RU2152951C1 - 9-о-оксимовые производные эритромицина а и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

9-о-оксимовые производные эритромицина а и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2152951C1
RU2152951C1 RU97112082/04A RU97112082A RU2152951C1 RU 2152951 C1 RU2152951 C1 RU 2152951C1 RU 97112082/04 A RU97112082/04 A RU 97112082/04A RU 97112082 A RU97112082 A RU 97112082A RU 2152951 C1 RU2152951 C1 RU 2152951C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
erythromycin
oxime
ethyl
hexylamino
benzyloxycarbonyl
Prior art date
Application number
RU97112082/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97112082A (ru
Inventor
Франко Пеллачини
Джованна Скиоппакасси
Энрико Альбини
Даниэла Ботта
Стефано Романьано
Франческо Сантанджело
Original Assignee
Замбон Груп С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Замбон Груп С.П.А. filed Critical Замбон Груп С.П.А.
Publication of RU97112082A publication Critical patent/RU97112082A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2152951C1 publication Critical patent/RU2152951C1/ru

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • A61P33/02Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02ATECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Описываются новые 9-O-оксимовые производные эритромицина А общей формулы (I), где А, R1, R2, М, n, m и r имеют значения, указанные в п. 1 формулы, и фармацевтические композиции, содержащие их в качестве действующих веществ. Соединения формулы (I) пригодны для лечения инфекционных заболеваний. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Изобретение относится к производным эритромицина A, обладающим антибиотической активностью, пригодным для лечения инфекционных заболеваний, в частности изобретение относится к производным 9-[O-(аминоалкил)оксима]эритромицина A, обладающим антибиотической активностью по отношению к грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам.
Эритромицин A [The Merck Index, XI изд., N 3626] представляет собой хорошо известный, встречающийся в естественных условиях макролид, который обладает антибиотической активностью и который имеет следующую структуру
Figure 00000003

Помимо активности по отношению к некоторым микроорганизмам, не относящимся к бактериям, таким, как риккетсии и микоплазмы, эритромицин A обладает антибактериальной активностью в основном по отношению к грамположительным микроорганизмам, таким, как стрептококки, стафилококки и пневмококки, но он также проявляет эффективность по отношению к некоторым грамотрицательным микроорганизмам, таким, как, например, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae и Bordetella pertussis.
Помимо хорошо известной активности по отношению к вышеуказанным прокариотам по появившимся недавно литературным данным эритромицин A и другие антибиотики из класса макролидов обладают активностью по отношению к эукариотичным паразитам [Р.А. Lartey и др., Advances in Pharmacology, 28, 307-343 (1994)].
По отношению к эритромицину A, равно как и по отношению к другим антибактериальным лекарствам, у некоторых штаммов бактерий наблюдали явление устойчивости. В частности это явление наблюдали при продолжительном применении эритромицина A при лечении инфекций, вызванных стафилококками [A. Kucers и N McK. Bennett, The use of antibiotics, A comprehensive Review with Clinical Emphasis, William Heinemann Medical, IV изд., (1987) 851-882].
Интерес к антибиотикам из класса макролидов обусловлен возможностью их применения в клинической терапии и ветеринарии при лечении некоторых инфекционных болезней, таких, как, например, инфекционные заболевания дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеполовых путей и наружных органов, таких, как кожа, глаза и уши.
Вследствие своей низкой стабильности в кислой среде эритромицин A необратимо превращается, например, в желудочно-кишечном тракте при оральном введении, в производное, лишенное антибиотической активности, что определяет плохую биологическую доступность действующего вещества [H.A. Kirst, Annual Reports in Medical Chemistry, 25, 119-128 (1989)].
Для преодоления вышеуказанных недостатков исследование было направлено на соединения, которые, сохраняя хорошие антибиотические свойства эритромицина A, характеризовались бы более высокой стабильностью по отношению к кислотам и лучшими фармакокинетическими свойствами, такими, как, например, более высокая биологическая доступность при оральном введении, концентрация в крови, способность проникать в ткани и период полураспада.
В качестве примера в данной области техники можно привести карбаматы и карбонаты эритромицина A или 9-O-оксима эритромицина A, описанные в заявках на европейский патент 0216169 и 0284203 (обе на имя Beecham Group PLC), а также соединения, описанные в европейской заявке 0033255 (фирма Roussel-Uclaf).
В европейской заявке 0033255, в частности, описаны 9-O-оксимовые производные эритромицина A формулы
R-A-O-N=Ery,
где Ery обозначает остаток эритромицина A, в котором оксимовая группа (-N= Ery) замещает карбонильную группу в положении 9 (O = Ery); А обозначает прямую или разветвленную алкильную группу с 1-6 атомами углерода; R обозначает, в частности, необязательно замещенную алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода или группу [-N(R1)R2], в которой R1 и R2 имеют одинаковые или различные значения и обозначают атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу с 1-6 атомами углерода.
Соединения, описанные в заявке на европейский патент 0033255, такие, как, например, 9-[O-[(2-метоксиэтокси)метил]оксим] эритромицина A, известный под международным незапатентованным названием рокситромицин [The Merck Index, XI изд. , N 8253], 9-[O-[(2-диметиламино)этил]оксим]эритромицина A и 9-[O-[(2-диэтиламино)этил]оксим]эритромицина A, обладают спектром активности in vitro, сопоставимым с таковым эритромицина A, но обладают более высокой стабильностью по отношению к кислотам и лучшими фармакокинетическими свойствами. Указанные соединения, следовательно, проявляют антибиотическую активность по отношению к грамположительным микроорганизмам, таким, как стафилококки, стрептококки и пневмококки, и по отношению к некоторым грамотрицательным микроорганизмам, таким, как, например, Haemophilus influenzae и Haemophilus pertussis.
Согласно настоящему изобретению были обнаружены соединения, являющиеся 9-O-оксимовыми производными эритромицина A, в частности соединения, представляющие собой производные 9-[О-(аминоалкил)оксима] эритромицина A, частично подпадающие под объем, но не приведенные в качестве примера в европейской заявке 0033255, которые обладают более широким спектром антибактериальной активности по отношению к грамположительным микроорганизмам, прежде всего по отношению к грамотрицательным микроорганизмам, и улучшенными фармакокинетическими свойствами, такими, как, например, большая продолжительность действия и больший период полураспада при элиминации в тканях по сравнению с соединениями, описанными в вышеуказанной европейской заявке.
Таким образом, предметом настоящего изобретения являются соединения формулы
Figure 00000004

где A обозначает фенильную группу или гетероцикл с 5 или 6 членами, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенный 1-3 одинаковыми или различными группами, выбранными из прямых или разветвленных (C1-C4)алкильных или алкоксигрупп, (C1-C2)алкилендиоксигрупп, (C1-C4)алкилсульфонильных групп, фенильной, фенокси-, гидрокси-, карбокси-, нитрогруппы, галогена и трифторметильной группы;
R1 и R2 имеют одинаковые или различные значения и обозначают атом водорода или прямые, либо разветвленные (C1-C4)алкильные группы;
n = 1 или 2;
m = 1 - 8;
r = 2 - 6;
М обозначает группу формулы
Figure 00000005

где R3 обозначает атом водорода или метильную группу; и их фармацевтически приемлемые соли.
Оксимы формулы (I) могут иметь Z- или E-конфигурацию.
Таким образом, предметом настоящего изобретения являются соединения формулы (I), имеющие Z- или E-конфигурацию, причем предпочтительны последние.
Соединения формулы (I) проявляют антибиотическую активность и характеризуются высокой стабильностью по отношению к кислотам и хорошими фармакокинетическими свойствами, что позволяет применять их в терапии человека или в ветеринарии для лечения некоторых инфекционных заболеваний, таких, как, например, заболевания центральной нервной системы, верхних и нижних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеполовых путей, зубной ткани и наружных органов, таких, как кожа, глаза и уши.
В настоящем описании, если не указано иное, под понятием (C1-C4)алкильная группа понимают прямую или разветвленную (C1-C4)алкильную группу, такую, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил; под понятием (C1-C4)алкоксигруппа понимают прямую или разветвленную (C1-C4)алкоксигруппу, такую, как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси; под понятием (C1-C2)алкилендиоксигруппа понимают метилендиокси- или этилендиоксигруппу.
Под понятием гетероцикл с 5 или 6 членами, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, понимают гетероцикл, предпочтительно выбранный из пиридина, пиррола, пирролидина, фурана, тетрагидрофурана и тиофена.
Предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), в которых A обозначает фенильную группу или гетероцикл, выбранный из пиридина и фурана, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из гидрокси-, метокси-, метилендиокси-, н-бутокси-, феноксигрупп, фенила, метилсульфонила, нитрогруппы, галогена и трифторметила; R1 и R2 имеют одинаковые значения и обозначают атом водорода или метильную группу; R3 обозначает атом водорода.
Еще более предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), в которых A обозначает фенильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из феноксигруппы, нитрогруппы и трифторметила; R1 и R2 имеют одинаковые значения и обозначают атом водорода или метильную группу; n = 1; m = 6; r = 2; R - атом водорода.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) представляют собой соли органических или неорганических кислот, таких, как, например, соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, азотная, серная, фосфорная, уксусная, винная, лимонная, бензойная, янтарная и глутаровая кислота.
Конкретными примерами предпочтительных соединений формулы (I) являются:
(Е)-9-[О-[2-[6-(фенилметиламино)гексиламино]этил]оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[2-[2-(фенилметиламино)этиламино]этил]оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[6-[6-(фенилметиламино)гексиламино]гексил]оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[6-[3-(фенилметиламино)пропиламино]гексил]оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[6-[5-(фенилметиламино)пентиламино]гексил]оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[2-[8-(фенилметиламино)октиламино]этил]оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[2-[5-(фенилметиламино)пентиламино]этил]оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[5-[6-(фенилметиламино)гексиламино]пентил]оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[3-[6-(фенилметиламино)гексиламино]пропил]оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[3-[4-(фенилметиламино)бутиламино]пропил]оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[2-[N-метил-6-(N'-метил-N'-фенилметиламино)гексиламино] этил] оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[2-[6-[(бифенил-4-ил)метиламино] гексиламино]этил]оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[2-[6-[(3-феноксифенил)метиламино] гексиламино]этил]оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[2-[6-[(4-феноксифенил)метиламино] гексиламино]этил]оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[2-[6-(2- фурилметиламино)гексиламино] этил]оксим]эритромицина A;
(E)-9-[O-[2-[6-(3-пиридилметиламино)гексиламино] этил]оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[2-[6-[(4-метоксифенил)метиламино]гексиламино]этил] оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[O-[2-[6-[(4-н-бутоксифенил)метиламино] гексиламино] этил] оксим] эритромицина A;
(Е)-9-[О-[2-[6-[(3,4-метилендиоксифенил)метиламино] гексиламино] этил] оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[2-[6-[(4-метилсульфонилфенил)метиламино] гексиламино] этил]оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[2-[6-[(4-фторфенил)метиламино]гексиламино]этил]оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[2-[6-[(2-трифторметилфенил)метиламино] гексиламино]этил]оксим] эритромицина A;
(Е)-9-[О-[2-[6-[(3-трифторметилфенил)метиламино] гексиламино]этил]оксим] эритромицина A;
(Е)-9-[О-[2-[6-[(4-трифторметилфенил)метиламино] гексиламино]этил]оксим] эритромицина A;
(Е)-9-[О-[2-[6-[(2-гидроксифенил)метиламино]гексиламино]этил]оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[O-[2-[6-[(3-гидроксифенил)метиламино]гексиламино]этил]оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[2-[6-[(4-гидроксифенил)метиламино]гексиламино]этил]оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[2-[6-[(3,5-дихлор-2-гидроксифенил)метиламино]гексиламино]этил] оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[2-[6-[(2-нитрофенил)метиламино] гексиламино]этил]оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[2-[6-[(3-нитрофенил)метиламино] гексиламино]этил]оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[2-[6-[(4-нитрофенил)метиламино] гексиламино]этил]оксим]эритромицина A;
(E)-9-[O-[2-[6-[(4-гидрокси-3-нитрофенил)метиламино] гексиламино] этил] оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[2-[6-[(3-гидрокси-4-нитрофенил)метиламино] гексиламино] этил] оксим]эритромицина A;
(E)-9-[О-[2-[N-метил-6-[N'-метил-N'-(4-трифторметилфенил)метиламино] гексиламино]этил]оксим]эритромицина A.
Получение соединений формулы (I), являющихся предметом настоящего изобретения, может быть осуществлено в соответствии с описанным ниже способом синтеза. Способ включает, во-первых, реакцию конденсации между соответствующей кислотой формулы
Figure 00000006

