PT1877379E - Derivados de hidroxibenzamida e seu uso como inibidores de hsp90 - Google Patents

Derivados de hidroxibenzamida e seu uso como inibidores de hsp90 Download PDF

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PT1877379E
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methanone
dihydroxy
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Robert Downham
Maria Grazia Carr
Alison Jo-Anne Woolford
Andrew James Woodhead
Martyn Frederickson
Gianni Chessari
Miles Stuart Congreve
Eva Figueroa Navarro
Christopher Murray
Michael Alistair O'brien
Theresa Rachel Phillips
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Astex Therapeutics Ltd
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Description

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DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE HIDROXIBENZAMIDA E SEU USO COMO INIBIDORES DE HSP90" A presente invenção refere-se a compostos que inibem ou modulam a atividade da proteína de choque térmico Hsp90, com a utilização dos compostos no tratamento ou profilaxia de estados de doença ou condições mediadas por Hsp90, e a novos compostos tendo atividade inibidora ou moduladora de Hsp90. Também são proporcionadas composições farmacêuticas contendo os compostos e novos intermediários químicos.
Antecedentes da Invenção
Em resposta ao stress celular, incluindo o calor, as toxinas, a radiação, infeção, inflamação e oxidantes, todas as células produzem um conjunto comum de proteínas de choque térmico (Hsps) (Macario & Macario de 2000). A maioria das proteínas de choque térmico atua como chaperona molecular. As chaperonas ligam e estabilizam proteínas em fases intermédias de enovelamento e permitem que as proteínas se enovelem para os seus estados funcionais. A Hsp90 é a Hsp citosólica mais abundante em condições normais. Existem duas isoformas humanas de Hsp90, uma forma principal Hsp90a e uma forma menor Η3ρ90β. A Hsp90 liga a proteínas numa fase posterior de enovelamento e distingue-se de outras Hsps na medida em que a maior parte dos seus substratos de proteínas, estão envolvidos na transdução de sinal. A Hsp90 tem um sítio de ligação distinto ATP, incluindo uma característica de enovelamento de Bergerat de girase bacteriana, topoisomerases e quinases de histidina. 2
Tem sido demonstrado que a ligação ATP na bolsa do terminal N de Hsp90 é hidrolisada. Esta atividade ATPase resulta numa mudança conformacional na Hsp90 que é necessária para permitir as mudanças conformacionais na proteina cliente.
Um dominio de dimerização e um segundo local de ligação ATP, que pode regular a atividade de ATPase, encontra-se próximo do terminal C da Hsp90. A dimerização de HSP90 parece essencial para a hidrólise de ATP. A ativação de Hsp90 é ainda regulada através de interações com uma variedade de outras proteínas chaperonas e pode ser isolada em complexo com outras chaperonas incluindo Hsp70, Hip, Hop, p23, e p50cdc37. Muitas outras proteínas co-chaperonas também têm demonstrado ligar-se a HSP90. Um modelo simplificado surgiu em que a ligação de ATP à bolsa terminal amino altera a conformação de Hsp90 para permitir a associação com um complexo de multichaperonas. Primeiro, a proteína cliente está ligada a um complexo Hsp70/Hsp40. Este complexo associa-se depois a Hsp90 via Hop. Quando o ADP é substituído por ATP, a conformação de Hsp90 é alterada, Hop e Hsp70 são libertados e um conjunto diferente de co-chaperonas é recrutado incluindo p50cdc37 e p23. A ATP hidrolisa os resultados na libertação destas co-chaperonas e da proteína cliente do complexo maduro. Antibióticos ansamicina herbimicina, geldanamicina (GA) e 17-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina (17-AAG), são inibidores do local de ligação do ATP que bloqueiam a ligação do ATP e evitam a conversão para o complexo maduro (Grenert et. al., 1997. J Biol Chem., 272:23834-23850).
Apesar de a Hsp90 ser expressa ubiquamente, a GA tem uma afinidade de ligação mais elevada para a Hsp90 derivada de linhas celulares tumorais versus normais (Kamal et al, 3
Nature 2003; 425: 407-410). A GA mostra também uma atividade citotóxica mais potente nas células tumorais e é sequestrada a concentrações mais elevadas dentro de tumores em modelos de xeno-enxerto de ratinhos (Brazidec J. Med. Chem. 2004, 47, 3865-3873) . Além disso, a atividade de ATP-ase de Hsp90 é elevada em células cancerígenas e é uma indicação do nível de tensão aumentada nestas células. A amplificação do gene de Hsp90 também tem sido relatada como ocorrendo em fases posteriores do cancro (Jolly e Morimoto JNCI Vol. 92, No. 19, 1564-1572, 2000). O aumento da instabilidade genética associada com o fenótipo do cancro leva a um aumento da produção de proteínas não nativas ou mutantes. A via da ubiquitina também serve para proteger a célula de proteínas não nativas ou não enoveladas, visando estas proteínas para degradação proteossómica. As proteínas mutantes são, pela sua natureza, não nativas e, por conseguinte, têm o potencial para mostrar instabilidade estrutural e uma exigência crescente para o sistema de chaperonas (Giannini et al, Mol Cell Biol. 2004; 24 (13):5667-76).
Existem algumas provas que a Hsp90 é encontrada principalmente dentro de complexos multichaperona "ativados" nas células tumorais, em oposição aos complexos "latentes" de células normais. Um dos componentes do complexo multichaperona é o co-chaperona cdc37. O cdc37 liga-se a Hsp90 na base do local de ligação ATP e pode afetar as taxas de folga de inibidores ligados a Hsp90, no estado "ativado" (Roe et. al., Cell 116, (2004), pp 87-98). Acredita-se que a proteína cliente ligada à forma Hsp90-Hsp7 0 do complexo de chaperona é mais suscetível a ubiquitinação e direcionamento para o proteassoma para a 4 degradação. E3 ligases de ubiquitina, foram identificadas com motivos de interação com chaperonas e uma delas (CHIP) foi mostrada como promovendo a ubiquitinação e degradação de proteínas clientes Hsp90 (Connell et al., 2001. Xu et al., 2002).
Proteínas cliente Hsp90 O número de relatos de proteínas clientes de Hsp90 já ultrapassa 100. Uma vez que muitas das suas proteínas clientes estão envolvidas na proliferação de sinalização e de sobrevivência celular, a Hsp90 tem recebido grande interesse como alvo de oncologia. Dois grupos de proteínas clientes, quinases de proteínas de sinalização celulares e de fatores de transcrição, em particular, sugerem que a regulação de Hsp90 pode ser de benefício potencial como uma terapia anticancerígena.
As proteínas clientes de proteína-quinase de Hsp90 implicadas na proliferação e sobrevivência celular incluem o seguinte: c-Src 0 Src celular (c-Src) é um recetor da tirosina quinase, necessário para mitogénese iniciada por vários recetores do fator de crescimento, incluindo os recetores para o recetor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), do recetor do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGFR), fator-
1 estimulador de colónias (CSF-1R), e o fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGFR). O c-Src está também sobre-expresso e ativado em muitos dos mesmos carcinomas humanos que sobre-expressam o EGFR e ErbB2. O 5
Src também é necessário para a manutenção da homeostase normal do osso através da sua regulação da função dos osteoclastos. p!85erbB2 0 ErbB2 (Her2/neu) é uma tirosina-quinase de recetor sobre-expressa numa variedade de doenças malignas, incluindo os cancros no ovário, mama, próstata, e gástricos. 0 ErbB2 foi originalmente identificado como um oncogene e a inibição de Hsp90 resulta na poliubiquitinação e degradação de erbB2.
Polo-quinase mitótica
As quinases do tipo polo (Plks) são importantes reguladores da progressão do ciclo celular durante a fase M. As Plks estão envolvidas na montagem do aparelho do fuso mitótico e na ativação de complexos CDK/ciclina. A Plkl regula a desfosforilação da tirosina de CDKs através da fosforilação e ativação de Cdc25C. A ativação da CDK1 por sua vez, leva à formação do fuso e à entrada na fase M.
Akt (PKB)
Akt está envolvida em vias que regulam o crescimento celular através da estimulação da proliferação celular e da apoptose supressora. A inibição de Hsp90 por ansamicinas resulta numa redução na meia vida de Akt através de ubiquitinação e degradação proteossómica. A ligação de cdc37 de Hsp90 também é necessária para a regulação negativa de Akt. Após paragem do tratamento com ansamicina, as células cancerígenas ficam retidas na fase G2/M do ciclo celular 24 horas após o tratamento e se proceder à apoptose 6 24-48 horas mais tarde. As células normais também ficam retidas 24 horas após o tratamento de ansamicina, mas não avançam para a apoptose. c-Raf, B-RAF, Mek A via de quinase RAS-RAF-MEK-ERK-MAP medeia as respostas celulares a sinais de crescimento. RAS é mutado para uma forma oncogénica em aproximadamente 15% dos cancros humanos. Os três genes RAF são quinases de serina/treonina que são reguladas por ligação a RAS.
EGFR 0 recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) está envolvido no crescimento, diferenciação, proliferação, sobrevivência, apoptose e migração celulares. A sobre-expressão de EGFR tem sido encontrada em muitos cancros diferentes e as mutações de ativação do seu domínio de quinase parecem ser patogénicas num subconjunto de adenocarcinomas do pulmão.
Flt3 A tirosina quinase 3 do tipo FMS (FLT3) é uma tirosina-quinase recetora envolvida na diferenciação, proliferação e apoptose celulares. A ativação de Flt3 leva também à ativação de fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) e a cascatas de transdução do sinal RAS. 7 c-Met C-met é uma tirosina-quinase recetora que se liga ao fator de crescimento de hepatócitos (HGF), e regula tanto a motilidade celular como o crescimento celular. 0 c-met é sobre-expresso em tumores, incluindo o cancro na tiroide, estômago, pâncreas e no cólon. 0 HGF é também detetado em torno dos tumores, incluindo nas metástases do figado. Isto sugere que o c-met e o HGF desempenham um papel importante na invasão e metástases.
Cdkl, Cdk2, Cdk4, Cdk6
As CDK1, CDK2, CDK4, e CDK6 conduzem o ciclo celular. A atividade das CDKs é regulada pela sua ligação às subunidades especificas, tais como ciclinas, fatores de inibição e de montagem. A especificidade do substrato e calendarização de atividades CDK são ditadas pela sua interação com ciclinas especificas. Cdk4/ciclina D e Cdk6/ciclina D são ativas na fase Gl, cdk2/ciclina E e cdk2/ciclina A na fase S, e Cdc2/ciclina A e Cdc2/ciclina B na fase G2/M. A quinase do tipo 4 dependente de ciclina (CDK4), desempenha um papel fundamental para permitir que as células atravessem a transição da fase Gl para a fase S do ciclo da célula e é constitutivamente ativada em muitos cancros humanos. 0 ativador de CDK4, ciclina Dl, é sobre-expresso e um inibidor de CDK4, pl6, é suprimido numa variedade de tumores humanos.
Os inibidores de Cdkl/Cdk2 têm sido desenvolvidos, os quais bloqueiam reversivelmente as células normais na fase Gl/S, ou na fronteira de G2/M. A retenção em G2/M geralmente é menos bem tolerada pelas células e, por conseguinte, elas sofrem uma morte celular apoptótica. Uma vez que a Hsp90 também é conhecida por afetar as vias de sobrevivência da célula, este efeito pode ser adicionalmente amplificado com um inibidor da Hsp90.
Wee-1 A quinase de proteína Wee-1 realiza a fosforilaçao inibitória de CDC2 em tirosina 15 (Tyrl5). Isto é necessário para a ativação da barreira da fase G2 em resposta ao dano no ADN.
Os fatores de transcrição de Hsp90 envolvidos na proliferação e sobrevivência celular incluem os seguintes:
Mutante P53 A P53 é uma proteína supressora de tumores que causa a paragem do ciclo celular e induz a apoptose. A P53 é transformada em cerca de metade de todos os cancros. A p53 mutante associa-se com a Hsp90 e é regulada negativamente em linhas de cancro tratadas com inibidores da Hsp90, enquanto que os níveis de p53 de tipo selvagem não foram afetados.
Recetor de progesterona/recetor de estrogénio/recetor de androgénio
Na ausência de hormonas, os recetores de Progesterona e androgénio são ligados por Hsp90 numa forma inativa. Após a ligação com as suas hormonas cognatos, os recetores sofrem alterações conformacionais e de dissociação da Hsp90. Os 9 recetores de ligandos ligados são, então, capazes de dimerização, fosforilação e translocação nuclear. Os recetores ativados em seguida, ligam-se a elementos de resposta a hormonas (ERHs) nas regiões reguladoras dos genes alvo que participam na manutenção da proliferação das células. HIF-la 0 fator-la indutivel de hipóxia (HIF-la) é um fator de transcrição que controla a expressão de genes que desempenham um papel na angiogénese. 0 HIF-la é expresso na maioria das metástases e é conhecido por se associar a Hsp90. 0 tratamento com ansamicina de linhas celulares de carcinoma renal leva à ubiquitinação e degradação proteossómica do HIF-la.
Os inibidores de Hsp90 são capazes de afetar um grande número de alvos importantes para a transdução de sinal da proliferação de células tumorais. Os inibidores de transdução de sinal que regulam as atividades de um único alvo, podem não ser tão eficazes devido à redundância da via de sinalização e ao rápido desenvolvimento de resistência. A regulação de múltiplos alvos envolvidos na sinalização celular e dos inibidores da proliferação celular de Hsp90 pode ser benéfico no tratamento de uma ampla gama de desordens proliferativas. 10
hERG
No final da década de 1990 uma série de fármacos, aprovados pelo FDA dos EUA, teve de ser retirada do mercado nos EUA, quando se descobriu que eles estavam implicados nas mortes causadas pelo mau funcionamento do coração. Posteriormente, foi descoberto que um efeito secundário destes fármacos era o desenvolvimento de arritmias causadas pelo bloqueio dos canais hERG em células do coração. O canal hERG é um de uma família de canais de iões de potássio, o primeiro membro da qual foi identificado no final da década de 1980 numa mosca da fruta Drosophila melanogaster mutante (ver Jan, L.Y. e Jan, Y.N. (1990). A Superfamily of Ion Channels. Nature, 345(6277):672). As propriedades biofísicas do canal iónico de potássio hERG são descritas em Sanquinetti, M.C., Jiang, C., Curran, M.E., e Keating, M.T. (1995). A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia: HERG encodes the Ikr potassium channel. Cell, 81:299-307, e Trudeau, M.C., Warmke, J.W., Ganetzky, B., e Robertson, G.A. (1995). HERG, a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family. Science, 269:92-95. A eliminação da atividade de bloqueio de hERG continua a ser um fator importante no desenvolvimento de qualquer novo fármaco.
Estado da Técnica 0 documento EP 0474403 (Eli Lilly) divulga uma classe de derivados de 4-hidroxi benzamida para o tratamento da doença inflamatória do intestino. 11 0 documento ΕΡ 0722723 (Eli Lilly) divulga uma classe de derivados de 4-hidroxi benzamida para o tratamento da esclerose múltipla. O documento EP 0500336 (University of Colorado Foundation) divulga uma classe de derivados de 4-hidroxi benzamida para o tratamento da diabetes do tipo I. O documento WO 00/59867 (Pharmacor) divulga derivados hidroxifenilo para utilização como inibidores de integrase de HIV. O documento JP 09194450 (Fujirebio) divulga derivados de orto-hidroxi benzamida como intermediários farmacêuticos. O documento EP 0486386 divulga derivados de prolina benzoilo substituída. O documento WO 2005/012297 (Janssen) divulga amida de piperidina do ácido 4-hidroxi-3-fluorobenzoico como um intermediário na preparação de compostos que têm atividade moduladora de hidrolase LTA4. O documento WO 2005/000839 (Tanabe) divulga amida morfolina do ácido 4-hidroxi-3-bromobenzoico como um intermediário na preparação de compostos de acilaminobenzofurano. A utilização de derivados de hidroxi benzamida como intermediários sintéticos é divulgada nos documentos US 5310951, JP 49010506, WO 01/36351, WO 98/45255 e WO 97/35999. 12 0 documento ΕΡ 0347 168 (Ono Pharmaceutical Co.) divulga ésteres de fenilo para-substituídos de ácido piválico como inibidores da elastase. Um composto particular descrito neste documento é o éster do ácido piválico 3-hidroxi-4-[(N-metil-N-fenil)-carbamoil-fenilico. O documento EP 0353753 (Takeda) divulga compostos de amida do ácido benzoico substituído possuindo atividade inibidora do recetor de glutamato. O documento US 2005/0037922 (Bayer CropScience) divulga várias dimetilamidas hidroxiladas do ácido benzoico e dimetilamidas como agentes de proteção de culturas. O documento WO 2005/009940 (Leo Pharma) divulga compostos de aminobenzofenona indicados como sendo úteis no tratamento de doenças inflamatórias e cancros. O documento WO 99/29705 (Glycomed et al) divulga uma classe de compostos glicomimetic possuindo um número de utilizações possíveis incluindo o tratamento do cancro. Um composto especificamente divulgado no documento WO 99/29705 é o composto do ácido 2-(2-hidroxi-benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-3-carboxílico. O documento US 4760064 (Otsuka)) divulga vários derivados de carboestirilo contendo porções de benzoilpiperazina substituída como agentes cardiotónicos. O documento WO 2004/072051 (Vernalis), divulga compostos de isoxazol como inibidores de proteínas de choque térmico. 13 0 documento WO 2006/051808 (Kyowa Hakko), divulga vários derivados de ácido benzoico substituído como inibidores da proteína da família Hsp90.
Sumário da Invenção A invenção proporciona compostos, tal como definidos nas reivindicações em anexo, que têm atividade de inibição ou de modulação da Hsp90 e que se prevê que serão úteis na prevenção ou tratamento de estados de doença ou condições mediadas por Hsp90.
Assim, por exemplo, prevê-se que os compostos da invenção serão úteis para aliviar ou reduzir a incidência de cancro.
Num primeiro aspeto, a invenção proporciona um composto da fórmula (VI):
ou um seu sal, solvato, tautómero, ou N-óxido; em que o grupo bicíclico:
é selecionado a partir das estruturas Cl, C5 e C6:
14 em que n é 0, 1, 2 ou 3; R1 e R2a são ambos hidroxi; R3 é selecionado a partir de isopropilo, sec-butilo, terc-butilo, 1,2-dimetilalilo, 1,2-dimetilpropilo e ciclopropilo; R4a é selecionado a partir de hidrogénio, flúor, cloro e metoxi; R8 é selecionado a partir de hidrogénio e flúor, e R10 é selecionado a partir de: halogéneo; hidroxi; trifluorometilo; ciano; nitro; carboxi; amino; mono- ou di- hidrocarbilamino Ci_4; grupos carbociclicos e heterociclicos possuindo 3 a 12 membros de anel, e um grupo Ra-Rb; em que:
Ra é uma ligação, 0, CO, X3C(X2), C(X2)x\ X1C(X2)X1, S, SO, S02, NRC, S02NRc ou NRcS02; e
Rb é selecionado a partir de hidrogénio; grupos carbociclicos e heterociclicos possuindo 3 a 12 membros de anel; e hidrocarbilo Ci-i2 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de entre hidroxilo, oxo, halogéneo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- ou di-hidrocarbilamino Ci-8 não aromático, e grupos carbociclicos e heterociclicos possuindo 3 a 12 membros de anel e em que um ou mais átomos de carbono do grupo C1-12 hidrocarbilo podem ser opcionalmente substituídos por 0, S, SO, S02, NRC, X^ÍX2), C(X2)Xb ou X1C(X2)X1; 15
Rc é selecionado a partir de Rb, hidrogénio e hidrocarbilo C1-4; e X1 é 0, S OU NRC e X2 é =0, =S ou =NRC. A invenção também proporciona inter alia: • Um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, tal como definido no presente documentos para uso na profilaxia ou tratamento de um estado de doença ou condição mediada por Hsp90. • A utilização de um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, como aqui definidos para o fabrico de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de um estado de doença ou condição mediada por Hsp90. • Um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, como aqui definidos para utilização num método para a profilaxia ou tratamento de um estado de doença ou condição mediada pela Hsp90, método esse que compreende a administração a um sujeito em necessidade de um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou de quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, tal como definidos no presente documento. • Um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, tal como definido no presente documentos para uso no alívio ou redução da incidência de um estado de doença ou condição mediada por Hsp90. • A utilização de um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, como aqui definidos para o fabrico de um 16 medicamento para o alívio ou redução da incidência de um estado de doença ou condição mediada por Hsp90. • Um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, como aqui definidos para utilização num método para o alívio ou redução da incidência de um estado de doença ou condição mediada pela Hsp90, método esse que compreende a administração a um sujeito em necessidade de um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou de quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, tal como definidos no presente documento. • Um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, tal como definido no presente documentos para uso no tratamento de uma doença ou condição compreendendo ou resultante de um crescimento celular anormal num mamífero. • 0 uso de um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, tal como definido no presente documentos para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição compreendendo ou resultante de um crescimento celular anormal num mamífero. • Um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, como aqui definidos para utilização num método para o tratamento de uma doença ou condição compreendendo ou resultante de um crescimento celular anormal num mamífero, método esse que compreende a administração a um mamífero de um composto da fórmula (VI), (VII), (VIIa) ou (Vllb), ou de quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, tal como definidos no presente documento, 17 numa quantidade eficaz na inibição do crescimento celular anormal. • Um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, tal como definido no presente documentos para uso no alívio ou redução da incidência de uma doença ou condição compreendendo ou resultante de um crescimento celular anormal num mamífero. • 0 uso de um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (VIIb), ou quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, tal como definido no presente documentos para o fabrico de um medicamento para o alívio ou redução da incidência de uma doença ou condição compreendendo ou resultante de um crescimento celular anormal num mamífero. • Um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, como aqui definidos para utilização num método para o alívio ou redução da incidência de uma doença ou condição compreendendo ou resultante de um crescimento celular anormal num mamífero, método esse que compreende a administração ao mamífero de um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou de quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, tal como definidos no presente documento, numa quantidade eficaz na inibição do crescimento celular anormal. • Um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, como aqui definidos para utilização num método para o tratamento de uma doença ou condição compreendendo ou resultante de um crescimento celular anormal num mamífero, método esse que compreende a administração ao 18 mamífero de um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (VIIb), ou de quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, tal como definidos no presente documento, numa quantidade eficaz para a inibição da atividade da Hsp90. • Um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, como aqui definidos para utilização num método para o alívio ou redução da incidência de uma doença ou condição compreendendo ou resultante de um crescimento celular anormal num mamífero, método esse que compreende a administração ao mamífero de um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb) , ou de quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, tal como definidos no presente documento, numa quantidade eficaz para a inibição da atividade da Hsp90. • Um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, tal como definido no presente documentos para uso como inibidor da Hsp90. • Um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, como aqui definidos para utilização num método de inibição da Hsp90, método esse que compreende o contacto da Hsp90 com um composto de inibição da Hsp90 da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou de quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, tal como definidos no presente documento. • Um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, tal como definido no presente documentos para uso na modulação 19 de um processo celular (por exemplo divisão celular) através da inibição da atividade da Hsp90. • Um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou quaisquer subqrupos ou exemplos das mesmas, como aqui definidos para utilização num método de modulação de um processo celular (por exemplo divisão celular) através da inibição da atividade da Hsp90, usando um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou de quaisquer subqrupos ou exemplos das mesmas, tal como definidos no presente documento. • Um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou quaisquer subqrupos ou exemplos das mesmas, tal como definido no presente documentos para uso na profilaxia ou tratamento de um estado de doença conforme descrito no presente documento. • A utilização de um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, como aqui definidos para o fabrico de um medicamento, em que o medicamento é destinado a um mais usos dos aqui definidos. • Uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, tal como definido no presente documentos e um suporte farmaceuticamente aceitável. • Uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, tal como definido no presente documentos e um suporte farmaceuticamente aceitável numa forma adequada à administração oral. • Uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou quaisquer 20 subgrupos ou exemplos das mesmas, tal como definido no presente documentos e um suporte farmaceuticamente aceitável numa forma adequada à administração parenteral, por exemplo por administração intravenosa (i. v) .
Uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, tal como definido no presente documentos e um suporte farmaceuticamente aceitável numa forma adequada à administração intravenosa (i.v.) por injeção ou infusão.
Um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, tal como definido no presente documentos para uso na medicina.
Um composto tal como definido no presente documento para qualquer uma das utilizações e métodos estabelecidos acima, e como aqui descrito noutro lado qualquer.
Um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, tal como definido no presente documentos para utilização no tratamento ou profilaxia de um estado de doença ou condição de um paciente que tenha sido rastreado e determinado como sofrendo de, ou estar em risco de sofrer, uma doença ou condição que seria suscetível de tratamento com um composto com atividade contra a Hsp90. O uso de um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, tal como definido no presente documentos para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de um estado de doença ou condição de um paciente que tenha 21 sido rastreado e determinado como sofrendo de, ou estar em risco de sofrer, uma doença ou condição que seria suscetível de tratamento com um composto com atividade contra a Hsp90. • Um composto da fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb) , ou quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, tal como definido no presente documentos, para utilização num método para o diagnóstico e tratamento de um estado de doença ou condição mediada pela Hsp90, método esse que compreende (i) o rastreio de um paciente para determinar se uma doença ou condição da qual o paciente está ou poderá estar a sofrer, é uma doença ou condição que seria suscetível de tratamento com um composto com atividade contra a Hsp90; e (ii) em que é indicada a doença ou condição à qual o paciente está, portanto, suscetível, em seguida administrando ao paciente um composto de fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb), ou quaisquer subgrupos ou exemplos das mesmas, tal como definido no presente documentos.
Preferências e Definições Gerais
Nesta secção, tal como em todas as outras secções deste pedido, a menos que o contexto indique o contrário, as referências a um composto da fórmula (VI) incluem todos os subgrupos da fórmula (VI) tal como definido no presente documentos, incluindo as fórmulas (VII), (Vila) e (Vllb) e o termo "subgrupos" abrange todas as preferências, formas de realização, exemplos e compostos particulares aqui definidos.
Por outro lado, uma referência a um composto de fórmula (VI), (VII), (Vila) ou (Vllb) e subgrupos das mesmas inclui formas iónicas, sais, solvatos, isómeros, tautómeros, N- 22 óxidos, ésteres, pró-fármacos, isótopos e as suas formas protegidas, como discutido abaixo: - de preferência, os seus sais ou os tautómeros ou isómeros ou N-óxidos ou solvatos: - e mais preferencialmente, os seus sais ou tautómeros ou N-óxidos ou solvatos.
As seguintes preferências gerais e definições aplicam-se a cada um de R1 a R8, R10, Ra, Rb, Rc, X1 e X2 e seus vários subgrupos, subdefinições, exemplos e formas de realização, a menos que o contexto indique o contrário.
Todas as referências à fórmula (VI) aqui feitas serão também utilizadas para se referir a todo e qualquer subgrupo de compostos dentro da fórmula (VI) e quaisquer preferências e exemplos dos mesmos, a menos que o contexto indique o contrário.
As referências a grupos "carbociclicos" e "heterocíclicos", como aqui utilizadas, a menos que o contexto indique de outro modo, incluem tanto os sistemas de anel aromáticos como não aromáticos. Assim, por exemplo, o termo "grupos carbociclicos e heterocíclicos" inclui no seu âmbito sistemas de anel carbociclicos e heterocíclicos aromáticos, não aromáticos, insaturados, parcialmente saturados e totalmente saturados. De um modo geral, tais grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos e podem conter, por exemplo, 3 a 12 membros de anel, mais geralmente 5 a 10 membros de anel. Exemplos de grupos monocíclicos são os grupos que contêm 3, 4, 5, 6, 7, e 8 membros de anel, mais usualmente de 3 a 7, por exemplo, 5 a 7, e de preferência 5 ou 6 membros de anel. Exemplos de grupos bicíclicos são aqueles contendo 8, 9, 10, 11 e 12 membros de anel, e mais usualmente de 9 ou 10 membros de anel. 23 0 termo "bicíclico", tal como aqui utilizado, refere-se a grupos que têm dois anéis unidos de tal modo que pelo menos um membro de anel é partilhado por ambos os anéis. Assim, o grupo biciclico pode ser um anel fundido (dois membros de anel partilhados por ambos os anéis), espirociclico (um membro de anel partilhado por ambos os anéis) ou um anel em ponte (três ou mais membros de anel partilhados por ambos os anéis) .
Os grupos carbociclicos ou heterociclicos podem ser grupos arilo ou heteroarilo com 5 a 12 membros de anel, mais usualmente de 5-10 membros de anel. O termo "arilo", tal como aqui utilizado refere-se a um grupo carbociclico possuindo de caráter aromático e o termo "heteroarilo" é aqui utilizado para designar um grupo heterociclico com caráter aromático. Os termos "arilo" e "heteroarilo" abrangem sistemas de anel policiclicos (por exemplo, biciclicos) em que um ou mais anéis são não aromáticos, desde que pelo menos um anel seja aromático. Em tais sistemas policiclicos, o grupo pode estar ligado pelo anel aromático, ou por um anel não aromático. Os grupos arilo ou heteroarilo podem ser grupos monociclicos ou biciclicos e podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes, por exemplo um ou mais grupos R10 tal como definido no presente documentos. O termo "grupo não aromático" abrange sistemas de anel insaturados sem caráter aromático, sistemas de anel carbociclicos e heterociclicos parcialmente saturados e totalmente saturados. Os termos "insaturado" e "parcialmente saturado" referem-se aos anéis em que a(s) estrutura(s) de anel contém(êm) átomos que partilham mais 24 do que uma ligação de valência ou seja, o anel contém pelo menos uma ligação múltipla, por exemplo, uma ligação C=C, ΟξΟ ou N=C. Os termos "totalmente saturado" e "saturado" referem-se aos anéis, onde não existem ligações múltiplas entre átomos de anel. Grupos carbociclicos saturados incluem grupos cicloalquilo, tal como definidos abaixo. Grupos carbociclicos parcialmente saturados incluem grupos cicloalquenilo, tal como definidos a seguir, por exemplo, ciclopentenilo, cicloheptenilo e ciclooctenilo. Um outro exemplo de um grupo cicloalquenilo é ciclohexenilo.
Exemplos de grupos heteroarilo são os grupos monociclicos e biciclicos contendo de cinco a doze membros de anel, e mais geralmente de cinco a dez membros de anel. 0 grupo heteroarilo pode ser, por exemplo, um anel monociclico de cinco membros ou de seis membros, ou uma estrutura biciclica formada a partir de anéis de cinco e seis membros fundidos, ou dois anéis de seis membros fundidos ou, a titulo de mais um exemplo, dois anéis de cinco membros fundidos. Cada anel pode conter até cerca de quatro heteroátomos selecionados tipicamente a partir de azoto, enxofre e oxigénio. Tipicamente, o anel de heteroarilo irá conter até 4 heteroátomos, mais tipicamente até 3 heteroátomos, mais usualmente até 2, por exemplo, um único heteroátomo. Numa forma de realização, o anel de heteroarilo contém pelo menos um átomo de anel de azoto. Os átomos de azoto nos anéis heteroarilo podem ser básicos, como no caso de um imidazol ou piridina, ou essencialmente não-básicos, como no caso de um indole ou de azoto pirrol. Em geral, o número de átomos de azoto básicos presentes no grupo heteroarilo, incluindo quaisquer substituintes do grupo amino de anel, será menor do que cinco. 25
Exemplos de grupos heteroarilo com cinco membros incluem, mas não estão limitados a, grupos pirrole, furano, tiofeno, imidazole, furazano, oxazole, oxadiazole, oxatriazole, isoxazole, tiazole, isotiazole, pirazole, triazole e tetrazole.
Exemplos de grupos heteroarilo com seis membros incluem, mas não estão limitados a piridina, pirazina, piridazina, pirimidina e triazina.
Um grupo heteroarilo biciclico pode ser, por exemplo, um grupo selecionado a partir de: a) um anel benzeno fundido com um anel de 5 - ou 6 membros, contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel; b) um anel de piridina fundido com um anel de 5 - ou 6 membros, contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel; c) um anel de pirimidina fundido com um anel de 5 - ou 6 membros, contendo 1, ou 2 heteroátomos de anel; d) um anel de pirrole fundido com um anel de 5 - ou 6 membros, contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel; e) um anel de pirazole fundido com um anel de 5 - ou 6 membros, contendo 1, ou 2 heteroátomos de anel; f) um anel de pirimidina fundido com um anel de 5 - ou 6 membros, contendo 1, ou 2 heteroátomos de anel; g) um anel de imidazole fundido com um anel de 5 - ou 6 membros, contendo 1, ou 2 heteroátomos de anel; h) um anel de oxazole fundido com um anel de 5 - ou 6 membros, contendo 1, ou 2 heteroátomos de anel; i) um anel de isoxazole fundido com um anel de 5 - ou 6 membros, contendo 1, ou 2 heteroátomos de anel; j) um anel de tiazole fundido com um anel de 5 - ou 6 membros, contendo 1, ou 2 heteroátomos de anel; 26 k) um anel de isotiazole fundido com um anel de 5 - ou 6 membros, contendo 1, ou 2 heteroátomos de anel; l) um anel de tiofeno fundido com um anel de 5 - ou 6 membros, contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel; m) um anel de furano fundido com um anel de 5 - ou 6 membros, contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel; n) um anel de ciclohexilo fundido com um anel de 5 - ou 6 membros, contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel; e o) um anel de ciclopentilo fundido com um anel de 5 - ou 6 membros, contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel.
Um subgrupo de grupos heteroarilo biciclicos consiste dos grupos (a) a (e) e (g) a (o) acima.
Os exemplos particulares de grupos heteroarilo biciclicos contendo um anel de cinco membros fundido a outro anel de cinco membros incluem, mas não estão limitados a imidazotiazole (por exemplo, imidazo[2,1-b]tiazole) e imidazoimidazole (por exemplo, imidazo[1,2-a Jimidazol).
Os exemplos particulares de grupos heteroarilo biciclicos contendo um anel de seis membros fundido a um anel de cinco membros incluem, mas não estão limitados a grupos benzfurano, benztiofeno, benzimidazole, benzoxazole, isobenzoxazole, benzisoxazole, benzotiazole, benzisotiazole, isobenzofurano, índole, isoindole, indolizina, indolina, isoindolina, purina (por exemplo, adenina, guanina), indazole, pirazolopirimidina (por exemplo, pirazolo[1,5-a]pirimidina), triazolopirimidina (por exemplo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina), benzodioxole e pirazolopiridina (por exemplo, pirazolo[1,5-a]piridina). 27
Os exemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos contendo dois anéis de seis membros fundidos incluem, mas não estão limitados a grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxano, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, ftalazina, naftiridina e pteridina.
Um subgrupo de grupos heteroarilo inclui grupos piridilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, cromanilo, tiocromanilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazole, benzisotiazole e benztiazolilo, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, purinilo (por exemplo, adenina, guanina), indazolilo, benzodioxolilo, cromenilo, isocromenilo, isocromanilo, benzodioxanilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, e pteridinilo.
Exemplos de grupos arilo e heteroarilo policiclicos contendo um anel aromático e um anel não aromático incluem grupos tetra-hidronaftaleno, tetra-hidroisoquinolina, tetra-hidroquinolina, dihidrohidrobrometobenzotieno, dihidrobenzofurano, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxole, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano, grupos de indolina e indano. 28
Exemplos de grupos arilo carbocíclicos incluem grupos fenilo, naftilo, indenilo, e tetra-hidronaftilo.
Exemplos de grupos heterocíclicos não aromáticos incluem grupos heterociclicos não substituídos ou substituídos (por um ou mais grupos R10) , que possuam entre 3 a 12 membros de anel, tipicamente 4 a 12 membros de anel, e mais geralmente de 5 a 10 membros de anel. Tais grupos podem ser monocíclicos ou bicíclicos, por exemplo, e tipicamente têm de 1 a 5 membros de anel heteroátomos (mais geralmente 1,2,3 ou 4 membros de anel heteroátomo), tipicamente selecionados de entre, azoto, oxigénio e enxofre.
Quando o enxofre está presente, este pode, quando a natureza dos átomos e dos grupos adjacentes o permitir, estar presente como -S-, -S(O)- ou -S(0)2-·
Os grupos heterociclicos podem conter, por exemplo, porções de éter cíclico (por exemplo, como em tetra-hidrofurano e dioxano), porções de tioéter cíclico (por exemplo, como em tetra-hidrotiofeno e ditiano), porções de amina cíclica (por exemplo, como na pirrolidina), porções de amida cíclica (por exemplo, como em pirrolidona), porções de tioamidas cíclicas, tioésteres cíclicos, porções de éster cíclico (por exemplo, como em butirolactona), sulfonas cíclicas (por exemplo, como em sulfolano e sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas e suas combinações (por exemplo, morfolina e tiomorfolina e o seu S-óxido e S,S-dióxido). Outros exemplos de grupos heterociclicos são aqueles que contêm uma porção de ureia cíclica (por exemplo, como em imidazolidin-2-ona). 29
Num subconjunto de grupos heterocíclicos, os grupos heterocíclicos contêm porções de éter cíclico (por exemplo, como em tetra-hidrofurano e dioxano), porções de tioéter cíclico (por exemplo, como em tetra-hidrotiofeno e ditiano), porções de amina cíclica (por exemplo, como na pirrolidina), sulfonas cíclicas (por exemplo, como em sulfolano e sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas e suas combinações (por exemplo, tiomorfolina).
Exemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos não aromáticos incluem os grupos heterocíclicos monocíclicos de 5 -, 6- e 7 membros. Os exemplos particulares incluem morfolina, piperidina (por exemplo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo e 4-piperidinilo), pirrolidina (por exemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo e 3-pirrolidinilo), pirrolidona, pirano (2H-pirano ou 4H-pirano), dihidrotiofeno, di-hidropirano, di-hidrofurano, di-hidrotiazole, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, dioxano, tetra-hidropirano (por exemplo, 4-tetrahidro-piranilo), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazina, e N-alquil piperazinas, tais como N-metil-piperazina. Outros exemplos incluem a tiomorfolina e o seu S-óxido e S,S-dióxido (em particular tiomorfolina). Ainda outros exemplos incluem azetidina, piperidona, piperazone, e N-alquil-piperidinas tais como N-metil-piperidina.
Um sub-conjunto preferido de grupos heterocíclicos não aromáticos consiste de grupos saturados, tais como azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S,S-dióxido, piperazina, N-alquil-piperazinas, e N-alquil-piperidinas. 30
Um outro subconjunto de grupos heterocíclicos não aromáticos consiste em pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, S,S-dióxido de tiomorfolina, piperazina, e N-alquil-piperazinas, tais como N-metil-piperazina.
Um determinado subconjunto de grupos heterocíclicos consiste em pirrolidina, piperidina, morfolina e N-alquil-piperazinas (por exemplo, N-metil-piperazina) , e, opcionalmente, tiomorfolina.
Exemplos de grupos carbocíclicos não aromáticos incluem grupos cicloalcano, tais como ciclohexilo e ciclopentilo, grupos cicloalquenilo, tais como ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo e ciclooctenilo, assim como ciclohexadienilo, ciclooctatetraeno, tetrahidro-naftenilo e decalinilo.
Os grupos carbocíclicos não-aromáticos preferidos são anéis monocíclicos e mais preferencialmente anéis monocíclicos saturados.
Os exemplos típicos são anéis carbocíclicos saturados com três, quatro, cinco e seis membros, por exemplo, anéis ciclopentilo e ciclohexilo opcionalmente substituídos.
Um subconjunto de grupos carboxílicos não aromáticos inclui grupos monocíclicos não substituídos ou substituídos (por um ou mais grupos R10) e em particular os grupos monocíclicos saturados, por exemplo, grupos cicloalquilo. Exemplos de tais grupos cicloalquilo incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo e cicloheptilo; mais tipicamente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo, especialmente ciclohexilo. 31
Outros exemplos de grupos cíclicos não aromáticos incluem sistemas de anel em ponte, tais como bicicloalcanos e azabicicloalcanos, embora tais sistemas de anel em ponte sejam geralmente menos preferidos. Por "sistemas de anel em ponte" entendem-se sistemas de anéis em que dois anéis partilham mais de dois átomos, ver por exemplo Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a Edição, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992. Exemplos de sistemas de anel em ponte incluem biciclo[2.2.1]heptano, aza-biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, aza-biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.1]octano e aza-biciclo[3.2.1]octano. Um exemplo particular de um sistema de anel em ponte é o grupo 1-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ilo.
Sempre que se faça referência neste documento a grupos carbocíclicos e heterocíclicos, o anel carbocíclico ou heterocíclico pode, a menos que o contexto indique o contrário, ser não substituído ou substituído por um ou mais grupos substituintes R10 selecionados de entre halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- ou di- hidrocarbilamino C1-4, grupos carbocíclicos e heterocíclicos possuindo 3 a 12 membros de anel; um grupo Ra-Rb em que Ra é uma ligação, 0, 0 0 X2C (X2) , C(X2) X1, X2C(X2)X1, s, SO, S02, NRC, S02NRc, ou NRcS02 : e Rb é escolhido de entre hidrogénio, grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo de 3 a 12 membros de anel, e um grupo hidrocarbilo C1-12 (tal como um grupo hidrocarbilo C1-10) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de entre hidroxi, oxo, halogéneo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- ou di-hidrocarbilamino Ci-8 não aromático (por exemplo, grupos mono- ou di- hidrocarbilamino C1-4) , grupos carbocíclicos e 32 heterocíclicos possuindo 3 a 12 membros de anel e em que um ou mais átomos de carbono do grupo hidrocarbilo C1-12 (ou grupo hidrocarbilo C1-10), podem ser opcionalmente substituídos por 0, S, SO, SO2, NRC, X1C(X2), C(X2)X1 ou X2C (X2) X1;
Rc é selecionado a partir de Rb, hidrogénio e hidrocarbilo C1-4; e X1 é 0, S ou NRC e X2 é = 0, = S ou = NRC.
Quando o grupo substituinte R10 compreende ou inclui um grupo heterocíclico ou carbocíclico, o referido grupo carbocíclico ou heterocíclico pode ser não substituído ou pode ele próprio ser substituído com um ou mais grupos substituintes R10 adicionais. Num subgrupo de compostos da fórmula (VI), tais outros grupos substituintes R10 podem incluir grupos carbocíclicos ou heterocíclicos, que normalmente não são eles mesmos adicionalmente substituídos. Num outro subgrupo de compostos da fórmula (VI), os referidos substituintes adicionais não incluem grupos carbocíclicos ou heterocíclicos, mas são de outro modo selecionados a partir dos grupos listados acima na definição de R10.
Os substituintes R10 podem ser selecionados de tal forma que não contenham mais de 20 átomos de não-hidrogénio, por exemplo, não mais de 15 átomos de não-hidrogénio, por exemplo, não mais do que 12, ou 11, ou 10, ou 9, ou 8, ou 7, ou 6, ou 5 átomos de não-hidrogénio.
Quando os grupos carbocíclicos e heterocíclicos têm um par de substituintes sobre átomos de anel iguais ou adjacentes, os dois substituintes podem estar ligados de modo a formar um grupo cíclico. Assim, dois grupos adjacentes R10, em 33 conjunto com os átomos de carbono ou heteroátomos aos quais estão ligados podem formar um anel heteroarilo de 5 membros ou um anel carbociclico ou heterocíclico de 5 ou 6 membros não aromático em que os referidos grupos heteroarilo e heterociclicos contêm até 3 membros de anel heteroátomos selecionados a partir de N, 0 e S. Por exemplo, um par adjacente de substituintes em átomos de carbono adjacentes de um anel pode ser ligado através de um ou mais heteroátomos e grupos alquileno opcionalmente substituídos para formar um grupo fundido oxa-, dioxa-, aza-, diaza- ou oxa-aza-cicloalquilo.
Exemplos de tais grupos substituintes ligados incluem:
Exemplos de substituintes de halogéneo incluem flúor, cloro, bromo e iodo. 0 flúor e cloro são particularmente preferidos.
Na definição dos compostos de fórmula (VI) acima e tal como utilizados daqui em diante, o termo "hidrocarbilo" é um termo genérico que engloba grupos alifáticos, alicíclicos e aromáticos, que têm uma cadeia totalmente de carbono e que consistem de átomos de carbono e hidrogénio, exceto onde indicado em contrário.
Em certos casos, tal como definido no presente documento, um ou mais dos átomos de carbono que formam a cadeia de 34 carbono podem ser substituídos por um átomo especificado ou grupo de átomos.
Exemplos de grupos hidrocarbilo incluem alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo carbocíclico, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloalcenilalquilo, e grupos aralquilo, aralquenilo e aralquinilo carbocíclicos. Tais grupos podem ser não substituídos ou, quando indicado, substituídos por um ou mais substituintes tal como definido no presente documentos. Os exemplos e as preferências expressas abaixo aplicam-se a cada um dos grupos substituintes de hidrocarbilo ou grupos substituintes contendo hidrocarbilo mencionados nas várias definições de substituintes para os compostos de fórmula (VI), a menos que o contexto indique o contrário. 0 prefixo "Cx-y" (em que x e y são números inteiros) , tal como aqui utilizado, refere-se ao número de átomos de carbono de um determinado grupo. Assim, um grupo hidrocarbilo Ci_4 contém de 1 a 4 átomos de carbono, e um grupo cicloalquilo C3-6 contém de 3 a 6 átomos de carbono, e assim por diante. 0 termo "hidrocarbilo acíclico" (por exemplo, como em "hidrocarbilo Ci-5 acíclico"), tal como aqui utilizado refere-se a grupos hidrocarbilo não cíclicos e, em particular, a grupos alquilo, alquenilo e alquinilo, tal como definidos no presente documento. 0 termo "mono- ou di- hidrocarbilamino Ci-5" conforme aqui utilizado refere-se a um grupo monossubstituído ou dissubstituído de amina que suporta um ou dois grupos 35 substituintes de hidrocarbilo que contêm, cada um, 1 a 5 átomos de carbono.
Os grupos hidrocarbilo não aromáticos preferidos são grupos saturados, tais como grupos alquilo e cicloalquilo.
Em geral, a titulo de exemplo, os grupos hidrocarbilo podem conter até dez átomos de carbono (e mais tipicamente até oito átomos de carbono), a menos que o contexto exija de outra forma. Dentro do subconjunto de grupos hidrocarbilo possuindo 1 a 10 átomos de carbono, os exemplos específicos são grupos hidrocarbilo Ci-8 ou grupos hidrocarbilo Ci-6 de, tais como grupos hidrocarbilo C1-4 (por exemplo, grupos hidrocarbilo Ci_3 ou grupos hidrocarbilo Ci_2 ou grupos hidrocarbilo C2-3 ou grupos hidrocarbilo C2-4) , os exemplos específicos sendo qualquer valor individual ou combinação de valores selecionados a partir de grupos hidrocarbilo Ci, C2, c3, C4, C5, C§, C7, Cg, C9 e Cio· O termo "alquilo" abrange grupos alquilo tanto de cadeia linear como de cadeia ramificada. Exemplos de grupos alquilo incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-butilo, 3-metil-butilo, e n-hexilo e os seus isómeros. Dentro do subconjunto de grupos alquilo tendo 1 a 8 átomos de carbono, os exemplos específicos são grupos alquilo Ci-6, tal como grupos alquilo C1-4 (por exemplo, grupos alquilo C1-3 ou grupos alquilo Ci-2 ou grupos alquilo C2-3 ou grupos alquilo C2-4) .
