KR20190132711A

KR20190132711A - 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물

Info

Publication number: KR20190132711A
Application number: KR1020180057549A
Authority: KR
Inventors: 김상기; 박찬엘; 김초희; 김정효
Original assignee: 주식회사 다림바이오텍
Priority date: 2018-05-21
Filing date: 2018-05-21
Publication date: 2019-11-29

Abstract

알파-리포익산 또는 그의 염 및 N-아세틸시스테인 또는 그의 염을 함유하는 다층 정제가 개시된다.

Description

비만 예방 또는 치료용 약학 조성물 {A composition for prevention or treatment of obesity}

본 발명은 알파-리포익산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 N-아세틸시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 비만 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

비만은 체내에 지방이 과잉으로 축적된 상태를 말한다. 세계보건기구(WHO)는 전세계적인 비만 증가에 대하여 비타민, 미네랄 및 기타 미량영양성분의 함량은 낮고 에너지 밀도는 높은 식품을 섭취하는 빈도가 높아지고, 운송 수단 등의 변화에 따라 신체운동의 양은 감소하는 것이 주된 원인이라고 진단하고 있다.

즉, 비만의 근본적인 원인을 섭취되는 칼로리가 소비되는 칼로리보다 많은 에너지 불균형으로 보고 있다. 특히 비만은 생활 습관병을 유발하는 촉진제가 되며, 제2형 당뇨, 동맥경화증의 발생위험을 증가시키고, 심장의 혈액공급에 부담을 주어 심장병을 유발하며, 남은 지방은 간에 축적되어 지방간, 담석증, 간경변 등의 질환을 발생시킬 수 있다. 또한, 과다한 체중증가는 뼈와 관절에도 악영향을 미쳐 골격 이상을 초래하고, 활동력에 제한을 가져온다. 이로 인해 비만이 더욱 심화되는 악순환이 발생한다.

이처럼 비만은 그 증상 하나로도 질환이 되지만, 많은 대사 질환의 유발을 동반하기 때문에, 관심이 집중되고 있다. 따라서, 비만 치료 효과가 우수하고, 제조 및 복용이 용이한 치료제의 개발이 시급한 실정이다.

현재까지의 비만치료제들은 크게 식욕억제제, 지방흡수억제제, 에너지소비 촉진제로 분류되며, 대표적인 비만치료 약물로 장기간 사용이 허가된 것에는 올리스타트와 시부트라민이 있다. 올리스타트는 리파아제 억제제로서, 췌장 및 소화기계에서 분비되는 리파아제를 억제하여 지방의 흡수를 방지한다. 시부트라민은 식욕억제제로서 노르에피네프린과 세로토닌의 재흡수를 억제한다.

그러나, 올리스타트는 지용성 비타민의 흡수 감소, 장 경련, 가스에 의한 위 팽만감, 기름 섞인 대변 등을 유발하고, 시부트라민은 두통, 구갈(심한 갈증), 불면증 및 변비 등의 부작용을 발생시킨다.

따라서 최근에는 부작용이 없는 비만 치료제에 관심이 집중되고 있다.

알파-리포익산(α-lipoic acid)은 티옥트산, 6,8-디티오옥타노산, 1,2-디티올란-3 펜타노산 등의 다양한 이름을 갖는다. 알파-리포익산은 간이나 효모 추출액 속에 들어있는 미지의 미량 성분이 젖산균의 발육인자라는 사실이 알려지면서 새로운 비타민으로 등장하게 되었다. 1951년 L. J. 리드 등이 처음으로 이 미량 성분을 간에서 결정 분리하여 알파-리포익산으로 명명한 이후, 합성에 의하여 구조가 확립되었다.

알파-리포익산은 생리적으로 피루브산이나 알파-케토글루타르산의 완전한 산화적 탈탄산계에서 티아민과 밀접한 관련을 가지는 조효소로서 작용한다. 이는 대사에 필수적인 것으로 인정되고 있지만, 고등 동물의 음식섭취에 필요한 것인지는 밝혀지지 아니하였고, 동물에서 리포익산의 결핍 실험은 아직 완전히 성공을 거두지 못하고 있다.

