TWI378090B - Pharmaceutical compounds - Google Patents

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TWI378090B
TWI378090B TW095113215A TW95113215A TWI378090B TW I378090 B TWI378090 B TW I378090B TW 095113215 A TW095113215 A TW 095113215A TW 95113215 A TW95113215 A TW 95113215A TW I378090 B TWI378090 B TW I378090B
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isopropyl
dihydroxy
dihydro
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TW095113215A
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Gianni Chessari
Miles Stuart Congreve
Eva Figueroa Navarro
Martyn Frederickson
Christopher Murray
Alison Jo-Anne Woolford
Maria Grazia Carr
Robert Downham
Michael Alistair O'brien
Theresa Rachel Phillips
Andrew James Woodhead
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Astex Therapeutics Ltd
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Description

(2) 1378090 第二ATP結合位置接近Hsp90的c-端。HSP90的二聚合 作用似乎是ATP水解的關鍵。Hsp90的活化作用透過與各 種其它陪伴蛋白質的相互作用而被進—步調節，及可與其 它陪伴分子複合方式而被分離，該陪伴分子包括Hsp70' Hip ' Hop、p23、及P50cdc37。許多其它共陪伴蛋白質亦 已被證實結合至HSP90。示範的模型已顯露出，結合至胺 基酸端口袋的ATP改變Hsp90構型，使與多陪伴複合物 Φ 結合。首先，委託蛋白質被結合至Hsp70/Hsp40複合物。 此複合物之後經由Hop與Hsp90結合。當ADP被ATP取 代，Hsp90的構型被改變，Hop及Hsp70被釋出，及一組 不同的共陪伴分子被補充，其包括p50cdc37及p23。ATP 的水解造成這些共陪伴分子及來自成熟複合物的委託蛋白 質的釋出。袢黴素（Ansamycin)抗生素 '除赛黴素（ herbimycin)、膠達納黴素（geldanamycin，（GA))及 17-烯丙基胺基-17-去甲氧基膠達納黴素（17-AAG)是ATP ® 結合位置抑制劑，其阻斷ATP的結合及防止轉化爲成熟 複合物（Grenert et. a 1., 1 9 9 7. J Biol Chem., 272:23 834-23850) °
儘管Hsp90無所不在地被表現，GA對源自腫瘤的 Hsp90相對於源自正常細胞源的Hsp90是具有較高的結合 親合力（K ama 1 et. al ·，N atur e 2 0 0 3 ; 4 2 5 : 4 0 7 - 4 1 0 ) 。〇A 亦顯示出在腫瘤細胞中具有更強而有利的細胞毒性活性， 及於異種移植老鼠模式中腫瘤內較高濃度時被隔離（ Brazidec J. Med. Chem. 2004，47，3865-3873 )。此外， (3) 1378090
Hsp90的ATP-酶活性在癌細胞中升高，及是在這些細胞 中壓力增加程度的指標。亦已報導Hsp90基因擴大發生在 癌症末期（Jolly and Morimoto JNCI Vol. 92，No. 19, 1 564- 1 572, 2000 ) 〇 與癌症表現型有關聯的受增加的基因不穩定性導致產 生非天生或突變蛋白質的增加。泛蛋白途徑亦保護細胞免 於非天生或不當摺疊的蛋白質，係藉由將這些蛋白質定爲 # 蛋白酶降解。突變蛋白質生性上並非天生，及因此具有顯 示出結構不穩定性的可能性，及增加對陪伴分子性統的要 求(Giannini et al., Mol Cell Biol. 2004; 2 4( 1 3):5667-76
有一些證據顯示相對於正常細胞中的“潛伏”複合物， 首先在腫瘤細胞中的“受活化的”多陪伴複合物內發現 Hsp90。多陪伴複合物的一個成分是cdc37共陪伴分子。 Cdc37在ATP結合位置的基部結合Hsp90，及可能影響結 合至在“受活化的”狀態的Hsp90的抑制劑的解離速率（ off rates ) ( Roe et. al., Cell 116，（2004)，pp. 8 7-9 8 )。 咸信結合至陪伴複合物的Hsp90-Hsp70形式的委託蛋白質 更易受泛蛋白作用影響，及更以蛋白酶體的降解作用爲目 標。已用與主題相互作用的陪伴分子確認E3泛蛋白連接 酶，及這些（CHIP)中的一者亦顯示出促進泛蛋白作用及 Hsp90委託蛋白質的降解作用（Connell et al·, 200 1. Xu et al., 2002 )。 -8- (4) 1378090
Hsp90委託蛋白質 經報導的Hsp90委託蛋白質的數目現今已超過100。 因爲多數委託蛋白質涉及細胞訊號增生及殘存，已接受 Hsp90是作爲腫瘤學標的的主要感興趣者。委託蛋白質的 2個群組〔細胞訊號蛋白質激酶及轉錄因子（特別建議
Hsp90的調節作用）〕可能具有作爲抗癌治療的潛在利益 〇 涉及細胞增生及殘存的H sP90蛋白質激酶委託蛋白質 包括下述者： c - S r c 細胞sr(：(c-src)是受體酪胺酸激酶，爲多樣生長因 子受體所開始的致有絲分裂所需要的，包括表皮生長因子 受體（EGFR)、血小板生長因子受體（PDGFR)、集落 刺激因子-1 ( CSF-1R )、及鹼性成纖維細胞生長因子（ bFGFR)的受體。C-Src在許多相同的人類癌中亦是過度 表現及活化，該癌過度表現EGFR及ErbB2。透過蝕骨細 胞功能的調節維持正常骨骼內環境穩定亦需要Src ^ p 1 8 5 erbB2
ErbB2 ( Her2/neu )是在各種惡性腫瘤中過度表現的 受體酪胺酸激酶，該惡性腫瘤包括乳癌、卵巢癌、前列腺 癌、及胃癌。ErbB2原先被確認致癌基因，及Hsp90的抑 制作用造成多泛蛋白作用及erbB2的降解作用。 1378090 ⑹
EGFR 表皮生長因子受體（EGFR)涉及細胞生長、分化、 增生、’殘存、細胞死亡' 及移動。在許多不同癌症中已發 現EGFR的過度表現，及其激酶功能部位的活化突變似乎 是肺腺癌子集的病源。
Flt3 # 類似FMS酪胺酸激酶3 ( FLT3 )是涉及細胞增生、 分化及細胞死亡的受體酪胺酸激酶。Flt3活化作用亦導致 磷脂醯肌醇3-激酶（PI3K)及RAS訊號傳導級聯的活化 作用。 c - M et c-met是結合肝細胞生長因子（HGF)及調節細胞能 動性及細胞生長兩者之受體酷胺酸激酶。c-met在腫瘤中 ® 過度表現，該腫瘤包括甲狀腺癌、胃癌、胰癌及結腸癌。 亦在腫瘤周圍偵測到HGF，該腫瘤包括肝轉移。此建議 c-met及HGF在侵入及轉移過程中扮演著一重要角色。
Cdkl, Cdk2, Cdk4, Cdk6
Cdkl、Cdk2、Cdk4、及 Cdk6 驅動細胞週期。CDKs 的活性藉由其結合至特定的亞單位，例如細胞週期蛋白、 抑制及裝配因子’而予以調節。CDK活性的底物特異性 及時間的選擇藉由其與特定的細胞週期蛋白的互相作用而 -11 - (7) 1378090 被支配。Cdk4/細胞週期蛋白D及Cdk6/細胞週期蛋白D 在G1相中，Cdk2/細胞週期蛋白E及Cdk2/細胞週期蛋白 A在S相中，及Cdc2/細胞週期蛋白A及Cdc2/細胞週期 蛋白B在G2/M相中是有活性的。 細胞週期蛋白依賴性激酶4 (CDK4)在容許細胞經過 G1至細胞週期S-相過渡期上扮演著主要角色，及基本上 在多數人類癌症中被活化。CDK4活化劑（細胞週期蛋白 # D1)被過度表現，及在各種人類腫瘤中消除CDK4抑制劑 (p 1 6 )。 已發展Cdk.l/Cdk2抑制劑，其在G1/S-相或G2/M邊 界可逆地阻斷正常細胞。G2/M的中止不活動一般較不被 細胞忍受，及其必然地經歷細胞死亡。因爲亦知道Hsp90 會影響細胞殘存途徑，此影響可進一步用HsP90抑制劑增 強。
Wee-1
Wee-1蛋白質激酶進行CDC2在酪胺酸15(Tyrl5) 的抑制性磷酸化作用。此對應答DNA損害的G2·相關卡 的活化作用是需要的。 涉及細胞增生及殘存的Hsp90轉錄因子包括下述者： 突變p53 P53是腫瘤抑制蛋白質，其引起細胞週期中止及引起 細胞死亡。P53在所有癌症的一半中近乎突變。突變P5 3 -12- (8) 1378090 與Hsp90有關聯，及在用Hsp90抑制劑治療的癌系中被 減量調節，同時野生型P53量不受影響。 助孕酮受體/雌激素受體/雄性激素受體 在無激素中，助孕酮及雄性激素受體在非活性形式被 H sp90結合。視與其同源激素的結合情形，受體歷經構型 改變，及從hsp90解離。結合受體的配位子之後能二聚合 Φ 作用、磷酸化作用、及細胞核轉位。受活化的受體之後在 涉及維持細胞增生的標的基因的調節區域內結合至激素應 答元件（HREs )。 H if - 1 a 低氧誘導性因子- la ( HIF-la )是轉錄因子，其控制 在血管生成中扮演一角色的基因的表現。HIF-la被表現 在多數的轉移中，及知道與H sp9 0有關聯。腎癌細胞源的 ^ 袢黴素治療導致HIF-la的泛蛋白作用及蛋白酶降解》
Hsp90抑制劑能影響大多數的標的在腫瘤細胞增生中 顯著地訊號轉導。調節單一標的的活性的訊號轉導抑制劑 不可能有效，由於訊號途徑過多及抵抗性的快速發展。 藉由調節涉及細胞訊號及細胞增生的多樣標的， HSP90抑制劑可在寬廣範圍的增生疾病的治療中證實有效
hERG -13- 1378090 ⑼ 在1990年代後期，當發現US FDA批准的多數藥劑 與心臟機能不全所造成的死亡有關時，其必須從US的銷 售中收回。隨後發現這些藥劑的副作用是藉由阻斷心臟細 胞中的hERG通道所造成的心律不整發展。hERG通道是 鉀離子通道家族中之一者，其第一成員在是1980年代後 期於突變果蠅上確認的（參考 Jan, L.Y. and Jan, Y.N. ( 1 990). A Superfamily of Ion Channels. Nature， 345 # (6277):672 ) 。hERG鉀離子通道的生物物理學的性質被 描述於 Sanguinetti，M.C.? Jiang, C.5 Curran, M.E., and Keating， Μ · T · ( 1 9 9 5 )。A M e c h an i s t i c L i nk B e t we e n a n Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia: HERG encodes the Ikr potassium channel. CeJJ，8 1:299-307，and
Trudeau, M.C.， War m ke 5 J.W., Ganetzky 5 B·， and
Robertson, G.A.(1995)* HERG, a Human Inward Rectifier in theVoltage-Gated Potassium Channel Family. Science, 269:92-95 〇 hERG阻斷活性的消除在任何新藥的發展上保有重要 的考慮。 前案資料 EP 0474403 (Eli Lilly)揭示一類用於治療炎症性腸 病之4-羥基苯甲醯胺衍生物。 EP 0722723 (Eli Lilly)揭示一類用於治療多發性硬 化之4-羥基苯甲醯胺衍生物。 -14 - 1378090 (ίο) EP 05003 3 6 ( University of Colorado Foundation )揭 示一類用於治療I型糖尿病之4-羥基苯甲醯胺衍生物。 WO 00/59867 (Pharmacor)揭示作爲 HIV結合酶抑 制劑之羥基苯基衍生物。 JP 091 94 450 (Fujirebio)揭示作爲醫藥中間體之鄰· 羥基苯甲醯胺衍生物。 EP 04 8 6386揭示經取代的苯甲醯基脯胺酸衍生物。 • WO 2005/012297 (Janssen)揭示 4·經基-3-氟苯甲酸 哌啶醯胺，其係作爲製備具有LTA4水解酶調節活性之化 合物之中間體。 WO 2005/000839 (Tanabe)揭示 4-經基-3-溴苯甲酸 嗎啉醯胺，其係作爲製備醯基胺基苯並呋喃化合物的中間 體。 使用羥基苯甲醯胺作爲合成中間體被揭示於 U S 5 3 1 095 1、JP 490 1 0506、WO 0 1 /3635 1、WO 98/452 55 及 • W097/3 5999。 EP 0 3 4 7 1 6 8 ( Ono Pharmaceutical Co.)揭示作爲弹 性蛋白酶抑制劑之三甲基乙酸的對位經取代的苯基酯。揭 示於該文件之一個特別化合物爲三甲基乙酸的3-羥基-4-[ (N -甲基-N-苯基）胺甲醯基苯基酯。 EP 0 3 5 3 75 3 ( Takeda)揭示具有麩胺酸酯受體抑制活 性之經取代的苯甲酸醯胺化合物。 •US 2005/0037922 ( Bayer Cropscience)揭示充當作 物安全劑之各種羥基化的苯甲酸二甲基醯胺及二乙 基醯Μ @ -15- (12) ^/8090 R3係選自氫、鹵素、氰基'Cm烴基及Cm烴氧基 中Ci.5烴基及C,.5烴氧基基團各自隨意地被一或多 @取代基取代，該取代基係選自羥基、鹵素、C|2烷氧基 胺基、單-及二- C,.；!烷基胺基、及5至12個環原子之 芳基及雜芳基； R4係選自氫 '基團-(0)n-R7，其中η爲0或1，及R7 胃非環狀之Cl.5烴基或具有3至7個環原子之單環碳環 ^ 或雜環基團、鹵素、氰基、羥基、胺基、及單-或二_Ci5 煙基-胺基’其中非環狀之Cl_5烴基及單-及二_C|_5烴基 胺基基團在每一案例中爲隨意地被一或多個取代基取代， 該取代基係選自羥基、鹵素' Cl.2烷氧基、胺基、單·及 二-C〗_2垸胺基、及5至12個環原子之芳基及雜芳基； 或R3及R4 —起形成5至7個環原子之單環碳環或雜 壞， R5及R6 —起與其所連接的氮原子形成具有8至12 ® 個環原子之雙環雜環基，其中至多5個環原子爲選自氧、 氮及硫之雜原子；其中雙環雜環基隨意地被一或多個取代 基R1 °取代； R8係選自氫及氟；及 R1G係選自：鹵素、羥基 '三氟甲基 '氰基、硝基、殘 基、胺基、單-或二-Cm烴胺基、 具有3至12個環原子之碳環及雜環基、及基團Ra_Rb ，其中：
Ra 爲鍵 ' 〇、co、x】c(x2)、c^xqx1、8 -17- (15) 1378090 乳動物不正常細胞生長之疾病或狀況用的藥物之 用途。 • 治療含有或來自哺乳動物不正常細胞生長之疾病 或狀況之方法，該方法包括將抑制不正常細胞生 長之有效量之如文中所定義之式（I)、（II)、（III) 、（IV)、（V)、（VI)、（Via)、（VII)、（Vila)或 (Vllb)之化合物或其任何次群組或範例投予至哺 Φ 乳動物。 • 如文中所定義之式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)、 (VI)、（Via)、（VII)、（Vila)或（Vllb)之化合物或 其任何次群組或範例，其係用於緩和或減低含有 或來自哺乳動物不正常細胞生長之疾病或狀況的 發生率。 • 如文中所定義之式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)、 (VI) 、（Via)、（VII)、（Vila)或（Vllb)之化合物或 ® 其任何次群組或範例於製備供用於緩和或減低含 有或來自哺乳動物不正常細胞生長之疾病或狀況 的發生率之藥物之用途。 • 用於緩和或減低含有或來自哺乳動物不正常細胞 生長之疾病或狀況的發生率之方法，該方法包括 將抑制不正常細胞生長之有效量之如文中所定義 之式（I)、（II)、（III)、（IV) ' (V)、（VI)、（via)、 (VII) 、（Vila)或（Vllb)之化合物或其任何次群組 或範例投予至哺乳動物。 (|) -20- 治療含有或來自哺乳動物不正常細胞生長之疾病 或狀況之方法’該方法包括將抑制HSp90活性之 有效量之如文中所定義之式（I)、（Π)、（in)、 (IV)、（V)、（VI)、（Via)、（VII)、（Vila)或（vilb) 之化合物或其任何次群組或範例投予至哺乳動物 〇 用於緩和或減低含有或來自哺乳動物不正常細胞 生長之疾病或狀況的發生率之方法，該方法包括 將抑制Hsp90活性之有效量之如文中所定義之式 (I)、（Π)、（III)、（IV)、（V)、（VI)、（Via) ' (V 11)、（ V 11 a)或（V 11 b)之化合物或其任何次群組 或範例投予至哺乳動物。 如文中所定義之式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)、 (VI)、（Via)、（VII)、（Vila)或（Vilb)之化合物或 其任何次群組或範例，其係作爲Hsp90抑制劑。 抑制Hsp90之方法，該方法包括使Hsp9〇與抑 制Hsp90之如文中所定義之式（I)、（II)、（in)、 (IV)、（V)、（VI)、（Via)、（VII)、（Vila)或（Vilb) 之化合物或其任何次群組或範例接觸。 如文中所定義之式⑴、（Π)、（ΠΙ)、（IV)、（V)、 (VI)、（Via)、（VII)、（Vila)或（Vilb)之化合物或 其任何次群組或範例，其係經由抑制Hsp90活性 以調節細胞過程（例如細胞分裂）。 經由抑制Hsp90活性以調節細胞過程（例如細胞 (17) 1378090 分裂）之方法，其係使用如文中所定義之式（I) ' (II)、（III)、（IV)、（V)、（VI)、（Via)、（VII)、 (Vila)或（VIIb)之化合物或其任何次群組或範例 〇 • 如文中所定義之式（I)、（II) ' (III)、（IV)、（V)、 (VI)、（Via)、（VII)、（Vila)或（Vllb)之化合物或 其任何次群組或範例，其係用於預防或治療如文 Φ 中所述之疾病。 •如文中所定義之式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)、 (VI)、（Via)、（VII)、（Vila)或（vilb)之化合物或 其任何次群組或範例於製備藥物之用途，其中該 藥物爲文中所使用的任何一或多種藥物。 * —種醫藥組成物，其包括如文中所定義之式（I) 、（II) ' (III)、（IV)、（V)、（VI) ' (Via)、（VII)、 (Vila)或（VIIb)之化合物或其任何次群組或範例 •，及醫藥上可接受之載劑。 • 一種醫藥組成物，其包括如文中所定義之式（I) 、（II)、（III)、（IV)、（V)、（VI)、（Via)、（VII)、 (Vila)或（VIIb)之化合物或其任何次群組或範例 ’及醫藥上可接受之載劑，且爲適宜口服之形式 〇 * 一種醫藥組成物，其包括如文中所定義之式（I) ' ⑴）、（ΙΠ) ' (IV)、（V)、（VI) ' (Via)、（VII) ' (Vila)或（VIIb)之化合物或其任何次群組或範例 -22- (18) 1378090 ’及醫藥上可接受之載劑，且爲適宜非腸胃投予 之形式，例如爲靜脈（i.v.)投予。 •—種醫藥組成物，其包括如文中所定義之式（I) 、（II)、（III)、（IV) ' (V) ' (VI)、（Via)、（VII)、 (Vila)或（Vllb)之化合物或其任何次群組或範例 ’及醫藥上可接受之載劑，且爲適宜經由注射或 注入之靜脈（i.v.)投予。 9 · 如文中所定義之式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)、 (VI)、（Via)、（VII)、（Vila)或（Vllb)之化合物或 其任何次群組或範例，其係用於醫藥。 • 如文中所定義之化合物，其係用於如上述及文中 別處所述之任何用途及方法。 • 如文中所定義之式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)、 (VI)、（Via)、（VII)、（Vila)或（Vllb)之化合物或 其任何次群組或範例，其係用於治療或預防患者 β 之疾病狀態或狀況，該患者係篩選及選定自苦於 或冒著苦於將會易受以具有抵抗Hsp90活性之化 合物治療影響之疾病或狀況之風險者。 • 如文中所定義之式（I)、（II) ' (ΙΠ)、（IV)、（V)、 (VI)、（Via)、（VII)、（Vila)或（Vllb)之化合物或 其任何次群組或範例於製備供製備治療或預防患 者之疾病狀態或狀況之藥物之用途，該患者係篩 選及選定自苦於或冒著苦於將會易受以具有抵抗 Hsp90活性之化合物治療影響之疾病或狀況之風 -23- (20) 1378090 下面一般較佳例及定義將適用至R1至R8、R10、Ra、 Rb、Re、X1及x2及其各種次群組、次定義、範例及具體 例中之每一者，除非上下文另有所指。 文中任何所提及之式（I)亦將被理解爲意指式（I) 化合物的任何次群組及其任何較佳例及範例內，除非上下 文另有要求。 所提及之“碳環”及“雜環”基團，如文中所使用，除非 ® 上下文另有所指否則將包括芳香族及非芳香族環系統兩者 。因此’例如，術語“碳環及雜環基”包括在其範圍內的芳 香族、非芳香族、未飽和的、部分飽和的及完全飽和的碳 環及雜環環系統。一般地，該基團可爲單環或雙環，及可 包括’例如，3至12個環原子’更通常地5至10個環原 子。單環基團的範例爲含有3、4、5、6、7、及8個環原 子’更通常地3至7’例如5至7’及較佳地5或6個環 原子之基團。雙環基團的範例爲該等含有8、9、10、11 ^ 及12個環原子’及更通常地9或10個環原子者。 如文中所使用之術語“雙環”意指具有以一方式連接的 兩環之基團，該方式是至少1個環原子被兩環共用。因此 ’雙環基團可爲稠合的環（兩環共用2個環原子）、螺環 (兩環共用1個環原子）或橋環（兩環共用3或多個環原 子）。 碳環或雜環基可爲芳基或雜芳基，其具有從5至12 個環原子’更通常地從5至1〇個環原子。如文中所使用 之術語“芳基”意指具有芳香族特性之碳環基，及術語“雜 -25- (21) (21)1378090 芳基”於文中被用於意指具有芳香族特性之雜環基。術語“ 芳基”及“雜芳基”包括多環（例如，雙環）環系統，其中 〜或多個環爲非芳香族’但是至少一個環爲芳香族的。在 此多環系統中，基團可經由芳香族環或非芳香族環連接。 芳基或雜芳基可爲單環或雙環基’及可爲未經取代的或經 —或多個取代基，例如，一或多個如文中所定義之基團 R 1 ^所取代。 術語“非芳香族基”包括無芳香族特性之未飽和的環系 統、部分飽和的及完全飽和的碳環及雜環環系統。術語“ 未飽和”及“部分飽和的”意指環結構包括共用多於一個價 鍵的原子的環，即環包括至少一個多鍵，例如，c = c、 CsC或N = C鍵。術語“完全飽和的”及“飽和的”意指個環 原子間無多鍵的環。飽和的碳環包括環烷基，如下面定義 。部分飽和的碳環包括如下面定義之環烯基，例如環戊烯 基、環庚烯基及環辛烯基。環烯基的另一範例爲環己烯基
雜芳基的範例爲單環及雙環基團，其包含從5至12 個環原子，及更通常地從5至10個環原子。雜芳基可爲 ’例如，5員或6員單環，或由稠合的5及6個環原子或 2個稠合的6個環原子或經由（另一範例）2個稠合的5 個環原子所形成的雙環結構。每一環可包括至多約4個雜 原子，該雜原子典型地選自氮、硫及氧。典型地，雜芳基 環將包括至多4個雜原子，更典型地至多3個雜原子，更 通常地至多2個，例如單一個雜原子。在一個具體例中， -26- (22) (22)1378090 雜芳基環包括至少一個環氮原子。於雜芳基環中的氮原子 可爲鹼性，如在咪唑或吡啶之案例中，或實質上非鹼性， 如在吲哚或毗咯氮之案例中。一般地，存在於雜芳基（包 括環的任何胺基取代基）之鹼性氮原子的個數將會少於5 〇 5員雜芳基的範例包括但不受限於吡咯、呋喃、噻吩 、咪哩、呋咱（furazan) 、Df哗、nf二哩、nf三哩、異pf 唑、噻唑、異噻唑、吡唑、三唑及四唑基團。 6員雜芳基的範例包括但不受限於吡啶、吡畊、嗒哄 、嘧啶及三畊。 雙環雜芳基可爲，例如，選自下面之基團： a) 稠合至含有1、2或3個環雜原子之5-或6-個環 原子之苯環； b) 稠合至含有1、2或3個環雜原子之5 -或6 -個環 原子之吡啶環； c) 稠合至含有〗或2個環雜原子之5-或6-個環原子 之嘧啶環； d) 稠合至含有1、2或3個環雜原子之5-或6_個環 原子之耻啥環； e) _合至含有1或2個環雜原子之5-或6-個環原子 之吡唑環； f) 稠合至含有！或2個環雜原子之5·或6_個環原子 之吡畊環； g) 稠合至含有丨或2個環雜原子之5-或6-個環原子 -27- (23) 1378090 之咪唑環； h) 稠合至含有1或2個環雜原子之5_或6-個環原子 之噚唑環； i) 稠合至含有1或2個環雜原子之5_或6-個環原子 之異哼唑環； j) 稠合至含有1或2個環雜原子之5-或6-個環原子 之噻唑環； # k)稠合至含有1或2個環雜原子之5-或6-個環原子 之異噻唑環； l) 稠合至含有1、2或3個環雜原子之5-或6-個環原 子之噻吩環； m) 稠合至含有1、2或3個環雜原子之5-或6-個環 原子之呋喃環； η)稠合至含有1、2或3個環雜原子之5-或6-個環 原子之環己基環；及 β 〇)稠合至含有1、2或3個環雜原子之5-或6-個環 原子之環戊基環。 雙環雜芳基的一個次群組係由上面基團（a)至（e) 及（g)至（〇)所組成的。 含有稠合至另一5個環原子之5個環原子之雙環雜芳 基的特別範例包括但不受限於咪唑並噻唑（例如’咪唑並 [2,1-b]噻唑）及咪唑並咪唑（例如，咪唑並[l，2-a]咪唑） 〇 含有稠合至5個環原子之6個環原子之雙環雜芳基的 -28- (24) 1378090 特別範例包括但不受限於苯並呋喃、苯並噻吩、苯並咪唑 '苯並噚唑、異苯並噚唑、苯並異Pf唑、苯並噻唑、苯逝 異噻唑、異苯並呋喃 '吲哚、異吲哚 '吲哄、吲哚啉、異 吲哚啉、嘌呤（例如，腺嘌呤、鳥嘌呤）、吲唑、吡唑逝 嘧啶（例如，吡唑並[1，5 - a]嘧啶）、三唑並嘧啶（例如， [1,2,4]三唑並[1，5-3]嘧啶）、苯並二噁茂及吡唑並吡啶（ 例如，吡唑並[1，5 -a]吡啶）基團。 # 含有2個稠合6個環原子之雙環雜芳基的特別範例包 括但不受限於喹啉、異喹啉、晛、硫晛 '晛烯、異晛烯、 晛、異晛、苯並二噁烷、喹畊、苯並噚畊、苯並二畊、吡啶 並吡啶、喹鸣啉、喹唑啉 '莘啉、酞畊、傺啶及喋啶基團
雜芳基的一個次群組包括吡啶基、吡咯基、呋喃基、 噻吩基、咪唑基、哼唑基、哼二唑基、nf三唑基、異鸣唑 基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、吡畊基、嗒畊基'嘧啶 基、三哄基、三唑基、四唑基、喹啉基、異喹啉基、苯並 呋喃基、苯並噻吩基、晛基、硫晛基 '苯並咪唑基、苯並 吗唑基、苯並異噚唑 '苯並噻唑基及苯並異噻唑、異苯並 呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吲哄基、吲哚啉基、異吲哚 啉基、嘌呤基（例如，腺嘌呤、鳥嘌呤）、吲唑基、苯並 二噁茂基、晛烯基、異晛烯基、異晛基 '苯並二噁烷基、 喹哄基、苯並nf哄基、苯並二畊基、吡啶並吡啶基、喹哼 啉基、喹唑啉基、莘啉基、酞哄基、僚啶基及蝶陡基。 含有芳香族環及非芳香族環的多環芳基及雜芳基的範 -29- (25) 1378090 例包括四氫萘、四氫異喹啉、四氫喹琳 '二氫苯並噻吩、 二氫苯並呋喃、2,3-二氫-苯並[1，4]二吗畊（di〇)(ine)、苯並 [1，3]二噁茂、4,5,6,7-四氫苯並呋喃、吲哚啉及萌基團。 碳環芳基的範例包括苯基、萘基、二氫萌基及四氣萘 基團。 非芳香族雜環基的範例包括未經取代的或經取代的（ 一或多個基團R1G)雜環基，其具有從3至12個環原子， # 典型地4至12個環原子，及更通常地從5至個環原子 。此基團可爲單環或雙環，例如，典型地具有從1至5個 雜原子之個環原子（更通常地1、2、3或4雜原子之個環 原子）’該雜原子典型地選自氮、氧及硫。 當硫存在時，相鄰原子及基團的性質容許時，其可 以- S-' -S(O) -或- S(0)2 -存在。
雜環基可包括，例如，環醚基（例如，四氫呋喃及二 噁烷）、環硫醚基（例如，四氫噻吩及二噻烷（dithiane) )、環胺基（例如，吡咯啶）、環醯胺基（例如，吡咯啶 酮）、環硫醯胺、環硫酯、環酯基（例如，丁內酯）、環 颯（例如’環丁颯及環丁烯碾（sulpholene)、環亞碾、 環磺醯胺及其組合（例如，嗎啉及硫嗎啉及其S -氧化物 及S，S-二氧化物）。雜環基的另外範例爲該等含有環脲基 者（例如，咪唑啶· 2 -酮）。 在雜環基的一個次群組中，雜環基包括環醚基（例如 ’四氫呋喃及二噁烷）、環硫醚基（例如，四氫噻吩及二 噻烷）'環胺基（例如，吡咯啶）、環砸（例如，環丁颯 -30- (26) 1378090 及環丁嫌碾（sulpholene)、環亞碾、環擴醯胺及其組合 (例如，硫嗎啉）。
單環非芳香族雜環基的範例包5-、6-及7-員單環雜 環基。特別範例包括嗎啉、哌D定（例如，1 -哌D定基、2 ·峨 啶基、3 -哌啶基及4 -哌啶基）、吡咯啶（例如，1 -吡咯啶 基' 2·吡咯啶基及3-吡咯啶基）、吡咯啶酮、哌喃（2H-哌喃基或4H-哌喃基）、二氫噻吩、二氫哌喃、二氫呋喃 、二氫噻唑、四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫哌喃（ 例如，4·四氫哌喃基）' 咪唑、咪唑啶酮、噚唑啉、噻唑 啉、2 -吡唑啉、吡唑啶' 哌畊及N _烷基哌畊，例如N _甲 基哌哄。另外的範例包括硫嗎啉及其S-氧化物及S,S-二 氧化物（特別是硫嗎啉仍有另外的範例包括氮咀、哌 D定酮、哌畊酮、及N -烷基哌啶如N -甲基哌啶。 非芳香族雜環基的一個較佳次群組係由飽和基團如氮 咀、吡咯啶、哌啶、嗎啉、硫嗎啉、硫嗎啉S，S_二氧化物 '哌啡、N-烷基哌哄、及N-烷基哌啶所組成的。 非芳香族雜環基的另一次群組係由吡咯啶、哌啶、嗎 啉、硫嗎啉' 硫嗎啉S，S -二氧化物、哌哄及N -烷基哌哄 如N-甲基哌哄所組成的。 雜環基的一個特別次群組係由吡咯啶、哌啶、嗎咻及 N-垸基哌哄（例如，N_甲基哌哄）、及隨意地硫嗎啉所組 成的。 非芳香族碳環基的範例包括環烷基如環己基及環戊基 環燃基如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基， -31 - (27) 1378090 及環己二烯基、環辛四烯、四氫萘基及萘烷基。 較佳的非芳香族碳環基爲單環，及最佳地爲飽和單環 典型的範例爲3、4' 5及6員飽和的碳環’例如’隨 意地經取代的環戊基及環己基環。
非芳香族碳環基的一個次群組包括未經取代的或經取 代的（一或多個基團Rie )單環基團，及特別地經取代的 單環基團，例如，環烷基。此環烷基的範例包括環丙基、 環丁基 '環戊基 '環己基及環庚基；更典型地，環丙基、 環丁基、環戊基及環己基，特別地，環己基。 非芳香族環基的另外範例包括橋環系統，例如雙環烷 及氮雜雙環烷，雖然此橋環系統一般較不佳的。“橋環系 統思指兩環共用大於2個原子之環系統，請參考例如
Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Editic Wiley lnterscience，pages 131_133，1 992。橋環系統的 例包括雙環[2.2.1]庚烷、氮雜雙環[2 21]庚院雙 [2.2.2] 辛烷、氮雜雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3 2丨]辛烷及 雜雙環[3.2.1]辛烷。橋環系統的特別範例爲】_氮雜雙 [2.2.2] 辛-3-基。 7Γ丄丨入艿仴 否則’㈣或雜環可爲未經取代的或經—或多個取代 團R1G取代，該R1D係選自鹵素、經基、三氟甲基、 、硝基、羧基、胺基、單-或二烴胺基、具有3: 個環原子之碳環及雜環基；基團Ra b _ . 圈K-R ，其中Ra爲顔
-32 - (28) 1378090 、CO、X'C(X2) ' 0(Χ2)Χ! ' x'ccx^x1 ' S ' SO ' S〇2 ' NRe、S02NRe或NReS02;及Rb係選自氫 '具有3至12 個環原子之碳環及雜環基、及隨意地被一或多個取代基取 代之C,_12烴基（例如烴基），該取代基係選自羥基 、酮基、鹵素、氰基、硝基、羧基 '胺基、單-或二-Cm 非芳香族之烴胺基（例如單-或二-(:,-4烴胺基）、具有3 至12個環原子之碳環及雜環基，及其中（^-12烴基（或 # C〗·10烴基）中之一或多個碳原子可隨意地被下面取代基 取代：0、S、SO、S02、NRC、X^iX2)、C^X^X1 或 X'C(X2)X> ；
Re係選自Rb、氫及（^·4烴基；及 χ1 爲 0、S 或 NRe，及 X2 爲=〇、=s 或=NRC。 於取代基基團R1G包括碳環或雜環基時，該碳環或雜 環基可爲未經取代的，或其本身可被一或多個另外的基團 R10取代。在式（1)化合物的—個次群組中，該另外的取 ® 代基基團rig可包括碳環或雜環基團，其典型地本身不進 一步被取代。在式（I)化合物的另一個次群組中，該另 外的取代基不包括碳環或雜環基，但以別的方式選自上面 R10定義中所例示之基團。 可選擇取代基R1G，使得其含有不多於20個非氫原 子者’例如，不多於15個非氫原子者，例如，不多於12 、或U、或10、或9、或8、或7、或0、或5個非氫原 子者。 於碳環及雜環基在相同或相鄰個環原子上具有一對取 -33- (29) 1378090 代基時，該2個取代基可被連接以便形成環狀基團。因此 ，2個相鄰基團RIG與其所連接之碳原子或雜原子一起形 成5-員雜芳基環或5-或6-員非芳香族碳環或雜環，其中 該雜芳基及雜環基包括至多3個選自N、〇及S之雜原子 。例如，在環的相鄰碳原子上的前後緊接著的對取代基可 經由一或多個雜原子及隨意地經取代的伸烷基連接以形成 稠合的氧雜-、二氧雜-、氮雜、二氮雜或氧雜-氮雜-環烷 • 基。 此連接的取代基的範例包括： X〕 X〉 )0 ^ Χ> ΪΚ -p 鹵素取代基的範例包括氟、氯、溴及碘。氟及氯是特 0 別佳的。 於上面式（I )化合物的定義中及下文所使用，術語“ 烴基”是包含具有全部碳骨幹及由碳及氫原子所組成之脂 族、脂環狀及芳香族基團之通稱，除非另有說明。 在某些案例中，如文中所定義，構成碳骨幹的碳原子 的一或多者可被特定的原子或原子基團取代。 烴基的範例包括烷基、環烷基、環烯基、碳環芳基、 烯基 '炔基、環烷基烷基、環烯基烷基、及碳環芳烷基、 芳烯基及芳炔基。該等基團可爲未經取代的，或經一或多 個如文中所定義之取代基取代。下面所示之範例及較佳者 -34- (30) 1378090 適用於式（I)化合物之取代基的各種定義中所提及每一 烴基取代基或含烴基之取代基，除非上下文另有所指。 如文中所使用之前綴詞“Cx-y”（其中X及y爲整數） 意指在特定的基團中的碳原子數目。因此，Cl_4烴基包含 1至4個碳原子’及C3·6環烷基包含3至6個碳原子，及 諸如此類。 如文中所使用之術語“非環狀烴基”（例如，“非環狀 β C !· 5烴基”）意指非環狀烴基’及特別是指如文中所定義 之烷基、烯基及炔基。 如文中所使用之術語“單-或二-C i · 5烴基胺基”意指帶 有一或二個烴基取代基之單取代或二取代的胺基，該烴基 取代基各自包含1至5個碳原子。 較佳的非芳香族烴基爲飽和的基團，例如烷基及環院 基。 一般地經由範例’烴基可具有至多10個碳原子（及 ® 更典型地至多8個碳原子），除非上下文另有要求。在具 有1至10個碳原子之烴基的次群組內，特別的範例爲 c ! -8烴基或C , _ 6烴基’例如C , .4烴基（例如，C , _3烴基或 Cl-2烴基或C2-3烴基或C2.4烴基），特定的範例爲選自 C】、c2' c3、c4、c5、c6、c7、c8、<:9及 c1()烴基之任何 個體或其組合。 術語“烷基”涵蓋直鏈及支鏈烷基兩者。烷基的範例包 括甲基、乙基、丙基 '異丙基、正丁基、異丁基、特丁基 、正戊基、2-戊基、3-戊基、2 -甲基丁基、3 -甲基丁基、 -35- (31) 1378090 及正己基、及其異構物。在具有1至8個碳原子之烴基的 次群組內，特別的範例爲C i .6烷基，例如C i _4烷基（例 如，Cu烷基或Ci-2烷基或C2-3烷基或C2.4烷基）。 環烷基的範例爲該等源自環丙烷、環丁烷、環戊烷、 環己烷及環庚烷者。在環烷基的次群組內，環烷基將具有 3至10個碳原子，更典型地3至8個碳原子，特別範例 爲C3.6環院基。 # 烯基的範例包括但不受限於乙烯基（乙烯基）、1-丙 烯基、2-丙烯基（烯丙基）、異丙烯基、丁烯基、丁 -1，4-二烯基、戊烯基及己烯基。在烯基的次群組內，烯基將具 有2至10個碳原子，更典型地2至8個碳原子，特別範 例爲c2.6烯基，例如C2.4烯基。 環烯基的範例包括但不受限於環丙烯基、環烯基、環 戊烯基、環戊二烯基及環己烯基。在環烯基的次群組內， 環烯基具有3至10個碳原子，更典型地3至8個碳原子 • ，及特別範例爲C3-6環烯基。 炔基的範例包括但不受限於乙炔基及2-丙炔基（炔 丙基）。在具有2至10個碳原子（更典型地2至8個碳 原子）之炔基之次群組內，特別範例爲C2-6炔基，例如 C 2 - 4块基。 碳環芳基的範例包括經取代的及未經取代的苯基。 環烷基烷基、環烯基烷基、碳環芳烷基、芳烯基、及 芳炔基的範例包括苯乙基、苄基、苯乙烯基、苯乙炔基、 環己基甲基、環戊基甲基、環丁基甲基、環丙基甲基及環 -36- (32) 1378090 戊烯基甲基。 如文中所使用之術語“Ch12烴基、Cu 〇烴基及Cm 烴基”包括烷基、烯基、炔基 '環烷基、環烯基、苯基、 苄基及苯乙基，其中每一前述基團的較佳者及範例爲如上 面所定義者。在此定義內，特別的烴基爲烷基、環烷基、 苯基、苄基及苯乙基（例如，1-苯基乙基或2 -苯基乙基） ，烴基的一個次群組係由烷基及環烷基及特別是C , -4烷 # 基及環烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、特丁基、環丙基及環丁基所組成的。 如文中所使用之術語“C卜4烴基”包括烷基、烯基，炔 基、環烷基及環烯基，其中前述基團的較佳者及範例爲如 上所定義者。在此定義內，特別的<^.4烴基爲烷基及環 烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、特丁基、環丙基及環丁基。 當存在及述及時，烴基可隨意地被一或多個取代基取 ^ 代’該取代基係選自羥基、酮基、烷氧基、羧基、鹵素、 截基、硝基、胺基、單-或二-Cm烴基胺基、及具有3至 12(典型地3至1〇及更通常地5至10)個環原子之單環 或雙環碳環及雜環基。較佳的取代基包括鹵素如氟》因此 ’例J如’經取代的烴基可爲部分氟化或全氟化的基團，例 如二氟甲基或三氟甲基。在一具體例中，較佳的取代基包 括具有3-7個環原子（更通常地3、4、5、或6個環原子 )之單環碳環及雜環基。 當述及時，烴基的一或多個碳原子可隨意地被下面取 -37- (33) 1378090 代基所取代：〇、S、SO、S02、NRC、X，C(X2) ' C(x2)xi 或Χ^(Χ2)χι (或其次群族），其中幻及χΙ爲如文中前 面所定義者，但是保留烴基中至少一個碳原子。例如，烴 基中的1、2、3或4個碳原子可被所列示之原子或基團中 的一者取代，及取代的原子或基團可能相同或不同。—般 地’經取代的線性或骨幹碳原子的數目將對應於取代其之 基團中之線性或骨幹碳原子的數目。基團（其中烴基的一 # 或多個碳原子已被如上所定義之取代的原子或基團取代） 的範例包括醚類及硫醚類（C被0或S取代）、醯胺類、 酯類 '硫醯胺類及硫酯類（C-C被Xku2)或qxqx1取 代）'楓類及亞颯類（C被SO或S02取代）、胺類（C 被NRe取代）。另外的範例包括脲類、碳酸酯類及胺基甲 酸酯（c-c-c被xkayx1取代）。 於胺基具有2個烴基取代基時，其可一起與其所連接 之氮原子，及隨意地與另外的雜原子如氮、硫或氧，連接 9 形成4至7個環原子，更通常地5至6個環原子之環結構 〇 如文中所使用之術語“氮雜-環烷基”意指碳個環原子 中之一者已被氮原子取代之環烷基。因此’氮雜-環烷基 的範例包括哌啶及吡咯啶。如文中所使用之術語“氧雜-環 烷基”意指碳個環原子中之—者已被氧原子取代之環烷基 。因此，氧雜·環烷基的範例包括四氫呋喃及四氫哌喃° 在類似的方式中’術語“二氮雜-環烷基”、“二氧雜·環烷 基，，及“氮雜-氧雜·環烷基”分別意指2個碳個環原子已被2 -38- (34) 1378090 個氮原子、或2個氧原子、或1個氮原子及丨個氧原子取 代之環烷基。因此’於氧雜- C4.6環烷基中，將會有3至5 個碳個環原子及1個氧環原子。例如，氧雜-環己基爲四 氫哌喃。 如文中所使用之定義“Ra-Rb”（關於存在於碳環或雜 環基團上之取代基，或關於，存在於式（I)化合物之其 它位置上之其它取代基）尤其包括該等化合物，其中Ra • 係選自鍵、〇 ' CO、OC(O)、SC(O)、NRcC(0)、OC(S)、 SC(S)、NRcC(S)、OC(NRc)、SC(NRc)、NRcC(NRc)、 C(0)0、C(0)S、C(0)NRc、C(S)0 ' C(S)S、C(S)NRc、 C(NRc)0、C(NRC)S、C(NRC)NRC、0C(0)0、SC(0)0、 NRcC(0)0、0C(S)O、SC(S)0、NRcC(S)0、0C(NRc)0、 SC(NRc)0、NRcC(NRc)0、0C(0)S、SC(0)S、NRcC(0)S、 OC(S).S、SC(S)S、NRcC(S)S、OC(NRc)S、SC(NRC)S、 NRcC(NRc)S、 0C(0)NRc、SC(0)NRc、NRcC(0)NRc、 • OC(S)NRc、SC(S)NRc、NRcC(S)NRc、OC(NRc)NRc、 SC(NRe)NRc、NRcC(NRcNRc)、S、SO、S02 ' NRC、 S02NRc及NRcS02，其中Rc爲如前面所定義者。 基團Rb可爲氫，或其可爲選自具有3至12(典型地 3至10及更通常地5至10)個環原子之碳環及雜環基， 及如前面所定義之隨意地經取代之C , .8烴基之基團。烴 基、碳環及雜環基的範例爲如上所界定。 當Ra爲0及Rb爲烴基，Ra及Rb —起形成烴 氧基。較佳的烴氧基包括經取代的烴氧基如烷氧基（例如 -39- (35) (35)
1378090 ，Ci.6烷氧基，更通常地（^.4院 特別是甲氧基）、環烷氧基（例 氧基、環丁氧基、環戊氧基及環 (例如，C3-6環烷基-Cu烷氧基 烴氧基可被如文中所定義之 烷氧基可被下面取代基所取代， 二氟甲氧基及三氟甲氧基）、羥 、q -2烷氧基（例如，甲氧基乙 羥基乙氧基乙氧基）或環狀基團 族雜環，如前面所定義）。帶有 基之烷氧基的範例爲該等化合物 胺如嗎啉、哌啶、吡咯啶、哌句 環烷基-哌哄、四氫哌喃或四氫q； 氧基，更典型地C!_3烷氧基， 丙氧基。 烷氧基可被單環狀基取代， 哌啶、嗎啉及哌哄及其N -取代的 N-Cu醯基及N-Cw烷氧基羰基 乙氧基、哌啶乙氧基及哌哄乙氧 當Ra爲鍵及Rb爲（：，·，〇烴 如前面所定義者。烴基可爲飽和 及該基團的特別範例包括甲基、 如’烷基）可被如文中所定義之 取代的烷基包括經一或多個取代 氧基如乙氧基及甲氧基， 如，c3.6環烷氧基如環丙 己氧基）及環烷基烷氧基 如環丙基甲氧基）。 各種取代基取代。例如， 該取代基爲鹵素（例如， 基（例如，羥基乙氧基） 氧基）、羥基-Ch2烷基（ (例如，環烷基或非芳香 非芳香族雜環基作爲取代 *其中雑環基爲飽和的環 牛、Cm-烷基-哌畊、C3-7-喃，及烷氧基爲C,-4烷 例如甲氧基、乙氧基或正 該單環狀基例如吡咯啶、 J衍生物如N-苄基、 。特別的範例包括吡咯啶 基。 基，烴基Ra-Rb的範例圍 的基團如環烷基及烷基， 乙基及環丙基。烴基（例 各種基團及原子取代。經 基取代之烷基，該取代基 -40- (36) 1378090 爲鹵素原子如氟及氯（特別範例包括溴乙基 '氯乙基及三 氟甲基）、或羥基（例如’羥基甲基及羥基乙基）、c ,., 〇 醯基氧基（例如’乙醯氧基甲基及苯甲醯基氧基甲基）、 fee基及單-及一院基胺基（例如，胺基乙基、甲基胺基乙 基、二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基及特丁基胺基甲基 ) '烷氧基（例如’C,.2烷氧基如甲氧基-甲氧基乙基） 、及環狀基如環烷基、芳基、雜芳基及非芳香族雜環，如 φ 前面所定義）。 經環狀基取代的烷基的特別範例爲該等化合物，其中 環狀基爲飽和的環胺，例如嗎啉、哌陡 '咀略陡、哌n井、 Cl·4·烷基-哌哄、（：3·7 -環烷基-哌哄、四氫哌喃或四氫呋喃 ，及垸基爲Ci.4烷基’更典型地Ci-3烷基，例如甲基、 乙基或正丙基。經環狀基取代的烷基的具體範例包括如文 中所定義之吡咯啶甲基、吡咯啶丙基 '嗎啉甲基、嗎啉乙 基、嗎啉丙基、哌啶甲基、哌哄甲基及其N -取代的形式 • 〇 經芳基及雜芳基取代的烷基的特別範例包括苄基及吡 啶基甲基。 當Ra爲S Ο2 N Re，R b可爲，例如，氫、或隨意地經取 代的Cm烴基、或碳環或雜環基。於爲s〇2NRe時之 Ra-Rb的範例包括胺基磺醯基、C丨.4烷基胺基磺醯基及二_ h-4烷基胺基磺醯基' 及由環胺基所形成的磺醯胺，該環 胺基例如哌啶、嗎啉 '吡咯啶或隨意地N -取代的哌畊如 N -甲基哌哄。 -41 - (37) 1378090 於113爲S〇2時之Ra-Rb的範例包括烷基 芳基磺醯基及芳基磺醯基，特別地單環芳基及 基。特別的範例包括甲基磺醯基、苯基磺醯基 基。 當Ra爲NRe，Rb可爲，例如，氫或隨意 Cmo烴基、或碳環或雜環基。於^爲NRe時 範例包括胺基、C〗-4烷基胺基（例如，甲基胺 φ 基、丙基胺基、異丙基胺基、特丁基胺基）、 基胺基（例如，二甲基胺基及二乙基胺基）及 (例如，環丙基胺基、環戊基胺基及環己基胺 R1至R1的特定具體例及較佳者。 R1 & R2 R1爲羥基或氫；及R2爲羥基、甲氧基或: 及R2中至少一者爲羥基。 # 較佳地，R1爲羥基或氫；及R2爲羥基或: 及R2中至少一者爲羥基。 在一具體例中，R1爲羥基，及R2爲氫或 佳地爲氫。 在另一具體例中，R1爲氫，及R2爲羥基 在另外具體例中，R1爲羥基，及R2爲羥 〇
在較佳的具體例中，R1及R2兩者皆爲羥S 磺醯基、雜 雜芳基磺醯 及甲苯磺醯 地經取代的 之Ra-Rb的 基、乙基胺 二-C | - 4 院 環烷基胺基 基）。 R ;但是R1 氣；但是R1 甲氧基，較 基或甲氧基 -42- (38) 1378090 R8 R8係選自氫及氟。較佳地，Rs爲氫。 R3 R係選自氫、鹵素、氰基、C丨-5烴基及C丨·5烴氧基 ’其中’ C,.5羥基及Ci5烴氧基各自隨意地被一或多個取 代基取代’該取代基係選自羥基、鹵素、Ci2烷氧基、胺 # S '單-及二.(：^烷基胺基，，及5至12個環原子的芳基 及雑芳基。 在化合物的一個次群組中，R3係選自氫、鹵素、氰 基、烴基及Cu烴氧基；其中，在每一案例中的Ci-5 烴基爲隨意地被一或多個取代基取代，該取代基係選自羥 基、鹵素、C|.2烷氧基及胺基。 在化合物的另一個次群組中，R3係選自鹵素（例如 ，氯或溴）、C,:5烷基及C3_4環烷基。 ® 更典型地，R3係選自氫、氯、Cm烴基及Ci·5烴氧 基。 特別的基團R3包括氫、C,-5烷基、C2.5烯基及C3·4 環烷基，較佳地，二級烷基及烯基如異丙基、第二丁基、 特丁基、1，2·二甲基烯丙基及1，2-二甲基丙基、或環院基 如環丙基。 取代基R3的另外次群組係由Cu烷基' C2-5 _基及 C3.4環烷基，較佳地’二級烷基及烯基如異丙基、第二T 基、特丁基、1,2-二甲基烯丙基及1，2-二甲基丙基、或環 -43- (39) 1378090 烷基如環丙基所組成的。 當R1及R2中之僅一者爲羥基，R3不可爲氫。 在一特別的具體例中，R1及R2兩者皆爲羥基，及R3 爲氣® 在另外的特別具體例中，R3係選自異丙基及特丁基 0 在一通常的具體例中，R3不爲鹵素。 # 在另一通常的具體例中，R3不可爲氟。 在另外通常的具體例中，R3不可爲氟或甲氧基。 R4 在一具體例中，R4係選自氫、基團-(0)n-R7，其中η 爲〇或1，及R7爲非環狀烴基或具有3至7個環原 子之單環碳環或雜環基，鹵素、氰基、羥基、胺基、及 單·或二-C^烴胺基’其中非環狀C,-5烴基及單及二-Cu 煙胺基在每一案例中爲隨意地被一或多個取代基取代，該 取代基係選自羥基、鹵素、C,.2烷氧基、胺基、單-及二-Ci-2烷基胺基 '及5至12個環原子之芳基及雜芳基。 在化合物的一個次群組中，R4係選自氫、基團-(0)n-R7，其中η爲0或1，及R7爲非環狀Cu烴基或具有3 至7個環原子之單環碳環或雜環基’鹵素、氰基、羥基、 胺基、及單-或二-Cm烴胺基’其中Cu烴基在每—案例 中爲隨意地被一或多個取代基取代’該取代基係選自羥基 、®素、Ci.2院氧基及胺基。 -44 - (40) 1378090 在此次群組內，R4更典型地選自氫、甲氧基、_素 (例如，氟或氯）、氰基、羥基、胺基及C3·6環j：完基。 更特別地，R4可選自次群組R4a，其中，次群組 係由氫、甲氧基、氟及氯所組成的。 較佳地，R4爲氫》 在另一具體例中，R3及R4 —起形成5至7個環原子 之碳環或雜環。碳環及雜環基可爲上面一般定義及較佳者 • 章節中所列示之任何基團，但一個特別的基團爲於其中 R3及R4 —起與苯基環形成二氫苯並呋喃基之基團。 含有R1、R2、R3及R4之苯基環的特別範例爲如表i 所列示。連接至羰基的點用星號指出。
-45 - (41)1378090
表 1
-46 - (42) 1378090 在一具體例中，苯基係選自基團A1至A21。 在另一具體例中，苯基係選自基團A1至A18。 較佳的苯基包括基團 A5、A7、All、A13、Al4、 A15、A16、A17 及 A18。 特別佳的苯基爲A5、A7、A13、A14及A17。 特別佳的苯基爲All及A13。 一個特別佳的苯基爲基團A13。 R5 & R6 R5及R6 —起與其所連接的氮原子形成具有至多12 個環原子之雙環雜環基，其中至多5個環原子爲選自氧、 氮及硫之雜原子。 雙環基可爲上面一般較佳者及定義章節中所列示或卞 面特別及較佳的次群組章節所列示的之任何基團，及該基 團可爲未經取代的或經一或多個如文中所定義之取代基 _ R 1 0取代。 雙環雜環基典型地爲稠合的雙環基或螺環基，及更典 型地爲稠合的雙環基。於本發明的上下文中所感興趣的特 別稠合環系統爲5.6及6.6稠合環系統。在雙環雜環基中 ’環中之一者可爲雜環，及其餘者可爲碳環，或兩環可爲 雜環。 在化合物的一個次群組中，雙環雜環基的一個環爲非 芳香族，及其它者爲芳香族。較佳地，基團nr5r6的氮原 子形成非芳香族環的部分。此基團的特別範例爲二氫吲哄 -47- (43) 1378090 、二氫異吲哚、四氫喹啉及四氫異喹啉基團。 此基團的更特別範例爲二氫吲哚、二氫異吲哚、四氫 喹啉及四氫異喹啉基團，但其中四氫異唾啉基團在其非芳 香族環上不具有取代基。 雙環雜環爲隨意地經一或多個如文中所定義之取代基 R1()取代。 在一具體例中，雙環雜環爲經1、2或3個如文中所 φ 定義之取代基Rl()取代。 在另一具體例中，雙環雜環爲經1或2個如文中所定 義之取代基R1()取代。 取代基或基團R1()可連接至構成雙環雜環基之2個環 中之一者或兩者。在一具體例中，含有基團NR5R6的氮原 子的環不帶有任何取代基R1()。在另一具體例中，含有基 團NR5R6的氮原子的環帶有取代基R1()，但取代基不爲羧 酸基團。 • 在化合物的一個次群組中，雙環雜環基爲未經取代的 或經1、2或3個（較佳地，1或2個）選自基團R1()a之 取代基取代，基團R1()a係由鹵素、羥基、胺基及基團Ra-Rb所組成的，其中 Ra係選自鍵、〇、CO、C(0)0、 C(0)NRc、NRcC(0)、NRcC(0)0、NRC、SO、S02、SONRc 及S02NRe，及Rb係選自氫、具有5或6個環原子之碳環 及雜環基、及隨意地被一或多個取代基取代之烴基 (例如，C,.8烴基如C丨—8烷基或C3-7環烷基），該取代 基係選自羥基、酮基、胺基 '單-或二-C! 非芳香族的烴 -48- (44) 1378090 胺基（例如，單-或二-C,-4烴基胺基）、羧基、及具有3 至7個環原子之碳環及雜環基，及其中C|-8烴基中之一 或多個碳原子可隨意地被下面取代基取代：0、s、C(0)0 、（:（O)NRC 或 NRC 〇 在化合物的此次群組中及其次基團、較佳者及範例中 ，所述及之C!」烴基中之一或多個碳原子可隨意地被下 面取代基取代：0、S、C(0)0、C(0)NRc或NRC，酯及醯 φ 胺基團的位向可爲任何方向，除非另有指明。 在上面的次群組中，當Rb爲碳環或雜環基，碳環或 雜環基可被一或多個如文中所定義之取代基R1G取代。例 如’當Rb爲碳環或雜環基，碳環或雜環基可被一或多個 選自C〇2R14之取代基取代，其中，R"爲氫或Cl_6烷基 、隨意地被羥基或Cu2烷氧基取代之C^4烷基、隨意地 被羥基或Ch烷氧基取代之C,-4烷氧基、或基團[s〇l]、 CH2[sol]、C(〇)[s〇l]、〇CH2CH2[sol]或 OCH2CH2CH2 [sol] ® ，其中[S〇l]爲如下面所定義者e 在更特別的次群組中，雙環雜環基爲未經取代的或經 1、2或3個（較佳地，1或2個）選自基團R1()b之取代 基取代的’該基團R1()b係由鹵素、OH、NH2、CH2〇H、 CH2NH2、O-Cu-烷基、NH-Cm烷基、芳基、雜芳基、 Cm環烷基、雜環基、〇_雜芳基、〇_(：3-7環烷基' 〇_雜環 烷基、¢:( = 0)(:,-6 烷基、¢:( = 0)0(:,-6 烷基、C( = 0)NH2、 CfC^NHCu 烷基、cpCONd.e 烷基）2、NHiCw 烷基）' WCm烷基）2、NC卜0)Cl.6烷基、c6芳基、〇C6芳基、 -49- (45) 1378090 c( = o)c6 芳基、C( = 0)0C6 芳基、C( = 0)NH2、c( = 〇)NHC6 方基、c( = o)N(c6 芳基）2、NH(C6 芳基）、N(C6 芳基）2' NC( = 0)C6 芳基、c5.6 雜環基 ' 〇c5.6 雜環基、c( = 0)c5 6 雜環基、C( = 0)0C5-6雜環基、C( = 0)NH C5.6雜環基、 C( 0)N(c5.6 雜環基）2、nh(C5-6 雜環基）' n(c5.6 雜環基）2 、NC( = 〇)c5.6 雜環基、c( = 〇)NHC|.6 烷基、c5.6 芳基、 S( = 0)CU6 烷基 ' s(=〇)N_C|.6 烷基及 sc^n-Cm 烷基、及 Φ 基團[s〇l]、CH2[sol]或 〇CH2CH2[sol]，其中[sol]係選自下 面基團 【sol]: -NH2 'NMe2 -〇h
•Q O— -N\ 1
-Q NH2 〇
'N
-N
OH -0 OH -rOH -Ο -Ό
Ό p—O *N O
S02Me
-K 在化合物的另一個次群組中’雙環爲未經取代的或經 1'2或3個（例如，1或2個，如1個）基團取代 ’基團 R1Gc 爲基團[sol]、CH2[sol]或 〇CH2CH2[sol]，其 中，[sol]係選自下面基團 -50- (46) (46)1378090
及其中，（i) 意地另外選自基團〇CH2CH2CH2 [sol]及/或（ii) [sol]爲另外選自其中’ Rii爲 COR12或R12，及R12爲Cl_4烷基、芳基或芳基-Cm烷基 在化合物的另一個次群組中，雙環爲未經取代的或經 1或2個取代基R1Qee取代的，其中rIGcc係選自：鹵素、 C02R14’其中R14爲氫或Cl_6烷基，隨意地被羥基或Cl.: 烷氧基取代之4烷基、隨意地被羥基或（^-2烷氧基取 代之 C 丨·4 烷氧基、或基團[sol]、CH2[sol]、C(〇)[s〇l]、 OCH2CH2[sol]或 〇CH2CH2CH2[S〇l]，其中[sol]係選自下面 基團
-51 - (47) 1378090
其中，X4爲NH或0;m爲0或l;n爲1、2或3:1111 爲氫、COR12、C(0)0R12 或 R12 ; R12 爲 Cu 烷基、C3.6 環烷基、芳基，芳基- Cm烷基或CH2R15;及R15係選自 氫、C丨-6烷基、C3-6環烷基、羥基-C,-6烷基、哌啶、N-Cm烷基哌畊、哌畊、嗎啉、COR13或C(0)0R13 ;及R13 爲Cu烷基。 在化合物的另外次群組中，雙環爲未經取代的或經1 或2個取代基R1Qeec取代的，其中rW"係選自： 基團[sol]或CH2 [sol]，其中[sol]係選自下面基團：
