JPS60231691A - ９ａ‐アザ‐９ａ‐ホモエリスロマイシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗菌性を有し、咄乳類対象における細菌感染
の化学療法に有効である新規な化学化合物に関する。さ
らに詳しくは、本発明の新規な抗菌剤は、次の化学構造
の化合物である周知のマクロライドゝ抗生物質、エリス
ロマイシンＡの９４体である： ＣＨ３ またさらに詳しくは、本発明の新規な抗菌剤は、１４員
ラクトン環を環の９位置と１０位置の間に窒素原子を挿
入することによって１５員環までに拡大し、窒素原子を
介して４“−位置に結合する置換基（例えば第１アミン
基）によって４”−α−ヒドロキシ基を置俣したエリス
ロマイシンＡの誘導体である。

このようにして本発明の抗菌剤は、下記の式■の化合物
の誘導体とみなすことができる：またこの明細書の目的
に関して、構造式■は化学的ニ９ａ　−アザ〜９ａ　−
ホモエリスロマインンＡと呼ばれる、すなわち位置９ａ
　を利用して、ラクトン環の付加的な環員子を明らかに
する。

９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイ／ンＡ化合物ハ。

発行された英国特許出願第２，０９４，２９３号と米国
特許第４．３２ａ３３４号で開示されている。これらの
中で、この化合物は１１−アザ−１０−デオキソ−１０
−Ｎ）ヒドロエリスロマイシンＡ化合物と呼ばれる。４
“−デオキソ−４“−アミノ−エリスロマイシンＡと４
“−デオキソ−４“−ア／ルアミノーエリスロマイシン
Ａの抗菌剤は、米国特許 第４１５Ｑ２２０号と第４，１８Ｑ６５４号から公知で
ある。

本発明は式 （式中： Ｒ１は水素及びメチルから成る群から選択し；Ｒ２とＲ
３は水素、アミノ及びアシル化アミノ基から成る群から
各々選択する； Ｒ２とＲ３の１つは常に水素であるとしても　Ｒ２とＲ
３の両方が水素であることはない）で表わされる新規な
マクロ２イド抗生物質及びその薬剤学的に受容できる酸
吋加塩である。

アシル化アミン基の例は、式ＮＨ−Ｇｏ　−Ｒ及びＮＨ
−８ｏ２−Ｒ６で表わされる基である。

式中： （１）　Ｒ５は次の基から成る群から選択する式中： Ａｒｋは炭素数１〜８のアルキルであり；Ａｒ”ハチェ
ニル、フリル、インオキサシリル、ピリジル、ピラジニ
ルまたはピリミジルである； Ｘ１ハ水素、フルオロ、クロロ、ブロム、ヒドロキシ、
アミン、ニトロ、ドリブルオロメチル、炭素数１〜３の
アルキルまたは炭素数１〜３のアルコキシ；Ｘ２は水素
。

フルオロ、クロロまたはブロムであり；Ωは０または１
であり； ｍは０．　１．　２または３である；またｆｉｉｌ　Ｒ
は次の基から成る群から選択する式中： Ａｒ２はチェニルデたはフリルであり　Ｘ３は水素、ク
ロロ、ブロムまたはヨードである さらに、本発明は弐ｍの化合物（式中　Ｈｌ、Ｒ２及び
Ｒ３は前記で定義した通りである）及び式■の化合物（
式中、Ｈｌ、Ｒ２及びＲ３は前記で定義した通りである
）を含む薬剤学的組成物の抗菌有効量を投与することか
らなる哺乳類対象における細菌感染の治療方法を提供す
る。

本発明の化合物の第一に好ましい群は、式■の化合物（
式中、Ｒ１は水素またはメチルであり。

Ｒ２は水素　Ｒ３はアミノであるかまたはＲ２がアミノ
、Ｒが水素のいずれかである）から成る。

本発明の化合物の第二に好ましい群は、弐ｍの化合物〔
式中、Ｒ１はメチル　Ｒ２は水素　Ｒ３であり、ｍ及び
Ｘｌ　は前記に定義した通りである）を表わす〕から成
る。

本発明の化合物の第三に好ましい群は、弐■の化合物〔
式中、Ｒ１はメチル、Ｒ２は水素　Ｒ３はＮＨ−Ｃｏ　
−Ｒ’　（Ｒ６は であり、Ｘ　は前記で定義した通り）を表わす〕から成
る。

式■の好ましい個々の化合物は次のものである＝９−チ
オキシ−９ａ−メチル−４“−デオキシ−４“−α−ア
ミノ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（Ｒ
”　がメチル、Ｒ２がアミノ　Ｒ３が水素である弐■の
化合物）； 及び ９−デオキソ−９ａ−メチル−４７−チオキシ−ｌ−β
−アミノ−９ａ−アサ−９ａ−ホモエリス≧−ｖ　ノ　
Ｓ／　−−Ａ　／　ＤＩ　ふ？　Ｊ　ｔ　、１．　ｏ２
　Ｊ、？　−４＋　シ　ＩＪ３　Ｊ、！アミノである式
■の化合物）。

またさらに、本発明は次式： （式中　Ｒ４は水素、アセチル及びプロピオニルから成
る群から選択する）の新規な化合物及びその酸付加塩を
提供する。式■の化合物は１式■（式中、Ｒ１はメチル
であり、Ｒ２及びＲ３は前記で定義した通りである）の
抗菌剤への中間体として有効である。

式■の特に有効な中間体は、９−チオキシ−９ａ−メナ
ルー４“−チオキシ−４“−オキソ−９ａ−アザ−９ａ
−ホモエリスロマインンＡ（Ｒ４が水素である式■の化
合物）である。

式■（式中、Ｒは水素またはメチルであり、Ｒ２が水素
　Ｒ３がアミノであるか、Ｒ２がアミノ　Ｒ３が水素の
いずれかである）の本発明の抗菌剤は、式Ｖの４“−デ
オキシ−４“−アミノエリスロマイシンＡ誘導体： （式中　Ｒ２が水素、Ｒ３がアミンである。またはＲ２
がアミノ　Ｒ３が水素である）から容易に、便利に製造
することができる。これは反応機構Ａに従って行われる
。この機構の一部のみを示す。

反応機構Ａ 十　がＮｌ２．　Ｒ３がＨのいずれか である） 一一一（曲 である） 反応機構Ａの第１段階では、式Ｖの４“−デオキシ−４
“−アミノ−エリスロマイシンＡ化合物が。

そのオキシム（式■）に転化する。これは、常に式Ｖの
化合物を２０〜６０℃の範囲の温度において、ピリジン
溶液中の過剰なヒト８０キシルアミンまたはその酸付加
塩（例えば塩酸塩）によって処理することによって、実
施される。反応は通電°完成するまで数時間（例えば約
１５〜５０時間）要する。反応完成後反応混合物を水で
希釈し、エーテルまたは酢酸エチルのような揮発性の水
に混和しない有板溶媒中に生成物な抽出することによっ
て、生成物を嚇離する。次に有機溶媒を乾燥させ、有機
溶媒を真空蒸発させることによって、生成物を回収する
ことができる。

Ｗ区間・亀Ａの旭９陛階予ｄ−ば■のオキシムπベック
マン転位をおこさせて、式■の環を拡大した９ａ−アザ
−９ａ−ホモ−アミドを得た。この像拡大は、式■のオ
キシムを約室温において塩基の存在下で過剰な４−トル
エンスルホニルクロリドで処理することによって、便利
に行われる。１つの方法では、オキシムを炭酸水素ナト
リウムを含有するアセトン水溶液に加え、次に水酸化ナ
トリウム溶液を加えることによってｐＨを約８に維持シ
ナがら、４−トルエンスルホニルクロリドを加える。こ
の代わりに、クロロホルムのような、水と混和しない有
機溶媒中で転位を行うことができる、この場合には第３
アミンをオキシム及び４−トルエンスルホニルクロリド
にやや過剰に加える。

転位を周囲温度で全く迅速に進め、実際に反応を外部か
らの冷却なしで進める。このような条件下で反応は進寓
１〜２時間内で完成する。アセトン水溶液を反応溶媒と
して用いた場合、反応混合物を水で希釈し、生成物を塩
基性ｐＨにおいて揮発性の、水と混和しない有機溶媒中
に抽出し、次に溶媒を蒸発させる。水と混和しない有機
溶媒をベックマン転位に用いた場合には、酸性のｐＨに
おいて水で抽出することによって生成物を水相中に抽出
する。次に水抽出液を塩基化し、生成物を揮発性の、水
と混和しない有機溶媒中に抽出する。

最後に、水に混和しない有機溶媒を乾燥させ、真空蒸発
させて、目的の式■の９ａ−アザ−９ａ−ホモ−アミド
を得た。

式■の化合物に属するＱ９ａ−アミドを還元することに
よって、式■の化合物（式中　Ｒ１は水素であり、Ｒ２
が水素、Ｒ３がアミノであるまたはＲ２がアミノ、Ｒ３
が水素である）を代ることができる。これは、アミドゝ
をアミンに還元させることが知られている多様な作用剤
を用いて行うことができるが、西面の場合では特に便利
な還元剤はホウ水素化ナトリウムである。ホウ水素化ナ
トリウムを用いる場合、低級アルカノール（例えばメタ
ノール）中に出発物質のアミド９を溶かした溶液を０°
〜３０℃　の温度で、通當約室温で、過剰な固体ホウ水
素化ナトリウムで処理する。室温で反応は全くスムーズ
に、迅速に進み、通常１〜２時間内で完成する。次に反
応混合物を水及び揮発性の、水と混和しない有機溶媒（
例えば酢酸エチル）で希釈することができる。ｐＨを約
１０に上げ。

有機層を取り出し、乾燥させる。次に有様層を蒸発させ
て、目的の式■の化合物を得る。

対応する式■の化合物（式中Ｒ１は水素である）をＮ−
９〃位置でメチル化することによって１式■の化合物（
式中、Ｒ１はメチルであり　Ｒ２が水素、Ｒ３がアミノ
またはＲ２がアミノ　Ｒ３が水素のいずれかである）を
製造することができる。

しかし、Ｎ−９ａ　をメチル化する前に、Ｃ−４“のア
ミノ基もメチル化されやすいので、この基を保護するこ
とが望ましい。このようにして、式■の前記化合物（式
中Ｒ１は水素である）を対応する式■の化合物（式中Ｒ
１はメチルである）に転化するのに望ましい方法は、Ｃ
−４“のアミノ基を保睦し、次にＮ−９ａをメチル化し
、次にＣ−４〃の保頼を解除する方法がある。

多様なアミノ保瞳基を、Ｃ−４“の第１アミノ橡。

便利な基は、ベンジルオキシカルボニル基及び４−ニト
ロベンジルオキシカルボニル基でアル。これらの基をＣ
−４“に付加させ、当技術分野で周知の標準的な方法に
よってそれらをｃ−４”から除去する。例えば式■の前
記化合物を、反応に不活性な有機溶媒中、室温において
ピリジンまたはトリエチルアミンのような第３アミンの
存在下で、やや過剰のベンジルオキシカルボニルクロリ
ドまたは４−ニトロベンジルオキシ力ルポニルクロリト
８で処理する。反応は全く迅速に進み、通常１時間内に
完成する。クロロホルムのような、水と混和しない溶媒
を用いた場合には、生成物を酸性のｐＨ（例えばｐＨ２
）の水に抽出し１次にこれを塩基性のｐＨ（例えばｐＨ
１ｏ）の揮発性の、水と混和しない有機溶媒中に再び抽
出する。次に溶媒を蒸発させて　Ｑ　−４／／　アミノ
保護化合物を得る。

水と混和しない溶媒が用いられた場合１反応混合物を水
で希釈し、塩基性のｐＨ（例えばｐＨ１０）の揮発性の
水に混和しない有機溶媒で抽出するとＬ　Ｉｙ　）ハイ
　Ｉ−＋庸勤１し邑請→−１ｒシｈ１弔さ入　献媒を蒸
発させて、生成物を得る。

式ｍのＣ−４“−アミノ保護化合物（式中Ｒ１は水素で
ある）のメチル化は、クロロホルムのような反応に不活
性な有機溶媒中で過剰なホルムアルデヒド及びギ酸を用
いて便利に行うことができる。

反応は通常６０〜１００℃の温度で行われ、完成するま
でに通常数時間（例えば２〜６時間）を要する。反応の
最後に１反応原合物を冷却し、式■のＣ−４／／　アミ
ノ保護化合物（式中Ｒ１は水素である）の単離に関して
述べた方法と全く同じような方法で１式■のｃ−４“−
アミノ保護化合物（式中Ｒ１はメチルである）を単離す
る。

インジルオキシカルボニルまたは４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル保護基を、標準的な方法に従って炭素上
パラジウムを用いて氷酢酸溶液中で水素化分解すること
によって　Ｑ　−、ａ／／　のアミノから除去すること
ができる。反応は通常室温において１〜１０に５１／ｃ
ＩＩＬ２の水素圧で行う。反応は通常数時間（例えば４
〜１０時間）内で完成する。

次に触媒を濾過によって除去し、生成物の酢酸溶液をｐ
ＨＢ〜１０において水と、酢酸エチルのような、水と混
和しない揮発性有機溶媒とに分離する。有機層を取り出
し、乾燥させ、蒸発させて、目的の式■の化合物（式中
Ｒ１はメチルである）を得る。

式■の新規な９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ誘導体（式中　Ｒ１はメチルであり、Ｗが水素　Ｒ３
がアミノあるいはＲ２がアミン、Ｒ３が水素のいずれか
である）は、周知の式■の９ａ−アザ−９ａ−ホモエリ
スロマイシンＡ誘導体：からも製造することができる。

式■の化合物（式中、Ｒ１はメチルであり　Ｒ２が水素
、ＲかアミノあるいはＲかアミン、Ｒ３２＋ が水素のいずれかである）を製造するためには。

第一に式壇の化合物を対応する式■の４“−りｌ・化合
物： ＵＨ３ に転化する。

式■の化合物の式■の化合物への転化には、２′−ヒド
ロキシ基を保護し、４“−ヒト９０キシ基をケト基へ酸
化し、２′−ヒドロキシ基から保設基を除去する方法が
ある。

７−ヒト８０キシ基の保護は、通常低級アルカノイル保
護基（例えばアセチルまたはプロピオニル）を用いて達
成される。式■の化合物を標準的な方法に従って室温で
数時間クロロホルム中でやや過剰な無水酢酸または無水
プロピオン酸で処理することによって、アセチルまたは
プロピオニル基を２′−ヒト９０キシ基に付加させる。

次に対応する／−〇−アセチルー４”−デオキシ−４“
−ケト化合物（またはその２′−〇−プロピオニル類似
体）への酸化は、塩基の存在下でジメチルスルホキシド
とカルボジイミドで処理することによって達成される。

Ｎ−エチル−Ｎ’　−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド８がカルボジイミドとして便利に用
いられ、トリフルオロ酢酸ピリジニウムが塩基として便
利に用いられる。最後に、２′−〇−アセチルまたは２
′−〇−プロピオニル基の除去は、１０〜３０℃におい
て１〜２日間メタノールでンルボリンスを行い、真空蒸
発によってメタノールを除去することによって達成され
る。

式■の化合物（式中　Ｒ１はメチル、　Ｒ２Ｆｉ、アミ
ノ　Ｒ３は水素である）を製造するためには、式■の化
合物をそのＣ−４“オキシムに転化し１次にオキシムを
ラネーニッケル触媒上で水素ガスによって還元する。

ケトン（ＩＸ）を室温で数時間メタノール溶液中で過剰
な塩酸ヒドロキシルアミンで処理することＫよって、オ
キシムを製造する。次に真空下で溶媒を除去すること釦
よって、それを単離する。式■の化合物のＣ−４“　オ
キシムの還元は、１〜１０に９　／　ｃｍ２の範囲の圧
力下（好ましくは４〜５ｋＩＩ／ｃＭＬ２）、低級アル
カノール（例えばエタノール）のような溶媒中、ラネー
ニッケル上で室温において水素で処理することによって
、達成される。触媒を沖過によって除去し、次に溶媒を
蒸発させることによって生成物を回収することができる
。

式■の化合物（式中　Ｒ１はメチル　Ｒ２は水素、Ｒ３
はアミノである）を製造するためには。

式■の化合物を還元的にアミノ化することができる。こ
のことは、式■の化合物をメタノールのような低級アル
カノール中で過剰な酢酸アンモニウムと接触させて、次
に生成した付加物をシアノホウ水素化ナトリウムで還元
することによって、達成することができる。実際にこれ
によって、式ｍの化合物（式中、Ｒはメチル、Ｒは水素
、Ｒ３はアミノである）が、そのＣ−４“　エピマーと
共に生じる。また、幾らかの対応するＣ−４〃−ヒドロ
キシ化合物（■化合物とそのＣ−４“−エピマー）も形
成される。Ｃ−４“−ヒドロキシ化合物は作業中容易に
取り出される。全反応生成物をｐＨ５において水と酢酸
エチルに分割する。この条件下でｃ−４”−ヒト８０キ
シ化合物は有機層しこ抽出されるが、Ｃ−４“−アミノ
化合物は水層に残留する。この時点で、酢酸エチル層を
分離して捨て、水層のｐＨを９〜１０まで高める。次に
Ｃ−４”−アミノ化合物を有機相に抽出し、次にこれを
分離し、乾燥させ、真空蒸発させる。弐■の化合物（式
中、Ｒ１はメチル　Ｒ２は水素　Ｒ３はアミノである）
をクロマトグラフィーによってそのＣ−４“−エピマー
から分離することができる。

式■の本発明の抗菌剤（式中、Ｒは水素またはメチルで
あり　Ｒ２が水素　Ｒ３がアシル化アミノあるいはＲ２
がアシル化アミノ、Ｒ３が水素のいずれかである）を対
応する弐■の化合物（式中、Ｒは水素またはメチルであ
り、Ｒが水素。

Ｒ３がアミンあるいはＲ２がアミノ　Ｒ３が水素のいず
れわである）から製造する。従って、この後者のプロセ
スはアミノとしてのＲ２またはＲ３から、ＮＨ−Ｃｏ　
−Ｒ５またはＮＨ−８ｏ□−Ｒ６（式中　Ｒ５とＲ６は
前記で定義した通りである）としてのＲ２またはＲ３へ
のアシル化である。

アミノとしてのＲ２またはＲ３のアシル化は、標準的な
方法を用いて行うことができる。例えば。

式ｍの適当な化合物（式中、Ｒ２またはＲ３はアミノで
ある）を式Ｒ５−Ｇｏ−ＯＨまたはＲ６−８ｏ２−ＯＨ
で表わされる適当な酸の酸塩化物のような活性化誘導体
で処理するとと忙よって、アシル化することができる。

式■の化合物（式中　Ｒ２またはＲ３はアミノである）
を０〜４０℃、好ましくは２０〜２５℃の範囲の温度で
、反応に不活性な溶媒中において、１モル当量またはや
や過剰量（例えば１．０〜１．３モル当量）の式Ｒ’　
−ＧＯ−ＱＨまたはＲ６−８Ｏ□−ＯＨで表わされる酸
の活性化誘導体と接触させることによって、反応は通電
材われる。用いることかできる典型的な溶媒には、次の
ものがあるニジクロロメタン及びクロロホルムのような
塩素化炭化水素；ジエチルエーテル、テトラ上１０フラ
ン及びジオキサンのような低分子量エーテル；アセトン
及びメチルインブチルケトンのような低分子量ケトン；
酢酸エチルのような低分子量エステル；及びこれらの混
合物。さらに、酸塩化物を活性化誘導体として用いる場
合には、１モル当量のトリエチルアミン、ピリジンまた
はＮ、Ｎ−ジメチルアニリンのような酸結合剤を加える
ことがしばしば便利である。反応は全く迅速に進み、通
常短時間（例えば０．５〜２４時間）で完成する。反応
の最後に、通常反応混合物をｐＨ２〜４において水と混
和しない有核溶媒と水とに分割する。次に有機層を除去
して捨て、水相のｐａを６．５〜ｌＯの値まで高め、生
成物を揮発性の、水と混和しない有機溶媒中に抽出する
。次に有機溶媒を乾燥させ、蒸発させて、アシル化生成
物（ｍ　；　Ｒ２またはＲ３はＮ）ｉ　−Ｇｏ　−Ｒ５
またはＮＨ−８ｏ２−Ｒ’　である）を得る。

３ この代わりに、アミンとしてのＲまたはＲからＮＨ−Ｃ
ｏ−Ｒ５としてのＲ２またはＲ３へ転化するためには、
式Ｒ５−Ｇｏ−ＯＢの酸を混合無水物へ転化することに
よって活性化することができる。この場合１式Ｒ５−Ｇ
ｏ−ＯＨで表わされる酸のカルボン酸塩を一４０〜０℃
の温度で好ましくは約−１５℃で１当景の低級アルキル
クロロホルメートト反応させる。典型的なカルボン酸塩
は、トリエチルアミンのようなアミン塩またはＮ−メチ
ルモルホリン塩であり、混合無水物は通常、アシル化反
応に用いる予定の溶媒と同じ溶媒中で製造し、通常これ
を牟離することなしに用いる。

またさらに、アミノとしてのＲ２またはＲ３からＮＪ（
−Ｃｏ　−Ｒ５としてのＲ２またはＲ３へ転化するため
釦は、式Ｒ５−Ｃ０−０Ｂのカルボン酸を、−！プチド
結合を形成するために自技術分野で周知の、ある作用剤
と接触させることによって、活性化することができる。

このような作用剤には、ジシクロへキシルカルボジイミ
ドのようｔ（カルボジイミド、エトキシアセチレン及び
Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−Ｒ２−ジヒト
９０キノリンがある。

このようにして、式■の化合物（式中、Ｒ１はメチルで
あり、Ｒ２が水素、Ｒ３がアシル化アミノあるいはＲ２
がアシル化アミノ、Ｒ３が水素のいずれかである）は、
対応する式■の化合物（式中　Ｒ１はメチルであるか、
Ｒ２が水素　Ｒ３がアミノあるいはＲ２がアミン、Ｒ３
が水素のいずれかである）をアシル化することによって
、製造することができる。しかし１式■の化合物（式中
、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２が水素　Ｒ３がアシル化ア
ミノあるいはＲ２がアシル化アミノ、Ｒ３が水素のいず
れかである）は、対応する化合物（式中Ｒ１は水素であ
る）をメチル化することによっても、製造することがで
きる。このメチル化は、Ｎ−９ａのメチル化に関して前
記で述べたように。

不活性な溶媒中で過剰なホルムアルデヒドとギ酸を用い
て実施される。

式ｍの本発明の抗菌剤と式■、■、■、■及び■の中間
体化合物は全て、製造後に必要に応じて。

マクロライド化合物に対する標準的な方法によって精製
することができる。このような方法には、４結晶、カラ
ムクロマトグラフィー、調製的薄層クロマトグラフィー
及び向流分配法がある。

弐■の抗菌性化合物と式■の中間体は塩基性であるため
、酸酊加塩を形成する。このような塩はすべて本発明の
範囲内であり、マクロライ１化合物に対する標準的な方
法によって製造することができる。式■と■の化合物に
は、１つ以上の塩基中心す−あつ、−酸は加壌、二酸付
加塩または三酸付加塩を製造することができる。二酸付
加塩と五酸付加塩では、対陰イオンが同一または異なる
イオンでありえる。一般に、酸付加塩を製造するために
は、式ｍまたは■の化合物を不活性な溶媒中で化学量論
量の適当な酸と一緒にし、次に、溶媒を蒸発させて、鷹
が自然に沈殿する場合には濾過することによって、また
は非溶媒を用いて沈殿させ、Ｐ逸することによって塩を
回収する。製造することができる典型的な塩には、硫酸
塩、塩酸塩。

臭酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、ハ
モｘ　−）　（ｐａｍｏａｔθ）、スルホサリチル酸塩
。

メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩及び４−ト
ルエンスルホン酸１ｍ力、％る。

式Ｖの出発物質（式中、Ｒ２が水素、Ｒ３がアミノであ
るかＲ２がアミノ　Ｒ３が水素のいずれかである）は５
式Ｘ： の化合物、４“−デオキシ−４“−オキソーエリスロマ
インンＡを還元的にアミノ化することによって製造する
ことができる。

式Ｖの化合物（式中　Ｒ２は水素、Ｒ３はアミノである
）を製造するためには、メタノール中の式Ｘの化合物と
過剰な酢醸アンモニウムの混合物を、１０％炭素上パラ
ジウム触媒の存在下、約４ｋｇ／ｃｒＩＬ２の圧力で、
周囲温度において水素化する。

これによって主としてＣ−４“−β−アミノ化合物が得
られ、とれはエーテル下でのすりつぶしＫよって精製す
ることができる。

式Ｖの化合物（式中　Ｒ２はアミノ、Ｒ３は水素である
）は、メタノール中の式Ｘの化合物と過剰な酢酸アンモ
ニウムの混合物を、ラネーニッケル触媒を用いて、約４
　ｋ！？　／　ｃｒｎ２の水素圧で、周囲温度において
、水素化することによって製造することができる。これ
罠よって、主としてＱ　−４／／　−α−アミノ化合物
が得られ、これはイソプロ・ξノールのような溶媒から
再結晶をくり返すことによって、精製することができる
。

式ｘの化合物、４“−デオキシ−４“−オキソ−エリス
ロマイシンＡは、米国特許第４，１５０，２２０号に述
べられた方法に従って、製造することができる。

式■の化合物、９−デオキシ−９ａ　−メチル−９ａ−
アｆ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡは１発行された英
国特許出願第２．０９４２９３号の方法に従って、製造
することができる。さらに式■の化合物をＮ−メチル−
１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロ−エリス
ロマイシンＡと名ツけている前記の英国特許第２％０９
４，２９３号の実施例１を参照。また米国特許第４，３
２８，３４４号及び西ドイツ公開明細書第３０１２５３
３号を参照。

式■の化合物（式中、Ｒ１は水素またはメチルであり　
Ｒ２とＲ３は各々水素、アミノ、ＮＨ−Ｃｏ　−Ｒ５ま
たはＮＨ−８Ｏ２−Ｒ６であり　Ｒ２とＲ３の１つは水
素である／ＡＲ２とＲ３の両方が水素であることはない
）は、　ｉｎ　ｖｉｔｒｏとｉｎ　ｖｉｖｏ　の両方に
おける抗菌剤として有効であり、これらの活性ススクト
ルはエリスロマイシンＡの活性スペクトルと同様である
。それ故、これらはエリスロマイシンＡと同じ目的、同
じ方法で用いることができる。

一般に、弐■の抗菌化合物及びその塩は１例えば黄色ブ
ト９つ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅ
ｕｓ）　及び化膿連ｆｉＩＡ１５１菌（Ｓｔｒｅｐｔｏ
ｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｅ）のような、種々なグ
ラム陽性菌と球状または橢円形の菌（球菌）のようなあ
る種のグラム陰性菌に対してインビトロ活性を示す。こ
れらの活性は１通常の２倍連続希釈法による脳心臓浸出
液培地での槌々な微生物に対するインビトロ活性）Ｋよ
って容易に実証される。これらのｉｎ　ｖｉｔｒｏ活性
は。

これらを局所投与用に；病室用具等の消毒用に；及び例
えば水処理、粘土調節、塗料保存及び水相保存における
ような卒業抗菌剤として有効にする。

局所投与のインビトロ使用に関しては、式ｍの化合物を
薬剤学的に受容できるキャリヤーまたは希釈剤と結合さ
せた薬剤学的組成物を例えば軟膏及びクリームとして製
造することが通准便利である。

これらの目的のために適当なキャリヤー及び希釈剤には
、鉱油及び植物油と水、アルコール及びグリコールのよ
うな溶媒とその混合物がある。このような薬剤学的組成
物は、標準的には薬剤学的に受容できるキャリヤーと式
■の化合物を４：１〜１：４の範囲の重量比で含む。

さらに式■の抗菌化合物とその薬剤学的に受容できる塩
は、人を含めた動物における経口的及び非経口的投与ル
ートによって、例えば黄色ブドウ球菌及び化膿連鎖球菌
のような種々なグラム陽性菌とまたある種のグラム陰性
菌に対してインビボ活性である。これらのインビボ活性
は、感受性有機体に関してこれらのインビトロ活性より
も限定されており、これらのインビボ活性は、実際に均
一な体重のマウスを試験有機体を感染させ、次にそれら
を経口的！（または皮下経路で試験化合物によって治療
することからなる通常の手段によって測定される。実際
には、マウス（例えば１０匹）に、ＬＤｉｏ。（１００
％死亡を生ずるのに要する有機体の最低濃度）の約１〜
１０倍を含む、適当に希釈した培養物を腹腔内に接種す
る。試験有機体の壽性の起り得る変化をチェックするも
のとして、より低い希釈度の接種物をマウスに投与する
対象テストを同時にシンする。試験化合物を接種の０、
５時間後に投与し、４．２４及び４８時間後にくり返す
。生存マウスを最後の治療後４日間飼育し、生存マウス
数を記録する。

咄乳類対象１％に人における細菌感染を治療するだめに
インビボで用いる場合、式■の化合物及びその塩を単独
で投与することができ、または好ましくは薬剤学的に受
容できるキャリヤーまたは希釈剤を有する薬剤学的組成
物として投与することができる。このような組成物は、
例えば錠剤またはカプセル剤として経口的に、または皮
下及び筋肉内注入を含めて非経口的に投与することがで
きる。薬剤学的に受容できるキャリヤーは、予定される
投与形式によって定まる。例えば、ラクトース、クエン
戯ナトリウム及びリン酸塩を分散剤（殿粉なと）及び潤
滑剤（ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリ
ウム及びメルクなど）と共に、薬剤学的に受容できるキ
ャリヤーとして錠剤に用いることができる。またカプセ
ル剤としての使用に関しては、有効な薬剤学的に受容で
きるキャリヤーはラクトース及び高分子量ポリエチレン
グリコール（例えば２０００〜４０００の分子量を有す
る）である。非経口的使用に関しては。

薬剤学的に受答できるキャリヤーが水性（例えば水、等
張食塩水または等張デキストロース）または非水性（例
えば綿実油または落花生油のような植物性起源の脂肪油
、またはグリセロールまたはプロピレングリコールのよ
うなポリオール）である無菌液剤または懸濁剤を製造す
ることができる。

式■の化合物またはその塩のインビボ使用に関して、薬
剤学的組成物は、通常薬剤学的に受容できるキャリヤー
及び式■の化合物またはその塩を４＝１〜１：４の範囲
の重量比で含む。

哺乳類対象において細菌感染を経口的または非経口的に
治療するためにインビボで用いる場合。

式■の抗菌化合物またはその塩の通常の１日量は、１同
量または分割量として５〜１００■／体重ゆの範囲、特
に１０〜５０１１Ｉｇ／体亀ユである。

次の実施例及び製造例は１本発明をさらに詳しく説明す
るためにのみ記載するものである。プロトン核磁気共鳴
スはクトル（”Ｈ−ＮＭＲスイクトル）を、重クロロホ
ルム（ＣＤＣ４３）　中の溶液として測定し、特徴的な
吸収のピーク位置を、内部テトラメチルシランからのｐ
ｐｍダウンフィールドとして報告する。ピークの形状を
表わすために１次の略号を用いる：Ｓ、−重線；　ｂ８
．広幅−重線：ｄ。

二重線；ｍ）多重線。

実施例１ イシンＡ ジルオキシカルボニルアミノ−９ａ−アザ−ジクロロメ
タン２０ｒｎｌ中で９−デオキソ−４“−デオキシ−４
“−β−アミノ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイ
ンンＡ０．５１１（０，６８ミｌＪモ＃）とピリジン０
．１１ｍ／（１，０ミリモル）を攪拌した溶液ニ、ジク
ロロメタン５ｄ中にベンジルオキ７カルボニルクロリト ０、　１　５ｍｌ　（　１．　０ミリモル）を溶かした
溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次
に過剰な水を加えた。水相のｐＨを２に調節し，有機層
を除去して捨てた。水層のｐＨを５に上げ，次に水層を
クロロホルムで抽出し、クロロホルム抽出液を捨てた。

次に水層のｐＨを８に上げ、再び水層をクロロホルムで
抽出した。仮名のクロロホルム抽出液を水で洗浄し、乾
燥させ、真空蒸発させ．４“−β−ばンジルオキシカル
ポニルアミノ誘導体０．４３ＩＩを得た。

ノく一トＡの生成物（０．４３ｇ）、３７％ホルムアル
デヒドゝ水溶液０．　２　ｍｆ、９８％ギ酸ｏ．ｃ５ｍ
／及びクロロホルム３０−の混合物を還流下で３．５時
間加熱した。次に反応混合物を冷却し、過剰な水で希釈
した。ｐＨを９に調節し、混合物をクロロホルムで抽出
した。クロロホルム抽出物を水で洗浄し、乾燥させ，Ａ
全蒸発させて、９ａ−メチル訪導体０．４０．ｌｉ’を
得た。

ロマイシンＡ パー）Ｂの生成物（０．４０１を窒素雰囲気下で、氷酢
酸５−中に溶解させ、次に１０％炭素上パラジウム１０
０■を加えた。生じた混合物を約４　ｋｇ　／　ｃｍ２
の圧力において水素雰囲気下で５．５時間振とうし、次
に触媒を濾過によって除去した。

Ｆｆｅｉに、酢酸エチル及び水を加え、水相のｐ）１を
９．５に調節した。酢酸エチル層を取り出し、水層をさ
らに酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶敵を一緒にし
て、水で洗浄し、乾燥させた。乾燥した溶液を蒸発させ
て、９−デオキシ−９ａ−メチル−４“−デオキシ−４
“−β−アミノ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイ
ンンＡ０．０４Ｊを得た。

生成物の”　Ｈ−ＮＭＲスＲクトルは、２．１３（広幅
−１１を線、９）１）及び３．２８（−重線、３Ｈ）ｐ
ｐｍに吸収を示した。

実施例２ ンＡ 標題化合物は、実施例１のパー）Ａ、Ｂ及びＣの方法を
用いて、９−デオキソ−４“−デオキシ−４”−α−７
ミ／−９ａ−アサ−９ａ−ホモエリスロマインンＡをペ
ンジルオキシカルボニルクロリト９と反応させ５次にホ
ルムアルデヒド−ギ酸と反応させ、次に水素化分解する
ことによって、製造することができる。

実施例３ ４“−チオキシ−４“−α−アミノーエリスロマイシｙ
Ａ６．４ｇ（８，６ミリモル）、塩酸ヒドロキシルアミ
／３．２ｇ（４６ミリモル）及びピリジン６５Ｎの混合
物を５０’Ｃまで加熱し、その温度に約１８時間維持し
り６１次に反応混合物をジエチルエーテル及び水の混合
物に加え、水層のｐｉ＋を１０に駒部した。層を分離し
、水層なさらにエーテルで抽出した。−緒にしたエーテ
ル溶液を水で洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し。

次にエーテル溶液を乾燥させた（Ｎａ２Ｓｏ、）。エー
テル溶液を蒸発させると、泡が得られた。泡にさらにエ
ーテルを加え、混合物を蒸気浴上で加熱し、次に冷却さ
せた。固体物質を炉別して、必夢なオキシムの一次収量
（３，８６ｇ）を得た。エーテル酒液を真空蒸発させて
、必要なオキシムの二次収量（１，９＃）を得た。

アセトン４Ｑｍｌと水３Ｑｍ／の混合物中にノよ一トＡ
のオキシムの二次収量（１，９ｇ；　２．５　ミＩＪモ
ル）を溶かした溶液に、炭酸水素ナトリウム１．５ｇ（
１８ミｌｊモル）を加え５次に混合物を水浴温度まで冷
却した。生じた混合物に、アセトン約１０縦に４−トル
エンスルホニルクロリド″’１．０ｆＩ（５，０ミリモ
ル）を溶かした溶液を１０分間攪拌しながら滴加した。

滴加中、水酸化ナトリウム水溶液を、ｐＨを約８に保つ
のに必要なだけ加えた。攪拌を３０分間続け、次に反応
混合物を水とジクロロメタンの混合物中に注入した。水
層のｐＨを５に駒節し、ジクロロメタン層を除去した。

次に水性残留物をｐＨ６，０，６，５及び１０において
ジクロロメタンで抽出した。ｐＨ，１０における抽出か
らのジクロロメタン溶液を真空蒸発させ、残留物をエー
テルから再結晶させて、目的の９ａ−アザ−９ａホモ化
合物の一次収量を得た。ｐＨ５，５における抽出からの
ジクロロメタン溶液を真空蒸発させて、目的の９ａ−ア
ザ−９ａ−ホモ化合物の二次収量を得た。エーテル再結
晶からの母液を真空蒸発させて、目的の９ａ−アザ−９
ａ−ホモ化合物の三次収量を得た。３回の収量を一緒に
して、目的の９ａ−アザ−９ａ−ホモ化合物１．０ｇを
得た。

メタノール４０ｍ１中にパートＢの生成物（１，０Ｉ；
１．３ミリモル）を溶かした溶液を水浴温度まで冷却し
、次にホウ水素化ナトリウム２．ＯＩを攪拌しながら少
しずつ加えた。攪拌を１時間続け、次に反応混合物を水
及び酢酸エチルで希釈した。

ｐＨを９に調節し、酢酸エチル層を取り出し、水で洗浄
し、乾燥させた。酢酸エチル溶液を黒発させて、　９ａ
−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモ化合物５００■を
得た。

後者の９ａ−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモ化合物
をさらに同様な方法で製造した同じ品質の物質１．２８
．９と一緒にし、混合物を、溶出液としてり日ロホルム
／メタノール／水酸化アンモニウム（９：５：０．０５
）を用いて、シリカゲル上のカラムクロマトダラフイー
によって精製した。適当なフシクションを蒸発させて、
９−デオキソ−４”−デオキシ−４“−α−アミノ−９
ａ−アザ−９ａ二ホモエリスロマインｙＡ６００■ヲ得
り。

生成物の”Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、２．２９’（−重
線、６Ｈ）と３．３３（−重線、３　Ｈ）　ｐｐｍＫ吸
収を示した。

実施例４ ４″〜チオキシ−４“−β−アミノエリスロマイシンＡ
３０ＩＩ（６８ミリモル）、塩酸ヒドロキシルアミン２
５．９（３６０ミリモル）及びピリジン２５０ｍ１の混
合物を室温で２日間攪拌した。矢に反応混合物に、水と
酢酸エチルを加え、ｐＨを１０に関節した。酢酸エチル
層を取り出し、乾燥させ、真空蒸発させると、泡が得ら
れた。泡をエーテルから再結晶させて、目的のオキシム
１４１１を得た。母液を真空蒸発させると泡が得られ、
それを石油エーテル下ですりつぶし、次にエーテルから
再結晶させて、さらに目的のオキシム６．０Ｉを得た。

２次再結晶からの母液を蒸発させ、残留物を上記のよう
なピリジン６０罰中の塩酸ヒドロキシルアミン１５．９
で処理し、さらに目的のオキシム４．５ｇを得た。

ノξ−トＡからの４“−デオキシ−４“−β−アミノエ
リスロマイ７ンＡＩ４．Ｏ，！ｉ’（１８，７ミリモル
）。

４−）ルエンスルホニルクロリ）”５．３１Ｉ（２８ミ
リモル）、トリエチルアミン４．２１Ｌｌ（３０ミリモ
ル）及びクロロホルム１００１Ａ’を攪拌して、混合物
を製造した。温度を３３℃まで上げ１次に反応混合物を
水浴冷却で室温まで冷却した。反応混合物を室温で１時
間攪拌し１次に過剰な水を加えた。

水相のｐＨをＩＮ塩酸を用いて５に調節し１層を分離し
た。水層のｐＨを１０に調節し１次に酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル抽出液を乾燥させ、真空蒸発させた。

残留物をエーテルから再結晶させて。

目的の９ａ−アザ−９ａ−ホモ化合物７．０ｇを得た。

Ｂ段階からの４“−デオキ７−４“−β−アミノ−９ａ
−アザ−９ａ−ホモエリスロマインンＡ（７，０，９゜
９．４ミリモル）をメタノール３００ＷＬｌ中に溶解さ
せ、水浴中で１０−１５℃まで冷却した。次にこの溶液
に、ホウ水素化ナトリウム７．５ＪＩ０．２モル）を約
２０分間攪拌しながら少量ずつ加えた。

攪拌を３時間続け、次に過剰な水を加えた。

生成した混合物をクロロホルムで数回抽出し。

抽出液を乾燥させ、真空蒸発させた。残留物（９，Ｏｌ
）をアセトンｘｏｏｙと水５ＱｍＪの混合物中に溶解さ
せ、マンニトール９．０．Ｆ（５５ミリモル）を加え、
次に炭酸水素ナトリウム１．７．９（２０ミリモル）を
加えた。生じた混合物を室温で１８時間攪拌し、次に水
で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を乾
燥させ、蒸発させて、目的の９−デオキソ−９８−アザ
−９ａ−ホモ化合物の一次収量１．５ｇを得た。

酢酸エチル抽出からの残留する水相をさらにクロロホル
ムで抽出し、クロロホルム溶液を乾燥させ、蒸発させて
、残留物４．５Ｉを得た。残留物をクロロホルム３００
ＷＬｌ中に溶解させ、シリカゲル１５０Ｉを加えた。混
合物を室温で１８時間攪拌し、次にそれを濾過した。シ
リカゲルをクロロホルム３００ＷＬｌで洗浄し、次にク
ロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム（１００
：１：０．１）５００ｄで洗浄し、次にクロロホルム／
メタノール／水酸化アンモニウム（４：１：０．１）５
００罰で洗浄した。シリカゲルを除去した最初のＰｉと
シリカゲル洗液のすべてを一緒にし、真空蒸発させた。

残留物を上記からの目的９−チオキシ−９ａ−アザー９
ａ−ホモ化合物の一次収量と一緒にし、水１００ｍＪに
加えた。ｐＨを５に調節し、混合物をｐＨ５において２
５分間攪拌した。ｐｎを１０に上げ、水層をジクロロメ
タンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を乾燥させ、真
空蒸発させて。

９−デオキソ−４”−デオキシー４“−β−アミノ−９
ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ４．３＃を得
た。

生成物の”Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、２．２４（一本線
＋６Ｈ）と３．２８　（−ｍＡｔＱ、３　Ｈ）　ｐｐｍ
に吸収を示した。

実施例５ ンＡ メタノール５０ｍ１中に９−デオキソ−９ａ−メチル−
２′−〇−アセチルー４“−デオキシ−４”−オキソ−
９ａ−アｆ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ７．５．１
９．５ミリモル）を溶かした溶液を室温で２日間保存し
、久に塩酸ヒドロキシルアミン３．５１（５０ミリモル
）を加えた。生成した混合物を室温で３時間攪拌し、次
に溶媒を真空蒸発によって除去した。残留物を酢酸エチ
ルと水とに分割し、水相のｐＨを９に高めた。層を分離
し、壱樵層を乾燥させ、真空蒸発させた。残留物をエー
テルから再結晶させて、目的のオキシム４．４ｇ”；３
た。

ロマイシンＡ エタノール１００−中にパー）Ａからのオキシム４．４
９（５，８ミリモル）とラネーニッケル約４ｇを加えた
混合物を４．５　ｋｙ　／ｃｍ２の圧力における水素雰
囲気下で、約７５時間振とうした。次に混合物を沖過し
、涙液を真空蒸発すると、泡が得られた。泡をジイソプ
ロピルエーテル甲に溶解させ。

溶媒なゆっくり蒸発させた。２４時間後、沈殿した白色
固体を回収して、９−チオキシ−９ａ−メチル−４”−
ジオキシ−４“−α−アミノ−９ａ−アザ−９ａ−ホモ
エリスロマインンＡｚ、ｚｇｔｔ刊だ。

生成物のＩＨ−ＮＭＲスはクトルは、２．３１（−４線
、５Ｈ）、２．３５（−重線、３Ｈ）及び３３１（−重
訳、３Ｈ）ｐｐｍに吸収を示した。

実施例６ ンＡ インンＡ メタノール５ＱｒＪ中に９−デオキソ−９ａ−メチル−
２′−〇−アセチルー４”−デオキ／−４″−オキシー
９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ０．９３ｇ
（１，２ミリモル）を溶かした溶液を室温に２０時間保
持し１次に溶媒を真空蒸発によって除去した。これによ
って、目的の脱アセチル化物質０．７４Ｉを得た。

生成物のＩＨ−ＮＭＲスはクトルは、２．３０（−重線
、５Ｈ）、２．３８　（−重線、３Ｈ）及び３．３５（
−４線、３Ｈ）ｐｐｍに吸収を示した。

ロマインンＡ メタノール５０ｍ１中に９−デオキソ−９ａ−メチル−
４“−デオキシー４“−オキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホ
モエリスロマイシンＡ０．５０！！（０，６７ミｌＪモ
ル）ト酢＆アンモニウム０．５４　ｇ（６，７ミリモル
）を溶かした溶液を調製し、次に酢酸（７滴）を攪拌し
ながら加えて、ｐＨを６に調節した。攪拌を１時間続け
、次にシアノホウ水素化ナトリウム０．１３．９（２，
１１モル）を一部ずつ加えた。攪拌をさらに２．５時間
続げ１次に反応混合物を真空蒸発させた。残留物をクロ
ロホルムと水とに分割し、水層のｐＨを２に調節した。

水層を取り出し、ｐ）ｉを６．２に調節した。水層をｐ
Ｈ６，１ｃおいて抽出し、４“−ヒドロキシ生成物を除
去し、抽出液を捨てた。次に水層のｐＨを９．５に上げ
、次に水層なさらにクロロホルムで抽出した。後者の抽
出液を乾燥させ、真空蒸発させた。残留物をｐＨ２にお
いて水中に再び溶解させた。このようにして得られた水
溶液をｐＨ２，ｐＨ６，２及びＩ）Ｈ９，５においてク
ロロポルムで抽出した。ｐＨ９，５における抽出からの
クロロホルム溶液を乾燥すせ、蒸発させ、ｐＨ２の水中
に再び溶解させた。この後者の水溶液をｐＨ２、ｐＨ６
，２及び、ｐ）ｉ９．５においてクロロホルムで抽出し
た。ｐＨ９，５における抽出からのクロロホルム溶液を
乾燥させ、真空蒸発させて、９−デオキソ−９ａ−メチ
ル−４“−デオキシ−４“−β−アミノ−９ａ−アザ−
９ａ−ホモエリスロマイシンＡとその４“−α−エピマ
ーの１：１混合物０．１８．９を得た。

実施例フ ルー　９ａ−アサ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ９−
デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリ
スロマイシンＡ１．Ｏ，１１，３ミ！７モル）とクロロ
ホルム１５ＷＬｌ中の無水酢酸０．１３＃Ｉ／！（１，
４ミリモル）から残製した溶液を室温で数時間攪拌した
。溶液に過剰な水を加え、　ｐＨを９に維持しながら攪
拌を３０分間続けた。次に有機相を取り出し、乾燥させ
、浄発させて、目的の２’　−０ドアセチル化合物１．
０Ｉを得た。

ジクロロメタン７５１ｒＬｌ中に、９−チオキシ−９ａ
−メチル−２′−〇−アセチル−９ａ−アザ−９ａ−ホ
モエリスロマイシンＡ７．５．９（９，５ミ！Ｊモル）
。

Ｎ−エチル−Ｎ’−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノゾロピ〃
）カルボジイミド５．５．９（２８ミリモル）及びジメ
チルスルホキシド６．７ｍＡ（９５ミリモル）ヲ加えて
、混合物を調製した。次にこの混合物に、トリフルオロ
酢酸ピリジニウム５．５，９（２８ミリモル）を攪拌し
ながら３井間滴加した。温度を３９℃に上げ１次に室温
に戻した。攪拌を２時間続け、次に過剰な水を加え、水
層のｐ、Ｈを９に調節した。有機層を取り出し、乾燥さ
せ、真空蒸発させて、９−デオキソ−９ａ−メチル−２
′−〇−アセチルー４”−デオキシ−４“−オキソ−９
ａ−アザー９ａ−ホモエリスロマイシンＡ　７．５　Ｉ
ｉを得た。

生成物の”　Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、２．０５（−重
線、３Ｈ）、２．２６　（−重線、６Ｈ）、２．３３（
−重線、３Ｈ）及び３．３３（−重線、３Ｈ）“ｐｐｍ
に吸収を示した。

実施例８ 実施例７を繰り返すことによって、但しパートＡで用い
た無水酢酸の代わりに等モル童の無水プロピオン酸を用
いて、標題化合物を製造することができる。

実施例９ ９−デオキソ−４“−デオキシ−４“−β−（４−メジ
クロロメタン１５ゴ中で９−デオキソ−４“−デオキシ
−４“−β−アミノ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロ
マイシンＡ７３０■（１ミリモル）を攪拌した溶液に、
トリエチルアミン０．２０ｍ７（約２ミリモル）を加え
、仄にジクロロメタン５１中に４−メトキンベンゾイル
クロリド’　０．１７　ｍｌ（約１ミリモル）を溶かし
た溶液を室温で攪拌しながら滴加した。攪拌を室温で３
０分間続けた。次に反応混合物にクロロホルムと水を加
え、ｐＨを４．５に調節した。層を分離し、有機層を捨
てた。水相のｐＨを７．５に上げ、次に水相をクロロホ
ルムで抽出した。抽出物を乾燥させ、真空蒸発させて、
標題生成物６１０〜（収量７０％）を伺だ。

生成物の”Ｈ−ＮＭＲスイクトルは、２．２５（−重線
、６）ｉ）、３．３５（−重線、３Ｈ）、３．８５（−
重線、３）ｉ）、６．９５　（二Ｍ線、２Ｈ，Ｊ＝５Ｈ
２ｌ及び７．８５（二重＆＊　２　Ｈｅ　Ｊ−５Ｈｚ　
）ｐｐｍに吸収を示した。

実施例１０ 実質的に実施例９の方法によって、９−デオキソ−４“
−デオキシ−４“−β−アミノ−９ａ−アザ−９ａ−ホ
モエリスロマインンＡを式Ｒ５−Ｃｏ　−Ｃｇ　（７）
　適当なカルボン酸クロリドまたは式Ｒ’−８ｏ２−（
Ｊのスルホニルクロリドでアシル化して、次の化合物を
得た： 反応時ｍ Ｒ３（時ｒ ２−フェニルアセトアミド　０．７ ベンゼンスルホンアミド　７２ ４−クロロインゼンスルホンアミト７２４−ヨード８ベ
ンゼンスルホンアミ）；”　７２オクタンアミド　０．
１ 、％３−：）メチルブタンアミド　１．５３−フルオロ
ばンズアミド　１．５ ２−トリフルオロメチルベンズアミド　０．１２−チオ
フェンスルホンアミ）″１６ ２−フランカルボキサミド　１．０ 反応温度　収量　”　Ｈ−ＮＭＲ ＲＴ　３８ ＲＴ　５３ ＲＴ　６３ ＲＴ　７４ ＲＴ　４７　２．２５（ｓ、６Ｈ）。

３．３’０（ａ、３Ｈ） ＲＴ　４３　２．２５（ｓ、６Ｈ）。

３．４０（ｓ、３Ｈ） ＲＴ　６５　２．２０（ｓ、６Ｈ）＋ ３．３０（ｓ、３Ｈ） ７．４０　（ｂｓ、　４Ｈ） ＲＴ　５６　２．２５（ｓ、６Ｈ）。

３．３５　（θ、３Ｈ）。

７．０５（ｍ、１Ｂ）。

７．４５（ｍ、２Ｈ） ＲＴ　６４　２．２５（β、６Ｂ）。

３．３５　（ｓ、３Ｈ）。

６．６０（ｍ、２Ｈ）。

７．１０（ｄ、ｌＨ）。

７．４０（ｓ、１）１） ３−フェニルプロピオンアミド　０．２５２−クロロベ
ンズアミド”　０．２５ ２−フルオロベンズアミド　０．２５ ２２−ジメチルプロピオンアミド　０，１２−（４−ク
ロロフェノキシ）アセトアミド　０．２５３−クロロベ
ンズアミｌ−”　０．２５反応温度　収量　Ｉ　Ｈ−Ｎ
ＭＲ （’Ｃ）＊（％）　（ｐｐｍ） ＲＴ　４２　２．３０（日、５Ｈ）。

３．２５（ｓ、３Ｈ）。

７．１５（ｓ、５Ｈ） ＲＴ　７０　２．３０（θ、５Ｈ）。

３．３０（ｓ、３Ｈ）。

７．３５（ｍ、４Ｈ） ＲＴ　６６　２．３０（θ、５Ｂ）。

３．４０（ｅ、３Ｈ）。

７．２０（ｍ、４Ｈ） ＲＴ　９８　２．２５（ｅ、６Ｈ）。

３．３５　（θ、３Ｈ） ＲＴ　６３　２．２５（ｓ、６Ｈ）。

３．３０（ｓ、３Ｈ）。

６．６０−７．３５　（ｍ、６Ｈ） ＲＴ　６５　２．３０（ｅ、６Ｈ）＝ ３．３０（ｓ、３Ｈ）。

７．４０−７．９０（ｍ、４Ｈ） 実施例１１ 実質的に実施例９の方法に従って、９−デオキソ−４”
−デオキシ−４“−α−アミノ−９ａ−アザ−９ａ−ホ
モエリスロマインンＡをベンジルクロロホルメートでア
シル化しく反応期間０．７５時間）。

