JPH03115293A

JPH03115293A - マクロライド系抗生物質

Info

Publication number: JPH03115293A
Application number: JP3237889A
Authority: JP
Inventors: Satoshi Omura; 智大村; Akira Nakagawa; 彰中川; Hajime Matsubara; 肇松原
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1989-02-10
Filing date: 1989-02-10
Publication date: 1991-05-16
Also published as: JPH0354956B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規マクロライド系抗生物質に、関する。

ロイコマイシン群、タイロシン、シーラマイシン等の各
種の１６員環マクロライド系抗生物質は公知である。こ
れらは、特にダラム陽性菌に対して強い抗菌活性を示す
が、ある種のダラム陰性菌に対する抗菌活性が比較的弱
いという共通の欠点を有している。従って、ダラム陰性
菌にもダラム陽性閑にも強い抗菌活性を有し、しかも高
い血中濃度を示す１６員環マクロライド系抗生物質の提
供が要望されていた。

本発明は、ある種の公知の１６員環マクロライド系抗生
物質から誘導された新規化合物が、ダラム陽性菌及びダ
ラム陰性菌の両者に対して強い抗菌活性を有し、しかも
製造は容易であるという知見に基いている。

従って本発明の目的は改良された抗菌活性を有し、かつ
容易に製造し得る１６員環マクロライド系抗生物質を提
供することにある。

本発明により、次の一般式（％式％化合物及びその薬理学的に許容し得る塩が提供される。

（式中、Ｒは水素原子もしくは０２〜６からなるアシル基を示す。

結合又は酸素原子を示す。

＼８重（ｉ）Ｒ＋　、Ｒ宜はそれぞれ水素原子、０１〜４アル
キル基、０３〜１゜シクロアルキル基、もしくは　−（
ＣＨｚ）、、−Ｐｈ　（ｎ＝ｏ。

１．２）で示される。

ｐｈは無置換もしくはアミノ基、０１〜。

アルコキシカルボニル基、ハロゲン％Ｃ１〜４アルキル
基もしくは０１〜４アルコキシ基で置換されたフェニル
で示される。

［１ｉ）Ｒ＋　、　Ｒ，のいずれか水素もしくは０１〜
４アルキル基）で示される。

がＣ１〜４アルキル基、ＣＩ〜４アルコキシ基、アミノ
基もしくはハロゲンで置換された式で示される。）本発明の式（１）で表わされる化合物（１）はダラム陽
性菌に対して原料であるタイロシンと比べ、強いか、も
しくは同程度の抗菌活性を有する。特にＸがモルホリノ
基である誘導体２０−デオキソ−２０−モルホリノタイ
ロシンでは、バチルス・サブチリスＰＣＩ　　２１９及
びミクロコツカス・ルテウスＰｃｔ　　ｆｏｏｌに対し
て、原料であるタイロシンよりも強い抗菌活性を示した
。

式（１）で表わされる化合物から式（ＩＩ）で表わされ
る化合物を誘導することができる。

（式中、Ａ。

１Ｒ及びＸは前記と同一の意義を有する。

）式（ＩＩ）で表わされる化合物はダラム陽性国、ダラム
陰性菌に対し抗菌活性を有し、ダラム陽性菌に対しては
原料であるデマイカロシルタイロシンと同程度かもしく
はやや強い抗菌活性を有する。また、ミコバクテリウム
・スメグマティスＡＴＣＣ８０７に対してはタイロシン
、デマイカロシルタイロシン及びこれら関連化合物の中
では最も強い抗菌活性を示した。

Ｘがベンジルアミノ基である２０−デオキソ２Ｏ−（Ｎ
−ベンジルアミノ）−デマイカロシルタイロシンでは、
ストレプトコッカス・バイオジェネス感染マウスを用い
る治療実験において経口投与した場合、原料であるデマ
イカロシルタイロシンと比べ、２倍の強い抗菌活性を示
した。なお、このベンジルアミノ基に種々アミノ基、各
種ハロゲン原子及びアルキル基で置換された誘導体は、
前述のマウス（インビボ）での感染治療実験において原
料であるデマイカロシルタイロシンと同程度か、もしく
は優れた結果を示した。