—N N 一 Me
-x4-(ch2)^n-r11
(48) 1378090 其中’x爲NH或〇;„1爲〇或i;n 爲氫、C〇Rl2 ' C(0)0R12 或 R12 ; R12 | 環院基、芳基’芳基_Cl6烷基或CH2R 氫、C丨·6烷基、c3 6環烷基、羥基_c丨 Ci-6烷基哌啡、哌哄、嗎啉、COR13或 爲C 1 -6院基。 在化合物的另一個次群組中，其π| # R1Gec 爲基團[sol] 、 CH2[sol]、 OCH2CH2CH2[s〇l]，及[sol]包括一級或: 或二級胺基團可被衍生形成醯基衍生物 基甲酸酯或脲。例如，胺基被衍生形成 -4烷氧基羰基胺基或苄氧基羰基胺基 在化合物的一個次群組中，R5及P 的氮原子形成隨意地經取代的二氫異吲 代基係選自如文中所定義之R1 °、R11 • R 1 0 e °，及其次群組及範例。 表2顯示基團NR5R6的特別範例。 星號顯示。 爲 1、2 或 3 ; R11 等Ch6烷基、C3.6 15 ;及R15係選自 6院基、峨陡、N -C(0)0R13 ;及 RU 3 R1()b 或 R1()e 或 OCH2CH2[sol]或 二級胺基團，一級 ’例如’醯胺、胺 胺基甲酸酯，例如 0 L6 —起與其所連接 哚，其中隨意的取 3a、R10b、Rl〇C 及 連接至羰基的點用 ㊣ -53 (49)1378090
表2
-54- (50)1378090
-55- (51)1378090
•χΛ: Β73 1 B74 .-c〇 B75 ,ύτ • B76 〇 •Ί 0 / B78 B79 -J * B80 * Β81 广Cr <9 N—' ./ B82 x5\ 〆v OH B83 /Q? B84 Γ0〇_νΝΗ2 Μ^/ * Β85 OH * B86 〇 B87 〇 B88 Ν-/^Ν- r0^ Β89 ov * B90 r0 ，N'·^ B91 Ν—( N-Boc B92 rO * B93 b r0 * B94 0 HN r0 * B95 * B96 -56- (52)1378090
—組較佳基團NR5R6係由或包括基團B8及B30。 另一較佳基團NR5R6爲基團B8。 另外一組的較佳基團NR5R6係由基團B8、B35、B36 、B37 、B38 ' B39 、B40 - • B41 、B42 、 B43 ' B45、 B46、 B48 B53、 B54、 B55 、 B56 ' B57 、 B58 、 B59、 B60、 B6 1 及 B62所組成的。 另 一組的較佳基團係由B 8 、B35 、 B36 、 B37、 B38 ' B3 9 % B40、 B41 ' B42 、 B43、 B45 、 B46 、 B48、 B53、 B54 、 B55、 B56、 B57 B58、 B59 、 B60 、 B61、 B62、 B7 1 、 B72、 B74、 B75 B76、 B77 、 B78 、 B79、 B80、 B8 1 、 B82、 B83、 B85 、 B86 ' B87 、 B93 、 B94、 B95、 B97 B98 ' B99、 B 1 00 及 B 1 0 1 所組成的。
基團NR5R6的另外次群組係由B43、B46、B48、B76 、B82、B89、B91及B96所組成的。在此次群組內，更 佳的基團爲基團 B43、B46、B48、B76、B82、B89 及 B91 ，以B76、B82及B89爲特別佳的。 -57- (53) 1378090 特別及較佳的次群組 )表示
本發明新穎化合物的一個次群組可由通式（II
I
® 或其鹽類、互變異構物、溶劑化物及N-氧化物；其 尺3!1係選自氫、鹵素、氰基' C丨·5烴基及C丨.5 ’其中烴基及C!-5烴氧基各自隨意地被一或 代基取代，該取代基係選自羥基、鹵素、Cu烷氧 基、單-及二-(：,-2烷基胺基、及5至12個環原子 及雜芳基； R4係選自氫、基團- (O)n-R7，其中η爲0或1 爲非環狀C,-5烴基或具有3至7個環原子之單環 ® 雜環基，鹵素、氰基、羥基、胺基、及單-或二- C,. 胺基，其中非環狀烴基及單及二-C, 烴胺基 案例中爲隨意地被一或多個取代基取代，該取代基 羥基、鹵素、（：丨.2烷氧基、胺基、單-及二-(：卜2烷 、及5至]2個環原子之芳基及雜芳基； 或R3a及R4 —起形成5至7個環原子之單環 雜環； R5及R6 —起與其所連接的氮原子形成具有3 個環原子（例如8-1 2個環原子或9-1 0個環原子） 中： 烴氧基 多個取 基、胺 之芳基 ’及R7 碳環或 5烴基-在每一 係選自 基胺基 碳環或 ί多12 之雙環 -58- (54) 1378090 基’其中至多5個環原子爲選自氧、氮及硫之雜原子；及 R 8係選自氫及氟。 本發明新穎化合物的另一個次群組可由通式（III)表 示：
或其鹽類、互變異構物、溶劑化物及N-氧化物；其中： R3b係選自氫、鹵素、氰基、Cm烴基及C^5烴氧基 ’其中Cb5烴基及C,.5烴氧基各自隨意地被一或多個取 代基取代，該取代基係選自羥基、鹵素、C, .2烷氧基、胺 基、單-及二-0:,.2烷基胺基、及5至12個環原子之芳基 及雜芳基；
R4係選自氫、基團-(0)n-R7，其中η爲0或1，及R7 爲非環狀Cm烴基或具有3至7個環原子之單環碳環或 雜環基，鹵素 '氰基、羥基、胺基、及單-或二-(^^烴基- 胺基’其中非環狀Cl -5烴基及單及二-C|.5烴胺基在每— 案例中之爲隨意地被一或多個取代基取代，該取代基係選 自經基 '鹵素、Cl-2烷氧基、胺基、單-及二_Cl^烷基胺 基 '及5至12個環原子之芳基及雜芳基； 或R3 a及R4 —起形成5至7個環原子之單環碳環或 雜環； R5及R6 —起與其所連接的氮原子形成具有至多12 -59- (55) (55)1378090 個環原子（例如8-12個環原子或9-10個環原子）之雙環 基’其中至多5個環原子爲選自氧、氮及硫之雜原子；及 R 8係選自氫及氟。 本發明新穎化合物的另外次群組可由通式（IV )表示
或其鹽類、互變異構物、溶劑化物及N-氧化物；其中： R2a係選自羥基及甲氧基（及較佳爲羥基）； R3e係選自氫、鹵素、氰基、G.5烴基及C,-5烴氧基 ’其中Chs烴基及Chs烴氧基各自隨意地被一或多個取 代基取代，該取代基係選自羥基、鹵素' C ! .2烷氧基、胺 基 '單·及二-Ci.2烷基胺基、及5至12個環原子之芳基 及雜芳基； R4係選自氫、基團-(〇)n*R7，其中η爲0或1，及R7 爲非環狀C,-5烴基或具有3至7個環原子之單環碳環或 雜環基，鹵素、氰基、羥基、胺基、及單-或二-(:^烴基-胺基’其中非環狀烴基及單及二-C!.5烴胺基在每一 案例中爲隨意地被一或多個取代基取代，該取代基係選自 羥基、鹵素、Cu烷氧基、胺基、單-及二-Cu烷基胺基 、及5至12個環原子之芳基及雜芳基； 或113。及R4 —起形成5至7個環原子之單環碳環或 -60- (56) 1378090 雜環； R5及R6 —起與其所連接的氮原子形成具有至多12 個環原子（例如8-12個環原子或9-10個環原子）之雙環 基，其中至多5個環原子爲選自氧、氮及硫之雜原子；及 R8係選自氫及氟。
在式（Π) 、（ ΠΙ)及（IV)內，化合物的特別群組 爲該等’其中NR5R6形成至多1〇個環原子（例如，9或 10個環原子’較佳地，9個環原子）之雙環，其中至多$
個環原子爲選自〇、N及S之雜原子，單環或雙環爲隨意 地經至多3個如文中所定義之基團Rio、RUa、RlQb、Rl〇C 及RlGee取代基取代的’更典型地至多2個取代基，例如 至多1個取代基。
環雜環基NR5R6的更特別 組R1()d者，R1()d係由次群組 三氟甲基、二氟甲氧基、三氟 、環丙基、羥基、甲基磺醯基 胺基、甲氧基、乙氧基、羥基 基、甲氧基羰基、胺基羰基、 苯基、C!-2烷氧基羰基、胺基 及吡啶所組成的。在此次群組 括甲基、乙基、氯、氟、羥基 胺基、二甲基胺基、氰基、甲 環丙基、羥基乙基、乙氧基羰 '酮基、甲氧基甲基及乙醯基 取 代 基 爲 該 等 形 成 部 分 次 群 R1 0 c 的 成 員 及 氟 、 氯 溴 \ 甲 氧 基 、 氰 基 、 甲 基 > 乙 基 胺 基 \ 甲 基 胺 基 二 甲 基 甲 基 、 羥 基 Z 基 乙 氧 基 VUJ 酮 基 % 甲 氧 基 甲 基 羧 基 、 羰 基 、 乙 醯 基 % 甲 基 擴 醯 基 內 1 取 代 基 的 一 個 次 群 組 包 、 甲 基 磺 醯 基 % 胺 基 甲 基 氧 基 、 乙 氧 基 、 羥 基 甲 基 、 基 、 甲 氧 基 m 基 \ 胺 基 Μ 基 -61 - (57) 1378090 例如’ NR5 R6可形成9或10個環原子之5.6或6.6的 稠合雙環’其中1至3個環原子爲雜原子’雙環爲隨意地 經一或多個取代基取代，該取代基爲如文中所定義之Rl〇 或111()3或尺^或111(^或！^“或Rl〇d，及其次群組及範 例。 在此次群組內’稠合雙環的範例爲該等，其中非芳香 族環如吡咯啶、脈啶、哌哄或嗎啉環被稠合至6_員芳基 或雜方基環如本或卩比D定環，及其中，存在於非芳香族環中 的氮原子被鍵結至式（II) 、（III)或（IV)中的_基。 特別的稠合雙環包括二氣Π引哄、二氫異卩引噪、四氫喹 啉及四氫異喹啉、及其氮雜-類似物，其中芳香族環中的 1或2個碳原被氮取代。 由NR5R6所形成的雙環雜環基的一個次群組係由隨意 地經取代一或多個（例如，1、2或3 )隨意的取代基取代 的二氫異吲哚，該取代基係選自如文中所定義之基團Rl〇 ^ 、R’°a、Ri°b、R1。。、RiQce ' Ri〇d ’ 及其次群組及範例。 較佳的化合物爲該等，其中基團R3a或R3b或R3。係 選自氫、鹵素及Chs烷基，其中在每一案例中之Cu烷 基爲隨意地被一或多個取代基取代，該取代基係選自羥基 、鹵素、C,-2烷氧基及胺基。 更佳地’基團R3a或R3b或R3e爲氫或隨意地被一或 多個取代基取代之C3_5烷基，該取代基係選自羥基、鹵 素、Ch2烷氧基及胺基。特別地，基團或R3b或Rk 係選自氫及異丙基、第二丁基、特丁基及1，2 -二甲基丙基 -62- (58) (58)1378090 本發明化合物的另一次群組由式（V)表示：
或其鹽類、互變異構物、溶劑化物及Ν·氧化物； 其中，R1爲氫或羥基；R2a爲羥基或甲氧基；但是R1 及R2a中至少一者爲羥基：R3d係選自乙基及3至6個碳 原子之一級及三級院基；R4a係選自氫、氣、氯及甲氧基 :及R5、R6及R8爲如文中所定義者；但是當R1及R2兩 者皆爲羥基’則R3 d可額外地選自氫。 在一具體例中，當R1及R2兩者皆爲羥基，R3d爲氫 在另一具體例中，R3d爲乙基或二級及三級烷基。特 別佳的烷基基團爲乙基、異丙基及特丁基，及特別地 爲異丙基。 在式（II)至（V)內，較佳基團NR5R6爲二氫異吲 哄基團’其可爲未經取代的或經1' 2或3個取代基基團 取代的’該取代基基團爲如文中所定義之rM、RIGaS R10b或111(^或或Ri〇d及其次群組及範例，但在—特 別的具體例中’其爲未經取代的。 化合物的另一較佳群組可由通式（VI)表示： -63- (59) 1378090
或其鹽類、互變異構物、溶劑化物及N-氧化物；
其中，R1爲羥基或氫；R2a爲羥基或甲氧基（較佳爲 羥基），但是R1及R2a中至少一者爲羥基，環B爲含有 至多2個（及較佳地，0或1)氮雜原子之芳香族環；T 爲基團（CHR10)』，及Q爲基團（CHR1G)k，其中j及k各自 爲0、1、2或3，但是j及k的總和爲2或3;n爲0、1 、2或3，及R3、R4a、R8及R1()爲如文中所定義者。 化合物的另一較佳次群組可由通式（Via)表示：
(Via) 或其鹽類、互變異構物、溶劑化物及N-氧化物； 其中，R1爲羥基或氫；R2a爲羥基或甲氧基（較佳爲 羥基），但是R1及R2a中至少一者爲羥基，環B爲含有 至多2個（及較佳地，0或1)氮雜原子之芳香族環；T 爲基團（CHR11^)』，’及Q爲基團（CHR1()b)k，其中j及k各 自爲0、1'2或3，但是j及k的總和爲2或3;n爲0、 -64 - (60) 1378090 1 ' 2或3 ,及R 、R4a、r8及R|〇b爲如文中所定義者。 在式（VI )或式（VIa )內，化合物的—個次群組中 ’ R1爲氫。 在式（VI)或式（vIa)內，化合物的另一個次群組 中，R1爲羥基。 在式（VI)中’雙環基的範例：
包括下面基團C1至C6。
較佳的基團爲基團Cl、C5及C6。 在基團C1至C6中，部分R1()可爲如前面文中所定義 之基團R1G或可爲如文中所定義之R1Qb、R1Qe、R1Ge。或 RlDeee。在每一案例中，η較佳地爲1、2或3，及更佳地 爲】或2，例如，1。 —般較佳的基團爲基團C1。 在式（VI )內，化合物的一個特別群組可由通式（ -65- (61)1378090 VII )表示：
或其鹽類、互變異構物、溶劑化物及N-氧化物； 其中，R1、R2a、R3、R4a、R8及R1Qb爲如文中所定 義者，及η爲0、1、2或3(更佳地爲0、1或2，例如， 〇或1 )，及但是R1及R2a中至少一者爲羥基。 在式（VI)及（VII)內，取代基R3較佳地爲如文中 所定義之基團R3d，及/或取代基R1()b係不存在（n = 0 )或 係選自如文中所定義之基團RI()e及R1()d，及其次群組及 範例。較佳地，R1及R2a兩者皆爲羥基。 在式（VII )內，本發明化合物的一個特別群組爲由 式（Vila )表示：
或其鹽類、互變異構物、溶劑化物及N-氧化物； 其中，R3係選自氫、鹵素、Cm烷基、C2-5烯基及 -66-
(62) 1378090 C3-4環烷基；1143係選自氫、氟、氯及甲氧基；R8爲氫或 氟；η爲〇、1、2或3; 及R1Q爲如文中所定義者。 在式（Vila)內，R1。可選自，例如，】、2或3如文 中所定義之基團R 1 0 a或R 1 Q b或RI 〇 c或R I 〇 c c或R1 〇 d，及 其次群組及範例。 在式（VII)內’本發明化合物的一個較佳群組爲由 (Vllb )表示：
或其鹽類、互變異構物 '溶劑化物及…氧化物； 其中’ R3係選自氫 '鹵素、Ci 5烷基、C25烯基及 C3·4環烷基；1143係選自氫 '氟、氯及甲氧基；r8爲氫或 氟；η爲0、1、2或3;及 R1()ee係選自：鹵素' C〇2r14，其中R14爲氫或Cm 烷基，隨意地被羥基或C!.2烷氧基取代之Cl.4烷基、隨 意地被羥基或<^·2烷氧基取代之Cl_4烷氧基、或 基團[sol]、CH2[sol]、C(〇)[sol]、OCH2CH2[sol]或 OCH2CH2CH2[sol]’其中[sol]係選自下面基團 -67- (63) 1378090
—NHR11 —〇-(CH2)-NHR11 —〇-(CH2)-〇R13 其中’X爲NH或0;mg 〇或i;n爲1'2或3; _ Rl1 爲氫、C0Rl2、C(〇)〇Rl2、或 R12; R12 爲 Cu 烷基、 C3·6環烷基、芳基’芳基·〇ν6烷基或CH2R15:及R15係 選自氫、cu院基、C3.6環烷基、羥基_C|6烷基、哌啶、 N-Cm烷基哌哄、哌哄、嗎啉、COR13或C(0)0R13 ;及 R13爲C,-6烷基。 在另外的具體例中’化合物可爲如文中所定義之式（ VI) 、 （ VII)及（Vila)化合物之氮雜-或二氮雜·類似物 ，其中連接至5個環原子之苯環的1或2個碳原子被氮取 代。 例如，在式（Vila )化合物中之基團： -68- (64)1378090
(R1〇CC)n 可被下面結構取代：
在如文中所定義之每一式（VI) ' (Via) 、（VII) 、（Vila )及（Vllb )及其次群組中，η較佳地爲1、2或 3，及更佳地爲1或2。在一具體例中，η爲1。 本發明的特定化合物包括： (5-氯-2-羥基-苯基）-(1,3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮； (3-特丁基-4-羥基-苯基）-(2,3-二氫-吲哚-1-基）-甲酮 (3-特丁基-4-經基-本基）-(3,4 - __氣- 2H -嗤咐-1-基）-甲
酮； (3,4-二氫-1H-異嗤啉-2-基）-(4-羥基-3-異丙基-苯基）- 甲酮； (1,3- — M -異卩引哄-2-基）-(2,4 -—經基-5-異丙基-本基）· 甲酮； (3-特丁基-4-羥基-苯基）-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5] 癸-8-基）-甲嗣； (3-特丁基-4-羥基-苯基）-(1,3-二氫-異吲哚-2-基）-甲 酮； (3-特丁基-4-經基-苯基）-卩比咯·並[3,2-b]卩比Π定-1-基-甲 -69- (65) 1378090
8-(3-特丁基-4-羥基-苯甲醯基）-2-甲基-2,8-二氮雜-螺 [4 · 5 ]癸-1 -酮； (1,3-二氫-異吲哚-2-基）-(4-羥基-3-異丙基-苯基）-甲 酮； (3-特丁基-4-羥基-苯基）-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-甲酮；
(1,3-二氫-異吲哚-2-基）-(5-乙基-2,4-二羥基-苯基）-甲 酮； (5-環丙基- 2,4-二羥基-苯基）-(1，3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮； (5-第二-丁基-2,4-二羥基-苯基）-(1,3-二氫-異吲哚·2-基）-甲酮； (1，3-二氫-異吲哚-2-基）-(2,4-二羥基-苯基）-甲酮； (5 -氯-1,3 -—氣-異卩引哄-2-基）-(2,4 - 一經基-5-異丙基·
[5-(3-胺基-丙氧基）-1,3 - 一氣-異卩引噪-2-基]-(2,4 -—經 基-5-異丙基-苯基）-甲酮； (5 -漠- 2,4 - 一經基-本基）-(1,3 - 一氣-異卩引哄-2-基）-甲嗣 (1，3-二氫-異吲哚-2-基）-(2,4-二羥基-5-三氟甲基-苯 基）-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基 )-乙氧基]-1,3-二氫-異吲哚-2-基}甲酮； -70- (66) 1378090 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[4-(2-二甲基胺基-乙氧 基）-1,3 -—氣-異卩引哄-2-基]-甲嗣； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基 )-1,3 -—氯-異卩引哄-2-基]甲嗣； (3-第二-丁基-4-羥基-苯基）-(1,3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮； (5-特丁基-2,4-二羥基-苯基）-(1,3-二氫-異吲哚-2-基）-φ 甲酮； (5-氯-2，4-二羥基-苯基）-(1,3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮 (1,3 -—氫-異Π引哄-2-基）-(2-經基-5-異丙基-4-甲氧基- 苯基）-甲酮； (4,7-二氟-1,3-二氫-異吲哚-2-基）-(2,4-二羥基-5-異丙 基-苯基）-甲酮；
(2,4-二羥基-5_異丙基-苯基）-(5-氟-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮； (1,3- 一氣-異卩引哄-2-基）-(3 -氣-2,4 - 一經基-5-異丙基-苯基）-甲酮； (1,3-—氣-異卩引哄-2-基）-(2 -氣| -4,6 -—經基-3-異丙基_ 苯基）-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-(4-氟-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮氫氯酸鹽；
(5-氯-6-甲氧基-1,3-二氫-異-吲哚-2-基）-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-甲酮； -71 - (67) 1378090 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(2·甲氧基-乙氧基）- 1.3- —氣-異卩引噪-2-基]-甲嗣； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(3-嗎啉-4-基-丙氧基 )-1,3 -—氣-異Π引噪-2-基]·甲嗣； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(2-二甲基胺基-乙氧 基）-1,3 -—氣-異D引噪-2-基]-甲嗣；
(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-(2-氧雜-5-氮雜雙環 [2.2.1]庚-5-基）-甲酮； (3,4 -二氫-1H-異喹啉-2-基）-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯 基）-甲嗣； (5-胺基-1,3-二氫-異吲哚-2-基）-(2,4-二羥基-5-異丙 基-苯基）-甲酮： (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-(5-甲氧基-1,3-二氫-異 吲哚-2-基）-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-(5 -嗎啉-4-基-1,3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-甲基-哌哄-1-基）- 1.3- 二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； 2-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯甲醯基）-2,3-二氫-1H-異吲 哚-5-甲酸甲酯； 2-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯甲醯基）-2,3-二氫-1H-異吲 哚-5-甲酸； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-(5 -嗎啉-4-基甲基-1,3-—氣·異卩引哄-2-基）-甲嗣；
-72- (68) 1378090 {3-[2-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯甲醯基）-2,3-二氫- 〗H-異吲哚-5-基氧基]·丙基卜氨基甲酸特丁酯； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-(5-甲基-1，3·二氫-異吲 哚-2-基）-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(2-異丙基胺基-乙氧 基）-1,3_二氫-異吲哚-2-基]-甲酮；
Ν-{2-[2,4-二羥基-5-異丙基-苯甲醯基）-2,3-二氫-1Η-異卩引哄-5-基氧基]-乙基}-2-嗎琳-4-基-乙釀胺； (2，4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-羥基-1-甲基-哌啶-4 -基）-1，3 -—氫！-異D引哄-2-基]-甲嗣； (2,4-—經基-5-異丙基-苯基）-{5-[4-(4•甲基-脈哄-1-基 )-哌啶-1-基]-1，3-二氫-異吲哚-2-基}-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-哌畊-1-基-苯基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； 2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(1-二甲基胺基-2-羥 基-乙基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； 二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(2-二甲基胺基-1-羥基-乙 基）-1，3 -—氣··異Π引噪-2-基]-甲嗣， (2,4- 一經基-5-異丙基-苯基）-[5-(-脈哄-1-幾基）-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮氫氯酸鹽； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-甲基-哌畊-1-基甲 基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[4-(3-嗎啉-4_基-丙氧基 )-1，3-二氫-異吲哚-2-基]甲酮； -73- 1378090 (69) [5-(2-胺基-乙氧基）-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-(2,4-二羥 基-5-異丙基-苯基）-甲嗣； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-(5-羥基-1，3-二氫-異吲 哚-2-基）-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-{5-[4-(2-羥基-乙基）-哌 哄-1-基]-1,3 -—氣-異卩引噪-2-基}-甲嗣；
(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-嗎啉-4-基·哌啶-1-基）-1,3 - __氣-異卩引噪-2-基]-甲嗣， (2,4- _經基-5-異丙基-苯基）-[5-(1·甲基-峨B疋-4-基胺 基）-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-異丙基-哌畊-1-基 )-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； (2，4-二羥基-5-異丙基-苯基）-(5-哌哄-1-基-1,3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮；
4-[2-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯甲醯基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基胺基]-哌哄-1-甲酸特丁酯； (2,4- __經基-5-異丙基-苯基）-[5-(峨啡-4-基胺基）-1，3_ 二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[4-(4-甲基-哌畊-1-基）-1，3-—氣-異Π引哄-2-基]-甲嗣； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[4-(哌畊-4-基胺基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-(5-二甲基胺基甲基-1，3 二氫異吲哚-2-基）·甲酮； t -74 - (70) 1378090 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-甲基-哌畊^1-羰基 )-l，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-{5-[2-(2,2-二甲基-丙基 胺基）-乙氧基]-1，3 -—氧-異卩引噪-2-基}-甲嗣； [5-(2-環戊基胺基-乙氧基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-甲酮；
(2,4 - 一經基-5-異丙基-苯基）-(5-峨陡-1-基甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5_(4-羥基哌畊-4-基）-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； (5-氯-2,4-二羥基-苯基）-[5-(4-甲基-哌哄-1-基）-1,3-二 氫-異吲哚-2-基]甲酮；及 (5-氯-6-羥基-1,3-二氫-異吲哚-2-基）-(2,4-二羥基- 5- 異丙基-苯基）-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-甲基-哌哄-1-基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； (5 -氯-2,4-二羥基-苯基）-[5-(4-甲基-哌畊-1-基）-1,3-二 氫-異吲哚-2-基]甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(2-二甲基胺基-乙氧 基）-7-甲基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； 及其鹽類、溶劑化物、N-氧化物及互變異構物。 式（I)化合物的較佳個別化合物爲： (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(2-二甲基胺基-乙氧 基）-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； -75- (71) 1378090 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-甲基-哌畊-1-基）· 1,3·二氯-異卩引哄-2-基]-甲嗣； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-羥基-1-甲基-哌啶-4·基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-甲基-哌哄-1-基甲 基）-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮；
(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(1-甲基-哌啶-4-基胺 基）-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-(5-哌畊-1-基-1,3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮； (2，4-二羥基-5-異丙基-苯基）-(5-二甲基胺基甲基-1，3 二氫異吲哚-2-基）-甲酮； 或其鹽類、溶劑化物、N-氧化物及互變異構物。 個別化合物的特別佳群組係由下述者所組成的： (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-羥基-1-甲基-哌啶-4-基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-甲基-哌畊-1·基甲 基）·1，3-二氫-異吲哚-2-基]·甲酮；及 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(1-甲基-哌啶-4-基胺 基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； 或其鹽類、溶劑化物或互變異構物。 爲了迴避疑問，要理解的是，基團R1的每一通常及 特定的較佳者、具體例及範例可與基團R2及/或R3及/或 R4及/或R5及/或R6及/或R1()及/或Q及/或Τ及/或其次 (72) 1378090 群組的每一通常及特定的較佳者、具體例及範例相組合， 如文中所定義’且所有該組合被本索所涵蓋。 構成式（I)化合物的各種官能基及取代基典型地選 擇使得式（I)化合物的分子量不超過10 00者。更通常地 ’化合物的分子量將會小於7 5 0，例如小於7 0 0、或小於 650 '或小於600、或小於5 5 0。更佳地，分子量爲小於 5 2 5，及例如爲5 0 0或更小。 • 鹽類、溶劑化物、互變異構物、異構物、N -氧化物、酯類 、前驅物及同位素 提及之式（I)化合物及其次群組亦包括離子形式、 鹽類、溶劑化物、異構物、互變異構物、N-氧化物、酯類 '前驅物、同位素及其受保護的形式，例如，如下面所討 論，較佳地，其鹽類或互變異構物或異構物或N-氧化物 或溶劑化物；及更佳地，其鹽類或互變異構物或N -氧化 ®物或溶劑化物。 許多式（I )化合物可以鹽類形式存在’例如’酸加 成鹽，或在某些案例中，有機及無機鹼的鹽類如酚鹽、碳 酸鹽、磺酸鹽及磷酸鹽。所有此鹽類在本發明的範圍內’ 及提及之式（I)化合物包括化合物的鹽類形式° 本發明的鹽類可藉由習知化學方法從含有鹼性或酸性 部分之母化合物合成’例如該等方法描述於 (!)
Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), -77- (73) 1378090 ISBN: 3-90639-026-8，Hardcover. 3 8 8 pages. August 。一般地，該鹽類可藉由使這些化合物的自由酸或鹼 當的鹼或酸在水或有機溶劑或兩者之混合物中反應而 ;一般地，使用非水性介質例如醚、乙酸乙酯、乙醇 丙醇或乙腈。 酸加成鹽可用廣泛範圍的各種酸（無機及有機酸 )予以形成。酸加成鹽的範例包括用選自下面組群的 Φ 形成的鹽：乙酸'2,2·二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗 酸（例如，L-抗壞血酸）、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯 、4-乙醯胺苯甲酸、丁酸、（+ )樟腦二酸、樟腦磺酸、 (1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、桂皮酸、檸 、環己基胺基擴酸（cyclamic)、十二院基硫酸、乙院 二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸 乳糖二酸、2，5-二羥苯甲酸、葡萄糖甲酸、D-葡萄糖 葡萄糖醛酸（例如，D-葡萄糖醛酸）、麩胺酸（例如 ® 麩胺酸）、α-側氧戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸 氯酸、氫碘酸、2-羥乙磺酸、（ + )-L-乳酸、（±)-DL-乳 乳糖醛酸、順丁烯二酸、蘋果酸、（-)-L-蘋果酸、丙 、（士）-DL-苯乙醇酸' 甲磺酸、萘-2-磺酸 '萘-1，5-二 、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸 酸、棕櫚酸、雙羥萘酸（pamoic ) '磷酸、丙酸、L-胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、 酸、硫酸、單寧酸、（ + )-L-酒石酸、硫氰酸、p-甲苯 、十一烯酸及戊酸，及乙醯化的胺基酸及陽離子交換 2002 與適 製得 '異 兩者 酸所 壞血 甲酸 ( + )-檬酸 -1,2- 、半 酸、 ，L- 、氫 酸、 二酸 磺酸 '草 焦魅 琥珀 磺酸 樹脂 -78- (74) 1378090 若化合物爲陰離子性或具有可爲陰離子性之官能基（ 例如，-COOH可爲-COO·)，則可用適當的陽離子形成鹽 類。適當的無機陽離子的範例包括但不受限於鹼金屬離子 如Na +及K+、鹼土金屬陽離子如Ca2 +及Mg2+、及其它陽 離子如Al3+。適當的有機陽離子的範例包括但不受限於銨 離子（即，NH4+ )及經取代的銨離子（例如，NH3R+、 Φ NH2R2+、NHR3+、NR4+ )。一些適當的經取代的銨離子的 範例爲源自下述者之該等化合物：乙基胺、二乙基胺、二 環己基胺、三乙基胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺 、哌畊、苄胺、苯基苄胺、膽鹼、葡甲胺、及胺基丁三醇 ，及胺基酸如離胺酸及精胺酸。普通的四級銨離子範例爲 n(ch3)4+。 於式（I)化合物包括胺官能時，其可例如依據熟悉 該項技術者所周知之方法藉由與烷化劑反應而形成四級銨 B 鹽。該四級銨化合物在式（I)範圍內。 本發明化合物的鹽形式典型地爲藥學上可接受的鹽類 ，且藥學上可接受的鹽的範例被討論於 Berge et al.， 1977， "Pharmaceutically Acceptable Salts，" J. Pharm. Sci·，Vol· 66，pp· 1-19。然而，非藥學上可接受的鹽類亦 可以作爲中間體形式予以製備，其之後可被轉化成藥學上 可接受的鹽類。該非藥學上可接受的鹽形式亦爲本發明的 部分，其可用於，例如，本發明化合物的純化或分離。 含有胺官能的式（I )化合物亦可形成N -氧化物。文 -79- (75)1378090 中所提及之含有胺官能之式（I)化合物亦包括N-氧化物 化合物包括數個胺官能時，一個或多於一個的氮原子 可被氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特別範例爲三級胺 或含氮雜環中氮原子的N-氧化物。 N -氧化物可藉由用氧化劑如過氧化氫或過氧酸（例如 ，過氧羧酸）處理相對應的胺而形成的，參考例如 Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience，pages。更特別地，N -氧化物可 L. W. Deady ( Syn. Comm. 1977，7，509-514)的步驟製得，其中 胺化合物與間-氯過氧苯甲酸（mcpba )，例如，在惰性 溶劑如二氯甲烷中反應。 式（I)化合物可以許多不同的幾何異構物及互變異 構物形式存在，及所提及之式（I)化合物包括所有該形 式。爲避免疑問，化合物可以數種幾何異構物或互變異構 物形式中之一者存在，及只有一者被具體地描述或顯示， 雖然所有其它者皆被式（I)所涵蓋。 互變異構物形式的範例包括，例如，酮-、烯醇-、及 烯醇鹽-形式，如在，例如，下面的互變對：酮/烯醇（說 明如下）、亞胺/烯胺、醯胺/亞胺醇、脒/脒、亞硝基/肟 、硫酮/烯硫醇、及硝基/酸-硝基。
〇· 烯醇鹽 酮 烯醇 式（I )化合物包括一或多個手性中心及可以二或多 -80-
(76) 1378090 個光學異構物形式存在。所提及之式（I)化合物包括其 所有光學異構物形式（例如，對映異構物、差向異構物、 及非對映異構物），不論是以個別光學異構物或二或多個 光學異構物的混合物（例如，外消旋混合物），除非另有 所指。 光學異構物可以其光學活性爲特徵及確認（即，+及_ 異構物’或d及1異構物），或就其絕對立體化學而言， 其可使用 C ahn，I ng〇 1 d and P r e 1 〇 g，s e e A d v an c e d Ο r g ani c Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York，1992，pages 109-114 戶斤發展的 “R 及 S”命 名法爲特徵，及亦可參考Cahn, Ingold & Pre丨og，Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1 966, 5，3 85 -4 1 5。 光學異構物可藉由一些包括手性層析術（在手性載體 上層析）技術予以分離，且該技術爲熟悉該項技術者所周 知的。 • 對手性層析術的另一選擇，光學異構物可藉由與手性 酸如（ + )-酒石酸、（-)-焦麩胺酸、（-)-二-鄰甲苯甲醯基-L-酒石酸、（ + )·苯乙醇酸、（-)-蘋果酸、及（-)-樟腦磺酸形成 非對映異構物，藉由優先的結晶作用分離非對映異構物及 之後分開鹽類而得到自由鹼的個別對映異構物，而予以分 離。
式（I)化合物以二或多個光學異構物形式存在，一 對對映異構物中的一個對映異構物在例如生物活性方面可 顯示出較有利於另一個對映異構物。因此’在某些案例中 -81 - (77) 1378090 ，其可能想要使用一對對映異構物中的最適合的一個對映 異構物I或多數個非對映異構物中最適合的一個非對映異 構物作爲治療劑。據此’本發明提供含有具有一或多個手 性中心的式（I )化合物之組成物，其中，至少5 5 % (例 如，至少 6 0 %、6 5 %、7 0 %、7 5 %、8 0 %、8 5 %、9 0 % 或 9 5 % )的式（I )化合物係以單一光學異構物（例如，對映 異構物或非對映異構物）存在。在一通常的具體例中，式 # ( I )化合物的總量的99%或更多（例如，實質上全部） 可以單一光學異構物（例如，對映異構物或非對映異構物 )存在。 本發明化合物包括具有一或多個同位素取代的化合物 ，及所提及之特別元素包括在其範圍內元素的所有同位素 。例如，所提及之氫包括在其範圍內 2H(D)、及 3Η(T)。同樣地，所提及之碳及氧分別地包括在其範圍內 l2c、l3C 及 l4C 及 160 及 18〇。 • 同位素可爲放射性或非放射性。在本發明的一具體例 中，化合物包括非放射性同位素。該化合物在醫療用途上 係較佳的。然而，在另一具體例中，化合物可包括一或多 個放射性同位素。含有該上射性同位素之化合物可用於診 斷。 帶有羧酸基團或羥基之式（I)化合物的酯類如羧酸 酯及醯氧基酯亦被式（I)所涵蓋。酯類的範例爲含有基 團-C( = 0)0R之化合物，其中R爲酯類取代基’例如’
Cu烷基、C3.2Q雜環基、或C5-2G芳基，較佳地烷基 -82- (78) 1378090 。酯基團的特別範例包括但不受限於-c( = o)och3、 C( = 0)0CH2CH3、-C( = 0)0C(CH3)3、及-c( = 0)0ph。醯氧 基（反向的酯）的範例由-0C( = 0)R表示，其中R爲醯氧 基取代基，例如，Cm烷基、C3.2G雜環基、或C5-2〇芳基 ，較佳地<^-7烷基。醯氧基的特別範例包括但不受限於 -Ο C (= Ο) C Η 3 (乙醒氧基）、-Ο C (= Ο) C Η 2 C Η 3、- Ο C (= Ο) C (C Η 3) 3、 -0C( = 0)Ph、及-0C( = 0)CH2Ph。 # 在一通常的具體例中，式（I)及其次-化學式組、次 群組、較佳者及範例不涵蓋酯類，例如羧酸酯類及醯氧基 酯類。 在一特別的具體例中，式（I)及其次-化學式組、次 群組、較佳者及範例不涵蓋羥基化合物的酯類，其中R2 爲羥基及與羥基R2所形成的酯類。 同樣地，式（I )所涵蓋者爲化合物的任何多形形式 、化合物的溶劑化物（例如，水合物）、錯合物（例如， ® 與化合物如環糊精之錯合物或晶籠化合物，或與金屬之錯 合物）、及化合物的前驅藥。“前驅藥”意指，例如，在活 體內被轉化成式（I )之生物活性化合物之化合物。 例如，一些前驅藥爲活性化合物的酯類（例如，生理 上可接受的新陳代謝上不穩定的酯）。於新陳代謝期間， 酯基（-C( = 0)0R )被切斷產生活性藥劑。該酯類可藉由 ，例如，母化合物中的任何羧酸基團（-C( = 0)0H )酯化 作用予以形成，若適當，存在於母化合物的任何其它反應 基團的保護作用之前，若需要，接著去保護作用。 (79) 1378090 該新陳代謝不穩定的酯類的範例包括該等式 -C( = 0)OR之化合物，其中R爲： C1.7 院基（例如，-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu 、-iBu ' tBu )； C ,-7胺基烷基（例如，胺基乙基、2- ( N,N-二乙基胺 基）乙基、2- ( 4_嗎啉基）乙基）：及
醯氧基- C1-7烷基（例如，醯氧基甲基、醯氧基乙基 、三甲基乙醯氧基甲基、乙醯氧基甲基、1-乙醯氧基乙基 、1-(1-甲氧基-1-甲基）乙基-羰氧基乙基' 1-(苯甲醯 基氧基）乙基；異丙氧基·羰氧基甲基、1-異丙氧基-羰氧 基乙基；環己基-羰氧基甲基、1-環己基-羰氧基乙基、環 己基氧基-羰氧基甲基、I-環己基氧基-羰氧基乙基、（4-四氫哌喃基氧基）羰氧基甲基、1-(4_四氫哌喃基氧基） 羰氧基乙基、（4-四氫哌喃基）羰氧基甲基、及1-(4-四 氫哌喃基）羰氧基乙基）。 同樣地，一些前驅藥酵素性地予以活化產生活性化合 物，或依據進一步的化學反應產生活性化合物的化合物（ 例如，ADEPT、GDEPT、LIDEPT、等等）。例如，前驅 藥可爲糖衍生物或其它醣苷共軛體，或可爲胺基酸酯衍生 物。 生物活性
式（I )化合物及其次群組是Hsp90的抑制劑，且因 此被預期有利於治療寬廣範圍的增生病症。該增生病症包 -84- (80) 1378090 括但不受限於，癌症，例如膀胱癌、乳癌、結腸癌（例如 結腸直腸癌如結腸腺癌及結腸腺腫瘤）、腎臟癌、表皮癌 '肝癌、肺癌，例如腺癌、小細胞肺癌及非小細胞肺癌， 食道癌、膽囊癌 '卵巢癌、胰腺癌，例如外分泌胰癌，胃 癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、胃腸道系統癌，例 如胃腸道基質腫瘤，或皮膚癌，例如鱗狀細胞癌，淋巴系 統的造血腫瘤，例如血癌 '急性淋巴球血癌、慢性淋巴球 # 血癌' B-細胞淋巴瘤（例如擴散性大型B細胞淋巴瘤）、 T-細胞淋巴瘤、何杰金氏（Hodgkin’s )淋巴瘤 '非何杰 金氏淋巴瘤、多毛狀細胞性淋巴瘤、伯奇氏（Burkett’s) 淋巴瘤，骨髓系統的造血腫瘤，例如急性慢性骨髓球性血 癌、對I m a t i n i b敏感及難治慢性骨髓球性血癌、骨髓發育 不良症候群、對Bortezomib敏感及難治多發性骨髓瘤、 骨髓增生性疾病或早幼粒細胞血癌，甲狀腺濾泡癌、間葉 來源的腫瘤，例如纖維肉瘤或橫紋肌肉瘤，中樞或周邊神 ® 經系統腫瘤，例如星狀細胞瘤、神經胚細胞瘤、神經膠瘤 或神經鞘瘤，黑色素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、 著色性乾皮病、角質棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌、或Kaposi's 肉瘤。 癌症可爲對Hsp90抑制作用敏感的癌症，且該癌症可 藉於標題爲“診斷方法”之章節中所述之方法予以確定。 一群組的癌症包括人類乳癌（例如，原發性乳房腫瘤 、淋巴結陰性乳癌、乳房的侵入性導管腺' 非類子宮內膜 乳癌（non-endometrioid breast cancers))、及套膜細胞淋 -85- (83) 1378090 。Bcr-Abl抑制劑Gleevec®亦導致K562細胞的細胞死亡 ;然而，Gleevec®對 K562細胞有抵抗性但仍保留對 Hsp90 抑制劑的敏感性（Gorre et_ al. 2002, Blood 100: 304 1 -3044 ) · 雄性激素受體依賴性前列腺癌 雄性激素受體激酶是Hsp90委託蛋白質。手術無法解 φ 決癌症，通常採取激素替代治療。最後由於受體內的突變 ，使得癌症用激素類似物變得難治。受體的HsP90調節在 突變之後仍會是可實行的。 彼將會應用至雌激素-依賴性乳癌。
Flt3_依賴性急性骨髓血癌 酪胺酸激酶受體Flt3的內部複製導致其基本活化作 用及腫瘤形成。AML的所有經報導的案例中的20%觀察 # 到這些內部複製，及其爲不良預復的指標。非常像於 CML中ABL激酶的活化作用，此代表引起惡性的單—基 因損害的另一範例。預期Hsp90抑制劑對這些蛋白質是有 臨床上的.利益，當Flt3爲Hsp90委託蛋白質（Bali et. al.，2004 癌症 Res. 64( 1 0):3 64 5 -5 2 )。 與Braf突變有關的黑色素瘤
Braf對在所有黑色素瘤的70%中會突變的絲胺酸/羥 丁胺酸激酶編碼這些的80%代表單一V599E點突變，該 -88- (84) 1378090 突變賦與對BRAF的高激酶活性。此突變亦在NIH3T3細 胞中轉化（Bigne 11 et. al.5 2002 性質· 4 1 7(6892):949-54) 多發性骨髓瘤
Hsp90抑制劑17-AAG強而有利地抑制Bortezomib難 治多發性骨髓瘤細胞源的增生。於用17-aag治療的MM-1 φ 細胞中亦會減少IGF-1R及IL-6R的細胞表面水平（ Mitsiades et. al.5 Blood 1 07:1 092- 1 1 00, 2006 )。和用 IL- 6的骨髓間質細胞的旁分泌刺激作用一樣，透過Hsp90委 託IKK的減量調節亦會減少多發性骨髓瘤細胞的自體分 泌刺激作用。
Velcade難治多發性骨髓瘤 本發明化合物可用於治療Velcade的難治腫瘤類型， ® 其包括對第二系（second line)套膜細胞淋巴瘤、無痛非 何杰金氏淋巴瘤、階段ΠΙΒ及IV細支氣管肺泡癌、末期 非小細胞肺癌、乳癌、前列腺癌 '及卵巢癌及非何杰金氏 淋巴瘤的患者的治療。 胃腸道基質腫瘤（GIST)
Hsp90抑制劑對其它狀況或病狀可能是臨床上有利益 的，該其它狀況或病狀包括但不受限於：GIST疾病，特 別是依賴生長因子活化作用或過度表現（例如，c-kit )的 -89- (85) 1378090 疾病。 神經退化性病狀 〆. ··
杭丁頓氏舞蹈症（Huntington’s disease(HD))是無有 效治療的漸次性神經退化性病狀。Hsp90的GA抑制作用 及Hsps所得的增量調節在防止杭丁頓氏蛋白質於神經細 胞中的聚集是有效的（Sittler et· al., 200 1，Human Molecular Genetics, Vol. 10，No. 1 2 1 3 07- 1 3 1 5 ) 。HSP 的增量調節在蛋白質錯誤摺疊的其它疾病如CJD及阿滋 海默症亦可能有臨床上的利益。 發炎疾病，包括類風濕性關節炎、氣喘 '慢性阻塞性肺部 疾病、及發炎性腸疾病 已顯示GA將HSF-1與Hsp90分開，導致HSF-1的活 化作用及細胞核移位。HSF-1隨後作爲轉錄因子以引起 ® HSP90及Hsp70。Hsp70的誘發已涉及於所誘發的老鼠水 腫模型中的發炎的解決（Ianaro et al., 2004 Human Molecular Genetics, 200 1，Vol. 10, No. 1 2 1 3 0 7- 1 3 1 5 )。 此外，GA治療係用TNF-a或PMA抑制IkappaB激酶（ IKK)的活化作用。ikBa是Nf-kB及Ap-1的調節劑（ Broemer et. al· 20 04 ) 。Αρ-l 及 Nf-kB 是導致促發炎細胞
激素生成的主要轉錄因子（Yeo et. al·，2004 Biochem Biophys Res Commun. 30; 3 2 0(3 ):8 1 6-24 )。促發炎細胞 激素轉錄的安定性亦透過抑制P38 MapK而調節（Wax et. -90- (86) 1378090 al., 2003. Rheumatism Vol. 48, No. 2, pp 54 1 -5 50 ) o 與血管生成有關的疾病，包括但不受限於：腫瘤血管生成 、牛皮癬、類風濕性關節炎、及糖尿病視網膜病變 血管生成的誘發係藉由內皮細胞中的H sP90委託蛋白 質 eNOS 及 Akt 而予以調節（Sun and Liao, 2004 Arterioscler Thromb Vase Biol. 24(12):2238-44 )。低氧 φ 誘導性因子（HIF ) - 1 a的抑制作用亦可減少老鼠模型中的 胃腫瘤的生長、血管生成及血管成熟（Stoeltzing et. al., 2 0 0 4 J Natl Cancer Inst; 96:946-956. ) ° 類型I及類型Π糖尿病
Hsp90抑制作用對Akt訊號和e-nos —樣有很深的影 響。這些是在類型I糖尿病內高葡萄糖所誘發的內皮細胞
細胞死亡（Lin et. al., 2005 J Cell Biochem. 1; 94( 1 ):1 94-201)及在類型II糖尿病內高血壓發展（〖(^373511丨61· al.，2004 Hypertension. 44(6):956-62.)的 2 個主要調節
免疫抑制及移植 已顯示Hsp90抑制作用減量調節T·細胞活化作用所 需求的Lck、T-細胞特異的酪胺酸激酶（Yorgin et. al.， 2000 J Immunol. 15; 1 64(6):29 1 5-23.)。 -91 - (87) 1378090 心臟病 缺血性心臟病是西方世界的最普遍死因。已證明 Hsps及尤其是Hsp70(經由radicicol治療所引起）在老 鼠心臟肌細胞上具有心臟保護活性（Griffin et. al.，2004 )。Hsp90的抑制作用造成HSF-1從陪伴復合物中釋出及 其隨後的Hsp基因的活化作用。Hsp90抑制作用亦造成 HIF-1減量調節，HIF-1已涉入缺血性心臟病及中風的發 病。 傳染病 肝炎C病毒NS2/3蛋白酶是Hsp90委託蛋白質，及 病毒的加工及複製要求 Hsp90活性（Whitney et_ al., 200 1. Proc Natl Acad Sci USA. 2 0 ; 9 8 (2 4 ) : 1 3 9 3 1 - 5 .)。 寄生蟲病 # 已報導GA具有抵抗瘧原蟲的Hsp90異物種同源基 因的抗瘧疾活性。用類似於用氯奎所觀察的IC5()的GA的 1C5()抑制瘧原蟲生長。GA亦是有效地抵抗瘡原蟲的抗氯 奎族（Kamaret. al·，2003 . Malar J.15; 2(1):30)。 本發明化合物的的生物活性，例如充當Hsp90的抑制 劑，可使用下面實例所提出之試驗，例如實例8 0所述之
恆溫滴定熱卡計（ITC )實驗及實例8 1所述之抗增生活性 試驗，予以測量。特定化合物於ITC試驗中所展現出的活 性程度可以Kd値定義，及本發明的較佳化合物爲具有Kd -92- (88) 1378090 値小於1微莫耳，更佳地爲小於0.1微莫耳之化合物 抗增生活性試驗中，特定化合物於試驗中所展現出的 程度可以IC5〇値定義，及本發明的較佳化合物爲 IC5Q値小於1微莫耳，更佳地爲小於0.1微莫耳之化 0 亦已發現許多式（I )化合物具有低hERG活性 是H sp 90抑制活性及hERG活性之間的良好分隔物。 φ 較佳的式（I )化合物的抗hERG的平均IC5〇値 細胞增生試驗中的化合物的IC5G値大30倍，40倍， 50倍。較佳的式（I )化合物的抗hERG的平均IC50 於5 μΜ，更特別佳地大於1 Ο μΜ，及更較佳地大於1 。本發明的一些化合物的抗hERG的平均IC5C値大t μΜ。 本發明化合物具有有利的AD ME性質，及特別 好的腫瘤分布。 製備式（I)化合物的方法 在這章節中，如在本案之所有其它章節中，除非 文另有所指否則所提及之式（I )亦包括如文中所定 其所有次群組及範例。提及基團R1、R2、R3、R4、 R6、R115或其它“R”基團，討論中的基團的定義爲如上 定義者，及本案下面章節所定義者，除非上下文另有 〇 式（I)化合物可依據熟悉該項技術者所周知之 。在 活性 具有 合物 ，及 比在 或大 値大 5 μΜ 冷50 是較 上下 義之 R5、 面所 要求 合成 -93- (89) 1378090 方法予以製備。例如，式（I)化合物可藉由使式（X)化 合物：
或其經活化及/或經保護的形式，與式hnr5r6之胺在適宜 形成醯胺鍵之條件下反應，及之後若需要，移除任何保護 基’及隨意地使一個式（I)化合物轉化成另一個式（I) 化合物。 式HNR5R6之胺爲市售購得或可使用該項技術者所周 知之方法予以製備，參考，例如，Orgawic 少， by Jerry March, 4th edition, 119, Wiley Interscience, New York; Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-47 1 -58283-2);及
Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-3 1 192-8)。 羧酸（x)可被轉化成式（i)的醯胺，其係藉由用亞 硫醯氯處理羧酸先形成醯基氯，或在催化量的二甲基甲醯 胺存在下與草醯氯反應，或酸的鉀鹽與草醯氯反應。醯基 氯之後可在非干擾鹼如三乙胺存在下與胺hnr5r6反應。 反應可在約室溫及極性溶劑二噁烷下進行。 使用上述醯基氯方法的另一選擇，羧酸（X)可藉由 在普遍用於形成肽鍵結類型之醯胺偶合試劑存在下與胺 HNR5R6反應而被轉化成醯胺（I)。該試劑的範例包括 -94- 0 (90) 1378090 1，3 -二環己基碳二醯亞胺（DCC)( Sheehan er a/, J.
