【発明の詳細な説明】
4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン誘導体類、
それらの製造方法及び使用発明の分野
本発明は、4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン誘導体類、それらの
製造方法、該化合物を含有する組成物、これらの化合物の薬物としての使用及び
治療におけるそれらの使用、例えば、ヒト及び動物の疾病を治療するための使用
に関する。本発明は、インビトロ系、微生物、真核細胞、個体動物及びヒトにお
ける、特に、グルコース代謝経路に関係する疾患の治療における、グルコース-6
-ホスファターゼ類(G-6-Pases)を含む、グルコース-6-リン酸認識ユニットを有
する分子の活性を調節することに関する。発明の背景
グルコースは、哺乳動物における主要なエネルギー物質であり、狭い範囲での
血中グルコースレベルの調節が、糖尿病において見られるような重篤な生理学的
合併症を避けるために非常に重大である(DeFronzo,Bonadonna,& Ferrannini.19
92)。血中グルコースの恒常性は、炭水化物の食餌による摂取、末梢組織及び脳
によりグルコースの取り込み、及び肝臓での貯蔵又は肝臓からのグルコースの放
出により維持される。それゆえに、肝臓は、血中グルコースレベルの恒常性の調
節において主要な役割を演じている。糖新生及びグリコーゲン分解は、肝臓にお
いてグルコースを産生できる2つの代謝経路である。これらの経路は、ホルモン
の厳重な管理下にある。インスリン抵抗性及びインスリン欠乏は、肝臓における
グルコース産生に実質的な影響力を有する(Consoli.1992;DeFronzo,Bonadonna
,& Ferrannini.1992;Clore,Stillman,Stevens,Blackard,Levy,& Richmon
d.1996)。グルコース-6-ホスファターゼ(G-6-Pase)は、グルコース-6-リン酸(G
-6-P)をグルコースに変換することにより上述の経路の最終ステップを触媒する
ものであり、肝臓において広範囲に位置し、長い間の絶食後では腎臓でも若干程
度発現する。G-6-Paseは、小胞体(ミクロソーム画分)の管腔部位に位置する活
性部位を有するG-6-Pase触媒酵素、G-6-Pの管腔コンパートメントへの導入を媒
介す
る特異的トランスポーターT1、並びに、無機リン酸塩及びグルコースのサイトゾ
ルへの排出を、夫々、媒介するトランスポーターT2及びT3からなる多成分系であ
る(Nordlie,Bode,& Foster.1993;Sukalski & Nordlie.1989)。糖尿病の状態
では、G-6-Pの加水分解速度、及び肝性グルコース排出量が増加することが明ら
かとなっている(Lyall,Grant,Scott,& Burchell.1992;DeFronzo,Bonadonna
,& Ferrannini.1992)。増加した活性は、主に、G-6-Pase触媒酵素タンパクの
増加により評価される(Argaud,Zhang,Pan,Maitra,Pilkis,& Lange.1996;B
urchell & Cain.1985)。これにより、G-6-Pase酵素は、糖尿病で見られる過剰
なグルコース産生の調節における潜在的な標的となる。
発明の説明
本発明は一般式Iの化合物、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基を有した
その塩、又は何れかの光学異性体、若しくはラセミ混合物を含む光学異性体の混
合物、又は何れかの互変体に関する:
[ここで、
Aは、式Iの二重結合と共に、ベンゼン、チオフェン、フラン、ピリジン
、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロロール、インドール、ピラゾ
ール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール又はチアゾールから
なる群より選択される環状系を形成し、
R1は、任意に1以上の置換基により置換されたC1-6-アルキルまたはアリ
ルであり、
R2は、任意に1以上の置換基により置換されたC1-6−アルキル、アラルキ
ル又はCOR3であり、
R3は、任意に1以上の置換基により置換されたC1-6−アルキル、アラルキ
ル又はアリルであり、
R4及びR5は、独立して、水素、ハロゲン、ペルハロメチル、任意に置換さ
れたC1-6アルキル、ヒドロキシ、任意に置換されたC1-6−アルコキシ、ニ
トロ、シアノ、アミノ、任意に置換されたモノ-、若しくはジ-C1-6-アル
キルアミノ、アシルアミノ、C1-6-アルコキシカルボニル、カルボキシ、
又はカルバモイルであり、
nは0、1又は2であり、並びに
mは0、1又は2である。]
その範囲内において、本発明は、構造式Iの化合物の全ての異性体(その幾つ
かは光学的に活性である)を含み、また、そのラセミ混合物を含むそれらの混合
物をも含む。
また、本発明の範囲は、式I化合物の全ての互変異性の形態をも含む。
本発明の混合物は、任意に、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸
、リン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、蓚酸、マレイン酸
、ピルビン酸、マロン酸、琥珀酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、
安息香酸、桂皮酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ピクリン酸等の薬学
的に許容される酸付加塩、薬学的酸付加塩を含む薬学的に許容される塩として存
在してもよく、並びに、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエン
ス(Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)、これは引用によりここに
組み込まれる)に列記される薬学的に許容される塩;リチウム、ナトリウム、カ
リウム、マグネシウム塩等の薬学的に許容される金属塩;又は、任意にアルキル
化された、アンモニウム塩類;又は、ナトリウム、カリウム、C1-6アルキルア
ミン、ジ(C1-6アルキル)アミン、トリ(C1-6アルキル)アミン及び4(4)相当
オメガヒドロキシ類似体類等[例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピル
アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジ(ヒドロキシエチル)アミン等]
の本発明の化合物のアミン塩類が含まれ;また、薬学的に許容される酸付加塩と
して意図されるのは、本発明の化合物が形成し得る水和物である。酸付加塩は、
化合物合成の直接的な産物として得てもよい。或いは、遊離塩基を、適切な酸を
含む適切な溶媒中に該遊離塩基を溶解してもよく、その塩は該溶媒を蒸発するこ
とにより単離しても、または塩と溶媒とを分離する他の手段によってもよい。本
発明の
化合物は、当業者に公知の方法を使用し、標準的な低分子量溶媒を伴なった溶媒
和物を形成してもよい。
ここで使用される「C1-6アルキル」の語は、単独で、又は組み合わせて、直
鎖又は分岐鎖の、飽和又は不飽和の炭化水素を意味する。C1-6アルキル基は、
脂肪族炭化水素残基、不飽和脂肪族炭化水素残基、脂環式炭化水素残基を含む。
脂肪族炭化水素残基の例は、1から6の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素残
基を含み、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イ
ソブチル、sec.ブチル、tert.ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、tert.ペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルである。不飽和脂肪族炭化水素
残基は、2から6の炭素原子を有するものを含み、例えば、エテニル、1-プロペ
ニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロ
ペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル
-2-ブテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2,4-ヘキサジエニル、5-ヘキセニ
ル、エチニル、1-プロピオニル、2-プロピオニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-
ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-ヘキ
シニル、3-ヘキシニル、2,4-ヘキサジイニル、5-ヘキシニルである。脂環式炭化
水素残基の例は、3から6の炭素原子を有する飽和脂環式炭化水素残基を含み、
例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等で
あり;並びに5から6の炭素原子を有するC5-6不飽和脂環式炭化水素残基、例
えば、1-シクロペンテニル、2-シクロペンテニル、3-シクロペンテニル、1-シク
ロヘキセニル、2-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニルをである。
「低級アルキル」及び「低級アルコキシ」の語は、各々C1-6アルキル及びC1 -6
アルコキシを意味する。
ここで使用される「アリル」の語は、任意に置換され得るアリル、又は任意に
置換され得るヘテロアリルを言い、任意に1以上の置換で置換された、フェニル
、ビフェニル、インデン、フルオレン、ナフチル(1-ナフチル、2-ナフチル)、ア
ントラセン(1-アントラセニル、2-アントラセニル、3-アントラセニル)、ピロリ
ル(2-ピロリル)、ピラゾリル(例えば、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル及び5-ピラ
ゾリル)、イミダゾリル(1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾ
リル、5-イミダゾリル)、トリアゾリル(1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-ト
リアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル)
、オキサゾリル(2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、チアゾリ
ル(2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、ピリジル(2-ピリジル、3-ピ
リジル、4-ピリジル)、ピリミジニル(2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリ
ミジニル、6-ピリミジニル)、ピラジニル、ピリダジニル(3-ピリダジニル、4-ピ
リダジニル、5-ピリダジニル)、キノリル(2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル
、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル)、イソキノリル(1-イソキ
ノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、
7-イソキノリル、8-イソキノリル)、ベンゾ[b]フラニル(2-ベンゾ[b]フラニル、
3-ベンゾ[b]フラニル、4-ベンゾ[b]フラニル、5-ベンゾ[b]フラニル、6-ベンゾ[
b]フラニル、7-ベンゾ[b]フラニル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル(2-(2,3-
ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、4-(2,3-
ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、5-(2,3-ベンゾ-[b]フラニル)、6-(2,3-ジヒドロ
-ベンゾ[b]フラニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル))、ベンゾ[b]チオ
フェニル(2-ベンゾ[b]チオフェニル、3-ベンゾ[b]チオフェニル、4-ベンゾ[b]チ
オフェニル、5-ベンゾ[b]チオフェニル、6-ベンゾ[b]チオフェニル、7-ベンゾ[b
]チオフェニル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル(2-(2,3-ジヒドロ-ベン
ゾ[b]チオフェニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、4-(2,3-ジヒ
ドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、6-(
2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニ
ル)、インドリル(1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、
5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル)、インダゾール(1-インダゾリル、
3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダ
ゾリル)、ベンズイミダゾリル(1-ベンズイミダゾリル、2-ベンズイミダゾリル、
4-ベンズイミダゾリル、5-ベンズイミダゾリル、6-ベンズイミダゾリル、7-ベン
ズイミダゾリル、8-ベンズイミダゾリル)、ベンズオキサゾリル(1-ベンズオキサ
ゾリル、2-ベンズオキサゾリル、4-ベンズオキサゾリル、5-ベンズオキサゾリル
、6-ベンズオキサゾリル、7-ベンズオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル
(1-ベンゾチアゾリル、2-ベンゾチアゾリル、4-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチ
アゾリル、6-ベンゾチアゾリル、7-ベンゾチアゾリル)、カルバゾリル(1-カルバ
ゾリル、2-カルバゾリル、3-カルバゾリル、4-カルバゾリル)、5H-ジベンズ[b,f
]アゼピン(5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-1-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-2-イ
ル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-3-イル、5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-4-イル、5H
-ジベンズ[b,f]アゼピン-5-イル)、10-11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン(
10-11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-1-イル、10-11-ジヒドロ-5H-ジベン
ズ[b,f]アゼピン-2-イル、10-11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-3-イル、
10-11-ジヒドロ-5H-ジベンズ[b,f]アゼピン-4-イル、10-11-ジヒドロ-5H-ジベン
ズ[b,f]アゼピン-5-イル)、フラニル(例えば、2-フラニル、3-フラニル、4-フラ
ニル、及び5-フラニル)、チエニル(例えば、2-チエニル、3-チエニル、4-チエニ
ル及び5-チエニル)を含む。
ここで使用される「任意に置換された」の語は、非置換であるか、1以上の、
好ましくは1から5の置換基(それらは互いに同じか、又は互いに異なる)を有す
る、上述で限定された通りのアリル残基又は上述で限定された通りのC1-6アル
キル残基を意味する。これらの置換基の例は、ハロゲン(フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素)、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、カルバモイル
、C1-4-アシル(例えば、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル)、C1-6
−アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、プ
トキシ及びtert.ブトキシ)、上述した通りのC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ
カルボニル(例えば、2から6の炭素原子を有するもので、例えば、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル)、C1-6−アルカノイ
ルオキシ(例えば、2から6の炭素原子を有するもので、例えば、アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、イソプロピオニルオキシ等)、C1-4−アルキルチオ(
例えば、1から4の炭素原子を有するもので、例えば、メチルチオ、エチルチオ
、プロピルチオ及びイソプロピルチオ等)、C1-4-アルキルスルフェニル(例えば
、1から4の炭素原子を有するもので、例えば、メチルスルフィニル及びエチル
スルフィニル等)、C1-4−アルキルスルホニル(例えば、1−4炭素原子を有す
るもので、例えば、メチルスルホニル及びエチルスルホニル等)、C1-4−アルキ
ルア
ミノ(例えば、1から4の炭素原子を有するもので、例えば、メチルアミノ、エ
チルアミノ及びジメチルアミノ、及び1-ピロリジニル)、アミノアルキル(例えば
、上記で限定される通りのC1-6-アルキル基に結合した基を含むアミノを有する
もので、例えば、2-ジメチルアミノエチル及び1-ピロリジニルメチル)、アミノ
アルコキシ(例えば、上記に限定されるC1-6-アルキル基を介して酸素原子に結
合した基を含むアミノを有するもので、例えば、2-ジメチルアミノエトキシ、2-
(4-モルホリニル)エトキシ及び1-ピロリジニルメトキシ)、上記に限定されるア
リル(例えば、フェニル及び4-ピリジニル)、アリロキシ(例えば、フェニルオキ
シ)、及びアラルキルオキシ(例えば、ベンジルオキシ)を含む。
ここで使用される「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意
味する。
ここで使用される「ペルハロメチル」の語は、トリフルオロメチル、トリクロ
ロメチル、トリブロモメチル又はトリヨードメチルを意味する。
ここで使用される「ペルハロメトキシ」の語は、トリフルオロメトキシ、トリ
クロロメトキシ、トリプロモメトキシ、又はトリヨードメトキシを意味する。
ここで使用される「アラルキル」の語は、上記で限定された任意に置換された
C1-6-アルキルに結合した、任意に置換された上記の通りのアリル残基をいう。
アラルキル残基の例は、ベンジル、2-フェニルエチル、2-フェニルエテニル、3-
(2-ピリジル)プロピル、3-フェニルプロピル、1-ナフチルメチル、2-(1-ナフチ
ル)エチル等を含む。
ここで使用される「C1-6-アルコキシ」の語は、単独又は組み合わせて、その
エーテル酸素からの遊離した原子価結合を有するエーテル酸素を介して結合され
、且つ1から6の炭素原子を有するC1-6-アルキル基を含む直鎖又は分岐鎖の一
価の置換基をいい、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
、ブトキシ、ペントキシである。
ここで使用される「カルバモイル」の語は、任意に置換された上述のC1-6-ア
ルキル、任意に置換された上記のアリル及び任意に置換された上記のアラルキル
からなるリストから選択される1又は2の残基により任意に置換され得るカルバモ
イルをいう。
好ましい態様において、本発明は、一般式(I)の化合物に関し、ここで、Aはベ
ンゼン又はチオフェンから選択される。
もう1つの好ましい態様において、本発明は、一般式(I)の化合物に関し、こ
こで、R1は、任意に置換されたフェニルである。
もう1つの好ましい態様において、本発明は、一般式(I)の化合物に関し、こ
こで、R1、R2及びR3は、夫々、1以上の置換基で置換される。
もう1つの好ましい態様において、本発明は、一般式(I)の化合物に関し、ここ
で、R1の置換基は、ハロゲン、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ又はC1-6-ア
ルコキシである。
もう1つの好ましい態様において、本発明は、一般式(I)の化合物に関し、ここ
でR1の置換基は、水素、ハロゲン、ペルハロメチル、ペルハロメトキシ又はC1-6
-アルコキシからなる群より選択される。
もう1つの好ましい態様において、本発明は、一般式(I)の化合物に関し、こ
こで、R1の置換基は、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメ
トキシからなる群より選択される。
もう1つの好ましい態様において、本発明は、一般式(I)の化合物に関し、こ
こで、R1は、フェニル、4-クロロフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル及び
4-トリフルオロメトキシフェニルからなる群より選択される。
もう1つの好ましい態様において、本発明は、一般式(I)の化合物に関し、こ
こで、R1は、2,3-ジヒドロベンゾフラン又は4-メトキシフェニルである。
もう1つの好ましい態様において、本発明は、一般式(I)の化合物に関し、ここ
で、R2は、COR3又は(CH2)q-アリルであり、qは0,1,2,3,4,5又は6である。
もう1つの好ましい態様において、本発明は、一般式(I)の化合物に関し、こ
こで、R3は、フェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、4-クロロフ
ェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニ
ル又は、4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニルからなる群より選択される
。
もう1つの好ましい態様において、本発明は、一般式(I)の化合物に関し、こ
こで、R3は、4-メチルフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、4-エトキシフェニル
、4-フルオロフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、ジメチルアミノフェニ
ル、4
-(2-カルボキシエテニル)フェニル、4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル、4
-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル、1H-インドール-5-イル、3-クロロ-4
-メトキシフェニル、及び1H-ベンズイミダゾール-5-イルからなる群より選択さ
れる。
もう1つの好ましい態様において、本発明は、一般式(I)の化合物に関し、こ
こで、R4及びR5は、独立して水素、クロロ、又はメトキシである。
もう1つの好ましい態様において、本発明は一般式(I)の化合物に関し、nは
0又は1、mは0又は1である。
もう1つの好ましい態様において、本発明は、一般式(I)の化合物に関し、nは
0であり、且つmは又は1である。
もう1つの好ましい態様において、本発明は、一般式(Ia)の化合物に関する:
[ここで、R7は水素、ハロゲン、好ましくは塩素、メトキシ、ペルハロメ
トキシ、好ましくはトリフルオロメトキシ、ペルハロメチル、好ましくは
トリフルオロメチル、ジ低級アルキルアミノ、好ましくはジメチルアミノ
又はニトロであり、
且つ、R6及びR8は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、好ましくは
塩素、臭素若しくはフッ素、メチル、tert-ブチル、フェニル、ジメチル
アミノ、メトキシ、エトキシ、2-ジメチルアミノエトキシ、2-カルボキシ
エテニル、2-モルホリン-4-イルエトキシ、ペルハロメチル、好ましくは
トリフルオロメチル、ペルハロメトキシ、好ましくはトリフルオロメトキ
シ、カルボキシ、シアノ、メチルチオ、メチルスルホニル、アセタミド、
ニトロ、アセチル、アセトキシ、又はヒドロキシメチルである]
好ましい態様において、本発明は、一般式(Ia)の化合物に関する:
[ここで、R7は、ハロゲン、ペルハロメチル又はペルハロメトキシであり
且つ、R6及びR8は、、独立して、水素、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ
、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、トリフルオロメチル、ジ
メチルアミノ、2-カルボキシエテニル、2-ジメチルアミノエトキシ、又は
2-モルホリン-4-イルエトキシである]
R7は、好ましくは、クロロ、メトキシ、及びトリフルオロメチルからなる群よ
り選択され、より好ましくはトリフルオロメトキシである。
好ましくは、R6及びR8は、独立しては、水素、メトキシ、クロロ、トリフルオ
ロメチル、2-ジメチルアミノエトキシ、又は2-モルホリン-4-イルエトキシであ
る。
もう1つの好ましい態様において、本発明は、一般式(Ib)の化合物に関する: [ここで、R7は上記の通りであり、且つ
R6は、ヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはクロロ若しくはフルオロ、メチ
ル、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、ペルハロメチル、好ましくは
トリフルオロメチル、ペルハロメトキシ、好ましくはトリフルオロメトキ
シ、シアノ、メチルチオ、アセチル、アセトキシ、又はヒドロキシメチル
である]
もう1つの好ましい態様において、本発明は、一般式(Ic)の化合物に関する:
[ここで、R7は上記の通りであり、且つ
