JP2922922B2

JP2922922B2 - エリスロマイシン誘導体

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Publication number: JP2922922B2
Application number: JP1146556A
Authority: JP
Inventors: リチャード・ジェイ・パリザ; ポール・エイ・ラーティ; クラレンス・ジェイ・マリング; ラリー・エル・クレイン
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1988-06-07
Filing date: 1989-06-06
Publication date: 1999-07-26
Anticipated expiration: 2014-07-26
Also published as: DK276289D0; IL90434A0; DK172754B1; KR910000785A; KR0132671B1; DE68927967D1; EP0345627A2; DE68927967T2; EP0345627B1; GR3023617T3; DK276289A; AU609307B2; CA1328258C; EP0345627A3; NZ229328A; AU3610289A; ATE151772T1; JPH0267294A; ES2103257T3; US5075289A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、抗細菌感染の化学療法に用いるための抗生
物質、さらに詳しくは、高い抗菌活性と改良された治療
比を示すエリスロマイシン誘導体に関する。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）エリスロマイシンとその知られた誘導体は広く用いら
れており、数多くのグラム陽性病原体に対して所望の活
性を示す。ある種の病原体は他の病原体に比べてこれら
の薬剤に対する感受性が低いので、重篤なもしくは広範
な感染の治療にはこれらの抗生物質を高い投与量で投与
することがしばしば必要となる。他のすべての薬剤と同
様に、高い投与レベルでは、とりわけ感染がひどくて危
険にさらされており、従って治療が最も必要とされる患
者において毒性作用（副作用）がしばしば観察される。
残念なことに抗菌効力と抗菌スペクトルの改善には毒性
の増加がしばしば伴い、それゆえ後の世代の薬剤は、通
常、これら相反する要求の妥協点を示すものとなる。そ
の結果、従来用いられているものに比べ、ある種の微生
物、あるいは一層好ましくはあらゆる微生物に対して一
層強力な抗生物質の開発がたゆまず続けられている。そ
のような薬剤は、治療比が向上しているのが好ましい。
治療比とは、中毒量に対する有効治療もしくは予防量の
比であり、通常、ED₅₀/LD₅₀比として表される。

本発明の目的は、エリスロマイシン誘導体を提供する
ことにあり、該誘導体は、ある種の微生物に対してエリ
スロマイシンよりも優れたインビトロおよびインビボで
の効力、およびエリスロマイシンに比べて増大した治療
比を有する。

（課題を解決するための手段）本発明は、エリスロマイシンA 9−Ｒ−アザ環式化合
物および薬学的に許容し得るその塩およびエステルを提
供する。本発明の化合物は、下記式（Ｉ）で示される構
造を有する。

｛式中、R₁は水素原子、OH、カルバモイルオキシ基また
はNR₃R₄［式中、R₃およびR₄はそれぞれ独立に水素原子
および低級アルキル基よりなる群から選ばれた基であ
る］で示される基;R₂は、R₁が水素原子以外のときに水
素原子、またはR₁が水素原子のときはNR₃R₄［R₃およびR
₄は前記と同じ］で示される基;Rは式：［式中、ｍは１〜３の整数、ｑは０または１の整数、ｐ
は１〜２の整数、R₅はCH₂、−CH＝CH−、CH（OH）CH（O
H）、Ｏ、Ｓ、NH、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、SO₂、SOおよびCR₆R
₇（式中、R₆およびR₇は一緒になってエチレンジオキシ
橋を生成する）で示される基よりなる群から選ばれた基
である］で示される置換または非置換複素環、または低
級アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子、
フェニル基、アルカノイル基、ベンゾイル基、ベンジル
オキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、
アリールアルコキシアルキルオキシ基およびアルコキシ
アルキルオキシ基よりなる群から選ばれた置換基を有す
る上記複素環、または4,4−テトラメチレンピペリジノ
基、4,4−ペンタメチレンピペリジノ基、3,4−ベンズピ
ペリジノ基もしくは3,5−エタノピペリジノ基である；
ただし、R¹がOHでR²が水素基である場合はＲは非置換ピ
ペリジノでない｝。