Chem Soc. 1 95 5, 77_, 1 〇 6 7 ) 、1 -乙基-3 - (3，-二甲基胺基丙
基）-碳二醯亞胺（文中亦稱爲EDC或ED AC，但在該領域 亦稱爲 EDCI 及 WSCDI) (Sheehan d α/, ·/. Org. CZ/em·， 1961，26，2 52 5)、以鋸爲主的偶合試劑如〇-(7-氮雜苯並 三唑-1-基）-N,N，N，，N，-四甲基鋸六氟磷酸酯（HATU)及 以鐵爲主的偶合試劑如1-苯並-三唑基氧基三-(吡略啶） 鳞六氟憐酸醋（PyBOP) ( Castro ei a/, Zener·?, 1 990，i丄，205 )。以碳二醯亞胺爲主的偶合試劑係有利地 與 1 經基-7·氮雜苯並三哩（HO At) ( L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1 993，1 1 5. 4397 )或 1-羥基苯並三唑 (HOBt) ( Konig et al, Chem. Ber., 1 03, 708, 2024-2034 ) 組合使用。較佳偶合試劑包括與HO At或HOBt組合使用 的 EDC (EDAC)及 DCC。 偶合反應典型地在非水性、非質子性溶劑如乙腈、二 噁烷、二甲基碾、二氯甲烷、二甲基甲醯胺或N-甲基吡 咯啶，或在水性溶劑中連同隨意地與一或多個互混共溶劑 下進行。反應可在室溫進行，或反應物在適當的高溫下爲 低反應性（例如在帶有拉電子基如磺醯胺基之貧電子 (electron-poor)苯胺的案例中）。反應可在非干擾鹼，例 如，三級胺如三乙胺或Ν,Ν-二異丙基乙基胺，存在下進 行。 下面更詳細描述式（I)化合物的說明途徑。
式（I)化合物（其中苯甲醯基部分係源自2 -羥基- 5- -95- (91) 1378090 取代的苯甲酸）可藉由流程圖1所示之反應序列予以製備 流程圖1所示之合成途徑中的起始物爲5 -氯-2·羥基 苯甲酸，其可購買得到。加熱亞硫醯氯進行轉化成醯基氯 。醯基氯可在原位被使用或與各種胺反應，或可被分離爲 穩定的白色固體。其它簡單的2-羥基-5-取代的苯甲酸可 在這步驟中被使用以合成2-羥基-5-取代的苯甲酸的其它 φ 醯胺。
胺 hnr5r6
流程圖1 : 5-氯-2-羥基苯甲酸醯胺 亦可依據流程圖2所示之方法製備式（I)化合物。 流程圖2中所示之合成途徑所用之起始物爲4-乙基苯基 甲基醚，其可購買得到。藉由低溫鋰化作用進行轉化成羧 酸，接著用固體的二氧化碳淬滅得到的陰離子。羧酸可與 各種胺類偶合，使用如上述之形成肽鍵聯時普遍使用之類 形的標準醯胺偶合試劑。 -96- (92) 1378090 使用三溴化硼（例如，藉由Synthesis 1991, 469中所 述之方法）進行甲基醚的去保護作用，得到式（I )化合 物。流程圖2中所說明之方法可被用於製備其它簡單的 2 -羥基-5 -取代的苯甲酸，其之後可與適當的胺偶合得到 式（I)化合物。使中間體酸與胺、苯胺或胺基-雜環化合 物偶合接著移除任何保護基的方法是簡單及適宜分子的大 量組合庫的合成，對本發明是有用的。組合庫的範例被描 迹於 Solid-Phase Synthesis and Combinatorial Technologies by Pierfausto Seneci. Wiley-Interscience, New York. 2000. xii + 637 pp. ISBN 047 133 1 953)。
1) BuLi, TMEDA, EtjO
2) COz, EtjO 醯胺偶合 之後BBr3
〇 OH 流程圖2
式（I )化合物亦可依據流程圖3所述之方法製備。 起始物3-特丁基-4_羥基苯甲酸（χ =特丁基）是購買得到 的，及可使用醯胺偶合劑（如上面槪述）與廣範圍的式 HNR5R6之胺偶合得至IJ本發明化合物。流程圖3所說明的 其它起始物3 -異丙基-4-羥基苯甲酸（X =異丙基）可依據 -97- (93) 1378090 改良的文獻資料的步驟使用四氯化碳及銅粉以Friedel-Crafts類型反應予以製備，其中中間體被水解成羧酸（·/ C hem Soc, Che m Commun 1 9 8 5, 1 1 34 ) 。Friedel Crafts 方 法可被用於製備其它簡單的2-羥基-3-取代的苯甲酸。
OH X=異丙基或特丁基 流程圖3 : 3_烷基-4-羥基苯甲酸醯胺
式（I )化合物亦可依據流程圖4所述之方法製備。 2,4-二羥基-5-異丙基-苯甲酸醯胺可藉由醯胺偶合，即使 用偶合試劑（如上面槪述）從雙-苄基醚受保護的中間體 ，如流程圖所示’接著使用氫氣及在碳上的鈀的催化性氫 化作用，予以製備。苯甲酸中間體本身係藉由2,4_二羥基 苯甲酸甲醋（購買得到）的Friedel-Crafts醯化作用使用 文獻步驟（丄从次Ckm. Soc·, 1 9 5 3, 269 )製備。典
型地，酚的Friedel-Crafts醯化作用係藉由在路易斯酸觸 -98- (94) 1378090 媒（例如三氟化硼或氯化鋁）的存在下在室溫或在更高溫 (60- 1 20°C )下用醯化劑（例如醯基氯或酸酐）處理酚的 方式予以進行。酚基團的苄基保護作用，酮至烯的維蒂希 (Wittig )反應及酯的水解作用（皂化作用），可在熟悉 該項技術者所周知的有機合成的標準條件下進行（例如， 參考 A dv ance d Organic Chemistry, by Jerry March, 4th edition， 119, Wiley Int erscience, New York; Fie s er s' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley，edited by Mary Fieser (ISBN: 0-47 1 -5 8283 -2);及
Organic Syntheses, Volumes 1-8， John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman(ISBN: 0-471-31192-8)。例如，維蒂 希反應可在惰性極性溶劑（例如四氫呋喃）下進行，及可 包含用可藉由鱗鹽與鹼（例如丁基鋰或特丁醇鉀）的反應 製得的磷葉立德（phosphorus ylide)物質處理醒或酮。 酯水解成羧酸通常藉由水性鹼金屬氫氧化物如氫氧化鈉予 ® 以進行。皂化反應可使用有機共溶劑，例如醇（例如，甲 醇），予以進行，及反應混合物典型地受熱至非極端溫度 ，例如高至約50-60°C。 應理解的是，其它2,4-二羥基-5_取代的苯甲酸可使 • 用合成未具體地例示於文中之式I化合物的不同範例的該 步驟予以製備。
於流程圖4中，使用維蒂希試劑MePPH3Br形成烯（ XXVI )、酮（XXV )的另一方法可在標準格任亞反應條 件下與溴化甲鎂反應得到中間體羥基化合物，其之後藉由 -99- (95) 1378090 與適當的試劑，例如乙酸鈉鹽及乙酸，反應而被脫水得到 烯。 相信流程圖4中所示之中間體化合物2,4-二-苄氧基· 5-異丙烯基-苯甲酸（XXVII)及其前驅物化合物（XXV) 及（XXVI )是新穎的，及每一化合物本身表示本發明的 進一步觀點。 亦相信2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯甲酸醯胺（ φ . XXVIII )是新穎的，及亦形成本發明的進一步觀點。
Bn0I KOH· H20, MeOH( Δ C02Me -Bn°xS (XXVII) rr OBn 1 醯胺偶合 Vy OBn 1 (XXVI) Bn0 R5 c 氫化作用 0 OH OBn I (XXVIII) 流程圖4: 2,4-二羥基-5-異丙基-苯甲酸醯胺 流程圖4中之中間體化合物2,4-二-苄氧基-5-異丙烯 基-苯甲酸（XXVII )可使用該項技術者所周知的各種方法
-100- (96) 1378090 予以製備。例如，化合物（χχν1Ι )可藉由流程圖4A所' 說明的合成途徑予以製備。
流程圖4 A 如流程圖4A所示，在鹼例如碳酸鉀的存在下使用溴 ^ 化甲苯使5_溴-2,4_二羥基苯甲酸甲苯化得到雙-苄氧基-溴 苯甲酸苄酯（XXX)。然後，酯（χχχ)在鈀（〇)或鈀（11)化合 物及鹼的存在下與三氟硼酸異平基酯鉀鹽反應得到異丙烯 基-雙苄酯（XXXI)。鈀化合物可爲鈀（〇)化合物如 Pd(PPh3)4，或鈀（II)化合物如^，〗•-雙（二苯基-膦）二茂鐵] 二氯鈀（II)。鹼可爲有機鹼如正丁胺，或無機鹼如金屬碳 酸鹽，例如，碳酸鉋。與三氟硼酸異平基酯鉀鹽的反應典 型地在回流溫度下進行一長時段，例如1 5小時或更多。 然後使用，例如鹼金屬氫氧化物如氫氧化鋰，將得到的異 -101 - (97) 1378090 丙烯基雙-苄氧基酯（XXXI )水解得到羧酸（χχ νπ ), 其典型地加熱至非極端的溫度。 式（I)化合物亦可依據流程圖5中所說明的途徑予 .以製備。4 -羥基- 3- (1’，25-二甲基-丙基）-苯甲酸醯胺可藉 由醯胺偶合，即使用標準偶合試劑（如上面槪述）從經烷 基取代的酸，予以製備。烯酸本身可藉由前驅物醚的 Clai sen重排製備，如流程圖所示，藉由於苯基甲基醚中 # 的熱重排，接著皂化作用，其在這案例中可產生多於一種 的烯類異構物，主要的一者顯示於流程圖中。該Clai sen 反應爲見於文獻中，例如，參考 J. Chem. Soc，Perkin Trans 1 1981，897。醚本身可藉由市場購得之4_羥基苯甲 酸乙酯的簡單烷基化作用而製得。烷基化作用及皂化作用 的反應爲簡單的改良，其可在各種條件下進行（例如，參 考 Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4 th edition, 119, Wiley Interscience, New York; Fie ser s' • Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-47 1 -5 8283 -2);及 Organic Syntheses, Volumes 1-8， John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8))。應理解的 是，其它4-羥基·3-取代的苯甲酸可使用合成未具體地例 示於文中之式I化合物的不同範例的該步驟予以製備。 -102- (98)1378090
醯胺偶合， 接著氫化作用
流程圖5 : 4-羥基-3-(1 ’，2’-二甲基-丙基）-苯甲酸醯胺 式（I)化合物亦可依據製備流程圖6中所示之方法 製備。2,4-二羥基-5-溴苯甲酸作爲起始物，其係市場購得 。簡單的保護作用及去保護作用得到苯甲酸前驅物（例如 ，參考 Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th edition, 119, Wiley Interscience, New York; F i e s e r s' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley，edited by Mary Fieser (ISBN: 0-47 1 -58283 -2);及 Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-47 1 -3 1 1 92-8))，其可用於 -103- (99) 1378090
與一系列的胺（如上面槪述）的醯胺偶合反應。這些前驅 物醯胺可被施予鈴木（Suzuki )交聯偶合步驟以製備經烷 基取代的化合物。一廣範圍的鈴木偶合條件被描述於文獻 中，及文中所使用者取自/· dw. CAe/w. Soc. 2003, 1 1 1 48 。鈴木偶合化學亦廣泛地應用於烷基-芳基及芳基-芳基化 合物的合成。鈴木反應典型地在鈀觸媒例如雙（三·特丁 基膦）-鈀及鹼（例如，碳酸鹽如碳酸鉀鹽）存在下進行 。反應可在水性溶劑系統如水性乙醇中進行，及反應混合 物典型地被加熱，例如，至超過100°C的溫度。適宜用於 製備本發明化合物的許多硼酸鹽爲市場購得的，例如，來 自 Boron Molecular Limited of Noble Park, Australia, or from Combi-Blocks Inc，of San Diego，USA。當硼酸鹽非 購自市場上時，其可藉由該領域已知的方法製備，例如， 如描述於 N. Miyaura and A. Suzuki, C/iem. 1995，95, 245 7所著的評論文章。因此，硼酸鹽可藉由使相對應的 溴-化合物與烷基鋰如丁基鋰反應，及然後與硼酸酯反應 而製得。得到的硼酸酯衍生物可，若想要，被水解得到相 對應的硼酸。流程圖6中所說明的反應序列的最終產物係 藉由催化性的氫化作用（如上面槪述），以移除苄基保護 基及還原在烷基取代的鈴木反應中所形成的烯而形成的》 應理解的是，其它2,4_二羥基-5-取代的苯甲酸可使用合 成未具體地例示於文中之式I化合物的不同範例的該步驟 予以製備。 0 -104- (100)1378090
COOH
Br OH
BnBr
KjCOa，DMF 然後KOH, Δ
COOH BnO
Br OBn
Br R6〆
〇 OBn 醯胺偶合 OBn 或[>-BOH2 或其它硼酸 R6^
OBn 〇 OBn
PdCI2(dppf), C$C03 THF,水，A x =烯基，或環丙烷 氫化作用
χ=烷基或環丙烷 流程圖6: 2,4-二羥基-5-(烷基）-苯甲酸醯胺 式（I )化合物，其中NR5R6爲隨意地經取代的異吲 哚啉基，例如，如於式（VII )及（Vila )之化合物中， 可藉由流程圖7中所說明的方法或類似於其之方法製備。 0 -105- (101)1378090
化合物(VII)或化合物(Vila)
流程圖7 如流程圖7所示，隨意地經取代的1，2-二甲基苯（XI )於過氧化二苯甲醯的存在下與N-溴琥珀醯亞胺一起受 熱，得到二溴-化合物（XII )。反應典型地在四氯化碳中 加熱回流下進行。二溴-化合物（XII )之後於鹼例如金屬 氫化物（例如，氫化鈉）存在下與化合物PG-NH2反應， # 其中PG爲保護基，例如甲苯磺醯基或對-甲氧基苄基，當 PG爲甲苯磺醯基或鹼金屬碳酸鹽（例如，碳酸鈉），當 PG爲對-甲氧基苄基。保護基PG之後可被移除，得到胺 (XIV)。因此，例如，甲苯磺醯基可藉由與酚、氫溴酸 及丙酸的混合物一起加熱而移除，然而對-甲氧基苄基可 在標準方式下使用三氟乙酸及苯甲醚移除。胺（XIV )之 後如上述之式（X)之羧酸偶合。
在流程圖7的反應序列上的變化，存在於受保護的異 吲哚啉（XIII)或去保護的異吲哚啉化合物（XIV )上的 -106- (102) 1378090 —或多個官能基RIGb可被轉化成其它基團R1Qb。例如， 化合物（XIV)上之基團Rl()b爲硝基時，其可例如藉由於 鈀/木炭觸媒存在下的催化性氫化作用而被還原得到相對 應的胺基。在另外的範例中，當化合物（XIII)上之R10b 爲酯基（例如，CC^Me)，其可被水解得到羧酸，該羧酸 之後可與胺例如嗎啉反應得到相對應的醯胺。另外的官能 基互變隨後可在移除保護基PG之前進行（例如，用氫鋁 # 化鋰將醯胺還原成相對應的胺基甲基化合物）^ 異吲哚啉化合物（XIV)的另一合成顯示於流程圖8中
流程圖8
流程圖8中的起始物爲鄰位二酯（XV)，其可在藉 由與乙酸酐反應施予環化作用以成爲鄰苯二甲酸酐（XVII )之前使用鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鉀水解成相對應的 -107- (103) 1378090 二羧酸（XVI)。鄰苯二甲酸酐（XVII)可藉由與甲醯胺 在高溫（例如，近乎2 1 0 °c )下反應而轉化成相對應的鄰 苯二甲醯亞胺（XVIII)。鄰苯二甲醯亞胺（XVIII)之後 可於四氫呋喃中用適當的還原劑如硼烷還原成異吲哚啉（ XIV )。 如文中所定義之式（Vllb )化合物可藉由式（XIX ) 化合物或其受保護的衍生物與式（XX)化合物在如上述 # 及範例中之形成醯胺的條件下反應而製得：
其中，n、R3、R4a、r8及Rl〇cc爲如文中所定義者。 許多式（XX)化合物是新穎的，及本身形成本發明 的另一觀點。因此’在另一觀點中，本發明提供式（XX )化合物，但排除本身爲先前技藝中已知的任何及所有化 合物。 在式（XX )內。本發明的特別中間體可藉由式（XXI) 表不：
(XXI) 其中，η爲0或1; Μ爲N或CHOH，及R25爲氫或 甲基；但是當η爲〇及R25爲甲基，則Μ爲CHOH。 在式（XXI)內的特別中間體爲下面化合物（XXII)、 -108- (104) 1378090 (XXIII)及（XXIV)。
式（XXI)中間體可藉由該項技術者所周知的方法或 φ 類似於其的方法予以製備。例如，中間體X X11可藉由適 當的N -受保護的5-溴異吲哚啉的鋰-鹵素交換、用〗_甲 基-4 -哌啶酮淬滅及隨後的去保護作用製備。中間體χχπ 可藉由4-BOC-哌哄與適當的N-受保護的5-溴異吲哚啉的 鈀偶合’接著隨後的去保護作用製備。製備中間體XXIV 的一個方法是從適當的N -受保護的異吲哚啉-5-羧酸、 Weinreb醯胺形成、還原至醛，接著還原胺化作用及隨後 的去保護作用。 一旦形成，取代基基團容許，式（I)的一個化合物 或其受保護的形式可被轉化成式（I)的另一個化合物。 例如，當R1及R2兩者皆爲受保護的羥基（例如，苄 氧基）’及R3爲溴，溴原子可藉由在極性溶劑如二甲基 甲醯胺中與三氟乙酸鹽（例如，三氟乙酸鈉鹽）及碘化銅 (I)反應而被三氟甲基取代。 在另一步驟中，R8爲氟之式（I)化合物可由R8爲氫 之式（I )化合物經由親電性的氟化作用而製得。親電性 的氟化作用可使用氟化劑例如1-(氯甲基）-4-氟-1，4-二氮
雜雙環[2_2_2]辛烷雙（四氟硼酸）或類似的N_氟-二氮雜化 CD -109- (105) 1378090 合物予以實施。 在另外的步驟中，R1及R2兩者皆爲羥基之式（I )化 合物可藉由與一當量的甲基化試劑如硫酸二甲酯反應而被 單甲基化得到Rl及R2中之一者爲甲氧基之化合物。甲基 化反應典型地在極性溶劑如乙腈及在鹼（例如鹼金屬碳酸 鹽如碳酸鉀鹽）存在下進行。類似的甲基化反應亦可在含 有2個酚型羥基的中間體上進行。 φ 下述及用於該合成的許多步驟爲熟悉該項技術者所周 知的，及烷基化作用、醯化作用、官能基互變作用及用於 實施該轉化作用之試劑及條件的範例可見於，例如， Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th edition, 119， Wiley Interscience, New York; Fiesers9 Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2);及 Orgaw/c iS少《Menses，
Volumes 1-8，John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8)。 同樣地，下面槪述之具體實施例及製備方法，被理解 的是，下述途徑的改良將會提供式I化合物的許多另外範 例的合成。例如，可製備不同或額外的取代樣式之替代的 苯甲酸起始物。 (?、 在上述許多的反應中，可能需要保護一或多個基團以 防止反應發生在分子上不想要的位置。保護基的範例，及 保護及去保護官能基的方法可見於ί/7 Organic Synthesis (T. Green ^ P. Wuts; 3rd Edition; John -110- (106) 1378090
Wiley and Sons, 1 9 9 9) ° 羥基可被保護，例如，以醚（-OR)或以酯（-0C( = 0)R) 形式，例如：特丁基醚；苄基、二苯甲基（二苯基甲基）、 或三苯甲基（三苯基甲基）醚；三甲基矽烷基或特丁基二 甲基矽烷基醚；乙醯酯（-0C( = 0)CH3、OAc)。當羥基是 酚型羥基時，例如於R1及/或R2爲羥基之式（I)化合物 中，較佳的保護基爲苄基。 φ 醛或酮基團可被保護，例如，分別以縮醛（R- CH(OR)2)或縮酮（R2C(OR)2)形式，其中羰基（>C = 0)係藉由 與，例如，一級醇反應而被轉化成二醚（>C(OR)2)。醛或 酮基團係藉由在酸存在下使用超大量的水予以水解而容易 地再生。胺基團可被保護，例如，以醯胺（-NRCO-R)或胺 甲酸酯（-NRCO-OR)形式，例如：甲基醯胺（-NHCO-CH3)、 苄氧基醯胺（-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)、特丁氧基醯胺
(-NHCO-OC(CH3)3，NH-Boc)、2-聯苯基-2-丙氧基醯胺（ -NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，NH-Bpoc)、9-莽基甲氧基醯 胺（-NH-Fmoc)、6-硝基藜蘆氧基醯胺（-NH-Nvoc)、2-三甲 基矽烷基乙氧基醯胺（->^11-丁6〇〇、2,2,2-三氯乙氧基醯胺 (-NH-Troc)、烯丙氧基醯胺（-NH-Alloc)、或2(·苯基磺醯 基）乙氧基醯胺（-NH-P sec)。胺的其它保護基如環狀及雜環 N-H基團包括甲苯磺醯基（甲苯磺醯基）及甲磺醯基（甲磺醯 基）及苄基，例如對-甲氧基苄基（P MB)。羧酸基團可以酯 形式被保護，例如：C! 烷酯（例如，甲酯 '特丁酯）、 Ci.7鹵烷酯（例如，Cu三鹵烷酯）、三Ci.7烷基矽烷 -111 - (107) 1378090 基-C,-7烷酯、或C5-2Q芳基-Ci.7烷酯（例如，苄酯、硝基 苄酯）、醯胺，例如，甲基醯胺。硫醇基團可被保護，例 如，以硫醚形式（-SR )，例如：苄基硫醚、乙醯胺甲基 硫醚（-s-ch2nhc( = o)ch3)。 純化的方法 化合物可藉由熟悉該項技術者所周知的一些方法予以 # 分離及純化，及該方法的範例包括層析技術，例如管柱層 析術（例如，快閃層析術）及HPLC。製備LC-MS是應用 於小有機分子（例如文中所述之化合物）純化的標準及有 效的方法。液相層析術（LC )及質譜測定法（MS )可被 修改以提供原料的較佳分離及經由MS樣品的經改善的偵 測。製備梯度LC方法的最佳化將涉及修改管柱、揮發溶 析液及調節劑、及梯度。方法爲該領域所周知的以最有效 地進行製備LC-MS方法及之後用於純化化合物。該方法 _ 被描述於 Ro s en t r e t e r U，Hube r U .; Opt im al fr act i ο η collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2)，1 59-64 and Leister W, Strauss K，Wisnoski D，Zhao Z, Lindsley C.，Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Che m2 0 0 3; 5(3); 322-9 〇 或者，以正相製備LC爲基準的方法可用於取代逆相 0 -112- (108) 1378090 方法。大部分製備LC-MS系統利用逆相LC及揮發性酸性 調節劑，因爲該方式對純化小分子是非常有效的，及因爲 溶析液相容於正離子電噴灑質譜儀。使用其它的層析溶液 ’例如，槪述於上所述之分析方法中之正相LC，或者經 緩衝的流動相、鹼性調節劑等等可選擇性地用於純化化合 物。
醫藥調合物 當活性化合物可能單獨投予時，以醫藥組成物（例如 ’調合物）呈現是較佳的，該組成物包括至少一種本發明 活性化合物與一或多種藥學上可接受的載劑、佐劑、賦型 劑、稀釋劑、塡充劑、緩衝劑' 安定劑、防腐劑、潤滑劑 、或其它熟悉該項技術者所周知的材料、及隨意地的其它 治療或預防劑；例如，減低或緩和與化學治療有關的一些 副作用的藥劑。該藥劑的特別範例包括抗催吐劑，及預防 或減低與化學治療有關的嗜中性白血球減少症的的持續時 間之藥劑，及預防來自紅血球或白血球的受減少程度的倂 發症之藥劑，例如紅血球生成素（EPO )、顆粒球巨嗜細 胞聚落刺激因子CGM-CSF)、及顆粒球聚落刺激因子（ G-CSF )。 (β) 因此，本發明另外提供醫藥組成物，如上所定義，及 製備醫藥組成物的方法，其包括摻混至少一種活性化合物 ，如上所定義，與一或多種藥學上可接受的載劑、賦型劑 、緩衝劑、佐劑、安定劑、或其它材料，如文中所述。 -113- (109) 1378090 如文中所使用之術語“藥學上可接受的”係關於化合物 、材料、組成物、及/或劑量形式，其在健全的醫藥判斷 範圍內適宜用於與患者（例如，人類）的組織相接觸，無 過量的毒性、刺激、過敏反應、或其它問題或倂發症，有 相稱的合理效益/風險比。每一載劑、賦型劑等等在與調 合物的其它成分相容的效用內亦必須爲“可接受的”。 據此’在另一觀點內’本發明提供於醫藥組成物形式 Φ 中之如文中所定義之式（I)之化合物及其次群組。 醫藥組成物可爲任何適宜口服、非腸胃、局部、鼻內 、眼睛、耳朵、直腸、陰道內、或皮膚投予之形式。組成 物欲爲非腸胃投予’其可針對靜脈內、肌肉內、腹膜內、 皮下投予’或針對藉由注射、注入或其它輸送方式直接輸 送至標靶器官或組織，而予以調配。可藉由球劑注射、短 期注入或長期注入輸送，及可經由被動輸送或透過使用適 宜的注入泵輸送。 B 適合非腸胃投予的醫藥調合物包括水性及非水性無菌 运、 注射溶液，其可包括抗氧化劑、緩衝劑'制菌劑、共溶劑 、有機溶劑混合物 '環糊精錯合劑、乳化劑（爲形成及安 定乳液調合物）、供形成脂質體之脂質體成分、供形成聚 合凝膠的可凝膠聚合物、凍乾法保護劑，及試劑的組合物 ’以尤其安定可溶形式中活性成分，及使調合物與欲受者 的血液等張。供非腸胃投予的醫藥調合物亦可爲水性及非 水性無菌懸浮液形式，其可包括懸浮劑及增稠劑（R. G . Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable -114- (110) 1378090 formulations； Pharmaceutical Research, Vol 2 1 (2) 2004. p 201-230)。 可離子化的藥劑分子可藉由pH調節而被溶解至所欲 之濃度，若藥劑的pKa是足以遠離調合物pH値。針對靜 脈內及肌肉內投予，可接受的範圍是pH 2-12，但針對皮 下投予，範圍是pH 2.7-9.0。溶液的pH係藉由藥的鹽形
式或強酸/鹼（例如氫氯酸或氫氧化鈉）、或藉由緩衝劑 溶液，予以控制，該緩衝溶液包括但不受限於由甘胺酸、 檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、組胺酸、磷酸 鹽、三（羥基甲基）·胺基甲烷（TRIS )、或碳酸鹽所形 成的緩衝溶液。 水溶液及水可溶的有機溶劑/介面活性劑（即，共溶 劑）的組合時常用於可注射的調合物。用於可注射的調合 物的水可溶的有機溶劑及介面活性劑包括但不受限於丙二 醇 '乙醇 '聚乙二醇300、聚乙二醇400、甘油、二甲基 乙酿胺（DMA) 、N -甲基-2-卩比略陡嗣（NMP; Pharmasolve )、二甲基亞颯（DMSO) 、Solutol HS 15、氫化蓖麻油聚 氧乙烯-35 (Cremophor EL) '氫化蓖麻油聚烴氧酯60( Cremophor RH 60)、及聚山梨醇酯80。該等調合物通常 可但非總是在注射之前予以稀釋。 丙二醇' PEG 300、乙醇' 氫化蓖麻油聚氧乙烯-3 5 ' 氫化蓖麻油聚烴氧酯60、及聚山梨醇酯80爲徹底的有機 水-互溶溶劑及市售可注射調合物中所使用的介面活性劑 ’其用於，及可互相組合使用。得到的有機調合物通常在 -115- (111) 1378090 IV球劑或IV注入之前被稀釋至少2倍。 或者，受增加的水溶解度可透過與環糊精錯合的分子 而達到。 脂質體爲封閉的球體氣泡，其係由外面脂質雙層膜及 內部水性核所構成的，及具有總直徑<1〇〇μπι。取決於疏 水性程度，若藥劑成爲壓縮至或置於脂質體內，適度的疏 水性藥劑可藉由脂質體予以溶解》若藥劑分子成爲脂質雙 # 層膜的組成部分，疏水性藥劑亦可藉由脂質體予以溶解， 及在此案例中，疏水性藥劑被溶解於脂質雙層的脂質部分 。典型的脂質體調合物包括具有磷脂在5-20mg/ml的水、 等張劑（isotonicifier ) 、pH 5 - 8緩衝劑、及隨意地膽固 醇。 調合物可存在於單位劑量或多劑量容器，例如密封的 安瓿及小玻璃瓶，及可以冷凍乾燥（凍乾）條件儲存，其 只要求在使用之前立即加入無菌液體載劑，例如水，以供 • 注射。 醫藥調合物可藉由使式（I)化合物或其酸加成鹽凍 乾而予以製備。凍乾法意指冷凍乾燥一組成物的步驟·。因 此，冷凍乾燥及凍乾法於文中是同義字。典型的方法是溶 解化合物’及得到的調合物被淨化、無菌過濾及無菌地轉 移至適宜凍乾法的容器（例如，小玻璃瓶）。在小玻璃瓶 的案例中，其可以lyo-stoppers部分地塞住。調合物可被 冷卻至冷凍’及在標準條件下施予凍乾法，及之後密封地 加蓋形成安定、乾燥親液調合物。組成物將典型地具有低
-116- (112) 1378090 殘留量的水’例如，小於5重量％，例如 ，係以親液物重量計。 凍乾調合物可包括其它賦型劑，例如 劑、緩衝劑、抗氧化劑、防腐劑、及正常 型的緩衝劑包括磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸 氧化劑的範例包括抗壞血酸、亞硫酸氫鈉 、單硫代甘油、硫脲、丁基化的羥基甲苯 φ 苯基甲基醚、及乙二胺四乙酸鹽。防腐劑 其鹽類、山梨酸及其鹽類' 對-羥基苯甲 丁醇 '苄基醇、乙汞硫柳酸鈉、氯化烷基 十六烷基氯化砒啶。若需要時，前述之緩 氯化鈉可用於正常官能調節。 增積劑通常用於凍乾技術，以促進J 積及/或設備完整性至受凍乾的餅。增積 可溶、固體粒子稀釋液，當與化合物或其 ® 提供全然安定的受凍乾餅，更理想的冷 速及完整的復原。增積劑亦可用於使溶液 水可溶的增積劑可爲典型地用於凍乾 可接受的惰性固體材料。該等增積劑包括 萄糖、麥芽糖、蔗糖 '及乳糖；多醇如山 胺基酸如甘胺酸；聚合物如聚乙烯基吡咯 葡萄醣。 增積劑的重量對活性化合物的重量的 約1至約5’例如約丨至約3之範圍內， ，小於1重量％ ，增稠劑、分散 官能調節劑。典 鹽及甘胺酸。抗 、焦亞硫酸氫鈉 、丁基化的羥基 可包括苯甲酸及 酸院醋、酣、氯 二甲基苄基銨及 衝劑及葡萄糖及 I口工及/或提供體 劑意指大量的水 鹽共凍乾時，其 凍乾燥方法及快 等張。 法之任何藥學上 ，例如，糖如葡 梨醇或甘露醇； 啶：及多醣如聚 比例典型地在從 例如，在約1至
-117- (113) 1378090 2之範圍內。 或者，其可以溶液形式供應，其可被濃縮及密封在適 當的小玻璃瓶中。劑量形式的殺菌作用可經由過濾或藉由 小玻璃瓶及其內容物在調合方法中的適當階段的高壓滅菌 。供應的調合物在輸送之前，可進一步要求稀釋或製備， 例如稀釋至適當的無菌注入容器。 即席的注射溶液及懸浮液可從粉末、顆粒及錠劑製備 〇 在本發明的一較佳具體例中，醫藥組成物爲適宜靜脈 (i.v.)投予，例如藉由注射或注入之形式。 在另一較佳具體例中，醫藥組成物爲適宜皮下（s.c. )投予的形式。 適宜口服投予的醫藥劑量形式包括錠劑、膠囊、九子 、菱劑、糖漿、溶液、粉末、顆粒、酏劑及懸浮液、舌下 錠劑、粉片或貼片及頰貼片。
含有式（I )化合物之醫藥組成物可依據已知技術調 配，參考例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA。 因此，錠劑組成物可包括活性化合物與惰性稀釋劑或 載劑的單位劑量，該稀釋劑或載劑爲例如糖或糖醇，例如 乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露醇；及/或非源自糖的稀釋 劑，例如碳酸鈉、磷酸鈣、碳酸鈣、或纖維素或其衍生物 ，例如甲基纖維素 '乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、 及澱粉，例如玉米澱粉。錠劑亦可包括該等標準成分如黏 -118- (114) 1378090 合劑及粒化劑’例如聚乙烯基吡咯啶、崩解劑（例如，可 增大的交聯聚合物如交聯的羧酸甲基纖維素），潤滑劑（ 例如’硬脂酸酯）、防腐劑（例如，對羥苯甲酸酯）、抗 氧化劑（例如，Β Η T )、緩衝劑（例如，磷酸鹽或檸檬酸 鹽緩衝劑）、及發泡劑’例如檸檬酸鹽/碳酸氫鹽混合物 。該等賦型劑爲已知，及無需在此詳述。 膠囊調合物可爲硬白明膠或軟白明膠種類，及可包括 ® 爲固體、半-固體、或液體形式之活性成分。白明膠膠囊 可由動物白明膠或源自其對等物之合成或植物白明膠予以 形成》 固體劑量形式（例如，錠劑、膠囊等等）可爲經塗覆 的或未塗覆的’但典型地具有塗層，例如保護膜塗層（例 如’蠟或清漆）或控制釋出的塗層。塗層（例如， Eudragit τμ類型聚合物）可被設計成在胃腸道內之所欲位 置釋出活性成分。因此，可選擇塗層以便在胃腸道內的某 一 pH條件下降解’藉此選擇性在胃或在迴腸或十二指腸 內釋出化合物。 代替，或除了塗層之外，藥劑可存在於固體基質中， 該基質包括控制釋出的試劑，例如釋出延遲劑，其可適應 在胃腸道內改變的酸性或鹼性之條件下選擇性地釋出化合 物。或者，基質材料或釋出延遲塗層可爲易侵蝕的聚合物 形式（例如，順丁烯二酸酐聚合物），其實質上以劑量形 式連續地被侵蝕通過胃腸道》作爲另一選擇，活性化合物 可在輸送系統中調配，該系統提供釋出化合物的滲透控制 -119- (115) 1378090 。滲透釋出及其它延遲釋出或持續釋出的調合物可依據熟 悉該項技術者所周知的方法製備。 醫藥調合物可以含有在單一包裝（通常爲氣泡包裝 (blister pack))中的整個治療療程的“患者包（patient packs ) ”提供給患者。患者包優於傳統的處方，劑師將大 包裝的藥物分配成患者包裝，患者總是使用患者包內所含 之包裝內容物（package insert)，而此常常爲患者處方所 # 遺漏。包裝鑲嵌物的內含已顯示出改善患者遵從醫師的指 示。 供局部使用的組成物包括軟膏、乳液、噴霧、貼片、 凝膠、液滴及插入物（例如，眼內鑲嵌物）。該等組成物 可依據已知方法調配。 供非腸胃投予的組成物典型地以無菌水性或油性或微 細懸浮液形式呈現，或可以微細無菌粉末形式供應，以與 無菌水即席組成以供注射用。 ® 供直腸或陰道內投予的調合物的範例包括陰道藥栓及 栓劑’其可例如由含有活性化合物之成型可塑造或蠟材料 予以形成。 藉由吸入以供投予之組成物可爲可吸入粉末組成物或 液體或粉末噴霧之形式，及可使用粉末吸入器裝置或器溶 膠配藥裝置以標準形式投予。該等裝置爲已知的。就吸入 投予而言，粉末調合物典型地包括活性化合物與惰性固體 粉末稀釋劑，例如乳糖。 式（Ϊ )化合物一般以單位劑量形式呈現，及本身將 -120- 0 (117) 1378090 化合物可投予超過一特別長時期’以維持有益的治療 效果’或可投予僅持續一段短時間。或者，其可以非連續 (pulsatile)或連續方式予以投予。 式（I)化合物的典型每日劑量可在範圍從1〇〇皮克 至1〇〇毫克/公斤體重’更典型地5奈克至25毫克/公斤 體重’及更通常地10奈克至15毫克/公斤（例如，1〇奈 克至10毫克’及更典型地1微克/公斤至2〇毫克/公斤， • 例如1微克至1〇毫克/公斤）/公斤體重，雖然較高或較 低劑量可是需要投予。化合物可以例如每日投予或每2、 或3、或4、或5、或6、或7、或1〇、或14'或21、或 28天重複投予。 在一特別劑量表中，患者將給予注入化合物1小時/ 天’持續至多10天’特別是至多5天持續一星期，及在 所欲之間隔重複治療，例如2至4星期，特別是每三星期 〇 # 更特別地，患者將給予注入化合物1小時/天，持續5 天，及每三星期重複治療。 在另一特別劑量表中，患者給予注入歷時30分鐘至 1小時，接著維持可變持續期間的注入，例如1至5小時 ，例如3小時。 在另外的特別劑量表中，患者給予連續注入持續12 小時至5天，24小時至72小時的特別連續注入。 最後，不論所投予化合物的數量及使用的組成物種類 將相稱於欲被治療的疾病或生理狀況的本質，及將由醫師 -122- (118) 1378090 判斷。 如文中所定義之化合物可以單一治療劑方式投予，或 其可以與一或多種其它化合物組合投予，以治療特殊疾病 狀態，例如腫瘤疾病如文中所定義之癌症。 可與式（I )化合物一起投予之其它治療劑或治療的 範例（不論並存或在不同時間間隔）包括但不限於： • 拓樸異構酶I抑制劑 • · 抗代謝藥劑 • 微管蛋白標靶試劑 • DNA黏合劑及拓樸異構酶II抑制劑 • 院基化試劑 • 單株抗體 • 抗激素 • 訊號轉導抑制劑 • 蛋白解體抑制劑 • . DNA甲基轉移酶 • 細胞介素及類視色素 • 染色質標靶療法，例如，HDAC或HAT調節劑 • 放射線療法。 就與其它治療組合的Hsp90抑制劑的案例而言，2或 多種治療可改變劑量表或經由不同途徑而個別給予。 化合物與1、2、3、4或更多種（較佳地，1或2，更 ί圭地’ 1 )其它治療劑組合投予治療，化合物可同時或相 Μ地投予。當相繼地投予時，其可在接近地間隔時間（例 • 123- (119) (119)1378090 如，歷經5 -10分鐘）或在一較長間隔時間（例如，1 ' 2 、3、4或更多小時相間隔地’或甚至更長時間間隔，視 需要）投予，精確劑量療法與治療劑的性質相稱。 本發明化合物亦可與非化學療法治療，例如放射線療 法、光動力療法、基因療法；外科手術及控制飲食，結合 投予。 與另一化學治療劑組合治療之用途，化合物及1、2 、3、4或更多種其它治療劑可例如—起調配成含有2、3 、4或更多種治療劑的劑量形式。在另一選擇中，個別治 療劑可個別調配成及一起以套組形式呈現，隨意地以其用 途之說明。 熟悉該項技術者將透過其一般知識知道劑量攝取療法 及組合治療使用。 診斷方法 在投予化合物之前，患者可被篩選以確定患者是否遭 受或可能遭受疾病或狀況，該疾病或狀況將易受用具有抗 H s ρ 9 0活性之化合物治療所影響。 例如，取自患者之生物樣品可被分析以確定患者是否 遭受或可能遭受之狀況或疾病如癌症，該狀況或疾病以基 因異常或異常蛋白質表現爲特徵，其導致突變或HsP90委 託蛋白質的過度活化作用。該導致H sp 90委託蛋白質的活 化作用的異常範例包括Bcr-ABL移位、Flt-3內部複製、 及Braf的突變、或ErbB2的過度表現。 -124- (120) 1378090 因此，患者可被施予診斷測試，以偵測增量調節的標 誌特徵。術語“診斷”包括篩選。藉由標誌，我們包括含有 例如 DNA組成物的測量以確認Braf ' BCR-abl、及Flt3 的突變或其它受影響的委託蛋白質之基因標誌。術語“標 誌”亦包括蛋白質，例如ErbB2，測量蛋白質或一些片段 或降解產物的量或濃度，蛋白質爲酶時測量酶活性。蛋白 質（例如，受磷酸化或未受磷酸化）及前述蛋白質的 # mRNA量亦可被評估以活性改變爲特徵。例如，受磷酸化 的AKT的量可爲對HSP90抑制劑敏感的指示劑。 診斷測試典型地在生物樣品上進行，該樣品係選自例 如腫瘤生檢樣品、血液樣品（分散（shed)腫瘤細胞的分離 及增強）、糞便生檢、唾液、染色體分析、肋膜流體、腹 膜流體、buccal spears或尿生檢。 篩選方法將典型地包括藉由質譜測定法之直接按順序 安排、寡核苷酸或蛋白質微陣列分析、蛋白質體分析，或 ® 使用特定抗體偵測。 確認方法及突變分析及蛋白質的增量調節爲熟悉該項 技術者所周知的。篩選方法可包括但不受限於標準方法， 例如反轉錄及聚合酵素鏈鎖反應（RT-PCR)、原位雜交 或免疫轉漬法。 在藉由RT-PCR篩選時’ mRNA在腫瘤中的數量係藉 由產mRNA的cDNA複製’接著藉由pcR的cDNA放大 而予以評估。PCR放大的方法、引子的選擇、及放大的條 件爲熟悉該項技術者所周知的。核酸操作及P C R係藉由 -125- (121) 1378090 標準方法予以實施，如所述於例如Ausubel，F.M. et al.， e d s. Current Protocols in Molecular Biology. 2004，John Wiley & Sons Inc., or Innis, M.A. et-al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1 9 9 0, Academic Press，San Diego。包括反應及操作之核苷酸技 術亦描述於 Sambrook et a 丨.，2001, 3rd Ed，Molecular
Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor
Laboratory Press。或者，可使用用於 RT-PCR ( for example Roche Molecular Biochemicals)之市售套組，或 如描述於美國專利案 4,666,828、4,683,202、4,801,531、 5，1 92,659、5,272,05 7、5,882,864、及 6,2 1 8,529 之方法 論可倂入本文作爲參考。 用於評估mRNA表現之原位雜交技術的範例將是螢光 原位雜交（FISH)(參考 Angerer，1987 Meth. Enzymol·， 1 52:649 )。
一般地，原位雜交包括下面主要步驟：（1)欲被分 析的組織的定影；（2 )樣品的預雜交處理以增加標靶核 酸可接觸性（accessibility)及減低非特定結合；（3)核 酸混合物的雜交至生物結構或組織中的核酸；（4)雜交 後清洗以移除在雜交中未結合之核酸片段；及（5 )偵測 已雜交的核酸片段。於該應用中所使用的探針典型地例如 ’用放射性同位素或螢光報導者，予以標示。較佳的探針 是夠長的，例如，從約50、100、或200核苷酸至約1〇〇〇 或更多核苷酸，以能夠在嚴厲的條件下與標靶核酸專一性 -126- (122) 1378090
雜交。市售之FISH探針亦存在以供染色體重排的細胞遺 傳偵測，其可用於偵測在白血病細胞總數內的 Fit3及 Bcr-Abl移位。進行FISH的標準方法被描述於Ausubel， F. M. e t a 1., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1 -59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine 〇 基因表現硏究方法被描述於（DePrimo et al., BMC Cancer 2003，3:3)。簡單地說，實驗方法如下：從總 RNA使用（dT) 24寡聚物提供第一股cDNA合成，接著 以隨機六具體引子合成第二股cDNA而合成雙股cDNA。 雙股cDNA充當使用生物素化的核糖核苷酸的CRNA活體 外轉錄的模板。cRNA係依據 Affymetrix( Santa Clara, CA，USA )所述之實驗方案予以化學上切片，及之後在 Human Genome Arrays 雜交隔夜。
或者，來自 mRNAs表現的蛋白質產物可藉由下面方 法予以化驗：腫瘤樣品的免疫組織化學染色、用微量滴定 盤固相免疫分析法、西方轉印法（Western blotting) 、2-維SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳、ELISA、流動式細胞測量術 及供偵測特定蛋白質用之該領域已知的其它方法。偵測方 法將包括使用位置專一性抗體。該技術人員將理解，用於 偵測“費城染色體”的所有該已知技術指出BCR-ABL移位 -127- (123) 1378090 因此，所有這些技術亦可用於確認特別適宜用本發明 化合物治療的腫瘤。 【實施方式】 實例 本發明現將藉由參考下面實例所述之具體實施例而予 # 以說明但不受此限制。 在實施例中，可使用下面的縮寫。
AcOH 乙酸 BOC 特丁氧基羰基
Bn 苄基 CDI 1，卜羰基二咪唑
DMAW90 溶劑混合物：DCM: MeOH : AcOH : H2O(90:18:3:2) DMAW120 溶劑混合物：DCM: MeOH : AcOH : H2O(120:18:3:2) DMAW240 溶劑混合物：DCM: MeOH : AcOH : H2O(240:20:3:2) DCM 二氯甲烷 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基砸 EDC 1-乙基-3-(3’-二甲基胺基丙基）-碳二醯亞胺
Et3N 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
Et20 二乙醚 @ h 小時 -128- (124) 1378090 HOAt 1-羥基氮雜苯並三唑 HOBt 1·羥基苯並三唑
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇 min. 分鐘 P.E. 石油醚 r.t. 室溫
Si02 二氧化矽 TBTU N，N，N'，N'_四甲基_〇-(苯並三唑-1-基）鋸四氟硼酸 THF 四氫呋喃 質磁共振（iH NMR)光譜被記錄於Bruker AV400儀 器上’其在 27°C ’ 400.1 3 MHz，於 〇1^0-<16或 MeOH-d4 (充當指示用）中操作’除非另有敘述，及描述如下：化 學位移δ/ppm (質子數目，多重性，s =單峰，d =雙峰，t = 三峰，q=四峰，m =多峰，br=寬）。殘餘的質子溶劑作爲 內參考。 於實例中，所製備的化合以液相層析術及質譜測定法 ，使用如下特定之系統及操作條件描繪其特徵。有不同同 位素的元素是存在的且單一質量被引用，該化合物所引用 的質量是單同位素質量（例如，35C1、79Br等等）》使用 不同的系統，如下所述，及這些配有及被設定在極類似的 操作條件下操作。使用的操作條件亦描述如下。 系統描述： 系統1 (分析系統）·· -129- (125)1378090
HPLC 系統： Waters 2795 質譜偵測器： Micromass Platform LC PDA 偵測器： Waters 2996 PDA 系統2(製備及分析系統）： HPLC 系統： Waters Fractionlynx 系統 質譜偵測器： W a t e r s Z Q PDA 偵測器： Waters 2996 PDA 系統3(製備及分析系統）： HPLC 系統： Agilent 1100 系統 質譜偵測器： LC/MSD UV 偵測器： Agilent MWD 操作條件： 酸性分析條件： 溶析液A : Η 2 Ο ( 0.1 %甲酸） 溶析液B : C Η 3 C Ν ( 0 · 1 %甲酸） 梯度： 5 - 9 5 %溶析液Β歷經3 . 5分鐘（歷經1 w/管柱2) 流速： 0.8 m 1 / m i n 管柱 1 : Phenomenex Synergi 4 μ MAX-RP 2.0 x 5 0 mm 管柱 2: Phenomenex Synergi 4μ MAX-RP 2.0x150 mm 分鐘 80 A， 80 A, 鹼性分析條件： 溶析液A: H20 ( lOmM NH4HC03緩衝液NH4OH調節 (126) 1378090 溶析液B : 至 pH = 9.2 ) CH3CN 梯度： 5-95%溶析液B歷經 3.5分鐘 流速： 0.8 m 1/min 管柱： Phenomenex Gemini 5μ 2.〇χ50 mm MS條件（Wal :ers系統）： 毛細管電壓： 3.6 kV ( 3.40 kV on ES negative) Cone電壓： 25 V 來源溫度： 1 2 0°C 掃描範圍： 125-800 amu 離子化作用模式：ElectroSpray Positive, Negative
Positive & Negative MS條件（Agilent系統）： 毛細管電壓： Fragmentor/增益: 乾燥氣體溫度/流速： 噴霧氣壓力： 掃描範圍： 離子化作用模式： 4000 V ( 3 500 V on ES Negative ) 150/1 3 50〇C /13.0 Lmin'1 5 0 p s i g 1 25-800 amu
ElectroSpray Positive or Negative 每一實例的起始物爲市場購得，除非另有所指。 A.—般合成方法 在下面的一般方法中，所描述之體積可依據反應規模 而變化’其對該項技術者是顯而易見的。 (127) 1378090 方法A1 醯胺偶合（醯氯方法） 羧酸（1當量）及亞硫醯氯（1.5當量）在苯（或甲 苯）中的混合物邊攪拌邊回流2小時。將過量的胺逐滴加 至熱溶液中，且該混合物在室溫攪拌15分鐘。或者，醯 基氯可藉由蒸發而被分離，然後再溶解於二氯甲烷：三乙 • 胺的9:1混合物中，及之後加入胺，且該混合物在氮下 及室溫下攪拌1 -1 8小時。在另一案例中，混合物用乙酸 乙酯稀釋，及依次地用水、飽和的碳酸氫鈉水溶液及2M 氫氯酸萃取。有機層在真空下減少乾燥，及藉由乙酸乙酯 硏磨，或藉由二氧化矽管柱層析術（乙酸乙酯在石油酸中 的混合物溶析），或一些案例中藉由製備的HPLC/MS得 到純淨產物。
方法A2 醯胺偶合（EDC、HOBt方法） 酸（1當量）在二氯甲烷（10ml)中的受攪拌溶液依 次地用N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基）碳二醯亞胺氫氯 酸鹽（1.2當量）、1-羥基苯並三唑（1.2當量）及胺（ 1-5當量）處理，及混合物在室溫攪拌隔夜。混合物依次 地用2M氫氯酸及2M氫氧化鈉清洗，分離有機層，及在 真空下移除溶劑得到產物。產物爲純淨的，或藉由二氧化 矽管柱層析術純化（乙酸乙酯在石油醚中或甲醇在乙酸乙 -132- (128) 1378090 酯中的混合物溶析，若適當）。 方法A3 苯甲醚或苄基醚去烷基化作用（BBr3方法） 苯甲基醚或苄基醚（1當量）在二氯甲烷中的受攪拌 溶液在〇°C用三溴化硼在二氯甲烷（欲去保護的1.5當量/ 基團）中的1M溶液以逐滴加入方式處理，及混合物被攪 # 拌2小時。反應藉由加入水及飽和的碳酸氫鈉水溶液予以 淬滅，分離有機層，及在真空下移除溶劑。藉由二乙醚或 乙酸乙酯硏磨或二氧化矽管柱層析術得到純淨產物（乙酸 乙酯在石油醚中的混合物溶析）。 方法A4 醯胺偶合（EDC、HOAt方法） 酸（1當量）在二甲基甲醯胺（5ml)中的受攪拌溶 ^ 液依次地用N-乙基-Ν’- ( 3-二甲基胺基丙基）碳二醯亞胺 氫氯酸鹽（1.2當量）、1-羥基-7-氮雜-苯並三唑（1.2當 量）及胺（1.5當量）處理，及混合物在室溫攪拌隔夜。 將DMF蒸發，及粗產物被溶解於EtOAc，及依次地用飽 和的碳酸氫鈉清洗，分離有機層，及在真空下移除溶劑。 產物爲純淨的，或藉由二氧化矽管柱層析術純化（乙酸乙 酯在石油醚中或甲醇在乙酸乙酯中的混合物溶析）。 方法A5 133- (129) 1378090 氫化作用 受保護的衍生物（1當量）及催化量的10%鈀/碳 型地 3 0-5 0mg)在乙醇（5-]0mI)、甲醇（5-10ml) 醇/DCM(3ml/3ml)中的受攪拌溶液在室溫及氫氛圍 拌2-16小時。觸媒被過濾移除、用甲醇（5ml )清洗 在真空下移除溶劑得到產物。一些產物需要純化藉由 層析術純化，典型地水溶析。 方法A6 鈴木偶合 芳基溴化物（1當量，典型地〇.5mmol)、硼酸 氟硼酸乙烯基酯鉀鹽衍生物（1.2當量）及碳酸絶层 當量）在氮氣下被溶解於THF( 10ml)。依次地加入 化1，1’-雙（二苯基膦）二茂鐵）鈀（II) (〇」當量 水（lml)。混合物開始變暗直到黑色。混合物之後 氣下受熱回流，直到反應完全（8-45小時）。混合 冷卻、用DCM稀釋，及加入硫酸鎂。過濾混合物， 發溶劑。得到的殘留物藉由快閃層析術在pet.醚/醚 物中純化，且通常得到良好產率的產物（〜60-80% ) 方法A7 間苯二酚單-〇·甲基化作用 將硫酸二甲酯（1當量）加至間苯二酚（1當量 碳酸鉀鹽（2.2當量）在乙腈（1〇 ml/mmol基質）中 (典 或甲 下攪 ，及 快閃 或三 I ( 3 二氯 )及 在氮 物被 及蒸 混合 )及 的受 -134- (130) 1378090 攪拌溶液中，及混合物在室溫攪拌16小時。在真空下移 除溶劑，殘留物被分配在二氯甲烷及水之間，分離有機層 ，及在真空下移除溶劑。二氧化矽管柱層析術（用石油醚 及乙酸乙酯的混合物溶析）之後或藉由製備HPLC/MS得 到純淨產物。 方法A8 9 親電性的芳香族氟化作用 將1-(氯甲基）-4-氟-1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷雙 (四氟硼酸）（1當量）加至基質（1當量）在乙腈（15 ml/mm〇l基質）的溶液中，及混合物在室溫攪拌16小時。 在真空下移除溶劑，及殘留物被分配在乙酸乙酯及水之間 。有機層被分離及在真空下減少乾燥。二氧化矽管柱層析 術（用石油醚及乙酸乙酯的混合物溶析）之後或藉由製備 HPLC/MS得到純淨產物。 B.羧酸中間體的合成 製備B1 4-羥基-3-異丙基苯甲酸
將四氯化碳（28ml，0.26mol)及銅粉（l.Og)加至 2-異丙基酚（27.2g，0.2mol )在50%氫氧化鈉水溶液（ 1 2 0ml )中的受攪拌溶液，及混合物回流1 6小時。在冷卻 -135- (131) 1378090 情況下，混合物藉由加入濃氫氯酸酸化至pH 2或更低， 及用乙酸乙酯萃取。有機層用碳酸氫鈉的飽和水溶液萃取 ，及水層藉由非常小心地加入氫氯酸酸化至pH 2或更低 。溶液用乙酸乙酯萃取，有機層用水清洗 '分離，及在真 空下移除溶劑，提供鮮紅色固體的4-羥基-3-異丙基苯甲 酸（1 2 · 5 g，3 5 % )，其無須進一步純化即可使用。4 NMR (DMSO-d6) 12.36 (1H, br s), 10.13 (1H, br s), 7.73 • (1H, d), 7.63(1H, dd), 6.85 (1H, d), 3.22 (1H, m), 1.19 (6H，d)。MS : [M-H]+ 1 79。 或者，若需要，粗產物可使用三步驟予以純化[依據 下面製備B5合成5-乙醯基-2,4-雙-苄氧基苯甲酸甲酯中 所槪述之條件（BnBr、K2C03、MeCN、回流）]，該三步 驟包含二-苄基化作用、二氧化矽管柱層析術以移除有色 的雜質（用3-5%乙酸乙酯的石油醚溶液溶析）及催化性氫 化作用[依據上述方法A5 ( 1 0%Pd/C ' EtOH、H2 )]，提供 ® 無色固體之4 -羥基·3 -異丙基苯甲酸。 製備Β2 5-乙基-2-甲氧基苯甲酸
1) BuLi, TMEDA, Et20 2) C02, Et20
在氮氛圍下將正丁基鋰（2.5M在己烷中，38.5ml， lOO.Ommol)逐滴加至 4 -乙基苯甲醚（11.7g，86.0mmol) 及^>^’，>1’-四甲基乙二胺（1〇1111，88.〇111111〇1)在無水二 -136- (132) 1378090
乙醚（100ml)中的受攪拌溶液，及混合物被攪拌且維持 30°C持續16小時。混合物被冷卻及緩慢倒至過量固體 的二氧化碳在無水二乙醚的混合物中。加熱至室溫，混合 物藉由加入2 Μ氫氧化鈉予以鹼性化，水層被分離及藉由 加入濃氫氯酸酸化至pH 2或更低。混合物用二乙醚萃取 ，有機層被分離’及在真空下移除溶劑，提供淺黃色油狀 之 5 -乙基-2-甲氧基苯甲酸（5.7g，37%) ，’H NMR • (DMSO-d6) 12.50 (1H，br s), 7.48 (1H，d)，7.33 (1H，dd)， 7.03 (1H, d), 2.56 (2H, q), 1.17 (3H, q)» MS： [M + H] + 18 1° 製備B3 2,4-二-苄氧基-5-氯-苯甲酸
WO 2004/050087
Br2, NaOH, Η20·二噁烷
OBn 將〗-(2,4-二-苄氧基-5-氯·苯基）-乙酮[依據wo 2004/0500087 製備](l.i〇g，3.Ommol)加至氣氧化鈉（ 1.20g’ 30.0mmol)在水（i〇mi)及二噁烷中的 受攪拌溶液。逐滴加入溴（1.44g’ 9.0mmol)，及混合物 在室溫攪拌3小時。在真空下蒸發移除二噁烷，及混合物 藉由加入2M氫氣酸酸化至pH 2或更低。混合物用乙酸 乙醋萃取’分離有機層，及在真空下移除溶劑，提供淺黃
色固體的2,4 -二-苄氧基-5-氯-苯甲酸（9〇〇mg，81%)。 -137- (133) 1378090 'H NMR (DMSO-d6) 12.58 (1H, br s), 7.77 (1H, s), 7.55-7.30 (10H，m): 7.11 (1H5 s), 5.31 (2H，s)5 5.2 7 (2H，s)。 MS : [M + H]+ 369。 製備B4 3-(l，2-二甲基-烯丙基）-4-羥基-苯甲酸
4 -羥基苯甲酸乙酯（i.66g，lO.Ommol)及無水碳酸 鉀鹽（2_07g，15.0mmol)的乙腈（30ml)溶液用氯化3-甲基-2-丁烯（1.35ml，12.0mmol)處理，及混合物被攪 拌及回流3小時。在冷卻情況下，在真空下移除溶劑，及 混合物被分配在二氯甲烷及水之間。分離有機層，及在真 空下移除溶劑，提供淺黃色液體之4-(3-甲基-丁 -2-烯氧 基）-苯甲乙酯（2.23g，95% )，其無須純化即可使用。 'H NMR (DMSO-d6) 7.89 (2H, d), 7.04 (2H, d), 5.44 (1H, t), 4.62 (2H, d), 4.28 (2H, q), 1.77 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1 .3 1 (3H，t)。MS : [M + H]+ 23 5。 4-(3-甲基-丁-2-烯氧基）-苯甲酸乙酯（2.238, 9.53mmol)被溶解於苯甲基醚（8ml)中’及混合物被攪 -138- (134) 1378090 拌及回流4天。在真空下移除溶劑，及殘留物被施予二氧 化矽管柱層析術。用20%乙酸乙酯的石油醚溶液溶析提供 無色固體的3-(1,2-二甲基-烯丙基）-4-羥基-苯甲酸乙酯 (600mg > 2 7% ) 。’H NMR (DMSO-d6) 10.32 (1H, br s)， 7.67 (1H, dd), 7.62 (1H, s), 6.90 (1H, d), 4.90 (1H, s), 4_85 (1H，s)，4.25 (2H, q)，3.75 (1H，q)，1.61 (3H，s)， 1.30 (3H, t)，1.26 (3H，d)。MS : [M + H]+ 235 〇 • 3-(1，2-二甲基-烯丙基）-4-羥基-苯甲酸乙酯（ 600mg，2.56mmol)被溶解於甲醇（20ml)中，加入氫氧 化鉀（ 560mg，lO.Ommol)在水（10ml)中的溶液，及混 合物被攪拌及回流1 6小時。在冷卻情況下，在真空下移 除甲醇，及溶液藉由加入2M氫氯酸酸化至pH 2或更低 。溶液用二氯甲烷萃取、分離有機層及在真空下移除溶劑 ，提供無色膠狀的3 - (1，2-二甲基-烯丙基）-心羥基-苯甲 酸（ 270mg，51%) 。NMR (DMSO-d6) 12.38 (1H, br ^ s), 10.22 (1H, br s)5 7.6 3 (2H, m), 6.88 (1H, d), 4.90 (1H, s)，4.87 (1H, s)，3.75 (1H, q)，1.60 (3H, s)，1.28 (3H，d) 0 MS ： [M-H]+ 20 5 〇 製備B5 2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯甲酸
