KR101789269B1 - 신규한 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스성 조성물 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 신규한 화합물 및 이를 포함하는 항바이러스성 약학적 조성물 또는 사료 첨가제에 관한 것이다.
바이러스(virus)란 라틴어로 독성물질을 의미하며, 세균여과지(0.22㎛)를 통과하는 일군의 감염형 병원성 입자를 의미한다. 바이러스는 숙주 세포의 종류에 따라 박테리오파지, 식물 바이러스 또는 동물 바이러스로 분류되기도 하며, 핵산의 종류에 따라 DNA 바이러스 또는 RNA 바이러스로 분류되기도 한다. 최근 들어 신종 플루, AI, 구제역 등 다양한 바이러스 질병이 사회적으로 큰 문제를 일으켰으며, 이에 따라 바이러스 질병의 효과적인 치료책이 무엇인지에 대한 고민이 사회적으로 큰 관심을 불러일으키고 있다.
돼지 호흡기 생식기 증후군은 PRRS 바이러스(Porcine Respiratory Reproductive Syndrome Virus; PRRSV)에 의한 질병으로 자돈이나 육성돈이 PRRS 바이러스에 감염되면 기침, 호흡곤란, 폐렴 등 호흡기 증상을 보이고, 모돈의 경우 임신 말기에 유산 및 조산을 나타내거나 허약자돈을 분만하며, 수컷의 경우 정액성상의 이상을 일으키는 등, 호흡기 증상으로 인한 성장부진과 번식장애를 일으키는 질병이다.
PRRS 바이러스(PRRSV)는 크게 미국형과 유럽형으로 나눠지며, 1987년 미국에서 첫 발생이 보고된 이후 캐나다, 독일, 네덜란드, 벨기에, 스페인, 영국, 일본, 대만 및 한국 등 많은 국가에서 발생이 보고되고 있다. 우리나라의 경우 1992년부터 이 질병에 관한 연구를 시작해 진단법을 확립하고 국내 양돈에 대한 역학 조사로 국내 유입을 확인하였으나, 현재까지도 돼지 생식기 호흡기 증후군을 효과적으로 치료하는 방법이 없어 양돈업이 막대한 피해를 받고 있다. 따라서 기존의 항바이러스 제제의 단점을 극복하여 독성 및 부작용이 거의 없으면서도 우수한 항바이러스 활성을 발휘할 수 있는 조성물 개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 돼지 호흡기 생식기 증후군(Porcine Respiratory Reproductive Syndrome; PRRS) 바이러스와 같이 질병을 유발시키는 바이러스의 감염 및 증식을 억제할 수 있는 항바이러스성 약학 조성물 및 사료 첨가제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 2]
또한, 본 발명은 하기 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항바이러스성 약학 조성물 및 사료 첨가제를 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
본 발명에 따른 신규한 화합물은 세포 독성을 나타내지 않으면서 돼지 호흡기 생식기 증후군(Porcine Respiratory Reproductive Syndrome; PRRS) 바이러스의 증식을 억제할 수 있으므로, 이를 포함하는 약학 조성물 및 사료 첨가제는 PRRS 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 북미형 PRRSV의 표준주인 VR2332가 감염된 MARC-145 또는 PAM 세포에 0, 0.01, 0,02, 0.04, 0.06, 0.08 mM 농도의 화합물 1 또는 2를 투여하고 24시간 마다 VR2332 증식억제 효과를 확인한 그래프이다.
도 2는 MARC-145 또는 PAM 세포에서 0, 0.01, 0,02, 0.04, 0.06, 0.08 mM 농도의 화합물 1 또는 2 투여에 따른 세포독성을 확인한 결과이다.
도 2는 MARC-145 또는 PAM 세포에서 0, 0.01, 0,02, 0.04, 0.06, 0.08 mM 농도의 화합물 1 또는 2 투여에 따른 세포독성을 확인한 결과이다.
