JP2008537751A - 医薬化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
現在報告されているHsp90クライアントタンパク質の数は100を超える。そのクライアントタンパク質の多くは、細胞のシグナル伝達増殖および生存に関わっていることから、Hsp90は腫瘍学の標的として大きな注目を受けている。特に、細胞シグナル伝達プロテインキナーゼと転写因子の2つのクライアントタンパク質群が、Hsp90の調節が抗癌療法として有益である可能性があることを示唆する。細胞の増殖および生存に関連しているHsp90プロテインキナーゼクライアントタンパク質としては、以下のものがある。
細胞Src(c−Src)は、上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)、コロニー刺激因子−1(CSF−1R)、および塩基性繊維芽細胞増殖因子(bFGFR)の受容体を含む、複数の増殖因子受容体により開始される有糸分裂に必要な受容体チロシンキナーゼである。また、C−Srcは、EGFRおよびErbB2を過剰発現する同じヒト癌腫の多くで過剰発現し、活性化されている。Srcはまた、破骨細胞機能の調節によって正常な骨の恒常性を維持するのにも必要である。
ErbB2(Her2/neu)は、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、および胃癌をはじめとする様々な悪性腫瘍で過剰発現される受容体チロシンキナーゼである。ErbB2は元々癌遺伝子として同定され、Hsp90を阻害すると、erbB2のポリユビキチン化と分解が起こる。
Polo様キナーゼ(Plk)は、M期における細胞周期の進行の重要なレギュレーターである。Plkは有糸分裂紡錘体の組み立てとCDK/サイクリン複合体の活性化に関わっている。Plk1は、Cdc25Cのリン酸化および活性化を介してCDKのチロシン脱リン酸化を調節する。CDK1活性化は次に、紡錘体の形成とM期への進入をもたらす。
Aktは、細胞増殖を刺激し、アポトーシスを抑制することにより細胞の増殖を調節する経路に関与している。アンサマイシンによるHsp90を阻害すると、ユビキチン化およびプロテアソーム分解を介してAktの半減期が短縮される。また、Aktのダウンレギュレーションにはcdc37がHsp90に結合する必要がある。アンサマイシン処置後、癌細胞は処置24時間後に細胞周期のG2/M期で停止し、その後24〜48時間でアポトーシスへと進む。正常細胞もアンサマイシン処置して24時間後に停止するが、アポトーシスには進まない。
RAS−RAF−MEK−ERK−MAPキナーゼ経路は、増殖シグナルに対する細胞応答を媒介する。RASはヒト癌のおよそ15%で発癌型へと変異している。これら3つのRAF遺伝子は、結合しているRASにより調節されるセリン/トレオニンキナーゼである。
上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)は、細胞の増殖、分化、増殖、生存、アポトーシス、および遊走に関わっている。多くの異なる癌でEGFRの過剰発現が見られており、そのキナーゼドメインの活性化突然変異は、一部の肺腺癌の病因であると思われる。
FMS−様チロシンキナーゼ3(FLT3)は、細胞の増殖、分化およびアポトーシスに関わる受容体チロシンキナーゼである。Flt3の活性化はまた、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)およびRASシグナル変換カスケードの活性化ももたらす。
c−metは、肝細胞増殖因子(HGF)と結合し、細胞運動と細胞増殖の双方を調節する受容体チロシンキナーゼである。c−metは甲状腺、胃癌、膵臓癌および結腸癌をはじめとする腫瘍で過剰発現する。HGFはまた、肝臓転移を含む腫瘍の周囲にも検出される。このことは、c−metとHGFが浸潤と転移に重要な役割を果たしていることを示唆する。
Cdk1、Cdk2、Cdk4、およびCdk6は細胞周期を駆動する。CDKの活性は、サイクリン、阻害因子および組み立て因子などの特定のサブユニットに結合することによって調節される。CDK仮性の基質特異性とタイミングは、特定のサイクリンとの相互作用により指示される。Cdk4/サイクリンDおよびCdk6/サイクリンDはG1期に活性となり、Cdk2/サイクリンEおよびCdk2/サイクリンはS期に活性となり、Cdc2/サイクリンAおよびCdc2/サイクリンBはG2/M期に活性となる。
Wee−1プロテインキナーゼは、CDC2のチロシン15(Tyr15)での阻害的リン酸化を行う。これはDNA傷害に応じたG2期分岐点の活性化に必要である。
P53は、細胞周期の停止を招き、アポトーシスを誘発する腫瘍抑制タンパク質である。P53は全ての癌の約半数で突然変異している。Hsp90阻害剤で処理した癌細胞系統では、変異型p53はHsp90と会合し、ダウンレギュレーションされるのに対し、野生型p53レベルは影響を受けなかった。
プロゲステロンおよびアンドロゲン受容体には、ホルモンの不在下では、不活性型のHsp90が結合する。これらの受容体は、それらの同種ホルモンと結合すると、コンフォメーション変化を受け、hsp90から解離する。これらのリガンド結合型の受容体は次に、二量体化、リン酸化、および核輸送が可能である。活性化された受容体は次に、細胞増殖の維持に関わる標的遺伝子の調節領域内のホルモン応答エレメント(HRE)と結合する。
低酸素誘導性因子−1a(HIF−1a)は、脈管形成に役割を果たす遺伝子の発現を制御する転写因子である。HIF−1aは転移の大部分で発現し、Hsp90と会合することが知られている。腎臓癌細胞系統のアンサマイシン処置は、HTF−1aのユビキチン化およびプロテアソーム分解をもたらす。
1990年代の後半には、米国FDAにより認可されたいくつかの薬剤が、心不全により起こる死亡と関連することが発見された際に米国で販売が中止されなければならなかった。その後、これらの薬剤の副作用は心臓細胞のhERGチャネルの遮断によって起こる不整脈の発生であることが分かった。このhERGチャネルはカリウムイオンチャネルファミリーの1つであり、その最初のメンバーは1980年代後半に突然変異体キイロショウジョウバエで確認されている(Jan, L.Y. and Jan, Y.N. (1990). A Superfamily of Ion Channels. Nature, 345(6277):672参照)。hERGカリウムイオンチャネルの生物物理学的特性は、Sanguinetti, M.C., Jiang, C., Curran, M.E., and Keating, M.T. (1995). A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia: HERG encodes the Ikr potassium channel. Cell, 81:299-307, およびTrudeau, M.C., Warmke, J. W., Ganetzky, B., and Robertson, G.A. (1995). HERG, a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family. Science, 269:92-95に記載されている。
EP0474403(Eli Lilly)には、炎症性腸疾患の治療のための4−ヒドロキシベンズアミド誘導体種が開示されている。
R1は、ヒドロキシまたは水素であり;
R2は、ヒドロキシ、メトキシまたは水素であり(ただし、R1およびR2の少なくとも一方はヒドロキシである);
R3は、水素;ハロゲン;シアノ;C1−5ヒドロカルビルおよびC1−5ヒドロカルビルオキシから選択され;ここで、C1−5ヒドロカルビルおよびC1−5ヒドロカルビルオキシ部分は各々、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−2アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R4は、水素;基−(O)n−R7(ここで、nは0または1であり、R7は非環式C1−5ヒドロカルビル基または3〜7環員を有する単環式炭素環式もしくは複素環式基である);ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;およびモノ−またはジ−C1−5ヒドロカルビル−アミノから選択され、各場合においてこの非環式C1−5ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−C1ー5ヒドロカルビルアミノ部分は、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−2アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
あるいは、R3およびR4は一緒になって、5〜7環員の単環式炭素環式または複素環式環を形成し;
R5およびR6は一緒になって、それらが結合している窒素原子と一緒になって8〜12環員を有する二環式複素環式基を形成し、そのうち5個以下の環員が酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり;ここで、この二環式複素環式基は、1以上の置換基R10 により置換されていてもよく;
R8は、水素およびフッ素から選択され;かつ
R10は、
ハロゲン;
ヒドロキシ;
トリフルオロメチル;
シアノ;
ニトロ;
カルボキシ;
アミノ;
モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ;
3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびに
基Ra−Rb
から選択され、ここで、
Raは、結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり;かつ
Rbは、水素;3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−8非芳香族ヒドロカルビルアミノ(例えば、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ)、および3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−12ヒドロカルビル(C1−10ヒドロカルビルなど)から選択され、ここで、このC1−12ヒドロカルビル(またはC1−10ヒドロカルビル基)の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1により置き換えられていてもよく;
Rcは、Rb、水素およびC1ー4ヒドロカルビルから選択され;かつ
X1は、O、SまたはNRcであり、X2は、=O、=Sまたは=NRcである]
で示される化合物(ただし、化合物2−(2−ヒドロキシ−ベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−3−カルボン酸は除く)、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドを提供する。
・Hsp90が介在する病態または症状の予防または治療に用いるための、本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物
・Hsp90が介在する病態または症状の予防または治療を目的とした薬剤の製造のための、本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物の使用
・Hsp90が介在する病態または症状の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物を投与することを含んでなる、方法
・Hsp90が介在する病態または症状の緩和または発症率の軽減に用いるための、本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物
・Hsp90が介在する病態または症状の緩和または発症率の軽減を目的とした薬剤の製造のための、本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物の使用
・Hsp90が介在する病態または症状を緩和する、またはその発症率を軽減する方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物を投与することを含んでなる、方法。
・哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を治療するのに用いるための、本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物
・哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を治療することを目的とした薬剤の製造のための、本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物の使用
・哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を治療する方法であって、その哺乳動物に、本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる、方法
・哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を緩和する、またはその発症率を軽減するのに用いるための、本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物の使用
・哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を緩和する、またはその発症率を軽減することを目的とした薬剤の製造のための、本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物の使用
・哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を緩和する、またはその発症率を軽減する方法であって、その哺乳動物に、本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる、方法
・哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を治療する方法であって、その哺乳動物に、本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物を、Hsp90活性を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる、方法
・哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を緩和する、またはその発症率を軽減する方法であって、その哺乳動物に、本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物を、Hsp90活性を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる、方法
・Hsp90の阻害剤として用いるための、本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物
・Hsp90を阻害する方法であって、Hsp90を、本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例のHsp90阻害化合物と接触させることを含んでなる、方法
・Hsp90の活性を阻害することにより細胞プロセス(例えば、細胞分裂)を調整するのに用いるための、本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物
