KR100367559B1 - 항생활성이부여된에리스로마이신a9-0-옥심유도체 - Google Patents

항생활성이부여된에리스로마이신a9-0-옥심유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 A, R1, R2, M,n,m및r이 본원의 상세한 설명에 기술된 의미를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 이들을 제조하기 위한 방법 및 활성 성분으로서 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 감염성 질환의 치료에 유용하다.

Description

항생 활성이 부여된 에리스로마이신 Ａ 9-Ｏ-옥심 유도체 {ERYTHROMYCIN A 9-O-OXIME DERIVATIVES ENDOWED WITH ANTIBIOTIC ACTIVITY}
에리스로마이신 A [참고문헌: The Merck Index, XI Ed., No. 3626]는 공지되어 있으며 항생 활성이 부여된 하기 화학식의 천연 마크로라이드이다.
Figure pct00001
리케차 및 마이코플라스마와 같은 몇가지 비세균성 미생물에 대하여 활성이라는 사실 이외에도, 에리스로마이신 A는 주로 연쇄구균, 포도구균 및 폐렴구균과 같은 그람양성 세균에 대하여 항균 활성을 나타내지만, 예를 들어 인플루엔자균(Haemophilus influenzae), 임균(Neisseria gonorrhoeae) 및 백일해균(Bordetella pertussis)과 같은 몇가지 그람음성 미생물에 대해서도 효과적이다.
전술된 원핵생물에 대한 잘 알려진 활성에 추가하여, 에리스로마이신 A 및 그 밖의 마크로라이드 항생물질이 진핵성 기생충에 대하여 활성이 있다는 내용이 최근 문헌에 기술되었다[참고문헌:P.A Lartey et al., Advances in Pharmacology,28. 307-343 (1994)].
그 밖의 항균제와 마찬가지로 에리스로마이신 A의 경우에서도 또한, 내성 현상이 몇가지 세균 균주에서 관찰되었다.
특히, 이러한 현상은 포도구균에 의한 감염증의 치료시 에리스로마이신 A를 장기 투여한 후에 관찰되었다[참고문헌: A. Kucers and N. Mck. Bennett, The use of antibiotics, A Comprehensive Review with Clinical Emphasis, William Heinemann Medical, IV Ed., (1987) 851-882].
마크로라이드 항생물질에 대한 관심사는, 예를 들어 호흡기도 감염, 위장관감염, 요생식기관 감염, 및 피부, 눈 및 귀와 같은 외부 기관의 감염증과 같은, 몇가지 감염증의 치료시에 임상적 및 수의학적 치료에서의 이들의 이용에 관한 것이다.
에리스로마이신 A는 산성 환경에서의 높은 불안정성 때문에, 예를 들어 경구 투여 이후의 위장관내에서 항생 활성이 결여된 유도체로 비가역적으로 전환되어 활성 성분에 불량한 생체이용율을 제공한다[참고문헌: H. A. Kirst, Annual Reports in Medicinal Chemistry,25, 119-128 (1989)].
상기 결함을 극복하기 위해서, 에리스로마이신 A의 우수한 항생 성질을 유지시키면서, 산에 대한 우수한 안정성, 및 보다 우수한 경구 생체이용율, 혈중 농도, 조직 침투 및 반감기와 같은 보다 우수한 약동학적 성질을 특징으로 하는 화합물에 관한 연구가 진행되었다.
당해기술 분야에 관한 것으로, 본 발명에서는 유럽특허출원 제 0216169호 및 제 0284203호(양자 모두 비참 그룹 피엘시(Beecham Group PLC) 명의)에 기술된 에리스로마이신 A 또는 에리스로마이신 A 9-0-옥심의 카르밤산염 및 탄산염, 및 유럽특허출원 제 0033255호(Roussel-Uclaf)에 기술된 화합물을 참조예로서 인용할 수 있다.
유럽특허출원 제 0033255호에는 특히 하기 화학식의 에리스로마이신 A 9-0-옥심 유도체가 기술되어 있다:
R-A-O-N=Ery
상기 식에서,
Ery는 옥심기(-N=Ery)가 9번 위치의 카르보닐기(O=Ery)를 대신하는 에리스로마이신 A 잔기를 나타내고;
A는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내며;
R은 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 임의적으로 치환된 알콕시기, 또는 [-N(R1)R2]기이고, R1및 R2가 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 임의적으로 치환된 알킬기를 나타낸다.
예를 들어, 국제 비등록명 록시스로마이신[참고문헌: The Merk Index, XI Ed., No.8253]으로 공지된 에리스로마이신 A 9-[0-[(2-메톡시에톡시)메틸]옥심], 에리스로마이신 A 9-[0-[(2-디메틸아미노)에틸]옥심] 및 에리스로마이신 A 9-[O-[(2-디에틸아미노)에틸]옥심]과 같은 유럽특허출원 제 0033255호에 기술된 화합물은 에리스로마이신 A와 대등한 시험관내 활성 스펙트럼을 가지지만, 산에 대한 보다 우수한 안정성 및 보다 우수한 약동학적 성질이 부여되어 있다.
따라서, 상기 화합물은 포도구균, 연쇄구균 및 폐렴구균과 같은 그람양성 세균, 및 예를 들어 인플루엔자균(Haemophilus influenzae) 및 백일해균(Haemophilus pertussis)과 같은 몇가지 그람음성 세균에 대하여 항생 활성을 나타낸다.
본 발명은 감염성 질환의 치료에 유용한 항생 활성이 부여된 에리스로마이신 A 유도체에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 그람음성 및 그람양성 미생물 대한 항생 활성이 부여된 에리스로마이신 A 9-[0-(아미노알킬)옥심] 유도체에 관한 것이다.
본 발명자들은 유럽특허출원 제 0033255호에 부분적으로 포함되어 있지만 예시되지는 않은 에리스로마이신 A 9-0-옥심 유도체, 및 더욱 상세하게는 에리스로마이신 A 9-[O-(아미노알킬)옥심] 유도체 화합물이 전술된 유럽특허출원에서 기술된 화합물과 관련하여, 그람양성 미생물 및 특히 그람음성 미생물에 대한 보다 광범위한 항균 활성 스펙트럼, 및 예를 들어 보다 우수한 작용 지속성 및 보다 우수한 조직 제거 반감기와 같은 개선된 약동학적 성질을 갖는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 데에 있다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
A는 페닐기, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원환의 헤테로고리기로서, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4알킬 또는 알콕시기, C1-C2알킬렌디옥시기, C1-C4알킬술포닐기, 페닐, 페녹시, 히드록시, 카르복시, 니트로, 할로겐 및 트리플루오로메틸기로 구성된 군으로부터 선택된, 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환되고;
R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4알킬기를 나타내고;
n은 1 또는 2이며;
m은 1 내지 8의 정수이고;
r은 2 내지 6의 정수이며;
M은 하기 화학식의 기를 나타내고:
Figure pct00003
상기 식에서, R3는 수소 원자 또는 메틸기이다.
화학식 (I)의 옥심은 Z 또는 E 형태일 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 Z 또는 E 형태(후자의 경우가 바람직함)를 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 데에 있다.
화학식 (I)의 화합물은 항생 활성이 부여되어 있고, 산에 대한 높은 안정성 및 우수한 약동학적인 성질을 특징으로 하므로, 예를 들어 중추신경계 감염, 상기도 및 하기도 감염, 위장관 감염, 요생식기도 감염, 치과학적인 조직 감염 및 피부, 눈, 귀와 같은 외부 기관의 감염과 같은 몇가지 감염증을 치료하기 위하여 사람 또는 수의학적인 치료에 이용된다.
본원의 내용을 기술함에 있어서, 본원에 사용되는 용어 C1-C4알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸 및 3차-부틸기와 같은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4알킬을 의미하고; 본원에 사용되는 용어 C1-C4알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2차-부톡시 및 3차-부톡시기와 같은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4알콕시를 의미하며; 본원에 사용되는 용어 C1-C2알킬렌디옥시기는 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시기를 의미한다.
질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원환의, 본원에 사용되는 용어 헤테로고리기는 피리딘, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 테트라히드로푸란 및 티오펜으로 구성된 군으로부터 바람직하게 선택된 헤테로고리기를 의미한다.
화학식 (I)의 화합물은, 바람직하게는 A가 히드록시, 메톡시, 메틸렌디옥시, n-부톡시, 페녹시, 페닐, 메틸술포닐, 니트로, 할로겐 및 트리플루오로메틸기로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된, 피리딘 및 푸란 중에서 선택된 헤테로고리기 또는 페닐기를 나타내고; R1및 R2가 동일하며, 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고; R3가 수소 원자를 나타내는 화합물이다.
A가 페녹시, 니트로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택된 기로 임의적으로 치환된 페닐기를 나타내고; R1및 R2가 동일하며, 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;n이 1이고;m이 6이고;r이 2이며; R3가 수소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 보다 바람직하다.
화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 아세트산, 타르타르산, 벤조산, 숙신산 및 글루타르산과 같은 무기 또는 유기산과의 염이다.
바람직한 화학식 (I)의 화합물의 특정 참조예는 하기와 같다:
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[6-(페닐메틸아미노)헥실아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[2-(페닐메틸아미노)에틸아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[6-[6-(페닐메틸아미노)헥실아미노]헥실]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[6-[3-(페닐메틸아미노)프로필아미노]헥실]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[6-[5-(페닐메틸아미노)펜틸아미노]헥실]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[8-(페닐메틸아미노)옥틸아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[5-(페닐메틸아미노)펜틸아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[5-[6-(페닐메틸아미노)헥실아미노]펜틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[3-[6-(페닐메틸아미노)헥실아미노]프로필]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[3-[4-(페닐메틸아미노)부틸아미노]프로필]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[N-메틸-6-(N'-메틸-N'-페닐메틸아미노)헥실아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[6-[(비페닐-4-일)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[6-[(3-페녹시페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-페녹시페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[6-(2-푸릴메틸아미노)헥실아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[6-(3-피리딜메틸아미노)헥실아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-n-부톡시페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[6-[(3,4-메틸렌디옥시페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-메틸술포닐페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-플루오로페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[6-[(2-트리플루오로메틸페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[6-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[6-[(2-히드록시페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[6-[(3-히드록시페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-히드록시페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[6-[(3,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[6-[(2-니트로페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[6-[(3-니트로페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-니트로페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[6-[(4-히드록시-3-니트로페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[6-[(3-히드록시-4-니트로페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[O-[2-[N-메틸-6-[N'-메틸-N'-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심].
본 발명의 목적인, 화학식 (I)의 화합물의 제법은 하기에 기술된 합성 방법에 따라 수행될 수 있다.