최근에는 알파-리포익산 및 그의 환원된 형태인 디하이드로리포익산 (dihydrolipoic acid)이 항산화제로서의 기능을 갖는 것으로 알려져 있는데, 과산화 라디칼, 하이드록실 라디칼, 퍼옥시 라디칼 및 단일 산소와 같은 반응성 산소 종류와 반응한다고 보고되고 있다. 또한, 비타민 C 또는 글루타치온과 반응하여 세포막을 보호하는 기능을 가지며, 알파-리포익산을 투여한 경우에 산화적 스트레스에 효과적으로 작용한다고 보고된 바 있다.

N-아세틸시스테인(N-acetylcysteine)은 약 50년 전에 개발되어 주로 거담제로 사용되거나, 진통제인 아세트아미노펜 중독의 치료에 사용되는 산화 스트레스 억제용 약물이다. N-아세틸시스테인은 과산화물, 과산화 수소, 수산기 등과 직접 반응하여 산화 스트레스를 줄이거나, 또는 글루타치온 생합성의 원료인 시스테인을 제공하여 간접적으로 글루타치온 합성을 증가시킴으로써 항산화효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. N-아세틸시스테인은 급성 호흡 곤란 증후군의 치료, 급성 폐산소 독성의 치료 및 조영제에 의한 급성 신부전의 예방 등 다양한 임상 분야에서 수십년간 사용되어 오면서, 부작용을 유발하지 않는 안전한 약물로 알려져 있다.

한국 공개특허공보 제2009-0007651호

본 발명은 알파-리포익산 및 N-아세틸시스테인을 유효성분으로 함유하되, 이들 성분들의 안정성을 향상시킨 비만 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.

상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 알파-리포익산 및 N-아세틸시스테인을 유효성분으로 함유하는 다층정 및 이를 제조하기 위한 제조방법을 제공한다.

본 발명에 의하면 알파-리포익산 및 N-아세틸시스테인을 포함하는 약제학적 조성물로서 두 유효성분의 안정성이 확보된 다층정을 제조할 수 있다.

도 1 내지 도 4는 알파-리포익산의 용출시험결과를 나타낸다.
도 5 내지 도 8은 N-아세틸시스테인의 용출시험결과를 나타낸다.
도 9는 본 발명에 따른 이층정의 개략적인 구조를 나타낸다.

본 발명은 알파-리포익산을 포함하는 과립물과 N-아세틸시스테인을 포함한 과립물을 혼합할 경우, 함량의 영향을 받아서 두 유효성분의 안정성을 확보하기 위해서 알파-리포익산을 포함하는 제1층과 N-아세틸시스테인을 포함하는 제2층을 포함하는 다층정으로 설계하였다. 또한, 흡습 등에 의하여 안정성이 저하될 수 있기 때문에, 안정성을 향상시키기 위하여 특정 부형제(예를 들어, 무수인산수소칼슘)를 포함시켰다.

본 발명에 따른 다층정은 제1층에 알파-리포익산을 함유하고, 제2층에 N-아세틸시스테인을 함유한다.

상기 제1층은 알파-리포익산 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유한다. 제1층은 알파-리포익산 또는 이의 염을 함유하는 과립으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 결합액을 제조한 후, 결합액에 주성분과 부형제를 혼합하여 연합하고, 건조한 후, 메쉬체로 체과하여, 습식과립을 제조한다. 이를 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 과립을 제조한다.

상기 제2층은 N-아세틸시스테인 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유한다. 제2층은 N-아세틸시스테인 또는 이의 염을 함유하는 과립으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 결합액을 제조한 후, 결합액에 주성분과 부형제를 혼합하여 연합하고, 건조한 후, 메쉬체로 체과하여, 습식과립을 제조한다. 이를 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합하여 과립을 제조한다.

상기 결합액은 정제수에 약학적으로 허용되는 결합제를 녹여서 제조할 수 있다. 사용될 수 있는 결합제의 종류는 특별히 한정되지는 않지만, 포비돈, 알긴산, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 전분 및 예비젤라틴화된(전호화)전분 등으로부터 1종 이상 선택되어 사용될 수 있다.

상기와 같이 과립을 제조할 때에 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 혼합하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 미결정셀룰로오스, 무수인산수소칼슘, 콜로이드성 이산화규소 등이 혼합될 수 있다.