R9は、4-ピリジル、5-ヒドロキシピラジン-2-イル、5-クロロ-6-ヒドロキ
シピリジン-3-イル、2-クロロピリジン-3-イル、ベンゾフラン-2-イル、
ベンゾチオフェン-2-イル、7-メトキシベンゾフラン-2-イル、インドリル
、好ましくは1H-インドール-5-イル、ベンズイミダゾール、好ましくは、
1H-ベンズイミダゾール-5-イル、又はチエニル、好ましくは5-クロロチオ
フェン-2-イルである]
もう1つの好ましい態様において、本発明は一般式(Ic)の化合物に関する:
[ここで、R7は、上記の通り、且つR9は、インドリル、好ましくは1H-イ
ンドール-5-イル、又はベンズイミダゾール、好ましくは1H-ベンズイミダ
ゾール-5-イルである]
式(Ic)の化合物において、R9は、好ましくはベンゾチオフェン-2-イル、イン
ドリル、好ましくは1H-インドール-5-イル、又はベンズイミダゾール、好ましく
は1H-ベンズイミダゾール-5-イルである。
もう1つの好ましい態様において、本発明は一般式(Id)の化合物に関する:
[ここで、R7は、上記の通り、R10は、任意に置換された上記の通りのア
ラルキル、好ましくは、2-(4-メトキシフェニル)-エテニル、2-(3-メトキ
シフェニル)-エテニル、2-(4-クロロフェイル)-エテニル、2-(4-フルオロ
フェニル)-エテニル、2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-エテニル、2-(
4-メトキシ-フェイル)-エチル、2-(4-クロロフェニル)-エチル、4-クロロ
ベンジル、4-メトキシベンジル、2-(2-フリル)エテニル、2-(4,5-ジメチ
ル-2-フリル)-エテニル、2-(5-メチル-2-フリル)-エテニル、2-(3-フリル
)-エテニル、2-(2-チエニル)-エテニル、又は2-(3-チエニル)-エテニルで
ある]
もう1つの好ましい態様において、本発明は、一般式(Id)の化合物に関する:
[ここで、R7は、上記の通り、R10は、4-メトキシフェニル-2-エテニルで
ある]
式(Id)の化合物において、R7は、好ましくは上記の通り、且つR10は、任意に
置換された上記のアラルキル、好ましくは2-(4-メトキシフェニル)-エテニル、2
-(2-フリル)-エテニル、2-(5-メチル-2-フリル)-エテニル、2-(3-フリル)-エテ
ニル、又は2-(3-チエニル)-エテニルである。
もう1つの好ましい態様において、本発明は、一般式(Ie)の化合物に関する:
[ここで、R11は、ピリジル、好ましくは4-ピリジルであり、且つ
R6及びR8は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはクロロ
、ブロモ若しくはフルオロ、メチル、tert-ブチル、フェニル、ジメチル
アミノ、メトキシ、エトキシ、2-ジメチルアミノエトキシ、2-カルボキシ
エテニル、2-モルホリン-4-イルエトキシ、ペルハロメチル、好ましくは
トリフルオロメチル、ペルハロメトキシ、好ましくはトリフルオロメトキ
シ、カルボキシ、シアノ、メチルチオ、メチルスルホニル、アセタミド、
ニトロ、アセチル、アセトキシ、又はヒドロキシメチルである]
もう1つの好ましい態様において、本発明は一般式(If)の化合物に関する:
[ここで、R10は、任意に置換された上記の通りのアラルキルであり、好
ま
しくは、2-(4-メトキシフェニル)-エテニル、2-(3-メトキシフェニル)-エ
テニル、2-(4-クロロフェニル)-エテニル、2-(4-フルオロフェニル)-エテ
ニル、2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-エテニル、2-(4-メトキシフェ
ニル)-エチル、2-(4-クロロフェニル)-エチル、4-クロロベンジル、4-メ
トキシベンジル、2-(2-フリル)-エテニル、2-(4,5-ジメチル-2-フリル)-
エテニル、2-(5-メチル-2-フリル)-エテニル、2-(3-フリル)-エテニル、2
-(2-チエニル)-エテニル、又は2-(3-チエニル)-エテニルであり、且つR11
は、ピリジル、好ましくは4-ピリジルである]
好ましい態様において、本発明は、一般式(Ig)の化合物に関する:
[ここで、R12は、アリル又はアラルキルであり、且つ
R6及びR8は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、好ましくはクロロ
、ブロモ、若しくはフルオロ、メチル、tert-ブチル、フェニル、ジメチ
ルアミノ、メトキシ、エトキシ、2-ジメチルアミノエトキシ、2-カルボキ
シエテニル、2-モルホリン-4-イルエトキシ、ペルハロメチル、好ましく
は、トリフルオロメチル、ペルハロメトキシ、好ましくは、トリフルオロ
メトキシ、カルボキシ、シアノ、メチルチオ、メチルスルホニル、アセタ
ミド、ニトロ、アセチル、アセトキシ、又は、ヒドロキシメチルである]
もう1つの好ましい態様において、本発明は、一般式(Ih)の化合物に関する:
[ここで、R12は、アリル、好ましくは4-トリフルオロメトキシフェニル
、又はアラルキル、好ましくは、ベンジルであり、且つ
R13は、上記の通りのアラルキル、好ましくは、2-(4-メトキシフェニル)-
エテニル、2-(3-メトキシフェニル)-エテニル、2-(4-クロロフェニル)-エ
テニル、2-(4-フルオロフェニル)エテニル、2-(4-トリフルオロメチルフ
ェニル)-エテニル、2-(4-(メトキシフェニル)-エチル、2-(4-クロロフェ
ニル)-エテニル、4-クロロベンジル、4-メトキシベンジル、2-(2-フリル)
-エテニル、2-(4,5-ジメチル-2-フリル)エテニル、2-(5-メチル-2-フリル
)-エテニル、2-(3-フリル)-エテニル、2-(2-チエニル)エテニル、又は2-(
3-チエニル)-エテニルである]
本発明の最も好ましい化合物は以下の化合物、及び薬学的に許容される酸又は
塩基を伴なうその塩類である:
(+)-[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-
イル]-(4-メトキシフェニル)-メタノン、(化合物1)、
(-)-[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-
イル]-(4-メトキシフェニル)-メタノン、(化合物2)、
(+)-[4-(4-メトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5
-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノン、(化合物3)、
(-)-[4-(4-メトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5
-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノン、(化合物4)、
[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリ
ジン-5-イル]-(4-メトキシフェニル)-メタンン、(化合物5)、
(+)-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]
ピリジン-5-イル]-(4-メトキシフェニル)-メタノン、(化合物6)、
(-)-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]
ピリジン-5-イル]-(4-メトキシフェニル)-メタノン、(化合物7)、
[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリ
ジン-5-イル]-(3-メトキシフェニル)-メタノン、(化合物8)、
(+)-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]
ピリジン-5-イル]-(3-メトキシフェニル)-メタノン、(化合物9)、
(-)-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]
ピリジン-5-イル]-(3-メトキシフェニル)-メタノン、(化合物10)、
[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]
-フェニル-メタノン、(化合物11)、
(+)-[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-
イル]-フェニル-メタノン、(化合物12)、
(-)-[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-
イル]-フェニル-メタノン、(化合物13)、
(4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル)-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)
-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン、(化合物1
4)、
(+)-(4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル)-[4-(4-トリフルオロメチルフェ
ニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン、(化合
物15)、
(-)-(4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル)-[4-(4-トリフルオロメチルフェ
ニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン、(化合
物16)、
[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル-
(4-(2-[2-モルホリン-4-イルエトキシ]フェニル]-メタノン、(化合物17)、
(+)-[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-
イル-(4-(2-[2-モルホリン-4-イルエトキシ]フェニル]-メタノン、(化合物18)
、
(-)-[1-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-
イ
ル-(4-(2-[2-モルホリン-4-イルエトキシ]フェニル]-メタノン、(化合物19)、
[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリ
ジン-5-イル]-(4-ジメチルアミノフェニル)-メタノン、(化合物20)、
3-{4-[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-
カルボニル]フェニル}アクリル酸、(化合物21)
(4-クロロフェニル)-[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2
-c]ピリジン-5-イル]-メタノン、両方のラセミ化合物、2つの純粋なエナンチオ
マー、及びその混合物、(化合物22)
[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリ
ジン-5-イル]-(4-メトキシフェニル)-メタノン、(化合物24)
[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリ
ジン-5-イル]-(4-メトキシフェニル)-メタノン、(化合物25)
[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)-フェニル]-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル
)-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン、(化合物2
6)
[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)-フェニル]-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル
)-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン、(化合物2
7)
[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]
-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]-メタノン、(化合物28)、
[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]
-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]-メタノン、(化合物29)、
[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピ
リジン-5-イル]-(4-エトキシフェニル)-メタノン、(化合物30)、
[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピ
リジン-5-イル]-(4-エトキシフェニル)-メタノン、(化合物31)、
[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピ
リジン-5-イル]-(4-エトキシフェニル)-メタノン、(化合物32)、
[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]
-(1H-インドール-5-イル)-メタノン、(化合物33)、
(1H-インドール-5-イル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テト
ラ
ヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン、(化合物34)、
[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]
-(4-フルオロフェニル)-メタノン、(化合物35)、
[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピ
リジン-5-イル]-(4-フルオロフェニル)-メタノン、(化合物36)、
4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-
[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-メタノン、(化合物37)、
[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン、(化合物
38)
[7-クロロ-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-8-メトキシ-1,2,4,5-テトラ
ヒドロベンゾ[d]アゼピン-3-イル]-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)-フェニル]-
メタノン、(化合物39)、
[4-(3,4-ジメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-6
-イル]-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)-フェニル]-メタノン、(化合物40)、
(3,4-ジメトキシフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テ
トラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン、(化合物41)、
(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,
7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン、(化合物42)、
(4-エトキシフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン、(化合物43)、
(4-メチルフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン、(化合物44)、
3-(4-メトキシフェニル)-1-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テ
トラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]プロペノン、(化合物45)、
(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6
,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン、(化合物46)、
(4-メトキシフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピ
リジン-5-イル-(4-メトキシフェニル)-メタノン
[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリ
ジン-5-イル]-(4-メチルスルファニルフェニル)-メタノン
4-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピ
リジン-5-カルボニル]安息香酸メチルエステル
(4-ヒドロキシメチルフェニル)-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
(4-アセトキシフェニル)-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
(4-シアノフェニル)-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
1-{4-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c
]ピリジン-5-カルボニル]フェニル}エタノン
3-フラン-2-イル-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ
-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]プロペノン
3-(5-メチルフラン-2-イル)-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テ
トラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]プロペノン
ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
3-フラン-3-イル-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ
-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]プロペノン
3-チオフェン-3-イル-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]プロペノン
3-チオフェン-2-イル-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]プロペノン
[4-(4-メトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イ
ル]-(4-メチルスルファニルフェニル)メタノン
4-[4-(4-メトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-
カ
ルボニル]ベンゾニトリル
3-フラン-3-イル-1-[4-(4-メトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,
2-c]ピリジン-5-イルプロペノン
(4-メトキシフェニル)-[4-(4-メトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ
[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
(4-フルオコフェニル)-[4-(4-メトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ
[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
(4-クロロフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
(4-メチルスルファニルフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6
,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
(4-ジメチルアミノフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
(4-ヒドロキシメチルフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
3-フラン-3-イル-1-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]プロペノン
4-(4-クロロフェニル)-5-(4-メトキシベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[
3,2-c]ピリジン塩酸塩
[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]
-(4-ヒドロキシフェニル)メタノン
1-[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イ
ル]-2-(4-メトキシフェニル)エタノン
[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]
-(3-ジメチルアミノフェニル)メタノン
N-{4-[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-
カルボニル]-フェニル}アセタミド
[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]
-(4-メタンスルホニルフェニル)メタノン
2-(4-クロロフェニル)-1-[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ
[3,2-c]ピリジン-5-イル]エタノン
2-(4-メトキシフェニル)-1-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5.6.7-テ
トラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-エタノン
(3-ジメチルアミノフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
N-{4-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2
-c]ピリジン-5-カルボニル]フェニル}-アセタミド
(4-メタンスルホニルフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン
2-(4-クロロフェニル)-1-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-エタノン
ビフェニル-4-イル-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
(3,4-ジクロロフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
(4-tert-ブチルフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-チニノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
ピリジン-4-イル-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ
-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
(5-ヒドロキシピラジン-2-イル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,
7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
(5-クロロ-6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
3-(4,5-ジメチルフラン-2-イル)-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,
7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]プロペノン
(1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-2-イル)-(4-メトキシフェニ
ル)メタノン
(1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-2-イル)-(4-クロロフェニル)
メタノン
(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)(1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノ
リン-2-イル)メタノン
1-(1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-2-イル)-3-フラン-3-イル
プロペノン
1-(1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-2-イル)-3-(4-メトキシフ
ェニル)プロペノン
1-(1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-2-イル)-3-(4-メトキシフ
ェニル)プロパン-1-オン