합성 방법은, 먼저, R1및m이 상기에서 정의된 바와같은 화학식 (Ⅱ)의 적당한 아미노산과, A 및n이 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (Ⅲ)의 염화아실 사이의 축합 반응으로 이루어진다.
[화학식 Ⅱ]
Figure pct00004
[화학식 Ⅲ]
Figure pct00005
축합 반응은 비활성 용매 중에서 및 예를 들어 수산화 알칼리 금속과 같은 염기의 존재하에, 통상의 기술에 따라 수행되어 화학식 (Ⅳ)의 화합물이 수득된다:
[화학식 Ⅳ]
Figure pct00006
상기 식에서, A, R1,n및m은 상기에서 정의된 바와 같다.
이렇게 하여 수득된 화학식 (Ⅳ)의 N-아실 아미노산은 통상의 기술에 따라 화학식 (V)의 아미노 에스테르와 추가로 축합되어 화학식 (Ⅵ)의 화합물이 수득된다:
[화학식 V]
Figure pct00007
상기 식에서,
R2및r은 상기에서 정의된 바와 같고;
R4는 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다.
[화학식 Ⅵ]
Figure pct00008
상기 식에서, A, R1, R2, R4,n,m및r은 상기에서 정의된 바와 같다.
후속하여, 화학식 (Ⅵ)의 화합물은 통상의 기술에 따라, 예컨대 산의 존재하에 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬, 디메틸 술파이드-보레인으로 또는 촉매 수소화에 의해 화학식 (Ⅶ)의 상응하는 아미노 알코올로 환원된다:
[화학식 VⅡ]
Figure pct00009
상기 식에서, A, R1, R2,n,m및r은 상기에서 정의된 바와 같다.
그 후, 화학식 (Ⅶ)의 아미노 알코올은, 예를 들어 염화메탄술포닐 또는 염화 p-톨루엔술포닐에 의해 화학식 (Ⅷ)의 상응하는 술포닐 유도체로 전환되고, 후속하여 에리스로마이신 A 9-0-옥심 또는 6-0-메틸에리스로마이신 A 9-0-옥심(양자 모두는 화학식 (Ⅸ)에 의해 나타낼 수 있음)과 축합되어 화학식 (I)의 화합물이 수득된다:
[화학식 Ⅷ]
Figure pct00010
상기 식에서, A, R1, R2, M,n,m및r은 상기에서 정의된 바와 같고; R5는 메실기 또는 토실기를 나타낸다.
화학식 (Ⅷ)의 화합물과 화학식 (Ⅸ)의 옥심과의 반응은 착화제로서 칼륨 3차-부틸레이트 및 18-크라운-6 에테르의 존재하에, 예를 들어 테트라히드로푸란, 에틸 에테르 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 비활성 유기 용매 중에서 수행된다.
술폰화 반응이 R1및 R2치환기 하나 또는 둘 모두가 수소 원자를 나타내는 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 사용하여 수행되는 경우에, 술폰화 반응을 수행하기 이전에 질소 원자(들)를 보호하는 것이 필요할 수 있다는 것은 당업자에게는 자명하다.
이러한 경우에 있어서, 이렇게 하여 수득된 N-보호된 술포닐 유도체를 화학식 (Ⅸ)의 옥심과 상기한 바와 유사하게 축합시킨 후에, 통상의 방법에 따라 보호기를 제거하면, R1및 R2치환기 하나 또는 둘 모두가 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물이 수득된다.
아민의 보호에 관한 서지적 내용은 [참고문헌: T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective group in organic synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 2nd. Ed., (1991), 309-405]에 기술되어 있다.
화학식 (Ⅱ), (Ⅲ) 및 (V)의 화합물은 공지되거나 공지된 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있다.
또한, 화학식 (IX)의 옥심은 공지된 화합물이며, 예를 들어 에리스로마이신 A 또는 6-0-메틸에리스로마이신 A를 히드록실아민 염화수소와 반응시키는 것으로 이루어진 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (Ⅵ)의 에스테르는, 먼저 화학식 (Ⅱ)의 적당한 아미노산을 화학식 (V)의 아미노 에스테르와 축합시켜 화학식 (X)의 화합물을 수득하는 대안적인 합성 방법에 따라 임의적으로 제조될 수 있다.
[화학식 X]
Figure pct00011
상기 식에서, R1, R2, R4,m및r은 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 (Ⅱ)의 아미노산과 화학식 (V)의 아미노 에스테르와의 축합반응을 수행하기 전에 술폰화 반응에 대해 이미 언급한 바에 따라 화학식 (Ⅱ)의 아미노산의 아미노기를 적당하게 보호하는 것이 필요할 수 있다는 것은 당업자에게는 자명하다.
통상의 기술에 따라 화학식 (X)의 화합물을 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 추가 축합시킨후, 임의적으로 보호기 제거를 수행하여 화학식 (Ⅵ)의 화합물을 수득한다.
R1및 R2치환기중 하나 이상이 에틸, n-프로필, n-부틸 및 이소부틸 중에서 선택된 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 제법은 하기에서 기술되는 또다른 합성 방법에 따라 수행될 수 있다.
상기 방법은, 우선 R1및 R2치환기 하나 또는 둘 모두가 수소 원자를 나타내는 화학식 (Ⅶ)의 아미노 알코올의 질소 원자의 아실화 반응을 포함한다.
예를 들어, R1및 R2치환기 둘 모두가 수소 원자를 나타내는 화학식 (Ⅶ)의 화합물을 사용하고 적당한 염화아실(R'COCl)의 존재하에 통상의 기술에 따라 수행하여, 화학식 (XI)의 화합물을 수득하는 것이 가능하다.
[화학식 XI]
Figure pct00012
상기 식에서,
A,n,m및r은 상기에서 정의된 바와 같고;
R'은 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3알킬기를 나타낸다.
통상의 방법에 따라, 화학식 (XI)의 화합물을 환원시켜 화학식 (XⅡ)의 화합물을 수득한 후에, 상기 기술된 바와 유사하게 해당 술포닐 유도체로 전환시켜 화학식 (IX)의 옥심과 축합시키면 화학식 (I)의 화합물이 수득된다.
[화학식 XⅡ]
Figure pct00013
상기 식에서, A,n,m및r은 상기에서 정의된 바와 같고;
R1및 R2는 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 이소부틸기를 나타낸다.
[화학식 I]
Figure pct00014
상기 식에서, A, M,n,m및r은 상기에서 정의된 바와 같고;
R1및 R2는 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 이소부틸기를 나타낸다.
본 발명의 목적인, 화학식 (I)의 화합물의 제조에 관하여 상기 기술된 방법에 대한 대안적인 합성 방법은 하기에 기술된다.
상기 방법은 화학식 (XⅣ)의 화합물을 수득하기 위하여 우선, 예를 들어 화학식 (XⅢ)의 N-벤질옥시카르보닐-아미노 알코올과 같은 적당한 N-보호된 아미노 알코올을 하이포아염소산염의 존재하에서 및 비활성 유기 용매 중에서 유리 라디칼 2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥시 (TEMPO)로 산화 반응시키는 것을 포함한다.
[화학식 XⅣ]
Figure pct00015
상기 식에서,
m은 상기에서 정의된 바와 같고;
Z는 보호기를 나타낸다.
산화 반응에 사용될 수 있는 비활성 유기 용매의 예로는, 예를 들어 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 에틸아세테이트, 벤젠 및 톨루엔이 있다.
이렇게 하여 수득된 알데히드를 화학식 (XV)의 적당한 아미노 알코올의 존재하에 아민화시키고, 형성된 중간체를, 예를 들어 수소화붕소나트륨의 존재하에 환원시키면 화학식 (XⅥ)의 아미노 알코올을 수득하게 된다:
[화학식 XⅥ]
Figure pct00016
상기 식에서, Z,m및r은 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 기술된 바와 유사하게, 아미노 질소에서 화학식 (XⅥ)의 화합물을 추가로 보호한 후에 상응하는 술포닐 유도체로 전환하고, 화학식 (IX)의 옥심과 축합반응시킨 다음 질소 원자에서 보호기를 제거하면 화학식 (XⅦ)의 화합물이 수득된다.
[화학식 XⅦ]
Figure pct00017
상기 식에서, M,m및r은 상기에서 정의된 바와 같다.
중간체인 화학식 (XⅦ)의 옥심이, 화학식 (XⅧ)의 적당한 알데히드와 축합되고, 예를 들어 촉매 수소화에 의해 환원되면 화학식 (I)의 화합물이 수득된다:
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00018
상기 식에서, A, M,n,m및r은 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 (XⅢ), (XV) 및 (XⅧ)의 화합물은 공지되거나 공지된 방법에 따라 용이하게 제조된다.
상기 기술된 방법 중의 어느 한 방법에 따라 제조된, R1및 R2치환기 하나 또는 둘 모두가 수소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 적당한 알데히드와의 축합 및 수득된 중간체의 환원을 포함하는 통상의 방법에 따라 디아미노 부분의 질소 원자에서 임의적으로 알킬화될 수 있다.
R1및 R2가, 동일하거나 상이하며, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C2알킬기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 상기에서와 같이 수득된다.
Z 또는 E 형태를 갖는 화학식 (I)의 화합물의 제법은 목적하는 형태의 화학식 (IX)의 옥심을 사용하여, 상기에서 기술된 합성 반응식 중의 하나에 따라 수행된다[참고문헌: J. C. Gasc et al., The Journal of Antibiotics,44, 313-330, (1991)].
화학식 (I)의 화합물은 몇가지 그람양성 및 그람음성 미생물에 대한 항생 활성이 부여되어 있으며, 예를 들어 중추신경계 감염, 상기도 및 하기도 감염, 위장관 감염, 요생식기도 감염, 치과학적인 조직 감염 및 피부, 눈, 귀와 같은 외부 기관의 감염과 같은 몇가지 감염증을 치료하기 위한 사람 또는 수의학적인 치료에 유용하다.
더욱이, 상기 화합물은 에리스로마이신 A 또는, 더욱 일반적으로, 14 또는 15원의 마크로락톤의 존재를 특징으로 하는 마크로라이드 항생물질에 내성이 있는, 임상 관심의 대상이 되는 몇가지 그람양성 미생물에 관하여 활성이 있는 것으로 나타났다.
화농성 연쇄구균(Streptococcus pyogenes), 폐렴 연쇄구균(Streptococcus pneumoniae), 대변구균(Enterococcus faecalis) 및 황색 포도구균(Staphylococcus aureus)과 같은 그람양성 미생물 및 대장균 및 폐렴간균(Klebsiella pneumoniae)과같은 그람음성 미생물에 대한 화합물 (I)의 항균 활성은 세균 성장을 억제시킬 수 있는 항생물질의 최소 농도를 평가하기에 적당한 시험관내 시험에 의해서 평가되었다(실시예 23).
