CZ289943B6 - Deriváty erythromycinu A a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents
Deriváty erythromycinu A a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289943B6 CZ289943B6 CZ19971786A CZ178697A CZ289943B6 CZ 289943 B6 CZ289943 B6 CZ 289943B6 CZ 19971786 A CZ19971786 A CZ 19971786A CZ 178697 A CZ178697 A CZ 178697A CZ 289943 B6 CZ289943 B6 CZ 289943B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- erythromycin
- ethyl
- oxime
- hexylamino
- formula
- Prior art date
Links
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title claims abstract description 168
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 phenoxy, hydroxy, carboxy Chemical group 0.000 claims description 101
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 98
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 7
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 121
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 111
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 82
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 76
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 70
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 14
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N n-hexyl alcohol Natural products CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 11
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 10
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 10
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 8
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- SMLZRPXFFXWIOW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-aminohexanoylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CCCCCN SMLZRPXFFXWIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 6
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- AOGQPLXWSUTHQB-UHFFFAOYSA-N hexyl acetate Chemical compound CCCCCCOC(C)=O AOGQPLXWSUTHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 125000004894 pentylamino group Chemical group C(CCCC)N* 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- KLSVPXOALDPWND-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-benzamidohexanoylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 KLSVPXOALDPWND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- XPGMGPSEWHRDSL-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(6-oxohexyl)carbamate Chemical compound O=CCCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XPGMGPSEWHRDSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- LFCIOBCYMAQQBT-UHFFFAOYSA-N 6-benzamidohexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 LFCIOBCYMAQQBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 3
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- LMYYYHMEQDTAKX-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-hydroxyethyl)-n-[6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(CCO)CCCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 LMYYYHMEQDTAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKZJZMNDCPCMQQ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[6-(2-hydroxyethylamino)hexyl]carbamate Chemical compound OCCNCCCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XKZJZMNDCPCMQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWQLLPRLOPWVLF-UHFFFAOYSA-N 6-[6-(benzylamino)hexylamino]hexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCNCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 ZWQLLPRLOPWVLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMOQYRXPJQMWRQ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(6-hydroxyhexyl)carbamate Chemical compound OCCCCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JMOQYRXPJQMWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- DPKDODGKXGTYBD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CCCCCNC(=O)OC(C)(C)C DPKDODGKXGTYBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- UTYVDVLMYQPLQB-UHFFFAOYSA-N phenylacetylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 UTYVDVLMYQPLQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10e,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-12,13-dihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-7-methoxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclot Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/O)/[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWBJRTBANFUBOX-SQYJNGITSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C=O ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEORPEBHZUHNFF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(benzylamino)ethylamino]ethanol Chemical compound OCCNCCNCC1=CC=CC=C1 PEORPEBHZUHNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYWIAIZJMFGYEF-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(benzylamino)pentylamino]ethanol Chemical compound OCCNCCCCCNCC1=CC=CC=C1 RYWIAIZJMFGYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFVXAZZIBJUADT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-phenylethylamino)hexylamino]ethanol Chemical compound OCCNCCCCCCNCCC1=CC=CC=C1 JFVXAZZIBJUADT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBQDNTRABNCU-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(benzylamino)hexylamino]ethanol Chemical compound OCCNCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 YNJBQDNTRABNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POUZIVVXIPOIPC-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(benzylamino)hexylamino]ethanol hydrochloride Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)CNCCCCCCNCCO POUZIVVXIPOIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGDIVPSGFBUFO-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(benzylamino)hexylamino]ethanol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OCCNCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 RHGDIVPSGFBUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQNNKQBDSEQQS-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(4-methoxyphenyl)methylamino]hexylamino]ethanol Chemical compound COC1=CC=C(CNCCCCCCNCCO)C=C1 ZPQNNKQBDSEQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISNVGIZEJXPDRO-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(4-methylsulfonylphenyl)methylamino]hexylamino]ethanol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CNCCCCCCNCCO)C=C1 ISNVGIZEJXPDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFVWDJVSRCLGON-UHFFFAOYSA-N 2-[8-(benzylamino)octylamino]ethanol Chemical compound OCCNCCCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 PFVWDJVSRCLGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C=O FABVMBDCVAJXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- MHTLLEAWZXEOKG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(benzylamino)butylamino]propan-1-ol Chemical compound OCCCNCCCCNCC1=CC=CC=C1 MHTLLEAWZXEOKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIXZMUJNSQCVRP-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(benzylamino)hexylamino]propan-1-ol Chemical compound OCCCNCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 VIXZMUJNSQCVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- DYJMISWZVVIYHK-UHFFFAOYSA-N 4-[benzoyl(propan-2-yl)amino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN(C(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 DYJMISWZVVIYHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOZHPKGNNJPZKV-UHFFFAOYSA-N 4-benzamidobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 BOZHPKGNNJPZKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OEKGRQYUVYHHDH-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(benzylamino)hexylamino]pentan-1-ol Chemical compound OCCCCCNCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 OEKGRQYUVYHHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUFDYIJGNPVTAY-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCCC(O)=O RUFDYIJGNPVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTDJPHNTWHKTNT-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-phenylacetyl)amino]hexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCNC(=O)CC1=CC=CC=C1 BTDJPHNTWHKTNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUCHELABJMGHNK-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(benzylamino)ethylamino]hexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCNCCNCC1=CC=CC=C1 VUCHELABJMGHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBJWHUPVPSLEGR-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(benzylamino)propylamino]hexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCNCCCNCC1=CC=CC=C1 JBJWHUPVPSLEGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZIKAUALAJVBIZ-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(benzylamino)butyl-propan-2-ylamino]hexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCN(C(C)C)CCCCNCC1=CC=CC=C1 TZIKAUALAJVBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZMABVRUWWXNR-UHFFFAOYSA-N 6-[benzoyl(propan-2-yl)amino]hexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCN(C(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 HDZMABVRUWWXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUTWPJHCRAITLU-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexan-1-ol Chemical compound NCCCCCCO SUTWPJHCRAITLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- CWXYHOHYCJXYFQ-UHFFFAOYSA-N Betamipron Chemical compound OC(=O)CCNC(=O)C1=CC=CC=C1 CWXYHOHYCJXYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical class O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000748245 Villanova Species 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- PQBSPTAPCMSZAA-UHFFFAOYSA-N benzyl n-hydroxycarbamate Chemical compound ONC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PQBSPTAPCMSZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- VKYLNHGVYMAWGB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(hexanoylamino)acetate Chemical compound CCCCCC(=O)NCC(=O)OCC VKYLNHGVYMAWGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZADFVVEJLAGMT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[6-[(4-methoxybenzoyl)amino]hexanoylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)CCCCCNC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 VZADFVVEJLAGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000002311 glutaric acids Chemical class 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 150000007931 macrolactones Chemical group 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- SSZPRLSEKPTOFT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(7-benzamidoheptanoylamino)acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)CCCCCCNC(=O)C1=CC=CC=C1 SSZPRLSEKPTOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003395 phenylethylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Deriv ty erythromycinu A obecn ho vzorce I, jsou antibakteri ln l tky, kter je mo no u t k l en infek n ch onemocn n i onemocn n , zp soben²ch prvoky v etn mal rie ve form farmaceutick ho prost°edku, kter² rovn tvo° sou st °e en .\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů erythromycinu A s antibiotickým účinkem, zvláště 9-/O(aminoalkyl)oxim/-derivátů, které jsou účinné proti grampozitivním i gramnegativním mikroorganismům. Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku s obsahem těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Erythromycin A (The Měrek Index, XI. vydání, č. 3626) je známý, přírodně se vyskytující makrolid s antibiotickým účinkem, se strukturou
Kromě účinnosti proti některým nebakteriálním mikroorganismům, například rickettsiim a mycoplasmatům má tato látka ještě antibakteriální účinnost, převážně proti grampozitivním mikroorganismům, jako jsou streptokoky, staphylokoky a pneumokoky, avšak také proti některým gramnegativním mikroorganismům, například proti Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae a Bordetella pertussis.
Kromě známé účinnosti proti uvedeným prokaryotickým organismům bylo nyní zjištěno, že erythromycin A a další makrolidní antibiotika jsou také účinná proti eukaryotickým parasitům, jak bylo popsáno například vP. A. Lartey a další, Advances in Pharmacology, 28, 307-343, 1994.
Také v případě erythromycinu A, stejně jako je tomu i v případě dalších antibakteriálních látek, byla u některých bakteriálních kmenů pozorována vznikající odolnost.
Zvláště byl tento jev pozorován při léčení streptokokových infekcí po dlouhodobějším podávání erythromycinu A podle A. Kucers a N. McK. Bennett, The use of antibiotics, A Comprehensive Review with Clinical Emphasis, William Heinemann Medical, IV. vydání, 1987, 851 - 882.
- 1 CZ 289943 B6
Makrolidová antibiotika jsou cenná pro možnost svého použití u lidí i ve veterinárním lékařství při léčení závažných infekčních onemocnění, například onemocnění dýchacích cest, zažívací soustavy, urogenitálního systému a některých dalších orgánů, jako jsou pokožka, oko a ucho.
Vzhledem ke své vysoké nestálosti v kyselém prostředí se erythromycin A ireversibilně mění, například v žaludečním a střevním systému po perorálním podání na deriváty, které již nemají antibiotickou účinnost, takže biologická dostupnost účinné látky je nízká, jak bylo popsáno v H. A. Kirst, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 25, 119-128, 1989.
Aby bylo možno překonat tyto nevýhody, byl výzkum soustředěn na látky, v nichž by byly zachovány dobré antibiotické vlastnosti, avšak současně by byla zvýšena stálost v kyselém prostředí a tak bylo dosaženo výhodnějších farmakokinetických vlastností, například vyšší biologické dostupnosti při perorálním podání, vyšší koncentrace v krevním oběhu, lepšího průniku do tkání a delšího poločasu.
V tomto směru je například možno uvést karbamáty a uhličitany erythromycinu A nebo erythromycin A 9-0-oxim, popsaný v EP č. 216 169 a 284 203 (obě Beecham Group PLC) a také sloučeniny, popsané v EP č. 33 255 (Roussel-Uclaf). Zvláště deriváty, uvedené v tomto posledním patentovém spisu jsou zajímavé tím, že běží o 9-O-oximy uvedené látky obecného vzorce
R-A-O-N = Ery kde Ery znamená zbytek erythromycin A, přičemž oximová skupina -N=Ery se nachází v místě karbonylové skupiny v poloze 9, O=Ery, A znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, R znamená například alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou, nebo skupinu /-N(R])R2/, kde R, a R2, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný.
Sloučeniny, popsané v EP č. 33 255, například erythromycin A -9/O-/(2-methoxyethoxy)methyl/oxim/, známý pod názvem Roxithromycin (The Měrek Index, XI. vydání, č. 8253), a také erythromycin A-9/0-/(2-dimethylamino)ethyl/oxim/ a erythromycin A-9-/O-/(2-diethylamino)ethyl/oxim/ mají spektrum účinnosti in vitro, které je srovnatelné se spektrem erythromycinu A, sloučeniny jsou však stálejší v kyselém prostředí a mají také výhodnější farmakokinetické vlastnosti.
Uvedené látky mají antibiotickou účinnost proti gram-pozitivním bakteriím, jako jsou staphylokoky, streptokoky a pneumokoky a také proti některým gram-negativním bakteriím, například proti Haemophylis influenzae a Haemophilus pertussis.
Nyní byly nalezeny některé nové deriváty erythromycin A-9-O-oximu a zvláště deriváty erythromycin A-9-/O-(aminoalkyl)oximu/, které částečně spadají do EP 33 2555, avšak nejsou uvedeny v příkladové části tohoto spisu. Tyto látky mají širší spektrum účinnosti proti grampozitivním mikroorganismům a zvláště proti gram-negativním mikroorganismům a výhodnější farmakokinetické vlastnosti, například prodloužený účinek a delší poločas vylučování z tkání ve srovnání s látkami, popsanými v uvedeném EP spisu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu tedy tvoří deriváty erythromycinu A obecného vzorce I
- 2 CZ 289943 B6
R. Rp i I
A- ( CH2 ) n-N- (CH2 ) m-N- (CH2) r-O-N=M (I) kde
A znamená fenylový zbytek nebo heterocyklický zbytek o 5 až 6 členech, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík a síra, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které jsou stejné nebo různé a volí se ze skupiny alkyl nebo alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkylendioxyskupina o 1 až 2 atomech uhlíku, alkylsulfonyl o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl, fenoxyskupina, hydroxyskupina, karboxyskupina, nitroskupina, atom halogenu nebo trifluormethyl,
Ri a R2, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, n znamená celé číslo 1 nebo 2, m znamená celé číslo 1 až 8, r znamená celé číslo 2 až 6,
M znamená skupinu vzorce
kde Rj znamená atom vodíku nebo methyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Oximy obecného vzorce I mohou mít konfiguraci Z nebo E.
