KR20110033940A - 고혈압 및 대사증후군 질환 치료용 약학적 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

고혈압 및 대사증후군 질환 치료용 약학적 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성성분으로서 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또 해당 약학적 조성물의 고혈압 또는 대사증후군 질환 치료용 약물 제조에 있어서의 용도를 제공한다. 본 발명의 약학적 조성물은 고혈압 또는 대사증후군 질환을 치료함과 동시에 이로 인한 심혈관 질환의 발병을 효과적으로 제어하여 고혈압 환자의 생존 및 예후를 개선시킬 수 있다. 혈압을 목표 혈압까지 강하시킬 경우 고혈압 동반 질환인 심혈관 질환과 같은 위험 인자를 조정하여 대사장애 및 환자의 예후를 개선함으로써 고혈압 환자의 생존율을 높일 수 있다.

Description

고혈압 및 대사증후군 질환 치료용 약학적 조성물 및 이의 용도{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATING HYPERTENSION AND METABOLIC SYNDROME AND USE THEREOF}
본 발명은 의약학 분야에 관한 것으로서, 특히 약학적 조성물 및 이를 고혈압 및 대사증후군 질환 치료용 의약품 제조에 사용하는 약학적 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
고혈압은 가장 흔히 볼 수 있는 심혈관 질환으로서, 관상동맥 질환 및 뇌혈관 질환 등과 같은 가장 치명적인 인간 질환의 일부와 밀접한 관계를 갖는다. 중국의 고혈압 발병율은 서방 국가에 비하여 낮지만, 매년 상승되는 추세를 나타내고 있다. 최근 생활 수준의 향상 및 환경의 악화 등에 따라, 고혈압, 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증과 같은 심혈관 질환의 환자의 수도 증가하고 있다. 관련자료의 통계에 따르면 2003년 말까지 중국의 고혈압 환자는 1억 5천만 명에 달하며, 또한 매년 500만 명의 속도로 증가하는 추세이다. 세계 각국은 모두 고혈압의 발병원인으로부터 임상예방에 이르기까지의 연구를 매우 중요시하고 있다. 주로 인체 내의 혈관을 손상시키는 고혈압은 동맥 혈관을 경화시키고, 혈관 통로를 좁아지게 하며, 이는 일반적으로 "동맥경화증"으로 불린다. 고혈압에 당뇨병 질환까지 합병되면, 혈관에 대한 손상을 더욱 가속화되어 병세가 급속히 악화될 가능성이 있으므로 적극적인 치료가 필요하다.
암로디핀(amlodipine)은 칼슘 통로 차단제로서 칼슘이온이 심근 또는 혈관 평활근의 세포 내로 유입되는 것을 차단할 수 있기에 항고혈압 작용을 나타내고 있다. 암로디핀은 좌선성 암로디핀 및 우선성 암로디핀, 즉 두 가지 동형 이성질체로 존재하며, 그 중 좌선성 암로디핀의 활성은 우선성 암로디핀의 활성의 1000배에 달하며 라세미체(Racemate)의 활성의 두 배에 달한다. 암로디핀의 혈관 평활근에 대한 선택성 작용은 니페디핀(nifedipine)의 선택성보다 클 뿐 아니라, 심근허혈증 환자의 심박출량(cardiac output) 및 관상 동맥 혈류량을 증가시킬 수 있어, 심근의 산소 공급을 증가시키고 산소 소비를 감소시킴으로써 운동 능력을 개선시킨다. 게다가, 암로디핀은 또 저밀도 지방 단백질 수용체(LDL 수용체)를 활성화시킬 수 있어 동맥 혈관벽의 지방 축적을 감소시킴과 동시에 콜라겐 합성을 억제하므로 항동맥경화 작용을 갖는다. 암로디핀의 항고혈압 작용 메커니즘은 혈관 평활근을 직접 느슨하게 하는 것이다. 협심증(angina pectoris)을 완화시키는 명확한 메커니즘은 아직 완전하게 밝혀지지 않았지만, 암로디핀은 말초 세동맥 및 관상동맥을 확장시키고 총 말초혈관 내성(total peripheral resistance, TPR)을 감소시키며 관상동맥 경련을 해소하고 심장의 후부하를 강하시켜 심장의 에너지 소비 및 산소에 대한 수요를 줄임으로써 협심증을 완화시킬 수 있다.
로수바스타틴(Rosuvastatin) 칼슘은 일본 시오노기 사(Shionogi Company, 오사카)에서 연구 개발해 낸 합성 스타틴계 약물로서 1998년4월에 영국 아스트라제네카(AstraZeneca）제약 회사에 양도되었다. 로수바스타틴 칼슘은 선택성 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-조효소A(HMG-CoA) 환원효소 억제제로서 죽종, 고지혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증 및 이와 유사한 질환에 대한 치료에 사용될 수 있다. 로수바스타틴 칼슘의 분자식은 하기와 같다.
Figure pct00001
임상 검증 결과 및 동종 스타틴계 약물과의 비교로부터 알 수 있는 바와 같이, 로수바스타틴 칼슘은 항지질혈증 효과가 매우 뛰어나며, 지금까지 치료 효과가 제일 강력한 항지질혈증 약물로서 "수퍼-스타틴"으로 불리기에 손색이 없다.
중국 특허 출원 CN200510094723.3은 암로디핀 벤젠설폰산염(암로디핀 베실산염)(amlodipine besylate) 5~40중량%, 및 로수바스타틴 칼슘 5~40중량%을 함유한 약학적 조성물 및 이의 제조방법을 개시하였다.