1-(1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-2-イル)-2-(4-メトキシフ
ェニル)エタノン
(5-クロロチオフェン-2-イル)-(4-ピリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエ
ノ[3,2-c]ピリジン-5-イル)メタノン
(5-クロロチオフェン-2-イル)-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル)-メタノン
(5-クロロチオフェン-2-イル)-[4-(4-ニトロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル)メタノン
(4-ヒドロキシメチルフェニル)-(4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2
-c]ピリジン-5-イル)メタノン
[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン
-5-イル]-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-メタノン
[4-(4-ニトロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]
-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-メタノン
(4-クロロフェニル)-(4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジ
ン-5-イル)メタノン
(4-クロロフェニル)-(4-ピリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]
ピリジン-5-イル)-メタノン
(4-クロロフェニル)-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チ
エノ[3,2-c]ピリジン-5-イル)メタノン
(4-クロロフェニル)-[4-(4-ニトロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2
-c]ピリジン-5-イル)-メタノン
(4-メトキシフェニル)-[4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリ
ジン-5-イル)-メタノン
(4-メトキシフェニル)-(4-ピリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-
c]ピリジン-5-イル)-メタノン
[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン
-5-イル]-(4-メトキシフェニル)-メタノン
[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエ[3,2-c]ピリジン-5
-イル]-(4-メトキシフェニル)-メタノン
3-(4-メトキシフェニル)-1-(4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]
ピリジン-5-イル]-プロペノン
(5-クロロチオフェン-2-イル)-(4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-
c]ピリジン-5-イル)メタノン
3-(4-メトキシフェニル)-1-(4-ピリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[
3,2-c]ピリジン-5-イル)-プロペノン
1-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジ
ン-5-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-プロペノン
3-(4-メトキシフェニル)-1-(4-(4-ニトロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエ
ノ[3,2-c]ピリジン-5-イル-プロペノン
(4-ジメチルアミノフェニル)-(4-フェイル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c
]ピリジン-5-イル)-メタノン
(4-ジメチルアミノフェニル)-(4-ピリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエ
ノ[3,2-c]ピリジン-5-イル)-メタノン
(4-ジメチルアミノフェニル)-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン
(4-ジメチルアミノフェニル)-[4-(4-ニトロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チ
エノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン
(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-(4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3
,
2-c]ピリジン-5-メタノン
(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-(4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3
,2-c]ピリジン-5-イル)-メタノン
(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-[4-(4-ニトロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン
(4-フルオロフェニル)-(4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリ
ジン-5-イル)-メタノン
(4-フルオロフェニル)-(4-ピリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-
c]ピリジン-5-イル)-メタノン
[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン
-5-イル]-(4-フルオロフェニル)-メタノン
(4-フルオロフェニル)-[4-(4-ニトロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3
,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン
(4-ブロモフェニル)-(4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジ
ン-5-イル)メタノン
(4-ブロモフェニル)-(4-フェニル-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]
ピリジン-5-イル)メタノン
(4-ブロモフェニル)-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チ
エノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン
(4-ブロモフェニル)-[4-(4-ニトロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2
-c]ピリジン-5-イル]-メタノン
3-フラン-3-イル-1-(4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン
-5-イル)プロペノン
3-(3-フラン-3-イル)-1-(4-ピリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2
-c]ピリジン-5-イル)-プロペノン
1-[1-(4-ジメチルアミノフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジ
ン-5-イル)-3-(3-フラン-3-イル)-プロペノン
3-(3-フラン-3-イル)-1-[4-(4-ニトロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[
3,2-c]ピリジン-5-イル]-プロペノン
[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]
-(4-ヒドロキシフェニル)-メタノン、低極性のエナンチオマー、
[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]
-(4-ヒドロキシフェニル)-メタノン、高極性のエナンチオマー、
(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6
,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン、低極性のエナンチ
オマー、
(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6
,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン、高極性のエナンチ
オマー、
5-クロロチオフェン-2-イル)-[1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリン-2-イル]-メタノン
(4-クロロフェニル)-[1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒ
ドロイソキノリン-2-イル]-メタノン
(4-メトキシフェニル)-[1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロイソキノリン-2-イル]-メタノン
3-(4-メトキシフェニル)-1-[1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1,2,3,4-テ
トラヒドロイソキノリン-2-イル]プロペノン
3-フラン-3-イル-1-[1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒド
ロイソキノリン-2-イル]プロペノン
(4-トリフルオロメトキシフェニル)-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6
,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
(7-メトキシベンゾフラン-2-イル)-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,
7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
ベンゾフラン-2-イル-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル]-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
3-(4-フルオロフェニル)-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-プロペノン
3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5
,
6,7-テトラヒドロ-チニノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]プロペノン
3-(3-メトキシフェニル)-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]プロペノン
3-(4-クロロフェニル)-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]プロペノン
3-(4-メトキシフェニル)-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]プロパン-1-オン
3-(4-クロロフェニル)-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]プロパン-1-オン。
本発明の化合物は、血糖正常化剤(normoglyaemic agents:即ち、高/低血糖
状態から、血糖レベルを正常化することが可能な化合物)であり、これは、グル
コース-6-ホスファターゼ触媒酵素活性と相互作用し、それ故に、それらは、内
分泌系の種々の疾患、特に、炭水化物代謝、及び特にグルコース代謝に関連する
疾患、例えば、高血糖症、真性糖尿病、特に、網膜症、ニューロパシー、ネフロ
パシー、並びにミクロ及びマクロ血管障害等の長期的な合併症を含むインスリン
非依存性糖尿病(NIDDM)、並びに、例えばグルコース貯蔵疾患(フォン・ギールケ
病の全ての型)に起因する低血糖症等を治療及び予防することにおいて有用であ
る。更にその上、本発明の化合物は、糖尿病に関連する高脂血症、高血圧、肝臓
及び胆汁の疾患、並びにアテローム性動脈硬化の予防的治療においても有用であ
る。本発明の化合物は、グルコース-6-ホスファターゼ複合体(例えば、G-6-Pase
触媒酵素)の活性の増加又は減少に関連する疾患の治療において、特に、有用で
ある。
従って、もう1つの側面において、本発明は、一般式I、Ia、Ib、Icの化合物
、又は治療学的に許容される物質として使用するための、好ましくは、高血糖症
の治療及び糖尿病の治療若しくは予防において治療学的に許容される物質として
使用するための、薬学的に許容されるその酸付加塩、又は前記で定義される通り
の他の塩に関する。
その上、本発明は、また、式I、Ia、Ib及びIcの本発明の化合物を高血糖症の
治療、及び糖尿病の治療又は予防に有用な薬物として使用することに関する。
また、もう1つの側面において、本発明は、前述の化合物を製造する方法に関
する。一般式Iの化合物の製造方法は、以下を具備する:方法A
R2がCOR3である場合:
式Xの化合物を式Yの化合物と反応し、一般式Ibの化合物を形成すること:
[ここで、R1、R3、R5、R5、n及びmは、上記で限定した通りであり、Lは
脱離基であり、且つ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、1-イミダゾリル、1,
2,4-トリアゾリル、1-ベンゾトリアゾリルオキシ、1-(4-アザベンゾトリ
アゾリル)オキシ、ベンタフルオロフェノキシ、N-スクシニルオキシ、3,4
-ジヒドロ-4-オキソ-3-(1,2,3-ベンゾトリアジニル)オキシ、R3COO(ここ
で、Rは上記の通り)から選択されるか、又はアシル化反応において脱離基
として作用することが公知の他の何れかの脱離基である。塩基は、不在で
あっても(即ち、化合物Xが、塩基として作用する)、トリエチルアミン、N
-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、2,6-ルチジン
、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カエシウム(caesium carbonate)、又はアシル化反応において有用であ
ることが知られた他の何れかの塩基である。]方法B
R2は任意に置換されたC1-6アルキル又はアラルキルである場合:
a)式Xの化合物と、式Zの化合物をアルキル化反応で反応し、一般式式Iの化合物
を形成すること:
[ここで、R1、R2、R4、R5、n及びmは、上記の通り、Mは脱離基であり、
且つ塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタン
スルホニルオキシ、P-トルエンスルホニルオキシから選択されるか、又は
アルキル化反応において脱離基として作用することが知られる他の何れか
の基である。塩基は、不在であっても(即ち、化合物Xが、塩基として作用
する)、トリエチルアミン、N-エチル-N,N-ジイソプロピルアミン、N-メチ
ルモルホリン、2,6-ルチジン、2,2,6,6-テトラメチルビベリジン、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カエシウム(caesium carbonate)、又はア
ルキル化反応において有用であることが知られた他の何れかの塩基である
。]方法C:
式Xの化合物と式Zzのアルデヒドを、アルキル化反応で反応し、一般式Iの化合
物を形成する:
[ここで、R1、R2、R4、R5、n及びmは上記の通り、R11は、R2の定義の通
りであるが、1炭素原子分短い。還元剤は、以下のリストから選択される
:NaCNBH3、NaBH(OAc)3、ジボラン、BH3複合体類(例えば、テトラヒドロ
フラン又はジメチルスルフィド等)、金属ナトリウム、若しくはH2/触媒、
又は還元アルキル化反応において有効であることが知られる何れかの還元
剤である。]
或いは、式I、Ia、Ib及びIcの化合物は、当業者に認められた手順により、公
知の化合物又は準備可能な中間体から製造してもよい。
出発物質は、公知の化合物類、又は公知の化合物の製造に類似した方法、若し
くはツッパーらにより記述された公知の方法に類似する方法で製造できる化合物
の何れかである(Tupper D.E.ら,J.Heterocyclic Chem.,33,1123-9(1996),Stokke
r G.E.,Tetrahedron Lett.,37,5453-6(1996),Nakagawa,M.ら,Chem.Pharm.Bull.,
41,287-91(1993),Singh H.ら、Heterocycles,23,107-10(1985),Skinner W.A.ら
、Can.J.Chem.,43,2251-3(1965)P.Kumarら,J.Heterocyclic Chem.,19,677-9(198
2),L.K.Lukanovら、Synthesis,1987,204-6,A.L.Stanley & S.P.Stanforth,J.Het
erocy clic Chem.,31,1399-1400(1994),A.K.Boseら、J.Org.Chem.,56,6968-70(1
991),K.Kementaniら、Heterocycles,3,311-41(1975),E.Domonguezら、Tetrahedr
on,43,1943-8(1987),J.B.Bremnerら、Aust.J.Chem.,41,1815-26(1988),M.J.O'Do
nnelら、Tetrahedron.Lett.,23,4259-62(1982))。薬理学的方法
ブタ肝臓ミクロソームからのグルコース-6-ホスファターゼ(G-6-Pase)触媒酵
素
活性を阻害する化合物の能力は、以下の方法で試験した:
ブタ肝臓ミクロソームを、250mMの蔗糖、1mMのEDTA、25mMのHEPES、及び250mg
/lのバシトラシンを含有する緩衝液(pH7.5)中で、本質的には、アリオンらの方
法(Arlon,Lange & Walls.1980)の通りに調製した。ミクロソームは、使用するま
で-80℃で保存した。
測定前に、ミクロソームをトリトンX-100(0.04%)で処理した(「崩壊ミクロソー
ム:disrupted microsomes」)。G-6-Pase活性は、0.5mMのグルコース-6-ホスファ
ターゼ、30mMのMES(pH6.5)、試験化合物及び崩壊ミクロソーム(0.05mg)を含有す
ろ総量325μL中で、6分間、30℃でアッセイを行なった。反応を、100μLのシグ
マリン試薬(cat no 360-3C)を添加することにより停止した。この混合物を2分間
放置し、吸光度(A)を340nmで測定した。全ての測定値をブランクで補正した。阻
害効果は、コントロールの値のパーセンテージとして表し、即ち、IC50は、50%
阻害を示す化合物の濃度である。
本発明の化合物は、IC50値が、好ましくは100μM未満、より好ましくは10μM
未満、更により好ましくは1μM未満、更により好ましくは100nM未満に相当する
グルコース-6-ホスファターゼ阻害活性を有することにより特徴付けられる。
本発明の化合物は、広範囲の用量に亘り有効である。一般的に、1日当たり約
0.05から約1000又は5000mg、好ましくは約0.1から約500mgの用量で満足な結果が
得られる。最も好ましい用量は、1日当たり約5mgから約200mgであろ。的確な用
量は、投与様式、投与される化合物の形態、治療されるべき患者及び治療される
べき患者の体重、並びに担当する医師又は獣医師の選択及び経験によるであろう
。
本発明の薬学的組成物の投与量単位は、典型的に、1日当たり、0.05mgから100
0mg、好ましくは0.1mgから500mg、又は好ましくは5mgから200mgの活性成分を含
み、前記活性成分は、好ましくは、ここに記載した通りの新規4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-チニノ[3,2-c]ピリジン誘導体、又は薬学的に許容される酸若しくは塩基を
有した薬学的に許容されるその塩、又は何れかの光学異性体、若しくはラセミ混
合物を含む光学異性体の混合物、又はその何れかの互変体であり;或いは、活性
成分は、前に記載した4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピラジン誘導体、又
は薬学的に許容される酸若しくは塩基を有した薬学的に許容されるその塩、又は
そ
の何れかの光学異性体、若しくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、又は
その何れかの互変体である。
投与経路は、該活性化合物を適切又は所望する作用部位に有効に運ぶ如何なる
経路でもよく、例えば、経口、鼻、肺、経皮、又は非経口(例えば、直腸)、蓄積
(depot)、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、肺内、鼻腔内、眼科用溶液又は軟膏
であろが、経口経路が好ましい。
任意に、本発明の薬学的組成物は、式Iの化合物を、異なる活性を示す1以上の
化合物(例えば、血漿脂質低下化合物、スルホニルウレア様化合物又は糖尿病治
療に有用な他の経口剤、又は他の薬学的活性物質等)と組み合わせて含有しても
よい。
本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、例えば、レミングトン(Remlngton
:The Science and Practise of Pharmacy,19th Ed.1995)に記載されるような従
来の技術により製造されてもよい。該組成物は、例えば、カプセル、錠剤、噴霧
剤、液剤、懸濁液又は局所適用剤等の従来の形態をとってもよい。
典型的な組成物は、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩若し
くは金属塩を、薬学的に許容される賦形剤等(担体若しくは希釈剤であってもよ
く、又、担体により希釈されてもよい)と共に含有してもよく、又はカプセル、
サシェット(sachet)、紙若しくは他の容器の形態を取り得る担体中に封入しても
よい。該組成物を製造する場合、薬学的組成物を製造するための従来の技術を使
用してもよい。例えば、通常、活性化合物は担体と混合され、若しくは担体によ
り希釈され、又はアンプル、カプセル、サシェット、紙若しくはその他の容器の
形態にある担体中に封入されるであろう。該担体が希釈剤として提供される場合
、それは、活性化合物のベヒクル、賦形剤、基剤として機能する固体、半固体又
は液体物質であってよい。該活性化合物は、例えば、サシェット等の顆粒状固体
容器に吸着することが可能である。適切な担体の例は、水、塩溶液、アルコール
、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ひまし油、ゼラチン、
乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノグリ
セリド及びジグリセリド、ベンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメ
チルセルロース及びポリビニルピロリドン等である。同様に、担体又は希釈剤は
、当該
分野で公知の何れかの持続性放出物質、例えば、グリセリルモノステアレート、
又はグリセリルジステアレート等を、単独で、又はワックスと混合して含有して
もよい。該処方は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存剤、甘味剤又は香味剤を含
有してもよい。本発明の処方は、患者に投与した後で、該活性成分が、急激に放
出、持続して放出、又は徐放されるようにするために、当該分野で周知の方法を
使用することにより何れかのガレン投与量形態(galenic dosage form)に処方し
てもよい。該薬学的製剤は、所望に応じて、滅菌することも可能であり、また、
補助剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤及び/又は着色用物質等[これら
は該活性化合物と有害に反応しない]と混合することも可能である。
投与、好ましくは鼻用投与のために、該製剤は、液体担体、特に噴霧適用の水
性担体に溶解又は懸濁した式I、Ia、Ib、又はIcの化合物を含有してもよい。該
担体は、プロピレングリコール等の可溶化剤、界面活性剤、レクチン(ホスファ
チジルコリン)若しくはシクロデキストリン等の吸収増加剤、又はパラベン等の
保存剤等の添加剤を含有してもよい。腸管外投与に特に適切であろのは、注射用
液剤又は懸濁剤、好ましくはポリヒドロキシル化ひまし油に溶解した該活性化合
物を含む水溶性溶液である。タルク及び/又は炭水化物担体又は結合剤等を有す
る錠剤、糖衣錠、又はカプセルは、特に、経口投与に適切である。錠剤、糖衣錠
又はカプセルに好ましい担体は、乳糖、トウモロコシデンプン及び/又はジャガ
イモデンプンを含む。シロップ剤又はエリキシル剤は、甘味のあるベヒクルが使
用される場合に使用することができる。
本方法で使用するのに適切な典型的な錠剤は、従来の錠剤化技術により製造し
てよく、以下を含有する:
コア:
活性化合物(遊離化合物又はその塩として) 5.0mg
コロイド状二酸化シリコン(アエロシル;Aerosil) 1.5mg
セルロース、微晶性(アビセル;Avicel) 70mg
修飾セルロースガム(Ac-Di-Sol) 7.5mg
ステアリン酸マグネシウム Ad.
