NO323528B1 - 5HT2C reseptormodulatorer, farmasoytiske preparater omfattende disse samt anvendelse derav. - Google Patents

5HT2C reseptormodulatorer, farmasoytiske preparater omfattende disse samt anvendelse derav. Download PDF

Info

Publication number
NO323528B1
NO323528B1 NO20044928A NO20044928A NO323528B1 NO 323528 B1 NO323528 B1 NO 323528B1 NO 20044928 A NO20044928 A NO 20044928A NO 20044928 A NO20044928 A NO 20044928A NO 323528 B1 NO323528 B1 NO 323528B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tetrahydro
benzazepine
methyl
compound according
methoxy
Prior art date
Application number
NO20044928A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20044928L (no
Inventor
Jeffrey Smith
Brian Smith
Original Assignee
Arena Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29255581&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO323528(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Arena Pharm Inc filed Critical Arena Pharm Inc
Publication of NO20044928L publication Critical patent/NO20044928L/no
Publication of NO323528B1 publication Critical patent/NO323528B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser med Formel (I): Som virker som modulatorer for 5HT 2c Reseptorer. Disse forbindelsene er nyttige i farmasøytiske sammensetninger hvis anvendelse inkluderer behandling mot fedme.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som virker som modulatorer for 5HT2C reseptorer, preparater som inkluderer forbindelsene samt anvendelse av forbindelsene.
Fedme er en livstruende lidelse der det er en øket risiko for morbiditet og mortalitet som stammer fra konkomitante sykdommer som type II diabetes, hypertensjon, slag, cancer og galleblæresykdom.
Fedme er i dag et vesentlig sunnhetsproblem i den vestlige verden og økende i enkelte land i den tredje verden. Denne økning i antall av fete mennesker skyldes vesentlig en økende preferanse for næringsmiddel med høyt fettinnhold men også, og dette kan være en mer vesentlig faktor, en redusert aktivitet hos de fleste mennesker. I de siste 10 år har det vært en 30 % økning i antall tilfeller av fedme i USA og man betrakter i dag rundt 30 % av befolkningen i USA som fete.
Uansett om noen klassifiseres som overvektige eller fete bestemmes generelt på basis av deres kroppsmasseindeks (BMI) som beregnes ved å dividere kroppsvekten i kilo (kg) med høyden (m ). Således er kroppsmasseindeksen kg/m og det er mulig å beregne BMI-området assosiert med minimum mortalitet i hvert livstiår. Overvekt defineres som en BMI i området 25-30 kg/m<2>, og fedme som større enn 30 kg/m<2> (se Tabell under).
KLASSIFISERING AV VEKT VED
KROPPSMASSEINDEKS MASS INDEX (BMI)
Når BMI øker, er den en øket risiko for død på grunn av et antall årsaker som er uavhengig av andre risikofaktorer. De vanligste sykdommer med fedme er kardiovaskulær sykdom (spesielt hypertensjon), diabetes (fedme forsterker diabetesutviklingen), galleblæresykdom (særlig cancer) og reproduksjonssykdommer. Forskning har vist at selv en moderat reduksjon i kroppsvekten kan tilsvare en vesentlig reduksjon i risikoen for å utvikle koronar hjertesykdom.
Det er imidlertid problemer med BMI definisjonen dit hen at den ikke tar med i betraktning den del av kroppsmassen som består av muskler i forhold til den del som består av fett (adiposevev). For å ta hensyn til dette kan fedme også defineres på basis av kroppsfettinnholdet: mer enn 25 % hos menn og 30 % hos kvinner.
Fedme øker i betydelig grad risikoen for også å utvikle kardiovaskulære sykdommer. Koronaer insuffisiens, ateromatøs sykdom og kardial insuffisiens i første rekke når det gjelder de kardiovaskulære komplikasjoner som induseres av fedme. Det er estimert at hvis hele befolkningen hadde en idealvekt ville risikoen for koronaer insuffisiens synke med 25 % og risikoen for kardial insuffisiens og cerebral vaskulære tilfeller med 35 %. Insidensen av koronaer sykdommer fordobles hos individer som er yngre enn 50 år og som er 30 % overvektige. Diabetespasienter står over en 30 % redusert levetid. Etter 45 år er mennesker med diabetes rundt 3 ganger mer utsatt enn mennesker uten diabetes når det gjelder signifikant hjertesykdom og opptil 5 ganger mer utsatt når det gjelder slag. Disse funn understreker interrelasjonen mellom risikofaktorer for NIDDM og koronaer hjertesykdom og den potensielle verdi av en integrert tilnærmelse til prevensjon av disse tilstander basert på prevensjon av fedme (Perry, I. J., et al., 5M/310,560-564 (1995)).
Diabetes er også implisert ved utviklingen av nyresykdom, øyesykdommer, nervesystem-problemer. Nyresykdom, også kalt nefropati, opptrer når nyrenes "filtermekanisme" skades og protein lekker inn i urinen i for store mengder og nyrene til slutt svikter. Diabetes er også en avgjørende årsak til skade på retina bak i øyet og øker risikoen for katarakter og glaukom. Til slutt, diabetes assosiert med nerveskade, særlig i ben og føtter, som interfererer med evnen til å føle smerte og bidrar til alvorlige infeksjoner. Til sammen er diabeteskomplikasjoner av de vesentlige dødsårsaker i dag.
Førstelinjebehandling er å tilby diett og livsstil til pasienter for å redusere fettinnholdet i dietten og øke den fysiske aktiviteten. Imidlertid finner mange pasienter dette vanskelig og trenger ytterligere hjelp fra medikamentterapi for å vedlikeholde resultatene fra disse forsøk.
De hyppigst markedsførte produkter har vært lite vellykket som behandlinger for fedme på grunn av mangel på effektivitet eller ikke aksepterbare bivirkningsprofiler. Det hyppigste medikament så langt er den indirekte virkende 5-hydroksytryptamin (5-HT) agonist d-fenfluramin ("Redux") men rapporter om kardialventildefektor hos opptil en tredjedel av pasientene førte til at preparatet ble trukket tilbake av FD A i 1998.
I tillegg er to medikamenter i den senere tid lansert i USA og Europa: Orlistat ("Xenical"), et medikament som forhindrer adsorpsjon av fett ved inhibering av pankreativ lipase, og Sibutramin ("Reductil"), en 5-HT/noradrenalin gjenopptaks-inhibitor. Imidlertid kan bivirkningene som er assosiert med disse produkter begrense deres langstids-anvendelighet. Behandling med "Xenical" er rapportert å indusere gastrointestinal forstyrrelse hos noen pasienter, men Sibutramin er assosiert med øket blodtrykk hos noen pasienter.
Serotonin (5-HT) neurotransmisjon spiller en vesentlig rolle i tallrike fysiologiske prosesser både når det gjelder sunnhet og psykiatriske lidelser. 5-HT har vært implikert en viss tid ved regulering av næringsinntaksoppførselen. 5-HT synes å arbeide ved å indusere en følelse av fullhet eller metthet slik at spising stanser tidligere og færre kalorier konsumeres. Det er vist at en stimulatorisk virkning av 5-HT og 5HT2C reseptoren spiller en viktig rolle i kontroll av spising i anti-fedmeeffekten av d-fenfiuramin. Da 5-HT2c reseptoren uttrykkes i høy densitet i hjernen (særlig i de limbiske strukturer, ekstrapyramidale veier, talamus og hypotalamus, dvs. PVN og DMH, og predominant i den koroide pleksus) og uttrykkes i lav densitet eller er fraværende i perifere vev, kan en selektiv 5-HT2C reseptoragonist være et mer effektivt og sikkert anti-fedme middel. Videre er 5-HT2C knockout mus overvektige med kognitiv forringelse og ømfintlighet for kramper.
Det antas at 5HT2C kan spille en rolle i fedme kompulsive lidelser, noen former av depresjon, og epilepsi. I henhold til dette kan agonister ha anti-paniske egenskaper og egenskaper som er brukbar for behandling av seksuell dysfunksjon.
Som en oppsummering er 5HT2c reseptoren et validert og godt akseptert reseptormål for behandling av fedme og psykiatriske lidelser, og det kan sees at det er et behov for selektive 5HT2c agonister som sikkert reduserer næringsinntaket og kroppsvekten. Foreliggende oppfinnelse er rettet mot disse så vel som andre formål.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår i et aspekt forbindelser som representeres ved Formel
(I):
der:
Ri er H eller Ci-8alkyl;
R2 er C^alkyl, -CH2-0-Ct.8alkyl, -C(=0)-0-0.8alkyl, -C(=0)-NH-Ci.8alkyl, -OH eller CHj-OH;
R2aerH;
eller R2 og R2a danner sammen -CH2-CH2-;
R3 er halogen, perhaloalkyl, eller en 5-leddet heteroarylring med opptil to heteroatomer valgt blant O, N og S;
R4 er H, halogen, perhaloalkyl, -CN, -OR5, -SR5, -NHR5, -N(R5)2, -OH, aryl eller heteroaryl, hvor nevnte aryl eventuelt kan være substituert med opptil to substituenter valgt blant Ci^alkyl, halogen, perhaloalkyl og alkoksy, og nevnte heteroaryl eventuelt kan være substituert med opptil to substituenter valgt blant halogen og C].8alkyl;
eller R3 og Rt danner sammen med atomene hvortil de er bundet en 5- eller 6-leddet heterosyklisk ring med et O-atom;
hver Rs er uavhengig Ci-galkyl, d-galkenyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl eller perhaloalkyl eller allyl; og
Ré er H eller d^alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav,
forutsatt at:
hvis R« er forskjellig fra H, da kan R* ikke være H;
hvis Ri og R2 er metyl, og R4 er H, da kan R3 ikke være imidazol, substituert imidazol, eller et imidazolderivat,
og hvor
aryl betyr en monosyklisk eller polysyklisk aromatisk gruppe med fra 3 til 14 karbonatomer;
heteroaryl betyr en monosyklisk eller polysyklisk aromatisk gruppe med fra 3 til 14 karbonatomer og fra 1 til 4 heteroringatomer valgt blant O, N og S;
alkoksy betyr -O-alkyl,
Ci.8alkyl betyr en rettkjedet, forgrenet eller syklisk hydrokarbongruppe med fra 1 til 8 karbonatomer;
Ci-galkenyl betyr en rettkjedet, forgrenet eller syklisk hydrokarbongruppe med fra 1 til 8 karbonatomer og minst én dobbeltbinding;
alkyl annet enn Ci-salkyl, betyr metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, cyklobutyl, cyklopropylmetyl, n-pentyl, isopentyl, tert-pentyl, cyklopentyl, cyklopentylmetyl, n-heksyl eller cykloheksyl.
I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er Ri H. I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er Ri Ci^alkyl. I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er Ri metyl. I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er Ri n-propyl.
I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er R2 Ci-galkyl. I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er R2 metyl. I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er R2 etyl. I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er R2 isopropyl. I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), danner R2 og R2a sammen
-CH2-CH2-.
I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er R3 halogen. I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er R3 klor. I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er R3 brom. I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er R3 jod. I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er R3 perhaloalkyl. I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er R3 CF3. I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er R3 en 5-leddet heteroarylring med opptil to heteroatomer valgt blant O, N og S. I enkelte utførelsesformer er R3 en rest som er avledet av tiofen, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl eller imidazolyl.
I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er R4 perhaloalkyl. I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er R4 CF3. I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er R4 -OR5. I enkelte utførelsesformer er R5 metyl, etyl, n-propyl, isopropyl eller allyl. I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er R5 metyl eller allyl. I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er R4 en 5-leddet heteroarylring med opptil to heteroatomer valgt blant O, N og S, og opptil to substituenter valgt blant halogen og Ci-galkyl. I enkelte utførelsesformer er R4 en rest avledet fra tiofenyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl eller imidazolyl, som eventuelt kan være mono- eller disubstituert og valgt blant halogen eller metyl. I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er R4 fenyl som eventuelt er substituert med opptil to substituenter valgt blant Ci-salkyl, halogen og alkoksy. I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), danner R3 og R4 sammen -0-CH=C(CH3)-.
I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er R3 halogen og R4 er -OR5 der Rs er Ci-galkyl. I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er R3 klor og R4 er -OR5der R5 er C].galkyl. I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er R3 brom og R4 er -OR5 der Rs er C|.galkyl. I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er R3 jod og R4 er -OR5 der Rs er Ci-galkyl. I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er R3 halogen og R4 er metoksy. I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er R3 halogen og R4 er allyloksy.
I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er R3 H og R4 er en 5-leddet heteroarylring med opptil to heteroatomer valgt blant 0, N og S, og opptil to substituenter valgt blant halogen og Ci-galkyl, eller R4 er fenyl som eventuelt er substituert med opptil to substituenter valgt blant Ci-galkyl, halogen og alkoksy.
I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er R3 H og R4 er en disubstituert pyrrazol eller en monohalo-substituert fenyl. I enkelte slike utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er substituentene på pyrrazol, brom og metyl.
I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I):
er R2 metyl, etyl, isopropyl, eller CH2OH; eller R2 og R2, danner sammen -CH2-CH2-;
R3 er halogen, eller en 5-leddet heteroarylring med opptil to heteroatomer valgt blant O, N og S, og opptil to substituenter valgt blant halogen og Ci-8alkyl;
R4 er H, alkoksy, en 5-leddet heteroarylring med opptil to heteroatomer valgt blant O, N og S og opptil to substituenter valgt blant halogen og Ci-8alkyl, eller fenyl som eventuelt er substituert med opptil to substituenter valgt blant Ci-galkyl, halogen, og alkoksy;
eller R3 og R4 sammen danner -0-CH=C(CH3)-; og
R« er H eller metyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I):
er R2 metyl, etyl, isopropyl, eller CH2OH; eller R2 og R2a danner sammen -CH2-CH2-;
R3 er klor, brom, eller jod;
R4 er alkoksy; og
R<s er H eller metyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I):
Ri lik H;
R2 lik metyl;
R3 lik klor, brom, eller tiofen;
R4 lik alkoksy, pyrrazol-3-yl eller fenyl der nevnte pyrrazol eventuelt har opptil to substituenter valgt blant halogen og Ci-galkyl, og nevnte fenyl eventuelt har en enkelt halogensubstitutent; og
R« er H; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er forbindelsen valgt fra gruppen bestående av: 8-brom-7-hydroksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin; 7-allyloksy-8-brom-l-metyl-2,3,4,54etrahydro-lJ7-3-benzazepin; 7-benzyloksy-8-brom- l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro- l//-3-benzazepin; 8-brom-7-etoksy-1 - metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; 8-brom-7-isopropoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-li¥-3-berizazepin;N-propyl-8-brom-7-metoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l#-3-benzazepin; 7-hydroksy-8-jod-1 -metyl-2t3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin; 7-allyloksy-8-jod-l -metyl-2,3,4,5-tetrahydro- lff-3-benzazepin; 3,5-dimetyl-6,7,8,9-tetrahydro-SH-l-oksa-7-aza-cykloheptainden; 7-allyloksy-8-klor-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; 7-metoksy-l-metyl-8-(2-tienyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin; 8-brom-l-cyklopropyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin; 8-brom-l-hydroksymetyl-7-metoksy-2,3f4,5-tetrahydro- li/-3-benzazepin; 8-brom-l-isopropyl-7-metoksy-2,3A5-tetrahydro-l//:-3-beii2a2epm; 8-brom-7-hydroksy-1 - isopropyl-2,3,4,5-te1rahydro-l/f-3-benza2^in; 7-allyloksy-8-brom-l-isopropyl-2,3,4,5-tetrahydro- l//-3-benzazepin; 8-brom-7-metoksy-1,4-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; 7-allyloksy-8-brom-1,4-dimety 1-2,3,4,5-tetrahydro- l/f-3-benzazepin; 7-(2-Metyl-2/f-pyrazol-3-yl)-l-metyl-2,3A5-tetrahydro-l^-3-benzazepin; 7-(4-Brom-2-metyl-2/f-pyrazol-3-yl)-l-metyl-2,3A 7-(3-Klorfenyl)-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; 7-(2-kIorfenyl)-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lJ¥-3-benzazepin; 8-klor-l-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin; 8-brom-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- 3 -benzazepin; 8-fluor-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l#-3-benzazepin; 7-fluor-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-berjzazepin; 7,8-dikIor-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro- l/f-3-benzazepin; N-metyl-8-klor-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-li/-3-benzazepin; 1 -Metyl-7-trifluormetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lff-3-benzazepin; 8-jod-l-metyl-7-trifluormetoksy-2,3,4,5-tetrah^ metoksy-1 -metyl-2t3,4,5-tetraJiydro-l/f-3-benzazepin; 1 -etyl-8-jod-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydor-l#-3-benzazepin; 7-(3-metoksyfenyl)-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lJ¥-3-benzazepin; 7-(2,6-difluorfenyl)-l -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lÆr-3-benzazepin; 7-(2-fluorfenyl)-8-klor-1 -meryl-2,3,4,5-tetrahydro-li/-3-benzazepin; 7-(2-trilfuormetyl-fenyl)-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; 7-(3-trifluormetyIfenyl)-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro- l//-3-benzazepin; 7-(4-trifluormetylfenyl)-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lfl-3-benzazepin; 8-(2-klorfenyl)-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin; og 8-brom-l-metoksymetyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I) er forbindelsen valgt blant: 8-brom-7-metoksy-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepin; 8-klor-7-metoksy-1 - metyl-2,3,4,5 -tetrahydro- IH- 3 -benzazepin; 8-Jod-7-metoksy-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1 H- 3 -benzazepin; N-metyl-8-brom-7-metoksy-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 #-3-benzazepin; 8-brom-1 -etyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lÆ-3-benzazepin; 8-klor-1 -etyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; 8-jod-1 -etyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-ltf-3-benzazepin; 7-metoksy-l-metyl-8-tirfluormetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; og 7-metoksy-l-metyl-8-pentafluoretyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er forbindelsen valgt blant: 8-klor- l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro- l/f-3-benzazepin; 8-brom- l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; 8-jod-1-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin; 8-trifluormetyl-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//"-3-benzazepin; 8-trifluormetyl-l-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l#-3-benzazepin; 8-klor- l-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-\ H- 3-benzazepin; 8-brom-1-etyl-2,3,4,5-tetrahy<ko-l#-3-benzazepin; 8-jod-l-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin; 7,8-diklor-l -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin; 7,8-diklor-l -etyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 ff-3-benzazepin; 8-klor-7-fluor-1 -metyl-2,3,4,5-telrahydro-l J/-3-benzazepin; og 8-klor-7-fluor-l-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også farmasøytiske preparater omfattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer, eller eksipient.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et farmasøytisk preparat kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen og dens enantiomer og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient.
Det tilveiebringes også et farmasøytisk preparat kjennetegnet ved at det omfatter et racemat av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og dens enantiomer og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient.
Videre angår oppfinnelsen en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av menneske- eller dyrelegemer ved terapi.
Videre angår oppfinnelsen en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse i en fremgangsmåte for profilakse eller behandling av fedme hos pattedyr.
Oppfinnelsen angår også en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse i en fremgangsmåte for minskning av matinntaket til pattedyr.
Oppfinnelsen angår videre en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse i en fremgangsmåte for å indusere metthet i pattedyr.
Oppfinnelsen angår videre en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse i en fremgangsmåte for kontroll av vektøkning til pattedyr.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan videre anvendes ved metoder for å modulere en 5HT2C reseptor omfattende å bringe reseptoren i kontakt med en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse eller et preparat ifølge oppfinnelsen. Fortrinnsvis er forbindelsen en agonist av nevnte reseptor.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan videre anvendes ved metoder for profylakse eller terapi av lidelser i sentralnervesystemet; skader på sentralnervesystemet; kardiovaskulære lidelser; gastrointestinale lidelser; diabetes insipidus, og søvnapne; omfattende administrering til en pasient som trenger slik profylakse eller terapi av en effektiv dose av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
I enkelte utførelsesformer inkluderer lidelsene i sentralnervesystemet depresjon, atypisk depresjon, bipolare lidelser, angstlidelser, obsessive-kompulsive lidelser, sosiale fobier eller panikktilstander, søvnlidelser, seksuell dysfunksjon, psykose, schizofreni, migrene og andre tilstander assosiert med cefalisk smerte eller annen smerte, øket intrakranialt trykk, epilepsi, personalitetslidelser, aldersrelaterte oppførselslidelser, oppførselslidelser assosiert med demens, organisk mentale lidelser, mentale lidelser i barndommen, aggressivitet, aldersrelaterte mentale lidelser, kronisk tretthetssyndrom, medikament- og alkoholavhengighet, fedme, bulimi, anorexia nervosa, premenstruell spenning. I enkelte utførelsesformer er lidelsene i sentralnervesystemet fedme.
I enkelte utførelsesformer skjer skaden på sentralnervesystemene ved trauma, slag, neurodegenerative sykdommer eller toksisk eller infektive CNS sykdommer, inkludert encefalitt og meningitt.
I enkelte utførelsesformer er den kardiovaskulære lidelse trombose. I andre utførelsesformer er den gastrointestinale lidelse dysfunksjon av gastrointestinal motilitet.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan videre anvendes ved metoder for å redusere næringsinntak hos pattedyr omfattende administrering til pattedyret av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse eller preparat ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan videre anvendes ved metoder for å indusere metthet hos pattedyr omfattende administrering til pattedyret av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse eller et preparat ifølge oppfinnelsen. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan videre anvendes ved metoder for å kontrollere vektøkning hos pattedyr omfattende administrering til pattedyr av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse eller et preparat ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan videre anvendes ved metoder for å behandle fedme omfattende administrering av en farmasøytisk effektiv mengde av en forbindelse eller et preparat ifølge oppfinnelsen til en pasient som trenger slik behandling.
I enkelte utførelsesformer omfatter noen av metodene videre et trinn med identifisering av et individ idet individet trenger reduksjon av næringsinntaket, kontroll av vektøkningen eller behandling av fedme, identifiseirngstrinnet gjennomføres før administrering til individet av nevnte farmasøytisk effektiv mengde av nevnte forbindelse eller preparat ifølge oppfinnelsen.
Et aspekt ved oppfinnelsen angår en forbindelse med Formel (I) for anvendelse i en fremgangsmåte for terapi av det humane eller animalske legemet ved terapi.
Et aspekt ved oppfinnelsen angår en forbindelse med Formel (I) for anvendelse i en metode for profylakse eller lidelser i sentralnervesystemet; skade på sentralnervesystemet; kardiovaskulære lidelser; gastrointestinale lidelser; diabetes insipidus og søvnapne. I enkelte utførelsesformer er lidelsene i sentralnervesystemet valgt fra gruppen omfattende depresjon, atypisk depresjon, bipolare lidelser, angstlidelser, obsessive-kompulsive lidelser, sosiale fobier eller panikktilstander, søvnlidelser, seksuell dysfunksjon, psykoser, schizofreni, migrene og andre tilstander assosiert med cefalisk smerte eller annen smerte, øket intrakranialt trykk, epilepsi, personlighets-lidelser, aldersrelaterte oppførselslidelser, oppførselslidelser assosiert med demens, organisk mentale lidelser, mentale lidelser i barndommen, aggressivitet, aldersrelaterte hukommelseslidelser, kronisk tretthetssyndrom, medikament- og alkoholavhengighet, fedme, bulimi, anorexia nervosa, premenstruell spenning. I enkelte utførelsesformer er lidelsene i sentralnervesystemet fedme.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et farmasøytisk preparat kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen og dens enantiomer og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient.