(SJ -139 (135) (135)1378090
將乙酸酐（3.06g，30.0mmol )加至2,4-二羥基苯甲 酸甲醋（5.04g，30.0mmol)的二乙基酸酸二氟/化棚醋（ 7.6ml)溶液，及混合物被攪拌及回流3小時，及之後冷 卻至室溫。加入水（80ml )，及混合物在室溫攪拌30分 鐘。得到的黃色固體被過濾及在真空下儘可能吸濾乾燥。 固體被溶解於二氯甲烷，及用水清洗，分離有機層及在真 空下移除溶劑，提供鮮黃色固體的5-乙醯基-2，4·二羥基 苯甲酸甲酯（2.62g，42% )，其無須純化即可使用。1Η NMR (DMSO-d6) 12.58 (1H, s), 11.22 (1H, s), 8.33 (1H, s), 6.45 (1H，s), 3.90 (3H，s)，2.62 (3H，s)。MS : [M + H] + 2 1卜 5-乙醯基-2,4-二羥基苯甲酸甲酯（2.62g，12.48mmol )被溶解於乙腈（4〇ml )中，加入無水碳酸鉀鹽（4.93g ’ 35.7mmol ) ’及受攪拌的混合物用溴化甲苯（5.0 9 g， 29.75mmol)處理及回流3小時。在冷卻情況下，在真空 下移除溶劑，及混合物被分配在水及二氯甲烷之間。分離 有機層’及在真空下移除溶劑，提供無色固體的5 -乙醯 基-2,4 -雙-苄氧基苯甲酸甲酯（3.48g，71%)，其在真空 -140- (136) 1378090 烤箱50 °C乾燥，且無須進一步純化即可使用。1H NMR (DMS〇-d6) 8_21 (1H, s)，7.55 (4H5 m), 7.43 (4H, m)，7.37 (2H, m)，7.04 (1H, s)，5.38 (4H, s), 3.79 (3H，s)，2.48 (3H，s)。MS : [M + H]+ 391。 溴化甲基三苯基鳞（l_96g，5.5mmol)在無水四氫咲 喃（20ml)中的受攪拌懸浮液在〇 °c及氮氛圍下用正丁基 鋰（1.6 Μ在己烷中，3.5ml，5.5mmol)逐滴處理，及得 φ 到的鮮黃色溶液在〇°C攪拌30分鐘。逐滴加入5 -乙醯基-2,4-雙-苄氧基苯甲酸甲酯（1.95§，5.0〇1^1^〇1)在無水四 氫呋喃（2Oml )中的溶液，及得到的混合物被加熱至室溫 ，及被攪拌16小時。加入甲醇（10ml)，及在真空下移 除溶劑。殘留物被分配在二氯甲烷及水之間，分離有機層 ，及在真空下移除溶劑，提供棕色膠狀物，其藉由二氧化 矽管柱層析術予以純化。用7 %乙酸乙酯的石油醚溶液溶 析提供無色固體的2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯甲酸甲酯 Φ (700mg> 36%)。'H NMR (DMSO-d6) 7.59 (1H, s), 7.52 (2H, d), 7.64- 7.3 2 (8H, m), 6.97 (1HS s), 5.28 (2H, s), 5.22 (2H, s), 5.09 (1H, s)5 5.04 ( 1 H, s), 3.76 (3H, s), 2.02 (3H，s)。MS : [M + H]+ 3 8 9。 2,4-二-苄氧基_5-異丙烯基-苯甲酸甲酯（ 700mg， 1.80mmol)被溶解於甲醇（20ml)中’加入氫氧化鉀（ 286mg，5.1mmol)的水（4ml)溶液，及混合物被攪拌及 回流3小時。在冷卻情況下’在真空下移除溶劑，及混合 物藉由加入2M氫氯酸酸化至PH 2或更低。混合物用二 -141 - (137) 1378090 氯甲烷萃取，分離有機層，及在真空下移除溶劑’提供# 色固體的2,4·二-苄氧基-5-異丙烯基-苯甲酸（ 600mg’ 8 9%) 。'H NMR (DMSO-d6) 7.52 (2H; d), 7.47-7.29 (9H， m), 6.82 (1.H, s), 5.20 (2H, s), 5.17 (2H, s), 5.06 (1H, s), 5_04 (1H, s), 2.03 (3H, s)。MS : [M + H]+ 3 75。 製備B6 • 2，4-二-苄氧基-5-溴-苯甲酸
2,4-二羥基-5-溴苯甲酸（5.16g，22.15mmol)被溶解 於DMF ( 40ml )中，及相繼地加入碳酸鉀鹽（12.2g )及 溴化甲苯（8ml )。混合物在室溫及氮氣下攪拌18小時。 之後加入氫氧化鉀（2g)的水（25ml )溶液，接著加入甲 醇（50ml )，及混合物邊受熱回流邊激烈攬拌持續24小 時。混合物之後被冷卻，被倒至IN HC1 ( 25 0ml)，及之 後用醚及DCM萃取。結合的有機層用硫酸鎂乾燥，及溶 劑在真空中蒸發。得到的固體材料用P.E.及Et20 ( 3x50ml清洗，產生純淨產物（5.2g，56%) 。NMR (MeOH-d4) 8.06 (1H, s), 7.51-7.30 (10H, m), 6.85 (1H, s), 5·22 (2H，s)，5.20 (2H，s)。MS : [M + H]+ 413。 製備B7 -142- (138) 1378090 (Z)-4-节氧基- 3- (1-甲基·丙烧基）·苯甲酸的合成
Tetrahedron, 2003,59,9173
OBn
PdCl^dppf), CS2C03.THF. Η2Ο.Δ
KOH. MeOH( h20. Δ
OjMe
OBn
3-漠-4-羥基苯甲酸甲酯[依據Tetrahedron, 2003，59, 9173製備](3_47g，15.0mmol)被溶解於乙腈（50ml)中 ，加入無水碳酸鉀鹽（3.11g，22_5mmol) ’及受攪拌的 混合物用溴化甲苯（3.08g，18.0mmol)處理及回流5小 時。在冷卻情況下，在真空下移除溶劑，及混合物被分配 在水及二氯甲烷之間。分離有機層，在真空下移除溶劑留 物被施予二氧化矽管柱層析術。用1 〇%乙酸乙酯的石油醚 溶液溶析，提無色固體的4-苄氧基-3-溴苯甲酸甲酯（ 3.6g- 75%) ° 'H NMR (DMSO-d6) 8.12 (1H, d), 7.96 (1H, dd), 7.51 (2H, m), 7.43 (2H, t), 7.35 (2H, m), 5.32 (2H，s), 3.84(3H, s)。 4 -卞氧基-3-漠苯甲酸甲醋（1.61g，5.0mmol)、碳酸 鉋鹽（4.89g ’ 1 5.0mmol ) 、（ E ) - 2 - 丁烯· 2 -基硼酸（6 0 0 m g ’ 6.0mmol)及氯化[1，1’ -雙（二苯基膦）二茂鐵]鈀（π )(204mg ’ 〇.25mmol)被溶解於無水四氫呋喃（i〇〇ml )中，加入水（l〇ml ) ’及混合物在氮氛圍下攪拌及回流 1 6小時。在冷卻情況下，在真空下移除溶劑，及混合物 被分配在一氯甲院及水之間。分離有機層，在真空下移除 -143- (139) 1378090
溶劑留物被施予二氧化矽管柱層析術。用5%乙酸乙酯的 石油醚溶液溶析，提供無色固體的（Z) -4-苄氧基- 3-(^ 甲基·丙烯基）_苯甲酸甲酯（ 600mg，41%) 。A NMR (DMSO-d6) 7.88 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.40 (4H, m), 7.34 (1H, m)s 7.23 (1H, d), 5.57 (1H, q), 5.21 (2H, s), 3.82 (3H, s), 1.94 (3H，s)，1·38 (3H, d)。 (Z) -4-苄氧基- 3-(1-甲基-丙烯基）-苯甲酸甲酯（ φ 592mg，2.0mmol)被溶解於甲醇（20ml)中，加入氫氧 化鉀（ 336mg，6.0mmol)的水（7ml)溶液，及混合物被 攪拌及回流3小時。在冷卻情況下’在真空下移除溶劑， 及混合物藉由加入2M氫氯酸酸化至pH 2或更低。混合 物用二氯甲烷萃取，分離有機層，及在真空下移除溶劑， 提供無色固體的（Ζ) -4-苄氧基-3-(1-甲基-丙烯基）_苯 甲酸（ 460mg，82%) 。NMR (DMSO-d6) 7.85 (1H， dd), 7.57 (1H, d), 7.40 (4H, m), 7.34 (1H, m), 7.18 (1H, ® d), 5.57 (1H, q), 5.21 (2H, s), 1.96 (3H, s), i.4〇 (3H, d) 。MS : [M + H]+ 283。 製備B8 2,4-二-苄氧基-5-特丁基-苯甲酸的合成
WO 2004/072051
Br2, NaOH, H20,1,4-二嚼院 Bn0
l-(2,4 -二-节氧基-5-特丁基·苯基）-乙酮[依據WO -144- (140) 1378090 2004/07205 1 製備](2.02g，5.2mmol)被溶解於二嚼 烷（30ml)中’加入氫氧化鈉（2.08g，52.0mmol)的水 (30ml )溶液’及混合物被攪拌，及用溴（0.8ml ’ 15.6mmol )逐滴處理。得到的混合物在室溫攪拌16小時 。1，4-二噁烷在真空中移除，及混合物藉由加入2M氫氣 酸酸化至pH 2或更低。混合物用乙酸乙酯萃取，分離有 機層，在真空下移除溶劑，及殘留物被施予二氧化矽管柱 ® 層析術。用30%乙酸乙酯的石油醚溶液溶析，提供淺黃色 油狀的2,4 -二-苄氧基-5-特丁基-苯甲酸（i.6g，79%)。 'H NMR (DMS〇-d6) 12.18(1H, br s), 7.69(1H, s), 7.52(4H, t), 7.45 -7.3 3 (6H, m), 6.93(1H, s), 5.24(2H, s), 5.23(2H, s)，1.32(9H, s)。MS : [M + H]+ 391。 製備B9 2，4·二-苄氧基-5·異丙烯基-苯甲酸的合成（替代的合成）
步驟1: 2,4_二-苄氧基溴-苯甲酸苄酯的合成
10L加外罩 配有凸蓋、攪拌器、溫度計及滴液漏斗之 -145- (141) 1378090 容器置入丙酮（2.5L)，接著5-溴-2,4·二羥基苯甲酸（ 100§，0.43111〇1)及碳酸鉀鹽（3568，2.58111〇1)。在室溫 ，將溴化甲苯（185ml，1.55mol)以〜20 ml/min之速率加 至攪拌的混合物中。混合物在6 0°C受熱18小時，然後至 4 5°C。力□入水（1.5L )，及混合物攪拌30分鐘。混合物 用EtOAc(2xlL)萃取，及結合的有機部分在真空下減少 。將Et2 0(20 0ml)及石油醚（1L)加至殘留物中，混合 # 物攪拌30分鐘，所形成的固體被過濾收集及在真空中乾 燥，得到白色固體的標題化合物（197.2g)。 步驟2:三氟硼酸異丙烯基酯鉀鹽的合成
y~BF3, K n-BuLi (2.5M 在己院中）（100ml，250mmol)在 30 分鐘內加至在N2氛圍及-7 8 °C下攪拌的2-溴丙烯（20m卜 p 225mmol)的無水THF (250ml)溶液，且混合物攪拌30 分鐘。在- 78°C，將硼酸三乙酯（58ml，340mmol)以一確 保反應混合物的溫度不會超過-65 °C之速率緩慢地加至混 合物中。得到的溶液在-78 °C攪拌30分鐘，緩慢地加熱至 室溫，及攪拌持續另一90分鐘。將氟化氫鉀（1〇5 g， 1.35mol)加至混合物中，接著加入水（250ml)。混合物 在室溫攪拌1 4小時’然後減少至乾燥。 如上述重複步驟，及接著減少至乾燥，兩個殘留物被 結合以進一步收拾整理。 將丙酮（800ml )加至結合的殘留物中，混合物攪拌 这、 -146- / (142) 1378090 1小時及之後過濾。所收集的固體用丙酮（200ml )清洗 ，及結合的濾液在真空下減少，得到固體。該固體用 Et20 (250ml)硏磨，及之後在真空中乾燥，得到白色固 體的標題化合物（28.2g)。 步驟3: 2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯甲酸苄酯的合成
2_，4-二-苄氧基-5-溴·苯甲酸苄酯（42.9g，85.7 mmol )、三氟異丙稀酯鉀鹽（14.0g，95.2mmol)及碳酸鉋鹽 (83.8g，257.1mmol)在 THF( 800ml)中的混合物中加 入Pd(PPh3)4(2.0g)，接著加入水（150ml)。混合物受 熱回流72小時，之後冷卻至室溫。混合物在真空下減少 ，移除THF，及之後被分配在水（500ml )及EtOAc (
3 0 0ml )之間。有機部分用食鹽水清洗、乾燥（MgS〇4 ) 、過濾及在真空下減少，得到棕色油狀的標題化合物（
4 0.9g ) 0 步驟3 A 2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯甲酸苄酯的替代合成
-147- (143) 1378090 2,4-二-苄氧基-5-溴-苯甲酸苄酯（i〇.〇g，20mm〇1 ) '三氟異丙烯醋紳鹽（4.0g，27.2mmol)及正丁胺（6·〇 ml，60mmol)在2 -丙醇/水（2:1，200ml)中的混合物通 入N2氣5分鐘。將二氯化[1，1'_雙（二苯基·膦）二茂鐵] 鈀（II) (816mg，1.09mmol)加至混合物中，及混合物 受熱回流20小時。混合物被冷卻至室溫，然後用水（ 400ml)稀釋及用EtOAc(2><300ml)萃取。合倂的有機萃 Φ 取液用1M HC1水溶液、食鹽水清洗、乾燥（MgS〇4 )、 透過矽藻土過濾，及濾液在真空中減少，得到棕色膠狀的 標題化合物（ll.lg)。 步驟4: 2,4 -一-卞氧基-5_異丙嫌基-苯甲酸的合成
β 將氫氧化鋰（8.42g，352mmol)加至2,4 -二-辛氧基- 5-異丙烯基-苯甲酸苄酯（40.8g，87.9mmol )的 THF-MeOH -水（3:1:1，300ml總量）溶液中。混合物在501受 熱16小時，冷卻至室溫，及之後用水（300ml)稀釋。混 合物用 HC1 (〜30ml )調節至 PH〜1，然後用 EtOAc ( (I) 2 X 2 0 0m 1 )萃取。合倂的有機萃取液用食鹽水清洗、乾燥 (MgS04 )、過濾及在真空中減少。固體殘留物被溶解於 P.E-MeOH ( 9:1，3 00ml總量），漿料在室溫攪拌1小時 ，及過濾收集固體。固體在真空中乾燥，得到灰白色固體 -148- (144) 1378090 的標題化合物（26.8g) 。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 12.30 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.47 -7.31 (m, 8H), 6.94 (s, 1H), 5.23 (d, J = 14.0 Hz, 4H), 5.08 (d，J = 9.0 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H)。 製備B 1 0
2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯甲酸 步驟1 1-(2-4-二-苄氧基-苯基）·乙酮的製備 V °γ Η0Ϊ^ BnBr, K2CO3 V MeCN OH τ OBn 材料輸入 : 樣品編號 項目 數量 當量 1. 1,3二羥基苯乙酮 50 g 1 2. 溴化甲苯 97 ml 3 3. 乙腈 750 ml 15倍 4. 碳酸鉀 115g 3 將1，3二羥基苯乙酮（50g) 置於配有回流冷凝器及 防護管之 2 L單頸RB燒瓶中。 加入乙腈（750ml)、碳 酸鉀鹽（ 115g)及溴化甲苯（97ml)， 及混合物在受熱回 流（90 °C )〗6小時。在完成之後，在減壓下移除乙腈^ 將水（200ml )加至反應混合物中，該混合物之後用乙酸
乙酯（5 00ml )萃取。有機層被分離，及用硫酸鈉乾燥。 -149- (145) I378〇9〇 在減壓下移除溶劑，得到殘留物，該殘留物用正己烷（ 600ml )清洗，得到產物。 得到產物的數量： 1 0 5 . 1 g 產率： 96.24% 性質： 固體 顔色： 棕色
步驟2 2-4-二-节氧基-1-異丙烯基苯的製備
材料輸入： 樣品編號 項目 數量 當量 1. 步驟1的化合物 20 g 1 2. n-BuLi(1.6M) 92.6 ml 2.3 3. 确化甲基-三苯基鐵 53.4 g 2.2 4. THF 200 ml 10倍 將碘化甲基-三苯基銹（53.4g)及THF( l〇〇ml)引 導至配有額外漏斗及氮氣入口之1 L 3-頸RB燒瓶中’及 混合物被冷卻至〇°C。在〇°C，將n-BuLi(92.6ml)於15 分鐘內逐滴加至反應混合物中。反應混合物在0°C被携押 10分鐘，及在RT進一步攪拌30分鐘。在〇°C ’將卜（ 2-4 -二-苄氧基-苯基）-乙酮（20g)的THF(lOOml)溶液 -150- (146) 1378090
於10分鐘內逐滴加至反應混合物中，及反應混合物在RT 攪拌隔夜。反應的進行用TLC ( 10%Et〇Ac /正己烷，產物 Rf〜0.9 )監測。在完成之後，將甲醇（〜i〇〇mi )加至反應 混合物中，及在減壓下移除溶劑，得到殘留物。在透過矽 藻土床過濾混合物及用正己烷（ 500ml)清洗床之前，將 正己烷（1L)加至殘留物中，其被回流（75 °C) 30分鐘 。在減壓下移除溶劑，得到殘留物，其藉由管柱層析術（ Si〇2 2% EtOAc/正己烷）進一步純化。 得到產物的數量： 1 2.5 g 產率： 63.13% 性質： 液體 顏色： 無色 步驟3 異丙基·苯-1,3.二醇
材料輸入 樣品編號 項目 數量 當量 1. 2-4-二-苄氧基-1-異丙烯基苯 12.5 g 1 2. 乙醇 125 ml 10倍 3. 20%氫氧化鈀 2g 將 2 0 %氫氧化鈀（2 g )加至在 5 00ml 氫化燒瓶中 (I) -151 - (147) 1378090 2-4-二-苄氧基-1-異丙烯基苯（12.5g)的乙醇（125ml) 混合物。反應混合物在80psi氫化36小時。反應的進行 用TLC監測（10% EtOAc/正己烷。產物Rf〜0·1)。在完 成之後，反應混合物透過一床矽藻土過濾，及該床用乙醇 (3 00ml )清洗。在減壓下移除溶劑，得到粗產物，其本 身用於下一步驟。 得到產物的數量： 5.8 g(crude) 鲁性質： 固體 顏色： 無色 步驟4
1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-乙酮
材料輸入： 樣品編號 項目 虽里 1. 4-異丙基-苯-1,3-二醇 5.8 g 1 2. 三氟化硼合乙醚 28.7 ml 6 3. 乙酸 4.55 ml 2 (I) 將4_異丙基-苯-1,3-二醇（5.8g)及三氟化硼合乙醚 (28.7ml)引導至配有回流冷凝器及氮氣入口之250ml單 頸RB燒瓶中且在RT攪拌10分鐘。將乙酸（4.55ml )加 至反應混合物中及在90 °C攪拌1 6小時。在完成之後，將 -152- (148) 1378090 1 0 %乙酸鈉鹽（3 0 0 m I )加至反應混合物中之前，反應混 合物在RT攪拌4小時。反應混合物用乙酸乙酯（3 00ml )萃取及飽和的碳酸氫鈉溶液（100ml)清洗，及有機層 用硫酸鎂乾燥。反應用 TLC ( 10% EtOA.c/正己烷，產物 Rf〜0.5 )監測。在減壓下移除溶劑，得到殘留物，其藉由 管柱層析術（Si02，10% EtOAc/正己烷）進一步純化。 得到產物的數量： 3.2 g
產率： 43.24 % 性質： 固體 顏色： 無色 步驟5 1'(2,4·二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-乙酮
材料輸入： 樣品編號 項目 數量 當量 1. 1-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-乙酮 3-2 g 1 2. 溴化甲苯 5.89 ml 3 3. 碳酸鉀 6.82 g 3 4. 乙腈 60 ml 20倍 將溴化甲苯（9.1ml )加至配有回流冷凝器及防護管 的25〇ml單頸R_B燒瓶中的1-(2,4-二羥基-5-異丙基苯 -153- (149) 1378090 (149)
基 ) •乙酮I 〔3.2g ) '乙 腈（60ml )及碳酸鉀鹽 (10. 6g ) 混 合 物。反 應混 合物被 回流（9 0 °C ) 16小時。 反應 的 進 行 用 TLC ( 10% EtOAc/正己院，產物Rf~〇.5) 監測 〇 在 兀 成 之後， 在減 壓下移 除乙腈。將水（l〇〇ml ) 加至 所 得 到 的 殘留物 中， 及得到 的混合物用乙酸乙酯（ 200ml ) 萃 取 〇 有機層 用硫 酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑， 得到 殘 留 物 將正己 烷（ 150ml) 加至殘留物中，得到產| 物。 得 到 產物的 數量 : 5.1 g 產 率 ； 8 3.6 % 性 質 ： 固體 C〇l〇 Γ ： 無色 步 驟 6 2, 4-； 二-苄氧 基-5 -異丙基 -苯甲酸
材料輸入： 數量 7g 13 g in 水 100 ml 100 ml 樣品編號 項目 1 · 1-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基)-乙酮 2· 次溴酸鈉 3. 二噁烷 步驟：
1-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-乙酮（7g)的二 -154- (150) 1378090 噁烷（100ml)混合物在配有防護管的5 00ml單頸rb燒 瓶中被冷卻至〗〇°C，及加入次溴酸鈉[13g在水（i〇〇ml) 中]。反應混合物在RT攪拌隔夜。反應的進行用TLC ( 3 0% EtOAc/正己烷，產物Rf〜0.5 )監測。在完成之後， 將亞硫酸氫鈉（7 g )加至反應混合物，其被冷卻至〇 °c。 反應混合物之後用HC1(〜 10ml)酸化至PH〜2，用乙酸乙 酯（100ml)萃取，及用水（25ml)清洗。有機層用硫酸 φ 鈉乾燥，及在減壓下移除溶劑，得到殘留物，其藉由管柱 層析術（8丨〇2，10%丑1〇八〇/正己烷）進一步純化。 Λ 得到產物的數量： 3.4 g 產率： 48.3% 性質： 固體 顏色： 無色 C.異吲哚啉中間體的合成 # 製備C1 4,7 -二氟異吲哚啉的合成
1，4-二氟-2,3-二甲基苯（4_268，30.〇111111〇1)、1^-溴 琥珀醯亞胺（l〇.68g，60_0mmol)及過氧化二苯甲醯（ -155- (151) 1378090 75wt%在水中，i20rng )的四氯化碳（50mi )混合物被攪 拌及回流1 6小時。在冷卻至室溫情況下，過濾混合物， 固體用四氯化碳（10ml)清洗，有機萃取液被結合，及在 真空下移除溶劑，提供淺黃色液體的2,3-雙-溴甲基-1，4-二氟苯（9· 0g，100%)，其經由靜置而固化。1H NMR (DMS〇-d6) 7.36 (2Η，dd)，4.78 (4Η, s)。 4·甲苯磺醯胺（2.44g，14.28mmol)的Ν,Ν-二甲基甲 # 醯胺（l〇ml)溶液被逐滴加至激烈地攪拌中的氫化鈉（ 1，2g，6〇wt%在礦物油中，30.0mmol )的無水 N，N-二甲基 甲醯胺（60ml )懸浮液。混合物在室溫攪拌1小時，在 1 l〇°C持續1小時，及之後被冷卻至60°C，及逐滴加至 2,3-雙-溴甲基-l，4-二氟苯（4.28g，14.28mmol)的 N，N-二甲基甲醯胺（30ml )溶液。混合物在60°C攪拌1小時 ，及之後在室溫持續16小時。在真空下移除溶劑，及殘 留物被分配在二氯甲烷及1M氫氯酸之間。有機層被分離 # ，用5 %碳酸鉀水溶液清洗，分離有機層，及在真空下移 除溶劑。殘留物用二乙醚清洗、過濾，及固體在減壓下吸 濾乾燥，提供淺棕色固體的4,7 -二氟- 2-(甲苯-4-磺醯基 )異吲哚啉（2_46g，56% )。NMR (DMSO-d6) 7.82 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.15 (2H, dd), 4.66 (4H, s), 2.36 (3H，s)。MS : [M + H]+ 3 10。 4,7-二氟- 2-(甲苯-4-磺醯基）異吲哚啉（2.36g， 7.64mmol )、酣（2.36g，25.11mmol) 、48 % 溴化氫的水 (20ml)溶液及丙酸（4ml)的混合物被攪拌及回流6小 -156- (152) 1378090 時。在冷卻至室溫情況下，加入水（50ml )，及混合物用 二乙醚（2x100ml)萃取。水層藉由加入2M氫氧化鈉予 以鹼化，及用二乙醚（3xl00ml)萃取。合倂的萃取液在 真空下蒸發至乾，提供棕色油狀的4,7-二氟異吲哚啉（ 586mg，5 0%)，其經由靜置而固化。1H NMR (DMSO-d6) 7.06 (2H，dd)，4· 12 (4H，s)。MS : [M + H]+ 156° φ 製備C2 5-羥基異吲哚啉氫溴酸鹽的合成
4-甲氧基鄰苯二甲酸二甲酯（ 3 6.75g，0.16mol)的甲 醇（100ml)溶液用氫氧化鉀（28.0g，0.5mol)的水（ 5 0ml )溶液處理，及混合物被攪拌及回流4小時。在冷卻 至室溫情況下，在真空中移除甲醇，及混合物藉由加入 5M氫氯酸予以酸化至pH 2或以下。固體物質被濾出，水 清洗，及在減壓下吸濾乾燥隔夜，提供灰白色固體的4-甲氧基鄰苯二甲酸（31.8g，99%) 。iH NMR (DMSO-d6) 12.90 (2H, br s), 7.74 (1H, d), 7.12-7.05 (2H, m), 3.84 -157- (153) 1378090 (3H，s)。MS : [M + H]+ 197。 乙酸酐（40ml)加至4-甲氧基鄰苯二甲酸（30.8g， 0-16mol)的無水四氣呋喃（150ml)混合物中，及混合物 被攪拌及回流4小時。在冷卻至室溫情況下，在真空下移 除溶劑，提供灰白色固體的4-甲氧基鄰苯二甲酸酐（ 27.8g，99%) 〇 'Η NMR (DMSO-d6) 8.02 (1H, d)5 7.59 (1H，d)，7.49 (1H, dd), 3.97 (3H, s)。MS : [M + H]+ 179。
4 -甲氧基鄰苯二甲酸酐（27.8g，0.16mol)及甲醯胺 (175ml )的混合物被攪拌及維持在21(TC持續5小時， 及之後被冷卻至室溫隔夜。固體物質被濾出，相繼地用水 (100ml) 、50 % 丙酮水溶液（50ml)及二乙醚（ 200ml) 清洗，及在減壓下吸濾乾燥，提供淺黃色固體的4-甲氧 基鄰苯二甲醯亞胺（21.3g，77%) 。4 NMR (DMSO-d6) 11.15 (1H，br s), 7.74 (1H，d)，7.3 3 -7.28 (2H, m)，3.92 (3H，s)。 4-甲氧基鄰苯二甲醯亞胺（21.3 g，0.12 mol )的無水 四氫呋喃（ 425 ml)的受攪拌溶液在〇°C用硼烷的四氫呋 喃（1M，340 ml ’ 0.34mol )溶液逐滴處理，及得到的混 合物被攪拌及回流16小時。混合物被冷卻至〇°C，逐滴 加入甲醇（150ml)，接著加入5M氫氯酸（150ml)，及 混合物被攪拌及回流3小時。在冷卻至室溫情況下，有機 溶劑在真空中移除’混合物用水（750ml)稀釋，及用二 氯甲烷（3 x 750ml )萃取。水層藉由加入5M氫氧化鈉予 以鹼化至pH 12或以上，用二氯甲烷（3x750ml)萃取， -158- (154) 1378090 及合倂的萃取液在真空中蒸發至乾，提供棕色油狀的5-甲氧基異吲哚啉（8.34g，47% ) 。NMR (DMSO-d6) 7·13(1Η，d)，6·84 (1H，d)，6.74 (1H5 dd), 4.05 (2H; s), 4.01 (2H，s)，3.73 (3H, s)。MS : [M + H]+ 150。 5 -甲氧基異吲哚咻（8.34g，55.97mmol)的48%氫溴 酸水溶液（l〇〇ml )被攪拌及回流16小時。在冷卻至室溫 情況下’在真空下移除溶劑，提供棕色固體的5 -羥基異 鲁 吲哚啉氫溴酸鹽（11.32g，93%) 。4 NMR (DMSO-d6) 9.63 (1H, br s), 9.32 (2H, br s), 7.18 (1H, d), 6.79 (1H, d), 6.76 (1H, dd)，4_42 (2H, t)，4.38 (2H, t)。MS : [M + H]+ 1 36。 製備C3 5-氯- 2,3-二氫-1H-異吲哚的合成
3,4-二甲基氯苯（10径，71.1111111〇1)、>1-溴號拍酿亞 胺（25g ’ 142.2mmol )、及過氧化苯甲醯（〇.147g， 0.6mmol )的混合物在80ml的四氯化碳中回流1 8小時。 冷卻之後，不溶物被濾出，及用少量的四氯化碳清洗。濾 液及清洗液被結合及在減壓下濃縮，得到20g 1，2-雙-溴 甲基-4-氯-苯’其爲淺黃色油狀產物且爲主成分。 -159- (155) 1378090 在室溫，將對·甲苯擴醯胺（5.6g，32.60mmol)的 30mlDMF溶液於1小時內邊激烈攪拌邊逐滴加至60%氫 化鈉（3.0g，0_125mmol)在礦物油中在 80ml無水 DMF (100ml)的懸浮液中。加入之後，混合物在室溫被攪拌 1小時及在加熱至90 °C時攪拌另1小時。在60 °C，將 1，2-雙-漠甲基-4-氯-苯（4g，14.18mmol)的 20ml無水 DMF的溶液逐滴加至混合物中，然後在室溫攪拌隔夜。 # 得到的混合物倒入冰，及得到的沉澱物被過濾收集。沉澱 物用1N氫氯酸、5%碳酸鈉及食鹽水清洗，然後乾燥（ MgS04 )、過濾及蒸發，得到2.8g淺黃色固體的5_氯- 2-(甲苯-4 -磺醯基）-2,3-二氫-1H-異吲哚。MS: [M + H] + 3 0 8 ° 將l.Og 2-(p-甲苯磺醯基）-5-氯異吲哚啉及l.〇g酚 加至8ml的48 %氫溴酸及1.4ml丙酸的混合物中，及然後 混合物受熱回流6小時。得到的反應混合物用1 〇mi的水 ® 稀釋，及用50ml的乙酸乙酯萃取2次。水層用氫氧化鈉 水溶液鹼化，及用乙酸乙酯萃取3次。在將HC1蒸發及之 後用甲苯再蒸發3次之前，濃縮萃取液，及粗產物用4N HC1/二噁烷稀釋’及攪拌15分鐘，得到〇.3g黑色固體的 5-氯- 2,3-二氫-1H-異吲哚氫氯酸鹽。MS: [M + H]+ 153-15 製備C4
5-氯-6·甲氧基-2,3-二氫-1H·異吲哚的合成 -160- (156) 1378090
1·氯-2-甲氧基·4,5·二甲基-苯（3g，17.6mmol) 、N- 溴號拍釀亞胺（6.3g，35.3mmol)，及過氧化苯甲醯（ ® 010〇g，〇.41mmol )的四氯化碳（40ml )混合物受熱回流 1 8小時。冷卻之後，不溶物被過濾移出，用少量的四氯 化碳清洗，及蒸發濾液，得到1，2-雙-溴甲基-4-氯-5-甲氧 基-苯，其爲油狀產物且爲主要成分。MS: [M + H]+ 329。 將4 -甲氧基予基胺（2.4g，17.6mmol)的酮（110ml )溶液逐滴加至1,2-雙-溴甲基-4-氯-5-甲氧基-苯（假設 的理論値，17.6mmol)及 Na2C〇3(12g，114mmol)在丙 酮/水（10ml : 12.5ml )的混合物中，然後在室溫攪拌2 ^ 小時’及在真空中濃縮。粗物質被溶解於乙酸乙酯中及用 2N HC1萃取。水層用碳酸鈉中和，用乙酸乙酯（X 2)萃 取’乾燥（MgS04 )及在真空下蒸發，得到棕色膠狀的5-氯-6-甲氧基-2- (4 -甲氧基-苄基）-2,3-二氫-1H-異吲哚（ 0.8 g，2 · 6mmol ) 。M S : [ Μ + Η ] + 3 04。 5-氯-6-甲氧基-2- ( 4 -甲氧基-苄基）-2,3-二氫-1Η-異 吲哚（ 600mg)及苯甲醚（〇.3ml)的三氟乙酸（6ml)溶 液在CEM Discover微波合成器中在180 °C (50W)受熱 40分鐘。反應混合物被蒸發及用甲苯再蒸發。粗物質被 -161 - (157) 1378090 分配在D C Μ及水之間，水層用D C Μ ( X 3 )清洗，然後 蒸發及用甲苯再蒸發，得到綠色結晶的5-氯-6-甲氧基-2,3-二氫-1Η-異吲哚（ 256mg) 。MS: [Μ + Η]+ 184。 製備C5 2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基胺三氟乙酸酯的合成
ν°2 1)NBS,CCI4,B22〇2 2) DMB-NH2f NEta，C6He
MeO〇~〇Me ,no2i>tfa,苯甲醚 2) Pd/C, MeOH, H2
TFA. HN
4 -硝基-〇-二甲苯（15.1g，O.lmol)的四氯化碳（ 150ml)溶液用 N-溴琥珀醯亞胺（36g，0.2mol)處理， 接著用過氧化苯甲醯（1 g )處理，然後受熱回流隔夜。反 應被冷卻至室溫、過濾，及蒸發濾液得到32 g流動油狀 的粗製 1,2-雙-溴甲基-4-硝基-苯。粗產物被溶解於苯（ 20 0ml)，然後用2,4-二甲氧基苄基胺（15ml)及三乙胺 (27.85ml )的苯（100ml)溶液於30分鐘內逐滴處理， 然後在80°C受熱3小時。反應被冷卻，用水清洗，接著 用飽和的碳酸氫鈉清洗。有機層用2MHCl(2xl5〇ml萃 取，然後結合的水層用2M NaOH鹼化及用EtOAc ( X 2 ) 萃取。結合的EtOAc層被乾燥（MgS04)、蒸發’然後藉 由快閃管柱層析術用EtOAc/P.E. ( 1:3-1.2-1:1)溶析純化 。含有產物的部分被結合，及蒸發得到10.1 5g棕色固體 的2-(2,4-二甲氧基-苄基）-5-硝基-2,3-二氫-1H-異吲哚 » NMR (DMSO-d6) 8.12 (2H，m)，7.50 (1H，d)，7.25 % (1H, d), 6.55 (1H, d), 6.52 (1H, dd), 3.93 (4H, s), 3.80 -162- (158) 1378090 (3H, s)，3.78 (2H, s)，3.75 (3HS s)。
2- ( 2，4·二甲氧基-节基）-5 -硝基-2,3 -二氫-1H -異卩引 哚（13g)在TFA (18ml)中用苯基甲基醚（6m〇處理， 然後在CEM微波合成器中在120°C (30Watts)受熱20分 鐘（批次進行’ 6次）。反應混合物在真空中蒸發及殘留 物被分配在DCM及水之間。水層被分離，用DCM ( X 3 )清洗，然後蒸發及用甲苯/MeOH(x 3)再蒸發，得到 9_8 g米黃色固體的5 -硝基- 2,3 -二氫-1H -異卩引哄三氟乙酸 鹽。1H NMR (DMSO-d6) 9.85 (2H, br s), 8.32 (1H, d), 8.25 (1H，dd), 7.70 (1H, d)，4_68 (2H, s), 4_65 (2H，s)。 5-硝基-2,3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸鹽（9.8g)及 1 〇%鈀/碳（lg )的甲醇（75ml )混合物在室溫及大氣壓力 氫化1 6小時。反應經由矽藻土 TM過濾，濾液被蒸發及用 甲苯再蒸發，得到8.76g深棕色固體的2,3 -二氫-1H -異吲 哚-5 -基胺單三氟乙酸鹽。4 NMR (DMSO-d6) 9.45 (2H, br s), 7.05 (1H, d), 6.60 (2H, m), 5.35 (2H, br s)5 4.40 (2H，s), 4.30 (2H，s)。 製備C6 5-嗎啉-4-基甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚二三氟乙酸酯的合 成 -163- (159) 1378090
步驟1及2以類似於製備C5中所述之方式’使用 3,4 -二甲基苯甲酸甲酯作爲起始物進行。 2- (2,4-二甲氧基苄基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-羧酸 甲酯（4.65g，14.2mmol)及氫氧化鋰單水合物（ 660mg， l.lequiv.)的 4:1:1 THF-MeOH-H2O(60ml)混合物在室 溫攪拌隔夜。加入另外的17〇mg鹼，及連續攪拌7小時 。反應被蒸發，然後用MeOH/甲苯（x2)再蒸發。粗製 2- (2,4-二甲氧基-苄基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-羧酸鋰 鹽（1.5g，4.7 m m ο 1 )、嗎琳（820μ1，2equiv.) 、EDAC (l.lg，1.2equiv.)及 HOBt ( 760mg，1.2equiv.)的 DMF (25ml)混合物在室溫攪拌隔夜，在真空中蒸發。殘 留物被分配在EtOAc及飽和的NaHC03之間，EtOAc層被 分離，用食鹽水清洗，乾燥（MgS04)及蒸發。藉由快閃 管柱層析術（2%然後5% MeOH/DCM充當溶析液）純化 ，得到l.lg紅色/棕色膠狀的[2- ( 2，4·二甲氧基苄基）· 2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-嗎啉-4-基-甲酮。1H NMR (DMSO-d6) 7.30-7.18 (4H, m), 6.56 (1H, d), 6.52 (1H, dd), 3.85 (4H, s), 3.78 (5H, m), 3.73 (3H, s) » [2-(2,4-二甲氧基苄基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基]-嗎 -164- (160) 1378090 啉-4-基·甲酮（1.05g，2.75mmol)的乾燥 THF(20ml)溶 液在氮氛圍下用處理1M氫鋁化鋰溶液處理，然後在室 溫攪拌隔夜。反應藉由小心地加入飽和硫酸鎂溶液淬滅， 然後用EtOAc ( 40ml )稀釋’經由矽藻土 TM過濾及蒸發 。藉由快閃管柱層析術（2%然後 5% MeOH/DCM充當溶 析液）純化得到340mg淺棕色膠狀的2- ( 2,4-二甲氧基苄 基）-5-嗎啉-4-基甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚。
2- (2,4-二甲氧基苄基）-5·嗎啉-4-基甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚（ 340mg)及苯甲醚（ 3 5 0 μ1)的三氟乙酸（ 1 .5ml )混合物在CEM微波合成器在130°C受熱1小時， 然後蒸發及用甲苯再蒸發。殘留物被分配在DCM及水之 間。水層被分離，用DCM (X 3)清洗，然後蒸發及用甲 苯/MeOH(x 3)再蒸發，得到422mg棕色膠狀的5 -嗎啉-4 -基甲基-2,3 -二氫-1H -異吲哚二三氟乙酸酯。1H NMR (DMSO-d6) 10.30 (1Η，br s)，9.60 (2Η，br s)，7.55-7.45 (3H, m), 4.45 (4H, s), 4.45-4.3 0 (2H, m), 4.20-3.8 8 (2H, m), 3.70-3.5 5 (2H, m), 3.30-3.00 (4H，m)。 製備C7 乙基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-羧酸酯三氟乙酸酯的合成
2- ( 2,4 -二甲氧基-苄基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-羧 酸甲酯（215mg)及苯甲醚（ 200μ1)在lml TFA中的溶
-165- (161) 1378090 液在CEM Discover微波合成器中在14(TC受熱30分鐘。 反應被分配在水及DCM之間，水層被分離，用DCM清洗 ，然後蒸發及用甲苯/MeOH ( X 2 )再蒸發，得到105mg 的標題化合物。1H NMR (DMSO-d6) 9.70 (2H，br s)，8.02 (1H, s), 8.98 (1H, d), 7.57 (1H, d), 4.60 (2H, s), 4.56 (2H，s), 3.89 (3H，s)。 # 製備C8 4-羥基-2-(4-甲氧基-苄基）-異吲哚-1,3-二酮
3-羥基鄰苯二甲酸酐（ 543mg，3.31mmol) 、4 -甲氧 基苄基胺（〇.43ml，3.31mmol)及乙酸（3ml)的混合物 在l〇〇t受熱4小時。混合物被冷卻，及用水（20ml )稀 釋。白色固體被過濾收集，用水充分地清洗及乾燥，得到 標題化合物（ 760mg，81%) 。4 NMR (DMSO-d6) 11.03 (1H, s), 7.61 (1H, dd), 7.28 (1H, d), 7.2 3 - 7 . 1 9 (3 H, m), 6.8 9-6.8 6 (2H，m)，4.63 (2H，s)，3.71 (3H，s)。MS : [M- H + ] 282。 製備C9 4·羥基- 2-(2，4-二甲氧基-苄基）-異吲哚-1,3-二酮 0 -166 - (162) 1378090
3-羥基鄰苯二甲酸酐（1.24§，7.6111111〇1)、2,4-二甲 氧基苄基胺（1.14ml，7.6mmol)及乙酸（5ml)的混合物 在8 0°C受熱24小時。混合物被冷卻及用水（20ml )稀釋 。白色固體被過濾收集，用水充分地清洗及乾燥，得到標 題化合物（1.73g，73% ) 。4 NMR (DMSO-d6) 1 1 .〇〇
(1H, s), 7.62 (1H, dd), 7.29 (1H, d), 7.21 (1H, d), 6.90 (1 H, d), 6.56 (1H, d), 6.43 (1H, dd), 4.59 (2H, s), 3.79 (3H，s)，3.72 (3H, s)。MS : [M-H + ] 314。 製備CIO 2-(4-甲氧基-苄基）-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基）-乙氧基]-異吲
1- ( 2 -溴-乙氧基）-2-甲氧基-乙烷（107mg， 0.58111111〇1)加至心羥基-2-(4-甲氧基-苄基）-異吲哚-1,3-二酮（l’50mg，O.53mmol)及碳酸鉀鹽（ 200mg， 1.4mmol)在DMF (2ml)的懸浮液。3.5小時之後，加入 催化量的碘化鉀。另外的17小時之後，混合物受熱至60 -167- (163) 1378090 。匚。3小時之後，加入額外量的1-(2 -溴-乙氧基）-2 -甲 氧基-乙烷（20mg’ O.llmmol)，及混合物維持在60°C持 續另外的20小時。混合物在真空中濃縮，然後殘留物被 溶解於乙酸乙酯及用碳酸鉀鹽溶液及食鹽水清洗。有機物 被乾燥（MgS〇4)及濃縮’得到黃色油狀的標題化合物（ 149mg，73%)。NMR (甲醇-(14)7.71(111，1),7.43-7.40 (2H, m), 7.31-7.27 (2H, m), 6.87-6.83 (2H, m), 4.71 (2H, s), 4.37-4.34 (2H, m), 3.92-3.89 (2H, m), 3.77-3.74 (5H，m), 3.55 -3.5 3 (2H，m)，3.33 (3H, s)。MS : [M + H] + 3 86 ° 製備Cl 1 2-(2,4-二甲氧基-苄基）-4-(2-二甲基胺基·乙氧基）-異吲哚-1，3-二酮
2- (2,4-二甲氧基-苄基）-4-羥基-異吲哚-1，3-二酮（ 317mg，l.〇imm〇i)、氯化2-二甲基胺基乙基氫氯酸鹽（ 160mg，l.iimmol)及碳酸押鹽（350mg，2.5mmol)在 DMF(4ml)中的混合物在60°C受熱18小時。混合物在 真空中濃縮，被溶解於乙酸乙酯，及用1N氫氯酸萃取2 次。水相萃取液用固體碳酸鉀鹼化，及用乙酸乙酯（x2) 萃取。合倂的有機萃取液用食鹽水清洗、乾燥（MgS04) -168- (164) 1378090 及濃縮，得到灰白色固體的標題化合物（23 6mg，61% ) 。NMR (甲醇-d4) 7.73(1H, t)，7.44-7.40 (2H，m)，7.02 (1H, d), 6.51 (1H, d), 6.42 (1H, dd), 4.72 (2H, s); 4.33 (2H, t), 3.80 (3H, s), 3.76 (3H, s), 2.87 (2H, t), 2.40 (6H, s)。MS : [M + H]+ 3 8 5。 製備C12
2-(2，4-二甲氧基-苄基）-4-(3 -嗎啉-4-基-丙氧基）-異吲哚-1,3-二酮
2- (2,4-二甲氧基-苄基）-4-羥基-異吲哚-1,3-二酮（ 313mg，l.OOmmol) 、4- ( 3 -氯丙基）嗎啉（I60mg， l.llmmol)及碳酸鉀鹽（350mg，2.5mmol)在 DMF ( 5ml )中的混合物在6 0 °C受熱1 8小時。混合物用乙酸乙酯稀 釋，及用1N氫氯酸萃取2次。水相萃取液用固體碳酸鉀 鹼化，及用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用食鹽水清洗，乾 燥（MgS〇4)及濃縮，得到黃色固體，其從甲醇/汽油， 然後乙酸乙酯/氯仿/汽油再結晶，得到灰白色固體的標題 化合物（ 298mg，68%)。iH NMR (甲醇- d4) 772 (1H，t)， 7.41 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7>〇2 (1Hs d)5 6.51 (1H, d), 6.43 (1H，dd)，4.72 (2H，s)，4 27 (2H 〇，3 81 (3H，s)， @ -169- (165) 1378090 3.76 (3H; s), 3.68 (4H, t); 2.61 (2H, t)5 2.5 0 (4H, m), 2.05 (2H, qn)。MS : [M + H]+ 441 〇 製備C13 2-(4·甲氧基-苄基）-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基）-乙氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚
2- (4-甲氧基-苄基）·4-[2-(2-甲氧基-乙氧基）-乙 氧基]異 Β引哄-1，3 -二酮（149mg，0.38mmol)用 1Μ 氫銘 化鋰的 THF ( 5ml，5mmol )溶液處理。混合物被維持在 室溫持續4小時，在60°C持續1小時，然後在室溫持續 另外的1 8小時。混合物之後冰浴冷卻，及藉由逐滴加入 水（0.2ml )' 2N氫氧化鈉溶液（0.4ml )及水（〇.4ml ) 淬滅。加入硫酸鎂，接著乙酸乙酯，及然後混合物在室溫 攪拌15分鐘。固體被過濾移出，充分地用乙酸乙酯清洗 。濃縮濾液得到殘留物，其用SCX卡匣吸收，及用5%甲 醇/二氯甲烷清洗，然後用1〇%1Μ氨水在甲醇/二氯甲烷 中溶析，提供標題化合物（134mg，97%) » iH NMR (甲 醇-d4) 7.4 3 -7.3 9 (2H，m), 7.27 (1H，t)，6.99-6.96 (2H，m)， 6.90 (1H, d), 6.88 (1H, d), 4.33 (2H, s), 4.28 (2H, s), 4.23 (2H, s), 4.18-4.15 (2H, m), 3.8 5 -3.79 (5H, m), 3.67-3.64 (2H，m), 3.54-3.51 (2H，m)，3.33 (3H，s)。MS : -170- 0 (166) 1378090 [M + H]+ 3 5 8。 製備C 1 4 2-(2，4-二甲氧基-亨基）-4·(2-二甲基胺基-乙氧基）-2,3-二 氫-1 Η -異吲哚
OMe 〇Me
Si、 〕Meji^ 2- ( 2，4-二甲氧基-节基）-4- ( 2-二甲基胺基-乙氧基 )-異吲哚-1，3-二酮（201mg，0.52mm〇l)用 1^/[氫鋁化鋰 的THF ( 5ml ’ 5mmol )溶液處理。7.5小時之後，在室溫 ，加入額外的氣鋁化鋰溶液（5 m 1 ’ 5 m m ο 1 )，及維持混 合物另外的1 8小時。混合物之後用冰浴冷卻，及藉由逐 滴加入水（0.4ml) ' 2N氫氧化鈉溶液（0.8ml)及水（ ® 〇.8ml )淬滅。加入硫酸鎂，接著乙酸乙酯，及然後混合 物在室溫携押1小時。固體被過爐移出’充分地用乙酸乙 酯清洗。濃縮濾液得到棕色油狀的標題化合物（1 92mg , 103% )，其無須進一步純化即可使用。1H NMR (甲醇-d4) 7.24 (1H，d)，7.16 (1H，〇，6.8 2-6.78 (2H，m)，6.55 (1H， d), 6.51 (1H, dd), 4.12 (2H5 t), 3.92 (4H, s), 3.86 (2H, s),
3.82 (3H，s)，3.80 (3H，s), 2_76 (2H，t)，2.33 (6H，s)。MS ：[M + H]+ 3 5 7 » -171- (167) 1378090 製備C15 2-(2,4-二甲氧基-卞基）-4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）-2,3-二氨·
2-(2,4-二甲氧基-苄基）-4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基 )-異吲哚-1，3-二酮（ 298mg，〇.68mmol)用1M氫鋁化鋰 的THF(5ml，5mmol)溶液處理，及維持在室溫21小時 。混合物受熱至75°C持續1小時，然後用冰浴冷卻，及 藉由逐加入水（〇.2ml ) 、2N氫氧化鈉溶液（0.4ml )及 水（0.4ml )淬滅。加入硫酸鎂，接著乙酸乙酯，及然後 混合物在室溫攪拌1小時.固體被過濾移出，充分地用乙 酸乙酯清洗。濃縮濾液得到粗產物，其藉由二氧化矽快閃 層析術使用5%甲醇的DCM溶液溶析純化。此提供紅色油 狀的標題化合物（ 233mg，83%) 。NMR (甲醇-d4) 7.24 (1H, d), 7.15 (1H, t), 6.80 (1H, d), 6.78 (1H, d), 6.56 (1H, d), 6.52 (1H, dd)5 4.05 (2H, t), 3.94 (2H, s), 3.88 (2H, s), 3.87 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.70-3.68 (4H，m)，2.54-2.50 (2H，m), 2.49-2.47 (4H, m), 2.00- 1.93 (2H, m) 〇 MS ： [M + H]+ 413 ° 製備C16 4-[2_(2 -甲氧基·乙氧基）-乙氧基]-2,3 -二氫-1H-異吲哚 -172- 1378090
2- (4-甲氧基-苄基）-4-[2 _ (2-甲氧基-乙氧基）-乙 氧基]-2,3-二氫·1Η-異吲哚（45mg，0.13nimol)的 1,2-二 氯乙烷（2ml)溶液用a-氯乙基氯甲酸酯（0.1ml， O.93mmol)處理。17小時之後，加入甲醇（5ml)，及混 合物攪拌3小時。溶劑在真空中移除，提供綠黑色固體的 標題化合物，其無須純化即可使用。1H NMR (甲醇-d4) 7.36 (1H, t), 6.98 (2H, d), 4.60 (2H, s), 4.57 (2H, s), 4.23-4.21 (2H, m), 3.8 5 -3.83 (2H, m), 3.69-3.67 (2H, m), 3.5 7 -3.54 (2H, m), 3.36 (3H, s) 〇 MS ： [M + H]+ 23 8 ° 製備C17 [2-(2,3 -二氫-1H-異吲哚-4-基氧基）-乙基]-二甲基-胺
2-(2,4-二甲氧基-苄基）-4-(2-二甲基胺基-乙氧基 )-2,3 -二氬-1H -異 Π引哄（170mg，0.48mmol)在三氟乙酸 (0.5ml)及苯甲醚（0.5ml)中的溶液在微波輻射下在 1 5 0°C受熱10分鐘。混合物用乙酸乙酯稀釋，及用水萃取
。結合的水相萃取液被濃縮，得到紫色油狀的標題化合物 -173- (169) 1378090 (240mg ’包括殘留的TFA及/或水）。NMR (甲醇- d4) 7.42 (1H; t)，7.07 (1H, d)，7.04 (1H，d)，4.64 (4H, br.s), 4.47-4.44 (2H，m)，3.65 -3.63 (2H，m), 3.01 (6H, s)。MS : [M + H]+ 207。 製備C18 4-(3 -嗎啉-4-基-丙氧基）-2,3 -二氫-1H-異吲哚
2- ( 2，4-二甲氧基-苄基）-4- ( 3-嗎啉-4-基-丙氧基 )-2,3 -—氨-1H -異 Π引噪（ 233mg，〇.56mmol)在二氣乙酸 (1.0ml)及苯甲醚（0.5ml)中的溶液在微波輻射下在 150 °C受熱10分鐘。混合物用二乙醚稀釋，及用水萃取。 φ 結合的水相萃取液被濃縮，得到油狀物，其被溶解於甲醇 ’及在真空中濃縮，提棕色油狀的標題化合物（348mg， 包括殘留的TFA及/或水）。4 NMR (甲醇-d4) 7.40 (1H， t), 7.03 (1H，d)，6.99 (1H, d)，4.63 (2H，s), 4.59 (2H，s)， 4.21 (2H, t), 4.14-4.04 (2H, m), 3.8 5 -3.73 (2H, m), 3.61-3.52 (2H, m), 3.41-3.36 (2H, m), 3.25-3.13 (2H, m), 2.32-2.25 (2H, m)。MS : [M + H]+ 263 » 製備C19 4-溴- 2,3-二氫-1H-異吲哚三氟乙酸酯的合成 -174- (170) 1378090
Br
.TFA 以類似於製備5·硝基-2,3-二氫-1H-異吲哚（製備C5 中所述）的方式製備。4 NMR (DMSO-d6) 9.73 (2H, br s), 7.60 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.35 (1H, t), 4.65 (2H, s)5 4.55 (2H, s)。 _製備C20 5-溴- 2,3-二氫-1H-異吲哚的合成
4-溴鄰苯二甲酸酐（25g)的甲醯胺（75ml)混合物在 20 〇°C受熱1 6小時，然後被冷卻至室溫。反應混合物用水 (2 00ml)稀釋、過濾，濾餅用水、二乙醚依序地清洗及吸 濾乾燥，得到20.85g芥末色的固體。 在0°C，將280ml的1M硼烷-THF錯合物逐滴加至4-溴鄰苯二甲醯亞胺（20.85g，92.2mmol )在無水 THF ( 2 00ml )的受攪拌溶液中，然後受熱回流隔夜。反應被冷 卻至〇°C，然後用甲醇（l〇〇ml)接著2M HC1( 100ml) 小心地處理，然後受熱回流3小時。反應混合物被冷卻， 及蒸發有機物。水相用水（l〇〇ml)稀釋，用DCM(x3) 萃取。水相用2M NaOH鹼化，然後用DCM(x3)萃取。 結合的DCM萃取液被乾燥（MgS04 )、過濾及蒸發，得 -175- (171) 1378090 到6.99g深棕色膠狀固體的5-溴- 2,3-二氫“Η-異吲哚。4 NMR (DMSO-d6) 7.45 (1H, s), 7.36 (1H; d), 7.20 (1H, d), 4.05 (4H, s)。 製備C21 2,3-二氫-1H·異吲哚-5-羧酸甲酯三氟乙酸酯的合成
2-(2,4-二甲氧基苄基）-2,3-二氫-1Η-異吲哚-5-羧酸 甲酯（製備C6，步驟2產物）以類似於5-硝基-2,3-二氫-1 H-異吲哚（製備C5中所述）方式予以去受保護，得到標 題化合物。1H NMR (DMSO-d6) 9.70(2H，br s), 8.00(1H， s), 7.95(1H，d), 7·5 7(1Η，d)，4.60(4H, s), 2.88(3H，s)。 D .苄基化的間苯二酚中間體的合成 • 製備D1 (2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-[5-(2-甲氧基-乙氧基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮的合成
在室溫，（2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-(5-羥
基-1,3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮（A2來自2,4-二-苄氧 基-5-異丙基-苯甲酸（製備B10)及5-羥基異吲哚啉）（ -176- (172) 1378090 lOOmg’ 〇.2mmol) 、1-氯-2-甲氧基·乙院（23_6mg， 〇.25mmol)及 K2CO3 ( 34.5mg，0.25mmol)在 DMF ( 4ml )中被混合及攪拌2小時。加入額外的0.25mmol的1-氯-2-甲氧基-乙烷及K2C03，然後在90°C受熱16小時。反應 被冷卻至室溫，及用EtOAc稀釋，然後過濾。濾液在真 空中減少，然後藉由快閃管柱層析術使用1 00%石油醚至 100%乙酸乙酯溶析純化，提供1 15mg無色凝膠的標題化 _ 合物。MS : [M + H]+ 5 52。 製備D2 (2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-[5-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮的合成
