PL219017B1 - Pochodna benzazepiny, zawierająca ją kompozycja oraz jej zastosowanie - Google Patents

Pochodna benzazepiny, zawierająca ją kompozycja oraz jej zastosowanie

Info

Publication number
PL219017B1
PL219017B1 PL391779A PL39177903A PL219017B1 PL 219017 B1 PL219017 B1 PL 219017B1 PL 391779 A PL391779 A PL 391779A PL 39177903 A PL39177903 A PL 39177903A PL 219017 B1 PL219017 B1 PL 219017B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
benzazepine
tetrahydro
methyl
methoxy
bromo
Prior art date
Application number
PL391779A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeffrey Smith
Brian Smith
Original Assignee
Arena Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29255581&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL219017(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Arena Pharmaceuticals filed Critical Arena Pharmaceuticals
Publication of PL219017B1 publication Critical patent/PL219017B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Description

Niniejsze zgłoszenie zastrzega pierwszeństwo z tymczasowego zgłoszenia patentowego USA nr seryjny 60/372058, złożonego 12 kwietnia 2002; tymczasowego zgłoszenia patentowego USA nr seryjny 60/405495, złożonego 23 sierpnia 2002, tymczasowego zgłoszenia patentowego USA nr seryjny 60/434,607, złożonego 18 grudnia 2002, i zgłoszenia patentowego USA nr seryjny (jeszcze nienadany), złożonego 10 kwietnia 2003, które włącza się niniejszym jako odnośniki literaturowe.
Przedmiotem wynalazku są pochodne benzazepiny, które działają jako modulatory receptorów 5HT2C zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie. Związki według wnalazku są szczególnie użyteczne w sposobach leczenia i zapobiegania otyłości.
Otyłość jest zagrażającym życiu zburzeniem, w którym istnieje zwiększone ryzyko zachorowalności i umieralności wynikającej ze współistnienia chorób takich jak cukrzyca typu II, nadciśnienie, udar, rak i choroby pęcherzyka żółciowego.
Otyłość obecnie jest podstawowym zagadnieniem opieki zdrowotnej w krajach zachodnich a także zagadnieniem o rosnącym znaczeniu w niektórych krajach trzeciego Świata. Wzrost liczby ludzi otyłych w znacznym stopniu wynika ze wzrastającego zapotrzebowania na pożywienia o wysokiej zawartości tłuszczu, ale także, i to może stanowić znacznie istotniejszy czynnik, spadku aktywności życia w przypadku znacznej grupy ludzi. W ciągu ostatnich 10 lat zaobserwowano 30% wzrost częstości występowania otyłości w USA tak, że około 30% populacji Stanów Zjednoczonych Ameryki przyjmuje się za cierpiącą na otyłość.
Czy ktoś może zostać sklasyfikowany jako osoba z nadwagą czy też osoba otyła zasadniczo określa się w oparciu o jej wskaźnik masy ciała (body mass index - BMI), który oblicza się na drodze 22 podzielenia masy ciała (kg) przez wysokość do kwadratu (m2). Tak więc, jednostkami BMI są kg/m2 i jest możliwym oszacowanie zakresu współczynnika BMI związanego z minimalną umieralnością dla 2 każdej dekady życia. Nadwagę definiuje się jako BMI zawierające się w przedziale 25-30 kg/rn2, 2 a otyłość jako BMI większe niż 30 kg/m2 (patrz tabela poniżej).
T a b e l a 1
Klasyfikacja wagi w oparciu o współczynnik masy ciała (BMI)
BMI Klasyfikacja
< 18,5 Niedowaga
18,5-24,9 W normie
25,0-29,9 Nadwaga
30,0-34,9 Otyłość (Klasa I)
35,0-39,9 Otyłość (Klasa II)
>40 Otyłość ekstrymalna (Klasa III)
Wraz ze wzrostem BMI zwiększa się ryzyko śmierci z powodu licznych przyczyn niezależnych od innych czynników ryzyka. Najczęstszymi chorobami towarzyszącymi otyłości są choroby sercowonaczyniowe (szczególnie nadciśnienie), cukrzyca (otyłość pogarsza rozwój choroby), choroby pęcherzyka żółciowego (szczególnie rak) i choroby zaburzenia zdolności rozrodczej. Badania wykazały, że nawet nieznaczne zmniejszenie masy ciała może odpowiadać istotnemu zmniejszeniu ryzyka rozwoju wieńcowej choroby serca.
Jednak odnośnie definicji BMI istnieje problem, że nie uwzględnia ona proporcji masy ciała, a więc stosunku masy mięśniowej do tłuszczu (tkanki tłuszczowej). Mając to na uwadze, otyłość można zdefiniować także w oparciu o procentową zawartość tłuszczu w ciele: większą niż 25% u mężczyzn i niż 30% u kobiet.
Otyłość znacznie zwiększa również ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych. Niewydolność wieńcowa, choroby miażdżycowe, i niewydolność serca stanowią główne komplikacje sercowo-naczyniowe wywoływane przez otyłość. Szacuje się, że gdyby cała populacja ludzka posiadała idealną wagę, ryzyko wystąpienia niewydolności wieńcowej zmalałoby o 25% i ryzyko wystąpienia niewydolności serca oraz udarów naczyniowo-mózgowych o 35%. Częstość występowania chorób wieńcowych jest dwukrotnie większa w przypadku pacjentów poniżej 50 roku życia, u których stwierdzono 30% nadwagę. Pacjenci z cukrzycą narażeni są na krótszy o 30% czas długości życia. Po 45 roku
PL 219 017 B1 życia, u osób z cukrzycą występuje około trzykrotne większe prawdopodobieństwo niż w przypadku osób bez cukrzycy, wystąpienia poważnych chorób serca i więcej niż pięciokrotnie większe prawdopodobieństwo wystąpienia udaru. Powyższe wyniki badań uwydatniają wzajemną zależność pomiędzy czynnikami ryzyka dla NIDDM (Cukrzycy typu II - nieinsulinozależnej - Noninsulin Dependent Diabetes Mellitus) i chorób wieńcowych oraz potencjalną wartość zintegrowanego podejścia do zapobiegania występowaniu takiego stanu poprzez zapobieganie otyłości (Perry, I. J., i in., BMJ 310, 560-564 (1995)).
Cukrzycę wiązano także z rozwojem chorób nerek, chorób układu wzrokowego i zaburzeń układu nerwowego. Choroby nerek, określane także mianem nefropatii, występują wówczas, gdy jest uszkodzony mechanizm filtrowania nerek i do moczu przedostaje się w ilościach nadmiarowych białko i ewentualnie nerki przestają pracować. Cukrzyca jest także podstawową przyczyną uszkodzenia siatkówki dna oka i zwiększonego ryzyka wystąpienia katarakty oraz jaskry. Dodatkowo, cukrzycę wiąże się z uszkodzeniem nerwu, w szczególności w nogach i stopach, co wpływa na zdolność odczuwania bólu i przyczynia się do występowania szeregu infekcji. Rozpatrując wszystko razem, komplikacje powiązane z cukrzycą stanowią jedną z głównych ogólnonarodowych przyczyn zgonu.
Pierwszą linią leczenia jest zaproponowanie diety i zmiany trybu życia u pacjentów tak jak zmniejszenie zawartości tłuszczu w diecie oraz zwiększenie aktywności fizycznej. Jednak większość pacjentów odnajduje to jako trudne i potrzebuje dodatkowej pomocy takiej jak leczenie lekami, aby utrzymać rezultaty wynikające z powyższych starań.
Najnowsze dostępne na rynku produkty okazały się nieskutecznymi w leczeniu otyłości ze względu na stwierdzony brak skuteczności lub niedopuszczalne profile efektów ubocznych. Jak dotychczas najbardziej pomyślnym lekiem był działający pośrednio agonista 5-hydroksytryptaminy (5-HT) d-fenfluramina (ReduxTM) ale doniesienia o występowaniu uszkodzeń zastawki sercowej u przynajmniej jednej trzeciej pacjentów przyczyniły się do wycofania tego preparatu przez FDA w 1998 roku.
Ponadto, ostatnio dopuszczono do obrotu w USA i Europie dwa leki: Orlistat (XenicalTM), lek, który zapobiega absorpcji tłuszczu poprzez hamowanie lipazy trzustkowej, oraz Sibutramina (ReductilTM), inhibitor wychwytu zwrotnego 5-HT/noradrenaliny. Jednak, efekty uboczne towarzyszące stosowaniu tych produktów mogą ograniczać ich długoterminowe stosowanie. Istnieją doniesienia, iż leczenie XenicalTM,em wywołuje u niektórych pacjentów zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaś stosowanie Sibutraminy wiąże się z podwyższonymi poziomami ciśnienia krwi u niektórych pacjentów.
Przekaźnictwo nerwowe serotoniny (5-HT) odgrywa istotną rolę w licznych procesach fizjologicznych zarówno w zaburzeniach zdrowia jak i zaburzeniach psychiatrycznych. 5-HT czasami wiąże się z regulowaniem stylu odżywiania. 5-HT wydaje się działać poprzez wywoływanie uczucia pełności lub nasycenia tak, że jedzenie jest przerywane wcześniej i spożywana jest mniejsza liczba kalorii. Wykazano, że stymulujące działanie 5-HT na receptory 5HT2C odgrywa istotną rolę w kontrolowaniu jedzenia i w zapobiegającym otyłości wpływie d-fenfluraminy. Ponieważ receptor 5-HT2C jest wydzielany w dużej gęstości w mózgu (w szczególności w strukturach limbicznych, szlakach pozapiramidowych, wzgórzu wzrokowym i podwzgórzu tj. jądrze przykomorowym (ang. parventricular nucleus, PVN) i jądrze grzbietowo-przyśrodkowym (ang. dorsomedial nucleus, DMH), a przede wszystkim w splocie naczyniówkowym) i jest wydzielany w małej gęstości lub jest nieobecny w tkankach obwodowych, to selektywni agoniści receptora 5-HT2C mogą być skuteczniejszymi i bezpieczniejszymi środkami przeciw otyłości. Za tezą powyższą przemawia także fakt, że pozbawione 5-HT2C myszy mają nadwagę oraz upośledzoną zdolnością poznawczą oraz podatność na drgawki.
Przyjmuje się, że 5HT2C może odgrywać rolę w zaburzeniu natręctw myślowych i czynności przymusowych, pewnych postaciach depresji i epilepsji. Dlatego też, agoniści mogą posiadać właściwości antypaniczne, i właściwości przydatne w leczeniu zaburzeń seksualnych.
Podsumowując, receptor 5HT2C jest potwierdzonym i dobrze przyjmowanym celem receptorowym w leczeniu otyłości i zaburzeń psychiatrycznych, i może być stwierdzone zapotrzebowanie na selektywnych agonistów 5HT2C, którzy w sposób bezpieczny zmniejszą przyjmowanie pokarmów i masę ciała. Przedmiotem niniejszego wynalazku są powyższe jak również i inne, istotne zagadnienia.
Niniejszy wynalazek, w jednym z aspektów, dotyczy Pochodna benzazepiny o wzorze (I):
PL 219 017 B1 w którym:
R1 oznacza H lub C1-4 alkil;
R2 oznacza C1-4 alkil, -CH2-O-C1-4 alkil, OH, lub CH2OH; R2a oznacza H; lub R2 i R2a razem tworzą -CH2-CH2-;
R3 oznacza fluorowiec, -CF3, -CF2CF3 lub tienyl;
R4 oznacza H, fluorowiec, perhaloalkil, OR5, OH, fenyl, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród fluorowca, -CF3 i -O-C1-4 alkilu; lub pirazolil ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród fluorowca i C1-4 alkilu;
każdy R5 niezależnie oznacza C1-4 alkil, C2-4 alkenyl, -CF3 i CH2Ph; i
R6 oznacza H lub C1-4 alkil;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, solwat lub hydrat pod warunkiem, że:
jeżeli R6 oznacza inny podstawnik niż H, wówczas R4 nie może oznaczać H; i gdzie
C1-4 alkil oznacza prostą, rozgałęzioną lub cykliczną grupę węglowodorową o 1 do 4 atomach węgla;
C2-4 alkenyl oznacza prostą, rozgałęzioną lub cykliczną grupę węglowodorową o 2 do 4 atomach węgla i co najmniej jednym wiązaniu podwójnym.
Korzystnie, w pewnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), R1 oznacza H. W pewnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), R1 oznacza C1-4 alkil. W pewnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), R1 oznacza metyl.
W pewnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), R2 oznacza C1-4 alkil. W pewnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), R2 oznacza metyl. W pewnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), R2 oznacza etyl. W pewnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), R2 oznacza izopropyl. W pewnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), R2 i R2a razem tworzą -CH2-CH2-.
W pewnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), R3 oznacza fluorowiec. W pewnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), R3 oznacza chlor. W pewnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), R3 oznacza brom. W pewnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), R3 oznacza jod. W pewnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), R3 oznacza -CF2CF3, -CF3 a zwłaszcza -CF3. W pewnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), R3 oznacza tionyl.
W pewnych korzystnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), R4 oznacza grupę -OR5. W pewnych wariantach wykonania R5 oznacza metyl, etyl, n-propyl, izopropyl lub allil. W pewnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), R5 oznacza metyl lub allil. W pewnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), R4 oznacza grupę metoksylową, etoksylową, n-propoksylową, izopropoksylową lub alliloksylową. W pewnych wariantach wykonania, R4 oznacza -CF3. W pewnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), R4 oznacza oznacza pirazolil ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród fluorowca i C1-4 alkilu. W pewnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), R4 oznacza pirazolil ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród fluorowca i metylu. W innych wariantach wykonania związków o wzorze (I) R4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród fluorowca i -O-C1-4alkilu.
W pewnych korzystnych wariantach wykonania związków o wzorze (I):
R3 oznacza fluorowiec; i
R4 oznacza OR5 gdzie R5 oznacza C1-4 alkil.
W innych korzystnych wariantach wykonania związków o wzorze (I):
R3 oznacza fluorowiec; i
R4 oznacza grupę metoksylową.
W kolejnych korzystnych wariantach wykonania związków o wzorze (I):
R3 oznacza atom chloru lub bromu; i
R4 oznacza grupę metoksylową.
W jeszcze kolejnych korzystnych wariantach wykonania związków o wzorze (I):
R3 oznacza fluorowiec; i
R4 oznacza grupę alliloksylową.
W pewnych wariantach wykonania związków o wzorze (I):
R2 oznacza metyl, etyl, izopropyl lub grupę CH2OH; lub R2 i R2a razem tworzą -CH2-CH2-;
R3 oznacza fluorowiec lub tienyl;
PL 219 017 B1
R4 oznacza H, -O-C1-4 alkil, fenyl, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród fluorowca i -O-C1-4 alkilu; lub pirazolil ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród fluorowca i C1-4 alkilu; i
R6 oznacza H lub metyl.
W pewnych innych wariantach wykonania związków o wzorze (I)
R2 oznacza metyl, etyl, izopropyl, lub CH2OH; lub R2 i R2a razem wzięte tworzą -CH2-CH2-;
R3 oznacza chlor, brom, lub jod;
R4 oznacza -O-C1-4 alkil; i
R6 oznacza H lub metyl.
W kolejnych wariantach wykonania związków o wzorze (I)
R1 oznacza H;
R2 oznacza metyl;
R3 oznacza chlor, brom, lub tiofen;
R4 oznacza -O-C1-4 alkil, pirazol-3-il lub fenyl, przy czym wspomniany pirazolil ewentualnie zawiera co najwyżej dwa podstawniki wybrane spośród fluorowca i C1-4 alkilu, i wspomniany fenyl ewentualnie zawiera pojedynczy podstawnik będący fluorowcem; i
R6 oznacza H.
Korzystnie, związek o wzorze (I) według wynalazku jest wybrany spośród:
8-bromo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
7-alliloksy-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
7-benzyloksy-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
8-bromo-7-etoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
8-bromo-7-isopropoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
N-propylo-8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
7-hydroksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
7-alliloksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
7-alliloksy-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
7-metoksy-1-metylo-8-(2-tienylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
8-bromo-1-cyklopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
8-bromo-1-hydroksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
8-bromo-1-izopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
8-bromo-7-hydroksy-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
7-alliloksy-8-bromo-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
8-bromo-7-metoksy-1,4-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
7-alliloksy-8-bromo-1,4-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
8-chloro-1-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
8-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
7,8-dichloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
N-metylo-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
8-jodo-1-metylo-7-trifluorometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
N-propylo-8-jodo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
1-etylo-8-jodo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; i
7-(2-fluorofenylo)-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
8-(2-chlorofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i hydratów.
Równie korzystnie związek o wzorze (I) według wynalazku jest wybrany spośród:
8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
8-chloro-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
8-jodo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
N-metylo-8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
8-bromo-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
8-chloro-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
7-metoksy-1-metylo-8-trifluorometylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; i
7-metoksy-1-metylo-8-pentafluoroetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
PL 219 017 B1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i hydratów.
Korzystnie, związek o wzorze (I) według wynalazku wybrany jest spośród 8-bromo-1-metylo2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i hydratów.
Równie korzystnie, związek o wzorze (I) według wynalazku jest wybrany spośród 8-trifluorometylo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i hydratów, korzystniej jest enancjomerem R albo enancjomerem S.
Zgodnie z innym korzystnym wykonaniem wynalazku związek o wzorze (I) jest wybrany spośród 8-chloro-1-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i hydratów, korzystniej jest enancjomerem R albo enancjomerem S.
Korzystnie, związek o wzorze (I) według wynalazku wybrany jest spośród 7,8-dichloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i hydratów.
Równie korzystnie, związek o wzorze (I) według wynalazku wybrany jest spośród wybrany spośród 8-chloro-7-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i hydratów.
Korzystnie, związek o wzorze (I) według wynalazku jest 8-bromo-1-metoksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina.
Wynalazek dostarcza także kompozycji farmaceutycznej zawierającej składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalne nośniki lub zaróbki, przy czym jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze (I) według wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze (I) według wynalazku do zastosowania jako lek.
Wynalazek niniejszy dotyczy także zastosowania związku o wzorze (I) według wynalazku do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia otyłości u ssaka.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku o wzorze (I) według wynalazku do wytwarzania leku do zmniejszania przyjmowania pokarmu przez ssaka.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze (I) według wynalazku do wytwarzania leku do wywoływania uczucia sytości u ssaka.
Ponadto, wynalazek dostarcza również zastosowania związku o wzorze (I) według wynalazku do wytwarzania leku do kontrolowania przyrostu wagi ciała ssaka.
Jak wspomniano powyżej stosując o wzorze (I) według wynalazku można modulować receptor 5HT2C poprzez kontaktowanie wspomnianego receptora ze skuteczną farmaceutycznie ilością związku lub kompozycji według wynalazku. Zgodnie z korzystnymi postaciami wykonania wynalazku, wspomniany związek jest agonistą wspomnianego receptora.
Związki o wzorze (I) według wynalazku mogą być również użyteczne do wytwarzania leku użytecznego do stosowania do zapobiegania lub leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego; uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego; zaburzeń sercowo-naczyniowych; zaburzeń żołądkowo-jelitowych; cukromoczu nerkowego, i bezdechu sennego obejmujących podawanie wymagającemu takiego leczenia lub profilaktyki pacjentowi skutecznej dawki związku według wynalazku.
Zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego przykładowo obejmują depresję, depresję atypową, zaburzenia dwubiegunowe, zaburzenia lękowe, zaburzenia natręctw myślowych i czynności przymusowych, fobie społeczne lub stany paniki, zaburzenia snu, zaburzenia seksualne, psychozy, schizofrenię, migrenę i inne stany związane z bólem głowy lub innym bólem, podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe, epilepsję, zaburzenia osobowości, zaburzenia behawioralne związane z wiekiem, zaburzenia behawioralne związane z demencją, organiczne zaburzenia psychiczne, zaburzenia psychiczne wieku dziecięcego, agresywność, zaburzenia psychiczne związane z wiekiem, syndrom chronicznego zmęczenia, uzależnienie od narkotyków i alkoholu, otyłość, chorobliwą żarłoczność, jadłowstręt psychiczne, zaburzenia psychiczne wieku dziecięcego, agresywność, zaburzenia psychiczne związane z wiekiem, syndrom chronicznego zmęczenia, uzależnienie od narkotyków i alkoholu, otyłość, chorobliwą żarłoczność, jadłowstręt psychiczny i napięcie przedmiesiączkowe. W pewnych wariantach wykonania, zaburzeniem ośrodkowego układu nerwowego jest otyłość.