Det tilveiebringes også et farmasøytisk preparat kjennetegnet ved at det omfatter et racemat av en forbindelse ifølge oppfinnelsen og dens enantiomer og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient.
Videre angår oppfinnelsen en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av menneske- eller dyrelegemer ved terapi.
Videre angår oppfinnelsen en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse i en fremgangsmåte for profilakse eller behandling av fedme hos pattedyr.
Oppfinnelsen angår også en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse i en fremgangsmåte for minskning av matinntaket til pattedyr.
Oppfinnelsen angår videre en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse i en fremgangsmåte for å indusere metthet i pattedyr.
Oppfinnelsen angår videre en forbindelse ifølge oppfinnelsen for anvendelse i en fremgangsmåte for kontroll av vektøkning til pattedyr.
En utførelsesform av oppfinnelsen angår en forbindelse med Formel (I) for fremstilling av et medikament for anvendelse ved profylakse eller terapi av lidelser i sentralnervesystemet; skader på sentralnervesystemet; kardiovaskulære lidelser; gastrointestinale lidelser; diabetes insipidus og søvnapne. I enkelte utførelsesformer er lidelsene i sentralnervesystemet valgt fra gruppen omfattende depresjon, atypisk depresjon, bipolare lidelser, angstlidelser, obsessive-kompulsive lidelser, sosiale fobier eller panikktilstander, søvnlidelser, seksuell dysfunksjon, psykoser, schizofreni, migrene og andre tilstander assosiert med cefalisk smerte eller annen smerte, øket intrakranialt trykk, epilepsi, personalitetslidelser, aldersrelaterte oppførselslidelser, oppførselslidelser assosiert med demens, organisk mentale lidelser, mentale lidelser i barndommen, aggressivitet, aldersrelaterte hukommelseslidelser, kronisk tretthetssyndrom, medikament- og alkoholaddisjon, fedme, bulimi, anorexia nervosa, premenstruell spenning. I noen utførelsesformer er lidelsen fedme.
I enkelte utførelsesformer kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes i metoder for lindring av et symptom av en hvilken som helst av de sykdommer, tilstander eller lidelser som er beskrevet her.
Søker forbeholder seg rett til å utelukke en hvilken som helst eller flere av forbindelsene fra noen av utførelsesformene ifølge oppfinnelsen. Søker reserverer seg i tillegg retten til å utelukke en hvilken som helst lidelse fra en hvilken som helst av de nevnte utførelsesformer.
Kort beskrivelse av figurene
Figurene 1A-1G viser virkningen av syv forskjellige forbindelser ifølge oppfinnelsen på næringsinntak hos rotter med begrenset næringstilgang.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnelsen angår 5HT2C reseptoragonistforbindelser, disse kan anvendes for å modulere 5HT2C reseptorer ved å bringe reseptorene i kontakt med en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen. Oppfinnelsen angår også anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for fremstilling av farmasøytiske preparater for å redusere næringsinntak, kontrollere vektøkning eller å behandle fedme.
Uttrykket "antagonist" er ment å bety deler som kompetitivt binder til reseptoren på samme måte som agonister (for eksempel den endogene ligand), men som ikke aktiverer den intracellulære respons som initieres av den aktive form av reseptoren, og kan derved inhibere de intracellulære responser fra agonister eller partialagonister. Antagonister reduserer ikke den intracellulære basislinjerespons i fravær av en agonist eller partiell agonist. Som benyttet her er uttrykket "agonist" ment å bety deler som aktiverer den intracellulære respons når de binder til reseptoren eller øker GTP bindingen til membraner. Innen foreliggende oppfinnelses kontekst kan et farmasøytisk preparat omfattende en 5HT2c reseptoragonist ifølge oppfinnelsen benyttes for å modulere aktiviteten av 5HT2c reseptoren, og redusere næringsinntaket, indusere metning (dvs. en fullhetsfølelse), kontrollere vektøkning, behandle fedme, redusere kroppsvekten og/eller påvirke metabolismen slik at resipienten mister vekt og/eller opprettholder vekt. Slike farmasøytiske preparater kan benyttes innen konteksten lidelser og/eller sykdommer der vektøkning er en komponent i sykdommen og/eller lidelsen, for eksempel fedme.
Som benyttet her skal uttrykket "kontakt" eller "å bringe i kontakt" eller lignende bety å bringe de antydede deler sammen, enten i et in vitro system eller i et in vivo system. Således inkluderer "å bringe i kontakt" en 5HT2c reseptor med en forbindelse ifølge oppfinnelsen, administrering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen til et dyr som har en SHT2C reseptor så vel som for eksempel innføring av en forbindelse ifølge oppfinnelsen i en prøve inneholdende et cellulært eller et mer renset preparat inneholdende en 5HT2C reseptor.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer de med Formel (I),
der:
Ri er H eller Ct-galkyl;
R2 er Ci-galkyl, -CH2-0-Ci-8alkyl, -C(=0)-0-Ci.8alkyl, -C^-NH-C^alkyl, -OH eller CH2-OH;
R2» er H;
eller R2 og R2i danner sammen -CH2-CH2-;
R3 er halogen, perhaloalkyl, eller en 5-leddet heteroarylring med opptil to heteroatomer valgt blant O, N og S;
R4 er H, halogen, perhaloalkyl, -CN, -OR5, -SR5, -NHR5, -N(R5)2, -OH, aryl eller heteroaryl, hvor nevnte aryl eventuelt kan være substituert med opptil to substituenter valgt blant Ci-galkyl, halogen, perhaloalkyl og alkoksy, og nevnte heteroaryl eventuelt kan være substituert med opptil to substituenter valgt blant halogen og Q.8alkyl;
eller R3 og R4 danner sammen med atomene hvortil de er bundet en 5- eller 6-leddet heterosyklisk ring med et O-atom;
hver R3 er uavhengig Ci.8alkyl, Ci-8alkenyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl eller perhaloalkyl eller allyl; og
R<s er H eller Ci-8alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav,
forutsatt at:
hvis R< er forskjellig fra H, da kan R4 ikke være H;
hvis R] og R2 er metyl, og R4 er H, da kan R3 ikke være imidazol, substituert imidazol, eller et imidazolderivat,
og hvor
aryl betyr en monosyklisk eller polysyklisk aromatisk gruppe med fra 3 til 14 karbonatomer;
heteroaryl betyr en monosyklisk eller polysyklisk aromatisk gruppe med fra 3 til 14 karbonatomer og fra 1 til 4 heteroringatomer valgt blant O, N og S;
alkoksy betyr -O-alkyl,
Cj-galkyl betyr en rettkjedet, forgrenet eller syklisk hydrokarbongruppe med fra 1 til 8 karbonatomer;
Ci-galkenyl betyr en rettkjedet, forgrenet eller syklisk hydrokarbongruppe med fra 1 til 8 karbonatomer og minst én dobbeltbinding;
alkyl annet enn Ci-galkyl, betyr metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, cyklobutyl, cyklopropylmetyl, n-pentyl, isopentyl, tert-pentyl, cyklopentyl, cyklopentylmetyl, n-heksyl eller cykloheksyl.
I enkelte utførelsesformer av forbindelsene og anvendelsene ifølge oppfinnelsen og når Ri, R2a, R3 og Re er H og R2 er metyl, kan R* ikke være et kloratom.
I en annen utførelsesform av forbindelsene og anvendelsene ifølge oppfinnelsen og når Ri, R2a, R3 og Re er H og R2 er metyl, kan R4 ikke være et kloratom.
I enkelte utførelsesformer og hvis R4 er OR5, kan R2 ikke være cyklopentyl,
-CH2-cykloheksyl, cyklopropylmetyl eller cykloheksyl.
Det skal være klart at forbindelser med Formel (I) kan ha ett eller flere kirale sentre og foreligger som enantiomerer eller diastereomerer. Oppfinnelsen skal forstås dit hen at den omfatter alle slike enantiomerer, diastereomerer og blandinger derav, inkludert racemater. Formel (I) og formlene nedenfor er ment å representere alle individuelle isomerer og blandinger derav hvis ikke annet er sagt eller vist.
Som benyttet her er uttrykket "alkyl" ment å angi hydrokarbongrupper inkludert rette, forgrenede og sykliske hydrokarboner inkludert for eksempel, men ikke begrenset til metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, cyklobutyl, cyklopropylmetyl, n-pentyl, isopentyl, tert-pentyl, cyklopentyl, cyklopentylmetyl, n-heksyl, cykloheksyl og lignende. I hele beskrivelsen skal det være klart at uttrykket alkyl er ment å omfatte både ikke-sykliske hydrokarbongrupper og sykliske hydrokarbongrupper. I noen utførelsesformer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er alkylgruppene ikke-sykliske. I ytterligere utførelsesformer alkylgruppen sykliske og i nok ytterligere utførelsesformer er alkylgruppen både sykliske og ikke-sykliske. Der ingen preferanse er angitt er uttrykket "alkyl" ment å omfatte grupper som er både sykliske og ikke-sykliske.
Som benyttet her er uttrykket "alkenyl" ment å omfatte hydrokarbonforbindelser inkludert rette, forgrenede og sykliske hydrokarboner som inneholder minst en dobbeltbinding, inkludert som eksempel men ikke begrenset til allyl, 2-metyl-allyl, 4-but-3-enyl, 4-heks-5-enyl, 3-metyl-but-2-enyl, cykloheks-2-enyl og lignende.
Som benyttet her betyr "halogen" som vanlig periode syv elementene inkludert fluor, klor, brom og jod.
Uttrykket "alkoksy" er ment å angi substituenter med formel -O-alkyl, inkludert -0-allyl.
Uttrykket "arylalkyl" eller "aralkyl" er ment å angi en alkylgruppe som bærer en arylsubstituent, for eksempel en benzylgruppe.
Som benyttet her er uttrykket "aryl" ment å bety monosykliske og polysykliske, aromatiske grupper. Selv om arylgrupper kan inkludere helt ned til 3 karbonatomer har foretrukne arylgrupper 6-14 karbonatomer og mer foretrukket 6 til rundt 10 karbonatomer. Eksempler på arylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til fenyl, naftyl, antracyl, fenantryl og pyrenyl.
Uttrykket "heteroaryl" er ment å angi en arylgruppe som inneholder minst en og fortrinnsvis fra en til fire ring "heteroatomer" (dvs. ikke-karbon, valgt blant O, N eller S). Eksempler på "heteroaryl" grupper er rester som stammer fra 5- og 6-leddede arylringkomponenter med fra 1 til 4 nitrogen-, svovel- og/eller oksygenatomer, for eksempel pyrrol, pyrazol, imidazol, triazol, tetrazol, pyridin, pyrimidin, furan, pyran, tiofen, benzimidazol, quinolin, isoquinolin, oksazol, tiazol, og tiadiazol.
Som benyttet her betyr uttrykket "heteroarylalkyl" en alkylgruppe som bærer en heteroaryl- substituent, for eksempel en gruppe med strukturen-CH2-pyrrole-2-yl.
Uttrykket "substituert imidazol" betyr en rest som er avledet fra imidazol som bærer minst en substituentgruppe. Uttrykket "imidazolderivat" betyr et fusert ringsystem hvori en av de friserte ringer er imidazol.
I enkelte utførelsesformer av oppfinnelsen er R4 OR5. I noen slike utførelsesformer kan R2 ikke være cyklopentyl, -CH2-cykloheksyl, cyklopropylmetyl, cykloheksyl. I andre slike utførelsesformer kan R2 ikke være alkyl.
I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er R3 halogen og R4 er -OR5. I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er Rs allyl, 2-metyl-allyl, 4-but-3-enyl, 4-heks-5-enyl, 3-metyl-but-2-enyl eller cykloheks-2-enyl. I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formet (I), er Rs metyl, etyl, n-propyl, isopropyl eller allyl. I enkelte utførelsesformer av forbindelsene med Formel (I), er R5 metyl eller allyl.
Visse substituenter av forbindelsene som beskrevet her kan eventuelt være substituert, dvs. at de eventuelt kan bære ytterligere substituentgrupper. Noen foretrukne substituentgrupper inkluderer halogen, alkyl (inkludert, men ikke begrenset til metyl, etyl, isopropyl, cyklopropyl, tert-butyl, og metylcyklopropyl), alkoksy, mono-, di- eller trihaloalkoksy (for eksempel, -O-CX3 der X er halogen),
-(CH2)yNH2, -(CH2)yNHBoc, -N(R4a)(R4b), fenyl, metoksyfenyl og naftyl.
På forskjellige steder i foreliggende beskrivelse er substituenter på forbindelser ifølge oppfinnelsen beskrevet i grupper eller i områder. Det er spesifikt ment at oppfinnelsen inkluderer hver eneste individuelle underkombinasjon av medlemmene i slike grupper og områder. Uttrykket "Ci-galkyl" er for eksempel spesifikt ment individuelt å beskrive metyl, etyl, C3-alkyl, Gj-alkyl, C5-alkyl, C6-alkyl, C7-alkyl og C8-alkyl.
I en foretrukket utførelsesform er forbindelsene med Formel (I) valgt blant: 8-brom-7-hydroksy-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 //-3-benzazepin; 7-allyloksy-8-brom-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 /f-3-benzazepin; 7- benzyloksy-8-brom- l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 Jf-3-benzazepin; 8- brom-7-etoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-li/-3-benzazepin;
8-brom-7-isopropoksy-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro- l/f-3-benzazepin; N-propyl-8-brom-7-metoksy-l-metyl-2,3,4,5-te1rahy6^o-lJ<i:>/-3-benzazepin; 7-hydroksy-8-jod-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3 -benzazepin; 7-allyloksy-8-jod-l-metyI-2,3,4,5-tetrahydro-l/f'-3-benzazepin; 3,5-dimetyl-6,7,8,9-tetrahydro-5//-l-oksa-7-aza-cykloheptainden; 7-allyloksy-8-klor-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro- l//-3-benzazepin; 7- metoksy-1 -metyl-8-(2-tienyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 //-3-benzazepin; 8- brom-1 -cyklopropyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l//:-3-benzazepin;
8-brom-1 -hydroksymetyl-7-metoksy-2,3,4,5 -tetrahydro- l//-3-benzazepin; 8-brom-l-isopropyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l/j<r->3-benza2epin; 8-brom-7-hyo^ks<y->l-iso<p>n)<p>yl-2,3)4>5-tetrah<y>dro-l/^3-berizazepin; 7- Allyloksy-8-brom-1 -isopropyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1//-3 -benzazepin; 8-brom-7-metoksy-1,4-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 //-3-benzazepin; 7-allyloksy-8-brom-l)4-dimetyl-2,3,4,5-tetrah<y>dro-l//-3-benzazepin; 7-(2-metyl-2//-pyrazol-3-yl)-1 -metyl-2,3,4,5 -tetrahydro- li/-3-benzazepin; 7-(4-brom-2-metyl-2//-pyrazol-3-yl)-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//'-3-benzazepin; 7-(3-klorfenyl)- l-metyl-2,3 A5-tetrahydro- l/f-3-benzazepin; 7- (2-klorfenyl)-1 -metyl-2,3,4,5 -tetrahydro- l//-3-benzazepin; 8- klor-l-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin; 8-brom-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; 8-fluor-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin; 7- fluor-1 -metyl^SAS-tetrahydro-l/f-S-benzazepin; 7,8-diklor-l -metyl-2,3,4,5-tetrahydro- lH-3-benzazepin; N-metyl-8-klor-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 //-3-benzazepin; 1 -metyl-7-trifluormetoksy-2,3,4,5-tetrahydro- IH- 3 -benzazepin; 8-jod-1 -metyl-7-tirfluormetoksy-2,3,4,5-tetrahydro- 1//-3-benzazepin; N-propyl-8-jod-7-metoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; l-etyl-8-jod-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahyd^ro-l/f-3-benzazepin; 7-(3-metoksyfenyl)-l-metyl-2,3,4,5-teh*abydro-l/f-3-benzazepin; 7-(2,6-difluorfenyl)-l-meryI-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; 7-(2-fluorfenyl)-8-klor-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- 3 -benzazepin; 7-(2-trilfuoiroetylfenyl)-l-metyl-2^ 7-(3-trilfuormetylfenyl)-l -metyl-2,3,4,5-tetrahydro- li/-3-benzazepin; 7- (4-trifluoimetylfenyl)-l-metyl-2,3,4,5^ 8- (2-klorfenyl)-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; og 8-brom-l-metoksymetyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
I en foretrukket utførelsesform er forbindelsene med Formel (I) valgt blant: N-metyl-8-brom-7-metoksy-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 //-3-benzazepin; N-metyl-8-klor-7-metoksy-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 //-3-benzazepin; N-metyl-8-jod-7-metoksy-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; N-metyl-8-brom-7-metoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; N-metyl-8-brom-l-etyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; N-metyl-8-klor-l-etyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin; N-metyl-8-jod-l-etyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro^ N-metyl-7-metoksy-l -metyl-8-tirfluormetyl-2,3,4,5-tetrahydro- l//-3-benzazepin; og N-metyl-7-metoksy-l-metyl-8-pert^ eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
I en foretrukket utførelsesform er forbindelsene med Formel (I) valg blant: N-metyl-8-klor-l-metyl-2,3,4,5-teti^ydro-l//-3-benzazepin; N-metyl-8-brom-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; N-metyl-8-jod-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 //-3-benzazepin; N-metyl-8-trifluonnetyl-l-metyl-2,3,4,5-tetrahyQ^o-li/-3-benzazepin; N-metyl-8-trifluonnetyl-l-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/^3-benz8^epm N-metyl-8-klor-l-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/ir-3-benzazepin; N-metyl-8-brom-1 -etyl-2,3,4,5-tetrahydro- l//-3-benzazepin; N-metyl-8-jod-l-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; N-metyl-7,8-diklor-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; N-metyl-7,8-diklor-l -etyl-2,3,4,5-tetrahydro- l/f-3-benzazepin; N-metyl-8-klor-7-fluor-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 //-3-benzazepin; og N-metyl-8-klor-7-fluor-l-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//'-3-benzazepin;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
I en foretrukket utførelsesform er forbindelsene med Formel (I) valgt blant: 8-brom-7-metoksy-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1//-3-benzazepin; 8-klor-7-metoksy-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro- IH- 3 -benzazepin; 8-jod-7-metoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; N-metyl-8-brom-7-metoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; 8-brom-1 -etyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; 8-klor-l-etyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; 8-jod-l-etyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrah<y>dro-l//-3-benzazepin; 7-metoksy-l-metyl-8-trifluonnetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; og 7- metoksy-1 -metyl-8-pentalfuoretyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
I en foretrukket utførelsesform er forbindelsene med Formel (I) valgt blant: 8- klor-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro- l//-3-benzazepin;
8-brom-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- 3 -benzazepin;
8-jod-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin;
8-trifluormetyl-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin;
8-trifluonnetyl-l-etyl-2,3,4,5-tetrahydi^
8-klor-l-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin;
8-brom-1 -etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin;
8-jod-1 -etyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- 3 -benzazepin;
7,8-diklor-l-metyl-2,3)4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin;
7,8-diklor-1 -etyl-2,3,4,5 -tetrahydro- l//-3-benzazepin;
8-klor-7-fluor-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1//-3-benzazepin; og
8-klor-7-fluor-l-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inneholde ett eller flere asymmetriske karbonatomer slik at forbindelsene kan eksistere i forskjellige, stereoisomere former. Forbindelsene kan for eksempel være racemater eller optisk aktive former. De optisk aktive former kan oppnås ved oppløsning av racematene eller ved asymmetrisk syntese. I enkelte utførelsesformer er forbindelsene med Formel (I) R enantiomerer. I enkelte utførelsesformer er forbindelsene med Formel (I) S enantiomerer. I enkelte utførelsesformer er forbindelsene med Formel (I) varierende blandinger av enantiomerer.
I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes forbindelser med Formel (I) for anvendelse i terapi. Forbindelser med Formel (I) kan benyttes ved profylakse eller terapi av lidelser assosiert med 5-HT2C reseptorfunksjonen.
Forbindelsene med Formel (I) kan benyttes ved profylakse eller terapi av sentralnerve-lidelser som depresjon, atypisk depresjon, bipolare lidelser, angstlidelser, obsessive-kompulsive lidelser, sosiale fobier eller panikktilstander, søvnlidelser, seksuell dysfunksjon, psykoser, schizofreni, migrene og andre tilstander assosiert med cefalisk smerte eller annen smerte, øket intrakranialt trykk, epilepsi, personalitetslidelser, aldersrelaterte oppførselslidelser, oppførselslidelser assosiert med demens, organisk mentale lidelser, mentale lidelser i barndommen, aggressivitet, aldersrelaterte hukommelseslidelser, kronisk tretthetssyndrom, medikament- og alkoholaddisjon, fedme, bulimi, anorexia nervosa, premenstruell spenning; skade på sentralnervesystemet som trauma, slag, neurodegenerative sykdommer eller toksiske eller infektive CNS lidelser som encefalitt eller meningitt; kardiovaskulære lidelser som trombose; gastrointestinale lidelser som dysfunksjon av gastrointestinal motilitet; diabetes insipidus; og søvnapne.
I henhold til et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes anvendelse av en forbindelse med Formel (I) ved fremstilling av et medikament for profylakse eller terapi av lidelser som beskrevet her. I en foretrukket utførelsesform tilveiebringes det en anvendelse av en forbindelse med Formel (I) ved fremstilling av et medikament for profylakse eller terapi av fedme.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan eventuelt foreligge som farmasøytisk akseptable salter inkludert farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, fremstilt fra farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske syrer inkludert uorganiske og organiske syrer. Slike syrer inkluderer eddik-, benzensulfon-, benzo-, camfersulfon-, sitron-, etensulfon-, dikloreddik-, maur-, furnar-, glukon-, glutamin-, hippur-, hydrobrom-, salt-, isetion-, melke-, malein-, eple-, mandel-, metansulfon-, mucin-, salpeter-, oksal-, pamoin-, panteten-, fosfor-, rav-, sulfin-, vin-, oksal- eller p-toluensulfonsyre og lignende, som de farmasøytisk akseptable salter som er oppsummert i "Journal of Pharmaceutical Science", 66,2 (1977).
Syreaddisjonssaltene kan oppnås som de direkte produkter av forbindelsessyntesen. Alternativt kan den frie base oppløses med et egnet oppløsningsmiddel inneholdende den egnede syre og saltet isoleres ved fordamping av oppløsmngsmidlet eller på annen måte og separerer saltet og oppløsningsmidlet. Av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan det dannes solvater med standard lavmolekylvektsoppløsningsmidler ved bruk av i og for seg kjente metoder.
Preparatene ifølge oppfinnelsen kan hensiktsmessig administreres i enhetsdoseform og kan fremstilles ved en hvilken som helst av de kjente farmasøytiske metoder, for eksempel som beskrevet i " Remington' s Pharmaceutical Sciences" (Mack Pub. Co., Easton,PA, 1980).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes som det eneste aktive middel i et farmasø<y>tikum eller kan benyttes i kombinasjon med andre aktive bestanddeler som kan lette den terapeutiske effekt av forbindelsen.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen eller et solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav kan benyttes som aktive bestanddeler i farmasøytiske preparater, særlig som 5HT2C reseptoragonister. Uttrykket "aktiv bestanddel" er definert innenfor konteksten av et "farmasøytisk preparat" og skal bety en komponent i et farmasøytisk preparat som gir den primære farmasøytiske fordel, i motsetning til en "inaktiv bestanddel" som generelt anses for ikke å gi noen farmasøytisk fordel. Uttrykket "farmasøytisk preparat" skal bety et preparat som omfatter minst en aktiv bestanddel og minst en annen bestanddel som ikke er en aktiv bestanddel (for eksempel, uten begrensning, et fyllstoff, fargestoff eller en mekanisme for langsom frigivning), hvorved preparatet er tilsiktet for anvendelse for et spesielt, effektivt resultat i pattedyr (for eksempel, men uten begrensning, mennesker).
