LT4276B - Eritromicino a 9-o-oksimo dariniai, pasižymintys antibiotiniu aktyvumu - Google Patents

Eritromicino a 9-o-oksimo dariniai, pasižymintys antibiotiniu aktyvumu Download PDF

Info

Publication number
LT4276B
LT4276B LT97-116A LT97116A LT4276B LT 4276 B LT4276 B LT 4276B LT 97116 A LT97116 A LT 97116A LT 4276 B LT4276 B LT 4276B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
erythromycin
ethyl
oxime
formula
hexylamino
Prior art date
Application number
LT97-116A
Other languages
English (en)
Other versions
LT97116A (en
Inventor
Franco Pellacini
Giovanna Schioppacassi
Enrico Albini
Daniela Botta
Stefano Romagnano
Francesco Santangelo
Original Assignee
Zambon Group S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Group S.P.A. filed Critical Zambon Group S.P.A.
Publication of LT97116A publication Critical patent/LT97116A/xx
Publication of LT4276B publication Critical patent/LT4276B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Šis išradimas apima antibiotiniu aktyvumu pasižyminčius eritromicino A darinius, naudojamus infekcinių susirgimų gydymui, tiksliau, eritromicino A 9- [O-(aminoalkil)oksimo] junginius, turinčius antibiotinį aktyvumą gramteigiamų ir gramneigiamų mikroorganizmų atžvilgiu. Eritromicinas A [The Merck Index XI Ed., No.3626] yra gerai žinomas natūraliai paplitęs makrolidas, pasižymintis antibiotiniu aktyvumu ir turintis sekančią struktūrą:
CH.
Tačiau kai
Eritromicinas A, būdamas aktyvus prieš nebakterinius mikroorganizmus, pvz., riketsijas ir mikoplazmas, ypač pasižymi antibakteriniu aktyvumu prieš gramteigiamus mikroorganizmus, pvz., streptokokus, stafilokokus ir pneumokokus, be to jis yra efektyvus ir prieš kai kuriuos gramneigiamus mikroorganizmus, pvz., Haemophilus influenzae, Nei s šeri a gonorrhoeae ir Bordetella vertusis. Be gerai žinomo aktyvumo prieš aukščiau paminėtus prokariotus, neseniai literatūroje buvo aprašyta, jog eritromicinas A ir kiti makrolidiniai antibiotikai yra aktyvūs prieš eukariotinius parazitus [P.A. Lartey et ai., Advances in Pharmacology, 28, 307-343 (1994)].
kurių bakterijų štamai yra atsparūs kaip ir kai kuriems kitiems eritromicinui A, panašiai antibakteriniams vaistams.
Ypatingai šis reiškinys stebimas gydant stafilokokines infekcijas, skiriant eritromiciną A ilgesnį laiką [A.Kucers and N.McK.Bennett, The ūse of antibiotics, A
Comprehensive Review with Clinical Emphasis, William Heinemann Medical, IV Ed., (1987) 851-882].
Susidomėjimą makrolidiniais antibiotikais sukelia jų naudojimas klinikinėje ir veterinarinėje terapijoje, gydant įvairius infekcinius, tokius, kaip, pvz., kvėpavimo takų, virškinimo trakto, urogenitalinės sistemos bei išorinių organų, kaip odos, akių bei ausų, susirgimus.
Dėl savo didelio nestabilumo rūgštinėje terpėje, pvz., virškinimo trakte, po peroralinio paskyrimo, eritromicinas A negrįžtamai konvertuojąs! į neturinčius antibiotinio aktyvumo junginius ir tai rodo prastą aktyviosios medžiagos biopriimtinumą [H.A.Kirst, Annual Reports in Medicinai Chemistry, 25, 119-128 (1989)].
Tam, kad išvengti aukščiau paminėtų trūkumų, buvo ieškoma junginių, kurie, išsaugodami geras antibiotines eritromicino A savybes, pasižymėtų didesniu stabilumu rūgščių atžvilgiu ir geresnėmis farmakokinetinėmis savybėmis, pvz., geresniu peroraliniu biopriim-tinumu, susikoncentravimu kraujuje, prasiskverbimu per audinius ir ilgesniu gyvavimo pusperiodžiu.
Atsižvelgiant į šiuos reikalavimus, mes galime nurodyti eritromicino A bei eritromicino A 9-O-oksimo karbamatų ir karbonatų pavyzdį, aprašytą Europos patentinėse paraiškose No.0216169 ir No.0284203 (abi Beecham Group PLC vardu), ir junginius, pateiktus Europos patentinėje paraiškoje No.0033255 (Roussel-Uclaf) .
Europos patentinė paraiška No.0033255 išsamiai aprašo eritromicino A 9-O-oksimo darinius, atvaizduotus formule
R-A-O-N = Ery, čia
Ery žymi eritromicino A liekaną, kur oksimo grupė (-N=Ery) yra 9 padėties karbonilo grupės (O=Ery) vietoje;
A žymi nešakotą arba išsišakojusią alkilo grupę su 1-6 anglies atomais; R žymi nebūtinai pakeistą alkoksi grupę
Merck Index, XI Ed. , 9- [O-[ (2-dimetilami9- [O-[(2aktyvumo bet turi aukštesnį bei geresnes su 1-6 anglies atomais arba grupę [-N(Ri)R2] , kur Ri ir R2, vienodi arba skirtingi, žymi vandenilio atomą arba nebūtinai pakeistą alkilo grupę su 1-6 anglies atomais. Europos patentinėje paraiškoje No.0033255 aprašyti junginiai, kaip, pvz., eritromicino A 9-[O-[ (2-metoksietoksi)metil]oksimas], žinomas tarptautiniu bendriniu roksitromicino pavadinimu [The
No.8253], eritromicino A no)etil]oksimas] ir eritromicino A dietilamino)etil]oksimas] in vitro pasižymi spektru, panašiu į eritromicino A, stabilumą rūgštinėje terpėje farmakokinetines savybes.
Minėti junginiai rodo antibiotinį aktyvumą gramteigiamų bakterijų, tokių, kaip stafilokokai, streptokokai ir pneumokokai, atžvilgiu, ir taip pat kai kurių gramneigiamų bakterijų, pvz., Haemoohilus influenzae ir Haemoohi1 us pertussis, atžvilgiu.
Šiuo metu atrasti nauji eritromicino A 9-O-oksimo darinio junginiai, tiksliau, eritromicino A 9-[O-(aminoalkil)oksimo] dariniai, iš dalies apimti, neminint pavyzdžių, Europos patentinėje paraiškoje No.0033255, kurie turi platesnį antibakterinį aktyvumo spektrą prieš gramteigiamus mikroorganizmus ir, ypatingai, prieš gramneigiamus mikroorganizmus, bei pagerintas tokias farmakokinetines savybes, kaip, pvz., prailgintas veikimo periodas bei prailgintas eliminavimosi iš pusperiodis, palyginus su aukščiau minėtos patentinės paraiškos juginiais.
Todėl šio išradimo objektas yra junginiai, formulę audinių
Europos turintys
Ri
R2
A- (CH2)n-N- (CH2)m-N- (CH2)r-O-N = M (I) , čia
A yra fenilo grupė arba heterociklas iš 5 ar 6 narių, turintis 1 ar daugiau heteroatomu, atrinktų iš azoto, deguonies ir sieros, su nebūtinai pakeistomis 1 - 3 grupėmis, vienodomis ar skirtingomis, atrinktomis iš nešakotų ar šakotų Ci-C4 alkilo arba alkoksigrupių, Ci-C2 alkilendioksigrupių, Ci-C4 alkilsulfonilgrupių, fenil-, fenoksi-, hidroksi-, karboksi-, nitro-, halogeno ir trifluormetilgrupių;
Rx ir R2, vienodi arba skirtingi, žymi vandenilio atomą arba nešakotas ar šakotas Ci-C4 alkilo grupes;
n lygus 1 arba 2;
m lygus sveikam skaičiui nuo 1 iki 8;
r lygus sveikam skaičiui nuo 2 iki 6;
M žymi grupę junginių su formule
čia
R3 yra vandenilio atomas arba me.tilo grupė;
ir farmacijoje priimtinos jos druskos.
(I) formulės oksimai gali turėti Z arba E konfigūraciją. Taigi, šio išradimo objektas yra (I) formulės junginiai, turintys Z arba E konfigūraciją, pirmenybę atiduodant pastarosios konfigūracijos junginiams.
(I) formulės junginiai pasižymi antibiotiniu aktyvumu ir charakterizuojami aukštu stabilumu rūgštinėje terpėje bei geromis f armakokinetinėmis savybėmis, todėl naudojami žmonių bei veterinarinėje terapijoje kai kurių infekcinių susirgimų, pvz., centrinės nervų sistemos, viršutinių ir žemutinių kvėpavimo takų, virškinimo trakto, urogenitalinės sistemos, odontologinio audinio bei išorinių organų, kaip odos, akių bei ausų, gydymui.
Šiame aprašyme, jeigu specialiai nenurodyta kitaip, terminu C1-C4 alkilo grupė mes žymime nešakotą arba šakotą C1-C4 alkilą, tokį, kaip metilą, etilą, n-propilą, izopropilą, n-butilą, izobutilą, antrinį ir tretinį butilą ; terminu C1-C4 alkoksigrupė mes žymime nešakotą arba šakotą Ci-C, alkoksi-, tokį, kaip metoksi-, etoksi-, η-propoksi-, izopropoksi-, η-butoksi-, izobutoksi-, antrinio butoksi- bei tretinio butoksigrupę; terminu CiC2 alkilendioksigrupė mes žymime metilendioksi- arba etilendioksigrupę.
Terminu heterociklas iš 5 arba 6 narių, turintis 1 ar daugiau heteroatomų, atrinktų iš azoto, deguonies ir sieros, mes žymime heterociklą, pirmiausiai atrinktą iš piridino, pirolio, pirolidino, furano, tetrahidrofurano ir tiofeno.
Tinkamiausi yra (I) formulės junginiai, kur A yra fenilo grupė arba heterociklas, atrinktas iš piridino ir furano, su fakultatyviai pakeistomis 1-3 grupėmis, atrinktomis iš hidroksi-, metoksi-, metilendioksi-, η-butoksi-, fenoksi-, fenil-, metilsulfonil-, nitro-, halogeno ir trifluormetilgrupių; Rx ir R2, būdami vienodi, yra vandenilio atomas arba metilo grupė; R3 yra vandenilio atomas.
Iki šiol tinkamiausi yra (I) formulės junginiai, kur A yra fenilo grupė su fakultatyviai pakeista grupe, atrinkta iš fenoksi-, nitro- ir trifluormetilo; Rx ir R2, būdami vienodi, yra vandenilio atomas arba metilo grupė; n lygus 1; m lygus 6; r lygus 2; R3 yra vandenilio atomas. Farmacijoje (I) formulės junginių priimtinos druskos yra organinių arba neorganinių rūgščių, pvz., vandenilio chlorido, vandenilio bromido, vandenilio jodido, azoto, sieros, fosforo, acto, vyno, citrinos, benzoinės, gintaro ir glutaro rūgščių druskos.
Konkretūs (I) formulės optimalių junginių pavyzdžiai: Eritromicino A (E)-9-[0-[2-[6-(fenilmetilamino)heksilamino]etil]oksimas];
Eritromicino A (E)- 9 -[O-[2 -[2 -(fenilmetilamino)etilamino]etil]oksimas];
Eritromicino A (E)- 9 -[O-[6 -[6 -(fenilmetilamino)heksilamino]heksil]oksimas];
Eritromicino A (E)-9-[O-[6-[3-(fenilmetilamino)propilamino]heksil]oksimas];
Eritromicino A (E)-9-[O-[6-[5-(fenilmetilamino)pentilamino]heksil]oksimas];
Eritromicino A (E)-9-[O-[2-[8-(fenilmetilaminojoktilamino] etil] oksimas] ;
Eritromicino A (E)-9-[0-[2-[5-(fenilmetilamino)pentilamino]etil]oksimas];
Eritromicino A (E)-9-[0-[5-[6-(fenilmetilaminojheksilamino] pentil] oksimas] ;
Eritromicino A (E)-9-[0-[3-[6-(fenilmetilamino)heksilamino]propil]oksimas];
Eritromicino A (E)-9-[O-[3-[4-(fenilmetilamino)butilamino]propil]oksimas];
Eritromicino A (E)- 9 -[0-[2 -[N-metil-6 -(N'-metil-N'fenilmetilamino)heksilamino]etil]oksimas];
Eritromicino A (E)-9-[0-[2-[6-[(bifenil-4 - ii)metilamino]heksilamino]etil]oksimas];
Eritromicino A (E)- 9 -[0-[2-[6 -[(3- fenoksifenil)metilamino]heksilamino]etil]oksimas.] ;
Eritromicino A (E)-9-[0-[2-[6-[(4-fenoksifenil)metilamino]heksilamino]etil]oksimas];
Eritromicino A (E)-9-[0-[2-[6-(2-furilmetilamino)heksilamino]etil]oksimas];
Eritromicino A (E)-9-[O-[2-[6-(3-piridilmetilamino)heksilamino] etil] oksimas] ;
Eritromicino A (E)-9-[0-[2-[6-[(4-metoksifenil)metilamino]heksilamino]etil]oksimas];
Eritromicino A (E)-9-[O- [2-[6-[ (4-n-butoksifenil)metilamino]heksilamino]etil]oksimas];
Eritromicino A (E)-9-[O-[2-[6-[(3,4-metilendioksifenil) metilamino]heksilamino] etil] oksimas] ;
Eritromicino A (E)-9-[O-(2-[6-[4-metilsulfonilfenil) metilamino]heksilamino] etil]oksimas];
Eritromicino A (E)-9-[O-[2-[6-[ {4-fluorfenil)metilamino]heksilamino]etil]oksimas];
Eritromicino A (E)-9-[O-[2-[6-[(2-trifluormetilfenil) metilamino]heksilamino]etil]oksimas];
Eritromicino A (E)-9 - [O-[2-[6-[ (3-trif luormetilfenil) metilamino]heksilamino]etil]oksimas];
Eritromicino A (E) - 9 - [O-[2-[6-[ (4 - trif luormetilfenil) metilamino]heksilamino] etil]oksimas];
Eritromicino A (E)-9-[O-[2-[6-[ (2-hidroksifenil)metilamino]heksilamino]etil]oksimas];
Eritromicino A (E)-9-[O-[2-[6-[(3-hidroksifenil)metilamino]heksilamino]etil]oksimas];
Eritromicino A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-hidroksifenil)metilamino]heksilamino]etil]oksimas];
Eritromicino A (E) -9- [O-[2-[6-[(3,5-dichloro-2-hidroksif enil) metilamino]heksilamino]etil]oksimas];
Eritromicino A (E)-9-[O-[2-[6-[ (2-nitrofeniDmetilamino] heksilamino] etil] oksimas] ;
Eritromicino A (E)-9-[O-[2-[6-[(3-nitrofenil)metilamino]heksilamino]etil]oksimas];
Eritromicino A (E) -9-[O-[2-[6-[(4-nitrofenil)metilamino]-heksilamino]etil]oksimas];
Eritromicino A (E) -9-[O-[2-[6;[(4-hidroksi-3-nitrofenil)metilamino]heksilamino]etil]oksimas];
Eritromicino A (E)-9-[O-[2-[6-[(3-hidroksi-4-nitrofenil)metilamino]heksilamino]etil]oksimas];
Eritromicino A (E)-9-[O-[2-[N-metil-6-[N'-metil-N'- (4trifluormetilfenil)metilamino]heksilamino]etil]oksimas] .