Przykładowym uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego jest uraz, udar, choroby neurodegeneracyjne bądź toksyczne lub zakaźne choroby ośrodkowego układu nerwowego, obejmujące zapalenie mózgu i zapalenie opon mózgowych.
Zburzeniem sercowo-naczyniowym jest zakrzepica żył. W kolejnych wariantach wykonania, zburzeniem żołądkowo-jelitowym jest zaburzenie motoryki żołądkowo-jelitowej.
PL 219 017 B1
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku użytecznego do zmniejszania ilości przyjmowanego pokarmu u ssaków, przy czym sposoby obejmują podawanie wspomnianemu ssakowi skutecznej farmaceutycznie ilości związku lub kompozycji według wynalazku.
Wynalazek dodatkowo dotyczy zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku użytecznego do wywoływania uczucia pełności u ssaków, przy czym sposoby obejmują podawanie wspomnianemu ssakowi skutecznej farmaceutycznie ilości związku lub kompozycji według wynalazku.
Wynalazek dostarcza także zastosowania związku według wynalazku do wytwarzania leku użytecznego do kontrolowania przybierania masy ciała u ssaków, przy czym sposoby obejmują podawanie wspomnianemu ssakowi skutecznej farmaceutycznie ilości związku lub kompozycji według wynalazku.
Związki według wynalazku oraz zawierające je kompozycje są więc użyteczne do stosowania podczas leczenia otyłości, poprzez podawanie wymagającemu takiego leczenia pacjentowi skutecznej farmaceutycznie ilości związku lub kompozycji według wynalazku.
W niektórych wariantach wykonania, niektóre z uprzednio wspomnianych zastosowań według wynalazku dodatkowo obejmują etap zidentyfikowania podmiotu, który to podmiot wymaga zredukowania ilości przyjmowanego pokarmu, kontrolowania przybieranej masy, lub leczenia otyłości, który to etap identyfikacji przeprowadza się przed podaniem wspomnianemu podmiotowi skutecznej farmaceutycznie ilości związku lub kompozycji według wynalazku.
Jeden z aspektów niniejszego wynalazku dotyczy zastosowania związku o wzorze (I) do wytwarzania leku użytecznego do stosowania w sposobie leczenia ludzkiego bądź zwierzęcego ciała w terapii.
Jeden z aspektów wynalazku dotyczy zastosowania związku o wzorze (I) do wytwarzania leku użytecznego do stosowania w sposobie profilaktyki lub leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego; uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego; zaburzeń sercowo-naczyniowych; zaburzeń żołądkowo-jelitowych; cukromoczu nerkowego, i bezdechu sennego. W pewnych wariantach wykonania, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego są wybrane z grupy składającej się z depresji, depresji atypowej, zaburzeń dwubiegunowych, zaburzeń lękowych, zaburzeń natręctw myślowych i czynności przymusowych, fobii społecznych lub stanów paniki, zaburzeń snu, zaburzeń seksualnych, psychoz, schizofrenii, migreny i innych stanów związanych z bólem głowy lub innym bólem, podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego, epilepsji, zaburzeń osobowości, zaburzeń behawioralnych związanych z wiekiem, zaburzeń behawioralnych związanych z demencją, organicznych zaburzeń psychicznych, zaburzeń psychicznych wieku dziecięcego, agresywności, zaburzeń psychicznych związanych z wiekiem, syndromu chronicznego zmęczenia, uzależnień od narkotyków i alkoholu, otyłości, chorobliwej żarłoczności, jadłowstrętu psychicznego i napięcia przedmiesiączkowego. W pewnych wariantach wykonania, zaburzeniem ośrodkowego układu nerwowego jest otyłość.
Związki według wynalazku o wzorze (I) mogą być użyteczne do wytwarzania leku do stosowania w profilaktyce lub leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego; uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego; zaburzeń sercowo-naczyniowych; zaburzeń żołądkowo-jelitowych; cukromoczu nerkowego, i bezdechu sennego. W pewnych wariantach wykonania, zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego są wybrane z grupy składającej się z depresji, depresji atypowej, zaburzeń dwubiegunowych, zaburzeń lękowych, zaburzeń natręctw myślowych i czynności przymusowych, fobii społecznych lub stanów paniki, zaburzeń snu, zaburzeń seksualnych, psychoz, schizofrenii, migreny i innych stanów związanych z bólem głowy lub innym bólem, podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego, epilepsji, zaburzeń osobowości, zaburzeń behawioralnych związanych z wiekiem, zaburzeń behawioralnych związanych z demencją, organicznych zaburzeń psychicznych, zaburzeń psychicznych wieku dziecięcego, agresywności, zaburzeń psychicznych związanych z wiekiem, syndromu chronicznego zmęczenia, uzależnień od narkotyków i alkoholu, otyłości, chorobliwej żarłoczności, jadłowstrętu psychicznego i napięcia przedmiesiączkowego. W pewnych wariantach wykonania, zaburzeniem ośrodkowego układu nerwowego jest otyłość.
Zgodnie z wynalazkiem stosowanie związków może prowadzić do łagodzenia objawów jakiejkolwiek z chorób, stanów lub zaburzeń wspomnianych powyżej.
Zgłaszający zaznacza jednocześnie, że pojedyncze związki o wzorze (I) według dowolnego wariantu wykonania wynalazku stanowią przedmiot oddzielnych zgłoszeń wydzielonych. W szczególności przedmiotem odrębnych zgłoszeń jest 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina, jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, ich hydraty oraz solwaty.
PL 219 017 B1
Krótki opis Figur
Figury 1A-1G przedstawiają wpływ siedmiu różnych związków według wynalazku na ilość przyjmowanego pokarmu przez pozbawione jedzenia szczury.
Szczegółowy opis wynalazku
Wynalazek dotyczy związków będących agonistami receptora 5HT2C sposobów modulowania receptorów 5HT2C przez kontaktowanie receptorów z jednym lub więcej związkiem według wynalazku. Przedmiotem wynalazku są także sposoby zmniejszania ilości przyjmowanego pokarmu, kontrolowania przybierania masy ciała, lub leczenia otyłości, z zastosowaniem związków według wynalazku.
Przyjmuje się, że termin antagonista oznacza cząsteczki, które wiążą się konkurencyjnie z receptorem w tym samym miejscu co agoniści (na przykład, ligand wewnątrzpochodny), ale które nie aktywują odpowiedzi wewnątrzkomórkowej inicjowanej przez aktywną postać receptora, i mogą dzięki temu hamować odpowiedzi wewnątrzkomórkowe agonistów lub częściowych agonistów. Antagoniści nie zmniejszają podstawowej odpowiedzi wewnątrzkomórkowej pod nieobecność agonisty lub częściowego agonisty. Jak stosuje się niniejszym, termin agonista oznacza cząsteczki, które aktywują odpowiedź wewnątrzkomórkową wówczas, gdy zwiążą się z receptorem, lub wzmocnią wiązanie GTP do błon. W odniesieniu do niniejszego wynalazku, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawierająca agonistę receptora 5HT2C może być wykorzystywana do modulowania aktywności receptora 5HT2C zmniejszania ilości przyjmowanego pokarmu, wywoływania zaspokojenia (tj. odczuwania pełności), kontrolowanego przybierania masy ciała, leczenia otyłości, zmniejszania masy ciała i/lub wpływania na metabolizm tak, że odbiorca traci na wadze i/lub utrzymuje wagę. Takie kompozycje farmaceutyczne mogą być stosowane odnośnie chorób i/lub zaburzeń, w których przybieranie masy ciała jest jednym ze składowych choroby i/lub zburzenia tak jak, na przykład, przy otyłości.
Przyjmuje się, że termin kontakt lub kontaktowanie powinno oznaczać połączenie wskazanych cząsteczek razem, zarówno w układzie in vitro jak też w układzie in vitro. Tak więc, kontaktowanie receptora 5HT2C ze związkiem według wynalazku obejmuje podawanie związku według wynalazku zwierzęciu posiadającemu receptor 5HT2C jak również, na przykład, wprowadzenie związku według wynalazku do próbki zawierającej komórkowy lub dodatkowo oczyszczony preparat zawierający receptor 5HT2C.
Związki według wynalazku obejmują związki o wzorze (I), pokazanym poniżej:
w którym:
R1 oznacza H lub C1-4 alkil;
R2 oznacza C1-4 alkil, -CH2-O-C1-4 alkil, OH, lub CH2OH;
R2a oznacza H;
lub R2 i R2a razem tworzą -CH2-CH2-;
R3 oznacza fluorowiec, -CF3, -CF2CF3 lub tienyl;
R4 oznacza H, fluorowiec, perhaloalkil, OR5, OH, fenyl, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród fluorowca, -CF3 i -O-C1-4 alkilu; lub pirazolil ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród fluorowca i C1-4 alkilu;
każdy R5 niezależnie oznacza C1-4 alkil, C2-4 alkenyl, -CF3 i CH2Ph; i
R6 oznacza H lub C1-4 alkil;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, solwat lub hydrat pod warunkiem, że:
jeżeli R6 oznacza inny podstawnik niż H, wówczas R4 nie może oznaczać H; i gdzie
C1-4 alkil oznacza prostą, rozgałęzioną lub cykliczną grupę węglowodorową o 1 do 4 atomach węgla;
C2-4 alkenyl oznacza prostą, rozgałęzioną lub cykliczną grupę węglowodorową o 2 do 4 atomach węgla i co najmniej jednym wiązaniu podwójnym.
PL 219 017 B1
W pewnych wariantach wykonania związków i sposobów według wynalazku, gdy R1, R2a, R3 i R6 oznaczają H i R2 oznacza metyl, wówczas R4 nie może oznaczać atomu chloru.
W innych wariantach wykonania związków i sposobów według wynalazku, gdy R1, R2a, R3 i R6 oznaczają H i R2 oznacza metyl, wówczas R4 może oznaczać atom chloru.
W niektórych alternatywnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), jeżeli R4 oznacza OR5, wówczas R2 nie może oznaczać cyklopentylu, -CH2-cykloheksylu, 3,3-dimetylo-2-allilu, 3,3-dimetylo-2-metyloallilu, 2-metyloallilu, 2-butenylu, cyklopropylometylu, cykloheksylu, lub allilu.
Należy rozumieć, że związki o wzorze (I) mogą posiadać jedno lub więcej centrów chiralnych, i występować w postaci enancjomerów lub diastereoizomerów. Przyjmuje się, że wynalazek odnosi się do wszystkich takich enancjomerów, diastereomerów i ich mieszanin, włącznie z mieszaniną racemiczną. Wzór (I) i wzory zamieszczone w dalszej części opisu mają przedstawiać wszystkie pojedyncze izomery i ich mieszaniny, chyba, że stwierdzono lub pokazano inaczej.
Przyjmuje się, że określenie alkil oznacza grupy węglowodorowe o prostym łańcuchu, rozgałęzione i węglowodory cykliczne, obejmujące, na przykład, ale nieograniczone do metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, cyklopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, cyklobutyl, cyklopropylometyl, n-pentyl, izopentyl, tert-pentyl, cyklopentyl, cyklopentylometyl, n-heksyl, cykloheksyl, i tym podobne. Zgodnie z powyższą specyfikacją, jest zrozumiałym, że określenie alkil z założenia obejmuje zarówno grupy węglowodorów niecyklicznych jak i grupy węglowodorów cyklicznych. W niektórych wariantach wykonania związków według wynalazku, grupy alkilowe oznaczają grupy niecykliczne. W innych wariantach wykonania, grupy alkilowe oznaczają grupy cykliczne, a w jeszcze innych wariantach wykonania, grupy alkilowe oznaczają zarówno grupy cykliczne i niecykliczne. Jeżeli nie sprecyzowano inaczej, określenie alkil ma oznaczać zarówno grupy, które są cykliczne jak i niecykliczne.
Przyjmuje się, że określenie alkenyl oznacza związki o prostym łańcuchu, rozgałęzione i węglowodory cykliczne, które zawierają co najmniej jedno wiązanie podwójne, obejmujące na przykład ale nieograniczone do allil, 2-metylo-allil, 4-but-3-enyl, 4-heks-5-enyl, 3-metylobut-2-enyl, cykloheks-2-enyl i tym podobne.
Przyjmuje się, że określenie fluorowiec zachowuje swoje normalne znaczenie i odnosi się do pierwiastków z grupy siódmej układu okresowego pierwiastków, obejmującej F, Cl, Br i I.
Przyjmuje się, że określenie alkoksyl oznacza podstawniki o wzorze -O-alkil, obejmujące -O-allil. Określenie niższy, gdy stosowane odnośnie podstawników takich jak alkil oznacza 6 atomów węgla lub mniej.
Przyjmuje się, że określenie aryloalkil lub aralkil oznacza grupę alkilową, która jest podstawiona podstawnikiem arylowym, na przykład grupą benzylową. Przyjmuje się, że określenie alkiloaryl lub alkaryl oznacza grupę arylową, która jest podstawiona podstawnikiem alkilowym, na przykład grupą 4-metylofenylową.
Przyjmuje się, że określenie aryl oznacza monocykliczną i policykliczną grupę aromatyczną. Chociaż grupy arylowe mogą zawierać tak niewiele jak 3 atomy węgla, korzystnie grupy arylowe zawierają od 6 do około 14 atomów węgla, korzystniej od 6 do około 10 atomów węgla. Przykłady takich grup arylowych obejmują, ale bez ograniczania do, fenyl, naftyl, antracyl, fenantryl i pirenyl.
Przyjmuje się, że określenie heteroaryl oznacza grupę arylową zawierającą co najmniej jeden, a korzystnie od jednego do czterech atomów hetero (tj., atomów różnych niż atom węgla, np. O, N lub S) w pierścieniu. Przykładami grup, „heteroarylowych są rodniki pochodzące od związków 5- i 6-członowych pierścieni arylowych zawierających od jednego do czterech atomów azotu, siarki i/lub tlenu, na przykład pirol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirydyna, pirymidyna, furan, piran, tiofen, benzimidazol, chinolina, izochinolina, oksazol, tiazol, i tiadiazol.
Przyjmuje się, że określenie heteroaryloalkil oznacza grupę alkilową, która jest podstawiona podstawnikiem heteroarylowym, na przykład grupę o budowie chemicznej -CH2-pirol-2-il.
Przyjmuje się, że określenie podstawiony tiazol oznacza rodnik pochodzący od tiazolu, który jest podstawiony co najmniej jedną grupą podstawnika. Przyjmuje się, że określenie pochodna tiazolu oznacza a układ skondensowanych pierścieni, w którym jeden z skondensowanych pierścieni jest tiazolem.
Przyjmuje się, że określenie podstawiony imidazol oznacza rodnik pochodzący od imidazolu, który jest podstawiony co najmniej jedną grupą podstawnika. Przyjmuje się, że określenie pochodna imidazolu oznacza a układ skondensowanych pierścieni, w którym jeden z skondensowanych pierścieni jest imidazolem.
PL 219 017 B1
W pewnych wariantach wykonania wynalazku, R4 oznacza OR5. W pewnych takich wariantach wykonania, R2 nie może oznaczać cyklopentylu, -CH2-cykloheksylu, 3,3-dimetylo-2-allilu, 3,3-dimetylo-2-metyloallilu, 2-metyloallilu, 2-butenylu, cyklopropylometylu, cykloheksylu lub allilu. W kolejnych takich wariantach wykonania, R2 nie może oznaczać alkilu.
W pewnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), R3 oznacza fluorowiec i R4 oznacza -OR5. W pewnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), R5 oznacza allil, 2-metylo-allil, 4-but-3-enyl, 4-heks-5-enyl, 3-metylo-but-2-enyl lub cykloheks-2-enyl. W pewnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), R5 oznacza metyl, etyl, n-propyl, izopropyl lub allil. W pewnych wariantach wykonania związków o wzorze (I), R5 oznacza metyl lub allil.
Pewne podstawniki związków ujawnionych niniejszym mogą być ewentualnie podstawione, tj., mogą ewentualnie zawierać dalsze grupy podstawników. Niektóre korzystne grupy podstawników obejmują fluorowiec, niższy alkil (włącznie z ale bez ograniczania do tego metyl, etyl, izopropyl, cyklopropyl, tert-butyl, i metylocyklopropyl), alkoksyl, mono-, di- lub tr1Haloalkoksyl (np., -O-OX3 gdzie X oznacza fluorowiec), - (CH2)yNH2, -(CH2)yNHBoc, -N(R4a)(R4b) fenyl, metoksyfenyl i naftyl.
W licznych miejscach niniejszego zestawienia ujawniono podstawniki związków według wynalazku w grupach lub w zakresach. Jest wyraźnie zamierzonym, że wynalazek obejmuje wszystkie i każdą z osobna pojedynczych subkombinacji członków takich grup i zakresów. Na przykład, określenie C1-8 alkil w szczególności odnośnie pojedynczych ujawnień oznacza metyl, etyl, C3 alkil, C4 alkil, C5 alkil, C6 alkil, C7 alkil i C8 alkil.
W korzystnym wariancie wykonania, związki o wzorze (I) są wybrane spośród: 8-bromo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 7-alliloksy-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 7-benzyloksy-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 8-bromo-7-etoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 8-bromo-7-izopropoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; N-propylo-8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 7-hydroksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1N-3-benzazepiny; 7-alliloksy-8-jodo-1-metylo2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 3,5-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-1-oksa-7-aza-cykloheptaindeny; 7-alliloksy-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 7-metoksy-1-metylo-8-(2-tienylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 8-cyjano-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 8-bromo-1-cyklopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 8-bromo-1-hydroksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 8-bromo-1-izopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 8-bromo-7-hydroksy-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 7-alliloksy-8-bromo-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 8-bromo-7-metoksy-1,4-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 7-alliloksy-8-bromo-1,4-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 7-(2-metylo-1H-pirazol-3-ilo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 7-(4-bromo-2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 7-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 7-(2-chlorofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 8-chloro-1-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro1H-3-benzazepiny; 8-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 7-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 7,8-dichloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; N-metylo-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 1-metylo-7-trifluorometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 8-jodo-1-metylo-7-trifluorometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; N-propylo-8-jodo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 1-etylo-8-jodo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 7-(3-metoksyfenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 7-(2,6-difluorofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 7-(2-fluorofenylo)-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 7-(2-trifluorometylofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 7-(3-trifluorometylofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 7-(4-trifluorometylofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 8-(2-chlorofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; i 8-bromo-1-metoksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów lub hydratów.
W korzystnym wariancie wykonania, związki o wzorze (I) są wybrane spośród: N-metylo-8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; N-metylo-8-chloro-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; N-metylo-8-jodo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tatrahydro-1H-3-benzazepiny; N-metylo-8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; N-metylo-8-bromo-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; N-metylo-8-chloro-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; N-metylo-8-jodo-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; N-metylo-7-metoksy-1-metylo-8-trifluorometylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
PL 219 017 B1 i N-metylo-7-metoksy-1-metylo-8-pentafluoroetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów lub hydratów.
Związki według wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla, tak, że związki mogą występować w różnych postaciach stereoizomerycznych. Związki mogą być, na przykład, racematami lub postaciami aktywnymi optycznie. Aktywne optycznie postaci mogą być wytworzone na drodze rozdziału mieszaniny racemicznej lub syntezy stereokontrolowanej. W niektórych wariantach wykonania, związki o wzorze (I) są enancjomerami R. W niektórych wariantach wykonania, związki o wzorze (I) są enancjomerami S. W niektórych wariantach wykonania, związki o wzorze (I) są różnymi mieszaninami enancjomerów.
Zgodnie z kolejnymi aspektami wynalazku, przedmiot wynalazku stanowi zastosowanie związków o wzorze (I) do wytwarzania leku użytecznego w sposobie leczenia ludzi lub zwierząt poprzez terapię. Związki o wzorze (I) mogą być stosowane w profilaktyce lub leczeniu zaburzeń związanych z funkcjonowaniem receptora 5-HT2C.