・本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物を用いてHsp90の活性を阻害することにより、細胞プロセス(例えば、細胞分裂)を調整する方法
・本明細書に記載される病態の予防または治療に用いるための、本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物
・本明細書で定義されるいずれか1以上の使用を目的とする薬剤の製造のための、本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物の使用
・本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物と、医薬上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物
・本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物と、医薬上許容される担体とを、経口投与に好適な形態で含んでなる、医薬組成物
・本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物と、医薬上許容される担体とを、非経口投与、例えば静脈内(i.v.)投与に好適な形態で含んでなる、医薬組成物
・本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物と、医薬上許容される担体とを、注射または注入による静脈内(i.v.)投与に好適な形態で含んでなる、医薬組成物
・医薬として用いるための、本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物
・上記で示した、また、本明細書の他所に記載されるいずれかの使用および方法のための、本明細書で定義される化合物
・スクリーニングを受け、Hsp90に対して活性を有する化合物による治療に感受性があると思われる疾病または症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における、病態または症状の治療または予防に用いるための、本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物
・スクリーニングを受け、Hsp90に対して活性を有する化合物による治療に感受性があると思われる疾病または症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における病態または症状の治療または予防を目的とした薬剤の製造のための、本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物の使用
・Hsp90が介在する病態または症状の診断および治療のための方法であって、(i)患者に対して、患者が罹患している、または罹患する可能性がある疾病または症状が、Hsp90に対して活性を有する化合物による治療に感受性があると思われるものかどうかを判定するためのスクリーニングを行うこと;および(ii)その疾病または症状に対して患者にそのような感受性があることが示された場合に、その後、本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)、またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物を投与することを含んでなる、方法。
本節では、本明細書の他の全ての節と同様に、特に断りのない限り、式(I)という場合には、式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)および(VIIb)を含む本明細書で定義される式(I)の全てのサブグループを含み、「サブグループ」とは、本明細書で定義される全ての選択肢、実施態様、例および特定の化合物を含む。
a)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したベンゼン環;
b)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピリジン環;
c)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピリミジン環;
d)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピロール環;
e)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピラゾール環;
f)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピラジン環;
g)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したイミダゾール環;
h)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したオキサゾール環;
i)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したイソキサゾール環;
j)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したチアゾール環;
k)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したイソチアゾール環;
l)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したチオフェン環;
m)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したフラン環;
n)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したシクロヘキシル環;および
o)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したシクロペンチル環。
RcはRb、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選択され;
X1はO、SまたはNRcであり、X2は=O、=Sまたは=NRcである。
R 1 およびR 2
R1はヒドロキシまたは水素であり;R2はヒドロキシ、メトキシまたは水素である(ただし、R1およびR2の少なくとも一方はヒドロキシである)。
R8は水素およびフッ素から選択される。好ましくは、R8は水素である。
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、C1−5ヒドロカルビルおよびC1ー5ヒドロカルビルオキシから選択され、ここで、このC1−5ヒドロカルビルおよびC1−5ヒドロカルビルオキシ部分は各々場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−2アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい。
一つの実施態様では、R4は水素;基−(O)n−R7(ここで、nは0または1であり、R7は非環式C1−5ヒドロカルビル基、または3〜7環員を有する単環式炭素環式もしくは複素環式基である);ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;およびモノ−またはジ−C1ー5ヒドロカルビルアミノから選択され、ここで、この非環式C1−5ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−C1−5ヒドロカルビルアミノ部分は各場合において場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−2アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい。
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、12環員まで(このうち5環員までは酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子である)を有する二環式複素環式基を形成している。
ハロゲン;
CO2R14(ここで、R14は水素またはC1ー6アルキルである);
ヒドロキシまたはC1−2アルコキシにより置換されていてもよいC1−4アルキル;
ヒドロキシまたはC1−2アルコキシにより置換されていてもよいC1−4アルコキシ;または
基[sol]、CH2[sol]、C(O)[sol]、OCH2CH2[sol]もしくはOCH2CH2CH2[sol]から選択され、ここで、[sol]は以下の基:
から選択される。
から選択される。
本発明の新規な化合物の1つのサブグループは一般式(II):
R4は、水素;基−(O)n−R7(ここで、nは0または1であり、R7は非環式C1−5ヒドロカルビル基、または3〜7環員を有する単環式炭素環式基もしくは複素環式基である);ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;およびモノ−またはジ−C1−5ヒドロカルビル−アミノから選択され、ここで、この非環式C1−5ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−C1−5ヒドロカルビルアミノ部分は各場合において、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−2アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいはR3aおよびR4は一緒になって5〜7環員の単環式炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、12環員まで(例えば、8〜12環員または9〜10環員)(このうち5個以下の環員が酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子である)を有する二環式基を形成し;かつ
R8は水素およびフッ素から選択される]
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである。
R4は、水素;基−(O)n−R7(ここで、nは0または1であり、R7は非環式C1−5ヒドロカルビル基、または3〜7環員を有する単環式炭素環式基もしくは複素環式基である);ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;およびモノ−またはジ−C1−5ヒドロカルビル−アミノから選択され、ここで、この非環式C1−5ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−C1−5ヒドロカルビルアミノ部分は各場合において、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−2アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいはR3bおよびR4は一緒になって5〜7環員の単環式炭素環式環または複素環式環を形成し;
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、12環員まで(例えば、8〜12環員または9〜10環員)(このうち5個以下の環員が酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子である)を有する二環式基を形成し;かつ
R8は水素およびフッ素から選択される]
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである。
R2aは、ヒドロキシおよびメトキシから選択され(好ましくは、ヒドロキシ);
R3cは、水素、ハロゲン、シアノ、C1−5ヒドロカルビルおよびC1−5ヒドロカルビルオキシから選択され、ここで、C1−5ヒドロカルビルおよびC1−5ヒドロカルビルオキシ部分は各々、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−2アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
R4は、水素;基−(O)n−R7(ここで、nは0または1であり、R7は非環式C1−5ヒドロカルビル基、または3〜7環員を有する単環式炭素環式基もしくは複素環式基である);ハロゲン;シアノ;ヒドロキシ;アミノ;およびモノ−またはジ−C1−5ヒドロカルビル−アミノから選択され、ここで、この非環式C1−5ヒドロカルビル基ならびにモノおよびジ−C1−5ヒドロカルビルアミノ部分は各場合において、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−2アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、12環員まで(例えば、8〜12環員または9〜10環員)(このうち5個以下の環員が酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子である)を有する二環式基を形成し;かつ
R8は水素およびフッ素から選択される]
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである。
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである。
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである。
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである。
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである。
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである。
ハロゲン;
CO2R14(ここで、R14は水素またはC1ー6アルキルである);
ヒドロキシまたはC1−2アルコキシにより置換されていてもよいC1−4アルキル;
ヒドロキシまたはC1−2アルコキシにより置換されていてもよいC1−4アルコキシ;または
基[sol]、CH2[sol]、C(O)[sol]、OCH2CH2[sol]もしくはOCH2CH2CH2[sol]から選択され、ここで、[sol]は以下の基:
から選択される]
で示されるもの、またはその塩、互変異性体、溶媒和物およびN−オキシドである。
(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−メタノン;
(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デク−8−イル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル−メタノン;
8−(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−ベンゾイル)−2−メチル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1−オン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(5−エチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−メタノン;
(5−シクロプロピル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−sec−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−メタノン;
