UA77788C2 - 5ht2c receptor modulators, pharmaceutical composition, and use thereof - Google Patents

5ht2c receptor modulators, pharmaceutical composition, and use thereof Download PDF

Info

Publication number
UA77788C2
UA77788C2 UA20041109253A UA20041109253A UA77788C2 UA 77788 C2 UA77788 C2 UA 77788C2 UA 20041109253 A UA20041109253 A UA 20041109253A UA 20041109253 A UA20041109253 A UA 20041109253A UA 77788 C2 UA77788 C2 UA 77788C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
tetrahydro
benzazepine
methyl
compound according
methoxy
Prior art date
Application number
UA20041109253A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Arena Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29255581&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA77788(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Arena Pharm Inc filed Critical Arena Pharm Inc
Publication of UA77788C2 publication Critical patent/UA77788C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до сполук, діючих як модулятори 5НТ»с рецептори, композицій, що включають дані 2 сполуки, і способів застосування сполук.
Ожиріння є загрозливим життю розладом, при якому існує підвищений ризик захворюваності і смертності, виникаючий при супутніх захворюваннях, таких як діабет І! типу, гіпертензія, удар, рак і захворювання жовчного міхура.
У наш час ожиріння є основною проблемою охорони здоров'я на Заході і придбаває все більше значення в 70 країнах третього світу. Збільшення числа людей, страждаючих ожирінням, відбувається в основному за рахунок переваги їжі з високим вмістом жиру, а також, що може бути навіть більш важливим фактором, зниження активності у більшості людей. За останні 10 років сталось 3095 збільшення випадків ожиріння в США, і в наш час близько 3095 населення США вважаються такими, що страждають ожирінням.
Класифікація пацієнта як такого, що має зайву вагу або страждає ожирінням, загалом, визначається індексом т маси тіла (ІМТ), який розраховують діленням ваги тіла (кг) на зріст в квадраті (м 2). Таким чином, одиниці ІМТ виражені в кг/м і, таким чином, можливо розрахувати інтервал ІМТ, пов'язаний з мінімальною смертністю, для кожного десятиріччя життя. Зайва вага визначається ІМТ в інтервалі 25-ЗОкг/м , ожиріння визначається при ІМТ вище ЗобОкг/м (див. таблицю). 20 Класифікація ваги за допомогою індексу маси тіла (ІМТ) см 25 - о
При збільшенні ІМТ збільшується ризик смерті від різних причин, які не залежать від інших факторів со 30 ризику. Найбільш поширені захворювання, пов'язані з ожирінням, включають серцево-судинні захворювання о (особливо гіпертензію), діабет (ожиріння посилює розвиток діабету), захворювання жовчного міхура (особливо рак) і захворювання, пов'язані з репродуктивною функцією. Дослідження показали, що навіть помірне зниження - маси тіла може дати значне зниження ризику розвитку коронарної хвороби. -
Однак при визначенні ІМТ виникає проблема, яка полягає в тому, що при цьому не беруться до уваги
Зо пропорції маси тіла, а саме м'язова маса по відношенню до жиру (жирової тканини). Приймаючи це до уваги, т ожиріння також може визначатись на основі вмісту жиру в тілі: більше 2595 у чоловіків і більше 3095 у жінок.
Ожиріння значно збільшує ризик розвитку серцево-судинних захворювань. Коронарна недостатність, атероматозна хвороба і серцева недостатність стоять у розділі серцево-судинних ускладнень, що викликаються « ожирінням. Розраховано, що якщо все населення буде мати ідеальну вагу, ризик коронарної недостатності З 70 знизиться до 25905 і ризик серцевої недостатності і травми судин головного мозку знизиться на 3595. Випадки с коронарної хвороби подвоюються у пацієнтів молодше 50 років, які мають 30905 зайвої ваги. Пацієнти з діабетом 1» мають життєвий ресурс на 3095 менше. Після 45 років у людей, страждаючих діабетом, імовірність захворювання серця в три рази більше, ніж у людей, не страждаючих діабетом, а імовірність удару в п'ять разів більше. Ці відкриття підтверджують взаємозв'язок між факторами ризику для МІООМ і коронарною хворобою серця і потенційну цінність інтегрованого підходу до профілактики вказаних станів на основі профілактики ожиріння ї ІРеттуУ, І. 9., еєаіІ., ВМ.) 310, 560-564 (1995)). -І Діабет також залучений до розвитку захворювань нирок, захворювань очей і проблем нервової системи.
Захворювання нирок, також назване нефропатією, виникає коли "фільтрувальний механізм" нирок пошкоджений, і ї білок просочується в сечу в надмірних кількостях, що приводить до відмови нирки. Діабет також є основною (ее) 50 причиною пошкодження сітківки на задній стінці очного яблука і підвищує ризик катаракти і глаукоми. Нарешті, со діабет пов'язаний З пошкодженням нервів, особливо в ногах і ступнях, що порушує здатність відчувати біль, і сприяє серйозним інфекціям. Взяті разом, діабетичні ускладнення є однією з основних причин смертності нації.
Першою лінією лікування є дієта і зміна стилю життя пацієнтів, наприклад, зниження вмісту жиру в їжі і підвищення фізичної активності. Однак багато які пацієнти знаходять це важким і потребують додаткової 99 допомоги у вигляді лікарської терапії для підтримки результатів зроблених зусиль. гФ) Більшість представлених на ринку продуктів не стали успішними з точки зору лікування ожиріння через т відсутність ефективності або неприйнятні побічні ефекти. Найбільш успішним препаратом в наш час вважається непрямо діючий як агоніст 5-гідрокситриптаміну (5НТ) а-фенфлурамін (Кедихтм), але випадки дефектів серцевих клапанів у третини пацієнтів стали причиною його відміни ЕСА в 1998р. бо Крім того, в США і Європі нещодавно були випущені два лікарських засоби: орлістат (Хепісаі!тм), лікарський засіб, який запобігає всмоктуванню жиру інгібуванням підшлункової ліпази, і сибутрамін (Кедисцй тм), інгібітор повторного поглинання 5НТ/норадреналіну. Однак побічні дії, пов'язані з цими продуктами, можуть обмежувати їх застосування протягом тривалого часу. Лікування Хепіса!| мм, як описано, збільшує розлад шлунково-кишкового б5 тракту у деяких пацієнтів, а лікування сибутраміном пов'язане з підвищеним кров'яним тиском у деяких пацієнтів.
Нейротрансмісія серотоніну (5НТ) грає важливу роль у множині фізіологічних процесів, як в розладах здоров'я, так і в розладах психіки. 5НТ залучений до регулювання поведінки харчування протягом певного часу.
Вважається, що 5НТ викликає почуття насичення або ситості, таким чином споживання їжі закінчується раніше і споживається менша кількість калорій. Було показано, що стимулююча дія 5НТ на 5НТ2С рецептор грає важливу Вольв контролі харчування і в дії проти ожиріння 4-фенфлураміну. Оскільки ЗНТ 25с рецептор екпресується у великій кількості в мозку (а саме, в лімбічній структурі, екстрапірамідальних шляхах, зоровому бугрі і гіпоталамусі, тобто РУМ і ОМН, і переважно в хороїдному сплетенні) і експресується в меншій кількості або відсутній 5 периферійних тканинах, селективний агоніст 5НТос рецептора може бути більш ефективним і безпечним агентом проти ожиріння. Також миші без 5НТ 2 мають зайву вагу з когнітивним погіршенням і 70 схильністю до приступів.
Вважають, що 5НТос може грати роль при обсесивно-компульсивному стані, деяких формах депресії і епілепсії. Отже, агоністи можуть надавати антипанічну дію і дію, корисну для лікування сексуальної дисфункції.
Загалом, 5НТос рецептор є діючим і добре відомим цільовим рецептором для лікування ожиріння і психіатричних розладів, і очевидно, що існує необхідність в селективних агоністах 5НТ»с, які безпечно знижують 75 Кількість їжі, що приймається, і масу тіла. Даний винахід відноситься до цих, а також до інших, важливих цілей.
Даний винахід, в одному аспекті, відноситься до сполук, представлених формулою (І) ()
В» Во»
СО
М-в, 7 ве шко) де с 29 Ку є Н або С. далкілом; о
Е» є Сі. валкілом, -СНь-О-С. валкілом, -С(-0)-0-С. далкілом, -С(:0)-МН-С) валкілом або СНоОН;
Еоа є Н або СН»; або Р» і К»а разом утворюють -СНо-СнН»о-;
Ез і Ку; кожний незалежно є Н, галогеном, пергалогеналкілом (переважно СЕз), СМ, ОК», ЗК5, МНКб, М(Ков)», со 30 арилом або гетероарилом, де вказаний арил може необов'язково мати до двох замісників, вибраних з Сі валкілу, 0 галогену і алкокси, і вказаний гетероарил може необов'язково мати до двох замісників, вибраних з галогену і
Сі валкілу; - або Кз і К; разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 5-або б--лене гетероциклічне - кільце, що має один атом 0;
Зо кожний Кеь незалежно є С. валкілом, С. далкенілом, арилом, гетероарилом, арилалкілом, гетероарилалкілом - або пергалогеналкілом; і
Ке є Н або С); далкілом; або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, за умови, що: « (А) якщо К» є метилом і К. і Кз, обидва є Н, то К, не є тіазолом, заміщеним тіазолом або похідним тіазолу; З 70 (В) якщо К» відрізняється від Н, то ні Кз, ні Ку; не можуть бути Н; с (С) якщо РК. і К» є метилом і К. є Н, то Кз не може бути МНЕ» або М(Бв)»; у» (С) якщо Ку і К» є метилом, і Ку є Н, то Кз не може бути імідазолом, заміщеним імідазолом або похідним імідазолу; і (Е) якщо К 3 є ОН і К. є метилом, то Ко не може бути циклопентилом, -СНо-циклогексилом, 45 циклопропілметилом або циклогексилом. і У деяких варіантах сполук і способів відповідно до даного винаходу, якщо К 4, Коса, Кз ІК Є Ні КК» є -І метилом, Ку не може бути атомом хлору. - В інших варіантах сполук і способів відповідно до даного винаходу, якщо Ку, Коа, Кз і Ке є Н і Ко є метилом, Ку може бути атомом хлору. (оо) 20 У деяких альтернативних варіантах сполук формули (І), якщо КК. є ОК», то К» не може бути алкілом. со У деяких варіантах сполук формули (І) К. є Н. В деяких варіантах сполук формули (І) Кі є Сі валкілом. У деяких варіантах сполук формули (І) К; є метилом. У деяких варіантах сполук формули (І) Ку є н-пропілом.
У деяких варіантах сполук формули (І) К» є С. валкілом. У деяких варіантах сполук формули (І) Ко є метилом.
У деяких варіантах сполук формули (І) К» є етилом. У деяких варіантах сполук формули (І) К» є ізопропілом. У деяких варіантах сполук формули (І) К» і Коа разом утворюють -СНо-СНе»е-. гФ) У деяких варіантах сполук формули (І) Кз є галогеном. У деяких варіантах сполук формули (І) Кз є хлором. У юю деяких варіантах сполук формули (І) Кз є бромом. У деяких варіантах сполук формули (І) Кз є йодом. У деяких варіантах сполук формули (І) Кз є пергалогеналкілом. У деяких варіантах сполук формули (І) Кз є СЕ53. У деяких варіантах сполук формули (І) Кз є 5-ч-ленним гетероарильним кільцем, що має аж до двох гетероатомів, вибраних 60 з О, М і 5. У деяких варіантах сполук формули (І) Кз є радикалом, похідним від тіофенілу, фуранілу, піролілу, піразолілу або імідазолілу.
У деяких варіантах сполук формули (І) Ку є пергалогеналкілом. У деяких варіантах сполук формули (І) К5 є метилом, етилом, н-пропілом, ізопропілом або алілом. У деяких варіантах сполук формули (І) К5 є метилом або алілом. У деяких варіантах сполук формули (І) Ка є 5-ч-ленним гетероарильним кільцем, що має аж до двох бо гетероатомів, вибраних з 0, М і 5, і аж до двох замісників, вибраних з галогену і Сі валкілу. У деяких варіантах Кі є радикалом, похідним від тіофенілу, фуранілу, піролілу, піразолілу або імідазолілу, які можуть бути необов'язково моно- або дизаміщені замісниками, вибраними з галогену або метилу. У деяких варіантах сполук формули (І) К; є фенілом, що необов'язково має аж до двох замісників, вибраних з С. далкілу, галогену і алкокси. У деяких варіантах сполук формули (І) К, і Кз, взяті разом, утворюють -0О-СНАС(СН»З)-.
У деяких варіантах сполук формули (І) Кз є галогеном і Ку є -ОКб5, де К5 є Сі. валкілом. У деяких варіантах сполук формули (І) Кз є хлором і Ку є -ОКб, де К5 є Су далкілом. У деяких варіантах сполук формули (І) Кз є бромом і Ку є -ОКб, де Кб» є Су далкілом. У деяких варіантах, сполук формули (І) Кз є йодом і Ку є -ОКб, де
КБ є Сі валкілом. У деяких варіантах сполук формули (І) Кз є галогеном і К; є метокси. У деяких варіантах 70 сполук формули (І) Ез є галогеном і Ку є алілокси.
У деяких варіантах сполук формули (І) Кз є Н і Ку є 5--ленним гетероарильним кільцем, що має аж до двох гетероатомів, вибраних з 0, М і 5, і аж до двох замісників, вибраних з галогену і С; валкілу, або К; є фенілом, що необов'язково має аж до двох замісників, вибраних з С. валкілу, галогену і алкокси.
У деяких варіантах сполук формули (І) Кз є Н і К. є дизаміщеним піразолом або моногалогензаміщеним 7/5 фенілом. У деяких таких варіантах сполук формули (І) замісником піразолу є бром і метил.
У деяких варіантах сполук формули (І) Кз є ОК». У деяких варіантах сполук формули (І) Кз є ОКб, де Кв. щє
С. валкілом. У деяких варіантах сполук формули (І) Кз є ОК», де К5 є арилом. У деяких варіантах сполук формули (І) Кз є ОКб, де Кб є гетероарилом. У деяких варіантах сполук формули (І) Кз є ОКб, де К5 є арилалкілом. У деяких варіантах сполук формули (І) Кз є ОКб, де К5 є арилметилом. У деяких варіантах сполук формули (І) Кз є
ОК», де К5 є гетероарилалкілом. У деяких варіантах сполук формули (І) Кз є ОКб, де Ко є гетероарилметилом. У деяких варіантах сполук формули (І) Кз є ОК», де Ке є пергалогеналкілом. У деяких варіантах сполук формули (І) Кз є ОК», де К» є алілом.
У деяких варіантах сполук формули (І)
Е» є метилом, етилом, ізопропілом або СНЬОН; або Р» і Коза разом утворюють -СНо-СН»ь-; с
Ез є Н, галогеном або 5-ч-ленним гетероарильним кільцем, що має аж до двох гетероатомів, вибраних зо, М і 5, і аж до двох замісників, вибраних з галогену і Сі валкілу; і)
Ку є алкокси, 5--ленним гетероарильним кільцем, що має аж до двох гетероатомів, вибраних зо, М і 5, і аж до двох замісників, вибраних з галогену і С. двалкілу або фенілом, що необов'язково має аж до двох замісників, вибраних з С. далкілу, галогену і алкокси; со або Р» і Ку; разом утворюють -0О-СНАС(СН»З)-; і
Ке є Н або метилом; або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати. со
У деяких варіантах сполук формули (І) че
Е» є метилом, етилом, ізопропілом або СНЬОН; або Р» і Коза разом утворюють -СНо-СН»ь-;
Кз є хлором, бромом або йодом; -
Р. є алкокси; і че
Ке є Н або метилом; або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати.
У деяких варіантах сполук формули (І)
Кен;
ЕР» є метилом; «
Ез є Н, хлором, бромом або тіофеном; ш с Ку є алкокси, піразол-3-ілом або фенілом, що необов'язково має аж до двох замісників, вибраних з С. далкілу і галогену, де вказаний феніл має один галогеновий замісник; і )» Ке є Н; або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати.
У деяких варіантах сполук формули (І), сполука є членом групи, що включає: 8-бром-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; -І 7-алілокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7-бензилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; ш- 8-бром-7-етокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; -І 8-бром-7-ізопропокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін;
М-пропіл-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; со 7-гідрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; о 7-алілокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 3,5-диметил-6б,7,8,9-тетрагідро-5Н-1-окса-7 -аза-циклогептаїінден; 7-алілокси-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7-метокси-1-метил-8-(2-тієніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-ціано-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; іФ, 8-бром-1-циклопропіл-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; ко 8-бром-1-гідроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-бром-1-ізопропіл-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; во 8-бром-7-гідроксі-1-ізопропіл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7-алілокси-8-бром-1-ізопропіл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-бром-7-метокси-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7-алілокси-8-бром-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; бБ 0 1-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7-(3-хлорфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін;
7-(2-хлорфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-хлор-1-гідрокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін;. 8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін;
М-метил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін;. 1-метил-7-трифторметокси 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-йод-1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін;
М-пропіл-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 1-етил-8-йод-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 70 7-(3-метоксифеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7-(2,6-дифторфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7-(2-фторфеніл)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7-(2--рифторметилфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7-(З-трифторметилфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 75. 7-(4-трифторметолфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-3З-бензайепін; 8-(2-хлорфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; і 8-бром-1-метоксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати.
У деяких варіантах сполук формули (І), сполука є членом групи, що включає: 8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін;
М-метил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-бром-1-етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; сч 8-хлор-1-етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-йод-1-етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; іо) 7-метокси-1-метил-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; і 7-метокси-1-метил-8-пентафторетил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати. со зо У деяких варіантах сполук формули (І), сполука є членом групи, що включає: 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін;. 8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; со 8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін;. 8-трифторметил-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; М 8-трифторметил-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-хлор-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-бром-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін;. 8-йод-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; в. 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; . 7,8-дихлор-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; ї- 8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; і 8-хлор-7-фтор-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-ІН-3-бензазепін; або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати.
Даний винахід також представляє композиції, що містять одну або більше сполук відповідно до даного « винаходу і один або більше фармацевтично прийнятних носіїв. шв с Даний винахід також представляє способи модулювання 5НТ ос рецептора, що включають контактування вказаного рецептора з фармацевтично ефективною кількістю сполуки або композиції відповідно до даного )» винаходу. Переважно, вказана сполука є агоністом вказаного рецептора.
Даний винахід також представляє способи профілактики або лікування розладів центральної нервової системи; пошкоджень центральної нервової системи; серцево-судинних розладів; шлунково-кишкових розладів; -І нецукрового діабету і апное уві сні, що включають введення пацієнту, потребуючому такої профілактики або лікування, ефективної дози сполуки відповідно до даного винаходу.
Ш- У деяких варіантах розлади центральної нервової системи включають депресію, атипічну депресію, біполярні -І розлади, тривогу, обсесивно-компульсивні стани, соціальні фобії або панічні стани, розлади сну, сексуальну дисфункцію, психози, шизофренію, мігрень та інші стани, пов'язані з головним болем або іншим болем, бо підвищений внутрішньочерепний тиск, епілепсію, розлади особистості, вікові розлади поведінки, розлади с поведінки, пов'язані зі слабоумством, органічні психічні розлади, психічні розлади в дитинстві, агресивність, вікові психічні розлади, синдром хронічної втоми, наркотичну і алкогольну залежність, ожиріння, булімію, нервову анорексію і передменструальний синдром. У деяких варіантах розладом центральної нервової системи є в ожиріння.
У деяких варіантах пошкодження центральної нервової системи відбувається внаслідок удару, травми, іФ, нейродегенеративних захворювань або токсичних або інфекційних захворювань ЦНС, включаючи енцефаліт і ка менінгіт.
У деяких варіантах серцево-судинним захворюванням є тромбоз. В інших варіантах шлунково-кишковим бо розладом є дисфункція шлунково-кишкової моторики.
Даний винахід далі представляє способи зниження споживання їжі у ссавців, що включають введення вказаним ссавцям фармацевтично ефективної кількості сполуки або композиції відповідно до даного винаходу.
Даний винахід також представляє способи індукування почуття насичення у ссавців, що включають введення вказаним ссавцям фармацевтично ефективної кількості сполуки або композиції відповідно до даного винаходу. 65 Даний винахід далі представляє способи контролю ваги ссавців, що включають введення вказаним ссавцям фармацевтично ефективної кількості сполуки або композиції відповідно до даного винаходу.
Даний винахід також представляє способи лікування ожиріння, що включають введення пацієнту, потребуючому такого лікування, фармацевтично ефективної кількості сполуки або композиції відповідно до даного винаходу.
У деяких варіантах деякі з вказаних вище способів відповідно до даного винаходу також включають стадію ідентифікації об'єкта, коли вказаний об'єкт потребує зниження споживання їжі, контролю ваги або лікування ожиріння, де вказана стадія ідентифікації здійснюється перед введенням вказаному об'єкту вказаної фармацевтично ефективної кількості сполуки або композиції відповідно до даного винаходу.
Один з аспектів даного винаходу відноситься до сполуки формули (І) для застосування у способі лікування /0 людини або тварини за допомогою терапії.
Один з аспектів даного винаходу відноситься до сполуки формули (І) для застосування у способі профілактики або лікування розладів центральної нервової системи; пошкоджень центральної нервової системи; серцево-судинних розладів; шлунково-кишкових розладів; нецукрового діабету і апное уві сні. У деяких варіантах розлади центральної нервової системи вибирають з групи, що включає депресію, атипічну депресію, біполярні розлади, тривогу, обсесивно-компульсивні стани, соціальні фобії або панічні стани, розлади сну, сексуальну дисфункцію, психоз, шизофренію, мігрень та інші стани, пов'язані з головним болем або іншим болем, підвищений внутрішньочерепний тиск, епілепсію, розлади особистості, вікові розлади поведінки, розлади поведінки, пов'язані зі слабоумством, органічні психічні розлади, психічні розлади в дитинстві, агресивність, вікові розлади пам'яті, синдром хронічної втоми, наркотичну і алкогольну залежність, ожиріння, булімію, нервову анорексію і передменструальний синдром. У деяких варіантах розладом є ожиріння.
Один з аспектів даного винаходу відноситься до сполук формули (І) для виготовлення лікарського засобу для застосування при профілактиці або лікуванні розладів центральної нервової системи; пошкоджень центральної нервової системи; серцево-судинних розладів; шлунково-кишкових розладів; нецукрового діабету і апное уві сні.
У деяких варіантах, розлади центральної нервової системи вибирають з групи, що включає депресію, атипічну сч ов депресію, біполярні розлади, тривогу, обсесивно-компульсивні стани, соціальні фобії або панічні стани, розлади сну, сексуальну дисфункцію, психоз, шизофренію, мігрень і інші стани, пов'язані з головним болем або о); іншим болем, підвищений внутрішньочерепний тиск, епілепсію, розлади особистості, вікові розлади поведінки, розлади поведінки, пов'язані зі слабоумством, органічні психічні розлади, психічні розлади в дитинстві, агресивність, вікові психічні розлади, синдром хронічної втоми, наркотичну і алкогольну залежність, ожиріння, со зо булімію, нервову анорексію і передменструальний синдром. У деяких варіантах розладом є ожиріння.
У деяких варіантах даний винахід представляє способи полегшення симптомів будь-якого із захворювань, со станів або розладів, вказаних вище. ї-
Заявники даного винаходу залишають за собою право виключити будь-яку одну або більше сполук з будь-якого варіанту даного винаходу. Заявники даного винаходу також залишають за собою право виключити будь-який - з5 ВОЗЛОД З будь-якого варіанту даного винаходу. ча
На Фіг/1А-10 представлена дія семи різних сполук відповідно до даного винаходу на споживання їжі у підданих голодуванню щурів.
Даний винахід відноситься до сполук агоністів 5НТ»ос рецептора, способів модулювання 5НТ»с рецепторів за допомогою контактування рецепторів з однією або більше сполуками відповідно до даного винаходу. Даний « винахід також відноситься до способів зниження споживання їжі, контролю ваги або лікування ожиріння із шв с застосуванням сполук відповідно до даного винаходу.
