JPH06508352A - 門脈圧亢進症および片頭痛の治療用のテトラヒドロベンズアゼピン誘導体の使用 - Google Patents
門脈圧亢進症および片頭痛の治療用のテトラヒドロベンズアゼピン誘導体の使用Info
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- JPH06508352A JPH06508352A JP4511087A JP51108792A JPH06508352A JP H06508352 A JPH06508352 A JP H06508352A JP 4511087 A JP4511087 A JP 4511087A JP 51108792 A JP51108792 A JP 51108792A JP H06508352 A JPH06508352 A JP H06508352A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
門脈圧冗進症および片頭痛の治療用のテトラヒドロベンズアゼピン誘導体の使用
本発明は、過度の血管拡張を特徴とする障害の治療、特に門脈圧冗進症の治療、
ならびに片頭痛の治療および予防において用いるためのある種のテトラヒドロベ
ンズアゼピン誘導体に、さらに一般的には門脈圧冗進症の治療における5−HT
、および5−HT、様レセプターアゴニストの使用に、および片頭痛の治療およ
び予防における5−HT、アゴニストの使用に関する。
通常、肝硬変に付随する門脈圧冗進症は、(腸間膜細動脈の拡張に起因する)門
脈系静脈血流の増加、および門脈系血管抵抗の増加によって特徴付けられる。
この症状の重度の合併症は、食道静脈瘤または傍食道側副枝(paraesop
hagealcollateral)の破裂であり、それは門脈圧の低下へと発
展する。
今回、胃腸運動障害の治療薬としてその分野において公知のある種のテトラヒド
ロベンズアゼピンが、5−HT、および/または5−HT、様レセプターでのア
ゴニストであることが見いだされ、門脈圧冗進症の治療において有用性があると
考えられる。
片頭痛は、10人に1人が患っている非致命性疾患である。主たる徴候は頭痛で
あり、別には嘔吐および羞明症を包含する。現在、片頭痛の治療に最も広範に用
いられているものとして、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミンまたはメチセル
シトの投与が挙げられる。これら薬剤はすべて、とりわけ、5−HTI様レセプ
ターのアゴニストであるが、他の作用も有しており、それらの薬剤での治療には
多くの副作用を伴う。加えて、ある患者は、エルゴタミンのような変角製品を用
いる治療を中止した後に「禁断性頭痛」を経験しており、そのため、その治療が
繰り返し行われ、その結果、嗜癖が形成されることとなる。
したがって、片頭痛の治療について効果的かつ安全な薬剤の提供に対する要求が
あることは明らかである。
今回、胃腸運動障害の治療の分野において知られているある種のテトラヒドロベ
ンズアゼピンが、5−HT、様および/または5−HT2レセプターでのアゴニ
ストであることが見いだされ、片頭痛の治療において有用性があると考えられる
。
したがって、本発明は、門脈圧冗進症および/または片頭痛の治療薬の製造にお
いて用いるための式(I)゛
1式中、
Rは水素、Cl−6アルキルまたはC5−5アルケニル;R1はNo!、シアノ
、ハロ、COR”、SO,R’またはSOいNR5R6゜R2は水素、ヒドロキ
シまたはC,,4アルコキシ:R3は水素、C1−4アルキル、OR1またはN
R8R@:R4はC1,6アルキルまたはハロC7−6アルキル;R5およびR
eは水素、Cl−6アルキルまたはC!−6シクロアルキル;およびnは1また
は2を意味する]
で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。
適当には、Rは水素、Cl−6アルキルまたはC3−5アルケニルであり、好ま
しくはRは水素である。
適当には、R1はニトロ、シアノ、ハロ、COR3、So、R’またはSo、N
R5R6てあり、好ましくはR1はSO,R’、ニトロまたはハロであり、最も
好ましくはR1はSo、R’である。
適当にはnは1または2であり、好ましくはnは2である。
適当にはR2は水素、ヒドロキシまたはCl−1アルコキシであり、好ましくは
R2はCl−4アルコキシまたはヒドロキシである。
適当にはR3は水素、C1−4アルキル、αPまたはNR’R”であり、好まし
くはR3はC1−4アルキル、特にメチルである。
好ましくはR1基は、式(I)の化合物の環の8−位にあり、R1基は7−位に
ある。
適当にはR4はCl−sアルキルまたはハロC1−、アルキルである。好ましく
はR4はCl−Sアルキルまたは1〜6個のハロゲン原子で置換されたC5−。
アルキル(例えば、CFりであり、最も好ましくはR4はメチルである。
適当にはR5およびR6は水素またはC1−、アルキル、またはc、−6シクロ
アルキルである。両方の基がCl−Sアルキルである場合、それらは同一である
ことが好ましい。
単独または別の基の一部であるいずれかの自−6アルキル基は、直鎖または分枝
鎖とすることができる。
適当な塩は当業者にとって明らかであり、例えば、塩酸塩またはシュウ酸塩のよ
うな酸付加塩を包含する。
本発明の使用のための化合物の適当な例は、EP−0229510−Hに記載さ
れているような、例えばニ
ツーヒドロキシ−8−スルファモイル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1)(
−ベンズアゼピン、および
7−ヒドロキシ−8−(N、 N−ジメチルスルファモイル)−2,3,4,5
−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼピンである。
特に、本発明は、片頭痛の治療薬の製造における、Rが水素、R1がメチルスル
ホニルであって、R2がヒドロキシである化合物、すなわち、7−ヒドロキシ−