Exemplos de grupos cicloalquilo são os derivados de ciclobutano, ciclopropano, ciclopentano, ciclohexano e cicloheptano. Dentro do subconjunto de grupos cicloalquilo, 36 o grupo cicloalquilo irá ter entre 3 a 10 átomos de carbono, mais tipicamente 3 a 8 átomos de carbono, sendo exemplos particulares grupos C3-6 cicloalquilo.
Exemplos de grupos alquenilo incluem, mas não estão limitados a, etenilo (vinilo) , 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, butenilo, buta-1,4-dienilo, pentenilo, e hexenilo. Dentro do subconjunto de grupos alquenilo, o grupo alquenilo irá ter entre 2 a 10 átomos de carbono, mais tipicamente 2 a 8 átomos de carbono, sendo exemplos particulares grupos alquenilo C2-6> tais como grupos alquenilo C2-4.
Exemplos de grupos cicloalquenilo incluem, mas não estão limitados a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo e ciclohexenilo. Dentro do subconjunto de grupos cicloalquenilo, os grupos cicloalquenilo irão ter entre 3 a 10 átomos de carbono, mais tipicamente 3 a 8 átomos de carbono, sendo exemplos particulares grupos cicloalquenilo C3-6.
Exemplos de grupos alquinilo incluem, mas não estão limitados a, etinilo e grupos 2-propinilo (propargilo).
Dentro do subconjunto de grupos alquinilo, estes irão ter 2 a 10 átomos de carbono, mais tipicamente 2 a 8 átomos de carbono, sendo exemplos particulares grupos alquinilo C2-6, tais como grupos alquinilo C2-4 ·
Exemplos de grupos arilo carbociclicos incluem grupos fenilo substituído e não substituído.
Exemplos de grupos cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, aralquilo carbocíclico, aralquenilo e 37 aralquinilo incluem grupos fenetilo, benzilo, estirilo, feniletinilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo e ciclopentenilmetilo.
Os termos hidrocarbilo C1-12, hidrocarbilo C1-10 e hidrocarbilo C1-8, tal como aqui utilizados, abrangem grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, benzilo e feniletilo em que as preferências para e exemplos de cada um dos grupos atrás referidos são como definido acima. Dentro desta definição, os grupos hidrocarbilo particulares são grupos alquilo, cicloalquilo, fenilo, benzilo e feniletilo (por exemplo, 1-feniletilo ou 2-feniletilo), um subconjunto de grupos hidrocarbilo consistindo de grupos alquilo e cicloalquilo e em particular grupos alquilo Ci_4 e cicloalquilo tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo e ciclobutilo. 0 termo hidrocarbilo Ci_4 como aqui utilizado, inclui grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo e cicloalquenilo, em que as preferências e os exemplos dos grupos acima mencionados são como definidos acima. Dentro desta definição, grupos hidrocarbilo Ci-4 particulares são os grupos alquilo e cicloalquilo, tais como os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo e ciclobutilo.
Quando presente, e quando indicado, um grupo hidrocarbilo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de entre hidroxi, oxo, alcoxi, carboxi, halogéneo, ciano, nitro, amino, mono- ou di-hidrocarbilamino C4-4, e grupos carbocíclicos e heterocíclicos monocíclicos ou bicíclicos tendo de 3 a 12 38 (tipicamente 3 a 10 e mais habitualmente de 5 a 10) membros de anel. Os substituintes preferidos incluem halogéneo, tais como flúor. Assim, por exemplo, o grupo hidrocarbilo substituído pode ser um grupo parcialmente fluorado ou perfluorado, tais como difluorometilo ou trifluorometilo. Numa forma de realização, os substituintes preferidos incluem grupos carbocíclicos e heterocíclicos monocíclicos com 3-7 membros de anel, mais usualmente 3, 4, 5 ou 6 membros de anel.
Sempre que indicado, um ou mais átomos de carbono de um grupo hidrocarbilo podem opcionalmente ser substituídos por O, S, SO, S02, NRC, Χ20(Χ2), C(X2)X1 ou X1C(X2)X1 (ou um subgrupo destes) em que X1 e X2 são como anteriormente definido, desde que pelo menos um átomo de carbono do grupo hidrocarboneto permaneça. Por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono do grupo hidrocarbilo podem ser substituídos por um dos átomos ou grupos mencionados, e os átomos ou grupos de substituição podem ser os mesmos ou diferentes. Em geral, o número de átomos de carbono lineares ou básicos substituídos irão corresponder ao número de átomos lineares ou básicos do grupo de substituição. Exemplos de grupos em que um ou mais átomos de carbono do grupo hidrocarbilo foram substituídos por um átomo ou um grupo de substituição como definido acima incluem éteres e tioéteres (C substituído por O ou S), amidas, ésteres, tioamidas e tioésteres (CC substituído por ΧτΟ(Χ2) ou C(X2)X1), sulfonas e sulfóxidos (C substituído por SO ou S02) , aminas (C substituído por NRC) . Outros exemplos incluem ureias, carbamatos e carbonatos (C-C-C substituído por X1C(X2)X1).
Quando um grupo amino tem dois substituintes hidrocarbilo, eles podem, em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles 39 estão ligados e, opcionalmente, com um outro heteroátomo tal como azoto, enxofre ou oxigénio, se ligar de modo a formar uma estrutura em anel de 4 a 7 membros de anel, mais usualmente 5 a 6 membros de anel. 0 termo "aza-cicloalquilo" tal como aqui utilizado refere-se a um grupo cicloalquilo no qual um dos membros de anel de carbono foi substituído por um átomo de azoto. Assim, exemplos de grupos aza-cicloalquilo incluem piperidina e pirrolidina. 0 termo "oxa-cicloalquilo" tal como aqui utilizado refere-se a um grupo cicloalquilo no qual um dos membros de anel de carbono foi substituído por um átomo de oxigénio. Assim, exemplos de grupos oxa-cicloalquilo incluem tetra-hidrofurano e tetra-hidropirano. De uma maneira análoga, os termos "diaza-cicloalquilo", "dioxa-cicloalquilo" e "aza-oxa-cicloalquilo" referem-se respetivamente a grupos cicloalquilo em que dois membros de anel de carbono foram substituídos por dois átomos de azoto, ou por dois átomos de oxigénio, ou por um átomo de azoto e um átomo de oxigénio. Assim, num grupo oxa-C4_6 cicloalquilo, haverá 3 a 5 membros de anel de carbono e um membro de anel de oxigénio. Por exemplo, um grupo oxa-ciclohexilo representa um grupo tetra-hidropiranilo. A definição "Ra-Rb" como aqui utilizada, tanto no que diz respeito aos substituintes presentes numa porção carbocíclica ou porção heterocíclica, ou em relação a outros substituintes presentes em outros locais dos compostos da fórmula (VI), inclui inter alia compostos em que Ra é selecionado a partir de uma ligação, 0, CO, OC(0), SC(0), NRcC (0) , 0C(S), SC(S), NRcC(S), OC (NRC) , SC (NRC) , NRcC (NRC) , C(0)0, C(0)S, C(0)NRc, C(S)0, C(S)S, C(S) NRC, OC(0)0 C (NRC) 0, C(NRc)S, C(NRc)NRc, OC (0) 0, SC (0)0, NRcC (0) 0, 40 0C(S)0, SC(S)0, NRcC (S) O, 0C(NRc)0, SC (NRC) O, NRcC (NRC) O, 0C(0)S, SC(0)S, NRcC (O) S, OC(S)S, SC(S)S, NRcC(S)S, OC (NRC) S, SC (NRC) S, NRcC(NRc)S, 0C(0)NRc, SC(0)NRc, NRcC(0) NRC, OC (S) NRC, SC(S) NRC, NRcC(S)NRc, OC(NRc)NRc, SC(NRc)NRc, NRcC(NRcNRc, S, SO, S02 , NRC, S02NRC e NRcS02 em que Rc é como definido em cima. A porção de Rb pode ser hidrogénio, ou pode ser um grupo selecionado entre grupos carbociclicos e heterocíclicos que possuam entre 3 a 12 membros de anel (tipicamente 3 a 10 e mais habitualmente de 5 a 10), e um grupo hidrocarbilo Ci-8 opcionalmente substituído como aqui definido anteriormente. Exemplos de grupos hidrocarbilo, carbocíclico e heterocíclicos são indicados acima.
Quando R3 é O e Rb é um grupo hidrocarbilo Ci-io, Ra e Rb em conjunto formam um grupo hidrocarbiloxi. Grupos hidrocarbiloxi preferidos incluem hidrocarbiloxi saturado, tais como alcoxi (por exemplo, alcoxi Ci_6, mais usualmente alcoxi Ci-4, tais como etoxi e metoxi, especialmente metoxi) , cicloalcoxi (por exemplo, cicloalcoxi C3_6, tal como ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi e ciclohexiloxi) e cicloalquilalcoxi (por exemplo, C3- 6cicloalquil-Ci-2alcoxi, tais como ciclopropilmetoxi) .
Os grupos hidrocarbiloxi podem ser substituídos por vários substituintes tal como definido no presente documentos. Por exemplo, os grupos alcoxi podem ser substituídos por halogéneo (por exemplo, como em difluorometoxi e trifluorometoxi), hidroxi (por exemplo, como em hidroxietoxi) , alcoxi C2-2 (por exemplo, como em metoxietoxi) , hidroxi-Ci-2alquilo (como em hidroxietoxietoxi) ou um grupo cíclico (por exemplo, um 41 grupo cicloalquilo ou um grupo heterocíclico não-aromático tal como definido anteriormente). Exemplos de grupos alcoxi contendo um grupo heterociclico não aromático como substituinte são aqueles em que o grupo heterociclico é uma amina cíclica saturada, tais como morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, Ci-4-alquil-piperazinas, C3-7-cicloalquilo-piperazinas, tetra-hidropirano ou tetra-hidrofurano e o grupo alcoxi é um grupo alcoxi C1-4, mais tipicamente um grupo alcoxi C1-3, tais como metoxi, etoxi ou n-propoxi.
Os grupos alcoxi podem ser substituídos por um grupo monocíclico, tais como pirrolidina, piperidina, morfolina e piperazina e os seus derivados N-substituídos, tais como N-benzilo, N-Ci-4acilo e N-Ci-4alcoxicarbonilo. Os exemplos particulares incluem pirrolidinoetoxi, piperidinoetoxi e piperazinoetoxi.
Quando Ra representa uma ligação e Rb representa um grupo Ci_io hidrocarbilo, os exemplos de grupos hidrocarbilo Ra-Rb são como aqui anteriormente definidos. Os grupos hidrocarbilo podem ser saturados, tais como grupos cicloalquilo e alquilo e exemplos particulares de tais grupos incluem metilo, etilo e ciclopropilo. Os grupos hidrocarbilo (por exemplo, alquilo) podem ser substituídos por vários grupos e átomos, tal como definido no presente documento. Exemplos de grupos alquilo substituídos incluem grupos alquilo substituídos por um ou mais átomos de halogéneo, tais como flúor e cloro (exemplos particulares incluindo bromoetilo, cloroetilo e trifluorometilo), ou hidroxi (por exemplo, hidroximetilo e hidroxietilo), aciloxi Ci-10 (por exemplo, acetoximetilo e benziloximetilo), amino e mono- e dialquilamino (por 42 exemplo, aminoetilo, metilaminoetilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo e terc-butilaminometilo), alcoxi (por exemplo, alcoxi Ci-2 tal como metoxi - como em metoxietilo) e grupos cíclicos tais como grupos cicloalquilo, grupos arilo, grupos heteroarilo e grupos heterocíclicos não aromáticos como atrás definidos).
Os exemplos particulares de grupos alquilo substituídos por um grupo cíclico são aqueles em que o grupo cíclico é uma amina cíclica saturada, tais como a morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, Ci-4-alquil-piperazinas, C3_7-cicloalquil-piperazinas, tetra-hidropirano ou tetra-hidrofurano e o grupo alquilo é um grupo alquilo Ci_4, mais tipicamente um grupo alquilo Ci_3 tal como metilo, etilo ou n-propilo. Exemplos específicos de grupos alquilo substituídos por um grupo cíclico incluem pirrolidinometilo, pirrolidinopropilo, morfolinometilo, morfolinoetilo, morfolinopropilo, piperidinilmetilo, piperazinometil e formas N-substituídas dos mesmos tal como definido no presente documentos.
Os exemplos particulares de grupos alquilo substituídos por grupos arilo ou grupos heteroarilo incluem grupos benzilo e piridilmetilo. ou uma
Quando Ra é S02NRc, Rb pode ser, por exemplo, hidrogénio ou um grupo hidrocarbilo Ci-s opcionalmente substituído, ou um grupo carboxílico ou heterocíclico. Exemplos de Ra-Rb em que Ra é S02NRc incluem grupos aminossulfonilo, alquilaminosulf onilo Ci-4 e alquilaminosulf onilo di-Ci-4, e sulfonamidas formadas a partir de um grupo amino cíclico tal como piperidina, morfolina, pirrolidina, 43 piperazina opcionalmente N-substituída tal como N-metil-piperaz ina.
Exemplos de grupos Ra-Rb em que Ra é S02 incluem grupos alquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, e arilsulfonilo, em especial os grupos sulfonilo arilo e heteroarilo monociclicos. Os exemplos particulares incluem metilsulfonilo, fenilsulfonilo, e toluenossulfonilo.
Quando Ra é NRC, Rb pode ser, por exemplo, hidrogénio ou um grupo hidrocarbilo Ci_i0 opcionalmente substituído, ou um grupo carboxílico ou heterocíclico. Exemplos de Ra-Rb em que Ra é NRC incluem amino, alquilamino Ci_4 (por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, terc-butilamino), alquilamino di-Ci-4 (por exemplo, dimetilamino e dietilamino) e cicloalquilamino (por exemplo, ciclopropilamino, ciclopentilamino e ciclohexilamino). Formas de Realização Específicas e Preferências de R1 a R10 & R2a R1 e R2a são ambos hidroxi; r! R8 é selecionado a partir de hidrogénio e flúor. De preferência, R8 é hidrogénio. R3 R3 é selecionado a partir de isopropilo, sec-butilo, terc-butilo, 1,2-dimetilalilo, 1,2-dimetilpropilo e ciclopropilo;
Numa forma de realização particular, R3 é selecionado a partir de isopropilo e terc-butilo. 44 R4a é selecionado a partir de hidrogénio, metoxi, flúor, e cloro.
De preferência, R4a é hidrogénio.
Exemplos particulares do anel fenilo contendo as porções R1, R2a, R3 e R4a são definidos na Tabela 1. 0 ponto de ligação ao grupo carbonilo é indicado por meio de um asterisco.
Tabela 1
Uma porção de fenilo particularmente preferida é o grupo Ai 3 .
Num subgrupo de compostos, o grupo heterocíclico bicíclico é não substituído ou é substituído por um, dois ou três (de preferência um ou dois) substituintes selecionados de entre 45 um grupo R10a constituído por halogéneo, hidroxi, amino e um grupo Ra—Rb em gue Ra é selecionado a partir de uma ligação, 0, C0, C(0)0, C (0) NRC, NRcC (0) , NRcC(0)0, NRC, S0, S02, S0NRc e S02NRc; e Rb é selecionado de entre hidrogénio; grupos carbocíclicos e heterocíclicos tendo 5 ou 6 membros de anel; e hidrocarbilo Ci-i0 (por exemplo, hidrocarbilo Ci-8, tais como alquilo Ci-8 ou cicloalquilo C3-7) opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de entre hidroxi, oxo, amino, mono- ou di- hidrocarbilamino C1-8 não aromático, (por exemplo, mono -ou di- hidrocarbilamino Ci_4) , carboxi, e grupos carbocíclicos e heterocíclicos com 3 a 7 membros de anel, e em que um ou mais dos átomos de carbono do grupo hidrocarbilo Ci-8 podem opcionalmente ser substituídos por 0, S, C(0)0, C(0)NRc ou NRC.
Dentro deste subgrupo de compostos e subgrupos, as preferências e os exemplos dos mesmos, em que se afirma que um ou mais dos átomos de carbono do grupo hidrocarbilo Ci_8 podem opcionalmente ser substituídos por 0, S, C(0)0, C(0)NRC ou NRC, a orientação dos grupos éster e amida podem estar em qualquer direção, a menos que indicado em contrário.
Nos subgrupos acima, quando Rb representa um grupo carbocíclico ou heterocíclico, o grupo carbocíclico ou heterocí clico pode ser substituído por um ou mais substituintes R10 tal como definido no presente documentos. Por exemplo, quando Rb representa um grupo carbocíclico ou heterocíclico, o grupo carbocíclico ou heterocíclico pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados a partir de C02R14 em que R14 é hidrogénio ou alquilo Ci-6; 46
Ci-4 alquilo opcionalmente substituído por hidroxi ou alcoxi
Ci-2; alcoxi Ci^4 opcionalmente substituído por hidroxi ou alcoxi Ci-2; ou um grupo [sol], CH2[sol], C (0) [sol], OCH2CH2[sol] ou 0CH2CH2CH2 [sol], em que [sol] é como definido abaixo.
Num subgrupo mais particular, o grupo heterocíclico bicíclico é não substituído ou é substituído por um, dois ou três substituintes (preferencialmente um ou dois) escolhidos a partir de um grupo R10b que consiste em halogéneo, OH, NH2, CH20H, CH2NH2, 0-Ci-6alquilo, NH-Ci_ 6alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3_7, heterociclilo, O-heteroarilo, 0-C3_7cicloalquilo, 0-heterocicloalquilo, C (=0) Ci-6alquilo, C (=0) 0Ci_6alquilo, C(=0)NH2, C (=0)NHCi_6alquilo, C (=0) N (Ci-6alquilo) 2, NH (0^ 6alquilo) , N (Ci_6alquilo) 2, NC (=0) Ci_6alquilo, arilo C6, arilo 0C6, C(=0)C6arilo, C(=0)0C5arilo, C(=0)NHC6arilo, C (=0)N (C6arilo) 2, NH(C6arilo), N(C6arilo)2, NC (=0) C6arilo, heterociclilo 6heterociclilo, 6heterociclilo, 6heterociclilo), 6heterociclilo, C5-6 , heterociclilo OC5-6, C(=0)C5_ C (=0) OC5-6heterociclilo, C (=0) NHC5_ C (=0) N (C5-6heterociclilo) 2, NH (C5_ N (C5-6heterociclilo) 2, NC(=0)Cs- arilo C5-6, S (=0)Ci-6alquilo, S(=0)N-Ci- 6alquilo e S02N-Ci~6alquilo; e um grupo [sol], CH2[Sol] ou OCH2CH2 [Sol] em que [Sol] é selecionado a partir dos seguintes grupos 47 [sol] - Γ~~ -Ν -ο -ο^_ CH Ο Ν ΟΗ Η Ν ΟΗ Η
ΟΗ ΝΗ, Ν ΝΗ -Ν Ν— μ ΟΝ Ν, -Ν Ν — Ν Η <Γ>0- -ΝΓ> S02Me Υ~ -ο ^ ΝΗ2 Ο \-' -Ν Ο outro subgrupo de compostos, o anel bicíclico é não substituído ou substituído por 1, 2 ou 3 (por exemplo, 1 ou 2, por exemplo, 1) grupos R10c onde R10c é um grupo [sol], CH2[sol] ou OCH2CH2 [Sol] onde [Sol] é selecionado a partir dos seguintes grupos
-N H «O-*' •ti \—S02Me .o \—nh2 O ^' -Ν o e em que (i) R10c é opcionalmente selecionado de um grupo OCH2CH2CH2 [sol] e/ou (ii) [sol] é adicionalmente selecionado a partir de NHR11 em que R11 é COR12 ou R12 e R12 é alquilo C2-4, arilo ou aril-Ci-4alquilo. 48
Noutro subgrupo de compostos, o anel bicíclico é não substituído ou é substituído por um ou dois substituintes R10cc em que r10cc é selecionado a partir de: halogéneo; CO2R14 em que R14 é hidrogénio ou alquilo C1-6; alquilo C1-4 opcionalmente substituído por hidroxi ou alcoxi C1-2; alcoxi C1-4 opcionalmente substituído por hidroxi ou alcoxi C1-2; ou um grupo [sol], CH2[sol], C(0) [sol], 0CH1CH2[sol] ou OCH2CH2CH2 [sol] , em que [sol] é selecionado de entre os seguintes grupos
—NHR 11 0-(CH2)-NHR11 —O-ÍCH^pOR13 em que X4 é NH ou 0, m é 0 ou 1, n é 1, 2 ou 3, R" é hidrogénio, COR 12 \ 12 -1—) 12 t—s 12 ' , C (0) OR ou R ; R e a 1 qu i 10 Cl-6f cicloalquilo c3- 6, arilo, aril- -C1-6 alquilo ou CH2R15; e R15 é selecionado a partir de hidrogénio, alquilo Cl-6 f 49 cicloalquilo C3-6, hidroxi-Ci-6 alquilo, piperidina, N-Ci^6 alquilpiperazina, piperazina, morfolina, COR13 ou C(0)0R13; e R13 é alquilo Ci_6.
Noutro subgrupo de compostos, o anel bicíclico é não substituído ou é substituído por um ou dois substituintes R10ccc em que r10ccg é selecionado a partir de: um grupo [sol] ou CH2[sol] em que [sol] é selecionado a partir dos seguintes grupos: ó 1 / \ —-Me HO i—v O’·1’' em que X4 é NH ou 0, m é 0 ou 1, n é 1, 2 ou 3, R11 é hidrogénio, COR12, C (0) OR12 ou R12; R12 é alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6, arilo, aril-Ci_6alquilo ou CH2R ; e R15 é selecionado a partir de hidrogénio, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3_6, hidroxi-Ci_6alquilo, piperidina, N-Ci- 6alquilpiperazina, piperazina, morfolina, COR13 ou C(0)0R13; 1-6 ·
e R13 é alquilo C
Noutro subgrupo de compostos, em que R10b ou R10c ou r10cc é um grupo [sol], CH2[Sol], OCH2CH2[Sol] ou OCH2CH2CH2 [ sol ] e [sol] contém um grupo amina primário ou secundário, o grupo amina primário ou secundário pode ser derivatizado para formar um derivado de acilo, tal como uma amida, carbamato ou ureia. Por exemplo, o grupo amina pode ser derivatizado para formar um carbamato, tal como um grupo Cl-4alquiloxicarbonilamino, ou um grupo benziloxicarbonilamino.
Os exemplos particulares do grupo bicíclico são mostrados na Tabela 2. 0 ponto de ligação ao grupo carbonilo é indicado por meio de um asterisco. 50 Tabela 2
:: \ T Vy ·.' b" ! m 5 \ * fy^( yW Ji i.y? j P ' ,-ί'-’Χ ] Â-1 m ] ] * »-5» I fy* 5 _*··%> j fb ' ..·ΐ5·\ IrV S39 \ Λ B40 \ pií* 0 1 rS i ..X. ! ,y^vÍ V | $ f í | r^‘\ <y / rV 1 w-^· 84 í 04.3
51
Um grupo bicíclico preferido é o grupo B8. 52
Um outro conjunto de grupos bicíclicos preferidos consiste dos grupos B8, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43, B45, B4 6, B48, B53, B54, B55, B55, B57, B58, B59, ΒβΟ, B61 e B62.
Um outro conjunto de grupos biciclicos preferidos consiste dos grupos B8, B35, B36, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43, B45, B46, B48, B53, B54, B55, B55, B57, B58, B59, B60, B61 e B62. Outro conjunto de grupos preferidos consiste de B8, B35, B3 6, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43, B45, B46, B48, B53, B54, B55, B56, B57, B58, B59, B60, B61, B62, B71, B72, B74, B75, B76, B77, B78, B79, B80, B81, B82, B83, B85, B86, B87, B93, B94, B95, B97, B98, B99, B100 e B101.
Um outro subconjunto de grupos biciclicos consiste de B43, B4 6, B4 8, B76, B82, B89, B91 e B96. Dentro deste subconjunto, grupos mais preferidos são os grupos B43, B46, B48, B76, B82, B89 e B91, em que B76, B82 e B89 são particularmente preferidos.
Subgrupos Particulares e Preferidos
Dentro da fórmula (VI), um grupo particular de compostos pode ser representado pela fórmula (VII):
(VII) 53 ou sais, tautómeros, solvatos e N-óxidos dos mesmos; em que R1, R2a, R3, R4a, R8 e R10b são como aqui definidos e n é 0, 1 2 ou 3 (de preferência 0, 1 ou 2, por exemplo, 0 ou D ·
No âmbito das fórmulas (VI) e (VII), o substituinte R10b está ausente (n = 0) ou é selecionado entre grupos R10c e R10d e subgrupos (subconjuntos) e exemplos dos mesmos, tal como definido no presente documentos, em que o subgrupo R10d é constituído pelos membros do subgrupo R10c e flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciano, metilo, etilo, ciclopropilo, hidroxi, metilsulfonilo, amino, metilamino, dimetilamino, metoxi, etoxi, hidroxietilo, hidroxietilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, oxo, metoximetilo, carboxi, fenilo, C1-2 alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, acetilo, metilsulfonilo e piridilo. Dentro deste subgrupo, um subconjunto de substituintes inclui grupos metilo, etilo, flúor, cloro, hidroxi, metilsulfonilo, amino, metilamino, dimetilamino, ciano, metoxi, etoxi, hidroximetilo, ciclopropilo, hidroxietilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, oxo, metoximetilo e acetilo.
Um grupo particular de compostos da presente invenção dentro da fórmula (VI) é representado pela fórmula (Vila):
OH (Vila) ou sais, tautómeros, solvatos e N-óxidos dos mesmos; 54 em que R3, R4a, R8, n e R10 são como aqui definidos.
No âmbito da fórmula (Vila) , R10 pode ser seleccionado a partir de, por exemplo, um, dois ou três qrupos R10a ou R10b ou R10c ou R10cc R10d e subqrupos (subconjuntos) e exemplos dos mesmo, tal como definidos no presente documento.
Um grupo preferido de compostos da presente invenção dentro da fórmula (VII) é representado pela fórmula (Vllb):
ou sais, tautómeros, solvatos e N-óxidos dos mesmos; em que R3, R4a, R8, e n são como aqui definidos; e r10cc é selecionado a partir de: halogéneo; C02R14 em que R14 é hidrogénio ou alquilo Ci_6; alquilo Ci-4 opcionalmente substituído por hidroxi ou alcoxi
Ci-2; alcoxi Ci-4 opcionalmente substituído por hidroxi ou alcoxi Ci_2; ou um grupo [sol], CH2[sol], C (0) [sol] , OCH2CH2[sol] ou OCH2CH2CH2 [sol] , em que [sol] é selecionado de entre os seguintes grupos 55
—NHR11 —0-(CH2)-NHR11 —0-(CH2)-0R13 em que X4 é NH ou 0, m é 0 ou 1, n é 1, 2 ou 3, R11 é hidrogénio, COR12, C(0)0R12 ou R12; R12 é alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6, arilo, aril-Ci-6alquilo ou CH2R15; e R15 é selecionado a partir de hidrogénio, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, hidroxi-Ci-6 alquilo, piperidina, N-Ci-6 alquilpiperazina, piperazina, morfolina, COR13 ou C(0)0R13; e R13 é alquilo Ci-6.
Numa outra forma de realização, o composto pode ser um análogo aza ou diaza dos compostos das fórmulas (VI), (VII) e (Vila) tal como aqui definidas, em que um ou dois dos átomos de carbono do anel de benzeno ligado ao anel de cinco membros é substituído por azoto.
Por exemplo, o grupo: 56
no composto da fórmula (Vila) pode ser substituído por: \ T ,.·*.....·· Λ -1· <V .....‘ Em cada uma das fórmulas (VI), (VII), (VIIa) e (Vllb) e subgrupos das mesmas, como aqui definidas, n é preferencialmente 1, 2 ou 3, e mais preferencialmente é 1 ou 2. Numa forma de realização, n é 1.
Os compostos específicos da invenção incluem: (1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona; (5-ciclopropil-2,4-di-hidroxi-fenil)-(1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; (5-sec-butil-2,4-di-hidroxi-fenil)-(1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; (5-cloro-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona; [5- (3-amino-propoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-{4-[2(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-1,3-di-hidro-isoindol-2-il}metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[4-(3-morfolina-4-il-propoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; 57 (5-terc-butil-2,4-di-hidroxi-fenil)-(1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; (4,7-difluoro-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-fluoro-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; (1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(3-fluoro-2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona; (1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-fluoro-4,6-di-hidroxi-3-isopropil-fenil)-metanona; cloridrato de (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-(4-fluoro-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; (5-cloro-6-metoxi--l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-metoxi-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(3-morfolina-4-il-propoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (5-amino-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-metoxi-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-morfolina-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazina-1-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; éster metilico do ácido 2-(2,4-di-hidroxi-5-isopropril-bezoílo)-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-carboxílico; ácido 2-(2,4-di-hidroxi-5-isopropril-bezoílo)-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-carboxílico; 5 (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil) -(5-morfolina-4-ilmetil-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; éster terc-butílico do ácido {3-[2-(2,4-di-hidroxi-5 isopropil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-iloxi]-propil}-carbâmico; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-metil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-isopropilamino-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; N-{2-[2,4-di-hidroxi-5-isopropil-benzoil)-2, 3-di-hidro-lH-isoindol-5-iloxi]-etil}-2-morfolina-4-il-acetamida; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-{5-[4(4-metil-piperidina-l-il)-piperidin-l-il]-1,3-di-hidro-isoindol-2-ilJmetanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-piperazin-l-il-fenil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(1-dimetilamino-2-hidroxi-etil) -1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-dimetilamino-1-hidroxi-etil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; cloridrato de (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5 (piperazina-l-carbonil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazina-1-ilmetil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[4-(3-morfolina-4-il-propoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; [5-(2-amino-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-hidroxi-l,3-di-hidro isoindol-2-il)-metanona; 59 (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-{5-[4(2-hidroxi-etil) -piperazina-l-il]-1,3-di-hidro-isoindol-2-il}metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-morfolin-4-il-piperidin-l-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(1-metil-piperidin-4-il-amino)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-isopropil-piperazin-l-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-piperazin-l-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; éster terc-butilico do ácido 4-[2-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-ilamino]-piperidina-l-carboxílico; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(piperidin-4-ilamino)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[4-(4-metil-piperazina-1-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[4-(piperidin-4-ilamino)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-dimetilaminometil- 1.3- di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-{5-[2(2,2-dimetil-propilamino)-etoxi]-1,3-di-hidro-isoindol-2-il}metanona; [5-(2-ciclopentilamino-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-piperidina-l-ilmetil- 1.3- di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-hidroxipiperidina-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (5-cloro-6-hidroxi-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona; 60 (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil) -[5-(4-metil-piperazina-1-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-7-metil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il ]-metanona; e sais, solvatos, N-óxidos e tautómeros dos mesmos.
Compostos individuais preferidos da fórmula (VI) são: (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazina-1-il) -1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazina-1-ilmetil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(1-metil-piperidin-4-il-amino)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-piperazin-l-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-dimetilaminometil- 1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; ou sais, solvatos, N-óxidos e tautómeros dos mesmos.
Um conjunto particularmente preferido de compostos individuais consiste em: (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazina-1-ilmetil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; e (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(l-metil-piperidin-4-il-amino)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; ou sais, solvatos, ou tautómeros dos mesmos. 61
Para que não restem dúvidas, é para ser entendido que cada preferência geral e especifica, forma de realização, e exemplo do grupo R1 pode ser combinada com cada preferência geral e especifica, forma de realização, e exemplo dos grupos R2a e/ou R3 e/ou R4a e/ou R10 e/ou subgrupos dos mesmos, como aqui definidos, e que todas essas combinações são abrangidas pelo presente pedido.
Os diferentes grupos funcionais e substituintes que formam os compostos da fórmula (VI) são geralmente escolhidos de modo que o peso molecular do composto da fórmula (VI) não seja superior a 1000. Mais geralmente, o peso molecular do composto será menor do que 750, por exemplo, menos do que 700, ou menos do que 650, ou menos do que 600, ou menos do que 550. Mais preferivelmente, o peso molecular é inferior a 525 e, por exemplo, é 500 ou menos.
Sais, Solvatos, Tautómeros, Isómeros, N-óxidos, Ésteres, Pró-fármacos e Isótopos
Uma referência a um composto da fórmula (VI), e subgrupos da mesma inclui também formas iónicas, sais, solvatos, isómeros, tautómeros, N-óxidos, ésteres, pró-fármacos, isótopos e as suas formas protegidas, por exemplo, como discutido abaixo; de preferência, os seus sais ou os tautómeros ou isómeros ou N-óxidos ou solvatos; e mais preferencialmente, os seus sais ou tautómeros ou N-óxidos ou solvatos.
Muitos dos compostos da fórmula (VI) podem existir sob a forma de sais, por exemplo sais de adição de ácidos ou, em certos casos, os sais de bases orgânicas e inorgânicas, tais como sais de fenolato, sulfonato, carboxilato e 62 fosfato. Todos estes sais estão dentro do âmbito da presente invenção, e as referências a compostos com a fórmula (VI) incluem as formas de sal dos compostos.
Os sais da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto inicial que contém uma quantidade básica ou ácida por métodos químicos convencionais, tais como os métodos descritos em "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, páginas 388, agosto de 2002. Geralmente, esses sais podem ser preparados por reação do ácido livre ou formas de base destes compostos com a base ou ácido apropriados em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos tais como o éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, ou acetonitrilo são usados.
Os sais de adição de ácido podem ser formados com uma grande variedade de ácidos, tanto inorgânicos como orgânicos. Exemplos de sais de adição de ácido incluem sais formados com um ácido selecionado de entre o grupo que consiste nos ácidos acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por exemplo, L-ascórbico), L-aspártico, benzenossulfónico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+)canforico, canfor-sulfónico, ( + )- (IS)-canfor-10-sulfónico, cáprico, caproico, caprílico, cinâmico, cítrico, ciclâmico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-dissulfónico, etanossulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, gluco-heptónico, D-glucónico, glucurónico (por exemplo, D-glucurónico), glutâmico (por exemplo, L-glutâmico), α-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, iodídrico, isetiónico, (+)-L- 63 láctico, ácido (±)-DL-láctico, lactobiónico, maleico, málico, (-)-L-málico, malónico, ácido (±)-DL-mandélico, metanossulfónico, naftaleno-2-sulfónico, naftaleno-1, 5-dissulfónico, l-hidroxi-2-naftoico, nicotinico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, fosfórico, pamoico, propiónico, L-piroglutâmico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tânico, ( + )-L-tartárico, tiociânico, p-toluenossulfónico, undecilénico e valérico, bem como os aminoácidos acilados e resinas de permuta iónica.
Se o composto for aniónico, ou tiver um grupo funcional que possa ser aniónico (por exemplo, -COOH pode ser -C00-), então um sal pode ser formado com um catião adequado. Exemplos de catiões inorgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, iões de metais alcalinos, tais como Na+ e K+, catiões de metais alcalino-terrosos, tais como Ca2+ e Mg2+, e outros catiões tais como o Al3+. Exemplos de catiões orgânicos adequados incluem, mas não estão limitados a, iões de amónio (por exemplo, NH4+) e iões de amónio substituídos (por exemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+) . Os exemplos de alguns iões de amónio substituídos adequados são os que derivam de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina, e trometamina, assim como os aminoácidos, tais como lisina e arginina. Um exemplo de um ião de amónio quaternário comum é N(CH3)4+.
Quando os compostos de fórmula (VI) contêm uma função amina, estes podem formar sais de amónio quaternário, por exemplo por reação com um agente de alquilação de acordo 64 com métodos bem conhecidos do perito na arte. Tais compostos de amónio quaternários são dentro do âmbito da fórmula (VI).
As formas de sal dos compostos da presente invenção são tipicamente sais farmaceuticamente aceitáveis, e os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidos em Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sei., Vol. 66, pp. 1-19. No entanto, os sais que não são farmaceuticamente aceitáveis podem também ser preparados como formas intermédias que podem então ser convertidas em sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais formas de sais não farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser úteis, por exemplo, na purificação ou separação dos compostos da invenção, também formam parte da invenção.
Os compostos da fórmula (VI) que contém uma função amina podem também formar N-óxidos. Uma referência aqui feita a um composto de fórmula (VI) que contém uma função amina também inclui o N-óxido.
Quando um composto contém várias funções amina, um ou mais do que um átomo de azoto pode ser oxidado para formar um N-óxido. Os exemplos particulares de N-óxidos são os N-óxidos de amina terciária ou de um átomo de azoto de um heterociclo contendo azoto.
Os N-óxidos podem ser formados por tratamento da amina correspondente com um agente oxidante tal como peróxido de hidrogénio ou um per-ácido (por exemplo um ácido peroxicarboxilico), ver por exemplo Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a Edição, Wiley Interscience, 65 páginas. Mais particularmente, os N-óxidos podem ser feitos pelo processo de LW Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514), no qual o composto amina é feito reagir com ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA), por exemplo, num solvente inerte tal como o diclorometano.
Os compostos da fórmula (VI) podem existir sob um certo número de formas geométricas isoméricas e tautoméricas diferentes e as referências aos compostos da fórmula (VI) incluem todas estas formas. Para que não restem dúvidas, quando um composto pode existir em uma das várias formas geométricas isoméricas e tautoméricas e somente um é especificamente descrito ou mostrado, todos os outros são abrangidos pela fórmula (VI).
Exemplos de formas tautoméricas incluem, por exemplo, formas ceto, enol, e enolato, como por exemplo, os pares tautoméricos seguintes: ceto/enol (ilustrado abaixo), imina/enamina, álcool de amida/imino, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, e nitro/aci-nitro. .0' \“C. X \ esto enol enol3to
Quando os compostos de fórmula (VI) contêm um ou mais centros quirais e podem existir sob a forma de dois ou mais isómeros óticos, as referências aos compostos com a fórmula (VI) incluem todas as formas isoméricas óticas dos mesmos (por exemplo, enantiómeros, epímeros e diastereoisómeros), quer como isómeros óticos individuais, ou misturas (por 66 exemplo misturas racémicas), ou dois ou mais isómeros óticos, a menos que o contexto exija o contrário.
Os isómeros óticos podem ser caracterizados e identificados pela sua atividade ótica (isto é, como + e - isómeros, ou d e 1 isómeros) ou podem ser caracterizados em termos da sua estereoquimica absoluta, utilizando a nomenclatura "R e S" desenvolvida por Cahn, Ingold e Prelog, ver Advanced Organic Chemistry por Jerry March, 4a Edição, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1992, páginas 109-114, e também ver Cahn, Ingold e Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415.
Os isómeros óticos podem ser separados por um número de técnicas que incluem a cromatografia quiral (cromatografia sobre um suporte quiral) e essas técnicas são bem conhecidas do perito na arte.
Como alternativa à cromatografia quiral, os isómeros óticos podem ser separados pela formação de sais diastereoisoméricos com ácidos quirais, tais como o ácido (+)-tartárico, ácido (-)-piroglutâmico, ácido (-)-di-toluoil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico, e (-)-canforsulfónico, separando os diastereómeros por cristalização preferencial, e em seguida dissociando os sais para se obter o enantiómero individual da base livre.
Quando os compostos de fórmula (VI) existem como duas ou mais formas isoméricas óticas, um enantiómero de um par de enantiómeros pode apresentar vantagens em relação ao outro enantiómero, por exemplo, em termos de atividade biológica. Assim, em certas circunstâncias, pode ser desejável utilizar como agente terapêutico apenas um de um par de 67 enantiómeros, ou apenas um de uma pluralidade de diastereoisómeros. Por conseguinte, a presente invenção proporciona composições contendo um composto da fórmula (VI) com um ou mais centros quirais, em que pelo menos 55% (por exemplo, pelo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% ou 95%) do composto de fórmula (VI) está presente como um único isómero ótico (por exemplo, enantiómeros ou diastereoisómeros). Numa forma de realização geral, 99% ou mais (por exemplo, substancialmente toda) da quantidade total do composto de fórmula (VI) podem estar presentes como um único isómero ótico (por exemplo, enantiómeros ou diastereoisómeros).
Os compostos da invenção incluem compostos com uma ou mais substituições isotópicas, e uma referência a um elemento particular inclui no seu âmbito todos os isótopos do elemento. Por exemplo, uma referência de hidrogénio inclui no seu âmbito ΧΗ, 2H (D) , e 3H (T) . Da mesma forma, as referências a carbono e oxigénio incluem no seu âmbito, respetivamente, 12C, 13C e 14C e 160 e 180.
Os isótopos podem ser radioativos ou não-radioativos. Numa forma de realização da invenção, os compostos não contêm isótopos radioativos. Tais compostos são preferidos para uso terapêutico. Noutra forma de realização, no entanto, o composto pode conter um ou mais radioisótopos. Compostos contendo tais radioisótopos podem ser úteis num contexto de diagnóstico.
Os ésteres tais como ésteres de ácidos carboxilicos e ésteres de aciloxi dos compostos de fórmula geral (VI) tendo um grupo ácido carboxílico ou um grupo hidroxilo, são também abrangidos pela fórmula geral (VI) . Exemplos de 68 ésteres são os compostos contendo o grupo -C(= 0)0R, em que R é um substituinte de éster, por exemplo, um grupo alquilo Ci—7, um grupo heterocíclico C3-20, ou um grupo arilo C5-20/ de preferência um grupo alquilo C1-7 · Os exemplos particulares de grupos de ésteres incluem, mas não estão limitados a, -C(=0)0CH3, -C (=0) 0CH2CH3, -C (=0) OC (CH3) 3, e -C(=0)0Ph. Exemplos de grupos aciloxilo (éster inverso) são representados por -0C(=0)R, em que R é um substituinte aciloxi, por exemplo, um grupo alquilo C1-7, um grupo heterociclilo C3-20, ou um grupo arilo C5-2cu de preferência um grupo alquilo Ci_7. Os exemplos particulares de grupos aciloxi incluem, mas não estão limitados a, - OC (=0) CH3 (acetoxi) , -OC (=0) CH2CH3, -OC (=0) C (CH3) 3, OC(=0)Ph, e -OC(=0)CH2Ph.
Numa forma de realização geral, a fórmula (VI) e subfórmulas, subgrupos, as preferências e os exemplos da mesma não cobrem os ésteres tais como ésteres de ácidos carboxílicos e ésteres de aciloxi.
Numa forma de realização particular, a fórmula (VI) e subfórmulas, subgrupos, as preferências e os exemplos da mesma não cobrem os ésteres de compostos hidroxi, em que R2 é hidroxi e o éster é formado pelo grupo hidroxi R2.
Também englobadas pela fórmula (VI) estão as formas polimórficas dos compostos, solvatos (por exemplo hidratos), complexos (por exemplo, complexos de inclusão ou clatratos com compostos tais como ciclodextrinas, ou complexos com metais) dos compostos. Também são descritos pró-fármacos dos compostos. "Pró-fármacos" significa, por exemplo, qualquer composto que é convertido in vivo num composto biologicamente ativo da fórmula (VI). Por exemplo, 69 alguns pró-fármacos são ésteres do composto ativo (por exemplo, um éster metabolicamente lábil fisiologicamente aceitável). Durante o metabolismo, o grupo éster (-C(=0)0R) é clivado para originar o fármaco ativo. Tais ésteres podem ser formados por esterificação, por exemplo, de qualquer um dos grupos de ácido carboxilico (-C(=0)0H) no composto inicial, com, quando apropriado, proteção prévia de quaisquer outros grupos reativos presentes no composto inicial, seguido de desproteção se necessário.
Exemplos de tais ésteres metabolicamente lábeis incluem os da fórmula -C(=0)0R em que R é: alquilo C1-7 (Por exemplo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBU, -iBu, tBu) ; aminoalquilo C1-7 (Por exemplo, aminoetilo; 2-(N,N-dietilamino)etilo; 2-(4-morfolino)etilo); e aciloxi-C 1-7 alquilo (Por exemplo, aciloximetilo; aciloxietilo; pivaloiloximetilo; acetoximetilo; 1-acetoxietilo; 1-(1-metoxi-l-metil)-etil-carboxiloxietilo; 1-(benzoiloxi)etilo; isopropoxi-carboniloximetilo; 1-isopropoxi-carboniloxietilo; ciclo-hexil- carboniloximetilo; 1-ciclo-hexil-carboniloxietilo; ciclo-hexiloxi-carboniloximetilo; 1-ciclo-hexiloxi-carboniloxietilo; (4-tetra-hidropiraniloxi)carboniloximetilo; 1-(4-tetra-hidropiraniloxi)carboniloxietilo; 70 (4-tetra-hidropiranil)carboniloximetilo; e 1-(4-tetra-hidropiranil) carboniloxietilo).
Além disso, alguns pró-fármacos são activados enzimaticamente para originar o composto activo, ou um composto que, após reação química posterior, origina o composto ativo (por exemplo, como em ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.) . Por exemplo, o pró-fármaco pode ser um derivado de açúcar ou outro conjugado de glicósido, ou pode ser um derivado de éster de aminoácido.
Atividade Biológica
Os compostos da fórmula (VI) e subgrupos da mesma são inibidores da Hsp90 e, consequentemente, espera-se que sejam benéficos no tratamento de desordens de amplo espetro de doenças proliferativas. Exemplos de tais doenças proliferativas incluem, mas não estão limitados a, carcinoma, por exemplo, um carcinoma da bexiga, da mama, do cólon (por exemplo carcinomas colorretais, tais como o adenocarcinoma do cólon e adenoma do cólon), rins, epiderme, fígado, pulmão, por exemplo adenocarcinoma, o cancro do pulmão de células pequenas e carcinomas do pulmão de células, esófago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, por exemplo, carcinoma pancreático exócrino, estômago, colo do útero, tiroide, próstata, sistema gastrointestinal, por exemplo, tumores do estroma gastrointestinal, ou da pele, como por exemplo o carcinoma de células escamosas; um tumor hematopoiético de linhagem linfoide, por exemplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células B (por exemplo, linfoma difuso de grandes células B) , linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma das células pilosas, 71 ou linfoma de Burkett; um tumor hematopoiético de linhagem mieloide, por exemplo leucemias agudas mielógenas crónicas, leucemias mieloides crónicas refratárias e sensíveis a imatinib, síndroma mielodisplásico, mieloma múltiplo sensível a Bortezomib e refratário, doença mieloproliferativa ou leucemia promielocítica; cancro folicular da tiróide; um tumor de origem mesenquimal, por exemplo fibrossarcoma ou habdomiossarcoma; um tumor do sistema nervoso central ou periférico, por exemplo, astrocitoma, neuroblastoma, glioma, ou schwannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteossarcoma; xeroderma pigmentosum; queratoacantoma; cancro folicular da tiroide; ou sarcoma de Kaposi.