本発明による式（１）及び（Ｉｌｌで表わされる化合物
から１式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を誘導すること
ができる。

２（式中、Ａ％Ｂ％Ｘは前記と同一の意義を有し、Ｒ１は
水素原子もしくはＣ３〜６からなるアシル基を示し、Ｒ
冨はメチル基、へイドロキシメチル基、ハロゲン化メチ
ル基、ＣＨＯ基を示す）なお、式（１）、（ＩＩ）、（
ＩＩＩ）Ｇ：おいてｘで示される芳香性アルキルアミノ
基にはベンジルアミノのは°ｂ）、アニリノ、Ｎ−メチ
ルアニリノなどが包含される。

本発明の式（Ｉｌｌ）で表わされる化合物はダラム陽性
菌及びダラム陰性菌に対して、他の１６員環マクロライ
ド抗生物質、ロイコマイシン群、タイロシン、シーラマ
イシンと比較して、強いか、もしくは同程度の抗菌活性
を示す。

式ＣＩ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物の薬理学的に
許容し得る塩の例として、塩酸、リン酸等の無機酸との
塩、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、スルホン
酸等の有機塩との塩が挙げられる。

本発明による化合物の物理化学的性質の例を示すと次の
とおりである。

（イ）　　式（りにおいてＲは水素原子、Ａはカルボニ
ル基、Ｂは単結合、Ｘはベンジルアミノ基の場合（実施
例１参照） ■元素分析、分子式及び分子量実測値　Ｃ：６４．旧　Ｈ：８．５８　　Ｎ：２．６９
　０：２４．７２計算値　Ｃ：６３．２２　　）１：８
．５５　　Ｎ：２−７８　０：２５．４５ＣａｓＨａｓ
ＮオＯ１，（分子ｆｉ１１００６）■融点　　１０３．
５〜１０７℃ ■比旋光度 ■紫外線吸収スペクトル ■赤外線吸収スペクトル第１図の通り（ＫＢｒ法） ■質量スペクトル（ｍ／Ｚ）６７３．６５４．１７５．１７４，１４５゜１０６．９
１ ■薄層クロマトグラフィーメルク社製　ＴＬＣプレート、キーゼルゲル６０Ｆ□４展開溶媒：クロロホルム・メタノール・濃アンモニア水
（１０：　１　：０．０５）Ｒｆ＝０．４３（旧　式（ＩＩ）においてＲは水素原子、Ａはカルボニ
ル基、Ｂは単結合、Ｘはベンジルアミノ基の場合（実施
例１０参照） ■元素分析、分子式及び分子量実測値　Ｃ：６４．ｌＯＨ：８．６０　　Ｎ：３．２０
　０：２４．１０計算値　Ｃ：６４．０４　　ｔ（：８
．５８　　Ｎ：３．２５　０：２４．１３Ｃ−６Ｈ７−
Ｎ　ｔ　Ｏ、ｓ　（分子ｆｆ１８６２）■融点　　８８
．５〜９１．５℃ ■比旋光度 ■紫外線吸収スペクトル ■赤外線吸収スペクトル３４４０．２９５０．２９８０，１７１０゜１６８０．
１５９０．１４６０，１３５０１１６５、ｌ　０９０．
ｃｍ−’　ＣＫＢｒ法）■質量スペクトル（ｍ／ｚ）７５６．６７２，５６５，４８２．１７４１ ■薄層クロマトグラフィーメルク社製　ＴＬＣプレート、キーゼルゲル６０　Ｆ２
１Ｉ４展開溶媒：クロロホルム・メタノール・濃アンモニア水
（１０：　ｌ　：０．０５）Ｒｆ＝０．　２０ ■水素核磁気共鳴スペクトル重クロロホルム中での９０ＭＨ，核磁気共鳴スペクトル
は第２図に示す通りである。