또한, 추가로 약제학적으로 허용되는 붕해제, 활택제 및 임의의 다른 부형제가 혼합될 수 있다.

상기 붕해제는 알긴산, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스포비돈, 크로스카멜로오스나트륨, 예비젤라틴화된(전호화) 전분, 전분 글리콜산 나트륨 및 전분 등으로부터 1종 이상 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세롤디베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산아연, 스테아르산, 경화된 식물성 오일, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨 및 탤크로부터 1종 이상 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

N-아세틸시스테인을 함유하는 과립을 제조할 때에는, N-아세틸시스테인 특유의 냄새를 차폐하기 위하여, 약제학적으로 허용되는 착향제를 추가로 혼합할 수 있다. 상기 착향제는 레몬향 분말, 딸기향 분말 등으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.

또한, 희석제, 착색제, 점착방지제, 방부제, 안정화제, 항산화제, 실리카 유동조절제, 활윤제 또는 이들의 혼합물이 추가로 사용될 수 있다.

특히, 본 발명에서 무수인산수소 칼슘은 과립(granule) 형태 또는 파우더(powder) 형태인 것인 것이 바람직하다. 본 발명에서 무수인산수소 칼슘을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물은 우수한 저장 안정성 및 물리적 안정성을 나타낸다. 상기 무수인산수소 칼슘은 본 발명의 약학 조성물의 저장 안정성 또는 흡습으로부터의 물리적 안정성을 향상시킨다.

본 발명의 다층정은, 알파-리포익산 또는 이의 염을 포함하는 과립을 제1층으로 하고, N-아세틸시스테인 또는 이의 염을 포함하는 과립을 제2층으로 하는 이층정인 것이 바람직하며, 여기에서 제1층과 제2층은 분리되지 않도록 제조된다. 특히, 제1층과 제2층이 접촉하는 표면적이 최소화되도록 하여 안정성을 증가시키고, 우수한 용출 패턴을 달성할 수 있다.

본 발명에 따른 다층정은 다음과 같은 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:

(a) 알파-리포익산 또는 이의 염을 함유하는 제1과립을 제조하는 단계;

(b) N-아세틸시스테인 또는 이의 염을 함유하는 제2과립을 제조하는 단계;

(c) 상기 제2과립을 타정하여 제2층을 제조하는 단계; 및

(d) 상기 제2층 상에 제1과립을 놓고 타정하여 다층정을 제조하는 단계.

상기 제조 과정에 있어서, 제1과립을 먼저 타정하여 제1층을 먼저 제조한 후에, 제1층 상에 제2과립을 놓고 타정하여 다층정을 제조할 수도 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 의하여 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

[실시예 1]

(가) 알파-리포익산을 포함하는 과립의 제조

표1과 같은 조성으로 알파-리포익산을 포함하는 과립을 다음과 같이 제조한다.

결합제인 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조한다. 따로 알파-리포익산, 미결정셀룰로오스(101), 크로스카멜로오스나트륨을 혼합하고, 여기에 결합액을 넣어 연합하고, 건조하고, 메쉬체로 체과하여 습식과립을 제조한다. 제조된 과립물을 미결정셀룰로오스(102), 크로스카멜로오스나트륨, 무수인산수소칼슘, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘과 혼합하여 제1혼합물을 제조한다.

(나) N-아세틸시스테인을 포함하는 과립의 제조

표 1과 같은 조성으로 N-아세틸시스테인을 포함하는 과립을 다음과 같이 제조한다.

결합제인 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 준비한다. 따로 N-아세틸시스테인, 미결정셀룰로오스(101), 크로스카멜로오스나트륨을 혼합하고, 여기에 결합액을 넣어 연합하고, 건조하고, 메쉬체로 체과하여 습식과립을 제조한다. 제조된 과립물을 미결정셀룰로오스(102), 크로스카멜로오스나트륨, 무수인산수소칼슘, 콜로이드성 이산화규소, 레몬향 분말, 딸기향 분말, 스테아르산마그네슘을 투입하고 혼합하여 제2혼합물을 제조한다

(다) 타정

이층정 타정기를 이용하여 제1혼합물을 제1층으로, 제2혼합물을 제2층으로 하는 이층정으로 타정하여, 알파-리포익산 300mg 및 N-아세틸시스테인 450mg의 복합제제를 제조하였다.