대조 화합물로서 록시스로마이신(Roxithromycin) 및 클라리스로마이신(Clarithromycin)을 사용하였다 [참고문헌: 각각 The Merch Index, XI Ed., No. 8253 및 2340].
그람양성 미생물에 대한 화학식 (I)의 화합물의 항균 활성은 시험관내의 높은 항균 활성을 특징으로 하는 마크로라이드인 록시스로마이신(Roxithromycin) 및 클라리스로마이신(Clarithromycin)의 항균 활성과 실제로 대등한 결과를 나타냈다(표 1).
그람음성 미생물, 특히 대장균 및 폐렴간균과 같은 장내세균에 대하여, 화학식 (I)의 화합물은 두가지 대조 화합물 보다 현저히 활성이 있는 것으로 나타났다(표 2).
이러한 점에서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물이 상기 유럽특허출원 제 0033255호에서 기술된, 예를 들어, 에리스로마이신 A 9-[0-[(2-디메틸아미노)에틸]옥심]과 같은 몇 개의 그 밖의 유도체에 관해 선정 화합물로서 선택된 록시스로마이신(Roxithromycin)보다 더 활성이 있는 것으로 나타났음을 강조하는 것은 흥미롭다[참고문헌: J. C. Gasc et al., The Journal of Antibiotics44, 313-330, (1991)].
더욱이, 화학식 (I)의 화합물은 생체내에서 활성이 있는 것으로 나타났다(표3).
평균 보호 용량 PD50(㎎/㎏)으로 표현된, 화학식 (I)의 화합물의 생체내 항균 활성은 마우스에서 화농성 연쇄구균에 의해 유도된 실험 폐감염에 의해 평가되었다(실시예 23).
생체내 활성에 관한 데이터를 고려할 때, 화학식 (I)의 화합물은 분명하게 연장된 작용 지속시간 및 긴 조직 제거 반감기를 특징으로 한다.
사실상, 마우스의 복강내 투여 이후에, 화학식 (I)의 화합물은 상기 생물체 전체에 신속하고 널리 분포되며 조직 수준은 혈장 수준 보다 더 높은 결과를 나타냈다.
감염 24시간 전 또는 1시간 후에 투여된 화학식 (I)의 화합물에 대한 PD50값을 고려하면 상기 결과는 명백하다.
사실상, 상기 수치는 감염 24시간 전 또는 1시간 후의 투여 이후에 실질적으로 변화하지 않는 것으로 나타났다.
마우스에서, 호흡기 질환에 통상적으로 원인이 되는 병원균인, 화농성 연쇄구균에 의해 유도된 실험 폐감염인 경우에, 복강내로 투여된 화학식 (I)의 화합물의 유효 농도는 투여 24 내지 48시간 이후의 폐 수준에서 지속된다.
대신에, 감염 24시간 전에 투여된 대조 화합물인 록시스로마이신 및 클라리스로마이신은 비활성인 것으로 나타났다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물은 폐 선택성이 부여되어 호흡기도의 감염증을치료하는데 유리하게 사용될 수 있다.
세균성 미생물에 대한 전술된 활성에 추가하여, 본 발명의 목적인 화학식 (I)의 화합물은 진핵성 병원균에 대하여 활성이 있는 것으로 나타났다. 특히, 잘 알려진 말라리아 기생충인 열대열 말라리아원충(Plasmodium falciparum)과 같은 원생동물문에 대하여 현저하게 활성이 있는 것으로 나타났다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물은 말라리아 질환을 치료하는데 유리하게 사용될 수도 있다.
그람양성 및 그람음성 미생물 및 원생동물문에 대한 광범위 스펙트럼의 항생 활성, 산에 대한 우수한 안정성 및 약동학적 성질을 특징으로 하는 것에 추가하여, 화학식 (I)의 화합물은 마우스에서 록시스로마이신의 독성과 대등한 급성 독성을 제공한다.
따라서, 사용시 높은 안전성을 특징으로 하므로, 사람 또는 수의학적인 치료에서 유리하게 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 경구, 비경구, 좌약 또는 국소 투여에 유용한 적당한 약제학적인 형태로 사용되는 것이 바람직할 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 치료학적으로 유효량의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약제학적인 조성물을 제공하는 것이다.
상기 약제학적인 제형은 정제, 캡슐, 시럽, 즉시 사용가능한 또는 동결건조물의 희석에 의해 용시 조제되는 주사용 액제, 좌약, 액제, 크림, 연고 및 점안 로션제를 포함한다.
수의학적인 사용을 위해, 상기 조성물 이외에, 사료 또는 식수중으로 희석될 수 있는 고체 또는 액체 농축물을 제조하는 것이 가능하다.
조성물의 형태에 따라, 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 이외에, 조성물은 약제학적 또는 수의학적 용도의 고체 또는 액체 부형제 또는 희석제를 함유하며, 임의적으로 농조화제, 응집제, 윤활제, 분리제, 향료 및 착색제와 같은 통상의 제형화 용도의 기타 첨가제를 함유할 것이다.
특정 감염증을 치료하기 위해서, 화학식 (I)의 화합물은 유효량의 또다른 활성 성분과 조합될 수 있다.
유효량의 화학식 (I)의 화합물은 감염증의 심각성 및 시기, 감염된 장기 또는 기관, 숙주종의 특성, 감염증의 원인이 되는 세균종의 감수성 및 선택된 투여 경로와 같은 여러 가지 인자에 따라 변할 수 있다.
치료학적 용량은 일반적으로 1일 체중 ㎏당 0.5 내지 100 ㎎으로 이루어질 것이고 1회 투여량 또는 1일 수회 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명을 한정하지 않고 설명하기 위해, 하기 실시예를 제공한다.
화학식 (I)의 화합물의 구조 및 이를 제조하기 위한 합성 중간체의 구조는1H-NMR 또는13C-NMR 분광학에 의해 확인되었다. 보다 더 진보된 중간체 및 화학식 (I)의 화합물의 의미있는 신호의 수치는 하기에 기술된다.
실시예 1
N-벤조일-6-아미노헥산산의 제조
0 내지 5℃의 온도에서 교반하에, 에틸 에테르(160㎖)중의 염화벤조일(0.18mol) 용액과 1N의 수산화나트륨 용액(180㎖)을 에틸 에테르(150㎖)중의 6-아미노헥산산(0.15mol)과 수산화나트륨(0.15mol)을 함유하는 물(200㎖)의 혼합물에 동시에 첨가하였다.
첨가를 끝낸 후에, 반응 혼합물을 실온으로 하고, 4시간 동안 교반시켰다.
상의 분리 후에, 수상을 에틸 에테르(200㎖)로 세척하고 진한 염산으로 콩고 레드에서 산성화시켰다.
에틸 아세테이트(3×200㎖)로 추출한 후에, 수집된 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액(200㎖)으로 세척하여, 황산나트륨상에서 건조시키고 감압상태에서 증발시켰다.
이렇게 하여, 후속 반응에서 그 자체로서 사용되는 N-벤조일-6-아미노헥산산을 수득하였다.
유사하게 수행하여 하기 화합물을 제조하였다:
N-벤조일-3-아미노프로판산;
N-벤조일-글리신;
N-벤조일-8-아미노옥탄산;
N-벤조일-4-아미노부탄산;
N-페닐아세틸-6-아미노헥산산;
N-페닐아세틸-글리신;
N-벤조일-N-이소프로필-4-아미노부탄산;
N-벤조일-N-이소프로필-6-아미노헥산산.
실시예 2
N-[6-(벤조일아미노)헥사노일]글리신 에틸 에스테르의 제조
무수 테트라히드로푸란(44㎖)중의 디시클로헥실카보디이미드(112m㏖) 용액을 0℃에서 교반하면서, 테트라히드로푸란(330㎖)중의, 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 N-벤조일-6-아미노헥산산(93.5 m㏖), 글리신 에틸 에스테르 염화수소 (112m㏖), 트리에틸아민(112m㏖) 및 무수 1-히드록시벤조트리아졸(112m㏖)의 현탁액에 서서히 첨가하였다.
반응 혼합물을 실온으로 하여 16시간 동안 교반시켰다.
상기 과정이 완료되면, 침전물이 형성되고, 이를 여과에 의해 제거시켜서 수득한 여액을 감압상태에서 증발시켰다.
잔류물을 에틸 아세테이트(300㎖)로 수집하고 후속하여 5%의 염산 용액(2×100㎖)으로, 염화나트륨 포화 용액(100㎖)으로, 5%의 중탄산나트륨 용액(2×100㎖)으로, 마지막으로 염화나트륨 포화 용액(100㎖)으로 세척하였다.
유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 감압상태에서 증발 건조시켜, 후속 반응에서 그 자체로서 사용되는 N-[6-(벤조일아미노)헥산노일]글리신 에틸 에스테르를 수득하였다.
유사하게 수행하여 하기 화합물을 제조하였다:
N-[(벤조일아미노)아세틸]글리신 에틸 에스테르;
N-[6-(페닐아세틸아미노)헥사노일]글리신 에틸 에스테르;
N-[(페닐아세틸아미노)아세틸]글리신 에틸 에스테르;
에틸 6-[6-(벤조일아미노)헥사노일아미노]헥사노에이트;
N-[5-(벤조일아미노)펜타노일]글리신 메틸 에스테르;
메틸 6-[5-(벤조일아미노)펜타노일아미노]헥사노에이트;
N-[7-(벤조일아미노)헵타노일]글리신 메틸 에스테르;
메틸 5-[6-(벤조일아미노)헥사노일아미노]펜타노에이트;
메틸 6-[(벤조일아미노)아세틸아미노]헥사노에이트;
메틸 3-[6-(벤조일아미노)헥사노일아미노]프로피오네이트;
에틸 6-[N-이소프로필-(페닐아세틸아미노)아세틸아미노]헥사노에이트;
메틸 6-[4-(벤조일아미노)부타노일아미노]헥사노에이트;
메틸 4-[N-이소프로필-4-(N'-이소프로필-N'-벤조일아미노)부타노일아미노]부타노에이트.
실시예 3
N-(6-아미노헥사노일)글리신 에틸 에스테르의 제조
a) 메탄올(140㎖)중의 디-3차-부틸 중탄산염 용액(168g; 0.762㏖) 및 6-아미노헥산산(100g; 0.762㏖)을 물(840㎖)과 메탄올(400㎖)중의 수산화나트륨(33.54g; 0.831㏖) 용액에 서서히 첨가하였다.