중국 특허 출원 CN200610028434.8은 치료 유효량의 암로디핀 및 치료 유효량의 로수바스타틴 칼슘을 함유한 약학적 조성물 및 이의 제조방법을 개시하였다.
상기 두 특허 출원에서 설명한 바와 같이, 암로디핀과 로수바스타틴의 병용은 항고혈압과 항지질 효과를 동시에 가질 수 있음에도, 만성 고혈압은 심혈관계 및 신장과 같은 중요한 기관에 손상을 줄 수 있기 때문에 심혈관 질환의 위험이 높은 고혈압 환자에 있어서 이들 효과는 충분하지 않다. 따라서, 항고혈압 치료의 목적은 혈압을 목표 혈압까지 강하하는 것뿐 아니라, 이와 공존하는 심혈관 질환과 같은 위험 인자를 조정하는 것이다. 한편, 적합한 약물을 선택 사용하여 대사 장애 및 환자의 예후를 개선하여야 한다. 따라서, 고혈압 질환을 치료함과 동시에 고혈압으로 인한 심혈관 질환의 발병을 효과적으로 제어하고, 고혈압 환자의 생존 및 예후를 더욱 강력하게 개선시킬 수 있는 멀티약물 병용 치료법을 찾는 것이 임상 치료에서 요구된다.
본 발명의 목적은 고혈압 또는 대사증후군을 치료함과 동시에 이와 연관된 심혈관 질환의 발병을 효과적으로 제어하고, 고혈압 환자의 생존 및 예후를 보다 강력하게 개선할 수 있는 새로운 약학적 조성물을 제공하는 것이다. 항고혈압 치료에 의해 혈압을 목표 혈압까지 저하시키는 동안, 공존하는 심혈관 질환과 같은 위험 인자를 조정하여, 대사 장애 및 환자의 예후를 개선함으로써 고혈압 환자의 생존율을 높이는 것이다.
본 발명은 하기 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
1. 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
2. 피오글리타존(pioglitazone) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
3. 로수바스타틴(rosuvastatin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 일 실시방식에 있어서, 암로디핀의 약학적으로 허용가능한 염은 암로디핀의 벤젠설폰산염, 말레인산염, 염산염, 포름산염, 아세트산염, 하이드로브롬산염, 아스파트산염, 메탄설폰산염, 황산염 또는 주석산염으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시방식에 있어서, 암로디핀은 암로디핀의 좌선성 암로디핀 또는 좌선성 암로디핀과 우선성 암로디핀의 혼합물이다.
본 발명의 일 실시방식에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물 중 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1:(0.1~18):(0.1~16)이며, 그 중 암로디핀의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 암로디핀을 기준으로, 피오글리타존의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 피오글리타존을 기준으로, 로수바스타틴의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 로수바스타틴을 기준으로 하여 계산한다.
암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 바람직한 중량비는 1:(0.1~9):(0.1~8)이며 그 중 암로디핀의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 암로디핀을 기준으로, 피오글리타존의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 피오글리타존을 기준으로, 로수바스타틴의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 로수바스타틴을 기준으로 하여 계산한다.
암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 더욱 바람직한 중량비는 1:(0.1~4.5):(0.1~4)이며 그 중 암로디핀의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 암로디핀을 기준으로, 피오글리타존의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 피오글리타존을 기준으로, 로수바스타틴의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 로수바스타틴을 기준으로 하여 계산한다.
본 발명의 일 실시방식에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물 중의 피오글리타존의 약학적으로 허용가능한 염은 염산피오글리타존이 바람직하다.
본 발명의 일 실시방식에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물 중의 로수바스타틴의 약학적으로 허용가능한 염은 로수바스타틴 칼슘이 바람직하다.
고혈압 치료의 임상 연구의 최신 진착 상황 및 고혈압 질환 발전 측면에서, 본 발명은 현재의 항고혈압 치료법에 당뇨병 치료에 사용되는 인슐린 감작제 피오글리타존을 창조적으로 도입하여 탁월한 치료 효과를 성취한다. 실험을 통해, 본 발명의 약학적 조성물은 현저한 항고혈압 면에서 효과를 나타내고 있을 뿐만 아니라, 만성 고혈압으로 인해 유발되는 심혈관계, 및 신장과 같은 주요 기관에 대한 손상을 효과적으로 감소시킬 수 있으며, 심혈관 질환과 같은 공존하는 위험 인자를 효과적으로 조정하고, 대사장애 증상 및 환자의 예후를 개선하고, 고혈압으로 인해 유발되는 각종 심혈관 합병증을 치료 및 제어하는 면에서 양호하고 예상치 못한 시너지 효과를 얻을 수 있음을 증명하였다. 본 발명은 래트(rat)의 심장비대, 경동맥의 내막-중막 두께(IMT, intima media thickness)에 대한 측정을 통하여 본 발명에서 제공한 약학적 조성물은 심장비대를 되돌릴 수 있고, 심혈관 질환의 발병을 효과적으로 제어할 수 있음을 증명하였으며, 이는 상기 약학적 조성물의 심혈관 질환 예방 및 치료 면에서의 이점을 증명하였다. 또한 본 발명은 래트의 소변 미량 알부민(urinary microalbumin)에 대한 측정 결과를 통하여 본 발명의 약학적 조성물이 신장에 대해 일정한 보호 작용을 가지고 있어 고혈압 환자의 신장 손상을 효과적으로 감소시킬 수 있음을 확인하였다.