(5−クロロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
[5−(3−アミノ−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(5−ブロモ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(3−sec−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−tert−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2−ヒドロキシ−5−イソプロピル−4−メトキシ−フェニル)−メタノン;
(4,7−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(3−フルオロ−2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2−フルオロ−4,6−ジヒドロキシ−3−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン塩酸塩;
(5−クロロ−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−イソ−インドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(2−オキサ−5−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル)−メタノン;
(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(5−アミノ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−モルホリン−4−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−モルホリン−4−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
{3−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルオキシ]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−メチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−イソプロピルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
N−{2−[2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルオキシ]−エチル}−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(ピペラジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン塩酸塩;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
[5−(2−アミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペラジン−1−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
4−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ジメチルアミノメチル−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[2−(2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−エトキシ]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
[5−(2−シクロペンチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(5−クロロ−6−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−7−メチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
ならびにその塩、溶媒和物、N−オキシドおよび互変異性体が挙げられる。
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペラジン−1−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ジメチルアミノメチル−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−メタノン;
またはその塩、溶媒和物、N−オキシドおよび互変異性体がある。
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;および
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;またはその塩、溶媒和物または互変異性体からなる。
式(I)の化合物およびそのサブグループという場合には、例えば、後述するようなそのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、N−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態;好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物;より好ましくは、その塩または互変異性体またはN−オキシドまたは溶媒和物も含む。
C1−7アルキル
(例えば、−Me、−Et、−nPr、−iPr、−nBu、−sBu、−iBu、−tBu);
C1−7アミノアルキル
(例えば、アミノエチル;2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル;2−(4−モルホリノ)エチル);およびアシルオキシ−C1−7アルキル
(例えば、アシルオキシメチル;
アシルオキシエチル;
ピバロイルオキシメチル;
アセトキシメチル;
1−アセトキシエチル;
1−(1−メトキシ−1−メチル)エチル−炭素xイルオキシエチル;
1−(ベンゾイルオキシ)エチル;イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル;
1−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル;シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル;
1−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル;
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル;
1−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル;
(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル;
1−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル;
(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル;および
1−(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)
である。
式(I)およびそのサブグループの化合物はHsp90の阻害剤であることから、広範な増殖性疾患の治療に有益であると期待される。このような増殖性疾患の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌(例えば、直腸腺癌および直腸腺腫のような結腸直腸癌)、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば、外分泌膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、甲状腺癌、前立腺癌、胃腸系の癌、例えば、消化管間質腫瘍、または皮膚癌、例えば、扁平上皮癌;リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫(びまん性大B細胞リンパ腫など)、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫またはバーケットリンパ腫;骨髄系の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、イマチニブ感受性および不応性慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ボルテゾミブ感受性および不応性多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患または前骨髄球性白血病;甲状腺瀘胞癌;間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉種;中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞種、神経膠腫または神経鞘腫;黒色腫;精上皮種;奇形癌;骨肉種;色素性乾皮症;角化棘細胞種;甲状腺濾胞癌;またはカポジ肉腫が挙げられる。
ErbB2(HER−2)の過剰発現は乳癌の約30%に見られ、ヘルセプチンによるErbB2受容体のダウンレギュレーションは、細胞をタキソールに増感させた。ErbB2の過剰発現は予後の悪さと薬剤耐性に関連している(Tsugawa et. al., 1993. Oncology 1993; 50: 418)。
L858Rおよびエキソンの欠失を含む、上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)のキナーゼドメインの体細胞突然変異は、非小細胞肺癌(NSCLC)におけるゲフィチニブおよびエルロチニブ応答性の基礎にある。これらのチロシンキナーゼ阻害剤に対する獲得耐性には、いくつかの場合、もう1つの突然変異T790Mが介在する。ゲルダナマイシンなどのアンサマイシン系抗生物質は熱ショックタンパク質90(Hsp90)を強く阻害し、適切なコンフォメーションフォールディングにシャペロンを必要とする発癌性キナーゼのユビキチン媒介分解を促進する。EGFR突然変異細胞系統をゲルダナマイシンに曝すと、リン−AktおよびサイクリンD1の著しい枯渇ならびにアポトーシスが誘導された。これらのデータは、EGFRの突然変異的活性化が安定性のHsp90依存性に関連し、Hsp90の阻害がEGFR突然変異NSCLC処置の新規な戦略となり得ることを示唆する。
異常なBCR−Ablタンパク質は染色体の転座により作り出され、構成的に活性なAblキナーゼドメインが生じる。この転座はCMLの原因であることが示されている。P210BcrAblはHsp90の既知のクライアントタンパク質である。BCR−Abl細胞系統K562をhsp90阻害剤で処理するとアポトーシスが誘導された。Bcr−Abl阻害剤Gleevec(登録商標)もまたK562細胞でアポトーシスを誘導するが、Gleevec(登録商標)耐性K562細胞はHsp90阻害剤に対する感受性を維持する(Gorre et. al. 2002, Blood 100: 3041-3044)。
アンドロゲン受容体キナーゼはHsp90クライアントタンパク質である。外科術で癌を解決できない場合に通常、ホルモン補充療法が採用される。やがて受容体の突然変異により癌はこのホルモン類似体に不応となる。受容体のHsp90調節は突然変異後であってもやはり有効である。
チロシンキナーゼ受容体Flt3の内部倍加により、その構成的活性化および発癌性がもたらされる。これらの内部倍加は報告されている全AML癌の20%で見られ、予後の悪さの指標となる。CMLにおけるのABLキナーゼの活性化とほぼ同様に、これは悪性腫瘍を生じる一遺伝子障害のもう1つの例に当たる。Flt3はHsp90クライアントタンパク質であることから、Hsp90阻害剤はこれらの患者に臨床上有益であるものと推測される(Bali et. al., 2004 Cancer Res. 64(10):3645-52)。
Brafはセリン/トレオニンキナーゼをコードし、全ての黒色腫の70%で突然変異している。これらの80%が、BRAFに対する高いキナーゼ活性を与える単一のV599E点突然変異に相当する。この突然変異はまたNIH3T3細胞においても形質転換する(Bignell et. al., 2002 Nature. 417(6892):949-54)。
Hsp90阻害剤17−AAGは、ボルテゾミブ不応性多発性骨髄腫細胞系統の増殖を強く阻害する。IGF−1RおよびIL−6Rの細胞表面レベルはまた、17−aagで処理されたMM−1細胞でも減少する(Mitsiades et. al., Blood, 107:1092-1100, 2006)。また、IL−6による多発性骨髄腫細胞の自己分泌刺激ならびに骨髄間質細胞のパラ分泌刺激もHsp90クライアントIKKのダウンレギュレーションを介して減少する。
本発明の化合物は、二次マントル細胞リンパ腫、緩徐進行性非ホジキンリンパ腫、第IIIB期およびIV期細気管支肺胞上皮癌、進行性非小細胞肺癌、乳癌、前立腺癌および卵巣癌ならびに非ホジキンリンパ腫患者の治療を含む、ベルケード不応性腫瘍種の治療に使用することができる。
GIST疾患、特に、増殖因子(例えば、c−kit)の活性化または過剰発現に依存する疾患。
ハンチントン病(HD)は、有効な治療の無い進行性の神経変性疾患である。Hsp90のGA阻害およびその結果としてのHspのアップレギュレーションは、ニューロン細胞におけるハンチントンタンパク質の凝集の阻害に有効である(Sittler et. al., 2001, Human Molecular Genetics, Vol. 10, No. 12 1307-1315)。HSPのアップレギュレーションはまた、他のタンパク質ミスフォールディング型の疾患、例えば、CJDおよびアルツハイマー病にも臨床上有益である可能性がある。
GAはHsp90からHSF−1を解離してHSF−1の活性化と核輸送をもたらすことが示されている。HSF−1は次に転写因子として働き、HSP90およびHsp70を誘導する。浮腫誘導マウスモデルにおいて、Hsp70の誘導は炎症の緩和に関連づけられている(Ianaro et al., 2004 Human Molecular Genetics, 2001, Vol. 10, No. 12 1307-1315)。さらに、GA処置は、TNF−aまたはPMAによるIkappaBキナーゼ(IKK)の活性化を阻害した。IkBaはNf−kBおよびAp−1のレギュレーターである(Broemer et. al. 2004)。Ap−1およびNf−kBは炎症性サイトカインの産生をもたらす主要な転写因子である(Yeo et. al., 2004 Biochem Biophys Res Commun. 30; 320(3):816-24)。また、炎症性サイトカイン転写物の安定性もp38MapKの阻害を介して調節される(Wax et. al., 2003. Rheumatism Vol. 48, No. 2, pp 541-550)。
