一种治疗高血压的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种药物组合物,更确切地说,本发明涉及一种治疗高血压的药物组合物。
背景技术
高血压是以体循环动脉压增高为主要临床表现的最常见的心血管疾病之一,常伴有脑卒中、心肌梗塞、心衰、冠心病、糖尿病等多种并发症。根据我国高血压治疗指南规定:18岁以上的成年人收缩压大于等于140mmHg和(或)舒张压大于等于90mmHg即为高血压。大量的研究表明,收缩压增高比舒张压增高的危害更大。
调查表明,我国成人高血压患病率为18.8%,估计全国患病人数为1.6亿,比1991年增加7000多万,农村高血压患病率上升迅速,城乡差距不明显。我国高血压的发病趋势具有“三高三低”的特点,即患病率、致残率、死亡率高,而知晓率、服药率、控制率低。因此如何有效控制血压已成为医学界普遍关注的焦点之一。
总体上讲,高血压病人较正常人寿命缩短15-20年。95%的高血压病人是原发性高血压,发病原因多与患者体内肾素、甲状旁腺高血压因子(PHF)、维生素D等循环水平异常有关。
目前抗高血压药物有很多类型,常用的药物有钙通道拮抗剂、α受体阻断剂、β受体阻断剂、肾素-血管紧张素系统调节剂(包括血管紧张素I转化酶抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂)和利尿剂。抗高血压药物的使用应从小剂量开始。轻度高血压病患者可选用一种降压药,较严重的患者常需要两种不同种类的降压药物联合使用。但病人依从性较差,两药合用最好是一个制剂。同一类降压药一般不联合使用。用药过程中应经常测量血压,观察用药效果。如果效果不好,可换另一种降压药物,适当调节用量。联合用药也应从小剂量开始,防止不良反应发生。临床试验证实,要达到理想的降压水平,69%的高血压病人需接受联合用药,尤其中重度高血压、合并靶器官损害及糖尿病等症的患者。
1963年,钙拮抗剂首次引入到降压治疗中。四十多年来,钙拮抗剂成为治疗高血压主要药物之一。钙拮抗剂能使心肌和平滑肌细胞膜的钙离子通道开放数目减少,阻滞Ca2+进入细胞内,因而使平滑肌松弛,血管阻力下降,降低血压,同时还对心肾等靶器官有保护作用。尤其适用于老年高血压、收缩期高血压、合并高脂血症、肥胖或是电解质紊乱的高血压,合并心、脑、肾血管并发症的高血压与妊娠有关的高血压等。在我国应用十分广泛。
α-受体阻断剂能选择性阻断外周血管α-受体,抑制去甲肾上腺素释放,松弛血管平滑肌,降低外周血管阻力,扩张小动脉,降低血压。α-阻断剂对高血脂和糖耐量异常者可能有利,能逆转左室肥厚,改善胰岛素抵抗,明显改善前列腺肥大患者的排尿困难。普拉唑嗪不仅能降低血压,还降低血液粘稠性,维持正常的心、脑、肾血流量供应,不影响肾小球滤过,对伴有肾功能不全的高血压患者尤为有效。
β受体阻断剂是广泛用于治疗高血压的一线药物,适用于交感神经功能亢进或有心绞痛、快速心律失常的高血压患者。该类药阻滞β受体,减弱心肌收缩力,减少心输出量,降低心肌耗氧量,抑制肾素的分泌,达到减慢心率和降低血压的目的。β受体阻断剂对高血压合并冠心病,特别是急性冠脉综合征和心肌梗死后的患者十分有效,被认为是冠心病二级预防的“最佳药物”,β受体阻断剂还是高血压合并心力衰竭、糖尿病的强适应证。β-受体阻滞剂和利尿剂、钙拮抗剂合用有良好的降压作用。
