PT100602A

PT100602A - Uso de derivados de tetra-hidrobenzazepinas, derivados de tetra-hidrobenzazepinas,sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT100602A
Application number: PT100602A
Authority: PT
Inventors: Alberto Julio Kaumann; John Gerard Ward; Rodney Christopher Young
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1991-06-21
Filing date: 1992-06-17
Publication date: 1993-09-30
Also published as: CA2110575A1; JPH06508352A; AU1927992A; IE921990A1; MX9203012A; WO1993000094A3; EP0589973A1; WO1993000094A2; KR940701258A

Description

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MEMÓRIA DESCRITIVA O presente invento refere-se a certos derivados de tetra-hidrobenzazepina para uso no tratamento de desordens caracterizadas por vasodilatação excessiva, em particular no tratamento de hipertensão portal e no tratamento e profilaxia de enxaqueca, e de um modo geral ao uso de agonistas de receptores do tipo S-HT^ e 5-HT2 no tratamento de hipertensão portal e ao uso de agonistas de 5-HT2 no tratamento e profilaxia de enxaqueca. A hipertensão portal, que está comummente associada à cirrose do fígado, é caracterizada por um fluxo sanguíneo venoso portal aumentado (que é provocado pela dilatação de arteríolas mesentéricas) e por uma resistência vascular portal aumentada. Uma complicação grave desta condição é a ruptura de varizes esofágicas ou paraesofágicas colaterais que reduzem a pressão portal.

Verificou-se agora que certas tetra-hidrobenzazepinas conhecidas na arte para o tratamento de desordens da motilidade gastrintestinal são agonistas nos receptores do tipo S-H^ e/ou 5-HT2 e prevê-se que tenham utilidade no tratamento da hipertensão portal. A enxaqueca é uma doença não letal da qual sofrem um em dez indivíduos. 0 sintoma principal é a dor de cabeça; outros sintomas incluem vómito e fotofobia. Correntemente o tratamento mais largamente usado para a enxaqueca envolve a administração de ergotamina, di-hidroergotamina ou metisergeto "methysergide". Todas estas drogas são inter alia agonistas de receptores do tipo 5HT2 mas têm também outras acções; o tratamento com estas drogas está associado a vários efeitos secundários adversos. Além disso, vários pacientes experimentam uma "dor de cabeça de desabituação" depois de terminado o tratamento com um produto ergot, tal como ergotamina, obrigando-o a repetir o tratamento e tendo como resultado uma forma de viciação.

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Tendo em consideração o que se expôs anteriormente, existe claramente a necessidade de se encontrarem medicamentos eficazes e seguros para o tratamento de enxaqueca.

Verificou-se agora que certas tetra-hidrobenzazepinas conhecidas na arte para o tratamento de desordens da motilidade gastrintestinal são agonistas nos receptores do tipo 5-HT^ e/ou de 5-HT2 e prevê-se que tenham utilidade no tratamento da enxaqueca. O presente invento proporciona portanto compostos de estrutura (I): t

R na qual: R é hidrogénio, alquilo ou alcenilo C3_5; R1 é N02, ciano, halo, COR3, SOnR4 ou SOnNR5R6; R2 é hidrogénio, hidróxi ou alcóxi C]_4; R3 é hidrogénio, alquilo C1-4, OR5 ou NR5R6; R4 é alquilo 01-6 ou haloalquilo R5 e R6 são hidrogénio, alquilo ou cicloalquilo C3_6; e n é l ou 2; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis para uso no fabrico de um medicamento para o tratamento de hipertensão portal e/ou enxaqueca.

Adequadamente R é hidrogénio, alquilo 01-6 ou alcenilo C3_ 5; preferivelmente R é hidrogénio.

Adequadamente R1 é nitro, ciano, halo, COR3, SOnR4 ou SOnNR5R6; preferivelmente R-*- é SOnR4, nitro ou halo; mais preferivelmente R1 é SOnR4.

Adequadamente n é 1 ou 2; preferivelmente n é 2. -4- % 74062 CT/mrp/P30084/86 ί'Κ.

'éF

Adequadamente R2 é hidrogénio, hidroxi ou alcoxi C1_4; preferivelmente R2 é alcoxi 01-4 ou hidroxi.

Adequadamente R3 é hidrogénio, alquilo 01-4, OR5 ou NR5R6; preferivelmente R3 é alquilo C^_4, em particular metilo.

Preferivelmente o grupo R1 está na posição 8 e o grupo R2 está na posição 7 do anel do composto de estrutura (I).

Adequadamente R4 é alquilo ou haloalquilo preferivelmente R4 é alquilo ou alquilo C1_g substituído com 1 a 6 átomos de halogéneo (p. exp. CF3), e mais preferivelmente R4 é metilo.

Adequadamente R5 e R^ são hidrogénio ou alquilo ou cicloalquilo C3_6. Preferivelmente, quando ambos os grupos representam alquilo C-^g, eles são iguais.

Os grupos alquilo C-^g, sozinhos ou como parte de outro grupo, podem ser lineares ou ramificados.

Sais adequados serão evidentes para os peritos na arte e incluem, por exemplo, sais de adição de ácidos tais como hidrocloreto, ou o oxalato.