실시예 1의 조성

실시예1		성분명	분량	함량( 중량% )
제1층	과립	알파-리포익산	300.0	71.4
		미결정셀룰로오스	28.0	6.7
		크로스카멜로오스나트륨	8.0	1.9
		히드록시프로필셀룰로오스	14.0	3.3
	부형제	미결정셀룰로오스	20.0	4.8
		크로스카멜로오스나트륨	13.0	3.1
		무수인산수소칼슘	15.0	3.6
		콜로이드성 이산화규소	12.0	2.9
		스테아르산마그네슘	10.0	2.4
	결합액 용매	물	0.11(mL)
제2층	과립	N-아세틸시스테인	450.0	72.6
		미결정셀룰로오스	28.0	4.5
		크로스카멜로오스나트륨	8.0	1.3
		히드록시프로필셀룰로오스	14.0	2.3
	부형제	미결정셀룰로오스	20.0	3.2
		크로스카멜로오스나트륨	13.0	2.1
		무수인산수소칼슘	15.0	2.4
		콜로이드성 이산화규소	12.0	1.9
		레몬향 분말	20.0	3.2
		딸기향 분말	20.0	3.2
		스테아르산마그네슘	20.0	3.2
	결합액 용매	물	0.11(mL)

[실시예 2]

하기 표2와 같은 조성으로, 상기 실시예 1의 방법과 동일한 방법으로, 알파-리포익산 200mg 및 N-아세틸시스테인 300mg의 복합제제를 제조하였다.

실시예 2의 조성

실시예2		성분명	분량	함량( 중량% )
제1층	과립	알파-리포익산	200.0	62.5
		미결정셀룰로오스	28.0	8.8
		크로스카멜로오스나트륨	8.0	2.5
		히드록시프로필셀룰로오스	14.0	4.4
	부형제	미결정셀룰로오스	20.0	6.3
		크로스카멜로오스나트륨	13.0	4.1
		무수인산수소칼슘	15.0	4.7
		콜로이드성 이산화규소	12.0	3.8
		스테아르산마그네슘	10.0	3.1
	결합액 용매	물	0.11(mL)
제2층	과립	N-아세틸시스테인	300.0	63.8
		미결정셀룰로오스	28.0	6.0
		크로스카멜로오스나트륨	8.0	1.7
		히드록시프로필셀룰로오스	14.0	3.0
	부형제	미결정셀룰로오스	20.0	4.3
		크로스카멜로오스나트륨	13.0	2.8
		무수인산수소칼슘	15.0	3.2
		콜로이드성 이산화규소	12.0	2.6
		레몬향 분말	20.0	4.3
		딸기향 분말	20.0	4.3
		스테아르산마그네슘	20.0	4.3
	결합액 용매	물	0.08(mL)

[실시예 3]

하기 표3과 같은 조성으로, 상기 실시예 1의 방법과 동일한 방법으로, 알파-리포익산 200mg 및 N-아세틸시스테인 300mg의 복합제제를 제조하였다.

실시예 3의 조성

실시예3		성분명	분량	함량( 중량% )
제1층	과립	알파-리포익산	200.0	63.5
		미결정셀룰로오스	28.0	8.9
		크로스카멜로오스나트륨	8.0	2.5
		히드록시프로필셀룰로오스	14.0	4.4
	부형제	미결정셀룰로오스	20.0	6.3
		크로스카멜로오스나트륨	8.0	2.6
		무수인산수소칼슘	15.0	4.8
		콜로이드성 이산화규소	12.0	3.8
		스테아르산마그네슘	10.0	3.2
	결합액 용매	물	0.11(mL)
제2층	과립	N-아세틸시스테인	300.0	65.1
		미결정셀룰로오스	28.0	6.1
		크로스카멜로오스나트륨	8.0	1.7
		히드록시프로필셀룰로오스	10.0	2.2
	부형제	미결정셀룰로오스	20.0	4.3
		크로스카멜로오스나트륨	8.0	1.8
		무수인산수소칼슘	15.0	3.3
		콜로이드성 이산화규소	12.0	2.6
		레몬향 분말	20.0	4.3
		딸기향 분말	20.0	4.3
		스테아르산마그네슘	20.0	4.3
	결합액 용매	물	0.08(mL)

[비교예 1]

표 4와 같은 조성으로 알파-리포익산 및 N-아세틸시스테인을 포함하는 과립을 다음과 같이 제조한다.