본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 2]
또한, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항바이러스성 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
본 발명의 일 실시예에 따르면, 화학식 1로 표현되는 화합물이 0.01-0.08 mM 포함되어 있는 배지 또는 화학식 2로 표현되는 화합물이 0.01-0.08 mM 포함되어 있는 배지에서 RRSV의 표준주인 VR2332의 증식을 억제하는 효과를 나타내면서 동시에 세포 독성은 나타내지 않는 것으로 확인되었으며, 이러한 결과로부터 본 발명의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 조성물이 항바이러스 효과를 나타내는 것을 알 수 있었다.
이때 상기 약학 조성물 100 중량부에 대하여 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 0.1 중량부 내지 20 중량부로 함유할 수 있는 바, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 0.1 중량부 미만으로 포함되는 경우에는 화합물의 항바이러스 효과가 제대로 나타나지 않고, 20 중량부 초과로 포함되는 경우에는 화합물 함량의 증가량 대비 항바이러스성 효과의 증가량이 미비하므로 바람직하지 않다.
상기 바이러스는 바이러스 종류라면 이에 한정되지는 않으나, 돼지 호흡기 생식기 증후군(Porcine Respiratory Reproductive Syndrome; PRRS) 바이러스, 돼지 유행성설사(Porcine Epidemic Diarrhea; PED) 바이러스, 돼지 전염성 위장염(Transmissible Gastroenteritis; TGE) 바이러스, 돼지 써코 바이러스 2형(Porcine circovirus type 2; PCV2), 소 바이러스 설사(Bovine Viral Diarhhea; BVD) 바이러스, 다양한 축종의 로타바이러스(Rotavirus), 코로나바이러스(Coronavirus), 파보바이러스(Parvovirus), 칼리시바이러스(Calicivirus), 인플루엔자바이러스(Influenzavirus), 플라비바이러스(Flavivirus), 피코르나바이러스(Picornavirus), 페스티바이러스(Pestivirus), 랩도바이러스(Rhabdovirus), 버나바이러스(Birnavirus), 레트로바이러스(Retrovirus) 및 허피스바이러스(Herpesvirus)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있고, 바람직하게는 돼지 호흡기 생식기 증후군(Porcine Respiratory Reproductive Syndrome; PRRS) 바이러스일 수 있다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 염으로는 약제학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물들을 함유하는 약학 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조하여 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
하나의 구체적인 실시예에서, 상기 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 약학조성물은 통상적인 방법에 따라 과립제, 산제, 피복정, 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 겔, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 액제로 제형화하여 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 약학조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 대상체로 투여할 수 있다.
상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 투여량은 대상체의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면 이에 제한되는 것은 아니지만 1일 투여량이 0.01 내지 200 mg/kg, 구체적으로는 0.1 내지 200 mg/kg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 대상체는 돼지를 포함하는 포유동물일 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 사료 첨가제를 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 사료 첨가제는 돼지, 소, 닭, 염소, 양, 말, 어류, 개 및 고양이로 이루어진 군에서 선택되는 동물의 사료에 첨가될 수 있고, 바람직하게는 돼지의 사료에 첨가될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
이때 상기 사료 첨가제는 돼지 호흡기 생식기 증후군(Porcine Respiratory Reproductive Syndrome; PRRS) 바이러스, 돼지 유행성설사(Porcine Epidemic Diarrhea; PED) 바이러스, 돼지 전염성 위장염(Transmissible Gastroenteritis; TGE) 바이러스, 돼지 써코 바이러스 2형(Porcine circovirus type 2; PCV2), 소 바이러스 설사(Bovine Viral Diarhhea; BVD) 바이러스, 다양한 축종의 로타바이러스(Rotavirus), 코로나바이러스(Coronavirus), 파보바이러스(Parvovirus), 칼리시바이러스(Calicivirus), 인플루엔자바이러스(Influenzavirus), 플라비바이러스(Flavivirus), 피코르나바이러스(Picornavirus), 페스티바이러스(Pestivirus), 랩도바이러스(Rhabdovirus), 버나바이러스(Birnavirus), 레트로바이러스(Retovirus) 및 허피스바이러스(Herpesvirus)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 바이러스 활성을 억제할 수 있고, 보다 바람직하게는 돼지 호흡기 생식기 증후군(Porcine Respiratory Reproductive Syndrome; PRRS) 바이러스를 억제할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니며, 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<
합성예
1>
본 발명의 화학식 1 및 2로 표시되는 화합물 1 및 2를 획득하기 위하여, 하기 반응식 1과 같은 방법으로 합성 반응을 진행하였다.