Exemplos adequados de compostos para uso no presente invento são os descritos na EP-0229510-B, por exemplo: 7-hidroxi-8-sulfamoil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina, e 7-hidroxi-8-(N,N-dimetilsulfamoil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH--benzazepina.

Em particular, o presente invento refere-se ao uso de um composto em que R é hidrogénio, R1 é metilsulfonilo e R2 é hidroxi, nomeadamente, 7-hidroxi-8-metilsulfonil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para o tratamento de enxaqueca. 74062 CT/mrp/P30084/86

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Certos compostos que caiem dentro do âmbito da estrutura (I) são eles próprios novos e como tal formam um outro aspecto do invento. Estes compostos são em particular: oxalato de 7-metoxi-8-metilsulfinil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-ben-zazepina; hidrocloreto de 7-metoxi-8-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-ben-zazepina; hidrocloreto de 7-hidroxi-8-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-ben-zazepina; hidrocloreto de 7-metoxi-8-bromo-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-ben-zazepina; hidrocloreto de 7-hidroxi-8-bromo-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-ben-zazepina; hidrocloreto de 7-metoxi-6-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-ben--zazepina; hidrocloreto de 6-bromo-7-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-ben-zazepina; hidrocloreto de 8-acetil-7-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-ben-zazepina; 7-hidroxi-8-metilsulfinil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina; e 7-hidroxi-8-trifluorometilsulfonil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-ben-zazepina.

Os compostos de estrutura (I) podem ser preparados pelos processos descritos na EP 0229510-B, ou pelos seguintes processos: a) para preparar um composto de estrutura (I), na qual R1 representa -SOnR4, a reacção de um composto de estrutura (II):

(na qual R2 e R4 são definidos como anteriormente e R^ é um

na presença de 74062 CT/llirp/P30084/86 -6- grupo protector de N) com um agente oxidante, tricloreto de titânio; b) para preparar um composto de estrutura (I), na qual r1 representa -COR3, N02 ou halogéneo, a reacção de um composto de estrutura (III):

(na qual R2, R3 e R7 são definidos como anteriormente) com um agente de acilação, nitração ou halogenação apropriado, respectivamente; seguida em cada caso pela remoção do grupo protector de N, e se desejado pela formação do sal.

Os grupos R7 protectores de N adequados são bem conhecidos na arte e incluem grupos acilo tais como acetilo, trifluo-roacetilo, benzoílo, metoxicarbonilo e benziloxicarbonilo. A N--desprotecção pode ser realizada por métodos convencionais.

No processo (a), o agente oxidante pode ser por exemplo peróxido de hidrogénio ou um perácido tal como ácido 3-clo-roperbenzóico, num solvente tal como ácido acético. Deverá notar-se que um equivalente do agente oxidante produzirá um composto em que n é 1 e dois ou mais equivalentes darão um composto em que n é 2.

No processo (b), o agente de acilação pode ser por exemplo um cloreto de ácido ou um anidrido de ácido correspondente ao grupo R3CO—. A reacção é desejavelmente efectuada na presença de tetracloreto de estanho. A nitração pode ser efectuada usando ácido nítrico concentrado em mistura com anidrido acético, seguida de neutralização com, p. exp., bicarbonato de sódio. A halogenação pode ser realizada com uma solução ácida de um 74062 CT/mrp/P30084/86 -7

halogéneo, p. ex. Br2 em ácido acético, seguida de neutralização com, p. ex., bicarbonato de sódio. Em geral as reacções de nitração e halogenação resultarão numa mistura de compostos isoméricos, substituídos, respectivamente, nas posições 7,8 e 6,7 do anel benzazepina, os quais podem ser separados por exemplo por cromatografia ou por cristalização.

Verificou-se que os compostos de estrutura (I) são agonistas em receptores de 5-HT2 e/ou do tipo 5-HT^ e prevê-se que tenham utilidade em medicina no tratamento ou profilaxia de hipertensão portal. Embora não querendo ficar limitados por qualquer teoria, crê-se que os agonistas do tipo 5-HT-^ e os agonistas de 5-HT2 são eficazes na hipertensão portal através de constrição de arteríolas mesentéricas e constrição parcial de paraesofágicas colaterais com consequente redução do fluxo portal e da pressão portal. Os compostos preferidos para uso de acordo com o presente invento são agonistas parciais em receptores de 5-HT2 e/ou em receptores do tipo 5-HT-l·

Crê-se que o uso de agonistas de receptores de 5-HT2 e do tipo 5-HT«l no tratamento de hipertensão portal não tenha sido anteriormente descrito e assim representa um novo uso para estas classes de compostos. Num outro aspecto o presente invento proporciona portanto agonistas de receptor de 5-HT2 e agonistas do tipo 5-HT-l para uso no tratamento de hipertensão portal. O invento também proporciona o uso de agonistas de receptor de 5--HT2 e agonistas do tipo 5-HT-l no fabrico de um medicamento para o tratamento de hipertensão portal. É também proporcionado um processo de tratamento de hipertensão portal, o qual compreende administrar, a um sujeito que necessite, uma quantidade eficaz de um agonista de 5-HT2 ou de um agonista do tipo 5-HT^. Para uso de acordo com o presente invento um agonista de 5-HT2 ou um agonista do tipo 5-HT^ é preferivelmente um agonista parcial no referido receptor. Mais preferivelmente, um composto para uso de acordo com este invento é um agonista parcial em ambos os receptores de 5-HT2 e tipo 5-HT^.