Os cancros podem ser cancros que são sensíveis à inibição de Hsp90, e tais cancros podem ser determinados através de um método tal como definido na secção intitulada "Métodos de Diagnóstico".
Um grupo de cancros inclui cancros de mama humanos (por exemplo, tumores primários da mama, linfonodos negativos da mama, adenocarcinomas invasivos da mama, cancros da mama não-endometrioides); e linfomas de células do manto. Além disso, outros tipos de cancro são o cancro colorretal e do endométrio.
Um outro subconjunto de cancros inclui tumores hematopoiéticos da linhagem linfoide, por exemplo, leucemia, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células do manto e linfoma de células B (como o linfoma difuso de grandes células B) e, opcionalmente, inclui ainda a leucemia mieloide crónica e mieloma múltiplo. 72
Um subconjunto preferido de cancros consiste no cancro ErbB2-positivo da mama, próstata, pulmão e gástrico; leucemia mieloide crónica; cancro da próstata dependente do recetor andrógeno; leucemia mielóide aguda dependente de Flt3; melanoma associado com a mutação Braf; mieloma múltiplo; mieloma múltiplo refratário velcade; e tumores estromais gastrointestinais (GIST).
Entre estes, os cancros particularmente preferidos são os mielomas múltiplos e tipos de tumores refratários velcade, tal como definidos no presente documento.
Os inibidores da Hsp90 poderiam também ser utilizados para tratar outras condições, tais como infeções virais, doenças parasitárias, doenças autoimunes, distúrbios neurodegenerativos, inflamação, a diabetes Tipo I e II, e doenças cardíacas.
Os inibidores da Hsp90 também poderiam ter benefícios clínicos em transplantes e na imunossupressão.
Os inibidores da Hsp90 podem também ter benefício clínico no tratamento das doenças anteriormente descritas, quando utilizado em combinação com agentes terapêuticos existentes ou novos.
Com base nas atividades das proteínas Hsp90 cliente e em evidência experimental, os seguintes distúrbios podem ser particularmente sensíveis ao tratamento por inibidores da Hsp90. 73
Cancro ErbB2-positivo da mama, próstata, pulmão e gástrico A sobre-expressão de ErbB2 (HER-2) ocorre em aproximadamente 30% dos cancros da mama e a regulação do recetor ErbB2 por células sensibilizadas de herceptin para Taxol. A sobre-expressão de ErbB2 está ligada ao prognóstico pobre e resistência a fármacos (Tsugawa et al, 1993. Oncology 1993; 50: 418). EGFR Mutante no cancro do pulmão
As mutações somáticas no domínio da quinase do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), incluindo deleções de L858R e exão 19, estão subjacentes a sensibilidade a gefitinib e erlotinib no cancro do pulmão de células não-pequenas (NSCLC) . A resistência adquirida a estes inibidores da tirosina-quinase é, em alguns casos, mediada por uma segunda mutação, T790M. Antibióticos de ansamicina, tais como geldanamicina, inibem potentemente a proteína de choque térmico 90 (Hsp90), promovendo a degradação mediada por ubiquitina de quinases oncogénicas que requerem a chaperona para o enovelamento conformacional apropriada. A exposição das linhas celulares mutantes de EGFR à geldanamicina induziu uma marcada depleção de fosfo-Akt e ciclina D 1, assim como da apoptose. Estes dados sugerem que a ativação de mutações de EGFR está associada com a dependência de Hsp90 para a estabilidade e que a inibição de Hsp90 pode representar uma nova estratégia para o tratamento de NSCLC EGFR mutante.
Leucemia mieloide crónica A proteína BCR-Abl aberrante é criada através de uma translocação cromossómica e resulta num domínio de quinase ativa Abl. Este evento de translocação foi mostrado como sendo causal para a CML. P210BcrAbl é uma proteína cliente conhecida da Hsp90. 0 tratamento da linha celular K562 de BCR-Abl com uma apoptose induzida pelo inibidor de hsp90. 0 inibidor Bcr-Abl Glivec® também induz a apoptose em células K562; no entanto as células K562 resistentes a Glivec® ainda mantêm sensibilidade a inibidores Hsp90 (Gorre et al. 2002, Blood 100: 3041-3044).
Cancro da próstata dependente do recetor andrógeno A quinase do recetor androgénio é uma proteína Hsp90 cliente. A terapia de reposição hormonal geralmente é adotada, quando a cirurgia não resolve o cancro. Eventualmente, através de mutação no receptor, o cancro torna-se refratário ao análogo da hormona. A regulação Hsp90 do recetor seria ainda viável após mutação. O mesmo se aplica aos cancros de mama dependentes de estrogénio.
Leucemia mieloide aguda dependente de Flt3 A duplicação interna do recetor de tirosina quinase Flt3 leva à sua ativação constitutiva e à oncogénese. Essas duplicações internas são observadas em 20% de todos os casos de AML relatados e são uma indicação de mau prognóstico. Bem como a ativação da ABL quinase em CML, isto representa um outro exemplo de uma única lesão genética que dá origem a uma doença maligna. Os inibidores de Hsp90 são previstos como sendo de benefício clínico para estes pacientes visto que o Flt3 é uma proteína Hsp90 cliente (Bali et. al.,2004 Câncer Res. 64(10):3645-52). 75
Melanoma associado com a mutação Braf
Braf faz a codificação para uma quinase de serina/treonina que é mutada em 7 0% de todos os melanomas. 8 0% destes representam um ponto único de mutação V599E, que confere elevada atividade de quinase para Braf. Esta mutação é também a transformação em células NIH3T3 (Bignell et. al., 2002 Nature. 417(6892):949-54).
Mieloma Múltiplo 0 inibidor de Hsp90 17-AAG inibe potencialmente a proliferação de linhagens celulares refratárias Bortezomib do mieloma múltiplo. Níveis de superfície celular de IGF-1R e IL-6R também foram diminuídos em células MM-1 tratadas com 17-aag (Mitsiades et. al., Blood 107:1092-1100, 2006). A estimulação autócrina de células de mieloma múltiplo, assim como a estimulação parácrina de células estromais de medula óssea, com IL-6, também é diminuíram através da regulação descendente da IKK cliente Hsp90.
Mieloma múltiplo refratário velcade
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados no tratamento de tipos de tumores refratários velcade, incluindo o tratamento de pacientes com linfoma de células do manto de linha secundária, linfoma indolente não-Hodgkin, carcinoma bronquioloalveolar na fase IIIB e IV, cancro do pulmão avançado de células não pequenas, cancros da próstata, mama e ovário e linfoma não-Hodgkin. 76
Tumores estromais gastrointestinais (GIST) A doença GIST é uma doença particularmente dependente da ativação do fator de crescimento ou da sobre-expressão (por exemplo, c-kit).
Outras condições ou distúrbios, para os quais um inibidor de Hsp90 pode ser de beneficio clinico, incluem, mas não estão limitados a:
Doenças neurodeqenerativas A doença de Huntington (HD) é uma doença neurodegenerativa progressiva, sem nenhum tratamento eficaz. A inibição GA da Hsp90 e a resultante regulação ascendente da Hsps são eficazes na prevenção da agregação de proteínas huntington em células neuronais. (Sittler et. al., 2001, Human Molecular Genetics, Vol. 10, N° 12 1307-1315). A regulação ascendente da HSP pode também ser de benefício clínico em outras doenças de enovelamento de proteínas, por exemplo, CJD e de Alzheimer.
Doenças inflamatórias, incluindo Artrite reumatóide, Asma, Doença pulmonar obstrutiva crónica, e Doença inflamatória do intestino GA tem demonstrado dissociar a HSF-1 da Hsp90 conduzindo à ativação e translocação nuclear de HSF-1. A HSF-1 subsequentemente atua como um factor de transcrição para induzir a HSP90 e HSP70. A indução de Hsp70 tem sido implicada na resolução da inflamação num modelo de edema induzido em ratinhos (Ianaro et al., 2004 Human Molecular Genetics, 2001, vol. 10, N° 12 1307-1315). Além disso o tratamento de GA inibiu a ativação de IkappaB quinase (IKK) 77 por TNF-a ou PMA. IkBa é um regulador de Nf-kB e Ap-1. (Broemer et. al. 2004) . Ap-1 e Nf-kB é um factor de transcrição principal que conduz à produção de citocinas pró-inflamatórias (Yeo et al., 2004, Biochem Biophys Res
Commun. 30; 320 (3) :816-24) . A estabilidade dos transcritos de citocinas pró-inflamatórias é também regulada por meio da inibição de p38 MapK (Wax et. al., 2003. Rheumatism Vol. 48, N° 2, páginas 541-550).
Doença relacionada com a angiogénese, incluindo, mas não limitada a: angiogénese tumoral, psoríase, artrite reumatóide, e a retinopatia diabética A indução de angiogénese é regulada por proteínas Hsp90 clientes eNOS e Akt em células endoteliais (Sun e Liao, 2004 Arterioscler Thromb Vase Biol. 24(12):2238-44). A supressão do fator indutível por hipóxia (HIF)-l-a também pode prejudicar o crescimento angiogénese, e a maturação de vasos de tumores gástricos num modelo de ratinhos. (Stoeltzing et. al., 2004 J Natl Câncer Inst; 96:946-956.).
Diabetes Tipo I e tipo II A inibição de Hsp90 tem um efeito profundo sobre a sinalização de Akt, bem como de e-NOS. Estes são dois reguladores-chave na apoptose de células endoteliais induzidas por alta glucose em diabetes do tipo I (Lin et al, 2005 J Cell Biochem. 1; 94(1):194-201) e no desenvolvimento de hipertensão em diabetes do tipo II (Kobayashi et. al., 2004 Hypertension. 44(6):956-62.).
Imunossupressão e transplantes 78
A inibição da Hsp90 tem demonstrado regular negativamente Lck, uma célula T especifica da tirosina-quinase requerida para a ativação das células T. (Yorgin et. al., 2000 J
Immunol. 15; 164(6):2915-23.)
Doenças cardíacas A isquémia cardíaca é a causa mais comum de morte no mundo ocidental. A Hsps, e nomeadamente, a Hsp70 (induzida por tratamento com radicicol) demonstraram ter uma atividade cardioprotetora em cardiomiócitos de ratinhos (Griffin et. Al., 2004) . A inibição da Hsp90 resulta na libertação de HSF-1 a partir do complexo de chaperonas e na sua subsequente ativação de genes Hsp. A inibição da Hsp90 também leva à regulação negativa de HIF-1, que tem sido implicada na patogénese da doença isquémica cardíaca e enfarte.
Doenças infecciosas A Hepatite C virai NS2/3 protease é uma proteína Hsp90 cliente e a atividade Hsp90 é necessária para o processamento e replicação virai (Whitney et al, 2001. Proc Nat1 Acad Sei USA. 20; 98 (24) : 13931-5.) .
Doença parasitária A GA relatou atividade antimalárica contra um ortólogo Hsp90 de Plasmodium falciparum. O crescimento de Plasmodium foi inibido com GA numa IC50 semelhante à observada com cloroquina. A GA foi também eficaz contra estirpes resistentes à cloroquina de Plasmodium falciparum (Kamar et al, 2003. Malar J.15; 2(1):30). 79 A atividade biológica dos compostos da invenção, por exemplo, como inibidores de Hsp90, pode ser medida utilizando os conjuntos de ensaio apresentados nos exemplos a seguir, por exemplo, as experiências com calorimetria de titulação isotérmica (ITC) descritas no Exemplo 80 e os ensaios de atividade anti-proliferativa descritos no Exemplo 81. O nivel de atividade exibida por um dado composto no ensaio de ITC pode ser definido em termos do valor Kd, e os compostos preferidos da presente invenção são compostos com um valor de Kd inferior a 1 micromolar, com mais preferência, inferior a 0,1 micromolar. Nos ensaios de atividade anti-proliferativa, o nível de atividade exibida por um dado composto num ensaio pode ser definido em termos do valor IC50, e os compostos preferidos da presente invenção são compostos com um valor de IC50 inferior a 1 micromolar, com mais preferência, inferior a 0,1 micromolar.
Também se descobriu que muitos compostos da fórmula (VI) têm uma reduzida atividade hERG e uma boa separação entre a atividade inibidora de Hsp90 e a atividade hERG.
Os compostos preferidos da fórmula (VI) têm valores médios de IC50 contra hERG que são maiores do que 30 vezes, ou maiores que 40 vezes, ou maiores do que 50 vezes os valores de IC50 dos compostos em ensaios de proliferação celular. Os compostos preferidos da fórmula (VI) têm valores médios de IC50 contra hERG que são maiores do que 5 μΜ, maiores do que 10 μΜ, e mais preferivelmente maiores do que 15 μΜ. Alguns compostos da presente invenção têm valores médios de IC50 contra hERG que são maiores do que 50 μΜ. 80
Os compostos da invenção têm propriedades ADME vantajosas e em particular uma melhor distribuição do tumor. Métodos para a Preparação de Compostos da Fórmula (VI)
Neste ponto, tal como em todas as outras partes deste pedido, a menos que o contexto indique o contrário, as referências à Fórmula (VI) também incluem todos os subgrupos e os exemplos da mesma, como aqui definido. Onde é feita referência a um grupo de R1, R2a, R3, R43, R10 ou qualquer outro grupo "R", a definição do grupo em questão, é como estabelecida acima e conforme estabelecida nas secções seguintes deste pedido, a menos que o contexto indique o contrário.
Os compostos da fórmula (VI) podem ser preparados de acordo com métodos sintéticos bem conhecidos do perito na arte. Por exemplo, os compostos da fórmula (VI) podem ser preparados pela reação de um composto da fórmula (X):
(X) ou uma forma ativada e/ou protegida do mesmo, com uma amina da fórmula HNR5R6 sob condições adequadas para formar uma ligação amida, e depois disso, quando necessário, a remoção de quaisquer grupos protetores e, opcionalmente, a conversão de um composto da fórmula (VI) para um outro composto da fórmula (VI). O grupo NR5R6 nas aminas HNR5R6 corresponde à porção:
81 na fórmula (VI) e subgrupos da mesma.
As aminas da fórmula HNR5R6, ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser feitas usando métodos bem conhecidos para o perito na arte, ver por exemplo, Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4a Edição, 119, Wiley Interscience, Nova Iorque; Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, editado por Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2); e Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, editado por Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8) . O ácido carboxílico (X) pode ser convertido numa amida da fórmula (VI), formando em primeiro lugar um cloreto de ácido, por tratamento do ácido carboxílico com cloreto de tionilo, ou por reação com cloreto de oxalilo na presença de uma quantidade catalítica de formamida de dimetilo, ou através da reação de um sal de potássio do ácido com cloreto de oxalilo. O cloreto de ácido pode então ser feito reagir com a amina HNR5R6, na presença de uma base não-interferente tais como trietilamina. A reação pode ser realizada a cerca da temperatura ambiente num solvente polar tal como o dioxano.
Como uma alternativa à utilização do método do cloreto de ácido acima descrito, o ácido carboxílico (X) pode ser convertido para a amida (I) por reação com a amina HNR5R6, na presença de reagentes de acoplamento de amida do tipo vulgarmente utilizado na formação de ligações peptídicas. Exemplos de tais reagentes incluem 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) (Sheehan et al, J. Amer. Chem. Soc. 1955, 77, 1067), 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)- carbodiimida (aqui referida quer como EDC ou EDAC mas 82 também conhecida na arte como EDCI e WSCDI) (Sheehan et al, J. Org. Chem., 1961, 26, 2525), agentes de acoplamento com base em urânio, tais como 0-(7-azabenzotriazol-l -il)-N,N, N'N'~tetrametilurónio hexafluorofosfato (HATU) e agentes de acoplamento à base de fosfónio, tais como 1-benzo-triazoliloxitris-(pirrolidino) fosfónio (PyBOP) ("Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205). Agentes de acoplamento à base de carbodiimida são vantajosamente utilizados em combinação com l-hidroxi-7-azabenzotriazole (HOAt) (L.A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115, 4397) ou 1-hidroxibenzotriazole (HOBt) (Konig et al, Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034). Os reagentes de acoplamento preferidos incluem EDC (EDAC) e DCC em combinação com HOAt ou HOBt. A reação de acoplamento é tipicamente levada a cabo de uma forma não-aquosa, não-solvente prótico, tal como acetonitrilo, dioxano, sulfóxido de dimetilo, diclorometano, dimetilformamida ou N-metilpirrolidina, ou num solvente aquoso, opcionalmente em conjunto com um ou mais co-solventes miscíveis. A reação pode ser realizada à temperatura ambiente ou, quando os reagentes são menos reativos (por exemplo, no caso de anilinas pobres em eletrões tendo grupos de remoção de eletrões tais como grupos sulfonamida), a uma temperatura adequadamente elevada. A reação pode ser levada a cabo na presença de uma base não-interferente, por exemplo, uma amina terciária, tal como trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina.
Vias ilustrativas para os compostos da fórmula (VI) são descritas em mais detalhe abaixo. 83
Como se mostra no Esquema 1, os compostos da fórmula (VI) podem ser preparados por acoplamento de amida utilizando reagentes de acoplamento (como descrito acima) a partir de um intermediário protegido por éter bi-benzílico, mostrado no esquema, seguido por hidrogenação catalítica utilizando hidrogénio gás e paládio sobre carbono. 0 intermediário de ácido benzoico em si mesmo é feito por acilação de Friedel-Crafts de éster metílico do acido 2,4-di-hidroxibenzoico (a partir de fontes comerciais), utilizando um procedimento da literatura (J. Ind. Chem. Soc., 1953, 30, 269). Tipicamente, a acilação de Friedel-Crafts de um fenol é realizada por tratamento do fenol com um agente acilante (tal como um cloreto de ácido ou anidrido de ácido) na presença de um catalisador ácido de Lewis (tal como o trifluoreto de boro ou cloreto de alumínio) ou a uma temperatura ambiente ou a temperaturas mais elevadas (60— 120 °C) . A proteção benzilo dos grupos de fenol, a reação de Wittig da cetona com a hidrólise do éster e olefina (saponificação) pode ser realizada sob condições padrão, bem conhecidas dos peritos na arte da síntese orgânica (ver, por exemplo, Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a edição, 119, Wiley Interscience, Nova Iorque; Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, editado por Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2); e Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, editado por Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8). Por exemplo, a reação de Wittig pode ser realizada num solvente inerte polar (tal como tetrahidrofurano) e pode envolver tratamento de um aldeído ou cetona com uma espécie de ileto de fósforo que possa ser preparada pela reação de um sal de fosfónio com uma base (tal como butil-lítio ou terc-butóxido de potássio) . A hidrólise do éster no ácido carboxílico é normalmente realizada por meio de tratamento 84 com uma solução aquosa de hidróxido de metal alcalino, tal como o hidróxido de sódio. A reação de saponificação pode ser realizada usando um co-solvente orgânico tal como um álcool (por exemplo metanol) e a mistura reacional é tipicamente aquecida a uma temperatura não extrema, por exemplo, até cerca de 50-60 °C. É para ser compreendido que outros ácidos benzoicos 2,4-di-hidroxi-5-substituídos podem ser feitos usando este procedimento para sintetizar diferentes exemplos de compostos da fórmula 1 não especificamente aqui exemplificados.
No esquema 1, como uma alternativa para a utilização do reagente de Wittig MePPH3Br para formar a olefina (XXVI), a cetona (XXV) pode ser feita reagir com brometo de metil-magnésio sob condições de reação padrão de Grignard para se obter um composto hidroxi intermediário que é então desidratado à olefina por reação com um reagente adequado, tal como o acetato de sódio e ácido acético. 0 composto intermediário do ácido 2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-benzoico (XXVII) e seus compostos precursores (XXV) e (XXVI) mostrados no Esquema 1 são cridos como sendo novos e, como tal, cada um dos compostos representa um aspecto adicional da invenção.
As amidas do ácido 2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-benzoico (XXVIII) também são consideradas como novas e também constituem um aspecto adicional da invenção. 85 85 ÇOjM» §rs£ Bn&r, K;COf NvS L' 0*j5. τ "h ííot^ "f- ÒH sJM ftSgPPR^, / W / / ÇOMS ‘cl »«**. HjO, aso^ ,(..ρ Μ«ΟΗ. à p 'b ÓSft ; } scapisír:* : s ., (X>:vxj *n® dg afSKfa í !%* 1 'V -js- v < vq .i3H hisírsgenação *f p '''T \ ) CMá O ÒH iXXViíÍ) Esquema 1: .Amidss cte ád is 2,4-ií-íiif οχί-5-ί s o pro pfl-b 0 composto intermediário do ácido 2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-benzoico (XXVII) no Esquema 1 pode ser feito utilizando uma variedade de métodos bem conhecidos pelos peritos na arte. Por exemplo, o composto (XXVII) pode ser feito pela via de síntese ilustrada no Esquema 2. 86
Es^uèms2
Como se mostra no Esquema 2, o ácido 5-bromo-2 ,4-di-hidroxibenzoico é benzilado utilizando brometo de benzilo na presença de uma base tal como carbonato de potássio para se obter o éster benzilico do ácido bis-benziloxi-bromobenzoico (XXX). 0 éster (XXX) é então feito reagir com trifluoroborato isoprenilo de potássio, na presença de um composto de paládio (0) ou paládio (II) e uma base para dar o éster de isopropenil-bis-benzílico (XXXI). O composto de paládio pode ser um composto de paládio (0) tal como Pd(PPh3)4/· ou um composto de paládio (II), tal como [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaládio (II). A base pode ser uma base orgânica, tal como n-butilamina, ou uma base inorgânica tal como um carbonato de metal, por exemplo, carbonato de césio. A reação com trifluoroborato isoprenilo de potássio é tipicamente levada a cabo à temperatura de refluxo durante um período de tempo prolongado, por exemplo 15 horas ou mais. O éster de isopropenilo bis-benziloxi resultante (XXXI) é então 87 hidrolisado para dar o ácido carboxílico (XXVII), utilizando, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de litio, tipicamente com aquecimento a uma temperatura não-extrema.
Os compostos da fórmula (VI) podem também ser feitos de acordo com o método mostrado no Esquema 3. 0 ácido 2,4-di-hidroxi-5-bromobenzoico é usado como material de partida, o qual está comercialmente disponível. A simples proteção e desproteção dá o precursor do ácido benzoico (por exemplo, ver, Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a edição, 119, Wiley Interscience, Nova Iorque; Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, editado por Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2); e Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, editado por Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8)), que pode ser utilizado em reações de acoplamento de amida com uma gama de aminas (tal como descrito acima). Estas amidas de precursor podem ser submetidas a procedimentos de acoplamento cruzado de Suzuki para fazer compostos substituídos de alquilo. Uma ampla gama de condições de acoplamento de Suzuki é descrita na literatura, e as usadas aqui foram retiradas de J. Am. Chem. Soc. 2003, 11148. A química de acoplamento de Suzuki é também amplamente aplicável à síntese de compostos de alquil-arilo e aril-arilo. A reação de Suzuki é tipicamente efetuada na presença de um catalisador de paládio, tal como bis (tri-t-butilfosfina)-paládio e uma base (por exemplo, um carbonato, tal como carbonato de potássio). A reação pode ser realizada num sistema solvente aquoso, por exemplo etanol aquoso, e a mistura da reação é tipicamente submetida a aquecimento, por exemplo a uma temperatura superior a 100 °C. Muitos boronatos adequados para utilização na preparação de compostos da invenção estão 88 comercialmente disponíveis, por exemplo, da Boron Molecular Limited de Noble Park, Austrália, ou da Combi-Blocks Inc., de San Diego, EUA. Quando os boronatos não estão comercialmente disponíveis, podem ser preparados por métodos conhecidos na arte, por exemplo, tal como descrito no artigo de revisão por N. Miyaura e A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457. Assim, os boronatos podem ser preparados fazendo reagir o correspondente composto bromo com um alquil-lítio tal como butil-lítio e, em seguida, reagir com um éster de borato. 0 derivado de éster resultante de boronato pode, se desejado, ser hidrolisado para dar o correspondente ácido borónico. Os produtos finais da sequência de reações ilustrada no Esquema 6, são formados por meio de hidrogenação catalítica (como descrito acima) para remover os grupos protetores benzilo e reduzir a olefina, formada na reação de Suzuki para o substituinte alquilo. É para ser compreendido que outros ácidos benzoicos 2,4-di-hidroxi-5-substituídos podem ser feitos usando este procedimento para sintetizar diferentes exemplos de compostos da fórmula 1 não especificamente aqui exemplificados.
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Esquema 5: amidas do ácido 2,4-di-íiidro5ã-5-<aiqua>-&en20iGO
Os compostos compostos das pelos métodos das fórmulas (VI), por exemplo, como nos fórmulas (VII) e (Vila), podem ser preparados ilustrados no Esquema 4, ou métodos análogos ao mesmo. 90
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Esqusms 4
Como se mostra no Esquema 4, um 1,2-dimetilbenzeno (XI) opcionalmente substituído é aquecido com N-bromo-succinimida na presença de peróxido de dibenzoílo para dar o composto dibromo (XII). A reação é tipicamente levada a cabo no em tetracloreto de carbono, com aquecimento a refluxo. O composto dibromo (XII) é então feito reagir com um composto PG-NH2, em que PG é um grupo protector tal como tosilo ou para-metoxibenzílico, na presença de uma base tal como um hidreto de metal (por exemplo hidreto de sódio), quando PG representa um grupo tosilo, ou um carbonato de metal alcalino (por exemplo carbonato de sódio), quando PG é para-metoxibenzilo. O grupo protetor PG pode ser então removido para dar a amina (XIV) . Assim, por exemplo, um grupo tosilo pode ser removido por aquecimento com uma mistura de fenol, ácido bromídrico e ácido propanoico, ao passo que um grupo para-metoxibenzilo pode ser removido de uma maneira padrão, utilizando ácido trifluoroacético e anisole. A amina (XIV) é em seguida acoplada com um ácido carboxílico da fórmula (X) tal como descrito acima.
Numa variação da sequência de reação do Esquema 4, um ou mais grupos funcionais R10b presentes na isoindolina protegida (XIII) ou no composto de isoindolina desprotegida (XIV) podem ser convertidos em outros grupos R10b. Por exemplo, quando o grupo R10b no composto (XIV) é um grupo nitro, ele pode ser reduzido para se obter o grupo correspondente amino, por exemplo por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador de paládio em carvão. Num outro exemplo, quando R10b no composto (XIII) é um grupo éster (por exemplo, C02Me) , ele pode ser hidrolisado para dar um ácido carboxílico, que pode então ser reagido com uma amina tal como a morfolina para dar a amida correspondente. Outras interconversões dos grupos funcionais podem, subsequentemente, ser realizadas (por exemplo, a redução da amida para o composto correspondente de aminometilo com hidreto de lítio e alumínio) antes da remoção do grupo protetor PG.
Uma síntese alternativa do composto de isoindolina (XIV) é mostrado no Esquema 5_
Esquema 5 92 0 material de partida para o Esquema 5 é o diéster orto (XV) que é hidrolisado para o ácido dicarboxilico correspondente (XVI) , utilizando um hidróxido de um metal alcalino, tal como hidróxido de potássio antes de ser submetido a ciclização para o anidrido ftálico (XVII) por reação com anidrido acético. 0 anidrido ftálico (XVII) pode ser convertido para a correspondente ftalimida (XVIII) por reação com formamida a uma temperatura elevada (por exemplo cerca de 210 °C) . A ftalimida (XVIII) pode então ser reduzida para a isoindolina (XIV) utilizando um agente redutor adequado, tal como borano em tetra-hidrofurano.
Os compostos da fórmula (Vllb), tal como definido no presente documentos, podem ser preparados pela reação de um composto da fórmula (XIX) ou um seu derivado protegido, com um composto da fórmula (XX):
em que n, R3, R4a, R8 e r10cc são como aqui definidos, sob condições de formação de amida, tal como descrito acima e nos exemplos.
Muitos dos compostos da fórmula (XX) são novos e, como tal, constituem um outro aspeto da invenção. Assim, num outro aspeto, a invenção proporciona um composto da fórmula (XX) com exclusão de qualquer e todos os compostos conhecidos per se no estado da técnica. 93
No âmbito da fórmula (XX), os intermediários particulares da presente invenção podem ser representados pela fórmula (XXI): 93
em que néOoul; MéNou CHOH e R25 é hidrogénio ou metilo; desde que quando n é 0 e R25 é metilo, então M é CHOH.
Nos intermediários particulares dentro da fórmula (XXI) estão os compostos (XXII), (XXIII) e (XXIV) abaixo.
(XXIV)
Os intermediários da fórmula (XXI) podem ser preparados por métodos bem conhecidos do perito na arte, ou métodos análogos aos mesmos. Por exemplo, o intermediário XXII pode ser preparado por troca de halogéneo-lítio de uma 5-bromoisoindolina adequadamente N-protegida, com têmpera com l-metil-4-piperidona e posterior desproteção. 0 intermediário XXII pode ser preparado por acoplamento de Buchwald paládio de 4-BOC-piperazina e uma 5 bromoisoindolina apropriadamente N-protegida, seguido por desproteção subsequente. Um método de preparação para o intermediário XXIV parte de um ácido de isoindolina-5-carboxílico apropriadamente N-protegido, formação de amida de Weinreb, redução para o aldeído, seguido por aminação redutiva e subsequente desproteção. 94
Uma vez formado, quando os grupos substituintes permitirem, um composto da fórmula (VI), ou uma sua forma protegida, podem ser convertidos num outro composto da fórmula (VI).
Por exemplo, os compostos da fórmula (VI) em que R8 é flúor podem ser preparados a partir de compostos da fórmula (VI) em que R8 é hidrogénio por fluoração eletrofilica. A fluoração eletrofilica pode ser efectuada utilizando um agente de fluoração tal como 1-(clorometil)-4-fluoro-l, 4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano-bis(tetrafluoroborato), ou compostos semelhantes de N-fluoro-diazonia.
Num processo adicional, os compostos da fórmula (VI) podem ser monometilados para dar um composto em que um de R1 e R2 é um grupo metoxi por reação com um equivalente de um agente de metilação tal como sulfato de dimetilo. A reação de metilação é realizada tipicamente num solvente polar, tal como acetonitrilo na presença de uma base, por exemplo um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de potássio. As reações de metilação análogas podem também ser realizadas em compostos intermediários, contendo dois grupos hidroxilo fenólicos.
Muitos dos procedimentos descritos a seguir e utilizados nesta síntese são bem conhecidos para os peritos na arte, e os exemplos de alquilações, acilações, interconversões de grupos funcionais e os reagentes e as condições para a realização de tais conversões podem ser encontrados em, por exemplo, Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a edição, 119, Wiley Interscience, Nova Iorque; Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, editado por Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2); e Organic 95
Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, editado por Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8).
Para além dos exemplos específicos, e métodos de preparação descritos abaixo, entende-se que a modificação das vias descritas permitiria a síntese de muitos outros exemplos de compostos reivindicados na Fórmula (VI) . Por exemplo, o ácido benzoico de materiais de partida alternativos com padrões de substituição diferentes ou adicionais podem ser preparados.
Em muitas das reações descritas acima, pode ser necessário proteger um ou mais grupos para impedir que a reação tenha lugar a uma posição indesejável na molécula. Exemplos de grupos protetores, e dos métodos de proteção e desproteção de grupos funcionais, podem ser encontrados em Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green e P. Wuts; 3a Edição; John Wiley and Sons, 1999).
Um grupo hidroxi pode ser protegido, por exemplo, como um éter (-0R) ou um éster (-0C(=0)R), por exemplo, como: um éter t-butílico; um benzilo, benzidrilo(difenilmetilo) ou éter tritilo(trifenilmetilo); um éter de trimetilsililo ou t-butildimetilsililo; ou um éster acetilo (-OC(=0)CH3,-OAc) . Quando o grupo hidroxi é um grupo hidroxi fenólico, por exemplo, em compostos da fórmula (VI) em que R1 e/ou R2 são hidroxi, um grupo de proteção preferido é um grupo benzilo.
Um grupo aldeído ou cetona pode ser protegido, por exemplo, como um acetal (R-CH(0R)2) ou cetal (R2C(OR)2), respetivamente, no qual o grupo carbonilo (>C=0) é convertido num diéter (>C(0R)2), por reação com, por 96 exemplo, um álcool primário. 0 grupo aldeído ou cetona é facilmente regenerado por hidrólise usando um grande excesso de água na presença de ácido. Um grupo amina pode ser protegido, por exemplo, como uma amida (-NRCO-R) ou um uretano (-NRCO-OR), por exemplo, como: uma metil amida (-NHCO-CH3) ; uma amida benziloxi (-NHCO-OCH2C6H5,-NH-Cbz); como um t-butoxi-amida (-NHCO-OC (CH3) 3, -NH-Boc) ; uma amida de 2-bifenil-2-propoxi (-NHCO-OC (CH3) 2C6H4C6H5, -NH-Bpoc) , como uma amida 9-fluorenilmetoxi (-NH-Fmoc), como uma amida 6-nitroveratriloxi (-NH-NVOC), como uma amida de 2- trimetilsililetiloxi (-NH-Teoc), como uma amida 2,2,2-tricloroetiloxi (-NH-Troc) , como uma amida aliloxi (-NH-Alloc), ou como uma amida de 2 (-fenilsulfonil)etiloxi (-NH-Psec). Outros grupos protetores de aminas, tais como aminas cíclicas e grupos heterocíclicos N-H incluem grupos toluenossulfonilo (tosilo) e de metanossulfonilo(mesilo) e grupos benzilo tais como um grupo para-metoxibenzilo (PMB). Um grupo de ácido carboxílico pode ser protegido como um éster, por exemplo, como: um éster de alquilo C1-7 (por exemplo, um éster metílico; um éster t-butílico); um éster de haloalquilo Ci_7 (por exemplo, um éster tri-haloalquilo C1-7) ; um éster triCi-7alquilsilil-Ci-7alquilo; ou um éster de C5-2oaril-Ci-7alquilo (por exemplo, um éster benzílico, um éster de nitrobenzilo) ; ou como uma amida, por exemplo, como uma amida de metilo. Um grupo tiol pode ser protegido, por exemplo, como um tioéter (-SR) , por exemplo, como: um tioéter benzílico; um éter acetamidometilo (-S-CH2NHC (=0) CH3) . Métodos de purificação
Os compostos podem ser isolados e purificados por um número de métodos bem conhecidos dos peritos na arte e os exemplos 97 de tais métodos incluem técnicas cromatográficas tais como cromatografia em coluna (por exemplo, cromatografia flash) e HPLC. A LC-MS preparativa é um método padrão e eficaz usado para a purificação de moléculas orgânicas pequenas, tais como os compostos descritos no presente documento. Os métodos para a cromatografia liquida (LC) e espetrometria de massa (MS) podem ser variados para proporcionar uma melhor separação dos materiais em bruto e deteção melhorada das amostras por MS. A otimização do método preparativo LC gradiente envolverá colunas diferentes, eluentes voláteis e modificadores e gradientes. Os métodos são bem conhecidos na arte para otimizar os métodos preparativos LC-MS e, em seguida, utilizando-os para purificar os compostos. Tais métodos são descritos em Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 e Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9.
Em alternativa, os métodos preparativos de fase normal à base de LC podem ser usado no lugar de métodos de fase reversa. A maioria dos métodos preparativos de LC-MS utilizam a fase inversa LC e modificadores ácidos voláteis, uma vez que o método é muito eficaz para a purificação de moléculas pequenas e porque os eluentes são compatíveis com a espetrometria de massa de iões positivos por eletropulverização. O emprego de outras soluções cromatográficas, por exemplo, LC de fase normal, fase móvel alternativamente tamponada, modificadores de base, etc., 98 conforme descrito nos métodos analíticos acima, pode alternativamente ser utilizado para purificar os compostos.
Formulações farmacêuticas
Embora seja possível que o composto ativo seja administrado sozinho, é preferível apresentá-lo como uma composição farmacêutica (por exemplo, formulação) compreendendo pelo menos um composto ativo da presente invenção juntamente com um ou mais suportes farmaceuticamente aceitáveis, adjuvantes, excipientes, diluentes, agentes de enchimento, tampões, estabilizantes, conservantes, lubrificantes, ou outros materiais bem conhecidos dos peritos na arte e opcionalmente outros agentes terapêuticos ou profiláticos; por exemplo os agentes que reduzem ou aliviam alguns dos efeitos secundários associados com a quimioterapia. Os exemplos particulares de tais agentes incluem agentes antieméticos e agentes que previnem ou diminuem a duração da neutropenia associada à quimioterapia e evitam complicações que surgem de um número reduzido de glóbulos vermelhos ou células brancas do sangue, por exemplo, a eritropoietina (EPO), o fator estimulante de colónias de granulócitos macrófagos (GM-CSF), e o fator de estimulação de colónias de granulócitos (G-CSF).
Assim, a presente invenção proporciona ainda composições farmacêuticas, tal como definido acima, e os métodos de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo a mistura de pelo menos um composto ativo, como definido acima, juntamente com um ou mais agentes de suporte farmaceuticamente aceitáveis, excipientes, tampões, adjuvantes, estabilizantes, ou outros materiais, tal como aqui descrito. 99 0 termo "farmaceuticamente aceitável", como usado neste documento, refere-se a compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do âmbito do correto julgamento médico, adequados para utilização em contacto com os tecidos de um sujeito (por exemplo, um humano) sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma razão beneficio/risco razoável. Cada agente de suporte, excipiente, etc., deve também ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.
Em conformidade, num outro aspecto, a invenção proporciona compostos da fórmula (VI) e subgrupos da mesma, como aqui definidos, sob a forma de composições farmacêuticas.
As composições farmacêuticas podem estar em qualquer forma adequada para administração oral, parentérica, tópica, oftálmica, intranasal, ótica, retal, intravaginal, ou transdérmica. Quando as composições se destinam a administração parentérica, podem ser formuladas para administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea ou para libertação direta num órgão ou tecido alvo por infusão, injeção ou outros meios de entrega. A entrega pode ser feita por injeção de bolus, infusão de curto prazo ou infusão de longo prazo e pode ser através de entrega passiva ou através da utilização de uma bomba de infusão adequada. misturas de solventes
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração parentérica incluem soluções para injeção estéril aquosas e não-aquosas, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, co-solventes, 100 orgânicos, agentes de complexação de ciclodextrina, agentes emulsionantes (para a formação e estabilização de formulações de emulsões), componentes de lipossomas para formar lipossomas, polímeros gelificáveis para formar géis poliméricos, protetores de liofilização e combinações de agentes para, inter alia, a estabilização do ingrediente ativo numa forma solúvel e tornar a formulação isotónica com o sangue do recetor pretendido. As formulações farmacêuticas para administração parentérica também podem assumir a forma de suspensões estéreis aguosas e não-aquosas, que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes (R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230).
Uma molécula de Fármaco que é ionizável pode ser solubilizada para a concentração desejada por ajustamento do pH, se o pKa do fármaco estiver suficientemente longe do valor de pH da formulação. A gama de pH 2-12 é aceitável para administração intravenosa e intramuscular, mas para a via subcutânea, a gama de pH é 2,7-9,0. 0 pH da solução é controlado por meio da forma de sal do fármaco, ácidos fortes/bases, tais como ácido clorídrico ou hidróxido de sódio, ou por soluções de tampão que incluem, mas não estão limitadas a soluções de tampão formadas a partir de glicina, citrato, acetato, maleato, histidina, succinato, fosfato, tris(hidroximetil)-aminometano (TRIS), ou carbonato. A combinação de uma solução aquosa e de um solvente/tensioativo orgânico solúvel em água (isto é, um co-solvente) é muitas vezes usada em formulações injetáveis. Os solventes e agentes tensioativos orgânicos solúveis em água utilizados em formulações injetáveis incluem, mas não se limitam a propileno-glicol, etanol, 101 polietileno-glicol 300, polietileno-glicol 400, glicerina, dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona (NMP; Pharmasolve) , dimetilsulfóxido (DMSO), Solutol HS 15, Cremophor EL, Cremophor RH 60, e polisorbato 80. Tais formulações podem geralmente ser, mas nem sempre, diluídas antes da injeção. O propileno-glicol, PEG 300, etanol, Cremophor EL, Cremophor RH 60, e polisorbato 80 são solventes e agentes tensioativos totalmente orgânicos miscíveis em água utilizados em formulações injetáveis disponíveis comercialmente e podem ser usados em combinações uns com os outros. As formulações orgânicas resultantes são normalmente diluídas pelo menos 2 vezes antes do bolus IV ou infusão IV.
Em alternativa a solubilidade em água aumentada pode ser conseguida através de complexação molecular com ciclodextrinas.
Os lipossomas são vesículas esféricas fechadas composto por membranas lipídicas de duas camadas exteriores e um núcleo interno aquoso e com um diâmetro total de <100 pm. Dependendo do nível de hidrofobicidade, os fármacos moderadamente hidrofóbicos podem ser solubilizados por lipossomas, se o fármaco se tornar encapsulado ou intercalado dentro do lipossoma. Os fármacos hidrofóbicos podem também ser solubilizados por lipossomas, se a molécula do fármaco se tornar uma parte integrante da membrana lipídica de duas camadas, e, neste caso, o fármaco hidrofóbico é dissolvido na porção lipídica da bicamada lipídica. Uma formulação típica de lipossomas contém água 102 com fosfolípidos a 5-20 mg/mL, uma isotonificador, um tampão de pH 5-8, e, opcionalmente, colesterol.
As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou multi-dose, por exemplo, ampolas e frascos selados, e podem ser armazenadas numa condição seca por congelação (liofilizada) requerendo apenas a adição do agente de suporte liquido estéril, por exemplo água para injetáveis, imediatamente antes da utilização. A formulação farmacêutica pode ser preparada por liofilização de um composto da Fórmula (VI) ou um sal de adição de ácido do mesmo. A liofilização refere-se ao processo de secagem por congelação de uma composição. A secagem por congelação e liofilização são, portanto, utilizadas aqui como sinónimos. Um processo típico é o de dissolver o composto e a formulação resultante é clarificada, esterilizada por filtração e transferida aceticamente para recipientes apropriados para liofilização (por exemplo, frascos) . No caso dos frascos, eles são parcialmente tapados com rolhas de Lyo. A formulação pode ser arrefecida até à congelação e ser submetida a liofilização sob condições padrão e, em seguida ser hermeticamente tapada formando uma formulação estável, liofilizada seca. A composição terá tipicamente um conteúdo de água residual baixo, por exemplo de menos de 5%, por exemplo, menos do que 1% em peso com base no peso do liofilizado. A formulação de liofilização pode conter outros excipientes, por exemplo, agentes espessantes, agentes de dispersão, tampões, antioxidantes, conservantes e ajustadores de tonicidade. Tampões típicos incluem fosfato, 103 acetato, citrato e glicina. Exemplos de antioxidantes incluem ácido ascórbico, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio, monotioglicerol, tio-ureia, butil-hidroxitolueno, anisole hidroxi butilado, e os sais de ácido etilenodiaminotetracético. Conservantes podem incluir o ácido benzoico e seus sais, ácido sórbico e seus sais, ésteres alquílicos do ácido para-hidroxibenzoico, fenol, clorobutanol, álcool benzilico, timerosal, cloreto de benzalcónio e cloreto de cetilpiridinio. Os tampões mencionados anteriormente, bem como o cloreto de sódio e dextrose, podem ser usados para ajuste de tonicidade, se necessário.
Os agentes espessantes são geralmente utilizados na tecnologia de liofilização para facilitar o processo e/ou o fornecimento de integridade mecânica e/ou em bruto ao bolo liofilizado. Agente espessante significa um diluente em partículas sólidas livremente solúvel em água, que quando co-liofilizado com o composto ou um seu sal, proporciona um bolo liofilizado fisicamente estável, processo de processo de secagem por congelação mais otimizado e uma reconstituição rápida e completa. O agente espessante pode também ser utilizado para tornar a solução isotónica. O agente espessante solúvel em água pode ser qualquer uma dos materiais sólidos inertes farmaceuticamente aceitáveis, tipicamente utilizados para a liofilização. Tais agentes espessantes incluem, por exemplo, açúcares tais como glicose, maltose, sacarose e lactose; poliálcoois tais como sorbitol ou manitol; aminoácidos, tais como glicina; polímeros tais como polivinilpirrolidona; e polissacáridos tais como dextrano. 104 A proporção entre o peso do agente espessante para o peso do composto ativo está geralmente dentro do intervalo de desde cerca de 1 até cerca de 5, por exemplo de cerca de 1 a cerca de 3, por exemplo, no intervalo de cerca de 1 a 2.
Em alternativa, podem ser proporcionados numa forma de solução que pode ser concentrada e selada num frasco adequado. A esterilização de formas de dosagem pode ser feita por meio de filtração ou por autoclivagem dos frascos e dos seus conteúdos em fases adequadas do processo de formulação. A formulação fornecida pode exigir mais diluição ou preparação antes da entrega para a diluição, por exemplo, em embalagens estéreis adequadas a infusão.
As soluções e suspensões injetáveis extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos.
Numa forma de realização preferida da invenção, a composição farmacêutica está numa forma adequada para administração i.v., por exemplo, por injeção ou infusão.
Noutra forma de realização preferida, a composição farmacêutica está numa forma apropriada para administração subcutânea (sc).
As formas de dosagem farmacêuticas adequadas para administração oral incluem comprimidos, cápsulas, comprimidos ovais, pílulas, pastilhas, xaropes, soluções, pós, grânulos, elixires e suspensões, comprimidos sublinguais, bolachas ou emplastros e adesivos bucais. 105
As composições farmacêuticas contendo os compostos da fórmula (VI) podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas, ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, EUA.
Assim, as composições para comprimidos podem conter uma dose unitária do composto ativo em conjunto com um diluente ou veiculo inerte, tal como um açúcar ou álcool de açúcar, por exemplo; lactose, sacarose, sorbitol ou manitol; e/ou um diluente derivado de não açúcar tal como carbonato de sódio, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, ou uma celulose ou seu derivado tal como metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose, e amidos tais como amido de milho. Os comprimidos podem também conter ingredientes tais como agentes de ligação padrão e de granulação tais como polivinilpirrolidona, desintegrantes (por exemplo, polímeros reticulados dilatáveis tais como carboximetilcelulose reticulada), agentes lubrificantes (por exemplo, estearatos), conservantes (por exemplo, parabenos), antioxidantes (por exemplo, BHT), agentes tamponantes (por exemplo, tampões de fosfato ou citrato), e agentes efervescentes tais como misturas de citrato/bicarbonato. Tais excipientes são bem conhecidos e não necessitam de ser discutidos em detalhe aqui.
As formulações de cápsulas podem ser da variedade de gelatina mole ou de gelatina dura, e podem conter o componente ativo no estado sólido, semissólido, ou liquido. As cápsulas de gelatina podem ser formadas a partir de gelatina animal ou sintética ou um equivalente vegetal deles derivado. 106
As formas de dosagem sólidas (por exemplo, comprimidos, cápsulas, etc.) podem ser revestidas ou não-revestidas, mas têm tipicamente um revestimento, por exemplo, um revestimento de película de proteção (por exemplo, uma cera ou verniz) ou um revestimento de libertação controlada. O revestimento (por exemplo, um tipo de polímero Eudragit™) pode ser concebido para libertar o componente ativo num local desejado dentro do trato gastrointestinal. Assim, o revestimento pode ser selecionado de modo a se degradar sob certas condições de pH no trato gastrointestinal, desse modo libertando seletivamente o composto no estômago ou no duodeno ou íleo.