대규모 실험 연구를 걸쳐, 암로디핀의 좌선성 암로디핀 및 우선성 암로디핀의 혼합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 즉 암로디핀의 벤젠설폰산염, 말레인산염, 염산염, 포름산염, 아세트산염, 하이드로브롬산염, 아스파트산염, 메탄설폰산염, 황산염 및 주석산염 중에서 선택된 한가지 염과 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과의 병용도 래트의 심장비대를 되돌리고 뚜렷한 항고혈압 작용을 나타내며, 만성 고혈압으로 인해 유발되는 심혈관계 및 신장과 같은 주요 기관에 대한 손상을 효과적으로 감소시킬 수 있고, 심혈관 질환과 같은 위험 인자를 효과적으로 조정할 수 있으며, 소변 미세알부민을 하강시켜 고혈압으로 인한 신장 손상을 감소시킬 수 있음을 확인하였다. 또한, 상기 병용은 대사장애 증상을 개선시킬 수 있고, 대사증후군 치료에도 일정한 치료 효과가 있음을 확인하였다.
따라서 본 발명은 고혈압 또는 대사증후군 질환 치료용 약물 제조에 있어서의 본 발명의 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또 본 발명의 약학적 조성물을 사용하여 고혈압 또는 대사증후군 질환을 치료하는 치료방법을 제공하였으며, 상기 치료방법에는 치료가 필요한 환자에게 유효량의 본 발명의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고 있다.
본 발명은 또 고혈압 또는 대사증후군 질환 치료에 사용되는 상기 약학적 조성물을 제공한다.
용어 "대사증후군"이란, 한 사람에 여러 가지 대사이상이 동시에 존재하는 병리적 현상을 가리키는 것으로서, 비만(특히 복부 비만), 인슐린 내성, 내당능장애(impaired glucose regulation), 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증, 미세알부민뇨 또는 고요산혈증 등을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 대사증후군 환자의 총 콜레스테롤(TC), 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDLC), 당화혈색소(HbaAIC), 공복시 혈당(FBG), 공복시 인슐린(FINS) 및 피브리노겐(Fg) 함량을 효과적으로 감소시킬 수 있으며, 이와 연관된 심혈관 질환을 효과적으로 제어시킬 수 있으며 환자율 및 사망률을 하강시킬 수 있다.
용어 "유효량"이란, 본 발명의 약학적 조성물의 사용량이 환자의 체내에서 원하는 약효를 발휘할 수 있는 약제량을 가리킨다.
본 발명의 약학적 조성물은 약물의 특성 및 환자의 투약 편의에 따라, 정제, 캡슐제, 과립제, 환제 및 점적 환제 등과 같은 고체 약제로 제조된다. 그중 정제는 일반 정제, 코팅 정제, 당의정(糖衣錠), 필름코팅 정제, 장용정(腸溶錠), 발포성 정제, 저작정(咀嚼錠), 다층 정제, 붕해 정제, 분산 정제, 설하정(sublingual tablets), 구강정(buccal tablets), 이식정(implant tablet), 용해성 정제 및 서방정(徐放錠) 등을 포함한다. 본 발명은 고체약제 형태를 채용하고 있어 휴대와 사용이 편의하고 투약 경로가 간단하여 실시하기 쉬운 장점을 가지기 때문에 환자가 쉽게 받아들일 수 있다.
본 발명의 일 실시방식에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물의 형태는 정제, 캡슐 또는 과립제이나, 이에 한정되는 것이 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상적 약제 제조기술에 의해 부형제(락토오스, 수크로오스, 락토오스, 만노오스, 소르비톨, 전분, 덱스트린, 결정셀룰로오스, 아라비아 검, 덱스트란 등), 윤활제(스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 활석 파우더, 마이크로 실리카겔, 붕산, 도데실 황산나트륨 등), 접착제(하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 등), 붕해제(저치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈 등), 유화제(벤토나이트, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 도데실 황산나트륨 등), 안정화제(메틸 파라벤, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올, 페놀, 소르브산, 데하이드로아세트산 등), 향미제(수크로오스, 향료, 아스파탐, 시클로덱스트린 등) 및 희석제 등과 같은 첨가제를 첨가하여 제조될 수 있다.
게다가, 본 발명의 약학적 조성물은 또한 환자의 수요에 따라 서방정(徐放錠)으로 제조될 수 있고, 이로써 혈압을 효율적이고 안전하게 조절하고, 서서히 방출됨으로 비교적 안정된 혈액 농도와 더욱 오랜 작용 시간을 유지할 수 있을 뿐만 아니라, 독성 및 부작용이 감소되고, 복용이 더욱 편리한 장점을 갖는다.
본 발명의 약학적 조성물로 제조된 서방정은 셀룰로오스 유도체 또는 비닐 중합체를 지속방출 기질로 사용하며 이러한 지속방출 기질은 메틸 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시에틸 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 및 아크릴 수지 중의 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 이점은 하기 방면에서 구현되고 있다:
1. 본 발명은 현재의 항고혈압 치료법에 항당뇨 인슐린 감작제인 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 창조적으로 도입하여 항고혈압 효과 면에서 매우 양호한 시너지 효과를 성취한다. 칼슘 통로 차단제(CCB)인 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, HMG-CoA 환원효소억제제인 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 인슐린 감작제인 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 병용 투여는, 실험 연구 및 임상적 관찰 면에서 양호한 시너지 항고혈압 효과를 나타낸다.
2. 본 발명의 약학적 조성물은 반작용(adverse effect)의 발생률과 정도를 현저히 경감시킨다. 본 발명은 항고혈압 약물 + 항혈당 약물 + 항지질혈증 약물의 3개 약물 병용 투여는 고혈압 치료 면에서 상당한 시너지 효과를 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 약제 사용량을 현저히 감소시키는 동시에, 반작용의 발생률과 정도를 현저히 감소시킨다.