本明細書において「低級アルキル基」とは、C₁〜C₈の
直鎖または分枝鎖ラジカルを意味し、たとえばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、sec−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチ
ル基、２−エチルヘキシル基、ｎ−オクチル基、2,4−
ジメチルペンチル基などが挙げられるがこれらに限られ
るものではない。

本明細書において「ハロゲン原子」とは、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。

本明細書において「アルコキシ基」とは、R₈O−（式
中、R₈は低級アルキル基である）で示される基を意味す
る。

本明細書において「アルカノイル基」とは、R₉CO−
（式中、R₉は低級アルキル基である）で示される基を意
味する。

本明細書において「アリール基」とは、芳香族ラジカ
ルを意味し、たとえばフェニル基、１−ナフチル基、２
−ナフチル基などが挙げられるが、これらに限られるも
のではない。

本明細書において「シクロアルキル基」とは、３〜７
個の炭素原子を有する脂環式基を意味する。

本明細書において「アリールアルコキシアルキルオキ
シ基」とは、R₁₀R₁₁−Ｏ−R₁₂−Ｏ−（式中、R₁₀はアリ
ール基、R₁₁およびR₁₂は低級アルキル基である）で示さ
れる基を意味する。

本明細書において「アルコキシアルキルオキシ基」と
は、R₁₃−Ｏ−R₁₄−Ｏ−［式中、R₁₃はR₁₅−Ｏ−R
₁₆（式中、R₁₅およびR₁₆は低級アルキル基）で示される
基または低級アルキル基であり、R₁₄は低級アルキル基
である］で示される基を意味する。

本発明の化合物は、９位におけるＲエピマーのみを含
む。しかしながら、本発明の化合物は、４″−Ｒおよび
４″−Ｓエピマーの両方を含む。

本明細書において「薬学的に許容し得る」とは、信頼
できる医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレル
ギー応答などを伴うことなく、妥当な利益／危険比でヒ
トまたは低級動物の組織に接触して使用するのに適し、
抗菌感染の化学療法および予防に使用するのに有効であ
るような塩およびエステルを意味する。

好ましい複素環式化合物としては、ピペリジン、モル
ホリン、アゼピンおよびアリール置換ピペリジンが挙げ
られる。最も好ましい複素環式化合物は、モルホリンで
ある。

本明細書の好ましい化合物の具体例としては、９−Ｒ
−モルホリノ−エリスロマイシンＡ、９−Ｒ−ピペリジ
ノ−４″−アミノエリスロマイシンＡ、および９−Ｒ−
アゼピノ−エリスロマイシンＡが挙げられる。最も好ま
しい化合物は、９−Ｒ−モルホリノ−エリスロマイシン
Ａである。

本発明の化合物はまた、驚くべきことに、エリスロマ
イシンに比較した場合、ある種の微生物に対するインビ
トロおよびインビボでの抗菌効力が向上している。さら
に、これらの本発明の化合物は、従来のエリスロマイシ
ン誘導体と比較して向上した治療比を有する。

本発明の化合物は、無機酸もしくは有機酸を用いて得
られる薬学的に許容し得る塩の形態で用いることもでき
る。マクロライド抗生物質のより一般的な薬学的に許容
し得る塩およびエステルとしては、酢酸塩、エストレー
ト（estolate）（プロピオン酸エステルのラウリル硫酸
塩）エチルコハク酸塩、グルセプテート（gluceptate）
（グルコヘプトネート（glucoheptonate））、ラクトビ
オン酸塩、ステアリン酸塩、および塩酸塩などがある。
製薬技術分野で用いられる他の酸付加塩としては、アジ
ピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン
酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンス
ルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタン
スルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グリセロリ
ン酸塩、ヘミ硫酸塩（hemisulfate）、ヘプトン酸塩、
ヘキソン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒ
ドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸
塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸
塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パーモエート（pamoat
e）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−
フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸
塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシア
ネート、トシレート、およびウンデカン酸塩などがあ
る。一般に、四級化マクロライド化合物は、親化合物に
比べてインビボでの活性が著しく低下するけれども、塩
基性の窒素含有基を、塩化メチル、塩化エチル、塩化プ
ロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プ
ロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨ
ウ化プロピルおよびヨウ化ブチルのようなハロゲン化低
級アルキル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチ
ルおよび硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；塩化デ
シル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリ
ル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化
ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミ
リスチルおよびヨウ化ステアリルのような長鎖ハロゲン
化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルのようなアル
アルキルハライドその他の化合物で四級化することがで
きる。その際、水溶性または油溶性で分散性の生成物が
得られる。