[반응식 1]
1.
메틸
-2,4-
디하이드록시벤조에이트
(Methyl-2,4-
dihydroxybanzoate
; 화합물 4)의 합성
모든 합성 반응을 진행하기 위하여, 2,4-디하이드록시 벤조산(화합물 3)을 Aldrich에서 구매하여 준비하였다.
아르곤 하에서, 환류 응축기(reflux condenser)에 용매 메탄올(100 mL), 황산 5 mL 및 상기 2,4-디하이드록시 벤조산 10.2 g(66.0 mmol)을 함께 넣고 100℃에서 12시간 동안 저어주며 혼합하였다. 이 혼합물을 상온에서 냉각한 후 감압 상태에서 농축하였고, 농축물을 아이스 배스(icebath)에 물 40 mL와 함께 부었다. 반응의 생성물을 여과하기 위해 흰색 고체를 에틸 아세테이트에 녹이고 포화 탄산수소나트륨(NaHCO3) 용액으로 세척하였다. 이후, 황산나트륨(Na2SO4)의 존재하에서 유기층을 건조하고, 감압 조건에서 농축하여 86%의 수득률로 화합물 4를 얻었다. 합성된 화합물 4의 NMR 스펙트라(spectra)를 JEOL 500 MHz NMR 분광기를 이용하여 측정하였다. Rf = 0.20 (2:8 에틸아세테이트: 헥산).
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.24 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3). 13C NMR (125 MHz, MeOD) δ 171.7, 165.7, 164.9, 132.7, 109.7, 105.5, 103.4, 52.3.
2.
메틸
-2,4-
디하이드록시
-5-
이소프로필벤조에이트
(Methyl-2,4-
dihydroxy
-5-isopropylbenzoate; 화합물
5)의
합성
아르곤 하에서, 환류 응축기(reflux condenser)에 용매인 염화메틸렌(CH2Cl2), 상기에서 합성한 화합물 4(3.9 g, 23.0 mmol), 2-브로모프로판(4.3 mL, 46.00 mmol) 및 염화알루미늄(6.1 g, 46.0 mmol)을 넣고 50℃에서 24시간 동안 저어주며 혼합하였다. 이후 6시간 마다 2-브로모프로판을 4.3 mL(46.0 mmol)을 총 세 번 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 10% 수산화나트륨으로 pH가 5가 될 때까지 중화하고, 감압 환경에서 농축하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층은 포화 NaHCO3 용액으로 3번 세척되었고, Na2SO4의 존재하에서 건조된 후 다시 감압 조건에서 농축되었다. 이후 실리카겔 칼럼으로 정제하여 45%의 수득률로 화합물 5를 획득하였다. Rf = 0.21 (1:4 에틸 아세테이트:헥산).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.8 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.15-3.08 (m, 1 H), 1.25 (d, J = 10.8 Hz, 6 H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.7, 161.6, 159.6, 128.1, 127.1, 105.7, 103.2, 52.2, 26.7, 22.8.