肾素-血管紧张素系统(RAS)调节剂包括血管紧张素I转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素II受体阻断剂。ACE I的应用,是抗高血压药物治疗学上的一大进步。该类药能抑制血管紧张素I转化酶(ACE I)活性,使血管紧张素II(Ang II)的生成减少及缓激肽的降解减少,扩张血管,降低血压。该类药不仅具有良好的降压效果,对高血压的病发症及一些伴发病亦有良好的影响,可用为伴有糖尿病、左心室肥厚、左心功能障碍及急性心肌梗塞的高血压患者的首选药物。该类药有轻度潴留K+的作用,对有高血钾症的患者尤为注意,血管神经性水肿致患者发生顽固性咳嗽是该药少见而严重的不良反应。Ang II是RAS的主要活性物质,是已知内源升压物质中最强的激素和重要而强烈的内源性血管收缩因子之一。血管紧张素II受体阻断剂最大优点是保留了血管紧张素转化酶抑制剂作用的长处,而又克服了其大部分短处,全无致痉咳的不良反应。
以药物改变体内Na+平衡成为治疗高血压的主要方法之一。利尿剂降压始于1948年,利尿剂通过减少细胞外液容量及心输出量而降压;长期给药后血管阻力有所下降。根据国际上大规模临床试验的结果,证明利尿剂降压效果是肯定的,并可增强其它降压药的作用。欧美几个高血压处理原则委员会都建议无并发症的高血压病人,以利尿剂为首选药物。利尿剂尤其对老年人、肥胖的高血压患者效果更加明显。
新型的抗高血压药还包括内皮素受体拮抗剂、神经肽Y抑制剂、心钠素及内肽酶抑制剂;咪唑林受体兴奋剂、5-羟色胺受体拮抗剂、K+通道开放剂、降钙素基因相关肽(CGRP)等。但目前这些新药在国内临床应用还不多。
CN1562369 A中公开了一种治疗高血压的药物组合物,其中含有一定重量比的钙离子拮抗剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂等。
抗高血压药,按一般推荐剂量,典型的情况与安慰剂对照,平均血压为160/95mmHg,则通常单药治疗降低收缩压7-15mmHg及舒张压4-10mmHg;联合其它抗高血压药物,可使血压下降8-15%,即收缩压下降12-24mmHg及舒张压下降8-12mmHg。
通常药物治病一般按图8所示的三种途径。
途径1显示主要致病因素对少数靶器官产生作用导致细胞病理活动从而出现病理症状。然而,体内其它器官或细胞未受到影响,细胞活动正常。“病理缺陷”组织和“正常”组织对致病因素不同的响应是治疗药物设计与开发的关键着眼点。
途径2代表多数西药治病的现状,此类药物针对一个或几个病理组织发挥作用。大多数情况下机体的生化或生理异常都已阐述得较清楚,设计的药物通过改变一个或某几个病变组织以改善临床症状。为了使目标组织或组织症状得到实质性的控制,需要服用大量的药物。这些药物有很强的药理活性,同时对其它正常组织也会产生影响,因此产生副作用。
途径3代表药物治疗的一种较理想的状态。假若主要致病因素知道,可以通过设计药物抑制致病因素或直接产生生理活性,因此病变组织恢复正常,从而疾病症状得以控制。药物抑制致病因素对健康组织产生作用,正常健康组织不受致病因素的影响,因而,药物的副作用较少。在理论上,这是新药开发的一个很理想的途径。然而,存在以下问题:首先,大部分疾病,其主要致病因素不详;其次,多数疾病并发症较多;第三,即使病因知道,一种化学成分能抑制所有病因几乎是不可能的。
抗高血压药物五十年来得到很大的发展。但是,高血压作为一种病因不确定的疾病,药物针对一种病因或作用机理产生的一种或几种的作用治愈率较低,通常一种药物的治愈率约为40-50%,而且预后较差。近年来,虽有很多新的疗效好副作用少的降压药,控制血压率也只能达到50-60%。因此,一种新的治疗模式逐渐应用于临床,复方降压药制剂是国际公认的一种治疗方向。本发明人多年的研究证明:接近70%的高血压患者需要联合用药。由于复方抗高血压药物组方通常遵循不同作用机制药物进行配比的原则,因此表现为增加疗效或者降低副作用的优点,取得了较好血压控制效果,从而完成了本发明。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种用于治疗高血压的药物组合物。