内皮細胞において、脈管形成の誘導はHsp90クライアントタンパク質であるeNOSおよびAktにより調節される(Sun and Liao, 2004 Arterioscler Thromb Vase Biol. 24(12):2238-44)。また、マウスモデルでは、低酸素誘導性因子(HIF)−1aの抑制は、胃の腫瘍の増殖、脈管形成および血管成熟を損なうことができる(Stoeltzing et. al., 2004 J Natl Cancer Inst; 96:946-956)。
Hsp90の阻害は、Aktシグナル伝達ならびにe−nosに著しい作用を示す。I型糖尿病における高グルコースにより誘導される内皮細胞アポトーシス(Lin et. al., 2005 J Cell Biochem. 1; 94(1):194-201)およびII型糖尿病における高血圧症の発症(Kobayashi et. al., 2004 Hypertension. 44(6):956-62)の2つの重要なレギュレーターが存在する。
Hsp90阻害は、T細胞の活性化に必要なT細胞特異的チロシンキナーゼであるLckをダウンレギュレーションすることが示されている(Yorgin et. al., 2000 J Immunol. 15; 164(6):2915-23)。
心虚血は、西洋社会において最も多い死因である。Hsp、特に、Hsp70(ラディシコール処置により誘導)はラット心筋細胞において心臓保護活性を示している(Griffin et. al., 2004)。Hsp90が阻害されると、シャペロン複合体からHSF−1が遊離し、次に、Hsp遺伝子の活性化が起こる。Hsp90の阻害はまた、HIF−1のダウンレギュレーションをもたらし、これが虚血性心疾患および脳卒中の病因と関連づけられている。
C型肝炎ウイルスNS2/3プロテアーゼはHsp90クライアントタンパク質であり、Hsp90活性はウイルスのプロセシングおよび複製に必要である(Whitney et. al., 2001. Proc Natl Acad Sci U S A. 20;98(24):13931-5)。
GAは熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)のHsp90オーソログに対する抗マラリア活性が報告されている。マラリア原虫の増殖は、GAの、クロロキンで見られるものと同様のIC50で阻害された。GAはまた、熱帯熱マラリア原虫のクロロキン耐性株に対しても有効である(Kamar et. al., 2003. Malar J.15; 2(1):30)。
本節では、本願の他の全ての節と同様、特に断りのない限り、式(I)という場合には本明細書で定義されるその全てのサブグループおよび例を含む。基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R10または他のいずれかの「R」基と表示される場合には、対象となる基の定義は、特に断りのない限り、本願の上記および下記の節に示されている通りである。
の鹸化反応は、アルコール(例えば、メタノール)などの有機補助溶媒を用いて行うことができ、一般には、反応混合物を極端でない温度、例えば、約50〜60℃までで加熱する。
の化合物を、上記および実施例に記載のアミド形成条件下で反応させることにより製造することができる。
で示すことができる。
これらの化合物は当業者に周知のいくつかの方法で単離および精製することができ、このような方法の例としては、カラムクロマトグラフィー(例えば、フラッシュクロマトグラフィー)およびHPLCなどのクロマトグラフィー技術が挙げられる。分取LC−MSは、本明細書に記載の化合物などの小有機分子の精製に用いる標準的かつ有効な方法である。液体クロマトグラフィー(LC)および質量分析(MS)の方法は、粗物質のよりよい分離とMSによるサンプルの検出の向上を得るために可変である。分取勾配LC法の至適化には、カラム、揮発性溶離剤および改質剤、ならびに勾配の変更を含む。分取LC−MS法を至適化し、その後それらを化合物の精製に用いるための方法は当技術分野で周知のものである。このような方法は、Rosentreter U, Huber U.; Optimal fracion collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004 ; 6(2), 159- 64およびLeister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries ;J Comb Chem.; 2003 ;5(3) ; 322-9に記載されている。
前記有効化合物は単独で投与することもできるが、少なくとも1種類の本発明の化有効化合物を1以上の医薬上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤または当業者に周知の他の物質、および場合により他の治療薬または予防薬、例えば、化学療法に付随する副作用のいくつかを軽減または緩和する薬剤とともに含む医薬組成物(例えば、処方物)として提供するのが好ましい。このような薬剤の特定の例としては、制吐薬、ならびに化学療法関連の好中球減少症を防止する、またはその期間を短縮し、かつ、赤血球または白血球のレベルの低下から起こる合併症を防止する薬剤、例えば、エリスロポエチン(EPO)、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子(GM−CSF)、および顆粒球−コロニー刺激因子(G−CSF)を含む。
本明細書で定義される式(I)の化合物およびサブグループは、Hsp90クライアントタンパク質が介在する一連の病態または症状の予防または治療に有用であると考えられる。このような病態および症状の例としては、上記で示したものがある。
・トポイソメラーゼI阻害剤
・代謝拮抗物質
・チューブリン標的化剤
・DNA結合剤およびトポイソメラーゼII阻害剤
・アルキル化剤
・モノクローナル抗体
・抗ホルモン
・シグナル変換阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・DNAメチルトランスフェラーゼ
・サイトカインおよびレチノイド
・クロマチン標的療法、例えば、HDACまたはHATモジュレーター
・放射線療法
が挙げられる。
化合物の投与前に、患者が罹患している、または罹患する可能性のある疾病または症状が、Hsp90に対して活性を有する化合物での処置に感受性があるものかどうかを判定するために患者をスクリーニングすることができる。
AcOH 酢酸
BOC tert−ブチルオキシカルボニル
Bn ベンジル
CDI 1,1−カルボニルジイミダゾール
DMAW90 溶媒混合物:DCM:MeOH、AcOH、H2O(90:18:3:2)
DMAW120 溶媒混合物:DCM:MeOH、AcOH、H2O(120:18:3:2)
DMAW240 溶媒混合物:DCM:MeOH、AcOH、H2O(240:20:3:2)
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
Et2O ジエチルエーテル
h 時間
HOAt 1−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min. 分
P.E. 石油エーテル
r.t. 室温
SiO2 シリカ
TBTU N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムテトラフルオロボレート
THF テトラヒドロフラン
システム1(分析システム):
HPLCシステム:Waters 2795
質量検出器:Micromass Platform LC
PDA検出器: Waters 2996 PDA
HPLCシステム:Waters Fractionlynxシステム
質量検出器:Waters ZQ
PDA検出器:Waters 2996 PDA
HPLCシステム:Agilent 1100システム
質量検出器:LC/MSD
UV検出器:Agilent MWD
酸性分析条件:
溶出剤A:H2O(0.1%ギ酸)
溶出剤B:CH3CN(0.1%ギ酸)
勾配:3.5分間で5〜95%溶出剤B(15分w/カラム2)
流速:0.8ml/分
カラム1:Phenomenex Synergi 4μ MAX−RP 80A、2.0×50mm
カラム2:Phenomenex Synergi 4μ MAX−RP 80A、2.0×150mm
溶出剤A:H2O(10mM NH4HCO3バッファー、NH4OHでpH=9.2に調整)
溶出剤B:CH3CN
勾配:3.5分間で5〜95%溶出剤B
流速:0.8ml/分
カラム:Phenomenex Gemini 5μ 2.0×50mm
キャピラリー電圧:3.6kV(ESネガティブでは3.40kV)
コーン電圧:25V
イオン源温度:120℃
スキャン範囲:125〜800amu
イオン化モード:エレクトロスプレーポジティブ、ネガティブまたはポジティブ・ネガティブ
キャピラリー電圧:4000V(ESネガティブでは3500V)
フラグメンター/ゲイン:150/1
乾燥ガス温度/流速:350℃/13.0L/分
噴霧圧:50psig
スキャン範囲:125〜800amu
イオン化モード:エレクトロスプレーポジティブまたはネガティブ
各実施例の出発材料は特に断りのない限り市販されている。
以下の一般法では、示されている容量は、当業者に明らかなように、反応スケールに応じて変更することができる。
アミドカップリング(酸塩化物法)
ベンゼン(またはトルエン)中の、カルボン酸(1当量)および塩化チオニル(1.5当量)の混合物を攪拌し、還流下で2時間保持した。この温溶液に過剰量のアミンを滴下し、混合物を室温で15分間攪拌した。あるいは、この酸塩化物を蒸発により単離した後、ジクロロメタン:トリエチルアミンの9:1混合物に再溶解し、その後、アミンを加え、この混合物を窒素下、室温で1〜18時間攪拌した。いずれの場合でも、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および2M塩酸で連続的に抽出した。有機層を真空乾燥させて減量し、酢酸エチルでのトリチュレーションまたはシリカでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチルの混合物で溶離)もしくはいくつかの場合では分取HPLC/MSのいずれかにより純粋な生成物を得た。
アミドカップリング(EDC、HOBt法)
ジクロロメタン(10ml)中、この酸(1当量)の攪拌溶液を、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.2当量)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.2当量)およびアミン(1.5当量)で連続的に処理し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を2M塩酸および2M水酸化ナトリウムで連続的に洗浄し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去して生成物を得た。これらの生成物は純粋な形態で得られたか、シリカでのカラムクロマトグラフィー(適当であれば石油エーテル中酢酸エチルまたは酢酸エチル中メタノールの混合物で溶離)により精製した。
アニソールまたはベンジルエーテルの脱アルキル化(BBr 3 法)
0℃のジクロロメタン中、アニソールまたはベンジルエーテル(1当量)の攪拌溶液を、ジクロロメタン中三臭化ホウ素の1M溶液(1つの脱保護基につき1.5当量)で滴下処理し、この混合物を2時間攪拌した。水および重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加えることでこの反応を急冷し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去した。ジエチルエーテルもしくは酢酸エチルでのトリチュレーションまたはシリカでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチルの混合物で溶離)のいずれかにより純粋な生成物を得た。
アミドカップリング(EDC、HOAt法)
ジメチルホルムアミド(5ml)中、この酸(1当量)の攪拌溶液を、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.2当量)、1−ヒドロキシ−7−アザ−ベンゾトリアゾール(1.2当量)およびアミン(1.5当量)で連続的に処理し、この混合物を室温で一晩攪拌した。DMFを蒸発させ、粗物質をEtOAcに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムで連続的に洗浄し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去した。生成物は純粋な形で得られたか、シリカでのカラムクロマトグラフィー(適当であれば石油エーテル中酢酸エチルまたは酢酸エチル中メタノールの混合物で溶離)により精製した。
水素化
エタノール(5〜10ml)、メタノール(5〜10ml)またはメタノール/DCM(3ml/3ml)中、保護誘導体(1当量)と触媒量の10%パラジウム/炭素(一般に30〜50mg)の攪拌溶液を水素雰囲気下、室温で2〜16時間攪拌した。触媒を濾去し、メタノール(5ml)で洗浄し、溶媒を真空下で除去して生成物を得た。場合によっては、一般にエーテルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる精製が必要であった。
鈴木カップリング
窒素下、臭化アリール(1当量、一般に0.5mmol)、ボロン酸またはカリウムビニルトリフルオロボレート誘導体(1.2当量)および炭酸セシウム(3当量)をTHF(10ml)に溶解させた。1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(0.1当量)、その後、水(1ml)を加えた。この混合物を黒化した。次に、この混合物を、反応が完了するまで(8〜45時間)窒素下で加熱還流した。混合物を冷却し、DCMで希釈し、硫酸マグネシウムを加えた。この混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を石油エーテル/エーテル混合物中、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、一般に良好な収率(〜60〜80%)で生成物を得た。
レゾルシノールモノ−O−メチル化
アセトニトリル(基質1mmol当たり10ml)中、レゾルシノール(1当量)および炭酸カリウム(2.2当量)の攪拌溶液に、硫酸ジメチル(1当量)を加え、この混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し残渣をジクロロメタンと水とで分液し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去した。シリカでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテルと酢酸エチルの混合物で溶離)の後、または分取HPLC/MSにより、純粋な生成物が得られた。
求電子芳香族フッ素化
アセトニトリル(基質1mmol当たり15ml)中、基質(1当量)の溶液に、1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)(1当量)を加え、この混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。有機層を分離し、真空乾燥させて減量した。シリカでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテルと酢酸エチルの混合物で溶離)の後、または分取HPLC/MSにより、純粋な生成物を得た。
1H NMR(DMSO−d6)12.36(1H,br s),7.73(1H,d),7.63(1H,dd),6.85(1H,d),3.22(1H,m),1.19(6H,d).MS:[M−H]+179.