Związki o wzorze (I) mogą być stosowane w profilaktyce lub leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego takich jak depresja, depresja atypowa, zaburzenia dwubiegunowe, zaburzenia lękowe, zaburzenia natręctw myślowych i czynności przymusowych, fobie społeczne lub stany paniki, zaburzenia snu, zaburzenia seksualne, psychozy, schizofrenia, migrena i inne stany związane z bólem głowy lub innym bólem, podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe, epilepsja, zaburzenia osobowości, zaburzeń behawioralnych związanych z wiekiem, zaburzenia behawioralne związane z demencją, organiczne zaburzenia psychiczne, zaburzenia psychiczne wieku dziecięcego, agresywność, zaburzenia psychiczne związane z wiekiem, syndrom chronicznego zmęczenia, uzależnienia od narkotyków i alkoholu, otyłość, chorobliwa żarłoczność, jadłowstręt psychiczny i napięcie przedmiesiączkowe; uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego takie jak uraz, udar, choroby neurodegeneracyjne bądź toksyczne lub zakaźne choroby ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zapalenie mózgu i zapalenie opon mózgowych; zaburzeń sercowo-naczyniowych takich jak zakrzepica żył; zaburzeń żołądkowo-jelitowych; cukromoczu nerkowego; i bezdechu sennego.
Zgodnie z kolejnym aspektem wynalazku, przedstawiono zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku użytecznego w profilaktyce lub leczeniu ujawnionych niniejszym zaburzeń. W korzystnym wariancie wykonania, zastosowanie związku o wzorze (I) do wytwarzania leku użytecznego w profilaktyce lub leczeniu otyłości.
Związki według wynalazku mogą ewentualnie występować w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli obejmujących farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów wytworzone z farmaceutycznie dopuszczalnych nietoksycznych kwasów obejmujących kwasy nieorganiczne i organiczne. Takie kwasy obejmują kwas octowy, benzenosulfonowy, benzoesowy, kamforosulfonowy, cytrynowy, etylenosulfonowy, dichlorooctowy, mrówkowy, fumarowy, glukoniowy, glutaminowy, hipurowy, bromowodorowy, chlorowodorowy, izetionowy, mlekowy, maleinowy, jabłkowy, migdałowy, metanosulfonowy, śluzowy, azotowy, szczawiowy, embonowy, pantotenowy, fosforowy, bursztynowy, siarczynowy, winowy, szczawiowy, p-toluenosulfonowy i tym podobne, takie jak farmaceutycznie dopuszczalne sole wymienione w Jaurnal of Pharmaceuticai Science, 66, 2 (1977), który to artykuł włącza się niniejszym jako odniesienie literaturowe.
Sole addycyjne kwasów mogą być otrzymane jako końcowe produkty syntezy związku. Alternatywnie, wolna zasada może być rozpuszczona w odpowiednim rozpuszczalniku zawierającym właściwy kwas, a sól wydzielona przez odparowanie rozpuszczalnika lub inaczej przez oddzielenie soli i rozpuszczalnika. Związki według niniejszego wynalazku mogą tworzyć solwaty z tradycyjnymi rozpuszczalnikami o niskiej masie cząsteczkowej sposobami znanymi specjalistom w dziedzinie.
Kompozycje według wynalazku mogą być dogodnie podawane w postaci jednostek dawkowania i mogą być wytworzone dowolnymi sposobami dobrze znanymi w dziedzinie farmacji, na przykład, jak opisano w Remington's Parmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980).
Związki według wynalazku mogą występować w preparatach farmaceutycznych jako samodzielne środki aktywne lub mogą być stosowane w połączeniu z innymi składnikami aktywnymi, które mogą wzmacniać efekt leczniczy związku.
Związki według niniejszego wynalazku lub ich solwaty lub ich fizjologicznie funkcjonalne pochodne mogą być stosowane jako składniki aktywne kompozycji farmaceutycznych, w szczególności jako agoniści receptora 5HT2C. Przez określenie składnik aktywny jak zdefiniowano odnośnie określenia kompozycji farmaceutycznej należy rozumieć składnik kompozycji farmaceutycznej, który dostarcza pierwszorzędowej korzyści farmaceutycznej, w odróżnieniu do składnika nieaktywnego,
PL 219 017 B1 który mógłby zasadniczo być rozpoznawany jako niedostarczający korzyści farmaceutycznej. Określenie kompozycja farmaceutyczna powinno oznaczać kompozycję obejmującą co najmniej jeden składnik aktywny i co najmniej jeden składnik, który nie jest składnikiem aktywnym (na przykład nie ograniczając do, wypełniacz, barwnik, lub środek o spowolnionym uwalnianiu), dzięki którym kompozycja jest odpowiednia do stosowania dla określonych, skutecznych odbiorców wśród ssaków (na przy kład, bez ograniczania do, ludzi).
Dane przedstawione niniejszym wspierają wniosek, że obecnie ujawnieni agoniści receptora 5HT2C znajdują zastosowanie w leczeniu lub profilaktyce klinicznej otyłości lub zaburzeń związanych z nadwagą u ssaków, obejmujących, ale bez ograniczania do tego, u ludzi. Związki według niniejszego wynalazku mogą być podawane doustnie, podjęzykowo, pozajelitowo, doodbytniczo, domiejscowo lub przez plaster przezskórny. Plastry przezskórne uwalniają lek z kontrolowaną szybkością przez wystawienie leku do absorbcji w sposób efektywny ze zminimalizowaną degradacją leku. Typowo, plastry przezskórne obejmują nieprzepuszczalną warstwę wierzchnią, pojedynczy, czuły na nacisk przylepiec i zdejmowaną warstwę ochronną z uwalnianą wkładką. Specjalista w dziedzinie zrozumie i doceni techniki właściwe do wytwarzania pożądanych wydajnych plastrów przezskórnych w oparciu o potrzeby specjalisty.
Ponadto oprócz obojętnych postaci związków według niniejszego wynalazku, dzięki właściwemu dodaniu zjonizowanego podstawnika, który nie wpływa na specyficzność związku wobec receptora, mogą także być wytworzone fizjologicznie dopuszczalne sole związków i zastosowane jako środki lecznicze. Do osiągnięcia pożądanego efektu biologicznego będą wymagane różne ilości związków według niniejszego wynalazku. Ilość będzie zależeć od czynników takich jak konkretny związek, zastosowanie dla którego jest przeznaczony, drogi podawania, i kondycja leczonego pacjenta - wszystkie z tych parametrów dawkowania znajdują się w zakresie możliwym do określenia przez przeciętnych specjalistów w medycynie. Przewiduje się, że typowa dawka może zawierać się w przedziale pomiędzy 0,001 do 200 mg na kilogram masy ciała ssaka. Dawki jednostkowe mogą zawierać od 1 do 200 mg związków według niniejszego wynalazku i mogą być podawane jeden lub więcej razy dziennie, pojedynczo lub dawkach wielokrotnych.
Kompozycje farmaceutyczne, obejmują, ale bez ograniczania do tego, kompozycje farmaceutyczne, zawierające co najmniej jeden związek według niniejszego wynalazku i/lub jego dopuszczalną sól lub solwat (np., farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat) jako składnik aktywny w połączeniu z co najmniej jednym nośnikiem lub substancją pomocniczą (np., farmaceutycznym nośnikiem lub substancją pomocniczą) mogą być stosowane do leczenia stanów klinicznych, w których wskazany jest agonista receptora 5HT2C. Co najmniej jeden związek według niniejszego wynalazku może być łączony z nośnikiem w stałą lub ciekłą postać podczas wytwarzania jednostki dawkowania. Nośnik farmaceutyczny musi być zdolny do jednorodnego mieszania się z innymi składnikami kompozycji i musi być tolerowany przez indywidualnego odbiorcę. Do kompozycji farmaceutycznej według wynalazku mogą być włączone jeśli to pożądane i gdy składniki te są zdolne do jednorodnego mieszania się z innymi składnikami kompozycji inne aktywne fizjologicznie składniki. Preparaty farmaceutyczne mogą być wytworzone dowolnymi przydatnymi sposobami, zazwyczaj przez równomierne wymieszanie związku(ów) aktywnego(ych) z płynami lub drobno rozdrobnionym stałym nośnikiem, lub obydwoma, w pożądanych proporcjach, i wówczas, jeśli to konieczne, uformowania otrzymanej mieszaniny w pożądany kształt.
Do tabletek i kapsułek do podawania doustnego mogą być użyte tradycyjne substancje pomocnicze, takie jak środki wiążące, wypełniacze, dopuszczalne środki zwilżające, tabletkujące środki smarujące, i środki powodujące rozpad. Ciekłe preparaty farmaceutyczne do podawania doustnego mogą być w postaci roztworów, emulsji, wodnych lub oleistych zawiesin, i syropów. Alternatywnie, preparaty farmaceutyczne do podawania doustnego mogą być w postaci suchego proszku, który może być przed użyciem roztwarzany wodą lub innym przydatnym ciekłym nośnikiem. Do ciekłych preparatów farmaceutycznych mogą być dodawane wspomagające dodatki takie jak środki suspendujące lub emulsyfikujące, niewodne nośniki (obejmujące oleje jadalne), środki konserwujące, i środki smakowe oraz barwiące. Postaci dawkowania do podawania pozajelitowego mogą być wytworzone poprzez rozpuszczenie związku według wynalazku w odpowiednim ciekłym nośniku i przesączenie sterylizacyjne roztworu przed napełnieniem i zamknięciem właściwych fiolek lub ampułek. To są zaledwie pojedyncze przykłady licznych właściwych sposobów dobrze znanych w dziedzinie wytwarzania postaci dawkowania.
PL 219 017 B1
Stwierdzono, że gdy agoniści receptora 5HT2C są stosowani jako składniki aktywne w kompozycji farmaceutycznej, to kompozycje takie nie są przeznaczone tylko dla ludzi, lecz także dla innych ssaków niebędących ludźmi. W rzeczywistości, ostatnie starania czynione na polu ochrony zdrowia zwierząt pozwalają na podanie pod rozwagę zastosowanie agonistów receptora 5HT2C do leczenia otyłości zwierząt domowych (np., kotów i psów), oraz stosowanie agonistów receptora 5HT2C u innych zwierząt domowych u których choroba lub zburzenie nie jest oczywista (np., zwierząt hodowlanych takich jak krowy, kurczaki, ryby, itp.). Wszyscy przeciętni specjaliści w dziedzinie łatwo pogodzą się ze zrozumieniem stosowalności takiego związku w takich przypadkach.
Związki według niniejszego wynalazku mogą być łatwo wytworzone zgodnie z licznymi technikami syntezy, które wszystkie powinny być znane specjalistom w dziedzinie. Poniżej na Schemacie I przedstawiono ogólny zarys syntezy:
Schemat I
OGÓLNY SCHEMAT REAKCJI
PL 219 017 B1
Specjaliści w dziedzinie zrozumieją, że zgodnie ze Schematem I mogą zostać wytworzone liczne związki według wynalazku. Na przykład, wychodząc od właściwie podstawionego 2-fenylo-etyloamino-związku A posiadającego dowolny z szeregu zróżnicowanych podstawników R1 i R2, odpowiednio może zostać wytworzony 7- i/lub 8-podstawiony związek 1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (związek H). N-alkilowanie może być przeprowadzone przez, na przykład, potraktowanie nadmiarem paraformaldehydu (w celu metylowania) lub wyższego aldehydu, a następnie redukcję NaBH3CN zgodnie z ogólną procedurą przykładów syntezy 9 i 10, infra. Ponadto, wychodząc od właściwie podstawionego 1-alkilo-2-fenylo-etyloamino-związku A posiadającego dowolny z szeregu zróżnicowanych podstawników R1 i R2, odpowiednio może zostać wytworzony 7- i/lub 8- podstawiony związek 2,5-dialkilo-2,3,4,5-tetrahydro-1R-3-benzazepiny.
Podczas syntezy w trakcie wytwarzania licznych związków według wynalazku, może być wymagana grupa ochronna do zabezpieczania licznych pojedynczych lub wielu grup funkcyjnych. Przykładowe grupy zabezpieczające przydatne dla szeregu zróżnicowanych przemian syntetycznych ujawniono w publikacji Greene i Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d ed, John Wiley & Sons, New York, 1991, które to ujawnienie włącza się niniejszym w całości jako odnośnik literaturowy.
Jak stanie się zrozumiałym, etapy sposobów według niniejszego wynalazku nie muszą być przeprowadzane poszczególną liczbę razy lub w szczególnej kolejności. Dodatkowe przedmioty, korzyści, i nowe cechy według niniejszego wynalazku staną się bardziej zrozumiałe dla specjalistów w dziedzinie po przeanalizowaniu następujących przykładów, które są przedstawione w celach ilustracyjnych i nie mają na celu ograniczania wynalazku.
P r z y k ł a d y
Przykłady Syntezy
P r z y k ł a d 1: (R,S) 8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepina
Br.
NH
MeO
N-trifluoroacetylo-3-metoksyfenetyloamina
Roztwór 3-metoksyfenetyloaminy (10,0 g, 64,0 mmol) w dichlorometanie (150 ml) ochłodzono do 0°C, i potraktowano pirydyną (6,5 ml, 83,5 mmol) a następnie dodano kroplami trifluorobezwodnik octowy (17,9 g, 83,5 mmol) i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 3 godziny ogrzewając do 20°C. Otrzymaną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (500 ml), przemyto po kolei 10% wodnym HCl (100 ml), wodą (100 ml), solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 15,8 g żółtego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,26 (dd, J=8, 8 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,30 (bs, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,62 (dd, J=7, 7 Hz, 2H), 2,86 (dd, J=7, 7 Hz, 2H). MS obliczone dla C11H12F3NO2+H: 248, zarejestrowane: 248.
N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksyfenetyloamina
Roztwór N-trifluoroacetylo-3-metoksyfenetyloaminę (15,8 g, 64 mmol) w metanolu (325 ml) ochłodzono do -78°C, i potraktowano CaCO3 (14,7 g, 145 mmol), a następnie roztworem ICl (29 g, 181 mmol) w metanolu (40 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do 20°C mieszając przez noc następnie przesączono, zatężono, rozpuszczono w EtOAc (200 ml), przemyto dwukrotnie 5% wodnym roztworem bisiarczanu sodu (100 ml), solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 23,8 g białego stałego proszku. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,68 (d, J=9 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,57 (d, J=9 Hz, 1H), 6,42 (bs, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,61 (dd, J=7, 7 Hz, 2H), 2,99 (dd, J=7, 7 Hz, 2H). MS obliczone dla C11H11F3INO2+H: 374, zarejestrowane: 374.
N-Allil N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksyfenetyloamina
Roztwór N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksyfenetyloaminy (23,8 g, 63,8 mmol) w toluenie (425 ml) po kolei potraktowano K2CO3 (12,4 g, 89,8 mmol), KOH (11,6 g, 207 mmol), n-Bu4NBr (2,2 g, 6,9 mmol) i bromkiem allilu (10,7 g, 89,8 mmol). Mieszaninę mieszano w 80°C przez 3,5 godziny, ochłodzono do 20°C, zakwaszono 10% wodnym HCl, oddzielono i fazę wodną ekstrahowano eterem (500 ml). Połączoną fazę organiczną przemyto solanką (200 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 20,5 g brunatnego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3), mieszanina rotamerów d 7,67 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 5,9-5,6 (bm, 1H), 5,27 (m, 2H), 4,11 (d, J=6 Hz, 0,5 H), 3,85 (d, J=6 Hz, 0,5 H), 3,77 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,00 (m, 2H). MS obliczone dla C14H15F3INO2+H: 414, zarejestrowane: 414.
PL 219 017 B1
N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metyleno-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-allilu, N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksyfenetyloaminy (20,5 g, 50 mmol) w dimetyloformamidzie (250 ml) potraktowano KOAc (14,6 g, 149 mmol), n-Bu4NBr (16,0 g, 50 mmol), PPh3 (1,3 g, 5,0 mmol), Pd(OAc)2 (0,56 g, 2,5 mmol) i mieszano przez noc w 90°C. Wytworzoną mieszaninę ochłodzono do 20°C, przesączono, rozcieńczono wodą (500 ml) i ekstrahowano eterem (3 x 500 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą (100 ml), solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 6,6 g żółtego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,26 (d, J=8 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,34-5,19 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,00 (m, 2H). MS obliczone dla C14H14F3NO2+H: 285, zarejestrowane: 285.
N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metyleno-2,3,4,5-tr1Hydro-1H-3-benzazepinę (6,6 g,
23,2 mmol) w etanolu (100 ml), potraktowano 10% Pd/C (0,75 g, 2,3 mmol) i mieszano przez noc atmosferze wodoru. Wytworzoną mieszaninę przesączono przez sączek celite i żel krzemionkowy i rozpuszczalnik usunięto z wytworzeniem 6,27 g białego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mieszanina rotamerów) d 7,10 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 4,1-3,8 (bm, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,5 (m, 1,5H), 3,4 (m, 0,5 H), 3,2-2,9 (bm, 4H), 1,32 (m, 3H). MS obliczone dla C14H16F3NO2+H: 288, zarejestrowane: 288.
N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (1,25 g,
4,35 mmol) w acetonitrylu (40 ml) potraktowano N-bromosukcyimidem (0,852 g, 4,79 mmol) i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (200 ml), przemyto nasyconym wodnym bisiarczynem sodu (100 ml) i solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Chromatografia równowagowa (15% EtOAc w heksan, żel krzemionkowy) dała 1,55 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mieszanina rotamerów) d 7,34 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,55 (m, 1,3H), 3,37 (m, 0,7H), 3,2-2, 9 (bm, 4H), 1,30 (m, 3H). MS obliczone dla C14H15BrF3NO2+H: 366, zarejestrowane: 366.
8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,95 g, 2,59 mmol) w metanolu (20 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (25 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (100 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (100 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,687 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,92 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,1-2,9 (m, 6H), 2,75 (m, 1H), 2,60 (bs, 1H), 1,31 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C12H16BrNO+H: 270, zarejestrowane: 270.
P r z y k ł a d 2: (R,S) 8-chloro-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-8-chloro-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,900 g,
2,67 mmol) w acetonitrylu (30 ml) potraktowano N-chlorosukcynoimidem (0,357 g, 2,67 mmol) i mieszano przez noc w 70°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (100 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (100 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Chromatografia równowagowa (20% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,399 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mieszanina rotamerów) d 7,17 (s, 1H), 6,68 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,6-3,3 (m, 2H), 3,2-2,9 (m, 4H), 1,34 (m, 3H). MS obliczone dla C14H15CIF3NO2+H: 322, zarejestrowane: 322.
8-chloro-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,399 g, 1,24 mmol) w metanolu (20 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (20 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (100 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (100 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,306 g żółtego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,05 (s, 1H), 6,59 (s, 1H),
PL 219 017 B1
3,80 (s, 3H), 3,0-2,8 (m, 6H), 2,62 (m, 1H), 2,16 (bs, 1H), 1,24 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C12H16CINO+H: 226, zarejestrowane: 226.
P r z y k ł a d 3: (R,S) 8-jodo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5- tatrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-8-jodo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (1,50 g,
5,22 mmol) w metanolu (70 ml) potraktowano CaCO3 (1,06 g, 10,44 mmol) a następnie roztworem ICl (1,70 g, 10,44 mmol) w metanolu (10 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę przesączono, zatężono, rozpuszczono w EtOAc (200 ml), ekstrahowano dwukrotnie 5% wodnym bisiarczynem sodu (100 ml), następnie solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 1,54 g białego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mieszanina rotamerów) d 7,55 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,603,30 (m, 2H), 3,20-2,80 (m, 4H), 1,30 (m, 3H). MS obliczone dla C14H15F3INO2+H: 414, zarejestrowane: 414.
8-jodo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-jodo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,600 g,
1,45 mmol) w metanolu (20 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (20 ml), i mieszano przez 3 godziny w 50°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (100 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (100 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0, 425 g żółtego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,52 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,12-3,06 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,43 (bs, 1H), 1,33 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C12H16INO+H: 318, zarejestrowane: 318.
P r z y k ł a d 4: (R,S) 8-bromo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-8-bramo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina Do roztworu N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (1,50 g, 4,10 mmol) w dichlorometanie (80 ml) dodawano kroplami BBr3 (9,4 ml 1,0M roztwór w CH2CI2, 9,4 mmol), i mieszaninę mieszano przez noc ogrzewając do 20°C. Nadmiar BBr3 podano roztworzeniu dodając kroplami wodę, mieszaninę rozcieńczono eterem (200 ml), przemyto Na2CO3 (100 ml) i solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Chromatografia równowagowa (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 1,25 g białą stałą pianę. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mieszanina rotamerów) d 7,25 (s, 4 H), 1,32 (m, 3H).