Em vez de, ou além de, um revestimento, o fármaco pode ser apresentado numa matriz sólida compreendendo um agente de controlo da libertação, por exemplo, um agente de retardamento de libertação, que pode ser adaptado para libertar o composto seletivamente sob condições de acidez ou alcalinidade variada no trato gastrointestinal. Alternativamente, o material de matriz ou do revestimento de retardamento de libertação pode ter a forma de um polímero erodível (por exemplo, um polímero de anidrido maleico), que é substancialmente continuamente erodido à medida que a forma de dosagem passa através do trato gastrointestinal. Como outra alternativa, o composto ativo pode ser formulado num sistema de entrega que proporciona um controlo osmótico da libertação do composto. A libertação osmótica e outras formulações de libertação retardada ou sustentada podem ser preparadas de acordo com métodos bem conhecidos dos peritos na arte.
As formulações farmacêuticas podem apresentar-se a um paciente em "pacotes de paciente" contendo o curso total do 107 tratamento numa única embalagem, usualmente um pacote de blister. Os pacotes de paciente têm uma vantagem sobre as prescrições tradicionais, em que um farmacêutico divide o fornecimento de um fármaco de um paciente de um fornecimento a granel, em que o paciente tem sempre acesso à bula contida no pacote de paciente, normalmente em falta nas prescrições de pacientes. A inclusão de uma bula demonstrou melhorar a adesão do paciente às instruções do médico.
As composições para utilização tópica incluem unguentos, cremes, sprays, adesivos, geles, gotas líquidas e inserções (por exemplo, inserções intra-oculares). Tais composições podem ser formuladas de acordo com métodos conhecidos.
As composições para administração parentérica são tipicamente apresentadas como soluções estéreis aquosas ou oleosas ou suspensões finas, ou podem ser fornecidas em forma de pó finamente dividido, esterilizado para a formação extemporânea com água estéril para injeção.
Exemplos de formulações para administração retal ou intravaginal incluem pessários e supositórios que podem ser, por exemplo, formados a partir de um material em forma moldável ou ceroso contendo o composto ativo.
As composições para administração por inalação podem assumir a forma de composições em pó inaláveis ou sprays líquidos ou em pó, e podem ser administradas na forma normalizada através de inaladores de pó ou dispositivos de pulverização de aerossóis. Tais dispositivos são bem conhecidos. Para administração por inalação, as formulações em pó compreendem, tipicamente, o composto ativo em 108 conjunto com um diluente sólido inerte, em pó, tal como a lactose.
Os compostos da fórmula (VI) serão geralmente apresentados na forma de dosagem unitária e, como tal, irão tipicamente conter composto suficiente para proporcionar um nível desejado de atividade biológica. Por exemplo, uma formulação pode conter de 1 nanograma até 2 gramas de ingrediente ativo, por exemplo, a partir de 1 nanograma a 2 miligramas de ingrediente ativo. Dentro desta gama, sub-gamas particulares de composto são 0,1 miligramas a 2 gramas de ingrediente ativo (mais habitualmente de 10 miligramas a 1 grama, por exemplo, 50 miligramas a 500 miligramas), ou 1 micrograma a 20 miligramas (por exemplo, 1 micrograma a 10 miligramas, por exemplo, 0,1 miligramas a 2 miligramas de ingrediente ativo).
Para composições orais, uma forma de dosagem unitária podem conter de 1 miligrama a 2 gramas, mais tipicamente de 10 miligramas a 1 grama, por exemplo de 50 miligramas a 1 grama, por exemplo, 100 miligramas a 1 grama, de composto ativo. O composto ativo vai ser administrado a um paciente em necessidade do mesmo (por exemplo, um paciente humano ou animal) numa quantidade suficiente para alcançar o efeito terapêutico desejado. Métodos de Tratamento
Prevê-se que os compostos da fórmula (VI) e subgrupos, tal como definidos no presente documento, serão úteis na profilaxia ou no tratamento de uma variedade de estados de 109 doença ou condições mediados por proteínas Hsp90 cliente. Exemplos de estados de doença e condições foram expostos anteriormente.
Os compostos são geralmente administrados a um paciente com necessidade de tal administração, por exemplo, um paciente humano ou animal, de preferência um humano.
Os compostos serão tipicamente administrados em quantidades que são terapeuticamente ou profilaticamente úteis, e que são geralmente não-tóxicas. No entanto, em certas situações (por exemplo, no caso de doenças potencialmente fatais), os benefícios da administração de um composto da fórmula (VI) podem superar as desvantagens de quaisquer efeitos tóxicos ou efeitos secundários, em cujo caso pode ser considerado desejável administrar compostos em quantidades que estejam associadas com um grau de toxicidade.
Os compostos podem ser administrados ao longo de um período prolongado para manter os efeitos terapêuticos benéficos, ou podem ser administrados por um período curto. Alternativamente, eles podem ser administrados de uma forma pulsátil ou contínua.
Uma dose diária típica de um composto de fórmula (VI) pode estar na gama de 100 picogramas a 100 miligramas por quilograma de peso corporal, mais tipicamente 5 nanogramas a 25 miligramas por quilograma de peso corporal, e mais geralmente de 10 nanogramas a 15 miligramas por quilograma (por exemplo, 10 nanogramas a 10 miligramas, e mais tipicamente 1 micrograma por quilograma a 20 miligramas por quilograma, por exemplo de 1 micrograma a 10 miligramas por quilograma) por quilograma de peso corporal, embora doses 110 mais altas ou mais baixas possam ser administradas quando necessário. O composto pode ser administrado numa base diária ou numa base de repetição a cada 2 ou 3, ou 4, ou 5, ou 6, ou 7, ou 10, ou 14, ou 21, ou 28 dias, por exemplo.
Num esquema de dosagem particular, um paciente levará uma infusão de um composto, por períodos de uma hora por dia, durante dez dias, em particular de até cinco dias, durante uma semana, e o tratamento é repetido com um intervalo desejado, tal como duas a quatro semanas, em particular, a cada três semanas.
Mais particularmente, um paciente pode receber uma infusão de um composto, por períodos de uma hora por dia, durante 5 dias e o tratamento pode ser repetido a cada três semanas.
Noutro esquema de dosagem particular, um paciente recebe uma infusão ao longo de 30 minutos a 1 hora, seguido de infusões de manutenção de duração variável, por exemplo 1 a 5 horas, por exemplo, 3 horas.
Num esquema de dosagem ainda mais particular, um paciente recebe uma infusão contínua durante um período de 12 horas a 5 dias, em particular uma infusão contínua de 24 horas a 72 horas.
Por fim, no entanto, a quantidade do composto administrado e o tipo de composição utilizado será proporcional à natureza da doença ou condição fisiológica a ser tratada e será à discrição do médico.
Os compostos, tal como definidos no presente documento podem ser administrados como o único agente terapêutico, ou 111 podem ser administrados em terapia de combinação com um de mais outros compostos para o tratamento de um estado de doença particular, por exemplo, uma doença neoplásica, tal como o cancro, como aqui definido anteriormente.
Exemplos de outros agentes terapêuticos ou de tratamentos, que podem ser administrados em conjunto (quer simultaneamente ou em intervalos de tempo diferentes) com os compostos da fórmula (VI) incluem, mas não estão limitados a:
• Inibidores da topoisomerase I • Antimetabólitos • Agentes de orientação da Tubulina
• Ligante ADN e inibidores da topoisomerase II • Agentes alquilantes • Anticorpos Monoclonais. • Anti-Hormonais • Inibidores da Transdução de Sinal • Inibidores de proteassoma
• Metil transferases de ADN • Citocinas e retinóides
• Terapias orientadas para a cromatina, por exemplo, Moduladores de HDAC ou HAT • Radioterapia.
Para o caso de inibidores de Hsp90, combinados com outras terapias, os dois ou mais tratamentos podem ser administrados individualmente, em vários esquemas de dosagem e por vias diferentes.
Quando o composto é administrado em terapia de combinação com um, dois, três, quatro ou mais outros agentes 112 terapêuticos, (de preferência um ou dois, mais preferivelmente um) , os compostos podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente. Quando administrados sequencialmente, eles podem ser administrados em intervalos espaçados (por exemplo, durante um periodo de 5-10 minutos) ou em intervalos mais longos (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou mais horas de intervalo, ou períodos ainda mais longos separados quando necessário) , o regime de dosagem precisa de ser compatível com as propriedades do(s) agente(s) terapêutico(s).
Os compostos da presente invenção podem também ser administrados em conjunto com tratamentos não quimioterapêuticos, tais como a radioterapia, a terapia fotodinâmica, a terapia de genes; cirurgia e dietas controladas.
Para a utilização em terapia de combinação com outro agente quimioterapêutico, o composto e um, dois, três, quatro ou mais outros agentes terapêuticos podem ser, por exemplo, formulados em conjunto numa forma de dosagem contendo dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos. Em alternativa, os agentes terapêuticos individuais podem ser formulados separadamente e apresentados conjuntamente na forma de um kit, opcionalmente com instruções para a sua utilização.
Um perito na arte saberia, através do seu conhecimento geral comum, os regimes de dosagem e as terapias de combinação a usar. 113 Métodos de Diagnóstico
Antes da administração de um composto, um paciente pode ser examinado para determinar se a doença ou condição a partir da qual o paciente está ou pode estar a sofrer é uma doença que seria suscetível de tratamento com um composto com atividade contra a Hsp90.
Por exemplo, uma amostra biológica colhida de um paciente pode ser analisada para determinar se uma condição ou doença, tal como o cancro, que o paciente está ou pode estar a sofrer é caracterizada por uma anormalidade genética ou expressão anormal da proteína o que leva a uma mutação ou sobreativação de uma proteína Hsp90 cliente. Exemplos de tais anormalidades que resultam na ativação de proteínas Hsp90 clientes incluem; translocação Bcr-ABL, duplicação interna de Flt-3, e mutação de Braf, ou a sobre-expressão de ErbB2.
Assim, o paciente pode ser submetido a um teste de diagnóstico para detetar uma característica do marcador de regulação ascendente. 0 termo diagnóstico inclui a triagem. No termo marcador incluímos marcadores genéticos, incluindo, por exemplo, a medição da composição de ADN para identificar as mutações de Braf, BCR-abl, e Flt3 ou outras proteínas cliente afetadas. 0 termo marcador inclui também proteínas tais como ErbB2, incluindo os níveis ou concentração da proteína ou alguns fragmentos ou produtos de degradação e para as enzimas da atividade enzimática. Os níveis de proteína (por exemplo, fosforilada ou não) e de ARNm de proteínas acima mencionadas podem também ser avaliados para a caracterização de uma alteração na atividade. Por exemplo, o nível de AKT fosforilada pode ser um indicador da sensibilidade a inibidores da HSP90. 114
Os testes de diagnóstico são tipicamente realizados numa amostra biológica selecionada a partir de, por exemplo, amostras de biopsia do tumor, amostras de sangue (o isolamento e enriquecimento de células tumorais vertente), biopsias de fezes, expetoração, análise de cromossomas, fluido pleural, fluido peritoneal, lançamentos bucais ou biopsias a partir da urina. 0 processo de triagem envolverá tipicamente a sequenciação direta, análise de biochip de proteínas ou de oligonucleotídeos, análise proteómica por espetrometria de massa ou deteção utilizando um anticorpo específico.
Os métodos para a identificação e análise de mutações e aumento da regulação das proteínas são bem conhecidos para um perito na arte. Métodos de rastreio podem incluir, mas não estão limitados aos métodos convencionais, tais como a reação da polimerase em cadeia de transcriptase inversa (RT-PCR), hibridação in situ ou imunotransferência.
Na triagem por meio de RT-PCR, o nível de ARNm do tumor é avaliado através da criação de uma cópia de ADNc do ARNm, seguido por amplificação do ADNc através de PCR. Os métodos de amplificação por PCR, a seleção dos iniciadores, e condições para a amplificação, são conhecidos por um perito na arte. As manipulações de ácido nucleico e de PCR são realizadas por métodos normalizados, tal como descrito por exemplo, em Ausubel, FM et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc., ou Innis, M.A. et-al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diego. As reações e manipulações que envolvem técnicas de ácido nucleico também 115 são descritas em Sambrook et al, 2001, 3a Ed., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Alternativamente, um kit disponível comercialmente para RT-PCR (por exemplo, Roche Molecular Biochemicals), pode ser usado, ou uma metodologia, conforme estabelecida nas patentes dos Estados Unidos 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864, e 6,218,529 e aqui incorporadas a título de referência.
Um exemplo de uma técnica de hibridação in situ para avaliar a expressão do ARNm seria a hibridação in situ por fluorescência (FISH) (ver Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152 : 649) .
Em geral, a hibridação in situ compreende as seguintes etapas principais: (1) fixação do tecido a ser analisado; (2) tratamento de pré-hibridação da amostra para aumentar a acessibilidade do ácido nucleico alvo, e para reduzir a ligação não específica; (3) hibridação da mistura de ácidos nucleicos para o ácido nucleico na estrutura biológica ou tecido; (4) lavagens pós-hibridação para remover os fragmentos de ácido nucleico não ligados na hibridação, e (5) deteção dos fragmentos de ácidos nucleicos hibridados. As sondas utilizadas em tais aplicações são tipicamente marcadas, por exemplo, com radioisótopos ou repórteres fluorescentes. As sondas preferidas são suficientemente longas, por exemplo, de cerca de 50, 100 ou 200 nucleótidos a cerca de 1000 ou mais nucleótidos, para permitir a hibridação específica com o(s) ácido(s) nucleico(s) alvo, sob condições rigorosas. Sondas FISH disponíveis comercialmente também existem para deteção citogenética de rearranjos de cromossomas, que podem ser usados para detetar translocações Flt3 e Bcr-Abl dentro das populações 116 de células de leucemia. Métodos padrão para a realização de FISH estão descritos em Ausubel, FM et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc e Fluorescence In Situ Hybridization: Technical OverView por John M. S. Bartlett em Molecular Diagnosis of Câncer, Methods and Protocols, 2a Edição; ISBN: 1-59259-760-2; março de 2004, pps. 077-088; Série: Methods in Molecular Medicine.
Os métodos para o determinar o perfil de expressão do gene são descritos por (DePrimo et al • f BMC Câncer 2003, 3:3). Em resumo, o protocolo é como se segue: ADNc de cadeia dupla é sintetizado a partir de ARN total usando um oligómero (dT)24 para iniciar a síntese de ADNc de primeira cadeia, seguido pela síntese da segunda cadeia de ADNc, com iniciadores hexâmeros aleatórios. O ADNc de cadeia dupla é utilizado como modelo para a transcrição in vitro de ARNc utilizando ribonucleótidos biotinilados. O ARNc é quimicamente fragmentado de acordo com os protocolos descritos por Affymetrix (Santa Clara, CA, EUA), e depois hibridados durante a noite em Matrizes do Genoma Humano.
Em alternativa, os produtos de proteinas expressos a partir dos ARNms podem ser analisados por imuno-histoquímica de amostras de tumores, de imunoensaio de fase sólida com placas de microtitulação, Western blotting, electroforese em gel de SDS-poliacrilamida bidimensional, ELISA, citometria de fluxo e outros métodos conhecidos na arte para a deteção de proteinas especificas. Os métodos de deteção incluiriam o uso de anticorpos específicos do local. O perito irá reconhecer todas estas técnicas bem conhecidas para a deteção do "cromossoma Filadélfia" indicativo de translocação BCR-ABL. 117
Por isso, todas estas técnicas poderiam também ser utilizadas para identificar tumores particularmente adequados para o tratamento com os compostos da presente invenção.
EXEMPLOS A invenção será agora ilustrada, mas não limitada, por referência às formas de realização especificas descritas nos exemplos seguintes.
Nos exemplos, as seguintes abreviaturas podem ser utilizadas.
AcOH ácido acético BOC terc-butiloxicarbonil
Bn benzilo CDI 1,1-carbonildiimidazole DMAW90 Mistura de solventes: DCM: MeOH, AcOH, h2o (90:18:3 : 2) DMAW120 Mistura de solventes: DCM: MeOH, AcOH, h2o (120:18: 3:2) DMAW2 4 0 Mistura de solventes: DCM: MeOH, AcOH, h2o (240:20:3:2) DCM diclorometano DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EDC l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimida
Et 3N trietilamina
EtOAc acetato de etilo
Et20 éter dietilico H hora(s) HOAt 1-hidroxiazabenzotriazole 118 HOBt 1-hidroxibenzotriazole
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol min. minutos P.E. éter de petróleo r.t. temperatura ambiente
Si02 sílica TBTU tetrafluoroborato de N,N,Ν',Ν'-tetrametil-O- (benzotriazol-l-il)urónio THF tetrahidrofurano
Espetros de ressonância magnética do protão (ΤΗ RMN) foram registados num instrumento Bruker a operar a 400,13 MHz AV400, em DMSO-d6 ou MeOH-d4 (como indicado) a 27 °C, salvo especificação em contrário e são reportados como se segue: deslocação química δ/ppm (número de protões, multiplicidade, em que s=singuleto, d=dupleto, t=tripleto, q=quarteto, m=multipleto, br=largo). O solvente prótico residual foi utilizado como referência interna.
Nos exemplos, os compostos obtidos foram caracterizados por cromatografia líquida e espetroscopia de massa utilizando o sistema e condições de operação indicados a seguir. Quando átomos com diferentes isótopos estão presentes e uma única massa é citada, a massa citada para o composto é a massa monoisotópica (i.e. 35C1; 79Br, etc.). Diferentes sistemas foram utilizados, tal como descrito abaixo, e estes foram equipados com, e foram criados para serem executados sob condições de funcionamento, estreitamente semelhantes. As condições de funcionamento usadas são também descritos a seguir. 119
Descrição do sistema:
Sistema 1 (sistema analítico): I Sistema HPLC: jWaters 2795 !Detetor de Espectrometria de Massa: jMicromass Platform LC Detetor PDA: |PDA Waters 2996
Sistema 2 (sistema analítico e preparativo): iSistema HPLC: iSistema Waters Fractionlynx IDetetor de Espetrometria de Massa: IWaters ZQ ÍDetetor PDA: ÍPDA Waters 2996
Sistema 3 (sistema analítico e preparativo):
!Sistema HPLC: Agilent 1100 System ÍDetetor de Espetrometria de Massa: LC/MSD Detetor de UV: Agilent MWD
Condições de Funcionamento:
Condições analíticas acídicas:
Eluente A: Eluente B: Gradiente: Fluxo: Coluna 1: Coluna 2: H20 (0,1% Acido Fórmico) CH3CN (0,1% Ácido Fórmico) 5-95% do eluente B durante 3,5 minutos (durante 15 minutos, com coluna 2) 0,8 mL/min
Phenomenex Synergi 4μ MAX-RP 80A, 2,0 x 50 mm Phenomenex Synergi 4μ MAX-RP 80A, 2,0 x 150 mm
Condições analíticas básicas: |Eluente A: ÍH20 (lOmM de tampão de NH4HCO3 adjustado para pH=9,2 com j ÍNH4OH)
|Eluente B:iCH3CN 120 120 jGradiente jFluxo: jColuna: 5-95% de eluente B durante 3,5 minutos 0,8 mL/min
Phenomenex Gemini 5μ 2,0 x 50 mm
Condições MS (sistemas Waters):
Tensão capilar: 3,6 kV (3,40 kV em ES negativo) Tensão Cone: 25 V Temperatura de base: 120°C Intervalo de Varrimento: 125-800 amu Modo de ionização: ElectroPulverização Positiva, Negativa ou Positiva e Negativa
Condições MS (sistemas Agilent):
Tensão capilar: 4000 V (3500 V em ES negativo) Dispositivo de fragmentação/Ganho: 150/1 Temperatura/fluxo de gás de secagem: 350°C/13,0 L min-1 Pressão do nebulizador: 50 psig Intervalo de Varrimento: 125-800 amu Modo de ionização: ElectroPulverização Positiva ou Negativa
Os materiais de partida para cada um dos Exemplos estão comercialmente disponíveis, exceto quando de outro modo especificado.
A. MÉTODOS GERAIS DE SÍNTESE
Nos métodos gerais que se seguem, os volumes indicados podem variar de acordo com a escala da reação, como será evidente para o perito na arte. 121
MÉTODO AI
Acoplamento de amida (método do cloreto ácido)
Uma mistura de um ácido carboxilico (1 equivalente) e cloreto de tionilo (1,5 equivalentes) em benzeno (ou tolueno) foi agitada e mantida em refluxo durante 2 horas. 0 excesso de amina foi adicionado gota a gota à solução quente e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Alternativamente, o cloreto ácido pode ser isolado por evaporação e, em seguida, re-dissolvido numa mistura 9:1 de diclorometano:trietilamina e a amina é, em seguida, adicionada e a mistura é agitada sob azoto à temperatura ambiente durante 1-18 horas. Em qualquer dos casos, a mistura foi diluída com acetato de etilo e extraiu-se sucessivamente com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e 2M de ácido clorídrico. A camada orgânica foi reduzida até à secura in vacuo e os produtos puros foram obtidos por meio de trituração com acetato de etilo ou por meio de cromatografia de coluna sobre sílica (eluindo com misturas de acetato de etilo em éter de petróleo), ou em alguns casos por HPLC/MS preparativo. MÉTODO A2
Acoplamento de amida (método EDO, HOBt)
Uma solução agitada do ácido (1 equivalente) em diclorometano (10 mL) foi tratada sucessivamente com cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,2 equivalentes), 1-hidroxibenzotriazole (1,2 equivalentes) e a amina (1,5 equivalentes) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi lavada sucessivamente com 2M de ácido clorídrico e 2M de hidróxido de sódio, a camada orgânica foi separada e o 122 solvente foi removido in vacuo para dar o produto. Os produtos foram obtidos puros ou foram purificados por cromatografia de coluna em sílica (eluindo com misturas de acetato de etilo em éter de petróleo ou metanol em acetato de etilo, conforme apropriado). MÉTODO A3
Desalcfuilação de anisole ou éter benzilico (BBr3 método)
Uma solução agitada do anisole ou éter benzílico (1 equivalente) em diclorometano a 0 °C foi tratada gota a gota com 1M de solução de tribrometo de boro em diclorometano (1,5 equivalentes por grupo para ser desprotegido), e a mistura foi agitada durante 2 horas. A reação foi temperada pela adição de água e bicarbonato de sódio aquoso saturado, a camada orgânica foi separada e o solvente foi removido in vacuo. Os produtos puros foram obtidos quer por trituração com éter dietílico ou acetato de etilo ou por meio de cromatograf ia em coluna de sílica (eluindo-se com misturas de acetato de etilo em éter de petróleo). MÉTODO A4
Acoplamento de amida (método EDO, HOAt)
Uma solução agitada do ácido (1 equivalente) em dimetilformamida (5 mL) foi tratada sucessivamente com cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,2 equivalentes), l-hidroxi-7-aza-benzotriazole (1,2 equivalentes) e a amina (1,5 equivalentes) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 0 DMF foi 123 evaporado e dissolvido em bruto em EtOAc e lavou-se sucessivamente com bicarbonato de sódio saturado, a camada orgânica foi separada e o solvente foi removido in vacuo. Os produtos foram obtidos puros ou foram purificados por cromatografia de coluna em sílica (eluindo com misturas de acetato de etilo em éter de petróleo ou metanol em acetato de etilo, conforme apropriado). MÉTODO A5
Hidrogenação
Uma solução agitada de derivado protegido (1 equivalente) e uma quantidade catalítica de 10% de paládio sobre carbono (tipicamente 30-50 mg) em etanol (5-10 mL) , metanol (5-10 mL) ou metanol/DCM (3 mL/3 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio, durante 2-16 horas. O catalisador foi removido por filtração, lavado com metanol (5 mL) e o solvente foi removido in vacuo para se obter o produto. Alguns necessitaram de purificação por cromatografia flash, eluindo-se tipicamente com éter. MÉTODO A6
Acoplamento de Suzuki O brometo de arilo (1 equivalente, tipicamente 0,5 mmol), ácido borónico ou derivado de trifluoroborato de vinil potássio (1,2 equivalentes) e carbonato de césio (3 equivalentes) foram dissolvidos em THF (10 mL) sob atmosfera de azoto. Dicloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (0,1 equivalente) foi adicionado e, em seguida, água (1 mL). A mistura começa 124 a escurecer até ficar preta. A mistura foi então aquecida a refluxo sob azoto até a reação estar completa (8-45 horas). A mistura foi arrefecida, diluída com DCM e adicionou-se sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado. Os resíduos resultantes foram purificados por cromatografia flash em misturas pet. éter/éter e, em geral, obteve-se o produto com um bom rendimento (-60-80%). MÉTODO A7
Resorcinol mono-O-metilagão
Sulfato de dimetilo (1 equivalente) foi adicionado a uma solução agitada de resorcinol (1 equivalente) e carbonato de potássio (2,2 equivalentes) em acetonitrilo (10 mL por mmol de substrato), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido in vacuo, o resíduo foi dividido entre diclorometano e água, a camada orgânica foi separada e o solvente foi removido in vacuo. Os produtos puros foram obtidos após cromatografia de coluna em sílica (eluindo com misturas de éter de petróleo e acetato de etilo) ou por HPLC/MS preparativo. MÉTODO A8
Fluoração eletrofílica aromática
Bis (tetrafluoroborato) de 1-(Clorometil)-4-fluoro-l,4- diazoniabiciclo[2.2.2]octano (1 equivalente) foi adicionado a uma solução do substrato (1 equivalente) em acetonitrilo (15 mL por mmol de substrato), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dividido entre acetato de 125 etilo e água. A camada orgânica foi separada e reduzida in vacuo até à secagem. Os produtos puros foram obtidos após cromatografia de coluna em sílica (eluindo com misturas de éter de petróleo e acetato de etilo) ou por HPLC/MS preparativo. B. SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIOS do ácido carboxílico PREPARAÇÃO B 1 Ácido 4-hidroxi-3-isopropilbenzoico
Tetracloreto de carbono (28 mL, 0,26 mol) e pó de cobre (1,0 g) foram adicionados a uma solução agitada de 2-isopropilf enol (27,2 g, 0,2 mol) em 50% de hidróxido de sódio aquoso (120 mL) e a mistura foi mantida em refluxo durante 16 horas. Após arrefecimento, a mistura foi acidificada para um pH 2 ou inferior por adição de ácido clorídrico concentrado e foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi extraída com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a camada aquosa foi acidificada para um pH 2 ou inferior por adição muito cuidadosa de ácido clorídrico concentrado. A solução foi extraída com acetato de etilo, a camada orgânica foi lavada com água, separada e o solvente foi removido in vacuo para dar o ácido 4-hidroxi-3-isopropilbenzoico (12,5 g, 35%) como um sólido vermelho vivo que foi utilizado sem mais purificação. 1H RMN (DMSO-d6) 12,36 (1H, br s) , 10,13 (1H, 126 br s), 7,73 (1H, d), 7,63 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 3,22 (1H, m) , 1,19 (6H, d). MS: [M-H]+ 179.
Em alternativa, se for necessário, o produto bruto pode ser purificado através de um processo de três passos envolvendo di-benzilação [de acordo com as condições descritas abaixo na Preparação B5 para a síntese de 5-acetil-2,4-bis-benziloxibenzoato (BnBr, K2CO3, MeCN, refluxo)] cromatografia em coluna, sobre sílica para remover impurezas altamente coloridas (eluindo com 3-5% de acetato de etilo em éter de petróleo) e hidrogenação catalítica [de acordo com o Método A5 descrito em cima (10% Pd/C, EtOH, H2) ] , para se obter o ácido 4-hidroxi-3-isopropilbenzoico, como um sólido incolor. PREPARAÇAO B2
Acido 5-etil-2-metoxibenzoico
n-Butil-lítio (2,5 M em hexanos, 38,5 mL, 100,0 mmol) foi adicionado gota a gota, sob uma atmosfera de azoto a uma solução agitada de 4-etilanisole (11,7 g, 86,0 mmol) e N,N,Ν',Ν'-tetrametiletilenodiamina (10 mL, 88,0 mmol) em éter dietílico anidro (100 mL) e a mistura foi agitada e mantida a 30 °C durante 16 horas. A mistura foi arrefecida e vertida lentamente numa mistura de dióxido de carbono sólido em excesso em éter dietílico anidro. Após aquecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi tornada básica pela adição de 2M de hidróxido de sódio, a camada aquosa foi separada e acidificada para um pH 2 ou 127 inferior por adição de ácido clorídrico concentrado. A mistura foi extraída com éter dietílico, a fase orgânica foi separada e o solvente foi removido in vacuo para dar ácido 5-etil-2-metoxibenzoico (5,7 g, 37%) como um óleo amarelo pálido. ΤΗ RMN (DMSO-dô) 12,50 (1H , br s) , 7,48 (1H, d), 7,33 (1H, dd) , 7,03 (1H, d), 2,56 (2H, q), 1, 17 (3H, q). MS: [M+H]+ 181. PREPARAÇAO B3
Acido 2,4-bis-benziloxi-5-cloro-benzoico
ÍK o* V erpNsW.,. Hgk dfcxaís» .si-f pj* 1-(2,4-Bis-benziloxi-5-cloro-fenil)-etanona [preparada de acordo com o documento WO 2004/0500087] (1,10 g, 3,0 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de hidróxido de sódio (1,20 g , 30,0 mmol) em água (10 mL) e dioxano (10 mL) . Bromo (1,44 g, 9,0 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O dioxano foi removido por evaporação in vacuo e a mistura foi acidificada para um pH 2 ou inferior por adição de 2M de ácido clorídrico. A mistura foi extraída com acetato de etilo, a camada orgânica foi separada e o solvente foi removido in vacuo para produzir o ácido 2,4-bis-benziloxi-5-cloro-benzoico (900 mg, 81%) como um sólido amarelo pálido. 1R RMN (DMSO-ds) 12,58 (1H, br s), 7,77 (1H, s) , 7, 55-7,30 (10H, m) , 7,11 (1H, s), 5,31 (2H, s), 5,27 (2H, s) . MS: [M+H]+ 369. 128 PREPARAÇAO B4 ácido 3-(1,2-dimetil-alil)-4-hidroxi-benzoico C02Et
OH
Cl
KjCO,. MeCN, Δ
C02EI
PhOMe, 160"C
KOH, MeOH, H20, Δ OH 1 COjEt
4-hidroxibenzoato de etilo (1,66 g, 10,0 mmol) e carbonato de potássio anidro (2,07 g, 15,0 mmol) em acetonitrilo (30 mL) foi tratado com cloreto de 3-metil-2-butenilo (1,35 mL, 12,0 mmol) e a mistura foi agitada e mantida em refluxo durante 3 horas. Após o arrefecimento, o solvente foi removido in vacuo e a mistura dividida entre diclorometano e água. Os produtos orgânicos foram separados e o solvente foi removido in vacuo para dar 4-(3-metil-but-2-eniloxi)-benzoato de etilo (2,23 g, 95%) como um liquido amarelo pálido que foi utilizado sem purificação adicional. RMN (DMSO-de) 7,89 (2H, d), 7,04 (2H, d), 5,44 (1H, t) , 4,62 (2H, d), 4,28 (2H, q) , 1,77 (3H, s), 1,73 (3H, s), 1,31 (3H, t). MS: [M+H]+ 235.
Dissolveu-se 4-(3-metil-but-2-eniloxi)-benzoato de etilo (2,23 g, 9,53 mmol) em anisole (8 mL) e a mistura foi agitada e mantida em refluxo durante 4 dias. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna sobre sílica. A eluição com 20% de acetato de etilo em éter de petróleo deu 3-(1,2-dimetil-alil)-4- 129 hidroxi-benzoato de etilo (600 mg, 27%) como um sólido incolor. TH RMN (DMSO-d6) 10,32 (1H, br s) , 7,67 (1H, dd) , 7, 62 (1H, S) , 6, 90 (1H, d) , 4, 90 (1H, s), 4,85 (1H, s), 4, 25 (2H, q)» 3, 75 (1H, q), 1, 61 (3H, s), 1,30 (3H, t), 1, 26 (3H, d) . MS : [M+H]+ 235. 3-(1,2-dimetil-alil)-4-hidroxi-benzoato de etilo (600 mg, 2,56 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL) , uma solução de hidróxido de potássio (560 mg, 10,0 mmol) em água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada e mantida em refluxo durante 16 horas. Depois do arrefecimento, o metanol foi removido in vacuo e a solução foi acidificada para um pH 2 ou inferior por adição de 2M de ácido clorídrico. A solução foi extraída com diclorometano, a camada orgânica foi separada e o solvente foi removido in vacuo para dar o ácido 3-(1,2-dimetil-alil)-4-hidroxi-benzoico (270 mg, 51%) como uma goma incolor. ΧΗ RMN (DMSO- δ) 12,38 (1H, br s) , 10,22 (1H, br s), 7,63 (2H, m) , 6, 88 1H, d), 4,90 (1H, s; ), 4,87 (1H , s) , 3,75 (1H, q) f 1, 60 3H, s), 1,28 (3H, d). MS: [M-H]+ 205. PREPARAÇAO B5
Acido 2,4-Bis-benziloxi-5-isopropenil-benzoico 130
O anidrido acético (3,06 g, 30,0 mmol) foi adicionado a 2,4-dihidroxibenzoato de metilo (5,04 g, 30,0 mmol) em eterato dietílico de trifluoreto de boro (7,6 mL) e a mistura foi agitada e mantida em refluxo durante 3 horas e em seguida, deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Água (80 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O sólido amarelo resultante foi removido por filtração e sugado tão seco quanto possível sob vácuo. O sólido foi dissolvido em diclorometano e foi lavado com água, a camada orgânica foi separada e o solvente foi removido in vacuo para produzir 5-acetil-2,4-dihidroxibenzoato como um sólido amarelo brilhante (2, 62 g, 42%) o qual foi usado sem purificação adicional. RMN (DMSO-d6) 12,58 (1H, s), 11, 22 (1H, s) , 8,33 (1H, S) , 6, 45 (1H, s), 3,90 (3H, s), 2 , 62 (3H, s) . MS: [M+H]+ 211. 5-acetil-2,4-dihidroxibenzoato de metilo (2,62 g, 12,48 mmol) foi dissolvido em acetonitrilo (40 mL) , carbonato de potássio anidro (4,93 g, 35,7 mmol) foi adicionado e a mistura agitada foi tratada com brometo de benzilo (5,09 g, 29,75 mmol) e mantida em refluxo durante 3 horas. Após o arrefecimento, o solvente foi removido in vacuo e a mistura foi dividida entre diclorometano e água. A camada orgânica 131 foi separada e o solvente foi removido in vacuo para produzir 5-acetil-2,4-bis-benziloxibenzoato de metilo (3,48 g, 71%) como um sólido incolor o qual foi seco a 50 °C num forno de vácuo e utilizado sem qualquer purificação adicional. 2H RMN (DMS0-d6) i—1 CM OO (1H, s), 7,55 (4H, m) 7,43 (4H, m) , 7,37 (2H, m) r 7,04 (1H, s), 5,38 (4H, s) 3,79 (3H, s), 2,48 (3H, s) . MS: [M+H]+ 391.
Uma suspensão agitada de brometo de metiltrifenilfosfónio (1,96 g, 5,5 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (20 mL) a 0 °C sob uma atmosfera de azoto, foi tratada gota a gota com n-but il-lít io (1,6 M em hexanos, 3,5 mL, 5,5 mmol) e a solução amarela brilhante resultante foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. Uma solução de 5-acetil-2,4-bis-benziloxibenzoato de metilo (1,95 g, 5,00 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (20 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura resultante foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 16 horas. Metanol (10 mL) foi adicionado e o solvente foi removido in vacuo. Os resíduos foram repartidos entre diclorometano e água, a camada orgânica foi separada e o solvente foi removido in vacuo para dar uma goma castanha que foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica. A eluição com 7% de acetato de etilo em éter de petróleo deu 2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-benzoato de metilo como um sólido incolor (700 mg, 36%). ΤΗ RMN (DMSO-d6) 7,59 (1H, s) , 7,52 (2H, d), 7,64-7,32 (8H, m) , 6,97 (1H, s), 5,28 (2H, s) , 5,22 (2H, s), 5,09 (1H, s), 5,04 (1H, s), 3,76 (3H, s), 2,02 (3H, s). MS: [M+H]+ 389. 2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-benzoato de metilo (700 mg, 1,80 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL) , uma solução de hidróxido de potássio (286 mg, 5,1 mmol) em água (4 mL) 132 foi adicionada e a mistura foi agitada e mantida em refluxo durante 3 horas. Depois do arrefecimento, o solvente foi removido in vacuo e a mistura foi acidificada para um pH 2 ou inferior por adição de 2M de ácido clorídrico. A mistura foi extraída com diclorometano, a camada orgânica foi separada e o solvente foi removido in vacuo para produzir o ácido 2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-benzoico (600 mg, 89%) como um sólido incolor. ΤΗ RMN (DMSO-d6) 7,52 (2H, d), 7,47-7,29 (9H, m) , 6,82 (1H, s), 5,20 (2H, s) , 5,17 (2H, s) , 5,06 (1H, s), 5,04 (1H, s), 2,03 (3H, s) . MS : [M+H] + 375. PREPARAÇAO B6 2,4-Bis-benziloxi-5-bromo-benzoico
sntôo KOH aq:. A OH 8«8í
O ácido 2,4-di-hidroxi-5-bromobenzoico (5,16 g, 22,15 mmol) foi dissolvido em DMF (40 mL) e carbonato de potássio (12,2 g) e brometo de benzilo (8 mL) foram adicionados sequencialmente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas sob atmosfera de azoto. Uma solução aquosa de hidróxido de potássio (2 g) em água (25 mL) foi então adicionada, seguida de metanol (50 mL) e a mistura foi aquecida até ao refluxo com agitação vigorosa durante 24 horas. A mistura foi então deixada a arrefecer, foi vertida em IN HC1 (250 mL) e foi então extraída com éter e, em seguida, DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e o solvente foi 133 evaporado in vacuo. 0 material sólido resultante foi lavado com P.E. e, em seguida, Et20 (3 x 50 mL) para dar o produto puro (5,2 g, 56%). ΧΗ RMN (MeOH-d4) 8,06 (1H, s) , 7,51-7,30 (1 OH, m) , 6,85 (1H, s), 5,22 (2H, s), 5,20 (2H, s). MS: [M+H]+ 413. PREPARAÇÃO B7 Síntese do ácido (Z)-4-benziloxi-3-(1-metil-propenil)-benzoico r* «Av N Ϊ T Sr msmm $s, ws i 15¾ rS * 6®J> ’* T T 5
Dissolveu-se 3-bromo-4-hidroxibenzoato de metilo [preparado de acordo com Tetrahedron, 2003, 59, 9173] (3,47 g, 15,0 mmol) em acetonitrilo (50 mL), carbonato de potássio anidro (3,11 g, 22,5 mmol) foi adicionado e a mistura agitada foi tratada com brometo de benzilo (3,08 g, 18,0 mmol) e mantida em refluxo durante 5 horas. Após o arrefecimento, o solvente foi removido in vacuo e a mistura foi dividida entre diclorometano e água. A camada orgânica foi separada, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna sobre sílica. A eluição com 10% de acetato de etilo em éter de petróleo proporcionou 4-benziloxi-3-bromobenzoato de metilo (3,6 g, 75%) como um 134
sólido incolor. ΤΗ RMN (DMSO-de) CM \—1 OO Ό \—1 7, 96 (1H dd) , 7,51 (2H, m) , 7,43 (2H, t), 7,35 e CNI 5,32 (2H s) , 3, 84 (3H, s) . 4-benziloxi-3-bromobenzoato de metilo (1,61 g, 5,0 mmol), carbonato de césio (4,89 g, 15,0 mmol), ácido (E)-2-buten-2-il-borónico (600 mg, 6,0 mmol) e cloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenil]paládio (II) (204 mg, 0,25 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano anidro (100 mL) , água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada e mantida em refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 16 horas. Após o arrefecimento, o solvente foi removido in vacuo e a mistura foi dividida entre diclorometano e água. A camada orgânica foi separada, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna sobre sílica. A eluição com 5% de acetato de etilo em éter de petróleo proporcionou (Z)-4-benziloxi-3-(1-metil-propenil)-benzoato de metilo (600 mg, 41%) como um sólido incolor. ΧΗ RMN (DMSO-d6) 7,88 (1H, dd) , 7,5 9 (1H, d) , 7,40 (4H, m), 7,34 (1H, m) , 7,23 (1H, d), 5,57 (1H, q), 5,21 (2 H, s), 3,82 (3H, s) , 1,94 (3H, s) , 1,38 (3H, d). (Z)-4-benziloxi-3-(1-metil-propenil)-benzoato de metilo (592 mg, 2,0 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL) , uma solução de hidróxido de potássio (336 mg, 6,0 mmol) em água (7 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada e mantida em refluxo durante 3 horas. Depois do arrefecimento, o solvente foi removido in vacuo e a mistura foi acidificada para um pH 2 ou inferior por adição de 2M de ácido clorídrico. A mistura foi extraída com diclorometano, a camada orgânica foi separada e o solvente foi removido in vacuo para produzir o ácido (Z)-4-benziloxi-3-(1-metil-propenil)-benzoico (460 mg, 82%) como um sólido incolor. ΤΗ 135 RMN (DMSO- -d6) 7, 85 (1H, dd) , 7,57 ( 1H, d) , 7,40 7, 34 (1H, m) , 7,18 (1H , d) , 5,57 ( 1H, q), 5,21 1, 96 (3H, s) , 1,40 (3H, d) . MS : [M+H] + 283. PREPARAÇÃO B8 Síntese do ácido 2,4-bis-benziloxi-5-terc-butil-benzoico CCS/* SsiHjA. M-ÍÍtOOÍK '"/"'Au 1 às» * «Ο 136 PREPARAÇÃO B9 Síntese do ácido 2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-benzoico (Síntese alternativa)
Passo 1: Síntese de éster benzílico do ácido 2,4-bis-benziloxi-5-bromo-benzoico
OBn A um recipiente revestido de 10 L, equipado com uma tampa de flange com um agitador, termómetro e funil de gotejamento foi carregada acetona (2,5 L), seguido de ácido 5-bromo-2,4-di-hidroxibenzoico (100 g, 0,43 mol) e carbonato de potássio (356 g, 2,58 mol). À mistura sob agitação à temperatura ambiente foi adicionado brometo de benzilo (185 mL, 1,55 mol) a uma taxa de ~20 mL/min. A mistura foi aquecida a 60 0 C durante 18 horas e, em seguida, levada para 45 °C. Água (1,5 L) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 30 min. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 1 L) e as porções orgânicas combinadas foram reduzidas in vacuo. Ao resíduo foi adicionado Et20 (200 mL) e éter de petróleo (1 L), a mistura foi agitada durante 30 137 min e o sólido formado foi recolhido por filtração e seco in vacuo para dar o composto do titulo (197,2 g) como um sólido branco.
Passo 2: Síntese de trifluoroborato isopropenilo de potássio
A uma solução de 2-bromopropeno (20 mL, 225 mmol) em THF anidro (250 mL) com agitação sob uma atmosfera de N2 a -78 °C, adicionou-se durante 30 minutos n-BuLi (2,5 M em hexanos) (100 mL, 250 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 minutos. À mistura à temperatura de -78 °C adicionou-se lentamente borato de trietilo (58 mL, 340 mmol) a uma taxa para assegurar que a temperatura da mistura reacional não excedesse -65 °C. A solução resultante foi então agitada a -78 °C durante 30 minutos, deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 90 mins. Fluoreto de hidrogénio de potássio (105 g, 1,35 mol) foi adicionado à mistura seguindo-se água (250 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas e em seguida reduzida até à secura. O procedimento foi repetido como acima e a seguir à redução até à secura, os dois resíduos foram combinados para continuar o processamento.
Aos resíduos combinados foi adicionada acetona (800 mL) , a mistura foi agitada durante lhe depois foi filtrada. O sólido recolhido foi lavado com acetona (200 mL) e os filtrados combinados foram reduzidos in vacuo para dar um 138 sólido. Este sólido foi triturado com Et20 (250 mL) e depois secou-se in vacuo para dar o composto do titulo (28,2 g) como um sólido branco.
Passo 3: Síntese de éster benzílico do ácido 2,4-bis-benziloxi-5-bromo-benzoico
A uma mistura de éster benzílico do ácido 2,4-bis- benziloxi-5-bromo -benzoico (42,9 g, 85,7 mmol), trifluoroborato isopropenilo de potássio (14,0 g, 95,2 mmol) e carbonato de césio (83,8 g, 257,1 mmol) em THF (800 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (2,0 g) seguido por água (150 mL) . A mistura foi aquecida a refluxo durante 72 h, em seguida, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura foi reduzida in vacuo para remover o THF e em seguida repartida entre água (500 mL) e EtOAc (300 mL) . A porção orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgS04) , filtrada e reduzida in vacuo para dar o composto do titulo (40,9 g) como um óleo castanho.
Passo 3Ά Síntese Alternativa de éster benzílico do ácido 2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-benzoico 139
Uma mistura de éster de benzílico do ácido 2,4-bis- benziloxi-5-bromo-benzoico (10,0 g. 20 mmol) , trifluoroborato isopropenilo de potássio (4,0 g, 27,2 iranol) e n-butilamina (6,0 mL, 60 mmol) em 2-propanol/água (2:1, 200 mL) foi purgada com N2 durante 5 minutos. A esta mistura foi adicionado [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (816 mg, 1,09 mmol) e a mistura foi aquecida em refluxo durante 20 h. A mistura foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente, em seguida diluída com água (400 mL) e extraída com EtOAc (2 x 300 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 1M de HC1 aquoso e salmoura, secou-se (MgS04) , filtrou-se através de um rolhão de Celite e o filtrado foi reduzido in vacuo para dar o composto do título (11,1 g) como uma goma castanha.