3. 본 발명의 약학적 조성물을 장기적으로 사용하면 고혈압 환자의 장기적 생존율에 유익한 효과를 야기한다. 본 발명이 해결하는 제일 의의가 있는 임상치료 기술적 과제는 환자의 예후에 긍정적 영향을 주는 것이다. 일반적인 항고혈압 약물은 고혈압에 의해 야기된 뇌경색, 신장손상, 관상 동맥 심장질환 등과 같은 합병증에 대해 우수한 예방 및 치료 효과를 갖지 않으나, 본 발명의 약학적 조성물은 고혈압 질환을 치료할 수 있는 동시에 이와 연관된 심혈관 질환의 발병을 효과적으로 제어할 수 있고, 고혈압 환자의 생존 예후를 더욱 양호하게 개선할 수 있으며, 항고혈압 치료에 있어서 혈압을 목표 혈압으로 강하시킴과 동시에, 고혈압 동반질환인 심혈관 질환과 같은 위험 인자를 조정하여 대사 장애 및 환자의 예후를 개선시킴으로써 고혈압 환자의 생존율을 높일 수 있다.
4. 본 발명의 약학적 조성물은 적용 범위가 광범위하다. 시너지 효과 때문에, 본 발명은 다양한 유형의 고혈압 환자에 적합하고, 특히 경색형 고혈압 환자 및 고혈압에 신장 손상이 합병된 환자에 적합하다. 또한 본 발명의 약학적 조성물은 고혈압과 관상 동맥 심장 질환, 협심증, 말초 혈관 질환, 노인성 고혈압, 임신성 고혈압, 약물-내성 고혈압에도 양호한 효과를 나타낸다.
5. 본 발명의 약학적 조성물은 현대 사회에서 발병률이 아주 높은 대사 증후군 질환의 치료에 대해서도 아주 이상적인 효과를 나타낸다.
본 명세서에 포함되어 있음.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 근거하여 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기 실시예에 한정되는 것이 아니며 본 기술분야의 통상적 지식을 가진 자라면 본 발명의 자명한 변경과 수정도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해해야 할 것이다. 본 발명에 기재된 모든 참증 자료는 전문이 본 명세서에서 참조로서 인용된다.
하기 실시예에서 암로디핀은 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 나타내며, 좌선성 암로디핀은 좌선성 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 나타내며, 여기서 암로디핀의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 전부 암로디핀 중량을 기준으로, 염산피오글리타존의 중량은 피오글리타존의 중량을 기준으로 한다.
실시예 1
일반적 정제의 제조
Figure pct00002
제조공정: 처방량에 해당되는 로수바스타틴 칼슘, 암로디핀, 염산피오글리타존, 전분, 덱스트린을 취하여 균일하게 혼합시킨다. 또한, 50% 에탄올을 혼합 분말에 첨가하여 균일하게 혼합시켜 연질재(軟質材)를 얻은 후, 18메쉬의 나일론 메쉬로 습식과립을 제조하여 60℃ 정도의 온도 하에서 이를 건조시킨다. 건조된 과립의 수분 함량은 1.5% 이하로 제어해야 한다. 20메쉬로 조립(造粒)한 후 이를 스테아르산 마그네슘과 균일하게 혼합하고 타정을 진행하여 정제를 수득하였다.
실시예 2
캡슐제의 제조
Figure pct00003
제조공정: 처방량에 해당되는 로수바스타틴 칼슘, 좌선성 암로디핀, 염산피오글리타존, 미세결정질 셀룰로오스 및 마이크로 실리카겔을 분쇄하여 100메쉬로 균일하게 혼합시킨다. 그 다음 이를 캡슐쉘에 직접 충전하여 캡슐제를 수득하였다.
실시예 3
이층 정제의 제조
Figure pct00004
제조공정 a: 로수바스타틴 칼슘을 100메쉬 체에 통과시키고, 만니톨, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스를 80메쉬 체에 통과시킨 다음, 처방량에 해당되는 로수바스타틴 칼슘, 만니톨, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스를 취하여 균일하게 혼합시킨 다음 적당한 양의 95% 에탄올 중의 6% 포비돈(PVP) 용액을 첨가하여 조립(造粒)한 후, 60℃ 정도의 온도하에서 이를 건조시킨다. 건조된 과립을 16메쉬로 스크린한 후 처방량에 해당되는 스테아르산 마그네슘을 첨가한다.
Figure pct00005
제조공정 b: 암로디핀 및 염산피오글리타존을 100메쉬 체에 통과시키고, 호화한 전분 및 만니톨을 80메쉬 체에 통과시킨 다음, 처방량에 해당되는 암로디핀, 염산피오글리타존, 호화 전분 및 만니톨을 취하여 균일하게 혼합시킨 다음 적당한 양의 95% 에탄올 중의 6% 포비돈(PVP) 용액을 첨가하여 조립(造粒)한 후 60℃ 정도의 온도하에서 이를 건조시킨다. 건조된 과립을 16메쉬로 스크린한 후 처방량에 해당되는 마이크로 실리카겔을 첨가한다.
상기 제조공정a 및 상기 제조공정b에서 수득한 과립성분을 이층정 타정기로 타정하여 이층 정제를 수득한다.
실시예 4
분산 정제의 제조
Figure pct00006
제조공정: 처방량에 해당되는 로수바스타틴 칼슘, 좌선성 암로디핀 및 염산피오글리타존을 취하여 100메쉬 체에 통과시키며, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 미세결정질 셀룰로오스를 80메쉬 체에 통과시켜 균일하게 혼합시킨 다음 적당한 양의 10% 전분 페이스트를 첨가하여 조립한다. 그 다음 스테아르산 마그네슘을 첨가한 후 타정을 진행하여 분산 정제를 수득한다.