De data som utvikles her understøtter den konklusjon av de her beskrevne 5HT2c reseptoragonister kan anvendes for terapi eller profylakse av klinisk fedme eller overvektslidelser hos pattedyr (inkludert, men ikke begrenset til, mennesker). Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan administreres ved oralt, sublingual, parenteral, rektal, topisk administrasjon eller ved transdermale puter. Transdermale puter eller andre innretninger avgir et medikament i en kontrollert hastighet ved å presentere medikamenter for absorpsjon på en effektiv måte med minimal nedbrytning av medikamentet. Typisk omfatter transdermale puter et impermeabelt ryggsjikt, et enkelt, trykksensitivt adhesiv og et fjembart, beskyttende sjikt med en slippliner. Fagmannen på området vil forstå og erkjenne teknikkene for fremstilling av en ønsket, effektiv transdermal pute basert på legens behov.
I tillegg til de nøytrale formene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan det ved egnet tilføyelse av en ioniserbar substituent, som ikke endrer reseptorspesifisiteten for forbindelsen, dannes fysiologisk akseptable salter av forbindelsene og disse kan benyttes som terapeutiske midler. Forskjellige mengder av forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil være nødvendig for å oppnå den ønskede, biologiske effekt. Mengden vil avhenge av faktorer som spesifikk forbindelse, den anvendelse for hvilken forbindelsen er ment, administreringsmodus og-middel, samt tilstanden hos individet som behandles, det alle disse doseringsparametre ligger innenfor fagmannens kunnskapsområde. En typisk dose kan ventes å ligge innen området 0,001 til 200 mg pr. kilo kroppsvekt hos pattedyret. Enhetsdoser kan inneholde fra 1 til 200 mg av forbindelsene ifølge oppfinnelsen og kan administreres en eller flere ganger pr. dag, individuelt eller i multippeldoser.
Farmasøytiske preparater, inkludert men ikke begrenset til, farmasøytiske preparater, omfattende minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen og/eller et akseptabelt salt eller solvat derav (for eksempel et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat) som aktiv bestanddel, kombinert med minst en bærer eller eksipient (for eksempel en farmasøytisk bærer eller eksipient) kan benyttes ved behandling av kliniske tilstander for hvilke en 5HT2C reseptoragonist er indikert. Minst en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan kombineres med bæreren i en hvilken som helst fast eller flytende form i en enhetsdoseformulering. Den farmasøytiske bærer må være kompatibel med de andre bestanddeler i preparatet og må tolereres av den individuelle resipient. Andre fysiologisk aktive bestanddeler kan innarbeides i det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen hvis dette er ønskelig, og hvis slike bestanddeler er kompatible med andre bestanddeler i preparatet. Formuleringer kan fremstilles på en hvilken som helst egnet måte, karakteristisk ved enhetlig blanding av den eller de aktive forbindelser med væsker eller finoppdelte faste bærere, eller begge deler, i de ønskede andeler, og så, hvis nødvendig, gi den resulterende blanding en ønsket form.
Konvensjonelle eksipienter som bindemidler, fyllstoffer, akseptable fuktere,
tabletteringssmøremidler og disintegranter, kan benyttes i tabletter og kapsler for oral administrering. Flytende preparater for oral administrering kan foreligge i form av oppløsninger, emulsjoner, vandige eller oljeaktige suspensjoner, eller siruper. Alternativt kan de orale preparater foreligge i form av et tørt pulver som kan rekonstitueres med vann eller en annen egnet flytende bærer før bruk. Ytterligere additiver som suspensjons- eller emulgeringsmidler, ikke-vandige bærere (inkluder spiselige oljer), preserveringsstoffer og smaksstoffer samt fargestoffer, kan tilsettes de flytende preparater. Parenterale doseringsformer kan fremstilles ved å oppløse forbindelsene ifølge oppfinnelsen i en egnet flytende bærer og filtersterilisere oppløsningen før fylling og forsegling i egnede flasker eller ampuller. Dette er kun få eksempler på de mange egnede metoder som er velkjente for fremstilling av doseringsformer.
Det skal påpekes at når 5HT2C reseptoragonistene benyttes som aktive bestanddeler i et farmasøytisk preparat er de ikke ment for bruk kun i mennesker men også andre ikke-humane pattedyr. Således har nylig fremskritt på området dyrehelsepleie ført til at man tar i betraktning anvendelse av 5HT2c reseptoragonister for behandling av fedme hos husdyr (for eksempel katter og hunder) og 5HT2c reseptoragonister hos andre husdyr der ingen sykdom eller lidelse er åpenbar (for eksempel næringsoirenterte dyr som kyr, kyllinger, fisk osv.). Fagmannen på området vil lett kunne forstå anvendelsen av slike forbindelser i slike omstendigheter.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i henhold til et antall syntetiske manipulasjoner, alle velkjente for fagmannen. En representativ, generell syntese er angitt i skjema
I:
Skjema I
GENERELT REAKSJONS SKJEMA
Fagmannen på området vil erkjenne at et vidt spektrum av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å benytte skjema I. Ved for eksempel å gå ut fra en egnet substituert 2-fenyletylamino forbindelse A med en hvilken som helst av et vidt spektrum av substituenter Ri og R2, kan man fremstilles det tilsvarende 7- og/eller 8-substituerte l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//;-3-benzazepin (forbindelse H). N-alkylring kan for eksempel gjennomføres ved behandling med overskudd paraformaldehyd (for metylering) eller en høyere ordens aldehyd, fulgt av omsetning med NaBHjCN i henhold til den generelle prosedyre for synteseeksemplene 9 og 10 nedenfor. Ved i tillegg å starte med en egnet substituert l-alkyl-2-fenyletylaminoforbindelse A med en hvilken som helst av et vidt spektrum av substituenter Ri og R2, kan de tilsvarende 7-og/eller 8-substituerte 2,5-dialkly-2,3,4,5-tetrahydro- lif-3-benzazepinforbindelser fremstilles.
I syntesen for mange av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan det være nødvendig med beskyttende grupper for å beskytte forskjellige funksjonaliteter under syntesen. Representative, beskyttende grupper som er egnet for et vidt spektrum av syntesetransformeringer er beskrevet av Greene and Wuts, i " Protective Groups i Organic Synthesis", 2. utgave, John Wiley & Sons, New York, 1991, som anses som del av beskrivelsen.
Slik fagmannen vil erkjenne behøver trinnene i foreliggende fremgangsmåte ikke å gjennomføres et spesielt antall ganger eller i en spesiell sekvens. Ytterligere gjenstander, fordeler og nye trekk ved oppfinnelsen vil fremgå for fagmannen ved i lese de følgende eksempler som alle skal anses illustrerende.
Eksempler
Synteseeksempler
Eksempel 1: (R»S) 8-Brom-7-metoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lJff-3-benzazepin
N- Trifltioracetyl- 3- metoksyfenetylamin
En oppløsning av 3-metoksyfenetylamin (10,0 g, 64,0 mmol) i diklormetan (150 ml), ble avkjølt til 0 °C, og behandlet med pyridin (6,5 ml, 83,5 mmol) og mengden fulgt av dråpevis tilsetning av trifluoreddiksyreanhydrid (17,9 g, 83,5 mmol) og hvoretter den resulterende blanding ble omrørt i 3 timer under oppvarming til 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med EtOAc (500 ml), vasket sekvensielt med 10 % vandig HC1 (100 ml), vann (100 ml), brine (100 ml), tørket Na2S04 og konsentrert og man oppnådde 15,8 g av en gul olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,26 (dd, J=8, 8 Hz, 1 H), 6,81 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,30 (bs, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,62 (dd, J=7,7 Hz, 2 H), 2,86 (dd, J=7,7 Hz, 2 H).
MS for CnH,2F3N02+H: 248;
beregnet: 248.
N- Trifluoracetyl~ 2- jod- 5- metoksyfenetylamin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-3-metoksyfenetylamin (15,8 g, 64 mmol) i metanol (325 ml) ble avkjølt til -78 °C, og behandlet med CaC03 (14,7 g, 145 mmol), fulgt av en oppløsning av ICI (29 g, 181 mmol) i metanol (40 ml). Blandingen ble tillatt oppvarmet til 20 °C under omrøring over natten og deretter filtrert, konsentrert, oppløst i EtOAc (200 ml), vasket to ganger med 5 % vandig natriumbisulfat (100 ml), en gang med brine (100 ml), tørket Na2SC*4 og konsentrert og man oppnådde 23, g av et hvitt, fast pulver.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,68 (d, J=9 Hz, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,57 (d, J=9 Hz, 1 H), 6,42 (bs, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,61 (dd, J=7,7 Hz, 2 H), 2,99 (dd, J=7,7 Hz, 2 H), MS for CnHi,F3IN02+H: 374,
beregnet: 374.
N- Allyl, N- trifl\ æracetyl- 2- jod- 5- metoksyfenetylamin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-2-jod-5-metoksyfenetylamin (23,8 g, 63,8 mmol) i toluen (425 ml) ble sekvensielt behandlet med K2C03 (12,4 g, 89,8 mmol), KOH (11,6 g, 207 mmol), n-BmNBr (2,2 g, 6,9 mmol) og allylbromid (10,7 g, 89,8 mmol). Blandingen ble omrørt ved 80 <*>C i 3,5 timer, avkjølt til 20 °C, surgjort med 10 % vandig HC1, separert og den vandige fase ekstrahert med eter (500 ml). De kombinerte, organiske fasene ble vasket med brine (200 ml), tørket Na2S04 og konsentrert og man oppnådde 20,5 g av en brun olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13), blanding av rotamerer d 7,67 (m, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 6,57 (m, 1 H), 5,9-5,6 (bm, 1 H), 5,27 (m, 2 H), 4,11 (d, J=6 Hz, 0,5 H), 3,85 (d, J=6 Hz, 0,5 H), 3,77 (m, 3 H), 3,55 (m, 2 H), 3,00 (m, 2 H),
MS for CmH]SF3IN02+H: 414,
beregnet: 414.
N- Trifluoracetyl- 7- metoksy- l - metylen- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3~ benzazepin
En oppløsning av N-allyl, N-trifluoracetyl-2-jod-5-metoksyfenetylamin (20,5 g, 50 mmol) i dimetylformamid (250 ml) er behandlet med KOAc (14,6 g, 149 mmol), n-BmNBr (16,0 g, 50 mmol), PPh3 (1,3 g, 5,0 mmol), Pd(OAc)2 (0,56 g, 2,5 mmol) og omrørt over natten ved 90 °C. Produktblandingen ble avkjølt til 20 °C, filtreres og fortynnes med vann (500 ml) og ekstraheres med (3 x 500 ml) eter. De kombinerte, organiske fasene ble vasket med vann (100 ml), brine (100 ml), tørket Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (10 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 6,6 g av en gul olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,26 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 5,34-5,19 (m, 2 H), 4,40 (m, 2 H), 3,83 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,00 (m, 2 H),
MS for C,4Hi4F3N02+H: 285,
beregnet: 285.
N' TriJIuoracetyl- 7- metoksy- l- metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-7-metoksy-l-metylen-2,3,4,5-trihydro-l/f-3-benzazepin (6,6 g, 23,2 mmol) i etanol (100 ml), ble behandlet med 10 % Pd/C (0,75 g, 2,3 mmol) og omrørt over natten under en hydrogenatmosfære. Produktblandingen ble filtrert gjennom en pute av celitt og silika og oppløsningsmidlet fjernet og man oppnådde 6,27 g av et hvitt faststoff.
1H NMR (400 MHz, CDC13, blanding av rotamerer) d 7,10 (m, 1 H), 6,74 (m, 1 H), 6,68 (m, 1 H), 4,1-3,8 (bm, 2 H), 3,8 (s, 3H), 3,5 (m, 1,5 H), 3,4 (m, 0,5 H), 3,2-2,9 (bm,4H), 1,32 (m, 3 H),
MS forCi4Ht6F3N02+H: 288,
beregnet: 288.
N- Trijluoracetyl- 8- brom- 7- metoksy- l - metyl- 2, 3, 4t 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-7-metoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin (1,25 g, 4,35 mmol) i acetonitril (40 ml) ble behandlet med N-bromsuksinimid (0,852 g, 4,79 mmol) og omrørt over natten ved 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med EtOAc (200 ml), vasket med mettet, vandig natriumbisulfat (100 ml) og brine (100 ml), tørket Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (15 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 1,55 g av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13, blanding av rotamerer) d 7,34 (s, 1 H), 6,65 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,81 (m, 1 H), 3,55 (m, 1,3 H), 3,37 (m, 0,7 H), 3,2-2,9 (bm, 4 H), 1,30 (m, 3
H),
MS forCi4Hi5BrF3N02+H: 366,
beregnet: 366.
8- Brom- 7- metoksy- l- metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-brom-7-metoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lJ<yr->3-benzazepin (0,95 g, 2,59 mmol) i metanol (20 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (25 ml), og omrørt over natten ved 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med vann (100 ml), ekstrahert to ganger med EtOAc (100 ml), hvoretter de kombinerte, organiske fasene ble vasket med brine (100 ml), tørket Na2S04 og konsentrert og man oppnådde 0,687 g av en klar olje. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.92 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.1-2.9 (m, 6 H), 2.75 (m, 1 H), 2.60 (bs, 1 H), 1.31 (d, J=7 Hz, 3
H).
MS for Ci2Hi6BrNO+H: 270,
beregnet: 270.
Eksempel 2: (R,S) 8-Klor-7-metoksy-l-met<y>l-2,3,4,5-tetrah<y>dro-l//-3-benzazepin
N- Trifluoracetyl- 8- klor- 7- metoksy- l- metyl- 2J, 4J- tetrahydro- lH- 3- benzazepin En oppløsning av N-trifluoracetyl-7-metoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lJ¥-3-benzazepin (0,900 g, 2.67 mmol) i acetonitril (30 ml) ble behandlet med N-klorsuksinimid (0,357 g, 2,67 mmol) og omrørt over natten ved 70 °C. Produktblandingen ble fortynnet med vann (100 ml), ekstrahert to ganger med EtOAc (100 ml), hvoretter de kombinerte organiske faser ble vasket med brine (100 ml), tørket Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (20 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 0,399 g av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13, blanding av rotamerer) d 7,17 (s, 1 H), 6,68 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,78 (m, 1 H), 3,6-3,3 (m, 2 H), 3,2-2,9 (m, 4 H), 1,34 (m, 3 H),
MS forC14H15ClF3N02+H: 322,
beregnet: 322.
8- Klor- 7- metoksy- l - metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-klor7-metoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//'-3-benzazepin (0,399 g, 1,24 mmol) i metanol (20 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (20 ml), og omrørt over natten ved 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med vann (100 ml), ekstrahert to ganger med EtOAc (100 ml), hvoretter de kombinerte, organiske fasene ble vasket med brine (100 ml), tørket Na2S04 og konsentrert og man oppnådde 0,306 g av et gult faststoff.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,05 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,0-2,8 (m, 6 H), 2,62 (m, 1 H), 2,16 (bs, 1 H), 1,24 (d, J=7 Hz, 3 H),
MS for C,2Ht6ClNO+H: 226,
beregnet: 226.
Eksempel 3: (R,S) 8-Jod-7-metoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin
N- Trifluoracetyl- 8- jod- 7- metoksy- l - metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-7-metoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin (1,50 g, 5,22 mmol) i metanol (70 ml) ble behandlet med CaC03 (1,06 g, 10,44 mmol) fulgt av en oppløsning av ICI (1,70 g, 10,44 mmol) i metanol (10 ml), og omrørt over natten ved 20 °C. Produktblandingen ble filtrert, konsentrert, oppløst i EtOAc (200 ml), ekstrahert to ganger med 5 % vandig natriumbisulfat (100 ml), en gang med brine (100 ml), tørket Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (15 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 1,54 g av et hvitt faststoff.
1
1H NMR (400 MHz, CDC13, blanding av rotamerer) d 7,55 (m, 1 H), 6,57 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,80 (m, 1 H), 3,60-3,30 (m, 2 H), 3,20-2,80 (m, 4 H), 1,30 (m, 3 H), MS for C,4Hl5F3IN02+H: 414,
beregnet: 414.
8- Jod- 7- metoksy- l- metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-jod7-metoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-li/-3-benzazepin (0,600 g, 1,45 mmol) i metanol (20 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (20 ml), og omrørt i 3 timer ved 50 °C. Produktblandingen ble fortynnet med vann (100 ml), ekstrahert to ganger med EtOAc (100 ml), hvoretter de kombinerte, organiske fasene ble vasket med brine (100 ml), tørket Na2S04 og konsentrert og man oppnådde 0,425 g av et gult faststoff.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,52 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,12-3,06 (m, 4 H), 2,95 (m, 2 H), 2,75 (m, 1 H), 2,43 (bs, 1 H), 1,33 (d, J=8 Hz, 3 H),
MS forCi2Hi6INO+H: 318,
beregnet: 318.
Eksempel 4: (R,S) 8-Brom-7-hydroksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lif-3-benzazepin
N- Trifluoracetyl- 8- brom- 7- hydroksy- l- metyl- 2J, 4, 5- tetrahydro^
En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-brom-7-metoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin (1,50 g, 4,10 mmol) i diklormetan (80 ml) ble dråpevis behandlet med BBr3 (9,4 ml av en 1,0M oppløsning i CH2C12,9,4 mmol), og blandingen omrørt over natten under oppvarming til 20 °C. Overskytende BBr3 ble kvensjet ved dråpevis tilsetning av vann og blandingen fortynnet med eter (200 ml), vasket med Na2C03 (100 ml) og brine (100 ml), tørket Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (15 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 1,25 g av et hvitt fastskum.
1H NMR (400 MHz, CDCI3, blanding av rotamerer) d 7,25 (s, 1 H), 6,79 (m, 1 H), 3,79 (m, 1 H), 3,7-3,3 (m, 2 H), 3,2-2,8 (m, 4 H), 1,32 (m, 3 H).
8- Brom- 7- hydroksy- l - metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-brom-7-hydroksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin (0,655 g, 1,89 mmol) i metanol (20 ml) ble behandlet med 15 % vandig
NaOH (20 ml), og omrørt over natten ved 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med vann (100 ml), ekstrahert to ganger med EtOAc (100 ml), hvoretter de kombinerte, organiske fasene ble vasket med brine (100 ml), tørket Na2S04 og konsentrert og man oppnådde 0,460 g av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d«) d 7,11 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 2,73 (m, 5 H), 2,55 (m, 1 H), 1,19 (d, J=7 Hz, 3 H).
MS for CnHt4BrNO+H: 256,
beregnet: 256.
Eksempel 5: (R,S) 7-Allyloksy-8-brom-l-metyl-2^3,4,5-tetrahydro-lff-3-benzazepin
N- Trifluoracetyl- 7- allyloksy- 8- brom- l- metyl- 213, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-brom-7-hydroksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin (0,150 g, 0,426 mmol) i diklormetan (5 ml) ble behandlet med allylbromid (0,155 g, 1,28 mmol) og DBU (0,195 g, 1,28 mmol) og så omrørt i 2 timer ved 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med EtOAc (50 ml), vasket med 5 % vandig HC1 (20 ml), brine (20 ml), tørket Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (15 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 0,149 g av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13, blanding av rotamerer) d 7,34 (s, 1 H), 6,65 (m, 1 H), 6,04 (m, 1 H), 5,47 (d, J=17 Hz, 1 H), 5,30 (d, J=9 Hz, 1 H), 4,59 (s, 2 H), 3,80 (m, 1 H), 3,6-3,3 (m, 3 H), 3,2-2,8 (m, 4 H), 1,31 (m, 3 H).
MS for Cl6H,7BrF3N02+H: 392,
beregnet: 392.
7- Allyloksy- 8- brom- l - metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin En oppløsning av N-trifluoracetyl-7-allyloksy-8-brom-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-ljtf-3-benzazepin (1,18 g, 3,00 mmol) i metanol (35 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (35 ml), og omrørt over natten ved 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med vann (200 ml), ekstrahert to ganger med EtOAc (200 ml), hvoretter de kombinerte, organiske fasene ble vasket med brine (100 ml), tørket Na2S04 og konsentrert og man oppnådde 0,880 g av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,29 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,04 (m, 1 H), 5,47 (d, J=17 Hz, 1 H), 5,29 (d, J=l 1 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 3,01 (m, 3 H), 2,89 (m, 3 H), 2,75 (m, 1 H), 1,31 (d, J=7 Hz, 3 H).
MS for Ci4Hl8BrNO+H: 296,
beregnet: 296.
Eksempel 6: (R,S) 7-Benzyloksy-8-brom-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin
N- Trifluoracetyl- 7- benzyloksy- 8- brom- l- metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-brom-7-hydroksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin (0,075 g, 0,213 mmol) i diklormetan (5 ml) ble behandlet med benzylbromid (0,072 g, 0,64 mmol), DBU (0,100 g, 0,64 mmol), og så omrørt i 2 timer ved 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med EtOAc (50 ml), vasket med 5 % vandig HC1 (20 ml), brine (20 ml), tørket Na2SOi og konsentrert. Flashkromatografi (15 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 0,081 g av en klar olje.
MS forC2oHi9BrF3N02+H: 442,
beregnet: 442.
7- Benzyloksy- 8- brom- l- metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin En oppløsning av N-trifluoracetyl-7-benzyloksy-8-brom-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-\ H-3-benzazepin (0,81 g, 1,83 mmol) i metanol (20 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (20 ml) og omrørt over natten ved 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med vann (200 ml), ekstrahert to ganger med EtOAc (200 ml), hvoretter de kombinerte, organiske fasene ble vasket med brine (100 ml), tørket Na2SO< og konsentrert og man oppnådde 0,412 g av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,38 (d, J=8 Hz, 2 H), 7,30 (dd, J=7,8 Hz, 2 H), 7,23 (m, 2 H), 6,61 (s, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 2,94 (m, 3 H), 2,81 (m, 3 H), 2,62 (m, 1 H), 2,30 (bs, 1 H), 1,24 (d, J=7 Hz, 3 H).
MS for Ci8H2oBrNO+H: 346,
beregnet: 346.
Eksempel 7: (R,S) 8-Brom-7-etoksy-l-metyI-2,3,4,5-tetrahydro-lff-3-benzazepin
N- Trifluoracetyl- 8- brom- 7- etoksy- l - metyl- 2, 3, 4, 5- tetrdhydro- lH- 3- benzazepin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-brom-7-hydroksy-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1ÆT-3-benzazepin (0,015 g, 0,043 mmol) i diklormetan (1 ml) ble behandlet med etyljodid (0,016 g, 0,102 mmol), DBU (0,016 g, 0,102 mmol) og omrørt i 2 timer ved 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med EtOAc (10 ml), vasket med 5 % vandig HC1 (5 ml), brine (5 ml) og så tørket Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (15 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 0,010 g av en klar olje.
8- Brom- 7- etoksy- l - metyl- 2, 3, 4, 5- tetrakydro- lH- 3- benzazepin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-brom-7-etoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H- 3-benzazepin (0,010 g, 0,026 mmol) i metanol (1 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (1 ml) og omrørt over natten ved 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med vann (3 ml), ekstrahert to ganger med EtOAc (5 ml), hvoretter de kombinerte, organiske fasene ble vasket med brine (3 ml), tørket Na2S04 og konsentrert og man oppnådde 0,007 g av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,29 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 4,07 (q, J=6 Hz, 2 H), 3,03 (m, 3 H), 2,91 (m, 3 H), 2,73 (m, 1 H), 2,26 (bs, 1 H), 1,46 (t, J=6 Hz, 3 H), 1,32 (d, J=7 Hz, 3 H).