Passo 4: Síntese do ácido 2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-benzoico
BnO
OBn A uma solução de éster benzílico do ácido 2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-benzoico (40,8 g, 87,9 mmol) em THF-MeOH-água (3:1:1, total de 300 mL), adicionou-se hidróxido de lítio (8,42 g, 352 mmol). A mistura foi 140 aquecida a 50 °C durante 16 h, deixada arrefecer até à temperatura ambiente e depois foi diluida com água (300 mL) . A mistura foi levada para um pH ~1 com uma concentração de HC1 (~ 30 mL) e depois extraiu-se com EtOAc (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgS04) , filtrados e reduzidos in vacuo. 0 resíduo sólido foi retomado em P.E-MeOH (9:1, 300 mL no total) , a pasta foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente e o sólido foi recolhido por filtração. 0 sólido foi seco in vacuo para dar o composto do título (26, 8 g) como um sólido esbranquiçado. 2H RMN (400 MHz, DMSO- -de) D12,30 (s, 1H), 7, 61 (s, 1H) , 7,53 (d, J= 7,0 Hz, 2H) , 7,47 - 7,31 (m, 8H), 6, 94 (s, 1H), 5,23 (d, J= 14,0 Hz , 4H) , 5,08 (d, J= 9,0 Hz, 2H) , 2, 04 (s, 3H) . PREPARAÇAO B10 Ácido 2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-benzoico Passo 1
Preparação de 1-(2-4-bis-benziloxi-fenil)-etanona
OH
BnBr, KjCOj MeCN
Introdução de Material: ;N° S. jltem ^Quantidade jEq. il. |1,3 Di-hidroxi acetofenona 150 g jl 141 N° S. Item |Quantidade |Eq. 2. Brometo benzilico 197 mL I3 3. Acetonitrilo |750 mL) 115 vezes 4. Carbonato de potássio 1115 g |3 1,3 Di-hidroxi-acetofenona (50 g) foi colocada num balão RB de 2 L com um único gargalo equipado com um condensador de refluxo e um tubo de guarda. Acetonitrilo (750 mL), carbonato de potássio (115 g) e brometo benzilico (97 mL) foram adicionados e a mistura foi aquecida em refluxo (90 °C) durante 16 horas. Após a conclusão, o acetonitrilo foi removido sob pressão reduzida. Água (200 mL) foi adicionada à mistura da reação a qual foi então extraída com acetato de etilo (500 mL) . A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi lavado com n-hexano (600 mL) para dar o produto. jQuantidade do produto obtido: \105,1 g j jRendimento: s 96,24% j |Natureza: \Sólida i |Côr: \Castanha j
Passo 2
Preparação de 2-4-bis-benziloxi-l-isopropenilbenzeno 142 Ο. ΒηΟ
MePh3Pt- ΟΒη
Introdução de Material:
Quantidade (Eq. 20 g |l 92, 6 mL |2, 3 53,4 g |2,2 200 mL 110 vezes ÍN° S. (Item jl. (Composto do Passo 1 |2. |n-BuLi (1,6 M) :3. jiodeto de metil-trifenilfosfónio ;4. |thf
Iodeto de metil-trifenilfosfónio (53,4 g) e THF (100 mL) foram introduzidos num balão RB de 1 L com 3 gargalos, equipado com um funil de adição e uma entrada para uma atmosfera de azoto e a mistura foi arrefecida a 0 °C. n-BuLi (92,6 mL) foi adicionado gota a gota à mistura de reação durante um período de 15 min a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 10 min a 0 °C e adicionalmente agitada à TA durante 30 min. 1- (2-4-bis-benziloxi-fenil)-etanona (20 g) em THF (100 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação durante um período de 10 min a 0 °C e a mistura de reação foi agitada durante a noite à TA. O progresso da reação foi monitorizado por TLC (10% EtOAc/n-hexano, produto Rf~0,9). Aquando da conclusão, o metanol (~ 100 mL) foi adicionado à mistura da reação e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um resíduo. n-Hexano (1 L) foi adicionado ao resíduo que foi submetido a refluxo (75 °C) durante 30 min. antes de se filtrar a mistura através de um leito de Celite, e lavar o leito com n-hexano (500 mL). O solvente foi removido sob pressão reduzida para 143 dar um resíduo, o qual foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna (SÍO2 2% de EtOAc/n-hexano).
Quantidade do produto obtido: §12,5 g Rendimento: j 63,13 % Natureza: § Líquida Cor: § Incolor
Passo 3 4-Isopropil-benzeno-l,3-diol
Introdução de Material: |n° s. § Item Quantidade Eq. I1· |2-4-Bis-benziloxi-l-isopropenilbenzeno 12,5 g 1 |2. §Etanol 125 mL 10 vezes j 3. §20% de hidróxido de paládio 2 g A uma mistura de 2-4-bis-benziloxi-l-isopropilbenzeno (12,5 g) em etanol (125 mL) num balão de hidrogenação de 500 mL adicionou-se 20% de hidróxido de paládio (2 g) . A mistura de reação foi hidrogenada a 80 psi durante 36 h. O progresso da reação foi monitorizado por TLC (10% EtOAc/n-hexano, produto Rf~0,l). Aquando da conclusão, a mistura de reação foi filtrada através de um leito de Celite e o leito foi lavado com etanol (300 mL). O solvente foi removido sob 144 pressão reduzida para dar um produto em bruto, o qual foi utilizado como tal no passo seguinte. Quantidade do produto obtido • 5,8 g (crú) Natureza • Sólida. Cor : Incolor.
Passo 4 1-(2,4-Di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-etanona
Introdução de Material: IN0 S. jltem |Quantidade |Eq. j jl. j4-Isopropil-benzeno-l, 3-diol j5,8 g jl j |2. jEterato de trifluoreto de boro |28,7 mL 6 \ i |3. |Ácido acético |4,55 mL 2 \ \ 4-Isopropil-benzeno-l,3-diol (5,8 g) e eterato de trifluoreto de boro (28,7 mL) foram introduzidos num balão RB de 250 mL com um único gargalo, equipado com um condensador de refluxo e uma entrada para uma atmosfera de azoto, agitou-se à TA durante 10 min. Ácido acético (4,55 mL) foi adicionado à mistura de reação e foi agitado a 90 °C durante 16 h. Aquando da conclusão, 10% de acetato de sódio (300 mL) foi adicionado à mistura reacional que tinha sido agitada à TA 4 h antes. A mistura de reação foi extraída com acetato de etilo (300 mL) e lavou-se com bicarbonato de sódio saturado (100 mL) e a camada orgânica 145 foi seca sobre sulfato de sódio. A reação foi monitorizada por TLC (10% EtOAc/n-hexano, produto Rf ~0,5) . O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um resíduo, o qual foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna (Si02 10% de EtOAc/n-hexano).
Quantidade do produto obtido: 13,2 g Rendimento: 143,24 % Natureza: |Sólida. Cor: |Incolor
Passo 5 1-(2,4-Bis-benziloxi-5-isopropil-fenil)-etanona
Introdução de Material: !n° s. | Item \Quantidade Eq. ji. |1-(2,4-Di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-etanona \ 3,2 g 1 2. |Brometo benzílico §5,89 mL 3 I3· \Carbonato de potássio §6,82 g 3 j 4. ΐAcetonitrilo | 60 mL 20 vezes A uma mistura de 1-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil)-fenil)- etanona (3,2 g), acetonitrilo (60 mL) e carbonato de potássio (10,6 g) num balão RB de 250 mL com um único gargalo, equipado com um condensador de refluxo e um tubo 146 de guarda, adicionou-se brometo benzilico (9,1 mL). A mistura de reação foi submetida a refluxo (90 °C) durante 16 h. 0 progresso da reação foi monitorizado por TLC (10% EtOAc/n-hexano, produto Rf~0,5). Após a conclusão, o acetonitrilo foi removido sob pressão reduzida. Água (100 mL) foi adicionada ao residuo obtido, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etilo (200 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi lavado com n-hexano (150 mL) para dar o produto.
Quantidade do produto obtido • 5,1 g Rendimento • 83, 6 % Natureza • Sólida. Cor r Incolor Passo 6
Acido 2,4-bis—benziloxi-5-isopropil-benzoico
Introdução de Material: N° S. Item Quantidade 1. 1-(2,4-Bis-benziloxi-5-isopropil-fenil)-etanona 7 g 2. Hipobrometo de sódio 13 g em água 100 mL 3. Dioxano 100 mL ____ ............................. 147
Procedimento:
Uma mistura de uma mistura de 1-(2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-fenil)-etanona (7 g) em dioxano (100 mL) num balão RB de 500 mL com um único gargalo equipado com um tubo de guarda foi arrefecido para 10 °C e hipobrometo de sódio [13 g em água (100 mL)] foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite à TA. O progresso da reação foi monitorizado por TLC (30% EtOAc/n-hexano, produto Rf~0,5). Aquando da conclusão, bissulfito de sódio (7 g) foi adicionado à mistura reacional, que foi arrefecida para 0 °C. A mistura de reação foi então acidificada com HC1 (—10 mL) para um pH ~2, extraiu-se com acetato de etilo (100 mL) e lavou-se com água (25 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um resíduo, o qual foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna (SÍO2, 10% EtOAc/n-hexano).
Quantidade do produto obtido: 13, 4 g Rendimento: j 48,3 % Natureza: [Sólida. Côr: |Incolor. C. SÍNTESE DE INTERMEDIÁRIOS DE ISOINDOLINA PREPARAÇÃO C 1 Síntese de 4,7-difluoroisoindolina 148
Uma mistura de 1,4-difluoro-2,3-dimetilbenzeno (4,26 g, 30,0 mmol), N-bromossuccinimida (10,68 g, 60,0 mmol) e peróxido de dibenzoílo (75% em peso em água, 120 mg) em tetracloreto de carbono (50 mL) foi agitada e mantida em refluxo durante 16 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada, os sólidos lavados com tetracloreto de carbono (10 mL) , os extratos orgânicos combinados e o solvente foi removido in vacuo para dar 2,3-bis-bromometil-1,4-difluorobenzeno (9,0 g, 100%) como um liquido amarelo pálido que solidificou em repouso. ΧΗ RMN (DMS0-d6) 7,36 (2H, dd) , 4,78 (4H, s) .
Uma solução de 4-toluenossulfonamida (2,44 g, 14,28 mmol) em N, N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão vigorosamente agitada de hidreto de sódio (1,2 g, 60% em peso em óleo mineral, 30,0 mmol) em anidro de N, N-dimet ilf ormamida (60 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, a 110 °C durante 1 hora e foi então arrefecida a 60 °C e uma solução de 2,3-bis-bromometil-1,4-difluorobenzeno (4,28 g, 14,28 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada a 60 °C durante 1 hora e depois à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dividido entre diclorometano e 1M de ácido clorídrico. A camada orgânica foi separada, lavada com 5% de solução aquosa de carbonato 149 de potássio, os orgânicos foram separados e o solvente removido in vacuo. 0 residuo foi lavado com éter dietilico, filtrado e os sólidos foram sugados sob pressão reduzida para dar 4,7-difluoro-2-(tolueno-4-sulfonil)-isoindolina (2,46 g, 56%) como um sólido pálido castanho-claro. ΤΗ RMN (DMSO-dg) 7,82 (2H, d), 7,43 (2H, d), 7,15 (2H, dd) , 4,66 (4H, s), 2,36 (3H, s). MS: [M+H]+ 310.
Uma mistura de 4,7-difluoro-2-(tolueno-4-sulfonil)-isoindolina (2,36 g, 7,64 mmol), fenol (2,36 g, 25,11 mmol), 48% de brometo de hidrogénio em água (20 mL) e ácido propiónico (4 mL) foi agitada e mantida em refluxo durante 6 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, água (50 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com éter dietilico (2 x 100 mL). A camada aguosa foi basificada pela adição de 2M de hidróxido de sódio e foi extraída com éter dietilico (3 x 100 mL). Os extratos combinados foram evaporados até à secura in vacuo para dar 4,7- difluoroisoindolina (586 mg, 50%) como um óleo castanho gue solidificou em repouso. RMN (DMSO-d6 ) 7,06 (2H, dd) , 4,12 (4H, s). MS: [M+H]+ 156. PREPARAÇÃO C2 Síntese de hidrobrometo 5-hidroxiisoindolina 150
Uma solução de 4-metoxiftalato de dimetilo (36,75 g, 0,16 mol) em metanol (100 mL) foi tratada com uma solução de hidróxido de potássio (28,0 g, 0,5 mol) em água (50 mL) e a mistura foi agitada e mantida em refluxo durante 4 horas. Depois do arrefecimento à temperatura ambiente, o metanol foi removido in vacuo e a mistura foi acidificada para um pH 2 ou inferior por adição de 5M de ácido clorídrico. O material sólido foi removido por filtração, lavado com água e seco por sucção sob pressão reduzida durante a noite para produzir ácido 4-metoxiftálico (31,8 g, 99%) e na forma de um sólido esbraquiçado. ΤΗ RMN (DMSO-dô) 12,90 (2H, br s), 7,74 (1H, d), 7,12-7,05 (2H, m) , 3,84 (3H, s) . MS: [M+H] + 197 .
Anidrido acético (40 mL) foi adicionado a uma mistura de ácido 4-metoxiftálico (30,8 g, 0,16 mol) em tetrahidrofurano anidro (150 mL) e a mistura foi agitada e mantida em refluxo durante 4 horas. Após o arrefecimento à temperatura ambiente, o solvente foi removido in vacuo para dar anidro 4-metoxiftálico (27,8 g, 99%) como um sólido esbranquiçado. ΧΗ RMN (DMSO-d6) 8,02 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,49 (1H, dd), 3,97 (3H, s). MS: [M+H]+ 179. 151
Uma mistura de anidrido 4-metoxiftálico (27,8 g, 0,16 mol) e formamida (175 mL) foi agitada e mantida a 210 °C durante 5 horas e foi então deixada arrefecer até à temperatura ambiente durante a noite. O material sólido foi separado por filtração, lavado sequencialmente com água (100 mL), 50% de acetona aquosa (50 mL) e éter dietilico (200 mL) e seco por sucção sob pressão reduzida para dar 4-metoxiftalimida (21,3 g, 77%) na forma de um sólido amarelo pálido. XH RMN (DMSO-d6) 11,15 (1H, br s), 7,74 (1H, d), 7, 33-7,28 (2H, m) , 3,92 (3H, s) .
Uma solução agitada de 4-metoxiftalimida (21,3 g, 0,12 mol) em tetrahidrofurano anidro (425 mL) a 0 °C foi tratada gota a gota com uma solução de borano em tetrahidrofurano (1M, 340 mL, 0,34 mol) e a mistura resultante foi agitada e mantida em refluxo durante 16 horas. A mistura foi arrefecida a 0 °C, adicionou-se metanol (150 mL) gota a gota seguido de 5M de ácido clorídrico (150 mL) e a mistura foi agitada e mantida em refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, o solvente orgânico foi removido in vacuo, a mistura foi diluída com água (750 mL) e foi extraída com diclorometano (3 x 750 mL). A camada aquosa foi basificada para um pH 12 ou superior pela adição de 5M de hidróxido de sódio e extraída com diclorometano (3 x 750 mL) e os extratos combinados foram evaporados até à secura in vacuo para dar 5-metoxiisoindolina (8,34 g, 47%) como um óleo castanho. ΤΗ RMN (DMSO-dg) 7,13 (1H, d) , 6, 84 (1H, d), 6,74 (1H, dd) , 4,05 (2H, s), 4,01 (2H, s) , 3, 73 (3H, s) . MS: [M+H] + 150 . 5-Metoxiisoindolina (8,34 g, 55, 97 mmol) em 48% de ácido bromídrico aquoso (100 mL) foi agitada e mantida em refluxo durante 16 horas. Após arrefecimento à temperatura 152 ambiente, o solvente foi removido in vacuo para dar hidrobrometo de 5-hidroxiisoindolina (11,32 g, 93%) como um sólido castanho-amarelado. 1H RMN (DMSO-d6) 9,63 (1H, br s), 9,32 (2H, br s) , 7,18 (1H, d), 6,79 (1H, d), 6,76 (1H, dd), 4,42 (2H, t), 4,38 (2H, t). MS: [M+H]+ 136. PREPARAÇÃO C3 Síntese de 5-cloro-2 ,3-di-hidro-lH-isoindole S?\, <3 S S "WH ' i; I Hh
Uma mistura de 3,4-dimetilclorobenzeno (lOg, 71,lmmol), N-bromo-succinimida (25 g, 142,2mmol), e peróxido de benzoilo (0,147g, 0,6 mmol) , foi submetida a refluxo em 80 mL de tetracloreto de carbono durante 18 horas. Após arrefecimento, o material insolúvel foi separado por filtração e lavado com uma pequena quantidade de tetracloreto de carbono. O filtrado e as lavagens foram combinados e concentrados sob pressão reduzida para se obter 20 g de 1,2-bis-bromometil-4-cloro-benzeno como um produto de óleo amarelo pálido como componente principal. A uma suspensão de 60% de hidreto de sódio (3,0 g, 0,125 mmol) em óleo mineral em 80 mL de DMF anidro (100 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de para-tolueno sulfonamida (5,6 g, 32,60 mmol) em 30 mL de DMF durante 1 hora, com agitação vigorosa, à temperatura ambiente. Após a adição, a mistura foi agitada durante 1 hora à temperatura 153 ambiente e mais 1 hora de aquecimento a 90 °C. A esta mistura adicionou-se gota a gota uma solução de 1,2-bis-bromometil-4-cloro-benzeno (4 g, 14,18 mmol) em 20 mL de DMF anidro a 60 °C e depois foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura resultante foi vertida em gelo e o precipitado resultante foi recolhido por filtração. O precipitado foi lavado com IN de ácido clorídrico, 5% de carbonato de sódio e salmoura, em seguida sendo seco (MgS04) , filtrado e evaporado para dar 2,8 g de 5-cloro-2-(tolueno-4-sulfonil)-2,3-di-hidro-lH-isoindole como um sólido amarelo pálido. MS: [M+H]+ 308. 1,0 g de 2-(p-toluenosulfonil)-5-cloroisoindoline e 1,0 g de fenol foram adicionados a uma mistura de 8 mL de 48% de ácido bromídrico e 1,4 mL de ácido propiónico e em seguida a mistura foi aquecida a refluxo durante 6 horas. A mistura de reação resultante foi diluída com 10 mL de água e extraída duas vezes com 50 mL de acetato de etilo. A camada aquosa foi basificada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio e extraiu-se com acetato de etilo três vezes. O extrato foi concentrado e o produto em bruto foi diluído com 4N de HCl/dioxano e agitou-se durante 15 minutos antes da evaporação do HC1 e em seguida, re-evaporação com tolueno por três vezes para dar 0,3 g de cloridrato de 5-cloro-2,3-di-hidro-lH-isoindole como um sólido preto. MS: [M+H]+ 153-15 PREPARAÇÃO C4 Síntese de 5-cloro-6-metoxi-2,3-di-hidro-lH-isoindole 154
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Uma mistura de l-cloro-2-metoxi-4,5-dimetil-benzeno (3 g, 17,6 mmol), N-bromossuccinimida (6,3 g, 35,3 mmol), e peróxido de benzoílo (0,100 g, 0,41 mmol) em tetracloreto de carbono (40 mL) foi aquecida a refluxo durante 18 horas. Após arrefecimento, o material insolúvel foi removido por filtração, lavado com uma pequena quantidade de tetracloreto de carbono e o filtrado foi evaporado para dar 1,2-bis-bromometil-4-cloro-5-metoxi-benzeno como um produto oleoso, como componente maioritário. MS: [M+H]+ 329.
Uma solução de 4-metoxibenzilamina (2,4 g, 17,6 mmol) em acetona (110 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 1,2-bis-bromometil-4-cloro-5-metoxi-benzeno (assumido teoricamente, 17,6 mmol) e Na2CC>3 (12 g, 114 mmol) em acetona/água (10 ml: 12,5 mL), em seguida, sendo agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada in vacuo. O material em bruto foi dissolvido em acetato de etilo e extraiu-se com 2N de HC1. A camada aquosa foi neutralizada com carbonato de sódio, extraída com acetato de etilo (x 2), seca (MgSCg) e evaporada sob vácuo para dar 5-cloro-6-metoxi-2-(4-metoxi-benzil)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (0,8 g, 2,6 mmol) como uma goma castanha. MS: [M+H]+ 304. 155
Uma solução de 5-cloro-6-metoxi-2-(4-metoxi-benzil)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (600 mg) e anisole (0,3 mL) em ácido trif luoroacético (6 mL) foi aquecida a 180 °C (50 W) durante 40 minutos num sintetizador de micro-ondas CEM Discover. A mistura de reação foi evaporada e re-evaporada com tolueno. O material em bruto foi dividido entre DCM e água, a camada aquosa foi lavada com DCM (3 x), em seguida, evaporada e re-evaporada com tolueno para se obter 5-cloro-6-metoxi-2,3-di-hidro-lH-isoindole (256 mg) na forma de cristais verdes. MS: [M+H]+ 184. PREPARAÇÃO C5 Síntese de trifluoroacetato de 2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-ilamina
Uma solução de 4-nitro-o-xileno (15,1 g; 0,1 mol) em tetracloreto de carbono (150 mL) foi tratada com N-bromo-succinimida (36 g; 0,2 mol), seguido de peróxido de benzoilo (1 g) e depois aqueceu-se em refluxo durante a noite. A reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi filtrada e o filtrado foi evaporado para dar 32 g de 1,2-bis-bromometil-4-nitro-benzeno em bruto como um óleo móvel. O produto bruto foi dissolvido em benzeno (200 mL), em seguida, tratado gota a gota durante 30 minutos com uma solução de 2,4-dimetoxibenzilamina (15 mL) e trietilamina (27,85 mL) em benzeno (100 mL) , em seguida, aquecido a 80 °C durante 3 horas. A reação foi arrefecida, 156 lavada com água, seguida por bicarbonato de sódio saturado. Os produtos orgânicos foram extraídos com 2M de HC1 (2 x 150 mL) , em seguida, foram combinados com solução aquosa e basificados com 2M de NaOH e extraídos com EtOAc (x 2) . A camada de EtOAc combinada foi seca (MgS04) , evaporada, em seguida, purificada por cromatografia em coluna flash eluindo com EtOAc/P.E. (1:3 - 1:2 - 1:1). Os Produtos contendo a fração foram combinados e evaporados para dar 10,15 g de 2-(2,4-dimetoxi-benzil)-5-nitro-2,3-di-hidro-lH-isoindole, como um sólido castanho. 1H RMN (DMSO-d6) 8,12 (2H, m) , 7,50 (1H, d), 7,25 (1H, d) , 6, 55 (1H, d) , 6, 52 (1H, dd) , 3,93 (3H, s) . (4H, s), 3,80 (3H, s) , 3, 78 (2H, s) , 3, 75 2-(2,4-dimetoxi-benzil)-5-nitro-2,3-di-hidro-lH-isoindole (13 g) em TFA (18 mL) foi tratado com anisole (6 mL) , em seguida, aquecido num sintetizador de micro-ondas CEM a 120 °C (30 Watts) durante 20 minutos (realizado em lotes, 6 vezes). A mistura reacional foi evaporada in vacuo e o resíduo foi dividido entre DCM e água. A camada de água foi separada, lavada com DCM (3 x), em seguida, evaporada e re-evaporada com tolueno/MeOH (x 3) para dar 9,8 g de sal do ácido 5-nitro-2,3-di-hidro-lH-isoindole trifluoroacético como um sólido bege. ΧΗ RMN (DMSO-d6) 9,85 (2H, br s) , 8,32 (1H, d), 8,25 (1H, dd) , 7,70 (1H, d), 4,68 (2H, s) , 4,65 (2H, s) .
Uma mistura de sal do ácido 5-nitro-2,3-di-hidro-lH-isoindole trifluoroacético (9,8 g) e 10% de paládio sobre carvão (1 g) em metanol (75 mL) foi hidrogenada à temperatura ambiente e pressão durante 16 horas. A reação foi filtrada através de Celite™, e evaporou-se o filtrado e re-evaporou-se com tolueno para se obter 8,7 6 g de sal do 157 ácido 2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-ilamina mono- trifluoracético como um sólido castanho escuro. 1H RMN (DMSO-dg) 9,45 (2H, br s) , 7,05 (1H, d), 6,60 (2H, m) , 5,35 (2H, br s), 4,40 (2H, s), 4,30 (2H, s). PREPARAÇÃO C6 Síntese de di-trifluoroacetato de 5-morfolin-4-ilmetil-2,3-di-hidro-lH-isoindole
6) TFA, aniso te
Os passos 1 e 2 foram realizados de uma maneira análoga à descrita na Preparação C5 utilizando 3,4-dimetilbenzoato de metilo como material de partida.
Uma mistura de éster metilico do ácido 2-(2,4-dimetoxi-benzil)-2,3-di-hidro-lH-isoindole-5-carboxilico (4,65 g; 14,2 mmol) e mono-hidrato de hidróxido de litio (660 mg; 1,1 equiv. ) numa razão de 4:1:1 de THF-Me0H-H20 (60 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Mais 170 mg de base foram adicionados e a agitação continuou durante 7 horas. A reação foi evaporada, em seguida, re-evaporada com MeOH/tolueno (x 2). Uma mistura do sal de litio do ácido 2-(2,4-dimetoxi-benzil)-2,3-di-hidro-lH- 158 isoindole-5-carboxílico (1,5 g; 4,7 mmol), morfolina (820 pL; 2 equiv.), EDAC (1,1 g: 1,2 equiv) e HOBt (760 mg; 1,2 equiv) em DMF (25 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois evaporada in vacuo. O resíduo foi repartido entre EtOAc e NaHC03 saturado, a camada de EtOAc foi separada, lavada com salmoura, seca (MgSCq) e evaporada. A purificação por coluna de cromatografia flash (2% e depois 5% de MeOH/DCM como eluente) deu origem a 1,1 g de [2-(2,4-dimetoxi-benzil)-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5- il]-morfolin-4-il-metanona na forma de uma goma vermelha/castanha. ΧΗ RMN (DMSO-d6) 7,30- -7,18 (4H, m) , 6,56 (1H, d), 6,52 (1H, dd) , 3,85 (4H, s) , 3,78 (5H, m) , 3, 73 (3H, s) .
Uma solução de [2-(2,4-dimetoxi-benzil)-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il]-morfolin-4-il-metanona (1,05 g; 2,75 mmol) em THF seco (20 mL) sob uma atmosfera de azoto foi tratada com uma solução de 1M de hidreto de lítio e alumínio, em seguida, agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta pela adição cuidadosa de solução saturada de sulfato de sódio, sendo depois diluída com EtOAc (40 mL) , filtrada através de Celite™ e evaporada. A purificação por coluna de cromatografia flash (2% e depois 5% de MeOH/DCM como eluente) deu origem a 340 mg de [2-(2,4-dimetoxi-benzil)-5-morfolin-4-il-metil-2,3-di-hidro-ΙΗ-isoindole na forma de uma goma castanha pálida.
Uma mistura de 2-(2,4-dimetoxi-benzil)-5-morfolin-4-ilmetil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (340 mg) e anisole (350 uL) em ácido trifluoroacético (1,5 mL) foi aquecida a 130 °C num sintetizador de micro-ondas CEM durante 1 hora, em seguida, evaporou-se e re-evaporou-se com tolueno. O resíduo foi dividido entre DCM e água. A camada de água foi 159 separada, lavada com DCM (3 x), em seguida, evaporada e re-evaporada com tolueno/MeOH (x 3) para dar 422 mg de 5-morfolin-4-il-metil-2,3-di-hidro-lH-isoindole dif luoroacetato como uma goma castanha. 2Η RMN (DMSO-d6) 10,30 (1H, br s) , 9,60 (2H, br s) , 7,55-7,45 (3H, m) , 4,45 (4H, s), 4,45-4,30 (2H, m) , 4,20-3, 88 (2H, m) , 3,70-3,55 (2H, m) , 3,30-3, 00 (4H, m) . PREPARAÇÃO C7 Síntese de trifluoroacetato de etil-2,3-di-hidro-lH- isoindole-5-carboxilato
Uma solução de éster metílico do ácido 2-(2,4-dimetoxi-benzil)-2,3-di-hidro-lH-isoindole-5-carboxílico (215 mg) e anisole (200 pL) em 1 mL de TFA foi aquecida a 140 °C durante 30 minutos num sintetizador de micro-ondas CEM Discover. A reação foi dividida entre água e DCM, a camada de água foi separada, lavada com DCM, em seguida, evaporada e re-evaporada com tolueno/MeOH (x 2) para dar 105 mg do composto do título. RMN (DMSO-d6) 9,70 (2H, br s) , 8,02 (1H, s), 8,98 (1H, d), 7,57 (1H, d), 4,60 (2H, s) , 4,56 (2H, s) , 3,89 (3H, s) . PREPARAÇAO C8 4-Hidroxi-2-(4-metoxi-benzil)-isoindole-1,3-diona 160
Uma mistura de anidrido 3-hidroxiftálico (543 mg, 3,31 mmol), 4-metoxibenzilamina (0,43 mL, 3,31 mmol) e ácido acético (3 mL) foi aquecida a 100 °C durante 4 horas. A mistura foi deixada arrefecer e foi diluida em água (20 mL). O sólido branco foi recolhido por filtração, bem lavado com água e seco até dar o composto do titulo (7 60 mg, 81%). ΤΗ RMN (DMSO-d6) 11,03 (1H, s), 7,61 (1H, dd) , 7,28 (1H, d), 7,23-7,19 (3H, m) , 6, 89-6, 86 (2H, m) , 4,63 (2H, s), 3,71 (3H, s). MS: [M-H+] 282. PREPARAÇÃO C9 4-Hidroxi-2-(2,4-dimetoxi-benzil)-isoindole-1,3-diona
Uma mistura de anidrido 3-hidroxiftálico (1,24 g, 7,6 mmol), 2,4-dimetoxibenzilamina (1,14 mL, 7,6 mmol) e ácido acético (5 mL) foi aquecida a 80°C durante 24 horas. A mistura foi deixada arrefecer e foi diluida em água (20 mL) . O sólido branco foi recolhido por filtração, bem lavado com água e seco até dar o composto do titulo (1,73 g, 73%). ΤΗ RMN (DMSO-ds) 11,00 (1H, s), 7,62 (1H, dd) , 161 7,29 (1H, d), 7,21 (1H, d), 6, 90 (1H, d), 6, 56 (1H, d), 6,43 (1H, dd) , 4,59 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,72 (3H, s) . MS: [M-H+] 314 .
PREPARAÇAO CIO 2-(4-Metoxi-benzil)-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-isoindole-1,3-diona
1-(2-Bromo-etoxi)-2-metoxi-etano (107 mg, 0,58 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 4-hidroxi-2-(4-metoxi-benzil)-isoindole-1,3-diona (150 mg, 0,53 mmol) e carbonato de potássio (200 mg, 1,4 mmol) em DMF (2 mL). Depois de 3,5 horas, uma guantidade catalítica de iodeto de potássio foi adicionada. Após mais 17 horas, a mistura foi aguecida a 60 °C. Depois de 3 horas, uma quantidade adicional de l-(2-bromo-etoxi)-2-metoxi-etano (20 mg, 0,11 mmol) foi adicionado e a mistura foi mantida a 60 °C durante mais 20 horas. A mistura foi concentrada in vacuo, em seguida o resíduo foi retomado em acetato de etilo e lavado com solução de carbonato de potássio e solução salina. A fase orgânica foi seca (MgS04) e concentrada para dar o composto do título como um óleo amarelo (149 mg, 73%) . ΤΗ RMN (metanol-d4) 7,71 (1H, t) , 7,43-7,40 (2H, m) , 7,31-7,27 (2H, m) , 6, 87-6, 83 (2H, m) , 4,71 (2H, s) , 4,37-4,34 (2H, 162 m) , 3, 92-3, 89 (2H, m) , 3,77-3,74 (5H, m) , 3,55-3,53 (2H, m) , 3,33 (3H, s) . MS: [M+H]+ 386. PREPARAÇÃO Cll 2-(2,4-Dimetoxi-benzil)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-isoindole-1,3-diona
Uma mistura de 2-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-hidroxi-isoindole-1,3-diona (317 mg, 1,01 mmol) , cloridrato de cloreto de 2-dimetilaminoetilo (160 mg, 1,11 mmol) e carbonato de potássio (350 mg, 2,5 mmol) em DMF (4 mL) foi aquecida a 60 °C durante 18 horas. A mistura foi concentrada in vacuo, retomada em acetato de etilo e extraída duas vezes com IN de ácido clorídrico. Os extratos aquosos foram tornados básicos com carbonato de potássio sólido e extraídos com acetato de etilo (x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgS04) e concentrados para dar o composto do título (236 mg, 61%) como um sólido quase branco. ΤΗ RMN (metanol-d4) 7,73 (1H, t) , 7,44-7,40 (2H, m) , 7,02 (1H, d), 6,51 (1H, d), 6,42 (1H, dd) , 4,72 (2H, s) , 4,33 (2H, t), 3,80 (3H, s), 3,76 (3H, s), 2,87 (2H, t) , 2,40 (6H, s). MS: [M+H]+ 385. 163 PREPARAÇÃO C12 2-(2,4-Dimetoxi-benzil)-4-(3-morfolin-4-il-propoxi)— isoindole-1,3-diona
Uma mistura de 2-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-hidroxi-isoindole-1,3-diona (313 mg, 1,00 mmol), 4-(3-cloropropil)-morfolina (160 mg, 1,11 mmol) e carbonato de potássio (350 mg, 2,5 mmol) em DMF (5 mL) foi aquecida a 60 °C durante 18 horas. A mistura foi diluida com acetato de etilo e extraída duas vezes com IN de ácido clorídrico. Os extratos aquosos foram tornados básicos com carbonato de potássio sólido e extraíram-se com acetato de etilo. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco (MgS04) e concentrado para dar um sólido amarelo que foi recristalizado a partir de metanol/petróleo, em seguida, acetato de etilo/clorofórmio/petróleo para dar o composto do título (298 mg, 68%) como um sólido quase branco. 1H RMN (metanol- d4 ) 7 ,72 (1H, t), 7, 41 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,02 (1H, d) 6, 51 (1H, d) , 6,43 (1H, dd) , 4 ,72 (2H, s), 4,27 (2H, t) 3, 81 (3H, s) , 3,76 (3H, s), 3, 68 (4H, t), 2, 61 (2H, t) 2, 50 (4H, m) , 2,05 (2H, qn). MS: [M+H]+ 441. PREPARAÇAO C13 164 2-(4-Metoxi-benzil)-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi)-2,3-di-hidro-lH-isoindole 164
2- (4-Metoxi-benzil)-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-isoindole-1,3-diona (149 mg, 0,38 mmol) foi tratado com uma solução de 1M de hidreto de alumínio e lítio em THF (5 mL, 5 mmol). A mistura foi mantida à t.a. durante 4 horas, a 60 °C durante 1 hora e depois à t.a. durante mais 18 horas. A mistura foi então arrefecida em gelo e extinguida por adição gota a gota de água (0,2 mL) , 2N de solução de hidróxido de sódio (0,4 mL) e água (0,4 mL). O sulfato de magnésio foi adicionado, seguido por acetato de etilo e, em seguida, a mistura foi agitada à t.a. durante 15 minutos. Os sólidos foram removidos por filtração, sendo bem lavados com acetato de etilo. A concentração do filtrado deu um resíduo o qual foi absorvido sobre um cartucho de SCX e foi lavada com 5% de metanol/diclorometano, em seguida, eluída com 10% de 1M amoníaco em metanol/diclorometano para originar o composto do título (134 mg, 97%) . 2H RMN (metanol- -d4 ) 7,43-7,39 (2H, m), 7,27 (1H, t) , 6, 99- -6,96 e CNI 6 ,90 (1H, d) , 6,88 (1H, d) , 4,33 (2H, s) , 4, 28 (2H, s), 4 ,23 (2H, s) , 4,18-4,15 (2H, m) , 3, 85- 3,79 (5H, m) , 3,67- -3, 64 (2H, m), 3,54-3,51 ( 2H, m) , 3, 33 (3H, s). , MS: [M+H]+ 358. PREPARAÇÃO Cl4 165 2-(2,4-Dimetoxi-benzil)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-2,3-di-hidro-lH-isoindole 165
2- (2,4-Dimetoxi-benzil)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-isoindole-1,3-diona (201 mg, 0,52 mmol) foi tratado com uma solução 1M de hidreto de alumínio e lítio em THF (5 mL, 5 mmol) . Após 7,5 horas à t.a., uma porção adicional de solução de hidreto de alumínio e lítio (5 mL, 5 mmol) foi adicionada e a mistura foi mantida durante mais 18 horas. A mistura foi então arrefecida em gelo e extinguida por adição gota a gota de água (0,4 mL) , 2N de solução de hidróxido de sódio (0,8 mL) e água (0,8 mL) . O sulfato de magnésio foi adicionado, seguido por acetato de etilo e, em seguida, a mistura foi agitada à t.a. durante 1 hora. Os sólidos foram removidos por filtração, sendo bem lavados com acetato de etilo. A concentração do filtrado deu o composto do título (192 mg, 103%) como um óleo castanho, que foi re-encaminhado sem qualquer outra purificação. ΤΗ RMN (metanol- d4) 7,24 Ρ \—1 , 7,16 (1H, t) , 6, 82-6,78 (2H, m) , 6,55 (1H, d) , 6, 51 (1H, dd) , 4 ,12 (2H, t: ), 3,92 (4H, s) , 3, 86 (2H, s) , 3, 82 (3H, s) , 3, 80 (3H, s) , 2,76 (2H, t) , 2,33 (6H, s) , . MS : [M+H]+ 357 . PREPARAÇAO C15 166 2-(2,4-Dimetoxi-benzil)-4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
2-(2,4-Dimetoxi-benzil)-4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-isoindole-1,3-diona (298 mg, 0,68 mmol) foi tratada com uma solução 1M de hidreto de alumínio e lítio em THF (5 mL, 5 mmol) e mantida à t.a. durante 21 horas. A mistura foi aquecida para 75 °C durante 1 hora, e então arrefecida em gelo e extinguida por adição gota a gota de água (0,2 mL), 2N de solução de hidróxido de sódio (0,4 mL) e água (0,4 mL) . 0 sulfato de magnésio foi adicionado, seguido por acetato de etilo e, em seguida, a mistura foi agitada à t.a. durante 1 hora. Os sólidos foram removidos por filtração, sendo bem lavados com acetato de etilo. A concentração do filtrado originou um produto em bruto que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica, eluindo-se com 5% de metanol em DCM. Este procedimento originou o composto do título (233 mg, 83%) como um óleo vermelho. ΧΗ RMN (metanol-d4) 7,24 (1H, d), 7,15 (1H, t), 6, 80 (1H, d) , 6, 78 (1H, d) , 6, 56 (1H, d) , 6,52 (1H, dd), 4, 05 (2H, t) , 3, 94 (2H, s) , 3, 88 (2H, s), 3,87 (2H, S), 3, 83 (3H, s) , 3, 80 (3H, s) , 3, 70- -3, 68 (4H, m), 2,54-2,50 (2H, m) , 2,49- -2,47 (4H, m) , 2, 00- 1, 93 (2H, m) . MS: [M+H] + 413. PREPARAÇAO Cl6 167 4-[2-(2-Metoxi-etoxi)-etoxi]-2,3-di-hidro-lH-isoindole 167
OMe
Uma solução de 2-(4-metoxi-benzil)-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-2,3-di-hidro-lH-isoindole (45 mg, 0,13 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 mL) foi tratada com cloroformato de a-cloroetilo (0,1 mL, 0,93 mmol). Após 17 horas, o metanol (5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 3 horas. Os solventes foram removidos in vacuo para dar o composto do titulo como um sólido preto-esverdeado, o qual foi utilizado sem purificação adicional. 1H RMN (metanol-d4) 7,36 (1H, t), 6,98 (2H, d), 4,60 (2H, s) , 4,57 (2H, s) , 4,23-4,21 (2H, m) , 3, 85-3, 83 (2H, m) , 3, 69-3, 67 (2H, m) , 3,57-3,54 (2H, m), 3.,6 (3H, s). MS: [M+H]+ 238. PREPARAÇÃO Cl7 [2-(2,3-Di-hidro-lH-isoindol-4-iloxi)-etil]-dimetil-amina
OMe 168
Uma solução de 2-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-(2-dimetilamino-etoxi)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (170 mg, 0,48 mmol) em ácido trif luoroacético (0,5 mL ) e anisole (0,5 mL) foi aquecida a 150 °C sob irradiação de micro-ondas durante 10 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etilo e extraída duas vezes com água. Os extratos aquosos combinados foram concentrados para dar o composto do título como um óleo púrpura (240 mg, incluindo TFA residual e/ou água). XH RMN (metanol-d4) 7,42 (1H, t) , 7,07 (1H, d), 7,04 (1H, d), 4,64 (4H, br.s), 4,47-4,44 (2H, m) , 3, 65-3, 63 (2H, m) , 3,01 (6H, s) . MS: [M+H]+ 207. PREPARAÇAO Cl8 4- (3-morfolin-4-il-propoxi)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
HN 2TFA.
O
Uma solução de 2-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (233 mg, 0,56 mmol) em ácido trif luoroacético (1,0 mL) e anisole (0,5 mL) foi aquecida a 150 °C sob irradiação de micro-ondas durante 10 minutos. A mistura foi diluída com éter dietílico e extraiu-se duas vezes com água. Os extratos aquosos combinados foram concentrados para dar um óleo que foi dissolvido em metanol e concentrado in vácuo para proporcionar o composto do título como um óleo castanho (348 mg, incluindo TFA residual e/ou água). XH RMN (metanol-d4 ) 7,40 (1H, t) , 7,03 (1H, d), 6 ,99 (1H, d) , 4, 63 169 169 (2H, s), 4,59 (2H, s), 4,21 (2H, t) , 4,14-4,04 ( 2H, m 3, 85-3,73 (2H, m) , 3,61-3,52 (2H, m) , 3,41-3,36 ( 2H, m 3,25-3,13 (2H, m), 2,32-2,25 (2H, m). MS: [M+H]+ 263 φ PREPARAÇAO Cl9 Síntese de trifluoroacetato de 4-bromo-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Br
HN
.TFA
Preparado isoindole 9,73 (2H, 4,65 (2H, de forma análoga a 5-nitro-2,3-di-hidro-lH-(descrito na preparação C5) . ΤΗ RMN (DMSO-de) br s), 7,60 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,35 (1H, t), s) , 4,55 (2H, s) . PREPARAÇAO C20 Síntese de 5-bromo-2,3-di-hidro-lH-isoindole
1) HCONH2, 20G°C
-- HN 1| T
2) BHjTHF
Uma mistura de anidrido 4-bromoftálico (25 g), em formamida (75 mL) foi aquecida a 200 °C durante 16 horas e depois deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura 170 de reação foi diluída com água (200 mL) , filtrada, o bolo do filtro foi lavado com água e depois com éter dietílico e foi seco por sucção para dar 20,85 g de um sólido mostarda clara. 280 mL de complexo 1M de Borano-THF foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de 4-bromoftalimida (20,85 g; 92,2 mmol) em THF anidro (200 mL) a 0 °C, em seguida, aqueceu-se a refluxo durante a noite. A reação foi arrefecida a 0 °C, em seguida tratou-se cuidadosamente com metanol (100 mL) seguido de 2M de HC1 (100 mL) , em seguida, foi aquecida em refluxo durante 3 horas. A mistura de reação foi arrefecida e as fases orgânicas foram evaporadas. A solução aquosa foi diluída com água (100 mL) e extraiu-se com DCM (x3). A fase aquosa foi basificada com 2M de NaOH, em seguida, extraiu-se com DCM (x3). Os extratos de DCM combinados foram secos (MgS04), filtrados e evaporados para dar 6,99 g de 5-bromo-2,3-di-hidro-lH-isoindole como um sólido gomoso castanho-escuro. ΤΗ RMN (DMSO-d6) 7,45 (1H, s) , 7,36 (1H, d), 7,20 (1H, d), 4,05 (4H, s) . PREPARAÇÃO C21 Síntese de trifluoroacetato do éster metilico do ácido 2,3-di-hidro-lH-isoindole-5-carboxílico
co2Me •TFA O éster metilico do ácido 2-(2,4-Dimetoxibenzil)-2,3-di hidro-lH-isoindole-5-carboxílico (produto da preparação C6 171 passo 2) foi desprotegido de forma análoga ao 5-nitro-2,3- di-hidro- -lH-isoindole (descrito na preparaçao C5) para se obter 0 composto do título. ΤΗ RMN (DMSO-dg) 9,7 0 (2H, br s) , 8,00 (1H, s), 7,95 (1H, d), 7,57 (1H, d), 4,60 (4H, s) , 2, 88 (3H, s) . D. SÍNTESE de intermediários de resorcinol benzilado PREPARAÇAO Dl Síntese de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-fenil)—[5-(2-metoxi-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona
(2,4-Bis-benziloxi-5-isopropil-fenil)-(5-hidroxi-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona (A2 a partir de ácido 2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-benzoico (Preparação B10) e 5-hidroxiisoindolina) (100 mg, 0,2 mmol), l-cloro-2-metoxi-etano (23,6 mg, 0,25 mmol) e K2CO3 (34,5 mg, 0,25 mmol) em DMF (4 mL) foram combinados e agitados durante 2 horas à temperatura ambiente. 0,25 mmol adicionais de l-cloro-2-metoxi-etano e K2C03 foram adicionados e em seguida aquecidos a 90 °C durante 16 horas. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com EtOAc, sendo em seguida filtrada. O filtrado foi reduzido in vacuo, em seguida, purificado por cromatografia em coluna flash, eluindo com 100 % de éter de petróleo para 100% acetato de 172 etilo para proporcionar 115 mg do composto do título na forma de um gel incolor. MS: [M+H]+ 552. PREPARAÇÃO D2 Síntese de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-fenil)-[5-(3-morfolin-4-il-propoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona
Uma mistura de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-fenil)-(5-hidroxi-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona (100 mg, 0,2 mmol),4-(3-cloropropil)morfolina (82 mg, 0,5 mmol) e K2CO3 (104 mg, 0,75 mmol) em DMF (5 mL) foi aquecida a 90 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada. O filtrado foi reduzido in vacuo e purificou-se por cromatografia em coluna flash, eluindo com 0-100% de P.E./EtOAc em seguida 0-10% de MeOH/EtOAc para dar o composto do título na forma de um gel incolor (90,1 mg) . MS: [M+H]+ 621. PREPARAÇAO D3 Síntese de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona 173 / ΒηΟ
ΟΒη
Uma mistura de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-fenil)-(5-hidroxi-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona (100 mg, 0,2 mmol), 2-dimetilaminoetilcloreto HCL (72 mg, 0,5 mmol) e K2C03 (173 mg, 1,25 mmol) em DMF (5 mL) foi aquecida a 90 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e filtrada. O filtrado foi reduzido in vacuo e purificou-se por cromatografia em coluna flash, eluindo com 100% de DMC, em seguida 90% de DMAW para dar o composto do título na forma de um gel esbranguiçado (79 mg). MS: [M+H]+ 565. PREPARAÇÃO D4 Síntese de cloreto de 2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-benzoilo
OBn O ácido 2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-benzoico (Preparação BI0) (0,2 g, 0,53 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e tratado com cloreto de oxalilo (1,5 g, 12 mmol) e uma quantidade catalítica de DMF. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas e o solvente foi então removido in vacuo. O material bruto foi 174 dissolvido em tolueno e evaporado. Cloreto de 2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-benzoilo em bruto foi obtido na forma de um óleo (200 mg). PREPARAÇÃO D5 Síntese_de_(2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-fenil) — (5- morfolin-4-il-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona
Uma solução de ácido 2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-benzoico (505 mg; 1,3 mmol) (Preparaçao B5), 5-nitroisoindolina, trifluoroacetato (360 mg; 1 equiv.), EDAC (300 mg; 1,2 equiv), HOBt (210 mg; 1,2 equiv) e NEt 3 (270 pL; 1,5 equiv.) em DMF (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois evaporada in vacuo. O resíduo foi repartido entre EtOAc e 2M de HC1, a camada de EtOAc foi separada, lavada com NaHC03 saturado, seca (MgS04) e evaporada. A purificação por coluna de cromatografia flash (1:4, em seguida 1:2, em seguida, 1:1 EtOAc/P.E. como eluente) deu origem a 460 mg de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-fenil)- (5-nitro-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-mentanona. MS: [M+H]+ 523.