8-bromo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,655 g, 1,89 mmol) w metanolu (20 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (20 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (100 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (100 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,460 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7,11 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,73 (m, 5H), 2,55 (m, 1H), 1,19 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C11H14BrNO+H: 256, zarejestrowane: 256.
P r z y k ł a d 5: (R,S) 7-alliloksy-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
PL 219 017 B1
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,150 g, 0, 426 mmol) w dichlorometanie (5 ml) potraktowano bromkiem allilu (0,155 g, 1,28 mmol) i DBU (0,195 g, 1,28 mmol) a następnie mieszano przez 2 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (50 ml), przemyto 5% wodnym HCl (20 ml), solanką (20 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,149 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mieszanina rotamerów) d 7,34 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,47 (d, J=17 Hz, 1H), 5,30 (d, J=9 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,6-3,3 (m, 3H), 3,2-2,8 (m, 4H),
1,31 (m, 3H).MS obliczone dla C16H17BrF3NO2+H: 392, zarejestrowane: 392.
7-alliloksy-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (1,18 g, 3,00 mmol) w metanolu (35 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (35 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (200 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (200 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,880 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,29 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,47 (d, J=17 Hz, 1H), 5,29 (d, J=11 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,01 (m, 3H), 2,89 (m, 3H), 2,75 (m, 1H),
1,31 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C14H18BrNO+H: 296, zarejestrowane: 296.
P r z y k ł a d 6: (R,S) 7-benzyloksy-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-7-benzyloksy-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,075 g, 0,213 mmol) w dichlorometanie (5 ml) potraktowano bromkiem benzylu (0,072 g, 0,64 mmol), DBU (0,100 g, 0,64 mmol), i mieszano 2 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (50 ml), przemyto 5% wodnym HCl (20 ml), solanką (20 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,081 g czystego oleju. MS obliczone dla C20H19BrF3NO2+H: 442, zarejestrowane: 442.
7-benzyloksy-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-benzyloksy-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,81 g, 1,83 mmol) w metanolu (20 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (20 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (200 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (200 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,412 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7,38 (d, J=8 Hz, 2H), 7,30 (dd, J=7, 8 Hz, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 2,94 (m, 3H), 2,81 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,30 (bs, 1H), 1,24 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C18H20BrNO+H: 346, zarejestrowane: 346.
P r z y k ł a d 7: (R,S) 8-bromo-7-etoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-5-bromo-7-etoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,015 g, 0,043 mmol) w dichlorometanie (1 ml) potraktowano jodkiem etylu (0,016 g, 0,102 mmol), DBU (0,016 g, 0,102 mmol) i mieszano przez 2 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (10 ml), przemyto 5% wodnym HCl (5 ml), solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Chromatografia równowagowa (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,010 g czystego oleju.
8-bromo-7-etoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-etoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,010 g,
0,026 mmol) w metanolu (1 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (1 ml), i mieszano przez noc
PL 219 017 B1 w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (3 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (3 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,007 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,29 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,07 (q, J=6 Hz, 2H), 3,03 (m, 3H), 2,91 (m, 3H), 2,73 (m, 1H), 2,26 (bs, 1H), 1,46 (t, J=6 Hz, 3H), 1,32 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C15H17BrF3NO2+H: 380, zarejestrowane: 380.
P r z y k ł a d 8: (R,S) 8-bromo-7-izopropoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-izopropoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,035 g, 0,099 mmol) w dichlorometanie (1 ml) potraktowano bromkiem izopropylu (0,037 g, 0,297 mmol), DBU (0,048 g, 0,205 mmol) i mieszano 2 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (10 ml), przemyto 5% wodnym HCl (5 ml), solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,014 g czystego oleju. MS obliczone dla C16H19BrF3NO2+H: 394, zarejestrowane: 394.
8-bromo-7-izopropoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-izopropoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,014 g, 0,035 mmol) w metanolu (1 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (1 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (3 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (3 ml), osuszono Na2CO3 i zatężono z wytworzeniem 0,008 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7,24 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,48 (m, 1H), 2,98 (m, 3H), 2,87 (m, 3H), 1,36 (m, 6H), 1,30 (d, J=7Hz, 3H). MS obliczone dla C14H20BrNO+H: 298, zarejestrowane: 298.
P r z y k ł a d 9: (R,S) N-metyło-8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór 8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (6 mg, 0,022 mmol) w metanolu (1 ml) potraktowano nadmiarem paraformaldehydu, 1,0 M HC1 w eterze (0,004 ml, 0,004 mmol), NaBH3CN (1,0 mg, 0,013 mmol), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono 5% wodnym NaOH (5 ml), ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml każdorazowo), połączone fazy organiczne osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (10% MeOH w CH2CI2, żel krzemionkowy) dała 5 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,31 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,26 (bm, 2H), 3,01 (bs, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2, 45-2,25 (m, 2H), 1,36 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C13H18BrNO+H: 284, zarejestrowane: 284.
P r z y k ł a d 10: (R,S) N-propylo-8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór 8-bromo-7-metoksy-1-metylo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepiny (6 mg, 0,022 mmol) w metanolu (1 ml) potraktowano propionaldehydem (5,0 mg, 0,067 mmol), 1,0 M HCl w eterze (0,004 ml, 0,004 mmol), NaBH3CN (1,0 mg, 0,013 mmol), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono 5% wodnym NaOH (5 ml), ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml każdorazowo), połączone fazy organiczne osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (10% MeOH w CH2CI2, żel krzemionkowy) dała 4 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,33 (s, 1H), 6,87 (s, 1H),
PL 219 017 B1
3,84 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,97 (m, 1H),2,78 (bm, 2H), 2,63 (bm, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,38 (d, J=7 Hz, 3H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C15H22BrNO+H: 312, zarejestrowane: 312.
P r z y k ł a d 11: (R,S) 7-hydroksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-jodo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (80 mg,
0,19 mmol) w dichlorometanie (3 ml) potraktowano BBr3 (0,40 ml 1,0M roztworu w CH2CI2, 0,40 mmol) i mieszano przez noc w 20°C. Nadmiar BBr3 roztworzono wodą i wytworzoną mieszaninę rozcieńczono eterem (20 ml), przemyto Na2CO3 (10 ml) i solanką (10 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 74 mg białego ciała stałego. MS obliczone dla C13H13F3INO2+H: 400, zarejestrowane: 400.
7-hydroksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (25 mg,
0,063 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 13 mg białego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,46 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,16 (m, 3H), 2,94 (m, 3H), 2,81 (m, 1H), 1,35 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C11H14INO+H: 304, zarejestrowane: 304.
P r z y k ł a d 12: (R,S) 7-alliloksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (30 mg, 0,075 mmol) w dichlorometanie (2 ml) potraktowano bromkiem allilu (18 mg, 0,15 mmol), DBU (23 mg, 0,15 mmol) i mieszano przez 2 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (10 ml), przemyto 5% wodnym HCl (5 ml), solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksan, żel krzemionkowy) dała 23 mg czystego oleju. MS obliczone dla C16H17F3INO2+H: 440, zarejestrowane: 440.
7-alliloksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (23 mg,
0,058 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO44 i zatężono z wytworzeniem 18 mg białego ciała stałego. MS obliczone dla C14H18INO+H: 344, zarejestrowane: 344.
P r z y k ł a d 13: (R,S) 3,5-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-1-oksa-7-aza-cykloheptainden
N-trifluoroacetylo-3,5-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-1-oksa-7-aza-cykloheptainden
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (158 mg,
0,360 mmol) w dimetyloformamidzie (4 ml) potraktowano KOAc (106 mg, 1,08 mmol), n-Bu4NBr (116 mg, 0,360 mmol), PPh3 (13 mg, 0,036 mmol), Pd(OAc)2 (4 mg, 0,018 mmol) i mieszano przez noc w 100°C. Wytworzoną mieszaninę przesączono, dodano wody (10 ml) a następnie ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (10 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką (10 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (5% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 15 mg czystego oleju. MS obliczone dla C16H16F3NO2+H: 312, zarejestrowane: 312.
PL 219 017 B1
3,5-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-1-oksa-7-azacykloheptainden
Roztwór N-trifluoroacetylo-3,5-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-1-oksa-7-azacykloheptaindenu (15 mg, 0,048 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 10 mg białego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,25 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,97 (m, 4H), 2,85 (m, 1H), 2,64 (bm, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,34 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C14H17NO+H: 216, zarejestrowane: 216.
P r z y k ł a d 14: (R,S) 7-alliloksy-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-8-chloro-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (48 mg, 0,15 mmol) w dichlorometanie (2 ml) potraktowano BBr3 (0,30 ml 1,0M roztworu w CH2CI2, 0,30 mmol) i mieszano przez noc w 20°C. Nadmiar BBr3 roztworzono wodą i otrzymaną mieszaninę rozcieńczono eterem (20 ml), przemyto Na2CO3 (10 ml) i solanką (10 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Chromatografia równowagowa (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 24 mg białego ciała stałego. MS obliczone dla C13H13CIF3NO2+H: 308, zarejestrowane: 308.
N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (24 mg, 0,078 mmol) w dichlorometanie (2 ml) potraktowano bromkiem allilu (18 mg, 0,15 mmol), DBU (23 mg, 0,15 mmol) i mieszano przez 2 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (10 ml), przemyto 5% wodnym HCl (5 ml), solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 23 mg białego ciała stałego. MS obliczone dla C16H17CIF3NO2+H: 348, zarejestrowane: 348.
7-alliloksy-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluorometyloacetylo-7-alliloksy-8-chlotro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (23 mg, 0,066 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 19 mg białego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,12 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,03 (m, 1H), 5,43 (d, J=17 Hz, 1H), 5,24 (d, J=10 Hz, 1H), 4,57 (d, J=5 Hz, 2H), 3,1-2,9 (m, 5H), 2,81 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 1,30 (d, J=7 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 15: (R,S) 7-metoksy-1-metylo-8-(2-tienylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metylo-8-(2-tienylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina Roztwór N-trifluorometyloacetylo-8-bromo-7-metoksy-1-metylo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepiny (51 mg, 0,14 mmol) w 1,4-dioksanie (2 ml) potraktowano kwasem tiofenylo-2-borowym (36 mg, 0,28 mmol), Na2CO3 (58 mg, 0,42 mmol), woda (0,1 ml), Pd(PPh3)4 (16 mg, 0,014 mmol) i mieszano przez noc w 100°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przesączono, zaadsorbowano na żelu krzemionkowym i oczyszczono chromatografią równowagową (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) uzyskując 28 mg żółtego ciała stałego. MS obliczone dla C18H18F3NO2S+H: 370, zarejestrowane: 370.
7-metoksy-1-metylo-8-(2-tienylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metylo-8-(2-tienylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (28 mg, 0,076 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez 0,5 godziny w 50°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono
PL 219 017 B1 z wytworzeniem 18 mg żółtego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7,45 (d, J=4 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (d, J=6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=4,6 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,1-2,9 (m, 6H), 2,80 (m, 1H), 2,22 (bs, 1H), 1,38 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C16H19NOS+H: 274, zarejestrowane: 274.
P r z y k ł a d 16: (R,S) 8-cyjano-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-8-cyjano-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (18 mg, 0,05 mmol) w dimetyloformamidzie (1 ml) potraktowano CuCN (20 mg, 0,24 mmol) i mieszaninę grzano mikrofalami w 200°C przez 0,5 godziny. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (35% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 10 mg czystego oleju. MS obliczone dla C15H15F3N2O2+H: 313, zarejestrowane: 313.
8-cyjano-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-cyjano-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (10 mg, 0,032 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez 1 godzinę w 50°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 6,0 mg białego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,33 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,18-2,97 (m, 5H), 2,80 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,33 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C13H16N2O+H: 217, zarejestrowane: 217.
P r z y k ł a d 17: (R,S) 8-bromo-1-cyklopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-1-cyklopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór dietylocynku (1 ml, 1 M w heksanie) w dichlorometanie (1 ml) w 0°C potraktowano kwasem trifluorooctowym w dichlorometanie (0,5 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 min. Wówczas dodano dijodometanu (0,280 g, 1,0 mmol) w dichlorometanie (0,5 ml) i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Dodano N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metyleno-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę (0,075 g, 0,26 mmol) w dichlorometanie (1 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w 0°C a następnie przez 2 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę roztworzono wodnym nasyconym NH4CI (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie CH2CI2 (20 ml), przemyto nasyconym wodnym Na2CO3 (10 ml), przemyto H2O (10 ml), i zatężono. Szybka chromatografia (7% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,050 g białego ciała stałego. MS obliczone dla C15H16F3NO2+H: 300, zarejestrowane: 300.
N-trifluoroacetylo-8-bromo-1-cyklopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina Roztwór N-trifluoroacetylo-1-cyklopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0, 025 g,
0,08 mmol) w acetonitrylu (1 ml) potraktowano N-bromosukcynimidu (0,032 g, 0,18 mmol) i mieszano przez 2 godziny w 50°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono a następnie oczyszczono metodą chromatografii równowagowej (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 0,014 g białego ciała stałego. MS obliczone dla C15H15BrF3NO2+H: 378, zarejestrowane: 378.
8-bromo-1-cyklopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-1-cyklopropylo-7-metoksy-2,34,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,014 g, 0,037 mmol) w metanolu (1 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (1 ml), i mieszano przez 2 godziny w 50°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono solanką (10 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (10 ml), osuszono Na2SO4, i zatężono z wytworzeniem 0,008 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,26 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,67 (s, 2H), 0,91 (m, 2H), 0,85 (m, 2H). MS obliczone dla C13H16BrNO+H: 282, zarejestrowane: 282.
PL 219 017 B1
P r z y k ł a d 18: (R,S) 8-bromo-1-hydroksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-1-hydroksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metyloeno-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,100 g,
0,35 mmol) w tetrahydrofuranie (1 ml) potraktowano roztworem związku kompleksowego BH3-THF (0,36 ml, 1 M w THF), i mieszano przez 30 minut w 20°C. Następnie kolejno dodawano wodę (0,5 ml), nasycony wodny Na2CO3 (0,5 ml), i 30% H2O2 (0,2 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (10 ml), przemyto solanką (10 ml), i zatężono. Szybka chromatografia (33% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,035 g czystego oleju. MS obliczone dla C14H16F3NO3+H: 304, zarejestrowane: 304.
N-trifluoroacetylo-8-bromo-1-hydroksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina Roztwór N-trifluorometyloacetylo-1-hydroksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,035 g, 0,12 mmol) w acetonitrylu (1 ml) potraktowano N-bromosukcynimidem (0,025 g, 0,14 mmol), i mieszano przez 30 minut w 20°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono a następnie oczyszczono metodą chromatografii równowagowej (33% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 0,019 g czystego oleju. MS obliczone dla C14H15BrF3NO3+H: 382, zarejestrowane: 382.
8-bromo-1-hydroksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-1-hydroksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,009 g, 0,024 mmol) w metanolu (1 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (1 ml), i mieszano przez 1 godzinę w 50°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono solanką (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), osuszono Na2SO4, i zatężono z wytworzeniem 0,006 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,28 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,0-2,8 (m, 7H). MS obliczone dla C12H16BrNO2 + H: 286, zarejestrowane: 286.
P r z y k ł a d 19: (R,S) 8-bromo-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-krotyl N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksy-fenetyloaminy
Roztwór N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksyfenetyloaminy (6,68 g, 17,9 mmol) w toluenie (100 ml) potraktowano K2CO3 (3,22 g, 23,3 mmol), KOH (3,01 g, 53,7 mmol), n-Bu4NBr (0,580 g, 1,80 mmol) i bromkiem krotylu (3,15 g, 23,3 mmol). Mieszaninę mieszano w 75°C przez 16 godzin, ochłodzono do 20°C, rozcieńczono Et2O (500 ml), przemyto 10% wodnym HCl (500 ml) i zatężono. Chromatografia równowagowa (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 5,22 g czystego oleju. MS obliczone dla C15H17F3INO2+H: 428, zarejestrowane: 428.
N-trifluoroacetylo-1-etyloene-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-krotylu N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksyfenetyloaminy (5,20 g, 12,2 mmol) w dimetyloformamidzie (80 ml) potraktowano KOAc (3,59 g, 36,6 mmol), n-Bu4NBr (3,93 g, 12,2 mmol), PPh3 (0,320 g, 1,22 mmol), Pd(OAc)2 (0,137 g, 0,61 mmol) i mieszano przez noc w 90°C. Wytworzoną mieszaninę ochłodzono do 20°C, rozcieńczono wodą (200 ml), ekstrahowano dwukrotnie eterem (500 ml), połączone fazy organiczne przemyto dwukrotnie solanką (200 ml), i zatężono. Chromatografia równowagowa (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 2,29 g czystego oleju, który składał się z mieszaniny izomerów olefinowych. MS obliczone dla C15H16F3NO2+H: 300, zarejestrowane: 300.
N-trifluoroacetylo-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-1-etyleno-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (2,29 g,
7,65 mmol) w metanolu (100 ml) potraktowano 10% Pd/C (4,0 g, 0,77 mmol)) i mieszano przez noc w atmosferze wodoru. Wytworzoną mieszaninę przesączono na sączku celite i żelu krzemionkowym, i rozpuszczalnik usunięto z wytworzeniem 2,14 g czystego oleju. MS obliczone dla C15H18F3NO2+H: 302, zarejestrowane: 302.
PL 219 017 B1
N-trifluoroacetylo-8-bromo-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluorolacetylo-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,710 g,
2,36 mmol) w acetonitrylu (20 ml) potraktowano N-bromosukcynimidem (0,504 g, 2,83 mmol), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, rozcieńczono EtOAc (100 ml), przemyto wodą (50 ml) i solanką (50 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,561 g czystego oleju. MS obliczone dla C15H17BrF3NO2+H: 380, zarejestrowane: 380.
8-bromo-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,561 g, 1,48 mmol) w metanolu (30 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (30 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono solanką (100 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (200 ml), osuszono Na2SO4, i zatężono z wytworzeniem 0,412 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,24 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,02 (m, 3H), 2,91 (s, 1H), 2,85-2,76 (m, 3H), 2,63 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 0,94 (dd, J=8, 8 Hz, 3H). MS obliczone dla C13H18BrNO+H: 284, zarejestrowane: 284.
P r z y k ł a d 20: (R,S) 8-chloro-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,600 g,
1,99 mmol) w acetonitryl (20 ml) potraktowano N-chlorosukcynoimidem (0,057 g, 0,32 mmol), i mieszano przez noc w 60°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, rozcieńczono EtOAc (100 ml), przemyto wodą (50 ml) i solanką (50 ml), osuszono 1H i zatężono. Szybka chromatografia równowagowa (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,421 g czystego oleju. MS obliczone dla C15H17CIF3NO2+H: 336, zarejestrowane: 336.
8-Chloro-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,421 g, 1,25 mmol) w metanolu (30 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (30 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono solanką (100 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (200 ml), osuszono Na2SO4, i zatężono z wytworzeniem 0,241 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,05 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,03 (m, 3H), 2,91 (s, 1H), 2,86-2,76 (m, 3H), 2,64 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 0,93 (dd, J=8,8 Hz, 3H). MS obliczone dla C13H18CINO+H: 240, zarejestrowane: 240.
P r z y k ł a d 21: (R,S) 8-bromo-1-izopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-(3-meylobut-2-enyl), N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksyfenetyloamina
Roztwór N-trifluoroacetylo-2-iodo-5-metoksyfenetyloaminy (0, 700 g, 1,88 mmol) w toluenie (25 ml) potraktowano K2CO3 (0,340 g, 2,4 mmol), KOH (0,210 g, 3,76 mmol), n-Bu4NBr (0,060 g, 0,19 mmol) i 4-bromo-2-metylo-2-butenem (0,364 g, 2,44 mmol). Mieszaninę mieszano w 80°C przez 3 godziny, ochłodzono do 20°C, rozcieńczono eterem (100 ml), przemyto 10% HCl (50 ml) i zatężono. Szybka chromatografia (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,272 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mieszanina rotamerów) d 7,65 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 5,20 (m, 4H), 5,0 (m, 6H), 4,10 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,76 (d, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,66 (m, 3H).