Термін "антагоніст" означає групи, які конкурентно зв'язуються з рецептором в тому ж місці, що і агоністи )» (наприклад, ендогенний ліганд), але які не активують внутрішньоклітинну відповідь, викликану активною формою рецептора, тим самим, можуть інгібувати внутрішньоклітинні відповіді, викликані агоністами або частковими агоністами. Антагоністи не зменшують базову внутрішньоклітинну відповідь за відсутності агоністу або -І часткового агоністу. У даному описі термін "агоніст" означає групи, які активують внутрішньоклітинну відповідь при зв'язуванні з рецептором, або поліпшують зв'язування ГТФ з мембранами. У контексті даного
Ш- винаходу фармацевтична композиція, що містить агоніст 5НТ ос рецептора відповідно до даного винаходу, може -І застосовуватись для модулювання активності 5НТ 2с рецептора, знижуючи споживання їжі, включаючи насичення 5р (наприклад, почуття насичення), контролю ваги, лікування ожиріння, зниження ваги тіла або впливу на со метаболізм таким чином, щоб пацієнт втрачав вагу і/або зберігав вагу. Такі фармацевтичні композиції можуть с застосовуватись при розладах і/або захворюваннях, при яких збільшена вага є компонентом захворювання і/або розладу, наприклад, при ожирінні.
В даному описі термін "контакт" або "контактування" означає сполуку вказаних груп разом, в іп мйго або іп мімо системі. Таким чином, "контактування" 5НТ ос рецептора зі сполукою відповідно до даного винаходу включає введення сполуки відповідно до даного винаходу тварині, що має 5НТ»с рецептор, а також, наприклад,
Ф) введення сполуки відповідно до даного винаходу в зразок, що містить клітинний або більш очищений препарат, що ка містить 5НТос рецептор.
Сполуки відповідно до даного винаходу включають сполуки, що мають формулу (І), показану нижче 60 ()
В: Ка» об н-в, ве
Ре 65 "Фо де
Ку є Н або С. далкілом;
Ко є С. валкілом, -СнНо-о- Су валкілом, -С(-0)-0- Су валкілом, -С(50)-МН- Сі валкілом або СНЬОН;
Еоа є Н; або РЕ» і Коза разом утворюють -СНо-СН»-;
Ез і Ку; кожний незалежно є Н, галогеном, пергалогеналкілом (переважно СЕз), СМ, ОК», ЗК5, МНКб, М(Ков)», арилом або гетероарилом, де вказаний арил може необов'язково мати до двох замісників, вибраних з С. валкілу, галогену і алкокси, і вказаний гетероарил може необов'язково мати до двох замісників, вибраних з галогену і
Сі валкілу; то або Кз і К; разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 5-або б--ленне гетероциклічне кільце, що має один атом 0; кожний Кеь незалежно є С. валкілом, С. далкенілом, арилом, гетероарилом, арилалкілом, гетероарилалкілом або пергалогеналкілом; і 75 Ке є Н або С); далкілом; або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, за умови, що: (А) якщо К» є метилом і К. і Кз, обидва є Н, то К, не є тіазолом, заміщеним тіазолом або похідним тіазолу; (В) якщо К» відрізняється від Н, то ні Кз, ні Ку; не можуть бути Н; (С) якщо РК. і К» є метилом, і КА є Н, то Кз не може бути МНК» або М(Кв)»; (С) якщо Ку і К» є метилом, і Ку є Н, то Кз не може бути імідазолом, заміщеним імідазолом або похідним імідазолу; і (Е) якщо К 3 є ОН і К. є метилом, то Ко не може бути циклопентилом, -СНо-циклогексилом, циклопропілметилом або циклогексилом; або за умов (А), (В), (С), (0) вище і якщо Ку є ОКб, то К» не може бути алкілом. ря У деяких варіантах сполук і способів відповідно до даного винаходу, якщо К.4,Коа, Кз і Ке є Н і Ко є метилом, КА сч не може бути атомом хлору. (о,
В інших варіантах сполук і способів відповідно до даного винаходу, якщо Ку, Коа, Кз і Ке є Н і Ко є метилом, Ку може бути атомом хлору.
У деяких варіантах якщо К 4 є ОКь, то Ко» не може бути циклопентилом, -СНо-циклогексилом, со 3,3-диметил-2-алілом, 3,3-диметил-2-метилалілом, 2-метилалілом, 2-бутенілом, циклопропілметилом, циклогексилом або алілом. с
Зрозуміло, що сполуки формули (І) можуть мати один або більше хіральних центрів та існувати у вигляді м енантіомерів або діастереомерів. Зрозуміло, що даний винахід розповсюджується на всі такі енантіомери, діастереомери і їх суміші, включаючи рацемати. Формула (І) і представлені нижче формули представляють всі - окремі ізомери і їх суміші, якщо не указано або показано інакше. м
У даному описі термін "алкіл" відноситься до вуглеводневих груп, що включають прямі, розгалужені і циклічні вуглеводні, включаючи, наприклад, але не обмежуючись ними, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, циклопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутил, циклопропілметил, н-пентил, ізопентил, трет-пентил, циклопентил, циклопентилметил, н-гексил, циклогексил і подібні. У даному описі повинно бути зрозумілим, що « 20 термін алкіл охоплює.як нециклічні вуглеводневі групи, так і циклічні вуглеводневі групи. У деяких варіантах шо! сполук відповідно до даного винаходу алкільні групи є нециклічними. В інших варіантах алкільні групи є с циклічними, а в третіх варіантах алкільні групи є і циклічними і нециклічними. Якщо не вказані певні 1» переваги, термін "алкіл" відноситься як до циклічних, так і до нециклічних груп.
У даному описі термін "алкеніл" означає вуглеводневі сполуки, включаючи прямі, розгалужені і циклічні вуглеводні, які містять, принаймні, один подвійний зв'язок, включаючи, наприклад, але не обмежуючись ними, -1 15 аліл, 2-метилаліл, 4-бут-3-еніл, 4-гекс-5-еніл, З-метилбут-2-еніл, циклогекс-2-еніл і подібні.
У даному описі термін "галоген" має своє звичайне значення елементів сьомого періоду, включаючи БЕ, СІ, Вг і І. -і Термін "алкокси" означає замісники формули -О-алкіл, включаючи -О-аліл. Термін "нижчий" при застосуванні -1 із замісниками, такими як алкіл, означає 6 атомів вуглецю або менше.
Термін "арилалкіл" або "аралкіл" означає алкільну групу, яка має арильний замісник, наприклад, бензильну (ее) групу. Термін "алкіларил" або "алкарил" означає арильну групу, яка має алкільний замісник, наприклад, со 4-метилфенільну групу.
У даному описі термін "арил" означає моноциклічну і поліциклічну ароматичну групу. Хоча арильні групи можуть включати від З атомів вуглецю, переважні арильні групи мають від б до 14 атомів вуглецю, більш переважно від 6 до 10 атомів вуглецю. Приклади арильних груп включають, але не обмежені ними, феніл, нафтил, антрацил, фенантрил і піреніл. гФ) Термін "гетероарил" означає арильну групу, яка містить, принаймні, один, переважно від одного до чотирьох з "гетеро" атомів в кільці (тобто атомів, які відрізняються від вуглецю, наприклад, О, М або 5). Приклади "гетероарильних" груп включають радикали, похідні від 5- і б--ленних арильних кілець, що мають від одного до чотирьох атомів азоту, сірки і/або кисню, наприклад, пірол, піразол, імідазол, триазол, тетразол, піридин, 60 піримідин, фуран, піран, тіофен, бензімідазол, хінолін, ізохінолін, оксазол, тіазол і тіадіазол.
У даному описі термін "гетероарилалкіл" означає алкільну групу, яка має гетероарильний замісник, наприклад, групу, що має структуру -СНо-пірол-2-іл.
Термін "заміщений тіазол" означає радикалу, похідний від тіазолу, який має, принаймні, один замісник.
Термін "похідне тіазолу" означає конденсовану кільцеву систему, в якій одним з конденсованих кілець є тіазол. бо Термін "заміщений імідазол" означає радикал, похідний від імідазолу, який має, принаймні, один замісник.
Термін "похідне імідазолу" означає конденсовану кільцеву систему, в якій одним з конденсованих кілець є імідазол.
У деяких варіантах даного винаходу К.; є ОК». У деяких таких варіантах Ко не може бути циклопентилом, -СнНо-циклогексилом, З3,3-Диметил-2-алілом, 3,3-диметил-2-метилалілом, 2-метилалілом, 2-бутенілом, циклопропілметилом, циклогексилом або алілом. В інших таких варіантах Ко не може бути алкілом.
У деяких варіантах сполук формули (І) Кз є галогеном і Ку є -ОКб. У деяких варіантах сполук формули (І) К5 є алілом, 2-метилалілом, 4-бут-3З-енілом, 4-гекс-5-енілом, З-метилбут-2-енілом або циклогекс-2-енілом. У деяких варіантах сполук формули (І) К5 є метилом, етилом, н-пропілом, ізопропілом або алілом. У деяких варіантах 7/0 сполук формули (І) К5 є метилом або алілом.
Певні замісники сполук, представлених в даному описі, можуть необов'язково бути заміщені, тобто вони можуть необов'язково мати свої замісники. Деякими переважними замісниками є галоген, нижчий алкіл (включаючи, але не обмежуючись ними, метил, етил, ізопропіл, циклопропіл, трет-бутил і метилциклопропіл), алкокси, моно-, ди- або тригалогеналкокси (наприклад, -О-СХз, де Х є галогеном), -«(СН2уМН», -«(СНоуМНВОос, 75. "М(КлаХКаь), феніл, метоксифеніл і нафтил.
У різних місцях даного опису замісники сполук відповідно до даного винаходу описані в групах або в інтервалах. Окремо зазначено, що даний винахід включає кожну і будь-яку індивідуальну субкомбінацію членів таких груп та інтервалів. Наприклад, термін "С. валкіл" індивідуально включає метил, етил, Сз алкіл, Св алкіл, Св алкіл, С7 алкіл і Св алкіл.
У переважних варіантах сполуки формули (І) вибирають з: 8-бром-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 7-алілокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 7-бензилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 8-бром-7-етокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; с 8-бром-7-ізопропокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну;
М-пропіл-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; іо) 7-гідрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 7-алілокси-3-йод-і-метил-2,3,4,5-тетфагідро-1Н-3-бензазепіну; 3,5-диметил-б,7,8,9-тетрагідро-5Н-1-окса-7 -аза-циклогептаїіндену; со 7-алілокси-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1 Н-3З-бензазепіну; 7-метокси-1-метил-8-(2-тієніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; со 8-ціано-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; че 8-бром-1-циклопропіл-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 8-бром-1-гідроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; - 8-бром-1-ізопропіл-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; че 8-бром-7-гідроксі-1-ізопропіл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 7-алілокси-8-бром-1-ізопропіл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 8-бром-7-метокси-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 7-алілокси-8-бром-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; « 40. 7-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; ш с 7-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 7-(3З-хлорфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; )» 7-(2-хлорфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 8-хлор-1-гідрокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну;. 8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 8-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; -І 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну;
М-метил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; це. 1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; -І 8-йод-1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну;
М-пропіл-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; со 1-етил-8-йод-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; о 7-(3-метоксифеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 7-(2,6-дифторфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 7-(2-фторфеніл)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; вв Т-(2-трифторметилфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 7-(З--рифторметилфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; іФ) 7-(4-трифторметилфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; ко 8-(2-хлорфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; і 8-бром-1-метоксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; або їх фармацевтично прийнятних солей, бо сольватів або гідратів.
У переважному варіанті сполуки формули (І) вибирають з:
М-метил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну;
М-метил-8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну;
М-метил-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-ббнзазепіну; 65 М-метил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну;
М-метил-8-бром-1-етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну;
М-метил-8-хлор-1-етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну;
М-метил-8-йод-1-етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну;
М-метил-7-метокси-1-метил-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; і
М-метил-7-метокси-1-метил-8-пентафторетил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3З-бензазепіну; або їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів або гідратів.
У переважному варіанті сполуки формули (І) вибирають з:
М-метил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну;
М-метил-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 70 М-метил-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну;
М-метил-8-трифторметил-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну;
М-метил-8-трифторметил-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну;
М-метил-8-хлор-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну;
М-метил-8-бром-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну;
М-метил-8-йод-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну;
М-метил-7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну;
М-метил-7,8-дихлор-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну;
М-метил-8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; і
М-метил-8-хлор-7-фтор-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; або їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів або гідратів.
У переважному варіанті сполуки формули (І) вибирають з: 8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; сч
М-метил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро- 1Н-3-бензазепіну; 8-бром-1-етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; іо) 8-хлор-1-етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 8-йод-1-етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 7-метокси-1-метил-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; і со зо 7-метокси-1-метил-8-пентафторетил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3З-бензазепіну; або їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів або гідратів. со
У переважному варіанті сполуки формули (І) вибирають з: М 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну;. 8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; в. 8-трифторметил-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; ї- 8-трифторметил-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 8-хлор-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 8-бром-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну;. 8-йод-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; 7,8-дихлор-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; « 8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну; і шв с 8-хлор-7-фтор-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-ІН-3-бензазепіну; або їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів або гідратів. )» Сполуки відповідно до даного винаходу можуть містити один або більше асиметричних атомів вуглецю таким чином, що сполуки можуть існувати в різних стереоїзомерних формах. Сполуки можуть біти, наприклад, рацематами або оптично активними формами. Оптичні активні форми можуть бути одержані розділенням -І рацематів або асиметричним синтезом. У деяких варіантах сполуки формули (І) є К енантіомерами. У деяких варіантах сполуки формули (І) є 5 енантіомерами. У деяких варіантах сполуки формули (І) є різними сумішами
Ш- енантіомерів. -І Згідно з іншим аспектом даного винаходу, сполуки формули (І) призначені для застосування в терапії. 5р ЄСполуки формули (І) можуть застосовуватись при профілактиці або лікуванні розладів, пов'язаних з функцією со 5НТ»с рецептора. со Сполуки формули (І) можуть застосовуватись при профілактиці або лікуванні розладів центральної нервової системи, що включає депресію, атипічну депресію, біполярні розлади, тривогу, обсесивно-компульсивні стани, соціальні фобії або панічні стани, розлади сну, сексуальну дисфункцію, психоз, шизофренію, мігрень та інші дв сТани, пов'язані з головним болем або іншим болем, підвищений внутрішньочерепний тиск, епілепсію, розлади особистості, вікові розлади поведінки, розлади поведінки, пов'язані зі слабоумством, органічні психічні
Ф) розлади, психічні розлади в дитинстві, агресивність, вікові психічні розлади, синдром хронічної втоми, ка наркотичну і алкогольну залежність, ожиріння, булімію, нервову анорексію і передменструальний синдром; пошкоджень центральної нервової системи, таких як травма, удар, нейродегенеративні захворювання або токсичні бо або інфекційні захворювання ЦНС, такі як енцефаліт або менінгіт; серцево-судинних захворювань, таких як тромбоз; шлунково-кишкових захворювань, таких як дисфункція шлунково-кишкової моторики; нецукрового діабету і апное уві сні.
Згідно з іншим аспектом даного винаходу представлене застосування сполуки формули (І) при виготовленні лікарського засобу для профілактики або лікування вказаних вище захворювань. У переважному варіанті б5 представлене застосування сполуки формули (І) при виготовленні лікарського засобу для профілактики або лікування ожиріння.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть необов'язково існувати у вигляді фармацевтично прийнятних солей, включаючи фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот, включаючи неорганічні і органічні кислоти. Такі кислоти включають оцтову, бензолсульфонову, бензойну, Ккамфорсульфонову, лимонну, етенсульфонову, дихлороцтову, мурашину, фумарову, глюконову, глутамінову, гіпурову, бромистоводневу, хлористоводневу, ізетіонову, молочну, малеїнову, яблучну, мигдалеву, метансульфонову, слизеву, азотну, щавлеву, памову, пантотенову, фосфорну, янтарну, сірчану, винну, щавлеву, п-толуолсульфонову і подібні кислоти, такі як фармацевтично прийнятні солі, перераховані |в дошигпа! ої
РНатпасеціїса! Зсіепсе, 66, 2 (1977)), який включений сюди за допомогою посилання. 70 Кислотно-адитивні солі можуть бути одержані у вигляді безпосередніх продуктів синтезу сполук.
Альтернативно, вільна основа може бути розчинена у відповідному розчиннику, що містить відповідну кислоту, і сіль може бути виділена випаровуванням розчинника або іншим розділенням солі і розчинника. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть утворювати сольвати із звичайними розчинниками з низькою молекулярною вагою із застосуванням методів, відомих фахівцям в даній галузі.
Композиції відповідно до даного винаходу можуть вводитись в одиничних дозованих формах і можуть бути одержані будь-якими методами, добре відомими в галузі фармацевтики, наприклад, тими, які описані (|в
Кетіпдіоп'з Рнагтасеціїса! Зсіепсез (Маск Риб. Со., Еазіоп, РА, 1980)).
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть застосовуватись як єдиний активний агент у фармацевтичній композиції, або можуть застосовуватись у поєднанні з іншими активними інгредієнтами, які можуть поліпшувати 2о терапевтичну дію сполуки.
Сполуки відповідно до даного винаходу або їх сольвати або фізіологічно функціональні похідні можуть застосовуватись як активні інгредієнти у фармацевтичних композиціях, особливо як агоністи 5НТ ос рецептора.
Під терміном "активний інгредієнт" в контексті "фармацевтичної композиції" розуміють компонент фармацевтичної композиції, який забезпечує первинну фармацевтичну сприятливу дію, в протилежність "неактивному інгредієнту", сч який звичайно не дає ніякої фармацевтичної сприятливої дії. Термін "фармацевтична композиція" означає композицію, що містить, принаймні, один активний інгредієнт і, принаймні, однин інгредієнт, який не є іо) активним інгредієнтом (наприклад, і не обмежуючись ними, наповнювач, барвник або агент для уповільненого вивільнення), де дана композиція призначена для застосування для визначеного, ефективного результату у ссавців (наприклад, і не обмежуючись ним, у людини). со зо Представлені тут дані підтримують висновок, що описані агоністи 5НТос рецептора призначені для застосування для лікування або профілактики клінічного ожиріння або розладів, викликаних зайвою вагою у со ссавців, включаючи, але не обмежуючись ним, людину. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть вводитись (М пероральним, під'язиковим, парентеральним, ректальним, місцевим шляхом або у вигляді черезшкірних пластирів.
Черезшкірні пластири розподіляють ліки зі швидкістю, що контролюється, виділяючи ліки для абсорбції ї- ефективним способом при мінімальному розкладанні ліків. Звичайно черезшкірні пластири включають непроникне ї- верхнє покриття, одинарний, чутливий до тиску липкий шар і захисний шар, що видаляється з прокладкою, яка вивільняється. Фахівець в даній галузі за необхідності може розпізнати способи, відповідні для виготовлення бажаних ефективних черезшкірних пластирів.
У доповнення до нейтральних форм сполук відповідно до даного винаходу, при відповідному додаванні « замісника, що іонізується, який не змінює специфічності сполуки до рецептора, можуть бути одержані шв с фізіологічно прийнятні солі сполук, які застосовуються як терапевтичні агенти. Різні кількості сполук відповідно до даного винаходу потрібні для досягнення бажаної біологічної дії. Кількість залежить від різних )» факторів, таких як певна сполука, призначена для застосування, шлях введення і стан пацієнта, що лікується - всі ці параметри дозування добре відомі звичайним фахівцям в галузі медицини. Типова доза знаходиться в інтервалі від 0,001 до 200Омг на кілограм ваги тіла ссавця. Одиничні дози можуть містити від 1 до 200мг сполук -І відповідно до даного винаходу, і можуть вводитись один або більше разів на день, окремо або в поєднанні.
Фармацевтичні композиції, включаючи, але не обмежуючись ними, фармацевтичні композиції, що містять, - принаймні, одну сполуку відповідно до даного винаходу і/або її прийнятну сіль або сольват (наприклад, -І фармацевтично прийнятну сіль або сольват) як активний інгредієнт в поєднанні з, принаймні, одним носієм або 5р ексципієнтом (наприклад, фармацевтичним носієм або ексципієнтом), можуть застосовуватись при лікуванні бо клінічних станів, для яких показані агоністи 5НТ ос рецептора. Принаймні, одна сполука відповідно до даного с винаходу може бути об'єднана з носієм або в твердій, або в рідкій формі в одиничну дозовану форму.
Фармацевтичний носій повинен бути сумісний з іншими інгредієнтами композиції і повинен сприйматись індивідуальними пацієнтами. Інші фізіологічно активні інгредієнти можуть бути введені в фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу, за бажанням, якщо такі інгредієнти сумісні з іншими інгредієнтами композиції. Композиції можуть бути одержані будь-яким відповідним методом, звичайно однорідним змішуванням іФ, активної сполуки (сполук) з рідинами або тонкоподрібненими твердими носіями, або обома, в необхідних ка пропорціях, і потім, за необхідності, з одержанням суміші в бажаній формі.
Звичайні ексципієнти, такі як зв'язувальні агенти, наповнювачі, прийнятні зволожуючі агенти, таблетуючі бор лУбриканти і дезінтегранти, можуть застосовуватись в таблетках і капсулах для перорального введення. Рідкі препарати для перорального введення можуть бути у вигляді розчинів, емульсій, водних або масляних суспензій і сиропів. Альтернативно, пероральні препарати можуть бути у вигляді сухих порошків, які можуть бути відновлені водою або іншою відповідною рідиною безпосередньо перед застосуванням. Додаткові домішки, такі як суспендуючі або емульгуючі агенти, неводні носії (включаючи харчові масла), консерванти і смакові і 65 фарбувальні агенти, можуть бути додані до рідких препаратів. Парентеральні дозовані форми можуть бути одержані розчиненням сполуки відповідно до даного винаходу у відповідному рідкому носії і стерилізації фільтруванням розчину перед наповненням і запечатуванням відповідних флаконів або ампул. Представлені тільки деякі приклади множини відповідних способів одержання дозованих форм, добре відомих в даній галузі.
Зазначено, що коли агоністи 5НТос рецептора застосовують як активні інгредієнти у фармацевтичних Композиціях, вони не призначені для застосування тільки у людини, а можуть застосовуватись у ссавців, що відрізняються від людини. Дійсно, нещодавній розвиток галузі охорони здоров'я тварин дозволяє зробити припущення, що агоністи 5НТ»с рецептора можуть застосовуватись для лікування ожиріння у домашніх тварин (наприклад, кішок і собак) і агоністи 5НТос рецептора можуть застосовуватись у інших домашніх тварин навіть у випадку відсутності очевидного захворювання або розладу (наприклад, придатних для застосування в їжу тварин, /о таких як корови, кури, риба і т.д.). Фахівець в даній галузі легко побачить шляхи застосування таких сполук для таких випадків.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути легко одержані відповідно до різних методів синтезу, які відомі фахівцям в даній галузі. Приклад загального синтезу представлений нижче на схемі І: вот вив нт, пт їй ша : ки со ча ні те се у я домі Мдіжаутя їй
Фахівці в даній галузі зрозуміють, що згідно зі схемою | можна одержати множину сполук відповідно до (7-5) с даного винаходу. Наприклад, виходячи з відповідним чином заміщеної 2-фенілетиламіносполуки А, що має будь-який з множини замісників МК 4 і Ко, може бути одержаний відповідний 7- і/або 8-заміщений )» 1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-ТН-3-бензазепін (сполука Н). М-алкілування може бути проведене, наприклад, обробкою надлишком параформальдегіду (для метилування) або альдегіду вищого порядку, з подальшим відновленням Мавнзскм згідно із загальною методикою синтезу, представленою у прикладах 9 і 10 нижче. Крім -І того, виходячи з відповідним чином заміщеної 1-алкіл-2-фенілетиламіносполуки А, що має будь-який з множини замісників КІ і Ко, може бути одержаний відповідний 7- і/або 8-заміщений - 2,5-діалкіл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін. -І У синтезі множини сполук відповідно до даного винаходу можуть бути потрібні захисні групи для захисту 5о різних функціональних груп під час синтезу. Приклади захисних груп, відповідних для різних синтетичних со перетворень, описані |в Сгеепе апа Ууців, Ргоїесіїме сгоиМрз іп Огдапіс Зупіпевзів, 24 ед, дойп У/іеу 5 Бопв, Мем с Могк, 19911, опис якої представлено тут за допомогою посилання повністю.