결합제인 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹인 결합액을 준비한다. 따로 알파-리포익산, N-아세틸시스테인, 미결정셀룰로오스(101), 크로스카멜로오스나트륨을 혼합하고, 여기에 결합액을 넣어 연합하고, 건조하고, 메쉬체로 체과하여 습식과립을 제조한다. 제조된 과립물을 미결정셀룰로오스(102), 크로스카멜로오스나트륨, 무수인산수소칼슘, 콜로이드성 이산화규소, 레몬향 분말, 딸기향 분말, 스테아르산마그네슘과 혼합하여 혼합물을 제조한다. 이 혼합물을 타정하여 알파-리포익산 200mg 및 N-아세틸시스테인 300mg 의 복합제제를 제조하였다.

	성분명	분량	함량(%)
과립	알파-리포익산	200.0	25.8
	N-아세틸시스테인	300.0	38.7
	미결정셀룰로오스	56.0	7.2
	크로스카멜로오스나트륨	16.0	2.1
	히드록시프로필셀룰로오스	24.0	3.1
결합액 용매	물	0.15(mL)
부형제	미결정셀룰로오스	40.0	5.2
	크로스카멜로오스나트륨	16.0	2.1
	무수인산수소칼슘	30.0	3.9
	콜로이드성 이산화규소	24.0	3.1
	레몬향 분말	20.0	2.6
	딸기향 분말	20.0	2.6
	스테아르산마그네슘	30.0	3.9

[비교예 2]

(가) 알파-리포익산을 포함하는 과립의 제조

표5와 같은 조성으로 알파-리포익산을 포함하는 과립을 다음과 같이 제조한다.

결합제인 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 제조한다. 따로 알파-리포익산, 미결정셀룰로오스(101), 크로스카멜로오스나트륨을 혼합하고, 여기에 결합액을 넣어 연합하고, 건조하고, 메쉬체로 체과하여 제1습식과립을 제조한다.

(나) N-아세틸시스테인을 포함하는 과립의 제조

표 5와 같은 조성으로 N-아세틸시스테인을 포함하는 과립을 다음과 같이 제조한다.

결합제인 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹여 결합액을 준비한다. 따로 N-아세틸시스테인, 미결정셀룰로오스(101), 크로스카멜로오스나트륨을 혼합하고, 여기에 결합액을 넣어 연합하고, 건조하고, 메쉬체로 체과하여 제2습식과립을 제조한다.

(다) 혼합물의 타정

제조된 2개의 과립물에 미결정셀룰로오스(102), 크로스카멜로오스나트륨, 무수인산수소칼슘, 콜로이드성 이산화규소, 레몬향 분말, 딸기향 분말, 스테아르산마그네슘과 혼합하여 혼합물을 제조한다. 이 혼합물을 타정하여 알파-리포익산 200mg 및 N-아세틸시스테인 300mg 의 단층정 복합제제를 제조하였다.

	성분명	분량	함량( % )
과립1	알파-리포익산	200.0	25.8
	미결정셀룰로오스	28.0	3.6
	크로스카멜로오스나트륨	8.0	1.0
	히드록시프로필셀룰로오스	14.0	1.8
결합액 용매	물	0.11(mL)
과립2	N-아세틸시스테인	300.0	38.7
	미결정셀룰로오스	28.0	3.6
	크로스카멜로오스나트륨	8.0	1.0
	히드록시프로필셀룰로오스	10.0	1.3
결합액 용매	물	0.08(mL)
부형제	미결정셀룰로오스	40.0	5.2
	크로스카멜로오스나트륨	16.0	2.1
	무수인산수소칼슘	30.0	3.9
	콜로이드성 이산화규소	24.0	3.1
	레몬향 분말	20.0	2.6
	딸기향 분말	20.0	2.6
	스테아르산마그네슘	30.0	3.9

[비교예 3]

표 6과 같은 조성으로 알파-리포익산 및 N-아세틸시스테인을 포함하는 과립을 다음과 같이 제조한다.