(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-(5-羥基-1，3-二 氫-異卩引哄-2-基）-甲酮（10〇1^，0.2〇1111〇1)、4-(3-氯丙 基）嗎啉（82mg，0.5mmol )及 K2C03 ( 1 04mg，0.75 mmol)的DMF (5ml)混合物在90 °C受熱16小時。反應 混合物用EtO Ac稀釋及過濾。濾液在真空中減少，及藉 由快閃管柱層析術使用 〇_l〇〇%P.E./EtOAc然後 0-10% MeOH/EtOAc溶析純化，得到無色凝膠的標題化合物（ 90.1 mg ) 。MS : [M + H]+ 62 1。
-177 - (173) 1378090 製備D3 (2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-[5-(2·二甲基胺基-乙氧基 )-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮的合成
(2，4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-(5-羥基-丨，、： 氫·異吲哚-2-基）-甲酮（100mg，〇.2mmol)、氯化2·二 甲基胺基乙基.HC1 ( 72mg，0.5mmol)及 K2C03 ( 173m ο
，l_25mmol)在DMF(5ml)中的混合物在90°C受熱16 小時。用E10 A c稀釋反應混合物及過據。反應混合物用 EtOAc稀釋及過濾。濾、液在真空中減少及藉由快閃管柱層 析術使用100% DCM然後90% DMAW 90溶析純化，得到 灰白色凝膠的標題化合物（79mg) 。MS: [M + H]+ 565。 製備D4 2,4-二-苄氧基-5 ·異丙基-苯甲醯氯的合成
2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯甲酸（製備BIO ) ( 0.2g ，O.53mmol)被溶解於DCM ( 10ml)及用草醯氯（1.5g -178- (174) 1378090 ，12mmol )及催化量的DMF處理。反應混合物在室溫攪 拌〗4小時，及溶劑之後在真空中被移除。粗物質被溶解 於甲苯及蒸發。得到油狀的粗製2,4-二-苄氧基-5·異丙基-苯甲醯氯（200mg )。 製備D5 (2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-(5-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異 φ 吲哚-2-基）-甲酮的合成
2,-4-二-〒氧基-5-異丙基-苯甲酸（505111§，1.3111111〇1) (製備 B5 ) 、5-硝基異吲哚啉 '三氟乙酸酯（3 60mg，
lequiv.) 、ED A C ( 3 00mg，1 . 2 e q ui v . ) 、HOBt ( 210mg ，1.2 e q ui v .)及 NEt3 ( 270μ1，1 . 5 equi v .)的 DMF ( 1 Oml )溶液在室溫攪拌隔夜，然後在真空中蒸發。殘留物被分 配在EtOAc及2M HC1之間，EtOAc層被分離，用飽和的 NaHC03清洗，乾燥（MgS04 )及蒸發。藉由快閃管柱層 析術（1:4然後1:2然後1:1 EtOAc/P.E·充當溶析液）純 化得到460mg的（2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-(5-硝基-1,3-二氫-異吲哚-2-基）甲酮。MS : [M + H]+ 523。 (2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-(5-硝基-1,3-二 氫-異吲哚-2-基）甲酮（460mg，0.88mmol )的乙醇（ -179- (175) 1378090 25ml)溶液用氯化錫（II)二水合物（lg，5equiv.)處理 ，然後受熱回流隔夜，然後在真空中蒸發。殘留物被分配 在EtOAc及飽和的NaHC03之間，EtOAc層被分離，乾燥 (MgS04 )及蒸發得到380mg的（5-胺基-1,3·二氫-異吲 哚-2-基）-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-甲酮。
(5-胺基-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基）-甲酮（l〇〇mg，0.2mmol)、二（2-氯乙 基）醚（30μ1 ’ 1.1 equiv. ) ' Hunigs 鹼（125μ1，3.5 equiv.)及碘化四丁基銨（10mg)的NMP(lml)混合物 在CEM微波合成器在150°C受熱30分鐘。加入額外的 30μ1的Hunigs鹼及125μ1的二（2-氯乙基）醚，及重複 加熱持續相同時間。反應混合物被分配在EtOAc及飽和 的NH4C1溶液之間，EtOAc層被分離，用更飽和的NH4C1 溶液然後食鹽水清洗，乾燥（Mg S 04 )及蒸發。藉由快閃 管柱層析術（1:2然後1:1然後2:1 EtOAc/P.E.充當溶析 液）純化得到60mg的（2,4-二-苄氧基-5-異丙基·苯基）-(5-嗎啉-4-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮。MS : [M + H]+ 5 63。 製備D6 2-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯甲醯基）-2,3-二氫-1H-異吲 哚-5-羧酸的合成
-180- (176) 1378090
2- (2，4-二-苄氧基-5-異丙基-苯甲醯基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-羧酸甲酯 （ 390mg)在甲醇（10ml)及 2M NaOH(lOml)的溶液在50 °C受熱48小時，然後蒸發。 # 殘留物用2MHC1酸化，固體被過濾收集，用水清洗，及 吸濾乾燥，得到255mg白色固體的2- (2,4·二-苄氧基- 5-異丙基-苯甲醯基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-羧酸。[M + H] + 520。 實施例 藉由遵行上述方法，製備下表所列示之化合物。 實例 編號 化合物 化學名稱 方法 NMR數據 MS 1 rO Η0Λα (5-氯-2-羥基-苯基)-(1，3-二 氫-異Π引哄-2-基)-甲酮 八1.來自5-氯-2-羥基-苯甲酸 及異吲哚啉 'H NMR (MeOH-cL,) 7.20-7.42 (6H, m), 6·92(1Η，d)， 4.94(2H，s), 4.74(2H, s) MS: [M+H]+ 274 2 OH 1 (3-特丁基-4-羥基-苯基)-(2,3-二氫-吲 哚-1-基)-甲酮 A2.來自3-特 丁基-4-羥基-苯甲酸及吲哚 啉 'H NMR (DMSO-d6) 7.56(2H, br m), 7.40(1H, s), 7.33(1H, d)，7.26(lH，d)， 7_13(lH，t),6.98(lH， t)，6.85(1H，d)， 4.07PH，t)，3.08(2H， t), 1.38(9H, s) MS: [M+H]+ 296 -181 - (177) 1378090 (177)
3 OH I (3-特丁基-4-羥基-苯基)-(3,4-二氫-2扑 喹啉-1-基)-甲 酮 A2.來自3-特 丁基-4-羥基-苯甲酸及 1，2,3,4-四氨-喹啉 'H NMR (DMSO-d6) 11.05(1 H, br s). 8.17(lH，d)， 8·04(2Η，m)， 7·88(1Η，d)， 7.67(lH.t). 7.54(1H. t),7.09(lH，d), 3.39(1H, m), 3.28(1H, m), 1.40(9H,s), 1.07(3H, m), 0.84(1H, m) MS: [M+H]+ 310 4 〇τοο Φν OH 1 (3,4-二氫-1沁 異嗤琳-2-基)-(4-羥基-3-異 丙基-苯基)-甲 酮 A2.來自3-異 丙基-4-羥基-苯甲酸及 1,2,3,4-四氫-異喹啉 Ή NMR (DMSO-d6) 9.77(1 H, br s), 7.24(1H, d), 7.17(4H, s), 7.18(1H, dd), 6.84(1H, d), 4.68(2H, s), 3.70(2H, br s), 3.23(1H, m), 2.87(2H, m), 1.18(6H, d) MS: [M+H]+ 296 5 hoA OH 1 (1，3-二氫-異吲 哚-2-基)-(2,4- 二羥基-5-異丙 基-苯基)-甲酮 A2& A5.來自 2,4-二-节氧基-5-異丙烯基-苯 甲酸(B9)及異 吲哚啉 Ή NMR (DMSO-d6) 10.03(1H, s), 9.63(1H, s), 7.29(4H, br m), 7.03(1 H, s), 6.40(1H, s), 4.77(4H, br s), 3.09(1H, m), 1.14(6H, d) MS: [M+H]+ 298 6 Φγ OH 1 (3-特丁基-4-羥基-苯基)-(l，4-di 氧雜-8-氮雜-螺[4.5] 癸-8-基)-甲酮 A4.來自3-特 丁基-4-經基-苯甲酸及4-4- 哌啶酮縮乙二 醇 Ή NMR (DMSO-d6) 9.82(1H, s), 7.22(1H, s)，7.13(lH，dd), 6.82(1H, d), 3.91 (4H, s),3.52(4H, br m), 1.63(4H, br m), 1.37(9H, s) MS: [M+H]+ 320 7 rp Φγ OH 1 (3-特丁基-4-羥基-苯基)-(1,3-二氫-異吲 哚-2-基)-甲酮 A4.來自3-特 丁基-4-羥基-苯甲酸及異吲 哚啉 Ή NMR (DMSO-d6) 9.82(1H, s), 7.41(1H, s), 7.38(2H, dd), 7.29(3H, br m)， 6.82(lH,d)， 4.82(4H, br m), 1.37(9H, s) MS: [M+Hf 296 8 丫h OH 1 (3-特丁基-4-羥基-苯基)-吡 咯並[3,2-b]吡 D定-1-基-甲酮 A4.來自3-特 丁基_4_羥基_ 苯甲酸及1H-吡咯並[3,2-b] 吡啶 Ή NMR (DMSO-d6) 8.57(1H, dd), 8.43(1 H, d), 7.89(1H, dd), 7.63(1H, s), 7.56(1H, dd), 7.35(1H, m), 7.09(1H, d), 6.84(1H, dd)5 1.37(9H, s) MS: [M+H]+ 295 -182- (178)1378090
9 rP Φγ OH 1 8-(3·特丁基-4-羥基-苯甲醯 基)-2-甲基-2,8-二氮雜-螺 [4.5]癸-1-酮 A4.來自3-特 丁基-4-羥基-苯甲酸及4-螺-[3·(Ν-甲基-2-吡咯啶酮)哌 啶氫氯酸鹽 Ή NMR (DMSO-d6) 9.82(1 H, s): 7.22(1 Η, s), 7.13(1H: dd), 6.82(] H，d)， 3.98(2H，br m), 3.34(2H. s). 3.13(2H. m),2.7K3H，s)， 1.92(2H, t), 1.60(2H, m). 1.43(2H? m), 1.37(9H? s) MS: [M+H]+ 345 10 Φν OH 1 (1,3-二氫-異吲 哚-2-基)-(4-經 基-3-異丙基-苯基)-甲酮 Α4.來自3-異 丙基-4-羥基- 苯甲酸及異吲 哚啉 Ή NMR (DMSO-de) 9.82(1H, s), 7.4(2H, s)5 7.38(1H, dd), 7.30(3H，m), 6.82(1H, d), 4.82(4H，dd)， 3.23(1H, m), 1.23(6H, s) MS: [M+H]+ 282 11 丫GO tV OH 1 (3-特丁基-4_ 羥基-苯基)-(3,4-二氫-111-異喹啉-2-基> 甲酮 Α4_來自3-特 丁基-4-羥基- 苯甲酸及 1,2,3,4-四氫異 喹咐 !H NMR (DMSO-d6) 7.22(1H, s), 7.13(5H, m), 6.82(1H, d), 4.70(2H, s), 3.75(2H, br s), 2.85(2H, t), 1.37(9H, s) MS: [M+H]+ 310 12 rO OH (1,3-_氣-異Π引 哚-2-基)-(5-乙 基-2,4-二.羥 基-苯基)-甲酮 Α2, Α6 及 Α5. 來自2,4-二-苄 氧基-5-漠-本 甲酸、異吲哚 啉及三氟硼酸 乙烯基酯鉀鹽 'H NMR (MeOH-d4) 7.30(4H，s)，7.15(lH， s), 6.38(1H, s), 4.91(4H, s), 2.58PH, q), 1.18(3H,t) MS: [M+H]+ 284 13 rO OH v (5-環丙基-2,4- 二羥基-苯基)-(1,3-—氣-異Π引 哚-2-基)-甲酮 Α2, Α6 及 Α5_ 來自2,4-二-苄 氧基-5-溴-苯 甲酸、異吲哄 啉及環丙烷硼 酸 JH NMR (DMSO-d6) 7.40-7.23(4H, m), 6.73(1H, s), 6.40(1H, s), 4.75(4H, br s), 1.92(lH，m)， 0.78(2H，m)， 0.53(2H, m) MS: [M+H]+ 296 14 rO OH 1 (5-第—-丁基_ 2,4-二羥基-苯 基)-(1，3-二氫-異吲哚-2-基)-甲酮 Α2, Α6 及 Α5. 來自2,4-二-节 氧基-5-溴·苯 甲酸、異吲哚 啉及2-丁烯-2-基硼酸 Ή NMR (MeOH-cL·,) 7.30(4H, s), 7.15(1H, s), 6.39(1 H, s), 4.92(4H, s), 3.00(1H, q), 1.63(2H,m), 1.18(3H, t), 0.88(3H, t) MS: [M+H]+ 312 -183- (179) 1378090 15 rO 令。' OH (1，3·二氫-異吲 噪-2-基)-(3-乙 氧基-4-羥基苯 基)-甲酮 方法A4.來自 3·乙氧基-4-羥 基-苯甲酸及 異吲哚啉 'HNMR (DMSO-d6) 7.45(1 H, br s). 7·30(3Η，d), 7.18(1 H, d), 7·08(1Η，dd)， 6.85(1H，d)， 4.85(4H, s).4.10(2H. q),1.38(3H,t) MS: [M+H]+ 284 16 rO Η。亡 OH (l，3-二氫-異吲 哚-2-基)-(2,4-二羥基-苯基)-甲酮 A2及A5.來自 2,4-二-千氧基-5-溴-苯甲酸及 異吲哚啉 'HNMR(MeOH-d4) 7.30(5H, m), 7.15(1H, s), 6.42(1H, s), 6.38(1H, s), 4_93(4H, s) MS: [M+H]+ 256 實例17 (5-氯-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-(2，4-二羥基-5_異丙基-苯基 )-甲酮的合成
2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯甲酸（製備 B10 )( 0.4 5 1 g > 1.2 mm ο 1 ) ' ED C ( 0.2 7 6 m g，1 · 4 4 m m ο 1 ) 、Η O At (0.196mg 5 1.44mmol)、三乙胺（0.5ml，3.6mmol)及 5-氯-2,3-二氫-1 Η·異吲哚（0· 1 87g，1 .2mmol )(製備 C3 )的DMF ( 5ml )溶液在室溫攪拌16小時，然後在真空 下蒸發。粗物質被溶解於乙酸乙酯及用飽和的NaHC03萃 取2次，有機物用水清洗3次，然後在真空下蒸發，得到 0.5g的2,4 -—-予氧基·5 -異丙基-苯基）-(5 -氯-1,3 -二氮· 異吲哚-2-基）-甲酮。MS : [M + H]+ 5 1 2。 在〇°C及氮氣下，將三氯化硼（1Μ在DCM中）逐滴 -184- (180) 1378090 加至2,4 - 一 -节氧基-5·異丙基-苯基-(5 -氯-1，3 -二氫-異卩引 哚-2-基）-甲嗣（〇.5g，0_97mmol)的乾燥 DCM(lOml) 溶液，然後在〇°C攪拌1小時，受熱至室溫，及攪拌持續 另外的3小時。反應用冰淬滅，被分配在DCM及水之間 。DCM層被乾燥（MgS04 )，在真空下蒸發，然後藉由快 閃二氧化矽管柱層析術使用80%P.E.:EtOAc溶析純化，得 到O.lg白色固體的（5-氯-1,3-二氫-異吲哚-2-基）-(2,4-• 二羥基-5 -異丙基·苯基）-甲酮。MS: [M + H]+ 332。 NMR (DMSO-d6) 10.0 (1H, s) 9.60 (1H, s), 7.45 (1H, br s), 7.33 (2H, br s), 7.0 (1H, s), 6.4 (1H, s), 4.80 (4H, br s)，3.10 (1H，m)，1.15 (6H，d)。 實例18 [5-(3-胺基-丙氧基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]_(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）_甲酮氫氯酸鹽的合成
{3-[2-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯甲醯基）_2,3·二氫-1H-異吲哚-5 -基氧基]-丙基}-胺甲酸特丁酯（實例46) ( ig )的 EtOAc(lOml)溶液用 HC1 在 Et〇AC(20ml)的飽 和溶液處理’然後在室溫攪拌2小時，反應混合物蒸發及 用乙醇（X 3)再蒸發。標題化合物被分離，其爲乳液泡 沫狀（840mg)。】H NMR (DMSO-d6) 10.05 (1H, br s), -185- (181) 1378090 9.60 (1H, s), 7.88 (3H, br s), 7.30-7.18 (1H, m), 7.05 (1H, s)5 7.00-6.8 5 (2H, m), 6.42 (1H, s), 4.75 (2H, br s) 4.70 (2H, br s), 4.05 (2H, t), 3.10 (1H, m), 3.00-2.95 (2H, m)，2.00 (2H, tt)，1.15 (6H，d)。MS : [M + H]+ 371 » 實例1 9 (5 -漠-2,4-二徑基-苯基）-(1，3 - _氮-異卩引哄-2-基）-甲酮
5-漠-2,4-二經基-苯甲酸（520«^，2.331111«〇1)的 DMF(5ml)溶液用卜（3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳二 醯亞胺氫氯酸鹽（471mg，2.45mmol)然後HOBt( 362mg ，2.68mmol)處理。25分鐘之後，加入 2,3-二氫-111-異 吲哚（0.5m卜2.6 3 mmol )，然後混合物在室溫攪拌1 8小 時。在真空下移除溶劑，然後殘留物被溶解於乙酸乙酯中 ’及用1N氫氯酸、飽和的碳酸氫鈉溶液及食鹽水清洗， 然後乾燥（Mg S04 )及濃縮。殘留物用甲醇硏磨，提供灰 色固體的標題化合物（ 328mg，44%) 。4 NMR (DMSO- d6) 10.45 (1H, s), 10.32 (1H, s), 7.36 (1H, br.s), 7.35 (1H, s), 7.28 (3H, br.s), 6.59 (1H, s), 4.77 (2H, br.s), 4.7 1 (2H, br.s) ° MS ： [M + H]+ 332/334 〇
-186- (182) 1378090 實例20 (1 ,3-二氫-異吲哚-2-基）-(2,4-二羥基·5-三氟甲基-苯基）-甲 酮 2 0A. (2,4-二-苄氧基-5-溴-苯基）-(1,3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮
依據一般方法，A2，2,4-二-苄氧基-5_溴-苯甲酸（ 1.02g - 2.47mmol )，提供殘留物，其藉由二氧化矽快閃 層析術（乙酸乙酯/汽油梯度，0-20% )純化，提供白色結 晶固體的標題化合物（501mg，39% ) 。4 NMR (甲醇-
d4) 7.5 2 (1 H, s), 7.49-7.46 (2H，m), 7.42-7.3 7 (2H, m), 7.34 (t, 2H), 7.30-7.24 (4H, m)5 7.2 3 -7.20 (3 H, m), 7.16 (1H, d), 6.94 (1H, s), 5.24 (2H, s), 5.16 (2H, s), 4.86 (2H, s), 4.60 (2H, s)。M S : [ M + H ] + 5 1 4 / 5 1 6。 20B. (2,4-二-苄氧基-5-三氟甲基-苯基）-(1,3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮
-187- (183) 1378090 (2,4-二-苄氧基-5-溴-苯基）-(1，3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮（491mg，0.95mmol)、三氟乙酸鈉鹽（ 649mg ，4.8mmol)及碘化銅（I) ( 364mg，1.91mmol)的混合 物在真空（〇.〇 4 mbar)乾燥6小時。用氮沖洗燒瓶，加入 DMF ( 5ml )，及混合物150 °C受熱17小時。冷卻至室溫 之後，混合物用DCM ( 100ml )稀釋及經由矽藻土過濾， 用DCM清洗。濾液被濃縮至乾，及部分殘留物藉由二氧 # 化矽快閃層析術（乙酸乙酯/汽油梯度，0-20% )純化。最 純淨的部分從甲醇再結晶，提供白色固體的標題化合物（ 140mg，29%) 。'H NMR (甲醇-(14)7.60(118)，7.48- 7.44 (2Η, m), 7.40 (2H, t), 7.37-7.21 (m, 9H), 7.17 (1H, d), 7.02 (1H, s), 5.29 (2H, s), 5.24 (2H, s), 4.88 (2H, s), 4.62 (2H，s) » MS : [M + H]+ 504。
20C. (1,3-二氫-異吲哚-2-基）-(2,4-二羥基-5-三氟甲基-苯 基）-甲酮
(2,4-二·苄氧基-5-三氟甲基-苯基）-(1,3-二氫-異 口引噪-2-基）-甲酮（140mg，0_28mmol)的甲醇（5ml)溶 液在大氣壓力及1 〇 %鈀/木炭（3 4 m g )上氫化4小時。加 入另外部分的觸媒 （31mg)及氫化作用繼續進行另外的 1 .5小時。混合物經由矽藻土使用甲醇溶析過濾，然後濾 -188- (184) (184)1378090 液在真空中濃縮，提供白色固體的標題化合物（91 mg, quant.) » 1 Η N M R (D M S Ο · d 6) 1 0 · 7 9 (1 Η，s)，1 0 · 7 0 (ι H, s), 7.40-7.35 (2H，m)，7.31-7.35 (3H，m), 6.61 (1H，s)， 4.79 (2H，br.s), 4.68 (2H，br.s)。MS : [M + H]+ 324。 實例2 1 (2,4-二羥基-5_異丙基-苯基）_{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基）_乙 • 氧基]·1，3·二氫-異吲哚-2_基}甲酮
2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯甲酸（96mg，0.26mmol )及DMF(1 drop，cat.)的DCM(3ml溶液於冰中冷卻 ’然後用草醯氯（112μ1，1.28mmol)處理。2小時之後 ’混合物在真空中濃縮，然後用甲苯共沸。得到的醯基氯 被溶解於DCM (4ml)中，及加至4-[2-(2-甲氧基-乙氧基 )·乙氧基]-2,3-二氫-1H-異吲哚（0.26mmol，假設來自前 面的步驟的數量產率（去苄基作用，步驟C16))及三乙 胺（0.20ml，1.4mmol)的 DCM(lml)溶液。2 小時之後 ’混合物用乙酸乙酯稀釋，及用1N氫氯酸、食鹽水、碳 -189- (185) (185)
1378090
酸氫鈉溶液及食鹽水清洗。有機物被乾燥 縮，得到黑色殘留物。該殘留物部分地藉 層析術（乙酸乙酯/汽油梯度，20-33%) 體（2，4·二-苄氧基-5-異丙烯基-苯基）-{4-氧基）-乙氧基]-1，3·二氫-異吲哚-2-基}-甲！ (2,4-二·苄氧基-5-異丙烯基-苯基） 基-乙氧基）-乙氧基]-1,3 -二氣-異D引哄- 2-(5.ml)的溶液在大氣壓力及10%鈀/木炭 3小時。加入另外的部分觸媒（12mg )， 進行持續另外的7小時。混合物經由矽藻 過濾，然後濾液在真空濃縮，得到殘留物 HPLC (鹼性方法）純化。提供白色固體 17mg，16% over two steps ) 。4 NMR (1H, t), 7.17 (1H, s), 6.95-6.82 (2H, m 4.89 (2H, br.s), 4.83 (overlaps with H20, br.s), 3.82 (2H, br.s), 3.66 (2H, br.s), 3.3 9-3.2 8 (overlaps with MeOH, m), 3.20 (6H，d)。MS : [M + H]+ 416。 實例22 (2，4-二羥基·5-異丙基-苯基）-[4-(2-二甲 1 ,3-二氫-異吲哚-2·基]·甲酮 (MgS04)及濃 由二氧化矽快閃 純化，提供中間 [2-(2-甲氧基-乙 嗣的不純樣品。 -{4-[2- ( 2-甲氧 •基}-甲酮的甲醇 (1 2 m g )上氫化 及氫化作用繼續 土使用甲醇溶析 ，其藉由製備的 的標題化合物（ (甲醇-d4) 7.25 ),6.37 (1H，s)， br.s), 4.16 (2H, 3.52 (2H, br.s), (1 H, sept), 1.2 1 胺基-乙氧基）· -190- (186) 1378090
2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯甲酸（1891^，0.50 mmol)及 DMF(1 drop, cat.)的 DCM(5ml)溶液於冰 中冷卻，然後用草醯氯（112μ1，1.28mmol)處理。2小 時之後，混合物在真空中濃縮，然後用甲苯共沸。得到的 醯基氯被溶解於DCM( 5ml)中，及加至[2-(2,3-二氫-1H-異吲哚-4-基氧基）·乙基]-二甲基-胺（0.48mmol，假 設來自前面步驟（C17)的數量產率）及三乙胺（0.5 0ml ，3.6mmol)的 DCM(3ml)溶液。16小時之後，混合物 用乙酸乙酯稀釋，及用飽和的碳酸鉀鹽溶液及食鹽水清洗 。有機物被乾燥（MgS04 )及濃縮，得到殘留物，其部分 地藉由二氧化矽快閃層析術（甲醇/DCM梯度，5-10%接 著1 0% 2M氨的甲醇溶液/DCM )純化，提供中間體（2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基·苯基）-[4- (2-二甲基胺基-乙氧基 )-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮的不純樣品。
(2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯基）-[4- ( 2-二甲基 胺基-乙氧基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮的甲醇（5ml )溶液在大氣壓力及10%鈀/木炭（40 mg )上氫化22小時 。混合物經由矽藻土使用甲醇溶析過濾，濾液在真空中濃 -191 - (187) 1378090 縮，得到殘留物，其藉由製備的HPLC (酸性方法）純化 。提供白色固體標題化合物的甲酸鹽（9mg，5 %超過2步 驟）。'H NMR (甲醇-d4) 8.52 (0.7H，s), 7.29 (1H, 〇, 7.17 (1H, s), 6.98-6.8 6 (2 H, m 包括 6·90 (IH, d))，6.37 (1 H, s), 4.89 (2Η, br.s), 4.87 (2H, br.s), 4.28 (2H, br.s), 3.29-3.5 (3H，m 包括 3·20 (1H, sept))，2.81-2.51 (6H, br.d), 1.2 1 (6H, d)。MS : [M + H]+ 3 8 5。
實例23 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）-1,3- __氮-異B引哄-2-基]甲嗣
2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯甲酸（210mg，0.56 mmol)及二異丙基乙基胺（0.25ml，1.4mmol)的 DCM( 5ml)溶液用溴-三-吡咯啶-錢六氟磷酸鹽（PyBrOP)( 287mg，0.6 2 mm ο 1 )處理。1小時之後，加入4-(3 -嗎啉-4-基-丙氧基）-2,3-二氫-1H-異吲哚（0.56mmol，假設來 自前面步驟（C18)的數量產率）的DCM(5ml)溶液。4 -192 - (188) 1378090 小時之後’混合物用乙酸乙酯稀釋，及用水、1N氫氧化 鈉溶液及食鹽水清洗。有機物被乾燥（Mg S04 )及濃縮， 得到殘留物，其吸附在SCX管柱上，用丨〇%甲醇/Dcm清 洗，然後產物用25% 2M氨的甲醇溶液/ DCM溶析，提供 中間體（2,4 - — •辛氧基-5-異丙燒基-苯基）_[4-(3-嗎啉_ 4-基-丙氧基）-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮的不純樣品。 (2,4 -一-节氧基-5-異丙稀基-苯基）-[4- ( 3 -嗎啉-4-® 基-丙氧基）-1，3 -二氫-異吲哚-2-基]-甲酮的甲醇（5ml) 溶液在大氣壓力及1 0%鈀/木炭（45mg )·上氫化4小時。 混合物經由矽藻土使用甲醇溶析過濾，濾液在真空中濃縮 ’得到殘留物，其藉由製備的HPLC (鹼性方法）純化。 提供白色固體的標題化合物（16mg，6%超過2步驟）。 NMR (甲醇-d4) 7.24 (1H，〇，7.18 (1H, s), 6.89 (1H， <0，6.;8 4 (1H，d)，6.37 (1H，s), 4.87 (2H, br.s)，4.78 (2H， br.s), 4.11-4.04 (2H, m), 3.72-3.66 (4H, m), 3.21 (1H, ^ sept), 2.60-2.42 (6H, m), 2.05-1.92 (2H, m), 1.21 (6H, d) 。MS : [M + H]+ 441。 實例2 4至4 7 藉由遵行上述方法，製備實例24至47化合物。 -193- (189)1378090
實例 編號 化合物 化學名稱 方法 N.M.R.數據 M.S. 24 OH 1 (3-第二-丁基-4-羥基-苯基)-(1,3-二氣-異吲 哚-2-基)-甲酮 A2及A5.來自 Z)-4-苄氧基-3-(1-甲基-丙 烯基)-苯甲酸 及異吲哚啉 'HNMR (DMSO-d6) 9.73(1H, br s), 7.37(1H, d), 7.32(1H, dd), 7.30(4H, br s), 6.86(1H, d),4.87(2H, s), 4.82(2H, s), 3.03(lH，m), 1_63(1H, m), 1.57(1H, m), 1.19(3H, d), 0.82(3H, t) MS: [M+H]+ 296 25 A OH 1 (5-特丁基-2,4-二羥基-苯基)-(1,3-二氫-異吲 哚-2-基)-甲酮 A2及A5.來自 2,4-二-苄氧基-5-特丁基-苯甲 酸及異吲哚啉 'H NMR (DMSO-d6) 7.34(2H, m), 7.29(2H, m)，7.10(lH，s), 6.33(1H, s), 4.83(4H, s), 1.35(9H, s) MS: [M+H]+ 312 26 r〇 H。屯 OH (5-氯-2,4-二羥 基-苯基)-(1,3- 二氣-異吲哄_ 2-基)-甲酮 A2及A3.來自 2,4-一-卞氧基-5-氯-苯甲酸及 異吲哚啉 Ή NMR (DMSO-d6) 10.42(lH，s), 10.33(1H, s), 7.38(2H, m), 7.30(2H, m), 7.24(1H, s), 6.60(1H, s), 4.78(2H, br s), 4.72(2H, br s) MS: [M+H]+ 290 27 Λ 0\ 1 (1，3-—氣-異D引 哚-2-基)-(2-羥 基-5-異丙基-4-甲氧基-苯基 )-甲酮 A2, A5 & A7. 來自2,4-二-卡 氧基-5-異丙烯 基-苯甲酸及 異吲哚啉 Ή NMR (DMSO-d6) 10.21(1H, br s), 7.33(2H, br s), 7.28(2H, br s), 7.13(1H, s), 6.50(1H, s), 4.80(4H, br s), 3.79(3H, s), 3.15(1H, m), 1.14(6H, d) MS: [M+H]+ 312 28 rb 〇γΝ^\ρ Ηθ^ OH 1 (4,7-二氟-1,3-二氫-異吲哚-2 鲁(2,4-二 羥基-5-異丙 基-苯基)-甲酮 A2及A5.來自 2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯 甲酸及4,7-二 氣-異1¾丨哄琳 Ή NMR (DMSO-d6) 9.97(1 H, br s), 9.66(1 H, br s), 7.22(2H, dd), 7.03(1H, s), 6.42(1H, s), 4.84(4H, br s), 3.10(1H, m), 1.13(6H, d) MS: [M+H]+ 334
-194 - (190)1378090 29 Λ ΟΗ 1 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-(5-氟-1，3-二 氫-異吲探-2-®-甲酮 A2及A5.來白 2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯 甲酸及5-氣-異吲哚啉[參 考US 5,026,856] Ή NMR (DMSO-d^) 10.02(lH,brs), 9·58(1Η, s), 7.37(1R br m), 7.20(1H, br m), 7.12(1Η, td), 7.04(1H, s); 6.41(1H, s), 4.78(2H, br s), 4.75(2H, br s), 3.11(1H, m), 1.16(6H, d) MS: [M+H]+ 316 30 rO Λ ΟΗ 1 (1，3-二氫-異吲 哚-2-基Η3-氟-2,4-二羥基- 5-異丙基-苯基 )-甲酮 A8_ 來自(1，3- 二氬·異吲哚-2-基)-(2,4-二 羥基-5-異丙 基-苯基)-甲酮 Ή NMR (DMSO-d6) 12.23(lH，brs)， 7.39(1H, m), 7.35-7.25(3H, m), 6.84(1H, d), 5.53(1H, s), 4.74(2H, s), 4.59(2H, s), 2.52(1H, m), 1.11(3H, d), 0.84(3H, d); 19F NMR (DMSO-d6) 19.3 MS: [M+H]+ 316 31 Η01Χ OH 1 (1，3-二氫-異吲 哚-2-基)-(2-氟-4,6-二羥基-3-異丙基-苯基 )-甲酮 A8.來自(1，3- 二氣-異吲哄-2-基)-(2,4-二 羥基-5-異丙 基-苯基)-甲酮 Ή NMR (DMSO-d6) 12.03(1H, brs), 7.40-7.35(2H, m), 7.33-7.28(2H, m), 6.53(1H, br d), 5.53(1H, s), 5.07(1H, br d), 4.98(lH，brd), 4.79(2H, s), 2.90(1 H, m), 1.03(6H, m); 19F NMR(DMSO-d6) 24.9 MS: [M+H]+ 316 32 °yCQ Η°ίνF ΟΗ * (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-(4-氟-1,3-二 氫-異吲哚-2- 基)-甲酮氫氯 酸鹽 來自2,4-二-予 氧基-5-異丙 基-苯甲酸 (B10)及 4-氟-2,3-二氫-1H-異吲哚 'HNMR (DMSO-de) 7.35(2H, m), 7.20(1H, m), 7.1(1H, t), 7.0(1H, s), 6.4(1H, s), 4.80(4H, br s), 1.20(6H，s) MS: [M+H]+ 316 33 OMe ΗΟίν ΟΗ 1 (5-氯-6-甲氧 基-1，3-___氣-異-D引哄-2-基)-(2,4-二羥基 _5-異丙基-苯基)-甲酮 A2及A5.來白 2,4-二-节氧基-5-異丙基-苯甲 酸(B10)及 5-氯-6-甲氧基_ 2,3-二氫-1H-異吲哚 'HNMR(Me-d3-OD) 7.32(1H, s), 7.17(1H， s), 7.05(1H, s), 6.37(1 H, s), 4.89(2H, s), 3.89(3H, s), 3.36(3H, m), 1.23(6H, d) MS: [M+H]+ 362 ㊣ -195- (191)1378090 34 ΟγΝ^Ο OH 1 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-1,3-二 氫 基]-甲酮 A5.來自(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-1,3-二 氣-異卩引哄-2-基]-甲酮 Ή NMR (DMSO-d6) 10.02(1 H, s), 9.60( 1H, s), 7.22(1 Η ,brs),7.03(lH,s), 6.90(1 H, br s)5 6.85(lH，d), 6.4(1 H, s)，4.74(4H, br d), 4.08(2H, br s), 3.65(2H, t),3.18-3.03(1 H, m), 1.15(6H, s); 3.30(3H, s) MS: [M+H]+ 372 35 ΟγΝ^Ο H〇Ar OH 1 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)· [5-(3·嗎啉-4- 基-丙氧基)_ 1，3-—氣-異口引 哚-2-基]-甲酮 A5.來自(2,4-—-卞氧基-5-異丙基-苯基)-[5-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-1,3-二氫-異吲 哚-2-基]-甲酮 Ή NMR (DMSO-d6) 10.02( 1H, s), 9.60(1H, s), 7.22(1H, br s), 7.03(1 H, s), 6.90(1 H,br s), 6.85(1H, d), 6.4(1H, s),4.74(4H, brd), 4.08(2H, br s), 3.55(4H, br s), 3.18-3.03(1H, m), 2.40( 2H, s), 2.38(4H, br s), 1.85(2H, t), 1.15(6H，s) MS: [M+H]+ 441 36 °TnC0 H〇iv OH 1 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(2-二甲基 胺基-乙氧基)-1,3-二氫-異吲 噪-2-基]-甲嗣 A5.來自(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基)-[5-(2-二甲基 胺基-乙氧基)-1，3-二氫-異吲 哚-2-基]-甲酮 Ή NMR (DMSO-d6) 10.02(1 H, s), 9.60(1H, s), 7.22(1H, brs), 7.03(1H, s), 6.90( 1H, br s), 6.85(1H, d), 6.40(1H, s), 4.74(4H, br d), 4.08(2H, br s), 3.18-3_03(lH,m),2.71(2H, br s), 2.30(6H, s), 1.15(6H, s) MS: [M+H]+ 385 37 〇rO OH丨 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-(2-氧雜-5-氮 雜雙環[2.2.1] 庚-5-基)-甲酮 A2及A5.來自 (2,4-二-苄氧 基-5-異丙稀 基-苯甲酸(製 備B5)及2-氧 雜-5-氮雜雙環 [2.2.1]-庚烷 'H NMR (DMSO-d6) 9.64(1H, s), 7.02(1H, s)，6.31(lH，s)， 4.65(2H, s), 3.78PH， dd)，3.31(2H，s)， 3.07(1H, m), 1.77(2H, m)5 1.10(6H, m) MS: [M+H]+ 278 38 〇γΝ^> H〇lX OH 1 (3,4-二氫-1H-異唾咐-2-基)-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-甲酮 A2及A5.來自 (2,4-二-千氧 基-5-異丙烯 基-苯甲酸(製 備B5)及 1，2,3,4-四氫· 異喹啉 'HNMR(Me-d3-OD) 7.19(1H, s), 7.14-7.09( 1H, br s), 7.02(1H, s), 6.37(1H, s) ，4.75(2H, s), 3_80(2H，t)，3.24- 3.15(lH，m)，2.95(2H， t) ，1.19(6H，d) MS: [M+H]+ 312 -196- (192)1378090 39 NH, Λ OH丨 (5-胺基·1，3-二 氫-異吲[^-2-基)-(2,4-二羥 基-5_異丙基-苯基)-甲酮 A2& A5.來自 2;4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯 甲酸(製備B5) 及5-硝基·異 吲哚啉 •TFA(C5 但省 略氫化步驟） 'HNMR (DMSO-d6) 7.05(1H, s), 6.95-6.85(1 H, m), 6.60-6.50(2Η, m), 6.25(1Η, s), 4.6-4.5(4Η, m), 3.10 (1Η, h), 1.10(6H, d) MS: [M+H]+ 313 40 〇— A OH 1 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-(5-甲氧基-1,3-二氫-異吲哚-2雀)-甲酮 A2及A5.來自 2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯 甲酸(製備B5) 及5-甲氧基-異吲哚啉. Ή NMR (DMSO-d6) 10.05(1H, s), 9.60(1H, s), 7.30-7.15(1H, m), 7.05(1H, s), 7.00-6.85(lH, m), 6.82(1H, d), 6.40(1H, • s), 4.75(2H, s) 4.70(2H, s), 3.75(3H, s),3.10(lH, m), 1.13(6H, d) MS: [M+H]+ 328 41 P r0 HOiv OH 1 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-(5-嗎琳-4-基-1，3-_^氣-異D引 哚-2-基)-甲酮 A5.來自(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯基)-(5-嗎啉-4-基-1,3-—氫τ異D引 哚-2-基)-甲酮 (D5). Ή NMR (DMSO-d6) 9.60(1H, br s), 7.30-7.15(1H, m), 7.05(1H, s), 7.00-6.90(2H, m), 6.40(1 H, s), 4.75(2H, s) 4.70(2H, s), 3.75(4H, m), 3.15-3.05(5H, m), 1.15(6H, d) MS: [M+H]+ 383 42 d H〇^r OH 1 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-哌 畊-1-基)-U-二氫-異吲噪-2-基]-甲酮 關於實例41 但使用步驟2 中的雙(2-氯乙 基)-甲基胺氫 氯酸鹽· 'HNMR (DMSO-d6) 7.30-7.15(lH, m), 7.05(1H, s), 6.95-6.85(2H, m), 6.40(1H, s), 4.70(2H, br s) 4.65(2H, br s),3.15-3.05(5H, m), 2.45(4H, m), 2.20(4H, s), 1.85(3H, s), l_15(6H,d) MS: [M+H]+ 396 43 A OH 1 2-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯甲 醯基)-2,3-二 氣-1H-異吲噪-5-羧酸甲酯 A2及A5.來自 2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯 甲酸(製備B5) 及2,3-二氣-1H-異卩引噪-5-羧酸甲酯 •TFA(製備 C21) 'H NMR (DMSO-d6) 10.05(1H, br s), 9.60(1H, s), 8.00-7.92(1H, m), 7.90(1H, s)，7.55-7.42(lH,m), 7.05(1H, d), 6.40(1H, s), 4.85(4H, br s) 3.85(3H, s), 3.10(1H, m), 1.13(6H, d) MS: [M+H]+ 356
-197- (193)1378090 44 0、 y~~^ rO 2-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯甲 醯基)-2,3-二 氫-1H-異吲哚-5-殘酸 A5_來自2-(2,4-二-苄氧 基-5-異丙基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-異吲 哚-5-羧酸. 'HNMR (DMSO-d6) 12.90(1 H, br s), 10.05(1 H, br s), 9.60(1H, s), 8.00-7.92(1H, m), 7.90(1H, d), 7.55-7.40(1 H, m), 7.05(1 H, d), 6.45(1H, s), 4.85(4H, br s) 3.10(1H, m), 1.15(6H, d) MS: [M+H]+ 342 45 Η〇ίτ OH 1 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-(5嗎啉-4-基甲 基-1，3-—氣-異 D引探-2-基)-甲 酮氫氯酸鹽 A2及A5.來自 2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯 甲酸(製備B5) 及5-嗎啉-4-基 甲基-2,3-二氫-1H-異Π引除二 三氟乙酸酯 (C6). Ή NMR (DMSO-d6) 11.03(1H, br s), 10.05(1H, br s), 9.78(1H, br s), 7.60-7.38(3H, m), 7.05(1H, s), 6.45(1 H, s), 4.80(4H, m), 4.33(2H, d), 3_95-3.85(2H, m)， 3.32-3.22(2H, m), 3.28-3.00(5H, m), 1.15(6H, d) MS: [M+H]+ 397 46 〇T^〇KH h〇i5L ^ OH 1 {3-[2-(2,4-二 羥基-5·異丙 基·苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-異D引哄-5-基氧 基]-丙基}-胺 甲酸特丁酯 關於實例34, A2(來自苄氧 基-5-異丙基-苯甲酸(製備 B5)及5-羥基-異口引哄琳)，院 基化作用使用 溴化 3-(BOC-胺基)丙基， 然後A5. ]HNMR (DMSO-d6) 10.05( 1H, br s), 9.60(1H, s), 7.30-7.15(1H, m), 7.05(1H, s), 6.98-6.80(3H, m), 6.40(1 H, s), 4.75(2H, br s) 4.70(2H, br s), 3.95(2H, s),3.15-3.05(3H,m), 1.80(2H, tt),1.37(9H, s), 1.15(6H, d) MS: [M+H]+ 471 47 rd OH丨 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-(5-甲基-1，3-二 氫-異卩引哄-2-基)-甲酮 A2及A5.來自 2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯 甲酸(製備B5) 及5嗎啉-4-基 甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚二 三氟乙酸酯 (C6).來自實例 45的雙產物. 'H NMR (DMSO-d6) 10.05(1H, s), 9.60(1H, s), 7.25-7.08(3H, m), 7.05(1H, s), 6.40(1H, s), 4.75(4H, m),3.10(lH, m), 2.30(1H, s)5 1.15(6H5 d) MS: [M+H]+ 312 -198- (194) 1378090 實例4 8 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(2-異丙基胺基·乙氧基）-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮的合成
將丙酮（62μ1，0.842mmoles)、三乙醯氧基硼氫化 鈉（178mg，〇.842mmoles)及乙酸（48μ1，0.842mmoles )加至[5- (3-胺基-乙氧基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-( 2,4·二羥基-5·異丙基-苯基）·甲酮氫氯酸鹽（實例57)( 250mg，0.702mmoleS)的 1，2-二氯乙烷（10ml)懸浮液 中，然後在60 °C受熱24小時。將另外的丙酮（52μ1， 0.70 2 m mo les )、三乙醯氧基硼氳化鈉（149mg，0.702 mmoles)及乙酸（40μ1，0.702mmoles)加至反應混合物 中，及在60°C受熱另外的2小時。然後過濾反應混合物 ，及母液藉由快閃層析術純化[B i 〇 t a g e S P 4 : 2 5 Μ，流速 251111/11^11，梯度20%至100%的〇1^八\^90的〇〇1^溶液]， 得到淺棕色的黏油狀（2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-( 2-異丙基胺基·乙氧基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮（ 14 0 m g > 5 0%) ° 'Η NMR (DMSO-d6) 10.05 (1H, br s); 9.60 (1H, br s); 7.23 (1H, br s); 7.05 (1H, s); 6.93 (1H, br s); 6.85 (1H, br d); 6.40 (1H, s); 4.70 (4H, br m); 4.00 (2H, t); 3.10 (1H, m); 2.90 (2H, t); 2.80 (1H, m); 1.15
(6H, d); 1.00 (6H, d) = MS ： [M + H]+ 3 99。 -199- (195) 1378090 實例49 N-{2-[2,4-二羥基-5-異丙基-苯甲醯基]-2,3-二氫-1H-異吲 哚-5-基氧基卜乙基}-2·嗎啉-4-基-乙醯胺的合成
將 EDC ( 59mg，0.306mmoles ) 、HOBt ( 41mg ’ 0.306mmoles )、嗎啉-4_基-乙酸（37mg，0.255mmoles ) 及三乙胺（4301、〇.3〇6111111〇165)加至[5-(3-肢基-乙氧基 )-1,3-二氫-異吲哚·2-基]-(2，4-二羥基-5-異丙基-苯基 )-甲酮氣氯酸鹽（lOOmg，0.255mmoles)的 DMF(10ml
)溶液中，及在室溫攪拌1小時。將另外的EDC ( 20mg ，0.104mmoles) 、HOBt ( 14mg，0,104mmoles)、嗎咐-4 -基·乙酸（12mg，0.083mmoles)及三乙胺（14μ1，0.100 mmoles)加至反應混合物中，及在室溫攪拌另外的2小時 。在真空中移除溶劑。殘留物藉由快閃層析術[Biotage SP4: 25S，流速 25 ml/min，梯度 20%DMAW 90 的 DCM 溶液至1 00% DMA W 90]，然後製備的HPLC純化’得到 無色黏油狀的Ν-{2·[2,4-二羥基-5-異丙基-苯甲醯基]-2,3_ 二氫-1Η-異吲哚-5·基氧基}-乙基]-2-嗎啉-4-基-乙醯胺（ 40mg > 33%) ° !H NMR (Me-d3-OD) 7.20 (1H, br s); 7.18 (1H, s); 6.90 (2H, br m); 6.40 (1H, s); 4.10 (2H, t); 3.73 -200- (196) 1378090 (4H, m); 3.63 (2H, t); 3.20 (1H, m); 3.18 (2H, s); 2.60 (4H，m); 1.25 (6H; d)。MS : [M + H]+ 4 84。 實例50 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-羥基-1-甲基-哌啶-4-基 )-1,3- —^•氮-異D引哄-2 -基]-甲嗣的口成
50A: 5-溴-1，3-二氫-異吲哚-2-羧酸特丁酯的合成
5-溴-2,3·二氫-1H-異吲哚（1.26g，6_4mmol)、二碳 酸二-特丁酯（1.53g，l.lequiv.)及4-二甲基胺基吡啶（ 催化量）的DMF ( 20ml )混合物在室溫攪拌隔夜，然後 蒸發。殘留物被分配在EtOAc及食鹽水之間，EtOAc層 被分離，乾燥（MgS04 )及蒸發。Purification藉由快閃 管柱層析術使用Biotage SP4 ( 40S，40 ml/min)用0%至 5°/〇Me〇H/DCM溶析純化，得到 6 9 5 m g棕色膠狀的5 -溴-1,3-二氫-異吲哚-2-羧酸特 丁酯。4 NMR (DMSO-d6) 7.55 (1H, d), 7.48 (1HS d), 7.30 (1H, dd), 4.63-4.51 (4H, m), 1 ·46 (9H, s)。 50B. 5-(4 -經基-1-甲基-峨陡-4-基）-1,3-二氮-異D引哄·2 -殘 -201 - (197) 1378090 酸特丁酯的合成 在氮氛圍中及在-78°C，將0.69ml的正丁基鋰（2.5M 的己烷溶液）逐滴加至5-溴· 1,3-二氫-異吲哚·2-羧酸特丁 酯（429mg，1.44mmol)的無水THF(lOml)受攪拌溶液 中。反應被攪拌50分鐘，然後加入1-甲基-4-哌啶酮（ 2ΐ2μ1，l_2equiv.)，及在-78°C攪拌持續另外的60分鐘 ，然後受熱至室溫。反應用飽和的氯化銨溶液淬滅，然後 ® 用EtOAc萃取。EtOAc層用飽和的NaHC03、食鹽水清洗 ，乾燥（MgS04)及蒸發。藉由Si02快閃管柱層析術使 用從0%至10%的2M氨的甲醇溶液/DCM的梯度溶析液純 化，得到1 llmg無色油狀的 5- ( 4-羥基-1-甲基-哌啶-4-基）-1,3-二氫·異吲哚-2-羧酸特丁酯。 50C. 4-(2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基）-1-甲基-哌啶-4·醇的合 成