N-trifluoroacetylo-1-izopropyleno-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-(3-metylobut-2-enylo) N-trifluoroacetylo-2-jodo-5-metoksyfenetyloaminy (,0272 g,
0,62 mmol) w dimetyloformamidzie (12 ml) potraktowano KOAc (0,183 g, 1,86 mmol), n-Bu4NBr (0,200 g,
PL 219 017 B1
0,062 mmol), PPh3 (0,016 g, 0,062 mmol), Pd(OAc)2 (0,183 g, 1,86 mmol) i mieszano przez noc w 90°C. Wytworzoną mieszaninę ochłodzono do 20°C, rozcieńczono wodą (50 ml), ekstrahowano dwukrotnie eterem (50 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (50 ml), i zatężono. Szybka chromatografia (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,096 g czystego oleju. MS obliczone dla C16H18F3NO2+H: 314, zarejestrowane: 314.
N-trifluoroacetylo-1-izopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-1-izopropyleno-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,096 g,
0,31 mmol) w etanolu (2 ml) potraktowano 10% Pd/C (0,033 g, 0,031 mmol)) i mieszano przez noc w atmosferze wodoru. Wytworzoną mieszaninę przesączono na sączku celite i żelu krzemionkowym, i rozpuszczalnik usunięto z wytworzeniem 0,091 g czystego oleju. MS obliczone dla C16H20F3NO2+H: 316, zarejestrowane: 316.
N-trifluoroacetylo-8-bromo-1-izopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina Roztwór N-trifluorolacetylo-1-izopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,091 g,
0,29 mmol) w acetonitrylu (3 ml) potraktowano N-bromosukcynimidem (0,057 g, 0,32 mmol), i mieszano przez noc w 20°C. Po usunięciu rozpuszczalnika, szybka chromatografia (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,056 g czystego oleju. MS obliczone dla C16H19BrF3NO2+H: 394, zarejestrowane: 394.
8-bromo-1-izopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-1-izopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,013 g, 0,03 mmol) w metanolu (0,5 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (0,5 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono solanką (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), osuszono MgSO4, i zatężono z wytworzeniem 0,10 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,08 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,2-3,10 (m, 3H), 2,7-2,5 (m, 3H), 2,3-2,1 (m, 2H), 0,96 (d, 3H), 0,63 (d, 3H). MS obliczone dla C14H20BrNO+H: 298, zarejestrowane: 298.
P r z y k ł a d 22: (R,S) 8-bromo-7-hydroksy-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-hydroksy-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-1-izopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,041 g, 0,10 mmol) w dichlorometanie (1 ml) potraktowano BBr3 (0,32 ml, 1,0 M roztwór w CH2CI2) i mieszano przez noc w 20°C. Nadmiarem BBr3 roztworzono wodą i otrzymaną mieszaninę rozcieńczono eterem (50 ml), przemyto dwukrotnie nasyconym wodnym Na2CO3 (20 ml) i zatężono. Szybka chromatografia (20% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,037 g czystego oleju. MS obliczone dla C15H17BrF3NO2+H: 380, zarejestrowane: 380.
8-bromo-7-hydroksy-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-hydroksy-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,018 g, 0,047 mmol) w metanolu (1 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (1 ml), i mieszano przez 3 godziny w 50°C. Wytworzoną mieszaninę doprowadzono do pH 7-8 10% wodnym HCl, ekstrahowano trzykrotnie EtOAc (50 ml), osuszono MgSO4, i zatężono z wytworzeniem 0,013 g białego ciała stałego. 1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7,10 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,2-3,0 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,7-2,5 (m, 2H), 2,3-2,1 (m, 2H), 1,05 (d, 3H), 0,73 (d, 3H). MS obliczone dla C13H18BrNO+H: 284, zarejestrowane: 284.
P r z y k ł a d 23: (R,S) 7-alliloksy-8-bromo-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-bromo-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
PL 219 017 B1
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-7-hydroksy-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,017 g, 0,045 mmol) w dichlorometanie (1 ml) potraktowano triamidem N'''-tert-butylo-N, N, N', N', N'',, N''heksametylofosforoimidu (0,016 g, 0,068 mmol), bromkiem allilu (0,011 g, 0,09 mmol) i mieszano przez 3 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono 10% wodnym HCl, ekstrahowano dwukrotnie dichlorometan (20 ml), i zatężono. Szybka chromatografia (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,011 g czystego oleju. MS obliczone dla C18H21BrF3NO2+H: 420, zarejestrowane: 420.
7-alliloksy-8-bromo-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-bromo-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,011 g, 0,026 mmol) w metanolu (0,5 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (0,5 ml), i mieszano przez 3 godziny w 50°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono solanką (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), osuszono MgSO4, i zatężono z wytworzeniem 0,010 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,09 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,94 (m, 1H), 5,32 (dd, 1H), 5,12 (dd, 1H), 4,46 (d, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,5 (bm, 2H), 2,3-2,1 (m, 2H), 0,95 (d, 3H), 0,63 (d, 3H). MS obliczone dla C16H22BrNO+H: 324, zarejestrowane: 324.
P r z y k ł a d 24: 8-bromo-7-metoksy-1,4-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-1-(3-metoksyfenylo)-2-propylamina
Roztwór 1-(3-metoksyfenylo)-2-propylamine (3,59 g, 21,7 mmol) w dichlorometanie (75 ml) w 0°C, potraktowano pirydyną (2,1 ml, 28,2 mmol), bezwodnikiem trifluorooctowym (5,9 g, 28,2 mmol), a następnie mieszano przez 3 godziny ogrzewając do 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (300 ml), przemyto kolejno 10% wodnym HCl (100 ml), woda (100 ml), solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Chromatografia równowagowa (20% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 4,29 g żółtego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,17 (dd, J=8, 8 Hz, 1H), 6,76 (m, 3H), 4,19 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 1,21 (d, J=7 Hz, 2H).
N-trifluoroacetylo-1-(2-jodo-5-metoksyfenylo)-2-propylamina
Roztwór N-trifluoroacetylo-1-(3-metoksyfenylo)-2-propylaminy (4,29 g, 15,7 mmol) w metanolu (100 ml) ochłodzono do -78°C i potraktowano CaCO3 (3,17 g, 31,4 mmol), a następnie dodano roztwór ICl (6,37 g, 39,3 mmol) w metanolu (50 ml). Mieszaninę reakcyjną zostawiono do ogrzania do 20°C i mieszano przez noc. Wytworzoną mieszaninę przesączono, zatężono, rozpuszczono w EtOAc (200 ml), przemyto dwukrotnie 5% wodnym bisiarczynem sodu (100 ml), następnie solanką (100 ml), osuszono MgSO4 i zatężono z wytworzeniem 6,72 g białego stałego proszku. MS obliczone dla C12H13F3INO2+H: 388, zarejestrowane: 388.
N-trifluoroacetylo-1-(2-jodo-5-metoksyfenylo)-2-propylamina N-allilu
Roztwór N-trifluoroacetylo-1-(2-jodo-5-metoksyfenylo)-2-propylaminy (6,09 g, 15,7 mmol) w toluenie (450 ml) potraktowano K2CO3 (2,82 g, 20,4 mmol), KOH (2,45 g, 47,1 mmol), n-Bu4NBr (0,506 g, 1,57 mmol) i bromkiem allilu (2,47 g, 20,4 mmol), i mieszano przez noc w 80°C. Wytworzoną mieszaninę zakwaszono 10% wodnym HCl, oddzielono, fazę wodną ekstrahowano eterem (500 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (200 ml), osuszono MgSO4 i zatężono z wytworzeniem 4,45 g brunatnego oleju.
N-trifluoroacetyło-7-metoksy-4-metylo-1-metyloene-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina Roztwór N-trifluoroacetylo-1-(2-jodo-5-metoksyfenylo)-2-propylaminy N-allilu (4,45 g, 10,8 mmol) w dimetyloformamidzie (120 ml) potraktowano KOAc (3,17 g, 32,3 mmol), n-Bu4NBr (3,47 g, 10,8 mmol), PPh3 (0, 283 g, 1,08 mmol), Pd(OAc)2 (0,242 g, 1,08 mmol) i mieszano przez noc w 80°C. Wytworzoną mieszaninę ochłodzono do 20°C, przesączono, rozcieńczono wodą (200 ml), ekstrahowano eterem (3 x 200 ml), połączone fazy organiczne przemyto wodą (100 ml), solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Chromatografia równowagowa (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 1,39 g żółtego oleju.
N-trifluoroacetylo-1,4-dimetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-metoksy-4-metylo-1-metyloene-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (1,39 g, 4,64 mmol) w etanolu (40 ml) potraktowano 10% Pd/C (0,49 g, 0,46 mmol) i mieszano
PL 219 017 B1 przez noc w atmosferze wodoru. Wytworzoną mieszaninę przesączono przez sączek celite i żel krzemionkowy a następnie zatężono. Szybka chromatografia (20% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,77 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mieszanina rotamerów) d 7,06 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,38 (bm, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,18 (bm, 2H), 2,72 (m, 1H), 1,34 (m, 3 H) 1,22 (m, 3H).
N-trifluoroacetylo-8-bromo-1,4-dimetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina Roztwór N-trifluoroacetylo-1,4-dimetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0, 452 g,
1,50 mmol) w acetonitrylu (20 ml) potraktowano N-bromosukcynimidem (0,294 g, 1,65 mmol) i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (100 ml), przemyto bisiarczynem sodu (50 ml) i solanką (50 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (20% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała czysty olej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mieszanina rotamerów) d 7,32 (s, 1H), 6,62 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,28-3,10 (m, 3H), 2,73 (m, 1H), 1,31 (m, 3H), 1,25 (m, 3H).
8-bromo-1,4-dimetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-1,4-dimetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (21 mg, 0,055 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (10 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (10 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 11 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7,29 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 2,89 (dd, J=9, 14 Hz, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,67 (d, J=14 Hz, 1H), 2,53 (dd, J=10, 13, 1H) 1,30 (d, J=7 Hz, 3H), 1,19 (d, J=6 Hz, 3H). MS obliczone dla C13H18BrNO+H: 284, zarejestrowane: 284.
P r z y k ł a d 25: 7-alliloksy-8-bromo-1,4-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-8-bromo-1,4-dimetylo-7-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-1,4-dimetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,383 g, 1,01 mmol) w dichlorometanie (30 ml) potraktowano BBr3 (2,35 ml 1,0M roztworu w CH2CI2, 2,35 mmol) i mieszano przez noc ogrzewając do 20°C. Nadmiar BBr3 roztworzono wodą, i otrzymaną mieszaninę rozcieńczono eterem (100 ml), przemyto nasyconym wodnym Na2SO4 (50 ml) i solanką (50 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,302 g białego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mieszanina rotamerów) d 7,22 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 1,31 (m, 3H), 1,22 (m, 3H).
N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-bromo-1,4-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-1,4-dimetylo-7-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,030 g, 0,082 mmol) w dichlorometanie (2 ml) potraktowano bromkiem allilu (0,030 g, 0,246 mmol), DBU (0,037 g, 0,246 mmol) i mieszano przez 2 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (10 ml), przemyto 5% wodnym HCl (2 ml), solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,028 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3, mieszanina rotamerów) d 7,32 (s, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,02 (m, 1H), 5,45 (d, J=17 Hz, 1H), 5,30 (d, J=11 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,81 (d, J=10 Hz, 1H), 2,70 (m, 1H), 1,34 (m, 3H), 1,21 (m, 3H).
7-alliloksy-8-bromo-1,4-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-alliloksy-8-bromo-1,4-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,028 g, 0,069 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez 3 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (10 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (10 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (10 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,020 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,30 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,06 (m, 1H), 5,47 (d, J=17 Hz, 1H), 5,30 (d, J=11 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,90 (dd, J=9, 14 Hz, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,65 (d, J=14 Hz, 1H), 2,55 (dd, J=10, 14 Hz, 1H), 1,77 (bs, 1H), 1,30 (d, J=7 Hz, 3H), 1,20 (d, J=6 Hz, 3H).
PL 219 017 B1
P r z y k ł a d 26: (R,S) 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina (związek objęty ogólnym wzorem I lecz stanowiący przedmiot odrębnych zgłoszeń)
Cl
NH
N-trifluoroacetylo-4-chlorofenetyloamina
Roztwór 4-chlorofenetyloaminy (1,0 g, 6,4 mmol) w dichlorometanie (20 ml) ochłodzono do 0°C, potraktowano pirydyną (1,0 ml, 12,8 mmol), bezwodnikiem trifluorooctowym (1,6 g, 7,7 mmol) a następnie mieszano przez 1 godzinę ogrzewając do 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (100 ml), przemyto kolejno 10% wodnym HCl (50 ml), wodą (50 ml), solanką (50 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 1,6 g białego ciała stałego.
N-trifluoroacetylo-2-jodo-4-chlorofenetyloamina
Roztwór N-trifluoroacetylo-4-chlorofenetyloaminy (1,6 g, 6,4 mmol) w dichlorometanie (20 ml) potraktowano bis(pirydyno)jodonio(I)tetrafluoroboranem (2,6 g, 7,0 mmol), CF3SO3H (2,1 g, 14,1 mmol) i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, rozpuszczono w EtOAc (100 ml), przemyto dwukrotnie 5% wodnym bisiarczynem sodu (50 ml), dwukrotnie nasyconym wodnym NaHCO3, (50 ml) raz solanką (50 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0, 94 g czystego oleju. MS obliczone dla C10H8CIF3INO+H: 378, zarejestrowane: 378.
N-trifluoroacetylo-2-jodo-4-chlorofenetyloamina N-allilu
Roztwór N-trifluoroacetylo-2-jodo-4-chlorofenetyloaminy (0,94 g, 2,4 mmol) w toluenie (25 ml) potraktowano kolejno K2CO3 (0,43 g, 3,12 mmol), KOH (0,40 g, 7,2 mmol), n-Bu4NBr (0,077 g, 0,24 mmol) i bromkiem allilu (0,43 g, 3,6 mmol). Mieszaninę mieszano w 80°C przez 3,5 godziny, ochłodzono do 20°C i zakwaszono 10% wodnym HCl. Fazy rozdzielono, fazę wodną ekstrahowano eterem (100 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (50 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,76 g czystego oleju. MS obliczone dla C13H12CIF3INO+H: 418, zarejestrowane: 418.
N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-metyleno-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-2-jodo-4-chlorofenetyloaminy N-allilu (0,76 g, 1,8 mmol) w dimetyloformamidzie (20 ml) potraktowano KOAc (0,53 g, 5,4 mmol), n-Bu4NBr (0,58 g, 1,8 mmol), PPh3 (0,047 g, 0,18 mmol), Pd(OAc)2 (0,041 g, 0,18 mmol) i mieszano przez noc w 105°C. Wytworzoną mieszaninę ochłodzono do 20°C, przesączono, rozcieńczono wodą (100 ml), ekstrahowano eterem (3 x 100 ml), połączone fazy organiczne przemyto wodą (100 ml), solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0, 228 g czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,29 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 5,38 (m, 2H), 5,40 (d, J=16 Hz, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,00 (m, 2H). MS obliczone dla C13H11CIF3NO+H: 290, zarejestrowane: 290.
N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-metyleno-2,3,4,5-trihydro-1H-3-benzazepiny (0,16 g, 0,55 mmol) w metanolu (10 ml) potraktowano 10% Pd/C (0,02 g) i mieszano 30 minut w atmosferze wodoru. Wytworzoną mieszaninę przesączono, zatężono i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (5% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 0,057 g białego ciała stałego. MS obliczone dla C13H13CIF3NO+H: 292, zarejestrowane: 292.
8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (65 mg, 0,22 mmol) w metanolu (200 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez 3,5 godziny w 60°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 35 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,11 (s, 1H), 7,05 (d, J=8 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8 Hz, 1H), 3,1-2,9 (m, 6H), 2,71 (m, 1H), 2,68 (bs, 1H), 1,32 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C11H14CIN+H: 196, zarejestrowane: 196.
P r z y k ł a d 27: (R,S) 7-(2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
NH
PL 219 017 B1
N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5 tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,506 g, 1,76 mmol) w dichlorometanie (20 ml) potraktowano BBr3 (4,1 ml, 1,0M roztwór w CH2CI2, 4,1 mmol) i mieszano przez noc ogrzewając do 20°C. Nadmiar BBr3 roztworzono wodą, i otrzymaną mieszaninę rozcieńczono eterem (200 ml), przemyto Na2CO3 (100 ml) i solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0, 460 g białą stałą pianę. MS obliczone dla C13H14F3NO2+H: 274, zarejestrowane: 274.
O-trifluorometanosulfonian N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (460 mg, 1,76 mmol) w dichlorometanie (15 ml) potraktowano pirydyną (417 mg, 5,27 mmol), bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym (991 mg, 3,52 mmol) i mieszano przez 1,5 godziny w 20°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (100 ml), przemyto wodą (50 ml), 5% wodnym HCl (50 ml), nasyconym wodnym NaHCO3 (50 ml), solanką (50 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (15% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 658 mg czystego oleju. MS obliczone dla C14H13F6NO4S+H: 406, zarejestrowane: 406.
N-trifluoroacetylo-7-(2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny, O-trifluorometanosulfonianu (100 mg, 0,25 mmol) w dimetyloformamidzie (2 ml) potraktowano (2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-tri-n-butyltiną (138 mg, 0,37 mmol), LiCl (21 mg, 0,50 mmol), Pd(PPh.3)2Cl2 (35 mg, 0,05 mmol) i mieszano w 100°C przez 4 godziny. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (20 ml), przemyto dwukrotnie wodą (10 ml), jednokrotnie solanką (10 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (30% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 80 mg czystego oleju. MS obliczone dla C17H18F3N3O+H: 338, zarejestrowane: 338.
7-(2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-1-metylo-2,3,4,5- tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-(2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (48 mg, 0,14 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i roztwór mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml), osuszono Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano. Szybka chromatografia (0-15% MeOH w CH2CI2, żel krzemionkowy) dała 30 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,48 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,3-2,9 (m, 9 H), 2,79 (dd, J=7, 14 Hz, 1H), 1,40 (d, J=8 Hz,
3H). MS obliczone dla C15H19N3+H: 242, zarejestrowane: 242.
P r z y k ł a d 28: (R,S) 7-(4-bromo-2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetyło-1-(4-bromo-2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-(2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (30 mg, 0,082 mmol) w dichlorometanie (1 ml) potraktowano N-bromosukcynimidem (15,3 mg, 0,086 mmol) i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę zabsorbowano na żelu krzemionkowym i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (2-5% MeOH w CH2CI2, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 37 mg białego krystalicznego ciała stałego. MS obliczone dla C17H17BrF3N3O+H: 416, zarejestrowane: 416.
7-(4-bromo-2-metylo-2H-pirazol-3-ilo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-(4-bromo-2-Metylo-2H-pirazol-3-ilo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (37 mg, 0,089 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml), osuszono Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano. Szybka chromatografia (0-15% MeOH w CH2CI2, żel krzemionkowy) dała 28 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,50 (s, 1H), 7,25 (d, J=8 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,17 (m, 1H), 3,1-2, 9 (m, 8 H), 2,80 (dd, J=7, 13 Hz, 1H), 2,48 (bs, 1H), 1,40 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C15H18BrN3+H: 320, zarejestrowane: 320.
PL 219 017 B1
P r z y k ł a d 29: (R,S) 7-(3-chlorofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny, O-trifluorometanosulfonianu (50 mg, 0,123 mmol) w 1,4-dioksanie (1,5 ml) potraktowano kwasem 2-chlorofenyloborowym (39 mg, 0,243 mmol), CsF (56 mg, 0,37 mmol), wodą (50 mg, 2,78 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0,025 mmol) i mieszano przez noc w 75°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (20 ml), przemyto wodą (10 ml), solanką (10 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (10-20% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 45 mg czystego oleju. MS obliczone dla C19H17CIF3NO+H: 368, zarejestrowane: 368. Produkt (27 mg, 0,073 mmol) rozpuszczono w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml), osuszono Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano z wytworzeniem 18 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,54 (s, 1H), 7,42 (d, J=6 Hz, 1H), 7,35-7,21 (m, 5H), 3,14 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 8H), 2,80 (bm, 2H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C17H18CIN3+H: 272, zarejestrowane: 272.
P r z y k ł a d 30: (R,S) 7-(2-chlorofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny, O-trifluorometanosulfonianu (50 mg, 0,123 mmol) w 1,4-dioksanie (1,5 ml) potraktowano kwasem 2-chlorofenyloborowym (39 mg, 0,243 mmol), CsF (56 mg, 0,37 mmol), wodą (50 mg, 2,78 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0,025 mmol) i mieszano przez noc w 75°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (20 ml), przemyto wodą (10 ml), solanką (10 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (10-20% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 36 mg czystego oleju. MS obliczone dla C19H17CIF3NO+H: 368, zarejestrowane: 368. Produkt (27 mg, 0,073 mmol) rozpuszczono w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml), osuszono Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano z wytworzeniem 24 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,44 (d, J=8 Hz, 1H), 7,35-7,22 (m, 5H), 7,15 (s, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 8H), 2,80 (dd, J=13, Hz, 1H), 2,51 (bs, 1H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C17H18CIN3+H: 272, zarejestrowane: 272.