R1 и m имеют указанные выше значения, с хлористым ацилом формулы
A-(CH2)n-1-COCl (III)
где A и n имеют указанные выше значения.
Реакцию конденсации осуществляют в соответствии со стандартными методами в инертном растворителе и в присутствии основания, такого, как, например, гидроксид щелочного металла, с получением соединений формулы
Figure 00000007

где A, R1, n и m имеют указанные выше значения.
Полученные таким образом N-ациламинокислоты формулы (IV) далее подвергают конденсации в соответствии со стандартными методами с аминоэфирами формулы
Figure 00000008

где R2 и r имеют указанные выше значения, a R4 обозначает метильную или этильную группу, с получением соединений формулы
Figure 00000009

где A, R1, R2, R4, n, m и r имеют указанные выше значения.
В соответствии со стандартными методами соединения формулы (VI) далее восстанавливают, например, с помощью борогидрида натрия в присутствии кислот, алюмогидрида лития, диметилсульфидборана или путем каталитического гидрирования, до соответствующих аминоспиртов формулы
Figure 00000010

где A, R1, R2, n, m и r имеют указанные выше значения.
Аминоспирты формулы (VII) затем превращают в соответствующие сульфонильные производные формулы (VIII), например, с помощью метансульфонилхлорида или пара-толуолсульфонилхлорида, и далее конденсируют с 9-O-оксимом эритромицина A или с 9-O-оксимом 6-O-метилэритромицина A, причем оба соединения могут быть представлены формулой (IX), с получением соединений формулы (I)
Figure 00000011

где A, R1, R2, M, n, m и r имеют указанные выше значения, a R5 обозначает мезильную или тозильную группу.
Реакцию между соединениями формулы (VIII) и оксимами формулы (IX) осуществляют в инертном органическом растворителе, таком, как, например, тетрагидрофуран, этиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан, в присутствии трет-бутилата калия и 18-краун-6-эфира в качестве комплексообразующего агента.
Для специалиста в данной области техники очевидно, что, если реакцию сульфонилирования осуществляют с использованием соединений формулы (VII), в которых один или оба заместителя R1 и R2 обозначают атом водорода, может оказаться необходимым защитить атом или атомы азота перед осуществлением реакции сульфонилирования.
В этом случае конденсацию полученных таким образом N-защищенных сульфонильных производных с оксимами формулы (IX) осуществляют аналогично тому, как это описано выше, а последующее удаление защитной группы осуществляют в соответствии с принятыми методами, что дает возможность получить соединения формулы (I), в которых один или оба заместителя R1 и R2 обозначают атом водорода. Более подробно защита аминов описана в литературе, например, см. T. W. Greene и P. G.M. Wuts, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 2-е изд., (1991), 309-405.
Соединения формул (II), (III) и (V) являются известными или легко могут быть получены в соответствии с известными методами.
Оксимы формулы (IX) также являются известными соединениями и могут быть получены в соответствии со стандартными методами, включающими, например, взаимодействие эритромицина A или 6-О-метилэритромицина A с гидрохлоридом гидроксиламина.
Сложные эфиры формулы (VI) необязательно могут быть получены в соответствии с альтернативным методом синтеза, включающим, во-первых, конденсацию соответствующей аминокислоты формулы (II) с аминоэфиром формулы (V) c получением соединений формулы
Figure 00000012

где R1, R2, R4, m и r имеют указанные выше значения.
Специалисту в данной области техники очевидно, что перед осуществлением реакции конденсации между аминокислотой формулы (II) и аминоэфиром формулы (V) может оказаться необходимым соответствующим образом защитить аминогруппу аминокислоты формулы (II) аналогично тому, как это уже было описано для реакции сульфонилирования.
Последующую конденсацию соединений формулы (X) с соединением формулы (III) осуществляют в соответствии со стандартными методами, а необязательное удаление защитной группы затем позволяет получить соединения формулы (VI).
Получение соединений формулы (I), в которых по крайней мере один из двух заместителей R1 и R2 обозначает группу, выбранную из этила, н-пропила, н-бутила и изобутила, может быть осуществлено в соответствии с альтернативным способом синтеза, описанным ниже.
Этот способ включает, во-первых, ацилирование атома или атомов азота аминоспиртов формулы (VII), где один или оба заместителя R1 и R2 обозначают атом водорода.
Например, при использовании соединения формулы (VII), в котором оба заместителя R1 и R2 обозначают атом водорода, в соответствии со стандартными методами в присутствии пригодного ацилхлорида (R'COCl) можно получить соединения формулы
Figure 00000013

где A, n, m и r имеют указанные выше значения, a R' обозначает прямую или разветвленную (C1-C3)алкильную группу.
Восстановление соединений формулы (XI), осуществляемое в соответствии со стандартными методами, позволяет получить соединения формулы
Figure 00000014

где A, n, m и r имеют указанные выше значения, a R1 и R2 обозначают этил, н-пропил, н-бутил или изобутил, из которых после превращения в соответствующие сульфонильные производные и конденсации с оксимами формулы (IX) аналогично тому, как это описано выше, можно получить соединения формулы
Figure 00000015

где A, M, n, m и r имеют указанные выше значения, a R1 и R2 обозначают этил, н-пропил, н-бутил или изобутил.
Ниже описан процесс синтеза, альтернативный по отношению к тому, который описан ранее для получения соединений формулы (I), являющихся предметом настоящего изобретения.
Этот процесс включает, во-первых, окисление соответствующего N-защищенного аминоспирта, такого, как, например, N-бензилоксикарбониламиноспирт формулы (XIII), в присутствии гипохлорита натрия и свободного радикала 2,2,6,6-тетраметилпиперидинокси (ТЕМПО) в инертном органическом растворителе с получением соединений формулы (XIV)
Figure 00000016

где m имеет указанные выше значения, а Z обозначает защитную группу.
Примерами инертных органических растворителей, пригодных для реакции окисления, являются, например, метиленхлорид, хлороформ, черыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, этилацетат, бензол и толуол.
Аминирование полученного таким образом альдегида в присутствии пригодного аминоспирта формулы (XV) и восстановление полученного промежуточного продукта, например, в присутствии боргидрида натрия, позволяет получить аминоспирты формулы (XVI)
Figure 00000017

где Z, m и r имеют указанные выше значения.
Последующая защита азота аминогруппы соединений формулы (XVI) и тем самым превращение в соответствующие сульфонильные производные, конденсация с оксимами формулы (IX) и удаление защитной группы атомов азота аналогично тому, как это описано выше, позволяют получить соединения формулы
Figure 00000018

где М, m и r имеют указанные выше значения.
Промежуточные оксимы формулы (XVII), сконденсированные с соответствующим альдегидом формулы (XVIII) и восстановленные, например, каталитическим гидрированием, позволяют получить соединения формулы (I)
Figure 00000019

