JPH08104640A - Ｉｌ−５産生抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 強いＩＬ−５産生抑制作用を有する優れた薬
剤を提供すること。 【構成】 式 【化５】 （式中、Ｒ¹はベンジル基、「ハロゲン原子、ニトロ
基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルコキシ基ま
たはスチリル基」から選ばれる基の１〜５個で置換され
たベンジル基、フェニル基、ニトロ基で置換されたフェ
ニル基又は１−（１−メチルエトキシ）シクロヘキシル
基を示し、Ｒ²は水酸基又はメトキシ基を示し、Ｒ³は水
酸基又は式 −Ｏ−ＣＯＯ−Ｒ^3' （式中、Ｒ^3'はベン
ジル基又はメトキシエトキシエトキシエチル基を示
す。）を示し、Ｒ⁴は水素原子又はクラジノシル基を示
し、Ｖ及びＷはそれぞれ水酸基を示すか１１，１２位の
炭素原子とともにサイクリックカーボネート基を示
す。）で表されるエリスロマイシンＡ誘導体又はその医
薬上許容される酸付加塩を有効成分とするＩＬ−５産生
抑制剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はエリスロマシンＡ誘導体
を有効成分とするＩＬ−５産生抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】インターロイキン５（ＩＬ−５）は、ア
レルギー炎症を助長する好酸球の重要な分化、増殖因子
であることが知られている。従って、ＩＬ−５産生抑制
剤は、各種アレルギー性疾患（気管支喘息、アレルギー
性鼻炎、アトピー性皮膚炎、薬剤アレルギー、好酸球性
肺炎）に有用であると考えられる。

【０００３】エリスロマイシンは、グラム陽性菌、ある
種のグラム陰性菌、マイコプラズマ等により生ずる感染
症の治療剤として臨床上広く用いられている抗生物質で
ある。 最近、エリスロマシン及びロキシスロマイシン
について、ＩＬ−５産生抑制作用を有するとの報告があ
るが（第５回日本アレルギー学会春季臨床大会 要旨集
４２４頁（１９９３））、これらのＩＬ−５産生抑制作
用は充分ではない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、強い
ＩＬ−５産生抑制作用を有する優れた薬剤を提供するこ
とにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、エリスロ
マイシンＡ誘導体のＩＬ−５産生抑制作用について種々
検討した結果、下記の式で表されるある種のエリスロマ
イシンＡ誘導体が強いＩＬ−５産生抑制作用を有するこ
とを見いだし、本発明を完成した。

【０００６】本発明は式

【０００７】

【化２】

【０００８】（式中、Ｒ¹はベンジル基、「ハロゲン原
子、ニトロ基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₃のアル
コキシ基またはスチリル基」から選ばれる基の１〜５個
で置換されたベンジル基、フェニル基、ニトロ基で置換
されたフェニル基又は１−（１−メチルエトキシ）シク
ロヘキシル基を示し、Ｒ²は水酸基又はメトキシ基を示
し、Ｒ³は水酸基又は式 −Ｏ−ＣＯＯ−Ｒ^3' （式
中、Ｒ^3'はベンジル基又はメトキシエトキシエトキシエ
チル基を示す。）を示し、Ｒ⁴は水素原子又はクラジノ
シル基を示し、Ｖ及びＷはそれぞれ水酸基を示すか１
１，１２位の炭素原子とともにサイクリックカーボネー
ト基を示す。）で表されるエリスロマイシンＡ誘導体又
はその医薬上許容される酸付加塩を有効成分とするＩＬ
−５産生抑制剤である。

【０００９】本発明においてハロゲン原子とはフッ素、
塩素、臭素およびヨウ素原子である。医薬上許容される
酸付加塩としては、たとえば酢酸塩、プロピオン酸塩、
酪酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、
エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、
グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン
酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システィン塩、塩
酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸
塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシ
アン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマー塩、カ
ルボキシビニルポリマー塩などを挙げることができる。