Uma solução de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-fenil)-(5-nitro-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona (460 mg; 0,88 mmol) em etanol (25 mL) foi tratada com di-hidrato de 175 cloreto de estanho (II) (1 g; 5 equiv. ) , em seguida, aquecida em refluxo durante a noite depois evaporada in vacuo. 0 resíduo foi repartido entre EtOAc e NaHC03 saturado, a camada de EtOAc foi separada, seca (MgS04) e evaporada para dar 380 mg de (5-amino-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-fenil)-metanona.
Uma mistura de (5-amino-l,3-di-hidro-isoindol-2-il) -(2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-fenil)-metanona (100 mg; 0,2 mmol), bis (2-cloroetil)-éter (30 pL; 1,1 equiv.), base de Hunigs (125 pL; 3,5 equiv.) e iodeto de tetrabutilamónio (10 mg) em NMP (1 mL) foi aquecida num sintetizador de micro-ondas CEM a 150 °C durante 30 minutos. 30 pL adicionais de base de Hunigs e 125 pL de bis (2-cloroetil)-éter foram adicionados e o aquecimento foi repetido para o mesmo tempo. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e solução saturada de NH4C1, a camada de EtOAc foi separada, lavada com mais solução saturada de NH4C1, depois com salmoura, foi seca (MgS04) e evaporada. A purificação por cromatografia de coluna flash (1:2, em seguida 1:1, em seguida, 2:1 EtOAc/P.E. como eluente) deu origem a 60 mg de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-fenil)-(5-morfolin-4-il-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-mentanona. MS: [M+H]+ 563. PREPARAÇÃO D6 Síntese do ácido 2-(2,4-bis-benziloxi-5-isopropril-bezoil)-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-carboxílico 176
Uma solução de éster metílico do ácido 2-(2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-benzoil)-2, 3-di-hidro-lH-isoindole-5-carboxílico (390 mg) em metanol (10 mL) e 2M de NaOH (10 mL) foi aquecida a 50 °C durante 48 horas, sendo em seguida evaporada. O resíduo foi acidificado com 2M de HC1, o sólido foi recolhido por filtração, lavado com água e seco por sucção para dar 255 mg de 2-(2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-isoindole-5-carboxílico sob a forma de um sólido branco. [M+H]+ 520.
EXEMPLOS
De acordo com os métodos descritos acima, os compostos definidos na Tabela abaixo foram preparados.
Os compostos indicados por um asterisco são exemplos comparativos e não estão dentro do âmbito das reivindicações do presente pedido. 177 Numero |do Exemplo
Composto Método
Dados RMN
MS
Nome Químico (5-Cloro-2-hidroxi-fenil)-(1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona AI. A partir do ácido de 5-cloro-2-hidroxibenzoico e isoindolina 2H RMW (MeOH-d^) 7,20-7,42 m), 6,92 (1H, d), 4,94(2H, 4,74 (2H, s) (6H, s). MS: [M+H] 274 (3-terc-Buti1—4- A2. A partir do ácido de 3-terc- RMN (DMSCHde) 7, CM CD LO br MS: hidroxi-fenil)-(2,3-di- butil-4-hidroxibenzoico e m), 7,40 (1H, s), 7,33 (1H, [M+H] hidro-indol-l-il)- isoindolina CD CM Γ" 71 (1H, d), 7,13 (1H, 296 metanona co σο CD 71 (1H, t), LO CO CD (1H, d), 4,07 (2H, t), 3,08 (2H, t), 1,38 (9H, s (3-terc-Buti1—4- A2. A partir do ácido 3-terc- RMN (DMSO-d6) 11, 05 (1H br MS: hidroxi-fenil)-(3,4-di- butil-4-hidroxibenzoico e de S), 8,17 (1H, d), 00 o (2H, [M+H] hidro-2H-quilonin-l- 1,2,3,4-tetrahidroquinolina m), 7,88 (1H, d), 7, 67 (1H, +310 il)-metanona LO IO- 71 (1H, t), 7,09 (1H, d), 3,39 (1H, m), 3,28 (1H, m), 1,40 (9H, s), 1,07 (3H, co o g· (1H, m) (3,4-di-hidro-lH- A2. A partir do ácido 3- RMN (DMSCRde) 9, 77 (1H, br MS: isoquinolina-2-il)-(4- isopropil-4-hidroxibenzoico e de S), 7,24 (1H, d), 7,17 (4H, [M+H] hidroxi-3-isopropil- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina s), 7,18 (1H, dd), σο 00 (1H, +296 fenil)-metanona co CD 71 (2H, s ), 3 CM O O- , br s), 3,23 (1H, m), θ' CO CM (2H, m), 1,18(6H, d) 178 ÍNumero : do | Exemplo
Composto
Nccne Químico Método Dados RMN MS (1,3-Di-hidro-isoindol- A2 & A5. A partir do ácido de RMN (DMSC+dd 10,03 (1H, s), MS: 2-il)-(2,4-di-hidxoxi- 2,4-Bis-benziloxi-5-isopropenil- 9,63 (1H, s), 7,29 (4H, br m), [M+H] 5-isopropil-fenil)- benzoico (B9) e isoindolina 7,03 (1H, s), 6,40 (1H, s), +298 metanona 4,77 (4H, br s), 3,09 (1H, m), 1,14 (6H, d) (3-terc-Buti1—4- A partir do ácido 3-terc- dl RMN (DMSO-d6) 9,82 (1H, s), MS: hidroxi-fenil) - (1, ί butil-4-hidroxibenzoico e de 7,22 (1H, s), 7,13 (1H, dd) , [M+H]+ dioxa-8-aza- cetal etileno de 4-piperidona 6,82 (1H, d), 3,91 (4H, s), 320 spiro[4.5]dec-8-il)- 3,52 (4H, br m), 1,63 (4H, br metanona m), 1,37 (9H, s) (3-terc-But i1—4- A4. A partir do ácido 3-terc- RMN (DMSO-d6) 9,82 (1H, s), MS: hidroxi-fenil)-(1, 3-di- butil-4-hidroxibenzoico e de 7,41 (1H, s), 7,38 (2H, dd), [M+H] hidro-isoindol-2-il)- isoindolina 7,29 (3H, br m), 6,82 (1H, d), +296 metanona 4,82 (4H, br m), 1,37 (9H, s) (3-terc-Buti1-4- A4. A partir do ácido 3-terc- dl RMN (DMSCRdd 8,57 (1H, dd) , MS: hidroxi-fenil)- butil-4-hidroxibenzoico e de 1H- 8,43 (1H, d), 7,89 (1H, dd), [M+H] pirrolo[3,2—b]piridin- pirrolo [3,2—b]piridina 7,63 (1H, s), 7,56 (1H, dd), +295 1-il-metanona 7,35 (1H, m), 7,09 (1H, d), 6,84 (1H, dd), 1,37 (9H, s) 179ÍNumero : do | Exemplo
Composto
Nccne Químico 8- (3-terc-Butil-4-hidroxUoenzoil)-2-metil-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-l-ona Método A4. A partir do ácido 3-terc-butii-4-hidroxibenzoico e de cloridrato de 4-spiro-[3-(N-metii-2-pirroiidinona] piperidina
Dados RMN XH RM (DMSO-d6) 9,82 (1H, s), 7,22 (1H, s), 7,13 (1H, dd), 6,82 (1H, d), 3,98 (2H, br m), 3,34 (2H, s), 3,13 (2H, m), 2,71 (3H, s), 1,92 (2H, t), 1,60 (2H, m), 1,43 (2H, m), 1,37 (9H, s) MS MS: [M+H]+ 345 AO* ill*
OH (1,3-Di-hidro-isoindol-2-ii) - (4-hidroxi-3-isopropil-fenil)-metanona (3-terc-Buti1—4-hidroxi-fenil)-(3,4-di-hidro-lH-isoquilonin-2-il)-metanona (1,3-Di-hidro-isoindol-2-il)- (5-etil-2,4-di-hidroxi-fenil)-metanona A4. A partir do ácido de 3-isopropil-4-hidroxibenzoico e insoindolina A4. A partir do ácido 3-terc-butil-4-hidroxibenzoico e de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina A2, A6 e A5. A partir do ácido 2,4-Bis-benziloxi-5-bromo-benzoico, isoindolina e vinil trifluoroborato de potássio Ή RMN (DMSO-d6) 9,82 (1H, s), 7,4 (2H, s), 7,38 (1H, dd), 7,30 (3H, m), 6,82 (1H, d), 4,82 (4H, dd), 3,23 (1H, m), 1,23 (6H, s) 2H RMN (DMSO-d5) 7,22 (1H, s), 7,13 (5H, m), 6,82 (1H, d), 4,70 (2H, s), 3,75 (2H, br s), 2,85 (2H, t), 1,37 (9H, s) 2H RM (MeOH-cb) 7,30 (4H, s), 7,15 (1H, s), 6,38 (1H, s), 4,91 (4H, s), 2,58 (2H, q), 1,18 (3H, t) MS: [M+H]+ 282 MS: [M+H]+ 310 MS: [M+H]+ 284 : 12^ 180Numero do Exemplo
Composto μ 13 14
15'
OH
Nctne Químico 1(5-Ciclopropil-2,4-di-:hidroxi-fenil)-(1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-jmetanona Método A2, A6 e A5. A partir do ácido 2,4-Bis-benziloxi-5-bromo-benzoico, isoindolina e ácido borónico ciclopropano Dados RMN C RMN (DMSCHde) 7,40-7,23 (4H, m), 6,73 (1H, s), 6,40 (1H, s), 4,75 (4H, br s), 1,92 (1H, m), 0,78 (2H, m), 0,53 (2H, m) MS MS: [M+H]+ 296 i (5-sec-Butil-2,4-di- A2, A6 e A5. A partir do ácido μ RMN (MeOH-cU) 7,30 (4H, s), MS: jhidroxi-fenil) - (1, 3-di- 2,4-Bis-benziloxi-5-bromo- 7,15 (1H, s), 6,39 (1H, s), [M+H] ihidro-isoindol-2-il·) - benzoico, isoindolina e ácido 4,92 (4H, s), 3,00 (1H, q), +312 [metanona borónico 2-buten-2-ilo 1,63 (2H, m), 1,18 (3H, t), 0,88 (3H, t) | (1,3-Di-hidro-isoindol- Método A4. A partir do ácido 3- μ RMN (DMSCRde) 7,45 (1H, br MS: í 2—11) — (3-etoxi-4- etoxi-4-hidroxibenzoico e s), 7,30 (3H, d), 7,18 (1H, [M+H]+ jhidroxi-fenil)-metanona isoindolina d), 7,08 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 4,85 (4H, s), 4,10 (2H, q), 1,38 (3H, t) 284 i(1,3-Di-hidro-isoindol- A2 e A5. A partir do ácido 2,4- μ RMN (MeOH-dJ 7,30 (5H, m), MS: 12—il)—(2,4-di-hidxoxi- Bis-benziloxi-5-bromo-benzoico e 7,15 (1H, s), 6,42 (1H, s), [M+H] ifenil)-metanona de isoindolina 6,38 (1H, s), 4,93 (4H, s) +256 181 EXEMPLO 17 Síntese de (5-cloro-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona
Uma solução de ácido 2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-benzoico (Preparação B10) (0,451 g, 1,2 mmol) , EDC (0,276 mg, 1,44 mmol) , HOAt (0,196 mg, 1,44 mmol), trietilamina (0,5 mL, 3,6 mmol) e 5-cloro-2,3-di-hidro-lH-isoindole (0,187 g, 1,2 mmol) (Preparação C3) em DMF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, depois evaporou-se sob vácuo. O material em bruto foi dissolvido em acetato de etilo e extraído duas vezes com solução orgânica saturada de NaHCC>3 lavada com água três vezes, e depois foi evaporado sob vácuo para dar origem a 0,5 g de 2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-fenil)-(5-cloro-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona. MS: [M+H]+ 512.
Tricloreto de boro (1M em DCM) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2,4-bis-benziloxi-5-isopropilfenil)- (5-cloro-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona ( 0,5 g, 0,97 mmol) em DCM seco (10 mL) a 0 °C sob atmosfera de azoto, depois foi agitado a 0 °C durante 1 hora, aquecido até à temperatura ambiente e agitado durante mais 3 horas. A reação foi parada com gelo, dividida entre DCM e água. A camada de DCM foi seca (MgS04), evaporada sob vácuo, em seguida, purificada por cromatografia flash em coluna de sílica eluindo com 80% de P.E.: EtOAc para se obter 0,1 g 182 de (5-cloro-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-metanona como um sólido branco. MS: [M+H]+ 332. TH RMN (DMSO-d6) 10,0 (1H, s) 9,60 (1H, s) , 7,45 (1H, br s) , 7,33 (2H, br s) , 7,0 (1H, s) , 6,4 (1H, s) , 4,80 (4H, br s), 3,10 (1H, m), 1,15 (6H, d). EXEMPLO 18 Síntese de Cloridrato de [5-(3-amino-propoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona
Uma solução de éster terc-butílico do ácido {3-[2-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-iloxi]-propil)-carbâmico (Exemplo 46) (1 g) em EtOAc (10 mL) foi tratada com uma solução saturada de HC1 em EtOAc (20 mL), em seguida, agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi evaporada e re-evaporada com etanol (x3). O composto do título foi isolado como uma espuma creme (840 mg). 1H RMN (DMSO-d6) 10,05 (1H, br s) , 9,60 (1H, s), 7,88 (3H, br s) , 7,30-7,18 (1H, m) , 7,05(1H, s) , 7, 00-6, 85 (2H, m) , 6,42 (1H, s) , 4,75 (2H, br s) 4,70 (2H, br s), 4,05 (2H, t), 3,10 (1H, m) , 3, 00-2, 95 (2H, m) , 2,00 (2H, tt), 1,15 (6H, d). MS: [M+H]+ 371. 183 EXEMPLO 19* (5-Bromo-2,4-di-hidroxi-fenil)-(1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona
EDC, HOB1, DMF
Uma solução de ácido 5-bromo-2,4-di-hidroxi-benzoico (520 mg, 2,33 mmol) em DMF (5 mL) foi tratada com cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (471 mg, 2,45 mmol), em seguida, com HOBt (362 mg, 2,68 mmol). Após 25 min, 2,3-di-hidro-lH-isoindole (0,5 mL, 2,63 mmol) foi adicionado, em seguida, a mistura foi agitada à t.a. durante 18 h. 0 solvente foi removido in vácuo, em seguida o resíduo foi retomado em acetato de etilo e lavado com IN de ácido clorídrico, solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, em seguida foi seco (MgSCg) e concentrada. O resíduo foi triturado com metanol para dar o composto do título como um sólido cinzento (328 mg, 44%) . ΧΗ RMN (DMS0-d6) 10,45 (1H, s) , 10,32 (1H, s), 7,36 br.s), 7,35 (1H, s) , 7, 28 (3H, br. s) , 6,59 (1H, s) , (2H, br •s), 4,71 (2H, br . s) . MS : [M+H]+ 332/334. EXEMPLO 20* (1,3-Di-hidro-isoindol-2-il)-(2,4-di-hidroxi-5-trifluorometil-fenil)-metanona 184 20Α._(2,4-Bis-benziloxi-5-bromo-fenil) -1(1,3-di-hidro- isoindol-2-il)-metanona
De acordo com o método geral A2, o ácido 2,4-bis-benziloxi-5-bromo-benzoico (1,02 g, 2,47 mmol) deu origem a um resíduo gue foi purificado por cromatografia flash sobre sílica (gradiente de acetato de etilo/petróleo, 0-20%) para proporcionar o composto do título como um sólido cristalino branco (501 mg, 39%) . XH RMN (metanol-d4) 7,52 (1H, s) , 7,49-7,46 (2H, m) , 7,42· -7,37 (2H, m) , 7,34 (t, 2H), 7 , 30- 7,24 (4H, m), 7,23-7,20 (3H, m) , 7,16 (1H, d), 6,94 (1H, s), 5,24 ( 2H, s), 5,16 ( 2H, s) , 4,86 (2H, s) , 4,60 (2H, s) . MS: [M+H]+ 514/516. 20B._(2,4-Bis-benziloxi-5-trifluorometil-fenil)-(1,3-di- hidro-isoindol-2-il)-medianona
Uma mistura de (2,4-bis-benziloxi-5-bromo-fenil)-(1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona (491 mg, 0,95 mmol), trifluoroacetato de sódio (649 mg, 4,8 mmol) e iodeto de cobre (I) (364 mg, 1,91 mmol) foram secos sob vácuo (0,04 185 mbar) durante 6 horas. 0 balão foi purgado com azoto, DMF (5 mL) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 150 °C durante 17 horas. Após arrefecimento até à t.a., a mistura foi diluída com DCM (100 mL) e filtrada através de Celite, lavando com DCM. O filtrado foi concentrado até à secura e o resíduo foi parcialmente purificado por cromatografia flash sobre sílica (gradiente de acetato de etilo/petróleo, 0-20%). A fracção mais pura foi recristalizada a partir de metanol para dar o composto do título como um sólido branco (140 mg, 29%) , . RMN (metanol- -d4) 7, 60 (1H, s) , 7,48-7,44 (2H, m) , 7,40 (2H, t), 7,37-7, r 21 (m, 9H) , 7,17 (1H, d), 7, 02 (1H, s) , 5,29 (2H, s) , 5 ,24 (2H, s) , 4,88 (2H, s), 4, 62 (2H, s) . MS: [M+H]+ 504 . 20C._(1,3-Di-hidro-isoindol-2-il) - (2,4-di-hidroxi-5- trifluorometil-fenil)-metanona
OBn OH
Uma solução de (2,4-bis-benziloxi-5-trifluorometil-fenil)-(1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona (140 mg, 0,28 mmol) em metanol (5 mL) foi hidrogenada à pressão atmosférica sobre 10% de paládio sobre carvão (34 mg) durante 4 horas. Uma outra porção de catalisador foi adicionada (31 mg) e a hidrogenação continuou durante mais 1,5 horas. A mistura foi filtrada através de Celite, eluindo-se com metanol, em seguida, o filtrado foi concentrado in vacuo para dar o composto do título como um sólido branco (91 mg, quant.). RMN (DMS0-d5) 10,79 (1H, s), 10,70 (1H, s), 7,40-7,35 186 (2Η, m) , 7,31-7,35 (3H, m) , 6,61 (1H, s) , 4,79 (2H, br.s), 4,68 (2H, br.s). MS: [M+H]+ 324. EXEMPLO 21 (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-{4-[2(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-1,3-di—hidro-isoindol-2-il}metanona
Uma solução de ácido 2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-benzoico (96 mg, 0,26 mmol) e DMF (1 gota, cat.) em DCM (3 mL) foi arrefecida em gelo, em seguida, tratada com cloreto de oxalilo (112 pL, 1,28 mmol). Após 2 horas, a mistura foi concentrada in vacuo, em seguida, azeotropada com tolueno. O cloreto de ácido resultante foi dissolvido em DCM (4 mL) e adicionado a uma solução de 4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-2,3-di-hidro-lH-isoindole (0,26 mmol, assumindo um rendimento quantitativo do passo anterior (processo de desbenzilação C16)) e trietilamina (0,20 mL, 1,4 mmol) em DCM (1 mL) . Após 2 horas, a mistura foi diluída com acetato de etilo e lavada com IN de ácido clorídrico, salmoura, solução de bicarbonato de sódio e salmoura. A fase orgânica foi seca (MgSCh) e concentrada para dar um resíduo preto. 187
Isto foi parcialmente purificado por cromatografia flash sobre sílica (gradiente de acetato de etilo/petróleo, 20-33%) para se obter uma amostra impura do produto intermediário (2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil)-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-1,3-di-hidro-isoindol-2-il}-metanona.
Uma solução de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil)-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-1,3-di-hidro-isoindoil-2-il}-metanona em metanol (5 mL) foi hidrogenada à pressão atmosférica sobre 10% de paládio sobre carvão (12 mg) durante 3 horas. Uma outra porção de catalisador (12 mg) foi adicionada e a hidrogenação continuou durante mais 7 horas. A mistura foi filtrada através de Celite, eluindo-se com metanol, em seguida, o filtrado foi concentrado in vacuo para dar um resíduo que foi purificado por HPLC preparativa (método básico). Isso rendeu o composto do título na forma de um sólido branco (17 mg, 16% ao longo de dois passos). ΤΗ RMN (metanol-d4) 7,25 (1H, t) , 7,17 (1H, s), 6, 95-6, 82 (2H, m) , 6,37 (1H, s) , 4,89 (2H, br.s), 4,83 (sobrepõe-se com H20, br.s), 4,16 (2H, br.s), 3,82 (2H, br.s), 3,66 (2H, br.s), 3,52 (2H, br.s), 3,39-3,28 (sobrepõe-se com MeOH, m) , 3,20 (1H, sept), 1,21 (6H, d). MS: [M+H]+ 416. 188 EXEMPLO 22 (2,4-Di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona
Uma solução de ácido 2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-benzoico (189 mg, 0,50 mmol) e DMF (1 gota, cat.) em DCM (5 mL) foi arrefecida em gelo, em seguida, tratada com cloreto de oxalilo (112 pL, 1,28 mmol). Após 2 horas, a mistura foi concentrada in vácuo, em seguida, azeotropada com tolueno. O cloreto de ácido resultante foi dissolvido em DCM (5 mL) e adicionado a uma solução de [2-(2,3-di-hidro-lH-isoindole-4-iloxi)-etil]-dimetil-amina (0,48 mmol, assumindo um rendimento quantitativo do passo anterior (C17)) e trietilamina (0,50 mL, 3,6 mmol) em DCM (3 mL) . Após 16 horas, a mistura foi diluída com acetato de etilo e lavada com solução saturada de carbonato de potássio e salmoura. A fase orgânica foi seca (MgS04) e concentrada para dar um resíduo, o qual foi parcialmente purificado por cromatografia flash sobre sílica (gradiente metanol/DCM de 5-10%, seguido de 10% de 2M amoníaco metanólico/DCM) para se obter uma amostra impura do intermediário (2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil)-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona. 189
Uma solução de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil)-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-1, 3-di-hidro-isoindoil-2-il]-metanona em metanol (5 mL) foi hidrogenada à pressão atmosférica sobre 10% de paládio sobre carvão (40 mg) durante 22 horas. A mistura foi filtrada através de Celite, eluindo-se com metanol, em seguida, o filtrado foi concentrado in vacuo para dar um resíduo que foi purificado por HPLC preparativa (método acídico). Isso rendeu o formato em sal do composto do título na forma de um sólido branco (9 mg, 5% ao longo de dois passos). ΤΗ RMN (metanol-d4) 8,52 (0,7H, s), 7,29 (1H, t) , 7,17 (1H, s), 6,98-6,86 (2H, m incluindo 6,90 (1H, d)), 6,37 (1H, s) , 4,89 (2H, br.s), 4,87 (2H, br.s), 4,28 (2H, br.s), 3,29-3,5 (3H, m incluindo 3,20 (1H, sept)), 2,81-2,51 (6H, br.d), 1,21 (6H, d). MS: [M+H]+ 385. EXEMPLO 23 (2,4-Di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona
190
Uma solução de ácido 2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-benzoico (210 mg, 0,56 mmol) e i-isopropiletilamina (0,25 mL, 1,4 mmol) em DCM (5 mL) foi tratada com hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfónio (PyBrOP) (287 mg, 0,62 mmol) . Após 1 hora, uma solução de 4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (0,56 mmol, assumindo um rendimento qunatitatobo do passo anterior (C18)) em DCM (5 mL) foi adicionada. Após 4 horas, a mistura foi diluída com acetato de etilo e lavada com água, IN de solução de hidróxido de sódio e salmoura. A fase orgânica foi seca (MgS04) e concentrada para se obter um resíduo que foi absorvido numa coluna SCX. Isto foi slavado com 10% de metabol/DCM e então o produto foi eluído com 25% de 2M de amoníaco metanólico(DCM) para se obter uma amostra impura do intermediário (2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil)-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona.
Uma solução de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil)-[4-[ 3-morfolin-4-il-propoxi)-1,3-di-hidro-isoindoil-2-il]-metanona em metanol (5 mL) foi hidrogenada à pressão atmosférica sobre 10% de paládio sobre carvão (45 mg) durante 4 horas. A mistura foi filtrada através de Celite, eluindo-se com metanol, em seguida, o filtrado foi concentrado in vacuo para dar um resíduo que foi purificado por HPLC preparativa (método básico). Isso rendeu o composto do título na forma de um sólido branco (16 mg, 6% ao longo de dois passos). ΤΗ RMN (metanol-d4) 7,24 (1H, t), 7,18 (1H, s), 6,89 (1H, d), 6,84 (1H, d), 6,37 (1H, s) , 4,87 (2H, br.s), 4,78 (2H, br.s), 4,11-4,04 (2H, m), 3,72-3,66 (4H, m) , 3,21 (1H, sept), 2, 60-2,42 (6H, m), 2,05-1,92 (2H, m), 1,21 (6H, d). MS: [M+H]+ 441. 191 EXEMPLOS 24 A 47
Através dos métodos descritos em cima, foram preparados os compostos dos Exemplos 24 a 47. 192 Numero do Exemplo 24' 25 26' 27'
Composto
o.
HO.
Nome Químicso (3-sec-Butil-4-hidroxi-fenil)-(1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona (5-terc-Butil-2,4-di-hidroxifenil)-(1,3-di-hidro-isoindoi-2-ii)-metanona (5-Cloro-2,4-di-hidroxifenil)-(1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona (1,3-Di-hidro-isoindol-2' il)-(2-hidroxi-5-isopropil-4-metoxifenil) -metanona Método
Dados RMí M.S. A2 e A5. A partir do ácido (Z)-4-benziioxi-3-(1-metilpropenil)-benzoico e isoindolina A2 e A5. A partir do ácido 2,4-bis-benziioxi-5-terc-butii-benzoico e isoindolina m RMN (DMSO-d 6) 9, 7 (1H , br is), 7,37 (1H, d), 7,32 (1H, :dd), . 7,30 (4H , br s), 6,86 (1H, . d), 4^ 00 (2H, s), 4,82 (2H, s) , 3,03 (1H, m), 1,63 (1H, . m) , 1, 57 (1H, m), ;l,19(3E,d), 0, 82 (3H, t) + RMN (DMSOde) 7,34 (2H, m), 03 CM (2H, m), 7,10 (1H, is), 6,33 (1H, s), 4,83 (4E, s), 1,35 (9H, s) MS: [M+H] + 296 MS: [M+H] + 312 A2 e A3. A partir do ácido 2,4- RMN (DMSO-dg) 10,42 (1E, bis-benziloxi-5-cloro-benzoico e \s), 10,33 (1H, s), 7,38 isoindolina ; (2H, m) , 7,30 (2H, m), 7,24 S (1H, s), 6,60 (1H, s), 4,78 ; (2H, br s), 4,72 (2H, br s) MS: [M+H] + 290 A2, A5 & A7. A partir do ácido \n RMN (DMSOde) 10,21 (1E, 2,4-bis-benziloxi-5- ibr s), 7,33 (2H, br s), isopropenilbenzoico e isoindolina $ 7,28 (2H, br s), 7,13 (1E, \s), 6,50 (1H, s), 4,80 (4E, jjbr s), 3,79 (3H, s), 3,15 I(1H, m), 1,14 (6H, d) MS: [M+H] + 312 193 Numero do Exemplo 28 29 30
Composto
Nome Químicso (4,7-difluoro-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2,4-cLL-hidroxi-5-isopropilfenil)-metanona Método
Dados RMJ e A5. A partir do ácido 2,4- \E RM (DMSOd6) , 9 ,97 (1H , br bis-benziloxi-5- U), 9 , 66 (1H, br s), 7,22 isopropeniibenzoico e 4, 7- ! (2H, dd) , 7, 03 (1H, s), difluoroisoindolina ! 6, 42 (1H, s), 4, 84 (4H, . br N)/ 3, 10 (1H, m), , 1,13 (6H, \d) 334 (2,4-di-hidroxi-5- A2 e A5. A partir do ácido 2,4- 5 RMN (DMSOdí) 10,02 (1H, \ MS [M+H] + isopropilfenil)-(5-fluoro- bis-benziloxi-5- \br s , 9,58 (1H, s), 7,37; 316 1,3-di-hidro-isoindol-2- isopropeniibenzoico e 5-fluoro- S (1H, br m), 7,20 (1H, br! il)-metanona isoindolina [Ref. US 5,026,856] Sm), 7,12 (1H, td), 7,04) S (1H, s), 6,41 (1H, s), 4,78; ϊ (2H, br s), 4,75 (2H, br| \s), 3 \d) ,11 (1H, m), 1,16 (6E,; (1,3-di-hidro-isoindol-2- A8. A partir de (1,3-di-hidro- \r RM (DMSO-de) 12,23 (1E, |MS: [M+H] +316 il)- (3-fluoro-2,4-di- isoindol-2-il)- (2,4-di-hidroxi-5- i!br s) , 7,39 (1H, m), 7,35-; hidroxi-5-isopropilfenil)- isopropilfenil)-metanona LO CM IO- (3H, m), ^d co CD metanona §5,53 (1H, s), 4,74 (2H, s),; ϊ 4, 59 (2H, s), 2,52 (1H, m) , í § 1, H (3H, d), 0,84 (3H, d) ; ; 19F RM (DMSOd6) 19,3
(1,3-di-hidro-isoindol-2-il)- (2-fluoro-4,6-di-hidroxi-3-isopropilfenil·) -metanona A8. A partir de (1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2,4-cLL-hidroxi-5-isopropilfenil)-metanona \E RM (DMSOc^) 12,03 (1H, ! !br s), 7,40-7,35 (2H, m) , | |7,33-7,28 (2H, m), 6,53! ! (1H, br d), 5,53 (1H, s) , j Íj5,07 (1H, brd), 4,9 (1H, br; !d), 4,79 (2H, s), 2,90 (1E, ! MS: [M+H] 316 31 194 Numero do Exemplo
Composto
Nome Químicso Método
Dados RMí ;m), Ϊ1, 03 (6H, m) ; 13F RMN (DMSO-i M) 24,9 | 32
Cloridrato de (2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil) -(4-fluoro-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona A partir do ácido 2,4-bis-benziloxi-5-isopropii-benzoico ( 10) e 4-fluoro-2,3-di-hidro-lH-isoindole 33 34
να"A (5-cloro-6-metoxi-l,3-di-hidro-isoindol-2-il·)-(2,4-cLL-hidroxi-5-isopropilfenil)-metanona (2,4-cLL-hidroxi-5-isopropilfenil)- [5- (2-metoxi-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona A2 e A5. A partir do ácido 2,4-bis-benziloxi-5-isopropil·-benzoico (B10) e 5-cloro-6-metoxi-2,3-di-hidro-lH-isoindole A5. A partir de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropilfenil)- [5-(2-metoxi-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona (2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)- [5- (3-morfolin-4-il-propoxi)-1,3-cLL-hidro-isoindol-2-il]-metanona A5. A partir de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropilfenil)- [5-(3-morfolin-4-il-propoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il] -metanona \e RM (DMSOd^) ' 7,35 (2H, j MS: [M+H] + Sm), o CM [— (1H, m), 7,1 (1H, s 316 St), 7,0 (1H, s), 6,4 (1H, i Ss), 4^ 00 O (4H, , br S), 1,20; ; (6H, s) S RMN (Me-d3- -OD) 7,32 OH, | MS: [M+H] + Ss), 7,17 (1H, s) , 7,05 (1H, S 362 Ss), 6,37 (1H, S), 4^ 00 CO (2H, ; Ss), 3,89 (3H, S), 3,36 (3H, \ Sm), 1,23 (6H, d) ; \n RM (DMSOde) 10,02 (1H, I MS: [M+H] + Ss), 9,60 (1H, S), CM CM (1H, S 372 ;br s), 7 ',03 (1H, s), 6, 90 S s (1H, br s), 6,85 (1H, d) , \ ϊ 6, 4 (1H, s), 4,74 (4H, r br; íd) / 4^ O 00 (2H, , br s), 3,65; i: (2H, t), 3,18 -3,03 (1H, m), I μ, 15 (6H, S), 3,30 (3H, s) | )H RMN (DMSOdí) 10,02 OH, i MS: [M+H] + Ss)- 9,60 (1H, S), CM CM O- (1H, I 441 ;brs) , 7, 03 1 ;ih, S), 6,90; S (1H, br s) , LO co CD (1H, d), j μ, 4 (1H, s), 4,74 (4H, r br; ;d), 4^ O 00 (2H, , br s), 3,55 Ϊ 35 195 Numero do Exemplo 36 37*
Composto
Nome Químicso (2, 4-di-hidroxi-5-isopropilfen.il) - [5- (2-dimetilaimino-etoxi)-1, 3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona (2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)-metanona (3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-(2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-metanona Método
Dados RMJ M.S. A5. A partir de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropilfenil)-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona A2 e A5. A partir do ácido (2,4-bis-benziloxi-5-isopropeniibenzoico (Preparação B5) e 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]-heptano § (4H, . br s), 3,18- -3,03 (1H, |m). 2,40 (2H, s). 2,38 (4H, ibr s), 1 ,85 (2H, t), 1,15 S (6H, s) SH RMN (DMSCRdj) 10,02 (1H, \s), 9,60 (1H, S), CM CM (1H, ibr s), 7 ,03 (1H, s), 6,90 \ (1H, . br s), 6,85 (1H, d) , $ 6, 40 (1H, s), , 4,74 (4H , br \d), 4^ o 00 (2H, . br S), 3 ,18- S3,03 (1H, m), , 2,71 (2H , br \S), is) 2,30 (6H, s), 1,15 (6H, SH RMN (DMSOde) 9,64 (1H, is), CM O (1H, s), 6,31 (1H, N- LO CD (2H, s), 3,78 (2H, \dd), • 3,31 ( :2H, s), 3,07 \ (1H, m), 1,77 (2H, m), 1,10 : (6H, m) [M+H] + 385 [M+H] + 278 A2 e A5. A partir do ácido (2,4-bis-benziloxi-5-isopropeniibenzoico (Preparação B5) e 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina 1H RMN (Me-d3-OD) 7,19 (1H, i s), 7,14-7,09 (1H, br s) , \ 7,02 (1H, s), 6,37 (1H, s) , \ 4,75 (2H, s), 3,80 (2H, t) , j 3,24-3,15 (1H, m), 2,95| (2H, t), 1,19 (6H, d) \ [M+H] + 312 38* 196
Numero do
Exemplo 39 40 41 42
O
Composto ovNs/ Ncme Químicso Método \ Dados ; M.S. (5-amino-l, 3-di-hidro- A2 & A5. A partir do ácido 2,4- \e RM (DMSOch) 7,05 (1H, | MS [M+H] isoindol-2-il)-(2,4-di- bis-benziloxi-5- Ss), 6, 95-6, 85 (1H, m) , § 313 hidroxi-5-isopropilfenil)- isopropenibbenzoico (Preparação i6, 60 -6,50 (2H, m), 6,25¾ metanona B5) e 5-nitro-isoindolina. TF A § (1H, s), 4, 6-4, 5 (4H, m) , \ (C5 mas omitindo o passo de §3,10 (1H, h), 1,10 (6H, d) j hidrogenação) i: ; (2,4-di-hidroxi-5- A2 e A5. A partir do ácido 2,4- \E RM (DMSOch) 10,05 (1H, § MS: [M+H] rsoproprlfenrl) - (5-metoxi- bis-benziloxi-S- §s), 9,60 (1H, s), 7,30-7,15 § 328 1, 3-di-hidro-isoindol-2- isopropenibbenzoico (Preparação S (1H, m), 7,05 (1H, s),í 11) -metanona B5) e 5-metoxiisoindolina. ΐ 7, 00 -6,85 (1H, m), 6,82í | (1H, d), 6,40 (1H, s), 4,75! ϊ (2H, s) 4,70 (2H, s), 3,75; ; (3H, s), 3,10 (1H, m), 1,13; S (6H, d) ; (2, 4-di-hidroxi-5- A5 a partir de (2,4-bis- \e RM (DMSOd6) 9,60 (1H, br! MS [M+H] isopropilfenil)-(5- benziloxi-5-isopropilfenil- Ss), 7,30-7,15 (1H, m), 7,05¾ 383 morfolin-4-il-l,3-di- morfolin-4-il-l·,3-di-hidro- S (1H, s), 7,00-6, 90 (2H, m) , § hidro-isoindol-2-il)- isoindol-2-il)-metanona (D5). ; 6, 40 (1H, s), 4,75 (2H, s) \ metanona *4,70 (2H, s), 3,75 (4H, m) \ §3,15 -3,05 (5H, m), 1,15; S (6H, d) í (2,4-di-hidroxi-5- Como no Exemplo 41 mas usando *H RM (DMSOch) 7, 30-7,15 Í MS [M+H] isopropilfenil)-[5-(4- cloridrato de bis (2-cloroetil)- § (1H, m), 7,05 (1H, s), § 396 metil-piperazin-l-il)-1, 3- metilamina no passo 2. ;6, 95 -6,85 (2H, m), 6,40¾ di-hidro-isoindol-2-il]- § (1H, s) , 4,70 (2H, br s) ; metanona §4, 65 (2H, br s), 3,15-3,05¾ ϊ (5H, m), 2,45 (4H, m), 2,20; S (4H, s), 1,85 (3H, s), 1,15! 197 Numero do Exemplo
Composto
Nome Químicso Método
Dados RMí ! (6H, d) 43
Ester metilico do ácido 2-(2,4-cLL-hidroxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-isoindole-5-carboxilico A2 e A5. A partir do ácido 2,4-bis-benziloxi-5-isopropeniibenzoico (Preparação B5) e éster metilico do ácido 2,3-di-hidro-lH-isoindole-5-carboxílico. TFA (Preparação C21) !H RM (DMSO-de) 10,05 (1H, ! jbr s), 9,60 (1H, s), 8,00-S ! 7, 92 (1H, m) , 7, 90 (1H, s) , \ :7,55-7,42 (1H, m), 7,05i j (1H, d), 6,40 (1H, s), 4,85| : (4H, br s) 3,85 (3H, s) , \ \ 3,10 (1H, m), 1,13 (6H, d) ! MS: [M+H] 356 44
Acido 2-(2, 4-di-hidroxi-5- A5, a partir do ácido 2- (2,4-bis-\R RMN (DMSOcb) 12,90 (1H, i isopropil-benzoil)-2,3-di- benziloxi-5-isopropil-benzoil)- !br s ), 10,05 (1H, br s) , ; hidro-lH-isoindole-5- 2,3-di-hidro-lH-isoindole-5- i9, 60 Ui 00 o o 1 ISO carboxilico carboxilico. \ (1H, m), 7,90 (1H, d),| ! 7, 55- LO O θ' Ei E o θ' I (1H, d), 6,45 (1H, s), 4,85| ! (4H, br s) 3,10 (1H, m),\ il, 15 (6H, d) í Cloridrato de (2,4-di- A2 e A5. A partir do ácido 2,4- \r RM (DMSOde) 11,03 (1H, S hidroxi-5-isopropilfenil)- bis-benziloxi-5- \br s ), 10,05 (1H, br s) , ; (5-morfolin-4-iImetil-l·,3- isopropenilbenzoico (Preparação 00 (1H, br s), 7, 60-7,38! di-hidro-isoindol-2-il·)- B5) e ditrifluoroacetato de 5- i (3H, m), 7,05 (1H, s), 6,45! metanona morfolin-4-iImetil-2,3-di-hidro- S (1H, s), 4,80 (4H, m), 4,33! lH-isoindole (C6). ϊ (2H, d), 3,95-3,85 (2H, m) , \ Ϊ 3, 32- 3,22 (2H, m), 3,28-í ΐ 3, 00 (5H, m), 1,15 (6H, d) \ [M+H] 342 [M+H] 397 45 198
Numero do Composto Ncme Químicso Método $ Dados RMJ ; M.S. Exemplo \ ! 0—. /=( Éster terc-butilico do Tal como no Exemplo 34, A2 (a $H RMN (DMSCmde) 10,05 (1H, $ MS: [M+H] + <ho ácido {3-[2-(2,4-di- partir do ácido benziloxi-5- $br s), 9,60 (1H, s), 7,30— 5 471 Η°γΧ, ~κ hidroxi-5-isopropil- isopropil-benzoico (Preparação $7,15 (1H, m), 7,05(1H, s) , $ vv benzoil)-2,3-di-hidro-lH- B5) e 5-hidroxiisoindolina), $6, 98-6,80 (3H, m), 6,40$ 46 OH ' isoindol-5-iloxi]-propil}- alquilação usando brometo de 3- $ (1H, s), 4,75 (2H, br s) $ carbâmico (BCX7-amino)propio, e em seguida $4,70 (2H, br s), 3,95 (2H, $ A5. $ s), 3,15-3,05 (3H, m), 1,80; $ (2H, tt), 1,37 (9H, s),j $1,15 (6H, d) í Λ (2,4-di-hidroxi-5- A2 e A5. A partir do ácido 2,4- $H RMN (DMSCmde) 10,05 (1H, $ MS: [M+H] + rO isopropilfenil)-(5-metil- bis-benziloxi-5- $s)/ 9,60 (1H, s), 7,25-7,08$ 312 OyNV 1, 3-di-hidro-isoindol-2- isopropenilbenzoico (Preparação $ (3H, m), 7,05 (1H, s), 6,40; 47 -A il)-metanona B5) e ditrifluoroacetato de 5- ; (1H, s), 4,75 (4H, m), 3,10; morfolin-4-iImetil-2,3-di-hidro- $ (1H, m), 2,30 (1H, s), 1,15; OH ' ΙΗ-isoindole (C6). Subproduto do $ (6H, d) ; Exemplo 45. $ $ 199 EXEMPLO 48 Síntese_de_(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil) - [5- (2- isopropilamino-etoxi) -1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona
A uma suspensão de cloridrato de [5-(3-amino-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona (Exemplo 57) (250 mg, 0,702 mmol) em 1,2- dicloroetano (10 mL) foi adicionada acetona (62 pL, 0,842 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (178 mg, 0,842 mmol) e ácido acético (48 pL, 0,842 mmol) e depois agueceu-se a 60 °C durante 24 horas. À mistura reacional adicionou-se mais acetona (52 pL, 0,702 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (149 mg, 0,702 mmol) e ácido acético (40 pL, 0,702 mmol) e aqueceu-se a 60 °C durante mais 2 horas. A mistura reacional foi então filtrada e o licor mãe foi purificado por cromatografia flash [Biotage SP4: 25M, 25mL/min de taxa de fluxo, gradiente de 20% a 100% DMAW 90 em DCM) para dar (2,4-di-hidroxi-5-isopropil- fenil)-[5-(2-isopropilamino-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona como um óleo viscoso castanho claro (140 mg, 50%). RMN (DMS0-d6) 10,05 (1H, br s); 9,60 (1H, br s); 7,23 (1H, br s) ; 7,05 (1H, s); 6,93 (1H, br s) ; 6,85 (1H, br d); 6,40 (1H, s) ; 4,70 (4H, br m) ; 4,00 (2H, t); 3,10 (1H, m) ; 2,90 (2H, t) ; 2,80 (1H, m); 1,15 (6H, d); 1,00 (6H, d). MS: [M+H]+ 399. 200 EXEMPLO 49 Síntese de N-{2-[2,4-di-hidroxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-iloxi]-etil}-2-morfolin-4-il-acetamida
A uma solução de cloridrato de [5-(3-amino-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona (100 mg , 0,255 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado EDC (59 mg, 0,306 mmol), HOBt (41 mg, 0,306 mmol), ácido morfolin-4-il-acético (37 mg, 0,255 mmol) e trietilamina (43 pL, 0,306 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante uma hora. À mistura reacional adicionou-se mais EDC (20 mg, 0,104 mmol), HOBt (14 mg, 0,104 mmol),ácido morfolin-4-il-acético (12 mg, 0,083 mmol) e trietilamina (14 pL, 0,100 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante mais 2 horas. O solvente foi removido in vacuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash [Biotage SP4: 25S, taxa de fluxo de 25 mL/min, gradiente de 20% DMAW 90 em DCM a 100% DMAW 90] e, em seguida, por HPLC preparativa para dar N-{2-[2,4-di-hidroxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-iloxi]-etil}-2-morfolin-4-il-acetamida como um óleo viscoso incolor (40 mg, 33%). ΤΗ RMN (Me-d3-OD) 7,20 (1H, br s); 7,18 (1H, s); 6,90 (2H, br m) ; 6,40 (1H, s) ; 4,10 (2H, t) ; 3,73 (4H, m) ; 3,63 (2H, t); 3,20 (1H, m) ; 3,18 (2H, s) ; 2,60 (4H, m) ; 1,25 (6H, d) . MS: [M+H]+ 484 . 201 EXEMPLO 50 Síntese_de_(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4- hidroxi-l-metil-piperidin-4-il) -1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona /
50A: Síntese do éster terc-butílico do ácido 5-bromo-l ,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico
Uma mistura de 5-bromo-2,3-di-hidro-lH-isoindole (1,26 g; 6,4 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (1,53 g; 1,1 equiv) e 4-dimetilaminopiridina (quantidade catalítica) em DMF (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, sendo em seguida evaporada. 0 resíduo foi dividido entre EtOAc e salmoura, a camada de EtOAc foi separada, seca (MgSCU) e evaporada. A purificação por cromatografia em coluna flash utilizando um Biotage SP4 (40S, 40 mL/min), eluindo com 0% a 5% de MeOH/DCM deu 695 mg de éster terc-butílico do ácido 5-bromo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico como uma goma castanha. ΤΗ RMN (DMSO-d6) 7,55 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,30 (1H, dd) , 4,63-4,51 (4H, m) , 1,46 (9H, s) . 202 50Β. Síntese do éster terc-butílico do ácido 5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-il)-1, 3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico 0,69 mL de n-butil-lítio (2,5 M de solução em hexano) foram adicionados gota a gota a uma solução agitada de éster terc-butílico do ácido 5-bromo-l,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (429 mg; 1,44 mmol) em THF anidro (10 mL) a -78 °C sob uma atmosfera de azoto. A reação foi agitada durante 50 minutos, em seguida, 1-metil-4-piperidona (212 μΐ; 1,2 equiv) foi adicionada e agitou-se à temperatura de -78 °C durante mais 60 minutos e em seguida aqueceu-se até à temperatura ambiente. A reação foi desativada com solução saturada de cloreto de amónio, em seguida, extraída com EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com NaHC03 saturado, salmoura, foi seca (MgS04) e evaporada. A purificação por cromatografia flash em coluna de Si02, gradiente de eluição de 0% a 10% de 2M amónia metanólica/DCM originou 111 mg de éster terc-butílico do ácido 5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-carboxílico, como um óleo incolor. 50C. Síntese de 4-(2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-1-metil-piperidin-4-ol