где A, M, m и r имеют указанные выше значения.
Соединения формул (XIII), (XV) и (XVIII) являются известными или легко могут быть получены в соответствии с известными методами.
Соединения формулы (I), в которых один или оба заместителя R1 и R2 обозначают атом водорода, полученные в соответствии с одним из описанных выше способов, необязательно могут быть алкилированы по атому или атомам азота диаминофрагмента в соответствии со стандартными методами, включающими, например, конденсацию с соответствующим альдегидом и восстановление полученного промежуточного продукта.
Таким путем получают соединения формулы (I), в которых R1 и R2 имеют одинаковые или различные значения и обозначают прямую или разветвленную (C1-C4)алкильную группу.
Получение соединений формулы (I), имеющих Z- или E-конфигурацию, осуществляют в соответствии с одной из схем синтеза, описанных выше, используя оксим формулы (IX) в требуемой конфигурации [J.C. Casс и др., The Journal of Antibiotics, 44, 313-330, (1991)].
Было установлено, что соединения формулы (I) проявляют антибактериальную активность по отношению к некоторым грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам и пригодны для применения в клинической терапии и в ветеринарии при лечении некоторых инфекционных заболеваний, таких, как, например, заболевания центральной нервной системы, верхних и нижних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеполовых путей, зубной ткани и наружных органов, таких, как кожа, глаза и уши.
Кроме того, эти соединения обладают активностью по отношению к некоторым представляющим клинический интерес грамположительным микроорганизмам, устойчивым к эритромицину A или в более общем случае к антибиотикам из класса макролидов, характеризующихся наличием 14- или 15-членных макролактонов.
Антибактериальную активность соединений формулы (I) по отношению к грамположительным микроорганизмам, таким, как Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus, и грамотрицательным микроорганизмам, таким, как Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae, оценивали с помощью опытов in vitro, пригодных для оценки минимальной концентрации антибиотика, позволяющей ингибировать рост бактерий (МИК) (пример 23). В качестве эталонов применяли рокситромицин и кларитромицин [The Merck Index, XI изд., N 8253 и N 2340 соответственно].
Было установлено, что антибактериальная активность соединений формулы (I) по отношению к грамположительным микроорганизмам практически сопоставима с таковой рокситромицина и кларитромицина, т.е. двух макролидов, характеризующихся в опытах in vitro высокой антибактериальной активностью (таблица 1).
Было установлено также, что по отношению к грамотрицательным микроорганизмам, в частности по отношению к энтеробактериям, таким, как Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae, соединения формулы (I) являются существенно более активными по сравнению с обоими соединениями, используемыми в качестве эталонов (таблица 2).
В этой связи интересно отметить, что соединения формулы (I), являющиеся предметом настоящего изобретения, оказались более активными, чем рокситромицин, описанный в вышеуказанной европейской заявке 0033255 и выбранный в качестве предпочтительного соединения по отношению к нескольким другим производным, таким, как, например, 9-[О-[(2-диметиламино)этил]оксим]эритромицина A [J.C. Casс и др., The Journal of Antibiotics, 44, 313-330, (1991)].
Кроме того, было установлено, что соединения формулы (I) проявляют активность в опытах in vivo (таблица 3). Антибактериальную активность соединений формулы (I) в опытах in vivo, выраженную в виде средней защищающей дозы PD50 (мг/кг), оценивали с помощью экспериментальной легочной инфекции, вызванной у мышей с помощью Streptococcus pyogenes (пример 23).
При анализе данных об активности, обнаруженной в опытах in vivo, становится очевидным, что соединения формулы (I) отличаются пролонгированным действием и длительным периодом полураспада при элиминации из ткани. Действительно, после внутрибрюшинного введения мыши соединения формулы (I) быстро и повсеместно распределялись по всему организму, а уровни в тканях оказывались выше, чем в плазме. Эти результаты становятся особенно очевидными при анализе значений PD50 для соединений формулы (I), введенных за 24 часа до или через 1 час после заражения. Действительно, эти величины оказались практически неизмененными после введения за 24 часа до или через 1 час после заражения.
В случае экспериментальной легочной инфекции, вызванной у мышей с помощью Streptococcus pyogenes, т.е. патогена, обычно вызывающего респираторные заболевания, эффективные концентрации соединений формулы (I), введенные внутрибрюшинно, сохранялись в области легких в течение 24-48 часов после введения. В отличие от этого рокситромицин и кларитромицин, т.е. используемые в качестве эталонов соединения, будучи введенными за 24 часа до заражения, оказались неактивными. Следовательно, соединения формулы (I) также обладают избирательной активностью по отношению к легким и могут успешно применяться для лечения инфекций дыхательных путей.
В дополнение к вышеуказанной активности по отношению к бактериальным микроорганизмам соединения формулы (I), являющиеся предметом настоящего изобретения, являются активными по отношению к эукариотным патогенам, в частности, они обладают выраженной активностью по отношению к простейшим, таким, как Plasmodium falciparum, который является хорошо известным возбудителем малярии. Следовательно, соединения формулы (I) также могут успешно применяться для лечения заболеваний малярией.
Наряду с тем, что они характеризуются широким спектром антибиотической активности по отношению к грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам и простейшим, хорошей стабильностью по отношению к кислотам и хорошими фармакокинетическими свойствами, острая токсичность для мышей соединений формулы (I) сопоставима с таковой рокситромицина. Следовательно, отличаясь высокой безопасностью при применении, они могут успешно использоваться в терапии человека и в ветеринарии.
Соединения формулы (I) предпочтительно следует использовать в соответствующей фармацевтической форме, пригодной для орального, парентерального введения, в виде суппозитория или для местного применения. Таким образом, предметом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество одного или нескольких соединений формулы (I) в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. Эти фармацевтические формы включают таблетки, капсулы, сиропы, растворы для инъекций, готовые к применению или получаемые перед применением путем разбавления лиофилизированной формы, суппозитории, растворы, кремы, мази и глазные примочки. Для ветеринарных целей в дополнение к вышеуказанным композициям возможно изготовление твердых или жидких концентратов, подлежащих разбавлению в пище или в воде для питья.
В соответствии с типом композиции кроме терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I) эти композиции должны содержать твердые или жидкие эксципиенты или растворители для фармацевтической или ветеринарной целей и необязательно другие добавки, обычно используемые в технике изготовления препаративных форм, такие, как загущающие агенты, агрегирующие агенты, замасливатели, агенты, способствующие дезинтеграции, корригенты и красители.
Для лечения конкретных инфекций соединение формулы (I) может быть объединено с эффективным количеством другого действующего вещества.
Эффективное количество соединения формулы (I) может варьироваться в зависимости от различных факторов, таких, как серьезность и фаза заболевания, орган или система, подверженная заболеванию, характеристики видов хозяев, чувствительность бактериальных видов, обусловливающих инфекцию, и выбранный путь введения. Терапевтическая доза обычно составляет от 0,5 до 100 мг/кг веса тела в день и может применяться в виде однократной дозы или нескольких суточных доз.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.
Строение соединений формулы (I) и промежуточных продуктов синтеза при их получении подтверждали с помощью 1H-ЯМР- или 16C-ЯМР-спектроскопии. Величины значимых сигналов наиболее важных промежуточных продуктов и соединений формулы (I) приведены ниже в описании.
Пример 1
Получение N-бензоил-6-аминокапроновой кислоты
Раствор бензоилхлорида (0,18 моля) в этиловом эфире (160 мл) и раствор 1 н. гидроксида натрия (180 мл) одновременно добавляли к смеси 6-аминокапроновой кислоты (0,15 моля) в этиловом эфире (150 мл) и воды (200 мл), содержащей гидроксид натрия (0,15 моля), и перемешивали при температуре от 0 до 5oC. По завершении добавления соединений температуру реакционной смеси доводили до комнатной и перемешивали в течение еще 4 часов. После разделения фаз водную фазу промывали этиловым эфиром (200 мл) и подкисляли концентрированной соляной кислотой с использованием реактивной бумаги конго. После экстракции этилацетатом (3х200 мл) объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Таким путем получали N-бензоил-6-аминокапроновую кислоту, которую непосредственно применяли в последующих реакциях.
По аналогичной методике получали следующие соединения:
N-бензоил-3-аминопропановую кислоту; N-бензоилглицин; N-бензоил-8-аминооктановую кислоту; N-бензоил-4-аминобутановую кислоту; N-фенилацетил-6-аминокапроновую кислоту; N-фенилацетилглицин; N-бензоил-N-изопропил-4-аминобутановую кислоту; N-бензоил-N-изопропил-6-аминокапроновую кислоту.
Пример 2
Получение этилового эфира N-[6-(бензоиламино)гексаноил]глицина
Раствор дициклогексилкарбодиимида (112 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (44 мл) постепенно добавляли к суспензии, содержащей N-бензоил-6-аминокапроновую кислоту (93,5 ммоля), полученную согласно примеру 1, гидрохлорид этилового эфира глицина (112 ммолей), триэтиламин (112 ммолей) и безводный 1-гидроксибензотриазол (112 ммолей) в тетрагидрофуране (330 мл) и перемешивали при температуре 0oC. Далее температуру реакционной смесь доводили до комнатной и перемешивали в течение 16 часов. В результате получали осадок, который удаляли фильтрацией, а полученный таким образом фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток объединяли с этилацетатом (300 мл) и последовательно промывали раствором 5%-ной соляной кислоты (2х100 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), раствором 5%-ного бикарбоната натрия (2х100 мл) и в завершение насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха при пониженном давлении, получая таким образом этиловый эфир N-[6-(бензоиламино)гексаноил]глицина, который непосредственно применяли в последующих реакциях.