1H NMR(DMSO−d6)12.58(1H,s),11.22(1H,s),8.33(1H,s),6.45(1H,s),3.90(3H,s),2.62(3H,s).MS:[M+H]+211.
S.No.材料 量 当量
1. 1,3ジヒドロキシアセトフェノン 50g 1
2. 臭化ベンジル 97ml 3
3. アセトニトリル 750ml 15倍
4. 炭酸カリウム 115g 3
収率: 96.24%
性質: 固体
色: 褐色
S.No.材料 量 当量
1. 工程1の化合物 20g 1
2. n−BuLi(1.6M) 92.6ml 2.3
3. メチル−トリフェニルホスホニウム
ヨージド 53.4g 2.2
4. THF 200ml 10倍
収率: 63.13%
性質: 液体
色: 無色
S.No.材料 量 当量
1. 2−4−ビス−ベンジルオキシ−1−イソプロペニル
ベンゼン 12.5g 1
2. エタノール 125ml 10倍
3. 20%水酸化パラジウム 2g
性質: 固体
色: 無色
S.No.材料 量 当量
1. 4−イソプロピル−ベンゼン−1,3−ジオール 5.8g 1
2. 三フッ化ホウ素エテレート 28.7ml 6
3. 酢酸 4.55ml 2
収率: 43.24%
性質: 固体
色: 無色
S.No.材料 量 当量
1. 1−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル
−フェニル)−エタノン 3.2g 1
2. 臭化ベンジル 5.89ml 3
3. 炭酸カリウム 6.82g 3
4. アセトニトリル 60ml 20倍
収率: 83.6%
性質: 固体
色: 無色
S.No.材料 量
1. 1−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル
−フェニル)−エタノン 7g
2. ヒポ臭化ナトリウム 水100ml中13g
3. ジオキサン 100ml
ガードチューブを備えた500ml容の一つ口RBフラスコ内の、ジオキサン(100ml)中、1−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−フェニル)−エタノン(7g)の混合物を10℃まで冷却し、ヒポ臭化ナトリウム[水(100ml)中13g]を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応の進行をTLC(30%EtOAc/n−ヘキサン、生成物Rf〜0.5)によりモニタリングした。完了したところで、この反応混合物に重亜硫酸ナトリウム(7g)を加え、0℃まで冷却した。この反応混合物をHCl(〜10ml)でpH〜2まで酸性化し、酢酸エチル(100ml)で抽出し、水(25ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、10%EtOAc/n−ヘキサン)によりさらに精製した。
収率: 48.3%
性質: 固体
色: 無色
1H NMR(DMSO−d6)9.73(2H,br s),7.60(1H,d),7.45(1H,d),7.35(1H,t),4.65(2H,s),4.55(2H,s).
製法D1
(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル−メタノンの合成
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン
20A.(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−ブロモ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン
上記の方法に従い、実施例24〜47を製造した。
1H NMR(DMSO−d6)10.05(1H,br s);9.60(1H,br s);7.23(1H,br s);7.05(1H,s);6.93(1H,br s);6.85(1H,br s);6.40(1H,s);4.70(4H,br m);4.00(2H,t);3.10(1H,m);2.90(2H,t);2.80(1H,m);1.15(6H,d);1.00(6H,d).MS:[M+H]+399.
DMF(20ml)中、5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール(1.26g;6.4mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.53g;1.1当量)および4−ジメチルアミノピリジン(触媒的量)の混合物を室温で一晩攪拌した後、蒸発させた。残渣をEtOAcとブラインとで分液し、EtOAc層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。0%〜5%MeOH/DCMで溶離するBiotage SP4(40S、40ml/分)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、695mgの5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを褐色のガムとして得た。
1H NMR(DMSO−d6)7.55(1H,d),7.48(1H,d),7.30(1H,dd),4.63−4.51(4H,m),1.46(9H,s).
窒素雰囲気下、−78℃の無水THF(10ml)中、5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(429mg;1.44mmol)の攪拌溶液に、0.69mlのn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液)を滴下した。この反応物を50分間攪拌した後、1−メチル−4−ピペリドン(212μl;1.2当量)を加え、−78℃でさらに60分間攪拌した後、室温まで温めた。飽和塩化アンモニウム溶液を加えることで反応を急冷した後、EtOAcで抽出した。EtOAc層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。SiO2でのフラッシュカラムクロマトグラフィー、0%〜10%2Mメタノール性アンモニア/DCMの勾配溶離により精製し、111mgの5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。
THF(4ml)中、5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(107mg;0.32mmol)の溶液を濃塩酸(1.5ml)で処理した後、還流下で4時間加熱し、その後、蒸発させ、トルエンとともに再蒸発させ、4−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)−1−メチル−ピペリジン−4−オール二塩酸塩を褐色のガムとして得た。
DCM(5ml)中、2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸(145mg;1.2当量)の溶液をEDC(80mg;1.3当量)およびHOAt(66mg;1.5当量)で処理した後、室温で30分間攪拌した。次に、この溶液を、THF(5ml)およびDMF(2ml)中、4−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)−1−メチル−ピペリジン−4−オール二塩酸塩(112mg;0.32mmol)およびトリエチルアミン(90μl;2当量)の混合物に加え、その後、この反応物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、水、1N NaOHおよびブラインで洗浄し、EtOAc層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。SiO2でのフラッシュカラムクロマトグラフィー、0%〜5%2Mメタノール性アンモニア/DCMの勾配溶離により精製し、104mgの(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンを黄色ガラスとして得た。
(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン(方法A5に記載のとおり)の水素化により、72mgの標題化合物をクリーム色の固体として得た。1H NMR(Me−d3−OD)7.35(2H,m),7.18(1H,br m),7.08(1H,s),6.25(1H,s),4.78(4H,m),3.10(1H,m),2.65(2H,m),2.45(2H,m),2.25(3H,s),2.00(2H,m),1.65(2H,m),1.10(6H,d).MS:[M+H]+411.
DMF(25ml)中、ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸(2.85g;7.6mmol)、5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール(1.5g;1当量)、EDC(1.75g;1.2当量)およびHOBt(1.25g;1.2当量)の溶液を室温で一晩攪拌した後、蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解させ、2M HCl、次いで飽和NaHCO3で洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。1:4〜1:3〜1:2 EtOAc/P.E.で溶離するBiotage SP4(40S、40ml/分)を用いて精製し、2.45gの(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−(5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノンを淡褐色固体として得た。
トルエン(5ml)中、(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−(5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン(200mg;0.36mmol)および1−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)ピペラジン(80mg;1.2当量)の溶液を(2−ビフェニル)−ジ−tert−ブチルホスフィン(6mg;5mol%)、トリス(ジベンジリデン)パラジウム(0)(10mg;2.5mol%)およびナトリウムtert−ブトキシド(50mg;1.4当量)で処理した後、CEMエクスプローラーマイクロ波合成装置にて120℃で30分間加熱した。この反応混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。DMAW 240−120−90で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SP4−25S、25ml/分)により精製した後、生成物を含む画分を蒸発させ、105mgの(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノンを酢酸塩として得た。
メタノール(10ml)中、(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン酢酸塩の溶液を10%パラジウム/炭素(含水)で処理し、室温、常圧下で一晩水素化した後、濾過し、蒸発させた。粗化合物をDMAW 240−120−90−60で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SP4−25S、25ml/分)により精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、飽和HCl/EtOAで処理した後、蒸発させ、メタノールとともに再蒸発させ、高真空下、60℃で一晩乾燥させた。(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン塩酸塩をクリーム色の固体として単離した(62mg)。1H NMR(DMSO−d6)12.40−12.00(2H,br m),9.75−9.55(1H,br m),7.45−7.05(3H,m),7.03(1H,s),6.45(1H,s),4.70−4.55(4H,m),3.85−3.65(6H,m),3.60−3.40(5H,m),3.15−3.05(1H,m),3.0−2.78(5H,m),2.30−2.20(2H,m),2.05−1.90(2H,m),1.15(6H,d).MS:[M+H]+479.