Uma solução de éster terc-butílico do ácido 5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-il) -1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (107 mg; 0,32 mmol) em THF (4 mL) foi tratada com ácido clorídrico concentrado (1,5 mL), em seguida, aquecida em refluxo durante 4 horas, depois evaporada e re-evaporada com tolueno para dar dicloridrato de 4-(2,3-di-hidro-lH- 203 isoindol-5-il)-1 -metil-piperidin-4-ol como de uma goma castanha. 50D. Síntese de (2,4—bis—benziloxi—5—isopropenil—fenil)—5— (4—hidroxi—1—metil—piperidin—4—il)—13—di—hidro—isoindol—2— il]-metanona
Uma solução de ácido 2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-benzoico (145 mg; 1,2 eguiv) em DCM (5 mL) foi tratada com EDC (80 mg: 1,3 equiv) e HOAt (66 mg; 1,5 equiv) , em seguida, agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta solução foi então adicionada a uma mistura de dicloridrato de 4-(2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-1-metil-piperidin-4-ol (112 mg; 0,32 mmol) e trietilamina (90 pL; 2 equiv.) em THF (5 mL) e DMF (2 mL) , a reação foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água, IN de NaOH e salmoura, a camada de EtOAc foi separada, seca (MgS04) e evaporada. A purificação por cromatografia flash em coluna de Si02, gradiente de eluição de 0% a 5% de 2M amónia metanólica/DCM originou 104 mg de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil)-[5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona, como um vidro amarelo. 50E. Síntese de (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-il) -1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona A hidrogenação de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil)-[5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-il)-1,3-di-hidro- 204 isoindol-2-il]-metanona (tal como descrito no método A5) proporcionou 72 mg do composto do titulo como um sólido creme . XH RMN (Me-d3- -0D ) 7,35 (2 H, m) , 7,18 (1H, br m) 7, 08 (1H, s) , 6,25 (1H, s) > 00 (4H , m) , 3, 10 (1H, m) , 2, 65 (2H, m) , 2,45 (2H, m) , 2,25 (3H , s) , 2,00 (2H, m) , 1, 65 (2H, m) , O \—1 \—1 (6H, d) . MS: [M+H]+ 411 . EXEMPLO 51 Síntese de_(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)—{5—[4(4— metil-piperazin-l-il)-piperidin-l-il]-1,3-di-hidro-isoindol-2-il}metanona
51A. Síntese de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-fenil)-(5-bromo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona
Uma solução de ácido benziloxi-5-isopropenil-benzoico (2,85 g; 7,6 mmol), 5-bromo-2,3-di-hidro-lH-isoindole (1,5 g; 1 equiv.), EDC (1,75 g; 1,2 equiv.) e HOBt (1,25 g; 1,2 equiv.) em DMF (25 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, sendo em seguida evaporada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com 2M de HC1, em seguida, com NaHCOs saturado, sendo seco (MgS04) e evaporado. A purificação utilizando um Biotage SP4 (40S, 40 mL/min) 205 eluindo-se com uma razão de 1:4-1:3-1:2 de EtOAc/P.E. deu 2,45 g de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil)-(5-bromo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona como um sólido castanho claro. 51B. (2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil)-{5-[4(4-metil- piperidin-l-il)-piperidin-l-il]-1,3-di-hidro-isoindol-2-il}metanona
Uma solução de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil)-(5-bromo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona (200 mg; 0,36 mmol) e l-metil-4-(piperidin-4-il)piperazina (80 mg; 1,2 equiv.) em tolueno (5 mL) foi tratada com (2-bifenil)-di-terc-butilfosfina (6 mg; 5% mol) , tris (dibenzilideno) paládio (0) (10 mg; 2,5 % molar) e terc- butóxido de sódio (50 mg; 1,4 equiv.), em seguida, aquecida a 120 °C durante 30 minutos num sintetizador de micro-ondas CEM Explorer. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com salmoura, seca (MgS04) e evaporada. A purificação por cromatografia flash em coluna (Biotage SP4 - 25S, 25 mL/min) eluindo-se com DMAW 240-120-90 seguida por evaporação das frações contendo o produto, deu 105 mg de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil)-{5-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-piperidin-l-il]-1,3-di-hidro-isoindol-2-i1}-metanona como o sal de ácido acético. 206 51C. Cloridrato de (2,4-di-hidro-5-isopropil-fenil)-{5-[4(4-metil-piperazin-l-il)-piperidin-l-il]-1,3-di-hidro-isoindol-2-il}metanona
Uma solução de sal do ácido acético (2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil)-{5-[4-(4-metil-piperazin-l-il)-piperidin-l-il]-1,3-di-hidro-isoindol-2-il}-metnona em metanol (10 mL) foi tratada com paládio a 10% sobre carbono (húmido), foi hidrogenada à temperatura e à pressão ambiente durante a noite, em seguida sendo filtrada e evaporada. O composto em bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (Biotage SP4 - 25S, 25 mL/min) eluindo-se com DMAW 240-120-90-60. As frações contendo o produto foram evaporadas, tratadas com HCl/EtOAc saturados, em seguida, evaporadas e re-evaporadas com metanol e secas sob vácuo intenso a 60 °C durante a noite. O cloridrato de (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-{5-[4(4-metil-piperazin-l-il)-piperidin-l-il]-1,3-di-hidro-isoindol-2-il}metanona foi isolado como um sólido creme (62 mg). ΤΗ RMN (DMS0-d6) 12,40-12,00 (2H, br m) , 9,75-9,55 (1H, br m), 7,45-7,05 (3H, m), 7,03 (1H, s), 6,45 (1H, s), 4,70-4,55 (4H, m) , 3,85-3,65 (6H, m) , 3,60-3,40 (5H, m) , 3,15-3,05 (1H, m) , 3,0-2,78 (5H, m) , 2,30-2,20 (2H, m) , 2,05-1,90 (2H, m), 1,15 (6H, d). MS: [M+H]+ 479. EXEMPLO 52 Síntese_de_(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil) - [5— (4— piperazin-l-il-fenil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona 207
52Α. Síntese do éster terc-butílico do ácido 4-{4-[2-(2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il]-fenil}piperazina-l-carboxílico
Uma mistura de carboxilato de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil)-(5-bromo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona (240 mg, 0,43 mmol), t-butil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]piperazina (210 mg, 1,25 equiv.), bis(tri-t-butilfosfina)paládio(0) (12,5 mg, 2,5% mol) e carbonato de potássio (350 mg, 6 equiv.) em tolueno/água/etanol (1 mL: 1 mL: 4 mL) foi aquecida a 135 °C durante 30 minutos, num sintetizador de micro-ondas CEM explorador. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaHC03 saturado, seca (MgS04) e evaporada. A purificação por cromatografia flash em coluna (Biotage SP4 - 25S, 25 mL/min) eluindo-se com 1:3 e depois com 1:1 de
EtOAc/P.E. A evaporação das frações contendo o produto deu 85 mg de éster de terc-butílico do ácido 4-{4-[2-(2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il]-fenil}piperazina-l-carboxílico. MS: [M+H]+ 736. 208 52Β. Síntese de (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-piperazin-l-il-fenil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona A hidrogenação do éster terc-butílico do ácido 4—{4—[2— (2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il]-fenil}piperazina-l-carboxílico (como descrito no método A5) , seguido de desproteção BOC (como descrito no exemplo 70) obteve 10 mg do composto do titulo como o sal cloridrato após a cromatografia flash em coluna (Biotage SP4, 25S) eluindo-se com DMAW 240-120-90 e evaporação a partir de HCl/EtOAc saturado. ΤΗ RMN (Me-d3-OD) 7,63 (2H, d), 7,55 (2H, m) 7,45-7,30 (1H, m) , 7,25 (1H, s), 7,20 (2H, d), 5,03 (4H, m) , 3,55 (4H, m) , 3,47 (4H, m) , 3,23 (1H, m), 1,25 (6H, d). MS: [M+H]+ 458. EXEMPLO 53 Síntese_de_2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil) - [5- (1- dimetilamino-2-hidroxi-etil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]- metanona,_e_di-hidroxi-5-isopropil-fenil) — [5- (2- dimetilamino-l-hidroxi-etil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]- metanona 209 Y mi, K-jCU; 1 j 'f' "8·· :· w · } K}^S .V .:*· XHF-.ájisa ¢. t ;: •^XA>. • -VífX ; *¥>«· i À, THF iaga 5t:s's T T ãbê' ò.. 53A. Síntese do éster metílico do ácido 5-bromo-2,4-dime toxibenzoico
Uma solução de ácido 5-bromo-2,4-di-hidroxibenzoico (24,9 g, 107 mmol) em acetona (355 mL), foi tratada com iodeto de metilo (39,9 mL, 640 mmol) e K2CO3 (88 g, 640 mmol) em seguida, aqueceu-se a refluxo durante a noite. Os sais foram removidos por filtração e lavados com acetona. O filtrado foi evaporado até à secura e o produto foi purificado por cromatografia flash em coluna (100% DCM) para dar origem ao éster metílico do ácido 5-bromo-2,4-dimetoxibenzoico como um sólido incolor (28 g) . A RMN (Me-d3-OD) 7,98 (1H, s), 6,74 (1H, s) , 3,99 (3H, s) , 3,94 (3H, s), 3,85 (3H, s). MS: [M+H]+ 275/277. 53B. Síntese do éster metílico do ácido -isopropenil-2,4-dimetoxi-benzoico A um trifluoroborati de isopropilideno de potássio (4,87 g, 32,7 mmol) e éster metílico do ácido 5-bromo-2,4- 210
dimetoxibenzoico (7,5 g, 27,3 mmol) em THF (195 mL) foi adicionado CS2CO3 (26,6 g, 81,8 mmol) em água (39 mL) . A reação foi desgaseifiçada e Pd(PPh3)4 (1,58 g, 1,36 mmol) foi adicionado. A reação foi aquecida em refluxo durante três dias, depois foi temperada pela adição de água e extraiu-se com EtOAc (x2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgS04), filtradas e evaporadas para deixar um sólido cor de laranja. O produto foi retomado em EtOAc e o precipitado foi filtrado. O filtrado foi evaporado até à secura para dar origem ao éster metilico do ácido 5-isopropenil-2,4-dimetoxi-benzoico (6,2 g) . ΤΗ RMN (Me-d3-OD) 7,68 (1H, s) , 6,66 (1H, s), 5,10-5,08 (1H, m) , 5, 02-5, 00 (1H, m) , 3,93 (3H, s) , 3,92 (3H, s), 3,84 (3H, s), 2,08-2,06 (3H, m). MS: [M+H]+ 237. 53C. Síntese do éster metilico do ácido 5-isopropil-2,4-dimetoxi-benzoico
Uma solução de éster metilico do ácido 5-isopropenil-2,4-dimetoxi-benzoico (6,0 g, 25,4 mmol) em MeOH (85 mL) foi agitada com 10% de Pd/C sob uma atmosfera de H2 à temperatura ambiente durante 3 horas. O catalisador foi filtrado através de papel GF/A, mas um pouco de pó fino passou por ele. O filtrado foi passado através de uma pequena almofada de silica e evaporou-se até à secura para produzir um sólido incolor. O produto foi purificado por cromatografia flash em coluna (DCM: gradiente de eluição em petróleo) para produzir o éster metilico do ácido 5- isopropil-2,4-dimetoxi-benzoico na forma de um sólido incolor (5,5 g). ΤΗ RMN (Me-d3-OD) 7,68 (1H, s) , 6, 64 (1H s), 3,94 (3H, s), 3, 91 (3H, s), 3,84 (3H, s) , 3,23 (1H sept), 1,20 (6H, d) . MS: [M+H]+ 239. 211 53D. Síntese do ácido 5-isopropil-2,4-dimetoxi-benzoico Éster metílico do ácido 5-Isopropil-2,4-dimetoxi-benzoico (5,5 g, 23,1 mmol) e NaOH (1,38 g, 34,6 mmol) em THF (46 mL) e água (46 mL) foram aquecidos a 50 °C durante a noite. A reação foi arrefecida e diluída com água e EtOAc. A camada aquosa foi neutralizada com HC1 (IN, aq.). O produto foi extraído com EtOAc (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgS04. O produto foi filtrado e evaporado até à secura para dar origem ao ácido 5-isopropil-2,4-dimetoxi-benzoico como um
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rxJ *'·νΆ sólido cor de pêssego claro (4 ,7 g) . ΤΗ RMN (DMSO- -de) 12,1 \—1 br s), 7, 62 (1H, s), 6,71 (1H, s ), 3,95 (3H, s) , 3, 91 (3H, s), 3,19 (1H, sept), 1,18 (6H, d) . MS: [M+H]+ 225. v-o A.> ii J.SSSSV* ítsWSiA . ;VV ! S Τ' vy' s ή 53E. Síntese de (5-bromo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(5-isopropil-2,4—dimetoxi-fenil)-metanona 212 A uma mistura de ácido 5-isopropil-2,4-dimetoxibenzoico (2,45 g, 10,9 mmol) , HOBt (1,61 g, 11,9 mmol) e EDC (1,85 g, 11,9 mmol) em DMF anidro (33 mL) sob N2 adicionou-se 5-bromo-2,3-di-hidro-lH-isoindole (1,97 g, 9,95 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida por diluição com NaOH (1M, aq.) e por extração do produto com EtOAc (x2) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgS04. O produto foi filtrado e evaporado até à secura para deixar um óleo castanho. O produto foi purificado por cromatografia em coluna flash utilizando uma eluição gradiente (éter/petróleo) para dar (5-bromo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(5-isopropil-2,4-dimetoxi-fenil)-mentanona como um sólido bege (3 g) . ΤΗ RMN (Me-d3-OD) 7,60-7,13 (3H, m) , 7,14 (1H, s), 6,71 (1H, s) , 4,89 (2H, d), 4,64 (2H, d), 3,93 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,27 (1H, sept), 1,20 (6H, d). MS: [M+H]+ 404/406. 53F. Síntese de 5-isopropil-2,4-dimetoxi-fenil)-(5-vinil-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona A (5-bromo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(5-isopropil-2,4-dimetoxifenil)-metanona (2,2 g, 5,44 mmol) e 2-vinil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboralano (1,2 mL, 6,53 mmol) em MeOH (25 mL) e tolueno (25 mL) adicionou-se Na2C03 em água (25 mL) . A reação foi desgaseifiçada, Pd(PPh3)4 (0,38 g, 0,05 mmol) foi adicionado, em seguida, sendo aquecida a 80 °C durante a noite. A reação foi processada por adição de água e extração com EtOAc (x3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgS04. O produto foi filtrado e evaporado até à secura, em 213 seguida, purificado por cromatografia flash em coluna, eluição gradiente (éter:petróleo) para dar 5-isopropil-2,4-dimetoxi-fenil)-(5-vinil-l,3-di-hidro-isoindol- 2-il)- metanona como um óleo amarelo (1,6 g) . ΤΗ RMN (Me-ck-OD) 7,47-7,15 (3H, m) , 7,15 (1H, s) , 6, 82-6, 72 (1H, m) , 6,71 (1H, s), 5,79 (1H, dd) , 5,24 (1H, dd) , 4,90 (2H, d), 4,64 (2H, d), 3,93 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,27 (1H, sept), 1,23 (6H, d) . MS: [M+H]+ 352 . 53G._Síntese de 5-isopropil-2,4-dimetoxi-fenil) - (5- oxiranil-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona A (5-isopropil-2,4-dimetoxi-fenil)-(5-vinil-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona (0,80 g, 2,28 mmol) em DCM (22 mL) foi adicionado mCPBA (0,61 g, 2,73 mmol) a 0 °C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A reação foi diluída com NaOH (1M, aq.) e extraiu-se o produto com EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com NaOH novamente. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre MgS04. O produto foi filtrado e evaporado até à secura para dar (5-isopropil-2,4-dimetoxi-fenil)- (5-oxiranil-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona em bruto como um óleo amarelo muito claro. MS: [M+H]+ 368. 214 f / wwwwwx»^* A Y * jr*-\ # í ΐ> N ,.¾¾. í 'f », ,Λ, 1 i 1 .1 . V·' K 1 «0: V.
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'V 53H. Síntese de (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil) - [5- (1-dimetilamino-2-hidroxi-etil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona (Composto 121H-1), e (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-dimetilamino-l-hidroxi-etil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona (Composto 12lH-ii) (5-isopropil-2,4-dimetoxi-fenil)-(5-oxiranil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona (-120 mg, em bruto), foi dissolvido em dimetilamina em EtOH ( 20 mL, -33%, 5, 6 M) e aqueceu-se a 60 °C durante a noite. A reação foi evaporada até à secura e o produto foi grosseiramente purificado por cromatografia flash em coluna MeOH: DCM (1:5) para se obter o material impuro que foi utilizado sem purificação adicional. A uma mistura de [5-(1-dimetilamino-2-hidroxi-etil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-(5-isopropil-2,4-dimetoxi-fenil)-metanona e [5-(2-dimetilamino-l-hidroxi- etil) -1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-(5-isopropil-2,4-dimetoxi-fenil)-metanona (-100 mg) foi adicionado DCM (5 mL) e em seguida tribrometo de boro (3 eq.) Sob N2. A reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente até à conclusão. A reação foi extinta com gelo e diluida com água 215 e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x2) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgS04, em seguida filtradas e evaporadas até à secura, para dar um resíduo amarelo que foi purificado por HPLC preparativa para se obterem os dois isómeros de resorcinol. (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(1-dimetilamino-2-hidroxi-etil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona (Composto 12lH-i) RMN (Me-d3-OD) 7,42-7,30 (3H, m), 7,19 (1H, s), 6,39 (1H, s), 4, 98-4, 87 (4H, m) , 4,03-3, 97 (1H, m) , 3, 94-3, 86 (1H, m) , 3,68 (1H, br s) , 3,22 (1H, sept) , 2,40 (6H, s), 1,23 (6H, d). MS: [M+H]+ 384. (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-dimetilamino-l-hidroxi-etil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona (Composto 121H-ÍÍ) RMN (Me-d3-OD) 7,39-7,25 (3H, m) , 7,18 (1H, s), 6,38 (1H, s) , 6, 94-6, 88 (5H, m) , 3,22 (1H, sept), 2,77-2, 68 (1H, m) , 2,61-2,51 (1H, m), 2,42 (6H, s), 1,23 (6H, d). MS: [M+H]+ 384. EXEMPLO 54 Síntese de cloridrato de (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(piperazina-l-carbonil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona
OH 216 54Α. Síntese do éster terc-butílico do ácido 4-[2-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-carbonil]-piperazina-l-carboxílico
Uma solução de ácido 2-(2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-isoindole-5-carboxílico (Preparação D6) (0,5 g, 0,96 mmol) , EDC (0,22 g, 1,15 mmol), HOBT (0,196 g, 1,15 mmol) e BOC-piperazina (0,117 mL, 1,06 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas, em seguida evaporada sob vácuo. 0 material em bruto foi dissolvido em acetato de etilo e extraído duas vezes com solução saturada de NaHC03, os orgânicos foram lavados com salmoura, secos (MgS04) , filtrados e depois evaporados sob vácuo e purificados por cromatografia flash em coluna (80% EtOAc-P.E. como eluente) para dar 0,5 g de éster de éster terc-butílico do ácido 4-[2-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-isoindole-5-carbonil]-piperazina-l-carboxólico. MS: [M+H]+ 688 . 54B. Síntese de cloridrato de (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(piperazina-l-carbonil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona A hidrogenação como no Método A5 para se obter (0,2 g, 0,30 mmol) do éster terc-butílico do ácido 4-[2-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-isoindole-5-carbonil]-piperazina-l-carboxílico [utilizado em bruto] dissolvido em EtOAc, em seguida, tratado com EtOAc/HCl saturado, foi agitado à temperatura ambiente durante 3 horas, a reação foi diluída com éter, o sólido foi filtrado para dar 0,19 g de cloridrato de (2,4-di-hidroxi-5-isopropil- fenil)-[5- 217 (piperazina-l-carbonil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona. XH RMN (Me-d3-OD) 7,50-7,42 (3H, m) , 7,18 (1H, s), 6,39 (1H, s), 5, 00-4, 95 (4H, br s) , 3, 92-3, 79 (4H, br s), 3, 35-3,28 (4H, br s), 3,26-3,15 (1H, m) , 1,23 (6H, d). MS: [M+H]+ 410. EXEMPLO 55 Síntese de (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-l-il-metil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona
55A. Síntese de metoxi-metil-amida do ácido 2-(2,4-bis-benziloxi-5-isopropril-bezoil)-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-carboxílico
Uma solução do ácido 2-(2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-isoindole-5-carboxílico (Preparação D6) (1,76 g, 3,39 mmol) , EDC (0,78 g, 4,06 mmol) , HOBT (0,55 g, 4,06 mmol), Et3N (1 mL, 6,78mmol) e cloridrato de N,0-dimetil-hidroxilamina (0,36 g, 3,72 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas, em seguida evaporada sob vácuo. O material em bruto foi dissolvido em acetato de etilo e extraído duas vezes com solução saturada de NaHC03, os orgânicos foram lavados com salmoura, secos (MgS04) , filtrados e depois evaporados para se obter 1,84 g de metoxi-metil-amida do 218 ácido 2-(2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-di- hidro-lH-isoindole-5-carboxílico metoxi-metil-amida. MS: [M+H]+ 563. 55B. Síntese de 2-(2,4-bis-benziloxi-5-iropil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-isoindole-5-carbaldeído
Uma solução de metoxi-metil-amida do ácido 2-(2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-isoindole-5-carboxílico (0,226 g, 0,4 mmol) em THF (5 mL) arrefecida a 0 °C, foi tratada com 1M de LiAlH4/THF (0,3 mL, 0,3 mmol), agitada durante 1 hora, sendo mais LiAIH4 (0,05 mL) adicionado, em seguida, agitando-se durante 30 minutos. A reação foi extinta com solução de KHS04 saturado, extraída com EtOAc, seca (MgS04) , filtrada e evaporada para dar 0,2 g de 2-(2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-isoindole-5-carbaldeído. MS: [M+H]+ 504. 55C. Síntese de (2,4-bís-benziloxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-l-il-metil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona A uma solução de 2-(2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-isoindole-5-carbaldeído (0,316 g, 0,63 mmol) e N-metil piperazina (63 mg, 0,63 mmol) em CH2C12 (10 mL) foi adicionado AcOH (38 mgs 0,63 mmol) e NaBH (OAc)3 (0,28 g, 1,33 mmol), em seguida, sendo agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A reação foi temperada com água, as camadas foram separadas e lavada com CH2C12 aquoso. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (MgS04) , filtradas e evaporadas para 219 dar 0,32 g de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropil-fenil) -[5-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona. MS: [M+H]+ 588. 55D. Síntese de (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-l-il-metil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona A hidrogenação foi levada a cabo usando o Método A5, mas com a adição de K2C03 (2 equiv.) num Me0H/H20 [9.1] . Após evaporação do metanol, a reação foi diluída com água, neutralizada usando 1M de HC1 e foi extraída com CH2C12 (x2) . Os orgânicos foram secos (MgS04), filtrados e evaporados sob vácuo, em seguida, purificados por HPLC preparativa para dar 21 mg de (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il ]-metanona. MS: [M+H]+ 410. ΤΗ RMN (Me-d3-OD) 7,37-7,23 (3H, br s) , 7,19 (1H, s) , 6,39 (1H, s) , 4,94-4,87 (4H, br s) , 3,57 (2H, s) , 3,27-3,16 (1H, m) , 2, 67-2,39 (8H, m) , 2,31 (3H, s), 1,23 (6H, d) . EXEMPLO 56 Síntese_de_(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil) — [4- (3- morfolin-4-il—propoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona 56A. Síntese de hídrobrometo de 4-hidroxiisoindolina 220
J. Chem. Soc., Peildn Trans. 1,1989, 391 ACjO, THF, Δ
Uma suspensão de 3-metoxiftalato de dimetilo (69,45 g, 0.3,1 mol) [preparado de acordo com J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1989, 391] em água (300 mL) foi tratada com hidróxido de potássio (43,7 g, 0,78 mol) e a mistura foi agitada e mantida ao refluxo durante 4 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, o metanol libertado durante o decurso da reação foi removido in vacuo, a mistura foi acidificada para um pH 2 ou inferior por adição de 5M de ácido cloridrico e evaporou-se in vacuo suavemente para induzir a cristalização. O material sólido foi separado por filtração, lavado com um pouco de água gelada arrefecida, seco por sucção sob pressão reduzida e secou-se numa estufa de vácuo a 50 °C durante a noite para se obter o ácido 3-metoxiftálico (51,0 g, 84%) como um sólido incolor. λΕ RMN (DMSO-d6) 13,05 (2H, br s), 7,48 (2H, m) , 7,33 (1H, m), 3,82 (3H, s). MS: [M+H]+ 197.
Anidrido acético (70 mL) foi adicionado a uma mistura de ácido 3-metoxiftálico (51,0 g, 0,26 mol) em tetrahidrofurano anidro (250 mL) e a mistura foi agitada e mantida em refluxo durante 4 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, o solvente foi removido in vacuo e o 221 material sólido resultante foi seco num forno de vácuo a 50 °C durante a noite para se obter anidrido 3-metoxiftálico (45,9 g, 99%) como um sólido incolor. ΤΗ RMN (DMS0-d6) 7,97 (1H, dd) , 7,63 (1H, d), 7,60 (1H, d), 4,02 (3H, s) . MS: [M+H]+ 179.
Uma mistura de anidrido 3-metoxiftálico (24,0 g, 134,8 mmol) e formamida (120 mL) foi agitada e mantida a 210 °C durante 5 horas e foi então deixada arrefecer até à temperatura ambiente durante a noite. Água (100 mL) foi adicionada e o material sólido foi removido por filtração sob pressão reduzida. O produto em bruto foi lavado sequencialmente com 50% de acetona aquosa (50 mL) e éter dietílico (200 mL) e foi seco por sucção sob pressão reduzida para dar 3-metoxiftalimida (8, 95 g, 37%) como um sólido esbranquiçado. ΧΗ RMN (DMSO-d6) 11,08 (1H, br s) , 7,78 (1H, dd) , 7,45 (1H, d) , 7,36 (1H, d) , 3, 93 (3H, s) . MS: [M+H]+ 178.
Uma solução agitada de 3-metoxiftalimida (8,95 g, 50,56 mmol) em tet rahidrofurano anidro (200 mL) a 0 °C foi tratada gota a gota com uma solução de borano em tetrahidrofurano (1M, 150 mL, 0,15 mol) e a mistura resultante foi agitada e mantida em refluxo durante 16 horas. A mistura foi arrefecida a 0 °C, adicionou-se metanol (60 mL) gota a gota seguido de 5M de ácido clorídrico (60 mL) e a mistura foi agitada e mantida em refluxo durante 4 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, o solvente orgânico foi removido in vacuo, a mistura foi diluída com água (250 mL) e foi extraída com diclorometano (3 x 250 mL) . A camada aquosa foi basificada para um pH 12 ou superior pela adição de 5M de hidróxido de sódio e extraída com diclorometano (3 x 250 mL) e os 222 extratos combinados foram evaporados até à secura in vacuo para dar 4-metoxiisoindolina (4,44 g, 59%) como um óleo verde o qual foi usado sem purificação adicional. 1H RMN (DMSO-dg) 7,18 (1H, t), 6,83 (1H, d), 6,78 (1H, d), 4,07 (2H, s), 4,02 (2H, s), 3,78 (3H, s). MS: [M+H]+ 150. 4-Metoxiisoindolina (4,4 g, 29, 53 mmol) em 48% de ácido bromidrico aquoso (50 mL) foi agitada e mantida em refluxo durante 16 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, o solvente foi removido in vacuo para dar hidrobrometo de 4-hidroxiisoindolina (5, 0 g, 78%) como um sólido laranja claro. ΧΗ RMN (DMSO- -d6) 9, 95 (1H, br s) , 9,37 (2H, br s) , 7,19 (1H, t) , 6, 84 (1H, d) , 6,80 (1H, d) , 4,48 (2H, t), 4,40 (2H, t). MS: [M+H]+ 136. 56B. Síntese de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil)-(4-hidroxi-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona
Uma mistura de ácido 2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-benzoico (8,1 g, 21,65 mmol), bromidrato de 4-hidroxiisoindolina (4,91 g, 22,73 mmol), cloridrato de N-etil-N'-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (5,0 g, 25,98 mmol), 1-hidroxibenzotriazole (3,5 g, 25,98 mmol) e trietilamina (6 mL, 43,3 mmol) em N,N-dimetilformamida (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi tratado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio 223 (200 mL) . A mistura foi filtrada, o material sólido foi lavado abundantemente com água, seco por sucção sob pressão reduzida e secou-se numa estufa de vácuo a 50 °C durante a noite, para se obter (2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil- fenil)-(4-hidroxi-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona (10,25 g, 96%) como um sólido pálido castanho-claro. 1H RMN (DMSO-d6) (mistura de rotameros de amida) 9,68 e 9,60 (1H, 2 x br s), 7,45-7,25 (10H, m), 7,20-7,00 (3H, m) , 6,82 e 6,72 (1H, 2 x d), 6,68 (1H, m) , 5,23 e 5,22 (2H, 2 x s) , 5,18 (2H, s), 5,11 (1H, s) , 5,09 (1H, s) , 4,77 e 6,67 (2H, 2 x s), 4,53 e 4,44 (2H, 2 x s) , 2,04 (3H, s) . MS: [M+H] + 492. 56C. Síntese de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil)-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona
Uma mistura de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil) -(4-hidroxi-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona (2 g; 4,07 mmol), 4-(3-cloropropil)-morfolina (1,66 g, 2,5 equiv.) e carbonato de césio (8,3 g; 6,25 equiv.) em DMF foi aquecida a 90 °C durante a noite, e em seguida evaporou-se. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com salmoura, seco (MgSCg) e evaporado. Purificou-se o material em bruto utilizando um Biotage SP4 (40S, 40 mL/min), utilizando a forma de eluição gradiente de 0% a 10% de MeOH/EtOAc deu 1,8 g de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil) -[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona como uma goma amarela pálida. MS: [M+H]+ 619. 224 56D. Síntese de (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona
A hidrogenação de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil)-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona (tal como descrito no método A5) foi seguida pelo tratamento com HCl/EtOAc saturado e trituração com acetona quente, proporcionou 890 mg do composto do título (sal de cloridrato) como um sólido creme. 1R RMN (DMSO-d6) 10,78 (1H , br s ) , O o \—1 5 (1H, br s) , 9,55 (1H, br s) , 7, 30 (1H, t) , 7,08 (1H, s) 6,98-6 , 90 (2H, m) , 6,45 (1H, s) , 4, 80 (2H, s) , 4,75 (2H, s) , 4,15 (2H < t) , 3,95 (2H , br m) , 2, 80 (2H, br m) , 3, 50-: 3,35 (2H, br : m) , 3,25 (2H, br m, ) , 3, 18- -3, 02 (3H , br m) , 2 , 20 (2H, br m) , 1, 15 (6H, d) . MS : [M+H] + 441. EXEMPLOS 57 A 74
Através do seguimento dos métodos descritos acima, os seguintes compostos foram preparados. 225 I Numero j do ΐ | Exarplo ;
Composto
; Nctne Químico ; [5-(2-Amino-etoxi)-1,3-di-;hidro-isoindol-2-il]-(2,4-; di-hidroxi-5- ; isopropilfenil)-metanona Método
Dados RMN 2H RMN (Me-d3-OD) 8,55 (1H, s), 7,30-7,20 (1H, m), 7,15 (1H, s), 7,05-6,95 (2H, m), 6,40 (1H, s), 4, 95-4,80 (4H, m) 4,25 MS: [M+H] + 357 57 Tal como para o Exemplo 34, A2 (a partir do ácido 2,4-bis-benziioxi-5-isopropenilbenzoico (Preparação B5) e 5-hidroxiisoindoiina), alquilação usando 3-(BCC-amino)etil | 1 1 tosilato, então A5. Desproteção ; ; ; final BOC usando HCl/EtOAC saturado ; ; ; (Exemplo 18). (2H, t), 3,35 (2H, t), 3,25-3,15 (1H, m), 1,25 (6H, d) \ 58 ; oh | rO ΙΛ > OH 1 | (2,4-Di-hidroxi-5-; isopropilfenil)- (5-I hidroxi-1,3-di-hidro-S isoindol-2-il)-metanona ; Isolado como subproduto a partir da ; síntese do Exemplo 57. 2H RMN (Me-d3-OD) 7,20 (1H, s), 7,15-7,05 (1H, m), 6, 80-6, 70 (2H, m), 6,40 (1H, s), 4, 95-4,80 (4H, m), 3,25-3,15 (1H, m), 1,25 (6H, d) MS: [M+H] Ϊ + 314 ! ; ; ; ϊ 59 | ^ \ o 1 rÓ S (2,4-Di-hidroxi-5-; isopropilfenil)-{5-[4-(2-;hidroxi-etil)-piperazin-1-;11]-1,3-di-hidro-isoindol-; 2-il}-metanona i Tal como para o Exemplo 51, usando ; N-(2-hidroxietil)-piperazina na ; reação Buchwald. 2H RMN (DMSO-d^) 10,40 (1H, br s), 9,65 (1H, br s), 7,40-7,15 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7, 05-6, 90 (2H, m), 6,45 (1H, s), 4,80-4,60 (4H, m), 3,85-3,70 MS: [M+H] í + 426 í (4H, m), 3, 65-3,55 (2H, m), 3,25-3,05 (7H, m), 1,15 (6H, d) 226
Numero ; do ; Composto ; Nctne Químico ; Método Dados RMN M.S. | Exemplo ; ; ; ; 1 o | (2,4-Di-hidroxi-5- ; Tal como para o Exemplo 51, usando RMN (DMSCHde) 11,10 (1H, MS: í ! d ; isopropilfenil)-[5-(4- ; 4-morfolino-piperidina na reação br s), 9, 65 (1H, br s), [M+H] s ;morfolin-4-il-piperidin-l- ; Buchwald. 7,30-7,05 (3H, m), 7,03 + 466 ; I r*ó \ °γΝ-+ ; il)-1,3-di-hidro-isoindol- (1H, s), 6,45 (1H, s), ; ; 2-il]-metanona í 4, 80-4, 65 (4H, m), 4,0- ; 60 Γ+τ ; ; 3,95 (2H, m), 3,90-3,75 (4H, m), 3,50-3,40 (2H, ί \ \ \ m), 3,40-3,30 (1H, m), 3,15-3,03 (3H, m), 2,90-2,75 (2H, m), 2,25-2,15 (2H, m), 1, 95-1, 80 (2H, \ m), 1,15 (6H, d) ; ! jk> ; (2,4-Di-hidroxi-5- ; Tal como para o Exemplo 51, usando 1H RMN (DMSCRde) 10, 60 (1H, MS: í 1 „ ry} S isopropilfenil)-[5-(1- S 4-amino-l-metilpiperidina na reação br s), 9,65 (1H, br s), [M+H] ; ; metil-piperidin-4- ; Buchwald. 7,20 (1H, m), 7,03 (1H, + 410 Ϊ rd ; ilamino)-1,3-di-hidro- ; s), 6, 95-6,80 (2H, m), ; ; τ τ ; oh 1 ; isoindol-2-il]-metanona ; 6,45 (1H, s), 4,80-4,65 ; 61 \ \ \ (4H, m), 3,45 (2H, m), 3,25 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,00 (2H, m), 2,70 (3H, d), 2,15-2,05 (2H, m), 1, 90-1,75 (2H, m), \ ; ; ; 1,15 (6H, d) ; 227
Numero do
Exemplo 62 63
Composto ; Nctne Químico ; Método Dados RMN M.S. | V | (2,4-Di-hidroxi-5- ; Tal como para o Exemplo 51, usando C RMN (DMSCHde) 10,70 (1H, MS: í O ; isopropilfenil)-[5-(4- ; i-propilpiperazina na reação br s), 9, 65 (1H, br s), [M+H] j /K ; isopropilpiperazin-l-il)- ; Buchwald. 7,25-7,10 (1H, m), 7,05 + 424 ; ryj ; 1, 3-di-hidro-isoindol-2- \ X CM O σο CD 1 o o m X ; T ; il]-metanona \ m), 6,45 (1H, s), 4,80- ; "0xx \ \ 4,60 (4H, m), 3,80 (2H, ; XV_ ; ; m), 3,55-3,40 (3H, m), ; ; ; 3,23-3,05 (5H, m), 1,33 \ | | (6H, d), 1,15 (6H, d) ; r"> ; (2,4-Di-hidroxi-5- ; Tal como para o Exemplo 51, usando r RMN (DMSO-d6) 9,70 (1H, MS: Ϊ w I isopropilfenil)-(5- ; Boc-piperazina na reação Buchwald. br s), 9,25 (2H, br s), [M+H] ! ; piperazin-l-ii-1,3-di- S Desproteção Boc usando HCl/dioxano 7,23( 1H, br m), 7,05 (1H, + 382 í ; hidro-isoindol-2-il)- ; saturado (Exemplo 18) s), 7, 00-6, 90 (2H, m), ; h°yS S metanona 6,45 (1H, s), 4,80-4,60 ; xt ; ; (4H, m), 3,35 (4H, m), \ ; ; 3,20 (4H, m), 3,10 (1H, m), ; j j 1,15 (6H, d) ; N—(_ N-0OC ; Éster terc-butilico do ; Tal como para o Exemplo 51, usando C RMN (Me-d3-OD) 7,20 (1H, MS: Ϊ o \ ácido 4-[2- (2,4-Di- ; l-Boc-4-amino-piperidina na reação s), 7,05 (1H, m), 6,65- [M+H] í ; hidroxi-5-isopropil- ; Buchwald. 6,55 (2H, m), 6,35 (1H, + 496 í Vr ; benzoii)-2, 3-di-hidro-lH- ; s), 4,85-4,75 (4H, m), ; isoindol-5-ilamino]- 4,05 (2H, m), 3,50 (1H, ; ; piperidina-l-carboxilico ; m), 3,20 (1H, m), 3,00 \ ; ; (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,5 ; ; ; (9H, s), 1,30 (2H, m), ; ; ; 1,15 (6H, d) ; 64 228 Numero do Exemplo
Composto
Nctne Químico Método
Dados RMN
JK> 65 (2,4-di-hidroxi-5- | Desproteção BOC usando HCl/EtOAC isopropilfenil)-[5- ; saturado (Exemplo 18). (piperidin-4-ilamino)-1, 3-; di-hidro-isoindol-2-il·]- ; metanona ; 2H RMW (DMSO-dõ) 7,05 (1H, s), 7,00 (1H, m), 6,55-6,45 (2H, m), 6,40 (1H, s), 4, 70-4, 60 (4H, m), 3,25 (1H, m), 3,10 (1H, m), 2,95 (2H, m), 2,45 (2H, m), 1,85 (2H, m), 1,75 (3H, s), 1,20 (2H, m), 1,15 (6H, d) MS: \ [M+H] j + 396 \
(2, 4-cLL-hidroxi-5-isopropilfenil)-[4-(piperidin-4-ilamino)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona (2,4-di-hidroxi-5- ; Tal como para o Exemplo 51, usando isopropilfenil)-[4-(4- j (2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-metil-piperazin-l-il)-1,3-; fenil)-(4-bromo-l,3-di-hidro-di-hidro-isoindo 1-2-11]- ; isoindol-2-il)-metanona (Prep: A2 metanona [ entre ácido 2,4-bis-benziloxi-5- ; isopropenilbenzoico e 4-bromo-l,3-; di-hidro-lH-isoindolina) e N-metil-; piperazina na reação Buchwald.
