后用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩合并的有机级分。通过HPLC纯化残余物。将合并的级分用饱和NaHCO₃中和，部分浓缩，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机级分以无水Na₂SO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到标题化合物(270mg)，其为黄色油状物。LCMS m/z＝206.2[M+H]⁺；¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ0.96(t,J＝7.4Hz,3H),1.50-1.70(m,2H),3.42(dd,J＝8.7和 1.7Hz,1H),3.60(t,J＝8.6Hz,1H),3.68-3.75(m,1H),3.88(s,3H),6.77(dd,J ＝7.8和1.0Hz,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),7.33(dd,J＝7.8和1.0Hz,1H)。

步骤D：1-(2-氨基乙基)-3-乙基二氢吲哚-4-甲酸甲酯的制备。

将3-乙基二氢吲哚-4-甲酸甲酯(205mg,0.999mmol)和2-溴乙胺氢溴酸盐(0.246g,1.199mmol)在120℃加热15小时。将混合物溶于甲醇并通过 HPLC纯化，得到标题化合物，其为TFA盐(148mg)。LCMS m/z＝249.4 [M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ1.00(t,J＝7.4Hz,3H),1.53-1.68(m, 2H),3.14-3.29(m,4H),3.52(dd,J＝8.8和1.8Hz,1H),3.57-3.65(m,1H), 3.65-3.73(m,1H),3.88(s,3H),6.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H), 7.31(dd,J＝7.9和0.9Hz,1H)。

步骤E：7-乙基-3,4,6,7-四氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-2,8(1H)-二甲酸2-叔丁酯·8-甲酯的制备。

向1-(2-氨基乙基)-3-乙基二氢吲哚-4-甲酸甲酯2,2,2-三氟乙酸盐(140 mg,0.386mmol)和37％甲醛水溶液(86.30μl,1.159mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加TFA(0.148mL,1.932mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2小时。浓缩混合物，将残余物溶于乙酸乙酯。将有机溶液用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，然后浓缩，得到粗制的7-乙基-1,2,3,4,6,7- 六氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-8-甲酸甲酯。将上述获得的粗产物溶于 DCM(5mL)。添加三乙胺(81.43μl,0.580mmol)，接着添加一缩二碳酸二叔丁酯(0.110g,0.502mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩混合物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(92mg)，其为油状物。LCMS m/z ＝361.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.95(t,J＝7.4Hz,3H), 1.35-1.45(br,9H),1.40-1.50(m,1H),1.54-1.64(m,1H),2.80-2.98(m,1H), 3.10-3.18(m,1H),3.24(t,J＝8.9Hz,1H),3.34-3.45(m,2H),3.68-3.76(m,1H), 3.87(s,3H),3.97-4.08(m,2H),4.62-4.88(m,1H),6.91-7.06(m,1H),7.36(d, J＝8.0Hz,1H)。

步骤F：2-(叔丁氧基羰基)-7-乙基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂

并 [6,7,1-hi]吲哚-8-甲酸的制备。

向7-乙基-3,4,6,7-四氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-2,8(1H)-二甲酸2-叔丁酯·8-甲酯(92mg,0.255mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加1M氢氧化锂水溶液(1.531mL,1.531mmol)。将反应混合物在90℃搅拌过夜。添加 5％柠檬酸溶液以调节混合物的pH至3-4。然后用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩合并的有机级分，得到标题化合物(90mg)，其为胶状物。LCMS m/z＝347.2 [M+H]⁺。

步骤G：N-(2,2-二氟乙基)-7-乙基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂

并 [6,7,1-hi]吲哚-8-甲酰胺的制备

向2-(叔丁氧基羰基)-7-乙基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-8-甲酸(50mg,0.144mmol)、HATU(82.27mg,0.216mmol)和三乙胺 (40.23μl,0.289mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加2,2-二氟乙胺(17.55mg, 0.216mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过半制备型HPLC(含有0.1％ TFA的15-85％CH₃CN/H₂O，历时30分钟)纯化粗品。将合并的级分冻干，得到8-((2,2-二氟乙基)氨甲酰基)-7-乙基-3,4,6,7-四氢-[1,4]二氮杂

并 [6,7,1-hi]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯，将其溶于二噁烷(0.5mL)，添加4MHCl/ 二噁烷(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌4小时，浓缩。通过半制备型HPLC (含有0.1％TFA的5-60％CH₃CN/H₂O，历时30分钟)纯化残余物。将合并的级分冻干，得到标题化合物，其为TFA盐(40mg)。LCMS m/z＝310.6[M+H]⁺. ¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ0.89(t,J＝7.4Hz,3H),1.40-1.52(m,1H), 1.54-1.65(m,1H),3.09-3.18(m,1H),3.32-3.50(m,4H),3.54-3.72(m,4H),4.18 (d,J＝4.9Hz,1H),4.40(d,J＝4.9Hz,1H),6.00(tt,J＝56.0和3.9Hz,1H), 6.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H)。

B)通过使用以下条件的手性HPLC分离获得N-(2,2-二氟乙基)-7-乙基 -1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-8-甲酰胺的对映异构体。

柱：Chiralpak IC柱250x 20mm(L x I.D.)