Verificou-se que os compostos de estrutura (I) são

74062 CT/mrp/P30084/86 agonistas em receptores do tipo 5HT^ e/ou 5HT2 e prevê-se que tenham utilidade em medicina no tratamento ou profilaxia de enxaqueca. Embora não querendo ficar limitados por qualquer teoria, crê-se que os agonistas do tipo S-HT-^ são eficazes na enxaqueca através de constrição de artérias cerebrais e que os agonistas de 5HT2 constringem a artéria temporal superficial. Os compostos preferidos para uso de acordo com o presente invento são agonistas parciais em receptores do tipo δ-ΗΤ-^ e/ou em receptores de 5-HT2.

Crê-se que o uso de agonistas de receptores de 5-HT2 no tratamento de enxaqueca não tenha sido anteriormente descrito e assim representa um novo uso para esta classe de compostos. Num outro aspecto o presente invento proporciona portanto agonistas de receptor de 5-HT2 para uso no tratamento de enxaqueca. O invento também proporciona o uso de agonistas de receptor de 5--HT2 no fabrico de um medicamento para o tratamento de enxaqueca. É também proporcionado um processo de tratamento de enxaqueca, o qual compreende administrar, a um sujeito que necessite, uma quantidade eficaz de um agonista de 5-HT2. Para uso de acordo com o presente invento um agonista de 5-HT2 é preferivelmente um agonista parcial neste receptor.

Em uso terapêutico, os compostos são incorporados em composições farmacêuticas Standard. Estas podem ser administradas oralmente, parentericamente, rectalmente ou transdermicamente.

Os compostos de estrutura (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são activos quando dados oralmente podem ser formulados como líquidos, por exemplo xaropes, suspensões ou emulsões, comprimidos, cápsulas e pastilhas.

Uma formulação líquida consistirá geralmente numa solução ou suspensão do composto ou sal farmaceuticamente aceitável num (em) portador(es) líquido(s) adequado(s), por exemplo etanol, glicerina, solvente não aquoso, por exemplo polietilenoglicol, óleos ou água com um agente de suspensão, conservante,

74062 CT/rnrp/P30084/86 -9 aromatizante ou agente corante.

Uma composição na forma de um comprimido pode ser preparada usando qualquer(quaisquer) portador(es) farmaceuticamente adequado(s) usados rotineiramente para a preparação de formulações sólidas. Exemplos de tais portadores incluem estearato de magnésio, amido, lactose, sacarose e celulose.

Uma composição na forma de uma cápsula pode ser preparada usando procedimentos de encapsulação de rotina. Por exemplo, podem ser preparadas pelotas contendo o ingrediente activo usando portadores Standard, sendo estas depois introduzidas numa cápsula de gelatina dura; alternativamente, pode ser preparada uma dispersão ou suspensão usando qualquer(quaisquer) portador(es) farmaceuticamente adequado(s), por exemplo gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos, sendo depois a dispersão ou suspensão introduzida numa cápsula de gelatina mole.

Os compostos de estrutura (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são activos quando administrados parentericamente (i.e. por injecção ou infusão) podem ser formulados como soluções ou suspensões.

Uma composição para administração parentérica consistirá geralmente numa solução ou suspensão do ingrediente activo num portador aquoso estéril ou óleo parentericamente aceitável, por exemplo polietilenoglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo. Alternativamente, a solução pode ser liofilizada e depois reconstituída com um solvente adequado imediatamente antes da administração.

Uma composição de supositório típica compreende um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que seja activo quando administrado por esta via, com um agente ligante e/ou lubrificante tal como glicóis poliméricos, gelatinas ou manteiga de cacau ou outras ceras ou gorduras vegetais ou sintéticas de baixo ponto de fusão.

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Uma formulação transdérmica típica compreende um veículo aquoso ou não aquoso, por exemplo um creme, loção para unguento ou pasta ou está na forma de um penso, membrana ou emplastro impregnado com a substância medicinal.

Preferivelmente a composição está na forma de dose unitária. Cada unidade de dosagem para administração oral contém preferivelmente 1 a 250 mg (e para administração parentérica contém preferivelmente 0,1 a 150 mg) de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, calculado como base livre. O regime de dosagem diário para um paciente adulto pode ser, por exemplo, uma dose oral de entre 1 mg e 1000 mg, preferivelmente entre 1 mg e 400 mg, por exemplo entre 10 e 400 mg, ou uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscular de entre 0,1 mg e 100 mg, preferivelmente entre 0,1 mg e 30 mg, por exemplo entre 1 e 30 mg do composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, calculado como base livre, sendo o composto administrado 1 a 4 vezes ao dia. Àdequadamente, os compostos serão administrados durante um período de terapia contínua.