コーティング:
HPMC 約9mg
*Mywacett9−40T 約0.9mg
*フィルムコーティングのための可塑剤として使用されるアシル化モ
ノグリセリド。
それらの高度な活性のために、本発明の化合物は、上述された種々の疾患、特
に、高インスリン血症及び糖尿病等の内分泌系の疾患を治療、予防、消失、緩和
又は改善すること等を必要とする哺乳動物に対して投与されてよい。そのような
哺乳動物は、身近なペット等の飼い慣らされた動物と、野生動物等の飼い慣らさ
れていない動物との両方を含む。好ましくは該哺乳動物はヒトである。例
式I、Ia、Ih及び/又はIcの化合物を製造する方法、並びにそれらを含む製剤
を、以下の例で更に説明するが、これに限定されるべきものではない。
例1:
[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピ
リジン-5-イル]-(4-メトキシフェニル)-メタノン、(化合物5)の製造
4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピ
リジン(100mg、0.35mmol)をジクロロメタン(0.5mL)中に溶解し、トリエチルアミ
ン(0.5mL)を添加した。この溶液に、ジクロロメタン(0.5ml)中に溶解したp-アニ
ソイルクロリド(60mg、0.35mmol)を1度に添加した。この混合物を濾過し、蒸発
し、148mg(100%)の表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z418(M+1)
HR−MS:計算値 C22H18F3NO2S:417.1010,実測値:417
.0999
例2:
[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピ
リジン-5-イル]-(3-メトキシフェニル)-メタノン、(化合物8)の製造 4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピ
リジン(100mg、0.35mmol)をジクロロメタン(1ml)中に溶解し、ジイソプロピルエ
チルアミン(0.5ml)を添加した。この溶液にm-アニソイルクロリド(50μL、0.35m
mol)を添加した。その混合物を、一晩振盪し、蒸発して表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z 418(M+1)
HR−MS:計算値 C22H18F3NO2S:417.1010,実測値:417
.1020.
例3:
[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イ
ル]-フェニル-メタノン、(化合物11)の製造
安息香酸(46mg、0.38mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(55mg、0.41mmo
l)をジクロロメタン(1mL)及びN,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)の混合物に溶解
した。N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(79mg、0
.41mmol)を添加し、その混合物を0.5時間、室温で振盪した。ジクロロメタン
(0.5ml)に溶解された4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-
c]ピリジン(100mg、0.38mmol)を添加し、その混合物を1000rpmで、3時
間振盪した。水(1mL)を添加し、その混合物を1000rpmで1晩、室温で振
盪した。その有機相を蒸発し、129mg(97%)の表題化合物を油状物質として
得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z 354(M+1)
HR−MS:計算値 C20H16ClNOS:353.0641,実測値:353
.0646
例4:
(4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル)-[4(4-トリフルオロメチルフェニル
)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン、(化合物1
4)の製造
4-ヒドロキシ安息香酸メチル(10g、66mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(200m
L)に溶解した。炭酸カリウム(45g、0.33mmol)と2-クロロ-N,N-ジメチルエチルア
ミン塩酸塩(14.2g、99mmol)を添加し、得られたその混合物を室温で、7日間、勢
い
よく攪拌した。更なる2-クロロ-N,N-ジメチルエチルアミン塩酸塩(3g、20mmol)
を添加し、室温での攪拌を2日間続けた。その反応混合物を、水(600mL)に注ぎ入
れ、酢酸エチルでの抽出(2×200mL)、合わせた有機相の水(200mL)による洗浄、
MgSO4上での乾燥及び蒸発により、11.9g(81%)の4-(2-ジメチルアミノ
エトキシ)安息香酸メチルを油状物質として得た。
上記の安息香酸エステル(11.9g、53mmol)を5Nの塩酸に溶解し、その混合物
を、還流温度で2日間加熱した。冷却、濾過及び水による洗浄により、8.63
g(66%)の4-(2-ジメチルアミノエトキシ)安息香酸塩酸塩を結晶として得た。
上記の安息香酸(93mg、0.38mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に懸濁し
た。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(55mg、0.42mmol)、N-(3-ジメチルアミノ
プロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(79mg、0.42mmol)、及びトリエチル
アミン(106μL、0.76mmol)を添加し、得られた混合物を、1000rmpで、1
.5時間振盪した。4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[3,2-c]ピリジン(108mg、0.38mmol)を添加し、得られた混合物を1000
rpmで3時間振盪した。水(2mL)と酢酸エチル(1mL)を添加し、得られた混合物
を1000rpmで15分間振盪した。その有機相を蒸発し、144mg(80%)
の表題化合物を油状物質として得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z 475.0(M+1)
HR−MS:計算値 C25H25F3N2O2S:474.1588,実測値:47
4.1580.
例5:
[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イ
ル]-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]-メタノン、(化合物17)の製
造
4-ヒドロキシ安息香酸メチル(10g、66mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(200m
L)に溶解した。炭酸カリウム(45g、0.33mol)と、4-(2-クロロエチル)モルホリン
塩酸塩(18.3g、99mmol)を添加し、得られた混合物を室温で5日間、激しく攪拌
した。得られた混合物を水(500mL)に注ぎ入れ、酢酸エチルでの抽出(2×250mL)
、合わせた有機相の水(200mL)による洗浄、MgSO4上での洗浄及び蒸発により
、16.8g(96%)の4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)安息香酸メチルを油状物
質として得た。
上記の安息香酸エステル(16.8g、63mmol)を5Nの塩酸に溶解し、その混合物
を還流温度で16時間加熱した。冷却、濾過及び水による洗浄により、15.6
g(86%)の4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)安息香酸塩酸塩を結晶として得た。
上記の安息香酸(111mg、0.38mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に懸濁
した。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(55mg、0.42mmol)、N-(3-ジメチルアミ
ノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(79mg、0.42mmol)、及びトリエチ
ルアミン(106μL、0.76mmol)を添加し、得られた混合物を1000rpmで、1
.5時間振盪した。4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c
]ピリジン(100mg、0.38mmol)を添加し、得られた混合物を1000rpmで3時
間振盪した。水(2mL)と酢酸エチル(1mL)を添加し、得られた混合物を1000r
pmで15分間振盪した。その有機相を蒸発し、122mg(66%)の表題化合物を
油状物質として得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z 483.0(M+1)
HR−MS:計算値 C26H27ClN2O3S:482.1431,実測値
:482.1430.
例6:
(+)-[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-
イル]-(4-メトキシフェニル)-メタノン、(化合物1)の製造
[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イ
ル]-(4-メトキシフェニル)-メタノン(30mg)をn-ヘプタンと2-プロパノールの1
:1の混合物(5mL)に溶解し、21.1×250mmの(R,R)-Whelk-Oカラム(Regis)を使
用したHPLC(2つの溶出時間)で分画した。このカラムを、n-ヘプタンと2-プ
ロパノールの1:1の混合物で、12mL/minの流速で、イソクラティックに(
isocratically)溶出し、画分は、0.8min/画分に対応して回収した。溶出
されるエナンチオマーは、225nmの波長での吸光度を測定することにより分
光器により検出された。2つの溶出ピーク、即ち、1つはTR44-50分に一致し、
1つはTR62-72分に一致するピークが検出された。TR44-50分に一致する2つの
溶出時間からの画分を分離してプールし、蒸発し、12.1mgの表題化合物を
得た。
100% ee(4.6×250mmの(R,R)−Whelk-Oカラムを使用し、n-ヘプタンと2-プ
ロパノールの1:1の混合物で、流速1ml/minで溶出したHPLCにより
決定した。溶出サンプルは、225及び245nmで分光器によりモニターした
。TR15.5min)。
100% ee(Determined by HPLC using a 4.6×250mm(R,R)-Whelk-Oカラムを
使用し、n-ヘプタンと2-プロパノールの1:1の混合物で溶出するHPLCによ
り測定した。流速1ml/min。溶出サンプルは、225及び245nmで分
光器によりモニターした、TR15.5min)。
例7:
(-)-[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5
-イル]-(4-メトキシフェニル)-メタノン、(化合物2)の製造
TR62-72minに一致する例6の2つの溶出時間からの画分を、分離してプール
し、蒸発して、12.5mgの表題化合物を得た。
98% ee(例6に記載した通りの条件、TR20.8min)。
光学旋光、パーキン・エルマー旋光計(モデル241)を使用:
[α]20 D=−170.0(c=0.25、酢酸エチル)
例8:
(+)-[4-(4-メトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン
-5-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノン、(化合物3)の製造
[4-(4-メトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-
イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノン(17mg)を、酢酸エチル、n-ヘ
プタン及び2-プロパノールの1:2:2の混合物(2.5mL)に溶解し、21.1×250mm
(R,R)-Whelk-Oカラム(Regis)を使用したHPLCにより分画した。前記カラムを
、n-ヘプタンと2-プロパノールの1:1の混合物で、流速10mL/minで、
イソクラティックに溶出し、画分は、1min/画分に対応するように回収した
。溶出されるエナンチオマーは、225nmの波長での吸光度を測定することに
より分光的に検出された。2つの溶出ピークが決定され、1つはTR27-32minに
一致し、1つはTR62−74minに一致する。TR27−32minに一致す
る画分をプールし、蒸発し、7.1mgの表題化合物を得た。
100% ee(4.6×250mm(R,R)-Wheld-Oカラムを使用し、n-ヘプタンと2-プロ
パノールの1:1の混合物を用い、流速1mL/minで溶出するHPLCによ
り測定した。溶出サンプルは、225及び245nmで分光器によりモニターし
た。TR9.2min)。
光学旋光、パーキン・エルマー旋光計(モデル241)を使用:
[α]20 D=+175.4(c=0.142、酢酸エチル)
例9:
(-)-[4-(4-メトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン
-5-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノン、(化合物4)の製造 TR62-74minに一致する例8の2つの溶出時間からの画分を、分離してプール
し、蒸発して6.8mgの表題化合物を得た。
>99.5% ee(例8に記載の通りの条件、TR17.0min)
[α]20 D=−170.6(C=0.136、酢酸エチル)
例10
[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2,-c]
ピリジン-5-イル]-(4-ジメチルアミノフェニル)-メタノン、(化合物20)
4-ジメチルアミノ安息香酸(0.20g、1.2mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(3
ml)に溶解し、1-ヒドロギシベンゾトリアゾール(0.20g、1.5mmol)を添加した。
得られた混合物に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩
酸
塩(0.28g、1.5mmol)を添加し、その混合物を室温で15分間攪拌した。4-(4-ト
リフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン(0.4
1g、1.5mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.42ml、2.4mmol)を添加し
、その混合物を室温で16時間攪拌した。水(2ml)を添加し、その混合物を酢酸
エチルで抽出した(2×5ml)。合わせた有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム水溶液
(4ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z431(M+1)
HPLC(方法B):Rt=29min
例11
3-{4-[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-
5-カルボニル]フェニル}アクリル酸、(化合物21)
(E)-4-(2-tert-ブトキシカルボニルビニル)安息香酸(0.36g、1.4mol)をN,N-ジ
メチルホルムアミド(50ml)に溶解し、1-ヒドロキシベンゾエトリアゾール(1-hyd
roxyhenzoetriazole:0.20g、1.4mmol)とN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エ
チルカルボジイミド塩酸塩(0.28g、1.4mmol)を添加し、その混合物を室温で20
分間攪拌した。4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピ
リジン(0.30g、1.2mmol)及びN-エチル-N,N'-ジイソプロピルアミン(420μl、2.4
mmol)を該混合物に添加し、室温での攪拌を16時間維持した。その混合物を水(
50ml)で希釈し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相抽出物を飽和
塩化ナ
トリウム(80ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮した。その残渣
を、酢酸エチルとヘプタン(1:2)の混合物で溶出するシリカゲル(60ml)上でのカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより、0.56g(97%)の3-{4
-[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]-ピリジン-5-カ
ルボニル]フェニル}アクリル酸tertブチルエステルを油状物質として得た。 上記のtert-ブチルエステル(0.3g、0.62mmol)をジクロロメタン(3ml)中に溶解
し、その混合物を0℃に冷却した。0℃で、トリフルオロ酢酸(3ml)を添加し、
その混合物を0℃で30分間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮した。その残
渣をジクロロメタン(5ml)に溶解し、真空下で濃縮し、メタノール(5ml)中に再び
溶解し、更に真空下で濃縮した。残渣の10.6mgを750μlメタノールに
溶解し、305/306親/従属ポンプ、117UV検出器及びフラクションコ
レクターを具備したギルソンバイナリーグラジエントHPLCシステム(Gilson
binary gradient HPLC system)を用いて分取HPLCにより精製した。溶出サン
プルは、210及び225nmで検出された。流速は15ml/minであった。該
カラムは20*250mmODS10μm(YMC)で、アセトニトリル(溶媒B)と、
0.05%のTFAを添加した脱イオン水(溶媒A)とで、30分間を通して45
%Bから100%Bまでのグランジエントで溶出した。TR12−14minに
相当する画分をプールし、8.3mgの表題化合物を得た。
MS:m/z 424(M+1)
例12:
(4-クロロフェニル)-[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3
,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン、(化合物22)、低極性のエナンチオマー
(4-クロロフェニル)-[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3
,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン(4.1mg)を、酢酸エチルとヘプタンと2-プロパ
ノール(3.5ml)との1:2:4の混合物に溶解し、21.1×250mm(R,R)-Whelk-Oカ
ラム(Regis)を使用したHPLCにより分画した。該カラムを、ヘプタンと2-プ
ロパノールの1:1の混合物で、流速10ml/minで、イソクラティックに
溶出し、画分を1min/画分に相当するように回収した。溶出したエナンチオ
マーは、225nmの波長の吸光度を測定することにより分光器により検出した
。2つの溶出ピーク、即ち、1つはTR28−32minに相当し、1つはTR51
-58minに相当するピークが検出された。TR28−32minに相当する画分を
プールし、蒸発して1.8mgの表題化合物を得た。
100% ee(4.6×250mm(R,R)-Wheld-Oカラムを使用し、n-ヘプタン:2-プロパ
ノール(1:1)で溶出するHPLCにより測定し、流速は1ml/min、溶出サ
ンプルは、225nm、TR9.9minで分光器によりモニターした)。
例13:
(4-クロロフェニル)-[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3
,1-c]ピリジン-5-イル]-メタノン、(化合物23)、高極性エナンチオマー
TR51−58minに相当する例12からの画分をプールし、蒸発し、2.