【００１０】本発明に係る化合物は、たとえば次のよう
にして製造することができる。

【００１１】

【化３】

【００１２】

【化４】

【００１３】工程（１）；６−Ｏ−メチルエリスロマイ
シンＡ ９−オキシム（ａ）（米国特許第４，６８０，
３８６号明細書に記載）を不活性溶媒に溶解し、式 Ｒ
¹−Ｘ（式中、Ｒ¹は前記と同じあり、Ｘはハロゲン原子
を示す。）で表される化合物と塩基存在下で反応させる
ことにより、、式（ｂ）で表される本発明に係る化合物
を製造することができる。ここで不活性溶媒としては、
アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンなど、ま
たはそれらの混合溶媒を意味する。また塩基としては、
水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などを意味する。反応温度は−２０℃〜５０℃、好まし
くは０〜２５℃である。

【００１４】工程（２）；工程（１）で得た化合物を不
活性溶媒中、塩基存在下２−［２−（２−メトキシエト
キシ）エトキシ］エチルクロロホルメートと０℃〜３０
℃で反応させることにより式（ｃ）（式中、Ｒ¹は前記
と同じである。）で表される本発明に係る化合物を製造
することができる。不活性溶媒としてはアセトン、酢酸
エチル、ジクロルメタン、テトラヒドロフラン、アセト
ニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いる
ことができ、塩基としてはトリエチルアミン、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウムなどを用いることができる。

【００１５】工程（３）；工程（１）で得た化合物を氷
冷下、不活性溶媒中、ホスゲンダイマー、トリクロロメ
チルクロロホルメートあるいはホスゲントリマーなどの
試薬とピリジンなどの塩基を用い式（ｄ）（式中、Ｒ¹
は前記と同じである。）で表される化合物を得ることが
できる。ここで不活性溶媒とは、工程（２）で用いられ
るものと同じである。

【００１６】工程（４）；化合物（ａ）を不活性溶媒
中、ピリジン塩酸塩存在下、１，１−ジイソプロポキシ
シクロヘキサンあるいは１−イソプロポキシ−１−シク
ロヘキセンと反応させ式（ｅ）で表される本発明に係る
化合物を製造することができる。ここで不活性溶媒と
は、工程（２）で用いられるものと同じである。

【００１７】工程（５）；５−Ｏ−デソサミニル−６−
Ｏ−メチルエリスロノライドＡ ９−オキシム（ｆ）を
工程（４）と同様に反応させることにより式（ｇ）で表
される本発明に係る化合物を製造することができる。

【００１８】工程（６）；エリスロマイシンＡ ９−オ
キシム（ｈ）を工程（１）と同様に反応させ、式（ｉ）
（式中、Ｒ¹は前記と同じである。）で表わされる化合
物を製造することができる。

【００１９】工程（７）；工程（６）で得た化合物を、
塩基存在下、ベンジルクロロホルメートと反応させるこ
とにより式（ｊ）（式中、Ｒ¹は前記と同じである。）
で表される本発明に係る化合物を製造することができ
る。ここで塩基とは工程（２）で用いたものと同じであ
る。

【００２０】工程（８）；工程（６）で得た化合物を、
不活性溶媒中、アルキルハライドと反応させ、３’位の
ジメチルアミノ基の部分が四級塩となった式（ｋ）（式
中、Ｒ¹及びＸは前記と同じである。）を得ることがで
きる。ここで不活性溶媒とは、工程（１）で用いられる
ものと同じである。反応温度は−２０℃〜溶媒の沸点温
度、好ましくは室温〜１００℃である。アルキルハライ
ドとしては、臭化ベンジル、塩化ベンジル、ヨウ化ベン
ジルなどを用いることができる。