Podstatu vynálezu tedy tvoří svrchu uvedené látky obecného vzorce I v konfiguraci Z nebo E, přičemž výhodnější je konfigurace E.
- 3 CZ 289943 B6
Sloučeniny obecného vzorce 1 mají antibiotickou účinnost a zejména mají vysokou stálost proti působení kyselin a dobré farmakokinetické vlastnosti, takže jsou vhodné pro použití v lidském i veterinárním lékařství při léčení závažných infekčních onemocnění, například infekcí centrálního nervového systému, horních i dolních dýchacích cest, zažívací soustavy, urogenitálního systému, v zubním lékařství a také při léčení některých dalších orgánů, například pokožky, oka nebo ucha.
Alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku může být přímá nebo rozvětvená alkylová skupina, například methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.butyl a terc.butyl, alkoxyskupinou o 1 až 4 atomech uhlíku může být rovněž skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, nbutoxyskupina, izobutoxyskupina, sek-butoxyskupina a terc.butoxyskupina, alkylen dioxyskupinou o 1 až 2 atomech uhlíku, může být methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina.
Heterocyklický zbytek o 5 nebo 6 členech s obsahem alespoň jednoho heteroatomu ze skupiny dusík, kyslík a šíraje s výhodou pyridin, pyrrol, pyrrolidin, furan, tetrahydrofuran nebo thiofen.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž A znamená fenyl nebo heterocyklický zbytek ze skupiny pyridin a furan, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty ze skupiny hydroxyskupina, methoxyskupina, methylendioxyskupina, n-butoxyskupina, fenoxyskupina, fenyl, methylsulfonyl, nitroskupina, atom halogenu nebo trifluormethyl, Ri a R2 jsou stejné a znamenají atom vodíku nebo methyl a R3 znamená atom vodíku.
Ještě výhodnější jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž A znamená fenyl, popřípadě substituovaný fenoxyskupinou, nitroskupinou a trifluormethylovou skupinou, Ri a R2 jsou stejné a znamenají atom vodíku nebo methyl, n = l,m = 6,r = 2aR3 znamená atom vodíku.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce 1 mohou být soli s organickými nebo anorganickými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, dusičná, sírová, fosforečná, octová, vinná, citrónová, benzoová, jantarová a glutarová.
Specifickými příklady výhodných sloučenin obecného vzorce I mohou být následující látky:
erythromycin A-(E)-9-/0-/2-/6-(fenylmethylamino)hexylamino/ethyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-/O-/2-/2-(fenylmethylamino)ethylamino/ethyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-/O-/6-/6-(fenylmethylamino)hexylamino/hexyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-/O-/6-/3-(fenylmethylamino)propylamino/hexyl/oxim/, erythromycin A-(E}-9-/O-/6-/5-(fenylmethylamino)pentylamino/hexyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-/O-/2-/8-(fenylmethylamino)oktylamino/ethyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-7O-/2-/5-(fenylmethylamino)pentylamino/ethyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-/O-/5-/6-(fenylmethylamino)hexylamino/pentyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-/0-/3-/6-(fenylmethylamino)hexylamino/propyl/oxini/, erythromycin A-(E)-9-/O-/3-/4-(fenylmethylamino)butylamino/propyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-/O-/2-/N-methyl-6-(N'-methyl-N'-fenylmethylamino)hexylamino/ethyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-/O-/2-/6-/(bifenyl-4-yl)methylamino/hexylamino/ethyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-/O-/2-/6-/(3-fenoxyfenyl)methylamino/hexyl/amino/ethyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-/0-/2-/6-/(4-fenoxyfenyl)methylamino/hexylamino/ethyl/oxÍm/, erythromycin A-(E)-9-/0-/2-/6-(2-furylmethylamino)hexylamino/ethyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-/0-/2-/6-(3-pyridylmethylamino)hexylamino/ethyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-/0-/2-/6-/(4-methoxyfenyl)methylamino/hexylamino/ethyl/oxim/,
- 4 CZ 289943 B6 erythromycin A-(E)-9-/O-/2-/6-/(4-n-butoxyfenyl)methylamino/hexylamino/ethyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-/0-/2-/6-/(3,4-methylendioxyfenyl)methylamino/hexylamino/ethyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-/O-/2-/6-/(4-methylsulfonylfenyl)methylamino/hexylamino/ethyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-/0-/2-/6-/(4-fluorfenyl)methylamino/hexylamino/ethyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-/O-/2-/6-/(2-trifluormethylfenyl)methylamino/hexylamino-/ethyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-/0-/2-/6-/(3-trifluormethylfenyl)methylamino/hexylamino/ethyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-/O-72-/6-7(4-trÍfluormethylfenyl)methylamino/hexylamino/ethyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-/C>-/2-/6-/(2-hydroxyfenyl)methylamino/hexylamino/ethyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-/O-/2-/6-/(3-hydroxyfenyl)methylamino/hexylamino/ethyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-/O-/2-/6-/(4-hydroxyfenyl)methylamino/hexylamino/ethyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-/O-/2-/6-/(3,5-dichlor-2-hydroxyfenyl)methylamino/hexylamino/ethyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-/O-/2-/6-/(2-nitrofenyl)methylamino/hexylamino/ethyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-/0-/2-/6-/(3-nitrofenyl)methylamino/hexylamino/ethyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-/O-72-/6-/(4-nitrofenyl)methylamino/hexylamino/ethyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-/C)-/2-/6-7(4-hydroxy-3-nitrofenyl)methylamino/hexylamino/ethyl/oxim/, erythromycin A-(E)-9-/O-72-/6-7(3-hydroxy-4-nitrofenyl)methylamino/hexylamino/ethyl/oxim/, eiythromycin A-(E)-9-/0-/2-/N-methyl-6-(N'-methyl-N'-(4-trifluormethylfenyl)methylamino/hexylamino/ethyl/oxim/.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrobit některým z dále uvedených postupů.
Nejprve se uskuteční kondenzační reakce mezi aminokyselinou obecného vzorce II
HN - <CH 2)m_i_C00H kde R| a m mají svrchu uvedený význam, a acylchloridem obecného vzorce III
A-(CH2)n-i-COCl (II) (III) kde A a n mají svrchu uvedený význam.
Kondenzační reakce se provádí běžným způsobem, obvykle v inertním rozpouštědle a v přítomnosti báze, například hydroxidu alkalického kovu, za vzniku sloučenin obecného vzorce IV
A-(CH2)n_1-CON-(CH2)m_1-COOH (IV) kde A, R|, n a m mají svrchu uvedený význam.
- 5 CZ 289943 B6
Takto získané N-acylaminokyseliny obecného vzorce IV se dále obvyklým způsobem kondenzují s aminoesterem obecného vzorce V
i
HN - (CH2)r_1-COOR4 (V) kde
R2 a r mají svrchu uvedený význam a
R4 znamená methyl nebo ethyl, za vzniku sloučenin obecného vzorce VI R1 R2
A-(CHO) .-C0N-(CHo) 1-CON-(CH_) .-COOR.
n-1 2 m—1 2 r-i (VI) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce VI se pak obvyklým způsobem redukují, například působením hydroborátu sodného v přítomnosti kyselin, působením lithiumaluminiumhydridu, směsi dimethylsulfidu a boranu nebo katalytickou hydrogenací na odpovídající aminoalkoholy obecného vzorce VII R1 R2
I I
A-(CH 2)n-CON-(CH2)m-CON-(CH,)ρ-ΟΗ (VII) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
Aminoalkoholy obecného vzorce VII se pak převádějí na odpovídající sulfonylové deriváty obecného vzorce VIII například působením methansulfonylchloridu nebo p-toluensulfonylchloridu a pak se kondenzují s erythromycin A-9-O-oximem nebo 6-O-methylerythromycin A-9-O-oximem vzorce IX za vzniku výsledných produktů obecného vzorce I.
R, (1I (VII) ------ A_(CHO) -N-(CHO) -N-(CHO) -ORe n 2 m2 r □ (VIII)
kde
M=N-0H (IX)
A-(CH0) -N-(CH 0) -N-(CH9) -0-N=M n 2 m 2 r (I)
- 6 CZ 289943 B6
A, R], R2, M, n, m a r mají svrchu uvedený význam a
Rs znamená mesyl nebo tosyl.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce VIII a oximem obecného vzorce IX se provádí v inertním organickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, ethyletheru nebo 1,2— dimethoxyethanu v přítomnosti terc.butoxidu draselného a 18-crown-6-etheru jako komplexotvomého činidla.
Je zřejmé, že v případě, že se sulfonylační reakce provádí při použití sloučenin obecného vzorce VII, v nichž jeden ze symbolů R! a R2 znamená atom vodíku nebo oba tyto symboly znamenají atomy vodíku, může být před reakcí zapotřebí chránit atom nebo atomy dusíku.
V tomto případě se kondenzace takto získaných N-chráněných sulfonylových derivátů s oximem obecného vzorce IX provádí stejně jako svrchu a následným odštěpením ochranných skupin běžným způsobem se pak získají sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeden ze symbolů Ri a R2 nebo oba tyto symboly znamenají atom vodíku.
Pokud jde o ochranné skupiny pro použití v případě aminů, je možno příslušnou informaci nalézt v souhrnné publikaci T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, John Wiley and Sons, lne., 2. vydání, 1991, 309 - 405.
Sloučeniny obecných vzorců II, III a V jsou známé látky nebo je možno je připravit známými postupy.
Také oximy obecného vzorce IX jsou známé látky, které je možno získat známým způsobem, například reakcí erythromycinu A nebo 6-O-methylerythromycinu A s hydroxylaminhydrochloridem.
Estery obecného vzorce VI je možno také připravit dalším syntetickým postupem, který spočívá vtom, že se nejprve kondenzuje aminokyselina obecného vzorce II ve svrchu uvedeném významu s aminoesterem obecného vzorce V za vzniku sloučenin obecného vzorce X
HN~(CH2)m-l’CON ÍCH2)r-l’COOR4 (X) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
Je zřejmé, že před kondenzací aminokyseliny obecného vzorce II s aminoesterem obecného vzorce V může být zapotřebí vhodným způsobem chránit některé skupiny před sulfonylační reakcí, jde zejména o aminoskupinu aminokyseliny obecného vzorce II.
Následující kondenzace sloučeniny obecného vzorce X se sloučeninou obecného vzorce III se provádí běžným způsobem, načež se po případném odštěpení ochranných skupin získá sloučenina obecného vzorce VI.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž alespoň jeden ze symbolů Ri a R2 znamená substituent ze skupiny ethyl, n-propyl, n-butyl a izobutyl, je možno připravit dalším syntetickým postupem, který bude dále popsán.
- 7 CZ 289943 B6
Při provádění tohoto postupu se nejprve uskuteční acylace na atomu nebo atomech dusíku v aminoalkoholu obecného vzorce VII, v němž alespoň jeden ze substituentů R, a R2 znamená atom vodíku.
Například při použití sloučeniny obecného vzorce VII, v němž oba substituenty R] a R2 znamenají atomy vodíku a po zpracování získané reakční směsi běžným způsobem v přítomnosti vhodného acylchloridu obecného vzorce R'COC1 je možno získat sloučeniny obecného vzorce XI cor' cor'
Λ-(ch 2)n-N-(CH2)m-N-(CH2)r-OCOR' (XI) kde
A, n, m a r mají svrchu uvedený význam a
R' znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Redukcí sloučenin obecného vzorce XI běžným způsobem je možno získat sloučeniny obecného vzorce XII
I r
A-(CH2)n-N-(CH2)m-N-(CH,)r-OH (XII) kde
A, n, m a r mají svrchu uvedený význam,
Ri a R2 znamenají ethyl, n-propyl, n-butyl nebo izobutyl, produkt se převede na odpovídající sulfonylový derivát a kondenzuje s oximem obecného vzorce IX svrchu uvedeným způsobem, čímž se získají produkty obecného vzorce I
A-(CH,)n-N-(CH,)m-N-(CH2)r-0-N=M (I) kde
A, M, n, m a r mají svrchu uvedený význam a
Ri a R2 znamenají ethyl, n-propyl, n-butyl nebo izobutyl.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat ještě jiným postupem, který bude dále popsán.
Postupuje se tak že se nejprve oxiduje N-chráněný aminoalkohol, například N-benzyloxykarbonylaminoalkohol obecného vzorce XIII v přítomnosti chlornanu sodného a volného 2,2,6,6tetramethylpiperidinoxy-radikálu (TEMPO), v inertním organickém rozpouštědle za vzniku sloučenin obecného vzorce XIV podle schématu
- 8 CZ 289943 B6
ZZ
II
HN-(CH2)m-OH ----► HN-(CH2)m-1-CH° (XIII)(xiv) kde m má svrchu uvedený význam a
Z znamená ochrannou skupinu.
Jako příklady inertních organických rozpouštědel, použitelných pro oxidační reakci je možno uvést methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, ethylacetát, benzen a toluen.