本発明はまた、ヒトまたは低級動物宿主での感受性微
生物の感染の治療および予防方法をも提供するものであ
り、該方法は、ヒトまたは低級動物宿主に治療学的有効
量の本発明の化合物または組成物を投与することを特徴
とする。本発明の化合物は、所望により通常の非毒性の
薬学的に許容し得る単体、アジュバントおよび賦形剤を
含む単位投与形の製剤として、経口で、非経口で、吸入
スプレーにより、直腸経由で、または局所的に投与して
よい。ここで非経口とは、皮下注射、静脈注射、筋肉内
注射、関節内注射、髄腔内注射および浸剤法などを意味
する。

本発明の化合物は１回または複数回に分けた服用量で
宿主に投与するが、その１日当たりの全投与量は、たと
えば、0.01〜50mg/kg体重／日であり、通常は0.1〜15mg
/kg体重／日である。投与単位製剤は、上記量の本発明
化合物を含むか、またはその約数分の量の本発明化合物
を含んで合計で１日当たりの投与量を構成するようにし
てよい。しかしながら、特定の患者に対する特定の治療
学的有効投与量レベルが、使用した特定の化合物の活
性、患者の年令、体重、一般的な健康状態、男女差、日
常の飲食物、投与時間、投与経路、排泄速度、他の薬と
の組合わせ、および治療を行っている特定の疾患の重篤
度などの種々のファクターに依存するであろうことは理
解されるであろう。

本発明はまた、単位投与形の医薬組成物をも提供する
ものであり、該組成物は、通常の薬学的担体と組み合わ
せた有効量の本発明の化合物からなる。ここにいう「薬
学的担体」とは、固体もしくは液体の充填剤、希釈剤、
またはカプセル被包物質などを意味する。薬学的担体と
して用いることのできる物質を幾つか例示すれば、乳
糖、ブドウ糖およびショ糖などの糖類；トウモロコシデ
ンプンおよびバレイショデンプンなどのデンプン類；カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロー
スおよび酢酸フタル酸セルロースなどのセルロースおよ
びその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タル
ク；カカオ脂および坐剤用ろうなどの添加剤；ラッカセ
イ油、綿実油、コウカ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン
油およびダイズ油などの油剤；プロピレングリコール、
グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエ
チレングリコールなどのポリオール類；オレイン酸エチ
ルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水
酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝
剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；
リンゲル液、エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、
並びに製剤中に一緒に用いられる他の非毒性物質が挙げ
られる。ラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネ
シウムなどの湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、並びに着色
剤、放出剤（release agents）、コーティング剤、甘味
剤、香味剤、香料剤および保存剤もまた、製剤者の所望
に従って本発明の組成物中に用いることができる。投与
単位の製剤を製造するのに上記担体物質と組み合わせる
活性成分の量は、治療をする宿主および特定の投与態様
に依存して変わるであろう。

水性または油脂性滅菌注射懸濁液のような注射製剤
は、適当な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤を用い、公知
の方法によって調製することができる。滅菌注射製剤は
また、非毒性で非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒
中の滅菌注射溶液または懸濁液であってよく、たとえば
1,3−ブタンジオール中の溶液として用いることができ
る。許容し得る賦形剤および溶媒としては、水、リンゲ
ル液（USP）、および等張塩化ナトリウム溶液などを用
いてよい。加えて、滅菌した固定油が溶媒または懸濁化
剤として通常用いられる。この目的のために、合成およ
び半合成のモノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグ
リセリドを含むあらゆる非刺激性固定油を用いてよい。
加えて、オレイン酸のような脂肪酸を注射剤の調製に用
いることができる。