【００２１】工程（９）；工程（８）で得た化合物を不
活性溶媒中、塩基存在下、適当なメチル化剤と０℃から
室温で反応させることにより、式（ｌ）（式中、Ｒ¹は
前記と同じである。）で表わされる２’位水酸基がメチ
ル化された化合物を得る。ここで不活性溶媒とはジメチ
ルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセト
ン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒を意味す
る。塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
水素化ナトリウム、水素化カリウムなどを用いることが
できる。適当なメチル化剤としてはヨウ化メチル、ジメ
チル硫酸、メチルパラトルエンスルホネートなどを用い
ることができる。

【００２２】工程（１０）；工程（９）で得た化合物を
メタノールなどの溶媒中、パラジウムなどの金属触媒存
在下、水素ガスあるいは水素源となる化合物を用いて水
素化分解することにより、式（ｍ）（式中、Ｒ¹は前記
と同じである。）で表わされる本発明に係る化合物を製
造することができる。ここで水素源となる化合物として
は、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、シクロ
ヘキセン、ヒドラジンなどがあげられる。

【００２３】本発明に係る化合物は経口または非経口的
に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリ
ーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤などであり、いず
れも慣用の製剤技術（例えば、第１２改正日本薬局方に
規定する方法）によって製造することができる。これら
の投与剤型は、患者の症状、年齢および治療の目的に応
じて適宜選択することができる。各種剤型の製剤の製造
においては、常用の賦形剤（例えば、結晶セルロース、
デンプン、乳糖、マンニトールなど）、結合剤（例え
ば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリ
ドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチル
セルロースカルシウムなど）などを用いることができ
る。

【００２４】本発明に係る化合物の投与量は、成人を治
療する場合で５０〜２０００ｍｇであり、これを１日２
〜３回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、
体重および症状によって適宜増減することができる。

【００２５】

【発明の効果】本発明に係る化合物は、強いＩＬ−５産
生抑制作用を示し、ヒト及び動物（農園動物を含む）に
おけるＩＬ−５産生抑制剤として有用である。従って、
本発明に係る化合物はＩＬ−５産生による疾病に有用で
あり、各種アレルギー性疾患（気管支喘息、アレルギー
性鼻炎、アトピー性皮膚炎、薬剤アレルギー、好酸球性
肺炎）に有用である。

【００２６】

【実施例】次に、製造例、実施例及び試験例を挙げて本
発明をさらに詳細に説明する。

【００２７】製造例１６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（２−
ニトロフェニル）オキシム］の製造 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−オキシム５．
３３ｇ（７ミリモル）をジオキサン８０ｍｌに溶解し、
氷冷下、２−フルオロニトロベンゼン１．１ｍｌ（１
０．５ミリモル）と６０％水素化ナトリウム３３６ｍｇ
（８．４ミリモル）を加え、室温で２時間撹拌を行っ
た。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下、溶媒
を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：アンモ
ニア水＝１９：１：０．１）により精製し、３．９２ｇ
の表題化合物を黄色泡状物質として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐ
ｍ）；２．２９（６Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），
３．３３（３Ｈ，ｓ），７．０１〜７．１１，７．４９
〜７．５９，７．９３，７．９９（４Ｈ，ｍ）。

【００２８】製造例２６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（４−
スチリルフェニルメチル）オキシム］の製造 ９５％水酸化カリウムと４−クロロメチルスチルベンを
用い、製造例１と同様に反応させ、原料１ｇから６０８
ｍｇの表題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐ
ｍ）；２．２８（６Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），
３．３３（３Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｓ），５．０
１，５．０３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．１
１（２Ｈ），７．２０〜７．４１（５Ｈ，ｍ），７．５
０〜７．５４（４Ｈ，ｍ）。

【００２９】製造例３６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（２−
クロロフェニルメチル ）オキシム］の製造 ９５％水酸化カリウムと２−クロロベンジルクロリドを
用い、製造例１と同様に反応させ表題化合物を得た。 ｍｐ；１４５〜１４７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐ
ｍ）；１．４３（３Ｈ，ｓ），２．３３（６Ｈ，ｓ），
３．０１（３Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），５．１
０，５．１７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），
７．１９〜７．４４（４Ｈ，ｍ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐ
ｍ）；４０．３，４９．５，５０．８，１７１．１，１
７５．６ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）；３４３１，１７３４。