Aminací takto získaného aldehydu v přítomnosti vhodného aminoalkoholu obecného vzorce XV a následnou redukcí vytvořeného meziproduktu, například v přítomnosti hydroborátu sodného je možno získat aminoalkoholy obecného vzorce XVI podle schématu
Z
Ii (XIV) + H2N-(CH2) r-0H ----►HN-(CH2)m-N-(CH2)r-OH (XV)(XVI) kde jednotlivé symboly maj í svrchu uvedený význam.
Dále se zavedením ochranných skupin na dusíkovém atomu sloučeniny obecného vzorce XVI s následným převedením na odpovídající sulfonylový derivát, kondenzací tohoto derivátu s oximem obecného vzorce IX a nakonec odštěpením ochranné skupiny z atomu dusíku obdobně jako svrchu, získá sloučenina obecného vzorce XVII
H i
HON-(CHO) -N-(CHO) -0-N=M (XVII) d d m d r kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
Meziprodukty obecného vzorce VII se kondenzují s vhodným aldehydem obecného vzorce VIII a redukují, například katalytickou hydrogenací, čímž se získají produkty obecného vzorce I podle schématu (XVII) + A-(CH2)n_1-CH0 ► (XVIII)
ΗH
I/
----► A-(CH„)-N-(CH_) -N-(CHO) -0-N=M n d m d r (I)
- 9 CZ 289943 B6 kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce XIII, XV a XVIII jsou známé nebo je možno je snadno připravit známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž alespoň jeden ze substituentů Ri a R2 znamená atom vodíku, připravené způsobem uvedeným svrchu, je popřípadě možno alkylovat na atomu nebo atomech dusíku diaminoskupiny běžným způsobem, například kondenzací s vhodným aldehydem s následnou redukcí vzniklého meziproduktu.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ri a R2, stejné nebo různé, znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem se získají jako produkty tohoto postupu.
Sloučeniny obecného vzorce I v konfiguraci Z nebo E je možno připravit podle některého ze svrchu uvedených schémat při použití oximu obecného vzorce IX v požadované konfiguraci podle publikace J. C. Gasc a další, The Joumal of Antibiotics, 44, 313 - 330,1991.
Sloučeniny obecného vzorce I mají antibakteriální účinnost proti řadě gram-pozitivních a gramnegativních mikroorganismů a je možno je použít v lidském i veterinárním lékařství pro léčení řady infekčních onemocnění, například při infekcích centrálního nervového systému, horních i dolních dýchacích cest, zažívací soustavy, urogenitálního systému, v zubním lékařství a k léčení onemocnění některých dalších orgánů, například pokožky, oka nebo ucha.
Uvedené látky jsou účinné i proti řadě gram-pozitivních mikroorganismů, které jsou již odolné proti působení erythromycinu A nebo obecně kmakrolidním antibiotikům, charakterizovaným přítomností 14 nebo 15 makrolaktonových kruhů.
Antibakteriální účinnost sloučenin obecného vzorce I proti gram-pozitivním mikroorganismům, například proti Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis a Staphylococcus aureus i gram-negativním mikroorganismům, jako Escherichia coli a Klebsiella pneumoniae byla vyhodnocena zkouškami in vitro na minimální koncentraci antibiotika, která způsobí inhibici růstu bakterií (MIC), jak je popsáno v příkladě 23. Jako referenční sloučeniny byla použita antibiotika Roxithromycin a Clarithrimycin (The Měrek Index, XI. vydání, č. 8253 a 2340).
Bylo prokázáno, že antibakteriální účinnost sloučenin obecného vzorce I proti gram-pozitivním mikroorganismům je prakticky srovnatelná s účinností Roxithromycinu a Clarithromycinu, oba tyto makrolidy mají vysokou antibakteriální účinnost in vitro, jak je zřejmé z dále uvedené tabulky 1.
V případě gram-negativních mikroorganismů, zvláště střevních bakterií, jako jsou Escherichia coli a Klebsiella pneumoniae jsou sloučeniny obecného vzorce I podstatně účinnější než obě použité referenční sloučeniny, jak je zřejmé z dále uvedené tabulky 2.
Je nutno zdůraznit, že sloučeniny obecného vzorce I jsou účinnější než Roxithromycin, popsaný ve svrchu uvedeném evropském patentovém spisu č. 33 255 a vybraný jako výhodná sloučenina ve srovnání s jinými deriváty, například erythromycin A-9-/0-/(2-dimethylamino)ethyl/oximem/ podle publikace J. C. Gasc a další, The Joumal of Antibiotics, 44, 313 - 330, 1991.
Mimoto bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné také in vivo, jak je zřejmé z dále uvedené tabulky 3.
Antibakteriální účinnost sloučenin obecného vzorce I in vivo, vyjádřená jako střední ochranná dávka PD50 v mg/kg byla vyhodnocena na pokusné plicní infekci, vyvolané u myší mikroorganismem Streptococcus pyogenes, jak je popsáno v příkladu 23.
-10CZ 289943 B6
Při analýze údajů o účinnosti in vivo je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I mají dlouhodobý účinek a dlouhý poločas vylučování ze tkání.
Po intraperitoneálním podání u myší jsou sloučeniny obecného vzorce I rychle distribuovány do celého organismu, přičemž výsledné koncentrace těchto látek ve tkáních jsou vyšší než koncentrace v krevní plasmě.
Tyto výsledky jsou zvláště zřejmé při analýze hodnot PD50 pro sloučeniny obecného vzorce I při podání 24 hodin před infekcí nebo jednu hodinu po infekci.
Tyto hodnoty jsou v podstatě beze změny po podání 24 hodin před infekcí nebo 1 hodinu po infekci.
V případě pokusné plicní infekce, vyvolané u myši mikroorganismem Streptococcus pyogenes, kteiý velmi často vyvolává infekce dýchacích cest přetrvávají účinné koncentrace sloučenin obecného vzorce I po intraperitoneálním podání v plicích 24 až 48 hodin po podání účinné látky.
V případě, že se Roxithromycin nebo Clarithromycin podají 24 hodin před infekcí, není možno prokázat žádnou účinnost těchto látek.
Je tedy zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I mají selektivní účinnost pro plicní tkáň a je možno je s výhodou použít při léčení infekcí dýchacích cest.
Kromě svrchu uvedené účinnosti bylo také prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné proti eukaryotickým patogenům. Zvláště účinné jsou tyto látky proti prvokům, například proti Plasmodium falciparum, který způsobil malárii.
Sloučeniny obecného vzorce I je proto možno s výhodou použít k léčení malárie.
Kromě širokého spektra antibiotické účinnosti proti gram-pozitivním a gram-negativním mikroorganismům a proti prvokům a kromě dobré stálosti v kyselém prostředí a dobrých farmakokinetických vlastností mají sloučeniny obecného vzorce I u myši akutní toxicitu, srovnatelnou s toxicitou Roxithromycinu.
Z tohoto důvodu je možno vzhledem k vysoké bezpečnosti použití těchto látek uvedené látky výhodně využít v lidském i veterinárním lékařství.
Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou používají po zpracování na vhodnou farmaceutickou lékovou formu, která je určena pro perorální nebo parenterální podání, pro podání ve formě čípku nebo pro místní podání.
Podstatu vynálezu tvoří tedy také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden derivát obecného vzorce I ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Vhodnou lékovou formou jsou například tablety, kapsle, sirupy, roztoky, určené pro injekční podání, a to připravené k použití nebo po ředění lyofilizovaného materiálu, dodaného v suché formě, dále může jít o čípky, roztoky, krémy, mazání a prostředky pro podání do oka.
V případě veterinárního použití je možno kromě svrchu uvedených typů prostředků připravit ještě pevné nebo kapalné koncentráty, určené pro zředění krmivém nebo vodou.
Podle typu prostředku budou tyto prostředky kromě účinného množství nejméně jednoho derivátu obecného vzorce I obsahovat pevné nebo kapalné pomocné látky nebo ředidla, tyto látky musí být vhodné pro farmaceutické nebo veterinární použití. Popřípadě mohou uvedené
-11 CZ 289943 B6 prostředky obsahovat ještě další přísady, běžně užívané pro výrobu prostředků tohoto typu, jako zahušťovadla, kluzné látky, desintegrační činidla, látky pro úpravu chuti nebo barviva.
V průběhu léčení určitého infekčního onemocnění je možno deriváty obecného vzorce I použít spolu s účinným množstvím jiných účinných látek.
Účinné množství derivátů obecného vzorce I se může měnit v závislosti na různých faktorech, jako jsou závažnost infekce a její fáze, zasažený orgán nebo systém, určité charakteristické vlastnosti druhu nebo čeledi hostitele, typ bakterií, které infekci vyvolaly a také zvolený způsob podání farmaceutického prostředku.
Účinná dávka se bude obvykle pohybovat v rozmezí 0,5 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně, tuto dávkuje možno podat najednou nebo rozděleně v několika dílčích dávkách, v průběhu dne.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Struktura jednotlivých derivátů obecného vzorce I a připravených meziproduktů pro jejich výrobu byla ověřována spektroskopicky pomocí 'H-NMR nebo 13C-NMR-spektra. V příkladech jsou uvedeny charakteristické signály pro hlavní meziprodukty a pro produkty obecného vzorce I.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-benzoyl-6-aminohexanová kyselina
Roztok 0,18 mol benzoylchloridu ve 160 ml ethyleteru a 180 ml 1N roztoku hydroxidu sodného se současně přidá do směsi 0,15 mol kyseliny.6-aminohexanové ve 150 ml etyleteru a 200 ml vody, obsahující 0,15 mol hydroxidu sodného. Vzniklá reakční směs se míchá při teplotě v rozmezí od 0 až 5 °C.
Po ukončení adice se reakční směs umístí do teploty místnosti a 4 hodiny se míchá. Po oddělení podílů se vodný podíl promyje 200 ml etyleteru a okyselí se roztokem Kongo červeně v kyselině chlorovodíkové. Po extrakci třikrát 200 ml etylacetátu se organický podíl promyje 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpařuje se za sníženého tlaku. Vznikne N-benzoyl-6-aminohexanová kyselina, která se použije v dalším postupu syntézy.
Podle postupu příkladu 1 se připraví následující sloučeniny:
N-benzoyl-3-aminopropanová kyselina,
N-benzoyl-glycin,
N-benzoyl-8-aminooktanová kyselina, N-benzoyl-4-aminobutanová kyselina, N-fenylacetyl-6-aminohexanová kyselina,
N-fenylacetyl-glycin, N-benzoyl-N-izopropyl-4-aminobutanová kyselina a N-benzoyl-N-izopropyl-6-aminohexanová kyselina.
-12CZ 289943 B6
Příklad 2 etylester N-[6-(benzoylamino)hexanoyl]glycin
Do suspenze 93,5 mmol kyseliny N-benzoyl-6-aminohexanové (přikladl), 112 mmol hydrochloridu etylesteru glycinu, 112 mmol trietylaminu a 112 mmol bezvodého 1-hydroxybenztriazolu ve 330 ml tetrahydrofuranu se po částech za stálého míchání při teplotě 0 °C přidá roztok 112 mmol dicyklohexylkarbodiimidu ve 44 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se umístí do teploty místnosti a 16 hodin se míchá. Vytvoří se sraženina, která se oddělí filtrací a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 300 ml etylacetátu, a následně se dvakrát promyje 100 ml 5% roztokem kyseliny chlorovodíkové, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, dvakrát 100 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakonec 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organický podíl se suší nad síranem sodným a odpařuje se dosucha za sníženého tlaku. Vznikne etylester N-[6-(benzoylamino)hexanoyl]glycinu, který se použije pro další postup syntézy.
Podle postupu příkladu 2 se připraví následující sloučeniny:
etylester N-[6-(benzoylamino)acetyl]glycinu, etylester N-[6-(fenylacetylamino)hexanoyl]glyc inu, etylester N-[(fenylacetylamino)acetyl]glycinu, etyl 6-[6-(benzoylamino)hexanoylamino]hexanoát, metylester N-[5-(benzoylamino)pentanoyl]glycinu, metyl 6-[5-(benzoylamino)pentanoylamino]hexanoát, metylester N-(7-(benzoylamino)heptanoylglycinu, metyl 5-[6-(benzoylamino)hexanoylamino]pentanoát, metyl 6-[(benzoylamino)acetylamino]hexanoát, metyl 3-[6-(benzoylamino)hexanoylamino]propionát, etyl 6-[N-izopropyl(fenylacetylamino)acetylamino]hexanoát, metyl 6-[4-(benzoylamino)butanoylamino]hexanoát, metyl 4—[N-izopropyl-4-(N'-izopropyl-N'-benzoylamino)butanoylamino]butanoát.