(I)formulės junginiai, šio išradimo objektas, gali būti gaunami aprašytu žemiau sintezės būdu.
Būdas, visų pirma, apima kondensacijos reakciją tarp atitinkamos amino rūgšties su formule
Ri
HN- (CH2)m-i -COOH (II), čia
Ri ir m turi aukščiau nurodytas reikšmes, ir acilchlorido, kurio formulė
A- (CH2)n-i -COC1 (III) , čia
A ir n turi aukščiau nurodytas reikšmes.
Kondensacijos reakcija atliekama pagal standartinę technologiją inertiniame tirpiklyje, esant bazei, pvz., šarminio metalo hidroksidui, siekiant gauti formulės
Ri
A-(CH2) n-i --CON- (CH2) m-i - - COOH (IV) junginius, čia
A, Ri, n ir m turi aukščiau pateiktas reikšmes.
Tokiu būdu gautos (IV) formulės N-acilamino rūgštys toliau pagal standartinę technologiją yra kondensuojamos su formulės
R2
HN-(CH2)r-i -COOR4 (V) amino esteriu, čia
R2 ir r turi aukščiau nurodytas reikšmes;
R4 yra metilo arba etilo grupė, siekiant gauti formulės
Ri R2
A- (CH2)n-l --CON- (CH2)m-l · CON* (CH2) r-! -COOR4 (VI) junginius, čia
A, Ri, R2, R4, n, m ir r turi aukščiau nurodytas reikšmes. Naudojantis įprasta technologija, (VI) formulės junginiai palaipsniui redukuojami, pvz., naudojant natrio borohidridą rūgštinėje terpėje, ličio aliuminio hidridą, dimetilsulfidą-boraną, arba katalitiškai hidrinant iki atitinkamų aminoalkoholių, turinčių formulę
Ri R2
A- (CH2) n ·CON- (CH2)m -CON- (CH2)r -OH (VII), čia
A, Ri, R2, n, m ir r turi aukščiau nurodytas reikšmes.
Tada (VII) formulės aminoalkoholiai, naudojant, pvz., metansulfonilchloridą arba p-toluensulfonilchloridą, paverčiami į atitinkamus (VIII) formulės sulfonilo darinius, kurie toliau su eritromicino A 9-O-oksimu arba 6-O-metileritromicino A 9-O-oksimu (abu atvaizduoti (IX) formule) palaipsniui kondensuojami, siekiant gauti (I) formulės junginius:
Ri R2 (VII) -> A-(CH2)„--N- (CH2) m --N-(CH2) r -ORs
-i M=N-OH (IX)
Ri R2 (Viii;
A-(CH2)n -N- (CH2) m ·-N- (CH2) r -O-N=M čia
A, Ri, R2, M, n, m ir r turi aukščiau nurodytas reikšmes; R5 yra mezilo arba tozilo grupė.
Reakcija tarp (VIII) formulės junginių ir (IX) formulės oksimų atliekama inertiniame tirpiklyje, pvz., tetrahidrofurane, etileteryje arba 1,2-dimetoksietane, kartu esant kalio tretbutilatui ir 18-krauno-6 eteriui (kaip kompleksinimo agentui).
Specialistams aišku, jog atliekant sulfoninimo reakciją su (VII) formulės junginiais, kur vienas arba abu Ri ir R2 pakaitalai yra vandenilio atomas, prieš sulfoninimo reakciją azoto atomą arba atomus būtina apsaugoti.
Šiuo atveju, N-apsaugotų sulfonilo darinių kondensacija (analogiška aukščiau pateiktai) su (IX) formulės oksimais su po to atlikta apsaugos pašalinimo standartiniais metodais operacija užtikrina (I) formulės junginių gavimą, kur vienas arba abu Ri ir R2 pakaitalai yra vandenilio atomas.
Bibliografinė nuoroda aminų apsaugai: [T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, Ine., 2nd. Ed., (1991), 309-405].
(II) , (III) ir (V) formulių junginiai yra žinomi arba lengvai gaunami standartiniais metodais.
Taipogi (IX) formulės oksimai yra žinomi junginiai ir gali būti gaunami standartiniais metodais, apimančiais, pvz., eritromicino A arba 6-O-metileritromicino A reakciją su hidroksilamino hidrochloridu.
(VI) formulės esteriai gali būti. gaunami pasirinktinai, naudojantis alternatyviniu sintezės metodu, kuris apima, pirma, (II) formulės atitinkamos amino rūgšties kondensaciją su gauti formulės
Ri (V) formulės amino esteriu, siekiant
R2
HN- (CH2)m-i --CON- (CH2)r.i -COOR4 (X) junginius, čia
Ri, R2, R4, m ir r turi aukščiau nurodytas reikšmes. Specialistams aišku, kad, prieš atliekant kondensaciją tarp (II) formulės amino rūgšties ir (V) formulės amino esterio, (II) formulės amino rūgšties amino grupei gali prireikti atitinkamos apsaugos, analogiškos sulfoninimo reakcijos atvejui.
Po to, atliekant tolimesnę (X) formulės junginių kondensaciją su (III) formulės junginiu standartine metodika ir fakultatyviai pašalinant apsaugą, gaunami (VI) formulės junginiai.
(I) formulės junginiai, kur bent vienas iš Ri ir R2 pakaitalų yra grupė, atrinkta iš etilo, n-propilo, nbutilo ir izobutilo, gali būti gaunami alternatyviniu sintezės būdu, kuris yra aprašytas žemiau.
Minėtą būdą, pirma , sudaro (VII) formulės aminoalkoholių azoto atomo arba atomų acilinimas, kur vienas arba abu Ri ir R2 pakaitalai yra vandenilio atomas.
Pvz., standartine metodika, naudojant (VII) formulės junginį, kur abu Ri ir R2 pakaitalai yra vandenilio atomai ir dalyvaujant atitinkamam acilchloridui (R'COCl), galima gauti junginius, kurių formulė yra:
COR' COR'
I I
A-(CH2)n.-N- (CH2) m .-N- (CH2) r - OCOR' (XI), čia
A, n, m ir r turi aukščiau nurodytas reikšmes;
R' yra nešakota arba išsišakojusi Ci - C3 alkilo grupė. (XI) formulės junginių redukavimas standartine metodika leidžia gauti junginius, kurių formulė
Ri R2
A-(CH2)„.-N- (CH2)ra --N-(CH2)r -OH (XII), čia
A, n, m ir r turi aukščiau nurodytas reikšmes;
Ri ir R2 yra etilo, n-propilo, n-butilo ar izobutilo grupės, kurios, jas konvertavus į atitinkamus sulfonilo darinius ir kondensavus su (IX) formulės oksimais (analogišku, aukščiau aprašytu būdu), įgalina gauti junginius, kurių formulė
Ri R2
A-(CH2)„--N- (CH2)m · N- (CH2) r -O-N=M (I), čia
A, M., n, m ir r turi aukščiau nurodytas reikšmes;
Ri ir R2 yra etilo, n-propilo, n-butilo ar izobutilo grupės.
Žemiau aprašytas alternatyvinis sintezės būdas, lyginant su aukščiau pateiktais būdais, skirtais šio išradimo objektui, (I) formulės junginiams, gauti.
Minėtas būdas, pirmiausia, apima N-apsaugoto atitinkamo aminoalkoholio, pvz., (XIII) formulės N-benziloksikarbonilaminoalkoholio oksidaciją, dalyvaujant natrio hipochloritui ir laisvam 2,2,6,6 -tetrametilpiperidinoksi radikalui (TEMPO) inertiniame 'organiniame tirpiklyje, gaunant (XIV) formulės
HN- (CH2)m-OH ----> HN - (CH2) m-i - CHO (XIII) (XIV) junginius, čia m turi aukščiau nurodytas reikšmes;
Z yra apsauginė grupė.
Oksidacijos reakcijoje yra naudojami inertiniai organiniai tirpikliai, pvz., chloroformas, anglies tetrachloridas, etilacetatas, benzenas ir toluenas.
Tokiu būdu gauto aldehido amininimas su atitinkamu (XV) bei susidariusio tarpinio dalyvaujant, pvz., natrio dichlormetanas, 1,2-dichloretanas, formulės produkto aminoalkoholiu redukavimas, borohidridui, leidžia gauti aminoalkoholius (XVI) (XIV)+ H2N- (CH2)r-OH HN - (CH2)ra-N- (CH2) r-OH, (xv) (xvi) čia
Z, m ir r turi aukščiau nurodytas reikšmes.
Vėlesnis (XVI) formulės junginių amino azoto apsaugojimas ir tuo pačiu konversija į atitinkamus sulfonilo darinius, kondensacija su (IX) formulės oksimais ir apsaugos pašalinimas nuo azoto atomų (analogiškai, kaip nurodyta aukščiau) įgalina gauti junginius, kurių formulė
H
H2N- (CH2)m-N- (CH2)r -O-N=M (XVII), čia
M, m ir r turi aukščiau nurodytas reikšmes.
Kondensavimas tarpinių (XVII) formulės oksimų su atitinkamu (XVIII) formulės aldehidu ir jų redukavimas, pvz., katalitiniu hidrinimo būdu, duoda (I) formulės junginius (XVII)+A- (CH2)n-i-CHO ----> A- (CH2)n-N- (CH2)m-N- (CH2) r-O-N=M, (XVIII) (I) čia
A, M, n, m ir r turi aukščiau nurodytas reikšmes.
(XIII), (XV) ir (XVIII) formulių junginiai yra žinomi arba lengvai gaunami įprastais metodais.
(I) formulės junginiai, kurių vienas arba abu Ri ir R2 pakaitalai yra azoto atomai, gauti vienu iš aukščiau aprašytų būdų, gali būti fakultatyviai alkilinami prie azoto atomo ar atomų diamino pusėje standartiniu būdu, apimančiu, pvz., kondensaciją su atitinkamu aldehidu bei gauto tarpinio produkto redukciją. Tokiu būdu yra gaunami (I) formulės juginiai, kur Rx ir R2, vienodi arba skirtingi, yra neišsišakojusi ar išsišakojusi Ci-C4 alkilo grupė.
(I) formulės junginiai, turintys Z arba E konfigūraciją, gaunami vienos iš aukščiau aprašytų sintezės schemų pagalba, naudojant pageidaujamos konfigūracijos (IX) formulės oksimą [J.C.Gasc et ai., The Journal of Antibiotics, 44, 313-330, (1991)].
(I) formulės junginiai pasižymi antibakteriniu aktyvumu prieš kai kuriuos gramteigiamus ir gramneigiamus mikroorganizmus ir yra naudojami klinikinėje ir veterinarinėje terapijoje kai kurių infekcinių susirgimų,'pvz., centrinės nervų sistemos, viršutinių ir žemutinių kvėpavimo takų, . virškinimo trakto, urogenitalinės sistemos, odontologinio audinio bei išorinių organų, kaip oda, akys ir ausys, infekcijų gydymui.