결합제인 히드록시프로필셀룰로오스를 물에 녹인 결합액을 준비한다. 따로 알파-리포익산, 미결정셀룰로오스(101), 크로스카멜로오스나트륨을 혼합하고, 여기에 결합액을 넣어 연합하고, 건조하고, 메쉬체로 체과하여 습식과립을 제조한다.

제조된 과립물을 N-아세틸시스테인, 미결정셀룰로오스(102), 크로스카멜로오스나트륨, 무수인산수소칼슘, 콜로이드성 이산화규소, 레몬향 분말, 딸기향 분말, 스테아르산마그네슘과 혼합하여 혼합물을 제조한다.

이 혼합물을 타정하여 알파-리포익산 200mg 및 N-아세틸시스테인 300mg 의 복합제제를 제조하였다.

	성분명	분량	함량( % )
과립	알파-리포익산	200.0	25.8
	미결정셀룰로오스	56.0	7.2
	크로스카멜로오스나트륨	16.0	2.1
	히드록시프로필셀룰로오스	24.0	3.1
결합액 용매	물	0.13(mL)
부형제	미결정셀룰로오스	40.0	5.2
	크로스카멜로오스나트륨	16.0	2.1
	무수인산수소칼슘	30.0	3.9
	콜로이드성 이산화규소	24.0	3.1
	레몬향 분말	20.0	2.6
	딸기향 분말	20.0	2.6
	스테아르산마그네슘	30.0	3.9
주성분	N-아세틸시스테인	300.0	38.7

[실험예 1]

위 실시예 1~3 및 비교예 1~3의 정제를 대상으로 마손도 시험 및 경도시험을 실시하였다.

마손도 시험은 정제의 물리적 강도를 나타내는 방법의 하나로 정제를 원통 안에 넣고 일정한 속도로 회전시키면서 일정한 높이에서 떨어뜨릴 때 생성되는 분말양 또는 훼손되는 정도를 측정하여 구한다. 정제 취급, 포장 및 운반 중 정제가 파손에 견딜 수 있는 능력 평가로 판단된다. 각각의 실시예에서 제조된 정제 10개를 마손도 시험기 원통에 넣고, 25rpm의 속도에서 4분간 작동시킨 후 정제의 상태를 확인하였다.

시험결과는 다음과 같이 평가하였다.

◎ : 시험정제 중 층간분리되거나 또는 테두리가 떨어져 나가는 정제가 없음

○ : 시험정제 중 층간분리되는 정제가 없으나, 테두리가 떨어져 나가는 정제가 2개 이하

△ : 시험정제 중 층간분리되는 정제가 1개 이상이며, 테두리가 떨어져 나가는 정제가 2개 이상

× : 시험정제 중 층간분리되는 정제가 2개 이상이며, 테두리가 떨어져 나가는 정제가 3개 이상

경도 시험은 정제의 파괴 강도를 측정하는 시험이다(단위 kgf). 경도측정기에 정제를 로드 셀(Load cell) 격실에 장축으로 위치시키고 경도를 측정한다. 각각의 실시예 및 비교예로 정제 10정을 시험하였다.

시험결과는 다음과 같이 평가하였다.

◎ : 시험정제 중 정제의 경도가 14kgf이상의 정제가 10정

○ : 시험정제 중 정제의 경도가 14kgf이상의 정제가 7정 이상

△ : 시험정제 중 정제의 경도가 14kgf이상의 정제가 5정 이상

× : 시험정제 중 정제의 경도가 14kgf이상의 정제가 5정 이하

결과를 하기 표7(마손도 시험결과) 및 표8(경도 시험결과)에 각각 나타냈다.

항 목	테두리가 떨어져 나간 정제			결 과
비교예 1	없음			◎
비교예 2	없음			◎
비교예 3	없음			◎
항 목	테두리가 떨어져 나간 정제		층간분리	종합결과
항 목	제 1층 (ALA)	제 2층 ( NAC )	층간분리	종합결과
실시예 1	1개	없음	없음	○
실시예 2	1개	없음	없음	○
실시예 3	없음	없음	없음	◎

구 분	경도시험
비교예 1	◎
비교예 2	◎
비교예 3	◎
실시예 1	○
실시예 2	○
실시예 3	◎

위 표에서 알 수 있는 바와 같이, 이층정으로 타정한 실시예 1, 2, 3은 마손도 시험 시 다른 정제의 테두리 부분이 조금씩 떨어져 나가는 현상이 거의 나타나지 않았으며 층간분리현상도 나타나지 않았다. 또한, 경도시험에서도 이층정으로 타정한 실시예 1, 2, 3의 경도가 매우 우수하였다. 실시예 3이 다른 실시예와 비교하여 마손도, 경도 모두 극히 우수하였다.