P r z y k ł a d 31: (R,S) 8-chloro-1-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-okso-,3,4,5-trihydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-metyloeno-3,4,5-trihydro-1H-3-benzazepiny (0,23 g, 0,80 mmol) w układzie 1:1 metanol/dichlorometan (45 ml) ochłodzony do -78°C potraktowano ozonem aż do momentu, gdy roztwór przybrał barwę niebieską (około 20 minut), dodano PPh3 (0,21 g, 0,80 mmol) i otrzymany roztwór mieszano 90 minut grzejąc do 20°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (30% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 0,215 g białego ciała stałego. MS obliczone dla C12H9CIF3NO2+H: 292, zarejestrowane: 292.
8-chloro-1-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-okso-3,4,5-trihydro-1H-3-benzazepiny (50 mg, 0,17 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano NaBH4 i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 16 godzin w 20°C. Otrzymany produkt w postaci białego ciała stałego zebrano przez przesączenie, przemyto wodą i osuszono, z wytworzeniem 30 mg białego ciała stałego. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,39 (s, 1H), 7,12
PL 219 017 B1 (d, J=8 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8 Hz, 1H), 4,74 (d, J=8 Hz, 1H), 3,1-2,7 (m, 6 H). MS obliczone dla
C10H12CINO+H: 198, zarejestrowane: 198.
P r z y k ł a d 32: (R,S) 8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 26, wychodząc od 4-bromofenetyloaminy otrzymano (R, S) 8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,27 (s, 1H), 7,22 (d, J=8 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8 Hz, 1H), 3,1-2,85 (m, 6H), 2,72 (m, 1H), 2,25 (bs, 1H), 1,33 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C11H14BrN+H: 240, zarejestrowane: 240.
P r z y k ł a d 33: (R,S) 8-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 26, wychodząc od 4-fluorofenetyloaminy otrzymano (R,S) 8-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,00 (dd, J=8, 10 Hz, 1H), 6,86 (d, J=10 Hz, 1H), 6,76 (d, J=8 Hz, 1H), 3,08-2,56 (m, 7H), 1,85 (bs, 1H), 1,31 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C11H14FN+H: 180, zarejestrowane: 180.
P r z y k ł a d 34: (R,S) 7-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 26, wychodząc od 3-fluorofenetyloaminy otrzymano (R,S) 7-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,09 (dd, J=6, 8 Hz, 1H), 6,85-6,78 (m, 2H), 3,10-2,89 (m, 6H), 2,71 (dd, J=7, 13 Hz, 1H), 1,91 (bs, 1H), 1,33 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C11H14FN+H: 180, zarejestrowane: 180.
P r z y k ł a d 35: (R,S) 7-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 26, wychodząc od 3-chlorofenetyloaminy otrzymano (R,S) 7-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,10 (d, J=8 Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 3,1-2, 9 (m, 6H), 2,70 (dd, J= 13, 7 Hz, 1H), 1,89 (bs, 1H), 1,31 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C11H14CIN+H: 196, zarejestrowane: 196.
P r z y k ł a d 36: (R,S) 7,8-dichloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 26, wychodząc od 3,4-dichlorofenetyloaminy otrzymano (R,S) 7,8-dichloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,20 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 3, 05-2, 86 (m, 6H), 2,71 (dd, J=7, 13 Hz, 1H), 1,83 (bs, 1H), 1,33 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C11H13CI2N+H: 230, zarejestrowane: 230.
PL 219 017 B1
P r z y k ł a d 37: (R,S) N-metylo-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 9, wychodząc od (R,S) 8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny otrzymano (R,S) N-metylo-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. MS obliczone dla C12H16CIN+H: 210, zarejestrowane: 210.
P r z y k ł a d 38: (R,S) 1-Metylo-7-trifluorometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 26, wychodząc od 3-trifluorometoksyfenetyloaminy (R,S) otrzymano 1-metylo-7-trifluorometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7,39 (d, J=8 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,38 (d, J=13 Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 3,05 (dd, J=13, 9 Hz, 1H), 1,50 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C12H14F3NO+H: 246, zarejestrowane: 246.
P r z y k ł a d 39: (R,S) 8-jodo-1-metylo-7-trifluorometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 3, wychodząc od N-trifluoroacetylo-1-metylo-7-trifluorometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny otrzymano (R,S) 8-jodo-1-metylo-7-trifluorometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,79 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,46-3,40 (m, 3H), 3,28-3,12 (m, 3H), 3,07 (dd, J=13,
Hz, 1H), 1,47 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C12H14F3INO+H: 372, zarejestrowane: 372.
P r z y k ł a d 40: (R,S) N-propylo-8-jodo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 10, wychodząc od (R,S) 8-jodo-7-metoksy-1-metylo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepiny otrzymano (R,S) N-propylo-8-jodo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. MS obliczone dla C15H22INO+H: 360, zarejestrowane: 360.
P r z y k ł a d 41: (R,S) 1-etylo-8-jodo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 19, wychodząc od N-trifluoroacetylo-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny otrzymano (R,S) 1-etylo-8-jodo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CCI3) d 7,47 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,20-2,97 (m, 4H), 2,93-2,75 (m, 3H), 2,64 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 0,95 (dd, J=8, 8 Hz, 3H). MS obliczone dla C13H18INO+H: 332, zarejestrowane: 332.
PL 219 017 B1
P r z y k ł a d 42: (R,S) 7-(3-metoksyfenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 29, wychodząc od O-trifluorometanosulfonianu N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny otrzymano (R,S) 7-(3-metoksyfenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,37 (dd, J=7, 7 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H , 7,21 (d, J=7 Hz, 1H), 7,14 (d, J=7 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,86 (d, J=8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,2-2,9 (m, 6H), 2,80 (m, 1H), 2,64 (bs, 1H), 1,38 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C18H21NO+H: 268, zarejestrowane: 268.
P r z y k ł a d 43: (R,S) 7-(2,6-difluorofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 29, wychodząc od O-trifluorometanosulfonianu N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny otrzymano (R,S) 7-(2,6-difluorofenylo)-1-metylo-2.3.4.5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,35-7,10 (m, 5 H), 6,95 (dd, J=7, 8 Hz, 1H), 3,2-2,9 (m, 6H), 2,79 (dd, J=8, 13 Hz, 1H), 2,70 (bs, 1H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C17H17F2N+H: 274, zarejestrowane: 274.
P r z y k ł a d 44: (R,S) 7-(2-fluorofenylo)-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 29, wychodząc od N-trifluoroacetylo-8-chloro-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny otrzymano (R,S) 7-(2-fluorofenylo)-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,35-7,23 (m, 3H), 7,19-7,09 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 3,15-2,85 (m, 7H), 2,76 (dd, J=8, 13 Hz, 1H), 1,36 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C17H17CIFN+H: 290, zarejestrowane: 290.
P r z y k ł a d 45: (R,S) 7-(2-trifluorometylofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 29, wychodząc od O-trifluorometanosulfonianu N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny otrzymano (R,S) 7-(2-trifluorometylofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7,71 (d, J=8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=7, 8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=7,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J=7 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8 Hz, 1H), 7,11 (d, J=8 Hz, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,1-2,9
PL 219 017 B1 (m, 5H), 2,76 (dd, J=8, 13 Hz, 1H), 2,37 (bs, 1H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C18H18F3N+H: 306, zarejestrowane: 306.
P r z y k ł a d 46: (R,S) 7-(3-trifluorometylofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 29, wychodząc od O-trifluorometanosulfonianu N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny otrzymano (R,S) 7-(3-trifluorometylofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,80 (s, 1H), 7,73 (d, J=8 Hz, 1H), 7,57-7,48 (m, 2H), 7,38 (d, J=8 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,24 (d, J=7 Hz, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 6H), 2,79 (dd, J=8, 13 Hz, 1H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C18H18F3N+H: 306, zarejestrowane: 306.
P r z y k ł a d 47: (R,S) 7-(4-trifluorometylofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 29, wychodząc od O-trifluorometanosulfonianu N-trifluoroacetylo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny otrzymano (R,S) 7-(4-trifluorometylofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,65 (s, 4H), 7,38 (d, J=8 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,24 (d, J=8 Hz, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 5H), 2,80 (dd, J=8, 13 Hz, 1H), 2,48 (bs, 1H), 1,38 (d, J=8 Hz, 3H). MS obliczone dla C18H18F3N+H: 306, zarejestrowane: 306.
P r z y k ł a d 48: (R,S) 8-(2-chlorofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (84 mg, 0,229 mmol) w dimetyloformamidzie (2,5 ml) potraktowano kwasem 2-chlorofenyloboroniowym (43 mg, 0,275 mmol), CsF (52 mg, 0,34 mmol), wodą (70 mg, 3,9 mmol), Pd(PPh3)4 (27 mg, 0,023 mmol) i mieszano przez noc w 75°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono EtOAc (20 ml), przemyto wodą (10 ml), solanką (10 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (10-20% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 36 mg czystego oleju. MS obliczone dla C19H17CIF3NO+H: 368, zarejestrowane: 368. Produkt (39 mg, 0,106 mmol) rozpuszczono w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez noc w 20°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml), osuszono Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano z wytworzeniem 18 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,44 (d, J=8 Hz, 1H), 7,35-7,17 (m, 5H), 7,12 (d, J=8 Hz, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 5H), 2,79 (dd, J=7, 13 Hz, 1H), 2,36 (bs, 1H), 1,36 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C17H18CIN3+H: 272, zarejestrowane: 272.
P r z y k ł a d 49: (R,S) 7-metoksy-1-metylo-8-trifluorometylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluorometyloacetylo-8-jodo-7-metoksy-1-metylo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepiny (135 mg, 0,327 mmol) w dimetyloformamidzie (3 ml) i toluenie (0,5 ml) potraktowano trifluorooctanem sodu (133 mg, 0,981 mmol), jodkiem miedzi (I) (124 mg, 0,654 mmol) i toluenem destylowanym
PL 219 017 B1 w celu usunięcia resztkowych zanieczyszczeń wodą. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 155°C przez 3,5 godziny, rozcieńczono EtOAc, przesączono, zaadsorbowano na żelu krzemionkowym i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 26 mg bezbarwnego oleju. MS obliczone dla C15H15F6NO2+H: 356, zarejestrowane: 356. Związek pośredni (26 mg, 0,073 mmol) zawieszony w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez 0,5 godziny w 50°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 14 mg bezbarwnego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7,32 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,1-2,9 (bm, 6H), 2,75 (bm, 1H), 2,23 (bs, 1H), 1,36 (d, J=8
Hz, 3H). MS obliczone dla C13H16F3NO+H: 260, zarejestrowane: 260.
P r z y k ł a d 50: (R,S) 7-metoksy-1-metylo-8-pentafluoroetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluorometyloacetyIo-8-jodo-7-metoksy-1-metylo-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepiny (100 mg, 0,242 mmol) w dimetyloformamidzie (3 ml) i toluenie (1 ml) potraktowano pentafluoropropionianem sodu (64 mg, 0,344 mmol), jodkiem miedzi (I) (92 mg, 0,484 mmol) i toluenem destylowanym w celu usunięcia resztkowych zanieczyszczeń wodą. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 160°C przez 3,5 godziny, rozcieńczono EtOAc, przesączono, zaadsorbowano na żelu krzemionkowym i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (10% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 22 mg bezbarwnego oleju. MS obliczone dla C16H15F8NO2+H: 406, zarejestrowane: 406. Związek pośredni (22 mg, 0,054 mmol) zawieszony w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez 0,5 godzin w 50°C. Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 14 mg bezbarwnego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,25 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,1-2,9 (bm, 6H), 2,76 (bm, 1H), 2,37 (bs, 1H), 1,35 (d, J=8 Hz, 3H).
MS obliczone dla C14H16F5NO+H: 310, zarejestrowane: 310.
P r z y k ł a d 51: (R,S) 8-trifluorometylo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Zasadniczo w oparciu o taką samą ogólną procedurę jak w przykładzie 26, wychodząc od 4-trifluorometylofenetyloaminy otrzymano (R,S) 8-trifluorometylo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinę jako bezbarwny olej. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 7,55 (d, J=8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,43 (d, J=8 Hz, 1H), 3, 55-3,50 (m, 1H) 3, 43-3,23 (m, 7H), 3,13 (dd, J=16, 7 Hz, 1H), 3,0-2,91 (m, 2H), 1,36 (d, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C12H14F3N+H: 230,19, zarejestrowane: 230,4
P r z y k ł a d 52: (R,S) 8-bromo-1-metoksymetylo-7-metoksy-2.3.4.5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór 8-bromo-1-hydroksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (0,075 g, 0,26 mmol) w dichlorometanie (2 ml) potraktowano BOC2O (0,062 g, 0,29 mmol), i mieszano przez noc w 20°C. Produkt zaadsorbowano na żelu krzemionkowym i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (33% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 0,034 g czystego oleju. MS obliczone dla C17H24BrNO4+H: 386, zarejestrowane: 386. BOC-zabezpieczony związek pośredni rozpuszczono w dimetyloformamidzie (1 ml), potraktowano kolejno nadmiarem NAH i nadmiarem jodometanu, a następnie mieszano przez 1 godzinę w 20°C. Mieszaninę reakcyjną roztworzono wodą (5 ml), ekstrahowano dwukrotnie EtOAc (5 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 0,019 g czystego oleju. MS obliczone dla C18H26BrNO4+H: 400,
PL 219 017 B1 zarejestrowane: 400. N-BOC zabezpieczony eter metylowy potraktowano wówczas 4M HCl w dioksanie (1 ml) i mieszano przez 2 godziny w 20°C. Po odparowaniu uzyskano 0,009 g pożądanego produktu w postaci czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,30 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,87 (s, 3H),
3,65 (s, 3H) 3,5-3,1 (m, 9 H). MS obliczone dla C13H18BrNO2+H: 300, zarejestrowane: 300.
P r z y k ł a d 53: (R,S) 8-chloro-1-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-krotyl N-trifluoroacetylo-2-jodo-4-chlorofenetyloamina
Roztwór N-trifluoroacetylo-2-jodo-4-chlorofenetyloaminy (6,2 g, 15,8 mmol) w dimetyloformamidzie (350 ml) potraktowano kolejno K2CO3 (15,8 g, 114 mmol) i bromek krotylu (6,0 g, 44 mmol), mieszaninę mieszano w 60°C przez 16 godzin a następnie ochłodzono do 20°C. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc (350 ml), przemyto wodą (3 x 300 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (5-15% EtOAc w heksanie) dała 2,5 g czystego oleju. MS obliczone dla C14H14CIF3INO+H: 432, zarejestrowane: 432.
N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-krotylu N-trifluoroacetylo-2-jodo-4-chlorofenetyloaminy (2,5 g, 5,8 mmol) w dimetyloformamidzie (250 ml) potraktowano KOAc (1,07 g, 10,9 mmol), n-Bn2Et2NBr (1,33 g, 5,84 mmol), Pd(OAc)2 (0,063 g, 0,28 mmol) i mieszano przez noc w 77°C. Wytworzoną mieszaninę ochłodzono do 20°C, przesączono, rozcieńczono wodą (100 ml), ekstrahowano EtOAc (3 x 100 ml), połączone fazy organiczne przemyto wodą (100 ml), solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Szybka chromatografia (2-20% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) dała 0,339 g czystego oleju. Produkt, który jak założono stanowił mieszaninę izomerów ze względu na położenie wiązania podwójnego, rozpuszczono w metanolu (50 ml) i potraktowano Et3N (0,2 ml), 10% Pd/C (0,10 g) i mieszano przez 16 godzin pod ciśnieniem wodoru 100 atmosfer. Wytworzoną mieszaninę przesączono, zatężono i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (5% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 0,20 g białego ciała stałego. MS obliczone dla C14H15CIF3NO+H: 306, zarejestrowane: 306.
8-chloro-1-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (63 mg, 0,207 mmol) w metanolu (2 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez 3,5 godziny w 60°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 35 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7,2 (m, 3H), 3,3-3,0 (m, 7H), 1,9-1,6 (m, 2H), 0,91 (t, J=7 Hz, 3H). MS obliczone dla C12H16CIN+H: 210, zarejestrowane: 210.
P r z y k ł a d 54: (R,S) 8-chloro-7-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
N-trifluoroacetylo-8-chloro-7-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (2,5 g, 8,5 mmol) w 1,2-dichloroetanie (15 ml) potraktowano Selectfluorem (3,9 g, 11 mmol), kwasem trifluorometanosulfonowym (8 ml, 90 mmol) i mieszano przez 60 godzin w 75°C. Wytworzoną mieszaninę wylano do wody (200 ml), ekstrahowano EtOAc (200 ml), fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym NaHCO3 (2 x 100 ml), solanką (100 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (6% EtOAc w heksanie, żel krzemionkowy) z wytworzeniem 1,6 g białego ciała stałego. MS obliczone dla C13H12CIF4NO+H: 310, zarejestrowane: 310.
8-chloro-7-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
Roztwór N-trifluoroacetylo-8-chloro-7-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny (160 mg,
0,22 mmol) w metanolu (3 ml) potraktowano 15% wodnym NaOH (2 ml), i mieszano przez 3,5 godziny w 25°C. Wytworzoną mieszaninę zatężono, ekstrahowano 3-krotnie CH2CI2 (5 ml), osuszono Na2SO4 i zatężono z wytworzeniem 93 mg czystego oleju. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,11 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 3H), 2,95-2,80 (m, 3H), 2,68 (m, 1H), 2,38 (bm, 1H), 1,31 (m, 3H). MS obliczone dla C11H13CIFN+H: 214, zarejestrowane: 214.
PL 219 017 B1
P r z y k ł a d 55: Rozdzielanie enancjomerów wybranych związki według wynalazku
Następujące związki rozdzielono na ich odpowiednie enancjomery z wykorzystaniem układu HPLC Varian ProStar na chiralnej kolumnie Chiralcel OD o wymiarach 20 mm x 250 mm, przemywając 0,2% dietyloaminą w różnych stężeniach izopropanolu (IPA) w heksanie, patrz tabela 1 poniżej, w niektórych przypadkach, rozdzielanie prowadzono na związku pośrednim trifluoroacetamidzie z zabezpieczonymi grupami aminowymi.
T a b e l a 1
Przykład Enancjomer Czas retencji dla wolnej aminy(in) Czas retencji dla trifluoroacetamidu Warunki
1 1 21,9 5% IPA w heksanie
2 24,5 10 ml/min
2 1 42 5% IPA w heksanie
2 47 9 ml/min
3 1 20,8 5% IPA w heksanie
2 24,2 10 ml/min
19 1 34,9 1% IPA w heksanie
2 39,5 9 ml/min
26 1 23,81 5% IPA w heksanie
2 29,22 7 ml/min
37 1 23,83 5% IPA w heksanie
2 29,24 7 ml/min
51 1 18,65 1% IPA w heksanie
2 21,46 9 ml/min
53 1 13,77 5% IPA w heksanie
2 20,28 10 ml/min
Oddzielony enancjomer trifluoroacetamidu poddano hydrolizie z wytworzeniem Enancjomeru 1 związku 26.
2
Oddzielony enancjomer trifluoroacetamidu poddano hydrolizie z wytworzeniem Enancjomeru 2 związku 26.
3
Oddzielony enancjomer trifluoroacetamidu poddano hydrolizie a następnie N-metylowaniu z wytworzeniem Enancjomeru 1 związku 37.
4
Oddzielony enancjomer trifluoroacetamidu poddano hydrolizie a następnie N-metylowaniu z wytworzeniem Enancjomeru 2 związku 37.