MS forCisHnBrFsNOj+H: 380,
beregnet: 380.
Eksempel 8: (R,S) 8-Brom-7-isopropoksy-l-metyl-2t3,4,5-tetrahydro-l/r<r->3-benzazepin
N- THfluoracetyl- 8- brom- 7- i$ opropoksy- l- metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzaze En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-brom-7-hydroksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin (0,035 g, 0,099 mmol) i diklormetan (1 ml) ble behandlet med isopropyl-bromid (0,037 g, 0,297 mmol), DBU (0,048 g, 0,205 mmol) og omrørt i 2 timer ved 20 <*>C. Produktblandingen ble fortynnet med EtOAc (10 ml), vasket med 5 % vandig HC1 (5 ml), brine (5 ml), tørket Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (15 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 0,014 g av en klar olje.
MS for Ci6Ht9BrFjN02+H: 394,
beregnet: 394.
8- Brom- 7- isopropoksy- l - metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-brom-7-isopropoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin (0,014 g, 0,035 mmol) i metanol (1 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (1 ml), og omrørt over natten ved 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med vann (3 ml), ekstrahert to ganger med EtOAc (5 ml), hvoretter de kombinerte, organiske fasene ble vasket med brine (3 ml), tørket Na2S04 og konsentrert og man oppnådde 0,008 g av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,24 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 4,48 (m, 1 H), 2,98 (m, 3 H), 2,87 (m, 3 H), 1,36 (m, 6 H), 1,30 (d, 1=1 Hz, 3 H).
MS for Ci4H20BrNO+H: 298,
beregnet: 298.
Eksempel 9: (R,S) N-Metyl-8-brom-7-metoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l#-3-benzazepln
En oppløsning av 8-Brom-7-metoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin (6 mg, ,022 mmol) i metanol (1 ml) ble behandlet med et overskudd av paraformaldehyd, 1.0 M HC1 i eter (0,004 ml, 0,004 mmol), NaBH3CN (1,0 mg, 0,013 mmol), og omrørt over natten ved 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med 5 % vandig NaOH (5 ml), ekstrahert 3 ganger med CH2C12 (5 ml hver), hvoretter de kombinerte organiske faser ble tørket Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (10 % MeOH i CH2C12, silika) resulterte i 5 mg av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,31 (s, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,26 (bm, 2 H), 3.01 (bs, 1 H), 2,85 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,45-2,25 (m, 2 H), 1,36 (d, J=7 Hz, 3 H). MS forCi3Hi8BrNO+H: 284,
beregnet: 284.
Eksempel 10: (R,S) N-Propyl-8-brom-7-metoksy-l-metyl-2)3,4,5-tetrahydro-lJff-3-benzazepin
En oppløsning av 8-Brom-7-metoksy-1 -metyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3 -benzazepin (6 mg, ,022 mmol) i metanol (1 ml) ble behandlet med propionaldehyd (5,0 mg, 0,067
mmol), 1,0 M HC1 i eter (0,004 ml, 0,004 mmol), NaBH3CN (1,0 mg, 0,013 mmol), og omrørt over natten ved 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med 5 % vandig NaOH (5 ml), ekstrahert 3 ganger med CH2O2 (5 ml hver), hvoretter de kombinerte organiske faser ble tørket Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (10 % MeOH i CH2CI2, silika) resulterte i 4 mg av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,33 (s, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,25 (m, 2 H), 3,11 (m, 2 H), 2,97 (m, 1 H),2,78 (bm, 2 H), 2,63 (bm, 2 H), 1,67 (m, 2 H), 1,38 (d, J=7 Hz, 3 H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3 H).
MS forCiSH22BrNO+H: 312,
beregnet: 312.
Eksempel 11: (R,S) 7-Hydroksy-8-jod-l-metyI-2,3,4,5-tetrabydro-li/-3-benzazepin
N- Trifluoracetyl- 7- hydroksy- 8- jod- l - metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-jod-7-metoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-li/-3-benzazepin (80 mg, 0,19 mmol) i diklormetan (3 ml) ble behandlet med BBr3 (0,40 ml av en 1,0M oppløsning i CH2CI2,0,40 mmol) og omrørt over natten ved 20 °C. Overskytende BBr3 ble kvensjet med vann og produktblandingen ble fortynnet med eter (20 ml), vasket med Na2C03 (10 ml) og brine (10 ml), tørket Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (15 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 74 mg av et hvitt faststoff. MS forCi3H,3F3IN02+H: 400,
beregnet: 400.
7- Hydroksy- B- jod- l - metyl- 2\ 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-7-hydroksy-8-jod-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-liir-3-benzazepin (25 mg, 0,063 mmol) i metanol (2 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (2 ml), og omrørt over natten ved 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med vann (5 ml), ekstrahert to ganger med EtOAc (5 ml), hvoretter de kombinerte, organiske fasene ble vasket med brine (5 ml), tørket Na2S04 og konsentrert og man oppnådde 13 mg av et hvitt faststoff.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,46 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 3,16 (m, 3 H), 2,94 (m, 3 H), 2,81 (m, 1 H), 1,35 (d, J=7 Hz, 3 H).
MS forC,iH,4lNO+H: 304,
beregnet: 304.
Eksempel 12: (R,S) 7-Allyloksy-8-jod-l-meryl-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin
l^- frifluoracetyl- 7- allyloksy- 8-} od- l- metyl- 2, 3
En oppløsning av N-trifluoracetyl-7-hydroksy-8-jod-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-ltf-3-benzazepin (30 mg, 0,075 mmol) i diklormetan (2 ml) ble behandlet med allylbromid (18 mg, 0,15 mmol), DBU (23 mg, 0,15 mmol) og omrørt i 2 timer ved 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med EtOAc (10 ml), vasket med 5 % vandig HC1 (5 ml), brine (5 ml), tørket Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (15 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 23 mg av en klar olje.
MS forCi6Hi7F3IN02+H: 440,
beregnet: 440.
7- AUytoksy- 8- jod- l- metyl- 2, 3, 4, S- tetrdhydro- lH- 3- benzazepin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-7-allyloksy-8-jod-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin (23 mg, 0,058 mmol) i metanol (2 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (2 ml), og omrørt over natten ved 20 *C. Produktblandingen ble fortynnet med vann (5 ml), ekstrahert to ganger med EtOAc (5 ml), hvoretter de kombinerte, organiske fasene ble vasket med brine (5 ml), tørket Na2S04 og konsentrert og man oppnådde 18 mg av et hvitt faststoff.
MS forC14H18INO+H: 344,
beregnet: 344.
Eksempel 13: (R,S) 3,5-Dimetyl-6,7,8,9-tetrahydro-5if-l-oksa-7-aza-cykloheptainden
N- trifluoracetyl- 3, S- dimetyl- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- SH- l- oksa- 7- aza- cykloheptainden
En oppløsning av N-trifluoracetyl-7-allyloksy-8-jod-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydor-l//-3-benzazepin (158 mg, 0,360 mmol) i dimetylformamid (4 ml) ble behandlet med KO Ac (106 mg, 1,08 mmol), n-Bu+NBr (116 mg, 0,360 mmol), PPh3 (13 mg, 0,036 mmol), Pd(OAc)2 (4 mg, 0,018 mmol) og omrørt over natten ved 100 °C. Produktblandingen ble filtrert, vann (10 ml) tilsatt og deretter ekstrahert to ganger med EtOAc (10 ml). De kombinerte, organiske fasene ble vasket med brine (10 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (5 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 15 mg av en klar olje.
MS for C16H,6F3N02+H: 312,
beregnet: 312.
3, 5- Dimetyl- 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5H- l - aksa- 7- aza- cykloheptainden En oppløsning av N-trifluoracetyl-3,5-dimetyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-l-oksa-7-aza-cykloheptainden (15 mg, 0,048 mmol) i metanol (2 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (2 ml), og omrørt over natten ved 20 "C. Produktblandingen ble fortynnet med vann (5 ml), ekstrahert to ganger med EtOAc (5 ml), hvoretter de kombinerte, organiske fasene ble vasket med brine (5 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert og man oppnådde 10 mg av et hvitt faststoff.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,25 (s,l H), 7,12 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 3,12 (m, 1 H), 2,97 (m, 4 H), 2,85 (m, 1 H), 2,64 (bm, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 1,34 (d, J=8 Hz, 3 H). MSforCuHnNO+H: 216,
beregnet: 216.
Eksempel 14: (R,S) 7-AIIyloksy-8-klor-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin
N- Trifluoracetyl- 8- klor- 7- hydroksy- 1 - metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-klor-7-metoksy-l-metyl-2,3A5-tetrahyd^o-l//-3^ benzazepin (48 mg, 0,15 mmol) i diklormetan (2 ml) ble behandlet med BBr3 (0,30 ml av en 1,0M oppløsning i CH2CI2,0,30 mmol) og omrørt over natten ved 20 *C. Overskytende BBr3 ble kvensjet med vann og den resulterende blanding fortynnet med eter (20 ml), vasket med Na2C03 (10 ml) og brine (10 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (15 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 24 mg av et hvitt faststoff.
MS forCi3H13ClF3N02+H: 308,
beregnet: 308.
N- Trifluoracetyl- 7- allyloksy- 8- klor- l- metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- bemazepm
En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-klor-7-hydK>ksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin (24 mg, 0,078 mmol) i diklormetan (2 ml) ble behandlet med allylbromid (18 mg, 0,15 mmol), DBU (23 mg, 0,15 mmol) og omrørt i 2 timer ved 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med EtOAc (10 ml), vasket med 5 % vandig HC1 (5 ml), brine (5 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (15 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 23 mg av et hvitt faststoff.
MS for Ci6H17ClF3N02+H: 348,
beregnet: 348.
7- Allyloksy- 8- klor- 1- metyl- 2, 3, 4, S- tetrahydro- lH- 3- benzazepin En oppløsning av N-trifluoracetyl-7-allyloksy-8-klor-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin (23 mg, 0,066 mmol) i metanol (2 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (2 ml), og omrørt over natten ved 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med vann (5 ml), ekstrahert to ganger med EtOAc (5 ml), hvoretter de kombinerte, organiske fasene ble vasket med brine (5 ml), tørket Na2S04 og konsentrert og man oppnådde 19 mg av et hvitt faststoff.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,12 (s, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,03 (m, 1 H), 5,43 (d, J-17 Hz, 1 H), 5,24 (d, J=10 Hz, 1 H), 4,57 (d, J=5 Hz, 2 H), 3,1-2,9 (m, 5 H), 2,81 (m, 1 H), 2,63 (m, 1 H), 1,30 (d, J=7 Hz, 3 H).
Eksempel 15: (R,S) 7-Metoksy-l-metyl-8-(2-tienyl)-23,4,5-tetrahydro-ltf-3-benzazepin
N- Trifluoracetyl- 7- metoksy- l- metyl- 8-( 2- tienyl)- 2, 3, 4t5- tetrah^ En oppløsning av N-trifluormetylacetyl-8-brom 3H-3-benzazepin (51 mg, 0,14 mmol) i 1,4-dioksan (2 ml) ble behandlet med tiofen-2-borsyre (36 mg, 0,28 mmol), K2C03 (58 mg, 0,42 mmol), vann (0,1 ml), Pd(PPh3)4 (16 mg, 0,014 mmol) og omrørt over natten ved 100 °C. Produktblandingen ble fortynnet med EtOAc, filtrert, absorbert på silika og renset ved flashkromatografi (10 % EtOAc i heksan, silika) noe som ga 28 mg av et gult faststoff.
MS forCi8HisF3N02S+H: 370,
beregnet: 370.
7- Metoksy- l- metyl- 8-( 2- tienyl)- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin En oppløsning av N-trifluoracetyl-7-metoksy-l-metyl-8-(2-itenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin (28 mg, 0,076 mmol) i metanol (2 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (2 ml), og omrørt 0,5 timer ved 50 <*>C. Produktblandingen ble fortynnet med vann (5 ml), ekstrahert to ganger med EtOAc (5 ml), hvoretter de kombinerte, organiske fasene ble vasket med brine (5 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert og man oppnådde 18 mg av en gul olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,45 (d, J=4 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,27 (d, J=6 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J=4,6 Hz, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,1-2,9 (m, 6 H), 2,80 (m, 1 H), 2,22 (bs, 1 H), 1,38 (d, J=7 Hz, 3 H).
MS forC,6Hi9NOS+H: 274,
beregnet: 274.
Eksempel 16: (R,S) 8-Cyano-7-metoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lff-3-benzazepin
N- Triflwracetyl- 8- cyano- 7- metoksy- l- m
En oppløsning av N-trilfuoracet<y>l-8-brom-7-metoksy-l-met<y>l-2,3,4,5-tetrah<y>dro-l<i>/-3-benzazepin (18 mg, 0,05 mmol) i dimetylformamid (1 ml) ble behandlet med CuCN (20 mg, 0,24 mmol) og blandingen ble behandlet med mikrobølger ved 200 "C i 0,5 timer. Produktblandingen ble fortynnet med vann (5 ml), ekstrahert to ganger med EtOAc (5 ml), hvoretter de kombinerte, organiske fasene ble vasket med brine (5 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (35 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 10 mg av en klar olje.
MS for CUH15F3N2O2+H: 313,
beregnet: 313.
8- Cyano- 7- metoksy- l - metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin En oppløsning av N-trifluoracetyl-S-cyano-T-metoksy-l-nietyl^jSAS-tetrahydro-1//-3-benzazepin (10 mg, 0,032 mmol) i metanol (2 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (2 ml), og omrørt 1 time ved 50 °C. Produktblandingen ble fortynnet med vann (5 ml), ekstrahert to ganger med EtOAc (5 ml), hvoretter de kombinerte, organiske fasene ble vasket med brine (5 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert og man oppnådde 6,0 mg av et hvitt faststoff.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,33 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,18-2,97 (m, 5 H), 2,80 (m, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 1,33 (d, J=8 Hz, 3 H).
MSforCi3H16N20+H:217,
beregnet: 217.
Eksempel 17: (R,S) 8-brom-l-cyklopropyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lif-3-benzazepin
N- Trifluoracetyl- 1- cyklopropyl- 7- metoksy- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
En oppløsning av dietylsink (1 ml, 1 M i heksaner) i diklormetan (1 ml) ble ved 0 °C behandlet med trifluoreddiksyre i diklormetan (0,5 ml) og blandingen omrørt i 15 min. Dijodmetan (0,280 g, 1,0 mmol) i diklormetan (0,5 ml) ble så tilsatt og omrørt i 15 minutter. N-Trifluoracetyl-7-metoksy-l-metylen-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin (0,075 g, 0,26 mmol) i diklormetan (1 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 30 minutter ved 0 °C og så i 2 timer ved 20 °C. Produktblandingen ble kvensjet med vandig mettet NH4CI (5 ml), ekstrahert to ganger med CH2CI2 (20 ml), vasket med mettet vandig NaHC03 (10 ml), vasket med H20 (10 ml) og konsentrert. Flashkromatografi (7 % EtOAc i heksaner, silika) resulterte i 0,050 g av et hvitt faststoff.
MS forCi5Hi6F3N02+H: 300,
beregnet: 300.
N- Trifluoracetyl- 8- brom- l - cyklopropyl- 7- metoksy- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin En oppløsning av N-trilfuoracetyl-l-cyklopropyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin (0,025 g, 0,08 mmol) i acetonitril (1 ml) ble behandlet med N-bromsuksinimid (0,032 g, 0,18 mmol) og omrørt i 2 timer ved 50 °C. Produktblandingen ble konsentrert og så renset ved flashkromatografi (10 % EtOAc i heksaner, silika) og man oppnådd 0,014 g av et hvitt faststoff.
MS forCi5Hi5BrF3N02+H: 378,
beregnet: 378.
8- brom- 1 - cyklopropyl- 7- metok$ y- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-brom-l-cyklopropyl-7-metoksy-2,34,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin (0,014 g, 0,037 mmol) i metanol (1 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (1 ml), og omrørt i 2 timer ved 50 °C. Produktblandingen ble fortynnet med brine (10 ml), ekstrahert to ganger med EtOAc (10 ml), tørket MgS04, og konsentrert og man oppnådde 0,008 g av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,26 (s, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,02 (m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 2,67 (s, 2 H), 0,91 (m, 2 H), 0,85 (m, 2 H).
MS forCi3Hi6BrNO+H: 282,
beregnet: 282.
Eksempel 18: (R,S) 8-brom-l-hydroksymetyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin
N- TnJluoracetyl- l- hydrohymetyl- 7- metoksy- 2J, 4J- tetrahydro- lH- 3- ben2azepin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-7-metoksy-l-metylen-2,3,4,5-tetrahydro- IH- 3-benzazepin (0,100 g, 0,35 mmol) i tetrahydrofuran (1 ml) ble behandlet med BH3-THF kompleks (0,36 ml, 1 M i THF), og omrørt i 30 min. ved 20 <*>C. Vann (0,5 ml), mettet vandig NaHC03 (0,5 ml) og 30 % H202 (0,2 ml) ble tilsatt sekvensielt og reaksjonsblandingen omrørt i 30 min. ved 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med EtOAc (10 ml), vasket med brine (10 ml) og konsentrert. Flashkromatografi (33 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 0,035 g av en klar olje.
MS forC,4Hi6F3N03+H: 304,
beregnet: 304.
N- Trifluoracetyl- 8- brom- l- hydrohymetyl- 7- metoksy- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3-benzazepin
En oppløsning av N-1xifluormetylacetyl-l-hydroksymetyI-7-metoksy-2f3,4,5-tetrah lff-3-benzazepin (0,035 g, 0,12 mmol) i acetonitril (1 ml) ble behandlet med N-bromsuksinimid (0,025 g, 0,14 mmol) og omrørt i 30 min. ved 20 °C. Produktblandingen ble konsentrert og så renset ved flashkromatografi (33 % EtOAc i heksan, silika) og man oppnådde 0,019 g av en klar olje.
MS for CuH,sBrF3N03+H: 382,
beregnet: 382.
8- brom- 1 - hydroksymetyl- 7- metoksy- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-brom-l-hydroksymetyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1 J/-3-benzazepin (0,009 g, 0,024 mmol) i metanol (1 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (1 ml) og omrørt i 1 time ved 50 °C. Produktblandingen ble fortynnet med brine (5 ml), ekstrahert to ganger med EtOAc (5 ml), tørket over MgS04 og konsentrert og man oppnådde 0,006 g av en klar olje .
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,28 (s, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 3,84 (m, 2 H), 3,0-2,8 (m, 7
H).
MS for Ci2Hi6BrN02+H: 286,
beregnet: 286.
Eksempel 19: (R,S) 8-Brom-l-etyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin
N- Krotyl, N- trifluoracetyl- 2- jod- 5- metoksyfenetylamin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-2-jod-5-metoksyfenetylamin (6,68 g, 17,9 mmol) i toluen (100 ml) ble behandlet med K2C03 (3,22 g, 23,3 mmol), KOH (3,01 g, 53,7 mmol), n-Bu4NBr (0,580 g, 1,80 mmol) og krotylbromid (3,15 g, 23,3 mmol). Blandingen ble omrørt ved 75 °C i 16 timer, avkjølt til 20 °C, fortynnet med Et20 (500 ml), vasket med 10 % vandig HC1 (500 ml) og konsentrert. Flashkromatografi (10 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 5,22 g av en klar olje.
MS forC,5Hi7F3IN02+H: 428,
beregnet: 428.
N- Trifluoracetyl- 1- etylen- 7- metoksy- 2i 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
En oppløsning av N-krotyl, N-trifluoracetyl-2-jod-5-metoksyfenetylamin (5,20 g, 12,2 mmol) i dimetylformamid (80 ml) ble behandlet med KO Ac (3,59 g, 36,6 mmol), n-BmNBr (3,93 g, 12,2 mmol), PPh3 (0,320g, 1,22 mmol), Pd(OAc)2 (0,137 g, 0,61 mmol) og omrørt over natten ved 90 °C. Produktblandingen ble avkjølt til 20 °C, fortynnet med vann (200 ml), ekstrahert to ganger med eter (500 ml), hvoretter de kombinerte organiske faser ble vasket to ganger med brine (200 ml) og konsentrert. Flashkromatografi (10 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 2,29 g av en klar olje, bestående av en blanding av olefmiske isomerer.
MS for C15Ht6F3N02+H: 300,
beregnet: 300.
N- Trifluoracetyl- 1 - etyl- 7- metoksy- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH - 3- benzazepin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-l-etylen-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin (2,29 g, 7,65 mmol) i metanol (100 ml) ble behandlet med 10 % Pd/C (4,0 g, 0,77 mmol)) og omrørt over natten under en hydrogenatmosfære. Produktblandingen ble filtrert gjennom en pute av celitt og silika, og oppløsningsmidlet fjernet og man oppnådde 2,14 g av en klar olje.
MS forCi5Hi8F3N02+H: 302,
beregnet: 302.
N- Trifluoracetyl- 8- brom- l - etyl- 7- metoksy- 2, 3, 4, S- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
En oppløsning av N-trifluorlacetyl-l-etyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1//-3-benzazepin (0,710 g, 2,36 mmol) i acetonitril (20 ml) ble behandlet med N-bromsuksinimid (0,504 g, 2,83 mmol) og omrørt over natten ved 20 °C. Produktblandingen ble konsentrert, fortynnet med EtOAc (100 ml), vasket med vann (50 ml) og brine (50 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (10 % EtOAc i heksaner, silika) resulterte i 0,561 g av en klar olje.
MS forCi5Hi7BrF3N02+H: 380,
beregnet: 380.
8- Brom- l - etyl- 7- metoksy- 2, 3, 4, S- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-brom-l-etyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin (0,561 g, 1,48 mmol) i metanol (30 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (30 ml) og omrørt over natten ved 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med brine (100 ml), ekstrahert to ganger med EtOAc (200 ml), tørket over MgS04, og konsentrert og man oppnådde 0,412 g av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,24 (s, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,02 (m, 3 H), 2,91 (s, 1 H), 2,85-2,76 (m, 3 H), 2,63 (m, 1 H), 1,78 (m, 1 H), 1,72 (m, 1 H), 0,94 (dd, J=8, 8 Hz, 3 H).
MS for C|3H|8BrNO+H: 284,
beregnet: 284.
Eksempel 20: (R,S) 8-Klor-l-eryl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrataydro-l//-3-benzazepin
N- Trifluoracetyl- 8- klor- l - etyl- 7- metoksy- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
En oppløsning av N-trifluorlacetyl-l-etyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-li/-3-benzazepin (0,600 g, 1,99 mmol) i acetonitril (20 ml) ble behandlet med N-klorsuksinimid (0,057 g, 0,32 mmol) og omrørt over natten ved 60 °C. Produktblandingen ble konsentrert, fortynnet med EtOAc (100 ml), vasket med vann (50 ml) og brine (50 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (10 % EtOAc i heksaner, silika) resulterte i 0,421 g av en klar olje.
MS for CisHnCIFaNOj+H: 336,
beregnet: 336.
8- Klor- l - etyl- 7- metoksy- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-klor-l-etyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin (0,421 g, 1,25 mmol) i metanol (30 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (30 ml) og omrørt over natten ved 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med brine (100 ml), ekstrahert to ganger med EtOAc (200 ml), tørket over MgS04 og konsentrert og man oppnådde 0,241 g av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,05 (s, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,03 (m, 3 H), 2,91 (s, 1 H), 2,86-2,76 (m, 3 H), 2,64 (m, 1 H), 1,81 (m, 1 H), 1,72 (m, 1 H), 0,93 (dd, J=8, 8 Hz, 3 H).