Příklad 3 etylester N-(6-aminohexanoyl)glycinu
a) Do roztoku 33,54 g (0,831 mol) hydroxidu sodného v 840 ml vody a 400 ml metanolu se přidá 100 g (0,762 mol) kyseliny 6-aminohexanové a po částech se přidá roztok 168 g (0,762 mol) diterc.butyldikarbonátu ve 140 ml metanolu. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, a následně se za stálého míchání přidá 17,5 g (0,08 mol) pevného di-terc.butyldikarbonátu. Reakční směs se dvakrát promyje 400 ml hexanu, okyselí se přidáním hydrogensíranu draselného na pH 1,5 a vzniklý roztok se třikrát extrahuje 450 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se suší nad síranem sodným a odpařují se dosucha za vzniku 163 g oleje kyseliny 6(terc.butoxykarbonylamino)hexanové.
b) Podle postupu příkladu 2 se 163 g této kyseliny přímo kondenzuje za přítomnosti 118 g (0,845 mol) hydrochloridu etylesteru glycinu. Vznikne 285 g etylesteru N-[6-(terc.butoxykarbonylamino)hexanoyl]glycinu jako surového produktu o teplotě tání 76 až 77 °C (izopropyleter), který se použije v dalším postupu syntézy.
c) Do roztoku 285 g etylesteru N-[6-(terc.butoxykarbonylamino)hexanoyl]glycinu v 500 ml etylacetátu se přidá 150 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové ve 150 ml etylacetátu. Vzniklý reakční roztok se míchá při teplotě místnosti a po 24 hodinách se sraženina oddělí filtrací, promyje se etylacetátem a etyleterem a suší se v sušicí peci ve vakuu při teplotě 50 °C. Vznikne
-13CZ 289943 B6 g etylesteru N-(6-aminohexanoyl)glycinu, který se jako surový produkt použije v dalším postupu syntézy.
TLC (metylenchlorid : metanol: čpavek = 10:2:1) Rf= 0,2.
Příklad 4 etylesterN-[6-[(4-fluorbenzoyl)amino]hexanoyl]glycinu
Do suspenze 39,5 mmol etylesteru N-(6-aminohexanoyl)glycinu (příklad 3) a 87 mmol trietylaminu ve 150 ml metylenchloridu se za stálého míchání při teplotě 0 °C po částech přidá roztok 47,4 mmol 4-fluorbenzoylchloridu ve 30 ml metylenchloridu. Nakonec se přidají 2 ml trietylaminu, reakční směs se přenese do teploty místnosti a míchá se. Po 1 hodině se směs dvakrát promyje 100 ml 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové a třikrát 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Oddělené organické podíly se suší nad síranem sodným a odpařují se dosucha ve vakuu. Vznikne etylester N-[6-[(4-fluorbenzoyl)amino]hexanoyl]glycinu jako surový produkt o teplotě tání 121 až 122 °C (etylacetát).
TLC (etylacetát) Rf = 0,3
Podle postupu příkladu 4 se připraví:
etylester N-[6-(2-fluorylamino)hexanoylglycin teplota tání: 104 až 106 °C (acetonitril/izopropyleter) TLC (metylenchlorid:metanol = 95:5) Rf- 0,3.
Příklad 5 etylester N-[6-[(4-metoxybenzoyl)amino]hexanoyl]glycinu
Sloučenina se připraví jako surový produkt podle postupu uvedeného v příkladě 2 za použití 33 mmol kyseliny 4-metoxybenzoové a 39,5 mmol etylesteru N-(6-aminohexanoyl)glycinu (příklad 3). Teplota tání surové výsledné sloučeniny, která se použije v dalším postupu syntézy, je 106 až 107 °C.
TLC (metylenchlorid:metanol = 90:10) Rf = 0,46
Podle postupu příkladu 5 se připraví:
etylester N-[6-[(3,4-metylendioxybenzoyl)amino]hexanoyl]glycinu
TLC (metylenchlorid:metanol = 90:10) Rf = 0,39;
etylester N-[6-[(4-metylsulfonylbenzoyl)amino]hexanoyl]glycinu
TLC (metylenchlorid:metanol = 96:4) Rf = 0,31, teplota tání 124 až 126 °C;
etylester N-[6-[(3-trifluormetylbenzoyl)amino]hexanoyl]glycinu
TLC (metylenchlorid:metanol = 95:5) Rf = 0,38, teplota tání 102 až 104 °C.
Příklad 6
2-[6-(fenylmetylamino)hexylamino]etanol
-14CZ 289943 B6
Smísením 33 ml 96% roztoku kyseliny sírové se 100 ml etyleteru se připraví 40,9 ml (700 mmol) 6N roztoku kyseliny sírové v etyleteru. Tento roztok se postupně přidá za stálého míchání při teplotě od 15 do 25 °C do suspenze 46,8 mmol etylesteru N-[6-(benzoylamino)hexanoyl]glycinu (příklad 2) a roztoku 700 mmol hydroborátu sodného ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Vzniklá reakční směs se 24 hodin zahřívá k teplotě varu, a následně se zchladí na teplotu 0 °C. Během míchání se přidá 150 ml metanolu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se rozpustí v 200 m 6N roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá reakční směs se 24 hodin zahřívá na teplotu varu, následně se zchladí na teplotu místnosti a dvakrát se extrahuje 100 ml tetrahydrofuranu. Organický podíl se odpaří dosucha, sebere se s etylacetátem a suší se nad síranem sodným. Okyselením éterovým roztokem kyseliny chlorovodíkové vznikne sraženina jako hydrochlorid 2-[6-(fenylmetylamino)hexylamino]etanolu, který se použije v dalším postupu syntézy.
Podle postupu příkladu 6 se připraví:
2-[2-(fenylmetylamino)etylamino]etanol, 2-[6-(2-fenyletylamino)hexylamino]etanol, 6-[6-(fenylmetylamino)hexylamino]hexanol, 2-[5-(fenylmetylamino)pentylamino]etanol,
2- [8-(fenylmetylamino)oktylamino]etanol,
5- [6-(fenylmetylamino)hexylamino]pentanol,
6- [3-(fenylmetylamino)propylamino]hexanol,
3- [6-(fenylmetylamino)hexylamino]propanol,
3- [4-(fenylmetylamino)butylamino]propanoI, 6-[2-(fenylmetylamino)etylamino]hexanol, 6-[N-izopropyl-4-(fenylmetylamino)butylamino]hexanol, 2—[6—[(4—fluorfenyl)metylamino)hexylamino]etanol, 2-[6-[(4-metoxyfenyl)methylamino)hexylamino]etanol, 2-(6-((3,4-metylendioxyfenyl)metylamino)hexylamino]etanol, 2-[6-[(3-trifluormetylfenyl)metylamino)hexylamino]etanol, 2-[6-[(4-metylsulfonylfenyl)metylamino)hexylamino]etanol,
4- [N-izopropyl-4-(N'-izopropyl-N'-fenylmetylamino)butylamino]butanol.
Příklad 7
6-[N-acetyl-6-(N'-acetyl-N'-fenylmetylamino)hexylamino]hexylacetát
Za stálého míchání se při teplotě 0 °C do suspenze 1 g (2,6 mmol) 6-[6-(fenylmetylamino)hexylaminojhexanolu (příklad 6) v 15 m metylenchloridu postupně přidá 1,95 ml (14 mmol) trietylaminu a roztok 0,62 ml (8,69 mmol) acetylchloridu v 5 ml metylenchloridu. Po 1 hodině míchání při teplotě 0 °C se reakční směs přivede na teplotu místnosti a 16 hodin se míchá. Po promytí 10 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného se oddělené podíly promyjí. Organický podíl se suší nad síranem sodným a odpařuje se ve vakuu dosucha. Vznikne 1,18 g oleje 6-[N-acetyl-6-{N'-acetyl-N'-fenylmetylamino)hexylamino]hexylacetátu, který se použije v dalším postupu syntézy.
Podle postupu příkladu 7 se připraví:
2-[N-acetyl-6-[N'-acetyl-N'-(2-fenyletyl)amino]hexylamino]etylacetát.
Příklad 8
6-[N-etyI-6-(N'-etyl-N'-fenylmetylamino)hexylamino}hexanol
-15CZ 289943 B6
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v případě příkladu 6 za použití 6-[Nacetyl-6-(N'-acetyl-N'-fenylmetylamino)hexylamino]hexylacetátu (příklad 7). Vznikne 6-[Netyl-6-(N'-etyl-N'-fenylmetylamino)hexylamino]hexanol.
Podle postupu příkladu 8 se připraví: 2-[N-etyl-6-[N'-etyl-N'-(2-fenyletyl)amino]hexylamino]etanol.
Příklad 9
2-[N-benzyloxykarbonyl-6-(N'-benzyloxykarbonyl-N'-fenylmetylamino)hexylamino]etanol
Do roztoku 18,5 mmol 2-[6-(fenylmetylamino)hexylamino]etanol dihydrochloridu (příklad 6) ve 37,1 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a 40 ml etylacetátu se za stálého míchání při teplotě 0 °C postupně přidá 44,5 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a 44,5 mmol 50% roztoku benzylchlormravenčanu ve 33 ml etylacetátu. Po dokončení reakce se reakční směs přivede na teplotu místnosti a 24 hodin se míchá. Podíly se oddělí, vodný podíl dvakrát promyje 50 ml etylacetátu a sloučené organické podíly se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po sušení nad síranem sodným a odpařování dosucha ve vakuu vznikne olej 2-[Nbenzyloxykarbonyl-6-(N'-benzyloxykarbonyl-N'-fenylmetylamino)hexylamino]etanolu, který se použije v dalším postupu syntézy.
TLC (etylacetát:hexan = 50:50) Rf = 0,20.
Podle postupu příkladu 9 se připraví:
2-[N-benzyloxykarbonyl-2-(N'-benzyloxykarbonyl-N'-fenylmetylamino)etylamino]etanol TLC (etylacetát:hexan = 60:40) Rf=0,25,
6-[N-benzyloxykarbonyl-6-(N'-benzyloxykarbonyl-N'-fenylmetylamino)hexylamino]hexanol TLC (etylacetát:hexan = 50:50) Rf = 0,27,
6-[N-benzyloxykarbonyl-5-(N'-benzyloxykarbonyl-N'-fenylmetylamino)pentylamino]hexanol,
2-[N-benzyloxykarbonyl-5-(N'-benzyloxykarbonyl-N'-fenylmetylamino)pentylamino]etanol,
2- [N-benzyloxykarbonyl-8-(N'-benzyloxykarbonyl-N'-fenylmetylamino)oktylamino]etanol,
5- [N_benzyloxykarbonyl-6-(N'-benzyloxykarbonyl-N'-fenylmetylamino)hexylamino]pentanol,
6- [N-benzyloxykarbonyl-3-(N'-benzyloxykarbonyl-N'-fenylmetylamino)propylamino]hexanol,
3- [N-benzyloxykarbonyl-6-(N'-benzyloxykarbonyl-N'-fenylmetylamino)hexylamino]propanol,
3-[N-benzyloxykarbonyl-4-(N'-benzyloxykarbonyl-N'-fenylmetylamino)butylamino]propanol, 6-[N-izopropyl-2-(N'-benzyloxykarbonyl-N'-(2-fenyletyl)amino]etylamino]hexanol
TLC (metylenchlorid:metanol:čpavek = 95:5:0,5) Rf = 0,33, 6-[N-benzyloxykarbonyl-N-4-(N'-izopropyl-N'-fenylmetylamino)butylamino]hexanol TLC (metylenchlorid:metanol:čpavek = 95:5:0,5) Rf = 0,42, 2-[N-benzyloxykarbonyl-6-[N'-benzyloxykarbonyl-N'-[(4-fluorfenyl)metyl]amino]hexyl“ aminojetanol
TLC (etylacetát: hexan = 60:40) Rf = 0,35,
2-[N-benzyloxykarbonyl-6-[N'-benzyloxykarbonyl-N'-[(4-metoxyfenyl)metyl]amino]hexylaminojetanol
TLC (etylacetát:hexan = 50:50) Rf = 0,2,
-16CZ 289943 B6
2-[N-benzyloxykarbonyl-6-[N'-benzyloxykarbonyl-N'-[(3,4-metylendioxyfenyl)metyl]aminojhexylaminojetanol
TLC (etylacetát:hexan = 60:40) Rf = 0,26,
2-[N-benzyloxykarbonyl-6-[N'-benzyloxykarbonyl-N'-[(3-trifluomietylfenyl)metyl]aniino]hexylamino] etanol
TLC (etylacetát:hexan = 50:50) Rf = 0,25, 2-[N-benzyloxykarbonyl-6-[N'-benzyloxykarbonyl-N'-[(4-metylsulfonylfenyl)metyl]aminoJhexylaminojetanol
TLC (etylacetát:hexan = 90:10) Rf = 0,36.
Příklad 10
2-[N-benzyloxykarbonyl-6-[N'-benzyloxykarbonyl-N'-fenylmetylamino)hexylamino]etylmetansulfonát
Za stálého míchání a při teplotě 0 °C se postupně do roztoku 2,6 mmol 2-[N-benzyloxykarbonyl-6-(N'-benzyloxykarbonyl-N'-fenylmetylamino)hexylamino]etanolu (příklad 9) v 15 ml metylenchloridu a 0,44 ml (3,16 mmol) trietylaminu přidá roztok 3,16 mmol metansulfonylchloridu v 5 ml metylenchloridu. Reakční směs se přivede na teplotu místnosti a 5 hodin se míchá. Po přidání 20 ml 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové se podíly oddělí a organický podíl se promyje 10 ml 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové a třikrát 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organické podíly se suší nad síranem sodným a odpařují se dosucha za vzniku 2-[N-benzyloxykarbonyl-6-[N'-benzyloxykarbonyl-N'-fenylmetylamino)hexylamino]etylmetansulfonátu, který se použije v dalším postupu syntézy.