8−メチルスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼピン
またはその医薬上許容される塩の使用に関する。
式(1)の範囲内に含まれるある種の化合物はそれ自体が新規であって、それが
本発明のさらなる態様を形成する。これらの化合物は、特に。
7−メドキシー8−メチルスルフィニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH
−ベンズアゼピン・シュウ酸塩ニ
ツーメトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼ
ピン・塩酸塩;
7−ヒドロキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−ベンズア
ゼピン・塩酸塩;
7−メドキシー8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼ
ピン・塩酸塩。
7−ヒドロキシ−8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−ベンズア
ゼピン・塩酸塩;
7−メドキシー6−ニトロー2.3.4.5−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼ
ピン・塩酸塩。
6−プロモーフ−メトキシー2.3.4.5−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼ
ピン・塩酸塩;
8−アセチル−7−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−ベンズ
アゼピン・塩酸塩ニ
マーヒドロキシ−8−メチルスルフィニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−I
H−ベンズアゼピン、および
7−ヒドロキシ−8−トリフルオロメチルスルホニル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−IH−ベンズアゼピンである。
式(1)の化合物は、EP−0229510−Bに記載の方法により製造しても
よく、または以下の方法により製造してもよい:a)式(I)の化合物(式中、
R1は一3O,R’を示す)を製造するのに、式(II)・
[式中、R1およびR4は前記と同じであり、R7はN−保護基を意味する]で
示される化合物を、三塩化チタンの存在下、酸化剤と反応させ;b)式(I)の
化合物(式中、R1は−COR3、NOxまたはハロゲンを示す)を製造するの
に、式(I[[)
[式中、R2、R3およびR7は前記と同じ〕で示される化合物を、各々、適当
なアシル化剤、ニトロ化剤またはハロゲン化剤と反応させ、つづいて各ケースに
おいてN−保護基を除去し、所望により塩を形成させる。
適当なN−保護基R7はその分野において周知であり、アセチル、トリフルオロ
アセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルの
ようなアシル基を包含する。N−脱保護は常法にて行うことができる。
方法(a)において、酸化剤は、例えば、酢酸のような溶媒中、過酸化水素また
は3−クロロ過安息香酸のような過酸とすることができる。1当量の酸化剤で、
nが1である化合物を生成し、2またはそれ以上の当量でnが2である化合物を
得ることが認識されるであろう。
方法(b)において、アシル化剤は、R”CO−基に対応する酸塩化物または酸
無水物であってもよい。反応は、四塩化スズの存在下で行うことが望ましい。
ニトロ化は、無水酢酸との混合物中、濃硝酸を用いて行い、つづいて例えば、炭
酸水素ナトリウムで中和してもよい。ハロゲン化は、ハロゲンの酸性溶液、例え
ばBr2の酢酸溶液を用いて行い、つづいて例えば、炭酸水素ナトリウムで中和
してもよい。一般に、ニトロ化およびハロゲン化反応は、ベンズアゼピン環の7
゜8および6.7位が、各々、置換している異性体の混合物をもたらし、それは
、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化操作により分離できる。
式(I)の化合物は、5−HT、および/または5−HT、様レセプターについ
てのアゴニストであることが判明し、門脈圧冗進症の治療または予防における医
薬にて有用性を有すると考えられる。理論的にはともあれ、5−HT、様アゴニ
ストおよび5− HT 2アゴニストは、腸間膜動脈を収縮させ、および傍食道
側副枝を部分的に収縮させ、その結果、門脈血流および門脈圧を低下させること
により門脈圧冗進症に効果的であると考えられる。本発明に係る使用について好
ましい化合物は、5−HT2レセプターおよび/または5−HT、様レセプター
での部分的アゴニストである。
門脈圧冗進症の治療における5−HTIおよび5−HT、様レセプターアゴニス
トの使用は今までに記載されておらず、かくしてこれら一連の化合物についての
新規用途を表すものと考えられる。したがって、さらなる態様において、本発明
は、門脈圧冗進症の治療において用いるための5−HT、レセプターアゴニスト
および5−HT、様アゴニストを提供する。本発明はまた、門脈圧冗進症の治療
薬の製造における5−HT2レセプターアゴニストおよび5−HT、様アゴニス
トの使用を提供する。さらに、本発明は有効量の5−HT2アゴニストまたは5
−HT + 様アゴニストを門脈圧光進症の治療を必要とする対象に投与するこ
とからなる門脈圧冗進症の治療法を提供する。本発明に係る使用では、5−HT
2アゴニストまたは5−HT f様アゴニストは、該レセプターでの部分的アゴ
ニストであることが好ましい。最も好ましくは、本発明に係る使用の場合、化合
物は5−HT2および5−HT、様の両方のレセプターでの部分的アゴニストで
ある。
式(I)の化合物が、5−HTI様および/または5−HT!レセプターでのア