【００３０】製造例４６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（２，
４，６−トリメチルフェニルメチル）オキシム］ ２’
−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エ
チル｝カーボネートの製造 （１） ９５％水酸化カリウム、テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウムイオダイドおよび２，４，６−トリメチルベ
ンジルクロライドを用い、製造例１と同様に反応させ、
原料１０ｇから５ｇの６−Ｏ−メチルエリスロマイシン
Ａ ９−［Ｏ−（２，４，６−トリメチルベンジル）オ
キシム］を得た。 Ｍａｓｓ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ；８９５［ＭＨ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐ
ｍ）；２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３０（６Ｈ，ｓ），
２．３７（６Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．３
４（３Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．８５（２
Ｈ，ｓ） （２） 上記（１）で得た化合物１．５ｇ（１．６８ミ
リモル）をアセトン−ジクロルメタン２０ｍｌの混合溶
媒に溶解し、氷冷下、炭酸水素ナトリウム７０６ｍｇ
（８．４ミリモル）と２−［２−（２−メトキシエトキ
シ）エトキシ］エチルクロロホルメート７６２ｍｇ
（３．３６ミリモル）を加え、室温で一夜撹拌した。溶
媒を留去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し
た。酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝
１：１）により精製し、１．４６ｇの表題化合物を得
た。 Ｍａｓｓ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ；１０８５［ＭＨ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐ
ｍ）；２．２６（３Ｈ，ｓ），２．３０（６Ｈ，ｂｒ
ｓ），２．３６（６Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），
６．８５（２Ｈ，ｓ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）；３５１３，２９７４，２９３
９，１７５１，１７３６，１４６０，１３７９。

【００３１】製造例５６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（３−
メトキシ−４−ｔ−ブチルベンジル）オキシム］ １
１，１２−サイクリックカーボネートの製造 （１） ９５％水酸化カリウムおよび３−メトキシ−４
−ｔ−ブチルベンジルブロミドを用い、製造例１と同様
に反応させ、原料４．９６ｇから４．２５ｇの６−Ｏ−
メチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（３−メトキシ
−４−ｔ−ブチルベンジル）オキシム］４．２５ｇを得
た。 Ｍａｓｓ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ；９３９［ＭＨ］⁺ （２） 上記（１）で得た化合物１．６ｇ（１．７０ミ
リモル）をアセトン１５ｍｌに溶解し、無水酢酸０．３
２ｍｌ（３．４１ミリモル）を加え、室温で２時間撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、１．８ｇの２’−Ｏ−アセ
チル体を泡状物質として得た。ここで得た化合物をジク
ロルメタン２０ｍｌに溶解し、氷冷下、ピリジン２．０
６ｍｌ（２５．６ミリモル）とトリクロロメチルクロロ
ホーメート０．５１ｍｌ（４．２６ミリモル）を加え、
２．５時間撹拌を行った。反応液に氷片と炭酸水素ナト
リウムを加え、通常の後処理を行った。減圧下溶媒を留
去し、得られた残渣をメタノール中加熱し２’位の脱ア
セチル化を行い、表題化合物８８１ｍｇを得た。 Ｍａｓｓ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ；９６５［ＭＨ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐ
ｍ）；２．４４（６Ｈ，ｓ），２．８５（３Ｈ，ｓ），
３．３２（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），ＩＲ
（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）；３４５７，２９７２，１８１５，
１７４１，１４６１。