本发明的另一个目的在于提供该组合物在制备治疗高血压的药物中的应用。
本发明提供的一种治疗高血压的药物组合物,其特征在于该组合物包含一种或者两种不同类型的抗高血压药物和一种含钙组分以及制药上可接受的辅料。
所述抗高血压药物选自钙拮抗剂、α受体阻断剂、β受体阻断剂、肾素-血管紧张素系统调节剂和利尿剂。
所述钙拮抗剂选自硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、拉西地平、尼群地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、尼戈地平、伊拉地平、维拉帕米和地尔硫卓。该钙拮抗剂优选为硝苯地平或尼群地平。
所述α受体阻断剂选自普拉唑嗪(哌唑嗪)、特拉唑嗪、多沙唑嗪、曲马唑嗪、酚苄明和酚妥拉明。该α受体阻断剂优选为普拉唑嗪。
所述β受体阻断剂选自纳多洛尔、醋丁洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、普萘洛尔(心得安)、阿替洛尔(氨酰心安)、卡维地洛。该β受体阻断剂优选为阿替洛尔。
所述肾素-血管紧张素系统调节剂选自卡托普利(开博通)、依那普利、苯那普利、福辛普利(蒙诺)、赖诺普利、喹那普利、雷米普利、培哚普利、西拉普利、氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦。该肾素-血管紧张素系统调节剂优选为依那普利。
所述利尿剂选自速尿(呋噻米)、利尿酸、布美他尼、托拉噻米、氢氯噻嗪(双氢克尿塞)、氯噻嗪、吲哚帕胺、氯噻酮、美托拉宗、喹乙宗、氨苯蝶啶、阿米洛利、螺内酯、乙酰唑胺。该利尿剂优选为速尿或氢氯噻嗪。
含钙组分指可供人体服用的各种钙质,其为选自贝壳、龙骨、氯化钙、碳酸钙、磷酸钙、柠檬酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙或L-苏糖酸钙中的一种或多种,其中贝壳包括珍珠母、牡蛎、石决明或其活化产品氧化钙。该含钙组分优选为葡萄糖酸钙和/或柠檬酸钙。
若该药物组合物包含一种或者两种不同类型抗高血压药物和一种含钙组分,所述两种类型抗高血压药物与含钙组分的配比以重量计为0-50∶0-50∶10-2000,优选为0-30∶0-30∶15-1000,更优选为0-20∶0-20∶20-500,其中不同类型的抗高血压药物的含量不同时为0,含钙组分以Ca2+计。
若该药物组合物包括一种类型的抗高血压药物和一种含钙组分,则该抗高血压药物不包括除速尿和氢氯噻嗪以外的利尿剂,该抗高血压药物与含钙组分的配比以重量计为1∶10-2000,优选为1∶15-1000,更优选为1∶20-500,其中含钙组分以Ca2+计。
本发明治疗高血压的组合物中含有适量的辅料,其中辅料为蔗糖、乳糖、半乳糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、玉米淀粉、糊精。
本发明组合物中还可以加入适量的制药上可接受的崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂。
本发明组合物可以制成任何药剂学上所说的剂型,以口服给药的片剂、胶囊剂为佳。
本发明还涉及该组合物在制备治疗高血压的药物中的应用。