流速：10mL/min

洗脱剂：含0.1％Et₃N的15％乙醇/己烷

检测器：UV 254nm

保留时间：第1个洗脱的对映异构体18.3分钟，第2个洗脱的对映异构体20.5分钟

分离后，通过半制备型HPLC(含有0.1％TFA的5-50％CH₃CN/H₂O，历时30分钟)进一步纯化两种对映异构体。将合并的级分冻干，得到标题化合物，其为TFA盐。

实施例1.6：(S)-N-(2,2-二氟乙基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4,6,7-六氢 -[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-8-甲酰胺和(R)-N-(2,2-二氟乙基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-8-甲酰胺(化合物8和 9)的制备。

步骤A：3-(2,2,2-三氟乙酰基)二氢吲哚-4-甲酸甲酯的制备。

在室温，向1H-吲哚-4-甲酸甲酯(0.40g,2.283mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加TFAA(0.317mL,2.283mmol)。将反应混合物在40℃搅拌2小时。将混合物倾入碳酸氢钠溶液(100mL)中。过滤析出物。用EtOAc洗涤滤液。将有机萃取物以Na₂SO₄干燥并浓缩。通过柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(220mg)。LCMS m/z＝272.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃Cl₃)δ3.99(s,3H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.51-7.57(m,2H),8.00-8.05(m,1H),9.50 (bs,1H)。

步骤B：3-(2,2,2-三氟乙基)二氢吲哚-4-甲酸甲酯的制备。

在冰-水浴中，在N2下，向3-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯 (0.10g,0.369mmol)于TFA(1.412mL,18.44mmol)中的溶液中逐滴添加三乙基硅烷(0.589mL,3.687mmol)。将反应混合物在23℃搅拌15小时。将混合物倾入饱和NaHCO₃溶液中并用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机物。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(40mg)。LCMSm/z＝260.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃Cl₃)δ2.31-2.44(m,1H),3.56-3.65(m,2H),3.91(s,3H),4.03-4.12(m,1H),6.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(t,J＝7.8Hz,1H), 7.37-7.44(m,1H)。

步骤C：1-(2-氨基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙基)二氢吲哚-4-甲酸甲酯的制备。

将3-(2,2,2-三氟乙基)二氢吲哚-4-甲酸甲酯(0.040g,0.154mmol)和2-溴乙胺.HBr(34.78mg,0.170mmol)的化合物在122℃加热15小时。将混合物溶于2M HCl并通过HPLC纯化，得到标题化合物(20mg)。LCMS m/z＝303.0 [M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ2.34-2.64(m,2H),3.10-3.30(m,4H), 3.58-3.72(m,2H),3.89(s,3H),4.03-4.12(m,1H),6.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.25 (t,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H)。

步骤D：7-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-8-甲酸甲酯的制备。

向1-(2-氨基乙基)-3-(2,2,2-三氟乙基)二氢吲哚-4-甲酸甲酯.三氟乙酸盐(60mg,0.144mmol)和甲醛(4.327mg,0.144mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中添加TFA(11.04μl,0.144mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1小时。浓缩混合物。通过HPLC纯化残余物，得到标题化合物(60mg)。LCMS m/z＝315.2 [M+H]⁺。

步骤E：7-(2,2,2-三氟乙基)-3,4,6,7-四氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚 -2,8(1H)-二甲酸2-叔丁酯·8-甲酯的制备。

向7-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-8- 甲酸甲酯.三氟乙酸盐(60mg,0.140mmol)、三乙胺(78.10μl,0.560mmol)于 CH₂Cl₂(1.2mL)中的溶液中添加一缩二碳酸二叔丁酯(30.57mg,0.140mmol) 于CH₂Cl₂(1.2mL)中的溶液。将反应混合物在23℃搅拌2小时。用1M NaOH 萃取混合物。浓缩有机萃取物。通过柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(44 mg)。LCMS m/z＝415.6[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ1.32-1.47(m, 9H),2.24-2.40(m,2H),2.81-3.00(m,1H),3.12-3.27(m,2H),3.35-3.48(m,1H),3.58-3.65(m,1H),3.90(s,3H),3.97-4.13(m,3H),4.63-4.93(m,1H), 6.95-7.16(m,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H)。