Be to, minėti junginiai buvo aktyvūs prieš kai kuriuos kliniškai svarbius gramteigiamus mikroorganizmus, atsparius eritromicinui A arba, bendriau, makrolidiniams antiobiotikams, turintiems 14 ar 15 makrolaktono narių.
gramneigiamus ir Klebsiella buvo išreikštas kaip vidurkis, įvertintas (I) formulės junginių antibiotinis aktyvumas prieš gramteigiamus mikroorganizmus, pvz, Streotococcus ovoaenes, Streotococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis ir Staphylococcus aureus bei prieš mikroorganizmus, pvz, Escherichia coli pneumoniae, buvo vertinamas testais in vitro, tinkančiais įvertinti antibiotiko minimalią koncentraciją inhibuoti bakterijų augimą (MIK) (23 pavyzdys). Kontroliniais junginiais buvo naudojami roksitromicinas ir klaritromicinas [The Merck Index, XI Ed., No.8253 ir 2340, atitinkamai].
(I) formulės junginių antibakterinis aktyvumas prieš gramteigiamus mikroorganizmus praktiškai prilygo roksitromicino ir klaritromicino aktyvumui, kuris abiejų makrolidų bandymuose in vitro charakterizuojamas kaip aukštas (1 lentelė).
Kalbant apie gramneigiamus mikroorganizmus ir, ypatingai, enterobakterijas, tokias, kaip Escherichia col i ir Klebsiella pneumoniae, (I) formulės junginiai buvo žymiai aktyvesni už abu kontrolinius junginius (2 lentelė).
Šiuo aspektu svarbu pažymėti, kad (I) formulės junginiai, šio išradimo objektas, buvo žymiai aktyvesni negu roksitromicinas, kuris aprašytas aukščiau paminėtoje Europos patentinėje paraiškoje No.0033255 ir paimtas kaip kontrolinis junginys kai kurių kitų darinių, pvz., eritromicino A 9-[0[(2-dimetilamino)etil]oksimo] atžvilgiu [J.C.Gasc et ai., The Journal of Antibiotics, 44,313330, (1991)].
Be to, (I) formulės junginiai buvo aktyvūs in vivo (3 lentelė).
(I) formulės junginių antibakterinis aktyvumas in vivo profilaktinės PD5o (mg/kg) dozės iššaukus eksperimentinę plaučių infekciją pelėms su Streotococcus pyocrenes (23 pavyzdys) . Analizuojant aktyvumo in vivo duomenis, akivaizdu, jog (I) formulės junginiai pasižymi prailgintu veikimo periodu ir dideliu pasišalinimo iš audinių pusperiodžiu.
Iš tikrųjų, suleidus pelėms į pilvo ertmę (I) formulės junginius, jie greitai ir plačiai pasiskirsto visame organizme ir jų lygis audiniuose yra aukštesnis, negu plazmoje.
Šie rezultatai ypač yra akivaizdūs, analizuojant (I) formulės junginių PD50 reikšmes, suleidus vaistus 24 vai. prieš arba 1 vai po infekcijos pradžios.
Minėtos reikšmės iš esmės yra nepakitusios, suleidus 24 vai. prieš arba 1 vai. po infekcijos pradžios. Eksperimente su pelių plaučių infekcija, sukelta Etreotococcus pyocrenes patogeno, tradiciškai atsakingo už kvėpavimo susirgimus, (I) formulės junginių, suleistų į pilvo ertmę, efektyvios koncentracijos išsilaiko tinkamame lygyje praėjus 24-48 vai. po suleidimo.
Tuo tarpu kontroliniai roksitromicinas ir klaritromicinas, suleisti 24 vai. prieš infekcijos pradžią, pasidaro neaktyvūs.
Taigi, (I) formulės junginiai taip pat pasižymi selektyvumu plaučių atžvilgiu ir turi privalumų, gydant kvėpavimo takų infekcijas.
(I) formulės junginiai, kaip šio išradimo objektas, be aukščiau minėto aktyvumo prieš bakterinius mikroorganizmus pasižymi aktyvumu ir prieš eukariotinius patogenus. Ypatingai jie yra labai aktyvūs prieš tokius pirmuonis, kaip, pvz., Plasmodium falciOarum, labai gerai žinomą maliarijos parazitą.
Todėl (I) formulės junginiai taip pat gali būti sėkmingai vartojami, gydant maliarijos susirgimus.
Pasižymintys plačiu antibiotinio aktyvumo spektru prieš gramteigiamus ir gramneigiamus mikroorganizmus bei pirmuonis, stabilūs rūgštinėje terpėje ir turintys geras farmakokinetines savybes, (I) formulės junginiai eksperimente su pelėmis rodo ūmų toksiškumą, analogišką roksitromicino toksiškumui.
Taigi, būdami nepavojingi, jie gali būti sėkmingai vartojami klinikinėje ir veterinarinėje terapijoje.
(I) formulės junginiai gali būti vartojami atitinkamoje farmacinėje formoje, skirtoje peroraliniam, parenteraliniam, supozitoriniam ar vietiniam skyrimui.
Todėl, šio išradimo objektas yra farmacinės kompozicijos, turinčios terapiškai efektyvų vieno ar keleto (I) formulės junginių kiekį mišinyje su farmacijoje priimtinu užpildu.
Minėtos farmacinės formos apima tabletes, kapsules, sirupus, injekcinius tirpalus, paruoštus vartojimui iš anksto arba ruošiamus, praskiedžiant liofilintą produktą prieš pat vartojimą, o taip pat žvakutes, tirpalus, kremus, tepalus ir akių losjonus.
Veterinariniam vartojimui iš aukščiau minėtų kompozicijų galima paruošti kietus arba skystus koncentratus, praskiedžiamus maistu arba geriamu vandeniu.
Sutinkamai su kompozicijos tipu, be terapiškai efektyvaus vieno ar keleto (I) formulės junginių, jos gali turėti kietus ar skystus užpildus arba skiedėjus, skirtus farmaciniam vartojimui, bei kitus įprastus priedus, pvz., tirštiklius, agreguojančius agentus, tepalus, disperguojančias medžiagas, aromatizuojančius ir spalvinančius agentus.
Tam, kad gydyti specifines infekcijas, (I) formulės junginys gali būti asocijuotas su kito aktyvaus ingrediento efektyviu kiekiu.
(I) formulės junginio efektyvus kiekis priklauso nuo įvairių faktorių, pvz., infekcijos pavojingumo ir fazės, pakenkto organo ar sistemos, infekuoto asmens ypatybių, bakterijų, iššaukusių infekciją, .jautrumo bei pasirinkto skyrimo būdo.
Dažniausiai terapinę dozę sudaro 0,5-100 mg/kg kūno masės dienai ir ji gali būti skiriama vienkartine doze ar paskirstyta į daugelį.
Iliustruojant šį išradimą, bet jo neribojant, pateikiami sekantys pavyzdžiai.
(I) formulės junginių bei sintezės tarpinių produktų struktūra buvo patvirtinta XH-BMR arba 13C-BMR spektroskopijos pagalba. Sudėtingesnių tarpinių junginių ir (I) formulės junginių reikšmingesnių signalų dydžiai pateikiami žemiau.
pavyzdys ištirpintas hidroksido
N-benzoil-6-aminoheksano rūgšties gavimas 0-5°C temperatūroje į 6-aminoheksano rūgšties (0,15 mol), ištirpintos etileterio (150 ml) ir vandens (200 ml), turinčio natrio hidroksido (0,15 mol), mišinį, maišant, vienu metu supilama benzoilo chloridas (0,18 mol), etileteryje (160 ml) , ir 1 N natrio tirpalas (180 ml). Supylus reagentus, reakcijos mišinio temperatūra pakeliama iki kambario temperatūros ir maišoma 4 vai.
Po fazių atsiskyrimo vandeninė fazė ir parūgštinama perplaunama koncentruotu (200 ml) chloridu, etileteriu vandenilio raudonąjį. Surinktos organinės chlorido naudojant indikatorių Kongo po ekstrakcijos etilacetatu (3x200 ml) fazės plaunamos prisotintu vandeniniu natrio tirpalu (200 ml) , džiovinamos su dinatrio sulfatu ir išgarinamos sumažintame slėgyje.
Tokiu būdu gaunama N-benzoil-6-aminoheksano rūgštis, kuri naudojama sekančiose stadijose.
Analogišku būdu gaunami ir kiti junginiai:
N-benzoil - 3'-aminopropano rūgštis;
N-benzoil-glicinas;
N-benzoil-8-aminooktano rūgštis;
N-benzoil-4-aminobutano rūgštis;
N-fenilacetil-6-aminoheksano rūgštis;
N-fenilacetil-glicinas;
N-benzoil-N-izopropil-4-aminobutano rūgštis;
N-benzoil-N-izopropil- 6-aminoheksano rūgštis.
pavyzdys (2x100 ml), 5 % natrioN-[6 -(benzoilamino)heksanoil]glicinetilo esterio gavimas
0°C temperatūroje į tetrahidrofurano suspensiją (330 ml) , turinčią N-benzoil-6-aminoheksano rūgšties (93,5 mmol), gautos pagal 1 pavyzdį, glicinetilo esterio hidrochlorido (112 mmol), trietilamino (112 mmol) ir bevandenio 1hidroksibenzotriazolio (112 mmol), maišant, palaipsniui supilamas dicikloheksilkarbodiimidas (112 mmol), ištirpintas bevandenyje tetrahidrofurane (44 ml).
Reakcijos mišinio temperatūra pakeliama iki kambario temperatūros ir maišoma 16 vai.
Reakcijai pasibaigus, susidariusios nuosėdos pašalinamos nufiltruojant, o gautas filtratas išgarinamas sumažintame slėgyje.
Nuosėdos surenkamos su etilacetatu (300 ml) ir paeiliui plaunamos 5 % vandenilio chlorido tirpalu prisotintu natrio chlorido tirpalu (100 ml), vandenilio karbonato tirpalu (2x100 ml) ir pabaigoje prisotintu natrio chlorido tirpalu (100 ml).
Organinės fazės džiovinamos su dinatrio sulfatu ir sausai išgarinamos sumažintame slėgyje; taip gautas N-[6(benzoilamino)heksanoil]glicinetilo esteris naudojamas sekančiose reakcijose.
Analogišku būdu yra gaunami sekantys junginiai:
N- i(benzoilamino)acetillglicinetilo esteris;
N-[6-(fenilacetilamino)heksanoil]glicinetilo esteris;
N- [ (fenilacetilamino)acetil]glicinetilo esteris;
etil 6-[6(benzoilamino)heksanoilamino]heksanoatas;
N- f5-(benzoilamino)pentanoil]glicinmetilo esteris;
metil 6- f5-(benzoilamino)pentanoilaminolheksanoatas;
N-[7-(benzoilamino)heptanoil]glicinmetilo esteris;
metil 5-[6-benzoilamino)heksanoilamino]pentanoatas;
metil 6- Γ(benzoilamino)acetilamino]heksanoatas;
metil 3- f6-(benzoilamino)heksanoilamino]propionatas;
etil 6-[N-izopropil-(fenilacetilamino)acetilamino]heksanoatas ;
metil 6-f4-(benzoilamino)butanoilaminolheksanoatas;
metil 4-[N-izopropil-4-(Ν' -izopropil-N'-benzoilamino)butanoilaminolbutanoatas.
pavyzdys
N-(6-aminoheksanoil)glicinetilo esterio gavimas
a) Į natrio hidroksido (33,54 g; 0,831 mol) vandeninį tirpalą (840 ml) ir metanolį (400 ml) sudedama 100 g (0,762 mol) 6 -aminoheksano rūgšties ir palaipsniui 168 g (0,762 mol) ditretbutildikarbonato, ištirpinto 140 ml metanolio.
Reakcijos mišinys kambario temperatūroje maišomas 4 vai. Po to dar pridedama 17,5 g (0,08 mol) kieto ditretbutildikarbonato ir maišoma 16 vai.
Tada reakcijos mišinys perplaunamas heksanu (2x400 ml) , parūgštinamas kalio-vandenilio sulfato tirpalu iki pH=l,5 ir ekstrahuojamas etilacetatu (3x450 ml).
Surinktos organinės fazės džiovinamos su dinatrio sulfatu ir išgarinamos sausai, gaunant aliejaus pavidalo 6-(tretbutoksikarbonilamino)heksano rūgštį (163 g).
b) Sintezuojant analogiškai, kaip aprašyta 2 pavyzdyje, 6 -(tretbutoksikarbonilamino)heksano rūgštis (163 g) tiesiogiai kondensuojama su glicinetilo esterio hidrochloridu (118 g; 0,845 mol), tokiu būdu gaunant N[6-(tretbutoksikarbonilamino)heksanoil]glicinetilo esterį (285 g), naudojamą tolimesnėj reakcijoj kaip pradinis produktas.
Lydymosi temperatūra 76-77°C (izopropilo eteris).
c) Kambario temperatūroje į N-[6-tretbutoksikarbonilamino]heksanoil]glicinetilo esterio (285 g), ištirpinto etilacetate (500 ml), tirpalą, maišant, pridedama 6 N vandenilio chlorido (150 ml) etilacetate (150 ml) tirpalo.
Praėjus 24 vai., susidarę nuosėdos yra nufiltruojamos, perplaunamos etilacetatu bei etileteriu ir džiovinamos 50°C temperatūroje vakuuminėje krosnyje.