Як очевидно, немає необхідності проводити стадії методів відповідно до даного винаходу певну кількість разів або в певній послідовності. Додаткові об'єкти, переваги і нові ознаки даного винаходу стануть очевидні ов фахівцеві в даній галузі при вивченні представлених нижче прикладів, які є ілюстративними і не обмежують об'єм даного винаходу.
Ф) Приклади ка Приклади синтезу
Приклад 1 во (К,5). 8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін о нн ме
М-трифторацетил-3-метоксифенетиламін 65 Розчин З-метоксифенетиламіну (10,0г, 64,0ммоль) в дихлорметані (150мл) охолоджують до температури 0гС і обробляють піридином (6,5мл, 83,5ммоль) з подальшим додаванням краплями трифтороцтового ангідриду (17,9Гг,
83,Бммоль), і одержану суміш перемішують протягом З годин при нагріванні до температури 2020. Суміш продукту розбавляють ЕАс (500мл), послідовно промивають 1095 водної НСІ (100мл), водою (100мл), насиченим розчином солі (100мл), сушать над Ма»з8О), і концентрують з одержанням 15,8г жовтої олії. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІї) 5 7,26 (дд, уУ-8,8Гц, 1Н), 6,81 (д, 9У-8Гц, 1Н), 6,77 (д, У-8Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,30 (шир.с, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,62 (дд, 9-7,7Гц, 2Н), 2,86 (дд, 9У-7,7Гц, 2Н). МС розраховано для С414Н42ЕзМО»о кН: 248, знайдено: 248.
М-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламін
Розчин М-трифторацетил-З-метоксифенетиламіну (15,8г, біммоль) в метанолі (325мл) охолоджують до 70 температури -782С і обробляють СасСо з (14,7г, 145ммоль) з подальшим додаванням розчину ІС1 (29г, 181ммоль) в метанолі (4Омл). Реакцію нагрівають до температури 202С при перемішуванні протягом ночі і потім фільтрують, концентрують, розчиняють в Е(ЮАс (200мл), двічі промивають 595 водним бісульфітом натрію (100мл), один раз промивають насиченим розчином солі (100мл), сушать над Ма»зО, і концентрують з одержанням 23,8г білого твердого порошку. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІя) 5 7,68 (д, 9-9Гц, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,57 (д, 9У-9Гц, 1Н), 6,42 79 (шир.с, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 3,61 (дд, 9-7,7Гц, 2Н), 2,99 (дд, У-7,7Гц, 2Н). МС розраховано для С41Н412ЕзіМО»тН: 374, знайдено: 374.
М-аліл, М-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламін
Розчин М-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламіну (23,8г, 63, ммоль) в толуолі (425мл) послідовно обробляють КСО» (12,4г, 89, 8ммоль), КОН (11,6г, 207ммоль), п-Ви,НВг (2,2г, 6б,9ммоль) і алілбромідом (10,7г, 89,8ммоль). Суміш перемішують при температурі 802С протягом 3,5 годин, охолоджують до температури 202С, підкисляють. 1095 водної НОСІ, розділяють і водну фазу екстрагують простим ефіром (500мл). Об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі (200мл), сушать над Ма»5О) і концентрують з одержанням 20,5г коричневої олії. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5 7,67 (м, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 6,57 (м, 1Н), 5,9-5,6 сч ов (шир.м, 1Н), 5,27 (м, 2Н), 411 (д, У-6Гц, 0,5Н), 3,85 (д, 3-6Гц, 0,5Н), 3,77 (м, ЗН), 3,55 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н). МО розраховано для С445Н.5ЕзіІМО» НН: 414, знайдено: 414. о
М-трифторацетил-7-метокси-1-метилен-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-аліл, М-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламіну (20,5г, Хоммоль) в диметилформаміді (25О0мл) обробляють КОАс (14,6г, 149ммоль), пп-Ви АМВг (16,0г, бОммоль), РРиз (1/3г, 5,Оммоль), РЯ(ОАс)» (0,56Гг, со зо 2,5ммоль) і перемішують протягом ночі при температурі 902С. Суміш продукту охолоджують до температури 202С, фільтрують, розбавляють водою (500мл) і екстрагують простим ефіром (З х50Омл). Об'єднані органічні со фази промивають водою (100мл), насиченим розчином солі (10Омл), сушать над Ма»5О); і концентрують. -|че
Флеш-хроматографія (1095 ЕОАс в гексані, двоокис кремнію) дає 6,бг жовтої олії. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІ»з) 5 м 7,26 (д, 9У-8Гц, ЗН), 6,77 (д, 9У-8Гц, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 5,34-5,19 (м, 2Н), 4,40 (м, 2Н), 3,83 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,00 (м, 2Н). МС розраховано для С45Н44ЕзМО» Н: 285, знайдено: 285. -
М-трифторацетил-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин /М-трифторацетил-7-метокси-1-метилен-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-З-бензазепіну (6б,бг, 23,2ммоль) в етанолі (100мл) обробляють 1095 Ра/с (0,75г, 2,3ммоль) і перемішують протягом ночі в атмосфері водню. Суміш « продукту фільтрують через шар целіту і двоокису кремнію, і розчинник видаляють з одержанням 6,27г білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз, суміш ротамерів) 5 7,10 (м, 71Н), 6,74 (м, 1Н), 6,68 (м, 1Н), З с 4,1-3,8 (шир.м, 2Н), 3,8 (с, ЗН), 3,5 (м, 1,5Н), 3,4(м, 0,5Н), 3,2-2,9 (шир.м, 4Н), 1,32 (м, ЗН). МС розраховано для у» Сі4НівЕзМО» Н: 288, знайдено: 288.
М-трифторацетил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин /М-трифторацетил-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-З-бензазепіну (1,25г, 4,3БбБммоль) в ацетонітрилі (40мл) обробляють М-бромсукцинімідом (0,852г, 4,79ммоль) і перемішують протягом ночі при і температурі 2020. Суміш продукту розбавляють ЕЮАс (200мл), промивають насиченим водним бісульфітом - І натрію (100мл) і насиченим розчином солі (100мл), сушать над Ма»зО), і концентрують. Флеш-хроматографія (1590 -1 ЕЮдс в гексані, двоокис кремнію) дає 1,55г прозорої олії. "Н-ЯМР (400МГЦ, СОСІз, суміш ротамерів) 5 7,34 (с, 18), 6,65 (м, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,81 (м, 1Н), 8,55 (м, 1,3Н), 3,37 (м, 0,7Н), 3,2-2,9 (шир.м, 4Н), 1,30 (м, со ЗН). МС розраховано для С45Ні5ВгЕзМО» НН: 366, знайдено: 366. с 8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,95г, 2,59ммоль) в метанолі (20мл) обробляють 1595 водним Маон (25мл) і перемішують протягом ночі при температурі 2020. Суміш продукту розбавляють водою (100мл), двічі екстрагують ЕЮАс (100мл), об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі (100мл), сушать над Ма»ЗО» і концентрують з одержанням 0,687г прозорої олії. "Н-ЯМР о (400МГц, СОСІ53) 5 7,92 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,1-2,9 (м, 6Н), 2,75 (м, 1Н), 2,60 (шир.с, 1Н), ко 1,31 (д, 9У-7Гц, ЗН). МС розраховано для С42Н/6ВгМ(НН: 270, знайдено: 270.
Приклад 2 6о0 (К,5) 8-хлор-7-метокси-1-метил-2,6,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін о нн мо
М-трифторацетил-8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін бБ Розчин /М-трифторацетил-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-З-бензазепіну (0,900г, 2,67ммоль) в ацетонітрилі (ЗОмл) обробляють М-хлорсукцинімідом (0,357г, 2,67ммоль) і перемішують протягом ночі при температурі 702. Суміш продукту розбавляють водою (10Омл), двічі екстрагують ЕЮАс (100Омл), об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі (10Омл), сушать над Ма»5О); і концентрують.
Флеш-хроматографія (2095 ЕІОАс в гексані, двоокис кремнію) дає 0,399г прозорої олії. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5 7,17 (с, 1Н), 6,68 (м, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,78 (м, 71Н), 3,6-3,3 (м, 2Н), 3,2-2,9 (м, 4Н), 1,34 (м, ЗН). МС розраховано для С.45Н.5СІЕЗМО» нн: 322, знайдено: 322. 8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,399г, 1,24ммоль) в метанолі (20мл) обробляють 1595 водним Маон (2Омл) і перемішують протягом ночі при температурі 2020. Суміш 70 продукту розбавляють водою (10Омл), двічі екстрагують Е(ОАс (100мл), об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі (10Омл), сушать над Ма».5О) і концентрують з одержанням 0,30бг жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,05 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,0-2,8 (м, 6Н), 2,62 (м, 1Н), 2,16 (шир.с, 1Н), 1,24 (д, 9-7Гц, ЗН). МС розраховано для С42НІвСІМО Н: 226, знайдено: 226.
Приклад З 12 (К,5). 8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін жо аа
М,
М-трифторацетил-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин /М-трифторацетил-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-З-бензазепіну (1,50г, 522ммоль) в метанолі (7Омл) обробляють СаСоО» (1,06г, 10,44ммоль) з подальшою обробкою розчином ІСІ (1,70г, 10,44ммоль) в метанолі (1Омл), і перемішують протягом ночі при температурі 2020. Суміш продукту фільтрують, концентрують, розчиняють в ЕІЮАс (200мл), двічі екстрагують 596 водним бісульфітом натрію (100мл), один раз екстрагують насиченим розчином солі (10Омл), сушать над Ма»5зО,) і концентрують. Флеш-хроматографія (1590 ЕЮАс в сч » гексані, двоокис кремнію) дає 1,54г білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз, суміш ротамерів) 5 7,55 (м, (Фо) 1Н), 6,57 (м, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 3,80 (м, 1Н), 3,60-3,30 (м, 2Н), 3,20-2,80 (м, 4Н), 1,30 (м, ЗН). МС розраховано для
Сі4НіБЕзІМО» нН: 414, знайдено: 414. 8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін со зо Розчин М-трифторацетил-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-ІН-3-бензазепіну (0,600г, 1,45ммоль) в метанолі (2О0мл) обробляють 1595 водним Масон (2Омл) і перемішують протягом З годин при температурі 50 20. со
Суміш продукту розбавляють водою (10Омл), двічі екстрагують ЕЮАс (10Омл), об'єднані органічні фази ча промивають насиченим розчином солі (100мл), сушать над Ма»зО) і концентрують з одержанням 0,425г жовтої твердої речовини. ТН-ЯМе (400МГц, СОС) 5 7,52 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 3,12-3,06 (м, 4Н), - 35 2,95 (м, 2Н), 2,75 (м, 1Н), 2,43 (шир.с, 1Н), 1,33 (д, У-8Гц, ЗН). МС розраховано для С12Н/вІМО НН: 318, знайдено: ї- 318.
Приклад 4 (К,5) 8-бром-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро- 1Н-3-бензазепін « е ПО. з с у» М-трифторацетил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (1,50г, 4,10ммоль) в дихлорметані (8Омл) краплями обробляють ВВгз (9,4мл 1,0М розчину в СНьСі», 9. 4ммоль) і суміш перемішують 45 протягом ночі при нагріванні до температури 2020. Надлишок ВВгз видаляють додаванням води краплями, суміш і розбавляють простим ефіром (200мл), промивають Ма»СО»з (100мл) і насиченим розчином солі (100мл), сушать -І над Ма»5О) і концентрують. Флеш-хроматографія (1596 ЕТОАс в гексані, двоокис кремнію) дає 1,25г білої твердої піни. 1Н-ЯМР (400МГц, СОСІЗ, суміш ротамерів) 5 7,25 (с, 1Н), 6,79 (м, 1Н), 3,79 (м, 1Н), 3,7-3,3 - (м, 2Н), 3,2-2,8 (м, 4Н), 1,32 (м, ЗН). (о 50 8-бром-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-8-бром-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-ІН-3-бензазепіну (0,655г, 1,89ммоль) со в метанолі (2О0мл) обробляють 1595 водним Масон (2Омл) і перемішують протягом ночі при температурі 20 20.
Суміш продукту розбавляють водою (10Омл), двічі екстрагують ЕЮАс (10Омл), об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі (100мл), сушать над Ма»зО), і концентрують з одержанням 0,460г прозорої олії. "Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-йв) 5 7,11 (с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 2,73 (м, 5Н), 2,55 (м, 1Н), 1,19 (Ф, (д, 9-7Гу, ЗН). МС розраховано для С.44Н.АВгМО кН: 256, знайдено: 256. ка Приклад 5 (К,5). 7-алілокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін хе Мн
М-трифторацетил-7-алілокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-8-бром-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,150г, 0,426бммоль) в дихлорметані (бмл) обробляють алілбромідом (0,155г, 1,28ммоль) і ОВО (0,195г, 1,28ммоль) і суміш бо перемішують протягом 2 годин при температурі 2020. Суміш продукту розбавляють ЕІАс (50мл), промивають 590 водної НСІ (20мл), насиченим розчином солі (20мл), сушать над Ма»зО, і концентрують. Флеш-хроматографія (1596 ЕЮАс в гексані, двоокис кремнію) дає 0,149г прозорої олії. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз, суміш ротамерів) 5 7,34 (с, 1), 6,65 (м, 71Н), 6,04 (м, 1Н), 5,47 (д, 9-17ГЦ, 1Н), 5,30 (д, 9У-9ГЦ, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 3,80 (м, 55 1Н), 3,6-3,3 (м, ЗН), 3,2-2,8 (м, АН), 1,31 (м, ЗН). МС розраховано для Сі6Н.7ВгЕзМО» нн: 392, знайдено: 392. 7-алілокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-7-алілокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-ІН-3-бензазепіну (1,18г, З,0Оммоль) в метанолі (З5мл) обробляють 1595 водним Маон (З5мл) і перемішують протягом ночі при температурі 2020. Суміш продукту розбавляють водою (200мл), двічі екстрагують ЕЮАс (200мл), об'єднані органічні фази промивають 70. насиченим розчином солі (100мл), сушать над Ма»зО), і концентрують з одержанням 0,880г прозорої олії. "Н-ЯМР (400МГуц, СОС) 5 7,29 (с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,04 (м, 1Н), 5,47 (д, 9У-17Гуц, 1Н), 5,29 (д, 9У-11Гц, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 3,01 (м, ЗН), 2,89 (м, ЗН), 2,75 (м, 1Н), 1,91 (д, У-7Гц, ЗН). МС розраховано для С.5НІівВІМОЖН: 296, знайдено: 296.
Приклад 6 19 (К,5). 7-бензилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін о ай о
М-трифторацетил-7-бензилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-8-бром-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,075г, 0,21З3ммоль) в дихлорметані (мл) обробляють бензилбромідом (0,072г, О0,б4ммоль), ОВ (0,100г, О,б4ммоль) і перемішують протягом 2 годин при температурі 2020. Суміш продукту розбавляють. ЕЮАс (50мл), промивають 590 водної НСІ (20мл), насиченим розчином солі (20мл), сушать над Ма»бО, і концентрують. Флеш-хроматографія (1595 ЕОАсв СМ гексані, двоокис кремнію) дає 0,081г прозорої олії. МС розраховано для СооНіоВгЕзМО» кН: 442, знайдено: 442. о 7-бензилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-7-бензилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,81г, 1,83ммоль) в метанолі (2О0мл) обробляють 1595 водним Масон (2Омл) і перемішують протягом ночі при температурі 20 20.
Суміш продукту розбавляють водою (200мл), двічі екстрагують ЕЮАс (200мл), об'єднані органічні фази со промивають насиченим розчином солі.(100мл), сушать над Ма»ЗО, і концентрують з одержанням 0,412г прозорої со олії. "ІН-'ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,38 (д, 9У-8Гц, 2Н), 7,30 (дд, 9У-7,8Гц, 2Н), 7,23 (м, 2Н), 6,61 (с, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 2,94 (м, ЗН), 2,81 (м, ЗН), 2,62 (м, 1Н), 2,30 (шир.с, 1Н), 1,24 (д, 9-7Гц, ЗН). МС розраховано для -
СівНгоВгМО їн: 346, знайдено: 346. -
Приклад 7 (К,5). 8-бром-7-етокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін - оо рак « дю М-трифторацетил-8-бром-7-етокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін 7
Розчин М-трифторацетил-8-бром-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,015г, 0,043ммоль) с в дихлорметані (Імл) обробляють етилиодидом (0,016г, 0,102ммоль), ОВО (0,016г, О,102ммоль) і перемішують 1» протягом 2 годин при температурі 2020. Суміш продукту розбавляють ЕЮАс (10мл), промивають 595 водної НСІ (мл), насиченим розчином солі (5мл), сушать над Ма»зО,) і концентрують. Флеш-хроматографія (1590 ЕЮАс в 415 гексані, двоокис кремнію) дає 0,010г прозорої олії. -1 8-бром-7-етокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-8-бром-7-етокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,010г, О0,02бммоль) в - метанолі (мл) обробляють 1595 водним Маон (мл) і перемішують протягом ночі при температурі 2020. Суміш -І продукту розбавляють водою (Змл), двічі екстрагують ЕАс (5мл), об'єднані органічні фази промивають 5ор насиченим розчином солі (Змл), сушать над Ма»зоО, і концентрують з одержанням 0,007г прозорої олії. ТН-ЯМе бо (400МГц, СОС) 85 7,29 (с, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 4,07 (кв, У-6ГцЦ, 2Н), 3,03 (М, ЗН), 2,91 (м, ЗН), 2,73 (м, со 1Н), 2,26 (шир.с, 1Н), 1,46 (т, 9-6Гц, ЗН), 1,32 (д, У-7Гц, ЗН). МС розраховано для С 15Н.7ВгЕзМО»оН: 380, знайдено: 380.
Приклад 8 (К,5). 8-бром-7-ізопропокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін ве. о де»
М-трифторацетил-8-бром-7 -ізопропокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін во Розчин М-трифторацетил-8-бром-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,035г, 0,099ммоль) в дихлорметані (їІмл) обробляють ізопропілбромідом (0,037г, 0,297ммоль), ОВО (0,048г, 0,205ммоль) і перемішують протягом 2 годин при температурі 2020. Суміш продукту розбавляють ЕІАс (10мл), промивають 590 водної НОСІ (5мл), насиченим розчином солі (5мл), сушать над Ма»зО, і концентрують, Флеш-хроматографія (1590
ЕЮАс в гексані, двоокис кремнію) дає 0,014г прозорої олії. МС розраховано для С «6НлоВгРЗзМОоН: 394, 65 знайдено: 394. 8-бром-7-ізопропокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-8-бром-7-ізопропокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-ІН-3-бензазепіну (0,014г, 0О,035ммоль) в метанолі (мл) обробляють 1595 водним Масон (мл) і перемішують протягом ночі при температурі 202С. Суміш продукту розбавляють водою (Змл), двічі екстрагують Е(Ас (Бмл), об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі (Змл), сушать над Ма»зО, і концентрують з одержанням 0,008г прозорої олії. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,24 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 2,98 (м, ЗН), 2,87 (м, ЗН), 1,36 (м, 6Н), 1,30 (д, У-7Гу, ЗН). МС розраховано для С44НооВг МОН: 298, знайдено: 298.
Приклад 9 (К,5). М-метил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін -я м
Розчин 8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-ТН-3-бензазепіну (бмг, 0,022ммоль) в метанолі (мл) обробляють надлишком параформальдегіду, 1,0М НСЇ в простому ефірі (0,004мл, О0,004ммоль), Мавнзосм (1,Омг, 75 9,01Зммоль) і перемішують протягом ночі при температурі 2020. Суміш продукту розбавляють 596 водним Маон (бБмл), тричі екстрагують СНоСІ» (мл кожний), об'єднані органічні фази сушать над Ма»5О) і концентрують.
Флеш-хроматографія (1096 МеОнН в СН»СІі», двоокис кремнію) дає 5мг прозорої олії. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,31 (с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,26 (шир.м, 2Н), 3,01 (шир.с, 1Н), 2,85 (м, 2Н), 2,45 (с, ЗН), 2,45-2,25 (м, 2Н), 1,36 (д, 3-7Гу, ЗН). МС розраховано для С43Н/8ВгМО кН: 284, знайдено: 284.
Приклад 10 (К,5). М-пропіл-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін во
Кері с 29 Розчин 8-бром-7-метокси-1-метил-1,2,4,5-тетрагідро-ЗН-3-бензазепіну (бмг, 0,022ммоль) в метанолі (лмл) (9 обробляють пропіональдегідом (5,Омг, 0,067ммоль), 1,0М НСЇ в простому ефірі (0,004мл, 0,004ммоль), МмавнзсмМ (1,Омг, 0,01Зммоль) і перемішують протягом ночі при температурі 2020. Суміш продукту розбавляють 595 водним
Маон (Бмл), тричі екстрагують СНьоСі» (бмл кожний), об'єднані органічні фази сушать над Ма»б5о, і со зо Концентрують. Флеш-хроматографія (1096 МеоН в СН Сі», двоокис кремнію) дає 4мг прозорої олії. "Н-ЯМР (400МГц, СО300) 5 7,33 (с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,25 (м, 2), 3,11 (м, 2Н), 2,97 (м, 1Н), 2,78 0 (шир.м, 2Н), 2,63 (шир.м, 2Н), 1,67 (м, 2Н), 1,938 (д, 9У-7Гц, ЗН), 0,96 (т, 9-7Гц, ЗН). МС розраховано для ї-
Сі5Но»ВгМО нН: 312, знайдено: 312.
Приклад 11 в. (К,5) 7-гідрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін ї- во,
М-трифторацетил-7-гідрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін «
Розчин М-трифторацетил-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (8Омг, О1Оммоль) в - с дихлорметані (Змл) обробляють ВВгз (0,40мл 1,0М розчину в СНьЬСі», О,4Оммоль) і суміш перемішують протягом ночі при температурі 2020. Надлишок ВВгз3 видаляють додаванням води, суміш розбавляють простим ефіром )» (20мл), промивають Ма»СОз (1Омл) і насиченим розчином солі (1Омл), сушать над Ма»ЗО) і концентрують.
Флеш-хроматографія (1595 ЕОАс в гексані, двоокис кремнію) дає 74г білої твердої речовини. МС розраховано для 45. Су3НізЕзІМО» кН: 400, знайдено: 400. -І 7-гідрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-7-гідрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (25мг, 0,06Зммоль) в 7 метанолі (2мл) обробляють 1595 водним Маон (2мл) і перемішують протягом ночі при температурі 2020. Суміш - І продукту розбавляють водою (бмл), двічі екстрагують ЕАс (5мл), об'єднані органічні фази промивають со 50 насиченим розчином солі (бмл), сушать над Ма»5О); і концентрують з одержанням 1Змг білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400МГц, СОЗО0) 5 7,46 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 3,16 (м, ЗН), 2,94 (м, ЗН), 2,81 (м, 1Н), со 1,35 (д, 9У-7Гц, ЗН). МС розраховано для С.44Н.ІМОН: 304, знайдено: 304.
Приклад 12 (К,5). 7-алілокси-8-йод-1-метил-2,3,45-тетрагідро-1Н-3-бензазепін 55 .