DADOS BIOLÓGICOS

Rastreio do Recentor do tipo ΰ-ΗΤ^

Veia Safena do Cão

Helicóides da veia safena do cão foram montados a 37°C em solução de Krebs modificada a uma força em repouso de 10 mN. A solução continha também 1 /mol/l de cada um dos seguintes produtos: cetanserina, prazosina, atropina e mepiramina, 6 Mmol/l de cocaína e 200 /imol/l de ascorbato. Mediram-se contracções quase isométricas com transdutores de força num polígrafo. Os tecidos foram expostos duas vezes a 5-hidroxitriptamina (5-HT) 2 /zmol/1, seguindo-se lavagens. Determinou-se uma curva de concentração cumulativa-efeito para o 74062

CT/mrp/P30084/86 composto em teste, e em seguida uma curva para 5-HT na presença da máxima concentração do composto de teste usada. As contracções provocadas pelo composto de teste foram comparadas com as provocadas pela 5-HT. A actividade intrínseca do composto de teste foi calculada como a razão entre o efeito máximo induzido pelo composto de teste e o efeito provocado por 2 μιηοΐ/ΐ de 5-HT. A EC50 do composto de teste foi estimada a partir da curva de efeito correspondente. Quando apropriado estimaram-se as constantes de dissociação em equilíbrio Kp pelo método de Marano & Kaumann (1976, J. Pharmacol. Exp. Ther. 198. 518-525).

Verificou-se que os compostos de estrutura (I) demonstram actividade neste rastreio, por exemplo: verificou-se que a 7-hidroxi-8-metilsulfonil-2,3,4,5-tetra-hi-dro-lH-benzazepina (preparada de acordo com os procedimentos descritos na EP 229510-B) tinha uma EC50 de 0,2 μΜ e o composto do Exemplo 1 uma EC50 de 20 μΜ.

ARTÉRIA BASILAR DO COELHO

MÉTODOS

Realizaram-se experiências em artérias intracranianas da artéria basilar isolada de coelho com um método similar a um descrito anteriormente (Parsons e Whalley, 1989. Eur J Pharmacol 174, 189-196).

Resumidamente, mataram-se coelhos por sobredosagem com anestésico (pentobarbitona de sódio). Removeu-se rapidamente o cérebro completo e imergiu-se em solução de Kreb modificada, gelada e removeu-se a artéria basilar com o auxílio de um microcópio de dissecção. A solução de Krebs tinha a seguinte composição (mM): Na+ (120); K+ (5); Ca2+ (2,25); Mg2+ (0,5); Cl-(98,5); S042- (1); EDTA (0,04), equilibrada com 95% 02/5% C02. 0 endotélio foi removido esfregando suavemente o lúmen com um arame metálico fino. As artérias foram então cortadas em segmentos anelares (ca 4-5 mm de largura) e montadas para

74062 CT/mrp/P30084/86 -12-registo da tensão isométrica em banhos de tecido de 50 ml em solução de Krebs modificada, com um suplemento adicional de (mM): Na2+ (20)? fumarato (10); piruvato (5); L-glutamato (5) e glucose (10). As artérias foram então colocadas sob uma força em repouso de 3-4 mN, mantidas a 37°C e fez-se borbulhar na solução 95% 02/5% C02.

Depois de testes à reactividade inicial com solução de despolarização de KC1 90 mM e à falta de relaxamento induzido por acetilcolina de pré-contracção por 5-HT (10 mM) , construiram-se curvas de concentração cumulativa-efeito (2 nM-60 mM) para a 5-HT na presença de ascorbato 200 mM, cocaína 6 mM, indometacina 2,8 mM, cetanserina 1 mM e prazosina 1 mM.

Após um período de lavagem de 45-60 min, construiram-se curvas de concentração cumulativa-efeito para os compostos de teste ou para a 5-HT (como um controlo para comparação no tempo) na presença de ascorbato, indometacina, cocaína, cetanserina e prazosina.

Rastreio do Receotor de 5-HTn

Artéria da Cauda da Ratazana (Kaumann A.J. & Frenken M. 1988, J. Pharmacol. Exp. Pharmacol. 245. 1010-1015)

Usou-se artéria caudal ventral de ratazanas pré-tratadas com reserpina 7mg/kg ip (20 h). Prepararam-se cinco anéis arteriais interligados e montaram-se de modo a contraírem em solução de Krebs modificada, a 32,5eC, como se segue. A força em repouso dos anéis foi fixada a 4 mN e em seguida os anéis foram deixados relaxar sem mais reajustamentos. Determinaram-se três curvas de concentração cumulativa-efeito, a primeira para 5-HT seguida por remoção por lavagem, a segunda para o composto de teste e a terceira para 5-HT na presença da máxima concentração do composto de teste usada. A actividade intrínseca do composto de teste foi calculada como a razão entre o efeito máximo induzido pelo composto de teste e o efeito máximo induzido por 5-HT. A EC^q do composto de teste foi estimada a /

74062 CT/mrp/P30084/86 partir da curva de concentração-efeito correspondente. As constantes de dissociação era equilíbrio Kp foram estimadas pelo método de Marano & Kaumann (1976, J. Pharmacol. Exp. Ther. 198. 518-525).

Verificou-se que os compostos de estrutura (I) demonstram actividade neste rastreio, por exemplo: verificou-se que a 7-hidroxi-8-metilsulfonil-2,3,4,5-tetra-hi-dro-lH-benzazepina tinha uma ECçq de 2 μΜ e o composto do Exemplo 2 uma EC50 de 1 /iM.