步骤F：2-(叔丁氧基羰基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-8-甲酸的制备。

向7-(2,2,2-三氟乙基)-3,4,6,7-四氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚 -2,8(1H)-二甲酸2-叔丁酯·8-甲酯(0.044g,0.106mmol)于MeOH(0.2mL)中的溶液中添加5M氢氧化钠(40.35μL,0.202mmol)。将反应混合物在65℃搅拌 3小时。浓缩混合物。向残余物中添加4M氯化氢(49.90μL,0.200mmol)。将反应混合物搅拌10分钟。浓缩混合物，得到标题化合物。LCMS m/z＝401.4 [M+H]⁺。

N-(2,2-二氟乙基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-8-甲酰胺的制备。

向2-(叔丁氧基羰基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-8-甲酸(10mg,19.98μmol)、2,2-二氟乙胺(2.703μL,23.98 μmol)和三乙胺(8.355μL,59.94μmol)于MeCN(0.2mL)中的溶液中添加 HATU(11.40mg,29.97μmol)。将反应混合物在23℃搅拌15小时。通过HPLC 纯化混合物，得到8-((2,2-二氟乙基)氨甲酰基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-3,4,6,7-四氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-2(1H)-甲酸叔丁酯，其为白色固体。LCMS m/z＝464.2[M+1]⁺。

然后将上述固体溶于1.25M HCl的甲醇溶液(2mL)。将反应混合物在室温搅拌24小时。浓缩混合物，得到标题化合物。LCMS m/z＝364.4[M+1]⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δppm2.25-2.43(m,1H),2.47-2.62(m,1H), 3.12-3.22(m,1H),3.38-3.52(m,3H),3.58-3.79(m,4H),4.01-4.11(m,1H),4.23 (d,J＝15.0Hz,1H),4.48(d,J＝15.0Hz,2H),5.83-6.16(m,1H),7.09(d,J＝7.9 Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H)。

通过使用超临界流体色谱的分离获得化合物8和9，即N-(2,2-二氟乙基)-7-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-8-甲酰胺的(S)和(R)对映异构体。

实施例2–产生稳定的细胞系

编码感兴趣受体的质粒DNA使用标准分子生物学工具产生。该质粒通常含有其中插入感兴趣受体的编码序列的多克隆位点，当引入宿主细胞时驱动受体表达的启动子，以及引起宿主细胞产生赋予抗生素抗性的蛋白质的抗性基因序列。常用的启动子是巨细胞病毒启动子(CMV)，常用的抗性基因是赋予新霉素抗性的neo基因。使用诸如脂质转染或电穿孔的方法将质粒DNA 引入亲本细胞(常用的细胞系包括CHO-K1和HEK293)。然后使细胞在培养物中恢复1-2天。此时，将选择剂(例如，如果表达质粒含有neo基因则是新霉素)以足以杀死任何不摄取质粒DNA且因此不变成新霉素抗性的细胞的浓度添加到细胞培养基中。

由于瞬时转染是将质粒DNA引入细胞的有效方法，因此培养物中的许多细胞将初始展现出新霉素抗性。在几个细胞分裂的过程中，由质粒编码的蛋白质的表达典型地丧失，并且大多数细胞最终将被抗生素杀死。然而，在少量细胞中，质粒DNA可能会被随机整合至染色体DNA中。如果质粒DNA 以允许neo基因持续表达的方式整合，则这些细胞对新霉素永久具有抗性。典型地，在转染细胞培养两周后，大部分剩余的细胞是以这种方式整合了质粒的细胞。

所得稳定的细胞库是高度异质的，并且可表达截然不同水平的受体(或根本不表达受体)。虽然这些类型的细胞群在用适当激动剂刺激感兴趣的受体时可提供功能性响应，但鉴于由高表达水平引起的受体储备效应，它们通常不适合仔细的药理学研究。

因此克隆细胞系来源于该细胞群。将细胞以每孔一个细胞的密度接种在多孔板中。细胞铺板后，检查培养板并排除含有多于一个细胞的孔。然后将细胞培养一段时间，并且在新霉素存在下继续分裂的细胞最终扩展到更大的培养容器中，直到有足够的细胞用于评价。