반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시켰다.
그 후에, 16시간 동안 교반하면서, 고체 디-3차-부틸 중탄산염(17.5g; 0.08㏖)을 다시 첨가하였다.
그 다음에, 반응 혼합물을 헥산(2×400㎖)으로 세척하고, 중황산칼륨 용액으로 pH 1.5까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3×450㎖)로 추출하였다.
수집된 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발 건조시켜, 오일로서 6-(3차-부톡시카르보닐아미노)헥산산(163g)을 수득하였다.
b) 실시예 2에서 기술된 바와 유사하게 수행하여, 6-(3차-부톡시카르보닐아미노)헥사노산(163g)을 글리신 에틸 에스테르 염화수소(118g; 0.845㏖)로 직접 축합시켜 후속 반응에서 그 자체로서 사용되는 원료 물질로서 N-[6-(3차-부톡시카르보닐아미노)헥사노일]글리신 에틸 에스테르(285g)을 수득하였다.
융점: 76 내지 77℃(이소프로필 에테르)
c) 에틸 아세테이트(150㎖)중의 6N 염산 용액(150㎖)을 실온에서 교반하면서 에틸 아세테이트(500㎖)중의 N-[6-(3차-부톡시카르보닐아미노)헥사노일]글리신 에틸 에스테르(285g) 용액에 첨가하였다.
24 시간 후에, 형성된 침전물을 여과시켜, 에틸 아세테이트로 세척하고 에틸 에테르로 세척하여, 진공하에서 오븐(50℃)에서 건조시켰다.
이렇게 하여, N-(6-아미노헥사노일)글리신 에틸 에스테르(93g)를 후속 반응에서 그 자체로서 사용되는 원료 물질로서 수득하였다.
TLC (염화메틸렌:메탄올:암모니아=10:2:1) Rf=0.2.
실시예 4
N-[6-[(4-플루오로벤조일)아미노]헥사노일]글리신 에틸 에스테르의 제조
염화메틸렌(30㎖)중의 염화 4-플루오로벤조일(47.4m㏖) 용액을 0℃에서 교반하면서, 실시예 3에서 제조된 N-(6-아미노헥사노일)글리신 에틸 에스테르(39.5m㏖), 및 염화메틸렌중의 트리에틸아민(87m㏖)의 현탁액에 서서히 첨가하였다.
이렇게 제조한 혼합물에 트리에틸아민(2㎖)를 후속하여 첨가한 후, 실온으로 하여 교반시켰다.
상기 조건하에서 1 시간 경과한 이후에, 반응 용액을 5% 염산 용액(2×100㎖)으로 세척하고 염화나트륨 포화 용액(3×100㎖)으로 세척하였다.
분리된 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 증발 건조시켰다.
이렇게 하여, N-[6-[(4-플루오로벤조일)아미노]헥사노일]글리신 에틸 에스테르를 후속 반응에서 그 자체로서 사용되는 원료 생성물로서 수득하였다.
융점: 121 내지 122℃ (에틸 아세테이트)
TLC (에틸 아세테이트) Rf=0.3
유사하게 수행하여 하기의 화합물을 제조하였다:
N-[6-(2-푸로일아미노)헥사노일]글리신 에틸 에스테르
융점: 104 내지 106℃ (아세토니트릴/이소프로필 에테르)
TLC (염화메틸렌:메탄올=95:5) Rf=0.3
실시예 5
N-[6-[(4-메톡시벤조일)아미노]헥사노일]글리신 에틸 에스테르의 제조
4-메톡시벤조산(33m㏖)과 실시예 3에서 기술된 바와 같이 제조된 N-(6-아미노헥사노일)글리신 에틸 에스테르(39.5m㏖)를 사용하여, 실시예 2에서 기술된 바와 유사하게 수행함으로써 N-[6-[(4-메톡시벤조일)아미노]헥사노일]글리신 에틸 에스테르를 후속 반응에서 그 자체로서 사용되는 원료 물질로서 수득하였다.
융점: 106 내지 107℃
TLC (염화메틸렌:메탄올=90:10) Rf=0.46
유사하게 수행하여 하기 화합물을 제조하였다:
N-[6-[(3,4-메틸렌디옥시벤조일)아미노]헥사노일]글리신 에틸 에스테르
TLC (염화메틸렌:메탄올=90:10) Rf=0.39;
N-[6-[(4-메틸술포닐벤조일)아미노]헥사노일]글리신 에틸 에스테르
융점: 124 내지 126℃
TLC (염화메틸렌:메탄올=96:4) Rf=0.31;
N-[6-[(3-트리플루오로메틸벤조일)아미노]헥사노일]글리신 에틸 에스테르
융점: 102 내지 104℃
TLC (염화메틸렌:메탄올=95:5) Rf=0.38.
실시예 6
2-[6-(페닐메틸아미노)헥실아미노]에탄올의 제조
96% 황산(33㎖)와 에틸 에테르(100㎖)를 혼합하여 제조된, 에틸 에테르중의 6N 황산(40.9㎖; 700mmol)을 15 내지 20℃의 온도에서 교반하면서, 실시예 2에서 기술된 바와 같이 제조된 N-[6-(벤조일아미노)헥사노일]글리신 에틸 에스테르(46.8m㏖), 및 무수 테트라히드로푸란(200㎖)중의 수소화붕소나트륨(700m㏖)의 현탁액에 서서히 첨가하였다.
반응 혼합물을 24시간 동안 비점에 이르게 한 후에, 0℃로 냉각하였다.
그 후, 메탄올(150㎖)을 교반하면서 첨가하였다.
상기 용매를 감압상태에서 증발시키고 6N 수산화나트륨 용액(200㎖)으로 잔류물을 수집하여, 생성된 혼합물을 24시간 동안 비점에서 방치시켰다.
그 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시킨 후, 테트라히드로푸란(2×100㎖)으로 추출하여 상기 유기상을 증발 건조시키고, 에틸 아세테이트로 수집하여 황산나트륨상에서 건조시켰다.
염산의 에테르성 용액으로 산성화시킴으로써, 2-[6-(페닐메틸아미노)헥실아미노]에탄올 염산염으로 구성된 침전물을 수득하였다.
이렇게 하여 수득된 생성물을 후속 반응에서 그 자체로서 사용하였다:
유사하게 수행하여 하기 화합물을 제조하였다:
2-[2-(페닐메틸아미노)에틸아미노]에탄올;
2-[6-(2-페닐에틸아미노)헥실아미노]에탄올;
6-[6-(페닐메틸아미노)헥실아미노]헥산올;
2-[5-(페닐메틸아미노)페닐아미노]에탄올;
2-[8-(페닐메틸아미노)옥틸아미노]에탄올;
5-[6-(페닐메틸아미노)헥실아미노]펜탄올;
6-[3-(페닐메틸아미노)프로필아미노]헥산올;
3-[6-(페닐메틸아미노)헥실아미노]프로판올;
3-[4-(페닐메틸아미노)부틸아미노]프로판올;
6-[2-(페닐메틸아미노)에틸아미노]헥산올;
6-[N-이소프로필-4-(페닐메틸아미노)부틸아미노]헥산올;
2-[6-[(4-플루오로페닐)메틸아미노]헥실아미노]에탄올;
2-[6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]헥실아미노]에탄올;
2-[6-[(3,4-메틸렌디옥시페닐)메틸아미노]헥실아미노]에탄올;
2-[6-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸아미노]헥실아미노]에탄올;
2-[6-[(4-메틸술포닐페닐)메틸아미노]헥실아미노]에탄올;
4-[N-이소프로필-4-(N'-이소프로필-N'-페닐메틸아미노)부틸아미노]부탄올.
실시예 7
6-[N-아세틸-6-(N'-아세틸-N'-페닐메틸아미노)헥실아미노]헥실 아세테이트의 제조
염화메틸렌(5㎖)중의 염화아세틸(0.62㎖; 8.69m㏖) 용액 및 트리에틸아민(1.95㎖; 14m㏖)을 0℃에서 교반하면서, 염화메틸렌중의, 실시예 6에서 기술된 바와 같이 제조된 6-[6-(페닐메틸아미노)헥실아미노]헥산올(1g; 2.6m㏖) 현탁액에 서서히 첨가하였다.
0℃에서 교반하에 1시간이 경과한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 하고 16시간 동안 교반시켰다.
그 후, 반응 혼합물을 10% 염산 용액(10㎖)으로 세척하고 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다.
상 분리 후에, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 증발 건조시켜, 후속 반응에서 그 자체로서 사용되는 6-[N-아세틸-6-(N'-아세틸-N'-페닐메틸아미노)헥실아미노]헥실 아세테이트(1.18g)를 오일로서 수득하였다.
유사하게 수행하여 하기의 화합물을 제조하였다:
2-[N-아세틸-6-[N'-아세틸]-N'-(2-페닐에틸)아미노]헥실아미노]에틸 아세테이트.
실시예 8
6-[N-에틸-6-(N'-에틸-N'-페닐메틸아미노)헥실아미노]헥산올의 제조
실시예 7에 기술된 바와 같이 제조된 6-[N-아세틸-6-(N'-아세틸-N'-페닐메틸아미노)헥실아미노]헥실 아세테이트를 사용하여, 실시예 6에서 기술된 바와 유사하게 수행함으로써, 6-[N-에틸-6-(N'-에틸-N'-페닐메틸아미노)헥실아미노]헥산올을 제조하였다.
유사하게 수행하여 하기 화합물을 제조하였다:
2-[N-에틸-6-[N'-에틸-N'-(2-페닐에틸)아미노]헥실아미노]에탄올.
실시예 9
2-[N-벤질옥시카르보닐-6-(N'-벤질옥시카르보닐-N'-페닐메틸아미노)헥실아미노]에탄올의 제조
0℃의 온도에서 교반하면서, 1N 수산화나트륨 용액(44.5㎖) 및 에틸 아세테이트(33㎖)중의 클로로포름산 벤질(44.5m㏖)의 50% 톨루엔 용액을 1N의 수산화나트륨(37.1㎖) 및 에틸 아세테이트(40㎖) 용액중의, 실시예 6에서 기술된 바와 같이제조된 2-[6-(페닐메틸아미노)헥실아미노]에탄올 디히드로클로라이드 용액(18.5m㏖)에 서서히 동시에 첨가하였다.
첨가를 끝낸 후에, 반응 혼합물을 실온으로 하고 24시간 동안 교반시킨다.
상을 분리한 후에, 수상을 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 세척하였다.
수집된 유기상을 염화나트륨 포화 용액(50㎖)으로 세척하여, 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 증발 건조시켰다.