І. о ОХ о М-трифторацетил-7-алілокси-8-йод-1-метил-2.3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-7-гідрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (ЗОмг, 0,075ммоль) в 60 дихлорметані (2мл) обробляють алілбромідом (18мг, 0,15ммоль), ОВИ (2Змг, 0,15ммоль) і перемішують протягом 2 годин при температурі 2020. Суміш продукту розбавляють ЕАс (10мл), промивають 595 водної НСІ (5мл), насиченим розчином солі (5мл), сушать над Ма»зО), і концентрують. Флеш-хроматографія (1595 ЕЮАс в гексані, двоокис кремнію) дає 2Змг прозорої олії. МС розраховано для С16Н.7ЕРзІМО» НН: 440, знайдено: 440. 7-алілокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін бо Розчин М-трифторацетил-7-алілокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (23мг, 0,058ммоль) в метанолі (2мл) обробляють 1595 водним Маон (2мл) і перемішують протягом ночі при температурі 2020. Суміш продукту розбавляють водою (бмл), двічі екстрагують ЕАс (5мл), об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі (5мл), сушать над Ма»зО, і концентрують з одержанням 18мг білої твердої речовини.
МС розраховано для С, НівіІМО нн: 344, знайдено: 344.
Приклад 13 (К,5) 3,5-диметил-6б,7,8,9-тетрагідро-5Н-1-окса-7 -аза-циклогептаінден 70 М-трифторацетил-3,5-диметил-6,7,8,9-тетрагідро-БН-1-окса-7-аза-циклогептаінден
Розчин М-трифторацетил-7-алілокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (158мг, 0,3бОммоль) в диметилформаміді (4мл) обробляють КОАс (10бмг, 1,08ммоль), п-Ви АМВг (11бмг, 0,3бОммоль), РРАз (1Змг,
О,ОоЗбммоль), РЯ(ОАс)» (4мг, О,018ммоль) і перемішують протягом ночі при температурі 10020. Суміш продукту фільтрують, додають воду (1Омл) і потім двічі екстрагують ЕЮЮАс (1Омл). Об'єднані органічні фази промивають 79 насиченим розчином солі (1Омл), сушать над Ма»зО, і концентрують. Флеш-хроматографія (590 ЕЮАс в гексані, двоокис кремнію) дає 15мг прозорої олії. МС розраховано для С46НівЕзМО» НН: 312, знайдено: 312. 3,5-диметил-б,7,8,9-тетрагідро-5Н-1-окса-7 -аза-циклогептаінден
Розчин М-трифторацетил-3,5-диметил-б,7,8,9-тетрагідро-5Н-1-окса-7-аза-циклогептаіндену (15мг, О,048ммоль) в метанолі (2мл) обробляють 1595 водним Маон (2мл) і перемішують протягом ночі при температурі 2020. Суміш 720 продукту розбавляють водою (Бмл), двічі екстрагують ЕЮАс (5мл), об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі (бБмл), сушать над Ма»5О, і концентрують з одержанням 1Омг білої твердої речовини. ТН-ЯМР (400МГЦ, СОСІ3) 85 7,25 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 2,97 (м, 4Н), 2,85 (м, 1Н), 2,64 (шир.м, 1Н), 2,15 (с, ЗН), 1,34 (д, У-8Гц, ЗН). МС розраховано для С.4/Н.7МОН: 216, знайдено: Га 216.
Приклад 14 о (К,5) 7-алілокси-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін а.
СОУ ;
Зо М-трифторацетил-8-хлор-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін со
Розчин М-трифторацетил-8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-ТН-3-бензазепіну (48мг, 0,15ммоль) в чн дихлорметані (2мл) обробляють ВВгз (0,3Омл 1,0М розчину в СНоСі», 0,3О0ммоль) і перемішують протягом ночі при температурі 2020. Надлишок ВВгз видаляють додаванням води, одержану суміш розбавляють простим в. ефіром (2О0мл), промивають Ма»СОз (1Омл) і насиченим розчином солі (1Омл) сушать над Ма»зО; і ї- концентрують. Флеш-хроматографія (15956 Ес в гексані, двоокис кремнію) дає 24мг білої твердої речовини. МС розраховано для С43Н4ізСІєЗМО» нн: 308, знайдено: 308.
М-трифторацетил-7-алілокси-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-8-хлор-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (24мг, 0,078ммоль) в « дихлорметані (2мл) обробляють алілбромідом (18мг, 0,15ммоль), ОВИ (2Змг, 0,15ммоль) і перемішують протягом (7-3 с 2 годин при температурі 2020. Суміш продукту розбавляють ЕАс (10мл), промивають 595 водної НСІ (5мл), насиченим розчином солі (5мл), сушать над Ма»зО), і концентрують. Флеш-хроматографія (1595 ЕЮАс в гексані, )» двоокис кремнію) дає 2Змг білої твердої речовини. МС розраховано для Сі16Н.7СІЕзМО» Н: 348, знайдено: 348. 7-алілокси-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-7-алілокси-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (23мг, О,06бммоль) в -І метанолі (2мл) обробляють 1595 водним Маон (2мл) і перемішують протягом ночі при температурі 2020. Суміш -1 продукту розбавляють водою (бмл), двічі екстрагують ЕАс (5мл), об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі (бБмл), сушать над Ма»5О, і концентрують з одержанням 1Умг білої твердої - речовини. "Н-ЯМР (400МГц, СО3О0) 5 7,12 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,03 (м, 1Н), 5,43 (д, 9-17Гц, 1Н), 5,24
Го) 20 (д, де10Гу, 1Н), 4,57 (д, 9-5ГЦ, 2Н), 3,1-2,9 (м, 5Н), 2,81 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 1,30 (д, 9-7Гц, ЗН).
Приклад 15 со (К,5). 7-метокси-1-метил-8-(2-тієніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін к
ГФ! М-трифторацетил-1-метокси-1-метил-8-(2-тієніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-8-бром-7-метокси-1-метил-1,2,4,5-тетрагідро-ЗН-3-бензазепіну (51мг, О,14ммоль) в о 1,4-діоксані (2мл) обробляють тіофен-2-бороновою кислотою (Збмг, 0,28ммоль), К»СО»з (58мг, 0,42ммоль), водою (ОТмл), РЯ(РРНз)4 (1бмг, О0,014ммоль) і перемішують протягом ночі при температурі 1002С. Суміш продукту 60 розбавляють ЕІЮОАс, фільтрують, абсорбують на двоокисі кремнію і очищають флеш-хроматографією (1095 ЕЮАс в гексані, двоокис кремнію) з одержанням 28мг жовтої твердої речовини. МС розраховано для Сі8НівЕ3МО»з'Н: 370, знайдено: 370. 7-метокси-1-метил-8-(2-тієніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-7-метокси-1-метил-8-(2-тієніл)-2,3,4,5-тетрагідро-ІН-3-бензазепіну (28мг, бо 0,07бммоль) в метанолі (2мл) обробляють 1595 водним Маон (2мл) і перемішують протягом 0,5 години при температурі 502С. Суміш продукту розбавляють водою (5мл), двічі екстрагують Е(ОАс (5мл), об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі (5мл), сушать над Ма»зО), і концентрують з одержанням 18мг жовтої олії. "ІН-ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,45 (д, 9У-4ГЦ, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,27 (д, 9-6Гц, 1Н), 7,07 (дд, У-4,6Гу, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,1-2,9 (м, 6Н), 2,80 (м, 1Н), 2,22 (шир.с, 1Н), 1,38 (д, 9У-7Гц, ЗН). МО розраховано для Сі16НІіоМОзн: 274, знайдено: 274.
Приклад 16 (К,5). 8-ціано-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Ме
М-трифторацетил-8-ціано-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-ТІН-3-бензазепіну (18мг, О,О05ммоль) в диметилформаміді (1Імл) обробляють СиСМ (2Омг, 0,24ммоль) і суміш обробляють мікрохвилями при температурі 75. 2009 протягом 0,5 години. Суміш продукту розбавляють водою (5мл), двічі екстрагують ЕЮАс (5мл), об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі (5мл), сушать над Ма»ЗзО,; і концентрують.
Флеш-хроматографія (3596 Е(ОАс в гексані, двоокис кремнію) дає 1Омг прозорої олії. МС розраховано для
Сі5НІБЕзМ2О» кН: 313, знайдено: 313. 8-ціано-7-метокси-1-метил-2,2,45-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-8-ціано-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (1Омг, 0,032ммоль) в метанолі (2мл) обробляють 1595 водним Маон (2мл) і перемішують протягом 1 години при температурі 50 2б.
Суміш продукту розбавляють водою (5мл), двічі екстрагують ЕІЮАс (5мл), об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі (бмл), сушать над Ма»5ЗО); і концентрують з одержанням б,Омг білої твердої ов Вечовини. 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СО3О0) 5 7,33 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 3,18-2,97 (м, 5Н), 2,80 (м, с 1Н), 2,60 (м, 1Н), 1,33 (д, У-8Гц, ЗН). МС розраховано для С413Н16МоО кН: 217, знайдено: 217. (о)
Приклад 17 (К,5). 8-бром-1-циклопропіл-7-метокси-2,3,4,5-теттгідро-1Н-3-бензазетн ве ій
Го 30 со
М-трифторацетил-1-циклопропіл-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін чн
Розчин діетилу цинку (їмл, 71М в гексані) в дихлорметані (ї1мл) при температурі 09С обробляють трифтороцтовою кислотою в дихлорметані (0,5мл) і суміш перемішують протягом 15 хвилин. Потім додають ї- 35 дийодметан (0,280г, 1,0ммоль) в дихлорметані (О0,бмл) і перемішують протягом 15 хвилин. Додають ї-
М-трифторацетил-7-метокси-1-метилен-2,3,4,5-тетрагідро-ІН-3-бензазепін (0,075г, 0,2бммоль) в дихлорметані (Імл), і суміш перемішують протягом 30 хвилин при температурі 02С, потім протягом 2 годин при температурі 202С. Суміш продукту гасять насиченим водним МН СІ (5мл), двічі екстрагують СНьЬСІ» (20мл), промивають « насиченим водним Мансео» (1Омл), промивають НО (1Омл) і концентрують. Флеш-хроматографія (790 ЕЮАс в 40 гексані, двоокис кремнію) дає 0,050г білої твердої речовини. МС розраховано для С45Ні6ЕзМО» нн: 300, знайдено: - с 300.
М-трифторацетил-8-бром-1-циклопротл-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін і» Розчин М-трифторацетил-1-циклопропіл-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-ТН-3-бензазепіну (0,025г, О,0в8ммоль) в ацетонітрилі (Імл) обробляють М-бромсукцинімідом (0,032г, 0,18ммоль) і перемішують протягом 2 годин при 45 температурі 5020. Суміш продукту концентрують і очищають флеш-хроматографією (1095 Ес в гексані, двоокис -і кремнію) з одержанням 0,014г білої твердої речовини. МС розраховано для С45НІі5ВгЕзМО» кН: 378, знайдено: 378. -1 8-бром-1-циклопропіл-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-8-бром-1-циклопропіл-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,014г, -і 0,037ммоль) в метанолі (їмл) обробляють 1595 водним Маон (Імл) і перемішують протягом 2 годин при со 50 температурі 5020. Суміш продукту розбавляють насиченим розчином солі (1Омл), двічі екстрагують ЕЮАс (10мл), сушать над МазЗО) і концентрують з одержанням 0,008г прозорої олії. "Н-ЯМР (400МГц, СОЗОО) 5 7,26 (с, 1Н), со 6,78 (с, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,02 (м, 2Н), 2,92 (м, 2Н), 2,67 (с, 2Н), 0,91 (м, 2Н), 0,85 (м, 2Н). МС розраховано для
Сі3НІівВгМОН: 282, знайдено: 282.
Приклад 18 (К,5). 8-бром-1-гідроксиметил-7-метокси-2,3,4.5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін гФ) он зо 60 М-трифторацетил-1-гідроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин /М-трифторацетил-7-метокси-1-метилен-2,3,4,5-тетрагідро-їН-3-бензазепіну (0,100г, 0,ЗбБммоль) в тетрагідрофурані (Імл) обробляють комплексом ВН 3-ТГФ (0,3бмл 1МЬ ТГФ) і перемішують протягом 30 хвилин при температурі 202С. Послідовно додають воду (0,5мл), насичений водний МансСо»з (0,5мл) і 3095 Н2О» (0,2мл), і реакційну суміш перемішують протягом 30 хвилин при температурі 2020. Суміш продукту розбавляють ЕЮАс 65 (1Омл), промивають насиченим розчином солі (1Омл) і концентрують. Флеш-хроматографія (3395 ЕЮАс в гексані, двоокис кремнію) дає 0,035г прозорої олії. МС розраховано для С44Н/6ЕзМОз НН: 304, знайдено: 304.
М-трифторацетил-8-бром-1-гідроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-1-гідроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-ІН-3-бензазепіну (0,035г, 0,12ммоль) в ацетонітрилі (Імл) обробляють М-бромсукцинімідом (0,025г, 0,14ммоль) і перемішують протягом 30 хвилин при температурі 202С. Суміш продукту концентрують і очищають флеш-хроматографією (3395 ЕЮАс в гексані, двоокис кремнію) дає 0,019г прозорої олії. МС розраховано для С44НІ5ВгЕзМОзН: 382, знайдено: 382. 8-бром-1-гідроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-8-бром-1-гідроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-З-бензазепіну /(0,009Гг, 0,024ммоль) в метанолі (їІмл) обробляють 15956 водним Маон (мл) і перемішують протягом 1 години при 70 температурі 5020.
Суміш продукту розбавляють насиченим розчином солі (бмл), двічі екстрагують Е(ЮАс (5мл), сушать над
Ма5о, і концентрують з одержанням 0,006г прозорої олії. 7ТН-ЯМР (400МГЦц, СО3О0) 5 7,28 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 3,84 (м, 2Н), 3,0-2,8 (м, 7Н). МС розраховано для С.42Н.І6ВгМО» кН: 286, знайдено: 286.
Приклад 19 (К,5). 8-бром-1-етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін хо нн
М-кротил, М-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламін
Розчин М-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламіну (6,68г, 17,9ммоль) в толуолі (10Омл) обробляють
К»СО»з (3,22г, 23,3ммоль), КОН (3,01г, 53,7ммоль), п-ВиМВг (0,580г, 1,860ммоль) і кротилбромідом (3З,15Гг, 23,3ммоль). Суміш перемішують при температурі 7593 протягом 16 годин, охолоджують до температури 20260, розбавляють ЕБО (500мл), промивають 1095 водної НОСІ (500мл) і концентрують. Флеш-хроматографія (10956 ЕЮАс ря в гексані, двоокис кремнію) дає 5,22г прозорої олії. МС розраховано для С.5Н.7ЕзІМО» кН: 428, знайдено: 428. сч
М-трифторацетил-1-етилен-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін (о)
Розчин М-кротил, М-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламіну (5,20г, 12,2ммоль) в диметилформаміді (8Омл) обробляють КОАс (3,59г, 36,бммоль), п-Ви АМВг (3,93г, 12,2ммоль), РРПз (0,320г, 1,22ммоль), РКОАс)» (0,137г, 0,бїммоль) і перемішують протягом ночі при температурі 90 9С. Суміш продукту охолоджують до со зо температури 202С, фільтрують, розбавляють водою (200Омл), двічі екстрагують простим ефіром (50Омл), об'єднані органічні фази двічі промивають насиченим розчином солі (200мл) і концентрують. Флеш-хроматографія (1090 со
ЕМОАс в гексані, двоокис кремнію) дає 2,29г прозорої олії, які містять суміш олефінових ізомерів. МС М розраховано для Сі5НівЕзМО» нн: 300, знайдено: 300.
М-трифторацетил-1-етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін ї-
Розчин /М-трифторацетил-1-етилен-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-ІН-3-бензазепіну (2,29г, 7,5Бммоль) в ї- метанолі (100мл) обробляють 1095 Ра/С (4,0г, 0,77ммоль)) і перемішують протягом ночі в атмосфері водню. Суміш продукту фільтрують через шар целіту і двоокису кремнію, розчинник видаляють з одержанням 2,14г прозорої олії. МС розраховано для Сі5НівЕзМО» НН: 302, знайдено: 302.
М-трифторацетил-8-бром-1-етил-1-метокси-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-3-бензазепін «
Розчин / М-трифторацетил-1-етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-З-бензазепіну (0,710г, 2,Збммоль) в 7 с ацетонітрилі (2О0мл) обробляють М-бромсукцинімідом (0,504г, 2,83ммоль) і перемішують протягом ночі при температурі 202С. Суміш продукту концентрують, розбавляють ЕАс (100мл), промивають водою (5Омл) і )» насиченим розчином солі (50мл), сушать над Ма»зО), і концентрують. Флеш-хроматографія (1095 ЕЮАс в гексані, двоокис кремнію) дає 0,561г прозорої олії. МС розраховано для С45Н47ВгЕЗзМО»Н: 380, знайдено: 380. 8-бром-1-етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін -І Розчин М-трифторацетил-8-бром-1-етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,561г, 1,48ммоль) в метанолі (ЗОмл) обробляють 1595 водним Маон (ЗОмл) і перемішують протягом ночі при температурі 2020. Суміш їв. продукту розбавляють насиченим розчином солі (100мл), двічі екстрагують ЕІЮАс (200мл), сушать над Мо5о, і -і концентрують з одержанням 0,412г прозорої олії. "Н-ЯМР (400МГц, СО8О0) 5 7,24 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 3,83 оо 20 (с, ЗН), 3,02 (м, ЗН), 2,91 (с, 1Н), 2,85-2,76 (м, ЗН), 2,63 (м, 1Н), 1,78 (м, 1Н), 1,72 (м, 1Н), 0,94 (дд, 5-8,8Гу, ЗН). МС розраховано для С.з3НІвВг МОН: 284, знайдено: 284. со Приклад 20 (К,5) 8-хлор-1-етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Ф) ! !
М-трифторацетил-8-хлор-1-етил-7-метокси-2,3,45-тетрагідро-1Н-3-бензазепін о Розчин | М-трифторацетил-1-етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-З-бензазепіну (0,600г, 1,09ммоль) в ацетонітрилі (2О0мл) обробляють М-хлорсукцинімідом (0,057г, 0,32ммоль) і перемішують протягом ночі при 60 температурі 602С. Суміш продукту концентрують, розбавляють ЕАс (100мл), промивають водою (5Омл) і насиченим розчином солі (50мл), сушать над Ма»зО), і концентрують. Флеш-хроматографія (1095 ЕЮАс в гексані, двоокис кремнію) дає 0,421г прозорої олії. МС розраховано для С15Н47СІРЗМО» нн: 336, знайдено: 336. 8-хлор-1-етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-8-хлор-1-етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,421г, 1,25ммоль) в бо метанолі (ЗОмл) обробляють 1595 водним Маон (ЗОмл) і перемішують протягом ночі при температурі 202С. Суміш продукту розбавляють насиченим розчином солі (100мл), двічі екстрагують ЕІЮАс (200мл), сушать над Мо5о, і концентрують з одержанням 0,241г прозорої олії. "Н-ЯМР (400МГц, СО8О0) 5 7,05 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,03 (м, ЗН), 2,91 (с, 1Н), 2,86-2,76 (м, ЗН), 2,64 (м, 71Н), 1,81 (м, 1Н), 1,72 (м, 71Н), 0,93 (дд, ц8,8Гц, ЗН). МС розраховано для С413НівСІМО тН: 240, знайдено: 240.
Приклад 21 (К,5). 8-бром-1-ізопропоїл-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін жо 70 пи
М-(З-метилбут-2-еніл),, М-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламід
Розчин М-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламіну (0,700г, 1,88ммоль) в толуолі (25мл) обробляють
Касо»з (0,340г, 2,4ммоль), КОН (0,210г, 3,7бммоль), п-Ви.МВг (0,060г, 0,19ммоль) і 4-бром-2-метил-2-бутеном (0,364г, 2,44ммоль). Суміш перемішують при температурі 802С протягом З годин, охолоджують до температури 209С, розбавляють простим ефіром (10О0мл), промивають 1095 водної НСІ (5Омл) і концентрують.
Флеш-хроматографія (1095 ЕІОАс в гексані, двоокис кремнію) дає 0,272г прозорої олії. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз, суміш ротамерів) 5 7,65 (м, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 6,54 (м, 1Н), 5,20 (м, 4Н), 5,0 (м, 6Н), 4,10 (м, 1Н), 3,82 (м, 1Н), 3,76 (д, 2Н), 3,50 (м, 2Н), 3,02 (м, 2Н), 1,75 (м, ЗН), 1,66 (м, ЗН).
М-трифторацетил-1-ізопропілен-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-(З-метилбут-2-еніл), М-трифторацетил-2-йод-5-метоксифенетиламіну (0,272г, 0,6б2ммоль) в диметилформаміді (12мл) обробляють КОАс (0,183г, 1,8бммоль), п-Ви АМВг (0,200г, 0,062ммоль), РР» (0,016Гг, 0,0б2ммоль), РЯ(ОАс)» (0,183г, 1,8бммоль) і перемішують протягом ночі при температурі 9020. Суміш продукту охолоджують до температури 202С, фільтрують, розбавляють водою (5О0мл), двічі екстрагують простим ефіром с (5Омл), об'єднані органічні фази двічі промивають насиченим розчином солі (50мл) і концентрують. (9
Флеш-хроматографія (1095 ЕЮАс в гексані, двоокис кремнію) дає О0,096г прозорої олії. МС розраховано для
Сів6НівЕзМО» Н: 314, знайдено: 314.
М-трифторацетил-1-ізопропіл-7-метокси-2,3,45-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-1-ізопропілен-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3З-бензазепіну (0,096г, О,Зіммоль) в со етанолі (2мл) обробляють 1095 Ра/С (0,033г, О0,031ммоль) і перемішують протягом ночі в атмосфері водню. Суміш с продукту фільтрують через шар целіту і двоокису кремнію, розчинник видаляють з одержанням 0,091г прозорої олії. МС розраховано для Сі6НооЕз3МО» НН: 316, знайдено: 316. -
М-трифторацетил-8-бром-1-ізопропіл-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін -
Розчин М-трифторацетил-1-ізопропіл-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-ІН-3-бензазепіну (0,091г, 0,29ммоль) в
Зо ацетонітрилі (Змл) обробляють М-бромсукцинімідом (0,057г, 0,32ммоль) і перемішують протягом ночі при - температурі 2020. Після видалення розчинника флеш-хроматографія (1095 ЕЮАс в гексані, двоокис кремнію) дає 0,056г прозорої олії. МС розраховано для С16НіоВгЕзМО» НН: 394, знайдено: 394. 8-бром-1-ізопропіл-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін «
Розчин М-трифторацетил-8-бром-1-ізопропіл-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-ТН-3-бензазепіну (0,013Гг, З 70 О,ОЗммоль) в метанолі (О0,5мл) обробляють 1595 водним Масон (0,5мл) і перемішують протягом ночі при с температурі 2020. Суміш продукту розбавляють насиченим розчином солі (5мл), двічі екстрагують Е(ОАс (5мл), і» сушать над Мо50О), і концентрують з одержанням 0,10г прозорої олії. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОЗО0) 5 7,08 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 3,72 (с, ЗН), 3,2-3,10 (м, ЗН), 2,7-2,5 (м, ЗН), 2,3-2,1 (м, 2Н), 0,96 (д, ЗН), 0,63 (д, ЗН).
МС розраховано для С44НооВгМО кН: 298, знайдено: 298. -І Приклад 22 -1 (К,5). 8-бром-7-гідроксі-1-ізопропіл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін чо, ПУ о 50
М-трифторацетил-8-бром-7-гідроксі-1-ізопропіл-2,3,4,5-тетрагідра-1Н-3-бензазепін со Розчин М-трифторацетил-8-бром-1-ізопропіл-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-ТН-3-бензазепіну (0,041г,
О,1Оммоль) в дихлорметані (їмл) обробляють ВВг з (0,32мл, 1,0М розчину в СНоСі») і суміш перемішують протягом ночі при температурі 202С. Надлишок ВВгз видаляють додаванням води і суміш розбавляють простим 25 ефіром (5Омл), двічі промивають насиченим водним Ма»СО»з (20мл) і концентрують. Флеш-хроматографія (2090 гФ) ЕЮАс в гексані, двоокис кремнію) дає 0,037г прозорої олії. МС розраховано для С 45Н47ВгРЗ3МОоН: 380, знайдено: 380. о 8-бром-7-гідроксі-1-ізопропіл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-8-бром-7-гідроксі-1-ізопропіл-2,3,4,5-тетрагідро-ТН-3-бензазепіну (0,018г, 60 0,047ммоль) в метанолі (їмл) обробляють 1595 водним Маон (Імл) і перемішують протягом З годин при температурі 5020. Суміш продукту доводять до рН7-8 1095 водної НОСІ, тричі екстрагують ЕЮАс (5Омл), сушать над Моз), і концентрують з одержанням 0,013г білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400МГц, СОЗОО) 5 7,10 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 3,30 (м, 71), 3,2-3,0 (м, 2Н), 2,78 (м, 1Н),-2,7-2,5 (м, 2Н), 2,3-2,1 (м, 2Н), 1,05 (д, 65 ЗН), 0,73 (д, ЗН). МС розраховано для С43Н/8ВгМО кН: 284, знайдено: 284.