细胞的评价

许多方法可用于评价细胞。功能测定中的表征可揭示某些细胞增大了激动剂的效力和功效，可能表明存在受体储备。在放射性配体结合测定中用于评价的细胞膜的制备允许定量确定膜受体密度。细胞表面受体密度的评价也可通过流式细胞术使用针对受体的抗体或可工程化至受体中的表位标签(通常在GPCR的N端)进行。流式细胞术方法允许确定克隆细胞群是否以均匀方式表达受体(这是预期的)并定量每个克隆细胞群之间的相对表达水平。然而，它不提供绝对的受体表达水平。

如果细胞系确定没有受体储备效应，则受体表达应当低(相对于其它评价的克隆)并且是均一的(如果流式细胞术评价是可能的话)。在功能测定中，合适的克隆将产生比其它克隆更低的激动剂效能(即，更高的EC₅₀值)。如果部分激动剂是可用的，则相对于完全激动剂而言，受体储备的缺乏将反映在低效率上，而具有较高受体表达水平的细胞将增大部分激动剂功效。在表达高受体水平的细胞中，部分激动剂可不再展现比完全激动剂更低的效力。

如果与感兴趣的受体不可逆地结合或共价相互作用的药剂可用，则不含有受体储备的细胞系的治疗应当降低通过放射性配体结合测量的可用受体密度，并且可降低对激动剂的功能性响应的量级。然而，应当发生受体密度的降低，而不降低激动剂效能或部分激动剂功效。

实施例3：用于放射性配体结合测定的膜制剂。

对于表A化合物，使用以下操作。收获稳定表达重组5-HT₂受体的 HEK293细胞，将其混悬于冰冷的磷酸盐缓冲盐水(pH7.4)(PBS)中，然后在 48,000 g在4℃离心20分钟。然后将所得细胞沉淀重新混悬于含有20 mM HEPES(pH7.4)和0.1 mM EDTA的洗涤缓冲液中，使用Brinkman Polytron在冰上匀浆，并离心(在4℃，48,000 g，20分钟)。然后将沉淀重新混悬于20 mM HEPES(pH7.4)中，在冰上匀浆，并离心(在4℃，48,000 g，20分钟)。将粗制膜沉淀储存在-80℃直到用于放射性配体结合测定。

实施例4：放射性配体结合测定。

对于表A化合物，使用以下操作。使用市售的5-HT₂受体激动剂[¹²⁵I]DOI 作为放射性配体进行放射性配体结合测定，并在未标记的DOI存在下在10 μM的饱和浓度确定非特异性结合。竞争性实验利用如实施例3所述获得的表达5-HT2受体的HEK293细胞膜(15-25μg膜蛋白/孔)和放射性配体，最终测定浓度为0.4-0.6 nM。实验包括向96孔微量滴定板中添加95μL测定缓冲液(20 mM HEPES,pH 7.4,10 mM MgCl₂)、50μL膜、50μL放射性配体储备液和5μL在测定缓冲液中稀释的测试化合物，然后在室温温育1小时。使用96孔Packard过滤装置，通过PerkinElmer F/C滤板在减压下快速过滤来终止测定温育，接着用冰冷的测定缓冲液洗涤三次。然后将板在45℃干燥至少2小时。最后，向每个孔中添加25μL BetaScint^TM闪烁混合液并且在 Packard

闪烁计数器中对板进行计数。在每项竞争性研究中，测试化合物以10个浓度给药，其中每个测试浓度一式三份测定。

在表B中列出了表A化合物在5-HT_2C、5-HT_2B和5-HT_2A受体观测到的 DOI结合Ki值。

表B

实施例5：IP累积测定。

将表达重组5-HT₂受体的HEK293细胞添加至无菌聚-D-赖氨酸包覆的 96孔微量滴定板(35,000个细胞/孔)中，并在不含肌醇的DMEM中用0.6μCi/ 孔的[³H]肌醇标记18小时。通过抽吸除去未掺入的[³H]肌醇，并用补充有 LiCl(10mM终浓度)和帕吉林(pargyline)(10mM终浓度)的新鲜的不含肌醇的DMEM代替。然后添加系列稀释的测试化合物并在37℃温育2小时。然后通过添加冰冷的0.1M甲酸裂解细胞来终止温育，接着在-80℃冷冻。解冻后，使用AG1-X8离子交换树脂(Bio-Rad)从[³H]肌醇分解总[³H]磷酸肌醇，并使用Perkin Elmer