Tal como para o Exemplo 65, usando l-Boc-4-amino-piperidina na reação Buchwald, seguido de desproteção Boc usando HCl/EtOAc saturado (Exemplo 18). 'H RMN (Me-d3-OD) 7,35-7,18 (2H, m), 7,10-6,95 (2H, m), 6, 95-6,85 (2H, m), 6,40 (1H, s), 4,95-4,85 (4H, m), 3,25 (1H, m), 3,20-3,05 (4H, m), 3,05-2,80 (4H, m), 2,60 (3H, m), 2,00 (3H, s), 1,25 (6H, d) RMN (DMSO—d5) 7,05 (1H, s), 7,00 (1H, m), 6,55-6,45 (2H, m), 6,40 (1H, s), 4, 70-4, 60 (4H, m), 3,25 (1H, m), 3,10 (1H, m), 2,95 (2H, m), 2,45 (2H, m), 1,85 (2H, m), 1,75 (3H, s), 1,20 (2H, m), 1,15 (6H, d) MS: | [M+H] j + 396 | MS: \ [M+H] j + 396 ϊ 229 I Numero j do ΐ | Exarplo ; 68 rJp JO- 69 io
X
Composto o ; Nctne Químico ; Método Dados RMN M.S. | (2,4-Di-hidroxi-5- ; A2 e A5. A partir do ácido 2,4-bis- O RMN (Me-d3-OD) 7,26-7,12 MS: ; isopropilfenil)- (5- ; benziioxi-5-isopropenilb)enzoico (3H, m), 7,07 (1H, s), [M+H] ; dimetilamino-etil-l,3-di- ; (B5, e (2,3-di-hidro-lH-isoindoi-5- 6,27 (1H, s), 4,85-4,77 +355 ; hidro-isoindol-2-il)- ; iimetil)-dimetil-amina (Preparação (4H, br s), 3,40 (2H, s) ; metanona ! Al) 3,15-3,05 (1H, m), 2,15 ; ; (6H, s), 1,11 (6H, d) ; (2,4-Di-hidroxi-5- j A2 e A5. A partir do ácido 2-(2,4- O RMN (Me-d3-OD) 7,60-7,38 MS: j isopropilfenil)-[5-(4- j bis-benziloxi-5-isopropii-benzoil·)- (3H, m), 7,19 (1H, s), [M+H] | met i1-piperazina-1- | 2,3-di-hidro-lH-isoindoie-5- 6,39 (1H, s), 4,96 (4H, + 424 ; carbonil)-1, 3-di-hidro- ; carboxilico (D6) e N-metil m), 3,85-3,71 (2H, br s) I isoindol-2-il]-metanona I piperazina 3,54-3,4 (2H, br s), 3,26- | | 3,15 (1H, m), 2,59-2,39 (4H, br d), 2,34 (3H, s) \ i 1,23 (6H, d) ; (2,4-Di-hidroxi-5- STal como para a sintese de (2,4-di- RMN (Me-d3-OD) 7,28 (1H, MS: ; isopropilfenil)-{5-[2- ; hidroxi-5-isopropiifenii)-[5-(2- br s); 7,20 (1H, s); 7,00 [M+H] ;(2,2-dlmetil-propilamino)- ;isopropilamino-etoxi)-1,3-di-hidro- (2H, br m); 6,40 (1H, + 427 ; metoxi]-1,3-di-hidro- ; isoindoi-2-ii]-metanona exceto no s) ;4,35 (2H, t); 3,50 (2H, ; is oindoi-2-ii}-met anona ; uso de trimetil acetaideido em vez t) ; 3,20 (1H, m) ; 3,00 ; ; de acetona. Purificado por HPLC (2H, s); 1,23 (6H, d); ; ; preparativa. 1,10 (9H, s) | [5- (2-Ciclopentiiamino- | Tal como para a sintese de (2,4-di- RMN (DMSCRds) 10,05 (1H, MS: j etoxi)-1,3-di-hidro- j hidroxi-5-isopropiifenii)-[5-(2- br s); 9, 60 (1H, br s); [M+H] | isoindol-2-il]-(2,4-di- ; isopropilamino-etoxi)-1,3-di-hidro- 7,23 (1H, br s); 7,05 (1H, + 425 ; hidroxi-5-isopropiifenii)- S isoindoi-2-ii]-metanona exceto a s); 6,95 (1H, br s); 6,88 ; metanona ; inclusão de ciclopentanona em vez (1H, br d); 6,40 (1H, s); ; | de acetona. Purificado por HPLC 4,72 (4H, br m); 4,02 (2H, I ; preparativa. t); 3,10 (2H, m); 2,93 71 230 Numero j
Nctne Químico Método
Dados RMN
do ; Composto Exemplo ;
(2, 4-Di-hidroxi-5-isopropilfen.il) - (5-piperidin-l-ilmetil-1,3-di-hidro-isoindoi-2-il·) -metanona
Tal como para a síntese de (2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil)-[5-(4-metil-piperazin-l-ilmetil)-1, 3-di-hidro-isoindol-2-il·]-metanona (Exemplo 56) exceto na utilização de piperidina em vez de N-metil-piperazina. (2H, t); 1,78 (2H, m); 1,63 (2H, m); 1,48 (2H, m) ; 1,35 (2H, m) ; 1,15 (6H, d) 2H RMN (Me-d3-0D) 7,35-7,24 (3H, m), 7,1 (1H, s) , 6,39 (1H, s), 4,94-4,49 (4H, br s), 3,54 (2H, s), 3,27-3,18 (1H, m), 2,51 - 2,41 (4H, br s), 1, 66-1,58 (4h br m), 1,53-1,42 (2H, br s), 1,23 (6H, d), MS: | [M+H] \ ' 395.\ 73
(2, 4-Di-hidroxi-5-isopropilfenil)-[5- (4-hidroxipiperidin-4-il)-1, 3-cLL-hidro-isoindol-2-il]-metanona
Tal como para a sintese de (2,4-di-hidroxi-5-isopropilfenil·)-[5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-il·)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il] -metanona (Exemplo 50) exceto na utilização de N-benziloxicarbonii-piperidin-4-ona no passo 2. 2H RM (Me-d3-0D) 7,47 (2H, m), 7,30 (1H, br m) 7,20 (1H, s), 6,40 (1H, s), 4,90 (4H, d), 3,22 (1H, m), 3,15 (2H, m), 2, 95 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,25 (6H, d) MS: | [M+H] j + 397 | -0H j (5-cloro-6-hidroxi-l, 3-di-ci ;hidro-isoindol-2-il) - (2, 4-; di-hidroxi-5- | isopropilfenil)-metanona
Isolado como subproduto durante a preparação do Exemplo 33. 2H RMN (DMSCmdd 10,00 (1H, s), 9,58 (1H, s), 7,48-7,38 (1H, m), 7,02 (1H, s), 7, 97-6,85 (1H, m), 6,40 (1H, s), 4,68 (4H, br s), 3,10 (1H, m), 1,15 (6H, d) MS: I [M+H] Ϊ + 348 í 231 EXEMPLO 75* (5-Cloro-2,4-di-hidroxi-fenil)-[5-(4-metil-perazin-l-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona 75A. éster terc-butílico do ácido 5-(4-metil-piperazin-l-il)-1,3-di—hidro-isoindole-2-carboxílico
BocN
Br
Éster terc-butílico do ácido 5-bromo-l,3-di-hidro- isoindole-2-carboxílico (2,97 g, 10 mmol) foi azeotropicamente seco por evaporação a partir de tolueno. Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (228 mg, 0,25 mmol), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (149 mg, 0,50 mmol) e terc-butóxido de sódio (1,34 g, 13,9 mmol) foram adicionados e o frasco foi purgado com azoto. Tolueno (25 mL), em seguida, N-metilpiperazina (1,33 mL, 12 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 2 horas. Depois de se deixar arrefecer até à t.a., a mistura foi diluída com éter, filtrada através de Celite e concentrada para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica (2M amoníaco metanólico/diclorometano, 1% a 3% de gradiente). Isto proporcionou o composto do título como um sólido castanho (1,45 g, 46%). ΧΗ RMN (MeOH-d4) 7,15 (1H, m) , 6,94-6,88 (2H, m) , 4, 60-4,54 (4H, m) , 3,20-3,17 (4H, m) , 2,63-2,60 (4H, m), 2,34 (3H, s), 1,52 (9H, s). MS: [M+H]+ 318. 232 75Β. Di-cloridrato de 5-(4-metil-piperazin-l-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole
232 BocN
HN
O
.2HCI Éster terc-butílico do ácido 5-(4-metil-piperazin-l-il)-1,3-di-hidro-isoindole-2-carboxílico (247 mg, 0,78 mmol) foi tratado com 4M de HC1 em dioxano (4 mL , 4 mmol) durante 24 horas. A concentração in vacuo obteve o composto do titulo quantitativamente, o qual foi utilizado diretamente na reação de acoplamento. XH RMN (DMSO-de) 11,13 (1H, br.s), 9,99 (2H, br.s), 7,27 (1H, d), 7,02-7,00 (2H, m) , 4,43-4,37 (4H, m) , 3,82-3,75 (2H, m) , 3,49-3,43 (2H, m) , 3,15-3,10 (4H, m) , 2,79-2,78 (3H, s) , 1,52 (9H, s) . MS: [M+H]+ 218 . 75C. (5-Cloro-2,4-di-hidroxi-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-l-il) -1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona
Uma solução de ácido 5-cloro-2,4-di-hidroxi-benzoico (176 mg, 0,93 mmol) em DMF (5 mL) foi tratada com cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (179 mg, 0,93 mmol), em seguida, com HOBt (126 mg, 0,93 mmol). Após 45 min, a solução do ácido ativado foi adicionada a uma 233
mistura de di-cloridrato de 5-(4-metil-piperazin-l-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (290 mg, 0,78 mmol) e trietilamina (0,28 mL, 2 mmol), em seguida, a mistura foi agitada à t.a. durante 3 h. O solvente foi removido in vacuo, em seguida o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e água (x 3) . Cada extrato foi lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, em seguida secou-se (MgSOí) , combinou-se e concentrou-se. Algum material insolúvel manteve-se e foi dissolvido em IN de ácido clorídrico e metanol, em seguida, combinado com os extratos orgânicos. O pH foi ajustado para 14 com hidróxido de sódio sólido e a mistura foi deixada repousar durante a noite. O pH foi ajustado para 7 com IN de ácido clorídrico e o precipitado resultante foi separado por filtração, em seguida, submetido a purificação por HPLC preparativa para se obter o composto do título como um sólido vermelho. Este foi convertido no seu sal de cloridrato por tratamento com 4M de HC1 em dioxano, concentração in vacuo e trituração com éter, que deu um sólido castanho (91 mg, 27%) . XH RMN (DMSO-d6) 11,10 (1H, br.s), 10,50 (1H, br.s), 7, 26-7,15 (2H, m) , 7,02-6, 93 (2H, m) , 6, 69 (1H, S) , 4,72-4, 61 (4H, m) , 3, 78- -3,72 (2H, m) , 3,45 (2H, br.s), 3,12 (4H, br.s), 2,78 (3H, s). MS: [M+H]+ 386/388. EXEMPLO 76 (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazina-1-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona 76A. Síntese de (2,4—bis—benziloxi—5—isopropil—fenil)—(5— bromo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona 234 8η Ο
Br Ο acoplamento do ácido 2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-benzoico (5,0 g, 13,4 mmol) (Preparação B9) e 5-bromo-2,3-di-hidro-lH-isoindole (Preparação C20) foi completado de acordo com o método A4, utilizando CH2CI2 como o solvente de reação para dar o composto do titulo (8,34 g) como um sólido bege. 76B. Síntese de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona
A uma mistura de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil)-(5-bromo-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona (8,30 g, 15,0 mmol), 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (223 mg, 0,75 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (344 mg, 0,38 mmol), terc-butoride de sódio (2,17 g, 22,5 mmol) e 1-metil-piperazina (2,16 mL, 19,5 mmol) sob uma atmosfera de N2 adicionou-se tolueno anidro (100 mL) . A mistura foi levada a 80 °C e aqueceu-se a esta temperatura durante 16 h. A 235 mistura foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente, foi diluida com éter (150 mL) e filtrada através de um tampão de Celite, lavando com éter. 0 filtrado foi reduzido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando um eluente de CH2C12-DMAW 120 (1:0-0:1) para dar o composto do título (9,39 g) como uma goma vermelha. 76C._(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil) - [5- (4-metil- piperazina-l-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona
HO
Uma mistura de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona (8,61 g, 15,0 mmol) e 10% de Pd/C (1,0 g) em metanol (200 mL) foi agitada vigorosamente sob atmosfera de hidrogénio (~1 atm) durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada através de um tampão de Celite e reduziu-se in vacuo para dar um óleo púrpura. Este resíduo foi purificado por cromatografia em coluna utilizando um eluente de DMAW 120 para dar o composto do título como o seu sal de acetato. Este sal foi dissolvido em MeOH (30 mL) e à solução foi adicionado HC1 saturado em EtOAc (20 mL) . Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e o sólido formado foi recolhido por filtração e seco in vacuo para dar o composto do título como o seu sal cloridrato (2,64 g) como um sólido branco. 236 EXEMPLO 77* 75C. (5-Cloro-2,4-di-hidroxi-fenil)-[5-(4-metil-piperazin- 1-il)-13-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona
Uma solução de ácido 5-cloro-2,4-di-hidroxi-benzoico (176 mg, 0,93 mmol) em DMF (5 mL) foi tratada com cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (179 mg, 0,93 mmol) , em seguida, com HOBt (126 mg, 0, 93 mmol) . Após 45 minutos, a solução do ácido ativado foi adicionada a uma mistura de di-cloridrato de 5-(4-metil-piperazin-l-il)-2,3-di-hidro-lH-isoindole (290 mg, 0,78 mmol) e trietilamina (0,28 mL, 2 mmol), em seguida, a mistura foi agitada à t.a. durante 3 h. O solvente foi removido in vacuo, em seguida o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e água (x 3) . Cada extrato foi lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, em seguida secou-se (MgS04) , combinou-se e concentrou-se. Algum material insolúvel manteve-se e foi dissolvido em IN de ácido clorídrico e metanol, em seguida, combinado com os extratos orgânicos. O pH foi ajustado para 14 com hidróxido de sódio sólido e a mistura foi deixada repousar durante a noite. O pH foi ajustado para 7 com IN de ácido clorídrico e o precipitado resultante foi separado por filtração, em seguida, submetido a purificação por HPLC preparativa para se obter o composto do título como um sólido vermelho. Este foi convertido no seu sal de cloridrato por tratamento com 4M 237 de HC1 em dioxano, concentração in vacuo e trituração com éter, que deu um sólido castanho (91 mg, 27%) . XH RMN (DMSO-de) 11,10 (1H, br.s), 10,50 (1H, br.s), 7,26-7,15 (2H, m) , 7,02-6, 93 (2H, m) , 6,69 (1H, s) , 4,72-4,61 (4H, m) , 3,78-3,72 (2H, m) , 3,45 (2H, br.s), 3,12 (4H, br.s), 2,78 (3H, s). MS: [M+H]+ 386/388. EXEMPLO 78 Síntese Alternativa de (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona 78A. 5-bromo-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-isoindole
Cloreto de tritilo (2,30 g, 8,23 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-bromo-2,3-di-hidro-lH-isoindole (1,64 g, 8,23 mmol) e trietilamina (1,4 mL, 9,9 mmol) em diclorometano (20 mL) . Depois de 18 horas o solvente foi removido in vacuo,, o resíduo foi retomado em acetato de etilo e lavou-se com água (x 2) e solução salina, secou-se (MgS04) e concentrou-se. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com 1% trietilamina/10% de acetato de etilo/petróleo para se obter 5-bromo-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-isoindole, como um sólido castanho- -avermelhado (3, 10 g, 85%) . ΧΗ RMN (CDC13 ) 7,91- 7,84 (1H , m) , 7,57 (6H, d), 7,45-7,41 (1H, m) , 7, 33-7,14 (9H, m) , 6,95 (1H, d) , 3, 90 (2H, s), 3,86 (2H, s) . MS: Ph3C+ 243 238 78Β._l-metil-4-(2-tritil-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)- piperidin-4-ol
NMe OH
Sob atmosfera de azoto, uma solução de 5-bromo-2-tritil-2,3-di-hidro-lH-isoindole (2,03 g, 4,6 mmol) em THF (20 mL) foi arrefecida a -78 °C. Uma solução de n-butilítio (2,5 M em hexanos, 2,0 mL, 5 mmol) foi adicionada durante 5 minutos, em seguida, após 10 minutos, l-metil-4-piperidona foi adicionada gota a gota. Após mais uma hora, o banho de arrefecimento foi removido e a reação foi extinta com uma solução de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etilo, em seguida a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgS04) e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica (eluição em gradiente com 2M de amoníaco metanólico/diclorometano, 0% a 5%) para se obter l-metil-4-(2-tritil-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-piperidin-4-ol sob a forma de uma espuma cor de rosa ( 1,25 g, 57 %). ΤΗ RMN (MeOH-d4) 7,56 ( 6H, dd) , 7,28 (6H, t) , 7,25 -7,21 (2H, m) , 7,15 (3H, - t) , 7 , 03 (1H , d) , 3, 92 (2H, s) , 3, 91 (2H, S), 2, 70 (2H, d), 2, 53 (2 H, td) , 2, 33 (3H, s) , 2,06 (2h, td), 1,70 (2H, d). MS: [M+H]+ 475. 78C. Di-cloridrato de 4-(2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-1-metil-piperidin-4-ol
239
Uma mistura de l-metil-4-(2-tritil-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-piperidin-4-ol (1,42 g, 3,0 mmol), 5N de ácido clorídrico (5 mL) e metanol (10 mL) foi colocada sob atmosfera de azoto, em seguida aquecida em refluxo durante 80 minutos. Após arrefecimento, a mistura foi concentrada in vacuo para remover o metanol, diluída com água e lavada com acetato de etilo (x 2) . A fase aquosa foi concentrada até à secura para dar o composto do título num rendimento quantitativo como um sólido preto . XH RMN (MeOH-d4) 7, 62 (1H, s), 7,57 (1H, d), 7,45 (1H, d) , 4, 64 (2H, s), 4, 63 (2H, s), 3,49-3, 46 (4H, m) , 2, 95 (3H, s) , 2,40-2,32 (2H, m) , 1, 97 (2H, dd) . 78D. (2,4-Bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil)-[5-(4-hidroxi- l-metil-piperidin-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona
O ácido 2,4-Bis-benziloxi-5-isopropenil-benzoico (1,65 g, 4,4 mmol), cloridrato 1-[3-(dimetilamino)propil)]-3-etilcarbodiimida (843 mg, 4,4 mmol) e 1 hidroxibenzotriazole (595 mg, 4,4 mmol) foram dissolvidos em DMF (20 mL). Após 35 minutos, a solução foi adicionada a uma suspensão de dicloridrato de 4-(2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-il)-1-metil-piperidin-4-ol (1,22 g, 4,0 mmol) em DMF (5 mL) e trietilamina (1,4 mL, 10 mmol). A mistura foi agitada durante 3 horas e depois concentrou-se in vacuo. O 240 resíduo foi retomado em acetato de etilo e lavado com uma mistura de água (ajustada para um pH de 14 com 2N de solução de hidróxido de sódio) e salmoura. A fase aquosa foi extraída ainda mais duas vezes com acetato de etilo, em seguida, os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato de sódio e salmoura, secos (MgS04) e concentrados. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (gradiente de eluição com 2M de amoníaco metanólico/diclorometano, 2% a 10%) para dar o composto do título como uma espuma castanha (1,62 g, 69%) . ΤΗ RMN (metanol- -d4) 7,511-7,14 (14H, m) , 6, 85 (0.5H, s) , 6,84 (0.5H, s) , 5,16 (2H, s) , 5, 15 (2H, s), 10- -5, 08 (1H, m) , 5,07-5, 05 (1H, m) , 4,87 (1H, s) , 4,86 (1H , s) , 4,61 (2H, br. s) , 2 , 78-2 ,70 (2H, m), 2, 57 (1H, td) , 2,54 (1H, td) , 2,36 (1. 5H, s) , 2,34 (1.5H, s) , 2, 16-2, 05 (5H, m incluindo 2 , 09 (3H, s) ) , 1,78-1,70 (2H, m) . MS: [M+H]+ 589. 78E. (2,4-Di-hidroxi-5-isopropenil-fenil)-[5-(4-hidroxi-l- metil-piperidin-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona
(2,4-Bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil)-[5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-i)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona (Exemplo 50F) (1,62 g, 2,75 mmol) foi dissolvido em metanol (50 mL) e hidrogenou-se a 50 °C sobre 10% de paládio sobre carvão utilizando um aparelho de hidrogenação de H-cubo, em condições de hidrogénio livre. A concentração proporcionou 241 o composto do título (1,14 g, 100%) como um sólido amarelo, cujo RMN e dados espetrométricos de massa foram estabelecidos no Exemplo 50E. EXEMPLO 79 (2,4-Di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-7-metil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona 79A. Bromidato de 7-metil-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-ol
Utilizando o método de preparação C2, éster dimetílico do ácido 5-metoxi-3-metil-ftálico (preparado de acordo com Tam and Coles, Synthesis 1988, 383) foi hidrolisado para o ácido 5-metoxi-3-metil-ftálico. ΤΗ RMN (DMSO-dô) 12,95 (2H, br.s), 7,15 (1H, d), 7,04 (1H, d), 3,80 (3H, s), 2,29 (3H, s). MS: [M-H]+ 209. O ácido 5-metoxi-3-metil-ftálico foi convertido em anidrido de 5-metoxi-3-metil-ftálico. ΧΗ RMN (DMSO-dô) 7,40 (1H, d), 7, 34-7,33 (1H, m) , 3,94 (3H, s) , 2,58 (3H, s) .
O anidrido de 5-metoxi-3-metil-ftálico foi usado para preparar 6-metoxi-4-metil-isoindole-l, 3-diona. ΧΗ RMN (DMSO-d6) 11,05 (1H, br.s), 7,13 (1H, d), 7,10 (1H, d), 3,88 (3H, s), 2,55 (3H, s). 242 A redução de 6-metoxi-4-metil-isoindole-1,3-diona de acordo com o método de preparação C2 proporcionou 6-metoxi-4-metil-isoindole. 1E RMN (DMSO-d6) 6,64 (1H, s) , 6,57 (1H, s), 4,05 (2H, s), 3,96 (2H, s) , 3,70 (3H, s) , 2,16 (3H, s) . MS: [M+H]+ 164. 6-Metoxi-4-metil-isoindole foi desmetilado para produzir o composto do titulo como o seu sal bromidrato. ΤΗ RMN (DMSO-d6) 9,52 (1H, br.s), 9,29 (2H, br.s), 6,59 (1H, s) , 6,56 (1H, s), 4,41 (2H, t), 4,34 (2H, t), 2,17 (3H, s). 79B. (2,4-Bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil)-(5-hidroxi-7- metil-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona
O ácido 2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-benzoico (248 mg, 0,66 mmol), cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil)]-3-et ilcarbodiimida (127 mg, 0,66 mmol) e 1 hidroxibenzotriazole (89 mg, 0,66 mmol) foram dissolvidos em DMF (5 mL). Após 20 minutos, bromidrato de 7-metil-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-ol (152 mg, 0,66 mmol) e trietilamina (0,14 mL, 0,99 mmol) foram adicionados. Depois de mais 3,5 horas, a mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi tratado com IN de ácido clorídrico e acetato de etilo. A fase aquosa foi removida, foi adicionada salmoura e com o composto do título foi recolhido por filtração como um sólido cinzento (168 mg, 57%). RMN (DMSO-d6) 9,30 243 (0,47η, s), 9,24 (0,53Η, s), 7,48-7,25 (1 OH, m), 7,09 (0,47H, s), 7,08 (0,53H, s), 6, 99 (0,47H, s), 6, 98 (0,53H, s), 6, 56 (0,47H, s), 6, 50 (0,53H, s), 6,48 (0,47H, s), 6,44 (0,53H, s), 5,24 (0,47H, s), 5,22 (0,53, s), 5,18 (2H, s), 5,10-5,07 (2H, m) , 4,70 (0,47H, s) , 4,61 (0,53H, s) , 4,46 (0,47H, s), 4,36 (0,53H, s), 2,17 (1,41H, s), 2,04 (3H, s), 1, 99 (1,59H, s) . MS: [M+H]+ 506. 79B. (2,4-Bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil)—[5—(2— dimetilamino-etoxi)-7-metil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona
Uma mistura de (2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil)- (5-hidroxi-7-metil-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona (164 mg, 0,32 mmol), carbonato de potássio (112 mg, 0,81 mmol) e cloridrato de 2-dimetilamino-etil-cloreto (93 mg, 0,64 mmol) em DMF (5 mL) foi aquecida a 60 °C durante 17 horas e depois a 90 °C durante 6 horas. Porções adicionais de carbonato de potássio (112 mg, 0,81 mmol) e cloridrato de 2-dimetilamino-etil-cloreto (93 mg, 0,64 mmol) foram adicionados e a mistura foi mantida a 60 °C durante 72 horas e, finalmente, mais 24 horas a 90 °C. A mistura foi concentrada in vacuo, em seguida o resíduo foi repartido entre acetato de etilo e 0,5N de hidróxido de sódio aquoso. A fase orgânica foi lavada com solução salina (x 2), seca (MgS04) e concentrada para dar um resíduo que foi 244 purificado por HPLC preparativa (método ácido), para proporcionar o composto do titulo como um sal de formato (37 mg, 20%). ΧΗ RMN (MeOH-d4) 8,51 (1H, br.s), 7,43-7,27 (7H, m) , 7,24- 7,20 ( 3H, m), 7, 17 (0, 5H, S) , 7,16 (0 , 5H, s) , 6, 85 (0,5H, s) , 6,84 (0,5H, s) r 6, 81 (0, 5H, s), 6,7 7 (0 , 5H, s) , 6 ,74 (0,5H , s) , 6,62 (0, , 5H r s) , 5,16 (1H , s) , 5 , 14 (3H, s) , 5 ,09 (1H, m) , 5, \—1 hO o m) r 4,83 (1H , s) , 4,74 (1H, s) , 4, 60 (1H, s), 4,48 (1H, s) r 4, 28 (1H, t), 4,23 (1H, t) , 3, 41 (1H, t), 3,37 (1H, t) r 2, 84 (3H, s) , 2,81 (3H, s) , 2, 27 (1,5H, s ) , 2,0 9 (3H, s) r 2,07 d, 5H, s) . MS : [M+H]+ 577 . 79C. (2,4-Di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-dimetilamino- etoxi)-7-metil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona
(2,4-Bis-benziloxi-5-isopropenil-fenil)-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona (37 mg, 0,06 mmol) foi hidrogenada em metanol a 50 °C sobre 10% de paládio sobre carvão utilizando um aparelho de hidrogenação de H-cubo, em condições de hidrogénio livre. O produto foi purificado por HPLC preparativa (método básico) para dar o composto do titulo como um sólido quase branco (9 mg, 35%). ΤΗ RMN (MeOH-d4) 7,18 (1H, s), 6,77-6, 65 (2H, br. m) , 6,37 (1H, s), 4,85 (obscuração de água CH2) , 4,77 (2H, s), 4,08 (2H, t), 3,20 (1H, sept), 2,81 (2H, t), 2,39 (6H, s), 2,22 (3H, br.s), 1,21 (6H, d). MS: [M+H]+ 399. 245
ATIVIDADE BIOLÓGICA EXEMPLO 80
Calorimetria de titulação isotérmica A capacidade dos compostos da invenção em se ligar a proteínas Hsp90 humanas foi determinada utilizando calorimetria de titulação isotérmica.
As experiências por calorimetria de titulação isotérmica (ITC) foram realizadas com um calorímetro de titulação VP-ITC (Microcal Inc., Northampton, MA, EUA). A clonagem, expressão e purificação do domínio N-terminal da Hsp90a Humana foi realizada de acordo com métodos publicados (Jez, J.M. et al, Chem Biol. abril 2003; 10(4):361-8.) As soluções do domínio N-terminal da Hsp90cx humana e do composto foram preparadas num tampão compreendendo 25 mM de
Tris, 10 0 mM de NaCl, 1 mM de MgC12, 1 mM de TCEP, 5% de DMSO, e pH de 7,4. Todas as soluções foram filtradas e desgaseificadas antes de uma titulação ser realizada. A variação de entalpia resultante de cada injeção de ligante foi obtida através da integração do sinal calorimétrico. Os dados foram analisados utilizando um Origin 7.0 (Microcal Software Inc., Northampton, MA). Calores de diluição foram estimados utilizando as injeções finais de cada titulação individual e subtraídos antes do ajuste dos dados. Os formatos diferentes experimentais da ITC foram utilizados a fim de obter as constantes de dissociação do composto (Kds) ao longo de uma vasta gama de afinidades. Para os compostos de ligação fraca, foi utilizado um método de ITC com baixo valor c (Turnbull W.B. & Daranas A.H. J. Am. Chem. Soc. 3 de dezembro de 2003;125 (48):14859-66) em que a proteína 246 estava presente em 10-20 μΜ na célula calorimétrica e a concentração do composto estava em 1-20 mM na seringa de injeção. Neste tipo de ensaio, o parâmetro de estequiometria (N) foi bloqueado em 1 para o ajuste de dados. Para Kds na gama de 20-0, 004 μΜ, a experiência foi configurada de tal modo que a concentração do local de ligação, dividida pelo Kd (valor c) se encontrava entre 5 e 1000. Para a maioria destas experiências, a concentração de proteínas na célula calorimétrica estava na gama de 4-100 μΜ e a concentração do ligante na seringa de injeção variava entre 50-1500 μΜ. Em casos raros em que a solubilidade do composto era limitante, a solução do composto foi colocada na célula calorimétrica e titulada com proteína a partir da seringa de injeção, mantendo um valor c entre 5 e 1000. As experiências concorrentes de ITC foram usadas para aceder a Kds<4 nM, realizando-se a titulação na presença de um competidor de ligação mais fraco de acordo com o método descrito em Sigurskjold B.W. Anal Biochem. 15 de janeiro 2000; 277(2):260-6.
Os compostos dos exemplos 5, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 59, 60, 61, 62, 63, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74 e 75 foram testados e descobriu-se que possuíam valores de Kd inferiores a 1 micromolar • Os compostos dos exemplos 5, 10, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 48, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 59, 60, 61, 62, 63, 65, 66, , 67, 68 , 69 , 70, 71, 72, 73, 74 e 75 têm valores de Kd inferiores a 0,1 micromolar e a 247 maioria destes compostos tem valores de Kd inferiores a 0,01 micromolar. EXEMPLO 81
Actividade Anti-proliferativa
As atividades anti-proliferativas dos compostos da presente invenção podem ser determinadas pela medição da capacidade dos compostos na inibição do crescimento das células numa série de linhas celulares, tais como a linha celular humana de cancro do cólon HCT116. A inibição do crescimento das células é medida utilizando o ensaio Alamar Blue (Nociari, Μ. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167). O método baseia-se na capacidade das células viáveis em reduzir a sua resazurina para a sua resorufina de produto fluorescente. Para cada ensaio de proliferação, as células são plaqueadas em placas de 96 poços e são deixadas a recuperar durante 16 horas antes da adição de compostos inibidores durante mais 72 horas. No final do período de incubação, 10% (v/v) de
Alamar Blue são adicionados e incubados durante mais 6 horas antes da determinação da fluorescência do produto em 535nM ex/590nm em. No caso de células não-proliferativas, as células de ensaio são mantidas em confluência por 96 horas antes da adição de compostos inibidores por mais 72 horas. O número de células viáveis é determinado pelo ensaio Alamar Blue como anteriormente. As linhas celulares podem ser obtidas a partir de ECACC (Coleção Europeia de Culturas de células). 248
Os compostos dos exemplos 5, CM \—1 13, 14, 17, 18, 19, 21 22, 23, 25, 28, 29, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 39, 40,41,42,43,45,48,49, 50,51,52,53,54,55,59, 60, 61, 62, 63, 65 ,66,67,68,69,70,71,72,74 e 75 foram testados e descobriu-se que possuem valores de IC50 inferiores a 1 micromolar contra a linha celular HCT116. FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS EXEMPLO 82 (i) Formulação de Comprimidos
Uma composição de comprimido contendo um composto da fórmula (VI) é preparada por mistura de 50 mg do composto com 197 mg de lactose (BP) como diluente, e 3 mg de estearato de magnésio como um lubrificante e por compressão para formar um comprimido de forma conhecida. (ii) Formulação de Cápsulas
Uma formulação de cápsulas é preparada por mistura de 100 mg de um composto da fórmula (VI) com 100 mg de lactose e enchimento da mistura resultante em cápsulas de gelatina dura opacas normalizadas.
(iii) Formulação Injetável I
Uma composição parentérica para administração por injeção pode ser preparada por dissolução de um composto da fórmula (VI) (por exemplo, na forma de sal) em água, contendo 10% de propileno glicol para dar uma concentração de composto ativo de 1,5% em peso. A solução é então esterilizada por filtração, enchida numa ampola e selada. 249
(iv) Formulação Injetável II
Uma composição parentérica para injeção é preparada por dissolução em água de um composto de fórmula (VI) (por exemplo, na forma de sal) (2 mg/mL) e manitol (50 mg/mL) , filtração estéril da solução e enchimento em frascos ou ampolas seláveis de 1 mL.
(v) Formulação Injetável III A formulação para administração i.v. através de injeção ou infusão pode ser preparada por dissolução do composto da fórmula (VI) (por exemplo, na forma de sal) em água a 20 mg/mL. O frasco é então selado e esterilizado por autoclaves.
(vi) Formulação Injetável IV A formulação para administração i.v. através de injeção ou infusão pode ser preparada por dissolução do composto da fórmula (VI) (por exemplo, na forma de sal) em água contendo um tampão (por exemplo, 0,2M de acetato a um pH de 4,6) a 20mg/mL. O frasco é então selado e esterilizado por autoclaves. (vii) Formulação de injeção subcutânea
Uma composição para administração subcutânea é preparada por mistura de um composto da fórmula (VI) com óleo de milho de grau farmacêutico para se obter uma concentração de 5 mg/mL. A composição é esterilizada e enchida num recipiente apropriado. (viii) Formulação Liofilizada
As aliguotas do composto formulado da fórmula (VI) são colocadas em frascos de 50 mL e são liofilizadas. Durante a liofilização, as composições são congeladas utilizando um 250 protocolo de congelação de um só passo em (-45 °C) . A temperatura é elevada para -10 °C para recozimento e, em seguida reduzida para o congelamento a -45 °C, seguindo-se a secagem primária a +25 °C durante cerca de 3400 minutos, seguido por uma secagem secundária com passos de aumento da temperatura para 50 °C. A pressão durante a secagem primária e secundária é de 80 millitor.
Equivalentes
Os exemplos precedentes são apresentados com o propósito de ilustrar a invenção e não devem ser entendidos como impondo qualquer limitação ao âmbito da invenção.
Lisboa,

Claims (35)

1 REIVINDICAÇÕES 1 . Um composto da fórmula (VI):
(VI) ou N-óxido; ou um seu sal, solvato, tautómero, em que o grupo bicíclico:
é selecionado a partir das estruturas Cl, C5 e C6:
em que n é 0, 1, 2 ou 3; R1 e R2a são ambos hidroxi; R3 é selecionado a partir de isopropilo, sec-butilo, terc-butilo, 1,2-dimetilalilo, 1,2-dimetilpropilo e ciclopropilo; R4a é selecionado a partir de hidrogénio, flúor, cloro e metoxi; R8 é selecionado a partir de hidrogénio e flúor, e R10 é selecionado a partir de: halogéneo; hidroxi; 2 trifluorometilo; ciano; nitro; carboxi; amino; mono- ou di- hidrocarbilamino C1-4; grupos carbocíclicos e heterocíclicos possuindo 3 a 12 membros de anel, e um grupo Ra-Rb; em que: Ra é uma ligação, 0, C0, X^X1), C(X2)X3, X4C(X5)X6, S, SO, S02, NRC, S02NRc ou NRcS02; e Rb é selecionado a partir de hidrogénio; grupos carbocíclicos e heterocíclicos possuindo 3 a 12 membros de anel; e hidrocarbilo Ci_i2 opcionalmente substituído por um ou ma is substituintes selecionados de entre hidroxilo, oxo, halogéneo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- - ou di-hidrocarbilamino Ci_8 não aromático, e grupos carbocíclicos e heterocíclicos possuindo 3 a 12 membros de anel e em que um ou mais átomos de carbono do grupo hidrocarbilo Ci- -i2 podem ser opcionalmente substituído por 0, s, SO, S02, NRC, X7C(X2), C(X1)X2 ou X3C (X4) X5; Rc é selecionado a partir de Rb, hidrogénio e hidrocarbilo Ci-4; e X6 é 0, S ou NRC e X7 é =0, =S ou =NRC. 1 Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R10 2 é selecionado de entre um grupo R10a constituído por 3 halogéneo, hidroxi, amino e um grupo Ra-Rb em que Ra é 4 selecionado a partir de uma ligação, 0, CO, C(0)0, 5 C (0) NRC, NRcC (0) , NRcC (0)0, NRC, SO, S02, S0NRc e S02NRc; 6 e Rb é selecionado de entre hidrogénio; grupos 7 carbocíclicos e heterocíclicos tendo 5 ou 6 membros de 3 anel; e hidrocarbilo Ci-io opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de entre hidroxi, oxo , amino, mono- ou di-hidrocarbilamino Ci^s não aromático, carboxi, e grupos carbocíclicos e heterocíclicos com 3 a 7 membros de anel, e em que um ou mais dos átomos de carbono do grupo hidrocarbilo Ci-s podem opcionalmente ser substituídos por 0, S, C(0)0, C(0)NRC ou NRC.
3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que n é 0, 1 ou 2 e R10 é selecionado a partir de um grupo R10aa que consiste em flúor, cloro, hidroxi, amino e um grupo Ra-Rb; Ra é selecionado a partir de uma ligação, 0, CO, C (0) NRC, NRcC (0) , NRcC (0)0 e NRC; Rb é selecionado apartir de: hidrogénio; grupos carbocíclicos e heterocíclicos com 5 ou 6 membros de anel e contendo 0,1 ou 2 heteroátomos selecionados de entre 0, N e S; e hidrocarbilo Ci-io não aromático opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de entre hidroxi, oxo, amino, mono- ou di- hidrocarbilamino Ci-8 não aromático, carboxi, e grupos carbocíclicos e heterocíclicos com 3 a 7 membros de anel e contendo 0,1 ou 2 heteroátomos selecionados de entre 0, N e S; e em que um ou mais dos átomos de carbono do grupo hidrocarbilo Ci-s pode opcionalmente ser substituído por 0, S, C(0)0, NRcC (0) , C(0)NRc ou NRC. 4
4. Um composto de acordo com a reivindicação 3, em que Rb é um grupo carbociclico ou heterocíclico não aromático opcionalmente substituído com 5 ou 6 membros de anel e contendo 0,1 ou 2 heteroátomos selecionados de entre 0, N e S.
5. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R10 é selecionado a partir de um grupo R10b que consiste em halogéneo, OH, NH2, CH20H, CH2NH2, 0-Ci_6alquilo, NH-Ci-6alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3^7, heterociclilo, O-heteroarilo, 0-C3-7cicloalquilo, 0-heterocicloalquilo, C (=0) Ci-6alquilo, C (=0) 0Ci_6alquilo, C(=0)NH2, C (=0)NHC1-6alquilo, C (=0) N (Ci_6alquilo) 2, NH (Ci_ 6alquilo) , N (Ci_6alquilo) 2, NC (=0) Ci-6alquilo, arilo C6, arilo 0C6, C(=0)C6arilo, C(=0)0C6arilo, C(=0)NHC6arilo, C (=0) N (C6arilo) 2, NH(C6arilo), N(C6arilo)2f NC (=0) C6arilo, heterociclilo C5_6, heterociclilo OC5_6, C (=0) C5_6heterociclilo, C (=0) OCs-eheterociclilo, C (=0) NHC5-6heterociclilo, C (=0) N (C5-6heterociclilo) 2, NH (C5-6heterociclilo) , N (C5_6heterociclilo) 2, NC(=0)C5- 6heterociclilo, arilo C5_6, S (=0) Ci-6alquilo, S(=0)N-Ci_ 6alquilo e S02N-Ci-6alquilo; e um grupo [sol], CH2[sol] ou OCH2CH2 [sol] em que [sol] é selecionado a partir dos seguintes grupos 5 [501) = -OH -0 -ο OH Ο— OH OH -O NH2 ( OH 4- NH, O ^—OH 0 NH -N N — O -o —N H O- SOjMe V— O O ^-' -N O e em que (i) RIO é ainda opcionalmente selecionado de um grupo OCH2CH2CH2 [sol] e/ou (ii) [sol] é adicionalmente selecionado a partir de NHR11 em que R11 é COR12 ou R12 e R 12 alquilo C1-4, arilo ou aril-Ci- jalquilo.
6. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R10 é selecionado a partir de um grupo R10c em que R10c é um grupo [sol], CH2[sol] ou OCH2CH2[sol] em que [sol] é selecionado a partir dos seguintes grupos
7. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R10 é selecionado a partir de um grupo r10cc consistindo de: halogéneo; 6 CO2R14 em que R14 é hidrogénio ou alquilo C1-6 ; alquilo C1-4 opcionalmente substituído por hidroxi ou alcoxi Ci-2; alcoxi Ci—4 opcionalmente substituído por hidroxi ou alcoxi Ci-2; ou um grupo [sol], CH2[sol], C(0)[sol], OCH2CH2[sol] ou OCH2CH2CH2 [sol], em que [sol] é selecionado de entre os seguintes grupos
em que X4 é NH ou 0, m é 0 ou 1, n é 1, 2 ou 3, R11 é hidrogénio, COR12, C(0)0R12 ou R12; R12 é alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, arilo, aril-C1-6 alquilo ou CH2R15; e R15 é selecionado a partir de hidrogénio, alquilo C2-6, cicloalquilo C3-6 , hidroxi-Ci-6 alquilo, piperidina, N-Ci-5 alquilpiperazina, piperazina, morfolina, COR13 ou C(0)0R13; e R13 é alquilo Ci-6. 7
8. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que R1 é selecionado a partir de isopropilo e terc-butilo.
9. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores compreendendo a fórmula (VII): em que R1, R2a, qualquer uma das
(Rl0t>)n (VII) R1, R4a, R8 e R10b são como reivindicações anteriores e definidos n é 0, 1, 2 em ou em que R1 é selecionado a partir de R2 3 que é isopropilo ou terc-butilo; R4a é selecionado a partir de hidrogénio, flúor, cloro e metoxi; R8 é hidrogénio ou flúor; n é 0, 1, 2 ou 3; R10 é selecionado a partir de halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- ou di-hidrocarbilamino C1-4, grupos carbocíclico e
(Vila) 1 2
10. Um composto de acordo com a reivindicação 1, da fórmula 3 (Vila): heterocíclico possuindo 3 a 12 membros de anel; um grupo Ra-Rb em que Ra é uma ligação, 0, o o > X2C (X2) , C(X2)X\ XbC(X2) X1, S, SO, S02, NRC, S02NRc ou NR' CS02; e Rb é selecionado de entre hidrogénio, grupos carbocíclico e heterocíclico tendo 3 a 12 membros de anel, e um grupo hidrocarbilo C1-12 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de entre hidroxi, oxo, halogéneo, ciano, nitro, carboxi, amino, grupos mono- ou di- carbocíclicos e heterocíclicos Ci-8 não aromáticos possuindo 3 a 12 membros de anel e em que um ou mais átomos de carbono do grupo hidrocarbilo Ci_i2 pode opcionalmente ser substituído por 0, S, SO, S02, NRC, X^ÍX2), C(X2)X1 ou X1C(X2)X1; Rc é selecionado a partir de Rb, hidrogénio e hidrocarbilo Ci-4; e X1 é 0, S ou NRC e X2 é =0, =S ou =NRC.
11. Um composto de acordo com a reivindicação 10, em que RIO é um grupo R10a ou R10aa ou R10b ou R10c ou R10cc tal como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.
12. Um composto de acordo com a reivindicação 11, que é representado pela fórmula (Vllb):
OH (Vllb) 9 em que R3 é selecionado a partir de R3 que é isopropilo ou terc-butilo; R4a é selecionado a partir de hidrogénio, flúor, cloro e metoxi; R8 é hidrogénio ou flúor; n é 0, 1, 2 ou 3; e r10cc é selecionado a partir de: halogéneo; CO2R14 em que R14 é hidrogénio ou alquilo Ci-ε; alquilo C1-4 opcionalmente substituído por hidroxi ou alcoxi Ci_2; alcoxi Ci—4 opcionalmente substituído por hidroxi ou alcoxi Ci-2; ou um grupo [sol], CH2[sol], C(O)[sol], OCH2CH2[sol] ou OCH2CH2CH2 [sol], em que [sol] é selecionado de entre os seguintes grupos [sol] = "NH2 -NMe, -OH -N -N -N V-"· \ H N — N H _ -o^_ -o -o OH O— ^ VlHj NH; O -O λ-ΟΗ -O V. NH, Ar Λ -N OH Η -N OH O OH H CN -O 'V1 Ο -N^ V—SOjMe -Ο V- O ^-' -N O -N NH -N N— -N O -N —N N—R OH NHR “0“ -NMe,
em que X4 é NH ou 0, m é 0 ou 1, n é 1, 2 ou 3, R11 é hidrogénio, COR12, C(0)0R12 ou R12; R12 é alquilo C1-6, 10 cicloalquilo C3-6, arilo, aril-Ci-6alquilo ou CH2R15; e R15 é selecionado a partir de hidrogénio, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, hidroxi-Ci-6alquilo, piperidina, N-Ci-6 alquilpiperazina, piperazina, morfolina, COR13 ou C(0)0R13; e R13 é alquilo Ci-6.
13. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que R8 é hidrogénio.
14. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que R4a é hidrogénio.
15. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 14, em que R3 é isopropilo.
16. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que n é 1, ou 2, e R10 é selecionado a partir de um grupo r10ccc consistindo de: um grupo [sol] ou CH2[sol] em que [sol] é selecionado a partir dos seguintes grupos:
em que X4 é NH ou 0, m é 0 ou 1, n é 1, 2 ou 3, R11 é hidrogénio, COR12, C (0) OR12 ou R12; R12 é alquilo Cl —6 ψ cicloalquilo C 3 6 , arilo, aril- -Ci-6alquilo ou CH2R 15} e R15 é selecionado a partir de hidrogénio, alquilo C2-6, cicloalquilo C3-6, hidroxi-Ci-6alquilo, piperidina, N-Ci-6 alquilpiperazina, piperazina, morfolina, COR13 ou C(0)0R13; e R13 é alquilo Ci-6. 11
17. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que n é 1, 2, ou 3.
18. Um composto de acordo com a reivindicação 17, em que n é 1.
19. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que é: (1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona; (5-ciclopropil-2,4-di-hidroxi-fenil)-(1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; (5-sec-butil-2,4-di-hidroxi-fenil)-(1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; (5-cloro-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona; [5-(3-amino-propoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona; (2,4-Di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-{4-[2(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-1,3-di-hidro-isoindol-2-il}metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (5-Terc-butil-2,4-di-hidroxi-fenil)-(1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; (4,7-difluoro-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-fluoro-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; (1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(3-fluoro-2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona; (1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2-fluoro-4, 6-di-hidroxi-3-isopropil-fenil)-metanona; 12 cloridrato de (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-(4-fluoro-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; (5-cloro-6-metoxi-l,3-di-hidro-isoindol-2-il) -(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-metoxi-etoxi)-1, 3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(3-morfolin-4-il-propoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (5-amino-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-metoxi-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-morfolin-4-il-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; éster metilico do ácido 2-(2,4-di-hidroxi-5-isopropril-bezoilo)-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-carboxílico; ácido 2-(2,4-di-hidroxi-5-isopropril-bezoílo)-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-carboxílico; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-morfolina-4-ilmetil-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; éster terc-butílico do ácido {3-[2-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-iloxi]-propil}-carbâmico; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-metil-l, 3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-isopropilamino-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; 13 Ν-{2-[2,4-di-hidroxi-5-isopropil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-iloxi]-etil}-2-morfolin-4-il-acetamida; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-{5-[4(4-metil-piperazina-l-il)-piperidin-l-il]-1,3-di-hidro-isoindol-2-il}metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-piperazin-l-il-fenil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(1-dimetilamino-2-hidroxi-etil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-dimetilamino-1-hidroxi-etil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; cloridrato de (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(piperazina-l-carbonil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazina-l-ilmetil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; [5-(2-amino-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-hidroxi-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazina-l-il]-1,3-di-hidro-isoindol-2-ilJmetanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-morfolin-4-il-piperidin-l-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil) -[5-(1-metil-piperidin-4-il-amino)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-isopropil-piperazin-l-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-piperazin-l-il-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; éster terc-butilico do ácido 4-[2-(2,4-di-hidroxi-5 isopropil-benzoil)-2,3-di-hidro-lH-isoindol-5-ilamino] piperidina-l-carboxílico; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(piperidin-4-ilamino)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[4-(4-metil-piperazina-l-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[4-(piperidin-4-ilamino)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-(5- dimetilaminometil-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazina-l-carbonil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-{5-[2-(2,2-dimetil-propilamino)-etoxi]-1,3-di-hidro-isoindol-2-ilJmetanona; [5-(2-ciclopentilamino-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-(2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-piperidina-l-ilmetil-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-hidroxipiperidina-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (5-cloro-6-hidroxi-l,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(2,4-di hidroxi-5-isopropil-fenil)-metanona; 15 (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil) -[5-(4-metil-piperazina-l-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; ou (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-7-metil-l,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; ou sais, solvatos, N-óxidos e tautómeros dos mesmos.
20. Um composto de acordo com a reivindicação 19, em que é: (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(2-dimetilamino-etoxi)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazina-l-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazina-l-ilmetil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(1-metil-piperidin-4-il-amino)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-(5-piperazin-l-il-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; ou (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-(5- dimetilaminometil-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-metanona; ou sais, solvatos, N-óxidos e tautómeros dos mesmos.
21. Um composto de acordo com a reivindicação 20, em que é: (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-hidroxi-l-metil-piperidin-4-il)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; 16 (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil) -[5-(4-metil-piperazina-l-ilmetil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; ou (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(1-metil-piperidin-4-il-amino)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; ou sais, solvatos, ou tautómeros dos mesmos.
22. Um composto de acordo com a reivindicação 21, em que é: (2,4-di-hidroxi-5-isopropil-fenil)-[5-(4-metil-piperazina-l-ilmetil)-1,3-di-hidro-isoindol-2-il]-metanona; ou seus sais, solvatos ou tautómeros.
23. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, na forma de um sal, ; solvato ou N-óxido. 24 . Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, na forma de um sal, ou solvato. 25. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, para utilização em medicina. to CM Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24 para a utilização como um inibidor de Hsp90, ou para a utilização na profilaxia, ou tratamento de um estado de doença ou condição mediada por Hsp90, ou para a utilização no alivio ou redução da incidência de um estado de doença ou condição mediada pela Hsp90. 17
27. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24 para a utilização no tratamento de uma doença ou condição que compreende ou é resultante do crescimento celular anormal num mamífero, ou para a utilização no alívio ou redução da incidência de uma doença ou condição que compreende ou é resultante do crescimento celular anormal num mamífero.
28. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24 para uso no tratamento de uma desordem proliferativa selecionada a partir de um carcinoma da bexiga, da mama, do cólon, rins, epiderme, fígado, pulmão, esófago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, cérvix, tiroide, próstata, sistema gastrointestinal, ou da pele; um tumor hematopoiético de linhagem linfoide; um tumor hematopoiético de linhagem mieloide; cancro folicular da tiroide; um tumor de origem mesenquimal; um tumor do sistema nervoso central ou periférico; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteossarcoma; xeroderma pigmentosum; queratoacantoma; cancro folicular da tiroide; ou sarcoma de Kaposi.
29. Um composto para a utilização de acordo com a reivindicação 28, em que o cancro é um cancro da mama humano selecionado a partir de tumores primários da mama, linfonodos negativos da mama, adenocarcinomas invasivos da mama, cancros da mama não-endometrioides; ou linfornas de células do manto.
30. Um composto para a utilização de acordo com a reivindicação 28, em que o cancro é selecionado a partir de leucemia, leucemia linfocítica crónica, 18 linfoma das células do manto, linfoma de células B, e é opcionalmente ainda selecionado de leucemia mieloide crónica e mieloma múltiplo.
31. Um composto para a utilização de acordo com a reivindicação 28, em que o cancro é selecionado a partir de cancro ErbB2-positivo da mama, próstata, pulmão e gástrico; leucemia mieloide crónica; cancro da próstata dependente do recetor andrógeno; leucemia mieloide aguda dependente de Flt3; melanoma associado com a mutação Braf; mieloma múltiplo; mieloma múltiplo refratário velcade; e tumores estromais gastrointestinais (GIST).
32. Um composto para utilização de acordo com a reivindicação 31, em que o cancro é selecionado a partir de vários mielomas e de tipos de tumores refratários velcade.
33. A utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24 para o fabrico de um medicamento, em que o medicamento é para qualquer uma ou mais das utilizações definidas em qualquer uma das reivindicações 27 a 32.
34. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
35. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 34, a qual se encontra (a) numa forma adequada para administração por via oral ou (b) numa forma adequada para administração parenteral, ou (c) 19 numa forma adequada para administração intravenosa (i.v.), por injeção ou infusão.
36. Um método de preparação de um composto tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, em que o processo compreende a reação de um composto da fórmula (X):
(X) ou uma forma ativada e/ou protegida da mesma, com uma amina da fórmula:
sob condições adequadas para formar uma ligação de amida, e em seguida, quando necessário, a remoção de quaisquer grupos protetores e, opcionalmente, a conversão de um composto da fórmula (VI) num outro composto da fórmula (VI).
37.Um composto que é o ácido 2,4-bis-benziloxi-5-isopropenil-benzoico.
38.Um composto da fórmula (XXI): 25 HN ,CHA-MwN-R* (XXI) 20 em que néOoul;MéNou CHOH e R25 é hidrogénio ou metilo; desde que quando n é 0 e R25 é metilo, então M é CHOH.
39. Um composto de acordo com a reivindicação 28, que é selecionado a partir das fórmulas (XXII), (XXIII) e (XXIV):
NH (XXIII) Lisboa
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