По аналогичной методике получали следующие соединения:
этиловый эфир N-1(бензоиламино)ацетил] глицина; этиловый эфир N-[6-(фенилацетиламино)гексаноил]глицина; этиловый эфир N-[(фенилацетиламино)ацетил] глицина; этил-6-[6-(бензоиламино)гексаноиламино] гексаноат; метиловый эфир N-[5-(бензоиламино)пентаноил]глицина; метил-6-[5-(бензоиламино)пентаноиламино]гексаноат; метиловый эфир N-[7-(бензоиламино)гептаноил] глицина; метил-5-[6-(бензоиламино)гексаноиламино] пентаноат; метил-6-[(бензоиламино)ацетиламино] гексаноат; метил-3-[6-(бензоиламино)гексаноиламино]пропионоат; этил-6-[N-изопропил(фенилацетиламино)ацетиламино]гексаноат; метил-6-[4-(бензоиламино)бутаноиламино] гексаноат; метил-4-[N-изопропил-4-(N'-изопропил-N'-бензоиламино)бутаноиламино]бутаноат.
Пример 3
Получение этилового эфира N-(6-аминоногексаноил)глицина
а) К раствору гидроксида натрия (33,54 г; 0,831 моля) в воде (840 мл) и метаноле (400 мл) добавляли 6-аминокапроновую кислоту (100 г; 0,762 моля) и постепенно добавляли раствор ди-трет-бутилдикарбоната (168 г; 0,762 моля) в метаноле (140 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После этого вновь добавляли твердый ди-трет-бутилдикарбонат (17,5 г; 0,08 моля) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 16 часов. Затем реакционную смесь промывали гексаном (2х400 мл), подкисляли раствором бисульфата калия до pH 1,5 и экстрагировали этилацетатом (3х450 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха, получая при этом 6-(трет-бутоксикарбониламино)капроновую кислоту (163 г) в виде масла.
б) Аналогично методике, описанной в примере 2, 6-(трет-бутоксикарбониламино) капроновую кислоту (163 г) непосредственно конденсировали с гидрохлоридом этилового эфира глицина (118 г; 0,845 моля), получая таким образом этиловый эфир N-[6-(трет-бутоксикарбониламино)гексаноил]глицина (285 г) в виде неочищенного продукта, который непосредственно применяли в последующей реакции, tпл 76-77oC (изопропиловый эфир).
в) Раствор 6н. соляной кислоты (150 мл) в этилацетате (150 мл) добавляли к раствору этилового эфира N-[6-(трет-бутоксикарбониламино)гексаноил]глицина (285 г) в этилацетате (500 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Через 24 часа образовывался осадок, который отфильтровывали, промывали этилацетатом и этиловым эфиром и сушили в термостате (50oC) под вакуумом. Таким путем получали этиловый эфир N-(6-аминоногексаноил)глицина (93 г) в виде неочищенного продукта, который непосредственно применяли в последующих реакциях. ТСХ (метиленхлорид:метанол:аммиак = 10:2:1) Rf=0,2.
Пример 4
Получение этилового эфира N-[6-[(4-фторбензоил)амино]гексаноил]глицина
Раствор 4-фторбензоилхлорида (47,4 ммоля) в метиленхлориде (30 мл) постепенно добавляли к суспензии, содержащей этиловый эфир N-(6-аминоногексаноил)глицина (39,5 ммоля), полученный согласно примеру 3, и триэтиламин (87 ммолей) в метиленхлориде (150 мл) и перемешивали при 0oC. Температуру полученной таким образом смеси, к которой затем добавляли триэтиламин (2 мл), доводили до комнатной и перемешивали. После выдержки в течение 1 часа в этих условиях реакционную смесь промывали раствором 5%-ной соляной кислоты (2х100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (3х100 мл). Отделенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха под вакуумом. Таким путем получали этиловый эфир N-[6-[(4-фторбензоил)амино]гексаноил]глицина в виде неочищенного продукта, который непосредственно применяли в последующих реакциях, tпл 121-122oC (этилацетат); ТСХ (этилацетат) Rf=0,3.
По аналогичной методике получали следующее соединение:
этиловый эфир N-[6-(2-фуроиламино)гексаноил] глицина, tпл 104-106oC (ацетонитрил/изопропиловый эфир); ТСХ (метиленхлорид:метанол = 95:5) Rf=0,3.
Пример 5
Получение этилового эфира N-[6-[(4-метоксибензоил)амино]гексаноил]глицина
Аналогично примеру 2 с использованием 4-метоксибензойной кислоты (33 ммоля) и этилового эфира N-(6-аминоногексаноил)глицина (39,5 ммоля), полученного согласно примеру 3, получали этиловый эфир N-[6-[(4-метоксибензоил)амино] гексаноил] глицина в виде неочищенного продукта, который непосредственно применяли в последующих реакциях, tпл 106-107oC. ТСХ (метиленхлорид:метанол = 90:10) Rf=0,46.
По аналогичной методике получали следующие соединения:
этиловый эфир N-[6-[(3,4-метилендиоксибензоил)амино]гексаноил]глицина, ТСХ (метиленхлорид:метанол = 90:10) Rf= 0,39; этиловый эфир N-[6-[(4-метилсульфонилбензоил)амино]гексаноил]глицина, tпл 124-126oC; ТСХ (метиленхлорид: метанол = 96:4) Rf=0,31; этиловый эфир N-[6-[(3-трифторметилбензоил)амино] гексаноил] глицина, tпл 102-104oC; ТСХ (метиленхлорид:метанол = 95:5) Rf= 0,38.
Пример 6
Получение 2-[6-(фенилметиламино)гексиламино]этанола
Серную кислоту (6 н.) в этиловом эфире (40,9 мл; 700 ммолей), полученную смешением 96%-ной серной кислоты (33 мл) и этилового эфира (100 мл), постепенно добавляли к суспензии, содержащей этиловый эфир N-[6-(бензоиламино)гексаноил] глицина (46,8 ммоля), полученный согласно примеру 2, и борогидрид натрия (700 ммолей) в безводном тетрагидрофуране (200 мл), и перемешивали при температуре от 15oC до 20oC. Реакционную смесь доводили до температуры кипения в течение 24 часов и затем охлаждали до 0oC. Затем при перемешивании добавляли метанол (150 мл). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток объединяли с раствором 6 н. гидроксида натрия (200 мл), выдерживая полученную смесь при температуре кипения в течение 24 часов. Затем реакционную смесь, охлажденную до комнатной температуры, экстрагировали тетрагидрофураном (2х100 мл) и органическую фазу упаривали досуха, объединяли с этилацетатом и сушили над сульфатом натрия. Путем подкисления эфирным раствором соляной кислоты получали осадок, представляющий собой 2-[6-(фенилметиламино)гексиламино]этанол в виде гидрохлорида. Полученный таким образом неочищенный продукт непосредственно применяли в последующих реакциях.
По аналогичной методике получали следующие соединения:
2-[2-(фенилметиламино)этиламино]этанол; 2-[6-(2-фенилэтиламино)гексиламино] этанол; 6-[6-(фенилметиламино)гексиламино]гексанол; 2-[5-(фенилметиламино)пентиламино] этанол; 2-[8-(фенилметиламино)октиламино]этанол; 5-[6-(фенилметиламино)гексиламино]пентанол; 6-[3-(фенилметиламино)пропиламино] гексанол; 3-[6-(фенилметиламино)гексиламино] пропанол; 3-[4-(фенилметиламино)бутиламино]пропанол; 6-[2-(фенилметиламино)этиламино]гексанол; 6-[N-изопропил-4-(фенилметиламино)бутиламино]гексанол; 2-[6-[(4-фторфенил)метиламино]гексиламино] этанол; 2-[6-[(4-метоксифенил)метиламино] гексиламино]этанол; 2-[6-[(3,4-метилендиоксифенил)метиламино] гексиламино] этанол; 2-[6-[(3-трифторметилфенил)метиламино] гексиламино] этанол; 2-[6-[(4-метилсульфонилфенил)метиламино] гексиламино] этанол; 4-[N-изопропил-4-(N'-изопропил-N'-фенилметиламино)бутиламино]бутанол.
Пример 7
Получение 6-[N-ацетил-6-(N'-ацетил-N-фенилметиламино)гексиламино]гексилацетата
Триэтиламин (1,95 мл; 14 ммолей) и раствор ацетилхлорида (0,62 мл; 8,69 ммоля) в метиленхлориде (5 мл) постепенно добавляли к суспензии, содержащей 6-[6-(фенилметиламино)гексиламино]гексанол (1 г; 2,6 ммоля), полученный согласно примеру 6, в метиленхлориде (15 мл), и перемешивали при 0oC. После перемешивания в течение 1 часа при 0oC температуру реакционной смеси доводили до комнатной и перемешивали еще в течение 16 часов. Затем реакционную смесь промывали раствором 10%-ной соляной кислоты (10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия. После разделения фаз органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха под вакуумом, получая таким образом 6-[N-ацетил-6-(N'-ацетил-N'-фенилметиламино) гексиламино]гексилацетат (1,18 г) в виде масла, который непосредственно применяли в последующих реакциях.
По аналогичной методике получали следующее соединение: 2-[N-ацетил-6-[N'-ацетил-N'-(2-фенилэтил)амино]гексиламино] этилацетат.
Пример 8
Получение 6-[N-этил-6-(N'-этил-N'-фенилметиламино)гексиламино]гексанола
Аналогично примеру 6 с использованием 6-[N-ацетил-6-(N'-ацетил-N'- фенилметиламино)гексиламино]гексилацетата, полученного согласно примеру 7, получали 6-[N-этил-6-(N'-этил-N'-фенилметиламино)гексиламино]гексанол.
По аналогичной методике получали следующее соединение: 2-[N-этил-6-[N'-этил-N'-(2-фенилэтил)амино]гексиламино]этанол.
Пример 9
Получение 2-[N-бензилоксикарбонил-6-(N'-бензилоксикарбонил-N'- фенилметиламино)гексиламино]этанола
Раствор 1 н. гидроксида натрия (44,5 мл) и толуоловый раствор 50%-ного бензилхлорформиата (44,5 ммоля) в этилацетате (33 мл) постепенно и одновременно добавляли к раствору дигидрохлорида 2-[6-(фенилметиламино)гексиламино] этанола (18,5 ммоля), полученного согласно примеру 6, в растворе 1 н. гидроксида натрия (37,1 мл) и этилацетата (40 мл), и перемешивали при температуре 0oC. По завершении добавлений температуру реакционной смеси доводили до комнатной и перемешивали в течение 24 часов. После разделения фаз водную фазу промывали этилацетатом (2х50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха под вакуумом. Таким путем получали 2-[N-бензилоксикарбонил-6-(N'-бензилоксикарбонил-N'-фенилметиламино)гексиламино] этанол в виде масла, который непосредственно применяли в последующих реакциях. ТСХ (этилацетат:гексан = 50:50) Rf=0,20.
По аналогичной методике получали следующие соединения:
2-[N-бензилоксикарбонил-2-(N'-бензилоксикарбонил-N'-фенилметиламино) этиламино]этанол, ТСХ (этилацетат:гексан = 60:40) Rf=0,25;
6-[N-бензилоксикарбонил-6-(N'-бензилоксикарбонил-N'-фенилметиламино)гексиламино]гексанол, ТСХ (этилацетат:гексан = 50:50) Rf=0,27;