MS for C)3H,8clNO+H: 240,
beregnet: 240.
Eksempel 21: (R,S) 8-Brom-l-isopropyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l.ff-3-benzazepin
N-( 3- metylbut- 2- enyl), N- trifluoracetyl- 2- jod- S- metoksyfenetylamin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-2-jod-5-metoksyfenetylamin (0,700 g, 1,88 mmol) i toluen (25 ml) ble behandlet med K2C03 (0,340 g, 2,4 mmol), KOH (0,210 g, 3,76 mmol), n-BmNBr (0,060 g, 0,19 mmol) og 4-brom-2-metyl-2-buten (0,364 g, 2,44 mmol). Blandingen ble omrørt ved 80 *C i 3 timer, avkjølt til 20 °C, fortynnet med eter (100 ml), vasket med 10 % HC1 (50 ml) og konsentrert. Flashkromatografi (10 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 0,272 g av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13, blanding av rotamerer) d 7,65 (m, 1 H), 6,75 (m, 1 H), 6,54 (m, 1 H), 5,20 (m, ,4 H), 5,0 (m, ,6 H), 4,10 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 3,76 (d, 2H), 3,50 (m, 2 H), 3,02 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), l,66(m, 3H).
N- Trifluoracetyl- l- isopropylene- 7- metoksy- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
En oppløsning av N-(3-metylbut-2-enyl), N-trifluoracetyl-2-jod-5-metoksyfenetylamin (,0272 g, 0,62 mmol) i dimetylformamid (12 ml) ble behandlet med KOAc (0,183 g, 1,86 mmol), n-Bu4NBr (0,200 g, 0,62 mmol), PPh3 (0,016g, 0,062 mmol), Pd(OAc)2 (0,183 g, 1,86 mmol) og omrørt over natten ved 90 <*>C. Produktblandingen ble avkjølt til 20 °C, fortynnet med vann (50 ml), ekstrahert to ganger med eter (50 ml), hvoretter de kombinerte, organiske fasene ble vasket med brine (50 ml), og konsentrert. Flashkromatografi (10 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 0,096 g av en klar olje. MS forCi6H,8F3N02+H: 314,
beregnet: 314.
N- Trifluoracetyl- 1 - isopropyl- 7- metoksy- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH - 3- benzazepin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-l-isopropylen-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lJ<y->3-benzazepin (0,096 g, 0,31 mmol) i etanol (2 ml) ble behandlet med 10 % Pd/C (0,033 g, 0,31 mmol)) og omrørt over natten under en hydrogenatmosfære. Produktblandingen ble filtrert gjennom en pute av celitt og silika, og oppløsningsmidlet fjernet og man oppnådde 0,091 g av en klar olje.
MS forCi6H2oF3N02+H: 316,
beregnet: 316.
N- Trifluoracetyl- 8- brom- l- isopropyl- 7- metoksy- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin En oppløsning av N-trifluorlacetyl-l-isopropyl-7-metoksy-2,3,4,5tetrahydro-1//-3-benzazepin (0,091 g, 0,29 mmol) i acetonitril (3 ml) ble behandlet med N-bromsuksinimid (0,057 g, 0,32 mmol), og omrørt over natten ved 20 °C. Etter fjerning av oppløsningsmidlet resulterte flashkromatografi (10 % EtOAc i heksaner, silika) i 0,056 g av en klar olje.
MS for Ci6H,9BrF3N02+H: 394,
beregnet: 394.
8- Brom- l- isopropyl- 7- metoksy- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-brom-l-isopropyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin (0,013 g, 0,03 mmol) metanol (0,5 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (0,5 ml), og omrørt over natten ved 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med brine (5 ml), ekstrahert to ganger med EtOAc (5 ml), tørket MgS04, og konsentrert og man oppnådde 0,10 g av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,08 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,2-3,10 (m, 3 H), 2,7-2,5 (m, 3 H), 2,3-2,1 (m, 2 H), 0,96 (d, 3 H), 0,63 (d, 3 H).
MS for C]4H2oBrNO+H: 298,
beregnet: 298.
Eksempel 22: (R,S) 8-Brom-7-hydroksy-l-isopropyl-2,3,4£-tetrataydro-l/f-3-benzazepin
N- Triflitoracetyl- 8- brom- 7- hydroksy- l- isopropyl- 2J, 4J- tetrahydro- lH- 3- benza En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-brom-l-isopropyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lJf-3-benzazepin (0,041 g, 0,10 mmol) i diklormetan (1 ml) ble behandlet med BBr3 (0,32 ml, 1,0 M oppløsning i CH2CI2) og omrørt over natten ved 20 °C. Overskytende BBr3 ble kvensjet med vann og den resulterende blanding fortynnet med eter (50 ml), vasket to ganger med mettet vandig Na2C03 (20 ml) og konsentrert. Flashkromatografi (20 % EtOAc i heksaner, silika) resulterte i 0,037 g av en klar olje.
MS for Ci5Hi7BrF3N02+H: 380,
beregnet: 380.
8- Brom- 7- kydrok$ y- l- isopropyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-brom-7-hydroksy-l-isopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (0,018 g, 0,047 mmol) i metanol (1 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (1 ml), og omrørt i 3 timer ved 50 °C. Produktblandingen ble brakt til pH 7-8 med 10 % vandig HC1, ekstrahert tre ganger med EtOAc (50 ml), tørket over MgS04 og konsentrert og man oppnådde 0,013 g av et hvitt faststoff.
1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7,10 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 3,30 (m, 1H), 3,2-3,0 (m, 2 H), 2,78 (m, 1H), 2,7-2,5 (m, 2H), 2,3-2,1 (m, 2 H), 1,05 (d, 3 H), 0,73 (d, 3 H).
MS forCi3H|8BrNO+H: 284,
beregnet: 284.
Eksempel 23: (R,S) 7-AllyIoksy-8-brom-l-iso<p>ro<p>yl-2v3,4,5-tetrah<y>dro-l//-3-benzazepin
N- Tnfltwracetyl- 7- all<y>loks<y>- 8- brom- l- isopro<p>yl- 2, 3, 4, 5- tetrah<y>dro-lH^ En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-brom-7-hydroksy-l-isopropyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin (0,017 g, 0,045 mmol) i diklormetan (1 ml) ble behandlet med N,<M->tert-butyl-N, N, N\ N\ N", N*'-heksametylfosforimiditriamid (0,016 g, 0,068 mmol), allylbromid (0,011 g, 0,09 mmol) og omrørt i 3 timer ved 20 "C. Produktblandingen ble fortynnet med 10 % vandig HC1, ekstrahert to ganger med diklormetan (20 ml), og konsentrert. Flashkromatografi (10 % EtOAc i heksaner, silika) resulterte i 0,011 g av en klar olje.
MS for Ci8H2iBrF3N02+H: 420,
beregnet: 420.
7- Allyloksy- 8- brom- l- isopropyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin En oppløsning av N-trifluoracetyl-7-allyloksy-8-brom-l-isopropyI-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin (0,011 g, 0,026 mmol) i metanol (0,5 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (0,5 ml), og omrørt i 3 timer ved 50 °C. Produktblandingen ble fortynnet med brine (5 ml), ekstrahert to ganger med EtOAc (5 ml), tørket MgS04 og konsentrert og man oppnådde 0,010 g av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,09 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 5,94 (m, 1 H), 5,32 (dd, 1 H), 5,12 (dd, 1H), 4,46 (d, 2H), 3,19 (m, 1 H), 3,05 (m, 2 H), 2,66 (m, 1 H), 2,5 (bm, 2 H), 2,3-2,1 (m, 2 H), 0,95 (d, 3 H), 0,63 (d, 3 H). MS for C16H22BrNO+H: 324, beregnet: 324.
Eksempel 24:8-Brom-7-metoksy-l,4-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-li/-3-benzazepin
N- Trifluoracetyl- 1-( 3- metoksyfenyl)- 2- propylamin
En oppløsning av l-(3-metoksyfenyl)-2-propylamin (3,59 g, 21,7 mmol) i diklormetan (75 ml) at 0 °C, ble behandlet med pyridin (2,1 ml, 28,2 mmol), trifluoreddiksyreanhydrid (5,9 g, 28,2 mmol), og deretter omrørt i 3 timer under oppvarming til 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med EtOAc (300 ml), vasket sekvensielt med 10 % vandig HC1 (100 ml), vann (100 ml), brine (100 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (20 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 4,29 g av et gult faststoff. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,17 (dd, J=8, 8 Hz, 1 H), 6,76 (m, 3 H), 4,19 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 2,78 (m, 2 H), 1,21 (d, J=7 Hz, 2 H).
N- Trifluoracetyl- l-( 2- jod- 5- metoksyfenyl)- 2- propylamin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-l-(3-metoksyfenyl)-2-propylamin (4,29 g, 15,7 mmol) i metanol (100 ml) ble avkjølt til -78 °C og behandlet med CaC03 (3,17 g, 31,4 mmol), fulgt av en oppløsning av ICI (6,37 g, 39,3 mmol) i metanol (50 ml). Blandingen ble tillatt oppvarmet til 20 °C under omrøring over natten. Produktblandingen ble filtrert, konsentrert, oppløst i EtOAc (200 ml), vasket to ganger med 5 % vandig natriumbisulfat (100 ml), en gang med brine (100 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert og man oppnådde 6,72 g av et hvitt, fast pulver.
MS for Ci2H,3F3IN02+H: 388,
beregnet: 388.
N- Allyl, N- trifluoracetyl- l-( 2- jod- 5- metoksyfenyl)- 2- propylamin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-l-(2-jod-5-metoksyfenyl)-2-propylamin (6,09 g, 15,7 mmol) i toluen (450 ml) ble behandlet med K2C03 (2,82 g, 20,4 mmol), KOH (2,45 g, 47,1 mmol), n-BiuNBr (0,506 g, 1,57 mmol) og allylbromid (2,47 g, 20,4 mmol), og omrørt over natten ved 80 °C. Produktblandingen ble surgjort med 10 % vandig HC1, separert, den vandige fase ekstrahert med eter (500 ml), hvoretter de kombinerte, organiske fasene ble vasket med brine (200 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert og man oppnådde 4,45 g av en brun olje.
N- Trifluoracetyl- 7- metoksy- 4- metyl- l- metylen- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- ben
En oppløsning av N-allyl, N-trifluoracetyl-l-(2-jod-5-metoksyfenyl)-2-propylamin (4,45 g, 10,8 mmol) i dimetylformamid (120 ml) ble behandlet med KOAc (3,17 g, 32,3 mmol), n-BotNBr (3,47 g, 10,8 mmol), PPh3 (0,283 g, 1,08 mmol), Pd(OAc)2 (0,242 g, 1,08 mmol) og omrørt over natten ved 80 °C. Produktblandingen ble avkjølt til 20 °C, filtrert og fortynnet med vann (200 ml), ekstrahert med eter (3 x 200 ml), hvoretter de kombinerte organiske faser vasket med vann (100 ml), brine (100 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (10 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 1,39 gav en gul olje.
N- Trifluoracetyl- 1, 4- dimetyl- 7- metoksy- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-7-metoksy-4-metyl-l-metylen-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (1,39 g, 4,64 mmol) i etanol (40 ml) ble behandlet med 10 % Pd/C (0,49 g, 0,46 mmol) og omrørt over natten under en hydrogenatmosfære. Produktblandingen ble filtrert gjennom en pute av celitt og silika og deretter konsentrert. Flashkromatografi (20 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 0,77 g av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13, blanding av rotamerer) d 7,06 (m, 1 H), 6,71 (m, 1 H), 6,63 (m, 1 H), 4,38 (bm, 1 H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (m, 1 H), 3,25 (m, 1 H), 3,18 (bm, 2 H), 2,72 (m, 1 H), 1,34 (m, 3 H) 1,22 (m, 3 H).
N- Trifluoracetyl- 8- brom- 1, 4- dimetyl- 7- metoksy- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin En oppløsning av N-trifluoracetyl-l,4-dimetyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (0,452 g, 1,50 mmol) i acetonitril (20 ml) ble behandlet med N-bromsuksinimid (0,294 g, 1,65 mmol) og omrørt over natten ved 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med EtOAc (100 ml), vasket med natriumbisulfat (50 ml) og brine (50 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (20 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, blanding av rotamerer) d 7,32 (s, 1 H), 6,62 (m, 1 H), 4,37 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,81 (m, 1 H), 3,28-3,10 (m, 3 H), 2,73 (m, 1 H), 1,31 (m, 3 H), 1,25 (m, 3 H).
8- Brom- l, 4- dimetyl- 7- metoksy- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-brom-l,4-dimetyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (21 mg, 0,055 mmol) i metanol (2 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (2 ml), og omrørt over natten ved 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med vann (5 ml), ekstrahert to ganger med EtOAc (10 ml), hvoretter de kombinerte, organiske fasene ble vasket med brine (10 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert og man oppnådde 11 mg av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,29 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,02 (m, 2 H), 2,89 (dd, J=9,14 Hz, 1 H), 2,80 (m, 1 H), 2,67 (d, J=14 Hz, 1 H), 2,53 (dd, J=10,13,1 H) 1,30 (d, J=7 Hz, 3 H), 1,19 (d, J=6 Hz, 3 H).
MS for Cl3Ht8BrNO+H: 284,
beregnet: 284,
Eksempel 25: 7-AHyloksy-8-brom-l,4-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/T-3-benzazepin
N- Trifltioracetyl- 8- brom- l, 4- dimetyl- 7- hydroksy- 2, 3, 4, 5- tetrafy En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-brom-l,4-d^metyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (0,383 g, 1,01 mmol) i diklormetan (30 ml) ble behandlet med BBr3 (2,35 ml av en 1,0M oppløsning i CH2O2,2,35 mmol) og omrørt over natten under oppvarming til 20 °C. Overskytende BBr3 er kvensjet med vann og den resulterende blanding ble fortynnet med eter (100 ml), vasket med mettet vandig Na2C03 (50 ml) og brine (50 ml), tørket Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (15 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 0,302 g av et hvitt faststoff.
1H NMR (400 MHz, CDC13, blanding av rotamerer) d 7,22 (m, 1 H), 6,77 (m, 1 H), 5,34 (s, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,24 (m, 1 H), 3,13 (m, 2 H), 2,69 (m, 1 H), 1,31 (m, 3 H), 1,22 (m, 3 H).
N- Trifluoracetyl- 7- allyloksy- 8- brom- l, 4- dimetyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin En oppløsning av N-1rifluoracetyl-8-brom-l,4-dimetyl-7-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (0,030 g, 0,082 mmol) i diklormetan (2 ml) ble behandlet med allyibromid (0,030 g, 0,246 mmol), DBU (0,037 g, 0,246 mmol) og omrørt i 2 timer ved 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med EtOAc (10 ml), vasket med 5 % vandig HC1 (2 ml), brine (5 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (15 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 0,028 g av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13, blanding av rotamerer) d 7,32 (s, 1 H), 6,62 (m, 1 H), 6,02 (m, 1 H), 5,45 (d, J=17 Hz, 1 H), 5,30 (d, J=l 1 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 4,36 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,23 (m, 1 H), 3,11 (m, 1 H), 2,81 (d, J=10 Hz, 1 H), 2,70 (m, 1 H), 1,34 (m, 3 H), 1,21 (m, 3 H).
7- Allyloksy- 8- brom- lJ- dimetyl- 2, B, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin En oppløsning av N-trifluoracetyl-7-dlyloksy-8-brom-l,4-dimetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin (0,028 g, 0,069 mmol) i metanol (2 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (2 ml) og omrørt i 3 timer ved 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med vann (10 ml), ekstrahert to ganger med EtOAc (10 ml), hvoretter de kombinerte, organiske fasene ble vasket med brine (10 ml), tørket Na2S04 og konsentrert og man oppnådde 0,020 g av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CDClj) d 7,30 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 6,06 (m, 1 H), 5,47 (d, J=17 Hz, 1 H), 5,30 (d, J=l 1 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 3,03 (m, 2 H), 2,90 (dd, J=9,14 Hz, 1 H), 2,80 (m, 1 H), 2,65 (d, J=14 Hz, 1 H), 2,55 (dd, J=10,14 Hz, 1 H), 1,77 (bs, 1 H), 1,30 (d, J=7 Hz, 3 H), 1,20 (d, J=6 Hz, 3 H).
Eksempel 26: (R,S) 8-Klor-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-li7-3-benzazepin
N- Triflttoracetyl- 4- klorfenetylamin
En oppløsning av 4-klorfenetylamin (1,0 g, 6,4 mmol) i diklormetan (20 ml) ble avkjølt til 0 °C, behandlet med pyridin (1,0 ml, 12,8 mmol), trifluoreddiksyreanhydrid (1,6 g, 7,7 mmol) og deretter omrørt i 1 time under oppvarming til 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med EtOAc (100 ml), vasket sekvensielt med 10 % vandig HC1 (50 ml), vann (50 ml), brine (50 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert og man oppnådde 1,6 g av et hvitt faststoff.
N- TriJluoracetyl- 2- jod- 4- klorfenetylamin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-4-klorfenetylamin (1,6 g, 6,4 mmol) i diklormetan (20 ml) ble behandlet med bis(pyridin)jodonium(I)tetrafluorborat (2,6 g, 7,0 mmol), CF3SO3H (2,1 g, 14,1 mmol) og omrørt over natten ved 20 °C. Produktblandingen ble konsentrert, oppløst i EtOAc (100 ml), vasket to ganger med 5 % vandig natriumbisulfat (50 ml), to ganger med mettet vandig NaHC03, (50 ml) en gang med brine (50 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert og man oppnådde 0,94 g av en klar olje.
MS forCioHsClF3INO+H: 378,
beregnet: 378.
N- Allylt N- trifluoracetyl- 2- jod- 4- klorfenetylamin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-2-jod-4-klorfenetylamin (0,94 g, 2,4 mmol) i toluen (25 ml) ble behandlet med K2C03 (0,43 g, 3,12 mmol), KOH (0,40 g, 7,2 mmol), n-BoiNBr (0,077 g, 0,24 mmol) og allylbromid (0,43 g, 3,6 mmol) sekvensielt behandlet. Blandingen ble omrørt ved 80 °C i 3,5 timer, avkjølt til 20 °C og surgjort med 10 % vandig HC1. Fasene ble separert og den vandige fase ekstrahert med eter (100 ml), hvoretter de kombinerte, organiske fasene ble vasket med brine (50 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert og man oppnådde 0,76 g av en klar olje.
MS forCi3Hi2ClF3INO+H: 418, beregnet: 418.
N- Trifluoracetyl- 8- klor- l - metylen- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
En oppløsning av N-allyl, N-trifluoracetyI-2-jod-4-klorfenetylamin (0,76 g, 1,8 mmol) i dimetylformamid (20 ml) ble behandlet med KOAc (0,53 g, 5,4 mmol), n-BotNBr (0,58 g, 1,8 mmol), PPh3 (0,047 g, 0,18 mmol), Pd(OAc)2 (0,041 g, 0,18 mmol) og omrørt over natten ved 105 °C. Produktblandingen ble avkjølt til 20 °C, filtrert og fortynnet med vann (100 ml), ekstrahert med eter (3 x 100 ml), hvoretter de kombinerte organiske faser vasket med vann (100 ml), brine (100 ml), tørket Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (10 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 0,228 g av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,29 (s, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 5,38 (m, 2 H), 5,40 (d, J=16 Hz, 2 H), 3,80 (m, 2 H), 3,00 (m, 2 H).
MS forC!3HnClF3NO+H: 290,
beregnet: 290.
N- Trijluoracetyl- 8- klor- l- metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-klor-l-metylen-2,3,4,5-trihydro-l//-3-benzazepin (0,16 g, 0,55 mmol) i metanol (10 ml) ble behandlet med 10 % Pd/C (0,02 g) og omrørt 30 minutter under en hydrogenatmosfære. Produktblandingen ble filtrert, konsentrert og renset ved flashkromatografi (5 % EtOAc i heksan, silika) resulterende i 0,057 g av et hvitt faststoff.
MS for C)3Hi3ClF3NO+H: 292,
beregnet: 292.
8- Klor- l- metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-klor-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin (65 mg, 0,22 mmol) i metanol (2 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (2 ml), og omrørt i 3,5 timer ved 60 °C. Produktblandingen ble konsentrert, ekstrahert 3 ganger med CH2O2 (5 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert og man oppnådde 35 mg av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CDCb) d 7,11 (s, 1 H), 7,05 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,98 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,1-2,9 (m, 6 H), 2,71 (m, 1 H), 2,68 (bs, 1 H), 1,32 (d, J=8 Hz, 3 H). MSforCnHI4ClN+H: 196,
beregnet: 196.
Eksempel 27: (R,S) 7-(2-Metyl-2Jy-pyrazol-3-yl)-l-metyl-2^,4,5-tetrahydro-lJff-3-benzazepin
N- Trifluoracetyl - 7- hydroksy- l- metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-7-metoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1//-3-benzazepin (0,506 g, 1,76 mmol) i diklormetan (20 ml) ble behandlet med BBr3 (4,1 ml av en 1,0M oppløsning i CH2CI2,4,1 mmol) og omrørt over natten under oppvarming til 20 °C. Overskytende BBr3 ble kvensjet med vann og den resulterende blanding ble fortynnet med eter (200 ml), vasket med Na2C03 (100 ml) og brine (100 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (15 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 0,460 g av et hvitt fast skum.
MS forCi3Hl4F3N02+H: 274,
beregnet: 274.
N- Trifluoracetyl- 7- hydroksy- l- metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin, O- trifluormetansulfonat
En oppløsning av N-trifluoracetyl-7-hy(iroksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin (460 mg, 1,76 mmol) i diklormetan (15 ml) ble behandlet med pyridin (417 mg, 5,27 mmol), trifluormetansulfonsyreanhydrid (991 mg, 3,52 mmol) og omrørt 1,5 timer ved 20 °C. Produktblandingen ble fortynnet med diklormetan (100 ml), vasket med vann (50 ml), 5 % vandig HC1 (50 ml), mettet vandig NaHC03 (50 ml), brine (50 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (15 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 658 mg av en klar olje.
MS for CuHt3F6N04S+H: 406,
beregnet: 406.
N- Triflwracetyl- 7-( 2- Metyl- 2H- pyrazol- 3- yl)- l- metyl- 2, 3J benzazepin
Til en oppløsning av N-trifluoracetyl-7-hydroksy-l-metyl-2,3,4,5 -tetrahydro- lff-3-benzazepin, O-trifluormetansulfonat (100 mg, 0,25 mmol) i dimetylformamid (2 ml) ble behandlet med (2-metyl-2Ær-pyrazol-3-yl)-tri-«-butyltin (138 mg, 0,37 mmol), LiCl (21 mg, 0,50 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (35 mg, 0,05 mmol) og omrørt ved 100 °C i 4 timer. Produktblandingen ble fortynnet med EtOAc (20 ml), vasket to ganger med vann (10 ml), en gang med brine (10 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (30 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 80 mg av en klar olje.
MS forC|7Hi<g>F3N30+H: 338,
beregnet: 338.