なお、内部標準としてテトラメチルシランを使用した。

（ハ）　式（１）においてＲは水素原子、Ａはカルボニ
ル基、Ｂは単結合、Ｘはモルホリノ基の場合（実施例１
２参照） ■元素分析、分子式及び分子量実測ｆ直　　Ｃ：６０．８０　　　Ｈ：８．７５　　　
Ｎ：２．３８　　０：２７．６２計算値　Ｃ：６０．８
５　　Ｈ：８．７２　　Ｎ：２．８４　０：２７．５９
Ｃ６゜ＨａａＮ　ｔ　ＯＩ７　（分子量９８６）■融点
　　１２２．５〜１２４．５℃ ■比旋光度 ■紫外線吸収スペクトル ■赤外線吸収スペクトル第３図の通り（ＫＢｒ法） ■質量スペクトル（ｍ／Ｚ）６６８．６６６．６５０．１９１．１７４゜６ ■薄層クロマトグラフィーメルク社製　ＴＬＣプレート、キーゼルゲル６０　Ｆ　
、、。

展開溶媒：クロロホルム・メタノール・濃アンモニア水
（１０：　１　：０．０５）Ｒｆ＝０．５６本発明による化合物の急性毒性（マウス経口及び腹腔内
投与）は他の１６員環マクロライド系抗生物質のものと
およそ同程度である。

タイロシンは動物薬として、特に発育促進を目的とした
飼料添加剤として現在広く使われている。本発明による
化合物群のいくつかの抗菌スペクトルは、公知の１６員
環マクロライド抗生物質タイロシン及び関連化合物と比
へ同程度かもしくは拡大、改良されている。従って本発
明による化合物は新規抗生物質であり、動物薬としての
みならず医薬品としての用途が期待される。

本発明による化合物の抗菌スペクトルの例を挙げ、原料
であるタイロシンと比較した結果を第１表に示す、なお
、第１表における化合物乞は下記の通りである。

Ａ：２０−デオキソ−２Ｏ−（Ｎ−ジメチルアミノ）タ
イロシンＢ：２０−デオキソ−２Ｏ−（Ｎ−ベンジルアミノ）−
タイロシンＣ：２０−デオキソ−２０−アニリノタイロシンＤ：２
０−デオキソ−２Ｏ−（パラニエトキシ力ルポニルアニ
リノ）タイロシンＥ：２０−デオキソ−２０−（Ｎ−（４−メチルピペラ
ジル）アミノコタイロシンＦ：２０−デオキソ−２０−モルフォリノタイロシンＧ：２０−デオキソ−２Ｏ−（Ｎ−メチルアニリノ］タ
イロシンＨ：２０−デオキソ−２Ｏ−（Ｎ−シクロへキシルアミ
ノ）デマイカロシルタイロシン夏：２０−デオキソ−２Ｏ−（Ｎ−ベンジルアミノ）−
デマイカロシルタイロシンＪ：２０−デオキソ−２０−（Ｎ−メチルアニリノ）デ
マイカロシルタイロシンに：２０−デオキソ−２０−モルフォリノデマイカロシ
ルタイロシンＬ：タイロシンＭ：デマイ力口シルタイ口シン第１表から明らかなように既知抗生物質タイロシン、デ
マイカロシルタイロシンと比較して、化合物Ｇ［２０−
デオキソ−２Ｏ−（Ｎ−メチルアニリノ）タイロシン〕
、化合物Ｉ［２０−デオキソ−２Ｏ−（Ｎ−ベンジルア
ミノ）デマイカロシルタイロシン・］及び化合物Ｋ（２
０−デオキソ−２０−モルホリノデマイカロシルタイロ
シン）ではミコバクテリウム・スメグマティス　ＡＴＣ
Ｃ６０７並びにニジエリシア・コリ　ＮＩＨＪに対して
抗菌活性の増大を示した。また、マウスを用いたストレ
プトコッカス・バイオジェネス感染治療実験において化
合物Ｉの経口投与でのＥＤ、、は３９　ｍ　ｇ　／　ｋ
　ｇであった。これは原料である化合物Ｍ（デマイカロ
シルタイロシン）のＥ　Ｄ　ｓａ７６ｍｇ／ｋｇと比べ
約２倍の優れた治療効果を示した。他の誘導体について
も治療効果が期待される。