据报道,大剂量钙的摄入可以产生降压效应。然而,这个发现在整个研究过程中不能成功地重复。此外,饮食钙产生的此类降压效应在低肾素水平、盐敏感患者中已相当清楚,钙拮抗剂对这类患者有较好的疗效。这似乎是一个很荒谬的结论。这个研究领域的很多专家试图找到一个合理的解释,都没有取得成功。
经过长期研究和大量试验,本发明的组合物为上述问题提供了解决方案。
本发明采用自发性高血压大鼠(SHR)测试了钙与钙拮抗剂联合用药的降压效应,并对临床病人进行了钙+钙拮抗剂及钙+α受体阻断剂联合用药的疗效观察。结果如下:
1.钙增强了低剂量钙拮抗剂或α受体阻断剂的降压作用;
2.钙提高了预后效果和有效率,但相关作用在单独服用钙拮抗剂或α受体阻断剂中不明显。
本发明的核心是钙在高血压治疗中的特殊作用。钙能抑制肾素水平,具有甲状旁腺活性,减少患者体内甲状旁腺高血压因子(PHF)的循环水平和1,25-二-羟基-维生素D3的生理活性;抗高血压药能抑制高血压的症状,减轻对靶器官的损害。因而,钙能增强低剂量的抗高血压药的降低血压的作用,实现图9所示的目标。
附图说明
图1表示钙增强硝苯地平的降血压作用的实验研究。
图2表示钙增强速尿的降血压作用的实验研究。
图3表示钙增强氢氯噻嗪的降血压作用的实验研究。
图4表示钙加尼群地平对人体收缩压(SBP)的影响的试验数据统计表。
图5表示钙加普拉唑嗪对人体收缩压(SBP)的影响的试验数据统计表。
图6表示钙加速尿对人体收缩压(SBP)的影响的试验数据统计表。
图7表示钙加氢氯噻嗪对人体收缩压(SBP)的影响的试验数据统计表。
图8表示现有技术中通常药物治病的三种途径。
图9表示钙在高血压治疗中的特殊作用即实现的目标。
具体实施方式
下面的实施例仅为了进一步说明本发明,而不是限制本发明的范围。
首先采用以下方法和配比将本发明药物组合物分别制成片剂或胶囊:
制备方法1:将该药物组合物中有效成分的细粉以及适量辅料混合均匀,按常规方法干法压片或制粒压片。片剂可包糖衣、薄膜衣或不包衣,片重100-1000mg;
制备方法2:将该药物组合物中有效成分的细粉以及适量辅料混合均匀,按常规方法湿法制粒或用粉末直接填充胶囊。胶囊重100-1000mg。
实施例1:
硝苯地平5.0mg,柠檬酸钙1000mg,淀粉180mg,蔗糖15mg。
实施例2:
尼群地平5.0mg,葡萄糖酸钙2000mg,淀粉380mg,糊精15mg。
实施例3:
普拉唑嗪0.5mg,葡萄糖酸钙2000mg,玉米淀粉380mg,糊精19.5mg。
实施例4:
阿替洛尔6.25mg,葡萄糖酸钙2000mg,淀粉380mg,糊精13.75mg。
实施例5:
依那普利2.5mg,柠檬酸钙1000mg,淀粉190mg,糊精7.5mg。
实施例6:
普拉唑嗪0.5mg,尼群地平5.0mg,葡萄糖酸钙2000mg,淀粉380mg,糊精14.5mg。
实施例7:
阿替洛尔5.0mg,尼群地平5.0mg,柠檬酸钙1000mg,淀粉190mg,糊精10.0mg。
实施例8:
尼群地平4.0mg,依那普利2.5mg,葡萄糖酸钙2000mg,淀粉380mg,糊精13.5mg。
实施例9:
氢氯噻嗪5.0mg,依那普利2.5mg,葡萄糖酸钙2000mg,淀粉380mg,糊精12.5mg。
实施例10:
尼群地平4.0mg,速尿5.0mg,葡萄糖酸钙2000mg,淀粉380mg,糊精11.0mg。
值得一提的是,钙的用量根据Ca2+在含钙组分中所占的比例加入。
WCa 2+=WHF*(Mca 2+/MHF*100%)
WCa 2+表示钙的用量;
WHF表示配方中含钙组分的用量;
Mca 2+/MHF*100%表示钙在含钙组分中的百分含量。