Příklad 11 erytromycin A (E)-9-[O-[2-[N-benzyloxykarbonyl-6-(N'-benzyloxykarbonyl-N'-fenylmetylamino)hexylamino]etyl]oxim]
Při teplotě místnosti, za stálého míchání a v atmosféře dusíku se do suspenze 103 mg (0,92 mmol) terc.butylátu draselného v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu přidá 627 mg (0,84 mmol) erytromycin A (E)-9-O-oximu, 220 mg (0,84 mmol) 18-koruna-6-eteru a roztok 0,84 mmol 2[N-benzyloxykarbonyl-6-[N'-benzyloxykarbonyl-N'-fenylmetylamino)hexylamino]etylmetansulfonátu (příklad 10) v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, a následně se odpařuje za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek se rozpustí v 10 ml etylacetátu a vzniklá reakční směs se promyje 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vodný podíl se dvakrát extrahuje 10 ml etylacetátu a sloučené organické podíly se suší nad síranem sodným a odpařují se dosucha. Vznikne erytromycin A (E)-9-[O-[2-[N-benzyloxykarbonyl-6-(N'-benzyloxykarbonyl-N'-fenylmetylamino)hexylamino]etyl]oxim], který se použije v dalším postupu syntézy.
TLC (metylenchlorid:metanol:čpavek = 90:9:1) Rf = 0,58, hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 1250, 'H-NMR (200 MHz, CDClj): δ (ppm): 7,38-7,10 (m, 15H, aromatické látky); 5,18-5,10 (m, 4H, 2 CH2Ph); 3,30 (s, 3H, OCH3); 2,26 (s, 6H, 2 NCH3); 0,81 (t, 3H, CH3CH2).
Podle postupu příkladu 11 se připraví:
erytromyc in A (E)-9-[O-[2-[N-benzy loxykarbony l-2-(N'-benzyloxykarbonyl-N'-feny lmetylamino)etylamino]etyl]oxim]
TLC (metylenchlorid:metanol:čpavek = 90:10:1) Rf = 0,5;
-17CZ 289943 B6 'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,11-6,97 (m, 15H, aromatické látky); 5,18-4,97 (m, 4H, 2 CH2Ph); 3,30 (s, 3H, OCH3); 2,25 (s, 6H, 2 NCH3); 0,82 (t, 3H, CH3CH2).
erytromycin A (E)-9-[O-[6-[N-benzyloxykarbonyl-6-(N'-benzyloxykarbonyl-N'-fenylmetylamino)hexylamino]hexyl]oxim]
TLC (metylenchlorid:metanol:čpavek = 90:10:1) Rf= 0,6;
“H-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,27-6,96 (m, 15H, aromatické látky); 5,05-4,92 (m, 4H, 2 CH2Ph); 3,17 (s, 3H, OCH2); 2,13 (s, 6H, 2 NCH2); 0,70 (t, 3H, CH3CH2).
erytromycin A (E)-9-[O-[6-[N-benzyloxykarbonyl-3-(N'-benzyloxykarbonyl-N'-fenylmetylamino)propylamino]hexyl]oxim]
TLC (metylenchlorid:metanol:čpavek = 90:10:1) Rf = 0,65;
hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 1194;
“H-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,39-7,01 (m, 15H, aromatické látky); 5,17-5,02 (m, 4H, 2 CH2Ph); 3,30 (s, 3H, OCH3); 2,27 (s, 6H, NCH3); 0,82 (t, 3H, CH3CH2).
erytromycin A (E)-9-[O-[6-[N-benzyloxykarbonyl-5-(N'-benzyloxykarbonyl-N'-fenylmetylamino)pentylamino]hexyl]oxim], erytromycin A (E)-9-[O-[2-[N-benzyloxykarbonyl-8-(N'-benzyloxykarbonyl-N'-fenylmetylamino)oktylamino]etyl]oxim], erytromycin A (E)-9-[O-[2-[N-benzyloxykarbonyl-5-(N'-benzyloxykarbonyl-N'-fenylmetylamino)pentylamino]etyl]oxim], erytromycin A (E)-9-[O-[5-[N-benzyloxykarbonyl-6-(Nř-benzyloxykarbonyl-N'-fenylmetylamino)hexylamino]pentyl]oxim], erytromycin A (E)-9-[O-[3-[N-benzyloxykarbonyl-6-(N'-benzyloxykarbonyl-N'-fenylmetylamino)hexylamino]propyl]oxim], erytromycin A (E)-9-[O-[3-[N-benzyloxykarbonyl-4-(N'-benzyloxykarbonyl-N'-fenylmetylamino)butylamino]propyl]oxim], erytromycin A (E)-9-[O-[6-[N-benzyloxykarbonyl-2-(N'-benzyloxykarbonyl-N'-(2-fenyletyl)amino]etylamino]hexyl]oxim] teplota tání 74 až 76 °C, hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ =1172;
“H-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm) 7,38-7,03 (m, 10H, aromatické látky); 5,13-5,03 (m, 2H, CH2Ph); 3,29 (s, 3H, OCH3); 2,25 (s, 6H, 2 NCH3).
sloučenina 1: erytromycin A (E)-9-[O-[6-[N-etyl-6-(N'-etyl-N'-fenylmetylamino)hexylaminojhexyljoxim] teplota tání 80 až 82 °C (acetonitril);
hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 1094;
13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm) 175,20; 171,35; 140,06; 128,86; 128,07; 126,62; 102,96; 96,27; 53,54.
sloučenina 2: erytromycin A (E)-9-[O-[2-[N-etyl-6-(N'-etyl-N'-(2-fenyletyl)amino]hexylamino]etyl]oxim]
TLC (chloroform:hexan:trietylamin = 45:45:10) Rf = 0,2;
hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 1052 “H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7,26 - 7,04 (m, 5H, aromatické látky); 3,22 (s, 3H, OCH3); 2,20 (s, 6H, 2 NCH3); 0,79 (t, 3H, CH3H2).
-18CZ 289943 B6 erytromycin A (E)-9-[0-[6-[N-benzyloxykarbonyl-4-(N'-izopropyl-N'-fenylmetylamino)butylamino]hexyl]oxim] teplota tání 75 až 77 °C;
Ή-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm) 7,47- 7,12 (m, 10H, aromatické látky); 5,18-4,97 (m, 4H, 2 CH2Ph); 3,30 (s, 3H, OCH3); 2,25 (s, 6H, 2 NCH3); 0,82 (t, 3H, CH3CH2).
erytromycin A (E)-9-[O-[2-[N-benzyloxykarbonyl-6-[N'-benzyloxykarbonyl-N'-[(4-fluorfenyl)metyl]amino]hexylamino]etyl]oxim]
TLC (metylenchlorid:metanol:čpavek= 90:10:1) Rf = 0,62;
’Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm) 7,38-6,88 (m, 15H, aromatické látky); 5,17- 5,03 (m, 2H, CH2Ph); 3,29 (s, 3H, OCH3); 2,26 (s, 6H, 2 NCH3); 0,81 (t, 3H, CH3CH2).
erytromycin A (E)-9-[0-[2-[N-benzyloxykarbonyl-6-[N'-benzyloxykarbonyl-N'-[(4-metoxyfenyl)metyl]amino]hexylamino]etyl]oxim]
TLC (metylenchlorid:metanol:čpavek = 45:45:10) Rf = 0,3;
’Η-NMR (200 MHz, CDClj): δ (ppm) 7,40- 7,23 (m, 10H, 2PhCH2O); 7,20- 6,75 (m, 4H, PhOCH3); 5,52-5,17 (m, 4H, 2 CH2Ph); 3,77 (s, 3H, PhOCH3); 3,29 (s, 3H, OCH3); 2,25 (s, 6H, 2 NCH3); 0,82 (t, 3H, CH3CH2).
erytromycin A (E)-9-[O-[2-[N-benzyloxykarbonyl-6-[N'-benzyloxykarbonyl-N'-[(3,4metylendioxyfenyl)metyl]amino]hexylamino]etyl]oxim]
TLC (metylenchlorid:metanol:čpavek = 95:5:0,5) Rf = 0,31;
’Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm) 7,38 -7,22 (m, 10H, 2 PhCH2O); 6,78-6,55 (m, 3H, aromatické látky); 5,90 (s, 2H, OCH2O); 5,15-5,02 (m, 4H, 2CH2Ph); 3,29 (s, 3H, OCH3); 2,26 (s, 6H, 2 NCH3); 0,82 (t, 3H, CH3CH2).
erytromycin A (E)-9-[O-[2-[N-benzyloxykarbonyl-6-[N'-benzyloxykarbonyl-N'-[(3-trifluormetylfenyl)metyl]amino]hexylamino]etyl]oxim]
TLC (metylenchlorid:metanol:čpavek = 90:10:1) Rf = 0,65;
’Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm) 7,54- 7,15 (m, 14H, aromatické látky); 5,20- 5,03 (m, 4H, 2 CH2Ph); 3,30 (s, 3H, OCH3); 2,26 (s, 6H, 2 NCH3); 0,82 (t, 3H, CH3CH2).
erytromycin A (E)-9-[0-[2-[N-benzyloxykarbonyl-6-[N'-benzyloxykarbonyl-N'-[(4-metylsulfonylfenyl)metyl]amino]hexylamino]etyl]oxim]
TLC (metylenchlorid:metanol:čpavek = 95:5:0,5) Rf = 0,5;
’Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm) 7,90- 7,79 (m, 4H, PhSO2CH3); 7,48- 7,15 (m, 10H, 2 PhCH2O); 5,19-5,03 (m, 4H, 2CH2Ph); 3,30 (s, 3H, OCH3); 3,02 (s, 3H, CH3SO2); 2,27 (s, 6H, 2 NCH3); 0,82 (t, 3H, CH3CH2).
sloučenina 3: erytromycin A (E)-9-[O-[4-[N-izopropyl-4-[N'-izopropyl-N'-fenylmetylamino)butylamino]butyl]oxim] teplota tání 83 až 85 °C (hexan), hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 1066;
’Η-NMR (200 MHz, CDC13); δ (ppm) 7,37-7,10 (m, 5H, aromatické látky); 3,50 (s, 2H, CH2Ph); 3,30 (s, 3H, OCH3); 2,26 (s, 6H, 2 NCH3); 0,82 (t, 3H, CH3CH2).
Příklad 12 sloučenina 4: erytromycin A (E)-9-[O-[2-[6-(fenylmetylamino)hexylamino]etyl]oxim]
Do roztoku 5,9 mmol erytromycin A (E)-9-[O-[2-[N-benzyloxykarbonyl-6-(N'-benzyloxykarbonyl-N'-fenylmetylamino)hexylamino]etyl]oximu] (příklad 11) ve 150 ml etanolu se přidá
-19CZ 289943 B6
750 mg 10% roztoku palladia na aktivním uhlí. Vytvořená směs se umístí do Parrova hydrogenačního zařízení a směs se míchá při tlaku vodíku 0,1 MPa a při teplotě místnosti. Po 7 hodinách se katalyzátor odstraní filtrací a alkoholový roztok se odpaří dosucha, Vzniklý zbytek se po absorbci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí metylenchloridu, metanolu a čpavku v poměru 90:10:1. Vznikne výsledná sloučenina, erytromycin A (E)-9-[O-[2-[6(fenylmetylamino)hexylamino]etyl]oxim].
hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 982;
13C-NMR (50 MHz, CDCI3): δ (ppm) 140,48, 128,39, 128,11,126,88;
sloučenina 5: erytromycin A (E)-9-[O-[2-[2-(fenylmetylamino)etylamino]etyl]oxim] 13C-NMR (50 MHz, CDCI3): δ (ppm) 176,51; 172,36; 140,96; 129,08; 128,95; 127,67; 103,84; 96,86; 53,35;
sloučenina 6: erytromycin A (E)-9-[O-[6-[6-(fenylmetylamino)hexylamino]hexyl]oxim] hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 1083;
13C-NMR (50 MHz, CDClj): δ (ppm) 175,24; 171,31; 140,33; 128,37; 128,13; 126,89; 102,92; 96,27; 54,01;
sloučenina 7: erytromycin A (E)-9-[0-[6-[3-(fenylmetylamino)propylamino]hexyl]oxim] hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 995;
13C-NMR (50 MHz, CDClj): δ (ppm) 175,15; 171,37; 140,41; 128,38; 128,09; 126,89; 102,92; 96,27; 54,04;
sloučenina 8: erytromycin A (E)-9-[O-[6-[5-(fenylmetylamino)pentylamino]hexyl]oxim] 'H-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm) 7,35-7,15 (m, 5H, aromatické látky); 3,75 (s, 2H, CH2Ph); 2,25 (s, 6H, 2 NCH3); 0,81 (t, 3H, CH3CH2).