Hipertensão Portal - In vivo O efeito da 7-hidroxi-8-metilsulfonil-2,3,4,5-tetra-hidro--lH-benzazepina foi investigado no fluxo arterial mesentérico superior em ratazanas normais conscientes e em ratazanas ligadas pela veia portal (Sprague-Dawley). A hipertensão portal em ratazanas ligadas pela veia portal foi produzida como se encontra descrito (Groszmann et al. 1982). Uma sonda de fluxometro Doppler foi implantada na artéria mesentérica superior para estudos crónicos. As alterações do fluxo mesentérico superior foram observadas durante 4 dias, seguidas por uma exposição de 4 dias a 7-hidroxi-8-metilsulfonil-2,3,4,5-te-tra-hidro-lH-benzazepina na água de beber e outro período de 4 dias sem 7-hidroxi-8-metilsulfonil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-ben-zazepina na água de beber. A 7-hidroxi-8-metilsulfonil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina reduziu significativamente o fluxo mesentérico superior nas ratazanas simuladamente operadas "sham-operated" e nas ratazanas ligadas pela veia portal. O efeito foi reversível durante o último período de 4 dias sem 7-hidroxi-8--metilsulfonil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina na água de beber.

Groszmann R J, Vorobioff J e Riley E (1982). Splachnic hemodynamics in portal hypertensive rats: measurement with gamma-labelled microspheres. Am J Physiol 242: G156-G160.

74062 CT/mrp/P30084/86 -14- FORMULACÕES FARMACÊUTICAS /í Cr- t _______ 1. Formulação para infusão intravenosa

Composto de estrutura (I) Hidróxido de sódio/ácido clorídrico Polietilenoglicol Propilenoglicol Álcool Água 2. Formulação para in-íecção bólus o,i - 150 mg para pH ca 7 0 - 30 ml 0 - 30 ml 0 - 10 ml para 100 ml

Composto de estrutura (I) Hidróxido de sódio ou ácido clorídrico Polietilenoglicol Álcool Água 0fl - 150 mg para pH ca 7 0 - 2,5 ml 0 - 2,5 ml para 5 ml

Também pode ser adicionado um agente de ajuste da toxicidade, p. exp. cloreto de sódio, dextrose ou manitol. 3. Comprimido para administração oral mg/comprimido

Composto de estrutura (I) 50 Lactose 153 Amido 33 Crospovidona 12 Celulose microcristalina 30 Estearato de magnésio 2 280

Exemplos Os compostos no âmbito do presente invento (p. ex. 7-hi-droxi-8-metilsulfonil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina) podem 74062 CT/mrp/P30084/86 -15-

ser preparados usando os processos descritos na EP-229510-B ou os processos que aqui se revelaram anteriormente.

Exemplo 1

Monoxalato de 7-metoxi-8-metilsulfinil-2.3.4.5-tetra-hidro-lH--benzazepina

Dissolveu-se 3-acetil-7-metoxi-8-metiltio-2/3,4,5-tetra-hi-dro-lH-benzazepina (3,04 g) em metanol (500 ml) e tratou-se com uma solução a 15% de tricloreto de titânio (11,8 g), seguida por solução de peróxido de hidrogénio a 6% (18,0 g), gota a gota, com agitação, durante 10 minutos à temperatura ambiente. Após agitação durante mais 30 minutos, a mistura reaccional foi filtrada, diluída com água e extractada com clorofórmio. O último extracto foi lavado com sulfito de sódio aquoso e depois com água, seco, filtrado e evaporado até à secura, deixando 3--acetil-7-metoxi-8-metilsulfinil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzaze-pina (3,21 g) sob a forma de um sólido, p.f. 130-2°C. O produto anterior (20 mg) foi hidrolisado por refluxo da solução em isopropanol (1 ml) com hidróxido de sódio aquoso a 40% (1 ml) durante 60 horas. A maior parte do isopropanol foi evaporada in vacuo. e a solução remanescente foi diluída com água e extractada com clorofórmio. Os extractos foram combinados, secos (MgS04) e evaporados para dar 7-metoxi-8-metil-sulfinil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina (17 mg) que foi convertida no sal monooxalato, p.f. 212-4°C.

Exemplo 2

Hidrocloreto de 7-metoxi-8-nitro-2,3.4.5-tetra-hidro-lH-benza-zeoina

Adicionou-se ácido nítrico concentrado (0,6 ml, 70% p/p) a uma solução gelada e agitada de 3-acetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetra--hidro-lH-benzazepina (1,98 g) em anidrido acético (30 ml) ao longo de 5-6 horas. A solução foi deixada aquecer à temperatura

74062 CT/mrp/P30Ó84/86 -16-ambiente e, após repousar durante a noite, foi adicionada a bicarbonato de sódio aquoso saturado. Quando todo o anidrido acético em excesso tinha reagido, a mistura resultante foi saturada com cloreto de sódio e extractada com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com água, secos (MgS04) e evaporados até se obter uma goma, a qual foi purificada por cromatografia (S1O2; C6H14/EtOAc) para dar 3-acetil-7-metoxi-8--nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina (0,93 g), p.f. 127--132°C, e 3-acetil-6-nitro-7-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-ben-zazepina que foi recristalizada em benzeno (0,16 g), p.f.143-149 °C. 0 produto anterior (3-acetil-7-metoxi-8-nitro-2,3,4,5-te-tra-hidro-lH-benzazepina) (0,90 g) foi aquecido ao refluxo em HCl 3N (54 ml) durante 16 horas. A solução resultante foi evaporada até à secura, deixando um sólido amarelo que foi triturado com acetona e recolhido por filtração. O sólido beige assim obtido foi seco sobre P205 e recristalizado em metanol para dar hidrocloreto de 7-metoxi-8-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro--lH-benzazepina (0,74 g), p.f. 234-7°C.