실시예 5
과립 정제의 제조
Figure pct00007
제조공정: 처방량에 해당되는 로수바스타틴 칼슘, 암로디핀, 염산피오글리타존, 전분, 덱스트린, 수크로오스 분말을 취하여 균일하게 혼합시킨다. 다음, 80% 에탄올을 혼합 분말에 첨가하여 균일하게 혼합하여 연질재를 얻는다. 그 다음 18메쉬의 나일론 메쉬에 의해 습식과립을 제조하여 60℃ 정도의 온도하에서 건조시킨다. 건조된 과립을 20메쉬로 스크린한 후 각각 포장하여 과립 정제를 수득한다.
실시예 6
붕해 정제의 제조
Figure pct00008
제조공정: 처방량에 해당되는 로수바스타틴 칼슘, 좌선성 암로디핀, 염산피오글리타존을 취하고 미세결정질 셀룰로오스를 충전제로, 가교 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 폴리비닐피롤리돈을 붕해제로, 60% 에탄올 중의 5% PVP 용액을 점착제로, 마이크로 실리카겔를 유동제로 사용하여 유동상(流動床)에서 일단계적으로 조립(造粒)한 후, 타정을 진행하여 붕해 정제를 수득하였다.
실시예 7
서방정(徐放錠)의 제조
Figure pct00009
제조공정: 처방량에 해당되는 로수바스타틴 칼슘, 좌선성 암로디핀, 염산피오글리타존과, 처방량에 해당되는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 락토오스를 취하여 균일하게 혼합시킨 다음 접착제인 폴리비닐피롤리돈을 첨가하여 조립(造粒)한 후 40℃~80℃의 온도하에서 건조시킨다. 건조된 과립중에 처방량에 해당되는 윤활제 마이크로 실리카겔을 첨가하여 균일하게 혼합한 후 타정을 진행하여 서방정을 수득하였다.
실시예 8
캡슐제의 제조
Figure pct00010
제조공정: 처방량에 해당되는 로수바스타틴 칼슘, 좌선성 암로디핀, 염산피오글리타존, 미세결정질 셀룰로오스 및 마이크로 실리카겔를 분쇄하여 100메쉬를 통과시켜 균일하게 혼합시킨 다음 직접 캡슐쉘에 충전하여 캡슐제를 수득한다.
실시예 9
자발성 고혈압 래트의 혈압 및 심장비대에 대한 본 발명의 약학적 조성물의 치료 효과
1. 실험동물 및 실험군
자발성 고혈압 래트 48마리(수컷, 체중: 300±20g, 산동신세대약업유한공사(山東新時代藥業有限公司)신약약리학센타에서 제공)를 적응을 위해 일주일간 사양한 후, 무작위로 8마리씩 6개 군으로 나누었다.
대조군: 동일 체적의 생리식염수로 위내 투여를 진행한다;
피오글리타존군(P군): 1mg/(kg.d)의 피오글리타존;
암로디핀＋로수바스타틴 칼슘군(A+R군): 2mg/(kg.d) 암로디핀＋1mg/(kg.d) 로수바스타틴 칼슘
피오글리타존＋로수바스타틴 칼슘군(P+R군): 1mg/(kg.d) 피오글리타존＋1mg/(kg.d) 로수바스타틴 칼슘
암로디핀군(A군): 2mg/(kg.d) 암로디핀
본 발명의 약학적 조성물군: 2mg/(kg.d) 암로디핀＋1mg/(kg.d) 피오글리타존 ＋1mg/(kg.d) 로수바스타틴 칼슘
각 군의 래트에게 하루에 한번씩 10주일간의 위내 투여를 진행하였다. 실험과정에 있어서, 실험동물의 음식상황, 생존상황 및 행동을 매일 관찰하고 몸무게를 매일 측정하며 몸무게에 따라 약물 투여량을 조절하였다. 10주후, 래트를 희생시켜 심장을 적출하여 좌심실 중량을 측정하고 좌심실 지수를 계산하였다.
2. 실험 방법과 실험 결과
2.1 본 발명의 약학적 조성물이 자발성 고혈압 래트의 혈압에 대한 영향
온도를 18℃~22℃로, 습도를 45%~65%로 제어하며 실내는 자연채광을 사용하였다. BP-2006A 지능형 비침투식 혈압계(北京軟隆有限公司에서 제공)로 래트가 정신이 맑은 상태일 시의 꼬리동맥 혈압을 측정한다. 약물투여 후의 1주, 3주 및 6주에 각각 혈압을 측정하여(모두 위내 투여 후 2~5시간 사이에 혈압을 5회씩 측정한다) 이들의 평균값을 해당 샘플의 혈압으로 한다.
본 발명의 약학적 조성물이 자발성 고혈압 래트의 혈압에 대한 영향(x±S, n=8)(mmHg)
군 별 치료 전 　 치료 후 　
　 　 1주 3주 6주
대조군 152±8.1 158±9.2 164±8.7 178±9.2
암로디핀+로수바스타틴 칼슘이군 150±12.3 151±10.5 152±9.6● 150±7.0●
피오글리타존군 151±7.6 157±8.6 162±10.3 170±8.8
피오글리타존+로수바스타틴 칼슘이군 149±9.4 156±8.9 160±9.2 165±11.3●
암로디핀 군 150±9.0 152±9.5 154±11.4● 156±10.9●●
본 발명의 약학적 조성물군 153±13.7 149±7.1 140±16.2●●▼※# 135±7.6●●▼※#
●대조군과 비교하여 P＜0.05, ●●대조군과 비교하여 P＜0.01;
▼암로디핀군과 비교하여 P＜0.05, ※피오글리타존+로수바스타틴 칼슘군과 비교하여 P＜0.05,
#암로디핀+로수바스타틴 칼슘군을 비교하여 P＜0.05.