이렇게 하여, 후속 반응에서 그 자체로서 사용되는 2-[N-벤질옥시카르보닐-6-(N'-벤질옥시카르보닐-N'-페닐메틸아미노)헥실아미노]에탄올을 오일로서 수득하였다.
TLC (에틸 아세테이트:헥산=50:50) Rf=0.20.
유사하게 수행하여 하기 화합물을 제조하였다:
2-[N-벤질옥시카르보닐-2-(N'-벤질옥시카르보닐-N'-페닐메틸아미노)에틸아미노]에탄올
TLC (에틸 아세테이트:헥산=60:40) Rf=0.25;
6-[N-벤질옥시카르보닐-6-(N'-벤질옥시카르보닐-N'-페닐메틸아미노)헥실아미노]헥산올
TLC (에틸 아세테이트:헥산=50:50) Rf=0.27;
6-[N-벤질옥시카르보닐-5-(N'-벤질옥시카르보닐-N'-페닐메틸아미노)펜틸아미노]헥산올;
2-[N-벤질옥시카르보닐-5-(N'-벤질옥시카르보닐-N'-페닐메틸아미노)펜틸아미노]에탄올;
2-[N-벤질옥시카르보닐-8-(N'-벤질옥시카르보닐-N'-페닐메틸아미노)옥틸아미노]에탄올;
5-[N-벤질옥시카르보닐-6-(N'-벤질옥시카르보닐-N'-페닐메틸아미노)헥실아미노]펜탄올;
6-[N-벤질옥시카르보닐-3-(N'-벤질옥시카르보닐-N'-페닐메틸아미노)프로필아미노]헥산올;
3-[N-벤질옥시카르보닐-6-(N'-벤질옥시카르보닐-N'-페닐메틸아미노)헥실아미노]프로판올;
3-[N-벤질옥시카르보닐-4-(N'-벤질옥시카르보닐-N'-페닐메틸아미노)부틸아미노]프로판올;
6-[N-이소프로필-2-[N'-벤질옥시카르보닐-N'-(2-페닐에틸)아미노]에틸아미노]헥산올;
TLC (염화메틸렌:메탄올:암모니아=95:5:0.5) Rf=0.33;
6-[N-벤질옥시카르보닐-4-(N'-이소피로필-N'-페닐메틸아미노)부틸아미노]헥산올;
TLC (염화메틸렌:메탄올:암모니아=95:5:0.5) Rf=0.42;
2-[N-벤질옥시카르보닐-6-[N'-벤질옥시카르보닐-N'-[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]헥실아미노]에탄올;
TLC (에틸 아세테이트:헥산=60:40) Rf=0.35;
2-[N-벤질옥시카르보닐-6-[N'-벤질옥시카르보닐-N'-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]헥실아미노]에탄올;
TLC (에틸 아세테이트:헥산=50:50) Rf=0.2;
2-[N-벤질옥시카르보닐-6-[N'-벤질옥시카르보닐-N'-[(3,4-메틸렌디옥시페닐)메틸]아미노]헥실아미노]에탄올;
TLC (에틸 아세테이트:헥산=60:40) Rf=0.26;
2-[N-벤질옥시카르보닐-6-[N'-벤질옥시카르보닐-N'-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]아미노]헥실아미노]에탄올
TLC (에틸 아세테이트:헥산=50:50) Rf=0.25;
2-[N-벤질옥시카르보닐-6-[N'-벤질옥시카르보닐-N'-[(4-메틸술포닐페닐)메틸]아미노]헥실아미노]에탄올;
TLC (에틸 아세테이트:헥산=90:10) Rf=0.36.
실시예 10
2-[N-벤질옥시카르보닐-6-(N'-벤질옥시카르보닐-N'-페닐메틸아미노)헥실아미노]에틸-메탄술폰산염의 제조
염화메틸렌(5㎖)중의 염화메탄술포닐(3.16m㏖) 용액을 트리메틸아민(0.44㎖;3.16m㏖)을 함유하는 염화메틸렌(15㎖)중의, 실시예 9에서 기술된 바와 같이 제조된 2-[N-벤질옥시카르보닐-6-(N'-벤질옥시카르보닐-N'-페닐메틸아미노)헥실아미노]에탄올 (2.6 m㏖) 용액에 0℃의 온도에서 교반하면서 서서히 첨가하였다.
반응 혼합물을 실온으로 하고, 5시간 동안 교반시킨 후에 5% 염산(20㎖) 용액에 첨가하였다.
상 분리 후에, 유기상을 5% 염산(10㎖)으로 세척하고 염화나트륨 포화 용액(3×10㎖)으로 세척하였다.
그 후, 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발 건조시켜, 하기 실시예의 반응에서 그 자체로서 사용되는 2-[N-벤질옥시카르보닐-6-(N'벤질옥시카르보닐-N'-페닐메틸아미노)헥실아미노]에틸-메탄술폰산염을 수득하였다.
실시예 11
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[N-벤질옥시카르보닐-6-(N'-벤질옥시카르보닐-N'-페닐메틸아미노)헥실아미노]에틸]옥심]의 제조
에리스로마이신 A (E)-9-0-옥심(627㎎; 0.84m㏖), 18-크라운-6 에테르(220㎎; 0.84m㏖), 및 무수 테트라히드로푸란중의, 실시예 10에 기술된 바와 같이 제조된 2-[N-벤질옥시카르보닐-6-(N'-벤질옥시카르보닐-N'-페닐메틸아미노)헥실아미노]에틸-메탄술폰산염(0.84m㏖)을 각각 무수 테트라히드로푸란(5㎖)중의 칼륨 3차-부틸레이트(103㎎;0.92m㏖)의 현탁액에 실온에서 교반하면서 질소 분위기 하에서 첨가하였다.
상기 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시킨 후, 감압상태에서 증발시켰다.
잔류물을 에틸 아세테이트(10㎖)로 수집하여 수득된 혼합물을 염화나트륨 포화 용액(10㎖)으로 세척하였다.
수상을 에틸 아세테이트(2×10㎖)로 추출하여 수집된 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 증발 건조시켰다.
이렇게 하여, 에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[N-벤질옥시카르보닐-6-(N'-벤질옥시카르보닐-N'-페닐메틸아미노)헥실아미노]에틸]옥심]을 수득하였고 후속 반응에서 그 자체로서 사용하였다.
TLC (염화메틸렌:메탄올:암모니아=90:9:1) Rf=0.58
Mass (C.I.) (M+H)+=1250;
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.38-7.10 (m, 15H, 방향족); 5.18-5.10 (m, 4H, 2 CH 2 Ph); 3.30 (s, 3H, OCH3); 2.26 (s, 6H, 2NCH3); 0.81 (t, 3H, CH 3 CH2).
유사하게 수행하여 하기 화합물을 제조하였다:
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[N-벤질옥시카르보닐-2-(N'-벤질옥시카르보닐-N'-페닐메틸아미노)에틸아미노]에틸]옥심]
TLC (염화메틸렌:메탄올:암모니아=90:10:1) Rf=0.5;
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.11-6.97 (m, 15H, 방향족); 5.18-4.97 (m, 4H, 2 CH 2 Ph); 3.30 (s, 3H, OCH3); 2.25 (s, 6H, 2NCH3); 0.82 (t, 3H, CH 3 CH2);
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[6-[N-벤질옥시카르보닐-6-(N'-벤질옥시카르보닐-N'-페닐메틸아미노)헥실아미노]헥실]옥심]
TLC (염화메틸렌:메탄올:암모니아=90:10:1) Rf=0.6;
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.27-6.96 (m, 15H, 방향족); 5.05-4.92 (m, 4H, 2 CH 2 Ph); 3.17 (s, 3H, OCH3); 2.13 (s, 6H, 2NCH3); 0.70 (t, 3H, CH 3 CH2);
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[6-[N-벤질옥시카르보닐-3-(N'-벤질옥시카르보닐-N'-페닐메틸아미노)프로필아미노]헥실]옥심]
TLC (염화메틸렌:메탄올:암모니아=90:10:1) Rf=0.65;
Mass (C.I.) (M+H)+=1194;
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.39-7.01 (m, 15H, 방향족); 5.17-5.02 (m, 4H, 2 CH 2 Ph); 3.30 (s, 3H, OCH3); 2.27 (s, 6H, 2NCH3); 0.82 (t, 3H,CH 3 CH2);
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[6-[N-벤질옥시카르보닐-5-(N'-벤질옥시카르보닐-N'-페닐메틸아미노)펜틸아미노]헥실]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[N-벤질옥시카르보닐-8-(N'-벤질옥시카르보닐-N'-페닐메틸아미노)옥틸아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[N-벤질옥시카르보닐-5-(N'-벤질옥시카르보닐-N'-페닐메틸아미노)펜틸아미노]에틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[5-[N-벤질옥시카르보닐-6-(N'-벤질옥시카르보닐-N'-페닐메틸아미노)헥실아미노]펜틸]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[3-[N-벤질옥시카르보닐-6-(N'-벤질옥시카르보닐-N'-페닐메틸아미노)헥실아미노]프로필]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[3-[N-벤질옥시카르보닐-4-(N'-벤질옥시카르보닐-N'-페닐메틸아미노)부틸아미노]프로필]옥심];
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[6-[N-벤질옥시카르보닐-2-[N'-벤질옥시카르보닐-N'-(2-페닐에틸)아미노]에틸아미노]헥실]옥심];
융점: 74 내지 76℃
Mass (C.I.) (M+H)+=1172
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.38-7.03 (m, 10H, 방향족); 5.13-5.03 (m, 2H, CH 2 Ph); 3.29 (s, 3H, OCH3); 2.25 (s, 6H, 2NCH3)
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[6-[N-에틸-6-(N'-에틸-N'-페닐메틸아미노)헥실아미노]헥실])옥심](화합물 1)
융점: 80 내지 82℃ (아세토니트릴)
Mass (C.I.) (M+H)+=1094
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 175.20; 171.35; 140.06; 128.86; 128.07; 126.62; 102.96; 96.27; 53.54;
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[N-에틸-6-[N'-에틸-N'-(2-페닐에틸)아미노]헥실아미노]에틸]옥심](화합물 2)
TLC (클로로포름:헥산:트리에틸아민=45:45:10) Rf=0.2
Mass (C.I.) (M+H)+=1052
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.26-7.04 (m, 5H, 방향족); 3.22 (s, 3H, OCH3); 2.20 (s, 6H, 2 NCH3); 0.79 (t, 3H, CH 3 CH2);
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[6-[N-벤질옥시카르보닐-4-(N'-이소프로필-N'-페닐메틸아미노)부틸아미노]헥실]옥심]
융점: 75 내지 77℃
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.47-7.12 (m, 10H, 방향족); 5.18-4.97 (m, 4H, 2 CH 2 Ph); 3.30 (s, 3H, OCH3); 2.25 (s, 6H, 2 NCH3); 0.82 (t, 3H, CH 3 CH2);
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[N-벤질옥시카르보닐-6-[N'-벤질옥시카르보닐-N'-[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]헥실아미노]에틸]옥심]
TCL (염화메틸렌:메탄올:암모니아=90:10:1) Rf=0.62
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.38-6.88 (m, 15H, 방향족); 5.17-5.03 (m, 2H, CH 2 Ph); 3.29 (s, 3H, OCH3); 2.26 (s, 6H, 2 NCH3); 0.81 (t, 3H, CH 3 CH2);
에리스로마이신 A(E)-9-[0-[2-[N-벤질옥시카르보닐-6-[N'-벤질옥시카르보닐-N'-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]헥실아미노]에틸]옥심]
TCL (염화메틸렌:메탄올:암모니아=45:45:10) Rf=0.3
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.40-7.23 (m, 10H, 2PhCH2O); 7.20-6.75 (m, 4H,PhOCH3); 5.52-5.17 (m, 4H, 2 CH 2 Ph); 3.77 (s, 3H, PhOCH 3 ); 3.29 (s, 3H, OCH3); 2.25 (s, 6H, 2 NCH3); 0.82 (t, 3H, CH 3 CH2);
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[N-벤질옥시카르보닐-6-[N'-벤질옥시카르보닐-N'-[(3,4-메틸렌디옥시페닐)메틸]아미노]헥실아미노]에틸]옥심]
TLC (염화메틸렌:메탄올:암모니아=95:5:0.5) Rf=0.31