3. 2,4-
디하이드록시
-5-
이소프로필벤조산
(2,4-
dihydroxy
-5-
isopropylbenzoic
acid; 화합물 6)의 합성
메탄올 25 mL 및 물 25 mL가 혼합된 용매에 상기에서 얻은 화합물 5(4.53 g, 21.57 mmol) 및 수산화 리튬(10.0 g)을 넣고 상온에서 12시간 동안 잘 섞으며 혼합하였다. 이후 혼합물을 3N 염화수소(HCl)로 pH가 6이 될 때까지 중화하고, 에틸 아세테이트로 세 번 추출하였다. 추출된 유기층을 Na2SO4 하에서 건조한 후 감압 조건에서 농축하였다. 이렇게 얻어진 농축물을 중압 액체 크로마토그래피(Medium pressure liquid chromatography, MPLC; Biotage SNAP HP-Sil column)를 이용해 정제하여, 84%의 수득률로 화합물 6을 획득하였다. Rf = 0.35 (7:3 에틸아세테이트:헥산).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 3.18-3.12 (m, 1 H), 1.15 (d, J = 7.5 Hz, 6 H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.8, 163.3, 163.1, 129.2, 128.7, 105.4, 103.1, 27.7, 23.2.
4. (2,4-디하이드록시-5-이소프로필페닐)(4-메틸-2-페닐피페라진-1-일)메타논(2,4-Dihydroxy-5-isopropylphenyl)(4-methyl-2-phenylpiperazin-1-yl)methanone; 화합물 1)의 합성
상기에서 얻은 화합물 6(0.20 g, 1.02 mmol), 1-메틸-3-페닐피페라진(1-methyl-3-phenylpiperazine, 0.22 g, 1.22 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, 0.39 g, 2.04 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(1-hydroxybenzotriazole, 0.13 g, 1.02 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine, 0.18 mL, 1.02 mmol) 및 용매 DMF 4 mL의 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 초단파 조사(microwave irradiation; Biotage Initiator)를 수행하면서 동시에 잘 저으며 섞어주었다. 혼합물을 감압 조건에서 농축하고, MPLC(Biotage SNAP Cartridge KP-C18-HS column)로 정제하여, 수득률 27%로 화합물 1을 획득하였다. Rf = 0.32 (8:2 에틸아세테이트:헥산).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.25(t, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 5.58 (s, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 3.44 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 11.4 Hz, 1 H), 3.05-3.00 (m, 1 H), 2.79 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 2.47 (dd, J = 12.0 Hz, 4.0 Hz, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.22-2.16 (m, 1 H), 0.95 (dd, J = 20.0 Hz, 6.0 Hz, 6 H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.5, 158.1, 138.8, 128.9, 127.3, 127.1, 126.4, 109.1, 103.9, 60.6, 55.4, 45.6, 26.1, 22.5, 21.1, 19.9, 14.3.
5. 4-(2,4-디하이드록시-5-이소프로필벤조일)-1-메틸-3-페닐피페라진-1-옥사이드(4-(2,4-Dihydroxy-5-isopropylbenzoyl)-1-methyl-3-phenylpiperazine-1-oxide; 화합물
2)의
합성
아르곤 하에서, 용매 메틸렌 클로라이드에 화합물 1이 포함(0.10 g, 0.14 mmol)된 용액에 m-클로로퍼록시벤조산 0.07 g(0.39 mmol)을 첨가한 후 상온에서 1시간 동안 잘 저어주면서 혼합하였다. 이후 혼합물을 감압조건에서 농축하고 MPLC(Biotage SNAP Cartridge KP-C18-HS column)로 정제하여 91%의 수득률로 화합물 2를 획득하였다. Rf = 0.21 (4:6 에틸아세테이트:메탄올).