상기 실험 결과로부터 로수바스타틴, 암로디핀 및 피오글리타존의 병용은 자발성 고혈압 래트의 항고혈압 효과 면에서 훌륭한 시너지 효과를 가지고 있음을 알 수 있었다. 세 종류의 약물을 병용하는 경우, 암로디핀+로수바스타틴 칼슘을 피오글리타존과 병용 투여, 피오글리타존과 로수바스타틴 칼슘을 암로디핀과 병용 투여하는 경우 모두, 혈압 측정 데이터에서 3주차 및 6주차에서 우수한 시너지 효과를 수득하였다.
2.2 심장 중량, 좌심실 중량, 몸무게 및 좌심실 비대지수(좌심실 중량/몸무게) 측정
10%의 염화칼륨(2mmol/L, 1ml/마리)로 래트를 희생시킨 후 몸무게를 측정하고 심장을 적출하였다. 그 다음 큰 혈관과 심장 외의 결합조직을 떼여 내여 깨끗이 세척한 후 여과지로 수분을 흡수하고 심장 중량을 측정하였다. 다음 심방을 적출하고 좌심실 중량을 측정하며 좌심실 중량과 몸무게 비를 계산하였다.
본 발명의 약학적 조성물이 자발성 고혈압 래트의 심장비대에 대한 영향(x±S, n=8)(g)
군별 몸 무계 좌심실 중량 좌심실 중량/몸 무게(×10-3)
대조군 301±12 1.06±0.19 3.52±0.27
암로디핀+로수바스타틴 칼슘군 304±13 0.91±0.16● 2.99±0.15●●
피오글리타존군 298±12 0.99±0.10 3.33±0.19
피오글리타존+로수바스타틴 칼슘군 308±14 0.97±0.13 3.15±0.28●
암로디핀 군 297±15 0.92±0.17 3.10±0.15●●
본 발명의 약학적 조성물군 303±14 0.75±0.15●●▼※# 2.48±0.25●●▼※#
●대조군과 비교하여 P＜0.05, ●●대조군과 비교하여 P＜0.01;
▼암로디핀군과 비교하여 P＜0.05, ※피오글리타존+로수바스타틴 칼슘군과 비교하여 P＜0.05,
#암로디핀+로수바스타틴 칼슘군과 비교하여 P＜0.05.
실험 결과로부터 로수바스타틴, 암로디핀 및 피오글리타존의 병용은 고혈압 래트의 좌심실 심장비대를 효과적으로 되돌릴 수 있으며 약물 삼중병용은 자발성 고혈압 래트의 심장비대 치료 면에서 아주 뛰어난 시너지 효과를 갖는 것을 알 수 있었다. 암로디핀+로수바스타틴 칼슘을 피오글리타존과 병용 투여, 또는 피오글리타존과 로수바스타틴 칼슘을 암로디핀과 병용 투여하는 경우, 모두 우수한 시너지 효과를 얻었다.
실시예 10
자발성 고혈압 래트의 소변 미세알부민 및 경동맥의 내막- 중막 두께에 대한 본 발명의 약학적 조성물의 치료 효과
1. 실험 동물 및 실험군
자발성 고혈압 래트 48마리(수컷, 체중: 300±20g, 산동신세대약업유한공사 (山東新時代藥業有限公司)신약약리학센타에서 제공)를 적응을 위해 일주일간 사양한 후, 무작위로 8마리씩 6개 군으로 나누었다.
대조군: 동일 체적의 생리식염수로 위내 투여를 진행한다;
피오글리타존군(P군): 2mg/(kg.d)의 피오글리타존으로 위내 투여를 진행한다;
좌선성 암로디핀＋로수바스타틴 칼슘군(LA+R군): 1mg/(kg.d)의 좌선성 암로디핀＋1mg/(kg.d) 의 로수바스타틴 칼슘으로 위내투여를 진행한다;
피오글리타존＋로수바스타틴 칼슘군(P+R군): 2mg/(kg.d)의 피오글리타존＋1mg/(kg.d)의 로수바스타틴 칼슘으로 위내투여를 진행한다;
좌선성 암로디핀군(LA군): 1mg/(kg.d)의 좌선성 암로디핀으로 위내투여를 진행한다;
본 발명의 약학적 조성물군: 1mg/(kg.d)의 좌선성 암로디핀＋2mg/(kg.d)의 피오글리타존＋1mg/(kg.d)의 로수바스타틴 칼슘으로 위내투여를 진행한다;
각 군의 실험용 래트에게 하루에 한 번씩 위내투여로 약물을 투여함과 동시에 본 실험의 모든 래트에 대해 고혈당 및 고지질 사료로 6개월간 사양을 진행하였다. 실험 과정에 있어서, 실험 동물의 음식 상황, 생존 상황 및 행동을 매일 관찰하고 몸무게를 매일 측정하여 몸무게에 따라 약물 투여량을 조절하였다.
2. 실험 방법과 실험 결과
2.1 소변 미세알부민 측정
시약:
(1) 10%(v/v)의 빙초산 용액(pH 2.8).
(2) 0.303mol/L의 글리신-빙초산 완충액(pH 3.0): 22.72g의 글리신을 취하여 10%의 빙초산 용액으로 1000ml로 희석한 후 100mg의 NaN3을 첨가하여 봉합시키면 실온 하에서 1년 동안 안정하게 보존할 수 있다.