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.38-7.22 (m, 10H, 2PhCH2O); 6.78-6.55 (m, 3H, 방향족); 5.90 (s, 2H, OCH2O); 5.15-5.02 (m, 4H, 2 CH 2 Ph); 3.29 (s, 3H, OCH3); 2.26 (s, 6H, 2 NCH3); 0.82 (t, 3H, CH 3 CH2);
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[N-벤질옥시카르보닐-6-[N'-벤질옥시카르보닐-N'-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸]아미노]헥실아미노]에틸]옥심];
TLC (염화메틸렌:메탄올:암모니아=90:10:1) Rf=0.65
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.54-7.15 (m, 14H, 방향족); 5.20-5.03 (m, 4H, CH 2 Ph); 3.30 (s, 3H, OCH3); 2.26 (s, 6H, 2 NCH3); 0.82 (t, 3H, CH 3 CH2);
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[N-벤질옥시카르보닐-6-[N'-벤질옥시카르보닐-N'-[(4-메틸술포닐페닐)메틸]아미노]헥실아미노]에틸]옥심]
TLC (염화메틸렌:메탄올:암모니아=95:5:1) Rf=0.5
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.90-7.79 (m, 4H,PhSO2CH3); 7.48-7.15 (m, 10H, 2PhCH2O), 5.19-5.03 (m, 4H, 2 CH 2 Ph); 3.30 (s, 3H, OCH3); 3.02 (s, 3H, CH3SO2); 2.27 (s, 6H, 2 NCH3); 0.82 (t, 3H, CH 3 CH2);
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[4-[N-이소프로필-4-(N'-이소프로필-N'-페닐메틸아미노)부틸아미노]부틸]옥심](화합물 3)
융점: 83 내지 85℃(헥산)
Mass (C.I.) (M+H)+=1066
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.37-7.10 (m, 5H, 방향족); 3.50 (s, 2H, CH 2 Ph); 3.30 (s, 3H, OCH3); 2.26 (s, 6H, 2 NCH3); 0.82 (t, 3H, CH 3 CH2).
실시예 12
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-(페닐메틸아미노)헥실아미노]에틸]옥심]의 제조(화합물 4)
목탄상의 10% 팔라듐(750㎎)을 에탄올(150㎖)중의, 실시예 11에서 기술된 바와 같이 제조된 에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[N-벤질옥시카르보닐-6-(N'-벤질옥시카르보닐-N'-페닐메틸아미노)헥실아미노]에틸]옥심](5.9m㏖) 용액에 첨가하였다.
이렇게 하여 제조된 혼합물을 수소로 로딩시킨 Parr hydrogenator(1 바아)에 놓고 실온에서 교반시켰다.
7 시간 후에, 촉매를 여과 제거하고 알코올성 용액을 증발 건조시켰다.
이렇게 하여, 실리카겔 크로마토그래피(용리액 염화메틸렌:메탄올:암모니아=90:10:1)로 정제시킨 에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-(페닐메틸아미노)헥실아미노]에틸]옥심]을 수득하였다.
Mass (C.I.) (M+H)+=982
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 140.48; 128.39; 128.11; 126.88.
유사하게 수행하여 하기 화합물을 제조하였다:
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[2-(페닐메틸아미노)에틸아미노]에틸]옥심](화합물 5)
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 176.51; 172.36; 140.96; 129.08;128.95; 127.67; 103.84; 96.86; 53.35;
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[6-[6-(페닐메틸아미노)헥실아미노]헥실]옥심](화합물 6)
Mass (C.I.) (M+H)+=1038
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 175.24; 171.31; 140.33; 128.37; 128.13; 126.89; 102.92; 96.27; 54.01;
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[6-[3-(페닐메틸아미노)프로필아미노]헥실]옥심](화합물 7)
Mass (C.I.) (M+H)+=995
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 175.15; 171.37; 140.41; 128.38; 128.09; 126.89; 102.92; 96.27; 54.04;
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[6-[5-(페닐메틸아미노)펜틸아미노]헥실]옥심](화합물 8)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.35-7.15 (m, 5H, 방향족); 3.75 (s, 2H, CH2Ph); 2.25 (s, 6H, 2 NCH3); 0.81 (t, 3H, CH 3 CH2);
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[8-(페닐메틸아미노)옥틸아미노]에틸]옥심](화합물 9)
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.40-7.15 (m, 5H, 방향족); 3.75 (s, 2H, CH 2 Ph); 3.29 (s, 3H, OCH3); 2.25 (s, 6H, 2 NCH3); 0.82 (t, 3H, CH 3 CH2);
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[5-(페닐메틸아미노)펜틸아미노]에틸]옥심](화합물 10)
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 174.96; 172.00; 140.31; 128.39; 128.14; 126.93; 103.16; 96.20; 53.98;
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[5-[6-(페닐메틸아미노)헥실아미노]펜틸]옥심](화합물 11)
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 175.24; 171.24; 140.41; 128.38; 128.13; 126.88; 102.97; 96.28; 54.06;
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[3-[6-(페닐메틸아미노)헥실아미노]프로필]옥심](화합물 12)
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 175.23; 171.46; 140.45; 128.39; 128.13; 126.88; 102.99; 96.29; 50.06;
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[3-[4-(페닐메틸아미노)부틸아미노]프로필]옥심](화합물 13)
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 175.22; 171.45; 140.35; 128.39; 128.13; 126.90; 102.98; 96.26; 53.94;
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[6-[N-이소프로필-2-(2-페닐에틸아미노)에틸아미노]헥실]옥심](화합물 14)
융점: 93 내지 95℃
Mass (C.I.) (M+H)+=1038
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 174.92; 170.96; 139.71; 128.42; 128.10; 125.79; 102.62; 95.94; 50.93;
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[6-[4-(N-이소프로필-페닐메틸아미노)부틸아미노]헥실]옥심](화합물 15)
융점: 78 내지 80℃
Mass (C.I.) (M+H)+=1052
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 175.47; 171.30; 140.95; 128.61; 128.02; 126.70; 116.87; 102.94; 53.94;
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-[(4-플루오로페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심](화합물 16)
Mass (C.I.) (M+H)+=999.5
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 161.88; 136.06; 129.65; 115.14;
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심](화합물 17)
Mass (C.I.) (M+H)+=1011
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 158.57; 132.58; 129.31; 113.76;
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-[(3,4-메틸렌디옥시페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심](화합물 18)
Mass (C.I.) (M+H)+=1025
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 147.65; 146.44; 134.39; 121.18; 108.66; 108.06;
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-[(3-트리플루오로메틸페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심](화합물 19)
Mass (C.I.) (M+H)+=1050
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 141.57; 131.40; 130.63; 128.76; 124.22; 124.72; 123.56;
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-[(4-메틸술포닐페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심](화합물 20)
Mass (C.I.) (M+H)+=1059
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 147.23; 138.97; 128.79; 127.49.
실시예 13
N-벤질옥시카르보닐-6-아미노헥산올의 제조
에틸 아세테이트(171㎖)중의 클로로포름산 벤질(톨루엔중의 50%; 84.8㎖; 0.256㏖)과 1N의 수산화나트륨 용액(256㎖)을 에틸 아세테이트(250㎖)중의 6-아미노헥산올(25g; 0.21㏖)과 물(200㎖)의 혼합물에 0℃에서 교반하면서 서서히 동시에 첨가하였다.
반응 혼합물(pH 9)을 실온으로 하고 5시간 동안 교반시켰다.
상 분리 후에, 수상을 에틸 아세테이트(200㎖)로 세척하였다.
그 후, 수집된 유기상을 염화나트륨 포화 용액(150㎖)으로 세척하여, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발 건조시켰다.
잔류물을 에틸 에테르(300㎖)로 수집하고 형성된 침전물을 50℃에서 진공하에서 여과 건조시켜 N-벤질옥시카르보닐-6-아미노헥산올(44.5g)을 수득하였다.
융점: 80 내지 82℃.
실시예 14
N-벤질옥시카르보닐-6-아미노-헥산알의 제조
물(31㎖)중의 브롬화칼륨 용액(1.89g; 16m㏖)을 자유 라디칼 2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥시(TEMPO)(0.248g; 1.6m㏖)를 함유하는 염화메틸렌(600㎖)중의, 실시예 13에서 기술된 바와 같이 제조된 N-벤질옥시카르보닐-6-아미노헥산올(40g; 0.159㏖) 용액에 첨가하였다.
pH 8.7에 이르도록 7% 하이포아염소산나트륨 용액(240㎖)을 중탄산나트륨 (4.22g) 및 5% 염산(5㎖)과 혼합하여 제조한 하이포아염소산나트륨 용액(215㎖)을 10℃의 온도에서 교반하면서 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다.
첨가를 끝내고, 상 분리 후에, 유기상을 염화메틸렌(2×200㎖)으로 세척하여 황산나트륨상에서 건조시키고 증발 건조시켰다.