本発明による化合物の製法の例を挙げると次の通りであ
る。

タイロシンを代表化合物とする一般式（ｒｖ）（式中、
Ａ、Ｂ及びＲは前記式（１）と同一の意義を有する）で
表わされる物質を出発原料として、これを塩酸、硫酸等
の無機酸を用い、その酸を濃度を増すことにより、又は
加熱温度を高くして加熱時間を長くすることにより、逐
次、マイカロース、マイカロース部分を脱離させ、−収
入％式％（）（式中、Ａ％Ｂ及びＲは前記式（）と同一の意義を有する）（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ，及びＲ２は前記式（ＩＩＩ）と同
一の意義を有する）で表わされる公知化合物［米国特許
３，４３３．７１１：　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ
ｔｔ、　Ｎｏ。

３４、２３３９　（１９６４）：同Ｎｏ、　４０．４７
３７　（１９７０）］を得る。

これら一般式（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖｌ）で表わされる
１６員環ラクトン化合物をメタノールに溶解する０次い
でアミノ化試薬としてアンモニア、級アミン、二級アミ
ンが用いられる。この反応溶液を窒素気流又は空気中で
攪拌下、メタノールに溶解したシアノ水素化ホウ素ナト
リウム又はシアノ水素化ホウ素リチウムを加え、中性条
件下（通常はｐＨ６〜８）で室温で反応させる０通常、
本反応は室温で進行するが、場合により加熱もしくは冷
却して反応を制御することもできる。

上記のようにして得られた反応液を冷炭酸水素ナトリウ
ム水中に性用し、弱アルカリ性下、有機溶媒、例えばベ
ンゼン、酢酸エチル、クロロホルム等で抽出し、有機溶
媒層を回収し濃縮することによって、一般式（り、（Ｉ
Ｉ）、（ＩＩＩ）で表わされる化合物の粗粉末を得る。

この粗粉末の精製は有機溶媒による転溶法、シリカゲル
、アルミナ等の吸着剤を用いるカラムクロマトグラフィ
ー等の公知方法を用いることにより行なわれる。このよ
うにして得られたアミノ化マクロライド化合物を常法に
よりアシル化することにより、式（１）、（ＩＩ）、（
ＩＩＩ）で表わされる化合物を得ることができる。すな
わち、アミノ化マクロライド化合物のアシル化反応溶媒
、例えばピリジン、トリエチルアミン、ｐ−トルエンス
ルホン酸等の存在下、アシル化剤として炭素数２〜５個
のカルボン酸無水物、酸ハロゲン化物を使用し、一般に
室温で反応を行なうが、必要に応じ水冷あるいは加熱下
に行なってもよい。

このようにして得られたアシル化反応物（１）、（ＩＩ
）、（ＩＩＩ）は再結晶溶媒を用いて再結晶を行なうか
、あるいはアルミナ、シリカゲル等を用いてカラムクロ
マトグラフィーな行ない、目的物質区分のみを分取し、
濃縮等の操作により結晶を析出させる等の方法により精
製する。

所望により、式（１）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物
から常法により、薬理学的に許容し得る塩を得ることが
できる。

実施例１タイロシン（５ｇ）、塩酸ベンジルアミン（７，９ｇ）
及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１，４ｇ）をメタ
ノール（５０ｍβ）に溶解し、窒素気流中室温で５時間
反応させた０反応終了後、反応溶液を冷飽和炭酸水素ナ
トリウム水（５００ｍｇ）中に性用し、クロロホルム（
１００ｍＪＢで３回）で抽出した。クロロホルム層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上濃縮乾固し、粗粉末
を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶
媒：クロロホルム・メタノール・濃アンモニア水（１５
：　ｌ　：ｏ、０５）］で精製し、淡黄色粉末（３，８
ｇ）を収率７１％で得た０本物質の物理化学的性質は前
記のとおりであった。

実施例２タイロシン（２ｇ）、塩酸ジメチルアミン（２，２ｇ）
及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６６０ｍｇ）をメ
タノール（５０ｍＪりに溶解し、窒素気流中室温で反応
させた０反応液からの目的物質の単離法は前述の実施例
と同様に行なった。