ゴニストであることが見いだされ、片頭痛の治療または予防における医薬にて有
用性を有すると考えられる。理論的にはともあれ、5−HTI様アゴニストが大
脳動脈の収縮を介して片頭痛に効果的であり、5−HT、アゴニストが浅側頭動
脈を収縮すると考えられる。本発明に係る使用のための好ましい化合物は、5−
HT、様および/または5−HT2レセプターでの部分的アゴニストである。
片頭痛の治療における5−HT、レセプターアゴニストの使用は今までに記載さ
れておらず、かくしてこの種の化合物についての新規用途を表すものと考えられ
る。したがって、さらなる態様において、本発明は、片頭痛の治療において用い
るための5−HT2レセプターアゴニストを提供する。本発明はまた、片頭痛の
治療薬の製造における5−HTsレセプターアゴニストの使用を提供する。さら
に、本発明は有効量の5−HT、アゴニストを片頭痛の治療を必要とする対象に
投与することからなる片頭痛の治療法を提供する。本発明に係る使用では、5−
HT2アゴニストは、好ましくは、このレセプターでの部分的アゴニストである
。
治療的使用において、該化合物を標準医薬組成物中に配合する。該組成物は経口
的、非経口的、直腸的または経皮的に投与できる。
経口投与した場合に活性である式(I)の化合物およびその医薬上許容される塩
は、液体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよ
びロゼンジとして処方できる。
液体処方は、一般に、適当な液体担体中、例えば、エタノール、グリセリン、非
水性溶媒、例えばポリエチレングリコール、油類または水中、該化合物または医
薬上許容される塩の懸濁液または溶液と、沈殿防止剤、保存剤、フレーバー剤ま
たは着色剤とからなる。
錠剤形の組成物は、固体処方の製造に慣用的に用いられるいずれの適当な医薬担
体を用いることによっても製造できる。このような担体は、例えばステアリン酸
マグネシウム、澱粉、ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含する
。
カプセル形の組成物は慣用のカプセル化操作を用いて製造できる。例えば、活性
成分含有のペレットを標準担体を用いて製造し、ついでノ1−ドゼラチンカプセ
ル中に充填する;別法として、分散液または懸濁液をいずれか適当な医薬担体、
例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油類を用いて製造し、ついで該
分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填する。
非経口的に(すなわち、注射または点滴により)投与した場合に活性である式(
I)の化合物は、溶液または懸濁液として処方できる。
非経口投与用の組成物は、一般に、滅菌水性担体または非経口的に許容される油
、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油
またはゴマ油中、活性成分の溶液または懸濁液からなる。別法として、該溶液を
凍結乾燥し、ついで投与直前に適当な溶媒で復元できる。
典型的な坐剤組成物は、この方法にて投与した場合に活性である式(I)の化合
物またはその医薬上許容される塩と、結合剤および/または滑沢剤、例えばポリ
マーグリコール、ゼラチンまたはココア脂または他の低融点植物または合成油脂
とからなる。
典型的な経皮処方は、慣用の水性または非水性ビヒクル、例えば、クリーム、軟
膏、ローションあるいはペーストまたは薬用プラスター、バッチあるいは膜の形
管からなる。
好ましくは、該組成物は単位投与形である。経口投与用の各用量単位は、好まし
くは、1〜250mgの式(I)の化合物または遊離塩基として換算したその医
薬上許容される塩を含有する(非経口投与の場合、好ましくは、0.1〜150
mgを含有する)。
成人患者についての一日の投与計画は、例えば、式(I)の化合物または遊離塩
基として換算したその医薬上許容される塩が、経口投与では1mg〜1000m
g、好ましくは1mg〜400mg、例えば10mg〜400mgであり、静脈
内、皮下または筋肉内投与ではO,1mg〜100mg、好ましくは0.1mg
〜30mg、例えば1mg〜30mgであって、該化合物を一日に1〜4回投与
する。適当には、該化合物を連続的療法期間中投与する。
生物学的データ
5−HT、様レセプタースクリーン
イヌ伏在静脈
イヌ伏在静脈の螺旋体を、37℃にて10mNの静止力で修飾クレブス溶液中に
固定した。該溶液はさらに、各々、1マイクロモル/リットルのケタンセリンブ
ラゾシン、アトロピンおよびメピラミン、6マイクロモル/リットルのコカイン
および200マイクロモル/リットルのアスコルビン酸塩を含有した。略等尺性
の収縮を、ポリグラフ上、応力変換器で測定した。組織を2マイクロモル/リッ
トルの5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT)に2回暴露し、つづいて洗浄し
た。試験化合物に対する累積濃度−効果曲線を測定し、つづいて使用した最高濃
度の試験化合物の存在下、5−HTに対する曲線を測定した。試験化合物に起因
する収縮を、5−HTに起因する収縮と比較した。試験化合物についての内在的
活性を2マイクロモル/リットルの5−HTに起因する効果に対する試験化合物
誘発の効果の最大の割合として算定した。試験化合物のEC,。を対応する作用
曲線より評価した。適当な平衡解離定数Kpを、マラノおよびカラマン法(Ma
ran。
&Kaumann)より評価した(1976、ジャーナル・オン・ファーマコロ
ジー・アンド・エクスペリメンタル・セラビューティックス(J、Pharma
col、 Exp、 Ther、 )よ1旦、518−525)。
式(I)の化合物は、このスクリーン法にて活性であることが証明され、例えば
、7−ヒドロキシ−8−メチルスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−I
H−ベンズアゼピン(EP 229510−Bに記載の操作に従って製造)は、
0.2μMのEC,。を有し、実施例1の化合物は20μMのEC,。を有する
ことが判明した。
ウサギ脳底動脈
方法
既に記載の方法に類似する方法にて、ウサギより単離した脳底動脈の頭蓋内勤層
にて実験を行った(パーソンズおよびウォーレイ(pBrsonsおよびWha
lley) 。
1989、ヨーロピアン・ジャーナル0オブ・ファーマコロジー(Eur、 J
、 Pharmacot、)174,189−196)。
簡単には、ウサギを過量の麻酔薬(ベンドパルビトンナトリウム)により殺した
。脳全体を迅速に摘出し、水冷修飾クレブス溶液に浸漬し、脳底動脈を切開用顕
微鏡を用いて摘出した。クレブス溶液は、95%0215%CO2で平衡にある
、以下の組成(mM)Na” (120);K” (5);Ca” (2,25
);Mg”(0゜5);C1−(98,5); SO42−(1): EDTA
(0,04)からなる。内腔を細い金属ワイヤーで軽く擦ることにより内皮を
除去した。ついで、動脈を環セグメント(約4−5mm幅)に切断し、Na”
(20);フマル酸塩(10);ピルビン酸塩(5):L−グルタミン酸塩(5
)およびグルコース(10)を付加的に補足した修飾クレブス溶液(mM)の組
織名50m1中、等張圧を記録するために設置した。ついで、動脈を3−4mN
の静止力の下に置き、37℃に維持し、溶液を95%0215%C02で通気し
た。
90mMのKC1脱分極性溶液との初期反応性および5−HT (10mM)予
備収縮のアセチルコリン誘発の弛緩の欠如を試験した後、5−HTに対する累積
濃度−作用曲線(2nM−60mM)を、アスコルビン酸塩200mM、コカイ
ン6mM、インドメタシン2.8mM、チタンセリン1mMおよびプラゾシン1
mMの存在下で作成した。
45−60分間洗浄した後、試験化合物または5−HT (時間適合対照として
)に対する累積濃度−作用曲線を、アスコルビン酸塩、インドメタシン、コカイ
ン、チタンセリンおよびプラゾシンの存在下で作成した。
5−HTt−レセプタースクリーン
ラットの尾部動脈(カラマン・エイ・ジェイおよびフレンテン・エム(Kaum
ann A、 J、 &Frenken M、 ) 1988 、ジャーナル・
オン・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラビューティックス
(J、 Pharmacol、 Exp、 Ther、 )ス土旦、1010−
1015)。
レセルピン7mg/kg ip (20時間)で予備処理したラットの側尾部動
脈を用いた。5個の相互に連結した動脈環を調製し、修飾クレブス溶液中、32
゜5℃にて以下のように設置して収縮させた。環の静止力が4mNであるように
膜用曲線を測定した。第1は5−HTに対するものでその後洗浄し、第2は試験
化合物に対するもので、第3は使用した最高濃度の試験化合物の存在下における
5−HTに対するものである。試験化合物の内在的活性を、最大の5−HT誘発
の効果に対する試験化合物誘発の効果の最大の割合として算定した。試験化合物
のEC,。を対応する濃度−作用曲線より評価した。平衡解離定数Kpを、マラ
ノおよびカラマン法(Marano&Kaumann)より評価した(1976
. ジャーナル・オン・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラ
ビューティックス(J、 Pharmacol、 Exp、 Ther、 )
19旦、518−525)。
式(I)の化合物は、このスクリーン法にて活性であることが証明され、例えば
、7−ヒドロキシ−8−メチルスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−I
H−ベンズアゼピンは領2μMのEC,。を有し、実施例2の化合物は1μMの
EC,を有することが判明した。
門脈圧冗進症−in viv。
7−ヒドロキシ−8−メチルスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH
−ベンズアゼピンの効果を、意識のある正常なかつ門脈系静脈を結紮したラット
(スブラギューダウレイ系(Sprague−Dawley) )の上編間膜動
脈流について検討した。門脈系静脈−結紮ラットにて門脈圧冗進症が記載されて
いるように形成された(グロズマン(Groszmann)ら、1982)。長
期的研究に備えて、ドツプラー(Doppler)フローメーター消息子を上編
間膜動脈に差し込んだ。上編間膜流の変化を4日間観察し、つづいて4日間、飲
料水中、7−ヒドロキシ−8−メチルスルホニル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−IH−ベンズアゼピンに暴露し、さらに4日間、飲料水中、7−ヒドロキシ
−8−メチルスルホニル−2,3゜4.5−テ)ラヒドローIH−ペンズアゼピ
ン不含にて暴露した。疑似操作した(Shamoperated)および門脈系
静脈結紮の両方のラットにて、7−ヒドロキシ−8−メチルスルホニル−2,3
,4,5−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼピンは有意に上編間膜流を減少させ
た。該効果は、飲料水中、7−ヒドロキシ−8−メチルスルホニル−2,3,4
,5−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼピンのない最1麦の4日間で可逆的であ
った。
グロズマン・アール・ジエイ、ポロビオラフ・ジエイおよびリレイ・イー(Gr
oszmann RJ、 Vorobioff JおよびR11ey E) (
1982) 。門脈圧冗進症ラットの内臓血行力学(splachnic he
modynamics in portal hypertensive ra
ts)、ガンマ−標識のミクロスフェアを用いる測定。アメリカン・ジャーナル
・オン・フィジオロジ−(^m J Physiol) 242 :G156−
Gl60゜医薬処方
1、静脈内注入用処方
式(I ) (’)化合物0.1 150mg水酸化ナトリウム/塩酸 pH約
7に調整ポリエチレングリコール O−0−3Oプロピレングリコール 0−0
−3O
アルコール O−0−1O
水 100m1に調整
2、ポーラス注射用処方
式(1)の化合物 0.1−150mg水酸化ナトリウムまたは塩酸 pH約7
に調整ポリエチレングリコール O−2,5mlアルコール 0−2.5ml
水 5mlに調整
さらに毒性調整剤、例えば塩化ナトリウム、デキストロースまたはマンニトール
を加えてもよい。
3、経口投与用錠剤
mg/錠剤
式(I)の化合物 50
ラカトース 153
澱粉 33
クロスポビドン 12
微結晶セルロース 30
実施例
本発明の範囲内の化合物(例えば、7−ヒドロキシ−8−メチルスルホニル−2
、3,4,5−テトラヒドロ−IH−3−ベンズアゼピン)は、EP−2295
10−Bに記載の方法または以下に開示されている方法を用いて製造できる。
実施例1
7−メドキシー8−メチルスルフィニル−、3,4,5−テトラヒドロ−IH−
ベンズアゼピン・−シュウ酸塩
3−アセチル−7−メドキシー8−メチルチオ−2,3,4,5−テトラヒドロ
−IH−ベンズアゼピン(3,04g)をメタノール(500ml)に溶かし、
室温で10分間にわたって撹拌しながら、三塩化チタンの15%溶液(11,8
gLつづいて6%過酸化水素溶液(18,0g)で滴下処理した。さらに30分
間撹拌した後、反応混合物を濾過し、水で希釈してクロロホルムで抽出した。
その抽出液を亜硫酸ナトリウム水溶液で、ついで水で洗浄し、乾燥させ、濾過し
、蒸発乾固させて固体の3−アセチル−7−メドキシー8−メチルスルフィニル
−13、4,5−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼピン(3,21g)を得た。
融点130−2℃。
前記生成物(20mg)を40%水酸化ナトリウム水溶液(1ml)と−緒にイ
ソプロパツール(1ml)の溶液を60分間還流することにより加水分解した。
大部分のイソプロパツールを真空下で蒸発させ、残りの溶液を水で希釈し、クロ
ロホルムで抽出した。抽出液を合し、乾燥(MgSCL)させ、蒸発させて7−
メドキシー8−メチルスルフィニル−、3,4,5−テトラヒドロ−IH−ベン
ズアゼピン(17mg)を得、それを−シュウ酸塩に変えた。融点212−4℃
。
実施例2
7−メドキシー8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼ
ピン・塩酸塩
濃硝酸(0,6ml、70%w/w)を、無水酢酸(30ml)中、3−アセチ
ル−7−メドキシー2.3.4.5−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼピン(1
98g)の撹拌水冷溶液に5〜6時間にわたって添加した。溶液を室温にまで加
温し、−夜装置した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に加えた。過剰量の無水
酢酸をすべて反応させた場合に、得られた混合物を塩化ナトリウムで飽和させ、
酢酸エチルで抽出した。合した抽出液を水で洗浄し、乾燥(MgSO<)させ、
ガム状にまで蒸発させ、それをクロマトグラフィー(SiOz: CsH+4/
EtOAc)により精製し、3−アセチル−7−メドキシー8−ニトロ−2,3
,4,5−テトラヒドロ−N(−ベンズアゼピン(0,93g)、融点127−
132℃、およびベンゼンから再結晶して3−アセチル−6−ニドローフ−メト
キシー2.3.4゜5−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼピン(0,16g)、
融点143−149℃を得た。
前記の生成物(3〜アセチル−7−メドキシー8−ニトロ−2,3,4,5−テ
トラヒト0−IH−ベンズアゼピン)(0,90g)を、3N HCI (54
ml)中、還流温度で16時間加熱した。得られた溶液を蒸発乾固させて黄色固
体を得、それをアセトンでトリチュレートし、濾:A操作により収集した。こう
して得られたベージュ色固体をp、o、上で乾燥させ、メタノールより再結晶し
て7−メドキシー8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−ベンズア
ゼピン・塩酸塩(0,74g)を得た。融点234−7℃。
実施例3
7−ヒドロキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−ベンズア
ゼピン・塩酸塩
7−メドキシー8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼ
ピン・塩酸塩(0,40g)を臭化水素酸48%水溶液に溶がし、その溶液を2
4時間加熱還流した。該溶液を蒸発乾固させて粗黄色固体を得、それを塩基性化
し、りC17トグラフイー (SiOz;CHCl5/MeOH)+、:、J:
すl11ailL、ツいテメタノール/濃塩酸より再結晶して7−ヒドロキシ−
8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼピン・塩酸塩(
0,11g)を得た。融点251−5℃。
実施例4
7−メドキシー8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼ
ピン・塩酸塩
3−アセチル−7−メドキシー2.3.4.5−テトラヒドロ−IH−ベンズア
セピン(5,0g)を氷酢酸(70ml)に溶がし、70’Cに加熱した。臭素
の140M酢酸溶液を20−30分間にわたって加え、得られた溶液を70℃で
さらに1時間加熱した。その溶液を一夜冷却させ、その間に多量のベージュ色結
晶が得られた。これらの結晶を濾過により収集し、塩基性化し、クロマトグラフ
ィ(SiOz: CHzC14/EtOAC)により精製し、つづイテ酢酸エチ
ル/エーテルより結晶化させて3−アセチル−7−メドキシー8−ブロモ−2,
3,4,5−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼピン(1,55gL融点123−
125℃、および3−アセチル−6−プロモーフ−メトキシー2.3.4.−5
−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼピン、融点99−101℃を得た。
前記の生成物(3−アセチル−7−メドキシー8−ブロモ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−IH−ベンズアゼピン)(0,30g)を3M HCI (16,
5m1)中、還流温度で20時間加熱した。溶液を真空下で蒸発乾固させ、アセ
トンでトリチュレートして、白色固体の7−ブロモ−8−メトキシ−2,3,4
,5−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼピン・塩酸塩(0,25g)を得た。融
点268−272°C0
実施例5
7−ヒドロキシ−8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−ベンズア
ゼピン・塩酸塩
ジクロロメタン(12mり中、3−アセチル−7−メドキシー8−ブロモ−2、
3,4,5−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼピン(0,5g)の溶液をアセト
ン/ドライアイス洛中にて冷却した。三臭化ホウ素(0,32m1)を該撹拌溶
液に一度に加え、混合物を1時間にわたって室温にまで加温した。撹拌をさらに
30分間続けぐついで水を加えた。混合物を水とジクロロメタンの間に分配し、
水層をジクロロメタンで再び抽出した。合した抽出液を水および塩水で洗浄し、
乾燥(MgSO4)させ、固体にまで蒸発させ、それをクロマトグラフィー(S
iO2: CHCl3/MeOH)により精製し、白色固体として3−アセチル
−7−ヒトロキンー8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−ベンズ
アゼピン(0,37g)を得た。
前記の生成物(0,30g)を3N HCI (50ml)中で加熱して一夜還
流した。得られた溶液を蒸発乾固させ、アセトンでトリチュレートして白色固体
を得た。これをn−プロパツール/HCIより再結晶し、白色結晶の標記化合物
(0,21g)を得た。融点277−281℃。
実施例6
ツーメトキシ−6−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼ
ピン・塩酸塩
3−アセチル−7−メトキシ−6〜ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−I
H−ベンズアゼピン・塩酸塩(0,15g)を、3N HCI (9ml) 中
、還流温度で加熱することにより、実施例2に記載の操作に従って標記化合物を
製造した。生成物、7−メドキシー6−ニトロー2.3.4.5−テトラヒドロ
−IH−ベンズアゼピン・塩酸塩を記載どおりに単離し、n−プロパツールから
再結晶し、小片黄色結晶(0,077g)を得た。融点258−61℃分解。
実施例7
ローブロモー7−メトキシー2.3.4.5−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼ
ピン・塩酸塩
3−アセチル−6−プロモーフ−メトキシー2.3.4.5−テトラヒドロ−I
H−ベンズアゼピン(0,20g)を、3N HCI (11m’l) 中、還
流部[T加熱することにより、実施例2に記載の操作に従って標記化合物を製造
した。生成物、6−プロモーフ−メトキシー2.3.4.5−テ篩ヒドローIH
−ベンズアゼピン・塩酸塩を記載どおりに単離し、n−プロパツールから再結晶
し、白色針状晶(0,,12g)を得り。M点255−60℃。
実施例8
8−アセチル−7−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−ベンズ
アゼピン・塩酸塩
四塩化スズ(2,4m1)を、室温で、CHzClt (15ml)中、塩化ア
セチル(1,46m1)の溶液に撹拌しながら滴下した。撹拌をさらに1時間続
け、ライでCHzCl、(15ml)中、7−メドキシー3−アセチル−2,3
,4,5−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼピン・塩酸塩(3,0g)の溶液を
20分間にわたって加えた。該混合物を放置して16時間撹拌し、ついで3N
HCIとCHx C1mの間に分配した。水層を再び抽出し、合した有機層を炭
酸水素ナトリウム飽和溶液で、ついでH2Oで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ
て蒸発させた。
残渣をメタノールに溶かし、チャコール処理した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を
沸騰ベンゼンで2回抽出し、デカントした抽出液を合し、蒸発させて固体を得、
それをエーテルでトリチュレートした。生成物、3.8−ジアセチル−7−メド
キシー2.3.4.5−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼピン(1,7g)を灰
白色固体として得た。融点142−6℃。
該3.8−ジアセチルー7−メドキシー2.3.4.5−テトラヒドロ−IH−
ベンズアゼピン(0,20g)をCH2Cl2(5ml)に溶かし、約−70℃
(アセトン/固体CO2浴)に冷却した。三塩化ホウ素(1,0MのCH* C
1を溶液;1.53m1)をシリンジで10分間にわたって加えた。混合物を室
温までゆっくりと加温しく1時間)、ついでさらに30分間撹拌した。HiOを