5- (4·羥基-1-甲基-哌啶-4-基）-1，3-二氫-異吲哚- 2-羧酸特丁酯（l〇7mg，0.32mmol)的 THF(4ml)溶液用 濃縮氫氯酸（1 . 5ml )處理，然後受熱回流4小時，然後 蒸發，及用甲苯再蒸發，得到棕色膠狀的4- ( 2,3_二氫-1H-異吲哚-5-基）-1-甲基-哌啶-4-醇二氫氯酸鹽。 50D. (2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯基）-[5-(4-羥基-1-甲 基-哌啶-4-基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮的合成 2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯甲酸（145mg， -202- (198) 1378090 1.2equiv.)的 DCM ( 5ml)溶液用 EDC ( 80mg ’ 1.3equiv. )及HOAt(66mg，1.5equiv.)處理，然後在室溫攪拌30 分鐘。然後將該溶液加至4- ( 2,3·二氫-1H-異吲哚-5-基 )-1-甲基-哌啶-4-醇二氫氯酸鹽（112mg，0.32mmol)及 三乙胺（9(^l，2eqUiv.)在 THF(5ml)及 DMF(2ml) 中的混合物，然後反應在室溫攪拌隔夜。反應混合物用 EtOAc稀釋、用水、IN NaOH及食鹽水清洗，EtOAc層被 • 分離，乾燥（MgS04 )及蒸發。藉由Si02快閃管柱層析 術使用從0%至5 % 2M氨的甲醇溶液/DCM的梯度溶析液 純化，得到104mg黃色玻璃狀的（2,4-二-苄氧基-5-異丙 烯基-苯基）-[5- (4-羥基-1-甲基-哌啶-4-基）-1,3-二氫-異吲哚-2 -基]-甲酮。 50Ε·(2,4-二羥基-5-異丙基·苯基）-[5-(4-羥基-1-甲基-哌啶-4-基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮的合成
(2,4-二·苄氧基-5-異丙烯基-苯基）-[5- (4-羥基-卜 甲基-哌啶-4-基）-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮的氫化作 用（如方法Α5所述）提供72mg奶油色固體的標題化合 物。1H NMR (Me-d3-OD) 7.35 (2H，m)，7.18 (1H，br m) 7.08 (1H, s), 6.25 (1H, s), 4.78 (4H, m), 3.10 (1H, m), 2.65 (2H, m), 2.45 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.00 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.10 (6H, d)〇 MS ： [M + H]+ 411 〇
實例51 -203- (199) 1378090 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-{5-[4-(4 -甲基-哌哄-1-基）·哌 啶-1-基]-1:3 -二氫·異吲哚-2-基}-甲酮的合成
51A. (2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯基）-(5-溴-1，3-二氫-異 吲哚-2-基）-甲酮的合成
苄氧基-5-異丙烯基-苯甲酸（2.85g’ 7.6mmol) 、5-溴-2,3·二氫-1H-異吲哚（1.5g，lequiv.) 、EDC ( 1.75g; 1.2equiv.)及 HOBt ( 1.25g，1.2equiv.)的 DMF ( 25ml) 溶液在室溫攪拌隔夜，然後蒸發。殘留物被溶解於EtO Ac ，用2M HC1然後飽和的NaHC03清洗’乾燥（MgS04) 及蒸發。使用 Biotage SP4 ( 40S，40ml/min )及用 1 :4-1:3-1:2 EtOAc/P.E.重提純化，得到2.45g淺棕色固體的（ 2，4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯基）-(5-溴-1，3-二氫-異吲 哚-2-基）·甲酮。 518.(2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯基）-{5-[4-(4-甲基-哌 畊_ 1 -基）-哌啶-1 -基]-1，3 -二氫-異吲哚-2 -基}-甲酮 (2，4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯基）-(5-溴-1，3-二 氫-異吲哚-2-基）-甲酮（ 200mg，〇.36mmol)及 1-甲基- -204- (200) 1378090 4-(哌哄-4-基）哌哄（8〇mg，1.2equiv·)的甲苯（5ml) 溶液用（2 -—本基）·二-特丁基膦（6mg，5mol%)、三（ 二亞苄基）鈀（〇) (l〇mg，2.5mol%)及特丁氧醇鈉e( 50mg，1.4equiv·)處理，然後在CEM Explorer微波合成 器中及在120°C受熱30分鐘。反應混合物用DCM稀釋， 用食鹽水清洗’乾燥（MgS04 )及蒸發。藉由快閃管柱層 析術（Biotage SP4-25S，25 ml/min)使用 DMAW 240-• 1 20-90溶析’接著蒸發含有產物之部分，得到l〇5mg ( 2，4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯基）-{5-[4- (4 -甲基-哌畊· 1-基）-哌啶-1-基]-1,3-二氫-異吲哚-2-基}-甲酮的乙酸鹽 51C. (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-{5-[4-(4-甲基-哌哄-1-基）-哌啶-1-基]-1，3-二氫-異吲哚-2-基}-甲酮氫氯酸鹽
(2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯基）-{5· [4-(4-甲基-哌畊-1-基）-哌啶-1-基]-1,3-二氫-異吲哚-2-基卜甲酮乙酸 鹽的甲醇（l〇ml)溶液用10%鈀/碳（wet)處理，在室溫 及壓力下氫化隔夜，然後過濾及蒸發。粗製化合物藉由快 閃管柱層析術（Biotage SP4-25S，25ml/min)使用 DMAW 240- 1 20-90-60溶析純化。含有產物之部分被蒸發，用飽 和的HCl/EtOAc處理，然後蒸發及用甲醇再蒸發，及在 高真空及60°C乾燥隔夜。分離出奶油色固體的（2,4-二羥 基-5-異丙基-苯基）-{5-[4-(4 -甲基-曖哄-1-基）-峨陡-1_ 基]-1,3-二氫-異吲哚-2-基}-甲酮氫氯酸鹽（62mg) 。4 -205- (201) 1378090 NMR (DMSO-d6) 12.40- 1 2.00 (2H, br m), 9.7 5 -9.5 5 ( 1 H, br m), 7.45-7.0 5 (3 H5 m), 7.03 (1H, s), 6.45 (1H, s), 4.70-4.55 (4H, m), 3.8 5 -3-65 (6H, m), 3.60-3.40 (5 H, m), 3.15-3.05 (1H, m), 3.0-2.78 (5H, m), 2.30-2.20 (2H, m), 2.05-1.90 (2H，m)，ι·15 (6H，d)。MS : [M + H]+ 479。 實例52 ® (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-哌哄-1-基-苯基）-13-二 氫-異吲哚-2-基]-甲酮的合成
52A· 4-{4-[2-(2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯甲醯基）-2,3-二氫-1Η·異吲哚-5-基]-苯基}哌畊-1-羧酸特丁酯的合成 (2,4 -二-苄氧基_5_異丙烯基-苯基）-(5_溴-丨，3·二 氫·異吲哚-2-基）-甲酮（ 240mg，〇.43mmol) '特丁基-4-[4- ( 4,4,5,5-四甲基-i，3,2-二吗硼院（dioxaborolan) -2- 基）苯基]哌畊羧酸酯（21〇mg，1.25equiv.)、雙（三特 丁基膦）鈀（〇) ( 12.5mg，2.5mol°/。）及碳酸鉀鹽（ 350mg’ 6equiv.)在甲苯 / 水 / 乙醇（lml: lml: 4ml)的 混合物在CEM Explorer微波合成器中及在135°C受熱30 分鐘。反應混合物用EtOA稀釋，用飽和的NaHC03清洗 -206- (202) 1378090 ，乾燥（MgS04)及蒸發。藉由快閃管柱層析術（Biotage SP4-25S’ 25ml/min)用 1:3 然後 1:1 EtOAc/P.E·溶析純化 。蒸發含有產物的部分，得到85mg的4-{4-[2-(2,4 -二· 苄氧基-5-異丙烯基-苯甲醯基）-253·二氫-1H-異吲哚-5-基 ]-苯基}哌畊-1-羧酸特丁酯。MS: [μ + Η]+ 73 6 » 52Β· (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-哌畊-l-基-苯基）-φ 1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮的合成 4-{4-[2-(2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯甲醯基）_ 2,3-二氫-1Η·異吲哚-5-基]-苯基}哌畊-1-羧酸特丁酯的氫 化作用（如方法Α5所述）、接著BOC的去保護作用（如 實例70述），快閃管柱層析術（Biotage SP4，25S)用 DMAW 240-120-90溶析及從飽和的HCl/EtOAc蒸發之後 提供1 〇mg標題化合物的氫氯酸鹽。1H NMR (Me-d3-〇D)
7.63 (2H, d), 7.55 (2H, m) 7.45-7.3 0 ( 1 H, m), 7.25 (1H, s), 7.20 (2H, d), 5.03 (4H, m), 3.55 (4H, m), 3.47 (4H, m), 3.23 (1H, m), 1.25 (6H, d) - MS ： [M + H]+ 458 » 實例53 2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(l-二甲基胺基-2_羥基•乙 基）-1,3 -二氫-異吲哚-2 -基]-甲酮，及二羥基-5-異丙基-苯 基）-[5-(2-二甲基胺基-1-羥基-乙基）-i，3-二氫-異吲哚-2-基 ]-甲酮的合成 -207- (203) 1378090
53A. 5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯的合成
5-漠-2,4-二經基苯甲酸（24.9£，107111111〇1)的丙酮（ 355ml)的溶液用碘甲烷（39.9m丨’ 640mmol)及K2C03( 88g，640mmol)處理，然後受熱回流隔夜。鹽類被過濾 出，及用丙酮清洗。蒸發濾液至乾’及產物藉由快閃管柱 層析術（1 〇 〇 % D C Μ )純化，產生無色固體的5 -溴-2，4 -二 甲氧基苯甲酸甲酯（28g) 。4 NMR (Me-d3-OD) 7.98 (1H, s), 6.74 (1H, s), 3.99 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.85 (3H, s)。MS : [M + H]+ 275/277。 53B.-異丙烯基-2,4-二甲氧基-苯甲酸甲酯的合成 將 Cs2C03 ( 26.6g，81.8mmol)的水（39ml)溶液加 至三氟硼酸亞異丙基酯鉀鹽（4.87g，32.7mmol)及5-溴-2,4-二甲氧基苯甲酸甲酯（7.5§，27.3111111〇1)的丁1^( 195ml)溶液。反應被除氣，及加入Pd(PPh3)4(1.58g， -208- (204) 1378090 1.36mmol )。反應受熱回流3天，然後加入水淬滅。及用 EtOAc (x2)萃取。結合的有機層用食鹽水清洗、乾燥（ MgS04)、過濾及蒸發，留下橙色固體。產物再次被溶解 於EtOAc，及過濾沉澱物。蒸發濾液至乾產生5·異丙烯 基-2,4-二甲氧基-苯甲酸甲酯（6.2§)。111\^111(1^6-(13-OD) 7.68 (1H, s), 6.66 (1H, s), 5.10-5.08 (1H, m), 5.02-5.00 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.84 (3H, s), • 2.08-2.06 (3H, m)。MS : [M + H]+ 23 7。 53C. 5-異丙基-2，4-二甲氧基-苯甲酸甲酯的合成 5-異丙烯基·2,4·二甲氧基-苯甲酸甲酯（6.0g，25.4 mmol)的 MeOH(85ml)溶液在 H2氛圍下及在室溫與 1 0% Pd/C震動3小時。經由GF/A紙過濾觸媒，但有一點 微細粉末通過。過濾通過一小塊的二氧化矽’及蒸發至乾 產生無色固體。產物藉由快閃管柱層析術（DCM:汽油梯 ♦ 度溶析液）純化，產生無色固體的5-異丙基-2,4-二甲氧 基-苯甲酸甲酯（5.5g) 。NMR (Me-d3-OD) 7.68 (1H， s)，6.64 (1H，s)，3.94 (3H, s)，3.91 (3H, s)，3.84 (3H，s)， 3.23 (1H，sept)，1.20 (6H, d)。MS : [M + H]+ 2 3 9。 53D. 5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯甲酸的合成 5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯甲酸甲酯（5.5§’23.1 mmol)及 NaOH ( 1.38g，34.6mmol)在 THF ( 46ml)及 水（46ml)中受熱至50 °C隔夜。反應被冷卻及用水及 -209- (205) 1378090
EtOAc稀釋。水層用 HC1(1N，aq.)中和。產物用 EtOAc (x3)萃取’及結合的有機層用食鹽水清洗，及用 MgS〇4乾燥。產物被過濾及蒸發至乾，產生淺桃色固體的 5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯甲酸（4.7g ) 。NMR (DMSO-de) 12.1 (1H, br s)9 7.6 2 ( 1 H, s), 6.71 (1H, s), 3.95 (3H，s)，3.91 (3H，s)，3.19 (1H, sept)，1.18 (6H, d)。 MS : [M + H]+ 2 25。
EDC. HOBt DMF. RT
Br Λ
Pd(PPh3)4, Na2C03. 甲苯:MeOH:水(1:1:1} 回流
53£.(5-溴-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-(5-異丙基-2,4-二甲氧 基苯基）甲酮的合成 在 N2 下，將 5 -溴- 2,3 -二氫-1H-異吲哚（l.97g，9.95 mmol)加至5 -異丙基-2,4 -二甲氧基苯甲酸（2.45g，10.9 mmol ) 、HOB t ( 1 · 6 1 g，1 1 · 9mmo 1 )及 ED C ( 1 · 8 5 g， 11.9mmol)的無水DMF(33ml)的混合物中，及在室溫 攪拌隔夜。反應用NaOH ( 1M ’ aq.)稀釋淬滅，及用 -210- (206) 1378090
EtOAc (x2)萃取產物°結合的有機層用食鹽水清洗’及 用MgS04乾燥。產物被過濾及蒸發至乾’留下棕色油狀 物。產物藉由快閃管柱層析術使用梯度溶析液（_/、汽油 )純化，產生米黃色固體的（5·溴-1，3_二氫-異卩引哚_2·基 )-(5-異丙基-2,4-二甲氧基苯基）-甲酮（3叾）。'HNMR (Me-d3-〇D) 7.60-7.13 (3H, m), 7.14 (1H, s), 6.71 (1H, s), 4.89 (2H, d), 4.64 (2H, d), 3.93 (3H, s), 3.90 (3H, s), • 3_27 (1H, sept)，1.20 (6H, d)。MS : [M + H]+ 404/406。 53F· 5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基）-(5-乙烯基-1，3-二氫-異 吲哚-2-基）-甲酮的合成 將Na2C03的水（25ml)溶液加至（5-溴-1,3-二氫-異 吲哚-2-基）-(5-異丙基-2,4-二甲氧基苯基）甲酮（2.2g ，5.44mmol)，及 2 -乙煤基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二11等硼院
(1.2ml，6.53mmol)在 MeOH (25ml)及甲苯（25ml) 中的溶液。反應被除氣，加入 Pd(PPh3)4 ( 0.38g， 0.05mmol )，然後在8 0 °C受熱隔夜。反應藉由加水混合 ，及用EtOAc (x3)萃取。合的有機層用食鹽水清洗，及 用MgS04乾燥。產物被過濾及蒸發至乾，然後藉由快閃 管柱層析術使用梯度溶析液（醚：汽油）純化，產生黃色 油狀的5 -異丙基-2,4 - 一甲氧基-苯基-(5 -乙嫌基-1,3 -二 氯-異卩引除-2-基）-甲嗣（1.6g) 。1H NMR (Me-d3-〇D) 7.47-7.15 (3H, m), 7.15 (1H, s), 6.82-6.72 ( 1 H, m), 6.71 (1H, s), 5.79 (1H, dd), 5.24 (1H, dd), 4.90 (2H, d), 4.64 -211 - (207) 1378090 (2H, d), 3.93 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.27 (1H, sept), 1.23 (6H, d) » MS : [M + H]+ 3 52。 53G. (5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基）-(5-環氧乙基-1,3-二 氫-異吲哚-2-基）-甲酮的合成
在 〇°C，將 mCPBA(0.61g，2.73mmol)加至（5 -異 丙基-2,4-二甲氧基-苯基）- (5-乙烯基-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮（0.80g，2.28mmol)的 DCM(22ml)溶液中 。反應在室溫攪拌1小時。反應用NaOH ( 1M，aq.)稀 釋及產物用EtOAc萃取^ EtOAc層再次用NaOH清洗。有 機層用食鹽水清洗及用MgS04乾燥。產物被過濾及蒸發 至乾，產生非常淺黃色油狀的粗製（5-異丙基-2,4-二甲氧 基·苯基）-(5-環氧乙基-1，3-二氫·異吲哚-2-基）-甲酮。 MS : [M + H]+ 3 68。
53H. (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(1-二甲基胺基-2-羥
-212- (208) 1378090 基-乙基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮（化合物及 (2，4·二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(2·二甲基胺基·1·羥基-乙 基）-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮（化合物121Η-Π)的合成 (5-異丙基-2,4-二甲氧基·苯基）-(5-環氧乙基- I，3· 二氫-異吲哚-2-基）-甲酮（〜120mg，crude )被溶解於二 甲基胺的EtOH(20ml，〜33%，5.6M)溶液中，及在6〇°C 受熱隔夜。反應蒸發至乾》及產物藉由快閃管柱層析術 • MeOH : DCM (1: 5)粗略地純化，產生不純物質，其無 須純化即可使用。在N 2下，將D C Μ ( 5 m 1 )及三溴化硼 (3當量）依序地加至[5-(1-二甲基胺基-2-羥基-乙基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基）· 甲酮及[5- (2-二甲基胺基-1-羥基-乙基）-1，3-二氫-異吲 哚-2-基]-(5-異丙基-2,4-二甲氧基-苯基）-甲酮（~1〇〇11^ )的混合物中。反應在室溫攪拌直到完全。反應用冰淬滅 ，及用水及EtOAc稀釋。水層用EtO Ac ( x2 )萃取。結合 • 的有機層用食鹽水清洗、用MgS04乾燥，然後過濾及蒸 發至乾，留下黃色殘留物，其藉由製備的HPLC純化，產 生兩種間苯二酚異構物。 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(1-二甲基胺基-2-羥 基-乙基）-1,3 -—氮-異卩引哄-2 -基]-甲嗣，（化合物121H-i) 'Η NMR (Me-da-OD) 7.42-7.30 (3H, m), 7.19 (1H, s), 6.39 (1H, s), 4.98-4.87 (4H, m), 4.03-3.97 ( 1 H, m), 3.94-3.86 (1H, m), 3.68 (1H, br s), 3.22 (1H, sept), 2.40 (6H, s), 1.23 (6H, d) « MS ： [M + H]+ 3 84。 -213- (209) 1378090 (2,4_二徑基·5·異丙基·苯基）-[5-(2-二甲基胺基-1-羥 基·乙基）-1，3 -二氫-異吲哚· 2 ·基]•甲酮，（化合物！ 2丨η - i i) H NMR (Me-da-OD) 7.3 9-7.25 (3 H, m), 7.18(1H, s), 6.38 (1H’ s)’ 6.94-6.88 (5H, m)，3.22 (1H, sept)，2.77-2.68 (1 H ’《0，2.6 卜 2 · 5 1 (】H，m), 2.4 2 (6 H 5 s)，1 · 2 3 ( 6 H，d )。 MS : [M + H]+ 3 84 = φ 實例5 4 落基5異两基-本基峨哄羯基）_i，3_ —氮· 異吲哚-2-基].甲酮氫氯酸鹽的合成
5 4Α· 4-[2-(2,4-二羥基_5_異丙基-苯甲醯基）_2,3·二氫·1Η_ 異间噪-5-羯基]-哌阱-丨-羧酸特丁酯的合成
2- (2,4-二-苄氧基-5_異丙基-苯甲醯基）-23·二氫_ 1H-異 u 引哚 _5·竣酸（製備 d6) ( 〇.5g - 〇.96mmol ) 'EDC (0 22g，1 .15mmol )、HOBT ( 0.196g，1 . 15mmol )及 B0C 哌11井（〇.117ml，l.〇6mmol)的 DMF( 10ml)溶液在 室溫攪拌48小時，然後在真空下蒸發。粗物質被溶解於 乙酸乙酯及用飽和的NaHC03萃取2次，有機物用食鹽水 清洗，乾燥（MgS04)，過濾然後在真空下蒸發，及藉由 •214- (210) 1378090 快閃管柱層析術（80%EtOAc-P.E.充當溶析液）純化，得 到〇_5g的4-[2-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯甲醯基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-羰基]-哌哄-1-羧酸特丁酯。MS: [M + H]+ 68 8。 54B. (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(-哌畊-l-羰基）-l,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮氫氯酸鹽的合成
如方法A5的氫化作用得到（0.2g，0.30mmol) 4-[2-(2,4-二羥基_5-異丙基-苯甲醯基）-2,3-二氫-111-異吲哚-5-羰基]-哌畊.1-羧酸特丁酯[使用粗製]被溶解於EtOAc， 然後用飽和的EtOAc/HCl處理，在室溫攪拌3小時，反 應用醚稀釋，過濾固體，得到0.1 9g的2,4-二羥基-5-異丙 基·苯基]-[5-(-哌畊-1-羰基）-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲 酮氫氯酸鹽。iH NMR (Me-d3-OD) 7.50-7.42 (3H，m)， 7·18 UH，s)，6.39 (1H，s), 5.00-4.95 (4H, br s)，3.92-3.79 (4H, br S), 3.3 5 -3.28 (4H, br s), 3.26-3.15 (1H, m), 1.23 (6H, d) = MS ： [M + H]+ 41 0。 實例55 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-甲基-哌畊-1-基甲基）-1，3-二氫-異吲哚-2_基]-甲酮的合成
(211) 1378090 55A. 2-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯甲醯基）-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-羧酸甲氧基-甲基·醯胺的合成 2- (2，4-二-苄氧基-5-異丙基-苯甲醯基）-2,3-二氫· 1H-異吲哚-5.羧酸（製備 D6) (1.76g，3.39mmol)、 ED C ( 0.7 8 g，4.0 6mm ο 1 ) 、HOBT ( 0.55g，4.0 6 mm o 1 )、
Et3N (lml，6.78mmol)及N，0-二甲基羥基胺氫氯酸鹽（ • 0.36g，3.72nunol )的 DMF ( 20ml )的溶液在室溫攪拌 48 小時，然後在真空下蒸發。粗物質被溶解於乙酸乙酯，及 用飽和的NaHC03萃取2次，有機物用食鹽水清洗，乾燥 (MgS04 )，過濾然後蒸發，得到1.84g的2-(2,4-二-苄 氧基-5-異丙基-苯甲醯基）-2，3-二氫-1H·異吲哚-5-羧酸甲 氧基-甲基-醯胺。MS: [M + H]+ 563。 55B. 2-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯甲醯基）-2，3-二氫-1H-Φ 異吲哚-5-甲醛的合成 2-(2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯甲醯基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-羧酸甲氧基-甲基-醯胺（〇.226g，0.4mm〇l) 的THF(5ml)的溶液被冷卻至〇°C、用1M LiAlH4/THF (0.3ml，0.3mmol)處理、攪拌1小時，加入另外的 LiAlH4 ( 0.05ml )然後攪拌 30分鐘。反應用飽和的 〖1^04溶液淬滅，用EtOAc萃取，乾燥（MgS04)，過濾 及蒸發，得到〇.2g的2- (2,4 -二-苄氧基-5-異丙基·苯甲 醯基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲醛。MS: [M + H]+ 504。 -216- (212) 1378090 55C_ (2,4-二·苄氧基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-甲基-哌哄-l-基甲基）-l，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮的合成 將 AcOH ( 38mg，0.63mmol )及 NaBH(OAc)3 ( 0.28g ，1.33 mmol)加至2-( 2,4-二-苄氧基-5-異丙基-苯甲醯基 )-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲醛（0,316g，0.63mmol)及 N -甲基哌畊（63mg，0.63mmol)的 CH2Cl2(10ml)溶液 # 中，然後在室溫攪拌 5小時。反應用水淬滅，分離層， 及水層用CH2C12清洗。有機物被結合，用食鹽水清洗， 乾燥（MgS04)，過濾及蒸發，得到0.32£的2,4-二-苄氧 基-5-異丙基-苯基）-[5- (4-甲基-哌畊-1-基甲基）-1，3-二 氫-異吲哚-2·基]-甲酮。MS: [M + H]+ 588。 5 5 D . (2,4-—經基-5-異丙基-苯基）-[5-(4 -甲基-峨哄-1-基甲 基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮的合成
使用方法A5但加入K2C〇3(2equiv·)的MeOH/H2〇 [9 · 1 ]溶液’進行氫化作用。之後’發甲醇，反應用水稀釋 ’用1M HC1中和，及用CH2C12(x2)萃取。有機物被乾 燥（MgS04)、過濾及在真空下蒸發，然後藉由製備的 HPLC純化，得到21 mg的（2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）_ [5- (4 -甲基-哌哄-1-基甲基）-1,3 -二氫-異卩引噪-2 -基]-甲 酮。MS : [M+H]+ 410。4 NMR (Me-d3-OD) 7.37-7.23 (3H, br s), 7.19 (1H, s), 6.39 (1H, s), 4.94-4.87 (4H, br s), 3.57 (2H, s), 3.27-3.16 (1H, m), 2.67-2.3 9 (8 H, m), -217- (213) 1378090 2.3 1 (3H, s), 1 .23 (6H, d)。 實例56 (2,4-二羥基-5-異丙基·苯基）· [4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）· 1,3-二氫-異吲哚-2-基]甲酮的合成 5 6 A. 4-羥基異吲哚啉氫溴酸鹽的合成
3-甲氧基鄰苯二甲酸二甲酯（ 69.45 g，0.31mol)[依 據 J . C h e m . S o c ., Perkin Trans. 1, 1 98 9, 391 製備]在水( 300ml)中的懸浮液用氫氧化鉀（43.7g，0.78 mol)處理 ，及混合物被攪拌及回流4小時。在冷卻至室溫情況下， 在反應過程期間所釋出的甲醇在真空中移除，混合物藉由 加入5M氫氯酸酸化至pH 2或以下’，及在真空中小心地 蒸發以引起結晶作用。固體物質被濾出，用少量冰水清洗 ，在減壓下吸濾及在真空烤箱中50 °C乾燥隔夜，提供無 色固體的3-甲氧基鄰苯二甲酸（51.0g，84%) 。4 NMR -218- (214) 1378090 (DMSO-d6) 13.05 (2H, br s), 7.48 (2H, m), 7.33 (1H, m), 3.82 (3H，s)。MS : [M + H]+ 1 97。 將乙酸酐（7〇ml)加至3-甲氧基鄰苯二甲酸（51.0g ’ 〇.26mol)的無水四氫呋喃（ 250ml混合物中及混合物 被攪拌及回流4小時。在冷卻至室溫情況下，在真空下移 除溶劑及所得到的固體物質在真空烤箱中5 0°C乾燥隔夜 ，提供無色固體3-甲氧基鄰苯二甲酸酐（45.9g，99%)
。'H NMR (DMSO-d6) 7.97 (1H，dd)，7_63 (1H, d)，7.60 (1H，d)，4_02 (3H, s)。MS : [M + H]+ 179。 3-甲氧基鄰苯二甲酸酐（24.0g，134.8mmol)及甲醯 胺（120ml )的混合物被攪拌及維持在21 (TC持續5小時 ，然後被冷卻至室溫隔夜。加入水（l〇〇ml )，及在減壓 下濾出固體物質。粗產物依序地用50%丙酮（50ml )水溶 液及二乙醚（200 ml )清洗，及在減壓下吸濾乾燥，提供 灰白色固體的3·甲氧基鄰苯二甲醯亞胺（8.95g，3 7%) 。'H NMR (DMSO-d6) 11.08 (1H，br s)，7_78 (1H，dd)， 7.45 (1H，d)，7.36 (1H，d)，3.93 (3H, s)。MS : [M + H] + 178° 3-甲氧基鄰苯二甲醯亞胺（8.95g，50.56mmol)在無 水四氫呋喃（ 200ml)中的受攪拌溶液在0°C用硼烷的四 氫呋喃（1M，150ml，0.15mol)溶液逐滴處理，及得到的 混合物被攪拌及回流1 6小時。混合物被冷卻至〇°C，甲 醇（60ml)被逐滴加至，接著5M氫氯酸（60ml)，及混 合物被攪拌及回流4小時。在冷卻至室溫情況下，有機溶 -219- (215) 1378090 劑在真空中移除，及混合物用水（2 5 0ml )稀釋及用二氯 甲院（3 X 2 50ml )萃取。水層藉由加入5M氫氧化鈉鹼化 至pH 12或以上，用二氯甲烷（3 x 25 0ml )萃取，及合 倂的萃取液在真空中蒸發至乾，提供綠色油狀的4_甲氧 基異吲哚啉（4.44g，59% )，其無須純化即可使用。1Η NMR (DMSO-d6) 7.18 (1HS t), 6.83 (1H, d) 5 6.7 8 ( 1 H, d), 4_07 (2H，s)，4.02 (2H，s), 3_78 (3H, s)。MS : [M + H]+ 150 •。 4 -甲氧基異吲哚啉（44g, 2953π1π1〇1)的48%氫溴 .酸（5 0ml )水溶液被攪拌及回流1 6小時。在冷卻至室溫 情況下’在真空下移除溶劑，提供淺橙色固體的4_羥基 異吲哚啉氫溴酸鹽（5.0g，78% ) 。'H NMR (DMSO-d6) 9.95 (1H, br s), 9.37 (2H, br s), 7.19 (1H, t), 6.84 (1H, d)，6.80 (1H，d)，4.48 (2H，t), 4.40 (2H，t)。MS : [M + H] + 136。 56Β· (2,4·二-苄氧基·5_異丙烯基-苯基）_(4_羥基·13·二氫_ 異吲哚-2-基）-甲酮的合成
2，4-二-苄氧基-5_異丙烯基-苯甲酸（8.lg，21.65 mmol) 、4-羥基異吲哚啉氫溴酸鹽（491g，22.73 mmol) 、N_乙基-Ν’_(3-二甲基胺基丙基）碳二醯亞胺氫氯酸鹽 -220- (216) 1378090 (5.0g * 25.98mmol ) 、1-羥基苯並三唑（3.5g，25.98 mmol)及三乙胺（6ml，43.3mmol)的N，N-二甲基甲醯胺 (5 0ml )混合物在室溫攪拌16小時。在真空下移除溶劑 ，及殘留物用飽和的碳酸氫鈉水溶液（2 00ml )處理。過 濾混合物，固體物質用水充裕地清洗，在減壓下吸濾乾燥 及在真空烤箱中50 °C乾燥隔夜，提供淺棕色固體（2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯基）-(4-羥基-1，3-二氫·異吲 φ 哚-2-基）-甲酮（l〇.25g，96%)。NMR (DMSO-d6)(醯 胺旋轉異構體的混合物）9.68及9.60(1比2\1^3)，7.45-7.25 (10H，m)，7.20- 7.00 (3 H，m), 6.82 及 6.72 (1H，2 X d)，6.68 (1H，m)，5.23 及 5.22 (2H, 2 X s)，5‘18 (2H，s)， 5.11 (1H，s)，5.09 (1H，s), 4.77 及 6.67 (2H，2 X s)，4.53 及 4.44 (2H，2 X s)，2.04 (3H，s)。MS : [M + H]+ 492。 56C. (2,4-二·苄氧基·5-異丙烯基-苯基）-[4-(3-嗎啉-4-基-# 丙氧基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮的合成 (2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯基）-(4-羥基-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮（2g; 4.07 mmol) 、4-(3-氯丙 基）嗎啉（1.66g，2.5equiv.)及碳酸鉋鹽（8.3g，6.25 equiv )在DMF中的混合物在90°C受熱隔夜，然後蒸發。 殘留物被溶解於EtOAc，用食鹽水清洗，乾燥（MgS04) 及蒸發。粗物質使用Biotage SP4(40S，40ml/min)梯度 溶析液從〇%至10% MeOH/EtOAc純化，得到1.8g的淺黃 色凝膠2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基·苯基）-[4-(3_嗎啉-4- -221 - (217) 1378090 基-丙氧基）-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮。MS : [M + H] + 6 1 9 〇 56D_ (2，4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基 )-1，3-二氫-異吲哚-2-基]甲酮的合成
(2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯基）-[4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮（如方法 A5所 述）氫化作用、接著用飽和的HCl/EtOAc處理、及用熱 丙酮硏磨，提供890mg奶油色固體的標題化合物（氫氯 酸鹽 salt) 。NMR (DMSO-d6) 10.78 (1H，br s)，10.05 (1 H, br s), 9.55 (1 H, br s)，7.30 (1 H, t)，7.08 (1H，s) 6.98-6.90 (2H, m), 6.45 (1H, s), 4.80 (2H, s), 4.75 (2H, s), 4.15 (2H, t), 3.95 (2H, br m), 2.80 (2H, br m), 3.50-3.35 (2H, br m), 3.25 (2H, br m,), 3.18-3.02 (3H, br m), 2.20 (2H, br m), 1.15 (6H，d)。MS : [M + H]+ 441。 實例5 7至7 4 遵行上述方法製備下面化合物。
-222- (218)1378090 實例 編號 化合物 化學名稱 方法 N.M.R.數據 M.S. 57 rp、 Η〇^ OH 1 [5-(2-胺基-乙 氧基)-l，3-二 氫-異吲哄-2-基]-(2,4-二羥 基-5-異丙基-苯基)-甲酮 關於實例34，Α2( 來自2,4·二，氧 基-5-異丙烯基_苯 甲酸(製備Β5)及 5-經基-異Π弓丨哄啉） ，使用3-(BOC-胺 基)乙基甲苯磺酸 酯的烷基化作用’ 然後A5.最後使用 飽和的 HCl/EtOAC 的 BOC去保護作用( 實例18)。 NMR (Me-d3-OD) 8·55(1Η，s), 7.30-7_20(1Η, m), 7.15(1 Η, s), 7.05-6·95(2Η, m), 6.40(1Η, s), 4.95-4.80(4Η, m) 4·25(2Η, t), 3.35(2Η, t), 3.25-3.15(1Η, m), 1.25(6Η, d) MS: [M+H]+ 357 58 OH r0 Η〇ΊΦν OH 1 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-(5-羥基-1,3-二 氫-異D引噪-2-基)-甲嗣 以來自實例57的 合成的雙-產物分 離。 Ή NMR (Me-d3-OD) 7.20(1H, s), 7.15-7.05(1H, m),6.80-6.70(2H, m), 6.40(1H, s), 4.95-4.80(4H, m), 3.25-3.15(1H, m), 1.25(6H, d) MS: [M+H]+ 314 59 r1'' o H〇^r OH丨 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-{5-[4-(2-羥基-乙勘-哌畊-1-基]-153-一Mr 異D弓峨·2-基}-甲酮 關於實例51，於 Buchwald反應中 使用N-(2-經基乙 基)-哌畊。 Ή NMR (DMSO-d6) 10.40( 1H, br s), 9.65(lH,brs), 7.40-7.15(lH, m), 7.05(1H, s), 7.05-6.90(2H, m), 6.45(1H, s), 4.80-4.60(4H, m), 3.85-3.70(4H, m), 3.65-3.55(2H, m), 3.25-3.05(7H, m), 1.15(6H，d) MS: [M+H]+ 426 -223- (219) 1378090 (219)
實例 編號 化合物 化學名稱 方法 N.M.R.數據 M.S. 60 0 d OH 1 (2,4-二經基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-嗎啉-4-基·脈卩疋-1 -基)* 1，3·_^氯-異口引 哚-2-基]-甲酮 關於實例51，於 Buchwald反應中 使用4-嗎啉基-哌 D定。 'HNMR (DMSO-d6) ll_10(lH,brs)， 9.65(1 H, br s), 7.30-7.05(3H, m), 7.03(1H, s), 6.45(1H; s), 4.80-4.65(4H, m)? 4.0-3.95(2H, m), 3.90-3.75(4H, m),3.50-3.40(2H, m), 3.40-3.30(1H, m), 3.15-3.03(3H, m), 2.90-2.75(2H, m), 2.25-2.15(2H, m), 1.95-1.80(2H, m), 1.15(6H, d) MS: [M+H]+ 466 61 ΗΟίν OH 1 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(1-甲基-哌 D定-4-基胺基)-1,3-二氫-異吲 哚-2-基]-甲酮 關於實例51，於 Buchwald反應中 使用4-胺基-1-甲 基-峨啶。 'HNMR (DMSO-d6) 10.60( 1H, brs), 9.65(1 H, br s), 7.20(1 H, m), 7.03(1H, s), 6.95-6.80(2H, m), 6.45(1H, s), 4.80-4.65(4H, m), 3.45(2H, m), 3.25(1H, m), 3.10(1H, m), 3.00(2H, m), 2.70(3H, d),2.15-2.05(2H, m), 1.90-1.75(2H, m), 1.15(6H, d) MS: [M+H]+ 410 62 d" r0 H〇^r OH 1 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-異丙基-哌哄-l-基)-1，3-二氫-異吲 哚-2-基]-甲酮 關於實例51，於 Buchwald反應中 使用異丙基-哌哄 〇 *HNMR(DMSO-d6) 10.70(1 H, br s), 9.65(1H, br s), 7.25-7.10(lH, m), 7.05(1H, s), 7.00-6.90(2H, m), 6.45(1H, s), 4.80-4.60(4H, m), 3.80(2H, m), 3.55-3.40(3H, m), 3.23-3.05(5H, m), 1.33(6H, d), 1.15(6H,d) MS: [M+H]+ 424 -224 - (220) 1378090 (220)
實例 編號 化合物 化學名稱 方法 N.M.R.數據 M.S. 63 C5 r0 % OH丨 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-(5-哌哄4-基· 1，3-—氣-異卩引 哚-2-基)-甲酮 關於實例51，於 Buchwald反應中 使用Boc-哌哄。 使用飽和的HC1/ 二嚷院的Boc去 保護作用(實例18) 〇 'HNMR(DMSO-d6) 9.70(1 H, br s), 9.25(2H，br s)， 7.23(1 R brm), 7.05(1H, s), 7.00-6.90(2H, m), 6.45(1H, s), 4.80-4.60(4H, m), 3.35(4H, m), 3.20(4H, m), 3.10(1H, m), 1.15(6H, d) MS: [M+H]+ 382 64 ^ N-BOC 〇r^ ΗΟίν OH 1 4-[2-(2,4-二羥 基-5-異丙基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1H-異吲 哄-5-基胺基]-哌畊-1-羧酸特 丁酯 關於實例51，於 Buchwald反應中 使用l-Boc-4-胺 基-峨啶。 Ή NMR (Me-d3-OD) 7.20(1H, s), 7.05(1H, m), 6.65-6.55(2H, m), 6.35(1H, s), 4.85-4.75(4H, m), 4.05(2H, m), 3.50(1H, m), 3.20(1H, m), 3.00(2H, m), 2.00(2H, m), 1.5(9H, s), 1.30(2H, m), 1.15(6H, d) MS: [M+H]+ 496 65 ΟγΝ^-^ H〇^ OH 1 · (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(峨畊-4-基 胺基)-1,3-二 氣-異卩引噪-2-基]-甲酮 使用飽和的 HCl/EtOAC 的 BOC去保護作用( 實例18)。 Ή NMR (DMSO-d6) 7.05(1H, s), 7.00(1H, m), 6.55-6.45(2H, m), 6.40(1H, s), 4.70-4.60(4H, m), 3.25(1H, m), 3.10(1H, m), 2.95(2H, m), 2.45(2H, m), 1.85(2H, m), 1.75(3H, s), 1.20(2H，m)， 1.15(6H, d) MS: [M+H]+ 396
-225- (221)1378090 實例 編號 化合物 化學名稱 方法 N.M.R·數據 M.S. 66 0 r0 ΗΟίν OH 1 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[4-(4-甲基-哌 畊-1-基)-1，3- 二氫·異吲哚-2·基]-甲酮 關於實例51，於 Buchwa]d反應中 使用(2,4-二-千氧 基-5-異丙烯基-苯 基)-(4-溴·1,3-二 氮-異卩引探-2-基)-甲酮(製備：二-苄 氧基-5-異丙烯基-苯甲酸及4-溴-1,3-二氣-1Η-異Π弓哚啉 之間)及Ν-甲基-PJg 哄。 'Η NMR (Me-d3-OD) 7.35-7.18(2Η, m), 7.10-6.95(2H, m), 6.95-6.85(2H, m), 6.40(1 H, s), 4.95-4.85(4H, m), 3.25(1 H, m),3.20-3.05(4H, m), 3.05-2.80(4H, m), 2.60(3H, m), 2.00(3H, s), 1.25(6H,d) MS: [M+H]+ 396 67 Η 0 HN r0 HOiv OH 1 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[4-(哌畊-4-基 胺基)-1,3-二 氣·異卩引踩-2-基]•甲酮 關於實例65，於 Buchwald反應中 使用1-Boc-4·胺 基-哌啶，接著使 用飽和的 HCl/EtOAc 的 Boc 去保護作用(實例 18)。 Ή NMR (DMSO-d6) 7.05(1 H, s), 7.00(1H, m), 6.55-6.45(2H, m), 6.40(1H, s), 4.70-4.60(4H, m), 3.25(1H, m), 3.10(lH,m), 2.95(2H, m), 2.45(2H, m), 1.85(2H, m), 1.75(3H, s), 1.20(2H,m), l_15(6H,d) MS: [M+H]+ 396 68 H〇Vr OH丨 (2,4-二羥基-5- 異丙基-苯基)-(5-二甲基胺基 甲基-1,3二氫-異口引噪-2-基)-甲酮 A2及A5.來自2,4-二-苄氧基-5-異丙 稀基-苯甲酸(B5, 及(2,3-二氫-1H-異 Π弓晚·5·基甲基)-— 甲基-胺(製備Α1) Ή NMR (Me-d3-OD) 7.26-7.12(3H, m)，7.07(1¾ s)， 6.27(1H, s), 4.85-4.77(4H，br s)， 3.40(2H，s)，3.15-3.05(1H, m), 2.15(6H，s)， 1.11(6H, d) MS: [M+H]+ 355 69 CH 1 (2,4·二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-哌 哄e-Ι-羯基)-1，3-二氣-異吲 哚-2-基]-甲酮 Α2及Α5.來自2_ (2,4-二-节氧基-5-異丙基-苯甲醯基)-2,3-二氫-1Η-異吲 哚-5-羧酸(D6汲 Ν-甲基哌哄 Ή NMR (Me-d3-OD) 7.60-7.38(3H, m), 7.19(1H, s), 6.39(1H, s)5 4.96(4H，m)，3.85-3.71(2H, br s), 3.54-3.4(2H, br s), 3.26-3.15(1H, m), 2.59-2.39(4H, br d), 2.34(3H, s), 1.23(6H, d) MS: [M+H]+ 424 -226- (222)1378090 實例 編號 化合物 化學名稱 方法 N.M.R.數據 M.S. 70 A OH 1 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-{5-[2-(2,2-二 甲基-丙基胺 基)-乙氧基]-1,3-_氣-異B引 哚-2-基}-甲酮 關於(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基H5-(2-異丙基胺基-乙 氧基)-1,3-二氫-異 眄陴-2-基]-甲酮的 合成，除了使用三 甲基縮醛取代丙酮 之外。用製備的 HPLC純化。 'HNMR (Me-d3-OD) 7.28(1 H, br s); 7.20(1 H, s); 7.00(2H, br m); 6.40(1H, s);4.35GH，t); 3.50(2H, t); 3.20( 1H, m);3.00( 2H, s); 1.23(6H, d); 1.10(9H, s) MS: [M+H]+ 427 71 Ο ΗΟίν OH 1 [5-(2-環戊基-胺基-乙氧基)-1，3-二氫-異吲 哚-2-基]-(2,4- 二羥基-5-異丙 基-苯基)-甲酮 關於（2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(2-異丙基胺基-乙 氧基)·1，3-—氮-異 眄_-2-基]-甲酮的 合成，除了使用環 戊酮取代丙酮之外 。用製備的HPLC 純化。 *HNMR(DMSO-d6) 10.05( 1H, br s); 9.60(1H, br s); 7.23(1H, br s); 7.05(1H, s); 6.95(1H, br s); 6.88(1H, br d); 6.40(1H, s); 4.72(4H, br m); 4.02(2H, t); 3.10(2H, m); 2.93(2H, t); 1.78(2H, m); 1.63(2H，m); 1.48(2H，m); 1.35(2H, m); 1.15(6H，d) MS: [M+H]+ 425 72 Η〇Ψτ OH 1 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-(5-喊卩定-1-基 甲基-U-二氫-異口弓陳-2-基)-甲酮 關於（2,4-二羥基-5-異丙基-苯基H5-(4-甲基-哌哄_l-基 甲基)-1,3-二氫-異 眄_-2-基]-甲隨 實例56)的合成， 除了使用哌啶取代 N-甲基-哌畊。 Ή NMR (Me-d3-OD) 7.35-7.24(3H, m)，7.19(lH, s), 6.39(1H, s), 4.94-4.49(4H, br s), 3.54(2H, s), 3.27-3.18(1H, m),2.51-2.41 (4H, br s), 1.66-1.58(4h br m), 1.53-1.42(2H, br s), 1.23(6H, d). MS: [M+H]+ 395 -227- 1378090 〇223) 貫例 編號 化合物 化學名稱 方法 N.M.R.數據 M.S. 73 OH 1 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-羥基哌 畊-4·基)-1,3- —氯-異π引噪-2·基]-甲酮 關於（2,4-二羥基-5-異丙基-苯基)-[5-(4-經基-1-甲基-哌 啶-4-基)-U-二氫-異D弓臊_2.基]-甲酮 (實例50)的合成， 除了於步驟2中使 用N-苄氧基-羰基-哌陡-4-酮。 1HNMR (Me-d3-OD) 7.47(2H, m), 7.30(lH,brm) 7.20(1 H5 s), 6.40( 1H, s), 4.90(4H, d), 3.22(1H, m)5 3.15(2H, m), 2.95(2H, m), 2.05(2H, m), 1.75(2H, m), 1.25(6H, d) MS: [M+H]+ 397 74 〇γΝ^Λ^α ΗΟίν OH 1 (5-氯-6-羥基· 1,3-_氮-異D引 哚-2-基)-(2+ 二羥基-5-異丙 基-苯基)-甲酮 分離爲雙-產物於 備實例33期間。 1HNMR(DMS0-d6) 10.00(1H, s), 9.58(1H, s), 7.48-7.38(1H, m), 7.02( 1H, s), 7.97-6.85(1 H,m), 6.40(1 H, s), 4.68(4H, br s), 3.10(1H, m), 1.15(6H, d) MS: [M+H]+ 348 實例75 (5-氯- 2,4-二羥基-苯基）-[5-(4-甲基-哌哄-1-基）-l，3-二氫·
異吲哚-2 -基]甲酮 75A. 5-(4-甲基-哌畊-1-基）-1,3-二氫-異吲哚-2-羧酸特丁酯
〇' 5 -溴-1,3 -二氫-異吲哚-2·羧酸特丁酯（2.97g， lOmmol )藉由蒸發甲苯而共沸地乾燥。加入三（二亞苄 基丙酮）二紀（〇) ( 228mg > 0.25mmol ) 、2-(二-特丁 (S) 基膦）聯苯基（149mg’ 0.50mm〇l)及特丁氧醇鈉O.wg -228- (224) 1378090
• 1 3.9 m m ο 1 )，及燒瓶通入氮。加入甲苯（25ml)之後 N -甲基哌畊（1.33ml，12mmo丨），及混合物受熱至80 °C 持續2小時。冷卻至室溫之後，混合物用醚稀釋，透過矽 藻土過濾，及濃縮得到殘留物’其藉由二氧化矽快閃層析 術（2M氨的甲醇溶液/二氯甲烷、1%至3 %梯度）純化。 此提供棕色固體的標題化合物（1.45g’ 46%) 。h NMR (MeOH-d4) 7.15 (1H, m), 6.94-6.8 8 (2H, m), 4.60-4.54
(4H, m), 3.20-3.17 (4H, m), 2.63 -2.60 (4H, m), 2.34 (3H, s)，1 .52 (9H，s)。MS : [M + H]+ 3 1 8。 75B. 5-(4 -甲基-哌畊-1-基）-2，3-二氫-1H-異吲哚二氫氯酸 鹽
5- (4 -甲基-哌畊-1-基）-1，3-二氫-異吲哚-2-羧酸特丁 酯（247mg，0.78mmol )用 4 Μ H C1 的二噁烷（4 m 1， 4mmol)溶液處理24小時。在真空中濃縮，提供數量上 的標題化合物。其直接用於偶合反應。1H NMR (DMSO- d6) 11.13 (1H, br.s), 9.99 (2H, br.s), 7.27 (1H, d), 7.02-7.00 (2H, m), 4.43 -4.37 (4H, m), 3.82-3.75 (2H, m), 3.49-3.43 (2H, m), 3.15-3.10 (4H, m), 2.79-2.7 8 (3 H, s), 1.52 (9H，s)。MS : [M + H]+ 2 1 8。 75C. (5-氯- 2,4-二羥基-苯基）-[5-(4-甲基-哌哄-1-基）-l，3- -229- (225) 1378090
5-氯-2,4-二羥基-苯甲酸（1 76mg，0.93mmol )的 DMF (5ml)溶液用1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳二 • 醯亞胺氫氯酸鹽（179mg，0.93mmol )處理，之後用 HOBt ( 126mg，0.93mmol)處理。45分鐘之後，將受活 化的酸溶液加至5-(4-甲基-哌畊-1-基）-2,3-二氫-1H-異 吲哚二氫氯酸鹽（ 290mg，0_78mmol)及三乙胺（0.28ml ，2mmol )的混合物中，然後混合物在室溫攪拌3小時。 在真空下移除溶劑，然後殘留物被分配在乙酸乙酯及水之 間（X 3 )。每一萃取液用飽和的碳酸氫鈉溶液及食鹽水清 洗，然後乾燥（MgS04 )，合併及濃縮。留下一些不溶物 ^ 質，及其被溶解於1N氫氯酸及甲醇中，然後與有機萃取 液合併。用固體氫氧化鈉將pH調節至14，及混合物被 靜置隔夜。用1N氫氯酸調節pH至7，及得到的沉澱物被 濾出，然後藉由製備的HP LC施予純化，提供紅色固體的 標題化合物。其用4M HC1的二噁烷溶液處理而被轉化成 其氫氯酸鹽，在真空中濃縮及用醚硏磨，得到棕色固體（ 9 1 mg » 2 7% ) 。NMR (DMS0-d6) 11.10 (1H, br.s), 10.50 (1H, br.s), 7.26-7.15 (2H, m), 7.02-6.93 (2H, m), 6.69 (1H, s), 4.72-4.61 (4H} m)5 3.7 8 - 3.72 (2 H, m), 3.45 -230- (226) 1378090 (2H, br.s)，3.12 (4H，br.s)，2.78 (3H, s)。MS: [M + H] + 3 8 6/3 8 8 ° 實例76 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-甲基-哌畊-1-基）-1，3-二 氫-異吲哚-2-基]-甲酮 # 76A· (2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯基）-(5-溴-1，3-二氫-異 吲哚-2-基）-甲酮的合成