sloučenina 9: erytromycin A (E)-9-[O-[2-[8-(fenylmetylamino)oktylamino]etyl]oxim] ’Η-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm) 7,40-7,15 (m, 5H, aromatické látky); 3,75 (s, 2H, CH2Ph); 3,29 (s, 3H, OCH3); 2,25 (s, 6H, 2 NCH3); 0,82 (t, 3H, CH3CH2).
sloučenina 10: erytromycin A (E}-9-[O-[2-[5-(fenylmetylamino)pentylamino]etyl]oxim] 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm) 174,96; 172,00; 140,31; 128,39; 128,14; 126,93; 103,16; 96,20; 53,98;
sloučenina 11: erytromycin A (E)-9-[0-[5-[6-(fenylmetylamino)hexylamino]pentyl]oxim] 13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm) 175,24; 171,24; 140,41; 128,38; 128,13; 126,88; 102,97; 96,28; 54,06;
sloučenina 12: erytromycin A (E)-9-[O-[3-[6-(fenylmetylamino)hexylamino]propyl]oxim] ,3C-NMR (50 MHz, CDClj): δ (ppm) 175,23; 171,46; 140,45; 128,39; 128,13; 126,88; 102,99; 96,29; 50,06;
sloučenina 13: erytromycin A (E)-9-[O-[3-[4—(fenylmetylamino)butylamino]propyl]oxim) 13C-NMR (50 MHz, CDClj): δ (ppm) 175,22; 171,45; 140,35; 128,39; 128,13; 126,90; 102,98; 96,26; 53,94;
sloučenina 14: erytromycin A (E)-9-[O-[6-[N-izopropyl-2-(2-fenyletylamino)etylamino]hexyljoxim] 13C-NMR (50 MHz, CDClj): δ (ppm) 174,92; 170,96; 139,71; 128,42; 128,10; 125,79; 102,62; 95,94; 50,93;
sloučenina 15: erytromycin A (E)-9-[0-[6-[4-(N-izopropyl-fenylmetylamino)butylamino]hexyl]oxim]
-20CZ 289943 B6 teplota tání 78 až 80 °C;
hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 1052;
,3C-NMR (50 MHz, CDClj): δ (ppm) 175,47; 171,30; 140,95; 128,61; 128,02; 126,70; 116,87;
102,94; 53,94;
sloučenina 16: erytromycin A (E)-9-[0-[2-[6-[(4-fluorfenyl)metylamino)hexylamino]etyl]oxim] hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 999,5;
13C-NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm) 161,88; 136,06; 129,65; 115,14;
sloučenina 17: eiytromycin A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-metoxyfenyl)metylamino)hexylamino]etyl]oxim] hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 1011;
13C-NMR (50 MHz, CDClj): δ (ppm) 158,57; 132,58; 129,31; 113,76;
sloučenina 18: erytromycin A (E)-9-[O-[2-[6-[(3,4-metylendioxyfenyl)metylamino)hexylamino]etyl]oxim] hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 1025;
13C-NMR (50 MHz, CDCI3): δ (ppm) 147,65; 146,44; 134,39; 121,18; 108,66; 108,06;
sloučenina 19: erytromycin A (E)-9-[0-[2-[6-[(3-trifluormetylfenyl)metylamino)hexylamino]etyljoxim] hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 1050;
13C-NMR (50 MHz, CDCI3): δ (ppm) 141,57; 131,40; 130,63; 128,76; 124,22; 124,72; 123,56;
sloučenina 20: erytromycin A (E)-[9-[O-[2-[6-[(4-metylsulfonylfenyl)metylamino)hexylamino]etyl]oxim] hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 1059;
13C-NMR(50 MHz, CDClj): δ (ppm) 147,23; 138,97; 128,79; 127,49.
Příklad 13
N-benzyloxykarbonyl-6-aminohexanol
Do směsi 25 g (0,21 mol) 6-aminohexanolu ve 250 ml etylacetátu a 200 ml vody se za stálého míchání při teplotě 0 °C postupně přidá 50% roztok 84,8 ml (0,256 mol) benzylchlormravenčanu ve 171 ml etylacetátu a 256 ml 1N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se při pH 9 přivede na teplotu místnosti a 5 hodin se míchá. Po oddělení podílů se vodný podíl promyje 200 ml etylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpařují se dosucha. Vzniklý zbytek se rozpustí v 300 ml etyleteru za vzniku sraženiny, která se oddělí filtrací a suší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Vznikne 44,5 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 80 až 82 °C.
Příklad 14
N-benzyloxykarbonyl-6-aminohexanal
Do roztoku 40 g (0,159 mol) N-benzyloxykarbonyl-6-aminohexanolu (příklad 13) v 600 ml metylenchloridu, který obsahuje 0,248 g (1,6 mmol) volných radikálů 2,2,6,6-tetrametylpiperidinoxy- (TEMPO), se přidá roztok 1,89 g (16 mmol) bromidu draselného ve 31 ml vody. Do 240 ml 7% roztoku chlornanu sodného se přidá 4,22 g hydrogenuhličitanu sodného a 5 ml 5% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vznikne 215 ml roztoku chlornanu sodného o pH 8,7,
-21 CZ 289943 B6 který se po částech přidá za stálého míchání a při teplotě 10 °C do reakční směsi k pH 8,7. Podíly se oddělí, organický podíl se dvakrát promyje 200 ml metylenchloridu, suší se nad síranem sodným a odpařuje se dosucha. Vznikne 39,45 g oleje výsledné sloučeniny.
TLC (etylacetát:hexan =1:1) Rf = 0,41.
Příklad 15
2-[6-(benzyloxykarbonylamino)hexylamino]etanol
Za přítomnosti molekulárního síta s velikostí ok 3 A se při teplotě místnosti 2 hodiny míchá směs 35 g (0,14 mol) N-benzyloxykarbonyl-6-aminohexanalu (příklad 15) a roztok 51,3 g (0,84 mol) 2-aminoetanolu ve 250 ml etanolu. Po filtraci reakční směsi přes celit se přidá 6,33 g (0,168 mol) hydroborátu sodného a reakční roztok se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve směsi 500 ml vody a 500 ml etylacetátu. Podíly se oddělí, vodný podíl se extrahuje 200 ml etylacetátu. Sloučený organický podíl se promyje 250 ml chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpařuje se dosucha. Vznikne 38,36 g 2-[6(benzyloxykarbonylamino)hexylamino]etanolu.
TLC (etylacetát:metanol:čpavek = 10:2:1) Rf = 0,4.
Příklad 16
2-[N-benzyloxykarbonyl-6-(benzyloxykarbonylamino)hexylamino]etanol
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 9 za použití 38,3 g (0,13 mol) 2-[6-(benzyloxykarbonylamino)hexylamino]etanolu (příklad 15). Vznikne olej výsledné sloučeniny, 2-[N-benzyloxykarbonyl-6-(benzyloxykarbonylamino)hexylamino]etanolu. TLC (etylacetát:hexan = 65:35) Rf = 0,45.
Příklad 17
2-[N-benzyloxykarbonyl-6-(benzyloxykarbonylamino)hexylamino]etylmetansulfonát
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 10 za použití 20 g (47,8 mmol)2-[N-benzyloxykarbonyl-6-(benzyloxykarbonylamino)hexylamino]etanolu (příklad 16). Vznikne 24,35 g oleje výsledné sloučeniny, 2-[N-benzyloxykarbonyl-6-(benzyloxykarbonylamino)hexylamino]etylmetansulfonátu, která se použije v dalším postupu syntézy.
Příklad 18 erytromycin A (E)-9-[O-[2-[N-benzyloxykarbonyl-6-(benzyloxykarbonylamino)hexylamino]etyljoxim]
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 11 za použití 24,25 g (47,8 mmol) 2-[N-benzyloxykarbonyl-6-(benzyloxykarbonylamino)hexylamino]etylmetansulfonátu (příklad 17). Produkt se po absorpci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí metylenchloridu, metanolu a čpavku v poměru 95:5:0,5 za vzniku 36,1 g erytromycin A (E)-9-[0-[2-[N-benzyloxykarbonyl-6-(benzyloxykarbonylamino)hexylamino]etyl]oximu]. TLC (metylenchlorid:metanol:čpavek = 85:15:1,5) Rf = 0,5, ’Η-NMR (200 MHz, CDC13): δ (ppm): 7,39- 7,22 (m, 10H, aromatické látky); 5,14- 5,05 (m, 4H, 2 CH2Ph); 3,29 (s, 3H, OCH3); 2,25 (s, 6H, 2 NCH3); 0,80 (t, 3H, CH3CH2).
-22CZ 289943 B6
Příklad 19 erytromycin A (E)-9-[O-[2-(6-aminohexylamino)etyl]oxim]
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu uvedeného v přípravě příkladu 12 za použití erytromycin A (E)-9-[0-[2-[N-benzyloxykarbonyl-6-(benzyloxykarbonylamino)hexylamino]etyljoximu] (příklad 18). Produkt se po absorpci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí metylenchloridu, metanolu a čpavku v poměru 85:15:1,5. Vznikne erytromycin A (E)-9-[O-[2(6-aminohexylamino)etyl]oxim].
TLC (metylenchlorid:metanol:čpavek = 85:15:1,5) Rf = 0,2;
13C NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm) 175,18,171,26,102,96, 96,28.
Příklad 20 sloučenina 21: erytromycin A (E)-9-[O-[2-[6-[(2-trifluormetylfenyl)metylamino]hexylamino]etyljoxim]
Do roztoku 2 g (2,24 mmol) erytromycin A (E)-9-[0-[2-(6-aminohexylamino)etyl]oximu] (příklad 19) v 50 ml etanolu se za stálého míchání a při teplotě místnosti přidá 0,4 g 2trifluormetylbenzaldehydu a 4,5 g molekulárního síta o velikosti ok 3 A. Po 2 hodinách se síto odstraní filtrací a do roztoku se přidá 0,2 g 10% roztoku paladia na aktivním uhlí. Reakční směs se vloží do Parrova hydrogenačního zařízení a jednu hodinu se hydrogenuje při tlaku vodíku 0,1 MPa. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří. Vznikne zbytek, který se po absorpci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí metylenchloridu, metanolu a čpavku v poměru 95:5:0,5. Vzniknou 2g výsledné sloučeniny, erytromycin A (E)-9-[O-[2-[6-[(2trifluormetylfenyl)metylamino]hexylamino]etyl]oximu].
hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+= 1050;
,3CNMR(50 MHz, CDC13) δ (ppm) 139,14, 131,88,130,38, 127,58,126,81,125,82.
Podle postupu uvedeného v příkladě 20 se připraví následující sloučeniny:
sloučenina 22: erytromycin A (E)-9-[O-[2-[6-(3-pyridylmetylamino)hexylamino]etyl]oxim] hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 982;
13C NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm) 149,66, 148,39,135,81, 123,40.
sloučenina 23: erytromycin A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-trifluormetylfenyl)metylamino]hexylaminoJetyljoxim] hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 1050;
,3CNMR(50 MHz, CDC13): δ (ppm) 144,73,128,23, 125,25, 124,26.
sloučenina 24: erytromycin A (E)-9-[O-[2-[6-[(2-hydroxyfenyl)metylamino]hexylamino]etyl]oxim] hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 997;
13CNMR(50 MHz, CDC13): δ (ppm) 158,37, 128,60,128,19, 122,54,118,88,116,32.
sloučenina 25: erytromycin A (E)-9-[0-[2-[6-[(3-hydroxyfenyl)metylamino]hexylamino]etyljoxim] hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 997;
13C NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm) 157,28, 140,46,129,56, 119,70, 115,55,114,89.
sloučenina 26: erytromycin A (E)-9-[0-[2-[6-[(4-n-butoxyfenyl)metylamino]hexylamino]etyljoxim]
-23CZ 289943 B6 hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 1053;
13C NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm) 158,27, 131,65, 129,40, 114,40.
sloučenina 27: erytromycin A (E)-9-[O-[2-[6-[(3-fenoxyfenyl)metylamino]hexylamino]etyl]oxim] hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 1073;
13CNMR (50 MHz, CDCI3): δ (ppm) 157,32, 157,28, 142,69, 129,72, 129,64, 123,16, 122,91, 118,84,118,52,117,29.
sloučenina 28: erytromycin A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-hydroxyfenyl)metylamino]hexylamino]etyl]oxim] hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 997;
13C NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm) 156,49,130,00, 128,87, 115,88.
sloučenina 29: erytromycin A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-fenoxyfenyl)metylamino]hexylamino]etyl]oxim] hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 1073;
13CNMR (50 MHz, CDCI3): δ (ppm) 157,43, 156,05, 135,43, 129,69, 129,49, 123,07, 118,92, 118,72,118,67.
sloučenina 30: erytromycin A (E)-9-[O-[2-[6-[(bifenyl-4-yl)metylamino]hexylamino]etyl]oxim] hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 1057;
l3C NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm) 140,94,139,86,139,40, 128,74,128,58,127,13,127,03.
sloučenina 31: erytromycin A (E)-9-[O-[2-[6-[(2-furylmetylamino)hexylamino]etyl]oxim] hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 971;
13C NMR (50 MHz, CDCI3): δ (ppm) 153,92,141,73,110,08,106,81.