Tokiu būdu gautas N-(6-aminoheksanoil)glicinetilo esteris (93 g) yra pradinis produktas sekančioms reakcijoms. Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas: metanolis: amoniakas = 10:2:1) Rf = 0,2.
pavyzdys
N- [6- f (4 - fluorbenzoil)aminolheksanoillglicinetilo esterio gavimas
0°C temperatūroje į N-(6-aminoheksanoil)glicinetilo esterio (39,5 mmol), gauto pagal 3 pavyzdį, ir trietilamino (87 mmol) dichlormetane (150 ml) suspensiją, maišant, palaipsniui supilama 4 - fluorbenzoilchlorido (47,4 mmol) dichlormetane (30 ml) tirpalas.
Taip gautas mišinys, į kurį palaipsniui supilama 2 ml trietilamino, pašildomas iki kambario temperatūros ir paliekamas maišytis.
Praėjus 1 vai., reakcijos mišinys plaunamas 5 % vandenilio chlorido tirpalu (2x100 ml) ir prisotintu natrio chlorido tirpalu (3x100 ml).
Atskirta organinė fazė džiovinama su dinatrio sulfatu ir išgarinama sausai vakuume.
Tokiu būdu gaunamas N- [6-[(4 - fluorobenzoil)amino]heksanoil]glicinetilo esteris yra pradinis produktas sekančioms reakcijoms.
Lydymosi temperatūra 121-122°C (etilacetatas);
Plonasluoksnė chromatograma (etilacetatas) Rf =0,3. Panašiai yra gaunamas sekantis junginys:
N- [6-(2-furoilamino)heksanoil]glicinetilo esteris Lydymosi temperatūra 104-106°C ('acetonitrilas/izopropilo eteris);
Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas: metanolis = 95: 5) Rf = 0,3.
pavyzdys
N-[6-f(4-metoksibenzoil)aminolheksanoillglicinetilo esterio gavimas
Sintezuojant analogiškai, kaip aprašyta 2 pavyzdyje, naudojant 4-metoksibenzoinę rūgštį (33 mmol) ir N-(6aminoheksanoil)glicinetilo esterį (39,5 mmol), gautą pagal 3 pavyzdį, gaunamas N- [6-[ (4-metoksibenzoil)amino]heksanoil]glicinetilo esteris, pradinis produktas sekančioms reakcijoms.
Lydymosi temperatūra 106-107°C;
Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas: metanolis = 90:10) Rf = 0,46.
Analogiškai gaunami sekantys junginiai:
N- Γ6- f (3,4-metilendioksibenzoil)amino]heksanoil]glicinetilo esteris
Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas: metanolis = 90: 10) Rf = 0,39;
M- [6- Γ (4-metilsulfonilbenzoil)amino]heksanoil]glicinetilo esteris
Lydymosi temperatūra 124 -126°C;
Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas: metanolis= 96:4) Rf = 0,31;
N- [6- [ (3-trifluormetilbenzoil)amino]heksanoil]glicinetilo esteris
Lydymosi temperatūra 102-104°C;
Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas:metanolis =
95: 5) Rf = 0,38;
pavyzdys
2- [6-(feniĮmetilamino)heksilamino]etanolio gavimas 15-20°C temperatūroje į N·-[6- (benzoilamino)heksanoil] glicinetilo esterio (46,8 mmol), gauto pagal 2 pavyzdį, ir natrio borohidrido (700 mmol) bevandeniame tetrahidrofurane (200 ml) suspensiją, maišant, palaipsniui sudedama 6 N sieros rūgštis etilo eteryje (40,9 ml, 700 mmol), gauta sumaišius 33 ml 96 % sieros rūgšties ir 100 ml etileterio.
Reakcijos mišinys laikomas virimo temperatūroje 24 vai., vėliau atšaldomas iki 0°C.
Po to maišant pridedama 150 ml metanolio.
Tirpiklis išgarinamas sumažintame slėgyje, nuosėdos surenkamos su 6 N natrio hidroksido tirpalu (200 ml) , laikant gautą mišinį virimo temperatūroje 24 vai.
Tada reakcijos mišinys, atšaldytas iki kambario temperatūros, ekstrahuojamas tetrahidrofuranu (2x100 ml), organinė fazė išgarinama sausai, surenkama etilacetatu ir džiovinama su dinatrio sulfatu. Rūgštinant vandenilio chlorido eteriniu tirpalu, gaunamos nuosėdos, kurias sudaro 2-[6 -(fenilmetilamino)heksilamino)etanolio hidrochlorido druska.
Tokiu būdu gautas produktas naudojamas sekančiose reakcijose.
Analogiškai gaunami sekantys junginiai:
2- Γ2- (fenilmetilamino)etilaminoletanolis;
2- [6- (2 - feniletilamino)heksilamino)etanolis;
6- Γ6- (fenilmetilamino)heksilamino]heksanolis;
2- Γ5- (fenilmetilamino)pentilaminoletanolis;
2- Γ8-(fenilmetilamino)oktilamino)etanolis;
5- f6- (fenilmetilamino)heksilaminolpentanolis;
6- [3- (fenilmetilamino)propilamino)heksanolis;
3- [6-(fenilmetilamino)heksilamino)propanolis;
- [4 - (fenilmetilamino)butilaminolpropanolis;
6-[2-(fenilmetilamino)etilaminolheksanolis;
6- [N-izopropil-4 - (fenilmetilamino)butilaminolheksanolis;
2- Γ6-i(4-fluorfenil)metilamino1heksilamino1etanolis;
2- [6- f(4-metoksifenil)metilaminolheksilamino)etanolis;
2-[6-[(3,4-metilendioksifenil)metilaminolheksilamino]etanolis ;
2- [6- i(3-trifluormetilfenil)metilaminolheksilamino) etanolis ;
2-[6- i(4-metilsulfonilfenil)metilamino)heksilamino)etanolis;
4- [N-izopropil-4(Ν' -izopropil-N'-fenilmetilamino)butilaminol butanolis.
pavyzdys
6-rN-acetil-6-(Ν'-acetil-N'-fenilmetilamino)heksilaminolheksilacetato gavimas
0°C temperatūroje maišant į 6- [6-(fenilmetilamino)heksilamino]heksanolio (1 g; 2,6 mmol), gauto pagal 6 pavyzdį, suspensiją dichlormetane (15 ml) palaipsniui supilama trietilamino (1,95 ml; 14 mmol) ir acetilchlorido (0,62 ml; 8,69 mmol) tirpalas dichlormetane (5 ml).
Po 1 vai. maišymo 0°C temperatūroje reakcijos mišinio temperatūra pakeliama iki kambario temperatūros ir maišoma dar 16 vai.
Po to reakcijos mišinys plaunamas 10 % vandenilio chlorido tirpalu (10 ml) ir prisotintu natrio clorido tirpalu.
Atskyrus fazes, organinė fazė džiovinama su dinatrio sulfatu ir sausai išgarinama vakuume, gaunant 1,18 g aliejaus pavidalo 6 -[N-acetil-6 -(Ν'-acetil-N'- fenilmetilamino)heksilamino]heksilacetato, naudojamo sekančiose reakcijose.
Analogiškai gaunamas sekantis junginys:
- [N-acetil- 6 -[N'-acetil-Ν' -(2 - feniletil)amino]heksilami no]etilacetatas.
pavyzdys
6-[N-etil-6-(N'-etil-N'-feniĮmetilamino)heksilamino]heksanolio gavimas
Analogiškai, kaip aprašyta 6 pavyzdyje, ir naudojant 6(N-acetil-6-(N'-acetil-N' - fenilmetilamino)heksilamino] heksilacetatą, gautą pagal 7 pavyzdį, gaunamas 6-[N-etil6-(N'-etil-N'- fenilmetilamino)heksilamino]heksanolis. Analogiškai gaunamas sekantis junginys:
- fN-etil- 6 -[N'-etil-N'-(2-feniletil)amino]heksilami no]etanolis.
pavyzdys
2- [N-benziloksikarbonil-6-(Ν'-benziloksikarbonil-Ν' fenilmetilamino)heksilamino] etanolio gavimas 0°C temperatūroje į 2 - [6 - (feniletilamino) heksilamino] etanolio dihidrochloridą (18,5 mmol), gautą pagal 6 pavyzdį, ištirpintą 1 N natrio hidroksido (37,1 ml) ir etilo acetato (40 ml) mišinyje, maišant, palaipsniui ir vienu metu supilama 1 N natrio hidroksido tirpalas (44,5 ml) ir tolueno tirpalas 50 % benzilo chloroformiato (44,5 mmol) etilacetate (33 ml).
Sudėjus visus reagentus, mišinio temperatūra pakeliama iki kambario temperatūros ir maišoma 24 vai.
Atskyrus fazes, vandeninė fazė perplaunama etilacetatu (2x50 ml).
Surinktos organinės fazės plaunamos prisotintu natrio chlorido tirpalu (50 ml), džiovinamos su dinatrio sulfatu ir sausai išgarinamos vakuume.
Tokiu būdu gaunamas aliejaus pavidalo 2- [Nbenziloksikarbonil-6-(N' - benziloksikarbonil-N'-fenilmetilamino)heksilamino]etanolis, naudojamas sekančiose reakcijose.
Plonasluoksnė chromatograma (etilacetatas:heksanas =
50:50) Rf = 0,20.
Analogiškai gaunami sekantys junginiai:
2- rN-benziloksikarbonil-2-(Ν'-benziloksikarbonil-Ν' fenilmetilamino)etilaminoletanolis
Plonasluoksnė chromatograma (etilacetatas:heksanas =
60:40) Rf = 0,25;
-[N-benziloksikarbonil- 6 -(Ν'-benziloksikarbonil-N'- f eniĮmetilamino)heksilamino]heksanolis .
Plonasluoksnė chromatograma (etilacetatas:heksanas =
50:50) Rf = 0,27;
- [N-benziloksikarbonil- 5-(Ν'-benziloksikarbonil-Ν' -fenilmetilamino)pentilamino]heksanolis;
2- ΓΝ-benziloksikarbonil-5 -(N'-benziloksikarbonil-N'-fenilmetilamino)pentilamino]etanolis;
2- fN-benziloksikarbonil-8- {Ν'-benziloksikarbonil-N'-feni Įmetilamino)oktilamino!etanolis;
5- fN-benziloksikarbonil-6-N'-benziloksikarbonil-N'-fenilmetilamino)heksilamino! pentanolis;
- fN-benziloksikarbonil-3 -(N'-benzilksikarbonil-N'-fenilmetilamino)prooilamino! heksanolis;
3- fN-benziloksikarbonil-6 -(N'-benziloksikarbonil-N'-fenilmetilamino)heksilaminolpropanolis;
3- fN-benziloksikarbonil-4 -(Ν'-benziloksikarbonil-N'-fenilmetilamino)butilaminol propanolis;
6- fN-izopropil-2 -fN'-benziloksikarbonil-N'-(2 - feniletil)amino!etilaminolheksanolis;
Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas: metanolis: amoniakas = 95:5:0,5) Rf = 0,33;
6- fN-benziloksikarbonil-4(N'-izopropil-N'-fenilmetilamino)butilaminolheksanolis
Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas: metanolis: amoniakas = 95:5:0,5) Rf = 0,42;
2- fN-benziloksikarbonil- 6 -fN'-benziloksikarbonil-N'f (4- f luorfeniDmetil! aminol heksilamino! etanolis
Plonasluoksnė chromatograma (etilacetatas:heksanas =
60:40) Rf = 0,35;
2-ΓΝ-benziloksikarbonil-6 -ΓΝ'-benziloksikarbonil-N'f(4-metoksifenil)metil! amino!heksilamino!etanolis Plonasluoksnė chromatograma (etilacetatas: heksanas = 50:50) Rf = 0,2;
2- fN-benziloksikarbonil-6 -fN'-benziloksikarbonil-N'-[3,4metilendioksifenil)metil! aminolheksilamino!etanolis
Plonasluoksnė chromatograma (etilacetatas:heksanas =
60:40) Rf = 0,26;
2- fN-benziloksikarbonil-6 -ΓΝ'-benziloksikarbonil-N'f (3-trifluormetilfenil)metil!amino!heksilamino!etanolis
Plonasluoksnė chromatograma (etilacetatas:heksanas =
50:50) Rf = 0,25;
2-fN-benziloksikarbonil-6- ΓΝ'-benziloksikarbonil-N'f(4 -metilsulfonilfenil)metil!amino!heksilamino!etanolis
Plonasluoksnė chromatograma (etilacetatas:heksanas =
90:10) Rf = 0,36.
pavyzdys
2- ΓΝ-benziloksikarbonil-6-(Ν'-benziloksikarbonil-N'fenilmetilamino)heksilamino]etilmetansulfonato gavimas
0° temperatūroje į 2,6 mmol 2 -[N-benziloksikarbonil-6 -(N'benziloksikarbonil-N'- fenilmetilamino)heksilamino]etanolio, gauto pagal 9 pavyzdį, dichlormetane (15 ml) tirpalą, turintį 0,44 ml (3,16 mmol) trietilamino,
3,16 mmol dichlormetane, iki kambario maišant palaipsniui supilama metansulfonilchlorido, ištirpinto 5 ml tirpalas.
Pakėlus reakcijos mišinio temperatūrą temperatūros, maišoma 5 vai., po to mišinys supilamas į 5 % vandenilio chlorido tirpalą (20 ml).
Atskyrus fazes, organinė fazė plaunama 5 % vandenilio chlorido tirpalu (10 ml) ir prisotintu natrio clorido tirpalu (3x10 ml).
Po to organinė fazė džiovinama su dinatrio sulfatu, sausai išgarinama ir tokiu būdu gaunamas 2-[Nbenziloksikarbonil- 6 -(Ν'-benziloksikarbonil-N'-fenilmetilamino)heksilamino]etil-metansulfonatas, naudojamas sekančio pavyzdžio reakcijoje.
pavyzdys
Eritromicino A (E)- 9 -ΓΟ- Γ2-ΓΝ-benziloksikarbonil-6 -(Ν' benziloksikarbonil-N'- fenilmetilamino)heksilamino]etil 1 oksimas]
Į kalio tretbutilato (103 mg; 0,92 mmol) suspensiją bevandeniame tetrahidrofurane (5 ml) kambario temperatūroje, maišant, azoto atmosferoje sudedama 627 mg (0,84 mmol) eritromicino A (E) - 9-0-oksimo, 220 mg (0,84 mmol) 18-krauno-6-eterio ir 0,84 mmol 2-[Nbenziloksikarbonil-6 -(N'-benziloksikarbonil-N'-fenilmetilamino)heksilamino]etilmetansulfonato, paruošto pagal pavyzdį, tirpalas bevandeniame tetrahidrofurane (5 ml) .
Reakcijos mišinys kambario temperatūroje maišomas 20 vai.» po to sumažintame slėgyje išgarinamas.
Nuosėdos surenkamos su etilacetatu (10 ml) , ir taip gautas mišinys plaunamas prisotintu natrio chlorido tirpalu (10 ml).
Vandeninė fazė ekstrahuojama etilacetatu (2x10 ml) , o surinktos organinės fazės džiovinamos su dinatrio sulfatu ir išgarinamos sausai.
Taip gautas eritromicino A (E)-9-[O-[2-[N-benziloksikarbonil - 6 - (N' - benziloksikarbonil - N' - feniĮmetilamino)heksilamino]etilloksimas] naudojamas sekančiose reakcijose. Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas:metanolis: amoniakas = 90:9:1) Rf = 0,58;
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1250 ;
1H-BMR (200 MHz, CDC13) : δ [milijoninės dalys (m.d.)]: 7,38-7,10 (m, 15H, aromatiniai); 5,18-5,10 (m, 4H, 2
CH2Ph) ; 3,30 (s, 3H, OCH3) ; 2,26 (s, 6H, 2 NCH3) ; 0,81 (t,
3H, CH3CH2) .
Analogiškai gaunami junginiai:
Eritromicino A (E)-9-[Q-f2-fN-benziloksikarbonil-2-(N'benziloksikarbonil-N' - f eni Įmeti lamino) et i lamino] etil] oksimas]
Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas:metanolis: amoniakas = 90:10:1) Rf = 0,5;
1H-BMR (200 MHz, CDC13) : δ (m.d.): 7,11-6,97 (m, 15H, aromatiniai); 5,18-4,97 (m, 4H, 2 CH2Ph) ; 3,30 (s, 3H,
OCH3); 2,25 (s, 6H, 2 NCH3) ; 0,82'(t, 3H, CH3CH2) ;
Eritromicino A (E) -9-[0-[6-[N-benziloksikarbonil-6- (N' benziloksikarbonil - N' - f eni Įmeti lamino )heksi lamino ] heksil]oksimas]
Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas :metanolis: amoniakas = 90:10:1) Rf =0,6;
XH-BMR (200 MHz, CDC13): δ (m. d.): 7,27-6,96 (m,15H, aromatiniai); 5,05-4,92 (m, 4H, 2 CH2Ph) ; 3,17 (s, 3H,
OCH3); 2,13 (s, 6H, 2 NCH3) ; 0,70 (t, 3H, CH3CH2) ;
Eritromicino A (E)-9-fO-Γ6-iN-benziloksikarbonil-3-(N'benziloksikarbonil-N'- fenilmetilamino)propilamino]heksil]oksimas]
Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas:metanolis: amoniakas = 90:10:1) Rf = 0,65;
1H-BMR (200 MHz, CDC13) : δ (m. d.): 7,39-7,01 (m,15H, aromatiniai); 5,17-5,02 (m, 4H, 2 CH2Ph) ; 3,30 (s, 3H,
OCH3); 2,27 (s, 6H, 2 NCH3) ; 0,82 (t, 3H, CH3CH2) ; Eritromicino A (E)- 9 - ΓΟ-Γ6-ΓΝ-benziloksikarbonil-5 -(Ν'benziloksikarbonil-N'- feniĮmetilamino)pentilamino]heksilloksimas];
Eritromicino A (E)- 9 -[O-[2 -fN-benziloksikarbonil-8 -(N'benziloksikarbonil-N'- fenilmetilamino)oktilamino] etilloksimas];
Eritromicino A (E)- 9 -fO-f 2 -fN-benziloksikarbonil-5 -(Ν'benziloksikarbonil-N'- feniĮmetilamino)pentilamino]etil]oksimas];
Eritromicino A (E)- 9 -fO-f5 -fN-benziloksikarbonil-6 -(N'benziloksikarbonil-N'- fenilmetilamino)heksilamino]penti11oksimas];
Eritromicino A (E)- 9 -fO- f 3 -fN-benziloksikarbonil-6 -(N'benziloksikarbonil-N'- fenilmetilamino)heksilamino]propilloksimas];
Eritromicino A (E)-9-fO-f3-fN-benziloksikarbonil-4-(N'benziloksikarbonil-N'- fenilmetilamino)butilaminoĮ pro pil]oksimas];
Eritromicino A (E^g-fO-fč-fN-benziloksikarbonil^-fN'benziloksikarbonil-N'-(2 - feniletil)amino]etilaminolheksilloksimas];
Lydymosi temperatūra 74-76°C;
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1172;
1H-BMR (200 MHz, CDC13): δ (m. d.): 7,38-7,03 (m,10H, aromatiniai); 5,13-5,03 (m, 2H, CHjPh) ; 3,29 (s, 3H,
OCH3) ; 2,25 (s, 6H, 2 NCH3) ;
Eritromicino A (E)-9-fO-f6-fN-etil-6-(N'-etil-Ν'-fenilmetilamino)heksilamino]heksil]oksimas] (1 junginys)
Lydymosi temperatūra 80-82°C (acetonitrilas);
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1094 ;
13C-BMR (50 MHz, CDC13) : δ (m. d.): 175,20; 171,35;
140,06; 128,86; 128,07; 126,62; 102,96; 96,27; 53,54; Eritromicino A (E)-9-fO-Γ2-iN-etil-6-fN'-etil-N'-(2-feniletil)amino)heksilaminoletilloksimasl 2(j ung inys) Plonasluoksnė chromatograma (chloroformas:heksanas: trietilaminas = 45:45:10) Rf = 0,2;
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1052;
XH-BMR (200 MHz, CDC13) : δ (m. d.): 7,26-7,04 (m,5H, aromatiniai); 3,22 (s. 3H, OCH3) ; 2,20 (s, 6H, 2 NCH3) ;
0,79 (t, 3H, CH3CH2) ;
Eritromicino A (E)- 9 -fO-f6 -ίΝ-benziloksikarbonil-4 - (N'izopropil-N'- feniĮmetilamino)būtilamino]heksil1oksimasl
Lydymosi temperatūra 75-77°C;
XH-BMR (200 MHz, CDCI3) : δ (m. d.): 7,47-7,12 (m,10H,
aromatiniai); 5,18 -4,97 (m, 4H, 2 CH2Ph) ; 3,30 (s, 3H,
OCH3) ; 2,25 (s, 6H, 2 NCH3) ; 0,82 (t, 3H, CH3CH2) ;
Eritromicino A (E)- 9 -ΓΟ-[2 -[N-benziloksikarbonil-6 -[N'benziloksikarbonil-N'- i(4-fluorfenil)metil1amino)heksi1amino)etilloksimasl
Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas:metanolis: amoniakas = 90:10:1) Rf = 0,62;
XH-BMR (200 MHz, CDC13): δ (m. d.): 7,38-6,88 (m,15H, aromatiniai); 5,17-5,03 (m, 2H, CHgPh) ; 3,29 (s, 3H,
OCH3); 2,26 (s, 6H, 2 NCH3) ; 0,81 (t, 3H, CH3CH2) ; Eritromicino A (E)-9-[O-Γ2-[N-benziloksikarbonil-6-[N'benziloksikarbonil-N'-[(4-metoksifenil)metil)amino)heksi lamino)etilloksimasl
Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas:metanolis: amoniakas = 45:45:10) Rf = 0,3;
XH-BMR (200 MHz, CDC13) : δ (m. d.): 7,40-7,23 (m,10H, 2 PhCH2O); 7,20-6,75 (m, 4H, PhOCH3) ; 5,52-5,17 (m, 4H, 2 CH2Ph) ; 3,77 (s, 3H, PhOCHj) : 3,29 (s, 3H, OCH3) ; 2,25 (s, 6H, 2 NCH3); 0,82 (t, 3H, CH3CH2) ;
Eritromicino A (E)- 9 -[O-i2 -[N-benziloksikarbonil-6 -[N'31 benziloksikarbonil-N' - [ (3,4-metilendioksifenil)metinamino)heksilamino1etill oksimasl
Plonasluoksnė chromątograma (dichlormetanas:metanolis:
amoniakas = 95:5:0,5) Rf = 0,31;
1H-BMR (200 MHz, CDC13) : δ (m.d.): 7,38-7,22 (m,10H, 2
PhCH2O) ; 6,78-6,55 (m, 3H, aromatiniai); 5,90 (s,2H,
OCH2O) ; 5,15-5,02 (m, 4H, 2 CH2Ph) ; 3,29 (s, 3H, OCH3) ;
2,26 (s, 6H,2 NCH3) ; 0,82 (t, 3H, CH3CH2) ;
Eritromicino A (E)- 9 -fO- (2 -ίΝ-benziloksikarbonil - 6 - [N'benziloksikarbonil-N' - [(3-trifluormetilfenil)metil]amino) heks i lamino] etilloksimasl
Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas:metanolis: amoniakas = 90:10:1) Rf = 0,65;
1H-BMR (200 MHz, CDC13) : δ (m.d.): 7,54-7,15 (m,14H, aromatiniai); 5,20-5,03 (m, 4H, 2 CH_2Ph) ; 3,30(s, 3H,
OCH3); 2,26 (s, 6H, 2 NCH3) ; 0,82 (t, 3H, CH3CH2) ;
Eritromicino A (E)-9-[O- f2-[N-benziloksikarbonil-6 - [Nf benziloksikarbonil-N' - f(4-metilsulfonilfenil)metil]amino]heksilamino]etilloksimas]
Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas:metanolis: amoniakas = 95:5:0,5) Rf = 0,5;
^-BMR (200 MHz, CDC13) : δ (m.d.): 7,90-7,79 (m,4H,
PhSO2CH3); 7,48-7,15 (m, 10H, 2 PhCH2O) ; 5,19-5,03 (m, 4H,
CH2Ph) ; 3,30 (s, 3H, OCH3) ; 3,02 (s, 3H, CH3SO2) ; 2,27 (s, 6H, 2 NCH3); 0,82 (t, 3H, CH3CH2) ;
Eritromicino A (E)-9-0- F4-[N-izopropil-4-(N'-izopropil]N'- fenilmetilamino)butilamino]butil]oksimasl (3 junginys) Lydymosi temperatūra 83-85°C (heksanas);
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1066 ;
1H-BMR (200 MHz, CDC13) : δ (m.d.): 7,37-7,10 (m,5H, aromatiniai); 3,50 (s, 2H, CH2Ph) ; 3,30 (s, 3H, OCH3) ;
2,26 (s, 6H, 2 NCH3) ; 0,82 (t, 3H, CH3CH2) ;
pavyzdys
Eritromicino A_(E)-9-[O-Γ2- [6 - fenilmetilamino)heksilamino)etil]oksimol gavimas (4 junginys)
Į eritromicino A (E)-9- [O-[2-[N-benziloksikarbonil-6(Ν'-benziloksikarbonil-N'- fenilmetilamino)heksilamino]etil]oksimo] (5,9 mmol), gauto pagal 11 pavyzdį, 150 ml etanolio tirpalą pridedama paladžio ant aktyvuotos anglies (10 %, 750 mg).
Taip paruoštas mišinys patalpinamas į Parro hidrogenatorių, užpildytą vandeniliu (1 baras; 0,1 N/m2), ir maišomas kambario temperatūroje.
Praėjus 7 vai., katalizatorius nufiltruojamas ir alkoholinis tirpalas sausai išgarinamas.
Tokiu būdu gautas eritromicino A (E) -9- [O-[2- [6(fenilmetilamino)heksilamino)etil]oksimas valomas chromatografiškai ant silikagelio (eliuentas dichlormetanas:metanolis:amoniakas = 90:10:1).
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 982;
13C-BMR (50 MHz, CDC13) : δ (m. d.): 140,48; 128,39;
128,11; 126,88.