【００３２】製造例６６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−｛Ｏ−［１−
（１−メチルエトキシ ）シクロヘキシル］オキシム｝の
製造 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−オキシム５ｇ
（６．５６ミリモル）をジクロルメタン３５ｍｌに溶解
し、氷冷下、ピリジン塩酸塩１．１４ｇ（９．８７ミリ
モル）および１，１−ジイソプロポキシシクロヘキサン
６．５７ｇ（３２．８ミリモル）を加え、室温で２０時
間撹拌を行った。製造例１と同様に後処理を行った後、
アセトニトリルから結晶化を行い４．８９ｇの表題化合
物を得た。 ｍｐ；１７０〜１７３℃ Ｍａｓｓ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ；９０３［ＭＨ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐ
ｍ）；２．２８（６Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），
３．３２（３Ｈ，ｓ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐ
ｍ）；４０．３，４９．５，５１．３，１６９．８，１
７５．６。

【００３３】製造例７５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライ
ドＡ ９−｛Ｏ−［１−（１−メチルエトキシ）シクロ
ヘキシル］オキシム｝の製造 ５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライ
ドＡ ９−オキシムを製造例６と同様に反応させ、表題
化合物を得た。

【００３４】製造例８２’−Ｏ−ベンジルオキシカルボニルエリスロマイシン
Ａ ９−［Ｏ−（２−クロロベンジル）オキシム］の製
造 （１） エリスロマイシンＡ ９−オキシム１．４９８
ｇ（２．０ミリモル）と２−クロロベンジルクロリド３
５４ｍｇ（２．２ミリモル）を製造例１と同様に反応さ
せ、エリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（２−クロロベン
ジル）オキシム］１．５６２ｇを得た。 ｍｐ；１１４〜１１７℃（ｎ−ヘキサンより結晶化）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐ
ｍ）；４０．３，４９．５，７３．０，１７２．６，１
７５．３ （２） 上記（１）で得た化合物１．５ｇをアセトン１
０ｍｌに溶解し、ベンジルオキシカルボニルクロリド４
３８ｍｇおよび炭酸水素ナトリウム２１６ｍｇを加え、
以下製造例１に準じて処理して得た結晶をエーテル−ｎ
−ヘキサンより結晶化を行い表題化合物１．２４ｇを得
た。 ｍｐ；１５６〜１６０℃。

【００３５】製造例９２’−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（２
−クロロベンジル）オキシム］の製造 （１） 製造例８の（１）で得た化合物７ｇ（８．０ミ
リモル）をアセトン７０ｍｌに溶解し、臭化ベンジル
２．８６ｍｌ（２４．０ミリモル）を加え４時間加熱還
流を行った。反応後、溶媒を約半分量まで濃縮し、イソ
プロピルエーテル１７５ｍｌを加え、析出した結晶を濾
取することにより８．３２ｇの３’−Ｎ−ベンジルエリ
スロマイシンＡ ９−［Ｏ−（２−クロロベンジル）オ
キシム］ブロミドを得た。 （２） 上記（１）で得た化合物１ｇ（０．９６ミリモ
ル）、ヨウ化メチル０．１８ｍｌ（２．８９ミリモル）
および８５％水酸化カリウム粉末８２ｍｇ（１．２４ミ
リモル）を製造例１と同様に反応させ、３’−Ｎ−ベン
ジル−２’−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ
−（２−クロロベンジル）オキシム］ブロミド０．９４
ｇを得た。 （３） 上記（２）で得た化合物０．９４ｇ（０．８９
ミリモル）をメタノール１０ｍｌに溶解し、１０％パラ
ジウム炭素２３５ｍｇおよびギ酸アンモニウム５６０ｍ
ｇ（８．８９ミリモル）を加え、０．５時間還流を行っ
た。触媒を濾去し、濾液を濃縮後、再度ジメチルスルホ
キシド／１，２−ジメトキシエタン（１／１）の混合溶
媒８ｍｌに溶解し、チオ硫酸ナトリウム１．１ｇ（７．
０ミリモル）、１０％パラジウム炭素２３５ｍｇおよび
ギ酸アンモニウム５６０ｍｇ（８．８９ミリモル）を加
え、１００℃で１時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を
濃縮後、反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下、溶
媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
０：１）により精製し、０．３ｇの表題化合物を得た。 Ｍａｓｓ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ；８８７［ＭＨ］^{+ 1} Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐ
ｍ）；２．４６（６Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），
３．５７（３Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ）。