이렇게 하여, N-벤질옥시카르보닐-6-아미노-헥산알(39.45g)을 오일로서 수득하였다.
TLC (에틸 아세테이트:헥산=1:1) Rf=0.41.
실시예 15
2-[6-(벤질옥시카르보닐아미노)헥실아미노]에탄올의 제조
분자체(3Å)의 존재하에, 에탄올(250㎖)중의 N-벤질옥시카르보닐-6-아미노-헥산알(35g; 0.14㏖)과 2-아미노에탄올(51.3g; 0.84㏖)로 구성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.
그 후, 반응 혼합물을 셀라이트(celite)상에서 여과시키고 수소화붕소나트륨(6.33g; 0.168㏖)을 생성된 용액에 첨가하였다.
실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 진공하에서 반응 용매를 증발시키고 잔류물을 물(500㎖)과 에틸 아세테이트(500㎖)로 수집하였다.
상 분리 후에, 수상을 에틸 아세테이트(200㎖)로 추가로 추출하였다.
수집된 유기상을 포화 염화나트륨 용액(250㎖)으로 세척하여, 황산나트륨상에서 건조시키고 증발 건조시켜 2-[6-(벤질옥시카르보닐아미노)헥실아미노]에탄올(38.36g)을 수득하였다.
TLC (에틸 아세테이트:메탄올:암모니아=10:2:1) Rf=0.4.
실시예 16
2-[N-벤질옥시카르보닐-6-(벤질옥시카르보닐아미노)헥실아미노]에탄올의 제조
실시예 15에서 기술된 바와 같이 제조된 2-[6-(벤질옥시카르보닐아미노)헥실아미노]에탄올(38.3g; 0.13㏖)을 사용하여, 실시예 9에서 기술된 바와 유사하게 수행함으로써 2-[N-벤질옥시카르보닐-6-(벤질옥시카르보닐아미노)헥실아미노]에탄올을 오일로서 수득하였다.
TLC (에틸 아세테이트:헥산=65:35) Rf=0.45.
실시예 17
2-[N-벤질옥시카르보닐-6-(벤질옥시카르보닐아미노)헥실아미노]에틸-메탄술폰산염의 제조
실시예 16에서 기술된 바와 같이 제조된 2-[N-벤질옥시카르보닐-6-(벤질옥시카르보닐아미노)헥실아미노]에탄올(20g; 47.8m㏖)을 사용하여, 실시예 10에서 기술된 바와 유사하게 수행함으로써, 2-[N-벤질옥시카르보닐-6-(벤질옥시카르보닐아미노)헥실아미노]에틸-메탄술폰산염(24.35g)을 오일로서 수득하였고, 후속 반응에서그 자체로서 사용하였다.
실시예 18
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[N-벤질옥시카르보닐-6-(벤질옥시카르보닐아미노)헥실아미노]에틸]옥심]의 제조
실시예 17에서 기술된 바와 같이 제조된 2-[N-벤질옥시카르보닐-6-(벤질옥시카르보닐아미노)헥실아미노]에틸-메탄술폰산염(24.25g; 47.8m㏖)을 사용하여, 실시예 11에서 기술된 바와 유사하게 수행하고, 실리카겔 크로마토그래피(용리액 염화메틸렌:메탄올:암모니아=95:5:0.5)후, 에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[N-벤질옥시카르보닐-6-(벤질옥시카르보닐아미노)헥실아미노]에틸]옥심](36.1g)을 수득하였다.
TLC (염화메틸렌:메탄올:암모니아=85:15:1.5) Rf=0.5
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.39-7.22 (m, 10H, 방향족); 5.14-5.05 (m, 4H, 2 CH 2 Ph); 3.29 (s, 3H, OCH3); 2.25 (s, 6H, 2 NCH3); 0.80 (t, 3H, CH 3 CH2).
실시예 19
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-(6-아미노-헥실아미노)에틸]옥심]의 제조
실시예 18에서 기술된 바와 같이 제조된 에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[N-벤질옥시카르보닐-6-(벤질옥시카르보닐아미노)헥실아미노]에틸]옥심]을 사용하여,실시예 12에서 기술된 바와 유사하게 수행하고, 실리카겔 크로마토그래피(용리액 염화메틸렌:메탄올:암모니아=85:15:1.5)후, 에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-(6-아미노헥실아미노)에틸]옥심]을 수득하였다.
TLC (염화메틸렌:메탄올:암모니아=85:15:1.5) Rf=0.2
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 175.18; 171.26; 102.96; 96.28.
실시예 20
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-[(2-트리플루오로메틸페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심]의 제조(화합물 21)
2-트리플루오로벤즈알데히드(0.4g) 및 분자체(4.5g; 3Å)를 실온에서 교반하면서 에탄올중의, 실시예 19에서 기술된 바와 같이 제조된 에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-(6-아미노헥실아미노)에틸]옥심] 용액(2g; 2.24m㏖)에 첨가하였다.
2시간 후에, 분자체를 여과하여 제거하고 목탄상의 10% 팔라듐(0.2g)을 생성 된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소로 로딩시킨 Parr hydrogenator(1 바아)내에 놓았다.
수소화 반응이 종결된 1시간 후에, 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 증발시켰다.
잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액 염화메틸렌:메탄올:암모니아=95:5:0.5)로 정제하여, 에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-[(2-트리플루오로메틸페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심](2g)을 수득하였다.
Mass (C.I.) (M+H)+=1050
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 139.14; 131.88; 130.38; 127.58; 126.81; 125.82.
유사하게 수행하여 하기 화합물을 제조하였다:
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-(3-피리딜메틸아미노)헥실아미노]에틸]옥심](화합물 22)
Mass (C.I.) (M+H)+=982
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 149.66; 148.39; 135.81; 123.40;
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-[(4-트리플루오로메틸페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심](화합물 23)
Mass (C.I.) (M+H)+=1050
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 144.73; 128.23; 125.25; 124.26;
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-[(2-히드록시페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심](화합물 24)
Mass (C.I.) (M+H)+=997
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 158.37; 128.60; 128.19; 122.54; 118.88; 116.32;
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-[(3-히드록시페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심](화합물 25)
Mass (C.I.) (M+H)+=997
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 157.28; 140.46; 129.56; 119.70; 115.55; 114.89;
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-[(4-n-부톡시페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심](화합물 26)
Mass (C.I.) (M+H)+=1053
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 158.27; 131.65; 129.40; 114.40;
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-[(3-페녹시페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심](화합물 27)
Mass (C.I.) (M+H)+=1073
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 157.32; 157.28; 142.69; 129.72; 129.64; 123.16; 122.91; 118.84; 118.52; 117.29;
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-[(4-히드록시페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심](화합물 28)
Mass (C.I.) (M+H)+=997
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 156.49; 130.00; 128.87; 115.88;
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-[(4-페녹시페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심](화합물 29)
Mass (C.I.) (M+H)+=1073
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 157.43; 156.05; 135.43; 129.69; 129.49; 123.07; 118.92; 118.72; 118.67;
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-[(비페닐-4-일)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심](화합물 30)
Mass (C.I.) (M+H)+=1057
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 140.94; 139.86; 139.40; 128.74; 128.58; 127.13; 127.03;
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-[(2-푸릴메틸아미노)헥실아미노]에틸]옥심](화합물 31)
Mass (C.I.) (M+H)+=971
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 153.92; 141.73; 110.08; 106.81.
실시예 21
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-[(3,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심]의 제조(화합물 32)
분자체(6g; 3Å) 및 3,5-디클로로-2-히드록시벤즈알데히드(0.535g; 2.8m㏖)를 무수 에탄올(100㎖)중의, 실시예 19에서 기술된 바와 같이 제조된 에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-아미노헥실아미노)에틸]옥심](2.5g; 2.8m㏖) 용액에 첨가하였다.
반응 혼합물을 실온에서 교반시키고, 2시간 후, 분자체를 여과 제거하고, 수소화붕소나트륨(0.106g; 2.89m㏖)을 생성된 용액에 첨가하였다.
교반하 3시간 후에, 용매를 감압상태에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액 염화메틸렌:메탄올:암모니아=85:15:1.5)로 정제시켜, 에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-[(3,5-디클로로-2-히드록시페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심](2.2g)을 수득하였다.
Mass (C.I.)(M+H)+=1066
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 153.43; 128.43; 126.42; 124.41; 122.91; 121.61.
유사하게 수행하여 하기 화합물을 제조하였다:
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-[(2-니트로페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심](화합물 33)
Mass (C.I.)(M+H)+=1027
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 149.14; 135.79; 133.13; 131.26; 127.87; 124.70;
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-[(3-니트로페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심](화합물 34)
Mass (C.I.)(M+H)+=1027
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 148.37; 142.87; 134.17; 129.22; 122.81; 121.96;
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-[(4-니트로페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심](화합물 35)
Mass (C.I.)(M+H)+=1027
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 148.41; 147.00; 128.59; 123.60;
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-[(4-히드록시-3-니트로페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심](화합물 36)
Mass (C.I.)(M+H)+=1043
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 157.29; 137.40; 134.05; 128.01;125.23; 121.70;
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-[(3-히드록시-4-니트로페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심](화합물 37)
Mass (C.I.)(M+H)+=1043
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 155.50; 151.98; 132.51; 125.13; 119.67; 118.59;
실시예 22
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[N-메틸-6-(N'-메틸-N'-페닐메틸아미노)헥실아미노]에틸]옥심]의 제조(화합물 38)
37% 포름알데히드 수용액(2㎖; 26.6m㏖) 및 목탄상의 10% 팔라듐(0.82g)을 이러한 순서대로 에탄올:물=1:1 비율의 혼합물(20㎖)중의, 실시예 12에서 기술된 바와 같이 제조된 에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[6-(페닐메틸아미노)헥실아미노]에틸]옥심](2g; 2m㏖)에 실온에서 교반하면서 첨가하였다.
반응 혼합물을 수소로 로딩시킨 Parr hydrogenator(1 바아)내에 놓았다.
2시간 후에, 상기 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고 생성된 용액을 증발 건조시켰다.
수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액 염화메틸렌:메탄올:암모니아=90:10:1)로 정제시켜, 에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[N-메틸-6-(N'-메틸-N'-페닐메틸아미노)헥실아미노]에틸]옥심](1.8g)을 수득하였다.
Mass (C.I.)(M+H)+=1009
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 139.20; 129.04; 128.17; 126.86.
유사하게 수행하여 하기 화합물을 제조하였다:
에리스로마이신 A (E)-9-[0-[2-[N-메틸-6-[N'-메틸-N'-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸아미노]헥실아미노]에틸]옥심](화합물 39)
Mass (C.I.)(M+H)+=1078
13C-NMR (50 MHz, CDCl3):δ (ppm): 143.65; 129.12; 129.03; 125.10; 124.29.