Exemplo 3

Hidrocloreto de 7-hidroxi-8-nitro-2.3.4.5-tetra-hidro-lH-benza- zepina

Dissolveu-se hidrocloreto de 7-metoxi-8-nitro-2,3,4,5-te-tra-hidro-lH-benzazepina (0,40 g) em ácido bromídrico aquoso a 48% e aqueceu-se a solução ao refluxo durante 24 horas. A solução foi evaporada até à secura, deixando um sólido amarelo bruto que foi baseifiçado e purificado por cromatografia (Si02; CHCl3/MeOH) e em seguida recristalizado em metanol/ácido clorídrico conc. para dar hidrocloreto de 7-hidroxi-8-nitro--2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina (0,11 g), p.f. 251-5°C.

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Exemplo 4

Hidrocloreto de 7-metoxi-8-bromo-2.3.4.5-tetra-hidro-lH-benza- zepina

Dissolveu-se 3-acetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-ben-zazepina (5,0 g) em ácido acético glacial (70 ml) e aqueceu-se a 70°C. Adicionou-se uma solução 1,0M de bromo em ácido acético ao longo de 20-30 minutos e a solução resultante foi aquecida a 70"C durante mais uma hora. A solução foi deixada arrefecer durante a noite, período durante o qual se obteve uma massa de cristais beiges. Estes foram recolhidos por filtração, baseifiçados e purificados por cromatografia (Si02; CH2Cl2/EtOAc), e em seguida cristalizados em acetato de etilo/éter para dar 3-acetil-7-metoxi-8-bromo-2,3,4,5-tetra-hi-dro-lH-benzazepina (l,55g), p.f. 123-125°C, e 3-acetil-6-bromo--7-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina, p.f. 99-101°c. O produto anterior (3-acetil-7-metoxi-8-bromo-2,3,4,5-te-tra-hidro-lH-benzazepina) (0,30 g) foi aquecido sob refluxo em HC1 3M (16,5 ml) durante 20 horas. A solução foi evaporada até à secura in vacuo e triturada com acetona para dar hidrocloreto de 7-metoxi-8-bromo-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina sob a forma de um sólido branco (0,25 g), p.f. 268-272°C.

Exemplo 5

Hidrocloreto de 7-hidroxi-8-bromo-2.3.4.5-tetra-hidro-lH-benza-zepina

Uma solução de 3-acetil-7-metoxi-8-bromo-2,3,4,5-tetra-hi-dro-lH-benzazepina (0,5 g) em diclorometano (12 ml) foi arrefecida num banho de acetona/gelo seco. Adicionou-se tribrometo de boro (0,32 ml) à solução agitada, numa só porção, e a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante 1 hora. A agitação continuou durante mais 30 minutos e em seguida adicionou-se água. A mistura foi submetida a partição entre água e diclorometano e a camada aquosa foi reextractada com 74062

•φΦ CT/mrp/P30084/86 -18-diclorometano. Os extractos combinados foram lavados com água e salmoura, secos (MgS04) e evaporadas até se obter um sólido que foi purificado por cromatografia (Si02? CHCl3/MeOH) para dar 3--acetil-7-hidroxi-8-bromo-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina sob a forma de um sólido branco (0,37 g). O produto anterior (0,30 g) foi aquecido em HC1 3N (50 ml) ao refluxo durante a noite. A solução resultante foi evaporada até à secura e triturada com acetona para dar um sólido branco. Este foi recristalizado em n-propanol/HCl para dar o composto do título sob a forma de cristais brancos (0,21 g), p.f. 277-281eC.

Exemplo 6

Hidrocloreto de 7-metoxi-6-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benza-zepina O composto do título foi preparado seguindo os mesmos procedimentos descritos no Exemplo 2, aquecendo hidrocloreto de 3-acetil-7-metoxi-6-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina (0,15 g) em HC1 3N (9 ml) ao refluxo. O produto, hidrocloreto de 7-metoxi-6-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina, foi isolado como se descreveu e recristalizado em n-propanol para dar pequenos cristais amarelos (0,077 g), p.f. 258-61eC decomp.

Exemplo 7

Hidrocloreto de 6-bromo-7-metoxi-2.3.4.5-tetra-hidro-lH-benza-zepina O composto do título foi preparado seguindo os mesmos procedimentos descritos no Exemplo 2, aquecendo 3-acetil-6-bro-mo-7-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina (0,20 g) em HC1 3N (11 ml) ao refluxo. 0 produto, hidrocloreto de 6-bromo-7-me-toxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina, foi isolado como se descreveu e recristalizado em n-propanol para dar agulhas brancas (0,12 g), p.f. 255-60°C.