6-[N-бензилоксикарбонил-5-(N'-бензилоксикарбонил-N'-фенилметиламино) пентиламино]гексанол;
2-[N-бензилоксикарбонил-5-(N'-бензилоксикарбонил-N'-фенилметиламино) пентиламино]этанол;
2-[N-бензилоксикарбонил-8-(N'-бензилоксикарбонил-N'-фенилметиламино) октиламино]этанол;
5-[N-бензилоксикарбонил-6-(N'-бензилoкcикapбoнил-N'-фенилметилaмино) гексиламино]пентанол;
6-[N-бензилоксикарбонил-3-(N'-бензилоксикарбонил-N'-фенилметиламино) пропиламино]гексанол;
3-[N-бензилоксикарбонил-6-(N'-бензилоксикарбонил-N'-фенилметиламино) гексиламино]пропанол;
3-[N-бензилоксикарбонил-4-(N'- бензилоксикарбонил-N'-фенилметиламино) бутиламино]пропанол;
6-[N-изопропил-2-[N'-бензилоксикарбонил-N'-(2-фенилэтил)амино]этиламино] гексанол, ТСХ (метиленхлорид:метанол:аммиак = 95:5:0,5) Rf=0,33;
6-[N-бензилоксикарбонил-4-(N'-изопропил-N'-фенилметиламино)бутиламино] гексанол, ТСХ (метиленхлорид:метанол:аммиак = 95:5:0,5) Rf=0,42;
2-[N-бензилоксикарбонил-6-[N'-бензилоксикарбонил-N'-[(4-фторфенил)метил] амино]гексиламино]этанол, ТСХ (этилацетат:гексан = 60:40) Rf=0,35;
2-[N-бензилоксикарбонил-6-[N'-бензилоксикарбонил-N'-[(4-метоксифенил) метил]амино]гексиламино]этанол, ТСХ (этилацетат:гексан = 50:50) Rf=0,2;
2-[N-бензилоксикарбонил-6-[N'-бензилоксикарбонил-N'- [(3,4-метилендиоксифенил)метил] амино] гексиламино] этанол, ТСХ (этилацетат:гексан = 60:40) Rf=0,26;
2-[N-бензилоксикарбонил-6-[N'-бензилоксикарбонил-N'- [(3-трифторметилфенил)метил] амино] гексиламино] этанол, ТСХ (этилацетат:гексан = 50:50) Rf= 0,25;
2-[N-бензилоксикарбонил-6-[N'-бензилоксикарбонил-N'-[(4- метилсульфонилфенил)метил] амино] гексиламино]этанол, ТСХ (этилацетат:гексан = 90:10) Rf= 0,36.
Пример 10
Получение 2-[N-бензилоксикарбонил-6-(N'-бензилоксикарбонил-N'-фенилметиламино) гексиламино]этилметансульфоната
Раствор метансульфонилхлорида (3,16 ммоля) в метиленхлориде (5 мл) постепенно добавляли к раствору 2-[N-бензилоксикарбонил-6-(N'-бензилоксикарбонил-N'- фенилметиламино)гексиламино]этанола (2,6 ммоля), полученного согласно примеру 9, в метиленхлориде (15 мл), содержащем триэтиламин (0,44 мл; 3,16 ммоля), и перемешивали при температуре 0oC. Реакционную смесь, температуру которой доводили до комнатной и перемешивали в течение 5 часов, добавляли к раствору 5%-ной соляной кислоты (20 мл). После разделения фаз органическую фазу промывали 5%-ной соляной кислотой (10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (3х10 мл). Затем органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха, получая таким образом 2-[N-бензилоксикарбонил-6-(N'-бензилоксикарбонил-N'-фенилметиламино)гексиламино]этилметансульфонат, который непосредственно применяли в реакции, приведенной в следующем примере.
Пример 11
Получение (Е)-9-[О-[2-[N-бензилоксикарбонил-6-(N'-бензилоксикарбонил-N'-фенилметиламино) гексиламино]этил]оксима]эритромицина A
(Е)-9-O-оксим эритромицина A (627 мг; 0,84 ммоля), 18-краун-6-эфир (220 мг; 0,84 ммоля) и раствор 2-[N-бензилоксикарбонил-6-(N'-бензилоксикарбонил-N'- фенилметиламино)гексиламино]этилметансульфоната (0,84 ммоля), полученного согласно примеру 10, в безводном тетрагидрофуране (5 мл) добавляли в указанном порядке к суспензии трет-бутилата калия (103 мг; 0,92 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) и выдерживали при комнатной температуре и при перемешивании в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов и затем упаривали при пониженном давлении. Остаток объединяли с этилацетатом (10 мл) и полученную таким образом смесь промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х10 мл) и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Таким путем получали (Е)-9-[О-[2-[N-бензилоксикарбонил-6-(N'бензилоксикарбонил-N'- фенилметиламино)гексиламино] этил]оксим] эритромицина A и применяли его непосредственно в последующих реакциях. ТСХ (метиленхлорид:метанол:аммиак = 90:9:1) Rf=0,58; МС (C. I. ) (М+Н)+ = 1250; 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ (част./млн) 7,38-7,10 (m, 15Н, (ароматические соединения); 5,18-5,10 (m, 4H,
Figure 00000020
); 3,30 (s, 3Н, OCH3); 2,26 (s, 6Н, 2NCH3); 0,81 (t, 3Н
Figure 00000021
).
По аналогичной методике получали следующие соединения:
(Е)-9-[О-[2-[N-бензилоксикарбонил-2-(N'-бензилоксикарбонил-N'- фенилметиламино)этиламино]этил]оксим]эритромицина A, ТСХ (метиленхлорид:метанол:аммиак = 90:10:1) Rf=0,5; 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ (част./млн) 7,11-6,97 (m, 15Н, ароматические соединения); 5,18-4,97 (m, 4Н,
Figure 00000022
; 3,30 (s, 3Н, ОCH3); 2,25 (s, 6H, 2NCH3); 0,82 (t, 3Н,
Figure 00000023
);
(Е)-9-[О-[6-[N-бензилоксикарбонил-6-(N'-бензилоксикарбонил-N'- фенилметиламино)гексиламино] гексил] оксим]эритромицина A, ТСХ (метиленхлорид:метанол: аммиак = 90:10:1) Rf=0,6; 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ (част./млн) 7,27-6,96 (m, 15Н, ароматические соединения); 5,05-4,92 (m, 4Н,
Figure 00000024
); 3,17 (s, 3Н, OCH3); 2,13 (s, 6Н, 2NCH3); 0,70 (t, 3Н,
Figure 00000025
);
(E)-9-[O-[6-[N-бензилоксикарбонил-3-(N'-бензилоксикарбонил-N'- фенилметиламино)пропиламино] гексил] оксим]эритромицина A, ТСХ (метиленхлорид:метанол: аммиак = 90: 10:1) Rf=0,65; МС (C.I.) (М+Н)+ = 1194; 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ (част./млн) 7,39-7,01 (m, 15Н, ароматические соединения); 5,17-5,02 (m, 4H,
Figure 00000026
); 3,30 (s, 3Н, OCH3); 2,27 (s, 6H, 2NCH3); 0,82 (t, 3Н,
Figure 00000027
);
(E)-9-[O-[6-[N-бензилоксикарбонил-5-(N'-бензилоксикарбонил-N'- фенилметиламино)пентиламино]гексил]оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[2-[N-бензилоксикарбонил-8-(N'-бензилоксикарбонил-N'- фенилметиламино)октиламино]этил]оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[2-[N-бензилоксикарбонил-5-(N'-бензилоксикарбонил-N'- фенилметиламино)пентиламино]этил]оксим]эритромицина A;
(E)-9-[O-[5-[N-бензилоксикарбонил-6-(N'-бензилоксикарбонил-N'- фенилметиламино)гексиламино]пентил]оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[3-[N-бензилоксикарбонил-6-(N'-бензилоксикарбонил-N'- фенилметиламино)гексиламино]пропил]оксим]эритромицина A;
(E)-9-[O-[3-[N-бензилоксикарбонил-4-(N'-бензилоксикарбонил-N'- фенилметиламино)бутиламино]пропил]оксим]эритромицина A;
(Е)-9-[О-[6-[N-бензилоксикарбонил-2-[N'-бензилоксикарбонил-N'-(2- фенилэтил)амино] этиламино]гексил]оксим]эритромицина A, tпл 74-76oC; МС (C.I.) (М+Н)+ = 1172; 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ (част./млн) 7,38-7,03 (m, 10H, ароматические соединения); 5,13-5,03 (m, 2Н,
Figure 00000028
); 3,29 (s, 3Н, OCH3); 2,25 (s, 6Н, 2NCH3);
(Е)-9-[О-[6-[N-этил-6-(N'-этил-N'-фенилметиламино)гексиламино] гексил] оксим] эритромицина A (соединение 1), tпл 80-82oC (ацетонитрил); МС (C.I.) (М+Н)+ = 1094; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): δ (част./млн) 175,20; 171,35; 140,06; 128,86; 128,07; 126,62; 102,96; 96,27; 53,54;
(Е)-9-[O-[2-[N-этил-6-[N'-этил-N'-(2-фенилэтил)амино] гексиламино] этил] оксим]эритромицина A (соединение 2), ТСХ (хлороформ:гексан:триэтиламин = 45: 45: 10) Rf= 0,2; МС (C.I.) (М+Н)+ = 1052; 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ (част. /млн) 7,26-7,04 (m, 5Н, ароматические соединения); 3,22 (s, 3Н, OCH3); 2,20 (s, 6Н, 2NCH3); 0,79 (t, 3Н,
Figure 00000029
);
(Е)-9-[О-[6-[N-бензилоксикарбонил-4-(N'-изопропил-N'- фенилметиламино)бутиламино] гексил] оксим] эритромицина A, tпл 75-77oC; 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ (част./млн) 7,47-7,12 (m, 10H, ароматические соединения); 5,18-4,97 (m, 4Н,
Figure 00000030
);3,30 (s, 3Н, OCH3); 2,25 (s, 6Н, 2NCH3); 0,82 (t, 3Н,
Figure 00000031
);
(Е)-9-[O-[2-[N-бензилоксикарбонил-6-[N'-бензилоксикарбонил-N'- [(4-фторфенил)метил]амино]гексиламино]этил]оксим]эритромицина A, ТСХ (метиленхлорид: метанол:аммиак = 90:10:1) Rf= 0,62; 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ (част. /млн) 7,38-6,88 (m, 15H, ароматические соединения); 5,17-5,03 (m, 2Н,
Figure 00000032
); 3,29 (s, 3Н, OCH3); 2,26 (s, 6H, 2NCH3); 0,81 (t, 3Н,
Figure 00000033
);
(E)-9-[O-[2-[N-бензилоксикарбонил-6-[N'-бензилоксикарбонил-N'-[(4- метоксифенил)метил]амино]гексиламино]этил]оксим]эритромицина A, ТСХ (метиленхлорид:метанол:аммиак = 45:45:10) Rf=0,3; 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ (част. /млн) 7,40-7,23 (m, 10Н,
Figure 00000034
); 7,20-6,75 (m, 4Н,
Figure 00000035
); 5,52-5,17 (m, 4Н,
Figure 00000036
); 3,77 (s, 3Н,
Figure 00000037
); 3,29 (s, 3Н, OCH3); 2,25 (s, 6H, 2NCH3); 0,82 (t, 3H,
Figure 00000038
);
(E)-9-[O-[2-[N-бензилоксикарбонил-6-[N'-бензилоксикарбонил-N'- [(3,4-метилендиоксифенил)метил] амино] гексиламино] этил]оксим]эритромицина A, ТСХ (метиленхлорид: метанол:аммиак = 95:5:0,5) Rf=0,31; 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ (част./млн) 7,38-7,22 (m, 10Н,
Figure 00000039
); 6,78-6,55 (m, 3Н, ароматические соединения); 5,90 (s, 2Н, OCH2O); 5,15-5,02 (m, 4H,
Figure 00000040
); 3,29 (s, 3Н, OCH3); 2,26 (s, 6Н, 2NCH3); 0,82 (t, 3Н,
Figure 00000041
);
(E)-9-[O-[2-[N-бензилоксикарбонил-6-[N'-бензилоксикарбонил-[(3- трифторметилфенил)метил]амино]гексиламино]этил]оксим]эритромицина A, ТСХ (метиленхлорид:метанол:аммиак = 90:10:1) Rf=0,65; 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ (част. /млн) 7,54-7,15 (m, 14H, ароматические соединения); 5,20-5,03 (m, 4H,
Figure 00000042
); 3,30 (s, 3Н, OCH3); 2,26 (s, 6Н, 2NCH3); 0,82 (t, 3H,
Figure 00000043
);
(E)-9-[O-[2-[N-бензилоксикарбонил-6-[N'-бензилоксикарбонил-N'- [(4-метилсульфонилфенил)метил] амино] гексиламино] этил] оксим]эритромицина A, ТСХ (метиленхлорид:метанол:аммиак = 95:5:0,5) Rf=0,5; 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ (част. /млн) 7,90-7,79 (m, 4H,
Figure 00000044
); 7,48-7,15 (m, 10H,
Figure 00000045
); 5,19-5,03 (m, 4H,
Figure 00000046
); 3,30 (s, 3Н, OCH3); 3,02 (s, 3Н, CH3SO2); 2,27 (s, 6Н, 2NCH3); 0,82 (t, 3Н,
Figure 00000047
);
(E)-9-[О-[4-[N-изопропил-4-(N'-изопропил-N'-фенилметиламино) бутиламино] бутил] оксим] эритромицина A (соединение 3), tпл 83-85oC (гексан); MC (C.I.) (М+Н)+ = 1066; 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ (част./млн) 7,37-7,10 (m, 5H, ароматические соединения); 3,50 (s, 2Н,