添加することで反応物をクエンチし、該混合物を水とCHIC12の間に分配し
た。水層をジクロロメタンで再び抽出し、合した有機層を水および塩水で洗浄し
、乾燥(MgS04)させた。蒸発に付してガム状物を得、それをフラツシュク
ロマトグラフイー(SjO,; CHCl3/MeOH)により精製した。生成
物、3.8−ジアセチル−7−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−I
H−ベンズアゼピンを、灰白色固体として、エーテルより結晶化させた(0.1
29g)。融点131−4℃。
前記のジアセチル化合物(0,121g)を、3M HCI (3,7m1)中
、還流温度で16時間加熱した。ついて、該溶液を蒸発乾固させて黄橙色の結晶
固体を得た。該固体をHCI気体が溶解して含まれているn−プロ/くノールよ
り再結晶し、小片樗色結晶として、生成物、8−アセチル−7−ヒドロキシ−2
,3,4゜5−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼピン・塩酸塩(0,064g)
を得た。融点241−7℃分解。
実施例9
7−ヒドロキシ−8−メチルスルフィニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−I
H−ベンズアゼピン
塩化アルミニウム(1,71g)を室温でジクロロメタンに加え、ジクロロメタ
ン中、3−アセチル−7−メドキシー8−メチルスルフィニル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼピン(0,90g)の溶液を3時間にわたっ
て撹拌しながら滴下した。該混合物を放置して一夜撹拌させた後、該ジクロロメ
タン溶液を沈殿ガム状物よりデカントした。その物質を水酸化ナトリウム1M溶
液で温浸させ、得られた水溶液をジクロロメタンで洗浄し、濃HC1でpH2に
酸性化し、クロロホルムで抽出(3X)した。抽出液を乾燥(MgSO4)させ
、油にまで蒸発させ、クロマトグラフィー(Sins;MeOH/CHzC1t
)により精製し、3−アセチル−7−ヒドロキシ−8−メチルスルフィニル−2
,3,4,5−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼピン(0,72g)を得た。
前記の生成物(0,64g)を水酸化ナトリウム1M溶液(10ml)と−緒に
100℃で一夜加熱した。冷却後、混合物をイオン交換カラム(アンバーライト
(^mberlite) CG50 ; NH4つに通して水で溶出した。得ら
れた溶出液を蒸発乾固させ、熱メタノールで抽出し、活性チャコールで処理し、
濾過し、緑色ガム状に蒸発させた。アセトニトリルを加えて該物質を結晶化させ
、標記化合物(0,45g)を得た。融点175−8℃。
実施例10
7−ヒドロキシ−8−トリフルオロメチルスルホニル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−IH−ベンズアゼピン
3−アセチル−7−メドキンー2.3゜4.5−テトラヒドロ−IH−ベンズア
ゼピン(7,0g)を乾燥ジクロロメタン(100ml)に溶かし、水浴中で冷
却し、撹拌しながらクロロスルホン酸(13,9g)で滴下処理した。該混合物
を室温でさらに2.5時間撹拌し、ついで注意して水上に注いだ。得られた褐電
油をジクロロメタンと水の間に分配し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した
。
合した有機抽出液を乾燥(MgSO4)させ、蒸発させて3−アセチル−7−メ
ドキンー8−クロロスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−ベンズ
アゼピン(4,5g)を得た。
前記の生成物(3,95g)を酢酸(75ml)に溶かし、塩化第一錫・三水和
物(11,2g)および濃HCI(15ml)を加えた。混合物を75℃で1時
間撹拌し、ついで氷水中に注ぎ、酢酸エチルと一緒に振盪した。こうして得られ
た固体を酢酸エチル抽出液と一緒に合し、真空下で蒸発乾固させた。この粗生成
物を乾燥エタノール(200ml)と−緒に振盪して濾過した。得られた固体を
IMNaOH溶iffl(100ml)と共に30分間撹拌し、濾過し、濃HC
Iで酸性化し、クロロホルムで抽出した。抽出液を合し、乾燥(MgSO<)さ
せ、蒸発乾固させて3−アセチル−7−メドキシー8−メルカプト−2,3,4
,5−テトラヒドロ−111−ベンズアゼピン(1,86g)を得た。
この生成物(1,22g)を乾燥DMF (50ml)に溶かし、炭酸カリウム
(1,33g)を加えた。5時間、U、V光を照射させ、冷却しながら、ヨウ化
トリフルオロメチルを該溶液中に通気した。真空下で大部分のDMFを除去し、
残渣をクロロホルムとIJiNaOH溶液の間に分配した。その有機相を乾燥(
MgSO4)させて蒸発乾固させた。残渣をクロマトグラフィー(Sin、;C
1−lCl+/’MeOH)に付して精製し、3−アセチル−7−メドキシー8
−トリフルオロメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼピン
(0,33g)を得た。
前記生成物(1,0g)を1.2−ジクロロエタン(75ml)に溶かし、メタ
ークロロ過安慝香酸(2,26g)を加えた。混合物を還流温度で2時間加熱し
た。得られた冷却溶液を1MNaOH溶液て洗浄し、乾燥(Mg S O4)さ
せ、蒸発乾固させて3−アセチル−7−メドキシー8−トリフルオロメチルスル
ホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−IH−ベンズアゼピン(0,95g)
を得た。
この生成物(0,50g)をジクロロメタン(100ml)に溶かし、三臭化ホ
ウ素(0,71g)を室温で一夜撹拌しながら滴下した。メタノールを注意して
滴下し、真空下で溶媒を除去した。7−ヒドロキシ化合物からなる残りの緑色部