下面将通过动物试验及人体观察进一步说明本发明药物组合物在制备治疗高血压的药物应用中的有益效果。附图1基于硝苯地平+钙组的动物实验结果;附图2基于速尿+钙组的动物实验结果;附图3基于氢氯噻嗪+钙组的动物实验结果;附图4是基于尼群地平+钙组的人体观察效;附图5是基于普拉唑嗪+钙组的人体观察效果;附图6是基于速尿+钙组的人体观察效果;附图7是基于氢氯噻嗪+钙组的人体观察效果。实验证明,两种不同类型抗高血压药+钙的组合物同样能取得有益的效果。
动物试验
SHR是一种具有遗传背景的最适宜研究人类原发性高血压病的动物模型。
取8周龄雄性SHR大鼠(购自国立阳明大学实验动物中心,台北,台湾),在实验室环境下饲养两周,然后每天抚摸训练连续两周以上,并在完全清醒的状态下放入尾静脉血压测量装置[I’hysiograph(Model:DMP-4B)Narco Bio-systems,Inc.Houston,TX,USA],通过夹尾测定尾部血压,每周测定三次血压,直到血压值相对稳定,方可进行试验。
硝苯地平的降压试验
试验时,SHR随机分成3组。根据大鼠的体重取一定量被测试样品及蒸馏水。硝苯地平组为10mg/kg,qd;硝苯地平+钙组为硝苯地平10mg/kg,qd+珍珠母超微粉500mg/kg,qd;对照组为蒸馏水7.5ml/kg,qd。通过一个胃管在清醒状态下给大鼠喂药,血压每周测量三次。观察1个月,给药两组的血压均有明显的下降,加钙与不加钙二者的血压下降值没有明显的差异。调整给药剂量:硝苯地平组为3.33mg/kg,qd;硝苯地平+钙组为硝苯平3.33mg/kg,qd+珍珠母超微粉500mg/kg,qd;对照组为蒸馏水7.5ml/kg,qd,继续观察一个月,加钙组较未加钙组的血压下降明显,二者达15mmHg,结果如图1所示,结果表明:加钙可以增强较低剂量下的硝苯地平的降血压作用。
速尿的降压试验:
试验时,SHR随机分成3组。根据大鼠的体重取一定量被测试样品及蒸馏水。速尿组为35mg/kg/d;速尿+钙组为速尿35mg/kg/d+珍珠母超微粉2000mg/kg/d;对照组为蒸馏水7.5ml/kg/d。通过一个胃管在清醒状态下给大鼠喂药,血压每周测量三次或根据实际情况测量,当血压降至一定水平不再下降时,停止给药并进一步对血压的恢复情况进行观测,收集血压值并计算。观察两周,结果表明:低剂量时单独的速尿没有明显的降压作用(血压下降3-6mmHg),加钙可以增强相同剂量的速尿的降血压作用(血压下降10-15mmHg),结果如图2所示。结果证明钙可以增强低剂量的速尿的降压作用。
氢氯噻嗪的降压试验:
试验时,SHR随机分成3组,并根据大鼠的体重取被测试样品及蒸馏水,试验开始时,氢氯噻嗪组为4mg/kg.qd;氢氯噻嗪+钙组为氢氯噻嗪4mg/kg.qd+珍珠母超微粉500mg/kg.qd;对照组为蒸馏水7.5ml/kg.qd,通过胃管在清醒状态下给大鼠喂药,血压每周测量三次或根据实际情况测量,当血压降至一定水平不再下降时,停止给药并进一步对血压的恢复情况进行观测,收集血压值并计算。观察两个月,给药两组的血压均有明显的下降,加钙与不加钙二者的血压下降值没有明显的差异。调整给药剂量:氢氯噻嗪组为1.33mg/kg.qd;氢氯噻嗪+钙组为氢氯噻嗪1.33mg/kg.qd+珍珠母超微粉500mg/kg.qd;对照组为蒸馏水7.5ml/kg.qd,继续观察一个半月,加钙组较未加钙组的血压下降明显,二者相差5-10mmHg,结果如图3所示,结果表明:加钙可以增强较低剂量下的氢氯噻嗪的降血压作用。
人体用药观察:
选取社区门诊轻、中度血压在140-180/90-109mmHg的原发性高血压患者,性别不限,年龄35岁以上。继发性高血压、高血压合并心肾功能衰竭、血肌酐≥3mg/dl、对ACEI有过敏史、孕妇和不能和医生合作的病人不入选,日常服用钙片的不入选。试验开始前清空两周,连续给药观察四周。指定药物每天一次口服,治疗期间每周复查血压和心率,记录三次右上臂坐位血压和心率,并询问患者不良反应情况。
尼群地平+钙对人体血压的影响
图4:钙增强尼群地平的降血压作用的人体观察研究。病人随机分为两组,观察组A1和对照组A2各为25名患者。A1组剂量为尼群地平5mg/d+葡萄糖酸钙2000mg/d(相当于钙178.6mg/d),而A2组尼群地平为5mg/d。图4为药物对患者收缩压(SBP)的影响的统计数据。统计结果表明:尼群地平在低剂量时,对照组和观察组比较,观察组的收缩压较对照组的收缩压降低明显。根据″中国高血压防治指南″的标准,经治疗后收缩压达到</=140mmHg者为正常(即为显效);达到</=160mmHg者为控制(即有效)。本实验中经口服药2周后:观察组显效率为80%,有效率为20%;而对照组显效率为64%,有效率为36%。
普拉唑嗪+钙对人体血压的影响
图5:钙增强普拉唑嗪的降血压作用的人体观察研究。病人随机分为两组,观察组D1和对照组D2各为25名患者。D1组剂量为普拉唑嗪0.5mg/d+葡萄糖酸钙2000mg/d(相当于钙178.6mg/d),而D2组普拉唑嗪为0.5mg/d。图5为药物对患者收缩压(SBP)的影响的统计数据。统计结果表明,对照组和观察组比较,观察组的收缩压较对照组的收缩压降低效果明显。根据″中国高血压防治指南″的标准,经治疗后收缩压达到</=140mmHg者为正常(即为显效);达到</=160mmHg者为控制(即有效)。本实验中经口服药2周后:观察组显效率为88%,有效率为8%,无效率为4%;而对照组显效率为64%,有效率为32%,无效率为4%。
速尿+钙对人体血压的影响
图6:为钙增强速尿的降血压作用的人体观察研究。病人随机分为两组,观察组C1和对照组C2各为25名患者。C1组剂量为速尿5mg/d+葡萄糖酸钙2000mg/d(相当于钙178.6mg/d),而C2组速尿为5mg/d。图6为药物对患者收缩压(SBP)的影响的统计数据。统计结果表明:速尿在低剂量时,对照组和观察组比较,观察组的收缩压较对照组的收缩压降低明显。根据″中国高血压防治指南″的标准,经治疗后收缩压达到</=140mmHg者为正常(即为显效);达到</=160mmHg者为控制(即有效)。本实验中经口服药2周后:观察组显效率为96%,有效率为4%;而对照组显效率为48%,有效率为44%,无效率为8%。
氢氯噻嗪+钙对人体血压的影响
图7:钙增强氢氯噻嗪的降血压作用的人体观察研究。病人随机分为两组,观察组F1和对照组F2各为25名患者。F1组剂量为氢氯噻嗪6.25mg/d+葡萄糖酸钙2000mg/d(相当于钙178.6mg/d),而F2组氢氯噻嗪为6.25mg/d。图7为药物对患者收缩压(SBP)的影响的统计数据。统计结果表明,对照组和观察组比较,观察组的收缩压较对照组的收缩压降低效果明显。根据″中国高血压防治指南″的标准,经治疗后收缩压达到</=140mmHg者为正常(即为显效);达到</=160mmHg者为控制(即有效)。本实验中经口服药2周后:观察组显效率为92%,有效率为8%;而对照组显效率为72%,有效率为24%,无效率为4%。
将本发明组合物与单独的利尿剂以及新型的降压药物比较如下表:
虽然本发明已经进行了详细说明和描述,但本领域技术人员应当理解:在不离开本发明权利要求所述的精神和范围的前提下,可以对本发明的形式和细节作出各种改变。