トルエン/水/エタノール(1ml:1ml:4ml)中、(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−(5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン(240mg、0.43mmol)、t−ブチル−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ピペラジンカルボンキシレート(210mg、1.25当量)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(12.5mg、2.5mol%)および炭酸カリウム(350mg、6当量)の混合物をCEMエクスプローラーマイクロ波合成装置にて135℃で30分間加熱した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。1:3、次いで1:1 EtOAc/P.E.で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SP4−25S、25ml/分)により精製した。生成物を含む画分を蒸発させ、85mgの4−{4−[2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]−フェニル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。MS: [M+H]+ 736
4−{4−[2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]−フェニル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(方法A5に記載のとおり)を水素化した後、BOC脱保護を行い(実施例70に記載のとおり)、DMAW 240−120−90で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SP4、25S)および飽和HCl/EtOAcからの蒸発の後に10mgの標題化合物を塩酸塩として得た。1H NMR(Me−d3−OD)7.63(2H,d),7.55(2H,m),7.45−7.30(1H,m),7.25(1H,s),7.20(2H,d),5.03(4H,m),3.55(4H,m),3.47(4H,m),3.23(1H,m),1.25(6H,d).MS:[M+H]+458.
2,4−ジヒドロキシ−S−イソプロピル−フェニル)[5−(1−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン、およびジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンの合成
アセトン(355ml)中、5−ブロモ−2,4−ジヒドロキシ安息香酸(24.9g、107mmol)の溶液をヨウ化メチル(39.9ml、640mmol)およびK2CO3(88g、640mmol)で処理した後、還流下で一晩加熱した。この塩を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100%DCM)により精製し、5−ブロモ−2,4−ジメトキシ安息香酸メチルエステルを無色の固体として得た(28g)。1H NMR(Me−d3−OD)7.98(1H,s),6.74(1H,s),7.20(2H,d),3.99(3H,s),3.94(3H,s),3.85(3H,s).MS:[M+H]+275/277.
THF(195ml)中、カリウムイソプロピリデントリフルオロボレート(4.87g、32.7mmol)および5−ブロモ−2,4−ジメトキシ安息香酸メチルエステル(7.5g、27.3mmol)に、水(39ml)中、Cs2CO3(26.6g、81.8mmol)を加えた。この反応物を脱気し、Pd(PPh3)4(1.58g、1.36mmol)を加えた。この反応物を還流下で3日間加熱した後、水を加えることで急冷し、EtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させると橙色の固体が残った。この生成物を再びEtOAcに取り、沈殿を濾過した。濾液を蒸発乾固し、5−イソプロペニル−2,4−ジメトキシ−安息香酸メチルエステルを得た(6.2g)。1H NMR(Me−d3−OD)7.68(1H,s),6.66(1H,s),5.10−5.08(1H,m),5.02−5.00(1H,m),3.93(3H,s),3.92(3H,s),3.84(3H,s),2.08−2.06(3H,m).MS:[M+H]+237.
MeOH(85ml)中、5−イソプロペニル−2,4−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル(6.0g、25.4mmol)の溶液を、室温、H2雰囲気下で3時間、10%Pd/Cとともに振盪した。触媒をGF/A濾紙で濾過したところ、わずかな微粉末が通過した。この濾液をシリカの小バッドに通し、蒸発乾固し、無色の固体を得た。この生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:石油の勾配溶離)により精製し、5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−安息香酸メチルエステルを無色の固体として得た(5.5g)。1H NMR(Me−d3−OD)7.68(1H,s),6.64(1H,s),3.94(3H,s),3.91(3H,s),3.84(3H,s),3.23(1H,sept),1.20(6H,d).MS:[M+H]+239.
5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−安息香酸の合成
THF(46ml)および水(46ml)中、5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル(5.5g、23.1mmol)およびNaOH(1.38g、34.6mmol)を50℃で一晩温めた。この反応物を冷却し、水およびEtOAcで希釈した。水層をHCl(1N水溶液)で中和した。生成物をEtOAcで抽出し(3回)、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固し、5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−安息香酸を淡桃色の固体として得た(4.7g)。1H NMR(DMSO−d6)12.1(1H,br s),7.62(1H,s),6.71(1H,s),3.95(3H,s),3.91(3H,s),3.19(1H,sept),1.18(6H,d).MS:[M+H]+225.
N2下、無水DMF(33ml)中、5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ安息香酸(2.45g、10.9mmol)、HOBt(1.61g、11.9mmol)およびEDC(1.85g、11.9mmol)の混合物に、5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール(1.97g、9.95mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。NaOH(1M水溶液)を加えることでこの反応物を急冷し、生成物をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固すると褐色油状物が残った。この生成物を、勾配溶離(エーテル/石油)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、(5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(5−イソプロピル−2,4−ジメトキシフェニル)−メタノンをベージュ色の固体として得た(3g)。1H NMR(Me−d3−OD)7.60−7.13(3H,m),7.14(1H,s),6.71(1H,s),4.89(2H,d),4.64(2H,d),3.93(3H,s),3.90(3H,s),3.27(1H,sept),1.20(6H,d).MS:[M+H]+404/406.
MeOH(25ml)およびトルエン(25ml)中、(5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(5−イソプロピル−2,4−ジメトキシフェニル)メタノン(2.2g、5.44mmol)、および2−ビニル−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボララン(1.2ml、6.53mmol)に、水(25ml)中、Na2CO3を加えた。この反応物を脱気し、Pd(PPh3)4(0.38g、0.05mmol)を加えた後、80℃で一晩加熱した。この反応物を、水を加え、EtOAcで抽出する(3回)ことで後処理した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー、勾配溶離(エーテル:石油)により精製し、5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−フェニル)−(5−ビニル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノンを黄色油状物として得た(1.6g)。1H NMR(Me−d3−OD)7.47−7.15(3H,m),7.15(1H,s),6.82−6.72(1H,m),6.71(1H,s),5.79(1H,dd),5.24(1H,dd),4.90(2H,d),4.64(2H,d),3.93(3H,s),3.91(3H,s),3.27(1H,sept),1.23(6H,d).MS:[M+H]+352.
DCM(22ml)中、(5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−フェニル)−(5−ビニル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン(0.80g、2.28mmol)に、0℃でmCPBA(0.61g、2.73mmol)を加えた。この反応物を室温で1時間攪拌した。この反応物をNaOH(1M水溶液)で希釈し、生成物をEtOAcで抽出した。EtOAc層を再びNaOHで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。生成物を濾過し、蒸発乾固し、粗(5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−フェニル)−(5−オキシラニル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノンを非常に薄い黄色の油状物として得た。MS: [M+H]+ 368
N2下、(5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−フェニル)−(5−オキシラニル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン(〜120mg、粗物質)をEtOH中ジメチルアミン(20ml、〜33%、5.6M)に溶解させ、60℃で一晩加熱した。この反応物を蒸発乾固し、生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーMeOH:DCM(1:5)によりある程度精製して不純な物質を得、これをさらなる精製をせずに用いた。[5−(1−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−フェニル)−メタノンおよび[5−(2−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(5−イソプロピル−2,4−ジメトキシ−フェニル)−メタノン(〜100mg)の混合物に、DCM(5ml)、次いで三臭化ホウ素(3当量)を加えた。この反応物を完了するまで室温で攪拌した。反応物を氷で急冷し、水およびEtOAcで希釈した。水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、濾過し、蒸発乾固すると黄色残渣が残り、これを分取HPLCにより精製し、2つのレゾルシノール異性体を得た。
DMF(10ml)中、2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(製法D6)(0.5g、0.96mmol)、EDC(0.22g、1.15mmol)、HOBT(0.196g、1.15mmol)およびBOCピペラジン(0.117ml、1.06mmol)の溶液を室温で48時間攪拌した後、真空下で蒸発させた。この粗物質を酢酸エチルに溶解させ、飽和NaHCO3で2回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した後、真空下で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として80%EtOAc−P.E.)により精製し、0.5gの4−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。MS: [M+H] + 688
方法A5と同様の水素化を行い、(0.2g、0.30mmol)4−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル[粗物質として使用]をEtOAcに溶解させた後、飽和EtOAc/HClで処理し、周囲温度で3時間攪拌し、反応物をエーテルで希釈そ、固体を濾過し、0.19gの(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(ピペラジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン塩酸塩を得た。1H NMR(Me−d3−OD)7.50−7.42(3H,m),7.18(1H,s),6.39(1H,s),5.00−4.95(4H,br s),3.92−3.79(4H,br s),3.35−3.28(4H,br s),3.26−3.15(1H,m),1.23(6H,d).MS:[M+H]+410.
DMF(20ml)中、2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(製法D6)(1.76g、3.39mmol)、EDC(0.78g、4.06mmol)、HOBT(0.55g、4.06mmol)、Et3N(1ml、6.78mmol)およびN,O−ジメチル塩酸ヒドロキシルアミン(0.36g、3.72mmol)の溶液を室温で48時間攪拌した後、真空下で蒸発させた。この粗物質を酢酸エチルに溶解させ、飽和NaHCO3で2回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過した後、蒸発させ、1.84gの2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを得た。MS: [M+H] + 563
THF(5ml)中、2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(0.226g、0.4mmol)の溶液を0℃まで冷却し、1M LiAlH4/THF(0.3ml、0.3mmol)で処理し、1時間攪拌し、さらにLiAlH4(0.05ml)を追加した後、30分間攪拌した。この反応物を飽和KHSO4溶液で急冷し、EtOAcで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、0.2gの2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルバルデヒドを得た。MS: [M+H] + 504
CH2Cl2(10ml)中、2−(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルバルデヒド(0.316g、0.63mmol)およびn−メチルピペラジン(63mg、0.63mmol)の溶液にAcOH(38mg、0.63mmol)およびNaBH(OAc)3(0.28g、1.33mmol)を加えた後、周囲温度で5時間攪拌した。この反応物を水で急冷し、層を分離し、水層をCH2Cl2で洗浄した。有機を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させ、0.32gの(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンを得た。MS: [M+H]+ 588
さらにMeOH/H2O[9.1]中、K2CO3(2当量)を加えること以外は、方法A5を用いて水素化を行った。メタノールを蒸発させた後、反応物を水で希釈し、1M HClを用いて中和し、CH2Cl2で抽出した(2回)。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で蒸発させた後、分取HPLCにより精製し、21mgの(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンを得た。MS:[M+H]+410.1H NMR(Me−d3−OD)7.37−7.23(3H,br s),7.19(1H,s),6.39(1H,s),4.94−4.87(4H,br s),3.57(2H,s),3.27−3.16(1H,m),2.67−2.39(8H,m),2.31(3H,s),1.23(6H,d).