闪烁计数器通过闪烁计数测量[³H]磷酸肌醇。所有EC₅₀确定使用10个不同的浓度进行，并在每个测试浓度进行一式三份确定。几种表A化合物在5-HT₂受体观测到的IP累积EC₅₀值列于表C。

表C

实施例6：化合物对雄性Sprague Dawley大鼠摄食的影响。

将雄性Sprague Dawley大鼠(225-300g)每笼三只在温度和湿度受控的环境(12小时:12小时光:暗循环，在0600时开灯)中饲养。在测试前一天的 1600时，将大鼠置于新笼中并移除食物。在测试当天，在1000时将大鼠置于具有栅格地板的单独笼中，不能获得食物。在1130时，在食物展示前30 分钟，通过口服管饲(PO，1mL/kg，以2mg/Kg或10mg/Kg量的测试化合物)向大鼠(n＝8)施用媒介物(20％羟丙基-β-环糊精)或测试化合物。在药物施用后60分钟(食物展示后30分钟)测量食物摄入量。

如图1所示，当化合物1以10mg/Kg施用时，特别是1小时后和2小时后，相对于安慰剂，累积食物摄取显著降低。4小时后，差异减小；这种减小被认为与化合物1随时间的代谢有关。

对于本领域技术人员而言，尤其基于仔细研究本专利文件，所公开的方法的其它用途将变得显而易见。

Claims

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自下表的化合物：

表

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为具有如下结构的N-(2,2-二氟乙基)-7-甲基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-8-甲酰胺：

3.一种药物组合物，其包含根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求3所述的组合物在制备用于以下方法的药物中的用途：

在尝试降低吸烟频率的个体中降低吸烟频率；

帮助戒烟和防止相关的体重增加；

在尝试停止吸烟的个体中控制戒烟相关的体重增加；

5.根据权利要求4所述的用途，其中所述方法包括：

在尝试停止吸烟的个体中减少与戒烟相关的体重增加。

6.根据权利要求4所述的用途，其中所述方法包括：

选择初始BMI≥27kg/m²的个体；和

向个体开具和/或施用有效量的根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求3所述的组合物持续至少一年。

7.根据权利要求4所述的用途，其中所述方法包括：

向个体施用根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求3所述的组合物；

在所述施用期间监测个体BMI；和

8.根据权利要求4所述的用途，其中所述方法包括：

向初始BMI≤25kg/m²的个体施用根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求3所述的组合物；

在所述施用期间监测个体体重；和

9.根据权利要求4所述的用途，其中所述方法包括：

在所述施用期间监测个体体重；和

10.根据权利要求6所述的用途，其中所述个体还被开具和/或施用补充剂。

11.根据权利要求7所述的用途，其中所述个体还被开具和/或施用补充剂。

12.根据权利要求8所述的用途，其中所述个体还被开具和/或施用补充剂。

13.根据权利要求9所述的用途，其中所述个体还被开具和/或施用补充剂。

14.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求3所述的组合物在制备用于在个体中减少食物摄入的药物中的用途。

15.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求3所述的组合物在制备用于在个体中诱导饱腹感的药物中的用途。

16.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求3所述的组合物在制备用于在个体中治疗肥胖的药物中的用途。

17.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求3所述的组合物在制备用于在个体中预防肥胖的药物中的用途。

18.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求3所述的组合物在制备用于在个体中体重管理的药物中的用途。

19.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求3所述的组合物在制备用于在个体中治疗2型糖尿病的药物中的用途。

20.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求3所述的组合物在制备用于在个体中预防2型糖尿病的药物中的用途。

21.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求3所述的组合物在制备用于在个体中治疗药物和酒精成瘾的药物中的用途。

22.根据权利要求21所述的用途，其是用于治疗酒精成瘾。

23.根据权利要求21所述的用途，其是用于治疗药物成瘾。

24.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求3所述的组合物在制备用于在个体中治疗癫痫发作病症的药物中的用途。

25.根据权利要求24所述的用途，其中所述癫痫发作病症是癫痫。

26.根据权利要求24所述的用途，其中所述癫痫发作病症是Dravet综合征。

27.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求3所述的组合物在制备用于在个体中治疗尿失禁的药物中的用途。

28.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求3所述的组合物在制备用于通过疗法治疗人体或动物体的药物中的用途。

29.一种制备药物组合物的方法，其包括使根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体混合。

30.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为(R)-N-(2,2-二氟乙基)-7-甲基-1,2,3,4,6,7-六氢-[1,4]二氮杂

并[6,7,1-hi]吲哚-8-甲酰胺。