(3) 브로모페놀블루(1.924mmol/L）저장 용액: 257.36mg의 BPB를 정확히 취하여 무수 알콜올로 200ml까지 용해시킨 후 4℃의 냉장고에 넣어두면 1년 동안 안정하게 보존할 수 있다.
(4) 브로모페놀블루(0.231mmol/L）현색제: 60ml의 BPB 저장 용액을 취하여 2.5ml의 Triton X-100을 첨가한 후 글리신-빙초산 완충액으로 이를 500ml까지 희석하여 봉합시키면 실온 하에서 1년 동안 안정하게 보존할 수 있다.
샘플 채집 및 검출: 약물 투여 4주, 8주, 12주 및 16주차에 래트를 대사 상자에 넣고 사양하며 12시간 하룻밤동안의 뇨를 채집하여 뇨량을 정확히 기록하였다. 4ml의 뇨를 취하여 아지드화나트륨으로 처리한 후 10분동안 원심분리(2000r/min)시켜 상청액(上淸液)을 채취하여 -20℃의 냉장고에 보존해 놓고 단백뇨 측정 대상으로 사용하였다. 저장된 래트의 뇨 2ml를 채취하여 현색제1ml을 각 뇨액에 첨가하여 균일하게 혼합시킨 다음(기포가 발생되는 것을 방지해야 함) 자외선 분광광도계로 600nm 파장하에서의 흡광도A를 측정하였다.
본 발명의 약학적 조성물이 자발성 고혈압 래트의 소변 미세알부민에 대한 영향(x ±S)
군 별 n 흡광도A(600nm) 　
대조군 8 0.687±0.216
암로디핀+로수바스타틴 칼슘이군 8 0.603±0.232
피오글리타존군 8 0.568±0.125●
피오글리타존+로수바스타틴 칼슘이군 8 0.575±0.161●
암로디핀 군 8 0.617±0.177
본 발명의 약학적 조성물군 8 0.411±0.158●●
●대조군과 비교하여 P＜0.05, ●●대조군과 비교하여 P＜0.01.
실험 결과로부터 로수바스타틴, 암로디핀 및 피오글리타존의 병용은 소변 미세알부민을 강하시킬 수 있고, 고혈압이 신장에 대한 손상을 방지할 수 있 이상적인 효과를 수득하였음을 알 수 있었다. 자발성 고혈압 래트의 소변 미세알부민에 대한 영향방면에 있어서, 세가지 종류 약물의 병용은 즉, 암로디핀과 로수바스타틴 칼슘의 병용을 기초로 피오글리타존을 첨가 사용하였을 경우거나 또는 피오글리타존과 로수바스타틴 칼슘의 병용을 기초로 암로디핀을 첨가 사용하였을 경우 모두 우수한 시너지 효과를 얻었다.
2.2 경동맥 내막-중막 두께 측정
동물을 마취하여 고정시킨 후 Even's 청색 염료(60mg/kg)를 넙다리 동맥에 주입하며 30분 후에 13.3kPa의 관류압력 조건하에서 관류액으로 사용되는 0.9% 생리 식염수를 심장 관류법으로 맑은 용액이 흘러나올 때까지 관류시킨다. 그 다음 4% 파라포름알데히드 생리식염수를 10분동안 관류하고 원위치에 고정(압력은 상기와 같음)시킨다. Even's 청색 염료를 취하여 경동맥 일부분을 착색한 후 포르말린 용액에 넣어 고정시킨다. 그 다음 앞, 중간, 뒤부분 세부분에 대해 파라핀 임베딩(embedding)시키고, 이를 8~10층으로 비연속 절편하여 HE 염색을 진행한다. 염색 후, 무작위로 선택한 3개 혈관 단면을 컴퓨터 화상 처리 시스템에 입력하여 컴퓨터 화상 측정을 진행함으로써 최대 내막의 두께, 중막 두께, 내막/중막 두께 비를 계산하였다.
본 발명의 약학적 조성물이 자발성 고혈압 래트의 내막-중막 두께에 대한 영향(x±S, n=8)
군별 최대 내막두께(nm) 내막/중막 두께 비　
대조군 0.142±0.031 2.432±0.456
암로디핀+로수바스타틴 칼슘군 0.094±0.025● 1.683±0.328●
피오글리타존군 0.130±0.026 2.246±0.361
피오글리타존+로수바스타틴 칼슘군 0.110±0.028● 1.923±0.422●
암로디핀군 0.116±0.030● 2.125±0.357●
본 발명의 약학적 조성물군 0.062±0.014●●▼※# 1.102±0.243●●▼※#
●대조군과 비교하여 P＜0.05, ●● 대조군과 비교하여 P＜0.01;
▼암로디핀군과 비교하여 P＜0.01, ※ 피오글리타존+로수바스타틴 칼슘군과 비교하여 P＜0.05,
# 암로디핀+로수바스타틴 칼슘군과 비교하여 P＜0.05.
실험 결과로부터 로수바스타틴, 암로디핀 및 피오글리타존의 병용은 자발성 고혈압 래트의 내막-중막 두께를 효과적으로 개선시킬 수 있으며 자발성 고혈압 래트의 내막-중막 두께에 대해 아주 우수한 시너지 효과를 발휘할 수 있음을 알 수 있었다. 암로디핀과 로수바스타틴 칼슘을 피오글리타존과 병용 투여하는 경우, 또는 피오글리타존과 로수바스타틴 칼슘을 암로디핀과 병용 투여하는 경우 모두 우수한 시너지 효과를 얻었다.