Приклад 23
(К,5). 7-алілокси-8-бром-1-ізопропіл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін ве. з ри
М-трифторацетил-7-алілокси-8-бром-1-ізопропіл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-8-бром-7-гідроксі-1-ізопропіл-2,3,4,5-тетрагідро-ТН-3-бензазепіну (0,017г, 0,045ммоль) в дихлорметані (їмл) обробляють М'"-трет-бутил-М,М,М'М',М",М"-гексаметилфосфорімідовим триамідом (0,016г, 0,068ммоль), алілбромідом (0,011г, О,09ммоль) і перемішують протягом З годин при 70 температурі 202С. Суміш продукту розбавляють 1095 водної НСЇ, двічі екстрагують дихлорметаном (20мл) і концентрують. Флеш-хроматографія (1090 Е(ОАс в гексані, двоокис кремнію) дає 0,011г прозорої олії. МС розраховано для Сі8Н21ВгЕзМО» Н: 420, знайдено: 420. 7-алілокси-8-бром-1-ізопропіл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-7-алілокси-8-бром-1-ізопропіл-2,3,4,5-тетрагідро-ТН-3-бензазепін (0,011г, 19 0,02бммоль) в метанолі (0О0,5мл) обробляють 1595 водним Маон (0,5мл) і перемішують протягом З годин при температурі 502С. Суміш продукту розбавляють насиченим розчином солі (5мл), двічі екстрагують ЕЮАс (5мл), сушать над МазЗО) і концентрують з одержанням 0,010г прозорої олії. "Н-ЯМР (400МГц, СОЗОО) 6 7,09 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 5,94 (м, 1Н), 5,32 (дд, 1Н), 5,12 (дд, 1Н), 4,46 (д, 2Н), 3,19 (м, 1Н), 3,05 (м, 2Н), 2,66 (м, 1Н), 2,5 (шир.м, 2Н), 2,3-2,1 (м, 2Н), 0,95 (д, ЗН), 0,63 (д, ЗН). МС розраховано для С416Но»ВгМО ВН: 324, знайдено: 324.
Приклад 24 8-бром-7-метокси-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін жо й
Мн о
М-трифторацетил-1-(3-метоксифеніл)-2-пропіламін
Розчин 1-(3З-метоксифеніл)-2-пропіламіну (3,59г, 21,/ммоль) в дихлорметані (/бмл) при температурі 09С обробляють піридином (2,1мл, 28,2ммоль), трифтороцтовим ангідридом (5,9г, 28,2ммоль) і потім перемішують о протягом З годин при нагріванні до температури 202С. Суміш продукту розбавляють Е(Ас (З00мл), промивають послідовно 1095 водної НСІ (100мл), водою (100мл), насиченим розчином солі (10Омл), сушать над Ма»зоО, і со концентрують. Флеш-хроматографія (20950 ЕОАс в гексані, двоокис кремнію) дає 4,29г жовтої твердої в. речовини. "Н-ЯМР (400МГц, СОз3О0) 5 7,17 (дд, У-8,8Гц, 1Н), 6,76 (м, ЗН), 4,19 (м, 1Н), 3,77 (с, ЗН), 2,78 їч- (м, 2Н), 1,21 (д, 9-7 Гц, 2Н).
Зо М-трифторацетил-1-(2-йод-5-метоксифеніл)-2-пропіламін ї-
Розчин /М-трифторацетил-1-(З-метоксифеніл)-2-пропіламіну (4,29г, 15,7ммоль) в метанолі (1О0мл) охолоджують до температури-782С і обробляють СасСо)» (3,17г, 31,4ммоль) з подальшою обробкою розчином ІСІ (6,37г, 39,9ммоль) в метанолі (5Хомл). Реакційну суміш нагрівають до температури 202С при перемішуванні «ф протягом ночі. Суміш продукту фільтрують, концентрують, розчиняють в Е(ОАс (200мл), двічі промивають 590 ЗзЗ 70 водним бісульфітом натрію (100мл), один раз насиченим розчином солі (10О0мл), сушать над Ма»зоО, |і с концентрують з одержанням 6,72г білого твердого порошку. МС розраховано для С 42НаізЕзіІМОовН: 388, 1» знайдено: 388.
М-аліл, М-трифторацетил-1-(2-йод-5-метоксифеніл)-2-пропіламін
Розчин /М-трифторацетил-1-(2-йод-5-метоксифеніл)-2-пропіламіну (6,09г, 15,7ммоль) в толуолі (45Омл) обробляють КСО» (2,82г, 20,4ммоль), КОН (2,45г, 47,1ммоль), п-ВиМВг (0,506г, 1,57ммоль) і алілбромідом ї (2,47г, 20 4ммоль) і перемішують протягом ночі при температурі 8022. Суміш продукту підкисляють 1095 водної -і НОЇ, розділяють, водну фазу екстрагують простим ефіром (500мл), об'єднані органічні фази промивають -1 насиченим розчином солі (200мл), сушать над Ма»зоО), і концентрують з одержанням 4,45г коричневої олії.
М-трифторацетил-7-метокси-4-метил-1-метилен-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін (ее) 50 Розчин М-аліл, М-трифторацетил-1-(2-йод-5-метоксифеніл)-2-пропіламіну (4 45г, 10,вммоль) в со диметилформаміді (120мл) обробляють КОАс (3,17г, 32,3ммоль), п-Ви АМВг (3,47г, 10,вммоль), РРИз (0,283Г, 1,0вммоль), РА(ОАс)» (0,242г, 1,0вммоль) і перемішують протягом ночі при температурі 8020. Суміш продукту охолоджують до температури 202С, фільтрують, розбавляють водою (200мл) і екстрагують простим ефіром дв (Зх200мл), об'єднані органічні фази промивають водою (100мл), насиченим розчином солі (100мл), сушать над
Ма»зО), і концентрують. Флеш-хроматографія (1095 Ес в гексані, двоокис кремнію) дає 1,39г жовтої олії. іФ) М-трифторацетил-1,4-диметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін ко Розчин М-трифторацетил-7-метокси-4-метил-1-метилен-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (1,39г, 4,64ммоль) в етанолі (40мл) обробляють 1095 Ра/с (0,49г, О,4бммоль) і перемішують протягом ночі в атмосфері водню. Суміш бо продукту фільтрують через шар целіту і двоокису кремнію і концентрують. Флеш-хроматографія (20956 ЕЮАс в гексані, двоокис кремнію) дає 0,77г прозорої олії. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз, суміш ротамерів) 5 7,06 (м, 1Н), 6,71 (м, 1Н), 6,63 (м, 71Н), 4,38 (шир.м, 1Н), 3,8 (с, ЗН), 3,6 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,18 (шир.м, 2Н), 2,72 (м, 1Н), 1,34 (м, ЗН), 1,22 (м, ЗН).
М-трифторацетил-8-бром-1,4-диметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін 65 Розчин М-трифторацетил-1,4-диметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-ІН-3-бензазепіну (0,452г, 1,50ммоль) в ацетонітрилі (2О0мл) обробляють М-бромсукцинімідом (0,294г, 1,65ммоль) і перемішують протягом ночі при температурі 2020. Суміш продукту розбавляють ЕЮАс (100мл), промивають насиченим водним бісульфітом натрію (5Омл) і насиченим розчином солі (50мл), сушать над Ма»зО, і концентрують. Флеш-хроматографія (2090
ЕЮОдс в гексані, двоокис кремнію) дає прозору олію. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз, суміш ротамерів) 5 7,32 (с, 1Н), 6,62 (м, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,81 (м, 1Н), 3,28-3,10 (м, ЗН), 2,73 (м, 1Н), 1,31 (м, ЗН), 1,25 (м, ЗН). 8-бром-1,4-диметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-8-бром-1,4-диметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (21мг, 0,055ммоль) в метанолі (2мл) обробляють 1595 водним Масон (2мл) і перемішують протягом ночі при температурі 202С. Суміш продукту розбавляють водою (Ббмл), двічі екстрагують ЕАс (1Омл), об'єднані органічні фази 70 промивають насиченим розчином солі (1Омл), сушать над Ма»5О, і концентрують з одержанням 11мг прозорої олії. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІї) 5 7,29 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,02 (м, 2Н), 2,89 (дд, У-914Гц, 1Н), 2,80 (м.1н), 2,67 (д, 9У-14Гц, 1Н), 2,53 (дд, 9У-10,13Гуц, 1), 1,30 (д, 9У-7Гц, ЗН), 1,1-9 (д, У-6Гц, ЗН).
МС розраховано для С413НІвВІгМО Н: 284, знайдено: 284.
Приклад 25 12 7-алілокси-8-бром-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін їх.
Хуте й
М-трифторацетил-8-бром-1,4-диметил-7-гідрокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-8-бром-1,4-диметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,383Г, 1,01ммоль) в дихлорметані (ЗОмл) обробляють ВВг з (2,35мл, 1,0М розчину в СНьСі», 2,35ммоль) і суміш перемішують протягом ночі при нагріванні до температури 2020. Надлишок ВВгз видаляють додаванням води і суміш розбавляють простим ефіром (100мл), промивають насиченим водним Ма 2СО3з (5Омл) і насиченим розчином солі (5Омл), сушать над Ма»зО, і концентрують. Флеш-хроматографія (1595 ЕЮАс в гексані, двоокис сч » кремнію) дає 0,302г білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз, суміш ротамерів) 5 7,22 (м, 1Н), 6,77 (м, (Фо) 1Н), 5,34 (с, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 3,62 (м, 1Н), 3,24 (м, 1Н), 3,13 (м, 2Н), 2,69 (м, 1Н), 1,31 (м, ЗН), 1,22 (м, ЗН).
М-трифторацетил-7-алілокси-8-бром-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін.
Розчин М-трифторацетил-8-бром-1,4-диметил-7-гідрокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,030Гг, со зо 0,082ммоль) в дихлорметані (2мл) обробляють алілбромідом (0,030г, 0,24бммоль), ОВИ (0,037г, 0,246бммоль) і перемішують протягом 2 годин при температурі 2020. Суміш продукту розбавляють ЕІАс (10мл), промивають 590 со водної НСІ (2мл), насиченим розчином солі (5мл), сушать над Ма»зО, і концентрують. Флеш-хроматографія (1590 ча
ЕОдс в гексані, двоокис кремнію) дає 0,028г прозорої олії. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІ»з, суміш ротамерів) 5 7,32 (с, 1Н), 6,62 (м, 71Н), 6,02 (м, 1Н), 545 (д, 9У-17ГЦ, 1Н), 5,30 (д, 9-11ГЦ, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,36 (м, 1Н), 3,62 - (м, 1Н), 3,23 (м, 1Н), 3,11 (м, 1Н), 2,81 (д, У-10Гцу, 1Н), 2,70 (м, 1Н), 1,34 (м, ЗН), 1,21 (м, ЗН). - 7-алілокси-8-бром-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-7-алілокси-8-бром-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,028Гг, 0, 0б9ммоль) в метанолі (2мл) обробляють 1595 водним Маон (2мл) і перемішують протягом З годин при « температурі 202С. Суміш продукту розбавляють водою (1Омл), двічі екстрагують ЕАс (1Омл), об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі (1Омл), сушать над Ма»зО, і концентрують з одержанням но с 0,020г прозорої олії. ТН-ЯМе (400МГц, СОС) 6 7,30 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,06 (м, 1Н), 5,47 (д, 9У-17ГцЦ, )» 1Н), 5,30 (д, 9У-11ГЦц, 1), 4,56 (с, 2Н), 3,03 (м, 2Н), 2,90 (дд, 9У-9,14ГЦц, 71), 2,80 (м, 1Н), 2,65 (д,
У-14ГЦ, 1Н), 2,55 (дд, У-10,14Гу, 1Н), 1,77 (шир.с, 1Н), 1,30 (д, 9У-7Гуц, ЗН), 1,20 (д, У-6Гу, ЗН).
Приклад 26 - 45 (К,5) 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін а. че - М-трифторацетил-4-хлорфенетиламін о 20 Розчин 4-хлорфенетиламіну (1,0г, б4ммоль) в дихлорметані (2О0мл) охолоджують до температури 09С і обробляють піридином (1,Омл, 12,8ммоль), трифтороцтовим ангідридом (1,6г, 7,7ммоль) і потім перемішують со протягом 1 години при нагріванні до температури 202С. Суміш продукту розбавляють ЕЮАс (100мл), послідовно промивають 1090-водної НСІ (5О0мл), водою (5О0мл), насиченим розчином солі (5Омл), сушать над Ма»зоО, і концентрують з одержанням 1,6г білої твердої речовини. 29 М-трифторацетил-2-йод-4-хлорфенетиламін
ГФ) Розчин М-трифторацетил-4-хлорфенетиламіну (1,6г, б4ммоль) в дихлорметані (2О0мл) обробляють тетрафторборатом біс (піридин)йодонію (І) (2,6г, 7,0ммоль), ЗЕз5ОЗН (21г, 14,1ммоль) і перемішують протягом о ночі при температурі 2020. Суміш продукту концентрують, розчиняють в ЕЮАс (1О00Омл), двічі промивають 590 водним бісульфітом натрію (5Омл), двічі промивають насиченим водним МанНсо» (50мл), один раз промивають 60 насиченим розчином солі (5Омл), сушать над Ма»ЗО) і концентрують з одержанням 0,94г прозорої олії. МС розраховано для СіоНасСіІЕзЗІМО кН: 378, знайдено: 378.
М-аліл, М-трифторацетил-2-йод-4-хлорфенетиламін
Розчин /М-трифторацетил-2-йод-4-хлорфенетиламіну (0,94г, 2,4ммоль) в толуолі (25мл) послідовно обробляють КСО» (0,43г, 3,12ммоль), КОН (0,40г, 7,2ммоль), п-ВиМВг (0,077г, 0,24ммоль) і алілбромідом бо (0,43г, З,бммоль). Суміш перемішують при температурі 802 протягом 3,5 годин, охолоджують до температури
202С, підкисляють 1095 водної НС. Фази розділяють, водну фазу екстрагують простим ефіром (100мл), об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі (5Омл), сушать над Ма»зО, і концентрують з одержанням
О,76г прозорої олії. МС розраховано для С43Н412СІЕзІМО кН: 418, знайдено: 418.
М-трифторацетил-8-хлор-1-метилен-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-аліл, М-трифторацетил-2-йод-4-хлорфенетиламіну (0,76г, 1,8ммоль) в диметилформаміді (20мл) обробляють КОАс (0,53г, 5,4ммоль), п-Ви АМВг (0,58г, 1,8ммоль), РРАз (0,047г, 0,18ммоль), РЯ(ОАс)» (0,041г,
О,18ммоль) і перемішують протягом ночі при температурі 105920. Суміш продукту охолоджують до температури 202С, фільтрують, розбавляють водою (100мл) і екстрагують простим ефіром (З х1ООмл), об'єднані органічні 70 фази промивають водою (100мл), насиченим розчином солі (10О0мл), сушать над Ма»зО,) і концентрують.
Флеш-хроматографія (1095 Ес в гексані, двоокис кремнію) дає 0,228г прозорої олії. "Н-ЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 7,29 (с, 1Н), 7,18 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 5,38 (м, 2Н), 5,40 (д, У-16Гц, 2Н), 3,80 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н). МО розраховано для С13Н44СІРЗМО кН: 290, знайдено: 290.
М-трифторацетил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-8-хлор-1-метилен-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (0,16г, О,55ммоль) в метанолі (1Омл) обробляють 1095 Ра/С (0,02г) і перемішують протягом ЗО хвилин в атмосфері водню. Суміш продукту фільтрують, концентрують і очищають флеш-хроматографією (595 ЕОАс в гексані, двоокис кремнію) з одержанням 0,057мг білої твердої речовини. МС розраховано для С.43Н4ізСІгЗМО нн: 292, знайдено: 292. 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (б5мг, 0,22ммоль) в метанолі (2мл) обробляють 1595 водним Маон (2мл) і перемішують протягом 3,5 годин при температурі 60 «С. Суміш продукту концентрують, З рази екстрагують СНоСі» (5мл), сушать над Ма»зО), і концентрують з одержанням З5мг прозорої олії. "Н-ЯМР (400МГЦ, СОСІ3) 5 7,11 (с, 1), 7,05 (д, У-8Гц, 1Н), 6,98 (д, 9У-8Гц, 1), 3,1-2,9 (м, бН), 2,71 (м, 1Н), 2,68 (шир.с, 1Н), 1,32 (д, У-8Гц, ЗН). МС розраховано для С44Н.1АСІМ кН: 196, знайдено: 196. см
Приклад 27 (о, (К,5). 7-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін сво» со р (ге)
М-трифторацетил-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрапдро-1Н-3-бензазепін
Розчин /М-трифторацетил-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-З-бензазепіну (0,50бг, 1,7бммоль) в в дихлорметані (20мл) обробляють ВВг»з (4,1мл, 1,0М розчини в СНьСіо, 4,1ммоль) і перемішують протягом ночі ча при нагріванні до температури 202С. Надлишок ВВгз видаляють додаванням води, суміш розбавляють простим
Зо ефіром (200мл), промивають Ма»СОз (100мл) і насиченим розчином солі (10Омл), сушать над Ма»зоО, і - концентрують. Флеш-хроматографія (1595 ЕЮАс в гексані, двоокис кремнію) дає 0,460г білої твердої піни. МС розраховано для С13Н414ЕзМО» кН: 274, знайдено: 274.
М-трифторацетил-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін, О-трифторметансульфонат «
Розчин /М-трифторацетил-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (460мг, 1,7бммоль) в шо 70 дихлорметані (15мл) обробляють піридином (417мг, 5,27ммоль), трифторметансульфоновим ангідридом (991мг, с 3,52ммоль) і перемішують протягом 1,5 годин при температурі 202С. Суміш продукту розбавляють дихлорметаном 1» (100мл), промивають водою (5Омл), 596 водної НСІ (5О0мл), насиченим водним МансСоО»з (5Омл), насиченим розчином солі (5Омл), сушать над Ма»зО, і концентрують. Флеш-хроматографія (1595 ЕЮАс в гексані, двоокис 15 кремнію) дає 6б58мг прозорої олії. МС розраховано для С4/НізЕ6МОуЗН: 406, знайдено: 406. -1 М-трифторацетил-7-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну, О-трифторметансульфонату -і (100мг, 0,25ммоль) в диметилформаміді (2мл) обробляють (2-метил-2Н-піразол-3-іл)-три-н-бутиліном (1З38мг,
О,37ммоль), ГІС! (21мг, О,5Оммоль), РЯА(РРАЗ)»СІ» (З5мг, О,О5ммоль) і перемішують протягом 4 годин при температурі 10020. Суміш продукту розбавляють ЕЮАс (20мл), двічі промивають водою (1Омл), один раз (ее) промивають насиченим розчином солі (1Омл), сушать над Ма»5О,) і концентрують. Флеш-хроматографія (3090 со ЕЮОдАс в гексані, двоокис кремнію) дає 8Омг прозорої олії. МС розраховано для С47Ні8ЕзМзО кН: 338, знайдено: 338. 7-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-7-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-З-бензазепіну (48мг,
О,14ммоль) в метанолі (2мл) обробляють 1595 водним Масон (2мл) і перемішують протягом ночі при температурі (Ф) 202С. Суміш продукту концентрують, З рази екстрагують СНоСі» (5мл), сушать над Ма»ЗО; і розчинник ко випаровують. Флеш-хроматографія (0-1590 МеонН в СН Сі», двоокис кремнію) дає ЗОмг прозорої олії. ТН-ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,48 (с, 18), 7,21 (м, 2Н), 7,13 (с, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,3-2,9 (м, 9Н), 60 2,79 (дд, 9-7,14Гу, 1Н), 1,40 (д, У-8Гу, ЗН). МС розраховано для С.5Н.іоМзиН: 242, знайдено: 242.
Приклад 28 (К,5). 7-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін вк в СО
Ж
М-трифторацетил-7-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-7-(2-метил-2Н-піразол-3-іл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-З-бензазепіну (ЗОмг, 0,082ммоль) в дихлорметані (Імл) обробляють М-бромсукцинімідом (15,3мг, О,08бммоль) і перемішують протягом ночі при температурі 2020. Суміш продукту абсорбують на двоокисі кремнію і очищають флеш-хроматографією (2-595 МеОН в СНоСІ», двоокис кремнію) з одержанням З7мг білої кристалічної твердої речовини. МС розраховано для С47Н47ВгРзМЗО нн: 416, знайдено: 416. 7-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-7-(4-бром-2-метил-2Н-піразол-3-іл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну 70. (З7мг, 0,089ммоль) в метанолі (2мл) обробляють 1596 водним Маон (2мл) і перемішують протягом ночі при температурі 202С. Суміш продукту концентрують, З рази екстрагують СНьЬСі» (бмл), сушать над Ма»5О, і розчинник випаровують. Флеш-хроматографія (0-1590 МеоН в СН ».оСіІ», двоокис кремнію) дає 28мг прозорої олії. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,50 (с, 1Н), 7,25 (д, У-8Гц, 1), 7,17 (д, У-8Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 3,83 (с, ЗН), 3,17 (м, 1Н), 3,1-2,9 (м, 8Н), 2,80 (дд, 9У-7,13Гц, 1Н), 2,48 (шир.с, 1Н), 1,40 (д, уУ-8Гц, ЗН). МС 19 розраховано для Сі5НівВиМ3Н: 320, знайдено: 320.
Приклад 29 (К,5). 7-(3-хлорфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін 20 СуБО
Розчин М-трифторацетил-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну, О-трифторметансульфонату (5Омг, 0,12З3ммоль) в 1,4-діоксані (1,5мл) обробляють 2-хлорфенілбороновою кислотою (ЗО9мг, 0,243ммоль), Св (5бмг, О0,37ммоль), водою (50Омг, 2,78ммоль), РЯ(РРНз)4 (29мг, 0,025ммоль) і перемішують протягом ночі при с 29 температурі 752С. Суміш продукту розбавляють ЕЮОАс (20мл), промивають водою (10мл), насиченим розчином Ге) солі (1Омл), сушать над Ма»зО), і концентрують. Флеш-хроматографія (10-2095 ЕЮАс в гексані, двоокис кремнію) дає 45мг прозорої олії. МС розраховано для С19Н.7СІЕзМО кН: 368, знайдено: 368.
Продукт (27мг, 0,07З3ммоль) розчиняють в метанолі (2мл), обробляють 1595 водним Маон (2мл) і перемішують протягом ночі при температурі 2020. Суміш продукту концентрують, З рази екстрагують СНоСі» (5мл), сушать над со
Зо Ма»зО,у і розчинник випаровують з одержанням 18мг прозорої олії. Т7Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,54 (с, 1), 00 7,А2 (д, У-6ГЦ, 1Н), 7,35-7,21 (м, 5Н), 3,14 (м, 1Н), 3,1-2,9 (м, 8Н), 2,80 (шир.м, 2Н), 1,38 (д, У-8Гц, ЗН). ка
МС розраховано для С.47НівСІМз3Н: 272, знайдено: 272.