融点　　　１０３．５〜１０７℃ 比旋光度紫外線吸収スペクトル質量スペクトル（ｍ／ｚ）９４４．８００，７７０，４１９．１７５水素核磁気共
鳴スペクトル（重クロロホルム中、９０ＭＨｚ）δ　１
．７８　（ｓ、　Ｈａｇ）、　２．１５（ｓ、Ｃｔｏ−
Ｎ（Ｍｅ）＊）、　２．５２　（ｓ、　Ｃｓ・−Ｎ（Ｍ
ｅ）ｔ）。

３．４３　　（ｓ、　　Ｃｍ−・−ＯＭｅ）、　　３．
６０　　［ｓ、　　Ｃｓ−−−ＯＭｅ）。

４．２３　　（ｄ、　　Ｈ，・）、　　４．５２　　（
ｄ、　　Ｈ＊−・）、　　４．９２　　（ｂｔ。

Ｈａｓ）、　　５．０５　　（ｄ、　　Ｈ−・）、　　
６．９０　　（ｄ、　　Ｈａｓ）、　　６．２６（ｄ、
　　Ｈ，。）、　　７．３３　　（ｄ、　　Ｈ＋＋）収
率　　８４％実施例３２０−デオキソ−２０−Ｎ−アユ１ノ°タイロシンタイロシン（５００ｍｇ）、アニリン（０，５ｍβ）及
びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ）をメタ
ノールに溶解し、反応させ、目的物を得た。

融点　　　ｌ１ｌＮ１１３℃ 比旋光度質量スペクトル（ｍ　／　ｚ　）８３１．６５８，１９０，１７５，１４５水素核磁気共
鳴スペクトル６１．７７　（ｓ、　Ｈａｇ）、　２．４６　（ｓ、　
Ｃｓ・−Ｎ（Ｍｅ）＊）。

３．４６（ｓ、　　Ｃ，−１−ＯＭｅ）、　　３．５６
　　（ｓ、　　Ｃｓ−１−０！Ｊｅ）。

４．２３　　（ｄ、Ｈｌ・）、　　４．５４　　（ｄ、
　　Ｈｌ−・）、　　５．０４　　（ｄ。

Ｈ，−）、　　４．９７　　（ｂｔ、　　Ｈａｓ）、　
　５．８４　　（ｂｄ、　　Ｈｌ５）＝６．２３　　（
ｄ、　　Ｈ，。）、　　６．５７　　（ｄ、　オルト−
Ｈ−７ニリノ）。

６．６７　　（ｄ、　　バラ−Ｈ−７ニリノｌ、　　７
．１０　　（ｄ、　　メタ−Ｈ−１ニ　リ　〕　）収率　　４８％実施例４タイロシン（５００ｍｇ）、オルト−エトキシカルボニ
ルアニリン（０，６ｍＡ）及びシアノ水素化ホウ素ナト
リウム（１４０ｍｇ）をメタノールに溶解し、反応させ
、目的物を得た。

融点　　　１２２．５〜１２４℃ 紫外線吸収スペクトル収率　　３４％実施例５タイロシン（５００ｍｇ）、メチルアニリン（０，７５
ｍｊり及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ
）をメタノールに溶解し、反応させ、目的物を得た。

融点　　　１０６．５〜１０９℃ 質量スペクトル（ｍ／Ｚ）１００６．８６２．６８８．４８１゜１７５．１４５・水素核磁気共鳴スペクトル δ　１．７９　（ｓ、　Ｈ，ｔ）、　２．４０　（ｓ、
　Ｃ３・−Ｎ（Ｍｅ）駒。