Analogiškai gaunami sekantys junginiai:
Eritromicino_Ą_(E) -9- [O- [2- [2- (fenilmetilamino)etilamino]etil]oksimas (5 junginys) 13C-BMR (50 MHz, CDCI3): δ (m.d.): 176,51; 172,36; 140,96; 129,08; 128,95; 127,67; 103,84; 96,86; 53,35;
Eritromicino A (E)-9- ΓΟ-[6-Γ6-(fenilmetilamino)heksilamino]heksilloksimas (6 junginys)
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1038;
13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : δ (m.d.): 175,24; 171,31; 140,33; 128,37; 128,13; 126,89; 102,92; 96,27; 54,01;
Eritromicino A_(E)-9- fO-[6-[3-(fenilmetilamino)propilamino]heksilloksimas (7 junginys)
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 995;
13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : δ (m.d.): 175,15; 171,37; 140,41; 128,38; 128,09; 126,89; 102,92; 96,27; 54,04;
Eritromicino A_(E)-9- [O-[6-[5-(fenilmetilamino)penti1amino]heksilloksimas (8 junginys) 3H-BMR (200 MHz, CDC13): δ (m.d) : 7,35-7,15 (m, 5H, aromatiniai); 3,75 (s, 2H, CH2Ph) ; 2,25 (s, 6H, 2 NCH3) ; 0,81 (t, 3H, CH3CH2) ;
Eritromicino A_(E) -9- ΓΟ- F2- f8- (fenilmetilamino)oktilaminol etilloksimas (9 jung inys) 1H-BMR (200 MHz, CDC13) : δ (m.d) : 7,40-7,15 (m, 5H, aromatiniai); 3,75 (s, 2H, CH2Ph) ; 3,29 (s, 3H, OCH3) ;
2,25 (s, 6H, 2 NCH3); 0,82 (t, 3H, CH3CH2) ;
Eritromicino A_(E) -9- ΓΟ- [2- Γ5- (fenilmetilamino)penti1amino)etilloksimas (10 j ung inys) 13C-BMR (50 MHz, CDC13) : δ (m.d): 174,96; 172,00; 140,31; 128,39; 128,14; 126,93; 103,16; 96,20; 53,98;
Eritromicino A_(E)-9- fO-Γ5-[6-(fenilmetilamino)heksilaminolpentilloksimas (11 junginys) 13C-BMR (50 MHz, CDC13): δ (m.d): 175,24; 171,24; 140,41; 128,39; 128,13; 126,88; 102,97; 96,28; 54,06;
Eritromicino A_(E)-9- [O- [3-[6-(fenilmetilamino)heksi1amino)propil)oksimas (12 j ung i nys) 13C-BMR (50 MHz, CDC13) : δ (m.d): 175,23; 171,46; 140,45; 128,39; 128,13; 126,88; 102,99; 96,29; 50,06;
Eritromicino A_(E) -9- [O- [3- Γ4- (fenilmetilamino)būti laminolorooil1oksimas (13 junginys) 13C-BMR (50 MHz, CDC13) : δ (m.d): 175,22; 171,45; 140,35; 128,39; 128,13; 126,90; 102,98; 96,26; 53,94;
Eritromicino A (E)-9- fO-Γ6-[N-izopropil-2-(2-feniletilamino)etilamino)heksil) oksimas (14 junginys)
Lydymosi temperatūra 93-95°C;
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1038;
13C-BMR (50 MHz, CDC13) : δ (m.d): 174,92; 170,96; 139,71; 128,42; 128,10; 125,79; 102,62; 95,94; 50,93;
Eritromicino A (E) - 9 - ΓΟ-f6 - f4 -(N-izopropil-fenilmetilamino)butilamino]heksilloksimas (15 junginys)
Lydymosi temperatūra 78-80°C;
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1052;
13C-BMR (50 MHz, CDC13) : δ (m.d): 175,47; 171,30; 140,95; 128,61; 128,02; 126,70; 116,87; 102,94; 53,94;
Eritromicino A_(E)-9-fO- Γ2-F6-F(4 - fluorfenil) metilamino 1 heksilamino] etil]oksimas (16 junginys)
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 999,5;
13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : δ (m.d): 161,88; 136,06; 129,65; 115,14;
Eritromicino A_(E)-9- ίθ-Γ2-Γ6-f(4-metoksifenil)metilamino]heksilamino)etil]oksimas (17 j unginys)
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1011;
“C-BMR (50 MHz, CDCI3) : δ (m.d): 158,57; 132,58; 129,31; 113,76;
Eritromicino A (E)-9-[O-f2-[6- i(3,4-metilendioksifenil) metilamino]heksilamino]etil]oksimas (18 junginys)
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1025;
13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : δ (m.d): 147,65; 146,44; 134,39; 121,18; 108,66; 108,06;
Eritromicino A_(E)-9-ΓΟ-[2-[6-i(3-trifluormetilfenil) metilamino]heksilamino]etil]oksimas (19 j unginys)
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1050;
13C-BMR (50 MHz, CDCI3): δ (m.d): 141,57; 131,40; 130,63; 128,76; 124,22; 124,72; 123,56;
Eritromicino A_(E)-9-fO- Γ2-F6-F(4-metilsulfonilfenil) metilamino]heksilamino]etil]oksimas (20 junginys)
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1059;
13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : δ (m.d): 147,23; 138,97;128,79;
127,49.
pavyzdys
N-benziloksikarbonil- 6-aminoheksanolio gavimas
0°C temperatūroje į mišinį, susidedantį iš 6aminoheksanolio (25 g; 0,21 mol) etilacetato (250 ml) ir vandens (200 ml), palaipsniui ir vienu metu, maišant supilama benzilchloroformiatas (50 % toluene; 84,8 ml;
0,256 mol) etilacetate (171 ml) ir 1 N (256 ml) natrio hidroksido tirpalas.
Reakcijos mišinio (pH 9) temperatūra pakeliama iki kambario temperatūros ir maišoma 5 vai.
Atskyrus fazes, vandeninė fazė plaunama etilacetatu (200 ml) .
Po to surinktos organinės fazės plaunamos prisotintu natrio chlorido tirpalu (150 ml) , džiovinamos su dinatrio sulfatu ir sausai išgarinamos.
Nuosėdos surenkamos su etilacetatu (300 ml) , o susidaręs precipitatas filtruojamas ir džiovinamas vakuume 50°C temperatūroje, gaunant 44,5 g N-benziloksikarbonil-6-aminoheksanolio.
Lydymosi temperatūra 80-82°C.
pavyzdys
N-benziloksikarbonil-6-amino-heksanalio gavimas
Į 40 g (0,159 mol) N-benziloksikarbonil-6-aminoheksanolio, gauto pagal 13 pavyzdį, tirpalą dichlormetane (600 ml) , turintį 0,248 g (1,6 mmol) laisvo radikalo 2,2,6,6-tetrametilpiperidinoksi (TEMPO), supilamas 1,89 g (16 mmol) kalio bromido tirpalas vandenyje (31 ml).
Į reakcijos mišinį 10°C temperatūroje, maišant, palaipsniui supilamas natrio oksochlorido tirpalas (215 ml) , gautas sumaišant 7 % (240 ml) natrio oksochlorido tirpalą su natrio-vandenilio karbonatu (4,22 g) ir 5 % vandenilio chloridu (5 ml), kad nusistatytų pH 8,7.
Sudėjus reagentus, atskyrus fazes, organinė fazė plaunama dichlormetanu (2x200 ml) , džiovinama su dinatrio sulfatu ir sausai išgarinama.
Tokiu būdu gaunama 39,45 g aliejaus pavidalo Nbenziloksikarbonil- 6 -amino-heksanalio.
Plonasluoksnė chromatograma (etilacetatas:heksanas = 1:1) Rf = 0,41.
pavyzdys
2-Γ6-(benziloksikarbonilaroino)heksilaminoletanolio gavimas
Mišinys etanolyje (250 ml) , susidedantis iš 35 g (0,14 mol) N-benziloksikarbonil - 6 - amino-heksanalio ir 51,3 g (0,84 mol) 2-aminoetanolio, esant molekuliniam e
tinkleliui (3 A), maišomas 2 vai. kambario temperatūroje. Po to reakcijos mišinys filtruojamas per celitą ir į gautą tirpalą pridedama 6,33 g (0,168 mol) natrio borohidrido.
Po 4 vai. maišymo kambario temperatūroje reakcijos tirpiklis išgarinamas vakuume, o nuosėdos surenkamos vandenyje (500 ml) ir etilacetate (500 ml).
Atskyrus fazes, vandeninė fazė vėliau ekstrahuojama etilacetatu (200 ml).
Surinktos organinės fazės plaunamos prisotintu natrio clorido tirpalu (250 ml), džiovinamos su dinatrio sulfatu ir išgarinamos sausai, tokiu būdu gaunant 38,36 g 2-[6(benziloksikarbonilamino)heksilamino]etanolio.
Plonasluoksnė chromatograma (etilacetatas:metanolis: amoniakas = 10:2:1) Rf = 0,4.
pavyzdys
2-[N-benziloksikarbonil-6 -(benziloksikarbonilamino)heksilaminoletanolio gavimas
Analogiškai, kaip aprašyta 9 pavyzdyje, naudojant 2-[6(benziloksikarbonilamino)heksilamino]etanolį (38,3 g; 0,13 mol), gautą pagal 15 pavyzdį, gaunamas aliejaus pavidalo 2-[N-benziloksikarbonil- 6 -(benziloksikarbonilamino) heksilamino] etanolis.
Plonasluoksnė chromatograma (etilacetatas:heksanas = 65:35) Rf = 0,45.
pavyzdys
2-[N-benziloksikarbonil - 6 -(benziloksikarbonilamino)heksilaminoletil-metansulfonato gavimas
Analogiškai, kaip aprašyta 10 pavyzdyje, naudojant 2-[Nbenziloksikarbonil- 6 - (benziloksikarbonilamino)heksilami37 no]etanolį (20 g; 47,8 mmol), gautą pagal 16 pavyzdį, gaunama 24,35 g aliejaus pavidalo 2-[N-benziloksikarbonil-6- (benziloksikarbonilamino)heksilamino]etilmetansulfonato, naudojamo sekančiose reakcijose.
pavyzdys
Eritromicino A (E)-9-ίθ- f2-[N-benziloksikarbonil-6 (benziloksikarbonilamino)heksilamino] etil]oksimo] gavimas
Analogiškai, kaip aprašyta 11 pavyzdyje, naudojant 2-[Nbenziloksikarbonil - 6 - (benziloksikarbonilamino) heksilami no]etil-metansulfonatą (24,25; 47,8 mmol), gautą pagal 17 pavyzdį, po chromatografijos ant silikagelio (eliuentas dichlormetanas: metanolis: amoniakas = 95:5:0,5) gaunama 36,1 g eritromicino A (E)- 9 -[O-[2 - [N-benziloksikarbonil6- (benziloksikarbonilamino) heksilamino] etil] oksimo] . Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas:metanolis:
amoniakas = 85:15:1,5) Rf = 0,5.
XH-BMR (200 MHz, CDC13): δ (m. d.): 7,39-7,22 (m, 10H,
aromatiniai) ; 5,14-5,05 (m, 4H, 2 CH2Ph) ; 3,29 (s, 3H,
OCH3) ; 2,25 (s, 6H, 2 NCH3); 0,80 (t, 3H, CH.3CH2) ;
pavyzdys
Eritromicino A (E) - 9 - ίθ-Γ2 - (6 - amino-heksilamino) etil ] oksimo] gavimas
Analogiškai, kaip aprašyta 12 pavyzdyje, naudojant eritromicino A (E)-9-[O- [2-[N-benziloksikarbonil-6- (benziloksikarbonilamino)heksilamino] e-til] oksimą] , gautą pagal 18 pavyzdį bei valytą chromatografiškai ant silikagelio (eliuentas dichlormetanas: metanolis:
amoniakas = 85:15:1,5), gaunamas eritromicino A (E)-9[0- [2- (6-aminoheksilamino)etil]oksimas] .
Plonasluoksnė chromatograma (dichlormetanas:metanolis: amoniakas = 85:15:1,5) Rf = 0,2;
“C-BMR (50 MHz, CDC13) : δ (m.d): 175,18; 171,26; 102,96;
96,28.
pavyzdys
Eritromicino A (E) -9-(O-(2-(6-i(2-trifluormetilfenil)metilamino]heksilamino1etilloksimo1 gavimas (21 junginys)
Į eritromicino A (E) -9- [O-[2-(6-aminoheksilamino)etil] oksimo] (2 g; 2,24 mmol), gauto pagal 19 pavyzdį, 50 ml etanolio tirpalą, kambario temperatūroje, maišant sudedama 0,4 g 2 -trifluormetilbenzaldehido ir 4,5 g
O molekulinio tinklelio (3 A).
Po 2 vai. molekulinis tinklelis nufiltruojamas ir į gautą tirpalą pridedame paladžio ant aktyvuotos anglies (10 %; 0,2 g).
Reakcijos mišinys patalpinamas į Parro hidrogenatorių, užpildytą vandeniliu (1 baras; 0,1 N/m2).
Po valandos, pasibaigus hidrinimo reakcijai, katalizatorius nufiltruojamas, o tirpiklis išgarinamas. Nuosėdos valomos chromatografiškai ant silikagelio (eliuentas dichlormetanas: metanolis: amoniakas =
95:5:0,5), tokiu būdu gaunant eritromicino A (E)-9-(0[2- [6-[(2-trifluormetilfenil) metilamino]heksilamino]etil]oksimą] (2 g).
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1050;
13C-BMR (50 MHz, CDC13): δ (m.d) : 139,14; 131,88; 130,38; 127,58; 128,81; 125,82.
Analogiškai gaunami sekantys junginiai:
Eritromicino A (E)- 9 -(O-(2 - (6 - (3-piridilmetilamino)heksilamino] etil]oksimasi (22 junginys)
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 982;
13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : δ (m.d): 149,66; 148,39; 135,81; 123,40;
Eritromicino A (E)-9-(O-F2-(6-i(4-trifluormetilfenil) metilamino]heksilamino] etil]oksimasi (23 junginys)
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1050;
13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : δ (m.d): 144,73; 128,23; 125,25;
124,26.