直腸投与用の坐剤は、本発明の薬をカカオ脂やポリエ
チレングリコールのような非刺激性の添加剤と混合する
ことにより製造することができる。これら添加剤は、通
常の温度では固体であるが直腸温度では液体であって、
従って直腸内では溶融して薬剤を放出する。

経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、
丸剤、散剤、小球剤（prills）および顆粒剤などが挙げ
られる。このような固体剤形では、活性化合物をショ
糖、乳糖またはデンプンなどの少なくとも１種の不活性
な希釈剤と混合する。そのような剤形はまた、常法に従
って、不活性な希釈剤のほかにたとえばステアリン酸マ
グネシウムや微結晶セルロースのような錠剤化のための
滑沢剤やその他の錠剤化手段をさらに含んでいてよい。
カプセル剤、錠剤および丸剤の場合は、緩衝剤が含まれ
ていてもよい。錠剤および丸剤はさらに、腸溶性コーテ
ィングや他の放出制御コーティングにより製造すること
ができる。

経口投与用の液体剤形としては、水などの当該技術分
野で通常用いられる不活性希釈剤を含んだ薬学的に許容
し得る乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シ
ロップ剤およびエリキシル剤などが挙げられる。そのよ
うな組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味
剤、着香剤および芳香剤などのアジュバントを含んでい
てよい。

本明細書にいう抗生物質またはその組成物の「投与」
には、筋肉内注射、静脈内注射、腹腔内注射もしくは皮
下注射および連続的な静脈内注入のような全身的な使
用、経口投与、さらに感染もしくは潜在的な感染部位へ
の化合物もしくは組成物の局所投与が含まれる。

本明細書にいう抗生物質の「治療学的有効量」とは、
いかなる医療処置にも適用可能な妥当な利益／危険比に
おいて、感受性の細菌もしくは他の微生物感染を治療も
しくは予防するために充分な化合物の量を意味する。も
ちろん組成物の１日当たりの全投与量は、治療に当たっ
た医者により健全な医療的判断の範囲内で決定されるで
あろう。本発明の抗生物質の有効量は、治療の対象とな
る特定の生物の種類、感染の重篤度、治療期間、使用す
る化合物の種類（エステル、塩など）、患者の年令およ
び体重などの医学分野で知られたファクターにより変わ
るであろう。一般に本発明による治療および予防計画で
は、そのような処置を必要とする患者に本発明の化合物
を複数回投与にて１日当たり約100mg〜約5,000mg（好ま
しくは500〜2,000mg）を、好ましくは１回投与にて約25
0mg〜約1,000mgを投与する。

一般に、本発明の化合物は反応式Ｉおよび／またはII
により合成する。

本発明の化合物は、9R−アミノ−９−デオキシエリス
ロマイシンＡ（ａ）から出発して、この化合物（ａ）を
一般にアルデヒド基、ハロゲン原子、アルキルスルホネ
ート基およびアリールスルホネート基よりなる群から選
ばれた官能基を有する試薬（ｂ）と反応させることによ
り合成する。

試薬（ｂ）がアルデヒド基により官能化されている場
合には、反応工程Ｉには還元的アルキル化が含まれ、そ
の際、水素原子およびパラジウムのような触媒を使用し
た接触水素添加を用いてよい。別法として、水素化シア
ノホウ素ナトリウムのような均一還元的アルキル化試薬
を用いることもできる。

試薬（ｂ）がスルホネート基またはハロゲン原子によ
り官能化されている場合には、アセトニトリルのような
溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下で化合
物（ａ）を試薬（ｂ）と反応させることにより所望の化
合物を調製する。この反応の場合は、生成物の収率を高
めるために適当な時間加熱してもよい。

一般式（ｆ）で示される化合物は、反応式IIに記載し
た方法により合成する。反応式Ｉで得られた出発物質
（ｃ）を２′−OH基において好ましくはアセテートで保
護する。ついで、得られた中間体の酸化が４″−位で起
こる。該部位におけるアミノ基の導入は、中間体をまず
オキシムに変換し、引き続きアミンに還元することによ
り行なわれる。該４″−アミノ基は、さらに反応させて
４″−アミノ誘導体を生成することもできる。従って、
以下の実施例33および34でも記載するように、化合物
（ｆ）のアルキル化により４″−Ｎ−アルキル誘導体が
得られる。