依據方法A4，使用CH2C12作爲反應溶劑，完成2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯甲酸（5.0g，13.4mm〇I)(製備 ® B9)與5-溴-2,3-二氫-1H-異吲哚（製備C20)的偶合反 應，得到米黃色固體的標題化合物（8.34g)。 76B. (2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯基）-[5-(4-甲基-哌畊_ 1-基）-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮的合成
OBn -231 - (227) 1378090 在N2氛圍下，將無水甲苯（l〇〇ml)加至（2,4-二-苄 氧基-5-異丙稀基-苯基）-(5·溴-1,3 -二氫-異Π引哄-2-基）-甲嗣（8.30g，15.0mmol) 、2-( — -t -特丁 基滕）聯苯基 (2 2 3 m g j 0.7 5mmol )、三（二亞节基丙酮）二紀（344 mg' 0.38 mmol )、特丁 氧醇鈉（2_17g，22_5mmol)及 1-甲基-哌哄（2.16ml，19.5mmol的混合物中。混合物加熱 至80°C及在此溫度受熱16小時。混合物被冷卻至室溫， φ 用醚（150ml)稀釋，及透過矽藻土用醚清洗過濾。濾液 在真空中減少，及殘留物藉由管柱層析術使用〇112(：12-DMAW1 20 ( 1 1 )溶析液純化，得到紅色凝膠的標題 化合物（9.39g )。 76C. (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-甲基-哌哄-1-基）-1，3-二-氨-異B引哄-2-基]-甲嗣
(2，4-二-苄氧基-5·異丙烯基-苯基）-[5- (4-甲基-哌 哄-1-基）-1,3 - 一 氨-異卩引噪-2-基]-甲嗣（8.61g，15.0mmol )及10% Pd/C(1.0g)在甲醇（200ml)中的混合物在氫 氛圍（〜1 atm)及室溫下激烈攪拌18小時。混合物透過 矽藻土過濾，及在真空中減少，得到紫色油狀物。該殘留 物藉由管柱層析術使用DMAW 120溶析液純化，得到標題 -232 - (228) 1378090 化合物的乙酸鹽。該鹽被放入於MeOH ( 3 0ml )中，及將 HC1的EtOAc (20ml)飽和溶液加至該溶液。該混合物在 室溫攪拌2小時，及所形成的固體被過濾收集，及在真空 中乾燥，得到白色固體的標題化合物的氫氯酸鹽（2.64g 實例77
(5-氯- 2,4-二羥基-苯基）-[5-(4-甲基-哌哄-l-基）-l，3-二氫-異吲哚-2_基]甲酮
5-氯-2,4-二羥基-苯甲酸（17611^，0.93111111〇1)的 DMF(5ml)溶液用1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳二 醯亞胺氫氯酸鹽（179mg，0.93mmol)處理’然後用 HOBt( 126mg，0.93mmol)處理。45分鐘之後，將受活 化的酸的溶液加至5- (4-甲基-哌畊-1-基）-2,3-二氫-1H-
異吲哚 二氫氯酸鹽（ 290mg，0.78mmol)及三乙胺（ 0.28ml，2mmol )的混合物中，然後混合物在室溫攪拌3 小時。在真空下移除溶劑，然後殘留物被分配在乙酸乙酯 及水之間（x3)。每一萃取液用飽和的碳酸氫鈉溶液及食 鹽水清洗，然後乾燥（MgS04 )，合倂及濃縮。留下一些 不溶物質，及其被溶解於1N氫氯酸及甲醇中，然後與有 233- (229) 1378090 機萃取液合倂。用固體氫氧化鈉將pH調節至14’及混合 物被靜置隔夜。用1N氫氯酸將pH調節至7，及得到的沉 澱物被濾出，然後藉由製備的HPLC施予純化，提供紅色 固體的標題化合物。其用4M HC1的二噁烷溶液處理而被 轉化成其氫氯酸鹽，在真空中濃縮及用醚硏磨，得到棕色 固體（91mg，27%) 。4 NMR (DMSO-d6) 11.10 (1H， br.s), 10.50 (1H, br.s), 7.26-7.15 (2H, m), 7.02-6.93 (2H, • m), 6.69 (1H, s), 4.72-4.61 (4H, m), 3.78-3.72 (2H, m), 3_45 (2H, br.s), 3.12 (4H，br.s)，2.78 (3H，s)。MS ·· [M + H]+ 3 8 6/38 8。 實例78 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-羥基-1-甲基-哌啶-4-基 )-1，3-二氫-異吲哚-2·基]-甲酮的替代合成 ® 78Α. 5-溴-2-三苯甲基- 2,3 -二氫-1Η-異吲哚
將氯化三苯甲基（2.30g，8.23mmol)加至5-溴-2,3· 二氫-1Η-異吲哚（1.64g，8.23mmol)及三乙胺（1.4ml， 9.9mmol)的二氯甲烷（20ml)溶液。18小時之後，在真 空下移除溶劑，殘留物被放入於乙酸乙酯中，及用水（x2 )及食鹽水清洗，乾燥（MgS04 )及濃縮。粗物質藉由二 氧化矽快閃層析術使用1 %三乙胺/1 〇 %乙酸乙酯/汽油溶析 -234- (230) 1378090 純化，得到紅棕色固體的5-溴-2-三苯甲基·2,3·二氫-1H-異吲哚（3.10g，85%)。NMR (CDC13) 7.91-7.84(1H， m); 7.57(6H, d), 7.4 5 - 7.4 1 (1 H, m), 7.3 3 - 7 . 1 4 (9 H , m), 6.95(1 H, d)，3.90(2H，s)，3 ·86(2Η，s)。MS : Ph3C+ 243。 78B. 1-甲基-4-(2-三苯甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基）-哌 啶-4 -醇
在氮氣下，5-溴-2-三苯甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚（ 2.03g，4.6mmol)的 THF ( 20ml)溶液被冷卻至- 78°C。 於5分鐘內，加入正丁基鋰溶液（2.5M in hexanes，2.0 ml，5mmol) ，10分鐘之後，逐滴加入1-甲基-4-哌陡酮 。另外1小時之後，移開冰浴，及反應用碳酸氫鈉溶液淬 滅。混合物用乙酸乙酯萃取，然後有機相用食鹽水清洗， 乾燥（MgS04 )及濃縮。殘留物藉由二氧化矽快閃層析術 (使用2M氨的甲醇溶液/二氯甲烷，0%至5%的梯度溶 析液）純化，提供粉紅色泡沫的1-甲基-4- ( 2-三苯甲基-2,3-二氫-1H·異吲哚-5·基）-哌啶-4-醇（1.25g，57%)。 'H NMR (MeOH-d4) 7.56 (6H, dd), 7.28 (6H, t), 7.25-7.21 (2H, m), 7.15 (3H, t), 7.03 (1H, d), 3.92 (2H, s)5 3.91 (2H, s), 2.70 (2H, d), 2.53 (2H, td), 2.33 (3H, s), 2.06 (2H, td), 1 .70 (2H, d)。MS : [M + H]+ 475。 -235- (231) 1378090 7 8 C · 4 - ( 2,3 -二氫-1 Η -異吲哚-5 -基）-1 -甲基-哌啶-4 -醇二 氫氯酸鹽
NMe
NMe
1-甲基-4- (2-三苯甲基- 2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基）-哌陡-4-醇（1.42g，3.0mmol) ' 5N氫氯酸（5ml)及甲醇 (10ml )的混合物置於在氮氣下受熱回流80分鐘。冷卻 之後，混合物在真空中濃縮移除甲醇，用水稀釋，及用乙 酸乙酯（x2)清洗。水相被濃縮至乾，提供數量產率上的 黑色固體標題化合物。1H NMR (MeOH-d4) 7.62(1H，s), 7.57 (1Η, d), 7.45 (1H, d), 4.64 (2H, s), 4.63 (2H, s), 3.49-3.46 (4H, m), 2.95 (3H, s), 2.40-2.32 (2H, m), 1.97 (2H, dd)。 78D. (2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯基）-[5-(4-羥基-1-甲 基-峨D定-4-基）-1，3-—氣-異D引哄-2-基]-甲嗣
2,4-二·苄氧基-5-異丙烯基-苯甲酸（1.65g，4.4 mmol )、1-[3-(二甲基胺基）丙基]-3-乙基碳二醯亞胺氫氯酸 鹽（843mg，4.4mmol)及 1-經基苯並三哩（595mg， 4.4mmol)被溶解於DMF(20ml)中。35分鐘之後，將溶 -236- (232) 1378090 液加至4- (2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基）-1·甲基-哌啶-4-醇 二氫氯酸鹽（1.22g，4.0mmol)在DMF(5ml)及三乙胺 (1.4ml，lOmmol)中的懸浮液。混合物被攪拌3小時， 然後在真空中濃縮。殘留物被放入於乙酸乙酯中，及用水 (用2N氫氧化鈉溶液調節至pH 14)及食鹽水的混合物 清洗。水相進一步用乙酸乙醋萃取2次，然後合倂的有機 萃取液用碳酸氫鈉溶液及食鹽水清洗，乾燥（MgS04 )及 9 濃縮。粗產物藉由快閃層析術（使用2M氨的甲醇溶液/二 氯甲烷，2%至10%的梯度溶析液）純化，提供棕色泡沫 的標題化合物（丨·62^’ 69%) 。lH NMR (甲醇-(14)7.5卜 7.14 (14H, m), 6.85 (0.5H, s), 6.84 (0.5H, s)5 5.16 (2H, s), 5.15 (2H, s), 5.10-5.08 (1H, m), 5.07-5.05 ( 1 H, m)5 4.87 (1H, s), 4.86 (1H, s), 4.61 (2H, br.s), 2.78-2.70 (2H, m)., 2.57 (1H, td), 2.54 (1H, td), 2.36 (1.5H, s), 2.34 (1.5H, s), 2.16-2.05 (5H, m including 2.09 (3H, s)), 1.78-9 1.70 (2H, m)« MS ： [M + H]+ 589- 78£.(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-羥基-1_甲基_哌 啶-4-基）-1，3 -二氫-異吲哚-2-基]-甲酮
(2，4 -二-千氧基-5-異丙嫌基-苯基）-[5- ( 4 -經基- Ια?-
(233) 1378090 甲基-哌啶-4-基）-1,3-二氫-異吲哚·2·基]•甲酮（實例50F )(1.62g，2.75mmol)被溶解於甲醇（5〇1«丨）中，及在 5〇°C及在10%鈀/木炭上，使用H-cube氫化作用裝置在無 氫條件下予以氫化。濃縮提供黃色固體的標題化合物（ 1 · 1 4g，1 〇〇% )，其NMR及質譜數據列示於實例50E » 實例79 • (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(2-二甲基胺基-乙氧基）-7· 甲基-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮 79A. 7 -甲基- 2,3 -二氫-1H-異吲哚-5-醇氫溴酸鹽
使用製備C2的方法，5-甲氧基-3-甲基-鄰苯二甲酸
二甲醋（依據 Tam 及 Coles, Synthesis 1988，383 製備） 被水解成5-甲氧基-3-甲基-鄰苯二甲酸。1HNMR(DMSO- d6) 12.95 (2H, br.s), 7.15 (1H, d)5 7.04 ( 1 H, d), 3.80 (3H, s), 2.29 (3H, s) » MS ： [M-H]+ 209 ° 5-甲氧基-3-甲基-鄰苯二甲酸被轉化成5-甲氧基-3-甲 基-鄰苯二甲酸酐。NMR (DMSO-d6) 7.40 (1H, d)， 7.34-7.33 ( 1 H，m)，3.94 (3H, s)，2.58 (3HS s)。 5-甲氧基-3-甲基-鄰苯二甲酸酐用於製備6·甲氧基-4-
甲基-異吲哚-1，3 -二酮。NMR (DMSO-d6) 11.05 (1H， br.s), 7.13 (1H, d)5 7.10 (1H, d), 3.88 (3H, s), 2.55 (3H, -238- (234) 1378090 s) ° 依據製備C2的方法，還原6-甲氧基-4-甲基-異吲哚-1，3·二酮以提供 6·甲氧基-4-甲基-異吲哚》4 NMR (DMSO-d6) 6.64 (1H, s), 6.57 (1H, s), 4.05 (2H, s), 3.96 (2H, s)，3.70 (3H, s), 2.16 (3H, s)。MS : [M + H]+ 164。 6-甲氧基-4-甲基-異吲哚被去甲基化，得到標題化合 物的氫溴酸鹽。1H NMR (DMSO-d6) 9.52 (1H，br.s)，9.29 • (2H, br.s), 6.59 (1H, s), 6.56 (1H, s), 4.41 (2H, t), 4.34 (2H，t), 2. 1 7 (3H，s)。 79B. (2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯基）-(5-羥基-7-甲基-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮
2,4-二·苄氧基-5-異丙烯基·苯甲酸（ 248mg，0.66 mmol ) ' 1-[3-(二甲基胺基）丙基]-3-乙基碳二醯亞胺氫 氯酸鹽（127mg，0.66mmol)及1-羥基苯並三唑（89mg， 0.66mmol )被溶解於DMF ( 5ml ) 。20分鐘之後，加入 7 -甲基- 2,3 -二氫-1H-異吲哚-5-醇氫溴酸鹽（152mg，0.66 mmol)及三乙胺（〇.i4ml，0.99mmol)。另外的3.5小時 之後’混合物在真空中濃縮，及殘留物用1N氫氯酸及乙 酸乙酯處理。移除水相，加入食鹽水，及過濾收集灰色固
體的標題化合物（168mg，57%) 。NMR (DMSO-d6) -239- (235) 1378090 9.30 (0.47H, s), 9.24 (0.53H, s), 7.48-7.25 (1 0H, m), 7.09 (0.47H, s), 7.08 (0.5 3H, s); 6.99 (0.47H, s), 6.98 (0.5 3H, s), 6.56 (0.47H, s), 6.5 0 (0.5 3 H, s), 6.48 (0.47H, s), 6.44 (0.53H, s), 5.24 (0.47H, s)5 5.2 2 (0.5 3, s), 5.18 (2H, s), 5.10-5.07 (2HS m), 4.70 (0.47H, s), 4.61 (0.53H, s), 4.46 (0.47H, s), 4.3 6 (0.53H, s), 2.17 (1.41H, s), 2.04 (3H, s), 1.99 (1.59H, s) 〇 MS ： [M + H]+ 506 〇
79C. (2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯基）-[5-(2-二甲基胺基-乙氧基）-7-甲基-l，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮
(2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯基）-(5-羥基-7-甲 基-1,3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮（I64mg，0.32mmol)、 碳酸鉀鹽（112mg，0.81mmol)及氯化2-(二甲基胺基） 乙基氫氯酸鹽（93mg，0.64mmol)在DMF(5ml)的混合 物在601受熱1 7小時，然後在9(TC持續6小時。加入另 外部分的碳酸鉀鹽（112mg，0.81mmol)及氯化2-( —甲 基胺基）乙基氫氯酸鹽（93mg，0.64mmol)，及混合物 在601維持72小時，及最後地在90°C持續另外的24小 時。混合物在真空中濃縮，殘留物被分配在乙酸乙酿& 0.5N氫氧化鈉水溶液之間。有機相用食鹽水清洗（x2 } -240- (236) 1378090 、乾燥（MgS04 )及濃縮，得到殘留物，其藉由製備的 HPLC純化（酸性方法）提供標題化合物的甲酸鹽（37mg ，20%) 。'H NMR (MeOH-d4) 8_51 (1H，br.s)，7.43-7.27 (7H, m), 7.24 -7.20 (3H, m), 7.17 (0.5H, s), 7.16 (0.5H, s), 6.85 (0.5H, s), 6.84 (0.5H, s), 6.81 (0.5H, s), 6.77
(0.5H, s), 6.74 (0.5H, s), 6.62 (0.5H, s), 5.16 (1H, s), 5.14 (3H, s), 5.09 (1H, m), 5.06 (1H, m), 4.83 (1H, s), 4.74 (1H, s), 4-60 (1H, s), 4.48 (1H, s), 4.28 (1H, t), 4.23 (1H, t), 3.41 (1H, t), 3.37 (1H, t), 2.84 (3H, s), 2.81 (3H, s), 2.27 (1.5H, s), 2.09 (3H, s), 2.07 (1.5H, s)。MS: [M + H]+ 5 7 7。 79D. (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(2-二甲基胺基-乙氧 基）-7 -甲基-1，3 -一氣-異卩引哄-2-基]-甲嗣
(2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯基）-[5-(2-二甲基 胺基·乙氧基）-1,3 -—氣-異U引哄-2-基]-甲嗣（37mg，0_06 mmol)在甲醇中、50°C、10%銷/木炭上，使用 H-cube氫 化作用裝置於無氫條件下予以氫化。產物藉由製備的 HP LC (鹼性方法）純化，得到灰白色固體的標題化合物 (9mg，35%) 。'H NMR (MeOH-d4) 7.18 (1H, s), 6.77- -241 - (237) 1378090 6.65 (2H, br.m)，6.37 (1H，s), 4.85 (A〇bscuringCH2)， 4.77 (2H, s), 4.08 (2H, t), 3.20 (1H, sept), 2.81 (2H, t); 2.39 (6H，s), 2.22 (3H，br.s)，1.21 (6H，d)。MS: [M + H] + 3 99 〇 生物活性 實例80 φ 恆溫滴定熱卡計 使用恆溫滴定熱卡計測定本發明化合物結合至人類 Hsp90蛋白質的能力。 使用 VP-ITC 滴定熱卡計（Microcal Inc.，Northampton, MA, USA)執行恆溫滴定熱卡計（ITC)實驗。依據已公開 的方法（Jez，J.M. et al, Che m Biol. 2 0 0 3 Apr; 10(4):361-8.)執行人類HSp90a N-端功能部位的選殖、表現及純化 。人類Hsp90a N-端功能部位及化合物的溶液係在含有25 • mM Tris、100 mM NaCl、1 mM MgCl2、ImM TCEP、5% DMSO ' pH 7.4的緩衝溶液中製備的。在進行滴定之前， 先將所有溶液過濾及除氣。經由熱卡計訊號的積分得到配 位子每一注射的洽改變。使用 7.0 (Microcal Software Inc.，Northampton，ΜΑ)分析數據。使用每一個別滴定的 最後注射計算稀釋熱，及在擬合數據予以扣除。使用不同 的ITC實驗樣式以得到超過一寬廣範圍的親和力的化合物 的解離常數（K d ’ s )。針對弱結合的化合物，使用低c -値 ITC 方法（Turnbull W.B. & Daranas A.H. «/· dm. C/je/n. -242- (238) 1378090 •Soc. 2003 Dec 3; 1 2 5 (4 8):1 48 5 9-66 )，其中蛋白質係以 10-20μΜ存在於熱量槽（calorimetric細胞）中，及化合 物濃度於注射器中爲l-2〇mM。在此類型的實驗中，化學 劑量參數（N)被固定在1以擬合數據。爲了 Kd’s在20-0·004μΜ範圍內，安排實驗以除以Kd ( c·値）的使結合位 置濃度爲介於5及1 000之間。針對這些實驗的大多數， 於熱量槽中的蛋白質濃度爲在4-100 μΜ範圍內，及在注 # 射器中的配位子濃度範圍從50-1500 μΜ。在化合物溶解 度被限制的少數案例中，化合物溶液被置於熱量槽中，及 用來自注射器的蛋白質滴定，並維持c -値介於5及1000 之間。依據 Sigurskjold B.W. Anal Biochem. 2000 Jan 15; 277(2):260_6所述之方法，於較弱結合競爭者存在下，藉 由執行滴定，利用競爭ITC實驗，以使Kd，s<4nM。 測試實例 5、10、1 1、1 2、1 3、1 4 ' 1 6、1 7、1 8、1 9 ' 21 ' 22 、 23 、 25 ' 26 ' 27 、 28 、 29 、 32 、 33 、 34 ' 35 、 • 36、 37、 38、 39、 40、 41 、 42、 43、 44、 45、 48、 49、 50 、51、 52、 53、 54、 55、 59、 60、 61' 62、 63、 65、 66' 67、68、09、70、71、72、73、74 及 75 的化合物，及發 現具有小於1微莫耳的Kd値。 貫例 5、 10、 12、 13、 14、 16、 17、 18、 19' 21、 22 、23 ' 25 、 26 、 27 、 28 、 29 ' 32 、 33 、 34 、 35 、 36 、 37 、 38、 39、 40、 41、 42、 43、 44、 45、 48、 49、 50、 51、 53 、54 、 55 、 59 、 60 、 61 、 62 、 63 、 65 、 66 、 67 、 68 、 69 、 70、71、72'73、74及75的化合物具有小於0.1微莫耳 -243- (239) 1378090 的Kd値，及這些化合物的大部分具有小於0.01微莫耳的 Kd値。 實例81 抗增殖活性 藉由測量化合物抑制多數細胞源（例如人類選殖癌細 胞源H C T 1 1 6 )中的細胞生長的能力，測定本發明化合物 9 的抗增殖活性。使用 Alamar Blue試驗（Nociari, Μ· Μ， Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological 1 998，213，1 5 7- 1 67 )測量細胞生長的抑制作用。 該方法係建立在能發育的細胞使刃天青還原成其螢光產物 試鹵靈的能力。針對每一增殖試驗，在加入抑制劑化合物 持續另外的72小時之前，細胞被置於96井板中，及容許 恢復16小時。在53 5nM ex/59 0nM em測定螢光產物之前 ，在培育期間結束時，加入10%(Wv) Alamar Blue及培育 Φ 持續另外的6小時。在非增殖細胞試驗的案例中，在加入 抑制劑化合物持續另外的72小時之前，細胞維持會合持 續96小時。多數的能發育的細胞藉由Alamar Blue試驗 如前述測定。細胞源可得自ECACC (EuroPean co丨丨ection of cell Cultures) ° 測試實例 5、 12' 13、 14、 17、 18、 19、 21、 22' 23 、25' 28、 29、 32、 33、 34、 35、 36、 37、 38、 39、 40、 41' 42、 43、 45、 48、 49、 50、 51、 52、 53、 54、 55、 59 、60、 61、 62' 63、 65、 66、 67、 68、 69、 70、 71、 72、 -244- (240) 1378090 74及75的化合物，及發現抵抗HCT116細胞源的1(：50値 爲小於1微莫耳。 醫藥調合物 實例82 (i ) 錠劑調合物 含有式（I )化合物之錠劑組合物係藉由使50mg的式 (I)化合物與19 7m g充當稀釋劑之乳糖（BP)及3mg充 當潤滑劑之硬脂酸鎂混合，及以已知方式壓縮成錠劑而予 以製備。 (ϋ ) 囊劑調合物 囊劑調合物係藉由使 1 〇〇mg的式（I )化合物與 1 OOmg的乳糖混合，及將得到的混合物塡充至標準不透明 硬凝膠膠囊中。 •
(iii ) 可注射的調合物I 供注射投予之非腸胃組合物可藉由將式（I )化合物 (例如，以鹽形式）溶解於含有1 0%丙二醇的水，得到活 性化合物濃度爲1 .5重量％而予以製備。溶液之後過濾殺 菌，塡充至安瓿並密封。
(iv) 可注射的調合物II 供注射之非腸胃的組合物係藉由將式（I )化合物（ -245- (241) 1378090 例如，以鹽形式）（2mg/ml )及甘露醇（50mg/ml )溶解 於水，無菌過濾溶液及塡充至可密封的1ml玻璃瓶或安瓿 v ) 可注射的調合物111 供靜脈（i.v.)注射或注入輸送之調合物可藉由將式 (I)化合物（例如，以鹽形式）以20mg/ml溶解於水中 # 。玻璃瓶之後被密封及用壓力鍋殺菌而予以製備。
vi) 可注射的調合物IV 供靜脈（i.v.)注射或注入輸送之調合物可藉由將式 (Ο化合物（例如，以鹽形式）以20mg/ml溶解於含有 緩衝劑（例如’ 0.2M乙酸鹽pH 4.6 )的水中。玻璃瓶之 後被密封及用壓力鍋殺菌而予以製備。 ® vii)皮下注射調合物 供皮下投予之組合物係藉由使式（I )化合物與醫藥 等級的玉米油混合’得到濃度5mg/ml。組合物被殺菌及 塡充至適當的容器中。 νΐϋ) 凍乾調合物 經調合的式（I )化合物被置於5 0 m 1玻璃瓶中及凍乾 。於凍乾期間’組合物使用1步驟冷凍實驗方案在（_4 5 °C )予以冷凍。溫度上升至-1 (TC，以退火，然後下降至 -246- (242) 1378090 -45°C冷凍’接著在+25°C初級乾燥近乎3 400分鐘，接著 增加步驟的二級乾燥’如溫度至50 °C。於初級及二級乾 燥期間的壓力固定爲80毫托。 當量 前述實例的提出係用於說明本發明的目的，且不應被 解釋爲對本發明範圍強加任何限制。對上述本發明的具體 φ 實例所做的許多修飾及改變，及於實例中所說明的許多修 飾及改變，將會是顯而易見的，且不會背離構成本發明的 原則。本發明包括所有該等修飾及改變。
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Claims (1)

1378090 附件3A :第0951 13215號申請專利範圍修正本 十、申請專利範圍
民國1 日修正
1.—種式（VI)之化合物：
或其鹽、互變異構物或N-氧化物； 其中雙環基團：
其中 η 爲 0、1、2 或 3 ; R 1爲羥基或氫； R2a爲羥基或甲氧基，但是R1及R2a中至少一者爲羥 基； 烴基及C^5烴氧基 R3係選自氫；鹵素；氰基；<^-5 u/8〇9〇 :其中C,-5烴基及Cl-5烴氧基基團各自隨意地被一或多 個取代基取代，該取代基係選自羥基、鹵素、烷氧基 、胺基、單-及二-2烷胺基、及5至12個環原子之芳 基及雜芳基； R4a係選自氫、氟、氯及甲氧基； R8係選自氫及氟：及 R1()係選自： _素； 羥基； 二氣甲基； 氰基； 硝基； 羧基； 胺基； 單-或二-Cm烴胺基； 具有3至12個環原子之碳環及雜環基，其中該雜環 ®含有1至4個選自氮、硫和氧的雜原子；及 基團Ra-Rb ;其中： Ra 爲鍵、0 、 CO 、 XkCX2) 、 （^(Χ^Χ1 、 X'C^X^X1、s、SO、S02、NRC、S02NRc 或 NRcS02 ;及 Rb係選自氫；具有3至12個環原子之碳環及雜 環基，其中該雜環基含有1至4個選自氮、硫和氧的 雜原子；及隨意地被一或多個取代基取代之（^.^烴 1378090 基’該取代基係選自羥基、酮基、鹵素、氰基、硝基 、竣基 '胺基、單-或二-Cm非芳香族之烴胺基、及 具有3至12個環原子之碳環及雜環基，其中該雜壞 基含有1至4個選自氮、硫和氧的雜原子，及其中 烴基中之—或多個碳原子可隨意地被下面取代 基取代：〇、S、SO、S02、NRC、X’C(X2)、C(X2)X1 或 ; Re係選自Rb、氫及Cm烴基；及 X1 爲 O、S 或 NRC，及 X2 爲=0、=S 或=NRC。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri及R2a兩 者皆爲羥基。 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R3係 選自氫、氯、C!.5烴基及Ci.5烴氧基。 4 _如申請專利範圍第3項之化合物，其中R3係選自 氫、Ci-5院基、C2-5嫌基及C3.4環院基。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R3係選自 異丙基、第二丁基、特丁基、1，2-二甲基烯丙基及1，2-二 甲基丙基、或環烷基。 6. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R3是環丙 基。 7. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R3係選自 氫、異丙基及特丁基。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4a爲氫。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R8爲氫。 1378090 10·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R|、R2a、 113、11“及 R8 爲下表中之結構 A5、A7、A11、A13、A14
自基團R1()a，其係由下面基團所組成的：鹵素、羥基、胺 基及基團Ra-Rb，其中Ra係選自鍵、Ο、CO、C(0)0、 C(0)NRc、NRcC(0)、NRcC(0)0、NRC、SO、S02、SONRc 、及S02NRe ;及Rb係選自氫；具有5或6個環原子之碳 環及雜環基；及隨意地被一或多個取代基取代之烴 基’該取代基係選自羥基、酮基、胺基、單-或二- 8非 芳香族之烴胺基、羧基、及具有3至7個環原子之碳環及 雜環基，及其中（：卜8烴基中之一或多個碳原子可隨意地 -4 - 1378090 被下面取代基取代：〇、s、c(0)0、C(0)NRe或NRC。 12.如申請專利範圍第11項之化合物，其中R1Q係選 自基團R1 ，其係由下面基團所組成的：鹵素、羥基、 胺基及基團Ra-Rb，其中RM系選自鍵、0、C0、C(0)0、 C(0)NRc、NRcC(0)、NRcC(0)0、NRC、SO、S02、SONRc 、及S02NRe ;及Rb係選自氫；具有5或6個環原子之碳 環及雜環基；及隨意地被一或多個取代基取代之非芳香族 之（：！-!〇烴基，該取代基係選自羥基、酮基、胺基、單-或 二-Ci-8非芳香族之烴胺基、羧基、及具有3至7個環原 子之碳環及雜環基’及其中Ci-8煙基中之一或多個碳原 子可隨意地被下面取代基取代：0、S、C(0)0、NReC(0) 、C(0)NRc 或 NRC。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之化合物，其中η爲〇、1 或2，及R1()aa係選自氟、氯、羥基、胺基及基團Ra_Rb ; Ra 係選自鍵、〇、CO ' C(0)NRc、NRcC(0)、 NRcC(0)〇 及 NRC ; Rb係選自： 氫； 具有5或6個環原子且含有0、1或2個選自〇、N 及S之雜原子之碳環及雜環基；及 隨意地被一或多個取代基取代之非芳香族烴基 ’該取代基係選自羥基、酮基、胺基、單-或二-Chs非芳 香族之烴胺基、羧基，及具有3至7個環原子且含有0、 1或2個選自〇、N及S之雜原子之碳環及雜環基；及其 -5- 1378090 中（^-8烴基中之一或多個碳原子可隨意地被下面取代基 取代：Ο、S、C(0)0、NRcC(0)、C(0)NRc 或 NRC。 14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中Rb爲具 有5或6個環原子且含有〇、1或2個選自0、N及S之 雜原子之隨意地經取代之非芳香族碳環及雜環基。 15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1()係選 自基團R1()b，其係由下面基團所組成的：鹵素、OH、NH2 、CH2OH、CH2NH2、0-C 卜6-烷基、NH-C 卜6 烷基、芳基、 雜芳基、Cl7環烷基、雜環基、〇·雜芳基、0-C3-7環烷基 、0-雜環烷基、¢:( = 0)(:,.6烷基、c( = o)oc〗-6烷基、 C( = 0)NH2、C( = 0)NHC,.6 烷基、¢:( = 0)1^((^.6 烷基）2、 NHiCu 烷基）、N(C】-6 烷基）2、NHCpC^Cu 烷基、C6 芳 基、〇c6 芳基、c(=o)c6 芳基、c( = o)oc6 芳基、 c( = o)nh2' c( = o)nhc6 芳基、c( = 0)n(c6 芳基）2、nh(c6 芳基）、n(c6芳基）2、nhc( = o)c6芳基、c5.6雜環基、 〇C5-6雜環基、C( = 0)C5_6雜環基、c( = o)oc5.6雜環基、 C( = 0)NHC5-6 雜環基、C( = 〇)N(C5-6 雜環基）2、NH(C5-6 雜 環基）、N(C5.6雜環基）2、nc( = o)c5-6雜環基、 ChCONHCu 烷基、C6 芳基、S( = 0)Cr6 烷基、S( = 0)NH· Ci-6烷基及 SC^NH-Ch院基；及基團[sol]、CH2[sol]或 OCH2CH2[sol]，其中[sol]係選自下面基團 1378090
及其中（i) RI()b係隨意地另外選自基團 OCH2CH2CH2[s〇1] 及/或（ii) [sol]係另外地選自NHR1，其中R1爲COR12或 R12，及R12爲Cm烷基、芳基或芳基-Ch烷基。 1 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2 °係選自 基團 R10c，其中 RI()e 爲基團[sol]、CH2[sol]或 OCH2CH2[s〇1] ，其中[sol]係選自下面基團
1 鹵素； 2 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2 °係選 自基團，其係由下面基團所組成的： 1378090 C〇2R14，其中R14爲氫或Cm烷基； 隨意地被羥基或C η烷氧基取代之C!.4烷基； 隨意地被羥基或C,.2烷氧基取代之<^·4烷氧基；或 基團[sol]、CH2[sol]、C(0)[sol]、OCH2CH2[sol]或 OCH2CH2CH2[sol]，其中[sol]係選自下面基團
-o^oh -〇r~y〇^
-nQnh -nQn- -nQ〇 ό -〇 Ό
其中X4爲NH或0:m爲0或l;n爲1'2或3: R11 爲氫、C〇R12、c(0)OR12 或 R12;R12 爲 Ci-6 烷基、 C3-6環烷基、芳基、芳基-c丨-6烷基或CH2R15;及R15係 選自氫、C^.6烷基、c3.6環烷基、羥基-Cl_6烷基、哌啶、 N-Cm烷基哌哄、哌畊、嗎啉、c〇R13或 C(0)0R13 ;及 R 3爲Ci-6院基β 18.如甲請專利範圍第1項之化合物，其中R3係選自 基團R3d’其係由下面基團所組成的：乙基及3至6個碳 -8-
1378090 原子之二級及三級烷基： 但是當R1及R2兩者皆爲羥基時，則 自氫。 1 9 ·如申請專利範圍第1 8項之化合物 級烷基係選自異丙基及特丁基。 20.如申請專利範圍第1項之化合物
利範圍中任一項中之定義，及η爲0、1' 但是R1及R2a中至少一者爲羥基。 2 1.如申請專利範圍第20項之化合物 基。 2 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，
其中R3係選自氫、鹵素、h-5烷基、 -9- R3d可另外地選 ，其中二級及三 ，其具有式（VII) 爲如前面申請專 2或3，及 ’其中R1爲羥 其爲式（Vila): h-s烯基及 1378090 C3 .4環院基； 1143係選自氫、氟、氯及甲氧基；R8爲氫或氟；n爲 0、1、2 或 3 ; R10係選自鹵素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、殘 基、胺基、單-或二-Ci.4烴胺基、具有3至12個環原子 之碳環及雜環基；基團Ra-Rb，其中Ra爲鍵、〇、CO、 X'CCX2) ' C(X2)Xi、X'C(X2)Xi ' S ' SO ' s〇2、NRC、 S〇2NRe或NReS〇2，及R係运自氨、具有3至12個環原 子之碳環及雜環基、及隨意地被—或多個取代基取代之 CM2烴基，該取代基係選自羥基、酮基、鹵素、氰基、 硝基、羧基、胺基、單-或二-C!·8非芳香族之烴胺基，及 具有3至12個環原子之碳環及雜環基，及其中Cl_12烴基 中之一或多個碳原子可隨意地被下面取代基取代·· 〇、S 、SO、S02、NRC、xka2)、ccxyx1 或 ΧΑχ^χΐ ; Re係選自Rb、氫及Cm烴基；及 - X1 爲 0、S 或 NRC;及 X2 爲=〇、=S 或=NRC。 23.如申請專利範圍第22項之化合物，其中Ri〇爲如 前面申請專利範圍中任一項中所定義之基團^^〜或尺^*-或 R1Gb 或 Riee 或 Rl()ee。 24·如申請專利範圍第23項之化合物，其爲式（vnb) 1378090 (Vllb) 其中R3係選自氫、鹵素、Cm烷基、C2-5烯基及 C3_4環烷基；
R4 a係選自氫、氟、氯及甲氧基；R8爲氫或氟；η爲 〇、1、2或3 ;及R1Gee係選自： 鹵素； C02R14,其中R14爲氫或C丨-6烷基； 隨意地被羥基或C!」烷氧基取代之Cr4烷基； 隨意地被羥基或C!_2烷氧基取代之烷氧基；或 基團[sol]、CH2[sol]、C(0)[sol]、OCH2CH2[sol]或 OCH2CH2CH2[s〇1]，其中[sol]係選自下面基團 [sol]= -NH2 -NMe2 -OH 、 -N^^〜'\
-11 - 1378090
—NHR11 —〇-(CH2)-NHR11 —〇-(CH2)-〇R13 其中X4爲NH或0;m爲0或l;n爲1、2或3; R11 爲氫、COR12' C(O)OR12 或 R12;R12 爲 Cm 烷基、 C3.6環烷基、芳基、芳基-Ci.6烷基或CH2R15;及R15係 選自氫、Cu烷基、C3.6環烷基、羥基-Cm烷基、哌啶、 N-Cu烷基哌哄、哌畊、嗎啉、COR13或C(0)0R13 ;及 R13爲Cu烷基。 25.如申請專利範圍第1 1項之化合物，其中R8爲氫 1378090 及RlQ係選自基團RlOccc，其係由下面基團所組成的： 基團[sol]或ch2 [sol]，其中[sol]係選自下面基團： '_N\ZyNH ~N\ /N~Me -^(ch^^^^n-r1 2 3 4 5 6 7 8 9
其中 X4 爲 ΝΗ 或0 ; m爲0或1 ；η 爲1、2 或3 R1 1爲氫 、COR10、 C(0)0R10、或 R10 ; R11 12 爲 C 1 -6 烷基 、 c3 -6環院 基、芳基 、芳基-Ci-6烷基或 ch2 R15 ;及 R15 係 培 自氫、 Ci-6烷基 、c3-6環烷基、羥基 -c,. 6烷基、 哌啶 、 N- C 1 ·6 院 基哌畊、 哌畊、嗎啉、COR11 或 C(0)0R 13 . 及 R1 爲C | _ 6烷基。
-13- 1 2.如申請專利範圍第丨項之化合物，其中n爲1、2 2 或3。 3 3 3 ·如申請專利範圍第3 2項之化合物，其中η爲1或 4 2。 5 34.如申請專利範圍第33項之化合物，其中η爲1。 6 3 5.如申請專利範圍第22項之化合物，其中基團： 7 ^(Rl〇CC)" 8 / 及 9 可爲下表所列示之 B8、B35、B36、B37、B38、B39 10 、B40、B41、B42、B43、B45、B46、B48、B53、B54、 11 B55、B56、B57、B58、B59、B60、B 61、B62、B 71、 12 B72、B74、B75、B76、B77、B78、B79、B80、B 8 1、 1378090 B82 、 B83 、 B85 、 B86 、 B87 、 B93 、 B94 、 B95 、 B97 、 B98、B99、B100 及 ΒΙΟΙ 中之任一者： / * / Β8 Β35 F Λ nh9 A * /Ν * (V # cy /n * B36 Β37 Β38 B39 OMe Λ 0 OMe Arcl Me ό X) Λ A w / * (V / VJ / * (V * B40 Β41 B42 B43 ^OMe 0 ^NMe2 Λ I ή ir / * B45 /」 * Β46 Cr / * B48
-14- 1378090 〇\/OEt
B53
B57 NH, O^^OH
B54 B58
B55
o B56 NHBoc Q
B59 B60 B61 B74
B77 OH
Cl B62 B75
B78 c3
B71
B76
OH B80 -15- 1378090 Vn^nh Sr B81 厂Cr / B82 xSX 〆V OH B83 B85 OH r0 B86 OH 0 B87 b r0 0 HN r0 B93 B96 B94 B95 y~u ~、n— y=T w o O^-N 广R ry) /<0=^ B97 B98 B99 B100 ro fl] <y / B101 o
3 6 .如申請專利範圍第1項之化合物’其爲： (1,3-二氫-異卩引哄-2 -基）-(2,4-二經基-5-異丙基-苯基）- 甲酮； -16- 1378090 (3-特丁基-4-經基-苯基）-(1,3 -—氫(-異卩引噪-2-基）-甲 酮； (1，3-二氫-異吲哚-2-基）-(4-羥基-3-異丙基-苯基）-甲 酮； (1,3-二氫-異吲哚-2-基）-(5-乙基-2,4-二羥基-苯基）-甲 酮； (5-環丙基- 2,4-二羥基-苯基）-(1，3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮； (5-第二-丁基-2,4-二羥基-苯基）-(1,3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮； (1，3-二氫-異吲哚-2-基）-(2,4-二羥基-苯基）-甲酮； (5-氯-1,3-二氫-異吲哚-2-基）-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-甲酮； [5-(3-胺基-丙氧基）-1,3 -—氣-異卩引哄-2-基]-(2,4 -—經 基-5-異丙基-苯基）-甲酮； (5-溴-2,4-二羥基-苯基）-(1,3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮 t (1，3-二氫-異吲哚-2-基）-(2，4-二羥基-5-三氟甲基-苯 基）-甲酮； (2，4-二羥基-5-異丙基-苯基）-{ 4-[2-(2-甲氧基-乙氧基 )-乙氧基]-1，3-二氫-異吲哚-2-基}甲酮； (2，4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[4-(2-二甲基胺基-乙氧 基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基 -17- 1378090 )-1,3 - 一氮-異卩引哄-2-基]甲嗣； (3-第二-丁基-4-羥基·苯基）-(1，3-二氫·異吲哚-2-基）-甲酮； (5-特丁基-2,4-二羥基·苯基）-(1，3-二氫-異吲哚-2-基）- 甲酮； (5-氯-2,4-二羥基-苯基）-(1,3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮 1 (1,3- —氨-異Π引哄-2 -基）-(2 -控基-5-異丙基-4-甲氧基- 苯基）-甲酮； (4,7-二氟-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-(2,4-二羥基-5-異丙 基-苯基）-甲酮； (2,4- 一經基-5-異丙基-本基）-(5 -氣-1，3 - 一氣-異卩引噪_ 2-基）-甲酮： (1，3-二氫-異吲哚-2-基）-(3-氟-2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-甲酮； (1,3- 一氣-異卩引噪-2 -基）-(2 -氣-4,6 - 一趙基-3-異丙基_ 苯基）-甲酮； (2,4-一控基-5-異丙基-苯基）-(4 -氣-1,3 - 一氣-異卩引哄· 2-基）-甲酮氫氯酸鹽； (5-氯-6-甲氧基-1，3-二氫-異-吲哚-2-基）-(2,4-二羥基· 5-異丙基-苯基）-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(2-甲氧基-乙氧基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(3-嗎啉-4-基-丙氧基 1378090 )-l，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(2-二甲基胺基-乙氧 基）-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； (5-胺基-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-(2,4-二羥基-5-異丙 基-苯基）-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-(5-甲氧基-1，3-二氫-異 吲哚-2-基）-甲酮； (2,4- 一趨基-5-異丙基-苯基）-(5-嗎咐-4 -基-1,3-二氣· 異吲哚-2-基）-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-甲基-哌哄-1-基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； 2-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯甲醯基）-2,3-二氫-1H-異吲 哚-5-甲酸甲酯； 2-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯甲醯基）-2,3-二氫-1H-異吲 哚-5-甲酸； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-(5嗎啉-4-基甲基-1,3-二 氫-異吲哚-2-基）-甲酮； {3-[2-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯甲醯基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基氧基]-丙基}-胺基甲酸特丁酯； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-(5-甲基-1,3-二氫-異吲 哚-2-基）-甲酮； (2,4-二羥基-5_異丙基-苯基）-[5-(2-異丙基胺基-乙氧 基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； N-{2-[2,4-二羥基-5-異丙基-苯甲醯基）-2,3-二氫-1H- -19- 1378090 異吲哚-5-基氧基]-乙基.}-2-嗎啉-4-基-乙醯胺； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-羥基-1-甲基-哌啶-4-基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； (2,4-—淫基-5-異丙基-本基）-{5-[4-(4 -甲基-峨卩井-1-基 )-峨陡-1-基]-1，3 - _氨-異卩引噪-2-基}-甲嗣； (2,4-—翔基-5-異丙基-本基）-[5-(4-脈哄-1-基-本基）· 1,3 -—氣-異卩引噪-2-基]-甲嗣， (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(1-二甲基胺基-2-羥 基-乙基）-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(2-二甲基胺基-1-羥 基-乙基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； (2,4 - 一經基-5-異丙基-苯基）-[5-(-脈啡-1-羯基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮氫氯酸鹽； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-甲基-哌哄-1-基甲 基）-1，3-二氫·異吲哚-2_基]-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基 )-1,3- 一氮-異卩引噪-2-基]甲嗣； [5-(2-胺基-乙氧基）-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-(2，4-二羥 基-5-異丙基-苯基）-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-(5-羥基-1，3-二氫-異吲 哄-2-基）-甲嗣； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-{5-[4-(2-羥基-乙基）-哌 哄-1-基]-1,3 - 一氣-異卩引噪-2-基}-甲嗣， (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1- 1378090 基）-1,3 -—氣-異卩引哄-2 -基]-甲嗣； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(1-甲基-哌啶-4-基胺 基）-1，3 -—氣-異卩引哄-2-基]-甲嗣； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-異丙基-哌畊-1-基 )-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； (2,4-二羥基-5_異丙基-苯基）-(5-哌畊-1-基-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-甲酮； 4-[2-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯甲醯基）-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基胺基]-哌畊-1-甲酸特丁酯； (2,4-—經基-5-異丙基-苯基）-[5-(脈哄-4-基胺基）-1,3- —氣-異D引哄-2 -基]-甲嗣； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[4-(4-甲基-哌哄-1-基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[4-(哌畊-4-基胺基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-(5-二甲基胺基甲基-1，3-—*氣異卩引哄-2-基）-甲嗣； (2,4-—經基-5-異丙基-苯基）-[5-(4 -甲基-峨哄-1-擬基 )-1,3-—氣-異卩引哄-2-基]-甲嗣； (2，4-二羥基-5-異丙基-苯基）-{5-[2-(2,2-二甲基-丙基 胺基）-乙氧基]-1,3-二氫-異吲哚-2-基}-甲酮； [5-(2-環戊基胺基-乙氧基）-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-(2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-甲酮； (2，4-二羥基-5-異丙基-苯基）-(5-哌啶-1-基甲基-1，3- -21 - 1378090 —氮-異卩引哄-2-基）-甲嗣； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-羥基哌畊-4-基）-1，3-二氫-異吲哚-2-基]·甲酮； (5-氯-2,4-二羥基-苯基）-[5-(4-甲基-哌畊-1-基）-1，3-二 氫-異吲哚-2-基]甲酮； (5 -氣-6-經基-1,3 - 一氮-異卩引哄-2-基）-(2,4 - 一淫基-5_ 異丙基-苯基）-甲酮； (2,4-—經基-5-異丙基-本基）-[5-(4 -甲基-峨哄-1-基）· 1，3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； (5-氯- 2,4-二羥基-苯基）-[5-(4-甲基-哌啡-1-基）-1，3-二 氫-異吲哚-2-基]甲酮；或 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(2-二甲基胺基-乙氧 基）-7 -甲基-1,3 - _氣-異卩引噪-2-基]-甲醒， 或其鹽類、N-氧化物及互變異構物。 3 7 .如申請專利範圍第3 5項之化合物，其爲： (2，4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(2-二甲基胺基-乙氧 基）-1，3 -—氮-異D引哄-2-基]-甲嗣； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-甲基-哌畊-1-基）-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-羥基-1-甲基-哌啶-4 -基）-1，3 -—氣-異0引除-2-基]-甲嗣， (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-甲基-哌畊-1-基甲 基）-1，3 - _氣-異B引哄-2-基]-甲嗣； (2,4-—經基-5-異丙基-苯基）-[5-(1-甲基-峨B定-4-基胺 1378090
基）-1,3 - 一氣-異卩引哄-2-基]-甲嗣， (2,4-二羥基-5_異丙基-苯基）-(5-哌畊_ 異吲哚-2-基）-甲酮；或 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-(5-二甲： 二氫異吲哚-2-基）-甲酮； 或其鹽類、N-氧化物及互變異構物。 3 8 .如申請專利範圍第3 6項之化合物， (2,4-—趕基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-經2 4-基）-1,3-二氫-異吲哚-2-基]-甲酮； (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-甲 基）-1，3 -—氣-異卩引哄-2-基]-甲酬，或 (2,4-二羥基-5-異丙基-苯基）-[5-(1-甲： 基）-1,3 -—氣-異卩引哄-2-基]-甲嗣， 或其鹽類、及互變異構物。 3 9 .如申請專利範圍第3 8項之化合物， 基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-甲基-哌畊-1-基亏 異吲哚-2-基]-甲酮，或其鹽類、N-氧化物万 4 0.如申請專利範圍第38項之化合物， 基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-甲基-哌畊-1-基呼 異吲哚-2-基]-甲酮。 4 1 .如申請專利範圍第3 8項之化合物， 基-5-異丙基-苯基）-[5-(4-甲基-哌哄-1-基琴 異吲哚-2-基]-甲酮之鹽類形式。 42.如申請專利範圍第1項之化合物， 1-基-1，3 - 一 氣-i胺基甲基-1,3 其爲： g -1 -甲基-哌啶- 基-哌哄-1 -基甲 藍-峨D定-4 -基胺 其爲（2,4-二羥 基）-1,3-二氫-互變異構物。 其爲（2,4-二羥 基）-1，3-二氫- 其爲（2,4-二羥 基）-1,3 - 一 氨- 其爲鹽類、或 -23- 1378090 N-氧化物形式。 43. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲鹽類形式 〇 44. 一種使用如申請專利範圍第1至41項中任一項之 化合物於製造供預防或治療由Hsp90調停之疾病狀態或狀 況；或供緩和或減低由HsP90調停之疾病狀態或狀況發生 之藥物的用途。 45. —種使用如申請專利範圍第1至41項中任一項之 化合物於製造供治療含有或來自哺乳動物不正常細胞生長 之疾病或狀況；或供緩和或減低含有或來自哺乳動物不正 常細胞生長之疾病或狀況的發生之藥物的用途。 46· —種醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第i至 41項中任一項之化合物，及醫藥上可接受之載劑。 47.—種醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第1至 41項中任一項之化合物’及醫藥上可接受之載劑，且爲 適宜口服之形式。 48· —種醫藥組成物’其包括如申請專利範圍第1至 41項中任一項之化合物，及醫藥上可接受之載劑，且爲 適宜腸胃外投予之形式’例如爲靜脈（i v )投予。 49.—種醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第i至 41項中任一項之化合物，及醫藥上可接受之載劑，且爲 適宜經由注射或注入之靜脈（i.v·)投予之形式。 5〇·—種製備如申請專利範圍第1至41項中任一項之 化合物之方法’該方法包括使式（χ)之化合物： (X) 1378090