Příklad 21 sloučenina 32: erytromycin A (E)-9-[O-[2-[6-[(3,5-dichlor-2-hydroxyfenyl)metylamino]hexylamino]etyl]oxim]
Za přítomnosti 6 g molekulárního síta s velikostí ok 3 A se při teplotě místnosti 2 hodiny míchá směs roztoku 2,5 g (2,8 mol) erytromycin A (E)-9-[0-[2-(6-aminohexylamino)etyl]oximu] (příklad 19) ve 100 ml bezvodého etanolu a 0,535 g (2,8 mmol) 3,5-dichlor-2-hydroxybenzaldehydu. Po odstranění molekulárního síta filtrací reakční směsi se po částech přidá 0,106 g (2,89 mmol) hydroborátu sodného a reakční roztok se 3 hodiny míchá. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se po absorpci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí metylenchloridu, metanolu a čpavku v poměru 85:15:1,5. Vznikne 2,2 g erytromycin A (E)-9[0-[2-[6-[(3,5-dichlor-2-hydroxyfenyl)metylamino]hexylamino]etyl]oximu].
hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 1066;
l3C NMR (50 MHz, CDCI3): δ (ppm) 153,43,128,43, 126,42,124,41,122,91,121,61.
Podle uvedeného postupu příkladu 21 se připraví následující sloučeniny:
sloučenina 33: erytromycin A (E)-9-[O-[2-[6-[(2-nitrofenyl)metylamino]hexylamino]etyl]oxim] hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 1027;
13CNMR(50 MHz, CDC13): δ (ppm) 149,14,135,79, 133,13,131,26,127,87,124,70.
-24CZ 289943 B6 sloučenina 34: erytromycin A (E)-9-[0-[2-[6-[(3-nitrofenyl)metylamino]hexylamino]etyl]oxim] hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 1027;
13C NMR (50 MHz, CDCI3): δ (ppm) 148,37, 142,87, 134,17, 129,22,122,81, 121,96.
sloučenina 35: erytromycin A (E)-9-[0-[2-[6-[(4-nitrofenyl)metylamino]hexylamino]etyl]oxim] hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 1027;
13C NMR (50 MHz, CDC13): δ (ppm) 148,41,147,00,128,59, 123,60.
sloučenina 36: erytromycin A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-hydroxy-3-nitrofenyl)metylamino]hexylamino]etyl]oxim] hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 1043;
13C NMR (50 MHz, CDCI3): δ (ppm) 157,29, 137,40,134,05, 128,01,125,23,121,70.
sloučenina 37: erytromycin A (E)-9-[O-[2-[6-[(3-hydroxy-4-nitrofenyl)metylamino]hexylamino]etyl]oxim] hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ - 1043;
l3C NMR (50 MHz, CDCI3): δ (ppm) 155,50,151,98, 132,51, 125,13, 119,67,118,59.
Příklad 22 sloučenina 38: erytromycin A (E)-9-[O-[2-[N-metyl-6-(N/-metyl-N'-fenylmetylamino)hexylamino]etyl]oxim]
Do roztoku 2 g (2 mmol) erytromycin A (E}-9-[O-[2-[6-(fenylmetylamino)hexylamino]etyl]oximu] (příklad 12) ve 20 ml směsi etanolu a vody v poměru 1:1 se za stálého míchání a při teplotě místnosti přidá 2 ml (26,6 mmol) 37% vodného roztoku formaldehydu a 0,82 g 10% roztoku paladia na aktivním uhlí. Reakční směs se vloží do Parrova hydrogenačního zařízení a 2 hodiny se hydrogenuje při tlaku vodíku 0,1 MPa. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří. Vznikne zbytek, který se po absorpci na silikagel čistí chromatografií při eluci směsí metylenchloridu, metanolu a čpavku v poměru 90:10:1. Vznikne 1,8 g výsledné sloučeniny, erytromycin A (E)-9-[Q-[2-[N-metyl-6-(N'-metyl-N'-fenylmetylamino)hexylamino]etyl]oximu].
hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 1009;
13C NMR (50 MHz, CDCI3): δ (ppm) 139,20,129,04,128,17, 129,86.
Podle uvedeného postupu příkladu 22 se připraví následující sloučenina:
sloučenina 38: erytromycin A (E)-9-[0-[2-[N-metyl-6-(N'-metyl-N'-(4-trifluormetylfenyl)metylaminojhexylaminojetyljoxim] hmotové spektrum (C.I.) (M+H)+ = 1078;
,3C NMR (50 MHz, CDCI3): δ (ppm) 143,65,129,12,129,03, 125,10,124,29.
Příklad 23
Farmakologická účinnost
a) Antibakteriální účinnost in vitro
Hodnota minimální inhibiční koncentrace (MIC), vztahující se na grampozitivní a gramnegativní bakterie se určovala metodou postupného ředění ve dvou zřeďovacích řadách (National
-25CZ 289943 B6
Committee for Clinical Laboratory Standards, 1990; methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; Approved standards M7-A2-NCCLS, Villanova, Pa.) na bujónu Mueller Hinton Broth (MHB). Bakterie s vysokými nároky na živné prostředí (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes) se během pokusu pěstovaly na bujónu obohaceném 5% koňským sérem. Srovnávacími makrolidy byly Roxitromycin a larithromycin (the Měrek Index, IX Ed. no. 8253, 2340).
Hodnota MIC, vyjádřená v pg/ml, se určí po 18 hodinách inkubace kultivačních mikroploten při teplotě 37 °C jako nejnižší koncentrace antibiotika, která inhibuje bakteriální růst.
b) Bakteriální účinnost in vivo
Terapeutická účinnost sloučenin obecného vzorce I, vyjádřená jako střední ochranná dávka, se určí pomocí experimentální plicní infekce myší, způsobené kmenem Streptococcus pyogenes C 203.
K pokusu se použily myši tělesné váhy 23 až 35 g, umístěné v klecích po šesti a krmené ad libitum.
Myším se během anestezie směsí etyleteru a chloroformu intranasálně aplikovala suspenze 108 UFC S.pyogenes C 203 v 0,05 ml tryptózového bujónu.
Zkoumané sloučeniny v 0,2% Tweenu se aplikovaly intraperitoneálně v jedné dávce, a to 24 hodin před nebo 1 hodinu po infikování zvířete.
Doba přežívání myší se prodloužila až na deset dní po infikování.
V průběhu analýzy probitů se určovala hodnota PD5o, vyjádřená v mg/kg.
V následujících tabulkách je uvedena antibakteriální účinnost in vitro proti grampozitivním mikroorganismům (tabulka 1), gramnegativním mikroorganismům (tabulka 2) a účinnost in vivo (tabulka 3) sloučenin obecného vzorce I.
Tabulka 1
Antibakteriální účinnost in vitro, vyjádřená jako minimální inhibiční koncentrace MIC (pg/ml), sloučenin č. 2, 4-12, 16-19, 21 a 23-38 a srovnávacích sloučenin Roxitromycinu a Claritromycinu proti grampozitivním mikroorganismům, respektive Streptococcus pneumoniae BS 3, Streptococcus pneumoniae BS 4, Streptococcus pyogenes A 26, Streptococcus pyogenes C 203, Enterecoccus faecalis ATCC 29212 a Stafylococcus aureus PV 14.
-26CZ 289943 B6
| sloučenina | MIC (pg/ml) | |||||
| S. pneumoniae BS3 | S. pneumoniae BS4 | S. pyogenes A 26 | S. pyogenes C 203 | E faecalis ATCC 29212 | S. aureus PV 14 | |
| 2 | 0,0156 | 0,0312 | 0,0156 | 0,0312 | 8 | 1 |
| 4 | 0,0156 | 0,0156 | 0,0156 | 0,0039 | 4 | 0,25 |
| 5 | 0,0156 | 0,0312 | 0,0312 | 0,0156 | 4 | 1 |
| 6 | 0,0156 | 0,0312 | 0,0312 | 0,0156 | 8 | 0,25 |
| 7 | 0,0625 | 0,0625 | 0,0312 | 0,0156 | 4 | 0,5 |
| 8 | 0,25 | 0,5 | 0,0312 | 0,0078 | 8 | 0,5 |
| 9 | 0,0078 | 0,0078 | 0,0078 | 0,0039 | 4 | 0,25 |
| 10 | 0,0156 | 0,0156 | 0,0078 | 0,0039 | 4 | 0,5 |
| 11 | 0,25 | 0,5 | 0,0625 | 0,0312 | 16 | 0,5 |
| 12 | 0,25 | 0,5 | 0,0625 | 0,0312 | 16 | 0,25 |
| 16 | 0,0156 | 0,0156 | 0,0156 | 0,0039 | 4 | 0,25 |
| 17 | 0,0312 | 0,0625 | 0,0625 | 0,0039 | 4 | 0,25 |
| 18 | 0,0156 | 0,0312 | 0,0312 | 0,0078 | 2 | 0,25 |
| 19 | 0,0156 | 0,078 | 0,0156 | 0,0156 | 2 | 1 |
| 21 | 0,0078 | 0,0039 | 0,0078 | 0,0156 | 2 | 1 |
| 23 | 0,0156 | 0,078 | 0,0156 | 0,0156 | 2 | 1 |
| 24 | 0,0078 | 0,0156 | 0,0156 | 0,0039 | 4 | 0,25 |
| 25 | 0,25 | 0,25 | 0,125 | 0,0312 | 8 | 0,125 |
| 26 | 0,0156 | 0,0156 | 0,0312 | 0,0078 | 1 | 0,25 |
| 27 | 0,0078 | 0,0078 | 0,0156 | 0,0078 | 1 | 0,5 |
| 28 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,125 | 16 | 0,125 |
| 29 | 0,0078 | 0,0156 | 0,0312 | 0,0039 | 1 | 0,5 |
| 30 | 0,0156 | 0,0156 | 0,0156 | 0,0078 | 1 | 0,5 |
| 31 | 0,0078 | 0,0078 | 0,0078 | 0,0039 | 4 | 0,5 |
| 32 | 0,0625 | 0,0312 | 0,0625 | 0,0156 | 2 | 0,5 |
| 33 | 0,0039 | 0,0039 | 0,0039 | 0,00097 | 2 | 0,5 |
| 34 | 0,0019 | 0,0039 | 0,0078 | 0,0039 | 1 | 0,25 |
| 35 | 0,0039 | 0,0039 | 0,0078 | 0,0019 | 0,5 | 0,25 |
| 36 | 0,0625 | 0,0625 | 0,0625 | 0,0078 | 16 | 0,5 |
| 37 | 0,0312 | 0,312 | 0,0312 | 0,0039 | 8 | 0,5 |
| 38 | 0,0078 | 0,0039 | 0,0156 | 0,0078 | 8 | 0,5 |
| Roxitromycin | 0,0312 | 0,0625 | 0,0625 | 0,0625 | 4 | 1 |
| Claritromycin | 0,0078 | 0,0156 | 0,0078 | 0,0078 | 1 | 0,25 |
Výsledky tabulky dokazují, že sloučeniny obecného vzorce I podle současného vynálezu mají účinek proti gram-pozitivním bakteriím podstatně srovnatelný s Claritromycinem a 5 Roxitromycinem.
Tabulka 2 io Antibakteriální účinnost in vitro, vyjádřená jako minimální inhibiční koncentrace MIC (pg/ml), sloučenin 2, 4-12, 16-19, 21, 23-38 a srovnávacích sloučenin Roxitromycinu a Claritromycinu proti gramnegativním mikroorganismům, respektive proti Escherichia coli ATCC 25922 a Klebsiella pneumoniae ZC 2.
-27CZ 289943 B6
| MIC ( | -ig/ml) | |
| sloučenina | E.coli ATCC 25922 | K.pneumoniae ZC 2 |
| 2 | 16 | 64 |
| 4 | 4 | 16 |
| 5 | 8 | 32 |
| 6 | 4 | 16 |
| 7 | 4 | 16 |
| 8 | 4 | 16 |
| 9 | 4 | 16 |
| 10 | 4 | 16 |
| 11 | 8 | 16 |
| 12 | 8 | 32 |
| 16 | 2 | 8 |
| 17 | 4 | 16 |
| 18 | 2 | 16 |
| 19 | 2 | 8 |
| 21 | 4 | 16 |
| 23 | 1 | 4 |
| 24 | 4 | 8 |
| 25 | 8 | 16 |
| 26 | 1 | 2 |
| 27 | 1 | 2 |
| 28 | 16 | 32 |
| 29 | 1 | 2 |
| 30 | 1 | 2 |
| 31 | 4 | 16 |
| 32 | 4 | 16 |
| 33 | 4 | 16 |
| 34 | 1 | 8 |
| 35 | 1 | 4 |
| 36 | 8 | 32 |
| 37 | 4 | 16 |
| 38 | 8 | 32 |
| Roxithromycin | 28 | 256 |
| Clarithromycin | 64 | 128 |
Jak vyplývá z výsledků tabulky, je antibakteriální účinek sloučenin obecného vzorce I proti gramnegativním mikroorganismům, jako je Escherichia coli a Klebsiela pneumoniae, významně 5 vyšší než je tomu u obou srovnávacích sloučenin.