Figure 00000048
); 3,30 (s, 3Н, OCH3); 2,26 (s, 6H, 2NCH3); 0,82 (t, 3Н,
Figure 00000049
).
Пример 12
Получение (Е)-9-[O-[2-[6-(фенилметиламино)гексиламино]этил]оксима] эритромицина A (соединение 4)
К раствору (Е)-9-[О-[2-[N-бензилоксикарбонил-6-(N'-бензилоксикарбонил- N'-фенилметиламино)гексиламино]этил]оксима]эритромицина A (5,9 ммоля), полученного согласно примеру 11, в этаноле (150 мл) добавляли 10%-ный палладий на угле (750 мг). Полученную таким образом смесь помещали в гидрогенизатор Парра, загруженный водородом (1 бар), и перемешивали при комнатной температуре. Через 7 часов катализатор отфильтровывали и спиртовой раствор упаривали досуха. Таким путем после очистки с помощью хроматографии на силикагеле (элюент метиленхлорид: метанол: аммиак = 90:10:1) получали (Е)-9-[О-[2-[6-(фенилметиламино)гексиламино] этил]оксим] эритромицина A. МС (C.I.) (М+Н)+ = 982; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): δ (част./млн) 140,48; 128,39; 128,11; 126,88.
По аналогичной методике получали следующие соединения:
(Е)-9-[О-[2-[2-(фенилметиламино)этиламино] этил] оксим] эритромицина A (соединение 5), 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): δ (част./млн) 176,51; 172,36; 140,96; 129,08; 128,95; 127,67; 103,84; 96,86; 53,35;
(Е)-9-[O-[6-[6-(фенилметиламино)гексиламино]гексил]оксим] эритромицина A (соединение 6), МС (C.I.) (M+H)+ = 1038; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): δ (част. /млн) 175,24; 171,31; 140,33; 128,37; 128,13; 126,89; 102,92; 96,27; 54,01;
(Е) 9-[O-[6-[3-(фенилметиламино)пропиламино]гексил]оксим] эритромицина A (соединение 7), МС (C.I.) (М+Н)+ = 995; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): δ (част. /млн) 175,15; 171,37; 140,41; 128,38; 128,09; 126,89; 102,92; 96,27; 54,04;
(Е)-9-[O-[6-[5-(фенилметиламино)пентиламино]гексил]оксим] эритромицина A (соединение 8), 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ (част./млн) 7,35-7,15 (m, 5H, ароматические соединения); 3,75 (s, 2Н, CH2Ph); 2,25 (s, 6Н, 2NCH3); 0,81 (t, 3Н,
Figure 00000050
);
(Е)-9-[O-[2-[8-(фенилметиламино)октиламино] этил] оксим] эритромицина A (соединение 9), 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ (част./млн)
7,40-7,15 (m, 5H, ароматические соединения); 3,75 (s, 2H,
Figure 00000051
), 3,29 (s, 3Н, OCH2); 2,25 (s, 6H, 2NHC3); 0,82 (t, 3Н,
Figure 00000052
);
(Е)-9-[О-[2-[5-(фенилметиламино)пентиламино] этил] оксим] эритромицина A (соединение 10), 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): δ (част./млн) 174,96; 172,00; 140,31; 128,39; 128,14; 126,93; 103,16; 96,20; 53,98;
(E)-9-[O-[5-[6-(фенилметиламино)гексиламино]пентил]оксим] эритромицина A (соединение 11), 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): δ (част./млн) 175,24; 171,24; 140,41; 128,38; 128,13; 126,88; 102,97; 96,28; 54,06;
(E)-9-[O-[3-[6-(фенилметиламино)гексиламино]пропил]оксим] эритромицина A (соединение 12), 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): δ (част./млн) 175,23; 171,46; 140,45; 128,39; 128,13; 126,88; 102,99; 96,29; 50,06;
(E)-9-[O-[3-[4-(фенилметиламино)бутиламино] пропил]оксим] эритромицина A (соединение 13), 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): δ (част./млн) 175,22; 171,45; 140,35; 128,39; 128,13; 126,90; 102,98; 96,26; 53,94;
(Е)-9-[O-[6-[N-изопропил-2-(2-фенилэтиламино)этиламино] гексил] оксим] эритромицина A (соединение 14), tпл 93-95oC; МС (C.I.) (М+Н)+ = 1038; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): δ (част. /млн) 174,92; 170,96; 139,71; 128,42; 128,10; 125,79; 102,62; 95,94; 50,93;
(E)-9-[O-[6-[4-(N-изопропилфенилметиламино)бутиламино] гексил] оксим] эритромицина A (соединение 15), tпл 78-80oC; МС (C.I.) (М+Н)+ = 1052; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): δ част. /млн) 175,47; 171,30; 140,95; 128,61; 128,02; 126,70; 116,87; 102,94; 53,94;
(E)-9-[O-[2-[6-[(4-фторфенил)метиламино] гексиламино] этил] оксим] эритромицина A (соединение 16), МС (C. I.) (М+Н)+ = 999,5; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): δ (част./млн) 161,88; 136,06; 129,65; 115,14;
(E)-9-[O-[2-[6-[(4-метоксифенил)метиламино]гексиламино]этил]оксим] эритромицина A (соединение 17), МС (C. I. ) (М+Н)+ = 1011; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): δ (част./млн) 158,57; 132,58; 129,31; 113,76;
(E)-9-[O-[2-[6-[(3,4-метилендиоксифенил)метиламино] гексиламино] этил] оксим] эритромицина A (соединение 18), МС (C.I.) (М+Н)+ = 1025; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): δ (част./млн) 147,65; 146,44; 134,39; 121,18; 108,66; 108,06;
(E)-9-[O-[2-[6-[(3-трифторметилфенил)метиламино] гексиламино]этил]оксим] эритромицина A (соединение 19), МС (C.I.) (М+Н)+ = 1050; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): δ (част. /млн) 141,57; 131,40; 130,63; 128,76; 124,22; 124,72; 123,56;
(E)-9-[O-[2-[6-[(4-метилсульфонилфенил)метиламино] гексиламино] этил] оксим] эритромицина A (соединение 20), МС (C.I.) (М+Н)+ = 1059; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): δ (част./млн) 147,23; 138,97; 128,79; 127,49.
Пример 13
Получение N-бензилоксикарбонил-6-аминогексанола
Бензилхлорформиат (50%-ный в толуоле; 84,8 мл; 0,256 моля) в этилацетате (171 мл) и раствор 1 н. гидроксида натрия (256 мл) постепенно и одновременно добавляли к смеси 6-аминогексанола (25 г; 0,21 моля) в этилацетате (250 мл) и воды (200 мл) и перемешивали при 0oC. Температуру реакционной смеси (pH 9) доводили до комнатной и перемешивали в течение 5 часов. После разделения фаз водную фазу промывали этилацетатом (200 мл). 3атем объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия (150 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Остаток объединяли с этиловым эфиром (300 мл) и образовавшийся осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом при 50oC, получая таким образом N-бензилоксикарбонил-6-аминогексанол (44,5 г), tпл 80-82oC.
Пример 14
Получение N-бензилоксикарбонил-6-аминогексанала
Раствор бромида калия (1,89 г; 16 ммолей) в воде (31 мл) добавляли к раствору N-бензилоксикарбонил-6-аминогексанола (40 г; 0,159 моля), полученного согласно примеру 13, в метиленхлориде (600 мл), содержащему свободный радикал 2,2,6,6-тетраметилпиперидинокси (ТЕМПО) (0,248 г; 1,6 ммоля). К реакционной смеси для установления значения pH на 8,7 постепенно добавляли раствор гипохлорита натрия (215 мл), полученный путем смешения 7%-ного раствора гипохлорита натрия (240 мл) с бикарбонатом натрия (4,22 г) и 5%-ной соляной кислотой (5 мл), и перемешивали при 10oC. По окончании добавления и после разделения фаз органическую фазу промывали метиленхлоридом (2х200 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Таким путем получали N-бензилоксикарбонил-6-аминогексанал (39,45 г) в виде масла. ТСХ (этилацетат: гексан = 1:1) Rf=0,41.
Пример 15
Получение 2-[6-(бензилоксикарбониламино)гексиламино]этанола
Смесь, содержащую N-бензилоксикарбонил-6-аминогексанал (35 г; 0,14 моля) и 2-аминоэтанол (51,3 г; 0,84 моля) в этаноле (250 мл), в присутствии молекулярных сит (3
Figure 00000053
) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. 3атем реакционную смесь фильтровали через целит и к образовавшемуся раствору добавляли борогидрид натрия (6,33 г; 0,168 моля). После перемешивания в течение 4 часов при комнатной температуре реакционный растворитель выпаривали под вакуумом и остаток объединяли с водой (500 мл) и этилацетатом (500 мл). После разделения фаз водную фазу дополнительно экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия (250 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха, получая таким образом 2-[6-(бензилоксикарбониламино)гексиламино] этанол (38,36 г). ТСХ (этилацетат:метанол:аммиак = 10:2:1) Rf=0,4.
Пример 16
Получение 2-[N-бензилоксикарбонил-6-(бензилоксикарбониламино) гексиламино]этанола
Аналогично примеру 9 с использованием 2-[6-(бензилоксикарбониламино) гексиламино] этанола (38,3 г; 0,13 моля), полученного согласно примеру 15, получали 2-[N-бензилоксикарбонил-6- (бензилоксикарбониламино)гексиламино] этанол в виде масла. ТСХ (этилацетат:гексан = 65:35) Rf=0,45.
Пример 17
Получение 2-[N-бензилоксикарбонил-6-(бензилоксикарбониламино) гексиламино]этилметансульфоната
Аналогично примеру 10 с использованием 2-[N-бензилоксикарбонил-6- (бензилоксикарбониламино)гексиламино]этанола (20 г; 47,8 ммоля), полученного согласно примеру 16, получали 2-[N-бензилоксикарбонил-6- (бензилоксикарбониламино)гексиламино] этилметансульфонат (24,35 г), который использовали непосредственно в последующих реакциях.
Пример 18
Получение (E)-9-[O-[2-[N-бензилоксикарбонил-6-(бензилоксикарбониламино) гексиламино]этил]оксима]эритромицина A
Аналогично примеру 11 с использованием 2-[N-бензилоксикарбонил-6- (бензилоксикарбониламино)гексиламино] этилметансульфоната (24,25 г; 47,8 ммоля), полученного согласно примеру 17, после хроматографии на силикагеле (элюент метиленхлорид: метанол:аммиак = 95:5:0,5) получали (E)-9-[О-[2-[N-бензилоксикарбонил-6-(бензилоксикарбониламино) гексиламино] этил] оксим] эритромицина A (36,1 г). ТСХ (метиленхлорид:метанол:аммиак = 85:15:1,5) Rf= 0,5; 1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ (част./млн) 7,39-7,22 (m, 10H, ароматические соединения); 5,14-5,05 (m, 4H, 2
Figure 00000054
); 3,29 (s, 3Н, OCH3); 2,25 (s, 6H, 2NCH2); 0,80 (t, 3Н,
Figure 00000055
).
Пример 19
Получение (Е)-9-[О-[2-(6-аминогексиламино)этил]оксима]эритромицина A
Аналогично примеру 12 с использованием (E)-9-[О-[2-[N- бензилоксикарбонил-6-(бензилоксикарбониламино)гексиламино] этил] оксима] эритромицина A, полученного согласно примеру 18, после хроматографии на силикагеле (элюент метиленхлорид: метанол: аммиак = 85:15:1,5) получали (Е)-9-[O-[2-(6-аминогексиламино)этил] оксим] эритромицина A. ТСХ (метиленхлорид:метанол:аммиак = 85: 15: 1,5) Rf=0,2; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): δ (част./млн) 175,18; 171,26; 102,96; 96,28.
Пример 20
Получение (Е)-9-[O-[2-[6-[(2-трифторметилфенил)метиламино] гексиламино] этил]оксима] эритромицина A (соединение 21)