5 Oddzielony enancjomer trifluoroacetamidu poddano hydrolizie z wytworzeniem Enancjomeru 1 związku 51.
6 Oddzielony enancjomer trifluoroacetamidu poddano hydrolizie z wytworzeniem Enancjomeru 2 związku 51.
7 Oddzielony enancjomer trifluoroacetamidu poddano hydrolizie z wytworzeniem Enancjomeru 1 związku 53.
8 Oddzielony enancjomer trifluoroacetamidu poddano hydrolizie z wytworzeniem Enancjomeru 2 związku 53.
P r z y k ł a d 56: Test wewnątrzkomórkowego nagromadzenia IP3
Komórki HEK293 poddano transfekcji w 15 cm sterylnych naczyniach z lub bez (kontrola) 16 μg ludzkiego cDNA 5-HT2C receptora stosują 25 μΐ lipofektaminy. Następnie komórki inkubowano przez 3-4 godziny w 37°C/5%CO2, a kolejno pożywkę transfekcyjną usunięto i zastąpiono 100 μl DMEM. Komórki naniesiono na 100 cm sterylne naczynia. Następnego dnia komórki przeniesiono na
96-studzienkową płytkę mikrotitracyjną PDL w ilości 55K/0,2 ml. Sześć godzin później, pożywkę za3 stąpiono [3H]inozytolem (0,25 uCi/studzienkę) w wolnym od inozytolu DMEM i płytki inkubowano w 37°C/5%CO2 przez noc. Następnego dnia, studzienki aspirowano i do właściwych studzienek dodano 200 μl DMEM zawierającego badany związek, 10 μM pargiliny, i 10 mM LiCl. Następnie płytki inkubowano w 37°C/5%CO2 przez trzy godziny, po czym je aspirowano i do każdej studzienki dodano świeżego zimnego lodu stanowiącego zamarznięty roztwór (1M KOH, 19 mM Na-boran, 3,8 mM EDTA). Płytki utrzymywano w lodzie przez 5-10 min i studzienki zobojętniono dodatkiem 200 μl świeżego zimnego lodu stanowiącego zamrożony roztwór zobojętniający (7,5% HCl). Płytki zamrożono aż do momentu, gdy pożądana stała się dalsza obróbka. Wówczas lizat przeniesiono do 1,5 ml probówek Eppendorfa i do każdej probówki dodano 1 ml układu chloroform/metanol (1:2). Roztwór wirowano
PL 219 017 B1 przez 15 sekund i fazę wierzchnią naniesiono na żywicę anionowymienną Biorad AG1-X8™ (100-200 mesh). Najpierw, żywicę przemyto wodą w ilości 1:1,25 waga/objętość i 0,9 ml fazy wierzchniej naniesiono na kolumnę. Wówczas, kolumnę przemyto 10 ml 5 mM mio-inozytolu i 10 ml 5 mM Na-boran/60mM Na-mrówczan. Trójfosforan inozytolu eluowano do fiolek scyntylacyjnych zawierających 10 ml mieszanki scyntylacyjnej z 2 ml 0,1 M kwasu mrówkowego/1M mrówczanu amonu. Kolumny zregenerowano przez przemycie 10 ml układu 0,1 M kwas mrówkowy/3M mrówczan amonowy i dwukrotnie przemycie dd H2O i przechowywano w 4°C w wodzie.
Aktywności biologiczne w teście nagromadzania IP dla kilku reprezentatywnych związków pokazano w Tabeli 2 zamieszczonej poniżej:
T a b e l a 2
Związek (Przykład Numer:) 5-HT2C (IC50)* Test nagromadzania IP (nM)
1 4,2
2 4,5
3 1,4
4 2,1
5 12,1
12 6,3
19 18
26 5,8
32 2,1
*Przedstawione wartości są wartościami średnimi z co najmniej dwóch prób.
Większość innych związków z przykładów przetestowano co najmniej raz, i stwierdzono, że wykazują aktywność w teście nagromadzania IP w zakresie między ~1,4 nM i ~5 μΜ.
P r z y k ł a d 57: Hamowanie ilości przyjmowanego pokarmu u szczurów pozbawionych pożywienia
Samce szczurów Sprague-Dawley (250-350 g) pozbawiono pożywienia przez noc przed przystąpieniem do badania. Przed pozbawieniem pożywienia, zwierzęta odważono i podzielono na grupy badawcze tak, aby zbalansować grupy w oparciu o ich masę ciała. W dniu badania, zwierzęta umieszczono w indywidualnych klatkach (bez podściółki) o 9:00 rano bez dostępu do wody. O 10:00 rano, zwierzętom podano badany związek (pozajelitowo, dootrzewnowo, lub podskórnie) a następnie podano zważoną uprzednio ilość jedzenia w naczyniu albo w 60 min (pozajelitowe podawanie leku) lub w 30 min (dootrzewnowe lub podskórne podawanie leku) po podaniu leku. Następnie określano spożycie pokarmu po upływie różnych czasów przez ważenie miski z pokarmem w 1,2 4, i 6 godzin po podaniu pożywienia. Tak więc, spożycie pokarmu mierzono w 2,3,5 i 7 godzin po podaniu leku drogą pozajelitową, i w 1,5, 2,5, 4,5, i 6,5 godziny po podaniu leku dootrzewnowo lub podskórnie.
Figury 1A-G ilustrują wpływ siedmiu różnych związków na ilość przyjmowanego pokarmu przez szczury pozbawione pokarmu. Wszystkie związki zmniejszają ilość przyjmowanego pokarmu zależnie od stosowanej dawki. Wpływ też zasadniczo był najbardziej widoczny w 1 godzinę po podaniu pożywienia. Niektóre związki (Figury 1A, 1C, i 1E) zachowywały wpływ zmniejszający ilość przyjmowanego pokarmu w odniesieniu do grupy kontrolnej przyjmującej nośnik nawet w 6 godzin po podaniu pokarmu. Ukazano także, że związki zachowują swoją skuteczność niezależnie od drogi podawania włącznie z podawaniem pozajelitowym.
Przyjmuje się, że każdy opis patentowy, zgłoszenie patentowe, i inne opublikowane dokumenty wymienione bądź do których odnosi się niniejsze zgłoszenie włącza się niniejszym w całości jako odnośnik literaturowy.
Specjaliści w dziedzinie zrozumieją, że do korzystnych postaci wykonania niniejszego wynalazku mogą być wprowadzone liczne zmiany i modyfikacje i że takie zmiany i modyfikacje mogą być dokonane bez odchodzenia od zakresu niniejszego wynalazku określonego w załączonych zastrze-

Claims (1)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    Pochodna benzazepiny o wzorze (I):
    w którym:
    R1 oznacza H lub C1-4 alkil;
    R2 oznacza C1-4 alkil, -CH2-O-C1-4 alkil, OH, lub CH2OH; R2a oznacza H;
    lub R2 i R2a razem tworzą -CH2-CH2-;
    R3 oznacza fluorowiec, -CF3, -CF2CF3 lub tienyl;
    R4 oznacza H, fluorowiec, perhaloalkil, OR5, OH, fenyl, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród fluorowca, -CF3 i -O-C1-4 alkilu; lub pirazolil ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród fluorowca i C1-4 alkilu;
    każdy R5 niezależnie oznacza C1-4 alkil, C2-4 alkenyl, -CF3 i CH2Ph; i
    R6 oznacza H lub C1-4 alkil;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, solwat lub hydrat pod warunkiem, że:
    jeżeli R6 oznacza inny podstawnik niż H, wówczas R4 nie może oznaczać H; i gdzie
    C1-4 alkil oznacza prostą, rozgałęzioną lub cykliczną grupę węglowodorową o 1 do 4 atomach węgla;
    C2-4 alkenyl oznacza prostą, rozgałęzioną lub cykliczną grupę węglowodorową o 2 do 4 atomach węgla i co najmniej jednym wiązaniu podwójnym.
    Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza H.
    Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza C1-4 alkil.
    Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza metyl.
    Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza, n- propyl.
    Związek według zastrz. 1 do 5, w którym R2 oznacza C1-4 alkil.
    Związek według zastrz. 1 do 5, w którym R2 oznacza metyl.
    Związek według zastrz. 1 do 5, w którym R2 oznacza etyl.
    Związek według zastrz. 1 do 5, w którym R2 oznacza izopropyl.
    Związek według zastrz. 1 do 5, w którym R2 i R2a razem tworzą -CH2-CH2.
    Związek według zastrz. 1 do 10, w którym R3 oznacza fluorowiec.
    Związek według zastrz. 1 do 10, w którym R3 oznacza chlor.
    Związek według zastrz. 1 do 10, w którym R3 oznacza brom.
    Związek według zastrz. 1 do 10, w którym R3 oznacza jod.
    Związek według zastrz. 1 do 10, w którym R3 oznacza -CF3, -CF2CF3.
    Związek według zastrz. 1 do 10, w którym R3 oznacza -CF3.
    Związek według zastrz. 1 do 10, w którym R3 oznacza tionyl.
    Związek według zastrz. 1 do 17, w którym R4 oznacza OR5.
    Związek według zastrz. 1 do 17, w którym R4 oznacza grupę metoksylową, etoksylową, n-propoksylową, izopropoksylową lub alliloksylową.
    Związek według zastrz. 1 do 17, w którym R4 oznacza -CF3.
    Związek według zastrz. 1 do 17, w którym R4 oznacza pirazolil ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród fluorowca i C1-4 alkilu.
    Związek według zastrz. 1, w którym R4 oznacza pirazolil ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród fluorowca i metylu.
    Związek według zastrz. 1 do 17, w którym R4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród fluorowca i -O-C1-4 alkilu.
    PL 219 017 B1
    Związek według zastrz. 1 do 10, w którym R3 oznacza fluorowiec; i R4 oznacza OR5 gdzie R5 oznacza C1-4 alkil.
    Związek według zastrz. 1 do 10, w którym R3 oznacza fluorowiec; i R4 oznacza grupę metoksylową.
    Związek według zastrz. 1 do 10, w którym R3 oznacza atom chloru lub bromu; i R4 oznacza grupę metoksylową.
    Związek według zastrz. 1 do 10, w którym R3 oznacza fluorowiec; i R4 oznacza grupę alliloksylową.
    Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza metyl, etyl, izopropyl lub grupę CH2OH; lub R2 i R2a razem tworzą -CH2-CH2-;
    R3 oznacza fluorowiec lub tienyl;
    R4 oznacza H, -O-C1-4 alkil, fenyl, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród fluorowca i -O-C1-4 alkilu; lub pirazolil ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród fluorowca i C1-4 alkilu; i
    R6 oznacza H lub metyl.
    Związek według zastrz. 1 w którym:
    R2 oznacza metyl, etyl, izopropyl, lub CH2OH; lub R2 i R2a razem wzięte tworzą -CH2-CH2-;
    R3 oznacza chlor, brom, lub jod;
    R4 oznacza -O-C1-4 alkil; i
    R6 oznacza H lub metyl.
    Związek według zastrz. 1 w którym:
    R1 oznacza H;
    R2 oznacza metyl;
    R3 oznacza chlor, brom, lub tiofen;
    R4 oznacza -O-C1-4 alkil, pirazol-3-il lub fenyl, przy czym wspomniany pirazolil ewentualnie zawiera co najwyżej dwa podstawniki wybrane spośród fluorowca i C1-4 alkilu, i wspomniany fenyl ewentualnie zawiera pojedynczy podstawnik będący fluorowcem; i
    R6 oznacza H.
    Związek według zastrz. 1, wybrany spośród:
    8-bromo-7-hydroksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
    7-alliloksy-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
    7-benzyloksy-8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
    8-bromo-7-etoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
    8-bromo-7-isopropoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
    N-propylo-8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
    7-hydroksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
    7-alliloksy-8-jodo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- benzazepiny;
    7-alliloksy-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
    7-metoksy-1-metylo-8-(2-tienylo)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
    8-bromo-1-cyklopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
    8-bromo-1-hydroksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
    8-bromo-1-izopropylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
    8-bromo-7-hydroksy-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny,7-alliloksy-8-bromo-1-izopropylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
    8-bromo-7-metoksy-1,4-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
    7-alliloksy-8-bromo-1,4-dimetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
    8-chloro-1-hydroksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
    8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
    8-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
    7,8-dichloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
    N-metylo-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
    8-jodo-1-metylo-7-trifluorometoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
    N-propylo-8-jodo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
    1-etylo-8-jodo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; i
    7-(2-fluorofenylo)-8-chloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
    8-(2-chlorofenylo)-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny;
    PL 219 017 B1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i hydratów.
    32. Związek według zastrz. 1, wybrany spośród: 8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 8-chloro-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 8-jodo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; N-metylo-8-bromo-7-metoksy-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 8-bromo-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 8-chloro-1-etylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; 7-metoksy-1-metylo-8-trifluorometylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; i 7-metoksy-1-metylo-8-pentafluoroetylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny; i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i hydratów.
    33. Związek według zastrz. 1, wybrany spośród 8-bromo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i hydratów.
    34. Związek według zastrz. 1, wybrany spośród 8-trifluoro-metylo-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i hydratów.
    35. Związek według zastrz. 43, który jest enancjomerem R.
    36. Związek według zastrz. 43, który jest enancjomerem S.
    37. Związek według zastrz. 1, wybrany spośród 8-chloro-1-etylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i hydratów.
    38. Związek według zastrz. 47, który jest R enancjomerem.
    39. Związek według zastrz. 47, który jest S enancjomerem.
    40. Związek według zastrz. 1, wybrany spośród 7,8-dichloro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i hydratów.
    41. Związek według zastrz. 1, wybrany spośród 8-chloro-7-fluoro-1-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, solwatów i hydratów.
    42. Związek według zastrz. 1, którym jest 8-bromo-1-metoksymetylo-7-metoksy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina.
    43. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca składnik aktywny i farmaceutycznie dopuszczalne nośniki lub zaróbki, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek jak określony w zastrz. 1 do 42.
    44. Związek jak określony w zastrz. 1 do 42 do zastosowania jako lek.
    45. Zastosowanie związku jak określony w zastrz. 1 do 42 do profilaktyki-lub leczenia otyłości u ssaka.
    46. Zastosowanie związku jak określony w zastrz. 1 do 42 do zmniejszania przyjmowania pokarmu przez ssaka.
    47. Zastosowanie związku jak określony w zastrz. 1 do 42 do wywoływania uczucia sytości u ssaka.
    48. Zastosowanie związku jak określony w zastrz. 1 do 42 do do kontrolowania przyrostu wagi ciała ssaka.
PL391779A 2002-04-12 2003-04-11 Pochodna benzazepiny, zawierająca ją kompozycja oraz jej zastosowanie PL219017B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37205802P 2002-04-12 2002-04-12
US40549502P 2002-08-23 2002-08-23
US43460702P 2002-12-18 2002-12-18
US10/410,991 US6953787B2 (en) 2002-04-12 2003-04-10 5HT2C receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL219017B1 true PL219017B1 (pl) 2015-02-27

Family

ID=29255581

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL391779A PL219017B1 (pl) 2002-04-12 2003-04-11 Pochodna benzazepiny, zawierająca ją kompozycja oraz jej zastosowanie
PL391780A PL211333B1 (pl) 2002-04-12 2003-04-11 Hydrat lub solwat hydratu lub solwatu pochodnej benzazepiny, jego zastosowanie, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna oraz sposób wytwarzania tej kompozycji
PL396873A PL231405B1 (pl) 2002-04-12 2003-04-11 Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej 8-chloro-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- benzazepiny
PL373464A PL211314B1 (pl) 2002-04-12 2003-04-11 Pochodna benzazepiny, jej zastosowanie, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz sposób wytwarzania tej kompozycji

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL391780A PL211333B1 (pl) 2002-04-12 2003-04-11 Hydrat lub solwat hydratu lub solwatu pochodnej benzazepiny, jego zastosowanie, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna oraz sposób wytwarzania tej kompozycji
PL396873A PL231405B1 (pl) 2002-04-12 2003-04-11 Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej 8-chloro-1 -metylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3- benzazepiny
PL373464A PL211314B1 (pl) 2002-04-12 2003-04-11 Pochodna benzazepiny, jej zastosowanie, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna oraz sposób wytwarzania tej kompozycji

Country Status (29)

Country Link
US (11) US6953787B2 (pl)
EP (4) EP1557409A1 (pl)
JP (5) JP4155926B2 (pl)
KR (3) KR100812925B1 (pl)
CN (5) CN101486677B (pl)
AT (1) ATE294781T1 (pl)
AU (1) AU2003221866B2 (pl)
BR (2) BRPI0309303B8 (pl)
CA (1) CA2481723C (pl)
CR (2) CR7503A (pl)
DE (1) DE60300610T2 (pl)
DK (1) DK1411881T3 (pl)
ES (2) ES2670568T3 (pl)
GE (1) GEP20074197B (pl)
HK (1) HK1064095A1 (pl)
IL (1) IL164162A0 (pl)
IS (1) IS2134B (pl)
MX (1) MXPA04009965A (pl)
MY (1) MY141476A (pl)
NO (1) NO323528B1 (pl)
NZ (1) NZ535381A (pl)
PL (4) PL219017B1 (pl)
PT (1) PT1411881E (pl)
RU (1) RU2317982C2 (pl)
SI (1) SI1411881T1 (pl)
TW (1) TWI252105B (pl)
UA (1) UA77788C2 (pl)
WO (1) WO2003086306A2 (pl)
ZA (1) ZA200408506B (pl)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8478824B2 (en) * 2002-02-05 2013-07-02 Portauthority Technologies Inc. Apparatus and method for controlling unauthorized dissemination of electronic mail
SE0200968D0 (sv) * 2002-03-26 2002-03-26 Lars Baltzer Novel polypeptide scaffolds and use thereof
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
TWI329111B (en) 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
US7595311B2 (en) 2002-05-24 2009-09-29 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
DE60329123D1 (de) 2002-12-20 2009-10-15 Glaxo Group Ltd Benzoädüazepinderivate für die behandlung von neurologischen krankheiten
US8367657B2 (en) * 2003-06-17 2013-02-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing 3-benzazepines
US7704993B2 (en) * 2003-06-17 2010-04-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
TW200510324A (en) * 2003-08-11 2005-03-16 Lilly Co Eli 6-(2,2,2-trifluoroethylamino)-7-chiloro-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepine as a 5-ht2c receptor agonist
WO2005042491A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
WO2005042490A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
BRPI0415842A (pt) * 2003-10-23 2007-01-02 Hoffmann La Roche derivativos de benzapepina como inibidores de mao-b
ES2468741T3 (es) 2004-02-25 2014-06-16 Eli Lilly And Company 2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor 5-HT2C
WO2006022420A1 (ja) 2004-08-25 2006-03-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited 腹圧性尿失禁の予防・治療剤及びそのスクリーニング方法
JP4960235B2 (ja) * 2004-09-03 2012-06-27 アサーシス， インク． セロトニン受容体調節剤としての三環ヘテロアリールのピペラジン化合物、ピロリジン化合物およびアゼチジン化合物
US7528175B2 (en) * 2004-10-08 2009-05-05 Inverseon, Inc. Method of treating airway diseases with beta-adrenergic inverse agonists
WO2006044762A2 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Tetrahydro-5h-pyrimido[4,5-d]azepine derivatives useful for the treatment of diseases associated with the 5-ht2c receptor
EP1836183A2 (en) * 2004-12-13 2007-09-26 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors
SI1838677T1 (sl) * 2004-12-21 2010-01-29 Arena Pharm Inc Kristalne oblike (R)-8-kloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hidroklorida
AU2012201515B2 (en) * 2004-12-23 2015-01-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulator compositions and methods of use
BRPI0515862A2 (pt) * 2004-12-23 2011-10-11 Arena Pharm Inc uso de fentermina e agonista seletivo do receptor de 5ht-2c na preparação de composições, composições moduladoras do receptor de 5ht-2c e forma de dosagem unitária compreendendo as mesmas
JP4318744B2 (ja) * 2005-03-31 2009-08-26 ファイザー・プロダクツ・インク シクロペンタピリジンおよびテトラヒドロキノリン誘導体
WO2007025144A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 University Of Illinois - Chicago 5-ht2c receptor agonists as anorectic agents
CA2619448C (en) 2005-09-01 2013-08-13 Eli Lilly And Company 6-arylalkylamino- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepines as 5-ht2c receptor agonists
PL1924560T3 (pl) 2005-09-01 2009-12-31 Lilly Co Eli 6 podstawione - 2,3,4,5 - tetrahydro-1h-benzo[d]azepiny jako agoniści receptora 5-ht2c
WO2007028132A2 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 Eli Lilly And Company 6-N-LINKED HETEROCYCLE-SUBSTITUTED 2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-BENZO[d]AZEPINES AS 5-HT2C RECEPTOR AGONISTS
MX2008002180A (es) * 2005-09-01 2008-04-22 Lilly Co Eli 2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzo[d]azepinas 6-sustituidas como agonistas de receptor 5-ht2c.