7-( 2- Metyl- 2H- pyrazol- 3- yl)- l- metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin En oppløsning av N-trifluoracetyl-7-(2-Metyl-2//-pyrazol-3-yl)-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lff-3-benzazepin (48 mg, 0,14 mmol) i metanol (2 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (2 ml), og oppløsningen omrørt over natten ved 20 °C. Produktblandingen ble konsentrert, ekstrahert 3 ganger med CH2C12 (5 ml), tørket over Na2S04 og oppløsningsmidlet ble fordampet. Flashkromatografi (0-15 % MeOH i CH2C12, silika) resulterte i 30 mg av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,48 (s, 1 H), 7,21 (m, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,3-2,9 (m, 9 H), 2,79 (dd, J=7,14 Hz, 1 H), 1,40 (d, J=8 Hz, 3 H).
MS for Ci5Ht9N3<+>H: 242,
beregnet: 242.
Eksempel 28: (R,S) 7-(4-Brom-2-metyl-2#-pyrazol-3-yl)-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin
N- Trifluoracetyl- 7-( 4- brom- 2- Metyl- 2H- pyrazol- 3- yl)- l- metyl- 2, 3, 4, 5- tetrah benzazepin
Til en oppløsning av N-trifluoracetyl-7-(2-Metyl-2//-pyrazol-3-yl)-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lft-3-benzazepin (30 mg, 0,082 mmol) i diklormetan (1 ml) ble behandlet med N-bromsuksinimid (15,3 mg, 0,086 mmol) og omrørt over natten ved 20 °C. Produktblandingen ble absorbert på silika og renset ved flashkromatografi (2-5 % MeOH i CH2CI2, silika) resulterende i 37 mg av et hvitt krystallinsk faststoff.
MS forCnHnBrFaNjO+H: 416,
beregnet: 416.
7- ( 4- Brom - 2- m etyl- 2H- pyrazol- 3- yl) - 1 - metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin En oppløsning av N-trifluoracetyl-7-(4-brom-2-Metyl-2//-pyrazol-3-yl)-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-berizazepin (37 mg, 0,089 mmol) i metanol (2 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (2 ml), og omrørt over natten ved 20 °C. Produktblandingen ble konsentrert, ekstrahert 3 ganger med CH2CI2 (5 ml), tørket over Na2S04 og oppløsningsmidlet ble fordampet. Flashkromatografi (0-15 % MeOH i CH2CI2, silika) resulterte i 28 mg av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,50 (s, 1 H), 7,25 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,17 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 8 H), 2,80 (dd, J=7,13 Hz, 1 H), 2,48 (bs, 1 H), 1,40 (d, J=8 Hz, 3 H).
MS for Ci5Ht8BrN3+H: 320,
beregnet: 320.
Eksempel 29: (R,S) 7-(3-Klorfenyl)-l-metyl-23,4,5-tetrah<y>dro-l/f-3-benzazepin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-7-hydroksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lJ<l>/-3-benzazepin, O-trifluormetansulfonat (50 mg, 0,123 mmol) i 1,4-dioksan (1,5 ml) ble behandlet med 2-klorfenylborsyre (39 mg, 0,243 mmol), CsF (56 mg, 0,37 mmol), vann (50 mg, 2,78 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0,025 mmol) og omrørt over natten ved 75 °C. Produktblandingen ble fortynnet med EtOAc (20 ml), vasket med vann (10 ml), brine (10 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (10-20 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 45 mg av en klar olje.
MS forC,9Hi7ClF3NO+H: 368,
beregnet: 368.
Produktet (27 mg, 0,073 mmol) ble oppløst i metanol (2 ml) behandlet med 15 % vandig NaOH (2 ml), og omrørt over natten ved 20 "C. Produktblandingen ble konsentrert, ekstrahert 3 ganger med CH2CI2 (5 ml), tørket Na2S04 og oppløsningsmidlet ble fordampet for å gi 18 mg av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,54 (s, 1 H), 7,42 (d, J=6 Hz, 1 H), 7,35-7,21 (m, 5 H), 3,14 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 8 H), 2,80 (bm, 2 H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3 H).
MS forCi7Hi8ClN3+H: 272,
beregnet: 272,
Eksempel 30: (R,S) 7-(2-Klorfenyl)-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/ir-3-benzazepin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-7-hydxoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-ljf/-3-benzazepin, O-trifluormetansulfonat (50 mg, 0,123 mmol) i 1,4-dioksan (1,5 ml) ble behandlet med 2-klorfenylborsyre (39 mg, 0,243 mmol), CsF (56 mg, 0,37 mmol), vann (50 mg, 2,78 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0,025 mmol) og omrørt over natten ved 75 °C. Produktblandingen ble fortynnet med EtOAc (20 ml), vasket med vann (10 ml), brine (10 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (10-20 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 36 mg av en klar olje.
MS forCi9Hi7ClF3NO+H: 368,
beregnet: 368.
Produktet (27 mg, 0,073 mmol) ble oppløst i metanol (2 ml) behandlet med 15 % vandig NaOH (2 ml), og omrørt over natten ved 20 °C. Produktblandingen ble konsentrert, ekstrahert 3 ganger med CH2CI2 (5 ml), tørket over Na2S04 og oppløsningsmidlet ble fordampet for å gi 24 mg av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,44 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,35-7,22 (m, 5 H), 7,15 (s, 1 H), 3,14 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 8 H), 2,80 (dd, J=13, Hz, 1 H), 2,51 (bs, 1 H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3 H).
MS forCi7Hi8ClN3+H: 272,
beregnet: 272.
Eksempel 31: (R,S) 8-Klor-l-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin
N- Trifluoracetyl- 8- klor- l - oxo-, 3, 4, 5- trihydro- lH- 3- benzazepin
En oppløsning av Ntrifluoracetyl-S-klor-l-metylen-S^.S-trihydro-l/f-S-benzazepin (0,23 g, 0,80 mmol) i 1:1 metanol/diklormetan (45 ml) ble avkjølt til -78 °C, behandlet med ozon inntil oppløsningen ble blå (ca. 20 minutter), hvoretter PPh3 (0,21 g, 0,80 mmol) ble tilsatt og den resulterende oppløsning omrørt i 90 minutter under oppvarming til 20 °C. Produktblandingen ble konsentrert og renset ved flashkromatografi (30 % EtOAc i heksan, silika), noe som ga 0,215 g av et hvitt faststoff.
MS forC12H9ClF3N02+H: 292,
beregnet: 292.
8- Klor- l- hydroksy- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1H- 3- benzazepin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-klor-l-oxo-3,4,5-trihydro-lH-3-benzazepin
(50 mg, 0,17 mmol) i metanol (2 ml) ble behandlet med NaBKt og den resulterende blanding ble omrørt 16 timer ved 20 °C. Det hvite, faste produkt ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket og man oppnådde 30 mg av et hvitt faststoff.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,39 (s, 1 H), 7,12 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,06 (d, J=8 Hz, 1 H), 4,74 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,1-2,7 (m, 6 H).
MS fbrC10H)2ClNO+H: 198,
beregnet: 198.
Eksempel 32: (R,S) 8-Brom-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lÆ-3-benzazepin
Ved å benytte den samme generelle prosedyre som i eksempel 26 ble (R,S) 8-brom-1-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l#-3-benzazepin oppnådd fra 4-bromfenetylamin som en fargeløs olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,27 (s, 1 H), 7,22 (d, J=8 Hz, 1 H), 6,94 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,1-2,85 (m, 6 H), 2,72 (m, 1 H), 2,25 (bs, 1 H), 1,33 (d, J=7 Hz, 3 H).
MS forCnHi4BrN+H: 240,
beregnet: 240.
Eksempel 33: (R,S) 8-Fluor-l-metyl-2,3>4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin
Ved å benytte den samme generelle prosedyre som i eksempel 26 ble (R,S) 8-fluor-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin oppnådd fira 4-fluorfenetylamin som en fargeløs olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,00 (dd, J=8,10 Hz, 1 H), 6,86 (d, J=10 Hz, 1 H), 6,76 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,08-2,56 (m, 7 H), 1,85 (bs, 1 H), 1,31 (d, J=7 Hz, 3 H). MS for C11H14FN+H: 180,
beregnet: 180.
Eksempel 34: (R,S) 7-Fluor-l-metyl-2*3,4,5-tetrahydro-l.ff-3-benzazepin
Ved å benytte den samme generelle prosedyre som i eksempel 26 ble (R,S) 7-fluor-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lJf/-3-benzazepin oppnådd fra 3-fluorfenetylamin som en fargeløs olje. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,09 (dd, J=6,8 Hz, 1 H), 6,85-6,78 (m, 2 H), 3,10-2,89 (m, 6 H), 2,71 (dd, J=7,13 Hz, 1 H), 1,91 (bs, 1 H), 1,33 (d, 1=1 Hz, 3 H). MSforCnHi4FN+H: 180, beregnet: 180.
Eksempel 35: (R,S) 7-Klor-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydrø-l.ff-3-benzazepin
Ved å benytte den samme generelle prosedyre som i eksempel 26 ble (R,S) 7-klor-l-metyl-2,3,4,5-tefrahydro-l//-3-benzazepin oppnådd fira 3-klorfenetylamin som en fargeløs olje. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,10 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,06 (m, 2 H), 3,1-2,9 (m, 6 H), 2,70 (dd, J= 13,7 Hz, 1 H), 1,89 (bs, 1 H), 1,31 (d, J=7 Hz, 3 H), MS for CuHmCIN+H: 196, beregnet: 196.
Eksempel 36: (R,S) 7,8-Diklor-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lJff-3-benzazepin
Ved å benytte den samme generelle prosedyre som i eksempel 26 ble (R,S) 7,8-diklor-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin oppnådd fra 3,4-diklorfenetylamin som en fargeløs olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,20 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 3,05-2,86 (m, 6 H), 2,71 (dd, J=7,13 Hz, 1 H), 1,83 (bs, 1 H), 1,33 (d, J=7 Hz, 3 H).
MS for CHnCUN+H: 230,
beregnet: 230.
Eksempel 37: (R,S) N-Metyl-8-klor-l-metyl-2,3,4,S-tetrahydro-lifr-3-benzazepin
Ved å benytte den samme generelle prosedyre som i eksempel 9 ble (R,S) N-metyl-8-klor-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin oppnådd fra (R,S) 8-klor-l-metyl-2,3 ,4,5-tetrahydro-1//-3-benzazepin som en fargeløs olje.
MSforC12H16ClN+H:210,
beregnet: 210.
Eksempel 38: (R*S) l-Metyl-7-trinuormetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin
Ved å benytte den samme generelle prosedyre som i eksempel 26 ble (R,S) l-metyl-7-trifluormetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin oppnådd fra 3-trifluormetoksy-fenetylamin som en fargeløs olje.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7,39 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 3,46 (m, 2 H), 3,38 (d, J=13 Hz, 1 H), 3,29 (m, 1 H), 3,16 (m, 2 H), 3,05 (dd, J=13,9 Hz, 1 H), 1,50 (d, J=8 Hz,3H).
MS for Ci2Hl4F3NO+H: 246,
beregnet: 246.
Eksempel 39: (R,S) 8-Jod-l-metyl-7-trifluormetoksy-2^,4,5-tetrahydro-li/-3-henzazenin
Ved å benytte den samme generelle prosedyre som i eksempel 3 ble (R,S) 8-jod-1-metyl-7-trifluoirnetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin oppnådd fraN-trifluoracetyl-1 -metyl-7-trilfuormetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-li/-3-benzazepin som en fargeløs olje.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,79 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 3,46-3,40 (m, 3 H), 3,28-3,12 (m, 3 H), 3,07 (dd, J=13,9 Hz, 1 H), 1,47 (d, J=7 Hz, 3 H).
MS for C12H,4F3INO+H: 372,
beregnet: 372.
Eksempel 40: (R,S) N-Propyl-8-jod-7-metoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lir-3-benzazepin
Ved å benytte den samme generelle prosedyre som i eksempel 10 ble (R,S) N-Propyl-8-jod-7-metoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin oppnådd fra (R,S) 8-jod-7-metoksy-l-metyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin som en fargeløs olje. MS forC,5H22INO+H: 360,
beregnet: 360.
Eksempel 41: (R,S) l-Etyl-8-jod-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin
Ved å benytte den samme generelle prosedyre som i eksempel 19 ble (R,S) l-etyl-8-jod-7-metoksy-2,3,4,5-tefrahydro-l#-3-benzazepin oppnådd fra N-trifluorfacetyl-l-etyl-7-metoksy-2,3,4,5-tefrahydro-l//-3-benzazepin som en fargeløs olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,47 (s, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,20-2,97 (m, 4 H), 2,93-2,75 (m, 3 H), 2,64 (m, 1 H), 1,78 (m, 2 H), 0,95 (dd, J=8,8 Hz, 3 H).
MS forCi3Hi8INO+H: 332,
beregnet: 332.
Eksempel 42: (R,S) 7-(3-Metoksyfenyl)-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-li/-3-benzazepin
Ved å benytte den samme generelle prosedyre som i eksempel 29 ble (R,S) 7-(3-Metoksyfenyl)-l-metyl-2,3,4,5-teti^ydro-lJF^3-benzazepin oppnådd fraN-trifluoracetyl-7-hydroksy-l-mety^^ O-trifluormetansulfonat som en fargeløs olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,37 (dd, J=7,7 Hz, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 7,21 (d, J=7 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=7 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 6,86 (d, >8 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,2-2,9 (m, 6 H), 2,80 (m, 1 H), 2,64 (bs, 1 H), 1,38 (d, J=7 Hz, 3 H).
MS for CigH2|NO+H: 268,
beregnet: 268.
Eksempel 43: (R3) 7-(2,6-difluorfeny])-l-nieryl-23,4^-tetrahydro-l//-3-benzazepin
Ved å benytte den samme generelle prosedyre som i eksempel 29 ble (R,S) 7-(2,6-difluorfenyl)-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin oppnådd fra N-trifluoracetyl-7-hydroksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-li/-3-benzazepin, O-trifluormetansulfonat som en fargeløs olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,35-7,10 (m, 5 H), 6,95 (dd, J=7, 8 Hz, 1 H), 3,2-2,9 (m, 6 H), 2,79 (dd, J=8,13 Hz, 1 H), 2,70 (bs, 1 H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3 H).
MS for C,7H,7F2N+H: 274,
beregnet: 274.
Eksempel 44: (R,S) 7-(2-fluorfenyl)-8-klor-l-metyl-2>3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin
Ved å benytte den samme generelle prosedyre som i eksempel 29 ble (R,S) 7-(2-fluorfenyl)-8-klor-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-IJ<i:>/-3-benzazepin oppnådd fraN-trifluoiaretyl-8-klor-7-hy<rfoksy-l-^ fargeløs olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,35-7,23 (m, 3 H), 7,19-7,09 (m, 2 H), 7,03 (s, 1 H), 3,15-2,85 (m, 7 H), 2,76 (dd, J=8,13 Hz, 1 H), 1,36 (d, J=8 Hz, 3 H).
MS forC,7Hi7ClFN+H: 290,
beregnet: 290,
Eksempel 45: (R,S) 7-(2-Trinuormetylfenyl)-l-raetyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin
Ved å benytte den samme generelle prosedyre som i eksempel 29 ble (R,S) 7-(2-trifluonnetylfenyl)-l-metyl-2,3,4)5-tetrahydro-l/?-3-benzazepin oppnådd fra N-trifluoracetyl-7-hydroksy-l -metyl-2,3,4,5-ten^ihydro-li/-3-benzazepin, O-trifluormetansulfonat som en fargeløs olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,71 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J=7,8 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,31 (d, J=7 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 5 H), 2,76 (dd, J=8,13 Hz, 1 H), 2,37 (bs, 1 H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3 H).
MS forCigHisFaN+H: 306,
beregnet: 306.
Eksempel 46: (R,S) 7-(3-Trifluormetylfenyl)-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/r-3-benzazepin
Ved å benytte den samme generelle prosedyre som i eksempel 29 ble (R,S) 7-(3-trifluoimetylfenyl)-l-metyl-2,3,4,5-tet^ oppnådd fra N-trifluoracetyl-7-hydroksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahy(m3-li/-3-benzazepin, O-trifluormetansulfonat som en fargeløs olje.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,80 (s, 1 H), 7,73 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,57-7,48 (m, 2 H), 7,38 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,24 (d, J=7 Hz, 1 H), 3,16 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 6 H), 2,79 (dd, J=8,13 Hz, 1 H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3 H).
MSforCgHjgFsN+H: 306,
beregnet: 306.
Eksempel 47: (R,S) 7-(4-TriiluormetylfenyI)-l-met>'l-2,3,4,5-tetrahydro-lJr7-3-benzazepin
Ved å benytte den samme generelle prosedyre som i eksempel 29 ble (R,S) 7-(4-trifluonnetylfenyl)-l-metyl-2,3,4,5^ oppnådd fra N-trifluoracetyl^-hydroksy-l-metyl^SAS-tettahydro-l/f-S-benzazepin, 0-trifluormetansulfonat som en fargeløs olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,65 (s, 4 H), 7,38 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,24 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 5 H), 2,80 (dd, J=8,13 Hz, 1 H), 2,48 (bs, 1 H), l,38(d,J=8Hz,3H).
MS for CigH,gF3N+H: 306,
beregnet: 306.
Eksempel 48: (R,S) 8-(2-Klorfenyl)-l-metyI-2,3,4,5-tetrahydro-llf-3-benzazepin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-brom-l-metyl-23,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin (84 mg, 0,229 mmol) i dimetylformamid (2,5 ml) ble behandlet med 2-klorfenylborsyre (43 mg, 0,275 mmol), CsF (52 mg, 0,34 mmol), vann (70 mg, 3,9 mmol), Pd(PPh3)4 (27 mg, 0,023 mmol) og omrørt over natten ved 75 °C. Produktblandingen ble fortynnet med EtOAc (20 ml), vasket med vann (10 ml), brine (10 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (10-20 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 36 mg av en klar olje.
MS for C19Ht7ClF3NO+H: 368,
beregnet: 368.
Produktet (39 mg, 0,106 mmol) ble oppløst i metanol (2 ml) behandlet med 15 % vandig NaOH (2 ml), og omrørt over natten ved 20 <*>C. Produktblandingen ble konsentrert, ekstrahert 3 ganger med CH2G2 (5 ml), tørket over Na2S04 og oppløsningsmidlet ble fordampet for å gi 18 mg av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,44 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,35-7,17 (m, 5 H), 7,12 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,14 (m, 1 H), 3,1-2,9 (m, 5 H), 2,79 (dd, J=7,13 Hz, 1 H), 2,36 (bs, 1 H), 1,36 (d, J=7 Hz, 3 H).
MS forCi7H18ClN3+H: 272,
beregnet: 272.
Eksempel 49: (R,S) 7-Metoksy-l-mety 1-8-trifluormetyl-2,3,4,5-tetrahydro-li/-3-benzazepin
En oppløsning av N-trifluormetylacetyl-8-jod-7-metoksy-l-metyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin (135 mg, 0,327 mmol) i dimetylformamid (3 ml) og toluen (0,5 ml) ble behandlet med natriumtrifluoracetat (133 mg, 0,981 mmol), kobber (I) jodid (124 mg, 0,654 mmol) og toluen ble destillert av for å fjerne gjenværende vann. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 155 <*>C i 3,5 timer, fortynnet med EtOAc, filtrert, absorbert på silika og renset ved flashkromatografi (10 % EtOAc i heksan, silika) resulterende i 26 mg av en fargeløs olje.
MS forCi5Hi5F6N02+H: 356,
beregnet: 356.
Mellomproduktet (26 mg, 0,073 mmol) i metanol (2 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (2 ml), og omrørt 0,5 timer ved 50 °C. Produktblandingen ble fortynnet med vann (5 ml), ekstrahert to ganger med EtOAc (5 ml), hvoretter de kombinerte, organiske fasene ble vasket med brine (5 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert og man oppnådde 14 mg av en fargeløs olje.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,32 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,1-2,9 (bm, 6 H), 2,75 (bm, 1 H), 2,23 (bs, 1 H), 1,36 (d, J=8 Hz, 3 H).
MS for Ci3Ht6F3NO+H: 260,
beregnet: 260.
Eksempel 50: (R,S) 7-Metoksy-l-metyl-8-pentafluoretyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin
En oppløsning av N-trifluormetylacetyl-8-jod-7-metoksy-l-metyl-l,2,4,5-tetrah 3H-3-benzazepin (100 mg, 0,242 mmol) i dimetylformamid (3 ml) og toluen (1 ml) ble behandlet med natriumpentafluorpropionat (64 mg, 0,344 mmol), kobber (I) jodid (92 mg, 0,484 mmol) og toluen ble destillert av for å fjerne gjenværende vann. Reaksjonsblandingen ble omført ved 160 °C i 3,5 timer, fortynnet med EtOAc, filtrert, absorbert på silika og renset ved flashkromatografi (10 % EtOAc i heksan, silika) resulterende i 22 mg av en fargeløs olje.
MS for C^isFgNOj+H: 406,
beregnet: 406.
Mellomproduktet (22 mg, 0,054 mmol) i metanol (2 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (2 ml), og omrørt 0,5 timer ved 50 <*>C. Produktblandingen ble fortynnet med vann (5 ml), ekstrahert to ganger med EtOAc (5 ml), hvoretter de kombinerte, organiske fasene ble vasket med brine (5 ml), tørket over Na2SO* og konsentrert og man oppnådde 14 mg av en fargeløs olje.
1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,25 (s, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,1-2,9 (bm, 6 H), 2,76 (bm, 1 H), 2,37 (bs, 1 H), 1,35 (d, J=8 Hz, 3 H).
MS for CuHteFjNO+H: 310,
beregnet: 310.
Eksempel 51: (R,S) 8-Trifluormetyl-l-metyl-2,3,4)5-tetrahydro-lfr<r->3-benzazepin
Ved å benytte den samme generelle prosedyre som i eksempel 26 ble (R,S) 8-trifluormetyl-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lÆ-3-benzazepin oppnådd fra 4-trifluormetylfenetylamin som en fargeløs olje.
1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7,55 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,43 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,55-3,50 (m, 1H) 3,43-3,23 (m, 7 H), 3,13 (dd, J=16,7 Hz, 1H), 3,0-2,91 (m, 2H), l,36(d,J=7Hz,3H).
MS forCi2H]4F3N+H: 230.19,
beregnet: 230,4
Eksempel 52: (R,S) 8-bron»-l-metoksymetyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l.ff-3-benzazeDin
En oppløsning av 8-brom-l-hydroksymetyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin (0,075 g, 0,26 mmol) i diklormetan (2 ml) ble behandlet med BOC20 (0,062 g, 0,29 mmol), og omrørt over natten ved 20 °C. Produktet bie absorbert på silika og renset ved flashkromatografi (33 % EtOAc i heksan, silika) resulterende i 0,034 g av en klar olje.
MS forCi7H24BrN04+H: 386,
beregnet: 386.
Det BOC-beskyttede mellomprodukt ble oppløst i dimetylformamid (1 ml), behandlet med et overskudd av NAH og et overskudd av jodmetan, sekvensielt, og så omrørt i 1 time ved 20 °C. Reaksjonsblandingen ble kvensjet med vann (5 ml), ekstrahert to ganger med EtOAc (5 ml), hvoretter de kombinerte, organiske fasene ble vasket med brine (5 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert og man oppnådde 0,019 g av en klar olje.
MS for C,8H26BrN04+H: 400,
beregnet: 400.
Den N-BOC beskyttende metyleter ble så behandlet med 4M HC1 i dioksan (1 ml) og omrørt i 2 timer ved 20 °C. Fordamping resulterte i 0,009 g av det ønskede produktet som en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,30 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 3,87 (s, 3H), 3,65 (s, 3H) 3,5-3,1 (m, 9 H).