К раствору (Е)-9-[О-[2-(6-аминогексиламино)этил]оксима]эритромицина A (2 г; 2,24 ммоля), полученного согласно примеру 19, в этаноле (50 мл) добавляли 2-трифторметилбензальдегид (0,4 г) и молекулярные сита (4,5 г; 3
Figure 00000056
) и перемешивали при комнатной температуре. Через 2 часа 30 молекулярные сита отфильтровывали и к образовавшемуся раствору добавляли 10%-ный палладий на угле (0,2 г). Реакционную смесь помещали в гидрогенизатор Парра, загруженный водородом (1 бар). Через 1 час по окончании реакции гидрирования катализатор отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент метиленхлорид:метанол:аммиак = 95:5:0,5), получая таким образом (Е)-9-[O-[2-[6-[(2-трифторметилфенил)метиламино] гексиламино]этил]оксим]эритромицина A (2 г). МС (C.I.) (М+Н)+ 1050; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): δ част./млн) 139,14; 131,88; 130,38; 127,58; 126,81; 125,82.
По аналогичной методике получали следующие соединения:
(Е)-9-[О-[2-[6-(3-пиридилметиламино)гексиламино]этил]оксим] эритромицина A (соединение 22), МС (C.I.) (М+Н)+ = 982; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): δ (част. /млн) 149,66; 148,39; 135,81; 123,40;
(Е)-9-[O-[2-[6-[(4-трифторметилфенил)метиламино]гексиламино]этил] оксим] эритромицина A (соединение 23), МС (C.I.) (М+Н)+ = 1050; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): δ (част./млн) 144,73; 128,23; 125,25; 124,26;
(Е)-9-[О-[2-[6-[(2-гидроксифенил)метиламино]гексиламино]этил]оксим] эритромицина A (соединение 24), МС (C. I. ) (М+Н)+ = 997; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): δ (част./млн) 158,37; 128,60; 128,19; 122,54; 118,88; 116,32;
(Е)-9-[O-[2-[6-[(3-гидроксифенил)метиламино] гексиламино] этил] оксим] эритромицина A (соединение 25), МС (C.I.) (М+Н)+ = 997; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl δ (част./млн) 157,28; 140,46; 129,56; 119,70; 115,55; 114,89;
(Е)-9-[O-[2-[6-[(4-н-бутоксифенил)метиламино] гексиламино] этил] оксим] эритромицина A (соединение 26), МС (C.I.) (М+Н)+ = 1053; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl δ (част./млн) 158,27; 131,65; 129,40; 114,40;
(E)-9-[O-[2-[6-[(3-феноксифенил)метиламино] гексиламино] этил] оксим] эритромицина A (соединение 27), МС (C.I.) (М+Н)+ = 1073; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl δ (част./млн) 157,32; 157,28; 142,69; 129,72; 129,64; 123,16; 122,91; 118,84; 118,52; 117,29;
(Е)-9-[O-[2-[6-[(4-гидроксифенил)метиламино] гексиламино] этил] оксим] эритромицина A (соединение 28), МС (C.I.) (М+Н)+ = 997; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl δ (част./млн) 156,49; 130,00; 128,87; 115,88;
(E)-9-[O-[2-[6-[(4-феноксифенил)метиламино] гексиламино] этил] оксим] эритромицина A (соединение 29), МС (C.I.) (М+Н)+ = 1073; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl δ (част./млн) 157,43; 156,05; 135,43; 129,69; 129,49; 123,07; 118,92; 118,72; 118,67;
(E) -9-[O-[2-[6-[(бифенил-4-ил)метиламино] гексиламино] этил] оксим] эритромицина A (соединение 30), МС (C.I.) (М+Н)+ = 1057; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl δ (част./млн) 140,94; 139,86; 139,40; 128,74; 128,58; 127,13; 127,03;
(E)-9-[O-[2-[6-(2-фурилметиламино)гексиламино]этил]оксим] эритромицина A (соединение 31), МС (C.I.) (М+Н)+ = 971; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl δ (част./млн) 153,92; 141,73; 110,08; 106,81.
Пример 21
Получение (E)-9-[O-[2-[6-[(3,5-дихлор-2-гидроксифенил)метиламино] гексиламино]этил]оксима]эритромидина A (соединение 32)
Молекулярные сита (6 г; 3
Figure 00000057
) и 3,5-дихлор-2-гидроксибензальдегид (0,535 г; 2,8 ммоля) добавляли к раствору (Е)-9-[O-[2-(6-аминогексиламино) этил] оксима]эритромицина A (2,5 г; 2,8 ммоля), полученного согласно примеру 19, в безводном этаноле (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и через 2 часа молекулярные сита отфильтровывали и к образовавшемуся раствору порциями добавляли борогидрид натрия (0,106 г; 2,89 ммоля). После перемешивания в течение 3 часов растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент метиленхлорид: метанол: аммиак = 85:15:1,5), получая таким образом (E)-9-[О-[2-[6-[(3,5-дихлор-2-гидроксифенил)метиламино]гексиламино]этил] оксим]эритромицина A (2,2 г). МС (C.I.) (М+Н)+ = 1066; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl δ част./млн) 153,43; 128,43; 126,42; 124,41; 122,91; 121,61.
По аналогичной методике получали следующие соединения:
(E)-9-[О-[2-[6-[(2-нитрофенил)метиламино]гексиламино]этил]оксим] эритромицина A (соединение 33), МС (C.I.) (М+Н)+ = 1027; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl δ (част./млн) 149,14; 135,79; 133,13; 131,26; 127,87; 124,70;
(E)-9-[O-[2-[6-[(3-нитрофенил)метиламино]гексиламино]этил]оксим] эритромицина A (соединение 34), МС (C.I.) (М+Н)+ = 1027; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl δ (част./млн) 148,37; 142,87; 134,17; 129,22; 122,81; 121,96;
(E)-9-[O-[2-[6-[(4-нитрофенил)метиламино]гексиламино]этил]оксим] эритромицина A (соединение 35), МС (C.I.) (М+Н)+ = 1027; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl δ (част./млн) 148,41; 147,00; 128,59; 123,60;
(E)-9-[O-[2-[6-[(4-гидрокси-3-нитрофенил)метиламино] гексиламино] этил] оксим] эритромицина A (соединение 36), МС (C.I.) (М+Н)+ = 1043; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl δ (част./млн) 157,29; 137,40; 134,05; 128,01; 125,23; 121,70;
(E)-9-[O-[2-[6-[(3-гидрокси-4-нитрофенил)метиламино] гексиламино] этил] оксим] эритромицина A (соединение 37), МС (C.I.) (М+Н)+ = 1043; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl δ (част./млн) 155,50; 151,98; 132,51; 125,13; 119,67; 118,59.
Пример 22 Получение (E)-9-[O-[2-[N-метил-6-(N'-метил-N'-фенилметиламино)гексиламино] этил]оксима]эритромицина A (соединение 38)
Водный 37%-ный раствор формальдегида (2 мл; 26,6 ммоля) и 10%-ный палладий на угле (0,82 г) добавляли в указанной последовательности к раствору (E)-9-[О-[2-[6-(фенилметиламино)гексиламино]этил]оксима]эритромицина A (2 г; 2 ммоля), полученного согласно примеру 12, в смеси этанол:вода = 1:1 (20 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь помещали в гидрогенизатор Парра, загруженный водородом (1 бар). Через 2 часа реакционную смесь фильтровали для удаления катализатора и образовавшийся раствор упаривали досуха. Образовавшийся остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент метиленхлорид:метанол:аммиак = 90:10:1), получая (E)-9-[O-[2-[N-метил-6-(N'-метил-N'-фенилметиламино)гексиламино] этил] оксим] эритромицина A (1,8 г). МС (C.I.) (М+Н)+ = 1009; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3 δ (част./млн) 139,20; 129,04; 128,17; 126,86.
По аналогичной методике получали следующее соединение:
(E)-9-[О-[2-[N-метил-6-[N'-метил-N'-(4-трифторметилфенил)метиламино] гексиламино] этил] оксим] эритромицина A (соединение 39), MC (C.I.) (М+Н)+ = 1078; 13C-ЯМР (50 МГц, CDCl3): δ (част./млн) 143,65; 129,12; 129,03; 125,10; 124,29.
Пример 23
Фармакологическая активность
а) Антибактериальная активность in vitro
Определение минимальных ингибирующих концентраций (МИК) по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям осуществляли микробиологическим методом серийных двукратных постепенных разведений жидкой среды [National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1990; Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically; Approved standards M7-A2-NCCLS, Villanova, Pa] с использованием в качестве среды для культивирования бульона Мюллера-Хинтона (МНВ). В случае "требовательных" бактерий (Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes) в среду добавляли 5%-ную лошадиную сыворотку. В качестве эталонных соединений из класса макролидов применяли рокситромицин и кларитромицин [The Merck Index, XI изд., N 8253 и N 2340 соответственно].
МИК, выраженные в (мкг/мл), определяли после инкубации микропланшетов при 37oC в течение 18 часов, оценивая наименьшую концентрацию антибиотика, обладающую способностью ингибировать развитие бактерий.
б) Антибактериальная активность in vivo
Терапевтическую эффективность, выраженную в виде средней защищающей дозы (PD50) исследуемых соединений формулы (I), оценивали на примере индуцированной экспериментальным путем легочной инфекции, вызванной у мыши Streptococcus pyogenes C 203. Использовали мышей-альбиносов линии Charles River (штамм CD 1) с весом тела 23-35 г, которых помещали в клетку группами по 6 особей, давая стандартный корм и воду по желанию. Суспензию S. pyogenes C 203 (соответствующую приблизительно 108 UFC) в триптозном бульоне (0,05 мл) вводили интраназально каждой мыши, анестезированной смесью этилового эфира и хлороформа. Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в виде однократной дозы в 0,2%-ной суспензии Твина за 24 часа до или через 1 час после заражения. Наблюдение за гибелью мышей осуществляли в течение периода времени до 10 дней после заражения.
Определение PD50, выраженной в виде (мг/кг), проводили методом пробит-анализа.
Данные об антибактериальной активности в опытах in vitro по отношению к грамположительным микроорганизмам (таблица 1) и грамотрицательным микроорганизмам (таблица 2) и об антибактериальной активности в опытах in vivo (таблица 3) некоторых характерных соединений формулы (I) приведены ниже.
Приведенные в табл. 1 данные явно свидетельствуют о том, что соединения формулы (I), являющиеся предметом настоящего изобретения, обладают антибактериальной активностью по отношению к грамположительным микроорганизмам, практически сопоставимой с таковой рокситромицина и кларитромицина.
Антибактериальная активность соединений формулы (I) по отношению к грамотрицательным микроорганизмам, таким, как Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae, оказалась существенно выше, чем таковая обоих эталонных соединений.
Соединения формулы (I) оказались активными в опытах in vivo, а профили их активности свидетельствуют о том, что эти соединения обладают существенно более высокими продолжительностью действия и периодом полураспада при элиминации из ткани, чем таковые соединений-эталонов.