DE102006009004A1 (de) * 2006-02-23 2007-09-06 Sustech Gmbh & Co. Kg Multifunktionelle sternförmige Präpolymere, deren Herstellung und Verwendung
EP2001852A2 (en) * 2006-04-03 2008-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates related thereto
JP5528699B2 (ja) 2006-05-16 2014-06-25 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物およびその用途
US7897595B2 (en) * 2006-05-26 2011-03-01 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoazepine derivatives
WO2007149728A2 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 Alcon Research, Ltd. Aryl and heteroaryl tetrahydrobenzazepine derivatives and their use for treating glaucoma
CN101506172A (zh) * 2006-07-14 2009-08-12 辉瑞产品公司 （7S）-7-[（5-氟-2-甲基-苄基）氧基]-2-[（2R）-2-甲基哌嗪-1-基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶的酒石酸盐
EP2099743B1 (en) * 2006-12-05 2014-08-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates thereof
TW200831485A (en) * 2006-12-11 2008-08-01 Boehringer Ingelheim Int New pyridazine derivatives with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO2009051747A1 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated lorcaserin
WO2009063992A1 (ja) 2007-11-15 2009-05-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合ピリジン誘導体およびその用途
EP2288585A1 (en) * 2008-03-04 2011-03-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine
EP2256105B1 (en) 2008-03-26 2013-12-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Novel tetrahydroisoquinoline derivative
EP2246331A1 (en) * 2009-04-24 2010-11-03 Westfälische Wilhelms-Universität Münster NR2B-selective NMDA-receptor antagonists
US8952197B2 (en) 2009-06-18 2015-02-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
EP2510949A4 (en) 2009-12-11 2013-11-13 Astellas Pharma Inc THERAPEUTICS FOR FIBROMYALGIA
JP5810099B2 (ja) 2010-02-04 2015-11-11 ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・イリノイＴｈｅ Ｂｏａｒｄ Ｏｆ Ｔｒｕｓｔｅｅｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｉｌｌｉｎｏｉｓ ５−ｈｔ（２ｂ）受容体でアンタゴニスト活性を有する高選択性５−ｈｔ（２ｃ）受容体アゴニスト
BR112012021231A2 (pt) 2010-02-26 2015-09-08 Basf Plant Science Co Gmbh método para acentuar o rendimento em plantas, planta, construto, uso de um construto, método para a produção de uma planta transgênica, partes coletáveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um ácido nucleíco e método para a produção de um produto
US20130012432A1 (en) 2010-02-26 2013-01-10 Novo Nordisk A/S Peptides for Treatment of Obesity
US20110269744A1 (en) 2010-03-12 2011-11-03 Astellas Pharma Inc. Benzazepine Compound
RU2559320C2 (ru) 2010-03-26 2015-08-10 Ново Нордиск А/С Новые аналоги глюкагона
WO2011153206A1 (en) * 2010-06-02 2011-12-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
CN103189053A (zh) 2010-09-01 2013-07-03 艾尼纳制药公司 用于体重控制的5-ht2c激动剂的调节释放剂型
US20130267500A1 (en) 2010-09-01 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
CN103189360A (zh) * 2010-09-01 2013-07-03 艾尼纳制药公司 5-ht2c激动剂的非吸湿性盐
IN2013DN02552A (pl) * 2010-09-01 2015-08-07 Arena Pharm Inc
SG188364A1 (en) * 2010-09-01 2013-04-30 Arena Pharm Inc Salts of lorcaserin with optically active acids
JP2013540719A (ja) 2010-09-01 2013-11-07 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 腎欠陥を有する個体へのロルカセリンの投与
RU2013145013A (ru) 2011-03-28 2015-05-10 Ново Нордиск А/С Новые аналоги глюкагона
JP6352806B2 (ja) 2011-09-23 2018-07-04 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規のグルカゴン類似体
CN102895233B (zh) * 2012-09-04 2015-06-24 苏州大学 苯并氮杂卓类化合物在制备预防或治疗癫痫的药物中的应用
JP2015534563A (ja) 2012-10-09 2015-12-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 体重管理の方法
WO2014060575A2 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Medichem S.A. Process for the enantioselective synthesis of a tetrahydrobenzazepine compound
SI2986313T1 (sl) 2013-04-18 2019-09-30 Novo Nordisk A/S Stabilni koagonisti GLP-1 / glukagonskega receptorja z dolgotrajnim učinkom za medicinsko uporabo
CN105431415A (zh) 2013-05-20 2016-03-23 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 通过烯烃的弗瑞德-克来福特烷基化进行的8-氯-3-苯并[d]氮杂*的新合成方法
WO2014202765A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Lek Pharmaceuticals D.D. Preparation of chiral 1-methyl-2,3,4,5-1h-benzodiazepines via asymmetric reduction of alpha-substituted styrenes
WO2015007897A1 (en) * 2013-07-19 2015-01-22 Lek Pharmaceuticals D.D. Method of racemisation of undesired enantiomers
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
EP2868656A1 (en) 2013-11-05 2015-05-06 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized amorphous lorcaserin hydrochloride
WO2015096119A1 (zh) * 2013-12-27 2015-07-02 杭州普晒医药科技有限公司 氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途
US9981912B2 (en) 2014-04-21 2018-05-29 Hangzhou Pushai Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Cocrystal of lorcaserin, preparation methods, pharmaceutical compositions and uses thereof
US10570184B2 (en) 2014-06-04 2020-02-25 Novo Nordisk A/S GLP-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
TW201618787A (zh) 2014-10-30 2016-06-01 艾尼納製藥公司 組合物及方法
ES2889876T3 (es) 2015-01-29 2022-01-14 Univ Illinois Ciclopropilmetanaminas como agonistas selectivos del receptor 5-HT(2C)
KR20180031035A (ko) * 2015-07-31 2018-03-27 아레나 파마슈티칼스, 인크. 5-ht2c 수용체 효능제 및 조성물 및 사용 방법
DE102015117882A1 (de) * 2015-10-21 2017-04-27 Mehrdad Ghashghaeinia Pharmazeutische Zusammensetzung
EP3210975A1 (en) 2016-02-24 2017-08-30 Enantia, S.L. Cocrystals of lorcaserin
JP6725838B2 (ja) * 2016-09-16 2020-07-22 富士通クライアントコンピューティング株式会社 ヒンジ、スタンド装置、及び、電子機器
MX2019010804A (es) 2017-03-15 2020-01-23 Silverback Therapeutics Inc Compuestos de benzazepina, conjugados y usos de los mismos.
US20200223889A1 (en) 2017-03-15 2020-07-16 Novo Nordisk A/S Bicyclic Compounds Capable of Binding to Melanocortin 4 Receptor
EP3733204A4 (en) 2017-12-27 2021-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited THERAPEUTIC FOR EXERCISE INCONTINENCE AND STAIR INCONTINENCE
US20210221867A1 (en) 2018-05-15 2021-07-22 Novo Nordisk A/S Compounds Capable of Binding to Melanocortin 4 Receptor
KR20190132711A (ko) 2018-05-21 2019-11-29 주식회사 다림바이오텍 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR20190133482A (ko) 2018-05-23 2019-12-03 동국제약 주식회사 흰강낭콩 및 아위버섯 추출물을 함유하는 항비만 또는 체지방 감소용 조성물
WO2020053414A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Novo Nordisk A/S Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists
EP3860996A4 (en) 2018-10-02 2022-08-31 Northwestern University BETA-CARBOLINES AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF HUMAN SEROTONIN RECEPTOR 2C (5-HT2C)
WO2021168274A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
TW202216211A (zh) 2020-07-01 2022-05-01 美商希沃爾拜克治療公司 抗asgr1抗體共軛物及其用途

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US372058A (en) 1887-10-25 William m
US405495A (en) 1889-06-18 Picker-staff connection for looms
US434607A (en) 1890-08-19 Barrel-washing machine
CH498122A (de) 1968-02-09 1970-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung eines neuen Tetrahydroazepinderivates
CH481110A (de) 1967-02-17 1969-11-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepinen
CH500194A (de) 1968-02-15 1970-12-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroazepinderivaten
GB1268243A (en) 1968-03-11 1972-03-22 Wallace & Tiernan Inc 0,2,4,5,-tetrahydro-3h,3-benzazepines
US4233217A (en) 1968-03-11 1980-11-11 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3 benzazepines
FR7736M (pl) 1968-09-02 1970-03-09
US3592523A (en) * 1969-05-19 1971-07-13 Ncr Co Angle multiplier apparatus
US3716639A (en) 1970-03-11 1973-02-13 Ciba Geigy Corp Anorexigenic tetrahydrobenzazepines
US3795683A (en) 1970-08-19 1974-03-05 Hoffmann La Roche 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
LU65954A1 (pl) * 1972-08-25 1974-03-07
US4210749A (en) 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
US4111957A (en) 1977-02-02 1978-09-05 Smithkline Corporation Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds
US4108989A (en) 1977-04-01 1978-08-22 Smithkline Corporation 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diones
CA1090797A (en) 1978-06-20 1980-12-02 Kenneth G. Holden Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h- 3-benzazepine compounds
AU515236B2 (en) 1978-06-26 1981-03-26 Smithkline Corporation Substituted-1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-14-3 benzazepine derivatives
ZA792785B (en) 1978-07-07 1980-08-27 Smithkline Corp Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
DE3272044D1 (de) 1981-11-27 1986-08-21 Smithkline Beckman Corp 3-benzazepines as alpha-2 antagonists
FR2525603A1 (fr) 1982-04-27 1983-10-28 Adir Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolinines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4988690A (en) 1982-06-14 1991-01-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines and anti-depressant use thereof
US4541954A (en) 1984-09-05 1985-09-17 Smithkline Beckman Corporation Method for preparing 6-chloro-N-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
US4762845A (en) 1986-05-21 1988-08-09 Abbott Laboratories 7-(3-Substituted imino-1-pyrrolidinyl)-quinolone-3-carboxylic acids
EP0285287A3 (en) 1987-03-23 1990-08-16 Smithkline Beecham Corporation 3-benzazepine compounds for use in treating gastrointestinal motility disorders
US5247080A (en) * 1987-03-27 1993-09-21 Schering Corporation Substituted benzazepines useful as intermediates for producing pharmaceutically active compounds
PH27337A (en) 1987-03-27 1993-06-08 Schering Corp Substituted benzazepines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5015639A (en) * 1987-03-27 1991-05-14 Schering Corporation Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1988007858A1 (en) 1987-04-09 1988-10-20 Smithkline Beckman Corporation Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines
US5105639A (en) * 1989-02-23 1992-04-21 Spiro America Inc. Apparatus for forming spiral pipe
US5422355A (en) 1989-06-02 1995-06-06 John Wyeth & Brother, Limited Composition for treating depression with (N-heteroaryl)alkylamines
US5178786A (en) 1989-08-04 1993-01-12 The Lubrizol Corporation Corrosion-inhibiting compositions and functional fluids containing same
IL98487A0 (en) 1990-06-15 1992-07-15 Schering Corp 8-lower alkyl-5-cycloalkyl or 5-cycloalkenyl substituted benzazepines and pharmaceutical compositions containing them
US5275915A (en) 1991-06-05 1994-01-04 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Developer for light-sensitive material
PT100602A (pt) 1991-06-21 1993-09-30 Smithkline Beecham Plc Uso de derivados de tetra-hidrobenzazepinas, derivados de tetra-hidrobenzazepinas,sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
EP0558824A1 (en) 1992-02-04 1993-09-08 Duphar International Research B.V Method for the preparation of vicinal aminoalcohols and optically active O-protected derivatives thereof
JPH05339263A (ja) 1992-06-08 1993-12-21 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
JPH06298746A (ja) 1993-04-19 1994-10-25 Showa Denko Kk 環状イミド酸エステルの製造法
CA2166100A1 (en) 1993-06-23 1995-01-05 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
US5387685A (en) 1993-07-16 1995-02-07 American Cyanamid Co MDR reversal agents
GB9322976D0 (en) 1993-11-08 1994-01-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE4419315A1 (de) 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteropyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419247A1 (de) 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419246A1 (de) 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4427838A1 (de) 1994-08-05 1996-02-08 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte Azepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4429079A1 (de) 1994-08-17 1996-02-22 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH08134048A (ja) 1994-11-08 1996-05-28 Sumitomo Chem Co Ltd オキサゾリン類の製造法
GB9508622D0 (en) 1995-04-28 1995-06-14 Pfizer Ltd Therapeutic agants
US5958543A (en) 1995-07-07 1999-09-28 Stor Media,Inc. Micro-texturing for sputtered, thin film magnetic media disks utilizing titanium sputtered in the presence of hydrogen to form micro-texturing
JPH0930960A (ja) 1995-07-18 1997-02-04 Takasago Internatl Corp 真菌感染症治療剤
JPH0987258A (ja) 1995-09-28 1997-03-31 Sumitomo Chem Co Ltd オキサゾリン類、その製造方法およびそれを用いる不斉シクロプロパンカルボン酸類の製造方法
CA2190708A1 (en) 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds
US5892116A (en) 1996-01-03 1999-04-06 Georgetown University Gelators
US5925651A (en) 1996-04-03 1999-07-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5691362A (en) 1996-06-05 1997-11-25 Schering-Plough Corporation Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists
WO1998006701A1 (en) 1996-08-15 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
AU6290998A (en) 1997-03-07 1998-09-29 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-tetrahydro-thieno{3,2-c}pyridine derivatives, their preparation and use
AUPP020297A0 (en) 1997-11-05 1997-11-27 University Of Melbourne, The A novel receptor, and compounds which bind thereto
EP0987235B1 (en) 1998-08-25 2003-03-12 MERCK PATENT GmbH Method for the conversion of arenes or alkenes with iodoalkenes, aryl iodides or arenediazonium salts
EP1074549B1 (en) 1999-08-06 2003-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
ES2209728T3 (es) 1999-08-06 2004-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahidro-benzo(d)azepinas y su uso como antagonistas de receptores de glutamato metabotropico.
DE10003708A1 (de) 2000-01-28 2001-08-02 Solvent Innovation Gmbh Neuartige chirale ionische Flüssigkeiten und Verfahren zu ihrer Darstellung in enantiomerenreiner oder enantiomerenangereicherter Form
MXPA03004243A (es) 2000-11-14 2004-03-16 Smithkline Beecham Plc Derivados de tetrahidrobenzazepina utiles como moduladores de receptores de dopamina d3 (agentes antipsicoticos).
GB0030710D0 (en) 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
WO2002074746A1 (fr) 2001-03-16 2002-09-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de benzazepine
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
AU2002356525A1 (en) 2001-09-24 2003-04-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted amines for the treatment of neurological disorders
JP2005519915A (ja) 2002-01-18 2005-07-07 セレテック・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｅｄｇ受容体に関連する症状の処置方法
CA2478183C (en) 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
US6953787B2 (en) * 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8367657B2 (en) 2003-06-17 2013-02-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing 3-benzazepines
US7704993B2 (en) 2003-06-17 2010-04-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
WO2005042491A1 (en) 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
WO2005042490A1 (en) 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
AU2005268781A1 (en) 2004-08-02 2006-02-09 Genmedica Therapeutics Sl Compounds for inhibiting copper-containing amine oxidases and uses thereof
JPWO2006043710A1 (ja) 2004-10-19 2008-05-22 株式会社リバース・プロテオミクス研究所 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法
SI1838677T1 (sl) 2004-12-21 2010-01-29 Arena Pharm Inc Kristalne oblike (R)-8-kloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hidroklorida
BRPI0515862A2 (pt) 2004-12-23 2011-10-11 Arena Pharm Inc uso de fentermina e agonista seletivo do receptor de 5ht-2c na preparação de composições, composições moduladoras do receptor de 5ht-2c e forma de dosagem unitária compreendendo as mesmas
EP2001852A2 (en) 2006-04-03 2008-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates related thereto

Also Published As

Publication number Publication date
US20130217676A1 (en) 2013-08-22
US6953787B2 (en) 2005-10-11
PT1411881E (pt) 2005-09-30
US8575149B2 (en) 2013-11-05
TW200400037A (en) 2004-01-01
CN101486677B (zh) 2012-12-12
JP2005527579A (ja) 2005-09-15
US8993750B2 (en) 2015-03-31
KR100812925B1 (ko) 2008-03-11
US20150045552A1 (en) 2015-02-12
PL396873A1 (pl) 2012-01-30
JP5602116B2 (ja) 2014-10-08
IS7490A (is) 2004-10-06
CR10393A (es) 2008-11-11
US20130012498A1 (en) 2013-01-10
IL164162A0 (en) 2005-12-18
KR20080009340A (ko) 2008-01-28
US20070060568A1 (en) 2007-03-15
RU2317982C2 (ru) 2008-02-27
CN101486677A (zh) 2009-07-22
BRPI0309303B1 (pt) 2018-05-29
BR122017023795B8 (pt) 2021-07-27
ES2670568T3 (es) 2018-05-31
CN101486678A (zh) 2009-07-22
US20160250223A1 (en) 2016-09-01
RU2004133068A (ru) 2005-04-20
EP1411881A4 (en) 2004-07-07
DK1411881T3 (da) 2005-08-29
GEP20074197B (en) 2007-09-10
AU2003221866B2 (en) 2008-07-10
EP1411881A2 (en) 2004-04-28
DE60300610D1 (de) 2005-06-09
PL211333B1 (pl) 2012-05-31
NO20044928L (no) 2004-12-13
KR20090007651A (ko) 2009-01-19
EP1411881B9 (en) 2006-11-15
EP2363394A1 (en) 2011-09-07
PL373464A1 (pl) 2005-09-05
WO2003086306A2 (en) 2003-10-23
US20030225057A1 (en) 2003-12-04
ES2242165T3 (es) 2005-11-01
ATE294781T1 (de) 2005-05-15
MY141476A (en) 2010-04-30
US8273734B1 (en) 2012-09-25
NO323528B1 (no) 2007-06-04
JP2006143751A (ja) 2006-06-08
ZA200408506B (en) 2006-06-28
US8846906B2 (en) 2014-09-30
PL211314B1 (pl) 2012-05-31
SI1411881T1 (en) 2005-10-31
EP1557409A1 (en) 2005-07-27
BR122017023795B1 (pt) 2020-11-24
JP4155926B2 (ja) 2008-09-24
CR7503A (es) 2005-04-27
KR100908166B1 (ko) 2009-07-16
CA2481723C (en) 2008-02-19
US20120252788A1 (en) 2012-10-04
US7514422B2 (en) 2009-04-07
EP2374796B1 (en) 2018-02-28
AU2003221866A1 (en) 2003-10-27
KR100908167B1 (ko) 2009-07-16
CN100486967C (zh) 2009-05-13
WO2003086306A3 (en) 2004-02-19
CA2481723A1 (en) 2003-10-23
NZ535381A (en) 2006-07-28
HK1064095A1 (en) 2005-01-21
JP2009001584A (ja) 2009-01-08
BR0309303A (pt) 2005-04-26
US8546379B2 (en) 2013-10-01
US20160024014A1 (en) 2016-01-28
CN101486679A (zh) 2009-07-22
CN101485664A (zh) 2009-07-22
IS2134B (is) 2006-08-15
BRPI0309303B8 (pt) 2021-05-25
US20120135982A1 (en) 2012-05-31
CN1646493A (zh) 2005-07-27
EP1411881B1 (en) 2005-05-04
US8207158B2 (en) 2012-06-26
UA77788C2 (en) 2007-01-15
JP4191741B2 (ja) 2008-12-03
US7977329B2 (en) 2011-07-12
WO2003086306B1 (en) 2004-03-25
CN101486678B (zh) 2015-09-09
JP2013018780A (ja) 2013-01-31
EP2374796A1 (en) 2011-10-12
US20050020573A1 (en) 2005-01-27
MXPA04009965A (es) 2005-09-30
TWI252105B (en) 2006-04-01
KR20040099426A (ko) 2004-11-26
DE60300610T2 (de) 2006-06-14
JP4966929B2 (ja) 2012-07-04
PL231405B1 (pl) 2019-02-28
JP2012006970A (ja) 2012-01-12
US20130012495A1 (en) 2013-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL219017B1 (pl) Pochodna benzazepiny, zawierająca ją kompozycja oraz jej zastosowanie
Smith et al. 5HT2C receptor modulators