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ (mixture of diastereomers) 7.47-7.42 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 32.5 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 5.81 (d, J = 47.0 Hz, H), 4.32 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 4.15 (dd, J = 12.8, J = 3.5, 1 H), 4.06 (d, J = 12.5, 1 H), 3.71 (dd, J = 12.8, J = 5.5, 1 H), 3.74-3.47 (m, 2H), 3.22 (s, 3 H), 3.28-3.09 (m, 1 H), 2.83 (s, 1H), 1.13-1.01 (m, 1 H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ (mixture of diastereomers) 127.3, 171.7, 158.5, 158.0, 154.1, 153.8, 138.7, 136.6, 129.1, 128.0, 127.5, 127.1, 126.9, 126.3, 126.1, 125.9, 125.5, 125.3, 111.9, 111.5, 102.0, 69.3, 66.8, 66.2, 64.5, 59.7, 55.5, 53.5, 40.1, 26.2, 26.1, 21.6.
하기의 참조예는 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용되는 참조예를 제공하기 위한 것이다.
<
참조예
1> 물질 준비
합성예 1에서 합성된 화합물 1 및 2를 RPMI-1640(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) 배지에 실험에 필요한 농도로 각각 준비하였고 0.22 μm 필터(filter)를 사용하여 멸균한 후 소분하여 -20℃에 보관하였다.
<
참조예
2> 세포 및 바이러스 배양
북미형 PRRSV의 표준주인 VR2332를 American Type Culture Collection (ATCC)구입하여 사용하였으며, PRRS 바이러스의 감수성 주화 세포주로 당 실험실에서 유지중인 MARC-145와 돼지 폐포 대식세포(Porcine Alevolar Macrophage, 이하 PAM)를 PRRSV에 대한 화합물 1 및 2의 항바이러스 효과 평가에 사용하였다.
각각의 세포는 10 % 태아소혈청(FBS, Gibco, Invitrogen), 2 mM L-글루타민, 100 IU/ml 페니실린, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 및 0.25 ㎍/ml 암포테리신 B (Gibco, Invitrogen corporation)가 포함된 RPMI-1640 배지에서 배양되었다.
<
실시예
1>
in
vitro 에서
PRRS
바이러스에 대한 화합물의 항바이러스 효과 확인
25 cm2 플라스크에 배양한 MARC-145 또는 PAM에 102 TCID50/100 ㎕로 준비된 VR2332를 접종하고 1시간 동안 배양한 후 접종액을 버리고 각각 0, 0.01, 0.02, 0.04, 0.06, 0.08 mM 농도의 화합물 1 및 2가 포함된 RPMI 배양 배지로 교체하여 4일간 배양하였다.
PRRS 바이러스에 대한 화합물의 항바이러스 효과를 확인하기 위하여, 배양 기간 동안 매 24시간 마다 배양 상층액을 수거하여 바이러스 역가를 Karber 방법을 이용하여 TCID50로 측정하였다. 그 결과가 도 1에 도시되어 있다.
도 1을 참조하면, VR2332를 접종한 후 화합물 1이 0.01, 0.02 및 0.04 mM 만큼 포함된 배지에서 배양된 MARC-145 세포에서 PRRSV의 증식이 유의성 있게 감소하였고 0.06 및 0.08 mM 만큼의 화합물 1이 포함된 배지에서 배양된 MARC-145 세포에서는 PRRSV의 증식이 완전히 억제되었다. 또한, VR2332를 접종한 후 화합물 1이 0.01, 0.02, 0.04, 0.06 및 0.08 mM 포함된 배지에서 배양된 PAM 세포에서는 PRRSV의 증식이 완전히 억제되었다.
VR2332를 접종한 후 화합물 2가 0.01, 0.02, 0.04, 0.06 및 0.08 mM 포함된 배지에서 배양된 MARC-145 세포에서 PRRSV의 증식이 유의성 있게 감소하였고, VR2332를 접종한 후 화합물 2가 0.01, 0.02, 0.04, 0.06 및 0.08 mM 포함된 배지에서 배양된 PAM 세포에서 PRRSV의 증식이 완전히 억제되었다.
<
실시예
2> in vitro 에서 화합물의 세포 독성 평가
상기 실시예 1에서 나타난 PRRSV의 증식 억제 효과가 화합물 1 및 2에 의한 세포 독성 때문인지를 확인하기 위해, 화합물 1 및 2의 세포 독성을 확인하였다.