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Exemplo 8

Hidrocloreto de 8-acetil-7-hidroxi-2.3.4.5-tetra-hidro-lH-benza-zepina

Adicionou-se gota a gota, com agitação, tetracloreto de estanho (2,4 ml) a uma solução de cloreto de acetilo (1,46 ml) em CH2C12 (15 ml), à temperatura ambiente. A agitação continuou durante mais 1 hora e em seguida adicionou-se uma solução de hidrocloreto de 7-metoxi-3-acetil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benza-zepina (3,0 g) em CH2C12 (15 ml) ao longo de um período de 20 minutos. A mistura foi deixada agitar durante 16 horas e em seguida foi submetida a partição entre HCl 3N e CH2C12. A camada aquosa foi reextractada e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de bicarbonato de sódio saturada e em seguida com H2o, secas (MgS04) e evaporadas. O resíduo foi dissolvido em metanol e tratado com carvão. O filtrado foi evaporada até à secura e o resíduo foi extractado duas vezes com benzeno em ebulição, os extractos decantados foram combinados e evaporados para dar um sólido que foi triturado com éter. O produto, 3,8-diacetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzaze-pina, foi obtido sob a forma de um sólido branco-sujo (1,7 g), p.f. 142-6 °C. A 3,8-diacetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina (0,20 g) foi dissolvida em CH2C12 (5 ml) e arrefecida até ca -70°C (banho de acetona/C02 sólido). Adicionou-se tricloreto de boro (solução 1,0M em CH2C12; 1,53 ml) com uma seringa ao longo de 10 minutos. A mistura foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente (l hora) e em seguida foi agitada durante mais 30 minutos. A reacção foi abrandada pela adição de H20 e a mistura foi submetida a partição entre água e CH2C12. A camada aquosa foi reextractada com CH2C12 e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e secas (MgS04). A evaporação deu uma goma que foi purificada por cromatografia flash (Si02; CHCl3/MeOH). 0 produto, 3,8-diacetil-7-hidroxi--2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina, cristalizou em éter sob a forma de um sólido branco-sujo (0,129 g), p.f. 131-4°C.

74062 CT/mrp/P30084/86 -20- 0 composto diacetil anterior (0,121 g) foi aquecido ao refluxo em HC1 3M (3,7 ml) durante 16 horas. A solução foi então evaporada até à secura, dando um sólido cristalino amarelo alaranjado. Este foi recristalizado em n-propanol contendo HC1 gasoso dissolvido, para originar o produto hidrocloreto de 8--acetil-7-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina, sob a forma de pequenos cristais cor de laranja (0,064 g), p.f. 241-7eC decomp.

Exemplo 9 7-Hidroxi-8-metilsulfinil-2.3.4.5-tetra-hidro-lH-benzazepina

Adicionou-se cloreto de alumínio (1,71 g) a diclorometano (50 ml) à temperatura ambiente e adicionou-se, gota a gota, com agitação ao longo de 3 h, uma solução de 3-acetil-7-metoxi-8--metilsulfinil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina (0,90 g) em diclorometano. Depois de se deixar a mistura agitar durante a noite à temperatura ambiente, a solução de diclorometano foi decantada da goma precipitada. Esta última foi digerida com solução de hidróxido de sódio 1M e a solução aquosa resultante foi lavada com diclorometano, acidificada a pH2 com HC1 conc. e extractada (3x) com clorofórmio. O extracto foi seco (MgS04), evaporado até se obter um óleo e purificado por cromatografia (Si02; MeOH/CH2Cl2) para dar 3-acetil-7-hidroxi-8-metilsulfinil--2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina (0,72 g). O produto anterior (0,64 g) foi aquecido com solução de hidróxido de sódio 1M (10 ml) a 100°C durante a noite. Depois de se arrefecer, a mistura foi passada por uma coluna de permuta iónica (Amberlite CG50; NH4+) e eluída com água. 0 eluído resultante foi evaporado até à secura, extractado com metanol quente, tratado com carvão activado, filtrado e evaporado até se obter uma goma verde. Esta goma cristalizou por adição de acetonitrilo para dar o composto do título (0,45 g), pf 175-8"C. 74062 CT/mrp/P30084/86 -21- Exemplo 10

7-Hidroxi-8-trifluorometilsulfonil-2.3.4.5-tetra-hidro-lH-ben-zazepina

Dissolveu-se 3-acetil-7-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lH--benzazepina (7,0 g) em diclorometano seco (100 ml), arrefeceu--se num banho de gelo e tratou-se gota a gota com ácido clorossulfónico (13,9 g), com agitação. A mistura foi agitada durante mais 2 1/2 h à temperatura ambiente e em seguida foi cuidadosamente vertida sobre gelo. o óleo castanho resultante foi submetido a partição entre diclorometano e água, e a camada aquosa foi ainda extractada com diclorometano. Os extractos orgânicos combinados foram secos (MgS04) e evaporados para dar 3—acetil—7—metoxi-8-clorossulfonil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benza-zepina (4,5 g). 0 produto anterior (3,95 g) foi dissolvido em ácido acético (75 ml) e adicionaram-se di-hidrato de cloreto estanoso (11,2 g) e HC1 conc. (15 ml). A mistura foi agitada a 75°C durante lhe em seguida foi vertida em água gelada e agitada com acetato de etilo. 0 sólido assim produzido foi combinado com os extractos de acetato de etilo e evaporado até à secura em vácuo. Este produto bruto foi agitado com etanol seco (200 ml) e filtrado. 0 sólido resultante foi agitado com solução de NaOH 1M (100 ml) durante 30 min, filtrado, acidificado com HC1 conc. e extractado com clorofórmio. Os extractos foram combinados, secos (MgS04) e evaporados até à secura para dar 3-acetil-7-metoxi-8-mercapto--2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina (1,86g).