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノンの合成
56A.4−ヒドロキシイソインドリン臭化水素酸塩の合成
DMF中、(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−(4−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン(2g;4.07mmol)、4−(3−クロロプロピル)モルホリン(1.66g;2.5当量)および炭酸セシウム(8.3g;6.25当量)の混合物を90℃で一晩加熱した後、蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。この粗物質を、0%〜10%MeOH/EtOAcの勾配溶離を用いるBiotage SP4(40S、40ml/分)を用いて精製し、1.8gの(2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンを淡黄色のガムとして得た。MS: [M+H]+ 619
上記の方法に従い、以下の化合物を製造した。
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン
75A.5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジ−ヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン
76A.(2.4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−フェニル)−(5−ブロモ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノンの合成
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノンの別法合成
78A.5−ブロモ−2−トリチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−7−メチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン
79A.7−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−オール臭化水素酸塩
実施例80
等温滴定熱量測定法
本発明の化合物の、ヒトHsp90タンパク質と結合する能力は、等温滴定熱量測定法を用いて決定することができる。
抗増殖活性
本発明の化合物の抗増殖活性は、ヒト結腸癌細胞系統HCT116などのいくつかの細胞系統において細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定することにより判定することができる。細胞増殖の阻害は、Alamar Blueアッセイ(Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167)を用いて測定した。この方法は、生存細胞がレサズリンをその蛍光産物レソルフィンへと還元する能力に基づくものである。各増殖アッセイでは、細胞を96ウェルプレートで平板培養し、16時間回復させた後、さらに72時間、阻害化合物を添加する。インキュベーション期間が終了したところで、10%(v/v)のAlamar Blueを添加し、さらに6時間インキュベートした後、535nM ex/590nM emで蛍光産物を測定する。非増殖細胞のアッセイの場合には、細胞を96時間密集状態で維持した後、さらに72時間、阻害化合物を添加する。上記のようにAlamar Blueアッセイにより生存細胞の数を判定する。細胞系統は全てECACC(European Collection of cell Cultures)から入手することができる。
実施例82
(i)錠剤処方物
式(I)の化合物を含有する錠剤組成物は、化合物50mgと、希釈剤としてのラクトース(BP)197mg、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム3mgとを混合し、公知の方法で打錠することにより製造される。
カプセル剤は、式(I)の化合物100mgとラクトース100mgを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬カプセルに充填することにより製造される。
注射による投与のための非経口組成物は、式(I)の化合物(例えば、塩の形態)を、10%プロピレングリコールを含有する水に、有効化合物の濃度が1.5重量%となるように溶解させることにより作製することができる。その後、この溶液を濾過除菌し、アンプルに充填し、密閉する。
注射用非経口組成物は、式(I)の化合物(例えば、塩の形態)(2mg/ml)およびマンニトール(50mg/ml)を水に溶解させ、この溶液を濾過除菌し、密閉可能な1ml容のバイアルまたはアンプルに充填することにより作製される。
注射または注入による静脈送達用処方物は、式(I)の化合物(例えば、塩の形態)を水に20mg/mlで溶解させることにより作製することができる。次に、このバイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
注射または注入による静脈送達用処方物は、式の化合物(例えば、塩の形態)を、バッファーを含む水(例えば、0.2M酢酸塩 pH4.6)に20mg/mlで溶解させることにより作製することができる。次に、このバイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
皮下投与用組成物は、式(I)の化合物を、濃度が5mg/mlとなるように、医薬級トウモロコシ油と混合することにより作製される。この組成物を滅菌し、好適な容器に充填する。
式(I)の調剤したアリコートを50ml容のバイアルに入れ、凍結乾燥した。凍結乾燥では、これらの組成物を一段階凍結プロトコール(−45℃)を用いて凍結させる。アニーリングのために−10℃まで昇温した後、−45℃まで引き下げて凍結させ、その後、+25℃で約3400分間一次乾燥し、次いで、温度が50℃になれば、追加工程で二次乾燥を行う。一次乾燥および二次乾燥中の圧力は、80ミリトルに設定する。
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の特定の実施態様に対して、本発明の原理から逸脱することなく、数多くの改変および変更をなし得ることが容易に分かるであろう。このような改変および変更は全て本願に含まれるものとする。
Claims (63)
- 式(VI)で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはN−オキシド:
nは、0、1、2または3であり;
R1は、ヒドロキシまたは水素であり;
R2aは、ヒドロキシまたはメトキシ(好ましくは、ヒドロキシ)であり(ただし、R1およびR2aの少なくとも一方はヒドロキシである);
R3は、水素;ハロゲン;シアノ;C1−5ヒドロカルビルおよびC1−5ヒドロカルビルオキシから選択され;ここで、C1−5ヒドロカルビルおよびC1−5ヒドロカルビルオキシ部分は各々、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−2アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C1−2アルキルアミノ、ならびに5〜12環員のアリールおよびヘテロアリール基から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R4aは、水素、フッ素、塩素およびメトキシから選択され;
R8は、水素およびフッ素から選択され;かつ
R10は、
ハロゲン;
ヒドロキシ;
トリフルオロメチル;
シアノ;
ニトロ;
カルボキシ;
アミノ;
モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ;
3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびに
基Ra−Rb
から選択され、ここで、
Raは、結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり;かつ
Rbは、水素;3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−8非芳香族ヒドロカルビルアミノ(例えば、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ)、および3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−12ヒドロカルビル(C1−10ヒドロカルビルなど)から選択され、ここで、このC1−12ヒドロカルビル(またはC1−10ヒドロカルビル基)の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1により置き換えられていてもよく;
Rcは、Rb、水素およびC1ー4ヒドロカルビルから選択され;かつ
X1は、O、SまたはNRcであり、X2は、=O、=Sまたは=NRcである]。 - R1およびR2aがともにヒドロキシである、請求項1に記載の化合物。
- R3が水素、塩素、C1ー5ヒドロカルビルおよびC1−5ヒドロカルビルオキシから選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- R3が水素、C1−5アルキル、C2−5アルケニルおよびC3ー4シクロアルキル基、好ましくは、第二級アルキルおよびアルケニル基(イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、1,2−ジメチルアリルおよび1,2−ジメチルプロピルなど)、またはシクロアルキル基(シクロプロピルなど)から選択される、請求項3に記載の化合物。
- R3が水素、イソプロピルおよびtert−ブチルから選択される、請求項4に記載の化合物。
- R4が水素である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が水素である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R1、R2a、R3、R4およびR8が、表1の構造A5、A7、A11、A13、A14、A15、A16、A17およびA18のいずれか1つで示される通りであり、より好ましくは、構造A5、A7、A13、A14、A15およびA17のいずれか1つで示される通りである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- R10が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび基Ra−Rb(ここで、Raは結合、O、CO、C(O)O、C(O)NRc、NRcC(O)、NRcC(O)O、NRc、SO、SO2、SONRc、およびSO2NRcから選択され、Rbは水素;5または6環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−C1−8非芳香族ヒドロカルビルアミノ(例えば、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ)、カルボキシ、および3〜7環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−10ヒドロカルビル(例えば、C1−8アルキルまたはC3ー7シクロアルキルなどのC1−8ヒドロカルビル)(ここで、このC1ー8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、C(O)O、C(O)NRcまたはNRcにより置き換えられていてもよい)からなる群R1Oaから選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R10が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノおよび基Ra−Rb(ここで、Raは結合、O、CO、C(O)O、C(O)NRc、NRcC(O)、NRcC(O)O、NRc、SO、SO2、SONRc、およびSO2NRcから選択され、Rbは水素;5または6環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−C1−8非芳香族ヒドロカルビルアミノ、カルボキシ、および3〜7環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい非芳香族C1−10ヒドロカルビル(ここで、このC1ー8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子はO、S、C(O)O、C(O)NRcまたはNRcにより置き換えられていてもよい)からなる群R1Oaaから選択される、請求項9に記載の化合物。
- nが0、1または2であり、かつ、R1Oaaがフッ素、塩素、ヒドロキシ、アミノおよび基Ra−Rbから選択され、
Raが、結合、O、CO、C(O)NRc、NRcC(O)、NRcC(O)OおよびNRcから選択され、
Rbが、
水素;
5または6環員を有し、O、NおよびSから選択される0、1または2個のヘテロ原子を含む炭素環式基および複素環式基;
ヒドロキシ、オキソ、アミノ、モノ−またはジ−C1ー8非芳香族ヒドロカルビルアミノ、カルボキシ、および3〜7環員を有し、O、NおよびSから選択される0、1または2個のヘテロ原子を含む炭素環式基および複素環式基から選択される1以上の置換基により置換されていてもよい非芳香族C1−10ヒドロカルビル(ここで、このC1−8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子は、O、S、C(O)O、NRcC(O)、C(O)NRcまたはNRcにより置き換えられていてもよい)
から選択される、請求項10に記載の化合物。 - Rbが、5または6環員を有し、O、NおよびSから選択される0、1または2個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい非芳香族炭素環式基および複素環式基である、請求項11に記載の化合物。
- R10が、ハロゲン、OH、NH2、CH2OH、CH2NH2、O−C1−6−アルキル、NH−C1−6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−7シクロアルキル、ヘテロシクリル、O−ヘテロアリール、O−C3−7シクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、C(=O)C1−6アルキル、C(=O)OC1−6アルキル、C(=O)NH2、C(=O)NHC1−6アルキル、C(=O)N(C1−6アルキル)2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、NC(=O)C1−6アルキル、C6アリール、OC6アリール、C(=O)C6アリール、C(=O)OC6アリール、C(=O)NH2、C(=O)NHC6アリール、C(=O)N(C6アリール)2、NH(C6アリール)、N(C6アリール)2、NC(=O)C6アリール、C5−6ヘテロシクリル、OC5−6ヘテロシクリル、C(=O)C5−6ヘテロシクリル、C(=O)OC5−6ヘテロシクリル、C(=O)NHC5−6ヘテロシクリル、C(=O)N(C5−6ヘテロシクリル)2、NH(C5−6ヘテロシクリル)、N(C5−6ヘテロシクリル)2、NC(=O)C5−6ヘテロシクリル、C(=O)NHC1−6アルキル、C5−6アリール、S(=O)C1−6アルキル、S(=O)N−C1−6アルキルおよびSO2N−C1−6アルキル;ならびに基[sol]、CH2[sol]、またはOCH2CH2[sol]からなる群R10bから選択され、ここで、[sol]は以下の基:
- R10が、
ハロゲン;
CO2R14(ここで、R14は水素またはC1−6アルキルである);
ヒドロキシもしくはC1−2アルコキシにより置換されていてもよいC1ー4アルキル;
ヒドロキシもしくはC1−2アルコキシにより置換されていてもよいC1ー4アルコキシ;または
基[sol]、CH2[sol]、C(O)[sol]、OCH2CH2[sol]もしくはOCH2CH2CH2[sol]
からなる群R10ccから選択され、ここで、[sol]は以下の基:
- R3が、エチル、ならびに3〜6個の炭素原子の第二級および第三級アルキルからなる群R3dから選択される(ただし、R1およびR2がともにヒドロキシである場合、R3dはさらに水素からも選択される)、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- 第二級および第三級アルキル基がイソプロピルおよびtert−ブチルから選択される、請求項16に記載の化合物。