をクロロホルムに溶かし、1MNaOH溶液で洗浄した。
その水相を分離し、100℃で40時間加熱し、冷却してイオン交換カラム(ア
ンバーライトCG−50(H))に通した。関連フラクションを合し、蒸発乾固
させて残渣を得、それをクロマトグラフィー(SiOz;CHCl5/MeOH
/NH,OH)にf寸して生成物を得、アセトニトリルから結晶化させて標記化
合物(0,12g)を得た。融点〉273℃。
国際調査報告
国際調査報告
フロントページの続き
(81)指定回 EP(AT、BE、CH,DE。
DK、ES、FR,GB、GR,IT、LU、MC,NL、 SE)、 AU、
CA、JP、 KR,US(72)発明者 ヤング、ロドニー・クリストファ
ーイギリス国ハートフォードシャー・エイエル6・9エイアール、ウェルウィン
、ザ・フリス(番地の表示なし) スミスクライン・ビーチャム・ファーマシュ
ーティカルズ
(72)発明者 カウマン、アルベルト・ジュリオイギリス国ハートフォードシ
ャー°エイエル6・9エイアール、ウェルウィン、ザ・フリス(番地の表示なし
) スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ
Claims (12)
- 1.門脈圧冗進症および/または片頭痛の治療薬の製造における、式(I):▲ 数式、化学式、表等があります▼式(I)[式中、 Rは水素、C1−6アルキルまたはC3−5アルケニル;R1はNO2、シアノ 、ハロ、COR3、SOnR4またはSOnNR5R6;R2は水素、ヒドロキ シまたはC1−4アルコキシ;R3は水素、C1−4アルキル、OR5またはN R5R6;R4はC1−6アルキルまたはハロC1−6アルキル;R5およびR 6は水素、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキル;およびnは1また は2を意味する] で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
- 2.R1が式(I)の化合物の環の8−位にあり、R2が7−位にある化合物の 請求項1記載の使用。
- 3.R1がSO2R3であり、R2が水素、アルコキシまたはヒドロキシであっ てRが水素である化合物の請求項1または請求項2記載の使用。
- 4.R3がメチルであり、R2がヒドロキシである化合物の請求項1〜3記載の いずれか1つの使用。
- 5.7−ヒドロキシ−8−メチルスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ− 1H−ベンズアゼピンである化合物の請求項1記載の使用。
- 6.請求項1に記載の: 7−メトキシ−8−メチルスルフィニル−,3,4,5−テトラヒドロ−1H− ベンズアゼピン; 7−メトキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼ ピン; 7−ヒドロキシ−8−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズア ゼピン; 7−メトキシ−8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼ ピン; 7−ブロモ−8−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズア ゼピン; 7−メトキシ−6−ニトロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼ ピン; 6−ブロモ−7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼ ピン; 8−アセチル−7−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズ アゼピン; 7−ヒドロキシ−8−メチルスルフィニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1 H−ベンズアゼピン;および 7−ヒドロキシ−8−トリフルオロメチルスルホニル−2,3,4,5−テトラ ヒドロ−1H−ベンズアゼピン; またはその医薬上許容される塩である化合物。
- 7.請求項6に記載の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容され る担体または賦形剤とからなることを特徴とする医薬組成物。
- 8.a)式(I)の化合物(式中、R1は−SOnR4を示す)を製造するのに 、式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼式(II)[式中、R2およびR4は前記と 同じであり、R7はN−保護基を意味する]で示される化合物を、三塩化チタン の存在下、酸化剤と反応させ;b)式(I)の化合物(式中、Rtは−COR3 、NO2またはハロゲンを示す)を製造するのに、式(III): ▲数式、化学式、表等があります▼式(III)[式中、R2、R3およびR7 は前記と同じ]で示される化合物を、各々、適当なアシル化剤、ニトロ化剤また はハロゲン化剤と反応させ、ついで、各ケ−スにおいてN−保護基を除去し、所 望により塩を形成させることを特徴とする、式(I)の化合物(式中、R、R2 、R3、R4、R5およびnは請求項1における記載と同じ、R1はSOnR4 、−COR3、NO2またはハロゲンを意味する)の製法。
- 9.門脈圧亢進症の治療における5−HT2レセプターアゴニストの使用。
- 10.門脈圧亢進症の治療における5−HT1様−レセプターアゴニストの使用 。
- 11.門脈圧亢進症の治療における5−HT2および5−HT1様−レセプター の両方でのアゴニストである化合物の使用。
- 12.片頭痛の治療および予防における5−HT2レセプターアゴニストの使用 。
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