Eritromicino A (E)-9-fO-Γ2-Γ6-f (2-hidroksifenil)metilaminolheksilaminol etill oksimasl (24 junginys)
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 997;
“C-BMR (50 MHz, CDC13) : δ (m.d): 158,37; 128,60; 128,19; 122,54; 118,88; 116,32;
Eritromicino A (E)- 9 -fO-f2- f 6 - f(3-hidroksifenil)metilamino]heksilaminoletill oksimasl (25 junginys)
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 997;
13C-BMR (50 MHz, CDC13) : δ (m.d) : 157,28; 140,46; 129,56; 119,70; 115,55; 114,89;
Eritromicino A (E)-9-ΓΟ-r2-[6-[ (4-n-butoksifenil)metilamino]heksilaminol etill oksimasl (26 j ung inys)
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1053;
13C-BMR (50 MHz, CDC13) : δ (m.d) : 158,27; 131,65; 129,40; 114,40;
Eritromicino A (E)-9- FO-Γ2-[6- i(3-feniloksifenil)metilaminoT heksilaminol etii] oksimasl (27 j ung inys)
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1073;
13C-BMR (50 MHz, CDC13) : δ (m.d): 157,32; 157,28; 142,69 ; 129,72; 129,64; 123,16; 122,91; 118,84; 118,52; 117,29; Eritromicino A_(E)-9-[O-ί2- Γ6-i(4-hidroksifenil)metilamino]heksilaminol etill oksimasl (28 j ung inys)
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 997;
13C-BMR (50 MHz, CDC13) : δ (m.d): 156,49; 130,00; 128,87; 115,88;
Eritromicino A (E)-9-ΓΟ-Γ2-Γ6-f (4-feniloksifenil)metilaminol heksi'lamino] etill oksimasl (29 junginys)
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1073;
13C-BMR (50 MHz, CDC13) : δ (m.d): 157,43; 156,05; 135,43; 129,69; 129,49; 123,07; 118,92; 118,72; 118,67; Eritromicino A_(E)- 9- fO-Γ2- f 6 - Γ(bifenil-4-il)metilamino]heksilaminoletil]oksimasl (30 junginys)
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1057;
13C-BMR (50 MHz, CDC13) : δ (m.d): 140,94; 139,86; 139,40;
128,74; 128,58; 127,13; 127,03;
Eritromicino A (E)-9-ΓΟ-[2-f6-i(2-furilmetilamino)heksilamino1etilloksimasi (31 j ung inys)
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 971;
13C-BMR (50 MHz, CDC13) : δ (m.d):153,92; 141,73; 110,08;
106,81;
pavyzdys
Eritromicino A (E)-9 -[O[2 -[6 - [(3,5-dichlor-2-hidroksifenil)metilamino1heksilamino]etilloksimo1 gavimas (32 junginys )
Į eritromicino A (E) - 9 - [O-[2 -(6 - amino-heksilamino)etil]oksimo] (2,5 g; 2,8 mmol), gauto pagal 19 pavyzdį, bevandenio etanolio tirpalą (100 ml) pridedama 6 g molekulinio tinklelio (3 A) ir 0,535 g (2,8 mmol) 3,5dichlor-2-hidroksibenzaldehido.
Reakcijos mišinys kambario temperatūroje maišomas 2 vai., po to molekulinis tinklelis nufiltruojamas ir į gautą tirpalą dalimis pridedama 0,106 g (2,89 mmol) natrio borohidrido.
Po 3 vai. maišymo tirpiklis nugarinamas sumažintame slėgyje, o nuosėdos valomos chromatografiškai ant silikagelio (eliuentas dichlormetanas: metanolis:
amoniakas = 85:15:1,5), tokiu būdu gaunant eritromicino A (E)-9-[O-[2-[6-[(3,5-dichlor-2-hidroksifenil)metilamino]heksilamino]etil]oksimą] (2,2 g).
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1066;
13C-BMR (50 MHz, CDC13) : δ (m.d): 153,43; 128,43; 126,42; 124,41; 122,91; 121,61.
Analogiškai gaunami sekantys junginiai:
Eritromicino A (E)-9-fO-f2-f6-i(2-nitrofenil) metilamino]heksilamino]etil]oksimas] (33 junginys)
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1027;
13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : δ (m.d): 149,14; 135,79; 133,13; 131,26; 127,87; 124,70;
Eritromicino A_(E)-9-fo- Γ2-F6-Γ(3-nitrofenil)metilamino]heksilaminoletil]oksimasl (34 junginys)
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1027;
X3C-BMR (50 MHz, CDC13) : δ (m.d): 148,37; 142,87; 134,17; 129,22; 122,81; 121,96;
Eritromicino A_(E)-9-fO-F2-i6-f(4-nitrofenil)metilamino]-heksilaminoletil1oksimasl (35 junginys)
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1027;
13C-BMR (50 MHz, CDC13) : δ (m.d): 148,41; 147,00; 128,59; 123,60;
Eritromicino A_(E)-9-fo-[2-ί6- i(4-hidroksi-3-nitrofeniDmetilaminol heksilaminol etil] oksimasl (3 6 j ung iny s)
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1043;
13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : δ (m.d): 157,29; 137,40; 134,05; 128,01; 125,23; 121,70;
Eritromicino A_(E)-9-[O-[2-Γ6- Γ(3-hidroksi-4-nitrofenil)metilamino]heksilamino]etiiioksimasl (37 j ung inys) Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1043;
13C-BMR (50 MHz, CDC13) : δ (m.d): 155,50; 151,98; 132,51; 125,13; 119,67; 118,59;
pavyzdys
Eritromicino A (E)- 9 -fo-Γ2-[N-metil-6 -(Ν'-metil-N'- fenilmetilamino) heksi lamino] etil] oksimo] gavimas (38 junginys)
Į eritromicino A (E)- 9 -[O-[2 -[6-(fenilmetilamino)heksilamino]etil·} oksimo] (2 g; 2 mmol), gauto pagal 12 pavyzdį, tirpalą, paruoštą etanolis:vanduo. = 1:1 mišinyje (20 ml) , kambario temperatūroje, maišant pridedama vandeninio 37 % formaldehido (2 ml; 26,6 mmol) tirpalo ir paladžio ant aktyvuotos anglies (10 %; 0,82 g).
Reakcijos mišinys patalpinamas į Parro hidrogenatorių, užpildytą vandeniliu (1 baras; 0,1 N/m2).
Praėjus 2 vai., reakcijos mišinys filtruojamas, kad pašalinti katalizatorių, o gautas tirpalas sausai išgarinamas. Nuosėdos valomos chromatografiškai ant silikagelio (eliuentas dichlormetanas: metanolis:
amoniakas = 90:10:1), gaunant eritromicino A (E)-9-[O-[2[N-metil-6-(N'-metil- N'fenilmetilamino)heksilamino]etil] oksimą] (1,8 g).
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1009;
13C-BMR (50 MHz, CDC13): δ (m.d): 139,20; 129,04; 128,17; 126,86.
Analogiškai gaunamas kitas junginys:
Eritromicino A_(E) - 9-fO-[2 -[N-metii- 6 -[Ν'-metil-N'-(4 trifluormetilfenil) metilamino]heksilamino]etil]oksimas] (39 junginys)
Masė (tarptautinė klasifikacija) (M+H)+ = 1078;
13C-BMR (50 MHz, CDCI3) : 6 (m.d) : 143,65; 129,12; 129,03; 125,10; 124,29.
pavyzdys
Farmakologinis aktyvumas
a) Antibakterinis aktyvumas in vitro
Minimalios inhibicijos koncentracijos (MIK) gramteigiamų ir gramneigiamų bakterijų atžvilgiu nustatomos mikrometodu, naudojant laipsnišką buljono praskiedimą dubliuotose serijose [National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1990; Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; Approved standards M7-A2-NCCLS, Villanova, Pa.], kultūrine terpe naudojant Mueller Hinton Buljoną (MHB).
Reiklių bakterijų atveju į terpę pridedama 5 % arklio serumo (Streptococcus oneumoniae ir Streptococcus pyrogenes) . Kaip palyginamieji makrolidai naudojami roksitromicinas ir klaritromicinas [The Merck Index, XI Ed., No.8253 ir 2340, atitinkamai]. MIK, išreikšta ųg/ml, nustatoma inkubuojant mikroplokšteles 18 vai. 37°C temperatūroje, užfiksuojant žemiausią antibiotiko koncentraciją, kuri stabdo bakterijų augimą.
b) Antibakterinis aktyvumas in vivo
Tiriamų (I) formulės junginių terapinis aktyvumas, išreiškiamas profilaktinės dozės (PD50) vidurkiu, nustatomas, sukeliant pelėms eksperimentinę plaučių infekciją, indukuojamą Streotococcus ovogenes C 203. Buvo naudojamos Charles River albinosinės pelės (CD 1 linija), 23-25 g svorio, suskirstytos narvuose į grupes po 6 ir normaliai šertos standartiniu maistu ir girdytos vandeniu ad libitum. Kiekvienai pelei po anestezijos (etileterio ir chloroformo mišinys) į nosį buvo skiriama S. ovrogenes C 203 suspensija triptozės buljone (0,05 ml) (atitinka apie 108 UFC) . Tiriamieji junginiai buvo skiriami į pilvo ertmę vienkartine 0,2 % Tvino suspensijos doze 24 vai. prieš arba 1 vai po infekcijos pradžios.
Pelių mirtingumas buvo stebimas 10 dienų nuo infekcijos pradžios.
PD5ū, išreikšta mg/kg, išskaičiuojama analizuojant mėginius.
Kai kuriems (I) formulės junginių pavyzdžiams toliau yra pateikiamos antimikrobinio aktyvumo reikšmės: in vitro prieš gramteigiamus mikroorganizmus - 1 lentelė, in vitro prieš gramneigiamus mikroorganizmus - 2 lentelė ir in vivo - 3 lentelė.
lentelė
2, 4-12, 16-19, 21, 23-38 junginių ir kontrolinių roksitromicino ir klaritromicino junginių antibakterinis aktyvumas prieš gramteigiamus - Streotococcus oneumoniae BS 3, Streotococcus oneumoniae BS 4, Streotococcus ovogenes A 26, Streotococcus ovogenes C 203, Enterococcus faecalis ATCC 29212 ir Staphvlococcus aureus PV 14 - i n vitro, išreikštas minimalia inhibicijos koncentracija MIK (ųg/ml)
MIK (ųg)
Jungi - S.Dneu· S.oneu- S. DVO· ?.PYQ·. SI
nys monias moniae aenes aenes fae- aureus
BS 3 BS 4 A 26 C 203 calis ATCC 29212 PV 14
a b c d e f g
2 0,0156 0,0312 0,0156 0,0312 8 1
4 0,0156 0,0156 0,0156 0,0039 4 0,25
5 0,0156 0,0312 0,0312 0,0156 4 1
6 0,0156 0,0312 0,0312 0,0156 8 0,25
7 0,0625 0,0625 0,0312 0,0156 4 0,5
8 0,25 0,5 0,0312 0,0078 8 0,5
9 0,0078 0,0078 0,0078 0,0039 4 0,25
10 0,0156 0,0156 0,0078 0,0039 4 0,5
11 0,25 0,5 0,0625 0,0312 16 0,5
12 0,25 0,5 0,0625 0,0312 16 0,25
16 0,0156 0,0156 0,0156 0,0039 4 0,25
17 0,0312 0,0625 0,0625 0,0039 4 0,25
18 0,0156 0,0312 0,0312 0,0078 2 0,25
19 0,0156 0,0078 0,0156 0,0156 2 1
21 0,0078 0,0039 0,0078 0,0156 2 1
23 0,0156 0,0078 0,0156 0,0156 2 1
24 0,0078 0,0156 0,0156 0,0039 4 0,25
25 0,25 0,25 0,125 0,0312 8 0,125
26 0,0156 0,0156 0,0312 0,0078 1 0,25
27 0,0078 0,0078 0,0156 0,0078 1 0,5
28 0,25 0,25 0,25 0,125 16 0,125
29 0,0078 0,0156 0,0312 0,0039 1 0,5
30 0,0156 0,0156 0,0156 0,0078 1 0,5
31 0,0078 0,0078 0,0078 0,0039 4 0,5
32 0,0625 0,0312 0,0625 0,0156 2 0,5
33 0,0039 0,0039 0,0039 0,00097 2 0,5
34 0,0019 0,0039 0,0078 0,0039 1 0,25
35 0,0039 0,0039 0,0078 0,0019 0,5 0,25
36 0,0625 0,0625 0,0625 0,0078 16 0,5
a b c d e f g
37 0,0312 0,0312 0,0312 0,0039 8 0,5
38 0,0078 0,0039 0,0156 0,0078 8 0,5
Roksitro- micinas 0,0312 0,0625 0,0625 0,0625 4 1
Klaritro- micinas 0,0078 0,0156 0,0078 0,0078 1 0,25
Aukščiau pateikti duomenys aiškiai rodo, jog (I) formulės junginiai, šio išradimo objektas, pasižymi antibakteriniu aktyvumu, iš esmės prilyginamu klaritromicino ir roksitromicino aktyvumui prieš gramteigiamus mikroorganizmus.
lentelė
2, 4-12, 16-19, 21, 23-38 junginių ir kontrolinių roksitromicino ir klaritromicino junginių antibakterinis aktyvumas prieš gramneigiamus mikroorganizmus Escherichia coli ATCC 25922 ir Klebsiella pneumoniae ZC2in vitro, išreikštas minimalia inhibicijos koncentracija MIK (ųg/ml)
Junginys MIK (ųg/ml)
E. coli ATCC 25922 K. Dneumoniae 7,C 2
a b C
2 16 64
4 4 16
5 8 32
6 4 16
7 4 16
8 4 16
9 4 16
10 4 16
11 8 16
12 8 32
a b c
16 2 8
17 4 16
18 2 16
19 2 8
21 4 16
23 1 4
24 4 8
25 8 16
26 1 2
27 1 2
28 16 32
29 1 2
30 1 2
31 4 16
32 4 16
33 4 16
34 1 8
35 1 4
36 8 32
37 4 16
38 8 32
Roks i tromicinas 28 256
Klaritromicinas 64 128
(I) formulės junginių antimikrobinis aktyvumas prieš gramneigiamus mikroorganizmus - Escherichia coli ir Klebsiella pneumoniae - yra žymiai aukštesnis negu abiejų kontrolinių junginių.
lentelė
4, 10, 16-19, 21, 23, 26-27, 29-30, 33-35 ir 38 junginių ir kontrolinių roksitromicino ir klaritromicino junginių antibakterinis aktyvumas in vitro, išreikštas profilaktinės dozės PDso (mg/kg) vidurkiu, 24 vai. prieš
4Ί ir 1 vai po pelių eksperimentinės plaučių infekcijos, indukuotos Streotococcus oyocrenes C 203.