실시예 11
대사증후군 환자에 대한 본 발명의 약학적 조성물의 치료 효과
1. 일반적 자료:
2007년 5월부터 2008년 5월 사이에 임진인민병원(臨沂人民醫院)에서 치료를 받는 대사증후군 환자 88명을 실험대상으로 선택하여 무작위로 대조군과 실험군으로 나누었다.
대조군: 남성 28명, 여성 16명, 연령 62~71세. 몸무게 지수(BMI) 25.5-30;
실험군: 남성 24명, 여성 20명, 연령 60~70세. 몸무게 지수(BMI) 24.5-31.
치료 전, 전체 대사증후군 환자에 대해 혈액지방 분석(총 콜레스테롤(TC), 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDLC) 포함), 당화혈색소(HbAIC), 공복시 혈당(FBG), 공복시 인슐린(FINS) 및 피브리노겐(Fg)의 검측을 진행하였다.
대사증후군을 앓는 환자는 1999년 WHO에 의해 만들어진 제2형 당뇨병 및 고혈압의 진단 기준에 따라, 2000년 미국 국립 콜레스테롤 교육 프로그램 성인 치료 위원회(NCEP ATPⅢ) 지침을 참고하여 선택되었고, 원발성 고혈압증, 심부전 Ⅱ급 이상 질환, 간장 질환, 신장 질환 및 혈액계 질환 등의 경우는 배제하였다.
2. 치료 방안
대조군 환자는 피오글리타존을 하루에 한 번씩 15mg 복용하고; 실험군 환자는 실시예 1에서의 일반적 정제 제조 시의 활성성분 비례에 따라 암로디핀 5mg, 피오글리타존 7.5mg 및 로수바스타틴 칼슘 5mg을 하루에 한 번씩 연속 8주간 복용한 후 상기 지수를 재검측하였다. 여기서 혈당은 헥소키나아제법으로 측정하고, 혈액 지방은 에스터라제 방법으로 측정하고, 피브리노겐은 응고법과 발색 기질법으로 측정하며, HbAIC는 칼럼 크로마토그래피(chromatographic column)법으로 측정하며, 공복시 인슐린은 화학발광 면역측정법으로 측정하였다.
통계학적 처리: SPSS 소프트웨어를 사용하였고, 유의성 검정은 대응표본 t 검증(Paired Samples t-test)을 이용하였다.
3. 치료 효과
치료 전후의 Fg, FINS, HbAIC, TC/HDLC 변화(x±S)
지 표 치료 전 　 치료 후 　
　 대조군 실험군 대조군 실험군
FBG(mmol/L) 7.12±2.06 7.08±2.13 6.63±1.65 6.04±1.38※#
FINS(mlu/L) 32.4±7.21 31.6±8.32 25.68±5.34 19.48±5.10※#
HbAlC(%) 6.89±0.65 6.93±0.62 6.39±0.56 5.87±0.52※#
TC/HDLC(mmol/L) 4.11±1.26 4.08±1.22 3.75±0.84 3.32±0.67※#
Fg(mg/dl) 419.6±89.62 425.0±84.37 392.6±64.51 347.3±58.46※#
※치료 전의 실험군과 비교하여 P＜0.05, #치료 후의 대조군과 비교하여 P＜0.05.
표 5로부터 대사증후군 치료에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물을 사용하였을 경우, 치료 전의 FBG, FINS, HbAIC, TC/HDLC, Fg 수치에 비해 유의한 차이를 나타내고 있으며, 본 발명 약학적 조성물과 피오글리타존만 사용하였을 경우의 치료 후 결과를 비교하면 본 발명 약학적 조성물을 사용한 군에서 FBG, FINS, HbAIC, TC/HDLC, Fg가 수치상 유의한 차이를 나타내고 있음을 알 수 있었다. 이로부터 본 발명의 약학적 조성물은 대사증후군 치료 면에 있어서, 치료 효과가 확실하며 치료작용이 뚜렷함을 알 수 있었다.

Claims (11)

  1. 활성성분으로서
    암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    암로디핀의 약학적으로 허용가능한 염은 암로디핀의 벤젠설폰산염, 말레인산염, 염산염, 포름산염, 아세트산염, 하이드로브롬산염, 아스파트산염, 메탄설폰산염, 황산염 또는 주석산염으로부터 선택된 염인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    암로디핀은 좌선성 암로디핀, 또는 좌선성 암로디핀과 우선성 암로디핀의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1:(0.1~18):(0.1~16)이며, 이때 암로디핀의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 암로디핀을 기준으로, 피오글리타존의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 피오글리타존을 기준으로, 로수바스타틴의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 로수바스타틴을 기준으로 하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1:(0.1~9):(0.1~8)이며, 이때 암로디핀의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 암로디핀을 기준으로, 피오글리타존의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 피오글리타존을 기준으로, 로수바스타틴의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 로수바스타틴을 기준으로 하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 피오글리타존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비는 1:(0.1~4.5):(0.1~4)이며, 이때 암로디핀의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 암로디핀을 기준으로, 피오글리타존의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 피오글리타존을 기준으로, 로수바스타틴의 약학적으로 허용가능한 염의 중량은 로수바스타틴을 기준으로 하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적 조성물의 형태가 정제, 캡슐제 또는 과립제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 고혈압 질환 치료용 약물 제조에 있어서의 용도.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 대사증후군 질환 치료용 약물 제조에 있어서의 용도.
  10. 치료가 필요한 환자에게 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 고혈압 질환의 치료 방법.
  11. 치료가 필요한 환자에게 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 대사증후군 질환의 치료방법.
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