或其經活化及/或經保護形式，與下式所示的胺
® 在適宜形成醯胺鍵之條件下反應，及之後若有需要，移除 任何保護基團，及隨意地轉換式（I)化合物至式（I )之 另一化合物。 51.—種2,4-二-苄氧基-5-異丙烯基-苯甲酸。 5 2 · —種使用如申請專利範圍第1至4 1項中任一項之 化合物於製造供治療增生病症的藥物之用途。 53·如申請專利範圍第52項之用途，其中該增生病症 是癌症。 54. 如申請專利範圍第52項之用途，其中該增生病症 是選自膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臟癌、表皮癌、肝癌、 肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宮頸 癌、甲狀腺癌、前列腺癌、胃腸道系統癌、或皮膚癌；淋 巴系統的造血腫瘤；骨髓系統的造血腫瘤；甲狀腺濾泡癌 :間葉來源的腫瘤；中樞或周邊神經系統腫瘤：黑色素瘤 ;精原細胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；著色性乾皮病；角質棘 皮瘤，甲狀腺爐泡癌；或Kaposi's肉瘤。 55. 如申請專利範圍第54項之用途，其中該癌症是選 -25- 1378090 自結腸直腸癌、結腸腺癌、結腸腺腫瘤、腺癌、小細胞肺 癌、非小細胞肺癌、外分泌胰癌、胃腸道基質腫瘤、鱗狀 細胞癌、血癌、急性淋巴球血癌、慢性淋巴球血癌、B-細 胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、何杰金氏（Hodgkin’s)淋巴 瘤、非何杰金氏淋巴瘤、多毛狀細胞性淋巴瘤、伯奇氏（ Burkett's)淋巴瘤、急性慢性骨髓球性血癌、對Imatinib 敏感及難治慢性骨髓球性血癌、骨髓發育不良症候群、對 Bortezomib敏感及難治多發性骨髓瘤、骨髓增生性疾病、 早幼粒細胞血癌、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、星狀細胞瘤、 神經胚細胞瘤、神經膠瘤、神經鞘瘤。 56. 如申請專利範圍第53項之用途，其中該癌症是人 類乳癌，選自原發性乳房腫瘤、淋巴結陰性乳癌、乳房的 侵入性導管腺、非類子宮內膜乳癌（non-endometrioid breast cancers);或套膜細胞淋巴瘤。 57. 如申請專利範圍第53項之用途，其中該癌症是選 自血癌、慢性淋巴球血癌、套膜細胞淋巴瘤、B-細胞淋巴 瘤，及隨意地另外選自慢性骨髓性血癌及多發性骨髓瘤。 58. 如申請專利範圍第53項之用途，其中該癌症是選 自ErbB2-陽性乳癌、前列腺癌、肺癌、及胃癌；慢性骨 髓血癌；雄性激素受體依賴性前列腺癌：Flt3-依賴性急性 骨髓血癌；與Braf突變有關的黑色素瘤；多發性骨髓瘤 ;Velcade難治多發性骨髓瘤；及胃腸道基質腫瘤（GIST )° 59. 如申請專利範圍第58項之用途，其中該癌症是選 -26- 1378090 自多發性骨髓瘤及Velcade難治腫瘤類型。 60.—種製造式（VI1)所示化合物之方法，而式（VII)係 如申請專利範圍第20項中所定義，該方法包括令式（X)所 示化合物：
與式（XIV)所示化合物
(XIV) 在適合於形成醯胺鍵的條件下反應，接著必要時除去任何 保護基。 61·—種製造式（Vllb)所示化合物之方法，而式（vnb) 係如申請專利範圍第24項或其任何依附項中所定義，該 方法包括令式（XIX)所示化合物或其經保護的衍生物，與 式（XX)所示的化合物：
在適合於形成醯胺鍵的條件下反應，接著必要時除去任何 保護基。 -27-
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070106029A (ko) 2005-02-24 2007-10-31 암젠 인코포레이티드 상피세포 성장 인자 수용체 돌연변이
RS52715B (en) 2005-04-13 2013-08-30 Astex Therapeutics Limited HYDROXYBENZAMIDE DERIVATIVES AND THEIR APPLICATIONS AS HSP90 INHIBITORS
JP2008540395A (ja) * 2005-05-03 2008-11-20 ファイザー・インク アミドレソルシノール化合物
US7754725B2 (en) * 2006-03-01 2010-07-13 Astex Therapeutics Ltd. Dihydroxyphenyl isoindolymethanones
EA018098B1 (ru) 2006-07-07 2013-05-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фосфинатные соединения (варианты)
JP5528807B2 (ja) * 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
EP2073802A1 (en) * 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2081891A2 (en) * 2006-10-12 2009-07-29 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds having hsp90 inhibitory or modulating activity
JP5518478B2 (ja) * 2006-10-12 2014-06-11 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
GB0620259D0 (en) * 2006-10-12 2006-11-22 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US8916552B2 (en) * 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
DE102007028521A1 (de) * 2007-06-21 2008-12-24 Merck Patent Gmbh Indazolamidderivate
DE102007041116A1 (de) 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh 1,3-Dihydro-isoindolderivate
GB0806527D0 (en) * 2008-04-11 2008-05-14 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
LT5623B (lt) 2008-04-30 2010-01-25 Biotechnologijos Institutas, , 5-aril-4-(5-pakeistieji 2,4-dihidroksifenil)-1,2,3-tiadiazolai kaip hsp90 šaperono slopikliai ir tarpiniai junginiai jiems gauti
GB0815781D0 (en) * 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
JP2012102018A (ja) * 2009-03-03 2012-05-31 Astellas Pharma Inc アミド化合物
WO2011005660A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Valocor Therapeutics, Inc. Tofa analogs useful in treating dermatological disorders or conditions
AR077405A1 (es) 2009-07-10 2011-08-24 Sanofi Aventis Derivados del indol inhibidores de hsp90, composiciones que los contienen y utilizacion de los mismos para el tratamiento del cancer
FR2949467B1 (fr) 2009-09-03 2011-11-25 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 5,6,7,8-tetrahydroindolizine inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation
CN101838191A (zh) * 2010-05-28 2010-09-22 李继贞 一种甘草查尔酮e的合成方法
GB201009853D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Chroma Therapeutics Ltd HSP90 inhibitors
CN102796100B (zh) * 2011-05-27 2015-05-06 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种取代苯基-(二氮杂螺环-n)-甲酮类衍生物
US20120309796A1 (en) 2011-06-06 2012-12-06 Fariborz Firooznia Benzocycloheptene acetic acids
EP2970203A1 (en) * 2013-03-15 2016-01-20 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroisoquinolin-2-yl-(quinazolin-4-yl) methanone compounds as cancer cell growth inhibitors
JP6497767B2 (ja) * 2013-12-16 2019-04-10 日本化薬株式会社 癌治療におけるｈｓｐ９０阻害剤の抗腫瘍効果を予測する方法
PL3102576T3 (pl) 2014-02-03 2019-12-31 Vitae Pharmaceuticals, Llc Dihydropirolopirydynowe inhibitory ror-gamma
US20180169117A1 (en) 2014-03-20 2018-06-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical formulation comprising a substituted phenyl - (1,3-dihydro-isoindol-2-yl) - methanone
CN104173283B (zh) * 2014-08-27 2016-09-07 广州暨南生物医药研究开发基地有限公司 一种以苯甲酰胺为基本骨架的Hsp90抑制剂的纳米混悬剂及其制备方法
UA118989C2 (uk) 2014-10-14 2019-04-10 Вітае Фармасьютікалс, Інк. Дигідропіролопіридинові інгібітори ror-гамма
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
WO2017024018A1 (en) 2015-08-05 2017-02-09 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Modulators of ror-gamma
WO2017070229A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Piperazinyl norbenzomorphan compounds and methods for using the same
MA53943A (fr) 2015-11-20 2021-08-25 Vitae Pharmaceuticals Llc Modulateurs de ror-gamma
TWI757266B (zh) 2016-01-29 2022-03-11 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
KR101925395B1 (ko) * 2016-01-29 2019-02-27 계명대학교 산학협력단 Ｈｓｐ９０ 억제 활성을 갖는 신규 디히드록시페닐계 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이의 의학적 용도
US10464907B2 (en) 2016-01-29 2019-11-05 Industry Academic Cooperation Foundation Keimyung University Compound having HSP90 inhibitory activity or pharmaceutically acceptable salt thereof, and medical use thereof
US10954217B2 (en) * 2016-04-29 2021-03-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Sigma receptor binders
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
KR101789269B1 (ko) 2016-08-31 2017-10-23 계명대학교 산학협력단 신규한 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스성 조성물
EP3512602B1 (en) 2016-09-16 2024-03-27 HSF Pharmaceuticals Inhibitors of heat shock factors (hsf) and uses thereof
EP3601226A4 (en) * 2017-03-20 2021-03-03 Taipei Medical University THERMAL SHOCK PROTEIN INHIBITORS 90
CN115716826A (zh) 2017-07-24 2023-02-28 生命医药有限责任公司 RORγ的抑制剂
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
WO2019027203A1 (ko) * 2017-08-02 2019-02-07 계명대학교 산학협력단 Ｈｓｐ９０ 억제 활성을 갖는 디히드록시페닐계 입체이성질체 및 이의 의학적 용도
KR101977970B1 (ko) 2017-08-04 2019-05-14 중원대학교 산학협력단 신규한 벤즈아미드계 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
CN115160314B (zh) * 2022-07-28 2023-12-05 南方医科大学 杂环芳酰胺类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US347168A (en) * 1886-08-10 Check-rower
US194450A (en) * 1877-08-21 Improvement in car brake and starter
US500336A (en) * 1893-06-27 Ventilator
US18319A (en) * 1857-10-06 belleville
US474403A (en) * 1892-05-10 Truck for electrically-propelled vehicles
US353753A (en) * 1886-12-07 Boot-pattern
US486386A (en) * 1892-11-15 Bookkeeping apparatus
US36351A (en) * 1862-09-02 Joseph hollen
US911447A (en) * 1909-02-02 William Roessler Electric-light bracket.
US90053A (en) * 1869-05-11 Improved wine and cider-press
US87834A (en) * 1869-03-16 Improvement in locks for pianos
US722723A (en) * 1902-04-16 1903-03-17 Frederick Lamplough Steering-gear for motor-vehicles.
US1283199A (en) * 1918-04-29 1918-10-29 Frederick Wm Irwin Water-power apparatus.
US1352650A (en) * 1919-12-10 1920-09-14 Casper E Blanchard Bottle-closure
US1514544A (en) * 1921-05-12 1924-11-04 Arthur J Lang Automatic cord adjuster
US1512396A (en) * 1922-11-10 1924-10-21 Adelbert E Bronson Hub for steering wheels
US1510210A (en) * 1923-04-09 1924-09-30 Day William Harper Machine for molding night lights
US1642880A (en) * 1925-08-17 1927-09-20 Permutit Co Manufacture of precipitated zeolites
US1995528A (en) * 1932-03-16 1935-03-26 Ironsides Company Method for applying metal forming lubricants
FR1479207A (fr) * 1962-04-20 1967-05-05 Procédé de préparation des morpholides d'acides cycliques mono- et polyhydroxylés et des sels alcalins hydrosolubles de ces morpholides, et produits en résultant
JPS4910506Y1 (zh) 1970-10-20 1974-03-13
JPS4910506B1 (zh) 1970-10-29 1974-03-11
JPS4910506A (zh) 1972-05-31 1974-01-30
US4582909A (en) 1984-02-02 1986-04-15 Warner-Lambert Company Benzobicyclic lactam acids and derivatives as cognition activators
US4666828A (en) 1984-08-15 1987-05-19 The General Hospital Corporation Test for Huntington's disease
US4760064A (en) 1984-12-18 1988-07-26 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril compounds, compositions containing same and processes for preparing same
JPH07100696B2 (ja) * 1984-12-18 1995-11-01 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4801531A (en) 1985-04-17 1989-01-31 Biotechnology Research Partners, Ltd. Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis
JPH066578B2 (ja) * 1985-12-27 1994-01-26 三共株式会社 チアゾリジン誘導体
CA1340191C (en) 1988-06-13 1998-12-15 Katsuhiro Imaki Derivatives of p-substituted phenyl ester of pivalic acid
DE3822449A1 (de) * 1988-07-02 1990-01-04 Henkel Kgaa Oxidationshaarfaerbemittel mit neuen kupplern
US4990511A (en) 1988-08-03 1991-02-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amide compounds, their production and use
US5272057A (en) 1988-10-14 1993-12-21 Georgetown University Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase
US5192659A (en) 1989-08-25 1993-03-09 Genetype Ag Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes
JPH0384078A (ja) * 1989-08-29 1991-04-09 Toray Ind Inc 導電性接着剤
GB8926560D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
US5124350A (en) 1990-06-28 1992-06-23 G. D. Searle & Co. Leukotriene b4 antagonists
CA2049481A1 (en) 1990-08-27 1992-02-28 Jill Ann Panetta Method of treating inflammatory bowel disease
FR2669029B1 (fr) 1990-11-14 1994-09-02 Adir Nouveaux derives de la n-benzoyl proline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5280046A (en) 1991-02-22 1994-01-18 The University Of Colorado Foundation, Inc. Method of treating type I diabetes
WO1992017467A1 (en) 1991-04-06 1992-10-15 Dr Lo. Zambeletti S.P.A. Substituted azacyclic compounds, process for their preparation and their use as analgesics
DK0518819T3 (da) * 1991-06-11 1995-09-25 Ciba Geigy Ag Amidino-forbindelser, deres fremstilling og anvendelse som lægemiddel
US5356904A (en) * 1992-10-07 1994-10-18 Merck & Co., Inc. Carbostyril oxytocin receptor antagonists
US5633283A (en) 1995-01-23 1997-05-27 Eli Lilly And Company Method for treating multiple sclerosis
JP3081773B2 (ja) * 1995-03-31 2000-08-28 株式会社資生堂 Ｎ−アシルピペラジン誘導体及び抗菌剤、抗潰瘍剤
JPH0910506A (ja) 1995-06-30 1997-01-14 Toshiba Corp 脱気器
US6218529B1 (en) 1995-07-31 2001-04-17 Urocor, Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer
CA2262403C (en) 1995-07-31 2011-09-20 Urocor, Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease
JPH09221476A (ja) * 1995-12-15 1997-08-26 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
JP3855026B2 (ja) 1996-01-16 2006-12-06 富士レビオ株式会社 アミド誘導体の製造方法
CA2242879C (en) 1996-01-29 2009-05-26 The Regents Of The University Of California Method for treating sexual dysfunctions
GB9606187D0 (en) 1996-03-23 1996-05-29 Inst Of Food Research Production of vanillin
WO1997036876A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0918518A4 (en) 1996-04-19 2002-05-02 Univ California TREATMENT OF MIND AND MOOD DISEASES WITH GLUTAMATERGIC MODULATORS.
IL118657A0 (en) 1996-06-14 1996-10-16 Arad Dorit Inhibitors for picornavirus proteases
US6466687B1 (en) * 1997-02-12 2002-10-15 The University Of Iowa Research Foundation Method and apparatus for analyzing CT images to determine the presence of pulmonary tissue pathology
JP2001514631A (ja) * 1997-03-07 2001-09-11 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体類、それらの製造方法及び使用
UY24949A1 (es) 1997-04-08 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos calcilíticos
WO1998047885A1 (en) 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham Plc A bicyclic aryl or a bicyclic heterocyclic ring containing compounds having a combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonistic activity
US6329368B1 (en) 1997-05-09 2001-12-11 The Regents Of The University Of California Endocrine modulation with positive modulators of AMPA type glutamate receptors
WO1999021422A1 (en) 1997-10-27 1999-05-06 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Treatment of schizophrenia with ampakines and neuroleptics
AU1804299A (en) 1997-12-08 1999-06-28 Glycomed Incorporated Sialyl lewis x and sialyl lewis a glycomimetics
US20020049818A1 (en) * 1998-05-29 2002-04-25 Gilhuly Barry J. System and method for pushing encrypted information between a host system and a mobile data communication device
US7047272B2 (en) * 1998-10-06 2006-05-16 Texas Instruments Incorporated Rounding mechanisms in processors
WO2000059867A1 (en) 1999-03-30 2000-10-12 Pharmacor Inc. Hydroxyphenyl derivatives with hiv integrase inhibitory properties
DE60029235T2 (de) * 1999-10-08 2007-06-14 Affinium Pharmaceuticals, Inc., Toronto Fab-i-hemmer
DE19955283A1 (de) 1999-11-17 2001-05-23 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Verfahren zur enantioselektiven Gewinnung von Aminosäuren und Aminosäurederivaten unter Verwendung von Racemisierungskatalysatoren
WO2001036351A2 (en) 1999-11-19 2001-05-25 Corvas International, Inc. Plasminogen activator inhibitor antagonists related applications
AU2001243158A1 (en) 2000-02-18 2001-08-27 Merck And Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
DE10014296A1 (de) * 2000-03-23 2001-09-27 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Dehydratisierung organischer Verbindungen zu ungesättigten Verbindungen
GB0008305D0 (en) * 2000-04-06 2000-05-24 Neutec Pharma Plc Treatment of fungal infections
CN1244561C (zh) 2000-05-11 2006-03-08 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 可用作生长激素促分泌素的四氢异喹啉类似物
CA2408913A1 (en) 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
CA2308994A1 (en) 2000-05-19 2001-11-19 Aegera Therapeutics Inc. Neuroprotective compounds
DE10024939A1 (de) 2000-05-19 2001-11-29 Bayer Ag Neue Diphenylmethanderivate für Arzneimittel
US20050044054A1 (en) * 2000-07-06 2005-02-24 Helmick Joseph Dale Combinational circuit for detector and communication system
FR2812876B1 (fr) 2000-08-08 2002-09-27 Galderma Res & Dev Nouveaux composes bi-aromatiques activateurs des recepteurs de type ppar-gamma et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
CZ2003477A3 (cs) 2000-08-25 2003-10-15 Warner - Lambert Company Llc Způsob přípravy N-aryl-anthranilových kyselin a jejich derivátů
US6609722B1 (en) * 2000-09-14 2003-08-26 Shimano Inc. Bicycle crown or crown cover with electrical connector support
ATE548031T1 (de) 2000-12-18 2012-03-15 Inst Med Molecular Design Inc Inhibitoren gegen die produktion und freisetzung entzündungfördernder zytokine
WO2002077711A1 (fr) * 2001-03-27 2002-10-03 Dainippon Ink And Chemicals, Inc. Composition de resine photosensible, reserve photosensible pour filtre colore et procede de production de filtre colore
KR100424178B1 (ko) * 2001-09-20 2004-03-24 주식회사 하이닉스반도체 반도체 메모리 장치의 내부어드레스 발생회로
TWI263395B (en) * 2001-11-02 2006-10-01 Delta Electronics Inc Power supply device
AU2002357692A1 (en) * 2001-11-09 2003-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
AU2002366362A1 (en) 2001-12-18 2003-06-30 Bayer Aktiengesellschaft 2-substituted pyrrolo(2.1-a)isoquinolines against cancer
KR20040068317A (ko) 2001-12-20 2004-07-30 오에스아이 파마슈티컬스, 인코포레이티드 피리미딘 ａ₂ｂ 선택성 길항 화합물, 그의 합성 방법 및용도
US7247734B2 (en) 2001-12-21 2007-07-24 Vernalis (Cambridge) Limited 3,4-diarylpyrazoles and their use in the therapy of cancer
US20030164555A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-04 Tong Quinn K. B-stageable underfill encapsulant and method for its application
JP2005537223A (ja) 2002-04-05 2005-12-08 ニトロメッド，インク． 酸化窒素供与体、組成物および使用法
JP2005538945A (ja) * 2002-05-08 2005-12-22 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ カリフォルニア 心不整脈を線維芽細胞で治療するためのシステム及び方法
EP1512396A4 (en) 2002-06-05 2008-12-31 Inst Med Molecular Design Inc INHIBITORS OF AP-1 AND NFAT ACTIVATION
AU2003242131A1 (en) 2002-06-05 2003-12-22 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Immunity-related protein kinase inhibitors
EP1510207A4 (en) 2002-06-05 2008-12-31 Inst Med Molecular Design Inc THERAPEUTIC MEDICAMENT AGAINST DIABETES
CN1658872B (zh) 2002-06-06 2010-09-22 株式会社医药分子设计研究所 抗过敏药
CA2432323A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-14 Riddell, Inc. Method and apparatus for testing football helmets
SE0202133D0 (sv) 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004007501A1 (en) 2002-07-16 2004-01-22 Amura Therapeutics Limited Biologically active compounds
WO2004022535A1 (ja) * 2002-08-28 2004-03-18 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. アクリルアミド誘導体
JP2006505571A (ja) 2002-10-15 2006-02-16 リゲル ファーマシューテイカルズ、インコーポレイテッド 置換されたインドール及びｈｃｖ阻害剤としてのその使用
US8071123B2 (en) 2002-12-02 2011-12-06 Kyukyu Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing edible orally administered agent of laminate film form and compression bonding apparatus
GB0228417D0 (en) 2002-12-05 2003-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
GB0229618D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
TWI228885B (en) 2003-01-23 2005-03-01 Mediatek Inc Method for controlling a mobile communication device to enter a power-saving mode and to recover timing after the mobile communication device leaves the power-saving mode
MXPA05008335A (es) 2003-02-11 2006-05-04 Vernalis Cambridge Ltd Compuestos de isoxazol como inhibidores de las proteinas de choque por calor.
RU2324493C2 (ru) * 2003-02-20 2008-05-20 Юниверсити Оф Коннектикут Хелт Сентер Способ применения композиций, содержащих белки теплового шока или альфа-2-макроглобулин, для лечения рака и инфекционных болезней
CA2516234A1 (en) 2003-02-21 2004-09-02 Pfizer Inc. N-heterocyclyl-substituted amino-thiazole derivatives as protein kinase inhibitors
MXPA05011597A (es) 2003-04-30 2005-12-15 Novartis Ag Derivados de aminopropanol como moduladores del receptor 1-fosfato de esfingosina.
US6983661B2 (en) * 2003-05-15 2006-01-10 Endress + Hauser Flowtec Ag Electromagnetic flow sensor
JP4575294B2 (ja) * 2003-06-27 2010-11-04 協和発酵キリン株式会社 Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤
GB0315111D0 (en) 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
TWI312345B (en) 2003-06-30 2009-07-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process of preparating 3-acylaminobenzofuran-2-carboxylic acid derivatives
US20050009940A1 (en) * 2003-07-09 2005-01-13 The Procter & Gamble Company Method of promoting the sale of a melamine foam piece and an article of manufacture
EP1649852A1 (en) 2003-07-16 2006-04-26 Institute of Medicinal Molecular Design, Inc. Chromatosis remedies
WO2005012256A1 (en) 2003-07-22 2005-02-10 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
RU2396250C2 (ru) 2003-07-24 2010-08-10 Лео Фарма А/С Новые производные аминобензофенона
JP2005041509A (ja) * 2003-07-25 2005-02-17 Konica Minolta Medical & Graphic Inc トレー容器の製造方法及びトレー容器
CN1856490A (zh) 2003-07-28 2006-11-01 詹森药业有限公司 苯并咪唑、苯并噻唑和苯并噁唑衍生物及其作为lta4h调节剂的应用
US20050023818A1 (en) * 2003-07-28 2005-02-03 Hughes Dennis R. Books having removable panels for forming structures
DE10335584B4 (de) 2003-07-31 2006-06-29 Philipps-Universität Marburg Verfahren zur Herstellung zyklischer Moleküle
DE10335726A1 (de) 2003-08-05 2005-03-03 Bayer Cropscience Gmbh Verwendung von Hydroxyaromaten als Safener
WO2005016889A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Virginia Commonwealth University Compounds having antiestrogenic and tissue selective estrogenic properties
JP2005078161A (ja) * 2003-08-28 2005-03-24 Canon Inc 記録装置
EP1670804A2 (en) 2003-09-10 2006-06-21 GPC Biotech AG Heterobicyclic compounds as pharmaceutically active agents
US7148228B2 (en) * 2003-09-18 2006-12-12 Conforma Therapeutics Corporation Pyrazolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors
TW201245229A (en) * 2003-10-14 2012-11-16 Hoffmann La Roche Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication
US7451509B2 (en) 2003-10-17 2008-11-18 Jordan Dawes Enhancer device for enhancing the utility of a user's bed
JP2007510349A (ja) * 2003-10-29 2007-04-19 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ 物理ランダム関数を共有する信頼できるフォワード秘密鍵のシステム及び方法
US20050101644A1 (en) 2003-11-10 2005-05-12 Schering Aktiengesellschaft Benzylether amine compounds useful as CCR-5 antagonists
JPWO2005063222A1 (ja) 2003-12-26 2007-07-19 協和醗酵工業株式会社 Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤
US7351709B2 (en) 2004-06-09 2008-04-01 Wyeth Estrogen receptor ligands
AU2005269386A1 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7668233B2 (en) * 2004-07-28 2010-02-23 Circadiant Systems, Inc. Method of determining jitter and apparatus for determining jitter
JP2008511548A (ja) 2004-08-20 2008-04-17 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 抗アポトーシスｂｃｌ−２ファミリーメンバーの低分子阻害剤およびその使用法
DE102004049078A1 (de) 2004-10-08 2006-04-13 Merck Patent Gmbh Phenylpyrazole
JP4625674B2 (ja) * 2004-10-15 2011-02-02 株式会社東芝 プリント配線基板及びこの基板を搭載する情報処理装置
US7208630B2 (en) 2004-10-27 2007-04-24 University Of Kansas Heat shock protein 90 inhibitors
WO2006051808A1 (ja) * 2004-11-09 2006-05-18 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤
ES2594874T3 (es) 2004-11-18 2016-12-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Compuestos de triazol que modulan la actividad de HSP90
KR101351209B1 (ko) * 2004-12-03 2014-02-06 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｃｂ1 길항제로서 치환된 피페라진
US8110573B2 (en) 2004-12-30 2012-02-07 Astex Therapeutics Limited Pyrazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and aurora kinases
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
CN101119968B (zh) 2005-02-07 2011-08-31 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为甘氨酸转运蛋白1抑制剂的杂环取代的苯基甲酮衍生物
US20060183902A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-17 Baxter Ellen W Dihydroindolyl methanones as alpha 1a/1d adrenoreceptor modulators for the treatment of benign prostatic hypertrophy and lower urinary tract symptoms
CN101123954B (zh) 2005-02-21 2011-07-13 协和发酵麒麟株式会社 抗肿瘤剂
RS52715B (en) 2005-04-13 2013-08-30 Astex Therapeutics Limited HYDROXYBENZAMIDE DERIVATIVES AND THEIR APPLICATIONS AS HSP90 INHIBITORS
JP2008540395A (ja) 2005-05-03 2008-11-20 ファイザー・インク アミドレソルシノール化合物
SI1881823T1 (sl) 2005-05-17 2015-04-30 Sarcode Bioscience Inc. Sestavki in postopki za zdravljenje bolezni oäśesa
WO2007050124A1 (en) 2005-05-19 2007-05-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Fused piperidine derivatives and their uses as therapeutic agents
DE102005039757A1 (de) * 2005-08-23 2007-03-01 Robert Bosch Gmbh Verfahren zum Betreiben einer Brennkraftmaschine
US7425633B2 (en) 2005-08-26 2008-09-16 National Health Research Institutes Pyrrolidine compounds
US7754725B2 (en) 2006-03-01 2010-07-13 Astex Therapeutics Ltd. Dihydroxyphenyl isoindolymethanones
US20080044045A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Dobbs-Stanford Corporation Externally fused speaker terminal cup
US8767972B2 (en) * 2006-08-16 2014-07-01 Apherma, Llc Auto-fit hearing aid and fitting process therefor
US8311243B2 (en) * 2006-08-21 2012-11-13 Cirrus Logic, Inc. Energy-efficient consumer device audio power output stage
US20080053319A1 (en) * 2006-09-06 2008-03-06 Illinois Tool Works Inc. Pad printing of video targets for strain measurement
EP2073802A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
JP5518478B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-11 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
GB0620259D0 (en) 2006-10-12 2006-11-22 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
EP2081891A2 (en) 2006-10-12 2009-07-29 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds having hsp90 inhibitory or modulating activity
WO2008053319A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Pfizer Products Inc. Amide resorcinol compounds
GB0806527D0 (en) * 2008-04-11 2008-05-14 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
EP2233011B1 (en) 2008-06-11 2013-03-13 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Method for producing fermented milk
DE102010038720A1 (de) * 2010-07-30 2012-02-02 Günther Veit Schwingungsabsorber zur Dämpfung mechanischer Schwingungen

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