6mgの表題化合物を得た。
99.5% ee(例12で記載した通りの条件、TR15.5min)。
例14
[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリ
ジン-5-イル]-(4-メトキシフェニル)-メタノン、(化合物24)、低極性エナンチ
オマー。 [4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピ
リジン-5-イル]-(4-メトキシフェニル)-メタノン(11.2mg)をヘプタンと2-
プロパノールとの1:1の混合物(2ml)に溶解し、HPLCにより21.1×250m
m(R,R)-Whelk-Oカラム(Regis)を用いて分画した。該カラムをヘプタンと2-プロ
パノールの1:1の混合物で、10ml/minの流量でイソクラティックに溶
出し、画分は1min/画分に対応して回収した。その溶出したエナンチオマーを
225
nmの波長での吸光度を測定することにより分光器により検出した。2つの溶出
ピーク、即ち、1つはTR40−43minに相当し、1つはTR55−59mi
nに相当するピークを検出した。TR40−43minに相当する画分をプール
し、蒸発し、4.0mgの表題化合物を得た。
>99% ee(4.6×250mm(R,R)-Whelk-Oカラムを使用し、ヘプタンと2
−プロパノールの1:1の混合液で溶出するHPLCにより測定し、流速は1m
l/minであり、溶出したサンプルは、225と245nmで分光器によりモ
ニターした、TR12.6min)。
例15
[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリ
ジン-5-イル]-(4-メトキシフェニル)-メタノン、(化合物25)、高極性エナンチ
オマーTR55-59minに相当する例14からの画分をプールし、蒸発して、4.0
mgの表題化合物を得た。
99% ee(例14に記載した条件、TR16.4min)。
例16
[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)-フェニル]-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル
)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン、(化合物2
6
)、低極性エナンチオマー。
[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)-フェニル]-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル
)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン(ca.20m
g)を、ヘプタンと2-プロパノールの1:1の混合物(1ml)に溶解し、20×250
mmChiralcel ODカラムを使用したHPLCで分画した。そのカラムを、ヘプタン
と2-プロパノールとジエチルアミンとの7:3:0.01の混合物で、イソクラ
ティックに溶出し、流速は6ml/minであり、画分は、1min/画分に相
当して回収した。溶出したエナンチオマーは、225nmの波長で吸光度を測定
することにより分光器により検出した。2つの溶出ピーク、即ち、1つはTR2
0−25minに相当し、1つはTR27−33minに相当するピークを検出
した。TR20−25minに相当する画分をプールし、蒸発し、8.4mgの
表題化合物を得た。
>99.9% ee(4.6×250mmのChiralcel ODカラムを使用してヘプタンと2-プロ
パノールとジエチルアミンとの70:30:0.07の混合物で溶出するHPL
Cにより測定し、流速は0.4ml/minであり、溶出サンプルは、225及
び245nmで、分光器によりモニターした。TR15.4min)。
例17:
[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)-フェニル]-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル
)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン、(化合物2
7
)、高極性エナンチオマー
TR27−33minに相当する例16からの画分をプールし、蒸発して8.9
mgの表題化合物を得た。
>99% ee(例16に記載の条件、TR20.1min)。
例18:
[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]
-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]-メタノン、(化合物28)、低極
性エナンチオマー[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]
-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]-メタノン(ca.10mg)を3mlのヘ
プタンと2-ヘプタノールと酢酸エチルとジエチルアミンとの15:15:1.0
.2の混合物(3ml)に溶解し、20×250mmのChiralcel ODカラムを使用したHPL
Cにより分画した。そのカラムを、ヘプタンと2-プロパノールとジエチルアミン
との70:30:0.1の混合物で、流速6ml/minでイソクラティックに
溶出し、画分を1min/画分に相当して回収した。その溶出エナンチオマーは
225nmの波長での吸光度を測定することにより分光器により検出した。2つ
の溶出ピーク、即ち、1つはTR40−47minに相当する、1つはTR50−
59minに相当するピークを検出した。TR40−47minに相当する画分
をプールし蒸発し、4.1mgの表題化合物を得た。
>99.9% ee(4.6×250mmChiralcel ODカラムを使用し、ヘプタンと2-プロパ
ノールとジエチルアミンとの70:30:0.07の混合物で溶出するHPLC
により測定し、流速は0.4ml/minであり、溶出サンプルは225nmで
分光器によりモニターした、TR22.9min)。
例19:
[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]
-[4-(2-モルホリン-4-イルエトキシ)フェニル]-メタノン(化合物29)、高極性
エナンチオマーTR50−59minに相当する例18からの画分をプールし、蒸発して4.0
mgの表題化合物を得た。
98% ee(例18に記載した通りの条件、TR28.5min)。
例20:
[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピ
リジン-5-イル]-(4-メトキシフェニル)-メタノン、(化合物30)、低極性エナン
チオマー
[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピ
リジン-5-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン(10mg)を2-プロパノール(0.5m
l)に溶解し、21.1×250mmの(R,R)-Whelk-Oカラム(Regis)を使用したH
PLCにより分画した。該カラムを、ヘプタンと2-プロパノールの1:1の混合
物で、流速10ml/minでイソクラティックに溶出し、画分を、1min/
画分に相当するように回収した。溶出したエナンチオマーを波長225nmで吸
光度を測定することにより分光器により検出した。2つの溶出ピーク、即ち、1
つはTR24−30minに相当し、1つはTR41−47minに相当するピー
クを検出した。TR24−30minに相当する画分をプールし、蒸発して、2
.5mgの表題化合物を得た。
>99.8%ee(4.6×250mm(R,R)-Whelk-Oカラムを使用し、n-ヘプタンと2-プ
ロパノールの1:1の混合液で溶出したHPLCにより測定した。流速は1ml
/min。溶出サンプルを225と254nmで分光器によりモニターした。TR
12.0min)。
例21:
[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピ
リジン-5-イル]-(4-メトキシフェニル)メタノン、(化合物31)、高極性エナ
ンチオマー
例20からのTR41−47minに相当する分画をプールし、蒸発して2.3
mgの表題化合物を得た。
99.1% ee(例20に記載した通りの条件、TR15.8min)。
また、本発明の化合物は、パラレル合成、例えば、事実上、上記に記載した通り
の方法、例えば、例3において記載した通りの方法等により製造することが可能
である。活性エステル媒介アミドカップリング反応におけるアルコール成分とし
て有効であることが公知の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール又はもう1つのヒ
ドロキシアゾールの何れかを、該反応中に存在させることが可能であり、或いは
、それはカルボン酸部分における置換に依存して削除され得る。これは、当業者
によって認められるであろう。
本発明の化合物のパラレル製造の一般的な手段を、例22に示す。
例22:
[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピ
リジン-5-イル]-(4-メトキシフェニル)-メタノン、(化合物32)
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.
15mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド中の4-メトキシ安息香酸の溶液(
0.375M、0.4ml、0.15mmol)に添加した。この溶液に、ジク
ロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩
の懸濁液(8.3ml中に1.73g)の0.25mlを添加した。その混合物を
、一晩、室温で、1000rpmで振盪し、飽和NaCl(2ml)を添加し、酢酸
エチルで抽出した(2×1ml)。合わせた有機抽出物を蒸発し、表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z 434(M+1)
HPLC(方法B):Rt=33.2min
例23:
[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]
(1H-インドール-5-イル)-メタノン、(化合物33)
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N,-ジメチ
ルホルムアミド中のインドール-5-カルボン酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15m
mol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカ
ルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用して、例2
2の記載と同様に、表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z 393(M+1)
HPLC(方法B):Rt=30.7min
例24:
(1H-インドール-5-イル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テ
トラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン、(化合物34)
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中のインドール-5-カルボン酸の溶液(0.375M,0.4ml、0.15
mmol)及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボ
ジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中に1.73g)の0.25mlを使用して、例22の
記載と同様に表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z 443(M+1)
HPLC(方法B):Rt=31.5min
例25:
[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]
-(4-フルオロフェニル)-メタノン、(化合物35) N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[3,2-c]ピリジン溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルムア
ミド中の4-フルオロ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)及びジクロロメ
タン中のN-(3-ジメチルアミノピロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁
液(8.3ml中で1.73g)を使用し、例22の記載と同様に表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z 372(M+1)
HPLC(方法B):Rt=32.6min
例26
[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピ
リジン-5-イル]-(4-フルオロフェニル)-メタノン、(化合物36)
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の4-フルオロ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol
)及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイ
ミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中に1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と
同様に表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z 422(M+1)
HPLC(方法B):Rt=32.2min
例27:
[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]
-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-メタノン、(化合物37)
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルム
アミド中の4-(2-ジメチルアミノエトキシ)安息香酸塩酸塩の懸濁液(0.375M,0.4m
l、0.15mmol)、トリエチルアミン(42μl)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチ
ルアミノプロピル-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中の1.73g)の
25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z 441(M+1)
HPLC(方法B):Rt=23.4min
例28:
[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン、(化合
物38)
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムイミド中の4-(2-ジメチルアミノエトキシ)安息香酸塩酸塩の懸濁
液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、トリエチルアミン(42μl)、及びジクロロメタン
中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8
.3ml中の1.73g)の0.25mlを使用して、例22の記載と同様に表題化合物を
得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z 491(M+1)
HPLC(方法B):Rt=24.9min
例29:
[7-クロロ-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-8-メトキシ-1,2,4,5-テトラ
ヒドロベンゾ[d]アゼピン-3-イル]-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)-フェニル]-
メタノン、(化合物39)
N,N-ジメチルホルムアミド中の7-クロロ-1-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イ
ル)-8-メトキシ-1,2,4,5-テトラヒドロベンゾ[d]アゼピンの溶液(0.375M、0.4ml
、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(2-ジメチルアミノエトキシ)安
息香酸塩酸塩の懸濁液(3.75M、0.4ml、0.15mmol)、トリエチルアミン(42μl)、
及びジ
クロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸
塩懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用して、例22の記載と同様に表題化合
物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z 521(M+1)
HPLC(方法B):Rt=22.9min
=22.9min
例30:
[4-(3,4-ジメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-6
-イル]-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)-フェニル]-メタノン、(化合物40)
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(3,4-ジメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジンの溶液(0.375M,0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチル
ホルムアミド中の4-(2-ジメチルアミノエトキシ)安息香酸塩酸塩の懸濁液(0.375
M、0.4ml、0.15mmol)、トリエチルアミン(42μl)、及びジクロロメタン中のN-(3
-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中の
1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z 467(M+1)
HPLC(方法B):Rt=18.1min
例31:
(3,4-ジメトキシフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テ
トラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン、(化合物41)
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の3,4-ジメトキシ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15
mmol)、ジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジ
イミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中の1.73g)の0.25mlを使用して例22の記載と同様
に表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z 464(M+1)
HPLC(方法B):Rt=32.1min
例32
(3-クロロ-4-メトキシフェニル-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン、(化合物42)
N,N-ジメチルフォルムアミド中の4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6
,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,
N-ジメチルホルムアミド中の3-クロロ-4-メトキシ安息香酸の溶液(0.375M、0.4m
l、0.15mmol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-ニチ
ルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の
記載と同様に表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z 468(M+1)
HPLC(方法B):Rt=34.4min
例33:
(4-エトキシフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン、(化合物43)
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の4-エトキシ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol
)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジ
イミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様
に、表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z 448(M+1)
HPLC(方法B):Rt=35.1min
例34:
(4-メチルフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン、(化合物44)
N,N-ジメチルフォルムアミド中の4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6
,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,
N-ジメチルホルムアミド中の4-メチル安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol
)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジ
イミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中の1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載
と同様に表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z 418(M+1)
HPLC(方法B):Rt=35.2min
例35:
3-(4-メトキシフェニル)-1-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テ
トラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]プロペノン、(化合物45)
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-4,5,6,
7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N
-ジメチルホルムアミド中の4-メトキシ桂皮酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)
、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)−N'-エチルカルボジ
イミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中の1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様
に表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z;460(M+1)
HPLC(方法B):Rt=35.0min
例36:
(1H-ベンズイミダゾール-5-イル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6
,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン、(化合物46) N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中のベンズイミダゾール-5-カルボン酸の溶液(0.375M、0.