[실험예 2] 함량 시험

위 실시예 1~3 및 비교예 1~3의 정제를 대상으로 함량시험을 실시하였다.

그 결과를 하기 표 9에 나타냈다.

구 분	알파-리포익산 함량( % )	N-아세틸시스테인 함량( % )
비교예 1	89.5	87.6
비교예 2	88.8	92.7
비교예 3	92.4	90.5
실시예 1	103.6	105.2
실시예 2	99.5	102.3
실시예 3	100.3	101.5

비교예 1~3에서의 함량은 알파-리포익산을 포함한 과립물과 N-아세틸시스테인을 포함한 과립물이 혼합되어 있는 제제로서, 함량이 저하되는 것을 확인하였다.

실시예 1~3은 알파-리포익산을 포함하는 과립과 N-아세틸시스테인을 포함하는 과립을 이층정으로 타정한 이층정 복합제제로서, 각 활성 성분의 함량이 그 기준에 적합하다는 것을 확인하였다.

[실험예 3] 용출 시험

비교예 1, 2, 3과 실시예 3에 대하여 의약품동등성시험기준에 따라 pH1.2, pH4.0, pH6.8, 물에서 용출 시험을 수행하였다.

시험 실시 시작 후 5, 10, 15, 30, 45분에 각각 검액을 취하여 용출율을 확인하여, 그 결과를 표10~17 및 도 1 내지 8에 나타내었다.

(1) 알파-리포익산 용출시험

용출액	sample	5min(%)	10min(%)	15min(%)	30min(%)	45min(%)
pH1.2	비교예 1	8.7	16.5	31.4	37.6	42.9
	비교예 2	14.5	26.9	29.5	42.5	50.8
	비교예 3	13.3	23.9	34.0	63.7	77.4
	실시예 3	22.8	36.9	53.4	77.5	82.9

용출액	sample	5min(%)	10min(%)	15min(%)	30min(%)	45min(%)
pH4.0	비교예 1	5.7	13.6	25.9	37.4	45.2
	비교예 2	11.3	28.6	35.4	41.0	53.8
	비교예 3	15.1	21.7	32.6	56.7	70.4
	실시예 3	20.6	31.2	41.0	73.2	86.3

용출액	sample	5min(%)	10min(%)	15min(%)	30min(%)	45min(%)
pH6.8	비교예 1	21.3	35.2	39.2	49.6	55.8
	비교예 2	27.6	44.2	51.6	58.2	63.5
	비교예 3	30.7	49.8	87.6	95.5	98.2
	실시예 3	24.5	37.8	54.3	83.5	92.1

용출액	sample	5min(%)	10min(%)	15min(%)	30min(%)	45min(%)
물	비교예 1	8.7	16.5	31.4	37.6	42.9
	비교예 2	14.5	26.9	29.5	42.5	50.8
	비교예 3	40.3	56.3	78.2	95.5	97.1
	실시예 3	31.8	50.9	66.7	86.2	94.4

pH1.2, pH4.0, pH6.8, 물에서 비교예 1, 2는 너무 느린 용출 속도를 나타내어 용출 속도의 차이를 분별하기 어려웠다. 비교예 3은 pH 별로 용출률이 큰 차이를 나타냈다.

실시예 3은 다른 비교예에 비하여 4가지 액에서 모두 우수한 용출 패턴을 나타내었고, 상대적으로 용출패턴을 분별하기에도 가장 우수하였다.