Junginys PD5o (mg/kg) Plaučiu infekcija (S.DVocenes C 203)
1 vai po infekcijos 24 vai. prieš infekciją
a b C
4 0,9 4,78
10 2,36 5,8
16 3,6 10,21
17 1,17 8,16
18 1,32 2,23
19 1,95 4,84
21 0,82 5,95
23 1,46 3,49
26 6,11 6,11
27 15,6 15,6
29 7,65 6,1
30 19,3 19,3
33 1,61 6,11
34 1,88 6,8
35 3,00 6,0
38 11,8 11,8
Roksitromicinas 0,9 >25
Klaritromicinas 3,25 >50
(I) formulės junginiai yra aktyvūs in vivo, o jų aktyvumo pobūdis rodo, jog minėti junginiai pasižymi ilgesniu veikimo periodu ir ilgesniu eliminavimosi iš audinių pusperiodžiu, negu abu kontroliniai junginiai.

Claims (5)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Junginys, kurio formulė
    Ri R2
    A- (CH2)„-N- (CH2)m-N- (CH2)r'O-N=M kurioje
    A yra fenilo grupė ar heterociklas su 5 ar 6 nariais, turinčiais 1 ar daugiau heteroatomu, atrinktų iš azoto, deguonies ir sieros, su nebūtinai pakeistomis 1-3 grupėmis, vienodomis ar skirtingomis, atrinktomis tarp nešakotų arba šakotų C1-C4 alkil- arba alkoksigrupių, Ci-C2 alkilendioksigrupių, C1-C4 alkilsulfonilgrupių, fenil-, fenoksi-, hidroksi-, karboksi-, nitro-, halogeno ir trifluormetilgrupių;
    Ri-ir R2, vienodi ar skirtingi, yra vandenilio atomas ar nešakota arba šakota C1-C4 alkilo grupė;
    n yra 1 arba 2;
    m yra sveikas skaičius nuo 1 iki 8;
    r yra sveikas skaičius nuo 2 iki 6;
    M žymi grupę, kurios formulė kurioje
    R3 yra vandenilio atomas ar metilo grupė;
    bei farmacijoje priimtinos jos druskos.
  2. 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad turi E konfigūraciją.
  3. 3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad A žymi fenilo grupę arba heterociklą, atrinktą iš piridino ir furano, su fakultatyviai pakeistomis 1-3 grupėmis, atrinktomis iš hidroksi-, metoksi-, metilendioksi-, η-butoksi-, fenoksi-, fenil-, metilsulfonil-, nitro-, halogeno ir trifluormetilgrupių;
    Rį ir R2, abu vienodi, žymi vandenilio atomą arba metilo grupę; R3 žymi vandenilio atomą.
  4. 4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad A žymi fenilo grupę su fakultatyviai pakeista grupe, atrinkta iš fenoksi-, nitro- ir trifluormetilgrupių;
    Rį ir R2, abu vienodi, žymi vandenilio atomą arba metilo grupę; n lygus 1; m lygus 6; r lygus 2; R3 žymi vandenilio atomą.
  5. 5. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad turi terapiškai efektyvų vieną arba keletą (I) formulės junginių mišinyje su farmacijoje priimtinu nešikliu.
LT97-116A 1994-12-13 1997-07-07 Eritromicino a 9-o-oksimo dariniai, pasižymintys antibiotiniu aktyvumu LT4276B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT94MI002496A IT1276901B1 (it) 1994-12-13 1994-12-13 Derivati dell'eritromicina a 9-0-ossina dotati di attivita' antibiotica

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT97116A LT97116A (en) 1997-10-27
LT4276B true LT4276B (lt) 1998-01-26

Family

ID=11369979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT97-116A LT4276B (lt) 1994-12-13 1997-07-07 Eritromicino a 9-o-oksimo dariniai, pasižymintys antibiotiniu aktyvumu

Country Status (35)

Country Link
US (1) US5847092A (lt)
EP (1) EP0797579B1 (lt)
JP (1) JPH10510520A (lt)
KR (1) KR100367559B1 (lt)
CN (1) CN1046535C (lt)
AP (1) AP739A (lt)
AT (1) ATE190620T1 (lt)
AU (1) AU690791B2 (lt)
BG (1) BG63261B1 (lt)
BR (1) BR9510015A (lt)
CA (1) CA2207029A1 (lt)
CZ (1) CZ289943B6 (lt)
DE (1) DE69515694T2 (lt)
DK (1) DK0797579T3 (lt)
EE (1) EE03401B1 (lt)
ES (1) ES2144154T3 (lt)
FI (1) FI972493A (lt)
GE (1) GEP20012391B (lt)
GR (1) GR3033622T3 (lt)
HU (1) HU220631B1 (lt)
IT (1) IT1276901B1 (lt)
LT (1) LT4276B (lt)
LV (1) LV11898B (lt)
MD (1) MD1788G2 (lt)
NO (1) NO309816B1 (lt)
NZ (1) NZ297446A (lt)
OA (1) OA10491A (lt)
PL (1) PL182053B1 (lt)
PT (1) PT797579E (lt)
RO (1) RO116282B1 (lt)
RU (1) RU2152951C1 (lt)
SI (1) SI9520124A (lt)
TJ (1) TJ306B (lt)
UA (1) UA48958C2 (lt)
WO (1) WO1996018633A1 (lt)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1290447B1 (it) * 1997-03-28 1998-12-03 Zambon Spa Derivati 1,3-ossatiolanici ad attivita' antivirale
IT1301967B1 (it) * 1998-07-30 2000-07-20 Zambon Spa Derivato di eritromicina ad attivita' antibiotica
IT1301968B1 (it) * 1998-07-30 2000-07-20 Zambon Spa Derivati di eritromicina ad attivita' antibiotica
IT1306205B1 (it) * 1999-01-15 2001-05-30 Zambon Spa Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria.
US6947844B2 (en) 2000-08-09 2005-09-20 Yale University Modulators of ribosomal function and identification thereof
US6638908B1 (en) 2000-08-09 2003-10-28 Yale University Crystals of the large ribosomal subunit
IL151012A0 (en) 2001-08-03 2003-02-12 Ribosomes Structure And Protei Ribosomes structure and protein synthesis inhibitors
US6952650B2 (en) 2001-08-03 2005-10-04 Yale University Modulators of ribosomal function and identification thereof
ITMI20021726A1 (it) 2002-08-01 2004-02-02 Zambon Spa Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria.
TW200420573A (en) 2002-09-26 2004-10-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
JP5383037B2 (ja) 2004-02-27 2014-01-08 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 大環状化合物およびそれらを製造し使用する方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0033255A1 (fr) 1980-01-11 1981-08-05 Roussel-Uclaf Nouvelles oximes dérivées de l'érythromycine A, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0216169A2 (en) 1985-08-28 1987-04-01 Beecham Group Plc Erythromycin derivatives
EP0284203A2 (en) 1987-02-24 1988-09-28 Beecham Group Plc Erythromycin derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4740502A (en) * 1986-06-20 1988-04-26 Abbott Laboratories Semisynthetic erythromycin antibiotics
US5302705A (en) * 1989-10-07 1994-04-12 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 6-O-methylerythromycin a oxime derivatives
IL99995A (en) * 1990-11-21 1997-11-20 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0033255A1 (fr) 1980-01-11 1981-08-05 Roussel-Uclaf Nouvelles oximes dérivées de l'érythromycine A, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0216169A2 (en) 1985-08-28 1987-04-01 Beecham Group Plc Erythromycin derivatives
EP0284203A2 (en) 1987-02-24 1988-09-28 Beecham Group Plc Erythromycin derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GASC JC ET AL.: "New ether oxime of erythromycin A a structure activity relationship study", THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS, 1991, pages 313 - 330
HERBERT A. KIRST: "Chapter 13. Macrolide Antibiotics", ANNUAL REPORTS IN MEDICINAL CHEMISTRY, 1989, pages 119 - 128
P.A. LARTEY, H. N. NELLANS, S. K. TANAKA: "New Developments in Macrolides: Structures and Antibacterial and Prokinetic Activities", ADVANCES IN PHARMACOLOGY, 1994, pages 307 - 343
RED. T. W. GREENE, P. G. M. WUTS: "Protective Groups in Organic Synthesis (2nd) Second Edition", pages: 309 - 405

Also Published As

Publication number Publication date
HU220631B1 (hu) 2002-03-28
FI972493A0 (fi) 1997-06-12
GEP20012391B (en) 2001-03-25
IT1276901B1 (it) 1997-11-03
MD1788F2 (en) 2001-11-30
MD1788G2 (ro) 2002-05-31
NZ297446A (en) 1999-06-29
AU690791B2 (en) 1998-04-30
EE03401B1 (et) 2001-04-16
FI972493A (fi) 1997-06-12
DE69515694D1 (de) 2000-04-20
ITMI942496A0 (it) 1994-12-13
HUT77126A (hu) 1998-03-02
US5847092A (en) 1998-12-08
EE9700124A (et) 1997-12-15
EP0797579B1 (en) 2000-03-15
PT797579E (pt) 2000-08-31
ES2144154T3 (es) 2000-06-01
TJ306B (en) 2001-08-06
MD970243A (en) 1999-05-31
SI9520124A (sl) 1998-04-30
JPH10510520A (ja) 1998-10-13
CZ289943B6 (cs) 2002-04-17
CN1169727A (zh) 1998-01-07
GR3033622T3 (en) 2000-10-31
RO116282B1 (ro) 2000-12-29
OA10491A (en) 2002-04-10
LV11898A (lv) 1997-12-20
RU2152951C1 (ru) 2000-07-20
KR100367559B1 (ko) 2003-04-21
BR9510015A (pt) 1997-10-28
PL182053B1 (pl) 2001-10-31
BG101570A (en) 1998-02-27
CA2207029A1 (en) 1996-06-20
WO1996018633A1 (en) 1996-06-20
AP9700989A0 (en) 1997-07-31
LT97116A (en) 1997-10-27
CN1046535C (zh) 1999-11-17
PL320688A1 (en) 1997-10-27
ITMI942496A1 (it) 1996-06-13
UA48958C2 (uk) 2002-09-16
LV11898B (en) 1998-03-20
NO972702L (no) 1997-08-13
CZ178697A3 (en) 1997-12-17
DK0797579T3 (da) 2000-06-05
ATE190620T1 (de) 2000-04-15
NO972702D0 (no) 1997-06-12
MX9704253A (es) 1997-09-30
DE69515694T2 (de) 2000-10-26
NO309816B1 (no) 2001-04-02
AU4260396A (en) 1996-07-03
BG63261B1 (bg) 2001-07-31
EP0797579A1 (en) 1997-10-01
AP739A (en) 1999-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0885234B1 (fr) Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
SK28699A3 (en) 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity
JP2009062378A (ja) 抗菌活性を有する６−ｏ−置換ケトリド
JP3101590B2 (ja) アジトロマイシン・２水和物の製法及びその中間体
KR20110022619A (ko) 테트라사이클린 화합물의 염 및 다형체
LT4276B (lt) Eritromicino a 9-o-oksimo dariniai, pasižymintys antibiotiniu aktyvumu
RU2320668C2 (ru) 9а-азалиды с противовоспалительной активностью
EP0503932A1 (en) 9-Deoxo-9(z)-hydroxy-iminoerythromycin A and O-derivatives thereof
EP0503949A1 (en) Novel process for the preparation of 9-deoxo-9(z)-hydroxyiminoerythromycin A
MXPA97004253A (en) Derivatives of 9-0-oxima of erythromycin or dotated with antibioot activity
EP1100806B1 (en) Erythromycin derivative with antibiotic activity
FI68404C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4"deoxi-4"-aminoerytromycin-a-derivat

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20051207