つぎに本発明を実施例に基づきさらに詳しく説明する
が、本発明はこれらに限られるものではない。

実施例Ｉ（ａ）９（Ｒ）エリスロマイシルアミンの調製：エリスロマイシンA 9−オキシム（100g）をメタノー
ル（1500ml）に溶解し、ラネーニッケル触媒（200g）で
処理した。混合物をパールシェーカー中に置き、水素圧
４気圧下で18時間振盪した。触媒を濾取し、メタノール
で充分洗浄した。透明な溶液を0.45ミクロンナイロンで
再び濾過し、減圧下でメタノールを除いた。得られた白
色の泡は約93gの重さであった。これを温アセトニトリ
ル（600ml）に溶解し、再び濾過した。室温で一夜放置
した後、結晶を回収し、少量のエーテルで洗浄し、50℃
で減圧下にて一定の質量まで乾燥して目的化合物（45
g、46％）を得た。これはTCLおよびNMRで充分に純粋で
あり、以下の実施例に用いた。痕跡量の９（Ｓ）アイソ
マーは、アセトニトリルから第二の結晶化により除くこ
とができる。

別法として、９（Ｒ）エリスロマイシルアミンは、米
国特許第3,652,537号明細書に記載の方法に従っても調
製することができる。

実施例１上記実施例Ｉ（ａ）で得た生成物（2.0g）をアセトニ
トリル（35ml）に溶解し、ついでメタノール（10ml）お
よび酢酸（1ml）を加えた。試薬として2,2−ジメチル−
ペント−1,5−ジアルデヒド（1g）を加え、ついでNaBH₃
CH（250mg）を加えた。反応混合物を室温で約1.5時間攪
拌した。反応混合物を５％NaH₂PO₄（300ml）で希釈し、
CHCl₃で抽出した。水相をNH₄OHで処理し、再びCHCl₃で
抽出した。CHCl₃溶液を集め、MgSO₄上で乾燥させ、濾過
し、溶媒を除いて濾液を濃縮した。粗製の生成物をシリ
カゲル上のクロマトグラフィーにより精製して所望の化
合物（1.0g）を得た。この化合物の構造および物理学的
データは第１表に示してある。

実施例２実施例Ｉ（ａ）の生成物（2g）をアセトニトリル（約
20ml）に溶解した。この溶液にトリエチルアミン（2.4m
l）を加え、ついで1.6−ジ−Ｏ−メタンスルホニム−ヘ
キサン−1,6−ジオール（2g）を加えた。蒸発により溶
媒を除いて反応混合物を濃縮し、得られた粗製の生成物
をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して所
望の化合物（0.2g）を得た。この化合物の構造および物
理学的データは第１表に示してある。

実施例３実施例Ｉ（ａ）の生成物（1g）をトルエン（15ml）に
溶解した。この溶液にＮ−メチルモルホリン（2.39ml）
を加え、ついで1,4−ジョードブタン（0.72ml）を加え
た。窒素雰囲気下、100℃で反応混合物を68時間攪拌し
た。溶媒を除いて反応混合物を濃縮し、ついで酢酸エチ
ル（400ml）に溶解し、有機溶液を0.2N NaOHおよび飽和
NaCl水溶液で順番に洗浄した。ついで酢酸エチル溶液を
MgSO₄上で乾燥させ、溶媒を除いて濃縮し、得られた粗
製の生成物をクロマトグラフィーにより精製して所望の
化合物（730mg）を得た。この化合物の構造および物理
学的データは第１表に示してある。

実施例４〜30 実施例１に記載した合成法に従い、適当な反応物を使
用して第１表に示す他の化物４〜10、13および15〜30を
得た。また実施例２に記載した合成法に従い、適当な反
応物を使用して第１表に示す実施例11、12および14の化
合物を得た。