Приклад 30 в. 35 (К,5). 7-(2-хлорфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін ча іа «
Розчин М-трифторацетил-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну, О-трифторметансульфонату З 70 (5Омг, 0,12З3ммоль) в 1,4-діоксані (1,5мл) обробляють 2-хлорфенілбороновою кислотою (ЗО9мг, 0,243ммоль), Св с (5бмг, О0,37ммоль), водою (50Омг, 2,78ммоль), РЯ(РРНз)4 (29мг, 0,025ммоль) і перемішують протягом ночі при 1» температурі 7590. Суміш продукту розбавляють ЕІЮАс (29мл), промивають водою (1Омл), насиченим розчином солі (1Омл), сушать над Ма»зО), і концентрують. Флеш-хроматографія (10-2095 ЕЮАс в гексані, двоокис кремнію) дає Збмг прозорої олії. МС розраховано для С19Н.7СІЕзМО кН: 368, знайдено: 368. -1 Продукт (27мг, 0,07З3ммоль) розчиняють в метанолі (2мл), обробляють 1595 водним Маон (2мл) і перемішують протягом ночі при температурі 2020. Суміш продукту концентрують, З рази екстрагують СНоСі» (5мл), сушать над це. Ма»зО, і розчинник випаровують з одержанням 24мг прозорої олії. Т7Н-ЯМР (400МГуц, СОСІз) 5 7,44 (д, У-8Гц, -І 1), 7,35-7,22 (м, 5Н), 7,15 (с, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 3,1-2,9 (м, 8Н), 2,80 (дд, 9У-13Гц, 1Н), 2,51 (шир.с, 1Н), со 50 1,38 (д, У-8Гц, ЗН). МС розраховано для С.47НівСІМз ин; 272, знайдено: 272.
Приклад 31 (Че (К,5) 8-хлор-1-гідрокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін "СО
М-трифторацетил-6б-хлор-1-оксо-3,4,5-тригідро-1Н-3-бензазепін іФ) Розчин /М-трифторацетил-8-хлор-1-метилен-3,4,5-тригідро-1Н-З-бензазепіну (0,23г, О8Оммоль) в 171 ко метанолі/дихлорметані (45мл) охолоджують до температури-782С, обробляють озоном доти, доки розчин не стане блакитним (близько 20 хвилин), додають РР» (0,21г, 0,8Оммоль) і одержаний розчин перемішують протягом 90 60 Хвилин при нагріванні до температури 2020. Суміш продукту концентрують і очищають флеш-хроматографією (3096 ЕАс в гексані, двоокис кремнію) з одержанням 0,215г білої твердої речовини. МС розраховано для
С12НоСіІгЗМО» нн: 292, знайдено: 292. 8-хлор-1-гідрокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін.
Розчин М-трифторацетил-8-хлор-1-оксо-3,4,5-тригідро-1Н-3-бензазепіну (5Омг, 0,17ммоль) в метанолі (2мл) б5 обробляють Мавн у і одержану суміш перемішують протягом 16 годин при температурі 202С. Білий твердий продукт збирають фільтрацією, промивають водою і сушать з одержанням ЗОмг білої твердої речовини. "Н-ЯМР (400МГц, СО300) 5 7,39 (с, 1Н), 7,12 (д, У-9Гц, 1Н), 7,06 (д, 9У-8ГцЦ, 1Н), 4,74 (д, У-8ГЦ, 1Н), 3,1-2,7 (м, 6Н). МС розраховано для С10Н412СІМО їН: 198, знайдено: 198.
Приклад 32 (К,5) 8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін "по
За методикою прикладу 26 одержують (К,5) 8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-ІН-3-бензазепін з 4-бромфенетиламіну, у вигляді безбарвної олії. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,27 (с, 1Н), 7,22 (д, 9-8Гц, 1Н), 6,94 (д, У-8ГцЦ, 1Н), 3,1-2,85 (м, 6Н), 2,72 (м, 1Н), 2,25 (шир.с, 1Н), 1,33 (д, 1-1Гц, ЗН). МС розраховано для
С44Н/АВгМ кН: 240, знайдено: 240.
Приклад 33 (Б,5). 8-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-ТН-3-бензазепін
За методикою прикладу 26 одержують (К,5) 8-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-ІН-3-бензазепін з 4-фторфенетиламіну, у вигляді безбарвної олії. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,00 (дд, У-8,10Гц, 1Н), 6,86 (д,
У-1ОГу, 1), 6,76 (д, У-8ГЦ, 1Н), 3,08-2,56 (м, 7Н), 1,85 (шир.с, 1Н), 1,931 (д, У-7Гц, ЗН). МС розраховано для
С14НІАЕМ кН: 180, знайдено: 180.
Приклад 34 (К,5). 7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін с | о
За методикою прикладу 26 одержують (К,5) 7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-ІН-3-бензазепін з со зо З-фторфенетиламіну, у вигляді безбарвної олії. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,09 (дд, У-6,8Гц, 1Н), 6,85-6,78 (м, 2Н), 3,10-2,89 (м, 6Н), 2,71 (дд, У-7,13Гц, 1Н), 1,91 (шир.с, 1Н), 1,93 (д, 9У-7Гц, ЗН). МС розраховано для со
С14НІАЕМ кН: 180, знайдено: 180. їм-
Приклад 35 (К,5). 7-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін в. шо, й ін)
За методикою прикладу 26 одержують (К,5) 7-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-З-бензазепін з «
З-хлорфенетиламіну, у вигляді безбарвної олії. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,10 (д, 9У-8Гц, 1Н), 7,06 (м, 2Н), 40. 3,1-2,9 (м, 6Н), 2,70 (дд, 9-13,7Гц, 1Н), 1,89 (шир.с, 1Н), 1,31 (д, 5-1Гц, ЗН). МС розраховано для С44Н.СІМАН: но с 196, знайдено: 196. у» Приклад 36 (К,5) 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін о -І і -1 За методикою прикладу 26 одержують (К,5) 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-З-бензазепін з 3,4-дихлорфенетиламіну, у вигляді безбарвної олії. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,20 (с, 1Н), 7,16. (с, 1Н), - 3,05-2,86 (м, 6Н), 2,71 (дд, 9У-7,13ГЦ, 1Н), 1,83 (шир.с, 1Н), 1,33 (д, У-7Гуц, ЗН). МС розраховано для С.44Н4ізСІ» МН: о 20 230, знайдено: 230.
Приклад 37 со (К,5). М-метил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін "ЄО м-
За методикою прикладу 9 одержують (К,5) М-метил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін з (К,5) о 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-ТН-3-бензазепін, у вигляді безбарвної олії. МС розраховано для С 42НіІвСІМАН: ко 210, знайдено: 210.
Приклад 38 60 (К,5). 1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін ох ве
За методикою прикладу 26 одержують (К,5) 1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагідро-ТН-3-бензазепін з 65 З-трифторметоксифенетиламіну у вигляді безбарвної олії. "Н-ЯМР (400МГЦц, СОЗО0) 5 7,39 (д, У-8Гц, 1Н), 7,19 (м, 1), 3,46 (м, 2Н), 3,38 (д, 9У-13ГЦ, 71Н), 3,29 (м, 1Н), 3,16 (м, 2Н), 3,05 (дд, 9У-13,9ГЦ, 1Н), 1,50 (д,
У8Гц, ЗН). МС розраховано для С412Н44ЕзМО кН: 246, знайдено: 246.
Приклад 39 (К,5). 8-йод-1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Ше,
Й,
За методикою прикладу З одержують (К,5) 8-йод-1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін з 70. М-трифторацетил-1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагідро-л1Н-З-бензазепіну у вигляді безбарвної олії. "Н-ЯМР (400МГц, СО3О0) 5 7,79 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 346-340 (м, ЗН), 3,28-3,12 (м, ЗН), 3,07 (дд, 3-13,9ГЦ, 1Н), 1,47 (д, 9У-7Гуц, ЗН). МС розраховано для С12Н414ЕзіМО їН: 372, знайдено: 372.
Приклад 40 (К,5). М-пропіл-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін дач
За методикою прикладу 10 одержують (К,5)
М-пропіл-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін Кк! (К,5) 8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-ТН-3-бензазепіну у вигляді безбарвної олії. МС розраховано для
Сі5Но»ІМО кН: 360, знайдено: 360.
Приклад 41 (К,5)-1-етил-8-йод-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін с жо о шо
За методикою прикладу 19 одержують (К,5) 1-етил-8-йод-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-ІН-3З-бензазепін з
М-трифторацетил-1-етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-З-бензазепіну у вигляді безбарвної олії. "Н-ЯМР ее) зо (400МГц, СОСІ3) 5 7,47 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 3,20-2,97 (м, 4Н), 2,93-2,75 (м, ЗН), 2,64 (м, 1Н), 1,78 (м, 2Н), 0,95 (дд, У-8,9Гуц, ЗН). МС розраховано для С43НівІМО НН: 332, знайдено: 332. со
Приклад 42 ч- (К,5). 7-(3-метоксифеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін м з м.
Ом.
За методикою прикладу 29 одержують (К,5) 7-(3З-метоксифеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-ЯН-3-бензазепін з «
М-трифторацетил-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну, О-трифторметансульфонату у вигляді шо
Ган безбарвної олії. ТН-ЯМР (400МГц, СОСІ3) 5 7,37 (дд, 9У-7,7ГцЦ, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,21 (д, 9У-7Гц, 1Н), 7,14 (д, 9У-7ГцЦ, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,86 (д, 9У-9ГЦ, 71Н), 3,85 (с, ЗН), 3,2-2,9 (м, 6Н), 2,80 (м, 1Н), 2,64 (шир.с, )» 1Н), 1,38 (д, 9У-7Гц, ЗН). МС розраховано для Сі8Н»(МО-Н 268, знайдено: 268.
Приклад 43 (5). 7-(2,6-дифторфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
В Е ч -І і4
За методикою прикладу 29 одержують (К,5) 7-(2,6-дифторфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін з бо М-трифторацетил-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну, О-трифторметансульфонату у вигляді со безбарвної олії. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІя) 5 7,35-7,10 (м, 5Н), 6,95 (дд, У-7,8ГЦ, 1Н), 3,2-2,9 (м, 6Н), 2,79 (дд, У-8,13Гу, 1Н), 2,70 (шир.с, 1Н), 1,38 (д, У-8Гц, ЗН). МС розраховано для С47Н.7РоМН: 274, знайдено: 274.
Приклад 44 (К,5). 7-(2-фторфеніл)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін реко; т фі В во За методикою прикладу 29 одержують (К,5) 7-(2-фторфеніл)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-З-бензазепін з
М-трифторацетил-8-хлор-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну у вигляді безбарвної олії. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 7,35-7,23 (м, ЗН), 7,19-7,09 (м, 2Н), 7,03 (с, 1Н), 3,15-2,85 (м, 7Н), 2,76 (дд, У-8,13Гц, 1Н), 1,36 (д, У-8Гц, ЗН). МС розраховано для С47Н.47СІЕМ ЕН: 290, знайдено: 290. 65 Приклад 45 (К,5). 7-(2-трифторметилфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін фі і
Св; 95 За методикою прикладу 29 одержують (К,5) 7-(2--рифторметилфеніл)-1 метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін з
М-трифторацетил-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро- ІН-3-бензазепіну, О-трифторметансульфонату у вигляді безбарвної олії. "Н-ЯМР (400МГц, СОСІя) 5 7,71 (д, 9У-8Гц, 1Н), 7,52 (дд, 9У-7,8Гц, 1Н), 7,42 (дд, 9-7,8Гц, 70 1НУ, 7,31 (д, 9У-7ГЦ, 1), 7,17 (д, У-8ГЦ, 1Н), 7,11 (д, 9У-8ГЦ, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,1-2,9 (м, 5Н), 2,76 (дд, -8,13Гц, 1Н), 2,37 (шир.с, 1Н), 1,38 (д, У-8Гц, ЗН). МС розраховано для Сі8НівЕзМН: 306, знайдено: 306.
Приклад 46 (К,5). 7-(З-трифторметилфеніл)-1-метил-2,3.4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін оо. с,
За методикою прикладу 29 одержують (К,5) 7-(З-трифторметилфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін з
М-трифторацетил-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну, О-трифторметансульфонату у вигляді безбарвної олії. ТН-ЯМе (400МГц, СОСІз) 5 7,80 (с, 1Н), 7,73 (д, 9У-8ГЦ, 1Н), 7,57-7,48 (м, 2Н), 7,38 (д,
У-8ГЦ, 1), 7,30 (с, 1Н), 7,24 (д, 9У-7ГЦ, 71Н), 3,16 (м, 1Н), 3,1-2,9 (м, 6Н), 2,79 (дд, У-8,13ГцЦ, 1Н), 1,38 (д, У-8Гу, ЗН). МС розраховано для С8НивЕзМ ен: 306, знайдено: 306.
Приклад 47 сч (К,5). 7-(4-трифторметилфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін ге) що со
За методикою прикладу 29 одержують (К,5) со 7-(4-трифторметилфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін з
М-трифторацетил-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро- ІН-3-бензазепіну, О-трифторметансульфонату у вигляді - безбарвної олії. "Н-ЯМР (400МГЦ, СОСІ3) 5 7,65 (с, 4Н), 7,38 (д, У-8Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,24 (д, У-8ГЦ, ра 1Н), 3,15 (м, 1Н), 3,1-2,9 (м, 5Н), 2,80 (дд, 9У-8,13ГЦ, 71Н), 2,48 (шир.с, 1Н), 1,38 (д, уУ-8Гц, ЗН). МО
Зо розраховано для Сі8НівЕзМН: 306, знайдено: 306. -
Приклад 48 (К,5). 8-(2-хлорфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін і « зо Ж З с Розчин // М-трифторацетил-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-З-бензазепіну (84мг, 0229ммоль) в
Із» диметилформаміді (2,5мл) обробляють 2-хлорфенілбороновою кислотою (4Змг, 0,275ммоль), Св8Е (52мгГ,
О,Заммоль), водою (7Омг, 2,9ммоль), РЯ(РРНз)4 (27мг, 0,02Зммоль) і перемішують протягом ночі при температурі 7590. Суміш продукту розбавляють Е(ОАс (20мл), промивають водою (10мл), насиченим розчином солі (1Омл), -1 35 сушать над Ма»зО, і концентрують. Флеш-хроматографія (10-20956 ЕЮАс в гексані, двоокис кремнію) дає Збмг прозорої олії. МС розраховано для С19Н47СІЕзМО нн: 368, знайдено: 368. -і Продукт (ЗОмг, 0,10бммоль) розчиняють в метанолі (2мл), обробляють 1595 водним Маон (2мл) і перемішують - протягом ночі при температурі 2020. Суміш продукту концентрують, З рази екстрагують СНоСі» (5мл), сушать над Ма»ЗО, і розчинник випаровують з одержанням 18мг прозорої олії. 7Н-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,44 (д, У-8ГЦ, со 1Н)У, 7,35-7,17 (м, 5Н), 7,12 (д, 9У-8ГЦ, 71Н), 3,14 (м, 1Н), 3,1-2,9 (м, 5Н), 2,79 (дд, 9У-7,13ГЦ, 1Н), 2,36 со (шир.с, 1Н), 1,36 (д, 9У-7Гц, ЗН). МС розраховано для С.47НівСІМз ин: 272, знайдено: 272.
Приклад 49 (К,5). 7-метокси-1-метил-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Ф) г Розчин М-трифторметилацетил-8-йод-7-метокси-1-метил-1,2,4,5-тетрагідро-ЗН-3-бензазепіну (135мг, 0,327ммоль) в диметилформаміді (Змл) і толуолі (О0,5мл) обробляють трифторацетатом натрію (13Змг, во 0,981ммоль), йодидом міді(І) (124мг, О0,654ммоль) і толуолу відганяють для видалення залишкової води.
Реакційну суміш перемішують при температурі 1559С протягом 3,5 годин, розбавляють ЕЮАс, фільтрують, абсорбують на двоокисі кремнію і очищають флеш-хроматографією (1095 ЕЮАс в гексані, двоокис кремнію) з одержанням 2бмг безбарвної олії. МС розраховано для Сі15Ні5ЕРвМО» нн: 356, знайдено: 356.
Проміжну сполуку (26г, 0,07З3ммоль) в метанолі (2мл) обробляють 1595 водним Маон (2мл) і перемішують б5 протягом 0,5 години при температурі 502С. Суміш продукту розбавляють водою (5мл), двічі екстрагують ЕЮАс (Бмл), об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі (5мл), сушать над Ма»зО, і концентрують з одержанням 14мг безбарвної олії. ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,32 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,1-2,9 (шир.м, 6Н), 2,75 (шир.м, 1Н), 2,23 (шир.с, 1Н), 1,36 (д, У-8Гц, ЗН), МС розраховано для С43Ні6ЕзМО кН: 260, знайдено: 260.
Приклад 50 (К,5). 7-метокси-1-метил-8-пентафторетил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін . в», ме
Розчин М-трифторметилацетил-8-йод-7-метокси-1-метил-1,2,4,5-тетрагідро-ЗН-3-бензазепіну (10Омг, 0,242ммоль) в диметилформаміді (Змл) і толуолі (їмл) обробляють пентафторпропіонатом натрію (бамг, 0,344ммоль), йодидом міді(І) (92мг, О,4в84ммоль) і толуолу відганяють для видалення залишкової води. Реакційну суміш перемішують при температурі 1602 протягом 3,5 годин, розбавляють Е(ОАс, фільтрують, абсорбують на двоокисі кремнію і очищають флеш-хроматографією (10906 ЕЮАс в гексані, двоокис кремнію) з одержанням 22мг 75 безбарвної олії. МС розраховано для С46Ні5ЕвМО» Н: 406, знайдено: 406.
Проміжну сполуку (22г, 0,054ммоль) в метанолі (2мл) обробляють 1595 водним Маон (2мл) і перемішують протягом 0,5 години при температурі 502С. Суміш продукту розбавляють водою (5мл), двічі екстрагують. ЕАс (Бмл), об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі (5мл), сушать над Ма»зОу і концентрують з одержанням 14мг безбарвної олії. ТН-ЯМР (400МГЦц, СОСІз) 5 7,25 (с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,1-2,9 20 (шир.м, 6Н), 2,76 (шир.м, 1Н), 2,37 (шир.с, 1Н), 1,35 (д, У-8Гц, ЗН). МС розраховано для С45Ні6Б5МОН: 310, знайдено: 310.
Приклад 51 (К,5). 8-трифторметил-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін сч и І « Ж о
За методикою прикладу 26 одержують (К,5) 8-трифторметил-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3З-бензазепін з 4-трифторметилфенетиламіну у вигляді безбарвної олії. "Н-ЯМР (400МГЦц, ДМСО) 5 7,55 (д, У-8Гц, 1Н), 7,49 со 30 (с, 1), 7,43 (д, 2-8ГЦ, 1Н), 3,55-3,50 (м, 1Н) 3,43-3,23 (м, 7Н), 3,13 (дд, 9У-16,7Гц, 1Н), 3,0-2,91 (м, 2Н), 1,36 (д, 9У-7Гц, ЗН). МС розраховано для С42Н44ЕзМ кН: 230,19, знайдено: 230,4. с
Приклад 52 їч- (К,5). 8-бром-1-метоксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін дме - 35 "У М.
Розчин 8-бром-1-гідроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-З-бензазепіну /(0,075г, О,2бммоль) в дихлорметані (2мл) обробляють ВОСЬО (0,062г, 0,29ммоль) і перемішують протягом ночі при температурі 2026. «
Продукт абсорбують на двоокисі кремнію і очищають флеш-хроматографією (3390 ЕЮАс в гексані, двоокис 7 70 кремнію) з одержанням 0,034г безбарвної олії. МС розраховано для С 47Н24ВгМО)Н: 386, знайдено: 386. с ВОС-захищену проміжну сполуку розчиняють в диметилформаміді (мл), послідовно обробляють надлишком МАН 1» ії надлишком йодметану, і потім перемішують протягом 1 години при температурі 202С. Реакційну суміш гасять водою (бмл), двічі екстрагують ЕЮАс (Ббмл), об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином солі (бмл), сушать над Ма»5О); і концентрують з одержанням 0,019г прозорої олії. МС розраховано для -1 Сі8НовВгМО, Н: 400, знайдено: 400. М-ВОС-захищений метиловий ефір потім обробляють 4М НС в діоксані (мл) і перемішують протягом 2 годин при температурі 2020. Випаровування дає 0,009г бажаного продукту у вигляді і прозорої олії. "Н-ЯМР (400МГц, СОЗ3О0) 5 7,30 (с, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,65 (с, ЗН) 3,5-3,1 (м, - | 9Н). МС розраховано для С413Ні8Вг МО» -Н: 300, знайдено: 300. со 50 Приклад 53 (К,5) 8-хлор-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін тео
НІ ж 59 М-кротил, М-трифторацетил-2-йод-4-хлорфенетиламін гФ) Розчин /М-трифторацетил-2-йод-4-хлорфенетиламіну (6,2г, 15,8ммоль) в диметилформаміді (З5Омл) т послідовно обробляють К »СОз (15,8г, 114ммоль) і кротилбромідом (6,0г, 44ммоль), суміш перемішують при температурі 602С протягом 16 годин, потім охолоджують до температури 202. Суміш розбавляють ЕЮАс во (З5Омл), промивають водою (ЗхЗООмл), сушать над Ма»зО, і концентрують. Флеш-хроматографія (5-1596 ЕЮАс в гексані) дає 2,5г прозорої олії. МС розраховано для С44НІАСІЕзІМО кН: 432, знайдено: 432.
М-трифторацетил-8-хлор-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-кротил, М-трифторацетил-2-йод-4-хлорфенетиламіну (2,5г, 5,8ммоль) в диметилформаміді (250мл) обробляють КОАс (1,07г, 10,бммоль), п-Вп 2ЕСМВг (1,33г, 5,84ммоль), РЯ(ОАс)» (0,063г, 0,28ммоль) і 65 перемішують протягом ночі при температурі 77 С. Суміш продукту охолоджують до температури 209С, фільтрують, розбавляють водою (100Омл), екстрагують Е(ОАс (З х10Омл), об'єднані органічні фази промивають водою (10Омл), насиченим розчином солі (10Омл), сушать над Ма»зО) і концентрують. Флеш-хроматографія (2-2096 Ес в гексані, двоокис кремнію) дає 0,339г прозорої олії. Продукт, який вважають сумішшю ізомерів з подвійними зв'язками, розчиняють в метанолі (5Омл), обробляють ЕЇЗМ (0,2мл), 1095 Ра/С (0,10г) і перемішують протягом 16 годин під тиском 100ф/д 2 водню. Суміш продукту фільтрують, концентрують і очищають флеш-хроматографією (590 ЕАс в гексані, двоокис кремнію) з одержанням 0,20г білої твердої речовини. МС розраховано для С45НІ5СІРЗМО кН: 306, знайдено: 306. 8-хлор-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-8-хлор-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (бЗ3мг, 0,207ммоль) в метанолі 70 (дмл) обробляють 1595 водним Маон (2мл) і перемішують протягом 3,5 годин при температурі 60 «С. Суміш продукту концентрують, З рази екстрагують СНоСі» (мл), сушать над Ма»зО), і концентрують з одержанням З5мг прозорої олії. ТН-ЯМе (400МГц, ДМСО-ав) 5 7,2 (м, ЗН), 3,3-3,0 (м, 7Н), 1,9-1,6 (м, 2Н), 0,91 (т, 9-7Гц,
ЗН). МС розраховано для С42НІв6СІМаН: 210, знайдено: 210.
Приклад 54 (К,5). 8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін о нн в
М-трифторацетил-8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіну (2,5мг, 8,5ммоль) в 1,2-дихлоретані (15мл) обробляють Зеїесішцог (3,9г, 11ммоль), трифторметансульфоновою кислотою (8мл, 9Оммоль) і перемішують протягом 60 годин при температурі 7520. Суміш продукту виливають у воду (200мл), екстрагують ЕЮАС (200Омл), органічну фазу промивають насиченим водним МансСо»з (2х100мл), насиченим розчином солі (1О0Омл), сушать над Ма»5ЗО; і концентрують. Неочищений продукт очищають сч 29 флеш-хроматографією (690 ЕЮАс в гексані, двоокис кремнію) з одержанням 1,6бг білої твердої речовини. МС ге) розраховано для С13Н12СІЕ, МОН: 310, знайдено: 310. 8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін
Розчин М-трифторацетил-8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-ІН-3-бензазепіну (16б0мг, 0,22ммоль) в метанолі (Змл) обробляють 1595 водним Маон (2мл) і перемішують протягом 3,5 годин при температурі 25 26. со 3о Суміш продукту концентрують, З рази екстрагують СНоСі» (5мл), сушать над Ма»5О, і концентруютьзодержанням с 9Змг прозорої олії. ТН-ЯМР (400МГц, СОСІ3) 5 7,11 (м, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 3,05-2,95 (м, ЗН), 2,95-2,80 (м, їм
ЗН), 2,68 (м, 1Н), 2,38 (шир.м, 1Н), 1,31 (м, ЗН). МС розраховано для С44НізСІЕМ кН: 214, знайдено: 214.