(2) N-아세틸시스테인 용출시험

용출액	sample	5min(%)	10min(%)	15min(%)	30min(%)	45min(%)
pH1.2	비교예 1	38.6	77.6	93.1	95.7	96.8
	비교예 2	41.2	82.0	95.1	95.7	96.8
	비교예 3	23.7	46.7	88.9	97.6	99.2
	실시예 3	15.7	29.8	41.2	70.6	96.8

용출액	sample	5min(%)	10min(%)	15min(%)	30min(%)	45min(%)
pH4.0	비교예 1	35.7	71.6	89.7	93.2	97.6
	비교예 2	38.6	75.6	83.6	91.0	95.6
	비교예 3	27.6	42.3	83.5	96.2	98.1
	실시예 3	14.8	17.9	43.5	72.6	94.2

용출액	sample	5min(%)	10min(%)	15min(%)	30min(%)	45min(%)
pH6.8	비교예 1	36.6	75.3	90.1	93.5	94.6
	비교예 2	36.5	74.6	88.1	95.6	95.7
	비교예 3	26.4	45.2	85.7	92.6	97.2
	실시예 3	16.4	24.5	38.2	69.8	91.6

용출액	sample	5min(%)	10min(%)	15min(%)	30min(%)	45min(%)
물	비교예 1	33.8	76.6	88.7	95.6	98.3
	비교예 2	38.1	76.2	82.9	92.3	96.3
	비교예 3	25.7	44.6	87.9	96.3	98.3
	실시예 3	19.2	32.6	44.5	71.7	97.2

pH1.2, pH4.0, pH6.8, 물에서 비교예 1, 2, 3은 너무 빠른 용출 속도를 나타내어 용출 속도의 차이를 분별하기 어려웠다.

실시예 3은 다른 비교예에 비해 4가지 액에서 모두 우수한 용출 패턴을 나타내었고, 상대적으로 용출패턴을 분별하기에 가장 우수하였다.

용출시험은 처방과 제품개발에 있어서 지표가 되어 제품의 최적화를 도모할 수 있으며, 전체 품질보증 프로그램의 한 요소로 활용하여 제조과정을 점검할 수 있다. 용출율은 생산 공정의 요인에 의하여 제제 간 또는 로트 간 용출속도의 차이가 발생할 수 있는데, 이를 최소화하기 위해서는 용출속도가 너무 빠르거나, 너무 느려서는 안 된다. 이러한 점에서 이층정 복합제제인 실시예 3의 용출속도가 가장 우수함을 확인하였다.

뿐만 아니라 알파-리포익산과 N-아세틸시스테인 복합제제의 이층정은 제제의 마손도와 경도, 제제의 안정성이 우수함을 확인하였다.

본 발명에 따른 알파-리포익산 및 N-아세틸시스테인 함유하는 정제는 활성 성분의 안정성이 우수하고, 용출률도 적합하며, 마손도와 경도도 우수하다.

Claims

알파-리포익산 또는 그의 염을 함유하는 제1층; 및
N-아세틸시스테인 또는 그의 염을 함유하는 제2층을 포함하는 다층정제.
제1항에 있어서,
상기 알파-리포익산 또는 그의 염은 과립화되어 제1층에 포함되어 있고,
상기 N-아세틸시스테인 또는 그의 염도 과립화되어 제2층에 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 다층정제.
제1항에 있어서, 상기 제1층 및 상기 제2층은 모두 무수인산수소칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 다층정제.
제1항에 있어서, 상기 제2층은 착향제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 다층정제.
(a) 알파-리포익산 또는 이의 염을 함유하는 제1과립을 제조하는 단계;
(b) N-아세틸시스테인 또는 이의 염을 함유하는 제2과립을 제조하는 단계;
(c) 상기 제2과립을 타정하여 제2층을 제조하는 단계; 및
(d) 상기 제2층 상에 제1과립을 놓고 타정하여 다층정을 제조하는 단계
를 포함하는, 알파-리포익산 또는 그의 염 및 N-아세틸시스테인 또는 그의 염을 함유하는 다층정제의 제조방법.
제5항에 있어서,
상기 단계(c)는 상기 제2과립와 첨가제의 혼합물을 타정하여 제2층을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제5항에 있어서,
상기 단계(d)는 상기 제2층 상에 제1과립과 첨가제의 혼합물을 놓고 타정하여 다층정을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 첨가제는 무수인산수소칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제6항에 있어서,
상기 단계(c)에서 제2과립과 혼합되는 첨가제는 착향제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.