Este produto (1,22 g) foi dissolvido em DMF seca (50 ml) e adicionou-se carbonato de potássio (1,33 g). Fez-se borbulhar iodeto de trifluorometilo através da solução, enquanto se irradiava com luz U.V., com arrefecimento, durante 5 h. A maior parte da DMF foi removida sob vácuo, e o resíduo foi submetido a partição entre clorofórmio e solução de NaOH 1M. A fase orgânica foi seca (MgS04) e evaporada até à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia (Si02; CHC^/MeOH) para dar 3-ace- 74062 CT/mrp/P30084/86 til-7-metoxi-8-trifluorometil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina (0,33 g). O produto anterior (1,0 g) foi dissolvido em 1,2-diclo-roetano (75 ml) e adicionou-se ácido meta-cloroperbenzóico (2,26 g). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 h. A solução resultante arrefecida foi lavada com solução de NaOH 1M, seca (MgS04) e evaporada até à secura, deixando 3-acetil-7-metoxi-8-trifluorometilsulfonil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina (0,95 g) ·

Este produto (0,50 g) foi dissolvido em diclorometano (100 ml) e adicionou-se, gota a gota, com agitação à temperatura ambiente, durante a noite, tribrometo de boro (0,71 g) . Adicionou-se cuidadosamente, gota a gota, metanol e removeram-se os solventes em vácuo. O óleo verde residual consistindo no composto 7-hidroxi foi dissolvido em clorofórmio e lavado com solução de NaOH 1M. A fase aquosa foi separada e aquecida a 100°C durante 40 h, arrefecida e passada numa coluna de permuta iónica (Amberlite CG-50(H)). As fracções relevantes foram combinadas e evaporadas até à secura, deixando um resíduo que foi cromatografado (SÍO2? CHCl3/Me0H/MH40H) para dar um produto que foi cristalizado sob acetonitrilo para dar o composto do título (0,12 g), pf >273°C.

Claims

74062 CT/mrp/P30084/86 -23- REIVINDICACÕES 1 - Uso de um composto de estrutura (I): 1

R na qual: R é hidrogénio, alquilo ou alcenilo C3_5; R1 é N02, ciano, halo, COR3, S0nR4 ou SOnNR5R1; R2 é hidrogénio, hidróxi ou alcóxi C1-4; R3 é hidrogénio, alquilo 01-4, OR® ou NR^R1; R4 é alquilo 01-6 ou haloalquilo C-^g; R5 e R1 são hidrogénio ou alquilo 01-6 ou cicloalquilo C3_6; e n é 1 ou 2; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para o tratamento de hipertensão portal e/ou enxaqueca.
2 - Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 estar na posição 8 e R2 estar na posição 7 do anel do composto de estrutura (I).
3 - Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado por R1 ser S02R3, R2 ser hidrogénio, alcóxi ou hidróxi e R ser hidrogénio.
4 - Uso de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R3 ser metilo e R2 ser hidróxi.
5 - Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser 7-hidroxi-8-metilsulfonil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina. 1 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 74062 CT/mrp/P30084/86 !ί%

-24- C á

por ser: 7-metoxi-8-metilsulfinil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina; 7-metoxi-8-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina; 7-hidroxi-8-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina; 7-metoxi-8-bromo-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina; 7-bromo-8-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina; 7- metoxi-6-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina; 6- bromo-7-metoxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina; 8- acetil-7-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina; 7- hidroxi-8-metilsulfinil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina; e 7-hidroxi-8-trifluorometilsulfonil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzazepina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
7 - Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de acordo com a reivindicação 6 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um portador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
8 - Processo de preparação de um composto de Estrutura (I), na qual R, R2, R3, R4, R5 e n são definidos como na reivindicação 1 e R1 representa SOnR4, -COR3, N02 ou halogéneo, caracterizado por compreender: a) para preparar um composto de Estrutura (I), na qual R1 representa -SOnR4, a reacção de um composto de estrutura (II): 4

R na qual R2 e R4 são definidos como anteriormente e R7 é um grupo protector de N, com um agente oxidante, na presença de tricloreto de titânio; b) para preparar um composto de Estrutura (I), na qual R1 representa -COR3, N02 ou halogéneo, a reacção de um composto de -25- 74062 CT/Mirp/P30084/86 estrutura (III): R 2 ρο N-R 7 (III) na qual R2, R3 e R7 são definidos como anteriormente, com um agente de acilação, nitração ou halogenação apropriado, respectivamente; seguida em cada caso pela remoção do grupo protector de N, e se desejado pela formação do sal.
9 - Uso de um agonista do receptor 5-HT2 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de hipertensão portal.
10 - Uso de um agonista do receptor do tipo δ-ΗΤ^ para o fabrico de um medicamento para o tratamento de hipertensão portal.
11 - Uso de um composto que é um agonista de receptores 5-HT2 e do tipo 5-HT-l para o fabrico de um medicamento para o tratamento de hipertensão portal.
12 - Uso de um agonista do receptor 5-HT2 para o fabrico de um medicamento para o tratamento e profilaxia de enxaqueca.

Por SMITHKLINE BEECHAM plc =0 AGENTE 0FICIAL=