MS for Ci3H18BrN02+H: 300,
beregnet: 300.
Eksempel 53: (R,S) 8-Klor-l-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-lJ¥-3-benzazepin
N- Krotyl, N- trifluoracetyl- 2- jod- 4- klorfenetylam in
En oppløsning av N-trifluoracetyl-2-jod-4-klorfenetylamin (6,2 g, 15,8 mmol) i dimetylformamid (350 ml) ble sekvensielt behandlet med K2CO3 (15,8 g, 114 mmol) og krotylbromid (6,0 g, 44 mmol) hvoretter blandingen ble omrørt ved 60 °C i 16 timer og så avkjølt til 20 °C. Blandingen ble fortynnet med EtOAc (350 ml), vasket med vann (3 x 300 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (5-15 % EtOAc i heksan) resulterte i 2,5 g av en klar olje.
MS for Ci4H14ClF3INO+H: 432,
beregnet: 432.
N- Trifitioracetyl- 8- kU>r- l- etyl- 2, 3, 4, S- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
En oppløsning av N-krotyl, N-trifluoracetyl-2-jod-4-klorfenetylamin (2,5 g, 5,8 mmol) i dimetylformamid (250 ml) ble behandlet med KOAc (1,07 g, 10,9 mmol), n-Bn2Et2NBr (1,33 g, 5,84 mmol), Pd(OAc)2 (0,063 g, 0,28 mmol) og omrørt over natten ved 77 °C. Produktblandingen ble avkjølt til 20 °C, filtrert og fortynnet med vann (100 ml), ekstrahert med EtOAc (3 x 100 ml), hvoretter de kombinerte organiske faser vasket med vann (100 ml), brine (100 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Flashkromatografi (2-20 % EtOAc i heksan, silika) resulterte i 0,339 g av en klar olje. Produktet som ble antatt å være en blanding av dobbelt-bundne isomerer, ble oppløst i metanol (50 ml) behandlet med Et3N (0,2 ml), 10 % Pd/C (0,10 g) og omrørt 16 timer under et hydrogentrykk på 100 psi. Produktblandingen ble filtrert, konsentrert og renset ved flashkromatografi (5 % EtOAc i heksan, silika) resulterende i 0,20 g av et hvitt faststoff. MS for C14H15CIF3NO+H: 306,
beregnet: 306.
8- Klor- l - etyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-klor-l-etyl-2,3,4,5-tetrahyd^-l/T-3-benzazepin (63 mg, 0,207 mmol) i metanol (2 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (2 ml), og omrørt i 3,5 timer ved 60 °C. Produktblandingen ble konsentrert, ekstrahert 3 ganger med CH2C12 (5 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert og man oppnådde 35 mg av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d*) d 7,2 (m, 3 H), 3,3-3,0 (m, 7 H), 1,9-1,6 (m, 2 H), 0,91 (t, J=7 Hz, 3 H).
MS forC,2Hi6ClN+H: 210,
beregnet: 210.
Eksempel 54: (R,S) 8-Klor-7-fluor-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/<y->3-benzazepin
N- Trifluoracetyl- 8- klor- 7- lfuor- l- metyl- 2, 3A, 5- tetraty
En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-klor-l-metyl-2,3,4,5-te^^
(2,5 g, 8,5 mmol) i 1,2-dikloretan (15 ml) ble behandlet med Selectfluor (3,9 g, 11 mmol), trifluormetansulfonsyre (8 ml, 90 mmol) og det hele omrørt i 60 timer ved 75 °C. Produktblandingen ble helt i vann (200 ml), ekstrahert med EtOAc (200 ml), hvoretter den organiske fase ble vasket med mettet vandig NaHC03 (2 x 100 ml), brine (100 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert. Det urene produktet ble renset ved flashkromatografi (6 % EtOAc i heksan, silika) resulterende i 1,6 g av et hvitt faststoff. MS for C3H12CIF4NO+H: 310,
beregnet: 310.
8- Khr- 7- fluor- l- metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH~ 3- benzazepin
En oppløsning av N-trifluoracetyl-8-klor-7-fluor-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-li/-3-benzazepin (160 mg, 0,22 mmol) i metanol (3 ml) ble behandlet med 15 % vandig NaOH (2 ml), og omrørt i 3,5 timer ved 25 °C. Produktblandingen ble konsentrert, ekstrahert 3 ganger med CH2CI2 (5 ml), tørket over Na2S04 og konsentrert og man oppnådde 93 mg av en klar olje.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,11 (m, 1 H), 6,85 (m, 1 H), 3,05-2,95 (m, 3 H), 2,95-2,80 (m, 3H), 2,68 (m, 1 H), 2,38 (bm, 1 H), 1,31 (m, 3 H).
MS forCnH,3ClFN+H: 214, beregnet: 214.
Eksempel 55 Separering av enantiomerer for valgte forbindelser ifølge oppfinnelsen
De følgende forbindelser ble separert til de respektive enantiomerer ved bruk av et Varian ProStar HPLC system med en 20 mm x 250 mm Chiralcel OD kiralkolonne og elueringen ble foretatt med 0,2 % dietylamin i forskjellige konsentrasjoner av isopropanol (JPA) i heksaner, se tabell 1 under. I enkelte tilfeller ble separeringene gjennomført på trifluoracetamid-beskyttede aminmellomprodukter.
Eksempel 56
Intracellulær IP3 akkumuleringsanalyse
HEK293 celler ble transfektert inn i 15cm sterile skåler med eller uten (kontroll) 16 ug human 5-HT2C reseptor cDNA ved bruk av 25 ul lipofectamin. Cellene ble så inkubert i 3-4 timer ved 37°C/5 %CC>2 og deretter transfeksjonsmedia fjernet og erstattet med 100 ul DMEM. Celler ble så brakt på plate på 100 cm sterile skåler. Den neste dag ble cellene brakt på plate i 96 branners PDL mikrotiterplater ved en densitet på 55K/0,2ml. Seks timer senere ble media byttet med [<3>H]inositol (0,25 u Ci/brønn) i inositolfri DMEM og platene ble inkubert ved 37°C/5 %C02 over natten. Den neste dag ble cellene spirert og 200 ul DMEM inneholdende testforbindelse, 10 uM pargylin og lOmM LiCl ble satt til de riktige brønner. Platene ble så inkubert ved 37°C/5 %C02 i 3 timer fulgt av aspirering og ved tilsetning av frisk, iskald stopp-oppløsning (IM KOH, 19mM Na-borat, 3,8 mM EDTA) til hver brønn. Platene ble holdt på is i 5-10 min. og brønnene ble nøytralisert ved tilsetning av 200 ul frisk, iskald nøytraliseringsoppløsning (7,5 % HC1). Platene ble så frosset inntil ytterligere prosessering. Lysatet ble så overført til 1,5 ml Eppendorf rør og 1 ml klorform/metanol (1:2) ble tilsatt pr. rør. Oppløsningen ble vorteksert i 15 sekunder og den øvre fase brakt på en Biorad AG1-X8™ anion byttekolonne (100-200 mesh). Først ble harpiksen vasket med vann ved 1:1.25 vekt/volum og 0,9 ml av den øvre fase fylt på kolonnen. Kolonnen ble vasket med 10 ml 5 mM myo-inositol og 10 ml 5 mM Na-borat/60mM Na-format. Inositol tris-fosfater ble eluert til scintillasjonsbeholdere inneholdende 10 ml scintillasjonscocktail med 2 ml 0,1 M maursyre/ 1 M ammomumformat Kolonnene ble regenerert ved vasking med 10 ml 0,1 M maursyre/3M ammomumformat og skyllet to ganger med dd H2O og oppbevart ved 4°C i vann.
De biologiske aktiviteter i IP akkumuleringsanalysen for flere, representative forbindelser er vist i Tabell 2 under:
Hovedandelen av de andre forbindelser i eksemplene ble testet mint en gang og de viste aktiviteter ved IP akkumuleringsanalysen i området mellom --1,4 nM og ~5 DM.
Eksempel 57
Inhibering av næringsinntaket i fastede rotter
Sprague-Dawley hannrotter med kroppsvekt 250-350 g ble holdt borte fra mat over natten før testing. Før en næringsfjeming ble dyrene veid og separert i behandlingsgrupper for å balanser grupper i henhold til kroppsvekt. På testdagen ble dyrene anbrakt i individuelle bur (uten leie) kl. 9:00 med fri tilgang til vann. 10:00 ble dyrene injisert med testforbindelsen (p.o., i.p., eller s.c.) og så gitt en på forhånd veid mengde næring i en skål enten 60 min. (p.o.) eller 30 min. (i.p. og s.c.) etter medikamentadministrering. Næringsforbruket over forskjellige tidspunkter ble så bestemt ved å veie næringsskålen etter 1,2,4, og 6 timer fra presentasjonen. Deretter ble næringsforbruket målt ved 2,3, 5, og 7 timer etter injeksjon i p.o. studier, og ved 1,5,2,5,4,5, og 6,5 timer etter injeksjonen i i.p. og s.c. studier.
Figurene 1A-G illustrerer effektene av syv forskjellige forbindelser på næringsinntaket i fastede rotter. Alle forbindelser inhiberte næringsinntaket på dose-avhengig måte. Denne effekt var konsistent mest utpreget den første timen etter næringspresentasjonen. Enkelte forbindelser (Figurene 1 A, 1C, og 1E) opprettholdt en inhibitorisk effekt på næringsinntaket i forhold til bærerbehandlet kontroller ved 6 timer etter næringspresentasjonen. Forbindelser ble også vist å være effektive via alle administreirngsveier inkludert p.o.

Claims (67)

1. Forbindelse, karakterisert ved Formel (I): der: Ri er H eller Ci-galkyl; R2 er Cgalkyl, -CH2-0-Ci.8alkyl, -C(=0)-0-Ci.8alkyl, -C(=0)-NH-Ct.8alkyl, -OH eller CH2-OH; R2aerH; eller R2 og R2a danner sammen -CH2-CH2-; Ra er halogen, perhaloalkyl, eller en 5-leddet heteroarylring med opptil to heteroatomer valgt blant 0,N og S; R4 er H, halogen, perhaloalkyl, -CN, -OR5, -SR5, -NHR5, -N(R5)2, -OH, aryl eller heteroaryl, hvor nevnte aryl eventuelt kan være substituert med opptil to substituenter valgt blant Cj.galkyl, halogen, perhaloalkyl og alkoksy, og nevnte heteroaryl eventuelt kan være substituert med opptil to substituenter valgt blant halogen og Ci-galkyl; eller R3 og R4 danner sammen med atomene hvortil de er bundet en 5- eller 6-leddet heterosyklisk ring med et O-atom; hver R5 er uavhengig Ci-galkyl, C].8alkenyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroarylalkyl eller perhaloalkyl eller allyl; og Rs er H eller Ci.8alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat derav, forutsatt at: hvis Re er forskjellig fra H, da kan R» ikke være H; hvis R] og R2 er metyl, og R4 er H, da kan R3 ikke være imidazol, substituert imidazol, eller et imidazolderivat, og hvor aryl betyr en monosyklisk eller polysyklisk aromatisk gruppe med fra 3 til 14 karbonatomer; heteroaryl betyr en monosyklisk eller polysyklisk aromatisk gruppe med fra 3 til 14 karbonatomer og fra 1 til 4 heteroringatomer valgt blant O, N og S; alkoksy betyr -6-alkyl, Ci-8alkyl betyr en rettkjedet, forgrenet eller syklisk hydrokarbongruppe med fra 1 til 8 karbonatomer; Ci-aalkenyl betyr en rettkjedet, forgrenet eller syklisk hydrokarbongruppe med fra 1 til 8 karbonatomer og minst én dobbeltbinding; alkyl annet enn Ci-galkyl, betyr metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, cyklopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, cyklobutyl, cyklopropylmetyl, n-pentyl, isopentyl, tert-pentyl, cyklopentyl, cyklopentylmetyl, n-heksyl eller cykloheksyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er H.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er Ci-galkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er metyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Rier n-propyl.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved atR2erCj-galkyl.
7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at R2 ermetyl.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at R2 er etyl.
9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at R2 er isopropyl.
10. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at R2 og R2a sammen danner-CH2-CH2-.
11. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved at R3 er halogen.
12. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved at R3 er klor.
13. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved at R3 er brom.
14. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved at R3 er jod.
15. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved atR3erperhalogenalkyl.
16. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved atR3er-CF3.
17. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved at R3 er en S-leddet heteroarylring med opp til 2 heteroatomer valgt blant O, N og S.
18. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 ril 10, karakterisert ved at R3 er valgt blant tienyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl og imidazolyl.
19. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 18, karakterisert ved atP^er-ORs.
20. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 18, karakterisert ved atR4ermetoksy,etoksy,n-propoksy,isopropoksy eller allyloksy.
21. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 18, karakterisert ved at R4 er perhaloalkyl.
22. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 18, karakterisert ved atR4er-CF3.
23. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 18, karakterisert ved at R4 er en S-leddet heteroarylring med opp til 2 heteroatomer valgt blant O, N og S og opp til to substituenter valgt blant halogen og Ci-galkyl.
24. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Rier valgt blant tiofenyl, furanyl, pyrrolyl, pyrazolyl og imidazolyl, eventuelt substituert med en eller to substituenter valgt blant halogen og metyl.
25. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 18, karakterisert ved at R* er fenyl, eventuelt substituert med opptil to substituenter valgt blant Ci-salkyl, halogen og alkoksy.
26. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved at R3 og R* sammen danner-0-CH=C(CH3)-.
27. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved at R3 er halogen; og R4 er-ORs hvor R5 er Ci-salkyl.
28. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved at R3 er halogen; og R4 er metoksy.
29. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved at R3 er klor eller brom; og R4 er metoksy.
30. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved at R3 er halogen; og Ri er allyloksy.
31. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at: R2 er metyl, etyl, isopropyl, eller -CH2OH; eller R2 og R2a sammen danner -CH2-CH2-; R3 er halogen, eller en 5-leddet heteroarylring med opptil to heteroatomer valgt blant O, N og S, og opptil to substituenter valgt blant halogen og Ci-salkyl; R4 er -H, alkoksy, en 5-leddet heteroarylring med opptil to heteroatomer valgt blant O, N og S og opptil to substituenter valgt blant halogen og Ci-salkyl, eller fenyl eventuelt substituert med opptil to substituenter valgt blant Ci-salkyl, halogen, og alkoksy; eller R3 og R4 danner sammen -0-CH=C(CH3>-; og R6 er -H eller metyl.
32. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at: R2 er metyl, etyl, isopropyl, eller -CH2OH; eller R2 og R2a sammen danner -CH2-CH2-; R3 er klor, brom, eller jod; R4 er alkoksy; og Rs er -H eller metyl.
33. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at: Ri er-H; R2 er metyl; R3 er klor, brom eller tiofen; R4 er alkoksy, pyrazoly-3-yl eller fenyl, hvori nevnte pyrazol eventuelt har opp til to substituenter valgt blant halogen og Ci-galkyl, og nevnte fenyl eventuelt har en enkelt halogensubstituent;og Reer-H.
34. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant: 8-brom-7-hydroksy- l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1//-3-benzazepin; 7-allyloksy-8-brom-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin;
7- benzyloksy-8-brom-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1//-3 -benzazepin; 8-brom-7-etoksy-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 //-3-benzazepin; 8-brom-7-isopropoksy-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 //-3-benzazepin; N-propyl-8-brom-7-metoksy-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1Z/-3 -benzazepin; 7-hydroksy-8-jod-l -metyl-2,3,4,5-tetrahydro- l/f-3-benzazepin; 7-allyloksy-8-jod-l-metyl-2,3,4,54etrahydro-l//0-benzazepm; 7-allyloksy-8-klor-l -metyl-2,3,4,5-tetrahydro- l/f-3-benzazepin;
7- metoksy-l-metyl-8-(2-tienyl)-2,3,4,5-tetra^^
8- brom-l-cyklopropyl-7-metoksy-2,3A5-tetrahydro-l//-3-benzazq)iri; 8-brom-l-hydroksymetyl-7-metoksy-2,3A^ 8-brom-l-isopropyl-7-metoksy-2,3,4J5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin; S-brom^-hydroksy-l-isopropyl^^^^-tetrahydro-liY-S-benzazepiii;
7- all<y>loksy-8-brom-l-iso<p>ro<p>yl-2,3,4)5-tetrah<y>dro-l//-3-benzazepin;
8- brom-7-metoksy-l)4-dimetyl-23A5-tetrah<y>djro-l//-3-benzazepin;
7- alIyloksy-8-brom-l,4-dimetyl-2,3,4,5-tet^ S-klor-l-hyckoksy^.S^.S-tetrahydro-l/f-S-benzazepin;
8- brom-1 -metyl-2,3 A5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; 8-fluor-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//*-3-benzazepin; 7,8-diklor-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lfl<r->3-benzazepin; N-metyl-8-klor-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lif-3-benzazepin; 8-jod-l-metyl-7-rrifluormetoksy-2,3,4,5-tet^ N-propyl-8-jod-7-metoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lJf/-3-benzazepin; l-etyl-8-jod-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin;
7- (2-fluorfenyl)-8-klor-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro- l/f-3-benzazepin; 8-brom-l-metoksymetyl-7-metoksy-2,3,4,5-terrah<y>dro-l//-3-benzazepin; og farmasøytisk akseptable salter, solvater og hydrater derav.
35. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant: 8-brom-7-metoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; 8-klor-7-metoksy-1 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro- l//-3-benzazepin; 8-jod-7-metoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin; N-metyl-8-brom-7-metoksy-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; 8-brom-l-etyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lJ¥-3-benzazepin; 8-klor-l-etyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; 8-jod-l-etyl-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin; 7-metoksy-l-metyl-8-trifluonnetyl-2,3,4,5-terrahydro-li/-3-benzazepin; og 7-metoksy-1 -metyl-8-pentalfuoretyl-2,3,4,5-tetrahydro- li/-3-benzazepin; og farmasøytisk akseptable salter, solvater og hydrater derav.
36. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 35, karakterisert ved at den er en R-enantiomer.
37. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 35, karakterisert ved at den er en S-enantiomer.
38. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant følgende forbindelse og farmasøytisk akseptable salter, solvater og hydrater derav: 8-klor-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin.
39. Forbindelse ifølge krav 38, karakterisert ved at den er en R-enantiomer.
40. Forbindelse ifølge krav 38, karakterisert ved at den er en S-enantiomer.
41. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant følgende forbindelse og farmasøytisk akseptable salter, solvater og hydrater derav: 8-brom-l -metyl-2,3,4,5-tetrahydro- l/f-3-benzazepin.
42. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant følgende forbindelse og farmasøytisk akseptable salter, solvater og hydrater derav: 8-jod-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.
43. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant følgende forbindelse og farmasøytisk akseptable salter, solvater og hydrater derav: 8-trifluormetyl-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lÆ-3-benzazepin.
44. Forbindelse ifølge krav 43, karakterisert ved at den er en R-enantiomer.
45. Forbindelse ifølge krav 43, karakterisert ved at den er en S-enantiomer.
46. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant følgende forbindelse og farmasøytisk akseptable salter, solvater og hydrater derav: 8-trifluormetyl-l-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin.
47. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant følgende forbindelse og farmasøytisk akseptable salter, solvater og hydrater derav: 8-klor-1 -etyl-2,3,4,5-tetrahydro- lH-3-benzazepin.
48. Forbindelse ifølge krav 47, karakterisert ved at den er en R-enantiomer.
49. Forbindelse ifølge krav 47, karakterisert ved at den er en S-enantiomer.
50. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant følgende forbindelse og farmasøytisk akseptable salter, solvater og hydrater derav: 8-brom-l-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/f-3-benzazepin.
51. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant følgende forbindelse og farmasøytisk akseptable salter, solvater og hydrater derav: 8-j od-1 -etyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 //-3-benzazepin.
52. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant følgende forbindelse og farmasøytisk akseptable salter, solvater og hydrater derav: 7,8-diklor-l-metyl-2,3,4,5-teti^ydro-l//<:->3-benzazepin.
53. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant følgende forbindelse og farmasøytisk akseptable salter, solvater og hydrater derav: 7,8-diklor-l-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin.
54. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant følgende forbindelse og farmasøytisk akseptable salter, solvater og hydrater derav: 8-klor-7-fluor-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin.
55. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant følgende forbindelse og farmasøytisk akseptable salter, solvater og hydrater derav: 8-klor-7-fluor-l-etyl-2,3,4,5-tetrahydro-l//-3-benzazepin.
56. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 55 og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient.
57. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 55 og dens enantiomer og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient.
58. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter et racemat av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 55 og dens enantiomer og en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient.
59. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 55 for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av menneske- eller dyrelegemer ved terapi.
60. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 55 for anvendelse i en fremgangsmåte for profylakse eller behandling av fedme hos pattedyr.
61. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 55 for anvendelse i en fremgangsmåte for minskning av matinntaket til pattedyr.
62. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 55 for anvendelse i en fremgangsmåte for å indusere metthet i pattedyr.
63. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 55 for anvendelse i en fremgangsmåte for kontroll av vektøkning til pattedyr.
64. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 55 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved profylakse eller behandling av fedme hos pattedyr.
65. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 55 for fremstilling av et medikament for anvendelse i en fremgangsmåte for minskning av matinntaket til pattedyr.
66. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 55 for fremstilling av et medikament for anvendelse i en fremgangsmåte for indusering av metthet i pattedyr.
67. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 55 for fremstilling av et medikament for anvendelse i en fremgangsmåte for kontroll av vektøkning til pattedyr.
NO20044928A 2002-04-12 2004-11-11 5HT2C reseptormodulatorer, farmasoytiske preparater omfattende disse samt anvendelse derav. NO323528B1 (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37205802P 2002-04-12 2002-04-12
US40549502P 2002-08-23 2002-08-23
US43460702P 2002-12-18 2002-12-18
US10/410,991 US6953787B2 (en) 2002-04-12 2003-04-10 5HT2C receptor modulators
PCT/US2003/011076 WO2003086306A2 (en) 2002-04-12 2003-04-11 5ht2c receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20044928L NO20044928L (no) 2004-12-13
NO323528B1 true NO323528B1 (no) 2007-06-04

Family

ID=29255581

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20044928A NO323528B1 (no) 2002-04-12 2004-11-11 5HT2C reseptormodulatorer, farmasoytiske preparater omfattende disse samt anvendelse derav.