Claims (4)

1. 9-О-Оксимовые производные эритромицина А общей формулы I
Figure 00000058

где А обозначает фенильную группу, необязательно замещенную 1 - 3 одинаковыми или различными группами, выбранными из прямых или разветвленных (С14)алкоксигрупп, (С12)алкилендиоксигрупп, (С14)алкилсульфонильных групп, фенильной, фенокси-, гидрокси-, нитрогруппы, галогена и трифторметильной группы, или пиридил, или фурил;
R1 и R2, одинаковые или различные, - атом водорода или прямая или разветвленная (С14)алкильная группа;
n = 1 или 2;
m = 1 - 8, целое число;
r = 2 - 6 целое число;
М - группа формулы
Figure 00000059

где R3 - атом водорода,
и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, имеющее Е-конфигурацию.
3. Соединение по п.1, где А - пиридил, фурил или фенильная группа, необязательно замещенная 1 - 3 группами, выбранными из гидрокси-, метокси-, метилендиокси-, н-бутокси-, фенокси-, фенильной, метилсульфонильной, нитрогруппы, галогена и трифторметильной группы; R1 и R2, одинаковые или различные, - атом водорода или метильная группа.
4. Соединение по п.1, где А обозначает фенильную группу, необязательно замещенную группой, выбранной из фенокси, нитро и трифторметила; R1 и R2 одинаковые и обозначают атом водорода или метильную группу; n = 1; m = 6; r = 2;
5. Фармацевтическая композиция, обладающая антибиотической активностью и содержащая терапевтически эффективное количество производного эритромицина А в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, отличающаяся тем, что в качестве производного эритромицина А она содержит 9-О-оксимовое производное эритромицина А общей формулы I по п.1.
RU97112082/04A 1994-12-13 1995-12-07 9-о-оксимовые производные эритромицина а и фармацевтическая композиция на их основе RU2152951C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI94A002496 1994-12-13
IT94MI002496A IT1276901B1 (it) 1994-12-13 1994-12-13 Derivati dell'eritromicina a 9-0-ossina dotati di attivita' antibiotica

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97112082A RU97112082A (ru) 1999-06-10
RU2152951C1 true RU2152951C1 (ru) 2000-07-20

Family

ID=11369979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97112082/04A RU2152951C1 (ru) 1994-12-13 1995-12-07 9-о-оксимовые производные эритромицина а и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (35)

Country Link
US (1) US5847092A (ru)
EP (1) EP0797579B1 (ru)
JP (1) JPH10510520A (ru)
KR (1) KR100367559B1 (ru)
CN (1) CN1046535C (ru)
AP (1) AP739A (ru)
AT (1) ATE190620T1 (ru)
AU (1) AU690791B2 (ru)
BG (1) BG63261B1 (ru)
BR (1) BR9510015A (ru)
CA (1) CA2207029A1 (ru)
CZ (1) CZ289943B6 (ru)
DE (1) DE69515694T2 (ru)
DK (1) DK0797579T3 (ru)
EE (1) EE03401B1 (ru)
ES (1) ES2144154T3 (ru)
FI (1) FI972493A (ru)
GE (1) GEP20012391B (ru)
GR (1) GR3033622T3 (ru)
HU (1) HU220631B1 (ru)
IT (1) IT1276901B1 (ru)
LT (1) LT4276B (ru)
LV (1) LV11898B (ru)
MD (1) MD1788G2 (ru)
NO (1) NO309816B1 (ru)
NZ (1) NZ297446A (ru)
OA (1) OA10491A (ru)
PL (1) PL182053B1 (ru)
PT (1) PT797579E (ru)
RO (1) RO116282B1 (ru)
RU (1) RU2152951C1 (ru)
SI (1) SI9520124A (ru)
TJ (1) TJ306B (ru)
UA (1) UA48958C2 (ru)
WO (1) WO1996018633A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1290447B1 (it) * 1997-03-28 1998-12-03 Zambon Spa Derivati 1,3-ossatiolanici ad attivita' antivirale
IT1301967B1 (it) * 1998-07-30 2000-07-20 Zambon Spa Derivato di eritromicina ad attivita' antibiotica
IT1301968B1 (it) * 1998-07-30 2000-07-20 Zambon Spa Derivati di eritromicina ad attivita' antibiotica
IT1306205B1 (it) * 1999-01-15 2001-05-30 Zambon Spa Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria.
US6947844B2 (en) 2000-08-09 2005-09-20 Yale University Modulators of ribosomal function and identification thereof
US6638908B1 (en) 2000-08-09 2003-10-28 Yale University Crystals of the large ribosomal subunit
IL151012A0 (en) 2001-08-03 2003-02-12 Ribosomes Structure And Protei Ribosomes structure and protein synthesis inhibitors
US6952650B2 (en) 2001-08-03 2005-10-04 Yale University Modulators of ribosomal function and identification thereof
ITMI20021726A1 (it) 2002-08-01 2004-02-02 Zambon Spa Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria.
TW200420573A (en) 2002-09-26 2004-10-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
JP5383037B2 (ja) 2004-02-27 2014-01-08 リブ−エックス ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド 大環状化合物およびそれらを製造し使用する方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2473525A1 (fr) * 1980-01-11 1981-07-17 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
GB8521402D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Beecham Group Plc Chemical compounds
US4740502A (en) * 1986-06-20 1988-04-26 Abbott Laboratories Semisynthetic erythromycin antibiotics
DK90788A (da) 1987-02-24 1988-08-25 Beecham Group Plc Erythromycinderivater
US5302705A (en) * 1989-10-07 1994-04-12 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 6-O-methylerythromycin a oxime derivatives
IL99995A (en) * 1990-11-21 1997-11-20 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
HU220631B1 (hu) 2002-03-28
FI972493A0 (fi) 1997-06-12
GEP20012391B (en) 2001-03-25
IT1276901B1 (it) 1997-11-03
MD1788F2 (en) 2001-11-30
MD1788G2 (ru) 2002-05-31
NZ297446A (en) 1999-06-29
AU690791B2 (en) 1998-04-30
EE03401B1 (et) 2001-04-16
FI972493A (fi) 1997-06-12
DE69515694D1 (de) 2000-04-20
ITMI942496A0 (it) 1994-12-13
HUT77126A (hu) 1998-03-02
US5847092A (en) 1998-12-08
EE9700124A (et) 1997-12-15
LT4276B (lt) 1998-01-26
EP0797579B1 (en) 2000-03-15
PT797579E (pt) 2000-08-31
ES2144154T3 (es) 2000-06-01
TJ306B (en) 2001-08-06
MD970243A (en) 1999-05-31
SI9520124A (sl) 1998-04-30
JPH10510520A (ja) 1998-10-13
CZ289943B6 (cs) 2002-04-17
CN1169727A (zh) 1998-01-07
GR3033622T3 (en) 2000-10-31
RO116282B1 (ro) 2000-12-29
OA10491A (en) 2002-04-10
LV11898A (lv) 1997-12-20
KR100367559B1 (ko) 2003-04-21
BR9510015A (pt) 1997-10-28
PL182053B1 (pl) 2001-10-31
BG101570A (en) 1998-02-27
CA2207029A1 (en) 1996-06-20
WO1996018633A1 (en) 1996-06-20
AP9700989A0 (en) 1997-07-31
LT97116A (en) 1997-10-27
CN1046535C (zh) 1999-11-17
PL320688A1 (en) 1997-10-27
ITMI942496A1 (it) 1996-06-13
UA48958C2 (ru) 2002-09-16
LV11898B (en) 1998-03-20
NO972702L (no) 1997-08-13
CZ178697A3 (en) 1997-12-17
DK0797579T3 (da) 2000-06-05
ATE190620T1 (de) 2000-04-15
NO972702D0 (no) 1997-06-12
MX9704253A (es) 1997-09-30
DE69515694T2 (de) 2000-10-26
NO309816B1 (no) 2001-04-02
AU4260396A (en) 1996-07-03
BG63261B1 (bg) 2001-07-31
EP0797579A1 (en) 1997-10-01
AP739A (en) 1999-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0885234B1 (fr) Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
RU2152951C1 (ru) 9-о-оксимовые производные эритромицина а и фармацевтическая композиция на их основе
IL167882A (en) 9a-AZALIDES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM
US6140479A (en) Erythromycin a derivatives
MXPA97004253A (en) Derivatives of 9-0-oxima of erythromycin or dotated with antibioot activity
WO1996009312A1 (en) Antibiotic macrolides
EP1100806B1 (en) Erythromycin derivative with antibiotic activity
KR20050085555A (ko) 아잘라이드 계열의 신규한 반합성 마크로라이드 항생제
CA2247175C (fr) Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
WO2005075495A1 (ja) 6−o−置換ケトライド誘導体
JPH03115293A (ja) マクロライド系抗生物質

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20051208