- R1がヒドロキシである、請求項18に記載の化合物。
- (VIIa):
R10はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;基Ra−Rbから選択され、ここで、Raは、結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり;かつ、Rbは、水素;3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基;ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−8非芳香族ヒドロカルビルアミノ(例えば、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ)、および3〜12環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−12ヒドロカルビル(C1−10ヒドロカルビルなど)から選択され、ここで、このC1−12ヒドロカルビル基(またはC1−10ヒドロカルビル基)の1以上の炭素原子はO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1により置き換えられていてもよく;
Rcは、Rb、水素およびC1ー4ヒドロカルビルから選択され;かつ
X1は、O、SまたはNRcであり、X2は、=O、=Sまたは=NRcである]
で示される、請求項1に記載の化合物。 - R10が、請求項1〜20のいずれか一項で定義されるような基R1OaまたはR1OaaまたはR1ObまたはR1OcまたはR10ccである、請求項20に記載の化合物。
- 式(VIIb):
ハロゲン;
CO2R14(ここで、R14は水素またはC1ー6アルキルである);
ヒドロキシまたはC1−2アルコキシにより置換されていてもよいC1−4アルキル;
ヒドロキシまたはC1−2アルコキシにより置換されていてもよいC1−4アルコキシ;または
基[sol]、CH2[sol]、C(O)[sol]、OCH2CH2[sol]もしくはOCH2CH2CH2[sol]から選択され、ここで、[sol]は、以下の基:
から選択される]
で示される、請求項21に記載の化合物。 - R8が水素である、請求項9〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- R4aが水素である、請求項9〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がハロゲン、C1−5アルキル、C2−5アルケニルおよびC3ー4シクロアルキル基から選択される、請求項18〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が塩素、臭素、シクロプロピルおよび分枝C3−5アルキルから選択される、請求項18〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がイソプロピルまたはtert−ブチルである、請求項26に記載の化合物。
- R3がイソプロピルである、請求項27に記載の化合物。
- nが1または2であり、かつ、R10が、
基[sol]またはCH2[sol](ここで、[sol]は、以下の基:
から選択される)
からなる群R10cccから選択される、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。 - nが1、2または3である、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1または2である、請求項30に記載の化合物。
- nが1である、請求項31に記載の化合物。
- (5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(4−ヒドロキシ−3−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(5−エチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−メタノン;
(5−シクロプロピル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−sec−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−メタノン;
(5−クロロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
[5−(3−アミノ−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(5−ブロモ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{4−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(3−sec−ブチル−4−ヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−tert−ブチル−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2−ヒドロキシ−5−イソプロピル−4−メトキシ−フェニル)−メタノン;
(4,7−ジフルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(3−フルオロ−2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2−フルオロ−4,6−ジヒドロキシ−3−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(4−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン塩酸塩;
(5−クロロ−6−メトキシ−1,3−ジヒドロ−イソ−インドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−アミノ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−メトキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−モルホリン−4−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−モルホリン−4−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
{3−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルオキシ]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−メチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−イソプロピルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
N−{2−[2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルオキシ]−エチル}−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピペリジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−エチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(ピペラジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン塩酸塩;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
[5−(2−アミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペラジン−1−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
4−[2−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−ベンゾイル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[4−(ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ジメチルアミノメチル−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−{5−[2−(2,2−ジメチル−プロピルアミノ)−エトキシ]−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル}−メタノン;
[5−(2−シクロペンチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペリジン−1−イルメチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(5−クロロ−6−ヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(5−クロロ−2,4−ジヒドロキシ−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−7−メチル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
またはその塩、溶媒和物、N−オキシドもしくは互変異性体
である、請求項1に記載の化合物。 - (2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ピペラジン−1−イル−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−(5−ジメチルアミノメチル−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−メタノン;
またはその塩、溶媒和物、N−オキシドもしくは互変異性体
である、請求項34に記載の化合物。 - (2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;または
(2,4−ジヒドロキシ−5−イソプロピル−フェニル)−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル]−メタノン;
またはその塩、溶媒和物もしくは互変異性体
である、請求項35に記載の化合物。 - 塩、溶媒和物またはN−オキシドの形態である、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- 塩または溶媒和物の形態である、請求項1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- 医薬において、例えば、Hsp90の阻害剤として用いるための、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物。
- Hsp90が介在する病態または症状の予防または治療に用いるための、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物。
- Hsp90が介在する病態または症状の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体に請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
- Hsp90が介在する病態または症状の緩和または発症率の軽減に用いるための、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物。
- Hsp90が介在する病態または症状の緩和または発症率の軽減のための方法であって、それを必要とする被験体に請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含んでなる、方法。
- 哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を治療するのに用いるための、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物。
- 哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を治療する方法であって、その哺乳動物に、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる、方法。
- 哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を緩和する、またはその発症率を軽減するのに用いるための、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物。
- 哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を緩和する、またはその発症率を軽減する方法であって、その哺乳動物に、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる、方法。
- 哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を治療する方法であって、その哺乳動物に、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物を、Hsp90活性を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる、方法。
- 哺乳動物において、異常な細胞増殖を含む、または異常な細胞増殖から起こる疾病または症状を緩和する、またはその発症率を軽減する方法であって、その哺乳動物に、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物を、Hsp90活性を阻害するのに有効な量で投与することを含んでなる、方法。
- Hsp90を阻害する方法であって、Hsp90を請求項1〜38のいずれか一項に記載のHsp90阻害化合物と接触させることを含んでなる、方法。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物を用いてHsp90の活性を阻害することにより、細胞プロセス(例えば、細胞分裂)を調整する方法。
- 本明細書に記載される病態の予防または治療に用いるための、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物。
- 本明細書で定義されるいずれか1以上の使用を目的とした薬剤の製造のための、請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物と医薬上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
- 本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VIa)、(VII)、(VIIa)もしくは(VIIb)またはその任意のサブグループもしくは実施例の化合物と、医薬上許容される担体とを、経口投与に好適な形態で含んでなる、医薬組成物。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物と医薬上許容される担体とを、例えば静脈内(i.v.)投与によるなどの、非経口投与に好適な形態で含んでなる、医薬組成物。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の化合物と医薬上許容される担体とを、注射または注入による静脈内(i.v.)投与に好適な形態で含んでなる、医薬組成物。
- 本明細書で定義される式(I)、(II)、(III)、(IV)もしくは(V)またはそのサブグループもしくは実施例の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはN−オキシド。
- 本明細書で定義される式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)および(XXVIII)のいずれかの新規な化合物。
- 2,4−ビス−ベンジルオキシ−5−イソプロペニル−安息香酸である、請求項60に記載の化合物。
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