4ml、0.15mmol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エ
チルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中の1.73g)の0.25mlを使用し、
例22の記載と同様に表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z 444(M+1)
HPLC(方法B):Rt=23.1min
例37
(4-メトキシフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン
4-メトキシ安息香酸(0.64g、4.2mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(25ml)に溶
解し、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.71g、5mmol)を添加し、続いて、N-(3
-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.96g、5mmol)を添
加した。得られた混合物を室温で、30分間攪拌した。4-(4-トリフルオロメト
キシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン(1.5gt、5mmol)を
、続いて、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.4ml、8.4mmol)を添加し、得られ
た混合物を室温で16時間攪拌した。水(10ml)を添加し、その混合物を、ジエチル
エーテルで抽出した(3×20ml)。合わせた有機抽出物を、飽和塩化アンモニウム
水(20ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカ
ゲル上で、酢酸エチルとヘプタンとの混合液(1:2)で溶出するカラムクロマト
グラフィーにより精製した。純粋な画分をプールし、真空下で濃縮した。残渣を
メチルtert-ブチルエーテルとヘプタンとの混合物から結晶化し、2.13g(9
8%)の表題化合物を得た。
M.p.68-70℃
C22H18F3NO3S.0.25H2Oの計算値:
C,60.34%;H,4.26%;N,3.20%.実測値:
C,60.35%;H,4.38%;N,3.07%;
C,60.34%;H,4.33%;N,3.09%.
例38:
[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ−チエノ[3,2-c]
ピリジン-5-イル]-(4-メトキシフェニル)-メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ-[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,
N-ジメチルホルムアミド中の4-メトキシ-3-ニトロ安息香酸の溶液(0.375M、0.4m
l、0.15mmol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチ
ルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例
22の記載と同様に表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/e;479(M+1)
HPLC(方法B):Rt=32.5min
例39:
[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリ
ジン-5-イル]-(4-メチルスルファニルフェニル)-メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の4-メチルスルファニル安息香酸の溶液(0.375M、0.4mL
0.15mmmol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル
カルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中の1.73g)の0.25mlを使用して、例
22の記載と同様に表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー)m/z:434(M+1)
HPLC(方法B):Rt=33.5min
例40:
4-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピ
リジン-5-カルボニル]安息香酸メチルエステル
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中のモノメチルテレフタル酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15
mmol)、ジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジ
イミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載
と同様に表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー)m/z:446(M+1)
HPLC(方法B):Rt=31.9min
例41:
(4-ヒドロキシメチルフェニル)-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チニノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の4-ヒドロキシメチル安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、
0.15mmol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル
カルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例2
2の記載と同様に表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z:418(M+1)
HPLC(方法B):RT=27.2min
例42
(4-アセトキシフェニル)-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の4-アセトキシ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mm
ol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボ
ジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記
載と同様に表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z:446(M+1)
HPLC(方法B):Rt=30.7min
例43
(4-シアノフェニル)[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ
-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の4-シアノ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)
、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイ
ミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中の1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と
同様に表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z:413(M+1)
HPLC(方法B):Rt=30.6min
例44:
1-{4-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c
]ピリジン-5-カルボニル]フェニル}エタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジ
メチルホルムアミド中の4-アセチル安息香酸溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、
及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミ
ド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同
様に表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z:430(M+1)
HPLC(方法B):Rt=30.5min
例45:
3-フラン-2-イル-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]プロペノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフノレオロメチルフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の3-(フラン-2-イル)アクリル酸の溶液(0.375M、0.4ml
、0.15mmol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチ
ルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例
22の記載と同様に表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z:404(M+1)
HPLC(方法B):Rt=32.2min
例46:
3-(5-メチルフラン-2-イル)-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テ
トラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]プロペノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶媒(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の3-(5-メチルフラン-2-イル)アクリル酸の溶液(0.375M
、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N
'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用
して、例22の記載と同様に表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z:418(M+1)
HPLC(方法B):Rt=33.7min
例47:
ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チニノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド沖のベンゾ[b]チオフェン-2-イル-カルボン酸の溶液(0.37
5M、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)
-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使
用し、例22の記載と同様に表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z:444(M+1)
HPLC(方法B):Rt=35.1min
例48:
3-フラン-3-イル-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ
-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]プロペノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の3-フラン-3-イルアクリル酸の溶液(0.375M、0.4ml、0
.15mmol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカ
ルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22
の記載と同様に表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z:404(M+1)
HPLC(方法B):Rt=31.4min
例49:
3-チオフェン-3-イル-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]プロペノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N−
ジメチルホルムアミド中の3-チオフェニル-3-イルアクリル酸の溶液(0.375M、0.
4ml、0.15mmol)及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチ
ルカルボジイミド塩酸塩中の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、
例22の記載と同様に表題化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z:420(M+1)
HPLC(方法B):Rt=32.8min
例50:
3-チオフェン-2-イル-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-チニノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]プロペノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の3-チオフェン-3-イルアクリル酸の溶液(0.375M、0.4m
l、0.15mmol)及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル
カルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例2
2に記載と同様に表題化合物を得る。
MS(エレクトロスプレー):m/z:420(M+1)
HPLC(方法B):Rt=33.3min
例51:
[4-(4-メトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イ
ル]-(4-メチルスルファニルフェニル)メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-メトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ
-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホル
ムアミド中の4-メチルスルファニル安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)
及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミ
ド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同
様に表題化合物を得得る。
MS(エレクトロスプレー):m/z:396(M+1)
HPLC(方法B):Rt=29.5min
例52:
4-[4-(4-メトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-
カルボニル]ベンゾニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-メトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホ
ルムアミド中の4-シアノ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジク
ロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-チルカルボジイミド塩酸塩の
懸濁液(8.3mlで1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合
物を得る。
MS(エレクトロスプレー):m/z:375(M+1)
HPLC(方法B)Rt=26.2min
例53:
3-フラン-3-イル-1-[4-(4-メトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,
2-c]ピリジン-5-イル]プロペノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-メトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホ
ルムアミド中の3-(フラン-3-イル)アクリル酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol
)、ジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミ
ド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同
様に表題化合物を得る。
MS(エレクトロスプレー):m/z:366(M+1)
HPLC(方法B):Rt=26.9min
例54:
(4-メトキシフェニル)-[4-(4-メトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ
[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-メトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホ
ルムアミド中の4-メトキシ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)及びジク
ロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩
の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題
化合物を得る。
MS(エレクトロスプレー):m/z:380(M+1)
HPLC(方法B):Rt=27.6min
例55:
(4-フルオロフェニル)-[4-(4-メトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ
[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン N,N−ジメチルホルムアミド中の4-(4-メトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ−チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホ
ルムアミド中の4-フルオロ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)及びジク
ロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩
の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題
化合物を得る。
MS(エレクトロスプレー):m/z:368(M+1)
HPLC(方法B):Rt=27.7min
例56:
(4-クロロフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の4-クロロ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)
及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミ
ド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)を使用し、例22の記載と同様に表題化合物
を得る。
MS(エレクトロスプレー):m/z:438(M+1)
HPLC(方法B):Rt=32.8min
例57:
(4-メチルスルファニルフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6
,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の4-メチルスルファニル安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml
、015mmol)及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカ
ルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22
の記載と同様に表題化合物を得る。
MS(エレクトロスプレー):m/z:450(M+1)
HPLC(方法B):Rt=32.6min
例58:
(4-ジメチルアミノフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6.7
-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の4-ジメチルアミノ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.
15mmol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカ
ルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22
の記載と同様に表題化合物を得る。
MS(エレクトロスプレー):m/z:447(M+1)
HPLC(方法B):Rt=27.1min
例59:
(4-ヒドロキシメチルフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメタノンフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[3,3-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の4-ヒドロキシメチル安息香酸の溶液(0.375M、0.4mL0.
15mmol)及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカル
ボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の
記載と同様に表題化合物を得る。
MS(エレクトロスプレー):m/z:434(M+1)
HPLC(方法B):Rt=26.6min
例60:
3-フラン-3-イル-1-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]プロペノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の3-(3-フラン-3-イル)アクリル酸の溶液(0.375M、0.4m
l、0.15mmol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチ
ルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例
22の記載と同様に表題化合物を得る。
MS(エレクトロスプレー):m/z:420(M+1)
HPLC(方法B):Rt=30.4min
例61:
4-(4-クロロフェニル)-5-(4-メトキシベンジル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[
3,2-c]ピリジン塩酸塩 4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン(0.10g
、0.38mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(0.5ml)に溶解し、トリエチルアミン(1
10μl、0.76mmol)及び4-メトキシベンジルクロリド(51μl、0.38mmol)を添加し
、得られた混合物を1000rpmで3日間振盪した。水(2ml)を添加し、その
混合物を酢酸エチルで抽出した(2×1ml)。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮
した。その残渣を、酢酸エチルとヘプタン(1:4)の混合物で溶出する薄層クロマ
トグラフィーにより分取することにより精製し、遊離塩基を得た。これをジエチ
ルエーテルに溶解し、ジエチルエーテル中の1NのHClを滴下して添加し、完
全に沈
澱させ、52mg(34%)の表題化合物を得た。
HPLC−MS:Rt=9.57min。 m/z=370(M+1)。
例62:
[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]
-(4-ヒドロキシフェニル)メタノン
4-ヒドロキシ安息香酸(1.3g、9.6mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(25ml)中
に溶解し、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.3g、9.6mmol)を添加し、続いてN
-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.8g、9.6mmol)
、4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン(2.0g、
8mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.5ml、16mmol)を添加した。得ら
れた混合物を室温で、16時間、攪拌した。水(200ml)を添加し、その混合物を
ジエチルニーテルで抽出した(3×100ml)。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリ
ウム水(150ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。その残渣を
シリカゲル上で、酢酸エチルとヘプタン(1:1)との混合物により溶出するカラム
クロマトグラフィーにより精製した。その精製画分をプールし、真空下で濃縮し
て、3.14g(100%)の表題化合物を得た。
M.p.202-207℃。
C20H16ClNO2S の計算値:
C,64.95%;H,4.36%;N,3.79%.実測値:
C,64.54%;H,4.74%;N,4.29%;
C,64.63%;H,4.76%;N,4.28%.
HPLC−MS:Rt=14.18min.m/z:370(M+1)
例63:
1-[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イ
ル]-2-(4-メトキシフェニル)エタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルム
アミド中の4-メトキシフェニル酢酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)及びジク
ロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩
の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題
化合物を得た。
MS(エレクトロスプレー):m/z:398(M+1)
HPLC(方法B):Rt=32.2min
例64:
[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]
-(3-ジメチルアミノフェニル)メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルム
アミド中の3-ジメチルアミノ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、15mmol)、及びジ
クロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸
塩の懸濁液(8.3ml中の1.73g)の0.25ml使用し、例22の記載と同様に表題
化合物を得る。
MS(エレクトロスプレー):m/z:397(M+1)
HPLC(方法B):Rt=25.9min
例65:
N-{4-[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-
カルボニル]-フェニル}アセタミド
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルム
アミド中の4-アセタミド安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジク
ロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩
の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合物
を得る。
MS(エレクトロスプレー):/z.411(M+1)
HPLC(方法B):Rt=27.2min.
例66:
[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]
-(4-メタンスルホニルフェニル)メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルム
アミド中の4-メタンスルホニル安息香酸の溶液(0.375N4、0.4ml、0.15mmol)及び
ジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩
酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に
表題化合物を得る。
MS(エレクトロスプレー):m/z:432(M+1)
HPLC(方法B):Rt=28.1min
例67:
2-(4-クロロフェニル)-1-[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ
[3,2-c]ピリジン-5-イル]エタノン N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルム
アミド中の4-クロロフェニル酢酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15ml)、及びジクロ
ロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の
懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化
合物を得る。
MS(エレクトロスプレー):m/z:402(M+1)
HPLC(方法B):Rt=34.5min
例68:
2-(4-メトキシフェニル)-1-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テ
トラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-エタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の4-クロロフェニル酢酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mm
ol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボ
ジイミド塩酸塩中の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の
記載と同様に表題化合物を得る。
MS(エレクトロスプレー):m/z:448(M+1)
HPLC(方法B):Rt=32.9min
例69
(3-ジメチルアミノフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4mLl、0.15mmol)、N,
N-ジメチルホルムアミド中の3-ジメチルアミノ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、
0.15mmol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル
カルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例2
2の記載と同様に表題化合物を得る。
MS(エレクトロスプレー):m/z:447(M+1)
HPLC(方法B):Rt=27.2min
例70:
N-{4-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2
-c]ピリジン-5-カルボニル]-フェニル}-アセタミド N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7
-
テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の4-アセタミド安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mm
ol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボ
ジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記
載と同様に表題化合物を得る。
MS(エレクトロスプレー):m/z:461(M+1)
HPLC(方法B):Rt=28.2min
例71
(4-メタンスルホニルフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N
−ジメチルホルムアミド中の4-メタンスルホニル安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml
、0.15mmol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチ
ルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中の1.73g)の0.25mlを使用し、例
22の記載と同様に表題化合物を得る。
MS(エレクトロスプレー):m/z:482(M+1)
HPLC(方法B):Rt=29.1min
例72:
2-(4-クロロフェニル)-1-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-エタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の4-クロロフェニル酢酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mm
ol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボ
ジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記
載と同様に表題化合物を得る。
MS(エレクトロスプレー):m/z:452(M+1)
HPLC(方法B):Rt=34.9min
例73:
ビフェニル-4-イル[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の4-ビフェニルカルボン酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15
mmol)及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボ
ジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記
載と同様に表題化合物を得る。
MS(エレクトコスプレー):m/z:480(M+1)
HPLC(方法B):Rt=367min
例74:
(3,4-ジクロロフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の3,4-ジクロロ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mm
ol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボ
ジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記
載と同様に表題化合物を得る。
MS(エレクトロスプレー):m/z:472(M+1)
HPLC(方法B):Rt=36.2min
例75:
(4-tert-ブチルフェニル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4mLl、0.15mmol)、N,N
-ジメチルホルムアミド中の4-tert-ブチル安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15
mmol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカル
ボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)0.25mlを使用し、例22の記
載と同様に表題化合物を得る。
MS(エレクトロスプレー):m/z:460(M+1)
HPLC(方法B):Rt=37.0min
例76:
ピリジン-4-イル-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ
-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4mLl、0.15mmol)、N,N
-ジメチルホルムアミド中のピリジン-4-カルボン酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15
mmol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカル
ボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の
記載と同様に表題化合物を得る。
MS(エレクトロスプレー):m/z:4O0(M+1)
HPLC(方法B):Rt=23.9min
例77:
(5-ヒドロキシビラジン-2-イル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,
7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチ
ルホルムアミド中の5-ヒドロキシビラジン-2-カルボン酸(0.375M、0.4ml、0.15m
mol)、ジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-ニチルカルボジイ
ミド塩酸塩の懸濁液(8.3m1中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と
同様に表題化合物を得る。
MS(エレクトロスプレー):m/z:422(M+1)
HPLC(方法B):Rt=26.0min
例78:
(5-クロロ-6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニ
ル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6,7
-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の2-ヒドロキシ-3-クロロピリジン-5-カルボン酸の溶液
(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジエチルアミノプロ
ピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25m
lを使用し、例22の記載と同様に表題化合物を得る。
MS(エレクトロスプレー):m/z:455(M+1)
HPLC(方法B):Rt=26.8min
例79:
3-(4,5-ジメチルフラン-2-イル)-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,
7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]プロペノン N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の3-(4,5-ジメチルフラン-2-イル)アクリル酸の溶液(0.