各化合物の構造は、¹H−NMR、¹³C−NMR、元素分析お
よび／または高解度マススペクトルにより確認した。

実施例31〜32 下記実施例33〜34と同様にして、実施例19の生成物の
代わりに実施例５の生成物を出発物質として用いて所望
の化合物を調製した。

実施例33〜34 CH₂Cl₂（20ml）中の実施例19の生成物（1g）の溶液に
無水酢酸（1ml）を加えてアセチル化し、室温で約３時
間攪拌した。溶媒を除き、得られた生成物をCHCl₃に再
び溶解し、NaHCO₃で洗浄した。CHCl₃溶液をMgSO₄上で乾
燥させ、濾過し、溶媒を除いて２′−Ｏ−アセチル中間
体を得た。この中間体をDMSO（1ml）を含むトルエン（9
ml）に再び溶解した。ジイソプロピルカルボジイミド
（1.1ml）およびジクロロ酢酸（0.11ml）を加え、混合
物を２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（100ml）で
希釈し、NaHCO₃で洗浄し、濾過し、溶媒を除くことによ
って濃縮してクロマトグラフィー後に中間体（ｄ）（58
0mg）を得た（マススペクトル:m/e845（Ｍ＋Ｈ））。

メタノール（20ml）中の化合物（ｄ）（537mg）の溶
液を３時間還流して２′−Ｏ−位のアセテートを除い
た。得られた溶液にトリエチルアミン（0.27ml）および
塩酸ヒドロキシルアミン（133mg）を加えた。反応混合
物を50℃で約２日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル
（100ml）で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液および飽和NaCl
で順番に洗浄した。有機相をMgSO₄上で乾燥させ、濾過
し、溶媒を除いた。粗製の生成物をクロマトグラフィー
にかけた後、オキシム（330mg）を得た（マススペクト
ル:m/e 818（Ｍ＋Ｈ））。

メタノール（40ml）中の化合物（ｅ）（317mg）の溶
液にラネーニッケル（1.28g）を加えた。混合物をH₂の
４気圧下で20時間振盪した。得られた混合物を濾過し、
溶媒を除いて粗製の生成物を得た。この混合物をクロマ
トグラフィーにかけて実施例33の化合物（22.1mg）およ
び実施例44の化合物（10mg）を得た。化合物の構造およ
び物理学的データは第１表に示してある。

実施例35 メタノール（15ml）中の実施例34の生成物（0.1g）の
溶液にホルマリン（0.02ml）および10％Pd/C（0.11g）
を加えた。混合物を４気圧、室温にて２〜６時間水素添
加した。混合物を濾過し、蒸発により濾液から溶媒を除
いて粗製の生成物を得た。この粗製の生成物をカラムク
ロマトグラフィーにより精製して所望の化合物（0.9g）
を得た。

実施例36 上記実施例35に記載した合成法に従い、実施例33の化
合物から所望も化合物を得た。

インビトロの抗菌活性本発明の化合物を若干用い、以下の方法により抗菌ス
ペクトルを試験した。

滅菌ブレーンハートインフュージョン（BHI）寒天培
地（ジフコ0418−01−５）（10ml）を混合した試験化合
物の系列希釈水溶液を含む12個のペトリ皿を調製する。
スティアーズレプリケーターブロック（Steers replica
tor block）を用い、各プレートに32種までの異なる微
生物の1:100（または増殖の遅い菌株、主としてミクロ
コッカスおよびストレプトコッカスについては1:10）希
釈液を接種する。接種したプレートを35〜37℃で20〜24
時間インキュベートする。加えて、試験化合物を含まな
いBHI寒天培地を用いたコントロールプレートを調製
し、各試験の最初と最後にインキュベートする。

試験化合物と同じ抗生物質クラスに属し、試験した微
生物に対する感受性パターンが知られている化合物を含
むプレートについても調製し、それをインキュベートし
てコトロールするとともに試験間の比較のためにも利用
した。エリスロマイシンＡをこの目的のために用いた。

インキュベート後、各プレートを観察する。MICは、
接種点に増殖を示さないか、かすかな濁りを生じるか、
または増殖したコントロールに比べてまばらに単離され
たコロニーを生じる薬剤の最小濃度として定義される。