２．８７　（ｓ、　　Ｃ鵞ｏ−Ｎ−Ｍｅ）、　　３．４
６　　　（ｓ、　　Ｃｚ−・−ＯＭｅ）。

３．５９　（ｓ、　Ｃｓ−−−ＯＭｅｌ、　４．２７　
（ｄ、　Ｈｌ・）、　４．５４（ｄ、旧−・ｌ、　５．
０５　（ｄ、　）ＩＩ−１，５，０（ｂ、旧、）。

５．８３　（ｂｄ、　Ｈａｓ）、　６．２１　（ｄ、Ｈ
ｌ。）、６．７（ｄ。

Ｃよ。−Ｎ−（オルト−Ｈ及びバラ−Ｈ）フェニル）、
　　７．２７　　（ｄ。

Ｈ＋＋）、　　７．１５　　（ｄ、　　ｃ＊。−Ｎ−（
メタ−Ｈ）フェニル）収率　　３４％実施例６タイロシン（５００ｍｇ）、ジベンジルアミン（０，２
ｒｒ＋９）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４０
ｍｇ）をメタノールに溶解し、反応させ、目的物を得た
。

比旋光度紫外線吸収スペクトル質量スペクトル（ｍ／Ｚ）１０９６．９３６．７６２，７４４，１７５水素核磁気
共鳴スペクトル δ　１．７ｇ　（ｓ、　Ｈｌｔ）、　２．４６　（ｓ、
　Ｃ３−Ｎ（Ｍｅ）ｘ）。

３．４６（ｓ、　Ｃｔ−−−ＯＭｅ）、　３．６０　（
ｓ、　Ｃ，−９−ＯＭｅ）。

４．５７　（ｄ、　Ｈｌ−・）、　５．８８　（ｂｄ、
　Ｈａｓ）、　６．２３　（ｄ。

Ｈ，、ｌ、　　７．３　　（ベンジル　１収率　　７０
％実施例７タイロシン（５００ｍｇ）をアミノアダマンタン（０，
４ｍＱ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍ
ｇ）をメタノールに溶解し、反応させ、目的物を得た。

融点　　　１０８．５〜１１０．５℃ 比旋光度紫外線吸収スペクトル質量スペクトル（ｍ／ｚ）１０５０．７３２，７１８，５４３゜１７５．１５７，１４５収率　　８２％実施例８２０−デオキソ−２Ｏ−Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ　デ
マイ力口シルタイ口シンデマイカロシルタイロシン（５００ｍｇ）、ジベンジル
アミン（０，２５ｍＪＮ及びシアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム（１６０ｍｇ）を用い、反応した。

比旋光度質量スペクトル（ｍ　／　ｚ　）９５２．７２６，１７５水素核磁気共鳴スペクトル δ　１．７７　（ｓ、　Ｈａｔ）、　２．４６　’（ｓ
、　Ｃ，・−Ｎ（Ｍｅ）諺）。

３．５０（ｓ、　Ｃｍ−−ＯＭｅ）、　３．６０　（ａ
、　Ｃｓ−・−ＯＭｅ）。

４．５４　（ｄ、１（ｔ−）、　５．０６　（ｂｔ、　
Ｈ，ｓ）、　５．９０　（ｂｄ。

旧ｓ）、　　６．２５　　（ｄ、　　Ｈ＋ａ）、　７−
２　　（ベンジル　Ｈ）収率　　６１％実施例９タイロシン（５ＱＯｍｇ）をシクロヘキシルアミン（５
４’Ｏｍｇ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４
０ｍｇ）を用い、反応を行なった。

融点　　　１１１Ｎ１１４℃ 比旋光度紫外線吸収スペクトル質量スペクトル（ｍ／Ｚ）８３２．６６４．４７３゜４５収率　　５０％実施例１０１７５゜ｌ　５７゜２０−デオキソ−２Ｏ−（Ｎ−ベンジルアミノ）タイロ
シン（１ｇ）を０．ＩＮ塩酸（３０ｍＩＬ）に溶解し、
室温で１９時間反応させた０反応終了後、反応液をクロ
ロホルム（３０ｍＪりで洗浄し、残る水層をＩＮ水酸化
ナトリウム溶液でｐＨ８，０に調整した後、クロロホル
ム（１００ｍ２で３回）で抽出した。クロロホルム層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上濃縮乾固し、淡黄
色粗粉末（８２０ｍｇ）を得た。この粉末をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー【展開溶媒：クロロホルム・
メタノール・濃アンモニア水（２０：　１　：０．０５
）］で精製し、白色粉末（６２０ｍｇ）を収率７２％で
得た０本物質の物理化学的性質は前記のとおりであった
。