세포 독성 평가를 위해, 0, 0.01, 0.02, 0.04, 0.06, 0.08 mM 농도의 다른 농도로 준비된 화합물 1이 포함된 RPMI 배지 및 화합물 2가 포함된 RPMI 배지에 MARC-145 세포 또는 PAM 세포를 접종하여 48시간 동안 배양하였다. 이때 매 24시간 마다 상층액을 수거하여 -80℃에 보관했다가 한꺼번에 cytotoxicity assay kit (Cytotox-Glo™, Promega)를 이용하여 제조사의 설명서에 따라 세포독성을 측정하였고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2를 참조하면, 화합물 1과 2가 0, 0.01, 0.02, 0.04, 0.06 및 0.08 mM 의 농도로 포함된 배지에서 MARC-145와 PAM 세포를 24시간 또는 48시간 동안 배양한 결과 화합물 1과 2가 포함되지 않은 배지의 세포와 비교하여 유의성 있는 세포독성이 관찰되지 않았다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (7)
- 제 2 항에 있어서, 상기 약학 조성물의 100 중량부에 대하여 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 0.1 중량부 내지 20 중량부로 함유하는 것을 특징으로 하는 항바이러스성 약학 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 상기 바이러스는 돼지 호흡기 생식기 증후군(Porcine Respiratory Reproductive Syndrome; PRRS) 바이러스, 돼지 유행성설사(Porcine Epidemic Diarrhea; PED) 바이러스, 돼지 전염성 위장염(Transmissible Gastroenteritis; TGE) 바이러스, 돼지 써코 바이러스 2형(Porcine circovirus type 2; PCV2), 소 바이러스 설사(Bovine Viral Diarhhea; BVD) 바이러스, 다양한 축종의 로타바이러스(Rotavirus), 코로나바이러스(Coronavirus), 파보바이러스(Parvovirus), 칼리시바이러스(Calicivirus), 인플루엔자바이러스(Influenzavirus), 플라비바이러스(Flavivirus), 피코르나바이러스(Picornavirus), 페스티바이러스(Pestivirus), 랩도바이러스(Rhabdovirus), 버나바이러스(Birnavirus), 레트로바이러스(Retovirus) 및 허피스바이러스(Herpesvirus)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 항바이러스성 약학 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 상기 사료 첨가제는 돼지, 소, 닭, 염소, 양, 말, 어류, 개 및 고양이로 이루어진 군에서 선택되는 동물의 사료에 첨가되는 것을 특징으로 하는 사료 첨가제.
- 제 5 항에 있어서, 상기 사료 첨가제는 돼지 호흡기 생식기 증후군(Porcine Respiratory Reproductive Syndrome; PRRS) 바이러스, 돼지 유행성설사(Porcine Epidemic Diarrhea; PED) 바이러스, 돼지 전염성 위장염(Transmissible Gastroenteritis; TGE) 바이러스, 돼지 써코 바이러스 2형(Porcine circovirus type 2; PCV2), 소 바이러스 설사(Bovine Viral Diarhhea; BVD) 바이러스, 다양한 축종의 로타바이러스(Rotavirus), 코로나바이러스(Coronavirus), 파보바이러스(Parvovirus), 칼리시바이러스(Calicivirus), 인플루엔자바이러스(Influenzavirus), 플라비바이러스(Flavivirus), 피코르나바이러스(Picornavirus), 페스티바이러스(Pestivirus), 랩도바이러스(Rhabdovirus), 버나바이러스(Birnavirus), 레트로바이러스(Retovirus) 및 허피스바이러스(Herpesvirus)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 바이러스 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 사료 첨가제.
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WO2006109075A2 (en) | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Astex Therapeutics Limited | Hydroxybenzamide derivatives and their use as inhibitors of hsp90 |
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비특허문헌 1 (ORG. BIOMOL. CHEM., 2005) |
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