실시예 23
약물학적 활성
a)시험관내항균 활성
그람양성 및 그람음성균에 관한 최소 억제 농도(MIC)를, 배지로서 뮬러 힌톤 브로스(Mueller Hinton Broth (MHB))를 사용하여 이중 계열의[National Committee for Clinical Laboratory Standard, 1990; Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows aerobically; Approved standards M7-A2-NCCLS, Villanova, Pa.] 점진적 브로스 희석 마이크로법을 통해 측정하였다.
급박한 세균의 경우에 있어서, 말의 5% 혈청(폐렴 연쇄구균 및 화농성 연쇄구균)을 배지에 첨가하였다.
대조 마크로라이드로서 록시스로마이신(Roxithromycin) 및 클라리스로마이신(Clarithromycin)[참고문헌: 각각 The Merck Index, XI Ed., No. 8235 및 2340]을 사용하였다.
(㎍/㎖)로서 표현되는 MIC를 37℃에서 18시간 동안 마이크로플레이트의 인큐베이션 후에 측정하여 세균 성장을 억제시킬 수 있는 최저 항생물질 농도를 평가하였다.
b)생체내항균 활성
고려의 대상인 화학식 (I)의 화합물의, 평균 보호 용량(PD50)으로 표현된 치료적 유효성을 화농성 연쇄구균 C 203에 의해 마우스에서 유도된 실험 폐 감염증에 의해 평가하였다.
케이지당 6 마리를 넣고 표준 식이 및 물 임의량으로 정상 사육시킨 체중 23 내지 35g의 찰스 리버 알빈(charles River albin) 마우스(종 CD 1)를 사용하였다.
트립토오스 브로스(0.05㎖)중의 화농성 연쇄구균 C 203의 현탁액(약 108UFC에 해당)을 에틸 에테르와 클로로포름의 혼합물로 마취시킨 각 마우스에 비강내 투여하였다.
시험의 대상인 화합물을 감염전 24시간 또는 감염후 1시간에 0.2%의 트윈 현탁액의 형태로 1회 투여량으로서 복강내 투여하였다.
마우스의 사망률을 고찰한 결과 감염된 날로부터 10일까지 연장되었다.
(㎎/㎏)으로 표현된 PD50계산을 프로빗 분석을 통해 수행하였다.
화학식 (I)의 몇가지 대표적인 화합물에 있어서, 그람양성 미생물(표 1) 및 그람음성 미생물(표 2)에 대한 시험관내 항균 활성, 및 생체내 항균 활성 수치(표 3)를 하기에 기재한다.
폐렴 연쇄구균 BS 3, 폐렴 연쇄구균 BS 4, 화농성 연쇄구균 A 26, 화농성 연쇄구균 C 203, 대변구균 ATCC 29212 및 황색 포도구균 PV 14와 같은 그람양성 미생물에 대한 화합물 2, 4 내지 12, 16 내지 19, 21, 23 내지 38 및 대조 화합물 록시스로마이신(Roxithromycin) 및 클라리스로마이신(Clarithromycin)의, 최소 억제 농도 (MIC)(㎍/㎖)로서 표현된 시험관내 항균 활성
화합물 MIC (㎍/㎖)
폐렴연쇄구균BS 3 폐렴연쇄구균BS 4 화농성연쇄구균A 26 화농성연쇄구균C 203 대변구균ATCC 29212 황색포도구균PV 14
2 0.0156 0.0312 0.0156 0.0312 8 1
4 0.0156 0.0156 0.0156 0.0039 4 0.25
5 0.0156 0.0312 0.0312 0.0156 4 1
6 0.0156 0.0312 0.0312 0.0156 8 0.25
7 0.0625 0.0625 0.0312 0.0156 4 0.5
8 0.25 0.5 0.0312 0.0078 8 0.5
9 0.0078 0.0078 0.0078 0.0039 4 0.25
10 0.0156 0.0156 0.0078 0.0039 4 0.5
11 0.25 0.5 0.0625 0.0312 16 0.5
12 0.25 0.5 0.0625 0.0312 16 0.25
16 0.0156 0.0156 0.0156 0.0039 4 0.25
17 0.0312 0.0625 0.0625 0.0039 4 0.25
18 0.0156 0.0312 0.0312 0.0078 2 0.25
19 0.0156 0.0078 0.0156 0.0156 2 1
21 0.0078 0.0039 0.0078 0.0156 2 1
23 0.0156 0.0078 0.0156 0.0156 2 1
24 0.0078 0.0156 0.0156 0.0039 4 0.25
25 0.25 0.25 0.125 0.0312 8 0.125
26 0.0156 0.0156 0.0312 0.0078 1 0.25
27 0.0078 0.0078 0.0156 0.0078 1 0.5
28 0.25 0.25 0.25 0.125 16 0.125
29 0.0078 0.0156 0.0312 0.0039 1 0.5
화합물 MIC (㎍/㎖)
폐렴연쇄구균BS 3 폐렴연쇄구균BS 4 화농성연쇄구균A 26 화농성폐렴구균C 203 대변구균ATCC 29212 황색포도구균PV 14
30 0.0156 0.0156 0.0156 0.0078 1 0.5
31 0.0078 0.0078 0.0078 0.0039 4 0.5
32 0.0625 0.0312 0.0625 0.0156 2 0.5
33 0.0039 0.0039 0.0039 0.00097 2 0.5
34 0.0019 0.0039 0.0078 0.0039 1 0.25
35 0.0039 0.0039 0.0078 0.0019 0.5 0.25
36 0.0625 0.0625 0.0625 0.0078 16 0.5
37 0.0312 0.0312 0.0312 0.0039 8 0.5
38 0.0078 0.0039 0.0156 0.0078 8 0.5
록시스로마이신 0.0312 0.0625 0.0625 0.0625 4 1
클라리스로마이신 0.0078 0.0156 0.0078 0.0078 1 0.25
상기 기재된 데이터는 그람양성 미생물에 관하여, 본 발명의 목적인 화학식 (I)의 화합물에 록시스로마이신(Roxithromycin) 및 클라리스로마이신 (Clarithromycin)의 항균 활성과 실질적으로 대등한 항균 활성이 부여되어 있음을 명백히 나타낸다.
대장균 ATCC 25922 및 폐렴간균 ZC 2와 같은 그람음성 미생물에 대하여 화합물 및 2, 4 내지 12, 16 내지 19, 21, 23 내지 38 및 대조 화합물 록시스로마이신(Roxithromycin) 및 클라리스로마이신(Clarithromycin)의, 최소 억제 농도 (MIC)(㎍/㎖)로서 표현된 시험관내 항균 활성
화합물 MIC (㎍/㎖)
대장균ATCC 25922 폐렴간균ZC 2
2 16 64
4 4 16
5 8 32
6 4 16
7 4 16
8 4 16
9 4 16
10 4 16
11 8 16
12 8 32
16 2 8
17 4 16
18 2 16
19 2 8
21 4 16
23 1 4
24 4 8
25 8 16
26 1 2
27 1 2
28 16 32
29 1 2
화합물 MIC (㎍/㎖)
대장균ATCC 25922 폐렴간균ZC 2
30 1 2
31 4 16
32 4 16
33 4 16
34 1 8
35 1 4
36 8 32
37 4 16
38 8 32
록시스로마이신 28 256
클라리스로마이신 64 128
대장균 및 폐렴간균과 같은 그람음성 미생물에 대한 화학식 (I)의 화합물의 항균 활성은 대조 화합물 양자 모두 보다 현저하게 높은 것으로 나타났다.
화합물 4, 10, 16 내지 19, 21, 23, 26 내지 27, 29 내지 30, 33 내지 35 및 38, 및 대조 화합물 록시스로마이신(Roxithromycin) 및 클라리스로마이신(Clarithromycin)의 화농성 연쇄구균 C 203에 의해 마우스에서 유도된 실험 폐 감염 24시간 전 및 1시간 후의 평균 보호 용량 PD50(㎎/㎏)으로 표현된 생체내 항균 활성
화합물 PD50(㎎/㎏)폐 감염증(화농성 연쇄구균 C 203)
감염 1시간 후 감염 24시간 후
4 0.9 4.78
10 2.36 5.8
16 3.6 10.21
17 1.17 8.16
18 1.32 2.23
19 1.95 4.84
21 0.82 5.95
23 1.46 3.49
26 6.11 6.11
27 15.6 15.6
29 7.65 6.1
30 19.3 19.3
33 1.61 6.11
34 1.88 6.8
35 3.00 6.0
38 11.8 11.8
록시스로마이신 0.9 >25
클라리스로마이신 3.25 >50
화학식 (I)의 화합물은 생체내 활성이 있는 것으로 나타났고, 이들의 활성 프로필은 상기 화합물이 대조 화합물 양자 모두의 활성 보다 현저하게 높은 작용 지속시간 및 조직 제거 반감기를 제공하는 것을 나타낸다.

Claims (6)

  1. 화학식 (I)의 화합물 및 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00019
    (Ⅰ)
    상기 식에서,
    A는 페닐기, 또는 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원환의 헤테로고리기로서, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4알킬 또는 알콕시기, C1-C2알킬렌디옥시기, C1-C4알킬술포닐기, 페닐, 페녹시, 히드록시, 카르복시, 니트로, 할로겐 및 트리플루오로메틸기로 구성된 군으로부터 선택된, 동일하거나 상이한 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환되고;
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4알킬기를 나타내고;
    n은 1 또는 2이며;
    m은 1 내지 8의 정수이고;
    r은 2 내지 6의 정수이며;
    M은 하기 화학식의 기를 나타내고,
    Figure pct00020
    상기 식에서, R3은 수소 원자 또는 메틸기이다.
  2. 제 1항에 있어서, E 형태를 가짐을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, A가 페닐기, 또는 피리딘 및 푸란으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로고리기로서, 히드록시, 메톡시, 메틸렌디옥시, n-부톡시, 페녹시, 페닐, 메틸술포닐, 니트로, 할로겐 및 트리플루오로메틸기로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환되거나 비치환되고;
    R1및 R2가 서로 동일하며, 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
    R3가 수소 원자임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, A가 페녹시, 니트로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택된 기로 치환되거나 비치환된 페닐기를 나타내고;
    R1및 R2가 서로 동일하며, 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고;
    n이 1이며;
    m이 6이고;
    r이 2이며;
    R3가 수소 원자임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 감염성 질환의 치료용 약제학적 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 말라리아 질환 치료용임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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