375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを
使用し、例22の記載と同様に、表題化合物を得る。
MS(エレクトロスプレー):m/z:432(M+1)
HPLC(方法B):Rt=35.2min
例80:
(1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-2-イル)-(4-メトキシフェニ
ル)メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド中の4-メトキ
シ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロロメタン中のN-(3-
ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中の1
.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=15.0min.m/z:358(M+1)
例81:
(1-ベンジル-1,2,3,4-テトトラヒドロ-イソキノリン-2-イル)-(4-クロロフェニ
ル)メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド中の4-クロロ
安怠香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメ
チルアミノプロピル-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)
の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合物を得る。
HPLC-MS:Rt=16.1min.m/z:362(M+1)
例82:
(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-(1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノ
リン-2-イル)メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリ
ンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド中のベンズイ
ミ
ダゾール-5-カルボン酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロロメタン
中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8
.3ml中で1.73g)の懸濁液の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化
合物を得る。
HPLC-MS:Rt=9.55min.m/z:368(M+1)
例83:
1-(1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-2-イル)-3-フラン-3-イソ
プロベノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリ
ンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド中の3-(3-フラ
ン-3-イル)アクリル酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロロメタン
中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-チルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3
ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合物を得る
。
HPLC−MS:Rt=14.7min.m/z:344(M+1)
例84:
1-(1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-2-イル)-3-(4-メトキシフ
ェニル)プロペノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノ
リンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド中の4-メト
キシ桂皮酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジ
メチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.7
3g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=15.7min.m/z:384(M+1)
例85:
1-(1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-2-イル)-3-(4-メトキシフ
ェニル)プロパン-1-オン
N,N-ジメチルホルムアミド中の1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン
の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド中の4-メトキシ
ヒドロ桂皮酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロロメタン中のN-(3-
ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1
.)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=15.7min.m/z:386(M+1)
例86:
1-(1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-2-イル)-2-(4-メトキシフ
ェニル)エタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド中の4-メトキ
シフェニルアクリル酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロロメタン
中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8
.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合物を得
る。
HPLC−MS:Rt=15.2min.m/z:372(M+1)
4-(4-ニトロ-フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジントリフ
ルオロアセテートの製造: 2-(2-チエニル)-エチルアミン(5g、39.4mmol)、4-ニトロベンズアルデヒド及
びトリエチルアミン(10ml)を、エタノール(100ml)中に溶解した。その反応混合
物を、室温で、48時間攪拌した。形成された固体を、濾過し、乾燥し、7.7
5g(76%)の(4-ニトロベンズイリデン)-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-アミ
ンを得た。
M.p.:83.9-84.4℃
上記(4-ニトロベンズイリデン)-(2-チオフェン-2-イル-エチル)-アミン(1g、3
.8mmol)に1度にトリフルオロ酢酸(100ml)を添加した(強い発熱反応)。その反応
混合物を室温で72時間攪拌し、続いて、真空で蒸発した。ジエチルエーテルと
ジクロロメタンとの混合物から再結晶化し、1.2g(85%)の表題化合物を得た
。
M.p.:128-129.5℃。
ジメチル-[4-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-4-イル)-フェニル
]-アミンの製造
2-(2-チエニル)-エチルアミン(5g、39.4mmol)、4-ジメチルアミノベンズアル
デヒド(5.9g、94mmol)、トリエチルアミン(6ml)及びエタノール(150ml)を室温で
混合した。その反応混合物を室温で15時間攪拌した。その反応混合物を真空下で
蒸発することにより75mlに濃縮し、形成した固体を濾過し、乾燥して、6.
82g(67%)のジメチル-{4-[(2-チオフェン-2-イル-エチルイミノ)-メチル]-フ
ェニル}-アミンを得た。
M.p.:76.8-77℃.
上記のジメチル-{4-[(2-チオフェン-2-イル-エチルイミノ)-メチル]-フェニル
}-アミン(1g、3.9mmol)をTFA(20ml)に一度に添加した(強い発熱反応)。その
反応混合物を室温で72時間攪拌し、次に、真空下で蒸発した。粗油状物質をジ
クロロメタン(75ml)に懸濁し、1Nの塩酸(50ml)で抽出した。その水相に2Nの
水酸化ナトリウムを添加してpH=10にし、続いて、ジクロロメタンで抽出し
た(3×125ml)。その有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発して、
0.96g(95%)の表題化合物を得た。
M.p.:95-98℃.
4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの製造:
2-(2-チエニル)-エチルアミン(2g、15.7mmol)及びベンズアルデヒド(1.67g、1
57mmol)を、トルエン(50ml)中に溶解し、その反応混合物を還流下でトルエンが
20mlになるまで加熱し、水をディーン・スターク・トラップ(Dean Stark tr
ap)内で蒸発した。残った混合物を真空で蒸発し、粗イミン(3.44g)を得た。粗イ
ミンに、トリフルオロ酢酸(50ml)を1度で添加した(強い発熱反応)。その反応混
合物を室温で72時間撹拌し、それから真空で蒸発した。粗油状物質をジクロロ
メタン(50ml)に溶解し、2Nの水酸化ナトリウム(30ml)で洗浄した。その水相を
ジクコロメタンで抽出した(3×30ml)。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾
過し、真空下で蒸発した。その残渣を、ジクロロメタンとメタノール(19:1)の混
合物で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。こ
れにより0.823g(24%)の表題化合物を得た。
M.p.:79.8-80.7℃
4-(ピリジン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン、NNC60-0
372の製造
2-(2-チエニル)-エチルアミン(2g、15.7mmol)、4-ピリジルアルデヒド(1.68g
、15.7mmol)、トリエチルアミン(1ml)及びエタノール(15ml)を混合し、その反応
混合物を室温で15時間攪拌し、次に、真空下で蒸発した。粗油状物質にトリフ
ルオロ酢酸(75ml)を1度に添加した(強い発熱反応)。その反応混合物を、室温で
、0.5時間攪拌し、次に、真空下で蒸発した。その残渣をジクロロメタン(150
ml)に溶解し、2Nの水酸化ナトリウム(100ml)で洗浄した。その水相をジクロロ
メタンで抽出した(3×50ml)。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、真
空下で蒸発して油状物質(3.21g)を得た。これをジクロロメタンとヘキサンの混
合物から結晶化して2.4g(71%)の表題化合物を得た。
M.p.:81.8-83.8℃
1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンの製
造:
フェンエチルアミン(0.59g、4.9mmol)、4-トリフルオロメトキシ安息香酸(1.0
g、4.9mmol)及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド,HC
l(1.39g、73mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(50ml)中で、室温で混合し、
16時間、攪拌した。水(50ml)を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した(2
×50ml)。その合わせた有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空下で蒸発して
、1.5gの粗生成物を得た。これを、シリカゲル上でのジクロロメタンとメタ
ノールとの混合物(9:1)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した
。これ
により、0.67g(45%)のN-フェンエチル-4-トリフルオロメトキシベンズア
ミドを得た。
M.p.:143.2-143.9℃
上記のN-フェンエチル-4-トリフルオロメトキシベンズアミド(0.67g、2.2mmol
)をキシレン(50ml)中の五酸化リン(0.92g、6.5mmol)と五塩化リン(1.03g、6.7mm
ol)の混合物に添加した。その反応混合物を140℃で、16時間、攪拌した。
冷却後、水(50ml)を添加し、その混合物を1NのNaOHで塩基性化した。その
水相をキジレンで抽出した(3×50ml)。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、濾
過し、真空下で蒸発し、0.96gの粗生成物を得た。これをシリカゲル上での
、ジクロロメタンとメタノールとの混合物(9:1)で溶出するカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。これより、0.40g(62%)の1-(4-トリフルオロメトキ
シ-フェニル)-3,4-ジヒドロ-イソキノリンを油状物質として得た。
上記の1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロ-イソキノリン(0.4
0g、1.4mmol)をメタノール(20ml)に溶解し、ホウ化水素ナトリウム(0.08g、2.1m
mol)をゆっくりと添加した。その反応混合物を室温で、2.5時間攪拌した。その
混合物を真空で蒸発し、1NのNaOH(20ml)に再溶解し、ジクロロメタン(50m
l)で抽出した。その有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空下で蒸発した。
残った油状物質(0.35g)を、シリカゲル上の、ジクロロメタンとメタノールとの
混合物(9:1)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより
0.56g(56%)の表題化合物を得た。
M.p.:56.6-57.1℃
例87:
(5-クロロチオフェン-2-イル)-(4-ピリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエ
ノ[3,2-c]ピリジン-5-イル)メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-ピリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チ
エノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルムア
ミド中の5-クロロチオフェン-2-カルボン酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、
及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミ
ド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同
様に表題化合物を得た。
HPLC−MS:Rt=9.27min.m/z.361(M+1)
例88:
(5-クロロチオフェン-2-イル)-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-ジメチルアミノフェニル)4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチル
ホル
ムアミド中の5-クロロチオフェン-2-カルボン酸の溶液(0.375N4、0.4ml、0.15mm
ol)、ジクロコメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイ
ミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と
同様に表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=10.70min.m/z:403(M+1)
例89:
(5-クロロチオフェン-2-イル)-[4-(4-ニトロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-ニトロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4mL、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルム
アミド中5-クコロチオフェン-2-カルボン酸の溶液(0.375N4、0.4mL、0.15mmol)
、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイ
ミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と
同様に表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=16.18min.m/z:405(M+1)
例90:
(4-ヒドロキシメチルフェニル)-(4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2
-
c]ピリジン-5-イル)メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2
-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド中の
4-ヒドロキシメチル安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロロ
メタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸
濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合
物を得た。
HPLC−MS:Rt=12.33min.m/z:350(M+1)
例91:
[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン
-5-イル]-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-ジメチルアミノフェニル)-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメ
チルホルムアミド中の4-ヒドロキシメチル安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15
mmol)
、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイ
ミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中の1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と
同様に表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=8.07min.m/z:393(M+1)
例92:
[4-(4-ニトロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル)
-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-メタノン N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-ニトロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルム
アミド中の4-ヒドロキシメチル安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及
びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド
塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様
に表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=12.44min.m/z:395(M+1)
例93:
(4-クロロフェニル)-(4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジ
ン-5-イル)メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2
-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド中の
4-クロロ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロロメタン中のN
-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml
中で173g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=15.90min.m/z:355(M+1)
例94:
(4-クロロフェニル)-(4−ピリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c
]ピリジン-5-イル)-メタノン N,N-ジメチルホルムアミド中の4-ピリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チ
エノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15ml)、N,N-ジメチルホルムアミ
ド中の4-クロロ安恩香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15ml)、及びジクロロメタン
中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8
.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合物を得
る。
HPLC−MS:Rt=9.18min.m/z:355(M+1)
例95
(4-クロロフェニル)-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チ
エノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-ジメチルアミノフェニル)-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメ
チルホルムアミド中の4-クロロ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及
びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド
塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様
に表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=10.43min.m/z:397(M+1)
例96:
(4-クロロフェニル)-[4-(4-ニトロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2
-c]ピリジン-5-イル]-メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-ニトロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルム
アミド中の4-クロロ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol、及びジクロロメ
タン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁
液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合物
を得る。
HPLC−MS:Rt=15.81min.m/z:399(M+1)
例97:
(4-メトキシフェニル)-[4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリ
ジン-5-イル)-メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2
-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド中の
4-メトキシ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロロメタン中
のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3
ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合物を得る
。
HPLC−MS:Rt=14.83min.m/z:350(M+1)
例98:
(4-メトキシフェニル)-(4-ピリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-
cピリジン-5-イル)-メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-ピリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チ
エノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルムア
ミド中の4-メトキシ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロロ
メタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸
濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合
物を得る。
HPLC−MS:Rt=8.50min.m/z:351(M+1)
例99:
[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン
-5-イル]-(4-メトキシフェニル)-メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-ピリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チ
エノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルムア
ミド中の4-メトキシ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロロ
メタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸
濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合
物を得る。
HPLC−MS:Rt=9.55min.m/z:393(M+1)
例100:
[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン
-5-イル]-(4-メトキシフェニル)-メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-ニトロフェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルム
ア
ミド中の4-メトキシ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロロ
メタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸
濁液(8.3ml中の1.73g)を0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合
物を得る。
HPLC−MS:Rt=14.80min.m/z:395(M+1)
例101:
3-(4-メトキシフェニル)-1-(4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]
ピリジン-5-イル)-プロペノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2
-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド中の
4-メトキシ桂皮酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロロメタン中のN
-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'−エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml
中で173g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=15.45min.m/z:376(M+1)
例102:
(5-クロロチオフェン-2-イル)-(4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-
(]ピリジン-5-イル)-メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2
-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド中の
5-クロロチオフェン-2-カルボン酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジク
ロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩
の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題
化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=16.42min.m/z:360(M+1)
例103:
3-(4-メトキシフェニル)-1-(4-ピリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[
3,2-c]ピリジン-5-イル)-プロペノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-ピリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チ
エノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルムア
ミド中の4-メトキシ桂皮酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロロメ
タン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁
液(8.3ml中の1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合物
を得る
HPLC−MS:Rt=9.42min.m/z:377(M+1)
例104:
1-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジ
ン-5-イル)-3-(4-メトキシフェニル)-プロペノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-ジメチルアミノフェニル)-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメ
チルホルムアミド中の4-メトキシ桂皮酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及
びジクロロメタンの中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルビジイミ
ド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同
様に表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=10.32min.m/z:418(M+1)
例105:
3-(4-メトキシフェニル)-1-(4-(4-ニトロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエ
ノ[3,2-c]ピリジン-5-イル)-プロペノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-ニトロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルム
アミド中の4-メトキシ桂皮酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)及びジクロロメ
タン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁
液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合物
を得る。
HPLC−MS:Rt=15.47min.m/z:421(M+1)
例106:
(4-ジメチルアミノフェニル)-(4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c
]ピリジン-5-イル)-メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2
-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド中の
4-ジメチルアミノ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロロメ
タン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁
液(8.