Country Status (29)

Country Link
US (11) US6953787B2 (no)
EP (4) EP2374796B1 (no)
JP (5) JP4155926B2 (no)
KR (3) KR100908166B1 (no)
CN (5) CN101486679A (no)
AT (1) ATE294781T1 (no)
AU (1) AU2003221866B2 (no)
BR (2) BR122017023795B8 (no)
CA (1) CA2481723C (no)
CR (2) CR7503A (no)
DE (1) DE60300610T2 (no)
DK (1) DK1411881T3 (no)
ES (2) ES2670568T3 (no)
GE (1) GEP20074197B (no)
HK (1) HK1064095A1 (no)
IL (1) IL164162A0 (no)
IS (1) IS2134B (no)
MX (1) MXPA04009965A (no)
MY (1) MY141476A (no)
NO (1) NO323528B1 (no)
NZ (1) NZ535381A (no)
PL (4) PL211333B1 (no)
PT (1) PT1411881E (no)
RU (1) RU2317982C2 (no)
SI (1) SI1411881T1 (no)
TW (1) TWI252105B (no)
UA (1) UA77788C2 (no)
WO (1) WO2003086306A2 (no)
ZA (1) ZA200408506B (no)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8478824B2 (en) * 2002-02-05 2013-07-02 Portauthority Technologies Inc. Apparatus and method for controlling unauthorized dissemination of electronic mail
SE0200968D0 (sv) * 2002-03-26 2002-03-26 Lars Baltzer Novel polypeptide scaffolds and use thereof
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
US7595311B2 (en) 2002-05-24 2009-09-29 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
TWI329111B (en) 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
DK1572215T3 (da) 2002-12-20 2010-01-11 Glaxo Group Ltd Benzo[D]azepin-derivater til behandling af neurologiske lidelser
SI2332921T1 (sl) * 2003-06-17 2016-06-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. 8-kloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazapin hidroklorid
AU2004253888B2 (en) * 2003-06-17 2010-11-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives useful for the treatment of 5HT2C receptor associated diseases
TW200510324A (en) * 2003-08-11 2005-03-16 Lilly Co Eli 6-(2,2,2-trifluoroethylamino)-7-chiloro-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepine as a 5-ht2c receptor agonist
WO2005042490A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
US20080009478A1 (en) * 2003-10-22 2008-01-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine Derivatives and Methods of Prophylaxis or Treatment of 5Ht2c Receptor Associated Diseases
RU2006117366A (ru) * 2003-10-23 2007-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные бензазепина в качестве ингибиторов мао-в
NZ549009A (en) 2004-02-25 2010-08-27 Lilly Co Eli 6-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[D]azepines as 5-HT2C receptor agonists
EP1792629A4 (en) 2004-08-25 2010-08-25 Takeda Pharmaceutical PREVENTIVE / REMEDY AGENTS FOR INCONTINENCE OF STRESS AND SELECETING METHOD THEREOF
WO2006028961A2 (en) * 2004-09-03 2006-03-16 Athersys, Inc. Tricyclic heteroaryl piperazines, pyrrolidines and azetidines as serotonin receptor modulators
US7528175B2 (en) * 2004-10-08 2009-05-05 Inverseon, Inc. Method of treating airway diseases with beta-adrenergic inverse agonists
WO2006044762A2 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Tetrahydro-5h-pyrimido[4,5-d]azepine derivatives useful for the treatment of diseases associated with the 5-ht2c receptor
BRPI0519013A2 (pt) * 2004-12-13 2009-11-03 Lilly Co Eli composto ou esteroisÈmeros únicos, misturas de esteroisÈmeros, sais, tautÈmeros ou pró-drogas destes farmaceuticamente aceitáveis, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2006069363A2 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (r)-8-chloro-1-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine hydrochloride
AU2012201515B2 (en) * 2004-12-23 2015-01-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulator compositions and methods of use
WO2006071740A2 (en) * 2004-12-23 2006-07-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5ht2c receptor modulator compositions and methods of use
AU2006228378A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Pfizer Products Inc. Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives
US20090203750A1 (en) * 2005-08-24 2009-08-13 Alan Kozikowski 5-HT2C Receptor Agonists as Anorectic Agents
WO2007028132A2 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 Eli Lilly And Company 6-N-LINKED HETEROCYCLE-SUBSTITUTED 2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-BENZO[d]AZEPINES AS 5-HT2C RECEPTOR AGONISTS
PL1924561T3 (pl) 2005-09-01 2013-03-29 Lilly Co Eli 6-aryloalkiloamino-2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepiny jako agoniści receptora 5-ht2c
US8420631B2 (en) * 2005-09-01 2013-04-16 Eli Lilly And Company 6-substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepines as 5-HT2C receptor agonists
US7994163B2 (en) 2005-09-01 2011-08-09 Eli Lilly And Company 6-substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepines as 5-HT2C receptor agonists
DE102006009004A1 (de) * 2006-02-23 2007-09-06 Sustech Gmbh & Co. Kg Multifunktionelle sternförmige Präpolymere, deren Herstellung und Verwendung
EP2471779A1 (en) 2006-04-03 2012-07-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Process for the resolution of a mixture of (R)- and (S)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
EP2742936A1 (en) 2006-05-16 2014-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
WO2007140213A1 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoazepine derivatives
WO2007149728A2 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 Alcon Research, Ltd. Aryl and heteroaryl tetrahydrobenzazepine derivatives and their use for treating glaucoma
AU2007274710A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-24 Pfizer Products Inc. Tartrate salt of (7S)-7-[(5-fluoro-2-methyl-benzyl)oxy]-2-[(2R)-2-methylpiperazin-1-yl]-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridine
WO2008070111A2 (en) * 2006-12-05 2008-06-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates thereof
CA2671984A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pyridazine derivatives with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO2009051747A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated lorcaserin
JP5520051B2 (ja) 2007-11-15 2014-06-11 武田薬品工業株式会社 縮合ピリジン誘導体およびその用途
CN102015591B (zh) * 2008-03-04 2014-01-29 艾尼纳制药公司 制备与5-ht2c激动剂(r)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓相关的中间体的方法
EP2256105B1 (en) 2008-03-26 2013-12-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel tetrahydroisoquinoline derivative
EP2246331A1 (en) * 2009-04-24 2010-11-03 Westfälische Wilhelms-Universität Münster NR2B-selective NMDA-receptor antagonists
US8952197B2 (en) 2009-06-18 2015-02-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
US20120253036A1 (en) 2009-12-11 2012-10-04 Yukinori Nagakura Agent for treating fibromyalgia
JP5810099B2 (ja) 2010-02-04 2015-11-11 ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・イリノイＴｈｅ Ｂｏａｒｄ Ｏｆ Ｔｒｕｓｔｅｅｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｉｌｌｉｎｏｉｓ ５−ｈｔ（２ｂ）受容体でアンタゴニスト活性を有する高選択性５−ｈｔ（２ｃ）受容体アゴニスト
US20130012432A1 (en) 2010-02-26 2013-01-10 Novo Nordisk A/S Peptides for Treatment of Obesity
BR112012021231A2 (pt) 2010-02-26 2015-09-08 Basf Plant Science Co Gmbh método para acentuar o rendimento em plantas, planta, construto, uso de um construto, método para a produção de uma planta transgênica, partes coletáveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um ácido nucleíco e método para a produção de um produto
US20110269744A1 (en) 2010-03-12 2011-11-03 Astellas Pharma Inc. Benzazepine Compound
RU2559320C2 (ru) 2010-03-26 2015-08-10 Ново Нордиск А/С Новые аналоги глюкагона
KR20130112848A (ko) 2010-06-02 2013-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 5-ｈｔ2ｃ 수용체 아고니스트의 제조 방법
US20130267500A1 (en) 2010-09-01 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
MX2013002422A (es) * 2010-09-01 2013-05-17 Arena Pharm Inc Sales de lorcaserina con acidos opticamente activos.
WO2012030939A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment
CA3050049A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management
AU2011296033A1 (en) * 2010-09-01 2013-04-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic salts of 5-HT2C agonists
CN103189358A (zh) * 2010-09-01 2013-07-03 艾尼纳制药公司 5-ht2c激动剂的快速溶解剂型
JP2014510739A (ja) 2011-03-28 2014-05-01 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規のグルカゴン類似体
US8541368B2 (en) 2011-09-23 2013-09-24 Novo Nordisk A/S Glucagon analogues
CN102895233B (zh) * 2012-09-04 2015-06-24 苏州大学 苯并氮杂卓类化合物在制备预防或治疗癫痫的药物中的应用
AR088670A1 (es) 2012-10-09 2014-06-25 Arena Pharm Inc Metodo de control del peso
WO2014060575A2 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Medichem S.A. Process for the enantioselective synthesis of a tetrahydrobenzazepine compound
MY174727A (en) 2013-04-18 2020-05-11 Novo Nordisk As Stable, protracted glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
EP2999692A1 (en) 2013-05-20 2016-03-30 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel synthetic processes to 8-chloro-3-benzo[d]azepine via friedel-crafts alkylation of olefin
CN105517994A (zh) 2013-06-21 2016-04-20 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 通过α-取代的苯乙烯类的不对称还原制备手性1-甲基-2，3，4，5-1H-苯并二氮杂*类
WO2015007897A1 (en) * 2013-07-19 2015-01-22 Lek Pharmaceuticals D.D. Method of racemisation of undesired enantiomers
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
EP2868656A1 (en) 2013-11-05 2015-05-06 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized amorphous lorcaserin hydrochloride
CN104936947B (zh) * 2013-12-27 2017-03-08 杭州普晒医药科技有限公司 氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途
WO2015161730A1 (zh) 2014-04-21 2015-10-29 杭州普晒医药科技有限公司 一种氯卡色林共晶及其制备方法、药物组合物和用途
US10570184B2 (en) 2014-06-04 2020-02-25 Novo Nordisk A/S GLP-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
WO2016069875A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for ceasing tobacco smoking
ES2889876T3 (es) 2015-01-29 2022-01-14 Univ Illinois Ciclopropilmetanaminas como agonistas selectivos del receptor 5-HT(2C)
MA42527A (fr) * 2015-07-31 2021-04-07 Arena Pharm Inc Agonistes de récepteur 5-ht2c et compositions et procédés d'utilisation
DE102015117882A1 (de) * 2015-10-21 2017-04-27 Mehrdad Ghashghaeinia Pharmazeutische Zusammensetzung
EP3210975A1 (en) 2016-02-24 2017-08-30 Enantia, S.L. Cocrystals of lorcaserin
JP6725838B2 (ja) * 2016-09-16 2020-07-22 富士通クライアントコンピューティング株式会社 ヒンジ、スタンド装置、及び、電子機器
JP2020514365A (ja) 2017-03-15 2020-05-21 ノヴォ ノルディスク アー／エス メラノコルチン４受容体に結合可能な二環式化合物
SG10202110181RA (en) 2017-03-15 2021-10-28 Silverback Therapeutics Inc Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
JPWO2019131902A1 (ja) 2017-12-27 2020-12-10 武田薬品工業株式会社 腹圧性尿失禁および便失禁の治療薬
WO2019219714A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Novo Nordisk A/S Compounds capable of binding to melanocortin 4 receptor
KR20190132711A (ko) 2018-05-21 2019-11-29 주식회사 다림바이오텍 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR20190133482A (ko) 2018-05-23 2019-12-03 동국제약 주식회사 흰강낭콩 및 아위버섯 추출물을 함유하는 항비만 또는 체지방 감소용 조성물
WO2020053414A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Novo Nordisk A/S Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists
EP3860996A4 (en) 2018-10-02 2022-08-31 Northwestern University BETA-CARBOLINES AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF HUMAN SEROTONIN RECEPTOR 2C (5-HT2C)
JP2023514727A (ja) 2020-02-21 2023-04-07 シルバーバック セラピューティックス インコーポレイテッド ネクチン－４抗体コンジュゲートおよびその使用
TW202216211A (zh) 2020-07-01 2022-05-01 美商希沃爾拜克治療公司 抗asgr1抗體共軛物及其用途

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US405495A (en) 1889-06-18 Picker-staff connection for looms
US372058A (en) 1887-10-25 William m
US434607A (en) 1890-08-19 Barrel-washing machine
CH481110A (de) 1967-02-17 1969-11-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepinen
CH498122A (de) 1968-02-09 1970-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung eines neuen Tetrahydroazepinderivates
CH500194A (de) 1968-02-15 1970-12-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroazepinderivaten
US4233217A (en) * 1968-03-11 1980-11-11 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3 benzazepines
CA974989A (en) 1968-03-11 1975-09-23 Wallace And Tiernan Inc. Process for preparing 1,2,4,5-tetrahydro-3h,3-benzazepines and products obtained thereby
FR7736M (no) 1968-09-02 1970-03-09
US3592523A (en) * 1969-05-19 1971-07-13 Ncr Co Angle multiplier apparatus
US3716639A (en) * 1970-03-11 1973-02-13 Ciba Geigy Corp Anorexigenic tetrahydrobenzazepines
US3795683A (en) * 1970-08-19 1974-03-05 Hoffmann La Roche 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
LU65954A1 (no) * 1972-08-25 1974-03-07
US4210749A (en) 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
US4111957A (en) 1977-02-02 1978-09-05 Smithkline Corporation Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds
US4108989A (en) * 1977-04-01 1978-08-22 Smithkline Corporation 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diones
CA1090797A (en) 1978-06-20 1980-12-02 Kenneth G. Holden Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h- 3-benzazepine compounds
AU515236B2 (en) 1978-06-26 1981-03-26 Smithkline Corporation Substituted-1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-14-3 benzazepine derivatives
ZA792785B (en) 1978-07-07 1980-08-27 Smithkline Corp Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
EP0161350A1 (en) 1981-11-27 1985-11-21 Smithkline Beckman Corporation Process for preparing benzazepines
FR2525603A1 (fr) 1982-04-27 1983-10-28 Adir Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolinines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4988690A (en) 1982-06-14 1991-01-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines and anti-depressant use thereof
US4541954A (en) 1984-09-05 1985-09-17 Smithkline Beckman Corporation Method for preparing 6-chloro-N-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
US4762845A (en) * 1986-05-21 1988-08-09 Abbott Laboratories 7-(3-Substituted imino-1-pyrrolidinyl)-quinolone-3-carboxylic acids
EP0285287A3 (en) 1987-03-23 1990-08-16 Smithkline Beecham Corporation 3-benzazepine compounds for use in treating gastrointestinal motility disorders
US5247080A (en) * 1987-03-27 1993-09-21 Schering Corporation Substituted benzazepines useful as intermediates for producing pharmaceutically active compounds
US5015639A (en) * 1987-03-27 1991-05-14 Schering Corporation Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PH27337A (en) 1987-03-27 1993-06-08 Schering Corp Substituted benzazepines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1988007858A1 (en) 1987-04-09 1988-10-20 Smithkline Beckman Corporation Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines
US5105639A (en) * 1989-02-23 1992-04-21 Spiro America Inc. Apparatus for forming spiral pipe
US5422355A (en) 1989-06-02 1995-06-06 John Wyeth & Brother, Limited Composition for treating depression with (N-heteroaryl)alkylamines
US5178786A (en) 1989-08-04 1993-01-12 The Lubrizol Corporation Corrosion-inhibiting compositions and functional fluids containing same
ZA914536B (en) 1990-06-15 1992-03-25 Schering Corp 8-lower alkyl-5-cycloalkyl or 5-cycloakenyl substituted benzazepines and pharmaceutical compositions containing them
US5275915A (en) 1991-06-05 1994-01-04 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Developer for light-sensitive material
JPH06508352A (ja) 1991-06-21 1994-09-22 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 門脈圧亢進症および片頭痛の治療用のテトラヒドロベンズアゼピン誘導体の使用
EP0558824A1 (en) 1992-02-04 1993-09-08 Duphar International Research B.V Method for the preparation of vicinal aminoalcohols and optically active O-protected derivatives thereof
JPH05339263A (ja) 1992-06-08 1993-12-21 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
JPH06298746A (ja) 1993-04-19 1994-10-25 Showa Denko Kk 環状イミド酸エステルの製造法
WO1995000131A1 (en) 1993-06-23 1995-01-05 Cambridge Neuroscience, Incorporated Sigma receptor ligands and the use thereof
US5387685A (en) 1993-07-16 1995-02-07 American Cyanamid Co MDR reversal agents
GB9322976D0 (en) * 1993-11-08 1994-01-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE4419315A1 (de) 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteropyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419246A1 (de) 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419247A1 (de) 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4427838A1 (de) 1994-08-05 1996-02-08 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte Azepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4429079A1 (de) 1994-08-17 1996-02-22 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH08134048A (ja) 1994-11-08 1996-05-28 Sumitomo Chem Co Ltd オキサゾリン類の製造法
GB9508622D0 (en) 1995-04-28 1995-06-14 Pfizer Ltd Therapeutic agants
US5958543A (en) 1995-07-07 1999-09-28 Stor Media,Inc. Micro-texturing for sputtered, thin film magnetic media disks utilizing titanium sputtered in the presence of hydrogen to form micro-texturing
JPH0930960A (ja) 1995-07-18 1997-02-04 Takasago Internatl Corp 真菌感染症治療剤
JPH0987258A (ja) 1995-09-28 1997-03-31 Sumitomo Chem Co Ltd オキサゾリン類、その製造方法およびそれを用いる不斉シクロプロパンカルボン酸類の製造方法
CA2190708A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds
US5892116A (en) 1996-01-03 1999-04-06 Georgetown University Gelators
US5925651A (en) 1996-04-03 1999-07-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5691362A (en) * 1996-06-05 1997-11-25 Schering-Plough Corporation Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists
WO1998006701A1 (en) 1996-08-15 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
JP2001514631A (ja) 1997-03-07 2001-09-11 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体類、それらの製造方法及び使用
AUPP020297A0 (en) 1997-11-05 1997-11-27 University Of Melbourne, The A novel receptor, and compounds which bind thereto
EP0987235B1 (en) 1998-08-25 2003-03-12 MERCK PATENT GmbH Method for the conversion of arenes or alkenes with iodoalkenes, aryl iodides or arenediazonium salts
EP1074549B1 (en) 1999-08-06 2003-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
DE60006618T2 (de) 1999-08-06 2004-09-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepine und deren Verwendung als metabotrope Glutamatrezeptor-Antagonisten
DE10003708A1 (de) 2000-01-28 2001-08-02 Solvent Innovation Gmbh Neuartige chirale ionische Flüssigkeiten und Verfahren zu ihrer Darstellung in enantiomerenreiner oder enantiomerenangereicherter Form
AU2002223034B2 (en) 2000-11-14 2005-06-23 Smithkline Beecham P.L.C. Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors (antipsychotic agents)
GB0030710D0 (en) 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
JPWO2002074746A1 (ja) 2001-03-16 2004-07-08 山之内製薬株式会社 ベンゾアゼピン誘導体
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
JP2005514330A (ja) 2001-09-24 2005-05-19 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病治療のための置換アミン
WO2003062392A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Ceretek Llc Methods of treating conditions associated with an edg receptor
NZ534757A (en) 2002-03-12 2006-07-28 Merck & Co Inc Substituted amides
US6953787B2 (en) * 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2004253888B2 (en) 2003-06-17 2010-11-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives useful for the treatment of 5HT2C receptor associated diseases
SI2332921T1 (sl) 2003-06-17 2016-06-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. 8-kloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazapin hidroklorid
US20080009478A1 (en) 2003-10-22 2008-01-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine Derivatives and Methods of Prophylaxis or Treatment of 5Ht2c Receptor Associated Diseases
WO2005042490A1 (en) 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
CA2575928A1 (en) 2004-08-02 2006-02-09 Genmedica Therapeutics Sl Compounds for inhibiting copper-containing amine oxidases and uses thereof
US8178077B2 (en) 2004-10-19 2012-05-15 Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. Drug development target protein and target gene, and method of screening
WO2006069363A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (r)-8-chloro-1-methyl- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine hydrochloride
WO2006071740A2 (en) 2004-12-23 2006-07-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5ht2c receptor modulator compositions and methods of use
EP2471779A1 (en) 2006-04-03 2012-07-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Process for the resolution of a mixture of (R)- and (S)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine

Also Published As

Publication number Publication date
RU2004133068A (ru) 2005-04-20
US8207158B2 (en) 2012-06-26
US8546379B2 (en) 2013-10-01
CR7503A (es) 2005-04-27
CN100486967C (zh) 2009-05-13
US20130012498A1 (en) 2013-01-10
GEP20074197B (en) 2007-09-10
ES2670568T3 (es) 2018-05-31
EP1557409A1 (en) 2005-07-27
EP1411881B9 (en) 2006-11-15
EP2363394A1 (en) 2011-09-07
US20130012495A1 (en) 2013-01-10
CN101485664A (zh) 2009-07-22
IS2134B (is) 2006-08-15
KR20040099426A (ko) 2004-11-26
BR0309303A (pt) 2005-04-26
JP4191741B2 (ja) 2008-12-03
HK1064095A1 (en) 2005-01-21
RU2317982C2 (ru) 2008-02-27
CA2481723C (en) 2008-02-19
US20030225057A1 (en) 2003-12-04
CN101486678A (zh) 2009-07-22
SI1411881T1 (en) 2005-10-31
US20120252788A1 (en) 2012-10-04
NZ535381A (en) 2006-07-28
MY141476A (en) 2010-04-30
EP1411881A4 (en) 2004-07-07
NO20044928L (no) 2004-12-13
AU2003221866B2 (en) 2008-07-10
JP2012006970A (ja) 2012-01-12
KR100908167B1 (ko) 2009-07-16
BR122017023795B1 (pt) 2020-11-24
ES2242165T3 (es) 2005-11-01
BRPI0309303B1 (pt) 2018-05-29
TWI252105B (en) 2006-04-01
PL211333B1 (pl) 2012-05-31
US20160250223A1 (en) 2016-09-01
JP4155926B2 (ja) 2008-09-24
ATE294781T1 (de) 2005-05-15
US7977329B2 (en) 2011-07-12
PL396873A1 (pl) 2012-01-30
UA77788C2 (en) 2007-01-15
KR20080009340A (ko) 2008-01-28
TW200400037A (en) 2004-01-01
CN101486677B (zh) 2012-12-12
IL164162A0 (en) 2005-12-18
MXPA04009965A (es) 2005-09-30
EP2374796A1 (en) 2011-10-12
US20160024014A1 (en) 2016-01-28
DE60300610T2 (de) 2006-06-14
JP4966929B2 (ja) 2012-07-04
US20150045552A1 (en) 2015-02-12
JP2005527579A (ja) 2005-09-15
CR10393A (es) 2008-11-11
US8273734B1 (en) 2012-09-25
WO2003086306A3 (en) 2004-02-19
IS7490A (is) 2004-10-06
EP1411881A2 (en) 2004-04-28
JP2009001584A (ja) 2009-01-08
BR122017023795B8 (pt) 2021-07-27
DK1411881T3 (da) 2005-08-29
JP2013018780A (ja) 2013-01-31
DE60300610D1 (de) 2005-06-09
EP2374796B1 (en) 2018-02-28
PL219017B1 (pl) 2015-02-27
US7514422B2 (en) 2009-04-07
US8846906B2 (en) 2014-09-30
US8993750B2 (en) 2015-03-31
JP2006143751A (ja) 2006-06-08
CN1646493A (zh) 2005-07-27
US20130217676A1 (en) 2013-08-22
US6953787B2 (en) 2005-10-11
ZA200408506B (en) 2006-06-28
WO2003086306A2 (en) 2003-10-23
PL373464A1 (en) 2005-09-05
CN101486679A (zh) 2009-07-22
PL231405B1 (pl) 2019-02-28
KR20090007651A (ko) 2009-01-19
US20070060568A1 (en) 2007-03-15
EP1411881B1 (en) 2005-05-04
CN101486678B (zh) 2015-09-09
KR100812925B1 (ko) 2008-03-11
CN101486677A (zh) 2009-07-22
BRPI0309303B8 (pt) 2021-05-25
CA2481723A1 (en) 2003-10-23
US20120135982A1 (en) 2012-05-31
KR100908166B1 (ko) 2009-07-16
US8575149B2 (en) 2013-11-05
PT1411881E (pt) 2005-09-30
AU2003221866A1 (en) 2003-10-27
WO2003086306B1 (en) 2004-03-25
JP5602116B2 (ja) 2014-10-08
US20050020573A1 (en) 2005-01-27
PL211314B1 (pl) 2012-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323528B1 (no) 5HT2C reseptormodulatorer, farmasoytiske preparater omfattende disse samt anvendelse derav.
Smith et al. 5HT2C receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired