JPH08104638A - Ｉｌ−５産生抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 強いＩＬ−５産生抑制作用を有する優れた薬
剤を提供すること。 【構成】 式 【化４】 （式中、Ｒ¹はＯまたはＮ−ＯＨを示し、Ｒ²はフェニル
基または「ハロゲン原子、ニトロ基およびフェニル基か
ら選ばれる任意の１〜３個」で置換されたフェニル基を
示し、ＡはＯまたはＮＨを示す。）で表されるエリスロ
マイシン誘導体またはその医薬上許容される酸付加塩を
有効成分とするＩＬ−５産生抑制剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はエリスロマシンＡ誘導体
を有効成分とするＩＬ−５産生抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】インターロイキン５（ＩＬ−５）は、ア
レルギー炎症を助長する好酸球の重要な分化、増殖因子
であることが知られている。従って、ＩＬ−５産生抑制
剤は、各種アレルギー性疾患（気管支喘息、アレルギー
性鼻炎、アトピー性皮膚炎、薬剤アレルギー、好酸球性
肺炎等）に有用であると考えられる。

【０００３】エリスロマイシンは、グラム陽性菌、ある
種のグラム陰性菌、マイコプラズマ等により生ずる感染
症の治療剤として臨床上広く用いられている抗生物質で
ある。最近、エリスロマシンおよびロキシスロマイシン
について、ＩＬ−５産生抑制作用を有するとの報告があ
るが（第５回日本アレルギー学会春季臨床大会要旨集，
４２４頁（１９９３年））、これらのＩＬ−５産生抑制
作用は充分ではない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、強い
ＩＬ−５産生抑制作用を有する優れた薬剤を提供するこ
とにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、エリスロ
マイシンＡ誘導体のＩＬ−５産生抑制作用について種々
検討した結果、下記の式で表されるある種のエリスロマ
イシンＡ誘導体が強いＩＬ−５産生抑制作用を有するこ
とを見いだし、本発明を完成した。

【０００６】本発明は、式

【０００７】

【化２】

【０００８】（式中、Ｒ¹はＯまたはＮ−ＯＨを示し、
Ｒ²はフェニル基または「ハロゲン原子、ニトロ基およ
びフェニル基から選ばれる任意の１〜３個」で置換され
たフェニル基を示し、ＡはＯまたはＮＨを示す。）で表
されるエリスロマイシン誘導体またはその医薬上許容さ
れる酸付加塩を有効成分とするＩＬ−５産生抑制剤であ
る。

【０００９】本発明においてハロゲン原子とはフッ素、
塩素、臭素およびヨウ素原子である。医薬上許容される
酸付加塩としては、たとえば酢酸塩、プロピオン酸塩、
酪酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、
エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、
グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン
酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システィン塩、塩
酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸
塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシ
アン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマー塩、カ
ルボキシビニルポリマー塩などを挙げることができる。

【００１０】本発明に係る化合物のうち新規の化合物
は、たとえば次のようにして製造することができる。

【００１１】

【化３】

【００１２】工程１；５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−
メチルエリスロノライドＡ（ａ）を不活性溶媒中、式Ｒ
³ ₂Ｏ（式中、Ｒ³はアシル基を示す。）で表される酸無
水物または式Ｒ³Ｙ（式中、Ｒ³は前記と同じであり、Ｙ
は任意のハロゲン原子を示す。）で表される酸ハライド
と塩基を０℃〜３０℃で反応させ、式（ｂ）で表される
化合物を得ることができる。ここで適当な不活性溶媒と
しては、ジクロルメタン、ジクロルエタン、アセトン、
ピリジン、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどが用い
られる。酸無水物または酸ハライドとしては、酢酸、プ
ロピオン酸、安息香酸、ピリジンカルボン酸の無水物お
よびハライドなどが用いられる。塩基としては、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエ
チルアミン、ピリジン、トリブチルアミンなどが用いら
れる。

【００１３】工程２；工程１で得た化合物を、氷冷下、
適当な不活性溶媒中、ホスゲンダイマー（トリクロロメ
チルクロロホルメート）あるいはホスゲントリマーなど
の試薬とピリジンなどの塩基を用い式（ｃ）で表される
化合物を得ることができる。ここで適当な不活性溶媒と
は、工程１で用いられるものと同じである。

【００１４】工程３；工程２で得た化合物を不活性溶媒
中、式Ｒ²ＣＨ₂ＣＯＯＲ⁴（式中、Ｒ²は前記と同じであ
り、Ｒ⁴はピバロイル基、パラトルエンスルホニル基、
イソブチルカルボニル基、エトキシカルボニル基または
イソプロポキシカルボニル基など通常混合酸無水物をつ
くるために用いられる基を示す。）で表される混合酸無
水物と塩基を用い、−２０℃〜６０℃、好ましくは−２
０℃〜室温で反応させた後、低級アルコール中室温〜１
００℃で反応させることにより２’位の保護基を除去
し、式（ｄ）で表される本発明に係る化合物を製造する
ことができる。ここで低級アルコールとしては、メタノ
ール、エタノール、プロピルアルコール、ブチルアルコ
ールなどが用いられる。

【００１５】工程４；化合物（ａ）を低級アルコール
中、ヒドロキシアミン塩酸塩とイミダゾールを用いてオ
キシム化を行い、式（ｅ）で表わされる化合物を製造す
ることができる。ここで低級アルコールとは、工程３で
用いられるものと同じである。

【００１６】工程５；工程４で得た化合物を工程１と同
様に反応させて、２’位の水酸基および９位のオキシム
基を保護した後、工程２、３の順で反応させることによ
り式（ｆ）で表される本発明に係る化合物を製造するこ
とができる。

【００１７】工程６；工程１で得た化合物を工程２と同
様に、ホスゲンダイマーあるいはホスゲントリマーと反
応させた後、同一反応容器内に、過剰のベンジルアルコ
ールを加え、式（ｇ）で表される化合物を製造すること
ができる。

【００１８】工程７；工程６で得た化合物を適当な溶媒
中、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾールおよび
塩基と反応させて式（ｈ）で表される化合物を得ること
ができる。ここで適当な溶媒としては、ジメチルホルム
アミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、またはそれらの混合溶媒などが用いら
れる。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、ナトリウムビス−トリメチルシリルアミドなどが用
いられる。

【００１９】工程８；工程７で得た化合物を不活性溶媒
中、濃アンモニア水を加えて室温で反応させ、続いて１
０％Ｐｄ−Ｃ、ギ酸アンモニウムを加えて、３位のベン
ジルオキシカルボニル基を除去し、式（ｉ）で表される
化合物を得る。不活性溶媒とは、工程７で用いられるも
のと同じである。

【００２０】工程９；工程８で得た化合物を工程３と同
様に反応させることにより式（ｊ）で表される本発明に
係る化合物を製造することができる。

【００２１】本発明に係る化合物は経口または非経口的
に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリ
ーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤などであり、いず
れも慣用の製剤技術（例えば、第１２改正日本薬局方に
規定する方法）によって製造することができる。これら
の投与剤型は、患者の症状、年齢および治療の目的に応
じて適宜選択することができる。各種剤型の製剤の製造
においては、常用の賦形剤（例えば、結晶セルロース、
デンプン、乳糖、マンニトールなど）、結合剤（例え
ば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリ
ドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチル
セルロースカルシウムなど）などを用いることができ
る。

【００２２】本発明に係る化合物の投与量は、成人を治
療する場合で５０〜２０００ｍｇであり、これを１日２
〜３回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、
体重および症状によって適宜増減することができる。

【００２３】

【発明の効果】本発明に係る化合物は、強いＩＬ−５産
生抑制作用を示し、ヒトおよび動物（農園動物を含む）
におけるＩＬ−５産生抑制剤として有用である。従っ
て、本発明に係る化合物はＩＬ−５産生が関わる疾病、
たとえば各種アレルギー性疾患の治療剤として有用であ
る。

【００２４】

【実施例】次に、製造例、実施例および試験例を挙げて
本発明をさらに詳細に説明する。 製造例１３−Ｏ−（４−クロル）フェニルアセチル−５−Ｏ−デ
ソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １
１，１２−サイクリックカーボネートの製造 （１）５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロ
ノライドＡ１１．７８ｇ（０．０２モル）をアセトン１
００ｍｌに溶解し、氷冷下、無水酢酸２．２７ｍｌ
（０．０２４モル）を加え、室温で６時間撹拌した。減
圧下、アセトンを留去し、残渣をジクロルメタンで抽出
した。ジクロルメタン層を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、次いで飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥後、減圧下、溶媒留去した。残渣をエーテ
ル−ｎ−ヘキサンから再結晶することにより、白色粉末
の２’−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ
−メチルエリスロノライドＡ１２．１７ｇを得た。

【００２５】ｍｐ；１５８〜１６０℃ Ｍａｓｓ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ；６３２［ＭＨ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐ
ｍ）；２．０７（３Ｈ，ｓ），２．２６（６Ｈ，ｓ），
２．９５（３Ｈ，ｓ），３．２６（１Ｈ，ｓ），３．９
６（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）；３４６９，１７５０，１７３
３，１６９３。

【００２６】（２）上記（１）で得られる化合物５０ｇ
（８４．８ミリモル）をジクロルメタン５００ｍｌに溶
解し、氷冷下、ピリジン１０２．６ｍｌ（１．２７モ
ル）を加えた。同温度でトリクロロメチルクロロホルメ
ート２５．４ｍｌ（２１２ミリモル）のジクロルメタン
溶液４０ｍｌを滴下し、５．５時間撹拌した。反応液に
冷水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液を少量ずつ加え、ジ
クロルメタンで抽出した。ジクロルメタン層を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥後、減圧下、溶媒留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
アセトン：ｎ−ヘキサン：トリエチルアミン＝６〜１
０：１０：０．２）で精製することにより、白色泡状物
質の２’−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−
Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリ
ックカーボネート４１．９３ｇを得た。

【００２７】¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ（ｐｐｍ）；２．０５（３Ｈ，ｓ），２．２５（６
Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｓ），４．７５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，９Ｈｚ），５．１３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈｚ）。

【００２８】（３）ｐ−クロルフェニル酢酸８３１ｍｇ
（４．８７１ミリモル）をジクロルメタン３０ｍｌに溶
解し、トリエチルアミン０．６８ｍｌ（４．８７１ミリ
モル）を加えた。氷冷下、ピバロイルクロライド０．６
１ｍｌ（４．８７１ミリモル）を加えて３０分撹拌した
後、ピリジン１．３５ｍｌ（１６．３８４ミリモル）と
上記（２）で得た化合物９７０ｍｇ（１．４７６ミリモ
ル）のジクロルメタン溶液１０ｍｌを加えた。１８時間
撹拌後、上記（１）と同様に後処理を行った。減圧下、
溶媒留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；アセトン：ｎ−ヘキサン：トリ
エチルアミン＝５：１０：０．１）で精製することによ
り２７０ｍｇの白色泡状物質を得た。この化合物２６０
ｍｇ（０．３２１ミリモル）をメタノール１５ｍｌ中、
３．５時間加熱還流後、溶媒を減圧留去し、標題化合物
１５０ｍｇを白色粉末として得た。

【００２９】ｍｐ；１１２〜１１５℃ Ｍａｓｓ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ；７６８［ＭＨ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐ
ｍ）；２．４９（６Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），
３．２５（１Ｈ，ｄｄ），３．６９（２Ｈ，ＡＢｑ），
４．７５（１Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｄ），７．３
３（４Ｈ，Ａｒ−Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）；１８１７，１７４３，１７１
６，１１６９，１１０９，１０８２，１０４４。

【００３０】製造例２３−Ｏ−（４−ビフェニル）アセチル−５−Ｏ−デソサ
ミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１
２−サイクリックカーボネートの製造 （１）４−ビフェニル酢酸１．２７４ｇ（６ミリモル）
を用い、製造例１の（３）と同様にして、製造例（２）
で得た化合物１．３１ｇ（２ミリモル）から淡黄色粉末
の表題化合物５８０ｍｇを得た。

【００３１】¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）
δ（ｐｐｍ）；２．２１（６Ｈ，ｓ），３．０１（３
Ｈ，ｓ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７
６（１Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈ
ｚ），７．３０〜７．４９（５Ｈ，ｍ），７．５５〜
７．６１（４Ｈ，ｍ）。

【００３２】製造例３３−Ｏ−（４−ニトロ）フェニルアセチル−５−Ｏ−デ
ソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ ９−
オキシム １１，１２−サイクリックカーボネートの製
造 （１）５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロ
ノライドＡをメタノール中、ヒドロキシルアミン塩酸塩
とイミダゾールを用いてオキシム化することにより５−
Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ
９−オキシムを得た。

【００３３】ｍｐ；２５７〜２６０℃ Ｍａｓｓ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ；６０５［ＭＨ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐ
ｍ）；１．４２（３Ｈ，ｓ），２．３４（６Ｈ，ｓ），
２．９９（３Ｈ，ｓ），３．２６（１Ｈ，ｓ），３．５
７（１Ｈ，ｓ），４．３７（１Ｈ，ｓ），４．４２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
１Ｈｚ，２Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ−ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）；３５２３，３３７０，１７１
２，１１８８，１１６９，１０８５。

【００３４】（２）次に上記（１）で得た化合物１０ｇ
（１６．５６ミリモル）をジクロルメタン（３００ｍ
ｌ）−アセトン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、炭酸水
素ナトリウム６．９５ｇ（８２．８ミリモル）と無水酢
酸３．６７ｍｌ（４１．４ミリモル）を加えた。徐々に
室温にもどし、６．５時間撹拌後、製造例１の（１）と
同様に後処理を行った。減圧下溶媒を留去し、白色粉末
の２’−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ
−メチルエリスロノライドＡ ９−アセトキシムを１
１．６６ｇ得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐ
ｍ）；２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），
２．２６（６Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ）。

【００３５】（３）上記（２）で得た化合物５ｇ（７．
７３ミリモル）を製造例１の（２）と同様にして１１，
１２−サイクリックカーボネート化を行い、淡褐色泡状
物質の２’−Ｏ−アセチル−５−デソサミニル−６−Ｏ
−メチルエリスロノライドＡ９−アセトキシム １１，
１２−サイクリックカーボネート４．５６ｇを得た。

【００３６】Ｍａｓｓ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ；７１５［Ｍ
Ｈ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐ
ｍ）；１．５１（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ）、
２．２６（６Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．９
１（３Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，７Ｈｚ），５．１
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）；３５００，１８１５，１７４
２，１４５９，１３７０，１２３９，１０４９。

【００３７】（４）上記（３）で得た化合物１．７５３
ｇ（２．４６６ミリモル）とｐ−ニトロフェニル酢酸
１．４７４ｇ（８．１４ミリモル）を製造例１の（３）
と同様に３位のエステル化および２’位の脱アセチル化
を行い、標題化合物１．４７ｇを淡黄色泡状物質として
得た。

【００３８】ｍｐ；１５１〜１５３℃（メタノールから
再結晶） Ｍａｓｓ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ；７９４［ＭＨ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐ
ｍ）；２．２７（６Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），
３．７３，３．７４（２Ｈ，ＡＢｑ），７．５０，７．
５６（２Ｈ），８．１８，８．２４（２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）；１８００，１７４２，１５２
４，１３４８，１１６９，１０５０。

【００３９】製造例４１１−アミノ−１１−デオキシ−５−デソサミニル−３
−Ｏ−（３−クロルフェニル）アセチル−６−Ｏ−メチ
ルエリスロノライドＡ １１−Ｎ，１２−Ｏ−サイクリ
ックカーバメートの製造 （１）製造例１の（１）で得た化合物４２．５ｇ（６
７．３ミリモル）をジクロルメタン２３０ｍｌに溶解
し、氷冷下、ピリジン８１．４ｍｌ（１．０１モル）を
加えた。同温度でトリクロロメチルクロロホルメート２
０．２ｍｌ（１６８ミリモル）のジクロルメタン溶液２
０ｍｌを滴下し、３時間撹拌後、ベンジルアルコール７
２．７ｍｌ（６７３ミリモル）を３０分かけて滴下し
た。室温で１６時間撹拌後、氷片を少量ずつ加え、水酸
化ナトリウム溶液でｐＨ７にした。減圧下、ジクロルメ
タンを留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧下、溶媒を３００ｍｌまで濃縮した。析出
した結晶をろ取し、２’−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−デソ
サミニル−３−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−６−Ｏ
−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリッ
クカーボネート３８．７ｇを得た。

【００４０】Ｍａｓｓ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ；７９２［Ｍ
Ｈ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐ
ｍ）；１．４９（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），
２．２５（６Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），４．７
０（１Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），７．３５〜
７．４６（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）；１８２１，１７４６，１７１
５，１２６７，１２４１。

【００４１】（２）上記（１）で得た化合物１０ｇ（１
２．６ミリモル）をジメチルホルムアミド−テトラヒド
ロフラン（１：１）１００ｍｌに溶解し、１，１’−カ
ルボニルジイミダゾール８．１８ｇ（５０．４ミリモ
ル）および６０％水素化ナトリウム１．１１ｇ（２７．
８ミリモル）を加え、室温で０．５時間撹拌した。減圧
下、テトラヒドロフランを留去し、製造例４の（１）と
同様に後処理を行った。溶媒を留去し、白色泡上物質の
２’−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−１０，１
１−アンヒドロ−３−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−
１２−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−６−Ｏ−メチルエ
リスロノライドＡ１１．５ｇを得た。

【００４２】（３）上記（２）で得た化合物５ｇ（５．
９５ミリモル）をアセトニトリル５０ｍｌとテトラヒド
ロフラン５ｍｌの混合溶媒に溶解し、濃アンモニア水３
ｍｌを加え、室温で４日間撹拌した。製造例４の（１）
と同様に後処理後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：ア
セトン＝３：１）で精製し、２’−Ｏ−アセチル−１１
−アミノ−１１−デオキシ−５−Ｏ−デソサミニル−３
−Ｏ−ベンジルオキシカルボニル−６−Ｏ−メチルエリ
スロノライドＡ １１−Ｎ，１２−Ｏ−サイクリックカ
ーバメート体１．８ｇを得た。

【００４３】（４）上記（３）で得た化合物９００ｍｇ
をメタノール１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素
１７０ｍｇとギ酸アンモニウム３５８ｍｇ（５．６８ミ
リモル）を加え、室温で３０分間反応させた。触媒を濾
過して除き、濾液を濃縮し、２’−Ｏ−アセチル−１１
−アミノ−１１−デオキシ−５−Ｏ−デソサミニル−６
−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１−Ｎ，１２−Ｏ
−サイクリックカーバメート体０．５８ｇを得た。

【００４４】（５）上記（４）で得た化合物６５７ｍｇ
（１ミリモル）とｍ−クロルフェニル酢酸５１２ｍｇ
（３ミリモル）を製造例１の（３）と同様に反応させ、
表題化合物４０ｍｇを得た。

【００４５】Ｍａｓｓ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ；７６７［Ｍ
Ｈ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐ
ｍ）；２．２９（６Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ），
５．７８（１Ｈ，ｓ），７．３２〜７．３９（４Ｈ，
ｍ）。

【００４６】実施例 製造例２で得た化合物１０ｇ、乳糖５５０ｇ、トウモロ
コシデンプン３００ｇ，カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム１００ｇおよびポリビニルピロリドン３０ｇ、
をよく混合し、常法によりエタノールで造粒、乾燥後整
粒した。これにステアリン酸マグネシウム１０ｇを加え
て混合後、常法により１錠１００ｍｇの錠剤とした。

【００４７】試験例 マウスＩＬ−５産生に対する作用の検討は以下に示す方
法で行った（Ｍ．Ｈｉｋｉｄａら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ
ｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３４巻，２９７〜３０２頁（１９
９２））。

【００４８】マウスＴｈ２クローン（Ｄ１０．Ｇ４．１
細胞）は、ＡＴＣＣ社より入手した。抗原提示細胞はＣ
３Ｈ／ＨｅＮマウス（８週齢、雌）の脾細胞１×１０⁷
個をＲＰＭＩ−１６４０培地５ｍｌに浮遊させ、５０μ
ｇ／ｍｌのマイトマイシンＣと共に３０分間、３７℃で
インキュベートし、ＲＰＭＩ−１６４０培地５０ｍｌで
３回洗浄して使用した。細胞培養培地は１０％牛胎仔血
清添加ＲＰＭＩ−１６４０にＩＬ−２（ゼンザイム社
製）０．５Ｕ、２−メルカプトエタノール５×１０^-5Ｍ
を添加したものを使用した。被験化合物はＤＭＳＯに溶
解後、ＤＭＳＯの最終濃度が０．１％になるように各々
の濃度に細胞培養培地で希釈した。

【００４９】９６穴プレート（コーニング社）にＤ１
０．Ｇ４．１細胞４×１０⁵ｃｅｌｌｓ／ｍｌ，ＭＭＣ
処理抗原提示細胞２×１０⁶ｃｅｌｌｓ／ｍｌ、抗原と
してコンアルブミン（シグマ社製）４００μｇ／ｍｌ、
被験化合物の細胞培養培地希釈液を各々５０μｌ／ｗｅ
ｌｌづつ添加し（２００μｌ／ｗｅｌｌ）、３７℃５％
ＣＯ₂インキュベーター中で４８時間培養した。培養終
了後、培養上清を回収し、細胞を遠心分離後、上清中の
ＩＬ−５量をＥＮＤＯＧＥＮ社ＩＬ−５ＥＩＡキットに
て測定した。 被験化合物の効果は、ＩＬ−５産生量を
５０％抑制する薬剤の濃度（ＩＣ₅₀値）で表した（表
１）。

【００５０】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 17/08 Ｂ (72)発明者 井上 知之 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 奥平 博一 東京都文京区小石川５−19−17−206

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒ¹はＯまたはＮ−ＯＨを示し、Ｒ²はフェニル
   基または「ハロゲン原子、ニトロ基およびフェニル基か
   ら選ばれる任意の１〜３個」で置換されたフェニル基を
   示し、ＡはＯまたはＮＨを示す。）で表されるエリスロ
   マイシン誘導体またはその医薬上許容される酸付加塩を
   有効成分とするＩＬ−５産生抑制剤。