Приклад 55 в.
Розділення енантіомерів для вибраних сполук відповідно до даного винаходу ча
Наступні сполуки розділяють на відповідні енантіомери за допомогою системи ВЕРХ Магіап Рговіаг з хіральною колонкою 20ммх250мм СтпігаїісеІ ОО, елююючи 0,295 діетиламіном в різних концентраціях ізопропанолу (ІПА) в гексані, див. таблицю 1 нижче. У деяких випадках проводять розділення проміжних трифторацетамідзахищених амінів. «
З с
І» тв Би па втексані нн нини 15 -00ИЗ2В-ЗИЗБЗ- З - - . .А--- ----- нем - шини ши 51811111 бжпявтюв в. шин нини - 8 5----8 7-31 «Павнем я. пн нини со ТИ НИЕЛНИ ПОП НО сп СУТ со яю
ОДНИНИ НИ НО СУЯ
ПОЛЕ ПНЯ ПО тя ПОСсечНН о ПОЛЕ ПОН ПО У поя ПОН УННЯ ю ТИСНИ ПОП НО сл СУТ 2 20,28 1Омл/хв. 60 б5
1 Відділений енантіомер трифторацетаміду гідролізують з одержанням енантіомера 1 сполуки 26 2 Відділений енантіомер трифторацетаміду гідролізують з одержанням енантіомера 2 сполуки 26
З Відділений енантіомер трифторацетаміду гідролізують і далі М-метилують з одержанням енантіомера 1 сполуки 37 4 Відділений енантіомер трифторацетаміду гідролізують і далі М-метилують з одержанням енантіомера 2 сполуки 37 5 Відділений енантіомер трифторацетаміду гідролізують з одержанням енантіомера 1 сполуки 51 6 Відділений енантіомер трифторацетаміду гідролізують з одержанням енантіомера 2 сполуки 51 1 Відділений енантіомер трифторацетаміду гідролізують з одержанням енантіомера 1 сполуки 53
Приклад 56
Дослідження внутрішньоклітинної акумуляції ІР з
Клітини НЕК293 трансфікують в 15см стерильні кювети з або без (контроль) 19мкг кКДНК людського рецептора 5НТос із застосуванням 25мкл ліпофектаміну. Потім клітини інкубують протягом 3-4 годин при температурі 15. 372С/595 СО» і потім середовище трансфекції видаляють і заміняють 100мкл ОМЕМ. Потім клітини наносять на 100см стерильні тарілки, на наступний день клітини переносять в 96-ямкові титрувальні мікропланшети РОЇ. при щільності 55К/О,2мл. Через 6 годин середовище замінюють на ("НІінозитол (0,25мкКі/ямка) у ОМЕМ, що не містить інозитол, і планшети інкубрують при температурі 372С/595 СО» протягом ночі. На наступний день ямки аспірують і у відповідні ямки додають 200мкл ОМЕМ, що містить тестовану сполуку, 10мкМ паргіліну і 10мМ ГіСІ.
Потім планшети інкубують при 372С/595 СО» протягом трьох годин з подальшою аспірацією і додаванням свіжого крижаного зупиняючого розчину (1М КОН, 19мМ Ма-борату, З,8МмМ ЕДТО) в кожну ямку. Планшети витримують на льоду протягом 5-10 хвилин, і ямки нейтралізують додаванням 200мкл свіжого крижаного нейтралізуючого розчину (7,596 НСІ). Планшети заморожують до подальшої обробки, за бажанням. Лізат потім переносять в 1,5мл пробірки
Еппендорфа і додають 1їмл хлороформу/метанолу (1:2) в кожну пробірку. Розчин струшують протягом 15 секунд і с верхню фазу наносять на іонообмінну смолу Віогад АС1-Х8тм (100-200меш). Спочатку смолу промивають водою (У при 1:1,25мас./об., і ООмл верхньої фази завантажують в колонку. Потім колонку промивають 1їО0мл 5мММ міо-інозитолом і їО0мл 5мММ Ма-боратом/ббмМ Ма-форміатом. Інозитолтрисфосфат елююють у сцинтиляційні флакони, що містять 1Омл сцинтиляційної суміші з 2мл 0,1М мурашиної кислоти/!М форміату амонію. Колонки регенерують промиванням 1Омл 0,1М мурашиної кислоти/3М форміату-амонію і двічі обполіскують додаванням со 3о Н2гО і зберігають при температурі 42С у воді. (ее)
Біологічна активність деяких характерних сполук в дослідженні акумулювання ІР показана в таблиці 2 нижче. М ї- і - « 4 З с
І» е -І х представлені значення є середніми з, принайимні, двох дослідів. - | Основна частина інших сполук з прикладів була протестована, принаймні, один раз, і сполуки показали активність в дослідженні акумуляції ІР в інтервалі від «1, 4НМ до ЗНМ. їв. Приклад 57 (ее) 20 Інгібування споживання їжі у позбавлених їжі щурів со Самців щурів Зргадое-Оаміеу (250-350г) позбавляють їжі протягом ночі до тестування. Перед позбавленням їжі тварин зважують і розділяють на групи для балансування груп за масою тіла. У день тестування тварин вміщують в окремі клітки (без основи) о 9:00 ранку, при цьому дають вільний доступ до води. О 10:00 ранку тваринам вводять тестовану сполуку (п.о., в.ч. або п.ш.) і потім їм дають заздалегідь зважену кількість їжі в 59 тарілці через бОхв. (п.о.) або ЗОхв. (в.ч. і п.ш.) після введення ліків, споживання їжі в різні моменти часу гФ) потім визначають шляхом зважування тарілки з їжею через 1, 2, 4 і 6 годин після подачі їжі. Таким чином
ГФ споживання їжі вимірюють через 2, 3, 5 і 7 годин після введення при п.о. введенні, і через 1,5, 2,5, 4,5 і 6,5 годин після введення при в.ч. і п.ш. введенні.
На Фіг1А-с показана дія семи різних сполук на споживання їжі у позбавлених їжі щурів. Всі сполуки бо інгібують споживання їжі в залежності від дози. Ця дія визначена більш виразно протягом 1 години після подачі їжі. Деякі сполуки (Фіг1А, 1С і 1ЄЕ) зберігають інгібуючу дію на споживання їжі відносно контрольних груп, оброблених тільки носієм навіть через 6 годин після подачі їжі. Сполуки також є ефективними при всіх способах введення, включаючи п.о.
Мається на увазі, що кожний патент, заявка, друкована публікація, та інші опубліковані документи, згадані бо або відмічені в описі, включені сюди за допомогою посилань повністю.
Фахівці в даній галузі розпізнають множину змін і модифікацій, які можуть бути зроблені в переважних варіантах даного винаходу, і що такі зміни і модифікації не вийдуть за об'єм даного винаходу.
Тому вважають, що представлена формула винаходу охоплює всі такі еквівалентні варіанти, що відповідають суті і попадають в об'єм даного винаходу.

Claims (70)

  1. Формула винаходу 70 1. Сполука, представлена формулою (І) Во що, ка Ше дну В і : в. де Ку є Н або С. 8 алкілом; ЕК» є Сі.8 алкілом, -СН»-О-Сі.в алкілом, -ОН або -СНЬООН; Коа є Н; або Р» і К»а разом утворюють -СНо-СнН»о-; Ез є галогеном, пергалогеналкілом, СМ, ЗКв, МНЕ, М(Кв)», арилом або гетероарилом, де вказаний арил може необов'язково мати до двох замісників, вибраних з С 48 алкілу, галогену, пергалогеналкілу і алкокси, і вказаний гетероарил може необов'язково мати до двох замісників, вибраних з галогену і С..в8 алкілу; с Ку є Н, галогеном, пергалогеналкілом, СМ, ОКбв, ЗКв5, МНК», М(К»)», ОН, арилом або гетероарилом, де Ге) вказаний арил може необов'язково мати до двох замісників, вибраних з С..8 алкілу, галогену, пергалогеналкілу і алкокси, і вказаний гетероарил може необов'язково мати до двох замісників, вибраних з галогену і С. в алкілу; або Кз і К; разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть утворювати 5-або б--ленне гетероциклічне кільце, що має один атом 0; со кожний Кв незалежно є С..в алкілом, Сов алкенілом, арилом, гетероарилом, арилалкілом, гетероарилалкілом о або пергалогеналкілом, або алілом; і Кв є Н або С. 8 алкілом; або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, - за умови, що: М якщо Кб відмінний від Н, то Ку не може бути Н; якщо Ку і К» є метилом, і Ка є Н, то Кз не може бути МНЕ» або М(Крв)»; і - якщо Ки: і Ко є метилом, і Ку; є Н, то Кз не може бути імідазолом, заміщеним імідазолом або похідним імідазолу.
  2. 2. Сполука за п. 1, в якій Ку є Н. «
  3. 3. Сполука за п. 1, в якій К. є С. в алкілом.
  4. 4. Сполука за п.1, в якій Ку є метилом, етилом або н-пропілом. -
    с
  5. 5. Сполука за п. 1, в якій К/ є метилом. І»
  6. 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, в якій К» є С. в алкілом.
  7. 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, в якій Ко є метилом, етилом, н-пропілом або ізопропілом.
  8. 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, в якій Ко є метилом або етилом.
  9. 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, в якій КЕ» і Коа разом утворюють -СНо-СН»е-. Ш-
  10. 10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, в якій Кз є галогеном. -і
  11. 11. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, в якій Кз є хлором.
  12. 12. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, в якій Кз є бромом. ш-
  13. 13. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, в якій Кз є пергалогеналкілом. бо о
  14. 14. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, в якій Вз є СЕз.
  15. 15. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, в якій К з є 5--ленним гетероарилом, який має до двох гетероатомів, со вибраних з 0, М та 5.
  16. 16. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, в якій К з вибирають з групи, що включає тієніл, фураніл, піроліл, піразоліл та імідазоліл.
  17. 17. Сполука за будь-яким з пп. 1-16, в якій К/ є пергалогеналкілом. ГФ)
  18. 18. Сполука за будь-яким з пп. 1-16, в якій Ку є СЕз.
  19. 19. Сполука за будь-яким з пп. 1-16, в якій Ку є -ОБб. де
  20. 20. Сполука за п. 19, в якій К5 є метилом, етилом, н-пропілом, ізопропілом або алілом.
  21. 21. Сполука за п. 19, в якій К5 є метилом або алілом. 60
  22. 22. Сполука за будь-яким з пп. 1-16, в якій К/ є 5--ленним гетероарилом, який має до двох гетероатомів, вибраних з 0, М та 5, і вказаний гетероарил необов'язково заміщений одним або двома замісниками, вибраними з галогену або С). .в алкілу.
  23. 23. Сполука за будь-яким з пп. 1-16, в якій К 4 вибирають з групи, що включає тієніл, фураніл, піроліл, піразоліл та імідазоліл, необов'язково заміщені одним або двома замісниками, вибраними з галогену або метилу. бо
  24. 24. Сполука за будь-яким з пп. 1-16, в якій К; є фенілом, що необов'язково має до двох замісників, вибраних з Сі. в алкілу, галогену і алкокси.
  25. 25. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, в якій К з і К/; разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють -0-сСнНАС(СН»)-.
  26. 26. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, в якій Кз є галогеном і Ку є ОК, де Кб є С. .в алкілом.
  27. 27. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, в якій Кз є хлором і Ку є ОКб, де Кб є С..8 алкілом.
  28. 28. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, в якій Кз є бромом і Ку є ОКб, де Кб є С..в алкілом.
  29. 29. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, в якій Кз є йодом і Ку є ОК, де Кб є С. 8 алкілом.
  30. 30. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, в якій Кз є галогеном і К.4 є метокси. 70
  31. 31. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, в якій Кз є галогеном і К. є алілокси.
  32. 32. Сполука за п.1, в якій: Е» є метилом, етилом, ізопропілом або СНЬОН; або Р» і Коза разом утворюють -СНо-СН»ь-; Кз є галогеном або 5-ч-ленним гетероарилом, що має до двох гетероатомів, вибраних з О, М і 5, і до двох замісників, вибраних з галогену і С. в алкілу; Ку є Н, С..8 алкокси, 5-ч-ленним гетероарилом, що має до двох гетероатомів, вибраних з О, М і 5, і до двох замісників, вибраних з галогену і Су; в алкілу, або фенілом, що необов'язково має до двох замісників, вибраних з Сі.в алкілу, галогену і алкокси; або РЕ» і Ку разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють -0О-СНАС(СН»З)-; і КЕ є Н або метилом; або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати.
  33. 33. Сполука за п. 1, в якій: ЕК» є метилом, етилом, ізопропілом або СНЬОН; або ЕК» і Коа разом утворюють -СНо-СНе-; Ез є хлором, бромом або йодом. Р, є Н, С. в алкокси; і с КЕ є Н або метилом; або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати. і)
  34. 34. Сполука за п. 1, в якій: Кен; ЕР» є метилом; со зо Ез є хлором, бромом або тіофеном; Ку є Н, Сів алкокси, піразол-3-ілом або фенілом, де вказаний піразол має до двох замісників, вибраних з со галогену і С..в алкілу, і вказаний феніл має необов'язково один галогеновий замісник; і ч- Еве Н; або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати. -
  35. 35. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що включає: ч- 8-бром-7-гідрокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7-алілокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7-бензилокси-8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-бром-7-етокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; « 8-бром-7-ізопропокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; ш Гаші М-пропіл-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7-гідрокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 3 » 7-алілокси-8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 3,5-диметил-6б,7,8,9-тетрагідро-5Н-1-окса-7 -аза-циклогептаїінден; 7-алілокси-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; -і 7-метокси-1-метил-8-(2-тієніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-ціано-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; Ш- 8-бром-1-циклопропіл-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; -і 8-бром-1-гідроксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-бром-1-ізопропіл-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; со 8-бром-7-гідроксі-1-ізопропіл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; со 7-алілокси-8-бром-1-ізопропіл-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-бром-7-метокси-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7-алілокси-8-бром-1,4-диметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-хлор-1-гідрокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; Ф) 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; ка М-метил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-йод-1-метил-7-трифторметокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 60 М-пропіл-8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 1-етил-8-йод-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7-(2-фторфеніл)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-(2-хлорфеніл)-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін і 8-бром-1-метоксиметил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 65 або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати.
  36. 36. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що включає:
    8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-хлор-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-йод-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; М-метил-8-бром-7-метокси-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-бром-1 -етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-хлор-1-етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-йод-1-етил-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7-метокси-1-метил-8-трифторметил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; і 70 7-метокси-1-метил-8-пентафторетил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати.
  37. 37. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що включає: 8-бром-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-йод-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-трифторметил-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-трифторметил-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-хлор-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-бром-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-йод-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 7,8-дихлор-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; 8-хлор-7-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін і 8-хлор-7-фтор-1-етил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін; або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати. сч
  38. 38. Сполука за п. 1, яка є 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепіном або його фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом або гідратом. о);
  39. 39. Сполука за п. 38, яка є К енантіомером.
  40. 40. Сполука за п. 38, яка є 5 енантіомером.
  41. 41. Сполука за п. 38, яка є сумішшю К і 5 енантіомера. со зо
  42. 42. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-41 і фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. со
  43. 43. Спосіб модулювання рецептора 5НТ»с, що включає контактування вказаного рецептора з фармацевтично М ефективною кількістю сполуки за будь-яким з пп. 1-41.
  44. 44. Спосіб за п. 43, де вказана сполука є агоністом вказаного рецептора. ї-
  45. 45. Спосіб профілактики або лікування розладів центральної нервової системи; пошкоджень центральної ї- нервової системи; серцево-судинних захворювань; шлунково-кишкових захворювань, нецукрового діабету або апное уві сні, що включає введення пацієнту, потребуючому такої профілактики або лікування, ефективної дози сполуки за будь-яким з пп. 1-41.
  46. 46. Спосіб за п. 45, в якому розлад центральної нервової системи вибирають з групи, яка включає депресію, « атипічну депресію, біполярні розлади, тривогу, обсесивно-компульсивні стани, соціальні фобії або панічні шв с стани, розлади сну, сексуальну дисфункцію, психози, шизофренію, мігрень та інші стани, пов'язані з головним болем або іншим болем, підвищений внутрішньочерепний тиск, епілепсію, розлади особистості, вікові розлади )» поведінки, розлади поведінки, пов'язані зі слабоумством, органічні психічні розлади, психічні розлади в дитинстві, агресивність, вікові розлади пам'яті, синдром хронічної втоми, наркотичну і алкогольну залежність, ожиріння, булімію, нервову анорексію і передменструальний синдром. -І
  47. 47. Спосіб за п. 45, в якому розлад центральної нервової системи являє собою ожиріння.
  48. 48. Спосіб за п. 45, в якому, пошкодження центральної нервової системи є результатом травми, удару, Ш- нейродегенеративних захворювань або токсичних або інфекційних захворювань ЦНС. -І
  49. 49. Спосіб за п. 48, в якому токсичне або інфекційне захворювання ЦНС являє собою енцефаліт або менінгіт.
  50. 50. Спосіб за п. 45 в якому серцево-судинним захворюванням є тромбоз. со
  51. 51. Спосіб за п. 45, в якому шлунково-кишковим захворюванням є дисфункція шлунково-кишкової моторики. с
  52. 52. Спосіб зниження споживання їжі ссавцями, що включає введення ссавцеві фармацевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-41.
  53. 53. Спосіб індукування почуття насичення у ссавців, що включає введення ссавцеві фармацевтично ов ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-41.
  54. 54. Спосіб контролю ваги у ссавців, що включає введення ссавцеві фармацевтично ефективної кількості іФ, сполуки за будь-яким з пп. 1-41. ка
  55. 55. Спосіб профілактики або лікування ожиріння, що включає введення пацієнту, за необхідності такої профілактики або лікування, фармацевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп.1-41. во
  56. 56. Спосіб за п. 55, що додатково включає стадію ідентифікації у пацієнта того, що такий пацієнт потребує профілактики або лікування ожиріння, де вказану стадію ідентифікації проводять до введення вказаному пацієнту фармацевтично ефективної кількості вказаної сполуки.
  57. 57. Спосіб одержання композиції, що включає об'єднання сполуки за будь-яким з пп. 1-41 і фармацевтично прийнятного носія. 65
  58. 58. Сполука за будь-яким з пп. 1-41, призначена для застосування у способі лікування людини або тварини терапією.
  59. 59. Сполука за будь-яким з пп. 1-41, призначена для застосування у способі профілактики або лікування розладів центральної нервової системи; пошкоджень центральної нервової системи; серцево-судинних захворювань; шлунково-кишкових захворювань, нецукрового діабету і апное уві сні.
  60. 60. Сполука за будь-яким з пп. 1-41, призначена для застосування у способі профілактики або лікування розладу центральної нервової системи, вибраного з групи, що включає депресію, атипічну депресію, біполярні розлади, тривогу, обсесивно-компульсивні стани, соціальні фобії або панічні стани, розлади сну, сексуальну дисфункцію, психози, шизофренію, мігрень та інші стани, пов'язані з головним болем або іншим болем, підвищений внутрішньочерепний тиск, епілепсію, розлади особистості, вікові розлади поведінки, розлади 70 поведінки, пов'язані зі слабоумством, органічні психічні розлади, психічні розлади в дитинстві, агресивність, вікові розлади пам'яті, синдром хронічної втоми, наркотичну і алкогольну залежність, ожиріння, булімію, нервову анорексію і передменструальний синдром.
  61. 61. Сполука за будь-яким з пп. 1-41, призначена для застосування у способі профілактики або лікування ожиріння.
  62. 62. Сполука за будь-яким з пп. 1-41, призначена для застосування у способі зниження споживання їжі ссавцями.
  63. 63. Сполука за будь-яким з пп. 1-41, призначена для застосування у способі індукування почуття насичення у ссавця.
  64. 64. Сполука за будь-яким з пп. 1-41, призначена для застосування у способі контролю ваги у ссавця.
  65. 65. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-41 для виготовлення лікарського засобу для застосування при профілактиці або лікуванні розладів центральної нервової системи; пошкоджень центральної нервової системи; серцево-судинних захворювань; шлунково-кишкових захворювань, нецукрового діабету і апное уві сні.
  66. 66. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-41 для виготовлення лікарського засобу для застосування при профілактиці або лікуванні розладу, вибраного з групи, що включає депресію, атипічну депресію, біполярні сч ов розлади, тривогу, обсесивно-компульсивні стани, соціальні фобії або панічні стани, розлади сну, сексуальну дисфункцію, психози, шизофренію, мігрень та інші стани, пов'язані з головним болем або іншим болем, іо) підвищений внутрішньочерепний тиск, епілепсію, розлади особистості, вікові розлади поведінки, розлади поведінки, пов'язані зі слабоумством, органічні психічні розлади, психічні розлади в дитинстві, агресивність, вікові розлади пам'яті, синдром хронічної втоми, наркотичну і алкогольну залежність, ожиріння, булімію, со зо нервову анорексію і передменструальний синдром.
  67. 67. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-41 для виготовлення лікарського засобу для застосування при со профілактиці або лікуванні ожиріння. М
  68. 68. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-41 для виготовлення лікарського засобу для застосування у способі зниження споживання їжі ссавцем. ї-
  69. 69. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-41 для виготовлення лікарського засобу для застосування у ї- способі індукування почуття насичення у ссавця.
