CN101269027A

CN101269027A - 阿替洛尔缓释滴丸及其制备方法

Info

Publication number: CN101269027A
Application number: CNA2008101117962A
Authority: CN
Inventors: 曲韵智
Original assignee: Beijing Chia Tai Green Continent Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Beijing Chia Tai Green Continent Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-05-16
Filing date: 2008-05-16
Publication date: 2008-09-24

Abstract

本发明是涉及治疗心律失常、心绞痛及中、轻度高血压病的一种治疗药物及其制备方法。本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种阿替洛尔缓释滴丸制剂。本发明所涉及的阿替洛尔缓释滴丸，是在现有技术所采用的组分中，加入了稳定剂维生素E及疏水性基质后，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效的贮存期内不会发生有关物质含量的明显改变，同时也具有释药充分，释药时间可控，服药次数少，奏效时间长，生物利用度高的优点，适宜临床和家庭使用。

Description

阿替洛尔缓释滴丸及其制备方法

技术领域：

本发明涉及缓释药物制剂技术领域，尤其是涉及口服用阿替洛尔缓释滴丸制剂及其制备方法.

背景技术：

阿替洛尔系英国ICI公司于1976年开发研制的无拟交感活性和膜稳定性作用的选择性β1受体阻滞剂。1982年，美国FDA批准其用于高血压、心绞痛、早期急性心肌梗死及心律失常的治疗。原料药、片剂和注射液均已载入英国药典和美国药典。其中注射液已在美国、英国、法国、加拿大和瑞士等国家上市，且已载入药典，临床用于治疗心律失常和急性心肌梗塞的早期治疗。中国药典2000年版收载有阿替洛尔原料药及片剂，但国内尚未生产注射用粉针，也没有进口注射用粉针。目前阿替洛尔已应用于临床的剂型有片剂、注射液等。而我国目前只有片剂剂型，但片剂的生物利用度低，而注射液又不便于运输、贮藏，限制了在临床上的应用。

利用现有技术得到的阿替洛尔制剂有片剂和注射液等。由于制备技术等原因，使片剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、服药次数多、奏效时间短、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。

而注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。

中国专利局公开了一种专利号为200310113514.X的中国发明专利阿替洛尔滴丸及其制备方法.从其公开的内容及按其制备方法进行制备，虽然可获得释药充分，生物利用度高，成本低等特点，但经实验证明，在长期贮存中就会产生一些不稳定的现象，即老化现象。在长期室温贮存条件下有关物质增多。分析可能是受药物本身的特性、制备方法和外界环境等因素的影响，使阿替洛尔本身的结构以及形成滴丸后的物质晶型产生变异，从而使药物有关物质增多，使得释药时间失控，生物利用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的优越性。

发明内容：

本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种阿替洛尔缓释滴丸制剂。本发明所涉及的阿替洛尔缓释滴丸，是在现有技术所采用的组分中，加入了稳定剂维生素E及疏水性基质后，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效的贮存期内不会发生有关物质含量的明显改变，同时也具有释药充分，释药时间可控，服药次数少，奏效时间长，生物利用度高的优点，适宜临床和家庭使用。

采用下述制备方法即可制得本发明所涉及的阿替洛尔缓释滴丸。

[制备方法]

1处方：阿替洛尔(包括其盐类)+基质+稳定剂

1.1原料：阿替洛尔(包括其盐类)

1.1.1中文名：阿替洛尔；别名：氨酰心安；英文名：Atenolol、Tenormin

1.2基质：水溶性基质+脂溶性基质

1.2.1水溶性基质：聚乙二醇_4000～20000、硬脂酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸脂、羧甲基淀粉钠中的任意一种或几种相混合而成。

1.2.2脂溶性基质：硬脂酸、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚醚、等材料中的任意一种或几种相混合而成。

1.3稳定剂：维生素E

2制备工艺：具体实施步骤如下：

(1).组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的阿替洛尔缓释滴丸由10-35％阿替洛尔和60-90％的基质和1-5％稳定剂组成，基质包括40-80％水溶性基质和10-30％脂溶性基质。

(2).制备方法：先称取所述的水溶性基质和脂溶性基质，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的阿替洛尔，充分搅拌，再加入稳定剂搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。

上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为55℃～90℃。

上述制备方法中，所述冷凝液是大于100^#的二甲基硅油或液体石蜡或植物油。

上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为30℃～55℃，底部的温度为-4℃～10℃。

[有益效果]心血管疾病是一类常见病、多发病，严重危害着人类生命和健康。20世纪后期，西方发达国家心血管疾病发病率剧增，死亡率居高不下，成为威胁健康的第一杀手。这引起了西方各国的巨大恐慌和高度重视。各国纷纷把心脏保健和降低心脏病的死亡率作为一项国策来实施。根据近年有关资料统计，我国每年因心脑血管病死亡者占死亡病因的半数左右。而高血压、脑卒中和冠心病是心脑血管疾病的代表性疾病。随着社会生活水平的提高和工作节奏的加快，心血管疾病已成为威胁中老年人健康和长寿的最主要的疾病。

因此，提高对心血管疾病如高血压病、心绞痛、心律失常、心肌病等的认识，开发疗效确实、作用迅速的药物，以期达到及时治疗目的，对保护人类健康和生命将具有极其重要的意义。

阿替洛尔属于第二代β受体阻滞剂，能选择性阻滞β₁受体，对心脏选择性大于血管，无内源拟交感活性，很适合于治疗高血压、心绞痛、心律失常、心肌梗塞和某些心肌病等。

(1)高血压：尤其适于轻、中度高血压。本品对高血压病人能显著降低血压，亦可降低高血压病人血浆肾素活性，但并不引起体位性低血压和电解质紊乱。

(2)心绞痛：可减少心绞痛病人发作次数并提高运动耐量。主要适用于劳力性心绞痛，对于由于冠状动脉痉挛所致的心绞痛，如变异型心绞痛及某些自发型心绞痛。长期服用可以减少心肌梗塞的发生率，用作心肌梗塞后治疗时可减少再梗塞的发生率，降低心肌梗塞后的死亡率。

(3)心律失常：窦性及室上性心动过速，尤其是肾上腺素能神经过度兴奋或儿茶酚胺所致的心律失常。对室性心律失常疗效欠佳。本品亦能拮抗儿茶酚胺效应，可治疗甲状腺机能亢进引起的心律失常。

(4)心肌梗塞后二级预防，目前认为，只要无β受体阻滞剂禁忌的心肌梗塞患者，在病后5～7日可长期服用β受体阻滞剂，具有预防再梗塞和猝死的作用。

(5)肥厚型心肌病，以其减弱肥厚心肌的收缩力成为最先用于该病的药物，其减轻症状的效果比较肯定。

(6)扩张型心肌病，使心肌本已下调的β₁受体密度上调，从而恢复心肌的正性肌力反应，改善心肌收缩功能。

(7)心力衰竭：作为正性舒张肌力药物之一，阿替洛尔能显著改善心衰患者的心功能、心脏重构、心率变异性，提高左室射血分数及运动耐量，提示β受体阻滞剂能够改善心衰患者的预后，防止心血管事件的发生，提高生活质量，延长生存期，减少住院次数，节约医疗开支。

阿替洛尔属于亲脂化合物，口服很容易为肠道吸收，吸收率50％。肠道吸收后必需经过肝脏，因此，药物在到达体循环前已大部分被肝脏代谢-首过消除，所以在体循环中所能获得的量较少。实验证实阿替洛尔口服后生物利用度仅为50％。t_1/2为6～9小时^[9]。

目前，利用现有技术得到的阿替洛尔制剂有片剂和注射液等。由于制备技术等原因，使片剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、服药次数多、奏效时间短、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。另外：生产片剂的工艺复杂，污染环境。

具体实施方式

第一组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 30％，PEG10000 20％，硬脂酸20％，单硬脂酸甘油酯10％，稳定剂维生素E 5％，原料阿替洛尔15％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的阿替洛尔，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为55℃，冷凝液上部的温度为35℃，底部的温度为-4℃；成形后取出。

所得产品，2小时累积释放百分率为40～51％，6小时累积释放百分率为53～68％，10小时累积释放百分率为70～89％，12小时累积释放百分率为87～98％，释放度较好，硬度合格，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。

第二组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 40％，PEG6000 17％，PEG10000 15％，硬脂酸15％，稳定剂维生素E 3％，原料阿替洛尔10％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的阿替洛尔，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65℃，冷凝液上部的温度为40℃，底部的温度为0℃；成形后取出。

所得产品，2小时累积释放百分率为53％～66％，6小时累积释放百分率为70～76％，10小时累积释放百分率为75～87％，12小时累积释放百分率为89～97％，释放度较好，硬度合格，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。

第三组：

以总重量100g计，称取基质PEG6000 40％，PEG10000 20％，硬脂酸13％，聚醚6％，，稳定剂维生素E 1％，原料阿替洛尔20％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的阿替洛尔，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为75℃，冷凝液上部的温度为35℃，底部的温度为0℃；成形后取出。

所得产品，2小时累积释放百分率为53％～58％，6小时累积释放百分率为61～80％，10小时累积释放百分率为80～90％，12小时累积释放百分率为91～98％，释放度较好，硬度合格，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。

第四组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 30％，PEG20000 15％，羧甲基淀粉钠5％，单硬脂酸甘油酯21％，虫胶9％，稳定剂维生素E 3％，原料阿替洛尔17％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的阿替洛尔，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有液体石蜡的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为85℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为5℃；成形后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为39％～59％，6h累积释放百分率为64～84％，10h累积释放百分率为76～96％，12h累积释放百分率为80％～95％，释放度较好，硬度合格，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。

第五组：

以总重量100g计，称取基质PEG4000 25％，聚氧乙烯单硬脂酸酯5％，单硬脂酸甘油酯20％，甘油明胶11％，稳定剂维生素E 4％，原料阿替洛尔35％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的阿替洛尔，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有植物油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为70℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为5℃；成形后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为42％～65％，6h累积释放百分率为68～83％，10h累积释放百分率为80～96％，12h累积释放百分率为81％～96％，释放度较好，硬度合格，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。

第六组：

以总重量100g计，称取基质聚氧乙烯单硬脂酸(40)酯10％，PEG4000 30％，PEG600020％，PEG10000 10％，硬脂酸11％，单硬脂酸甘油酯7％，稳定剂维生素E 2％，原料阿替洛尔10％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的阿替洛尔，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为70℃，冷凝液上部的温度为40℃，底部的温度为10℃；成形后取出。

所得产品，2h累积释放百分率为40％～60％，6h累积释放百分率为70～88％，10h累积释放百分率为80～95％，12h累积释放百分率为89％～98％，释放度较好，硬度合格，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。

Claims

1.本发明是涉及一种治疗脑血栓形成和脑栓塞所致的偏瘫、失语，动脉硬化，中心性视网膜炎，血栓性静脉炎，静脉曲张等的一种缓释治疗药物阿替洛尔缓释滴丸，以阿替洛尔为原料，与可药用的亲水性基质和疏水性基质组成的混合基质作为载体，加入一定量的稳定剂，按着一定的组分构成一起制备而成，其中：

1.1所述亲水性基质由聚乙二醇_4000～20000、硬脂酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸脂、羧甲基淀粉钠中的任意一种或几种相混合而成；

1.2所述疏水性基质由硬脂酸、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚醚、等材料中的任意一种或几种相混合而成；

1.3.所述组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的阿替洛尔缓释滴丸由10-35％阿替洛尔和60-90％的基质和1-5％稳定剂组成，基质包括40-80％水溶性基质和10-30％脂溶性基质。

2.根据权利要求1所述的阿替洛尔缓释滴丸，其特征在于制备方法如下：

先称取所述的亲水性基质和疏水性基质，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的阿替洛尔，充分搅拌，再加入稳定剂搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。

3 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于：所述加热熔融时的温度为55℃～90℃。

4 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于：所述冷凝液是大于100^#的二甲基硅油或液体石蜡或植物油。

5 根据权利要求2所述制备方法，其特征在于：所述冷凝液上部的温度为30℃～55℃，底部的温度为-4℃～10℃。