-28CZ 289943 B6
Tabulka 3
Antimikrobiální aktivita in vivo, vyjádřená jako střední ochranná dávka PD50 (mg/kg), sloučenin 4, 10, 16-19, 21, 23, 26-27, 29-30, 33-35 a 38 a srovnávacích sloučenin Roxitromycinu a Claritromycinu stanovená 24 hodin před a 1 hodinu po navození experimentální plicní infekce kmenem Streptococcus pyogenes C 203 myším.
| sloučenina | pd50 bakteriální pneumonie (S. pyogenes C 203) | |
| 1 hodinu po infikován | 24 hodin po infikování | |
| 4 | 0,9 | 4,78 |
| 10 | 2,36 | 5,8 |
| 16 | 3,6 | 10,21 |
| 17 | 1,17 | 8,16 |
| 18 | 1,32 | 2,23 |
| 19 | 1,95 | 4,84 |
| 21 | 0,82 | 5,95 |
| 23 | 1,46 | 3,49 |
| 26 | 6,11 | 6,11 |
| 27 | 15,6 | 15,6 |
| 29 | 7,65 | 6,1 |
| 30 | 19,3 | 19,3 |
| 33 | 1,61 | 6,11 |
| 34 | 1,88 | 6,8 |
| 35 | 3 | 6 |
| 38 | 11,8 | 11,8 |
| Roxithromycin | 0,9 | >25 |
| Clarithromycin | 3,25 | >50 |
Sloučeniny obecného vzorce I jsou in vivo účinné. Z výsledků vyplývá, že doba účinku a poločas tkáňové eliminace jsou výrazně vyšší než u obou srovnávacích sloučenin.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
1. Deriváty erythromycinu A obecného vzorce I
R. R£ i1 I
A-(CHO) -N-(CHO) -N-(CH,) -0-N=M (I) č Π ά m c. Γ kde
A znamená fenylový zbytek nebo heterocyklický zbytek o 5 až 6 členech, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík a síra, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které jsou stejné nebo různé a volí se ze skupiny alkyl nebo alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkylendioxyskupina o 1 až 2 atomech uhlíku, alkylsulfonyl o 1 až 4 atomech uhlíku, fenyl, fenoxyskupina, hydroxyskupina, karboxyskupina, nitroskupina, atom halogenu nebo trifluormethyl,
-29CZ 289943 B6
Ri a R2, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, znamená celé číslo 1 nebo 2, znamená celé číslo 1 až 8, znamená celé číslo 2 až 6, znamená skupinu vzorce
CH
A i
HO
CHý''v kde R3 znamená atom vodíku nebo methyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
2. Deriváty erythromycinu A obecného vzorce I podle nároku 1 v konfiguraci E.
3. Deriváty erythromycinu A obecného vzorce I podle nároku 1, kde A znamená fenyl nebo heterocyklický zbytek vybraný ze skupiny pyridin a furan, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty ze skupiny hydroxyskupina, methoxyskupina, methylendioxyskupina, nbutoxyskupina, fenoxyskupina, fenyl, methylsulfonyl, nitroskupina, atom halogenu nebo trifluormethyl, R( a R2 jsou stejné a znamenají atom vodíku nebo methyl a R3 znamená atom vodíku.
4. Deriváty erythromycinu A obecného vzorce I podle nároku 1, kde A znamená fenyl, popřípadě substituovaný fenoxyskupinou, nitroskupinou a trifluormethylovou skupinou, Ri a R2 jsou stejné a znamenají atom vodíku nebo methyl, n=l,m = 6, r = 2aR3 znamená atom vodíku.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje nejméně jeden derivát erythromycinu A obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s farmaceutickým nosičem.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT94MI002496A IT1276901B1 (it) | 1994-12-13 | 1994-12-13 | Derivati dell'eritromicina a 9-0-ossina dotati di attivita' antibiotica |
| PCT/EP1995/004815 WO1996018633A1 (en) | 1994-12-13 | 1995-12-07 | Erythromycin a 9-0-oxime derivatives endowed with antibiotic activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ178697A3 CZ178697A3 (en) | 1997-12-17 |
| CZ289943B6 true CZ289943B6 (cs) | 2002-04-17 |
Family
ID=11369979
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19971786A CZ289943B6 (cs) | 1994-12-13 | 1995-12-07 | Deriváty erythromycinu A a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5847092A (cs) |
| EP (1) | EP0797579B1 (cs) |
| JP (1) | JPH10510520A (cs) |
| KR (1) | KR100367559B1 (cs) |
| CN (1) | CN1046535C (cs) |
| AP (1) | AP739A (cs) |
| AT (1) | ATE190620T1 (cs) |
| AU (1) | AU690791B2 (cs) |
| BG (1) | BG63261B1 (cs) |
| BR (1) | BR9510015A (cs) |
| CA (1) | CA2207029A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ289943B6 (cs) |
| DE (1) | DE69515694T2 (cs) |
| DK (1) | DK0797579T3 (cs) |
| EE (1) | EE03401B1 (cs) |
| ES (1) | ES2144154T3 (cs) |
| FI (1) | FI972493A0 (cs) |
| GE (1) | GEP20012391B (cs) |
| GR (1) | GR3033622T3 (cs) |
| HU (1) | HU220631B1 (cs) |
| IT (1) | IT1276901B1 (cs) |
| LT (1) | LT4276B (cs) |
| LV (1) | LV11898B (cs) |
| MD (1) | MD1788G2 (cs) |
| NO (1) | NO309816B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ297446A (cs) |
| OA (1) | OA10491A (cs) |
| PL (1) | PL182053B1 (cs) |
| PT (1) | PT797579E (cs) |
| RO (1) | RO116282B1 (cs) |
| RU (1) | RU2152951C1 (cs) |
| SI (1) | SI9520124A (cs) |
| TJ (1) | TJ306B (cs) |
| UA (1) | UA48958C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996018633A1 (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1290447B1 (it) | 1997-03-28 | 1998-12-03 | Zambon Spa | Derivati 1,3-ossatiolanici ad attivita' antivirale |
| IT1301968B1 (it) * | 1998-07-30 | 2000-07-20 | Zambon Spa | Derivati di eritromicina ad attivita' antibiotica |
| IT1301967B1 (it) * | 1998-07-30 | 2000-07-20 | Zambon Spa | Derivato di eritromicina ad attivita' antibiotica |
| IT1306205B1 (it) * | 1999-01-15 | 2001-05-30 | Zambon Spa | Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| US6638908B1 (en) | 2000-08-09 | 2003-10-28 | Yale University | Crystals of the large ribosomal subunit |
| US6947844B2 (en) | 2000-08-09 | 2005-09-20 | Yale University | Modulators of ribosomal function and identification thereof |
| RU2186389C1 (ru) * | 2001-01-09 | 2002-07-27 | Государственное федеральное учреждение науки Уральский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии | Способ культивирования h. influenzae из носоглоточной слизи (варианты) |
| US6952650B2 (en) | 2001-08-03 | 2005-10-04 | Yale University | Modulators of ribosomal function and identification thereof |
| IL151012A0 (en) | 2001-08-03 | 2003-02-12 | Ribosomes Structure And Protei | Ribosomes structure and protein synthesis inhibitors |
| RU2207120C1 (ru) * | 2001-12-29 | 2003-06-27 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Лекарственное средство брилид антибиотического действия |
| ITMI20021726A1 (it) | 2002-08-01 | 2004-02-02 | Zambon Spa | Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| TW200420573A (en) | 2002-09-26 | 2004-10-16 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same |
| RU2240112C1 (ru) * | 2003-06-09 | 2004-11-20 | Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" | Лекарственная форма, обладающая бактериостатическим действием, и способ ее изготовления |
| CN102816194A (zh) | 2004-02-27 | 2012-12-12 | 瑞伯-X医药品有限公司 | 大环化合物以及其制作和使用方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2473525A1 (fr) * | 1980-01-11 | 1981-07-17 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| JPS60214796A (ja) * | 1984-04-06 | 1985-10-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシン類の製法 |
| GB8521402D0 (en) | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Beecham Group Plc | Chemical compounds |
| US4740502A (en) * | 1986-06-20 | 1988-04-26 | Abbott Laboratories | Semisynthetic erythromycin antibiotics |
| EP0284203A3 (en) | 1987-02-24 | 1989-11-02 | Beecham Group Plc | Erythromycin derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use |
| US5302705A (en) * | 1989-10-07 | 1994-04-12 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-O-methylerythromycin a oxime derivatives |
| IL114589A (en) * | 1990-11-21 | 1999-12-22 | Roussel Uclaf | Intermediates for the preparation of erythromycin derivatives |
-
1994
- 1994-12-13 IT IT94MI002496A patent/IT1276901B1/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-12-07 AT AT95941076T patent/ATE190620T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 BR BR9510015A patent/BR9510015A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 RU RU97112082/04A patent/RU2152951C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 HU HU9701826A patent/HU220631B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 FI FI972493A patent/FI972493A0/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 AU AU42603/96A patent/AU690791B2/en not_active Ceased
- 1995-12-07 ES ES95941076T patent/ES2144154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-07 GE GEAP19953817A patent/GEP20012391B/en unknown
- 1995-12-07 DK DK95941076T patent/DK0797579T3/da active
- 1995-12-07 JP JP8518235A patent/JPH10510520A/ja not_active Ceased
- 1995-12-07 EE EE9700124A patent/EE03401B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 RO RO97-01065A patent/RO116282B1/ro unknown
- 1995-12-07 UA UA97073719A patent/UA48958C2/uk unknown
- 1995-12-07 PL PL95320688A patent/PL182053B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 PT PT95941076T patent/PT797579E/pt unknown
- 1995-12-07 NZ NZ297446A patent/NZ297446A/xx unknown
- 1995-12-07 CZ CZ19971786A patent/CZ289943B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 EP EP95941076A patent/EP0797579B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-07 CN CN95196779A patent/CN1046535C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-07 SI SI9520124A patent/SI9520124A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 TJ TJ97000477A patent/TJ306B/xx unknown
- 1995-12-07 KR KR1019970703968A patent/KR100367559B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-07 CA CA002207029A patent/CA2207029A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-07 AP APAP/P/1997/000989A patent/AP739A/en active
- 1995-12-07 WO PCT/EP1995/004815 patent/WO1996018633A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-12-07 DE DE69515694T patent/DE69515694T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-07 MD MD97-0243A patent/MD1788G2/ro not_active IP Right Cessation
- 1995-12-07 US US08/836,785 patent/US5847092A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-06-05 BG BG101570A patent/BG63261B1/bg unknown
- 1997-06-12 NO NO972702A patent/NO309816B1/no unknown
- 1997-06-13 OA OA70023A patent/OA10491A/en unknown
- 1997-07-07 LT LT97-116A patent/LT4276B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-10 LV LVP-97-137A patent/LV11898B/en unknown
-
2000
- 2000-06-07 GR GR20000401308T patent/GR3033622T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Deutsch et al. | Synthesis of congeners and prodrugs. 3. Water-soluble prodrugs of taxol with potent antitumor activity | |
| CZ289943B6 (cs) | Deriváty erythromycinu A a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| FR2473525A1 (fr) | Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| US4518590A (en) | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method | |
| EP0352781A2 (en) | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents | |
| CN113149929B (zh) | 一种具有1，3，4-恶二唑侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用 | |
| FI72322B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara marolider | |
| US5716939A (en) | Amide derivatives of 16-membered ring antibiotic macrolides | |
| JPH0517240B2 (cs) | ||
| GB2135670A (en) | C-20- and c-23-modified macrolide derivatives | |
| JPS6391398A (ja) | ２０−修飾タイロシンおよびデスマイコシン化合物の新規なアシル誘導体 | |
| CN104803911A (zh) | 一类截短侧耳素化合物、其药物组合物、合成方法与用途 | |
| MXPA97004253A (en) | Derivatives of 9-0-oxima of erythromycin or dotated with antibioot activity | |
| FR2646081A1 (cs) | ||
| EP1100806B1 (en) | Erythromycin derivative with antibiotic activity | |
| KR20050085555A (ko) | 아잘라이드 계열의 신규한 반합성 마크로라이드 항생제 | |
| AU688441B2 (en) | 3-(7-oxo-1-aza-4-oxabicyclo{3.2.0}hept-3-yl) alanine derivative as antitumor agent | |
| FI68404B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4"deoxi-4"-aminoerytromycin-a-derivat | |
| JP2000198795A (ja) | エリスロマイシンａ誘導体 | |
| JPH03115293A (ja) | マクロライド系抗生物質 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051207 |