結果を第２表および第３表に示す。

インビボ抗菌活性急性マウス保護試験を10匹のマウスについて各３レベ
ルの薬剤を用いて行う。マウスの死亡率は、ED₅₀値、す
なわち接種投与による死亡に対して供試動物の50％を保
護するのに必要な薬剤の投与量を計算するのに用いる。

急性マウス保護試験は、メスのスイスアルビノマウス
（体重18〜20g）について行う。所望のLD₅₀値を与える
のに充分なように希釈した供試微生物の18時間培養物
を、マウスの腹腔内に注射する。接種物の効力をチェッ
クするために、供試微生物の力価測定をコントロール動
物で行う。供試動物の処置群には感染１〜５時間後に供
試化合物を投与し、７日間観察する。集めた死亡率のデ
ータを用いてED₅₀値を計算する。結果を第４表に示す。

フロントページの続き (72)発明者クラレンス・ジェイ・マリングアメリカ合衆国イリノイ 60048、リバティビル、ケンロック 224番 (72)発明者ラリー・エル・クレインアメリカ合衆国イリノイ 60045、レイク・フォレスト、ノース・ワシントン・ロード 26番 (56)参考文献特開昭62−185094（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−231691（ＪＰ，Ａ) 特開昭54−95585（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07H 17/08 A61K 31/70 - 31/71 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式：｛式中、R₁は水素原子、OH、カルバモイルオキシ基また
はNR₃R₄［式中、R₃およびR₄はそれぞれ独立に水素原子
および低級アルキル基よりなる群から選ばれた基であ
る］で示される基;R₂は、R₁が水素原子以外のときに水
素原子、またはR₁が水素原子のときはNR₃R₄［R₃およびR
₄は前記と同じ］で示される基;Rは式：［式中、ｍは１〜３の整数、ｑは０または１の整数、ｐ
は１〜２の整数、R₅はCH₂、−CH＝CH−、CH（OH）CH（O
H）、Ｏ、Ｓ、NH、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、SO₂、SOおよびCR₆R
₇（式中、R₆およびR₇は一緒になってエチレンジオキシ
橋を生成する）で示される基よりなる群から選ばれた基
である］で示される置換または非置換複素環、または低
級アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロゲン原子、
フェニル基、アルカノイル基、ベンゾイル基、ベンジル
オキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、
アリールアルコキシアルキルオキシ基およびアルコキシ
アルキルオキシ基よりなる群から選ばれた置換基を有す
る上記複素環、または4,4−テトラメチレンピペリジノ
基、4,4−ペンタメチレンピペリジノ基、3,4−ベンズピ
ペリジノ基もしくは3,5−エタノピペリジノ基である；
ただし、R¹がOHでR²が水素原子である場合はＲは非置換
の−Ｎ（CH₂）_ｘ（式中、ｘは２〜６の整数）で示され
る基ではない｝で示される化合物、または薬学的に許容
し得るその塩またはエステル。
【請求項２】上記式（Ｉ）においてＲが置換または非置
換ピペリジノ基、モルホリノ基またはアゼピノ基である
請求項（１）記載の化合物。
【請求項３】上記式（Ｉ）においてＲがモルホリノ基、
ピペリジノ基、アリール置換ピペリジノ基またはアゼピ
ノ基である請求項（１）記載の化合物。
【請求項４】上記式（Ｉ）においてR₁およびR₂が異な
り、水素原子およびアミノ基よりなる群から選ばれた基
である請求項（３）記載の化合物。
【請求項５】９−Ｒ−モルホリノ−エリスロマイシン
Ａ。
【請求項６】９−Ｒ−ピペリジノ−４″−アミノ−エリ
スロマイシンＡ。
【請求項７】９−Ｒ−アゼピノ−エリスロマイシンＡ。
【請求項８】治療学的有効量の請求項（１）記載の化合
物と薬学的担体とを組み合わせてなる単位投与形の細菌
および他の微生物感染の治療および予防剤。
【請求項９】有効成分として請求項（１）記載の化合物
からなることを特徴とするヒトおよび低級動物における
細菌および他の微生物感染の治療および予防剤。