実施例１１２０−デオキソ−２Ｏ−（Ｎ−メチルアミノ）タイロシ
ン（３００ｍｇ）を０．２Ｎ塩酸に溶解し、室温で３時
間放置した０反応終了後、反応液より目的物質を前述の
方法により単離した。

融点　　　９５．５〜９８．５℃ 紫外線吸収スペクトル買置スペクトル（ｍ　／　ｚ　）８６２、６８８．　１９０．　１７４水素核磁気共鳴スペクトル６１．７７　（Ｌ　Ｈａｔ）、　２．４９　（ｓ、　Ｃ
ｓ・−Ｎ（Ｍｅ）ｔ）；２．８？　（８，Ｃｍｏ−Ｎ−
鋪ｅ）　、　３．４６　（ａ、　Ｃｍ−ＯＭｅ）　。

３．５９　（ｓ、　Ｃｍ−１−ＯＭｅ）、　４．３３　
（ｄ、　Ｈ＋・）、　４．５６（ｄ、　Ｈ＋−）、　５
．００　（ｄｔ、　Ｈ＋＠１．５．ＪＩ４　（ｂｄ、Ｈ
＋ａ）。

６．６３　　（ｄ、　　Ｈｊ。）、　　６．７０　　（
ｄ、　　　（オルト−旧−１ニリノ）。

６．７３　　（ｄ、　　バラ−Ｈ−７ニリハ、　　７．
２０　　（ｄ、　　（メタ−１−１ニリノ）、　　７．
２　　（Ｈ＋＋３収率　　４３％実施例１２２０−デオキソ−２０−Ｎ−モルホリノ　タイロシンタイロシン（５００ｍｇ）　、モルホリン（４８０ｍｇ
）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ）を
メタノール（５ｍＱ）に溶解し、窒素気流中室温で２４
時間反応させた６反応終了後、反応溶液を冷飽和炭酸水
素ナトリウム水（１５０ｍ２）中に性用し、次いでクロ
ロホルム（８０ｍｇで３回）で抽出した。クロロホルム
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上濃縮乾固し、
粗粉末を得た。この粉末をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［展開溶媒：クロロホルム・メタノール・濃ア
ンモニア水（３０：　１　：０．０５）］で精製し、白
色粉末（４３０ｍｇ）を収率８０％で得た０本物質の物
理化学的性質は前記のとおりであった。

実施例１３デマイカロシルタイロシン（５００ｍｇ）、ｌ−アミノ
−４−メチルビペラジン塩酸塩水和物（１，１ｇ）及び
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ）を用い、
反応を行なった０反応終了後、反応液より目的物質を前
述の方法により単離した。

融点　　　９５．０〜９８．０℃ 比旋光度紫外線吸収スペクトル質量スペクトル（ｍ／ｚ）１０１４．８７０．６８０．１７５゜１５７．１４５水素核磁気共鳴スペクトル δ　１．７９　（ｓ、　Ｈａｍ）、　２．３１　（ｓ、
　４−Ｍｅｌ、２．４７（ｓ、Ｃ，・−Ｎ（Ｍｅｔａｌ
、　３．４７　（ｓ、Ｃｔ−−−ＯＭｅ）。