【００３６】実施例 製造例２で得た化合物１０ｇ、乳糖５５０ｇ、トウモロ
コシデンプン３００ｇ，カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム１００ｇおよびポリビニルピロリドン３０ｇ、
をよく混合し、常法によりエタノールで造粒、乾燥後整
粒した。これにステアリン酸マグネシウム１０ｇを加え
て混合後、常法により１錠１００ｍｇの錠剤とした。

【００３７】試験例 マウスＩＬ−５産生に対する作用の検討は以下に示す方
法で行った（Ｍ．Ｈｉｋｉｄａら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ
ｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３４巻，２９７〜３０２頁（１９
９２））。

【００３８】マウスＴｈ２クローン（Ｄ１０．Ｇ４．１
細胞）は、ＡＴＣＣ社より入手した。抗原提示細胞はＣ
３Ｈ／ＨｅＮマウス（８週齢、雌）の脾細胞１×１０⁷
個をＲＰＭＩ−１６４０培地５ｍｌに浮遊させ、５０μ
ｇ／ｍｌのマイトマイシンＣと共に３０分間、３７℃で
インキュベートし、ＲＰＭＩ−１６４０培地５０ｍｌで
３回洗浄して使用した。細胞培養培地は１０％牛胎仔血
清添加ＲＰＭＩ−１６４０にＩＬ−２（ゼンザイム社
製）０．５Ｕ、２−メルカプトエタノール５×１０^-5Ｍ
を添加したものを使用した。被験化合物はＤＭＳＯに溶
解後、ＤＭＳＯの最終濃度が０．１％になるように各々
の濃度に細胞培養培地で希釈した。

【００３９】９６穴プレート（コーニング社）にＤ１
０．Ｇ４．１細胞４×１０⁵ｃｅｌｌｓ／ｍｌ，ＭＭＣ
処理抗原提示細胞２×１０⁶ｃｅｌｌｓ／ｍｌ、抗原と
してコンアルブミン（シグマ社製）４００μｇ／ｍｌ、
被験化合物の細胞培養培地希釈液を各々５０μｌ／ｗｅ
ｌｌづつ添加し（２００μｌ／ｗｅｌｌ）、３７℃５％
ＣＯ₂インキュベーター中で４８時間培養した。培養終
了後、培養上清を回収し、細胞を遠心分離後、上清中の
ＩＬ−５量をＥＮＤＯＧＥＮ社ＩＬ−５ＥＩＡキットに
て測定した。 被験化合物の効果は、ＩＬ−５産生量を
５０％抑制する薬剤の濃度（ＩＣ₅₀値）で表した（表
１）。

【００４０】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 17/08 Ｂ (72)発明者 井上 知之 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 奥平 博一 東京都文京区小石川５−19−17−206

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 （式中、Ｒ¹はベンジル基、「ハロゲン原子、ニトロ
   基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルコキシ基ま
   たはスチリル基」から選ばれる基の１〜５個で置換され
   たベンジル基、フェニル基、ニトロ基で置換されたフェ
   ニル基又は１−（１−メチルエトキシ）シクロヘキシル
   基を示し、Ｒ²は水酸基又はメトキシ基を示し、Ｒ³は水
   酸基又は式 −Ｏ−ＣＯＯ−Ｒ^3' （式中、Ｒ^3'はベン
   ジル基又はメトキシエトキシエトキシエチル基を示
   す。）を示し、Ｒ⁴は水素原子又はクラジノシル基を示
   し、Ｖ及びＷはそれぞれ水酸基を示すか１１，１２位の
   炭素原子とともにサイクリックカーボネート基を示
   す。）で表されるエリスロマイシンＡ誘導体又はその医
   薬上許容される酸付加塩を有効成分とするＩＬ−５産生
   抑制剤