  70. 70. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-41 для виготовлення лікарського засобу для застосування у способі контролю ваги у ссавця. « З с і» -І -І -І о 50 ІЧ е) Ф) іме) 60 б5
UA20041109253A 2002-04-12 2003-11-04 5ht2c receptor modulators, pharmaceutical composition, and use thereof UA77788C2 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37205802P 2002-04-12 2002-04-12
US40549502P 2002-08-23 2002-08-23
US43460702P 2002-12-18 2002-12-18
US10/410,991 US6953787B2 (en) 2002-04-12 2003-04-10 5HT2C receptor modulators
PCT/US2003/011076 WO2003086306A2 (en) 2002-04-12 2003-04-11 5ht2c receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77788C2 true UA77788C2 (en) 2007-01-15

Family

ID=29255581

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041109253A UA77788C2 (en) 2002-04-12 2003-11-04 5ht2c receptor modulators, pharmaceutical composition, and use thereof

Country Status (29)

Country Link
US (11) US6953787B2 (uk)
EP (4) EP1411881B9 (uk)
JP (5) JP4155926B2 (uk)
KR (3) KR100812925B1 (uk)
CN (5) CN101485664A (uk)
AT (1) ATE294781T1 (uk)
AU (1) AU2003221866B2 (uk)
BR (2) BRPI0309303B8 (uk)
CA (1) CA2481723C (uk)
CR (2) CR7503A (uk)
DE (1) DE60300610T2 (uk)
DK (1) DK1411881T3 (uk)
ES (2) ES2242165T3 (uk)
GE (1) GEP20074197B (uk)
HK (1) HK1064095A1 (uk)
IL (1) IL164162A0 (uk)
IS (1) IS2134B (uk)
MX (1) MXPA04009965A (uk)
MY (1) MY141476A (uk)
NO (1) NO323528B1 (uk)
NZ (1) NZ535381A (uk)
PL (4) PL219017B1 (uk)
PT (1) PT1411881E (uk)
RU (1) RU2317982C2 (uk)
SI (1) SI1411881T1 (uk)
TW (1) TWI252105B (uk)
UA (1) UA77788C2 (uk)
WO (1) WO2003086306A2 (uk)
ZA (1) ZA200408506B (uk)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8478824B2 (en) * 2002-02-05 2013-07-02 Portauthority Technologies Inc. Apparatus and method for controlling unauthorized dissemination of electronic mail
SE0200968D0 (sv) * 2002-03-26 2002-03-26 Lars Baltzer Novel polypeptide scaffolds and use thereof
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
US7595311B2 (en) 2002-05-24 2009-09-29 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
TWI329111B (en) 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
SI1572215T1 (sl) 2002-12-20 2010-01-29 Venue Glaxo Group Ltd Glaxo We Benzo(d)azepinski derivati za zdravljenje nevroloĺ kih motenj
JP4920409B2 (ja) * 2003-06-17 2012-04-18 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ３−ベンズアゼピンを調製する方法
CN1805938B (zh) * 2003-06-17 2010-06-16 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
TW200510324A (en) * 2003-08-11 2005-03-16 Lilly Co Eli 6-(2,2,2-trifluoroethylamino)-7-chiloro-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepine as a 5-ht2c receptor agonist
WO2005042491A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
WO2005042490A1 (en) * 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
AU2004283452A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as MAO-B inhibitors
ES2466641T3 (es) 2004-02-25 2014-06-10 Eli Lilly And Company 2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[d]azepinas 6-sustituidas como agonistas del receptor 5-HT2C
WO2006022420A1 (ja) 2004-08-25 2006-03-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited 腹圧性尿失禁の予防・治療剤及びそのスクリーニング方法
EP1796663B1 (en) * 2004-09-03 2011-05-04 Athersys, Inc. Tricyclic heteroaryl piperazines, pyrrolidines and azetidines as serotonin receptor modulators
US7528175B2 (en) * 2004-10-08 2009-05-05 Inverseon, Inc. Method of treating airway diseases with beta-adrenergic inverse agonists
WO2006044762A2 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Tetrahydro-5h-pyrimido[4,5-d]azepine derivatives useful for the treatment of diseases associated with the 5-ht2c receptor
CA2589363A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Eli Lilly And Company Spiro derivatives as lipoxygenase inhibitors
EA201200954A1 (ru) * 2004-12-21 2013-05-30 Арена Фармасьютикалз, Инк. Способ получения полугидрата гидрохлорида (r)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1н-3-бензазепина, фармацевтическая композиция на его основе и его применение
AU2012201515B2 (en) * 2004-12-23 2015-01-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulator compositions and methods of use
EA015012B1 (ru) 2004-12-23 2011-04-29 Арена Фармасьютикалз, Инк. Композиция, содержащая фентермин и избирательный агонист рецептора 5ht, и ее применение
AU2006228378A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Pfizer Products Inc. Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives
US20090203750A1 (en) * 2005-08-24 2009-08-13 Alan Kozikowski 5-HT2C Receptor Agonists as Anorectic Agents
CA2619450C (en) 2005-09-01 2013-10-22 Eli Lilly And Company 6-n-linked heterocycle-substituted 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepines as 5-ht2c receptor agonists
DE602006008155D1 (de) 2005-09-01 2009-09-10 Lilly Co Eli 6-substituierte- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzoädüazepine als 5-ht2c-rezeptoragonisten
EP1924560B1 (en) * 2005-09-01 2009-08-05 Eli Lilly And Company 6-substituted- 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepines as 5-ht2c receptor agonists
CN101258131B (zh) 2005-09-01 2013-07-24 伊莱利利公司 作为5-HT2c受体激动剂的6-芳烷基氨基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂䓬
DE102006009004A1 (de) * 2006-02-23 2007-09-06 Sustech Gmbh & Co. Kg Multifunktionelle sternförmige Präpolymere, deren Herstellung und Verwendung
US8168782B2 (en) 2006-04-03 2012-05-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates related thereto
EP2742936A1 (en) 2006-05-16 2014-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
US7897595B2 (en) * 2006-05-26 2011-03-01 Forest Laboratories Holdings Limited Pyridoazepine derivatives
US20070293475A1 (en) * 2006-06-20 2007-12-20 Alcon Manufacturing Ltd. Aryl and heteroaryl tetrahydrobenzazepine derivatives and their use for treating glaucoma
EP2044029B1 (en) * 2006-07-14 2011-01-26 Pfizer Products Inc. Tartrate salt of (7s)-7-[(5-fluoro-2-methyl-benzyl)oxy]-2-[(2r)-2-methylpiperazin-1-yl]-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine
US8299241B2 (en) * 2006-12-05 2012-10-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates thereof
US20100197908A1 (en) * 2006-12-11 2010-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazine Derivatives with MCH Antagonistic Activity and Medicaments Comprising These Compounds
US20090143363A1 (en) * 2007-10-15 2009-06-04 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated lorcaserin
US20100266504A1 (en) 2007-11-15 2010-10-21 Takahiro Matsumoto Condensed pyridine derivative and use thereof
WO2009111004A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine
WO2009119534A1 (ja) 2008-03-26 2009-10-01 第一三共株式会社 新規テトラヒドロイソキノリン誘導体
EP2246331A1 (en) * 2009-04-24 2010-11-03 Westfälische Wilhelms-Universität Münster NR2B-selective NMDA-receptor antagonists
US8952197B2 (en) 2009-06-18 2015-02-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
WO2011071136A1 (ja) 2009-12-11 2011-06-16 アステラス製薬株式会社 線維筋痛症治療剤
CA2788416C (en) 2010-02-04 2018-08-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Highly selective 5-ht(2c) receptor agonists having antagonist activity at the 5-ht(2b) receptor
US20130012432A1 (en) 2010-02-26 2013-01-10 Novo Nordisk A/S Peptides for Treatment of Obesity
BR112012021231A2 (pt) 2010-02-26 2015-09-08 Basf Plant Science Co Gmbh método para acentuar o rendimento em plantas, planta, construto, uso de um construto, método para a produção de uma planta transgênica, partes coletáveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um ácido nucleíco e método para a produção de um produto
US20110269744A1 (en) * 2010-03-12 2011-11-03 Astellas Pharma Inc. Benzazepine Compound
US20130035285A1 (en) 2010-03-26 2013-02-07 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
KR20130112848A (ko) * 2010-06-02 2013-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 5-ｈｔ2ｃ 수용체 아고니스트의 제조 방법
CN107669687A (zh) * 2010-09-01 2018-02-09 艾尼纳制药公司 用于体重控制的5‑ht2c激动剂的调节释放剂型
SG10201506865WA (en) * 2010-09-01 2015-10-29 Arena Pharm Inc Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists
US9248133B2 (en) 2010-09-01 2016-02-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Salts of lorcaserin with optically active acids
SG10201506896RA (en) 2010-09-01 2015-10-29 Arena Pharm Inc Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment
US20130267500A1 (en) 2010-09-01 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
CN103189358A (zh) * 2010-09-01 2013-07-03 艾尼纳制药公司 5-ht2c激动剂的快速溶解剂型
JP2014510739A (ja) 2011-03-28 2014-05-01 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規のグルカゴン類似体
WO2013041678A1 (en) 2011-09-23 2013-03-28 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
CN102895233B (zh) * 2012-09-04 2015-06-24 苏州大学 苯并氮杂卓类化合物在制备预防或治疗癫痫的药物中的应用
AR088670A1 (es) 2012-10-09 2014-06-25 Arena Pharm Inc Metodo de control del peso
WO2014060575A2 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Medichem S.A. Process for the enantioselective synthesis of a tetrahydrobenzazepine compound
KR20160021758A (ko) 2013-04-18 2016-02-26 노보 노르디스크 에이/에스 의학용으로 사용하기 위한 안정하고 연장된 glp-1/글루카곤 수용체 코-아고니스트
CN105431415A (zh) 2013-05-20 2016-03-23 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 通过烯烃的弗瑞德-克来福特烷基化进行的8-氯-3-苯并[d]氮杂*的新合成方法
WO2014202765A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Lek Pharmaceuticals D.D. Preparation of chiral 1-methyl-2,3,4,5-1h-benzodiazepines via asymmetric reduction of alpha-substituted styrenes
WO2015007897A1 (en) * 2013-07-19 2015-01-22 Lek Pharmaceuticals D.D. Method of racemisation of undesired enantiomers
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
EP2868656A1 (en) 2013-11-05 2015-05-06 LEK Pharmaceuticals d.d. Stabilized amorphous lorcaserin hydrochloride
WO2015096119A1 (zh) * 2013-12-27 2015-07-02 杭州普晒医药科技有限公司 氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途
WO2015161730A1 (zh) 2014-04-21 2015-10-29 杭州普晒医药科技有限公司 一种氯卡色林共晶及其制备方法、药物组合物和用途
CN106536547A (zh) 2014-06-04 2017-03-22 诺和诺德股份有限公司 用于医疗用途的glp‑1/胰高血糖素受体共激动剂
TW201618787A (zh) 2014-10-30 2016-06-01 艾尼納製藥公司 組合物及方法
PL3250549T3 (pl) 2015-01-29 2021-12-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Cyklopropylometanoaminy jako selektywni agoniści receptora 5-HT(2C)
JP6789578B2 (ja) * 2015-07-31 2020-11-25 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ｃ受容体アゴニストおよび組成物、ならびに使用方法
DE102015117882A1 (de) * 2015-10-21 2017-04-27 Mehrdad Ghashghaeinia Pharmazeutische Zusammensetzung
EP3210975A1 (en) 2016-02-24 2017-08-30 Enantia, S.L. Cocrystals of lorcaserin
JP6725838B2 (ja) * 2016-09-16 2020-07-22 富士通クライアントコンピューティング株式会社 ヒンジ、スタンド装置、及び、電子機器
US10239862B2 (en) * 2017-03-15 2019-03-26 Silverback Therapeutics, Inc. Benzazepine compounds, conjugates, and uses thereof
JP2020514365A (ja) 2017-03-15 2020-05-21 ノヴォ ノルディスク アー／エス メラノコルチン４受容体に結合可能な二環式化合物
US20210052600A1 (en) 2017-12-27 2021-02-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic agents for stress urinary incontinence and incotinence of feces
US20210221867A1 (en) 2018-05-15 2021-07-22 Novo Nordisk A/S Compounds Capable of Binding to Melanocortin 4 Receptor
KR20190132711A (ko) 2018-05-21 2019-11-29 주식회사 다림바이오텍 비만 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR20190133482A (ko) 2018-05-23 2019-12-03 동국제약 주식회사 흰강낭콩 및 아위버섯 추출물을 함유하는 항비만 또는 체지방 감소용 조성물
WO2020053414A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Novo Nordisk A/S Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists
US11485734B2 (en) 2018-10-02 2022-11-01 Northwestern University Beta-carbolines as positive allosteric modulators of the human serotonin receptor 2C (5-HT2C)
EP4106819A1 (en) 2020-02-21 2022-12-28 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
CA3183993A1 (en) 2020-07-01 2022-01-06 Peter R. Baum Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US372058A (en) 1887-10-25 William m
US434607A (en) 1890-08-19 Barrel-washing machine
US405495A (en) 1889-06-18 Picker-staff connection for looms
CH481110A (de) 1967-02-17 1969-11-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von 1,2,4,5-Tetrahydro-3-azepinen
CH498122A (de) 1968-02-09 1970-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung eines neuen Tetrahydroazepinderivates
CH500194A (de) 1968-02-15 1970-12-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroazepinderivaten
CA974989A (en) 1968-03-11 1975-09-23 Wallace And Tiernan Inc. Process for preparing 1,2,4,5-tetrahydro-3h,3-benzazepines and products obtained thereby
US4233217A (en) 1968-03-11 1980-11-11 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3 benzazepines
FR7736M (uk) 1968-09-02 1970-03-09
US3592523A (en) * 1969-05-19 1971-07-13 Ncr Co Angle multiplier apparatus
US3716639A (en) 1970-03-11 1973-02-13 Ciba Geigy Corp Anorexigenic tetrahydrobenzazepines
US3795683A (en) 1970-08-19 1974-03-05 Hoffmann La Roche 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
LU65954A1 (uk) * 1972-08-25 1974-03-07
US4210749A (en) * 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
US4111957A (en) 1977-02-02 1978-09-05 Smithkline Corporation Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine compounds
US4108989A (en) 1977-04-01 1978-08-22 Smithkline Corporation 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7,8-diones
CA1090797A (en) 1978-06-20 1980-12-02 Kenneth G. Holden Substituted 1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h- 3-benzazepine compounds
AU515236B2 (en) 1978-06-26 1981-03-26 Smithkline Corporation Substituted-1-thienyl and furyl-2,3,4,5-tetrahydro-14-3 benzazepine derivatives
ZA792785B (en) 1978-07-07 1980-08-27 Smithkline Corp Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
EP0080779B1 (en) 1981-11-27 1986-07-16 Smithkline Beckman Corporation 3-benzazepines as alpha-2 antagonists
FR2525603A1 (fr) 1982-04-27 1983-10-28 Adir Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolinines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4988690A (en) 1982-06-14 1991-01-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines and anti-depressant use thereof
US4541954A (en) 1984-09-05 1985-09-17 Smithkline Beckman Corporation Method for preparing 6-chloro-N-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
US4762845A (en) 1986-05-21 1988-08-09 Abbott Laboratories 7-(3-Substituted imino-1-pyrrolidinyl)-quinolone-3-carboxylic acids
EP0285287A3 (en) 1987-03-23 1990-08-16 Smithkline Beecham Corporation 3-benzazepine compounds for use in treating gastrointestinal motility disorders
PH27337A (en) * 1987-03-27 1993-06-08 Schering Corp Substituted benzazepines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5247080A (en) * 1987-03-27 1993-09-21 Schering Corporation Substituted benzazepines useful as intermediates for producing pharmaceutically active compounds
US5015639A (en) * 1987-03-27 1991-05-14 Schering Corporation Substituted benzazepines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU1700688A (en) 1987-04-09 1988-11-04 Smithkline Beckman Corporation Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines
US5105639A (en) * 1989-02-23 1992-04-21 Spiro America Inc. Apparatus for forming spiral pipe
US5422355A (en) * 1989-06-02 1995-06-06 John Wyeth & Brother, Limited Composition for treating depression with (N-heteroaryl)alkylamines
US5178786A (en) * 1989-08-04 1993-01-12 The Lubrizol Corporation Corrosion-inhibiting compositions and functional fluids containing same
ZA914536B (en) 1990-06-15 1992-03-25 Schering Corp 8-lower alkyl-5-cycloalkyl or 5-cycloakenyl substituted benzazepines and pharmaceutical compositions containing them
US5275915A (en) * 1991-06-05 1994-01-04 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Developer for light-sensitive material
PT100602A (pt) 1991-06-21 1993-09-30 Smithkline Beecham Plc Uso de derivados de tetra-hidrobenzazepinas, derivados de tetra-hidrobenzazepinas,sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
EP0558824A1 (en) * 1992-02-04 1993-09-08 Duphar International Research B.V Method for the preparation of vicinal aminoalcohols and optically active O-protected derivatives thereof
JPH05339263A (ja) 1992-06-08 1993-12-21 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
JPH06298746A (ja) 1993-04-19 1994-10-25 Showa Denko Kk 環状イミド酸エステルの製造法
ZA944513B (en) * 1993-06-23 1996-01-16 Cambridge Neuroscience Inc Sigma receptor ligands
US5387685A (en) * 1993-07-16 1995-02-07 American Cyanamid Co MDR reversal agents
GB9322976D0 (en) 1993-11-08 1994-01-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE4419315A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteropyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419247A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Sulfonylierte Pyrrolizincarbonsäureamide und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4419246A1 (de) * 1994-06-01 1995-12-07 Merckle Gmbh Heteroarylsubstituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DE4427838A1 (de) 1994-08-05 1996-02-08 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte Azepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4429079A1 (de) 1994-08-17 1996-02-22 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH08134048A (ja) 1994-11-08 1996-05-28 Sumitomo Chem Co Ltd オキサゾリン類の製造法
GB9508622D0 (en) 1995-04-28 1995-06-14 Pfizer Ltd Therapeutic agants
US5958543A (en) 1995-07-07 1999-09-28 Stor Media,Inc. Micro-texturing for sputtered, thin film magnetic media disks utilizing titanium sputtered in the presence of hydrogen to form micro-texturing
JPH0930960A (ja) 1995-07-18 1997-02-04 Takasago Internatl Corp 真菌感染症治療剤
JPH0987258A (ja) 1995-09-28 1997-03-31 Sumitomo Chem Co Ltd オキサゾリン類、その製造方法およびそれを用いる不斉シクロプロパンカルボン酸類の製造方法
CA2190708A1 (en) 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds
US5892116A (en) 1996-01-03 1999-04-06 Georgetown University Gelators
US5925651A (en) * 1996-04-03 1999-07-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5691362A (en) 1996-06-05 1997-11-25 Schering-Plough Corporation Substituted benzene-fused hetero- and carbocyclics as nuerokinin antagonists
EP0920417A4 (en) 1996-08-15 1999-12-29 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
JP2001514631A (ja) 1997-03-07 2001-09-11 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体類、それらの製造方法及び使用
AUPP020297A0 (en) 1997-11-05 1997-11-27 University Of Melbourne, The A novel receptor, and compounds which bind thereto
EP0987235B1 (en) 1998-08-25 2003-03-12 MERCK PATENT GmbH Method for the conversion of arenes or alkenes with iodoalkenes, aryl iodides or arenediazonium salts
ES2209728T3 (es) * 1999-08-06 2004-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahidro-benzo(d)azepinas y su uso como antagonistas de receptores de glutamato metabotropico.
EP1074549B1 (en) 1999-08-06 2003-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors
DE10003708A1 (de) * 2000-01-28 2001-08-02 Solvent Innovation Gmbh Neuartige chirale ionische Flüssigkeiten und Verfahren zu ihrer Darstellung in enantiomerenreiner oder enantiomerenangereicherter Form
CA2428844A1 (en) 2000-11-14 2002-05-23 Michael Stewart Hadley Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
GB0030710D0 (en) 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
JPWO2002074746A1 (ja) 2001-03-16 2004-07-08 山之内製薬株式会社 ベンゾアゼピン誘導体
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
EP1430032A2 (en) 2001-09-24 2004-06-23 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted amides for the treatment of neurological disorders
WO2003062392A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Ceretek Llc Methods of treating conditions associated with an edg receptor
EP1496838B1 (en) * 2002-03-12 2010-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
US6953787B2 (en) * 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP4920409B2 (ja) 2003-06-17 2012-04-18 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ３−ベンズアゼピンを調製する方法
CN1805938B (zh) 2003-06-17 2010-06-16 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
WO2005042491A1 (en) 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
WO2005042490A1 (en) 2003-10-22 2005-05-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
EP1796681A2 (en) 2004-08-02 2007-06-20 Genmedica Therapeutics SL Compounds for inhibiting copper-containing amine oxidases and uses thereof
JPWO2006043710A1 (ja) 2004-10-19 2008-05-22 株式会社リバース・プロテオミクス研究所 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法
EA201200954A1 (ru) 2004-12-21 2013-05-30 Арена Фармасьютикалз, Инк. Способ получения полугидрата гидрохлорида (r)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1н-3-бензазепина, фармацевтическая композиция на его основе и его применение
EA015012B1 (ru) 2004-12-23 2011-04-29 Арена Фармасьютикалз, Инк. Композиция, содержащая фентермин и избирательный агонист рецептора 5ht, и ее применение
US8168782B2 (en) 2006-04-03 2012-05-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates related thereto

Also Published As

Publication number Publication date
BR122017023795B8 (pt) 2021-07-27
KR20080009340A (ko) 2008-01-28
IL164162A0 (en) 2005-12-18
ATE294781T1 (de) 2005-05-15
CN101486677B (zh) 2012-12-12
CN101486677A (zh) 2009-07-22
AU2003221866B2 (en) 2008-07-10
PT1411881E (pt) 2005-09-30
IS2134B (is) 2006-08-15
IS7490A (is) 2004-10-06
ES2242165T3 (es) 2005-11-01
JP2006143751A (ja) 2006-06-08
BR0309303A (pt) 2005-04-26
GEP20074197B (en) 2007-09-10
PL211314B1 (pl) 2012-05-31
SI1411881T1 (en) 2005-10-31
EP1411881B1 (en) 2005-05-04
US20150045552A1 (en) 2015-02-12
EP2374796A1 (en) 2011-10-12
KR100812925B1 (ko) 2008-03-11
JP5602116B2 (ja) 2014-10-08
EP1411881B9 (en) 2006-11-15
EP2363394A1 (en) 2011-09-07
US20160024014A1 (en) 2016-01-28
PL373464A1 (en) 2005-09-05
US8546379B2 (en) 2013-10-01
US8993750B2 (en) 2015-03-31
RU2004133068A (ru) 2005-04-20
DE60300610D1 (de) 2005-06-09
CR10393A (es) 2008-11-11
KR20040099426A (ko) 2004-11-26
US20120252788A1 (en) 2012-10-04
US8207158B2 (en) 2012-06-26
MXPA04009965A (es) 2005-09-30
JP2012006970A (ja) 2012-01-12
WO2003086306B1 (en) 2004-03-25
EP1411881A4 (en) 2004-07-07
ES2670568T3 (es) 2018-05-31
EP1557409A1 (en) 2005-07-27
US20130012498A1 (en) 2013-01-10
NO20044928L (no) 2004-12-13
RU2317982C2 (ru) 2008-02-27
US20160250223A1 (en) 2016-09-01
US7977329B2 (en) 2011-07-12
CA2481723A1 (en) 2003-10-23
CR7503A (es) 2005-04-27
PL396873A1 (pl) 2012-01-30
PL219017B1 (pl) 2015-02-27
HK1064095A1 (en) 2005-01-21
MY141476A (en) 2010-04-30
US20070060568A1 (en) 2007-03-15
BRPI0309303B1 (pt) 2018-05-29
US20050020573A1 (en) 2005-01-27
TW200400037A (en) 2004-01-01
KR100908166B1 (ko) 2009-07-16
JP2005527579A (ja) 2005-09-15
AU2003221866A1 (en) 2003-10-27
JP4966929B2 (ja) 2012-07-04
EP2374796B1 (en) 2018-02-28
CN101485664A (zh) 2009-07-22
WO2003086306A3 (en) 2004-02-19
US20120135982A1 (en) 2012-05-31
DK1411881T3 (da) 2005-08-29
US20030225057A1 (en) 2003-12-04
US8273734B1 (en) 2012-09-25
NO323528B1 (no) 2007-06-04
US8575149B2 (en) 2013-11-05
CN1646493A (zh) 2005-07-27
PL211333B1 (pl) 2012-05-31
BR122017023795B1 (pt) 2020-11-24
NZ535381A (en) 2006-07-28
WO2003086306A2 (en) 2003-10-23
ZA200408506B (en) 2006-06-28
CN100486967C (zh) 2009-05-13
US20130217676A1 (en) 2013-08-22
US6953787B2 (en) 2005-10-11
JP4191741B2 (ja) 2008-12-03
CN101486678A (zh) 2009-07-22
JP2013018780A (ja) 2013-01-31
PL231405B1 (pl) 2019-02-28
US8846906B2 (en) 2014-09-30
CN101486678B (zh) 2015-09-09
KR20090007651A (ko) 2009-01-19
KR100908167B1 (ko) 2009-07-16
EP1411881A2 (en) 2004-04-28
US7514422B2 (en) 2009-04-07
TWI252105B (en) 2006-04-01
CN101486679A (zh) 2009-07-22
JP4155926B2 (ja) 2008-09-24
US20130012495A1 (en) 2013-01-10
JP2009001584A (ja) 2009-01-08
DE60300610T2 (de) 2006-06-14
BRPI0309303B8 (pt) 2021-05-25
CA2481723C (en) 2008-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77788C2 (en) 5ht2c receptor modulators, pharmaceutical composition, and use thereof
BRPI0515862A2 (pt) uso de fentermina e agonista seletivo do receptor de 5ht-2c na preparação de composições, composições moduladoras do receptor de 5ht-2c e forma de dosagem unitária compreendendo as mesmas