３．６０　（ｓ、　Ｃｓ−・−ＯＭｅ）、　４．２７　
（Ｈｌ、）、　４．５６　（ｄ。

Ｉｔ−・）、　　５．０７　（ｄ、１（ｌ−ン、４．９
５　（ｂ、　Ｈｒａ）。

５．８６　（ｄ、　ｕ＋ｓ）、　６．２６　（ｄ、　Ｈ
，。）、　７．２７　（ｄ。

Ｈｔ　＋］収率　　６９％実施例１４タイロシン（Ｉｇ）を０．２Ｎ塩酸（３０ｍｊりに溶解
し、室温で４時間反応させた０反応終了後、反応液をク
ロロホルム（２０ｍβ）で洗浄し、残る水層をＩＮ水酸
化ナトリウム溶液でｐＨ８，０に調整した後、クロロホ
ルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上濃縮乾固
し、淡黄色粉末（８２０ｍｇ）を得た。この粗粉末、ジ
ベンジルアミン（０，５ｍβ）及びシアノ水素化ホウ素
ナトリウム（３３０ｍｇ）をメタノール（ｌ　Ｏｍｊ２
）に溶解し、窒素気流中、室温で４時間反応させた０反
応終了後、反応物を氷水に性用し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（５０ｍｊりで中和後、クロロホルム（１５
０ｍＪりで抽出した。抽出液を無水＠Ｍナトリウムで乾
燥後、減圧上濃縮乾固し、粗物質を得た。この粉末をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：クロロ
ホルム・メタノール・濃アンモニア水（２５：ｌ：Ｏ，
ｏり）］で精製し、目的物質（９５０ｍｇ）を収率４７
％で得た。

比旋光度質量スペクトル（ｍ／Ｚ）９５２、　７２６．　１７５水素核磁気共鳴スペクトル δ　１．７７　（ｓ、　Ｈ，］、　２．４６　（ｓ、　
Ｃ，−Ｎ（Ｍｅｔａｌ。

３．５０　（ｓ、　Ｃ，−−ＯＭｅ）、　３．６０　（
ｓ、　Ｃｓ−−ＯＭｅｌ。

４．５４　（ｄ、　Ｈｌ−）、　５．０６　（ｄ、　Ｈ
ａｓ）、　５．９０　（ｂｄ。

［１３）、　　６．２５　　（ｄ、　　）１１０）、、
７．３　　（ベンジル−旧寅施例１５デマイカロシルタイロシン（５００ｍｇ）、シクロヘキ
シルアミン（４５０ｍｇ）及びシアノ水素化ホウ素ナト
リウム（１２０ｍｇ）を用い、反応を行なった０反応終
了後、反応液から目的物質を前述の方法で得た。

融点　　　９８．５〜１０３．０℃ 比旋光度紫外線吸収スペクトル質量スペクトル（ｍ／ｚ）８５４，６６４，４７３゜収率　　９３％実施例１６１７５゜７４デマイカロシルタイロシン（５００ｍｇ）、モルホリン
（０，６ｍ１）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１
６０ｍｇ）を用い、反応を行なった０反応終了後、反応
液からの目的物質は前述の方法により単離した。

融点　　　１０８．０−１１０．０℃ 紫外線吸収スペクトル質量スペクトル（ｍ／ｚ）８４２．８２４，６６９，４７７．４６１゜７４収率　　４４％

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１による物質の赤外線吸収スペクトル、
第２図は実施例１０による物質の核磁気共鳴スペクトル
、第３図は実施例１２による物質の赤外線吸収スペクト
ルを示す。

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒは水素原子もしくはＣ＿２〜＿５からなるア
シル基を示す。Ａは▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化
学式、表等があります▼を示し、Ｂは単結合又は酸素原
子を示す。Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼で示される、（ｉ）Ｒ＿１、Ｒ＿２はそれぞれ水素原子、Ｃ＿１〜＿
４アルキル基、Ｃ＿３〜＿１＿０シクロアルキル基、も
しくは−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｐｈ（ｎ＝０、１、２）で
示される。Ｐｈは無置換もしくはアミノ基、Ｃ＿１〜＿
４アルコキシカルボニル基、ハロゲン、Ｃ＿１〜＿４ア
ルキル基もしくはＣ＿１〜＿４アルコキシ基で置換され
たフェニルで示される。（ｉｉ）Ｒ＿１、Ｒ＿２のいずれか水素もしくは▲数式
、化学式、表等があります▼（Ｒ＿３は水素もしくはＣ＿１〜＿４アルキル基）で示される。もしくはＸは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼なら
びに上記ヘテロ環上がＣ＿１〜＿４アルキル基、Ｃ＿１
〜＿４アルコキシ基、アミノ基もしくはハロゲンで置換
された式で示される。）で表わされる化合物又はその薬
理学的に許容し得る塩。２）Ｒが水素原子、アセチル基、プロピオニル基、ブチ
リル基、イソブチリル基又はイソバレリル基であり、し
かもＲは同一かもしくは異なる、特許請求の範囲第１項
記載の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩。