JPH0267294A - エリスロマイシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗細菌感染の化学療法に用いるための抗生物
質、さらに詳しくは、高い抗菌活性と改良された治療比
を示すエリスロマイシン誘導体に関する。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）エリ
スロマイシンとその知られた誘導体は広く用いられてお
り、数多くのグラム陽性病原体に対して所望の活性を示
す。ある種の病原体は他の病原体に比べてこれらの薬剤
に対する感受性が低いので、重篤なもしくは広範な感染
の治療にはこれらの抗生物質を高い投与量で投与するこ
とがしばしば必要となる。他のすべての薬剤と同様に、
高い投与レベルでは、とりわけ感染がひどくて危険にさ
らされており、従って治療が最も必要とされる患者にお
いて毒性作用（副作用）がしばしば観察される。残念な
ことに抗菌効力と抗菌スペクトルの改善には毒性の増加
がしばしば伴い、それゆえ後の世代の薬剤は、通常、こ
れら相反する要求の妥協点を示すものとなる。その結果
、従来用いられているものに比べ、ある種の微生物、あ
るいは−層好ましくはあらゆる微生物に対して一層強力
な抗生物質の開発がたゆまず続けられている。そのよう
な薬剤は、治療比が向上しているのが好ましい。治療比
とは、中毒量に対する有効治療もしくは予防量の比であ
り、通常、ＥＤｓ。／　Ｌ　Ｄｓ。比として表される。

本発明の目的は、エリスロマイシン誘導体を提供するこ
とにあり、該誘導体は、ある種の微生物に対してエリス
ロマイシンよりも優れたインビトロおよびインビボでの
効力、およびエリスロマイシンに比べて増大した治療比
を有する。

（課題を解決するための手段） 本発明は、エリスロマイシンＡ　　９−Ｒ−アザ環式化
合物および薬学的に許容し得るその塩およびエステルを
提供する。本発明の化合物は、下記式（１）で示される
構造を有する。

（式中、Ｒ３は水素原子、ＯＨ，カルバモイルオキシ基
またはＮＲ，Ｒ，［式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独
立に水素原子および低級アルキル基よりなる群から選ば
れた基である］で示されろ基；Ｒ２は、Ｒ１が水素原子
以外のときに水素原子、またはＲ１が水素原子のときは
Ｎ　Ｒ３Ｒ４［Ｒ３およびＲ４は前記と同じ］で示され
る基：Ｒは式： ［式中、ｍは１〜３の整数、ｑは０またはｌの整数、ｐ
は１〜２の整数、Ｒ１はＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（Ｏ
Ｈ）ＣＨ（ＯＨ）、０、Ｓ、ＮＨ，Ｃ＝Ｏ。

Ｃ＝Ｓ、Ｓｏ□、ＳＯおよびＣＲｓ　Ｒ？　（式中、Ｒ
６およびＲ７は一緒になってエチレンジオキシ橋を生成
する）で示される基よりなる群から選ばれた基であるコ
で示される置換または非置換複素環、または低級アルキ
ル基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子、フェニル
基、アルカノイル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、１−ブチルオキシカルボニル基、アリール
アルコキシアルキルオキシ基およびアルキルアルキルオ
キシ基よりなる群から選ばれた置換基を有する上記複素
環、または４４−テトラメチレンピペリジノ基、４．４
−ペンタメチレンピペリジノ基、３．４ベンズピペリジ
ノ基もしくは３．５−エタノピペリジノ基である）。

本明細書において「低級アルキル基」とは、Ｃ１〜Ｃ８
の直鎖または分枝鎖ラジカルを意味し、たとえばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、５ｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基、２−エチルヘキシル基、ｎ−オクチル基、
２．４−ジメチルペンチル基などが挙げられるがこれら
に限られるものではない。

本明細書において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。

本明細書において「アルコキシ基」とは、Ｒ８０（式中
、Ｒ８は低級アルキル基である）で示される基を意味す
る。

本明細書において「アルカノイル基」とは、Ｒ８Ｃ０−
（式中、Ｒ８は低級アルキル基である）で示される基を
意味する。

本明細書において「アリール基」とは、芳香族ラジカル
を意味し、たとえばフェニル基、ｌ−ナフチル基、２−
ナフチル基などが挙げられるが、これらに限られるもの
ではない。

本明細書において「シクロアルキル基」とは、３〜７個
の炭素原子を有する脂環式基を意味する。

本明細書において「アリールアルコキシアルキルオキシ
基」とは、Ｒ３゜Ｒ，、−０−Ｒ，ｔ−０−（式中、Ｒ
ｌｏはアリール基、Ｒ１、およびＲ１！は低級アルキル
基である）で示される基を意味する。

本明細書において「アルコキシアルキルオキシ基」とは
、Ｒ，３−０−Ｒ、、−０−［式中、Ｒ１３はＲｌｏ　
　ＯＲｌｏ（式中、ＲＩ５およびＲｌｏは低級アルキル
基）で示される基または低級アルキル基であり、Ｒ１４
は低級アルキル基であるコで示される基を意味する。

本発明の化合物は、９位におけるＲエピマーのみを含む
。しかしながら、本発明の化合物は、４”−Ｒおよび４
”−Ｓエピマーの両方を含む。

本明細書において「薬学的に許容し得る」とは、信頼で
きる医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギ
一応答などを伴うことなく、妥当な利益／危険比でヒト
または低級動物の組織に接触して使用するのに適し、抗
菌感染の化学療法および予防に使用するのに有効である
ような塩およびエステルを意味する。

好ましい複素環式化合物としては、ピペリジン、モルホ
リン、アゼピンおよびアリール置換ピペリジンが挙げら
れる。最も好ましい複素環式化合物は、モルホリンであ
る。

本明細書の好ましい化合物の具体例としては、９−Ｒ−
モルホリノ−エリスロマイシンＡ、　　９Ｒ−ピペリジ
ノ−４”−アミノエリスロマイシンＡ１および９−Ｒ−
アゼピノ−エリスロマイシンＡが挙げられる。最も好ま
しい化合物は、９−Ｒモルホリノ−エリスロマイシンＡ
である。

本発明の化合物はまた、驚くべきことに、エリスロマイ
シンに比較した場合、ある種の微生物に対するインビト
ロおよびインビボでの抗菌効力が向上している。さらに
、これら本発明の化合物は、従来のエリスロマイシン誘
導体と比較して向上した治療比を有する。

本発明の化合物は、無機酸もしくは有機酸を用いて得ら
れる薬学的に許容し得る塩の形態で用いることもできる
。マクロライド抗生物質のより一般的な薬学的に許容し
得る塩およびエステルとしては、酢酸塩、ニストレード
（ｅｓｔｏｌａｔｅＸプロピオン酸エステルのラウリル
硫酸塩）、エチルコハク酸塩、グルセプテート（ｇｌｕ
ｃｅｐｔａｔｅ）（グルコヘプトネート（ｇｌｕｃｏｈ
ｅｐｔｏｎａｔｅ））、ラクトビオン酸塩、ステアリン
酸塩、および塩酸塩などがある。

製薬技術分野で用いられる他の酸付加塩としては、アジ
ピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安叡香酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン
酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンス
ルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタン
スルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グリセロリ
ン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプ
トン酸塩、ヘプトン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マ
レイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスル
ホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パーモエート（
ｐａｍｏａｔｅ）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過
硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、
ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩
、チオシアネート、トシレート、およびウンデカン酸塩
などがある。一般に、四級化マクロライド化合物は、親
化合物に比べてインビボでの活性が著しく低下するけれ
ども、塩基性の窒素含有基を、塩化メチル、塩化エチル
、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル
、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エ
チル、ヨウ化プロピルおよびヨウ化ブチルのようなハロ
ゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫
酸ジブチルおよび硫酸シアミルのような硫酸ジアルキル
；塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ス
テアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル
、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨ
ウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリルのような長鎖ハ
ロゲン化物：臭化ベンジルおよび臭化フェネチルのよう
なアルアルキルハライドその他の化合物で四級化するこ
とができる。その際、水溶性または油溶性で分散性の生
成物か得られる。

本発明はまた、ヒトまたは低級動物宿主での感受性微生
物の感染の治療および予防方法をも提供するものであり
、該方法は、ヒトまたは低級動物宿主に治療学的有効櫃
の本発明の化合物または組成物を投与することを特徴と
する。本発明の化合物は、所望により通常の非毒性の薬
学的に許容し得る担体、アジュバントおよび賦形剤を含
む単位投与形の製剤として、経口で、非経口で、吸入ス
プレーにより、直腸経由で、または局所的に投与してよ
い。ここで非経口とは、皮下注射、静脈注射、筋肉内注
射、関節内注射、髄腔内注射および浸剤法などを意味す
る。

本発明の化合物は１回または複数回に分けた服用量で宿
主に投与するが、その１日当たりの全投与量は、たとえ
ば、０　、０１〜５０Ｈ／に９体重／日であり、通常は
０．１〜１５ｍ９／ｋｇ体重／日である。投与単位製剤
は、上記量の本発明化合物を含むか、またはその約数分
の量の本発明化合物を含んで合計で１日当たりの投与量
を構成するようにしてよい。しかしながら、特定の患者
に対する特定の治療学的有効投与量レベルが、使用した
特定の化合物の活性、患者の年令、体重、−殻内な健康
状態、男女差、日常の飲食物、投与時間、投与経路、排
泄速度、他の薬との組合わせ、および治療を行っている
特定の疾患の重篤度などの種々のファクターに依存する
であろうことは理解されるであろう。

本発明はまた、単位投与形の医薬組成物をも提供するも
のであり、該組成物は、通常の薬学的担体と組み合わせ
た有効量の本発明の化合物からなる。ここにいう「薬学
的担体」とは、固体もしくは液体の充填剤、希釈剤、ま
たはカプセル被包物質などを意味する。薬学的担体とし
て用いることのできる物質を幾つか例示すれば、乳糖、
ブドウ糖およびショ糖などの糖類：トウモロコシデンブ
ンおよびバレイショデンブンなどのデンプン類；カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースお
よび酢酸フタル酸セルロースなどのセルロースおよびそ
の誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；カ
カオ脂および坐剤用ろうなどの添加剤；ラッカセイ油、
綿実池、コウカ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およ
びダイズ浦などの油剤；プロピレングリコール、グリセ
リン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレン
グリコールなどのポリオール類；オレイン酸エチルおよ
びラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マ
グネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；ア
ルギン酸：発熱物質を含まない水；等張食塩水ニリンゲ
ル液、エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、並びに
製剤中に一緒に用いられる他の非毒性物質が挙げられる
。ラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウム
などの湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、並びに着色剤、放
出剤（ｒｅｌｅａｓｅ　ａｇｅｎｔｓ）、コーティング
剤、甘味剤、香味剤、香料剤および保存剤もまた、製剤
者の所望に従って本発明の組成物中に用いることができ
る。投与単位の製剤を製造するのに上記担体物質と組み
合わせる活性成分の量は、治療をする宿主および特定の
投与態様に依存して変わるであろう。

水性または油脂性滅菌注射＠副液のような注射製剤は、
適当な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤を用い、公知の方
法によって調製することができる。

滅菌注射製剤はまた、非毒性で非経口的に許容し得る希
釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であって
よく、たとえば１．３−ブタンジオール中の溶液として
用いることができる。許容し得る賦形剤および溶媒とし
ては、水、リンゲル液（ＵＳＰ）、および等張塩化ナト
リウム溶液などを用いてよい。加えて、滅菌した固定面
が溶媒または懸濁化剤として通常用いられる。この目的
のために、合成および半合成のモノグリセリド、ジグリ
セリドまたはトリグリセリドを含むあらゆる非刺激性固
定油を用いてよい。加えて、オレイン酸のような脂肪酸
を注射剤の調製に用いることができる。

直腸投与用の坐剤は、本発明の薬をカカオ脂やポリエチ
レングリコールのような非刺激性の添加剤と混合するこ
とにより製造することができる。

これら添加剤は、通常の温度では固体であるが直腸温度
では液体であって、従って直腸内では溶融して薬剤を放
出する。

経口投与用の固体列形としては、カプセル剤、錠剤、乳
剤、散剤、小球剤（ｐｒｉｌｌｓ）および顆粒剤などが
挙げられる。このような固体列形では、活性化合物をシ
ョ糖、乳糖またはデンプンなどの少なくとも１種の不活
性な希釈剤と混合する。そのような網形はまた、常法に
従って、不活性な希釈剤のほかにたとえばステアリン酸
マグネシウムや微結晶セルロースのような錠剤化のため
の滑沢剤やその他の錠剤化手段をさらに含んでいてよい
。

カプセル剤、錠剤および乳剤の場合は、緩衝剤が含まれ
ていてもよい。錠剤および乳剤はさらに、腸溶性コーテ
ィングや他の放出制御コーティングにより製造すること
ができる。

経口投与用の液体列形としては、水などの当該技術分野
で通常用いられる不活性希釈剤を含んだ薬学的に許容し
得る乳剤、マイクロエヤルジョン、液剤、懸濁剤、シロ
ップ剤およびエリキシル剤などが挙げられる。そのよう
な組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、
着香剤および芳香剤などのアジュバントを含んでいてよ
い。

本明細書にいう抗生物質またはその組成物の１投与」に
は、筋肉内注射、静脈内注射、腹腔内注射もしくは皮下
注射および連続的な静脈内注入のような全身的な使用、
経口投与、さらに感染もしくは潜在的な感染部位への化
合物もしくは組成物の局所投与が含まれる。

本明細書にいう抗生物質の「治療学的有効量」とは、い
かなる医療処置にも適用可能な妥当な利益／危険比にお
いて、感受性の細菌もしくは他の微生物感染を治療もし
くは予防するために充分な化合物の量を意味する。もち
ろん組成物の１日当たりの全投与量は、治療に当たった
医者により健全な医療的判断の範囲内で決定されるであ
ろう。本発明の抗生物質の有効量は、治療の対象となる
特定の生物の種類、感染の重篤塵、治療期間、使用する
化合物の種類（エステル、塩など）、患者の年令および
体重などの医学分野で知られたファクターにより変わる
であろう。一般に本発明による治療および予防計画では
、そのような処置を必要とする患者に本発明の化合物を
複数回投与にて１日当たり約１００ｘ９〜約５，０００
巧（好ましくは５００〜２，０００ｍｇ）を、好ましく
は１回投与にて約２５Ｕ！９〜約１，０００ｆｆ９を投
与する。

一般に、本発明の化合物は反応式！および／または■に
より合成する。

本発明の化合物は、９Ｒ−アミノ−９−デオキンエリス
ロマイシンＡ　（ａ）から出発して、この化合物（ａ）
を一般にアルデヒド基、ハロゲン原子、アルキルスルホ
ネート基およびアリールスルホネート基よりなる群から
選ばれた官能基を有する試薬（ｂ）と反応させることに
より合成する。

試薬（ｂ）がアルデヒド基により官能化されている場合
には、反応工程■には還元的アルキル化が含まれ、その
際、水素原子およびパラジウムのような触媒を使用した
接触水素添加を用いてよい。

別法として、水素化シアノホウ素ナトリウムのような均
−還元的アルキル化試薬を用いることもできる。

試薬（ｂ）がスルホネート基またはハロゲン原子により
官能化されている場合には、アセトニトリルのような溶
媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下で化合物
（ａ）を試薬（ｂ）と反応させることにより所望の化合
物を調製する。この反応の場合は、生成物の収率を高め
るために適当な時間加熱してもよい。

一般式（ｆ）で示される化合物は、反応式■に記載した
方法により合成する。反応式■で得られた出発物質（ｃ
）を２’−ＯＨ基において好ましくはアセテートで保護
する。ついで、得られた中間体の酸化が４”−位で起こ
る。該部位におけるアミノ基の導入は、中間体をまずオ
キシムに変換し、引き続きアミンに還元することにより
行なわれる。

該４″−アミノ基は、さらに反応させて４”−アミノ誘
導体を生成することもできる。従って、以下の実施例３
３および３４でも記載するように、化合物（ｒ）のアル
キル化により４”−Ｎ−アルキル誘導体が得られる。

（以下余白） 反応式Ｉ つぎに本発明を実施例に基づきさらに詳しく説明するが
、本発明はこれらに限られるものではない。

実施例１　（ａ） ９（Ｒ）エリスロマイシルアミンの調製；エリスロマイ
シンＡ９−オキシム（１００ｇ）をメタノール（１５０
０ｘ１２）に溶解し、ラネーニッケル触媒（２００９）
で処理した。混合物をパールシェーカー中に置き、水素
圧４気圧下で１８時間振盪した。触媒を濾取し、メタノ
ールで充分洗浄した。

透明な溶液を０．４５ミクロンナイロンで再び濾過し、
減圧下でメタノールを除いた。得られた白色の泡は約９
３ｇの重さであった。これを温アセトニトリル（６００
ｊ１１２）に溶解し、再び濾過した。

室温で一夜放置した後、結晶を回収し、少量のエーテル
で洗浄し、５０’Ｃで減圧下にて一定の質量まで乾燥し
て目的化合物（４５Ｌｉ、４６％）を得た。

これはＴＣＬおよびＮＭＲで充分に純粋であり、以下の
実施例に用いた。痕跡量の９（Ｓ）アイソマーは、アセ
トニトリルから第二の結晶化により除くことができる。

別法として、９（Ｒ）エリスロマイシルアミンは、米国
特許第３．６５２，５３７号明細書に記載の方法に従っ
ても調製することができる。

実施例１ 上記実施例１　（ａ）で得た生成物（２，０９）をアセ
トニトリル（３５ｍ□に溶解し、ついでメタノール（１
０ＦＩＣ）および酢酸（１１）を加えた。試薬として２
．２−ジメチル−ペント−１，５−ジアルデヒド（１ｇ
）を力Ｏえ、ついでＮａＢＨ３ＣＮ（２５０ｘ９）を加
えた。反応混合物を室温で約１．５時間撹拌した。反応
混合物を５％ＮａＨ，Ｐ○−（３００ｘＱ）で希釈し、
ＣＨＣｌ３で抽出した。水相をＮＨ，ＯＨで処理し、再
びＣＨＣ１３で抽出した。ＣＨＣ１３溶液を集め、Ｍｇ
５Ｏ，上で乾燥させ、濾過し、溶媒を除いて濾液を濃縮
した。粗製の生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより精製して所望の化合物（１，０９）を得た。こ
の化合物の構造および物理学的データは第１表に示しで
ある。

実施例２ 実施例１　（ａ）の生成物（２ｇ）をアセトニトリル（
約２０次のに溶解した。この溶液にトリエチルアミン（
２，４肩のを加え、ついで１，６−ジー０−メタンスル
ホニル−ヘキサン−１，６−ジオール（２９）を加えた
。蒸発により溶媒を除いて反応混合物を濃縮し、得られ
た粗製の生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに
より精製して所望の化合物（０，２９）を得た。この化
合物の構造および物理学的データは第１表に示しである
。

実施例３ 実施例１　（ａ）の生成物（１９）をトルエン（１５ｍ
□に溶解した。この溶液にＮ−メチルモルホリン（２、
３９ｆｆｆ２）を加え、ついで１．４−ショートブタン
（０、７２ＩＱ）を加えた。窒素雰囲気下、ｔｏｏ’ｃ
で反応混合物を６８時間撹拌した。溶媒を除いて反応混
合物を濃縮し、ついで酢酸エチノ喧４００ｍのに溶解し
、有機溶液を０．２Ｎ　ＮａＯＨおよび飽和ＮａＣ１水
溶液で順番に洗浄した。ついで酢酸エチル溶液をＭｇ５
Ｏ，上で乾燥させ、溶媒を除いて濃縮し、得られた粗製
の生成物をクロマトグラフイ−により精製して所望の化
合物（７３０ｍ９）を得た。

この化合物の構造および物理学的データは第１表に示し
である。

実施例４〜３０ 実施例１に記載した合成法に従い、適当な反応物を使用
して第１表に示す他の化合物４〜１Ｏ１１３および１５
〜３０を得た。また実施例２に記載した合成法に従い、
適当な反応物を使用して第１表に示す実施例１１．１２
および１４の化合物を得た。

各化合物の構造は、’Ｈ−ＮＭＲ，”ＣＮＭＲ１元素分
析および／または高解度マススペクトルにより確認した
。

実施例３１〜３２ 下記実施例３３〜３４と同様にして、実施例１９の生成
物の代わりに実施例５の生成物を出発物質として用いて
所望の化合物を調製した。

実施例３３〜３４ ＣＨ、ＣＩ！（２０Ｒ（１）中の実施例１９の生成物（
１ｇ）の溶液に無水酢酸（１ｆｆｃ）を加えてアセチル
化し、室温で約３時間撹拌した。溶媒を除き、得られた
生成物をＣＨＣｌ３に再び溶解し、Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で
洗浄した。ＣＨＣ１３溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、
濾過し、溶媒を除いて２′−〇−アセチル中間体を得た
。この中間体をＤＭＳＯ（ｌｆｆ＆）を含むトルエン（
９ｆｆ１２）に再び溶解した。ジイソプロピルカルボジ
イミド（１，１肩Ｉ２）およびジクロロ酢酸（０，１１
ｍ１２）を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を酢
酸エチル（１００Ｊ１１２）で希釈し、ＮａＨＣＯ３で
洗浄し、〆濾過し、溶媒を除くことによって濃縮してク
ロマトグラフィー後に中間体（ｄＸ５８０　ｍｙ）を得
た（マススペクトル：ｍ／ｅ　８４５（Ｍ＋Ｈ乃。

メタノール（，２０ｘｒＤ中の化合物（ｄ）（５３７ｘ
９）の溶液を３時間還流して２゛−〇−位のアセテート
を除いた。得られた溶液にトリエチルアミン（０、２７
１１ｆりおよび塩酸ヒドロキシルアミン（１３３屑９）
を加えた。反応混合物を５０°Ｃで約２日間撹拌した。

反応混合物を酢酸エチル（１００Ｒ１２）で希釈し、飽
和ＮａＨＣＯ，水溶液および飽和ＮａＣｌで順番に洗浄
した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒
を除いた。粗製の生成物をクロマトグラフィーにかけた
後、オキシム（３３０ｏ）を得たくマススペクトル：ｍ
／　ｅ　８１８　（Ｍ＋　Ｈ））。

メタノール（４０ｚＣ）中の化合物（ｅ）（３１７ｊＩ
９）の溶液にラネーニッケル（１，２８９）を加えた。

混合物をＲ３の４気圧下で２０時間振盪した。得られた
混合物を濾過し、溶媒を除いて粗製の生成物を得た。こ
の混合物をクロマトグラフィーにかけて実施例３３の化
合物（２２，ｌｏ）および実施例４４の化合物（１０Ｒ
９）を得た。化合物の構造および物理学的データは第１
表に示しである。

実施例３５ メタノール（１５ｘＣ）中の実施例３４の生成物（Ｏｌ
ｇ）の溶液にホルマリン（０，０２肩１２）および１０
％Ｐｄ／Ｃ（０，１１９）を加えた。混合物を４気圧、
室温にて２〜６時間水素添加した。混合物を濾過し、蒸
発により濾液から溶媒を除いて粗製の生成物を得た。こ
の粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製
して所望の化合物（０，９９）を得た。

実施例３６ 上記実施例３５に記載した合成法に従い、実施例３３の
化合物から所望も化合物を得た。

（以下余白） 第１表 第１表（続き） 第１表（続き） 第１表（続き） 第１表（続き） 第１表（続き） インビトロの抗菌活性 本発明の化合物を若干用い、以下の方法により抗菌スペ
クトルを試験した。

滅菌フレーンハートインフユージョン（ＢＨＩ）寒天培
地（ジフコ０４１８−０１−５）（１０ＲＣ）を混合し
た試験化合物の系列希釈水溶液を含む１２個のベトリ皿
を調製する。スティアーズレプリケーターブｏ　’ｙり
（Ｓ　ｔｅｅｒｓ　ｒｅｐｌｉｃａｔｏｒ　ｂｌｏｃｋ
）を用い、各プレートに３２種までの異なる微生物の１
：１００（または増殖の遅い菌株、主としてミクロコツ
カスおよびストレプトコッカスについては１；ｌＯ）希
釈液を接種する。接種したプレートを３５〜３７°Ｃで
２０〜２４時間インキュベートする。

加えて、試験化合物を含まないＢＨＩ寒天培地を用いた
コントロールプレートを調製し、各試験の最初と最後に
インキュベートする。

試験化合物と同じ抗生物質クラスに属し、試験した微生
物に対する感受性パターンが知られている化合物を含む
プレートについても調製し、それをインキュベートして
コントロールとするとともに試験間の比較のためにも利
用した。エリスロマイシンＡをこの目的のために用いた
。

インキュベート後、各プレートを観察する。ＭＩＣは、
接種点に増殖を示さないか、かすかな濁りを生じるか、
または増殖したコントロールに比べてまばらに単離され
たコロニーを生じる薬剤の最小ＵＩＥとして定義される
。

結果を第２表および第３表に示す。

インビボ抗菌活性 急性マウス保護試験を１０匹のマウスについて各３レベ
ルの薬剤を用いて行う。マウスの死亡率は、ＥＤ、、値
、すなわち接種投与による死亡に対して供試動物の５０
％を保護するのに必要な薬剤の投与量を計算するのに用
いる。

急性マウス保護試験は、メスのスイスアルピノマウス（
体重１８〜２０ｇ）について行う。所望のＬＤ、Ｏ値を
与えるのに充分なように希釈した供試微生物の１８時間
培養物を、マウスの腹腔内に注射する。接種物の効力を
チエツクするために、供試微生物の力価測定をコントロ
ール動物で行う。

供試動物の処置群には感染１〜５時間後に供試化合物を
投与し、７日間観察する。集めた死亡率のデータを用い
てＥＤ、、値を計算する。結果を第４表に示す。

（以下余白） 筆３男（インビトロ抗菌活性）

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、Ｒ＿１は水素原子、ＯＨ、カルバモイルオキシ
   基またはＮＲ＿３Ｒ＿４［式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は
   それぞれ独立に水素原子および低級アルキル基よりなる
   群から選ばれた基である］で示される基；Ｒ＿２は、Ｒ
   ＿１が水素原子以外のときに水素原子、またはＲ＿１が
   水素原子のときはＮＲ＿３Ｒ＿４［Ｒ＿３およびＲ＿４
   は前記と同じ］で示される基；Ｒは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｍは１〜３の整数、ｑは０または１の整数、ｐ
   は１〜２の整数、Ｒ＿５はＣＨ＿２、−ＣＨ＝ＣＨ−、
   ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ
   ＝Ｓ、ＳＯ＿２、ＳＯおよびＣＲ＿６Ｒ＿７（式中、Ｒ
   ＿６およびＲ＿７は一緒になってエチレンジオキシ橋を
   生成する）で示される基よりなる群から選ばれた基であ
   る］で示される置換または非置換複素環、または低級ア
   ルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子、フェ
   ニル基、アルカノイル基、ベンゾイル基、ベンジルオキ
   シカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、アリ
   ールアルコキシアルキルオキシ基およびアルキルアルキ
   ルオキシ基よりなる群から選ばれた置換基を有する上記
   複素環、または４，４−テトラメチレンピペリジノ基、
   ４，４−ペンタメチレンピペリジノ基、３，４−ベンズ
   ピペリジノ基もしくは３，５−エタノピペリジノ基であ
   る｝で示される化合物、または薬学的に許容し得るその
   塩またはエステル。
2. （２）上記式（ I ）においてＲが置換または非置換ピ
   ペリジノ基、モルホリノ基またはアゼピノ基である請求
   項（１）記載の化合物。
3. （３）上記式（ I ）においてＲがモルホリノ基、ピペ
   リジノ基、アリール置換ピペリジノ基またはアゼピノ基
   である請求項（１）記載の化合物。
4. （４）上記式（ I ）においてＲ＿１およびＲ＿２が異
   なり、水素原子およびアミノ基よりなる群から選ばれた
   基である請求項（３）記載の化合物。
5. （５）９−Ｒ−モルホリノ−エリスロマイシンＡ。
6. （６）９−Ｒ−ピペリジノ−４”−アミノ−エリスロマ
   イシンＡ。
7. （７）９−Ｒ−アゼピノ−エリスロマイシンＡ。
8. （８）治療学的有効量の請求項（１）記載の化合物と薬
   学的担体とを組み合わせてなる単位投与形の医薬組成物
   。
9. （９）有効成分として請求項（１）記載の化合物からな
   ることを特徴とするヒトおよび低級動物における細菌お
   よび他の微生物感染の治療および予防剤。