ｋンゼンスルホニルクロリドでアシル化しく反応期間１
６時間）でアシル化して、次の化合物をそれぞれ得た： ９−デオキソ−４“−デオキシ−４”−α−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−９ａ−アサ−９ａ−ホモエリス
ロマインンＡ（収量８４％）及ヒ９−デオキソ−４“−
デオキシ−４“−α−ベンゼンスルホンアミ）”　−９
ａ−アサ−９ａ−ホモエリスロマインンＡ（収量２４％
） 実施例１２ ジクロロメタ１５０ＦＩＬｌに、９−デオキソ−４“−
デオキシ−４”−β−アミノ−９ａｒアザ−９ａ−ホモ
゛エリスロマインンＡ７３０ｍｇ（１ミリモル）、２−
（４−メトキンフェニル）酢酸５００ＷＩｇ（３ミリモ
ル）及びジクロロへキンルカルポジイミド８００■（４
ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した
。次に水を反応混合物に加え、水層のｐＨを４に調節し
た。層を分離し、水層をさらにｐＨ４においてクロロホ
ルムで抽出した。

ジクロロメタン層とクロロホルム抽出物を捨てた。

水層のｐＨを６．５に上げ１次にそれをクロロホルムで
３回抽出した。後者の抽出物を乾燥させ、真空蒸発させ
て、標題化合物６５０■（収量７４％）を得た。

生成物の”Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、２．２５（−重線
、６Ｈ）、３．２５（−重線、３Ｈ）、３．７５（−ｉ
ｉ線、３Ｈ）、６．９０（二重悔、２Ｈ，Ｊ＝５＆）及
び７．１５　（二ｇｋ、２　Ｈ，Ｊ’　−５Ｈｚ）ｐｐ
ｍ　Ｋ吸収を示した。

実施例１３ 実質的に実施例１２の方法に従って、９−デオキソ−４
”−デオキシ−４“−β−アミノ−９ａ−アザ−９ａ−
ホモエリスロマインンＡを式Ｒ５−Ｃ０２Ｈの適当な酸
と反応させて、下記の表の化合物を得た。

いくつかの場合には、反応過程中、さらに式Ｒ５−Ｃ０
□Ｈの酸とカルボジイミドを加えて、マクロライド化合
物の完全なアシル化を確実にすることが必要であった。

美）Ｉａ 反応時間 ２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド　１８４−
フェニルブタンアミド　２ ２−ピリジンカルボキサミド９４ ２−（３−チェニル）アセトアミド　０．５２−（２−
フルオロフェニル）アセトアミド　４３−インオキサゾ
ールカルボキサミド　７２２−（２−クロロフェニル）
アセトアミド　５２−（３−フルオロフェニル）アセト
アミド　７２２−（３−クロロフェニル）アセトアミド
　１８２−（４−クロロフェニル）アセトアミド　１２
０収量　２Ｈ−ＮＭＲ ６，９０−７，５０（ｍ、　４）１） ７１　２．３０（ｓ、６Ｈ）、３．３０（ｓ、ａＨ）。

７．２０（ｓ、５Ｈ） ６７　２．３０（ｓ、６Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）。

７．４０−８．４０　（ｍ、４Ｊ ３４　２．２５　（８，６Ｈ）１３．３０　（ｅ−３Ｈ
）。

６．９０−７．４０　（！１１．　３Ｂ）４１　２．３
０（ｍ、　６）１）、　３．３０（ｅ、　３Ｈ）。

６．９０−７．４０（ｍ、４Ｂ） ２ ２５　２．２５（ｓ、６Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｂ）。

７．２５（ｍ、４Ｈ） ４０　２．２５（θｐ　６Ｈ）ｙ　３．３０　（ｓ、　
３Ｍ）。

６．９０−７．３０（鶴　４旦） ４８　２．３０（ｓ、６Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）。

７．２０−７．４０　（ｍ、４Ｈ） ４５　２．３０（ｓ、　６）ｆ）、　７．３０（ｓ、　
４ｆｉ）実施例１４ ジクロロメタン３Ｑｄ中で２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）酢酸１２０■（０，８２ミリモル）トＮ−メチルモ
ルホリン０．１５麻（１，８ミリモル）を攪拌した溶液
を一１５℃まで冷却し１次にイソブチルクロロホルメー
ト０．１８ＷＬｌ’（１，３ミリモル）を加えた。生成
した混合物を−１５〜−１０℃で３０分間攪拌し、次に
ジクロロメタン１０ＷＬｌ中に９−チオキソ−４”−チ
オキソ−４“−β−アミノ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエ
リスロマイシンＡ６００ＷＩｇ（０，８２ミリモル）を
溶かした溶液を加えた。攪拌を一１０℃で３０分間、次
に一５℃で３０分間、次に０℃で３０分間恍けた。次に
水を反応混合物に加え、水増のｐＨを４に調節した。層
を分離し、水ノーをさらにｐｕ　４においてクロロホル
ムで抽出した。ジクロロメタン層とクロロホルム抽出物
を捨てた。水増のｐＨを６．５まで上げ１次にそれをク
ロロホルムで３回抽出した。後者の抽出物を一緒にし、
乾燥させ、真空蒸発させて、標題化合物４７０１ＩＱ＜
収量６６％）を得た。

実施例１５ 実施例１４の方法を用いて、９−チオキソ−４“−チオ
キシ−４〃−β−アミノ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリ
スロマイシンＡを、２−（４−アミノフェニル）酢酸と
イソブチルクロロポルメートから製造した混合無水物と
反応させて、標題化合物を収量４０％で製造した。

生成物のＩＨ−ＮＭＲスペクトルは、２．２５（−重線
、６Ｈ）と７．１５　（−Ｎａ３．　４　Ｈ）　ｐｐｍ
に吸収を示した。

実施例１６ ／ ９−チオキソ−４“−デオキシ−４“−β−（４−クロ
ロベンゼンスルホンアミ）”）　−９ａ−７＋　−９ａ
−ホモエリス四マ・「シンＡ２００■（０，２２ミリモ
ル）、、３７％ホルムアルデヒド水溶Ｋｏ、ｏ３ｍｉ；
。

９８％ギ酸０．０１１及びクロロホルム１０ばから調製
した混合物を還流下で１６斬間加熱した。反応混合物を
冷却し、水を加えた。水相のｐＨを９．６に調節し１層
を分離した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、真空蒸発
させて、標題生成物２００〜（収量９４％）を得た。

生成物のＩ　Ｈ−ＮＭＲス啄クトりは、２．２５（−重
線、６Ｈ）、３．３０　（−重線、３Ｈ）、７．３５（
二重ｈ−２ｋｌ、　Ｊ　−５ｋｌｚ　）　及び７．８０
　（二重線、２Ｈ２Ｊ−５Ｈ２）ｐｐｍに吸収を示した
。

実施例１７ 実質的に実施例１６の方法に従って、適幽な９−デオキ
ソ−４“−デオキシ−４“−β−（ア／ルアミ／）　−
９ｇ−アサ−９ａ−ホモエリスロマイ／ンＡ化合物を、
ホルムアルデヒド及びギ酸でメチル化して、次の化合物
を得た： Ｃｆ１３ 反応時間 ４−ヨードベンゼンスルホンアミｖ　４．５３−フルオ
ロベンズアミド４１．５ ａ３−ジメチルブタンアミ）＃２ オクタンアミド　４ ２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド　４２−　
（２−）　！ｊフルオロメチルフェニル）アセト　４ア
ミド ４−メトキシベンズアミ）３ ２−チオフェンスルホンアミ）”　１６２−フランカル
ボキサミ）＃２ ３−フェニルプロピオンアミド　１６ 収量　”ＨＪＪＭＲ ７，５０（（１，２）１）、７．８５（＋１．２Ｈ）５
２　２．３０（ｓ、９ｆｉ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）。

７．００−７．７０（ｍ、４Ｈ） ６２　２．３０（ｅ、９Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｂ）３ ７４　２．３５　（８ｐ　９　Ｂ　）−３，２０（ｓ、
　３　）ｉ　）−６，９０−７，２５（ｍ、４Ｈ） ９８　２．３０　（ｓ＝　９Ｈ）ｔ　３．３０　（８−
３８）。

７．３０−７．７０（ｍ、４Ｂ） １ ９（ｉ　２．３０（８，９Ｂ）、３．３５（ｓ、３１（
）。

６．９５−７．１５（ｍ、ＩＨ）、７．４５−７．６５
（ｍ、２）ｉ） ８７　２．３０（ｓ、　９Ｈ）ｔ　３．４０（ｅ、３Ｈ
）。

６．４０−６．７５（ｍ、２Ｊ、７．１０（ｍ、１　ｋ
ｌ　）ｔ　７−５０　（ｍ、Ｉ　Ｈ）７６　２．３０（
ｓ、９Ｈ）、３．２５（Ｅ＋、３Ｈ）。

７．２０（ｓ、５Ｈ） 実施例１７（続き） ２−クロロベンズアミド　３ ２−フルオロベンズアミド　２．５ ２−フェニルアセトアミ）１６ ２．２−：）メチルプロピオンアミド　３．５３−クロ
ロベンズアミド　３ ２−（４−クロロフェノキン）アセトアミド５２．５２
−フェノキンアセトアミド　３ ４−フルオロはンズアミ）”　２．５ 収ｉ　”　Ｈ−ＮＭＲ ７，３５（ｍ、４Ｂ） ９６　２．３０（ｓ、９Ｈ）、３．３０（ｓ、ａｈ）＊
６．６５−７．４５　ａｎｄ　７．７０−８．２０（鶴
４Ｈ） ６９　２．２５（θ＝　９ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｂ）
。

７．２０（ｓ、５Ｈ） ９５　２．３０（ｓ、９Ｈ）、３．３０（ｓ、　３”）
ｅ９１　２．３０　（θ、９Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ
）。

７．３０−７．８０（ｍ、４Ｈ） ７０　２．３０　（８，９）ｉ　）−３，３５（ｅ−３
Ｈ）　。

６．６０−７．４０　（ｍ、６Ｈ） ７２　２．３０（ｓ、９Ｈ）、３．３０（８，３Ｂ）６
．８０−７．４０（ｍ、５Ｈ） ６１　２．３０（ｓ、９Ｈ）、３．３５（ｓ、３）ｆ）
。

７．００−７．３０（ｍ、２）ｉ）、７．８５−８．０
０（ｍ、２）ｉ） １−　ピラジンカルボキサミド　２ ２−（４−メトキンフェニル）アセトアミド　２．５２
−ピリジンカルボキサミド　２．５ ４−フェニルブタンアミド　３ ２−（３−チェニル）アセトアミド　２２−（２−フル
オロフェニル）アセトアミド　２．５３−インオキサゾ
ールカルボキサミ）２．５２−（３−フルオロフェニル
）アセトアミ）’　３．５収量　Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ ８，６０−８，９５（ｍ、３Ｊ ９６　２．２５（ｓ、　９Ｈ）、　３．３５（ｅ、　３
）ｉ）。

３．８０　（ｇ、　３Ｈ）、６．９０　（ｄ、２ｈ）。

７．２５（ｄ、２）ｉ） ９８　２．３５（ｓ、　９Ｂ）、　３．３５（８，３）
ｉ）。

７．４０−８．９０　Ｃｒｎ、４ｌ−ｉ）９２、　２．
３０（ｓ、　９Ｈ）、　３．３５（ｓ、　３）１）。

７．１５（ｓ、５Ｈ） ８６　２．２５（ｓ、９Ｂ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）。

６．８０−７．３０　（ｍ、３Ｈ） ４ ６９　２．２５（ｅ、９Ｂ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）。

６．６５−７．１０（ｍ、２Ｈ） ８７　２．３０（ｓ、９Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）。

６．８０−７．１０　（ｍ、　４）ｉ）実施例１７（続
き） 反応時間 Ｒ３（時間） ２−（２−クロロフェニル）アセトアミド　３２−（３
−クロロフェニル）アセトアミド　３２−（４−クロロ
フェニル）アセトアミド　４２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）アセトアミド　４２−（４−ニトロフェニル）ア
セトアミ下　２．５ベンゼンスルホンアミド　１６ 収倉　１ト藷Ｒ （％）　（ｐｐｍ） ４ ９５　２．２５（ｅ、９Ｈ）、３．３５（ｅ、３Ｈ）。

７．２０（ｍ、４）１） ８９　２．２５（ε＋　９’（）Ｉ　３．３０（ｓ、３
Ｈ）。

７．２０（８，４Ｈ） ９１　２．３０（ｓ、９Ｈ）、６．９５−７．４０（ｍ
、４Ｈ） ９４　２−３０　（０１９Ｈ）＋　３−３０　（８，３
”　）＋７．４０（ｄ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、２Ｈ）
５ 実施例１８ 実質的に実施例１６の方法に従って、９−デオキソ−４
”−デオキソ−４“−α−ベンジルオキ７カルボニルア
ミノー９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び
９−デオキソ−４“−デオキソ−４”−α−ベンゼンス
ルホンアミ）″′−９ａ−アサー９ａ−ホモエリスロマ
インンＡをホルムアルデヒド及ヒキ酸でメチル化して、
次の化合物をそれぞれ得た：９−デオキソー９ａ−メチ
ルー４“−デオキソ−４“−α−ペンジルオオキカルボ
ニルアミノ−９ａ−アｆ−９ａ−ホモエリスロマインン
Ａ（収ｆｉｌｏｏ％）及び ９−デオキソ−９ａ−メチル−４“−デオキ／−４“−
α−ベンゼンスルホンアミ）−″′−９ａ−アサ−９ａ
−ホモエリスロマイシンＡ（収ｆｔニア０％）製造例１ ンＡ メタノール１５０ＴＬｌ中の４“−デオキソ−４“−オ
キソーエリスロマイ７ンＡｌ０１０．９（１３，６ミリ
モル）、酢酸アンモニウム１０．５ｇ及びラネーニッケ
ル１０．０１１の混合物を初期水素圧約４ｋｇ／ｃｒｒ
Ｌ２の水素雰囲気下、室温において一晩振とうした。

次に酢酸アンモニウム１０．５＆とラネーニッケル１０
、（ｌをさらに加え、混合物を再び初期水素圧約４ｋｇ
／ｃｎＬ２の水素雰囲気下、室温において一晩振とうし
た。鱈媒を沖過によって除去し、ＦＤを真空下で約５０
ｍ１まで濃縮した。次に濃縮したろ液を水２５０ｄとク
ロロホルム２００１ｎｌの混合物中に攪拌しながら注入
し、水層のｐＨを５，４に調節した。有機層を除去し、
捨て、水層をさらにｐＨ５，４においてクロロホルムで
抽出した。さらに抽出物を捨てた。水相のｐＨを９，６
に調節し、次に水相をクロロホルムで抽出した。後者の
抽出物を乾燥させ（Ｎａ２Ｓｏ４）　、次に真空下で濃
縮すると、白い泡５．７４ｇが得られた。泡を熱インプ
ロパツール３５プ中に溶解させ、溶液を攪拌しながら室
温まで冷却させた。形成した固体を濾過によって回収し
、乾燥させて、４“−デオキソ−４“−α−アミノ−エ
リスロマイシンＡ３．５４Ｆを得た。これは、その４“
−エピマー５−１０％で汚染されていた。

４“−β−アミノエピマーの一部を、続いてのイソプロ
パツールからの再結晶によって減することができる。

製造例２ ンＡ メタノール２００Ｍに加えた４“−デオキシ−４“−オ
キソ−エリスロマイシンＡ２０，９．酢酸アンモニウム
３１．６．９及び１０％炭素上パラジウム１０．９を初
期圧力約４　ｋｌｌ　／　ａｎ２の水素雰囲気下、周囲
温度で一晩振とうした。使用済みの触媒を濾過し、ＦＨ
を真空乾燥するまで濃縮した。残留物をｐＨ５，５の水
−クロロホルム層に分割した。水層を分離し、ｐａを９
．６に調節し、クロロホルムを加えた。有機層を分離し
、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで減圧下で
濃縮した。残留する白い泡（１９ｇ）を室温で３０分間
ジエチルエーテル１５０罰を加えてすりつぶした。生成
する固体を濾過し、乾燥させて、４“−デオキシ−４“
−β−アミノーエリスロマイ７ンＡ９．４５Ｊｌ’４た
。

特許出願人　ファイザー・インコーホレーテッド（外５
名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、 Ｒ１は水素またはメチル。 Ｒ２とＲ３はそれぞれ水素、アミン、Ｎ）１−Ｃｏ　−
   Ｒ５またはＮＨ−８ｏ　２−Ｒ６であり。 Ｒ２とＲ３の１つは常に水素であるとしても、Ｒ２とＲ
   ３の両方ともが水素であることはなく、また （１１　ＲＨ、。 （式中、Ａｒｋは炭素数１〜８のアルキル；Ａｒ”ハチ
   ェニル、フリル、インオキサシリル、ピリジル、ピラジ
   ニルまたはピリミジル、；Ｘ１ハ水素、フルオロ、クロ
   ロ、ノロム、ヒドロキシ、アミン、ニトロ、トリフルオ
   ロメチル、炭素数１〜３のアルキルまたは炭素数１〜３
   のアルコキシ；Ｘ２は水素、フルオロ、クロロまたはブ
   ロム；ｎはＯまたは１；ｍは０．１．２または３を表わ
   す） から成る群から選択し。 （Ａｒ２はチェニルまたはフリル　Ｘ３は水素、クロロ
   、ブロムまたはヨードである） から成る群から選択する〕 で表わされるマクロライド抗生化合物及び薬剤学的に許
   容できるその酸付加塩。 ２）Ｒ２とＲ３がそれぞれ水素またはアミノである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）Ｒ１がメチル　Ｒ２がアミノ及びＲ３が水素である
   特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４）Ｒ１がメチル　Ｒ２が水素及びＲ３がアミノである
   特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５）Ｒ１がメチル、Ｒ２が水素及びＲ３がＮトである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６）ｍがｌ、Ｘｌ　がフルオロ、ヒドロキシまたは前記
   アルコキシである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 求の範囲第１項記載の化合物。 ８１　Ｘ　か４−クロロである特許請求の範囲第７項記
   載の化合物。 ９）薬剤学的に受容できるキャリヤと特許請求の範囲第
   １項記載のマクロライ１抗生化合物とから成る抗菌組成
   物。 １０）次式： （式中　Ｒ４は水素、アセチルまたはプロピオニルであ
   る） で表わされる化合物とそのｅ付加塩。