3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合物を得
る。
HPLC−MS:Rt=11.83min.m/z:363(M+1)
例107:
(4-ジメチルアミノフェニル)-(4-ピリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエ
ノ[3,2-c]ピリジン-5-イル)-メタノン N,N-ジメチルホルムアミド中の4-ピリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チ
エノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルムア
ミド中の4-ジメチルアミノ安息香酸の溶液(0.375M、0.14ml、0.15mmol)、及びジ
クロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸
塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表
題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=7.5min.m/z:364(M+1)
例108:
(4-ジメチルアミノフェニル)-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-ジメチルアミノフェニル)-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメ
チルホルムアミド中の4-ジメチルアミノ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mm
ol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボ
ジイミドの懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同
様に表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=8.15min.m/z:406(M+1)
例109:
(4-ジメチルアミノフェニル)-[4-(4-ニトロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チ
ニノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-ニトロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホル
ムアミド中の4-ジメチルアミノ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及
びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド
塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様
に表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=12.68min.m/z:408(M+1)
例110:
(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-(4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3
,2-c]ピリジン-5-イル)-メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-エノ[3,2-c
]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド中のベ
ンズイミダゾール-5-カルボン酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロ
ロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の
懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化
合物を得る。
HPLC−MS:Rt=9.27min.m/z:360(M+1)
例111:
(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-(4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3
,
2-c]ピリジン-5-イル)-メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-ジメチルアミノフェニル)-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメ
チルホルムアミド中のベンズイミダゾール-5-カルボン酸の溶液(0.375M、0.4ml
、0.15mmol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチ
ルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例
22の記載と同様に表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=7.17min.m/z:403(M+1)
例112:
(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-4-(4-ニトロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ
-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-ニトロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルム
アミド中のベンズイミダゾール-5-カルボン酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)
、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイ
ミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と
同様に表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=9.50min.m/z:405(M+1)
例113:
(4-フルオロフェニル)-(4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリ
ジン-5-イル)-メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2
-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド中の
4-フルオロ安怠香酸の溶液(0.375M、0.4mlm、0.15mmol)、及びジクロロメタン
中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8
.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合物を得
る。
HPLC−MS:Rt=15.07min.m/z:339(M+1)
例114:
(4-フルオロフェニル)-(4-ピリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-
c
]ピリジン-5-イル)-メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-ピリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チ
エノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375N4、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルム
アミド中の4-フルオロ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロ
ロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の
懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化
合物を得る。
HPLC−MS:Rt=8.62min.m/z:339(M+1)
例115:
[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン
-5-イル]-(4-フルオロフェニル)-メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-ジメチルアミノフェニル)-4,5,6,7-テト
ラ
ヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチ
ルホルムアミド中の4-フルオロ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及
びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド
塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様
に表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=9.68min.m/z:381(M+1)
例116:
(4-フルオロフェニル)-[4-(4-ニトロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3
,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-ニトロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルム
アミド中の4-フルオロ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロ
ロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の
懸濁(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合
物を得る。
HPLC−MS:Rt=14.95min.m/z:383(M+1)
例117:
(4-ブロモフェニル)-(4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジ
ン-5-イル)-メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-
c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド中の4
-ブロモ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロロメタン中のN-
(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中
で1.73mmol)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合物を得る
。
HPLC−MS:Rt=16.07min.m/z:398+400(M+1)
例118:
(4-ブロフェニル)-(4−ピリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-エノ[3,2-c]ピ
リジン-5-イル)メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-ピリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チ
エノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルムア
ミ
ド中の4-ブロモ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、ジクロロメタン中
のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3
ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合物を得る
。
HPLC−MS:Rt=9.30min.m/z:399+401(M+1)
例119:
(4-ブロモフェニル)-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チ
エノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-メタノン N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-ジメチルアミノフェニル)-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメ
チルホルムアミド中の4-ブロモ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及
びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド
塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同調
に表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=10.72min.m/z:441+443(M+1)
例120:
(4-ブロモフェニル)-[4-(4-ニトロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2
-c]ピリジン-5-イル]-メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-ニトロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ
チニノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルム
アミド中の4-ブロモ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロロ
メタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸
濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合
物を得る。
HPLC−MS:Rt=15.84min.m/z:442+444(M+1)
例121:
3-フラン-3-イル-1-(4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン
-5-イル)-プロペノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2
-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド中の
3-フラン-3-イルアクリル酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロロメ
タ
ン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液
(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合物を
得る。
HPLC−MS:Rt=14.77min.m/z:336(M+1)
例122:
3-(3-フラン-3-イル)-1-(4-ピリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2
-c]ピリジン-5-イル)-プロペノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-ピリジン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チ
エノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルムア
ミド中の3-フラン-3-イルアクリル酸の溶液(0.375N4、0.4ml、0.15mmol)、ジク
ロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩
の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題
化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=8.58min.m/z:337(M+1)
例123:
1-[4-(4-ジメチルアミノフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジ
ン-5-イル]-3-(3-フラン-3-イル)-プロペノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-ジメチルアミノフェニル)-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメ
チルホルムアミド中の3-フラン-3-イルアクリル酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15m
mol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-チルカルボジ
イミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載
と同様に表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=9.38min.m/z:379(M+1)
例124:
3-(3-フラン-3-イル)-1-[4-(4-ニトロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[
3,2-c]ピリジン-5−イル)-プロペノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-ニトロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-
チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホルム
アミド中の3-フラン-3-イルアクリル酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及び
ジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩
酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に
表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=14.57min.m/z:381(M+1)
例125:
[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]
-(4-ヒドロキシフェニル)-メタノン、低極性のエナンチオマー
[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イ
ル]-(4-ヒドロキシフェニル)-メタノン(21mg)を、酢酸エチル、2-プロパノール
及びn-ヘプタンの1:1:1の混合物3mlに溶解し、21.1×250mm(R,R)-Whelk-Oカ
ラム(Regis)を使用したHPLCにより分画した。該カラムをn-ヘプタンと2-プ
ロパノール(1:1)の混合物で、流速10ml/minで、イソクラティックに溶
出し、画分を、1min/画分に相当するように回収した。溶出したエナンチオ
マーは、波長225nmでの吸収を測定することにより、分光器により測定した
。2つの溶出ピーク、即ち、夫々、TR24−29minとTR42−50mi
nに相当するピークを検出した。TR24−29minに相当する画分をプール
し、蒸発し、8.8mgの表題化合物を得た。
100% ee(4.6×250mm(R,R)-Whelk-Oカラムを使用し、n-ヘプタン:2-プロパ
ノ
ール(1:1)、流速1ml/minで溶出するHPLCにより測定した。溶出サンプルは225
及び280nmで分光器によりモニターした、TR8.9min)。
例126:
[4-(4-クロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]
-(4-ヒドロキシフェニル)-メタノン、高極性エナンチオマー
TR42−50minに相当する例125からの画分をプールし、蒸発し、91
mgの表題化合物を得た。
99.4% ee(例125に記載の条件、TR12.5min)
例127:
(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6
,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン、低極性エナンチオ
マー
(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5
,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン(15mg)をn-ヘプタ
ン:2-プロパノールの1:1の混合液(2ml)に溶解し、20×250mmキラルバック
ASカラム(Chiralpak AS column)を使用するHPLCにより分画した。該カラ
ムをn-ヘプタン、エタノール及びジエチルアミン(70:30:0.1)の混合液で、流速
6ml/minでイソクラティカリーに溶出し、画分を1min/画分に相当す
るように回収した。溶出したエナンチオマーは、225nmの波長での吸光度を
測定することにより分光器により検出した。2つの溶出ピーク、即ち、夫々、TR
16−19min及びTR27−35minに相当するピークを検出した。TR
16−19minに相当する画分をプールし、蒸発して7.2mgの表題化合物
を得た。
100% ee(4.6×250mm Chiralpak AS columを使用し、n-ヘプタン
、エタノール及びジエチルアミンの混合物(70:30:0.07)により、流速0.6ml
/minで溶出するHPLCにより測定した。溶出サンプルは、225及び24
5nmで分光器によりモニターした、TR8.4min)。
例128:
(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-4,5,6
,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン、高極性エナンチオ
マー、
TR27−35minに相当する例127からの画分をプールし、蒸発し、8
.0mgの表題化合物を得た。
>99% ee(例127に記載の通りの条件、TR14.7min)。
例129:
(5-クロロチオフェン-2-イル)-[1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1,2,3,4-
テトラヒドロイソキノリン-2-イル]-メタノン N,N-ジメチルホルムアミド中の1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホ
ルムアミド中の5-クロロチオフェン-2-カルボン酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15m
mol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボ
ジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25m1を使用し、例22の
記載
と同様に表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=17.75min.m/z:438(M+1)
例130:
(4-クロロフェニル)-[1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒ
ドコイソキノリン-2-イル]-メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホ
ルムアミド中の4-クロロ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、ジクロロ
メタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルボジイミド塩酸塩の懸濁液
(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化合物を
得る。
HPLC−MS:Rt=17.42min.m/z:432(M+1)
例131:
(4-メトキシフェニル)-[1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラ
ヒドロイソキノリン-2-イル]-メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホ
ルムアミド中の4-メトキシ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジ
クロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸
塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表
題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=16.42min.m/z:428(M+1)
例132:
3-(4-メトキシフェニル)-1-[1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1,2,3,4-テ
トラヒドロイソキノリン-2-イル]プロペノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホ
ル
ムアミド中の4-メトキシ桂皮酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロ
ロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩の
懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様に表題化
合物を得る。
HPLC−MS:Rt=17.02min.m/z:454(M+1)
例133:
3-フラン-3-イル-1-[1-(4-トリフロロメトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ
イソキノリン-2-イル]プロペノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1,2,3,4
-テトラヒドロイソキノリンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジメチルホ
ルムアミド中の3-フラン-3-イルアクリル酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、
及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミ
ド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同
様に表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=16.12min.m/z:414(M+1)
例134:
(4-トリフルオロメトキシフェニル)-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6
,
7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の4-トリフロロメトキシ安息香酸の溶液(0.375M、0.4ml
、0.15mmol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチ
ルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例
22の記載と同様に表題化合物を得た。
HPLC−MS:Rt=17.01min.m/z:472(M+1)
例135:
(7-メトキシベンゾフラン-2-イル)-[4-(4−トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6
,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の7-メトキシベンゾフラン-2-カルボン酸の溶液(0.375M
、0.4ml、0.15mmol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノピロピル)-N
'-エチルカルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用
し、例22の記載と同様に表題化合物を得る。
HPLC−MS−Rt=16.98min.m/z:458(M+1)
例136:
ベンゾフラン-2-イル-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラヒド
ロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]メタノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中のベンゾフラン-2-カルボン酸の溶液(0.375M、0.4ml、0
.15mmol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカ
ルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載
と同様に表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=17.01min.m/z:428(M+1)
例137:
3-(4-フルオロフェニル)-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]-プロペノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の4-フルオロ桂皮酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)
、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイ
ミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と
同様に表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=16.58min.m/z:432(M+1)
例138:
3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5
,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]プロペノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の4-トリフルオロメチル桂皮酸の溶液(0.375M、0.4ml、
0.15mmol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル-N'-エチルカ
ルボジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22
の記載と同様に表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=17.38min.m/z:482(M+1)
例139:
3-(3-メトキシフェニル)-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テト
ラヒドロ-チエノ[3,2−c]ピリジン-5-イル]プロペノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメ
チルホルムアミド中の3-メトキシ桂皮酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、及
びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド
塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同様
に表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=16.54min.m/z:444(M+1)
例140:
3-(4-クロロフェニル)-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]プロペノン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の4-クロロ桂皮酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、
及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミ
ド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と同
様に表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=17.41min.m/z.448(M+1)
例141:
3-(4-メトキシフェニル)-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テト
ラ
ヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]プロパン-1-オン N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-
テトラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-
ジメチルホルムアミド中の4-メトキシヒドロ桂皮酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.5m
ol)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボ
ジイミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記
載と同様に表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=16.41min.m/z:446(M+1)
例142:
3-(4-クロロフェニル)-1-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-テトラ
ヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-5-イル]プロパン-1-オン
N,N-ジメチルホルムアミド中の4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4,5,6,7-
テ
トラヒドロ-チエノ[3,2-c]ピリジンの溶液(0.375M、0.4ml、0.15mmol)、N,N-ジ
メチルホルムアミド中の4-クロロヒドロ桂皮酸の溶液(0.375M、0.4ml、0.l5mmol
)、及びジクロロメタン中のN-(3-ジメチルアミノプロピル-N'-エチルカルボジイ
ミド塩酸塩の懸濁液(8.3ml中で1.73g)の0.25mlを使用し、例22の記載と
同様に表題化合物を得る。
HPLC−MS:Rt=17.38min.m/z:450(M+1)
一般的条件:
HPLC−MS分析は、PE Sciex API 100LC/MSシステムで、Waters TM 3mm×
150mm 3.5μC-18シンメトリーカラム及び陽イオンスプレーを使用し、流速20
μL/minで行なった。このカラムを、流速1ml/minで15分間に、5
−90%のA、85−0%のBおよび10%のCの一次勾配で溶出した(溶媒A
=アセトニトリル、溶媒B=水、及び溶媒C=0.1%の水中のトリフルオロ酢
酸)。
本HPLC(方法B)は以下のシステムを言う:
使用されたHPLC−システムは、メルク・ヒタチL-4000UV検出器(254nmで検
出)、メルク・ヒタチL-6200Aインテリジェントポンプ、メルク・ヒタチAS-2000A
オートサンプラー、及び4mm★250mm5μ Licrosorp RP-18カラムを具備
した。該化合物は、1ml/minで30分間に20%から80%のアセトニト
リル/0.1%のトリフルオロ酢酸/水のグラジエントで、続いて、1ml/m
inで5分間、80%から100%のアセトニトリル/0.1%のトリフルオロ
酢酸/水のグラジエントにより、次に、1ml/minで1分間、及び2ml/
minで4分間、100%のアセトニトリル/0.1%のトリフルオロ酢酸のグ
ラジェントを使用して溶出した。
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(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61K 31/5377 A61K 31/5377
A61P 3/08 A61P 3/08
3/10 3/10
43/00 111 43/00 111
C07D 401/06 C07D 401/06
405/04 405/04
405/06 405/06
409/06 409/06
495/04 105 495/04 105A
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(GH,GM,KE,LS,M
W,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY
,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL,AM
,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,
CA,CH,CN,CU,CZ,DE,DK,EE,E
S,FI,GB,GE,GH,GM,GW,HU,ID
,IL,IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,
LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MD,M
G,MK,MN,MW,MX,NO,NZ,PL,PT
,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,
TJ,TM,TR,TT,UA,UG,US,UZ,V
N,YU,ZW
(72)発明者 ベスターガード、ニールス
デンマーク国、デーコー―3500 バエルロ
ーズ、ティバールップ・アレ 36エー
(72)発明者 ナエルム、ラース
デンマーク国、デーコー―2900 ヘレルッ
プ、アルルネベイ 14
(72)発明者 バーミング、アンネマリー・ラインハルト
デンマーク国、デーコー―2920 シャルロ
ッテンルント、フレデンス・プラドス 1
(72)発明者 デムス、ヘレ
デンマーク国、デーコー―2970 ホルスホ
ルム、フグルモセベイ 5
(72)発明者 ヘイデ、モーテン
デンマーク国、デーコー―2840 ホルテ、
ソレロード・パーク 12―22