JP2023542455A - ３－デオキシ－２－ケトアルドン酸窒素含有誘導体、その製造方法及びその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、その医薬的に許容される塩、その医薬的に許容されるエステル、その医薬的に許容される水和物、又はその医薬的に許容される溶媒和物に関する。本発明は、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物の製造方法及び当該化合物の使用にも関する。TIFF2023542455000040.tif33170
Description
本発明は、医薬の技術分野に属し、具体的には、抗ウイルス活性を有する３－デオキシ－２－ケトアルドン酸の窒素含有誘導体に関する。本出願はまた、前記化合物を含む医薬組成物、並びに化合物を製造するための方法及び上記化合物の使用にも関する。
３－デオキシ－２－ケトアルドン酸は自然界に広く存在し、生命過程において重要な役割を果たす。例えば、３－デオキシ－Ｄ－マンノ－オクツロソン酸（Ｋｄｏ）は、細菌細胞壁のリポ多糖及び莢膜多糖の重要な成分である。Ｋｄｏフラグメントを含有するリポ多糖又は莢膜多糖は、潜在的な抗菌ワクチン又は診断薬である。Ｎ－アセチルノイラミン酸は、シアル酸ファミリーの主要メンバーであり、動物細胞膜又は分泌物中の糖タンパク質及び糖脂質中に広く存在し、抗炎症、抗ウイルス、抗腫瘍、及び抗老年性認知症などの様々な生物学的機能を有する。
本出願の目的は、抗ウイルス活性を有する３－デオキシ－２－ケトアルドン酸の新しいタイプの窒素含有誘導体を発見及び開発することである。本出願は、研究を通して、一般式Ｉで表される構造を有する化合物が抗ウイルス活性を有することを発見した。本出願は、上記知見に基づいて完成されたものである。
本発明は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し：
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリル、フェニル、又はベンジルであり；
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、アジド、アミノ、１つ又は２つのＲａで置換されたアミノ、５員若しくは６員の窒素含有ヘテロシクリル、又はＲｂで置換された５員若しくは６員の窒素含有ヘテロシクリルであり、ここで各Ｒａは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリル、フェニル、ベンジル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、メトキシホルミル、ｔｅｒｔ－ブトキシホルミル、又はベンジルオキシアシルであり、Ｒｂは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、又は－（ＣＨ２）ｍＯＨ［ここでｍは、０、１、２、３、又は４である］であり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、ヒドロキシル、アミノ、グアニジノ、Ｒｃで置換されたヒドロキシル、Ｒｃで置換されたアミノ、Ｒｃで置換されたグアニジノ、５員若しくは６員の窒素含有ヘテロシクリル、又はＲｂで置換された５員若しくは６員の窒素含有ヘテロシクリルであり、ここで各Ｒｃは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリル、フェニル、ベンジル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、メトキシホルミル、ｔｅｒｔ－ブトキシホルミル、又はベンジルオキシアシルであり、Ｒｂは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、又は－（ＣＨ２）ｍＯＨ［ここでｍは、０、１、２、３、又は４である］であり；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に、５員又は６員の酸素含有又は窒素含有複素環（例えば、１，３－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン－２－オン、ジオキサン、ジオキサノン、オキサゾリジン、又はオキサゾリジノン）を形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリル、フェニル、ベンジル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチルであり；
Ｒ７は、水素、
Ｒ６ＯＣＨ２－、又はＲ６ＯＣＨ２（Ｒ６Ｏ）ＣＨ－［ここでＲ６は上記定義のとおりである］であり；
ｎは、０、１、２、又は３である。
Ｒ１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリル、フェニル、又はベンジルであり；
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、アジド、アミノ、１つ又は２つのＲａで置換されたアミノ、５員若しくは６員の窒素含有ヘテロシクリル、又はＲｂで置換された５員若しくは６員の窒素含有ヘテロシクリルであり、ここで各Ｒａは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリル、フェニル、ベンジル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、メトキシホルミル、ｔｅｒｔ－ブトキシホルミル、又はベンジルオキシアシルであり、Ｒｂは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、又は－（ＣＨ２）ｍＯＨ［ここでｍは、０、１、２、３、又は４である］であり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、ヒドロキシル、アミノ、グアニジノ、Ｒｃで置換されたヒドロキシル、Ｒｃで置換されたアミノ、Ｒｃで置換されたグアニジノ、５員若しくは６員の窒素含有ヘテロシクリル、又はＲｂで置換された５員若しくは６員の窒素含有ヘテロシクリルであり、ここで各Ｒｃは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリル、フェニル、ベンジル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、メトキシホルミル、ｔｅｒｔ－ブトキシホルミル、又はベンジルオキシアシルであり、Ｒｂは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、又は－（ＣＨ２）ｍＯＨ［ここでｍは、０、１、２、３、又は４である］であり；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に、５員又は６員の酸素含有又は窒素含有複素環（例えば、１，３－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン－２－オン、ジオキサン、ジオキサノン、オキサゾリジン、又はオキサゾリジノン）を形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリル、フェニル、ベンジル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチルであり；
Ｒ７は、水素、
ｎは、０、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ１は、水素又はＣ１～Ｃ４アルキルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、アジド、アミノ、又はＲｂで置換された５若しくは６員の窒素含有ヘテロシクリルであり、ここでＲｂは、－（ＣＨ２）ｍＯＨ［ここでｍは、０、１、２、３、又は４である］であり、５員若しくは６員の窒素含有ヘテロシクリルは、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、ピリジル、オキサゾリル、又はイミダゾリルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、ヒドロキシル、アミノ、Ｒｃで置換されたヒドロキシル、Ｒｃで置換されたアミノであり、ここで各Ｒｃは、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、アリル、フェニル、ベンジル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、メトキシホルミル、ｔｅｒｔ－ブトキシホルミル、又はベンジルオキシアシルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と共に、５員の酸素含有複素環（例えば、１，３－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン－２－オン）を形成する。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ６は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ７は、
Ｒ６ＯＣＨ２－、又はＲ６ＯＣＨ２（Ｒ６Ｏ）ＣＨ－［ここでＲ６は上記定義のとおりである］である。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、ｎは、０、１又は２である。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、アジド、アミノ、又はＲｂで置換された５員の窒素含有ヘテロシクリルであり、ここでＲｂは、－（ＣＨ２）ｍＯＨ［ここでｍは、０、１、２、又は３である］であり、５員の窒素含有ヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、テトラヒドロピロリル、オキサゾリル、又はイミダゾリルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、ヒドロキシル、Ｒｃで置換されたヒドロキシル、Ｒｃで置換されたアミノであり、ここで各Ｒｃは、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ１は、水素又はメチルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ２はアジド又は
である。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ３は、アジド、アミノ又は
である。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ４は、ヒドロキシル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ、ベンゾイルオキシ、アセチルアミノ、又はアセチルオキシである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ５は、ヒドロキシル、トリフルオロアセチルオキシ、アセチルアミノ、又はアセチルオキシである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ６は、アセチル又はベンゾイルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ７は、
又はＲ６ＯＣＨ２－［ここでＲ６は上記定義のとおりである］である。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ７は、Ｒ６ＯＣＨ２－、又はＲ６ＯＣＨ２（Ｒ６Ｏ）ＣＨ－［ここでＲ６は上記定義のとおりである］である。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、ｎは、０、１又は２である。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ１は水素である。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態において、本発明は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである、
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ１は、アリルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ１は、フェニルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ１は、ベンジルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ１は、メチルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ１は、エチルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ１は、ｎ－プロピルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ１は、イソプロピルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ１は、ｎ－ブチルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ１は、イソブチルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ１は、ｓｅｃ－ブチルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ２は、アジドである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ２は、アミノである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ２は、１つ又は２つのＲａ基で置換されたアミノであり、ここで各Ｒａは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリル、フェニル、ベンジル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、メトキシホルミル、ｔｅｒｔ－ブトキシホルミル、又はベンジルオキシアシルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ２は、５員又は６員の窒素含有ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ２は、Ｒｂで置換された５員又は６員の窒素含有ヘテロシクリルであり、ここでＲｂは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、又は－（ＣＨ２）ｍＯＨ［ここでｍは、０、１、２、３、又は４である］である。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ２は、Ｒｂで置換された５員の窒素含有ヘテロシクリルであり、ここでＲｂは、－（ＣＨ２）３ＯＨであり、５員の窒素含有ヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、テトラヒドロピロリル、オキサゾリル、又はイミダゾリルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ２は、Ｒｂで置換された５員の窒素含有ヘテロシクリルであり、ここでＲｂは、－（ＣＨ２）２ＯＨであり、５員の窒素含有ヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、テトラヒドロピロリル、オキサゾリル、又はイミダゾリルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ２は、Ｒｂで置換された５員の窒素含有ヘテロシクリルであり、ここでＲｂは、－ＣＨ２ＯＨであり、５員の窒素含有ヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、テトラヒドロピロリル、オキサゾリル、又はイミダゾリルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ２は、
である。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ３は、アジド、アミノ、１つ又は２つのＲａで置換されたアミノ、５員若しくは６員の窒素含有ヘテロシクリル、又はＲｂで置換された５員若しくは６員の窒素含有ヘテロシクリルであり、ここで各Ｒａは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリル、フェニル、ベンジル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、メトキシホルミル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシホルミル、又はベンジルオキシアシルであり、Ｒｂは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、又は－（ＣＨ２）ｍＯＨ［ここでｍは、０、１、２、３、又は４である］である。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、アジド、アミノ、又はＲｂで置換された５員の窒素含有ヘテロシクリルであり、ここでＲｂは、－（ＣＨ２）ｍＯＨ［ここでｍは、０、１、２、又は３である］であり、５員の窒素含有ヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、テトラヒドロピロリル、オキサゾリル、又はイミダゾリルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ３は、Ｒｂで置換された５員の窒素含有ヘテロシクリルであり、ここでＲｂは、－（ＣＨ２）３ＯＨであり、５員の窒素含有ヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、テトラヒドロピロリル、オキサゾリル、又はイミダゾリルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ３は、Ｒｂで置換された５員の窒素含有ヘテロシクリルであり、ここでＲｂは、－（ＣＨ２）２ＯＨであり、５員の窒素含有ヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、テトラヒドロピロリル、オキサゾリル、又はイミダゾリルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ３は、Ｒｂで置換された５員の窒素含有ヘテロシクリルであり、ここでＲｂは、－ＣＨ２ＯＨであり、５員の窒素含有ヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、テトラヒドロピロリル、オキサゾリル、又はイミダゾリルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ３は、アジドである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ３は、アミノである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ３は、
である。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ４は、ヒドロキシル、アミノ、グアニジノ、Ｒｃで置換されたヒドロキシル、Ｒｃで置換されたアミノ、Ｒｃで置換されたグアニジノ、５員若しくは６員の窒素含有ヘテロシクリル、又はＲｂで置換された５員若しくは６員の窒素含有ヘテロシクリルであり、ここで各Ｒｃは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリル、フェニル、ベンジル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、メトキシホルミル、ｔｅｒｔ－ブトキシホルミル、又はベンジルオキシアシルであり、Ｒｂは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、又は－（ＣＨ２）ｍＯＨ［ここでｍは、０、１、２、３、又は４である］である。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ５は、ヒドロキシル、アミノ、グアニジノ、Ｒｃで置換されたヒドロキシル、Ｒｃで置換されたアミノ、Ｒｃで置換されたグアニジノ、５員若しくは６員の窒素含有ヘテロシクリル、又はＲｂで置換された５員若しくは６員の窒素含有ヘテロシクリルであり、ここで各Ｒｃは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリル、フェニル、ベンジル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、メトキシホルミル、ｔｅｒｔ－ブトキシホルミル、又はベンジルオキシアシルであり、Ｒｂは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、又は－（ＣＨ２）ｍＯＨ［ここでｍは、０、１、２、３、又は４である］である。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ４は、ヒドロキシル、Ｒｃで置換されたヒドロキシル、又はＲｃで置換されたアミノであり、ここで各Ｒｃは、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ５は、ヒドロキシル、Ｒｃで置換されたヒドロキシル、又はＲｃで置換されたアミノであり、ここで各Ｒｃは、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ４は、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ４は、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ４は、ベンゾイルオキシである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ４は、アセチルアミノである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ４は、アセチルオキシである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ５は、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ５は、トリフルオロアセチルオキシである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ５は、アセチルアミノである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ５は、アセチルオキシである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と共に、５員又は６員の酸素含有又は窒素含有複素環を形成する。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と共に、５員の酸素含有又は窒素含有複素環を形成する。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と共に、５員の酸素含有複素環を形成する。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と共に、１，３－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン－２－オン、オキサゾリジン、又はオキサゾリジノンを形成する。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に、ジオキサン又はジオキサノンを形成する。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に、１，３－ジオキソラン又は１，３－ジオキソラン－２－オンを形成する。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に、１，３－ジオキソラン－２－オンを形成する。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ６は水素である。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態において、本発明は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ６は、メチルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ６は、エチルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ６は、ｎ－プロピルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ６は、イソプロピルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ６は、ｎ－ブチルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ６は、イソブチルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ６は、ｓｅｃ－ブチルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ６は、ｔｅｒｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ６は、アリルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ６は、フェニルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ６は、ベンジルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ６は、トリメチルシリルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ６は、トリエチルシリルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ６は、トリイソプロピルシリルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ６は、ｔｅｒｔ－ブチルジメチリルシリル（butyldimethylylsilyl）である。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ６は、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ６は、ホルミルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ６は、アセチルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ６は、ベンゾイルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ６は、トリフルオロアセチルである。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ７は水素である。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ７は、
である。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ７は、又はＲ６ＯＣＨ２－［ここでＲ６は、本出願で定義されるとおりである］である。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、Ｒ７は、Ｒ６ＯＣＨ２（Ｒ６Ｏ）ＣＨ－［ここでＲ６の定義は、本出願で定義されるとおりである］である。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、ｎは０である。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、ｎは１である。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、ｎは２である。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、式中、ｎは３である。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物に関し、上記化合物は、
からなる群から選択される。
本出願はまた、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒を製造する方法であって、
ａ）溶媒中で、式ＩＩで表される化合物と、超原子価ヨウ素試薬と、アジドトリメチルシランとを光条件下で反応させて、式ＩＩＩで表されるビスアジドを生成するステップと、
ｂ）式ＩＩＩで表されるビスアジドが、エステル基の加水分解、アジド基の還元、ヒドロキシル基若しくはアミノ基上の各保護基の除去、又はアザ環の形成を介して、一般式Ｉで表される化合物を生成するステップと、
を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の定義は、請求項１～５のいずれか一項に記載のとおりである、方法にも関する。
ｂ）式ＩＩＩで表されるビスアジドが、エステル基の加水分解、アジド基の還元、ヒドロキシル基若しくはアミノ基上の各保護基の除去、又はアザ環の形成を介して、一般式Ｉで表される化合物を生成するステップと、
を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の定義は、請求項１～５のいずれか一項に記載のとおりである、方法にも関する。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物を製造する方法であって、ステップａ）における超原子価ヨウ素試薬が、
などからなる群から選択され、好ましくは
である、方法に関する。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物を製造する方法であって、ステップａ）における溶媒が、ジクロロメタン、アセトン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどからなる群から選択され、好ましくはアセトニトリルである、方法に関する。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物を製造する方法であって、ステップａ）における光条件のための光源が、自然光又は様々な色のＬＥＤ光などであり、好ましくは青色ＬＥＤ光である、方法に関する。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物を製造する方法であって、ステップａ）における反応が、０～６０℃の温度において、好ましくは光条件下で２０～４０℃の温度において実施される、方法に関する。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物，又は医薬的に許容される溶媒和物を製造するための方法であって、ステップｂ）におけるエステル基の加水分解が、塩基及び溶媒の存在下で行われ、好ましくは、塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドからなる群から選択され、溶媒は、水、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、及びｔｅｒｔ－ブタノールからなる群から選択される１つ又は２つなどのアルコール溶媒である、方法に関する。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物を製造するための方法であって、ステップｂ）に記載のアジド基の還元が、還元剤及び溶媒の存在下で行われ、好ましくは、還元剤は、トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、パラジウム炭素／水素、水酸化パラジウム／水素、及びラネーニッケル／水素からなる群から選択され、溶媒は、水、テトラヒドロフラン、並びにメタノール、エタノール、イソプロパノール、及びｔｅｒｔ－ブタノールからなる群から選択される１つ又は２つなどのアルコール溶媒からなる群から選択される、方法に関する。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物を製造するための方法であって、ステップｂ）において保護基が酸又は塩基及び溶媒の存在下で除去され、好ましくは、酸は、塩酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びトリフルオロ酢酸からなる群から選択され、塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドからなる群から選択され、溶媒は、水、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、並びにメタノール、エタノール、イソプロパノール、及びｔｅｒｔ－ブタノールからなる群から選択される１つ又は２つなどのアルコール溶媒から選択される、方法に関する。
いくつかの実施形態において、本出願は、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物の製造方法であって、ステップｂ）におけるアザ環の形成が、アルキン、銅触媒及び溶媒の存在下で実施され、好ましくは、アルキンは、様々な官能基を有する又は有しない様々な長さの末端アルキン又は内部アルキンから選択され、銅触媒は、塩化第一銅、臭化第一銅、ヨウ化第一銅、及び硫酸銅／アスコルビン酸ナトリウムからなる群から選択され、溶媒は、水、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、並びにメタノール、エタノール、イソプロパノール、及びｔｅｒｔ－ブタノールからなる群から選択される１つ又は２つなどのアルコール溶媒からなる群から選択される。
本出願はまた、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物のうちの少なくとも１つと、１つ以上の医薬的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物にも関する。
本明細書はまた、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、若しくは医薬的に許容される溶媒和物、又は医薬組成物の、抗ウイルス（例えば、抗ジカウイルス、抗ライノウイルス）薬の製造における使用にも関する。
本出願はまた、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、若しくは医薬的に許容される溶媒和物、又は医薬組成物の、細胞（例えば、哺乳動物の細胞）内のウイルス（例えば、ジカウイルス、ライノウイルス）の複製又は増殖を阻害する薬剤の製造における使用にも関する。
本出願はまた、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、若しくは医薬的に許容される溶媒和物、又は医薬組成物の、ウイルス（例えば、ジカウイルス、ライノウイルス）に対する阻害剤としての薬剤の製造における使用にも関する。
本出願はまた、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、若しくは医薬的に許容される溶媒和物、又は医薬組成物の、ウイルス（例えば、ジカウイルス、ライノウイルス）によって引き起こされる疾患又は感染の予防及び／又は治療薬の製造における使用にも関する。
本出願はまた、抗ウイルス（例えば、抗ジカウイルス、抗ライノウイルス）薬として使用するための、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、若しくは医薬的に許容される溶媒和物、又は医薬組成物にも関する。
本出願はまた、細胞（例えば、哺乳動物の細胞）内のウイルス（例えば、ジカウイルス、ライノウイルス）の複製又は増殖の阻害に使用するための、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、若しくは医薬的に許容される溶媒和物、又は医薬組成物にも関する。
本出願はまた、ウイルス（例えば、ジカウイルス、ライノウイルス）に対する阻害剤として使用するための、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、若しくは医薬的に許容される溶媒和物、又は医薬組成物にも関する。
本出願はまた、ウイルス（例えば、ジカウイルス、ライノウイルス）によって引き起こされる疾患又は感染の予防及び／又は治療に使用するための、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、若しくは医薬的に許容される溶媒和物、又は医薬組成物にも関する。
本出願はまた、治療及び／又は予防有効量の、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、若しくは医薬的に許容される溶媒和物、又は医薬組成物を、必要とする哺乳動物に投与することを含む、必要とする哺乳動物においてウイルス（例えば、ジカウイルス、ライノウイルス）によって引き起こされる疾患又は感染を予防及び／又は治療する方法にも関する。
本出願はまた、治療及び／又は予防有効量の、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、若しくは医薬的に許容される溶媒和物、又は医薬組成物を、必要とする哺乳動物に投与することを含む、必要とする哺乳動物においてウイルス（例えば、ジカウイルス、ライノウイルス）の複製又は増殖を阻害する方法にも関する。
本発明はまた、一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、若しくは医薬的に許容される溶媒和物、又は医薬組成物を、細胞に接触させることを含む、細胞（例えば、哺乳動物の細胞）内のウイルス（例えば、ジカウイルス、ライノウイルス）の複製又は増殖を阻害する方法にも関する。
いくつかの実施形態において、本出願に記載される哺乳動物は、ウシ、ウマ、ヤギ、イノシシ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類、霊長類を含み、その中で好ましい哺乳動物は、ヒト、ネコ、イヌ、又はブタである。
置換基の定義
本明細書で使用される「Ｃ１～６アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１～６個の炭素原子を有する飽和線状又は分岐状一価ヒドロカルビルを指す。「Ｃ１～６アルキル」の典型的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「Ｃ１～６アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１～６個の炭素原子を有する飽和線状又は分岐状一価ヒドロカルビルを指す。「Ｃ１～６アルキル」の典型的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨを意味する。
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。好ましいハロゲン基はフッ素、塩素又は臭素である。
本明細書で使用される「５員又は６員の窒素含有ヘテロシクリル」という用語は、５又は６個の環員を有し、少なくとも１個の窒素原子を含有する脂肪族又は芳香族ヘテロシクリルを指す。「５員又は６員の窒素含有ヘテロシクリル」の典型的な例としては、トリアゾール、テトラゾール、ピロール、テトラヒドロピロール、ピペリジン、ピリジン、オキサゾール、イミダゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「５員又は６員の酸素含有又は窒素含有ヘテロシクリル」という用語は、５又は６個の環員を有し、少なくとも１個の酸素原子又は１個の窒素原子を含有する脂環式又は芳香族ヘテロシクリルを指す。「５員又は６員の酸素含有ヘテロシクリル」の典型的な例としては、１，３－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン－２－オン、ジオキサン、ジオキサノン、オキサゾリジン、又はオキサゾリジノンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本出願に記載される一般式Ｉで表される化合物の医薬的に許容される塩は、その無機又は有機酸塩、及び無機又は有機塩基塩を含み、本出願は、上記塩の全ての形態に関する。一般式Ｉで表される化合物の医薬的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、メグルミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、シュウ酸塩、トリメチル酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピクリン酸塩、アスパラギン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本出願に記載の一般式Ｉで表される化合物がヒドロキシルを含む場合、当該化合物は、医薬的に許容されるエステルを有機酸又は無機酸と形成することができ、医薬的に許容されるエステルとしては、リン酸エステル、硫酸エステル、硝酸エステル、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、吉草酸エステル、及びヘキサン酸エステルなどの、インビボで加水分解され得るエステルが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本出願に記載の一般式Ｉで表される化合物がカルボキシルを含む場合、当該化合物は、医薬的に許容されるエステルをアルコールと形成することもでき、医薬的に許容されるエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ｎ－ブチルエステル、及びｔｅｒｔ－ブチルエステルなどのインビボで加水分解され得るエステルが挙げられる。
本出願に記載される担体としては、イオン交換体、酸化アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒトアルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリセロール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリドの混合物、水、硫酸プロタミンなどの塩又は電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蜜蝋、ラノリンが挙げられるが、これらに限定されない。
本出願で使用される「賦形剤」という用語は、医薬製剤中の主薬以外の添加剤であって、本質的に安定であり、主薬との不適合性がなく、副作用を生じず、治療効果に影響せず、室温で容易に変形、亀裂、カビ、虫による損傷を生じず、人体に無害であり、生理作用がなく、主薬との化学的又は物理的作用を生じず、主薬の含量決定などに影響を及ぼさない、添加剤を指す。例えば、錠剤中の結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤；及び経口液体製剤中の保存剤、抗酸化剤、香味剤、芳香剤、共溶媒、乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整剤、着色剤などを賦形剤と呼ぶことができる。
本出願に記載の医薬組成物は、経口錠剤、カプセル、粉末、経口液体、注射、及び経皮製剤など、様々な経路を介して投与することができる。上記の種々の剤形の薬剤は、医薬分野における従来方法に従って調剤することができる。従来の医薬実務によれば、医薬的に許容される担体としては、希釈剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、着色剤、香味剤、又は他の従来の添加剤が挙げられる。典型的な医薬的に許容される担体としては、例えば、微結晶性セルロース、デンプン、クロスポビドン、ポビドン、ポリビニルピロリドン、マルチトール、クエン酸、ラウリルスルホン酸ナトリウム、又はステアリン酸マグネシウムなどが挙げられる。
本出願によれば、医薬組成物は、以下の経路のいずれかで投与することができる：経口投与、噴霧吸入、直腸投与、鼻腔投与、口腔投与、膣投与、局所投与、非経口投与（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、脳室内、胸骨内及び頭蓋内注射又は注入）、又は外植リザーバーを用いた投与。
本明細書で使用される場合、「有効量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、（合理的なベネフィット／リスク比で）患者における疾患を予防又は治療するのに十分であるが、重篤な副作用を回避するのに十分低い量を指す。化合物の予防的又は治療的有効量は、（例えば、化合物の効力、有効性、及び半減期を考慮して）選択された特定の化合物、選択された投与経路、予防又は治療しようとする疾患、予防又は治療しようとする疾患の重症度、治療される患者の年齢、サイズ、体重及び身体的疾病、治療される患者の病歴、予防又は治療の期間、併用療法の性質、予防又は治療の所望の効果などに依存するが、なおも当業者によって慣例的に決定される。
加えて、異なる患者に対する本出願に記載の一般式（Ｉ）の化合物の具体的な用量及び用法は、患者の年齢、体重、性別、自然健康状態、栄養状態、化合物の活性強度、投与時間、代謝率、症状の重症度、及び治療医師の主観的判断を含む多くの要因に依存することが指摘されるべきである。好ましくは、０．００１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量が本明細書で使用される。
本出願は、以下の実施例及び試験例によって更に説明することができる。ただし、本出願の範囲が下記の実施例又は試験例に限定されるものではない。当業者は、本出願の精神及び範囲から逸脱することなく、本出願に対して様々な変更及び修正を加え得ることを理解できる。本出願は、試験で使用される材料及び試験方法の全般的及び／又は具体的な説明を提供する。本出願の目的を達成するために使用される多くの材料及び動作方法は、当技術分野において周知であるが、本出願は、本明細書において可能な限り詳細に更に説明される。
以下の全ての実施例について、当業者に公知の標準的な操作及び精製方法を使用することができる。全ての温度は、特記のない限り、℃（摂氏）で表される。
本出願の技術的解決策を更に説明するために、いくつかの実施例を以下に示すが、本出願の保護範囲は以下の説明に限定されない。
実施例１：化合物４ａ及び４ｂの合成
不飽和グリカール化合物３（２０１ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＢＩ－ＯＡｃ（２１５ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ、２．０当量）を乾燥した丸底フラスコに入れ、吸引によりアルゴン置換した後、オンサイト乾燥したＭｅＣＮ（３．５ｍＬ）を加えて溶解し、ＴＭＳＮ３（１３８μＬ、１．０５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。撹拌下及び３４Ｗの青色ＬＥＤ光の照射下で反応を実施し、温度を２５～３０℃に制御した。２時間の反応後、ＴＬＣ検出は、原料が完全に消失したことを示した。飽和ＫＨＣＯ３溶液を反応溶液に添加して反応をクエンチし、次いで反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、室温で５分間激しく撹拌した後、ＥｔＯＡｃで４回抽出し、有機相を合わせ、水及び飽和生理食塩水でそれぞれ洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１２：１～８：１ ｖ／ｖ）で分離精製して、白色固体４ａ（６５．３ｍｇ、２８％）及び４ｂ（１３１ｍｇ、５７％）を得た。
化合物４ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．５５（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，１８Ｈ），０．１７（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，６Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６９．６，１６６．３，１０８．６，９１．４，７６．０，７３．２，７１．５，７０．６，６６．４，６６．３，５３．９，５３．６，２６．６，２５．９，２５．６，２４．８，２３．９，１８．５，１８．０，－３．６，－４．０，－４．６，－４．６；［α］２５ Ｄ＝－１６．０（ｃ０．４，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ニート）：νｍａｘ＝２９５５，２９３０，２８５８，２１１２，１７５７，１６６６，１２５３，１１２０，１０６９，１０２３，８３６，７７７，７３６；ＨＲＭＳ：Ｃ２７Ｈ５１Ｎ７ＮａＯ８Ｓｉ２［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値ｍ／ｚ６８０．３２３５；実測値ｍ／ｚ６８０．３２４９。
化合物４ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４，２４－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７０．２，１６５．４，１０８．１，９１．０，７２．７，７０．６，６７．８，６５．７，６４．９，５３．２，５０．８，２９．７，２６．４，２５．９，２５．６，２４．７，２３．９，１８．５，１７．９，－３．４，－４．１，－４．４，－５．１；［α］２５ Ｄ＝－０．９（ｃ０．４，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ニート）：νｍａｘ＝２９５５，２９３０，２８５８，２１１１，１７５８，１６６８，１２５６，１０６８，１０３９，８３７，７７９，７３４；Ｃ２７Ｈ５１Ｎ７ＮａＯ８Ｓｉ２［Ｍ＋Ｎａ］＋のＨＲＭＳ 計算値ｍ／ｚ６８０．３２３５；実測値ｍ／ｚ６８０．３２３５。
実施例２：化合物６ａ～ｄの合成
製造方法は実施例１と同様であった。化合物５（２．０３ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＢＩＯＡｃ（１．７２ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＴＭＳＮ３（１．１１ｍＬ、８．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）を乾燥ＭｅＣＮ中で反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：アセトン＝４：１ｖ／ｖ）で分離精製して、白色の固体混合物６（１．９２ｇ、８５％）を得た。これを、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１～２：１ ｖ／ｖ）で分離して、化合物６ａ、６ｂ及び６ｃの混合物１．５０ｇと、純粋な化合物６ｄ（４１６ｍｇ）を得た。上記３種の混合物を分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５、２４８９ ＵＶ検出器、ＺＯＲＢＡＸ ３００ＳＢ－Ｃ８、流速：１ｍＬ／分、温度：２５℃、移動相は水：メタノール＝６０：４０→４０：６０→３０：７０→２０：８０）で分離して、３つの異性体を６ａ：６ｂ：６ｃ＝１：１：５．２の比で得て、シリカゲルカラム精製によって得られた質量比分析と組み合わせて、４つの異性体の比が６ａ：６ｂ：６ｃ：６ｄ＝１：１：５．２：２であることがわかった。化合物６ａ、６ｂ及び６ｃの混合物を、反復シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：アセトン＝８：１ｖ／ｖ及び石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１ｖ／ｖ）及び分取用シリカゲルプレート（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１．５：１ｖ／ｖ）で分離して、純粋な化合物６ａ（５２．３ｍｇ）、６ｂ（３２．８ｍｇ）及び６ｃ（６３８ｍｇ）、並びに部分混合物をそれぞれ得ることができた。
化合物６ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０９－７．９１（ｍ，８Ｈ），７．６３－７．３２（ｍ，１２Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８７－５．８１（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７０．０，１６６．６，１６６．０，１６５．６，１６５．２，１６５．２，１３３．８，１３３．５，１３３．４，１３３．１，１３０．０，１２９．９，１２９．９，１２９．７，１２９．５，１２９．４，１２９．２，１２８．６，１２８．６，１２８．５，１２８．３，９１．６，７２．９，７１．５，７０．６，６８．４，６２．９，６２．８，５４．１，４９．８，２３．０；［α］２５ Ｄ＝＋６．１（ｃ０．８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ニート）：νｍａｘ＝２９６７，２１３２，２１１３，１７２２，１４５１，１２５７，１０９１，１０６７，１０２４，８００，７０７，６８６；Ｃ４０Ｈ３５Ｎ７ＮａＯ１２［Ｍ＋Ｎａ］＋のＨＲＭＳ 計算値ｍ／ｚ８２８．２２４１；実測値ｍ／ｚ８２８．２２３２。
化合物６ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１７－７．８８（ｍ，８Ｈ），７．６５－７．３１（ｍ，１２Ｈ），５．９６－５．７６（ｍ，３Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７０．０，１６６．５，１６６．０，１６５．６，１６５．３，１６４．８，１３３．７，１３３．５，１３３．０，１３０．０，１２９．９，１２９．９，１２９．７，１２９．６，１２９．２，１２９．２，１２８．６，１２８．６，１２８．５，１２８．３，９１．２，７３．８，７１．５，６９．３，６７．９，６５．７，６３．０，５３．３，４９．３，２３．０；［α］２５ Ｄ＝＋２９．５（ｃ０．９，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ニート）：νｍａｘ＝３３６４，２９６３，２９３２，２１１４，１７２６，１２４９，１０９３，１０６８，１０２６，７０９；Ｃ４０Ｈ３５Ｎ７ＮａＯ１２［Ｍ＋Ｎａ］＋のＨＲＭＳ 計算値ｍ／ｚ８２８．２２４１；実測値８２８．２２３５。
化合物６ｃ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１８－８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０５－７．９８（ｍ，４Ｈ），７．９８－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．４５（ｍ，６Ｈ），７．４５－７．３１（ｍ，６Ｈ），５．９４－５．８６（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６９－５．９４（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７０．１，１６６．１，１６６．０，１６５．７，１６５．６，１６４．６，１３３．８，１３３．５，１３３．３，１３３．０，１３０．１，１３０．０，１２９．９，１２９．７，１２９．７，１２９．５，１２９．２，１２８．６，１２８．６，１２８．４，１２８．４，１２８．３，９１．２，７２．７８，７１．５，６７０．０，６９．０，６３．１，６２．５，５３．７，４５．９，２３．２；［α］２５ Ｄ＝－１．３（ｃ０．７，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ニート）：νｍａｘ＝３３７５，２９７０，２９２４，２１１２，１７２３，１６９５，１２５７，１０９２，１０６８，１０２６，８０３，７０９；Ｃ４０Ｈ３５Ｎ７ＮａＯ１２［Ｍ＋Ｎａ］＋のＨＲＭＳ 計算値ｍ／ｚ８２８．２２４１；実測値ｍ／ｚ８２８．２２３２。
化合物６ｄ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１９－８．１３（ｍ，２Ｈ），８．０７－７．９８（ｍ，４Ｈ），７．９７－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．３２（ｍ，１２Ｈ），５．９７－５．９０（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６４－５．５５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７０．４，１６６．０，１６５．９，１６５．９，１６５．７，１６５．３，１３３．８，１３３．７，１３３．３，１３３．０，１３０．２，１２３．０，１２９．９，１２９．７，１２９．６，１２９．０，１２８．７，１２８．６，１２８．５，１２８．３，８９．５，７３．０，６９．９，６９．４，６８．７，６３．１，６２．８，５３．７，４６．６，２３．３；［α］２５ Ｄ＝＋４１．２（ｃ０．７，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ニート）：νｍａｘ＝３３７５，２９６３，２１１１，１７２４，１２５５，１１０６，１０９４，１０６９，１０２６，７０９；Ｃ４０Ｈ３５Ｎ７ＮａＯ１２［Ｍ＋Ｎａ］＋のＨＲＭＳ 計算値ｍ／ｚ８２８．２２４１；実測値ｍ／ｚ８２８．２２３７。
実施例３：化合物８ａ及び８ｂの合成
製造方法は実施例１と同様であった。化合物７（４．２１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＢＩＯＡｃ（３．６２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＴＭＳＮ３（２．３３ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を乾燥ＭｅＣＮ中で反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１～２：１ ｖ／ｖ）で分離精製して、白色固体８ａ（１．２７ｇ、５７％）及び８ｂ（０．７３２ｇ、３２％）を得た。
化合物８ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１０－７．９８（ｍ，４Ｈ），７．９７－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．３１（ｍ，９Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９１－５．８１（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７１．１，１６６．１，１６６．０，１６５．３，１６４．４，１５８．４，１５８．１，１５７．７，１５７．３，１３３．８，１３３．６，１３３．１，１３０．１，１２９．９，１２９．６，１２９．５，１２９．２，１２８．８，１２８．６，１２８．６，１２８．５，１２８．３，１１９．７，１１６．９，１１４．０，１１１．１，９１．２，７１．４，６８．９，６８．５，６２．７，６１．１，５３．７，４９．８，４４．６，２３．２；［α］２５ Ｄ＝＋６３．１（ｃ１．７，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ニート）：νｍａｘ＝２１１４，１７２５，１２５９，１０８８，１０６８，７３５，７０９；Ｃ３５Ｈ３１Ｆ３Ｎ８ＮａＯ１１［Ｍ＋Ｎａ］＋のＨＲＭＳ 計算値ｍ／ｚ８１９．１９６２；実測値ｍ／ｚ８１９．１９５４。
化合物８ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０９－７．９８（ｍ，４Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４－７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．７１－６．５６（ｍ，１Ｈ），５．９２－５．８５（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１１．２，Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７２．４，１６６．４，１６６．０，１６５．６，１６５．５，１５９．２，１５８．８，１５８．４，１５８．０５，１３４．０，１３３．６，１３３．１，１３０．１，１２９．８，１２９．６，１２９．４，１２９．２，１２８．７，１２８．６，１２８．３，１２８．３，１１９．８，１１７．０，１１４．１，１１１．２，８９．６，７０．１，６９．９，６８．５，６２．５，５９．０，５３．６，５０．６，４６．０，２２．９；［α］２５ Ｄ＝＋５３．４（ｃ１．０，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ニート）：νｍａｘ＝２１１６，１７２６，１２６３，１２４７，１０９１，１０６９，７３４，７０８；Ｃ３５Ｈ３１Ｆ３Ｎ８ＮａＯ１１［Ｍ＋Ｎａ］＋のＨＲＭＳ 計算値ｍ／ｚ８１９．１９６２；実測値ｍ／ｚ８１９．１９６１。
実施例４：化合物１０ａ～ｄの合成
製造方法は実施例１と同様であった。化合物９（１．０１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＢＩＯＡｃ（１．５４ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＴＭＳＮ３（０．９９１ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ、３．０当量）を乾燥ＭｅＣＮ中で反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：アセトン＝８：１ｖ／ｖ）で精製して、４つの異性体（化合物１０ａ、１０ｂ、１０ｃ、１０ｄ）が混合した全生成物１．０５ｇを得た。これを分析用ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５、２４２４ ＥＬＳ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＺＯＲＢＡＸ ３００ＳＢ－Ｃ８、流速：１ｍＬ／分、温度：２０℃、移動相は水：メタノール＝６０：４０→５０：５０→４０：６０であった）で分離して、４つの異性体を１０ａ：１０ｂ：１０ｃ：１０ｄ＝７：１１：５：１の比で得た。全生成物を反復シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：アセトン＝１３：１ｖ／ｖ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝７：１ｖ／ｖ）で分離精製して、白色固体１０ａ（３４．０ｍｇ）、１０ｂ（１６３ｍｇ）、１０ｃ（１９４ｍｇ）、１０ｄ（４１．３ｍｇ）、及び部分混合物を得た。
化合物１０ａ：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．１６（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７０．６，１７０．１，１６９．６，１６９．５，１６５．３，９１．６，６９．８，６９．２，６６．８，６５．４，６１．８，５８．０，５６．２，５４．１，２０．７，２０．６，２０．６；［α］２５ Ｄ＝＋６４．５（ｃ ０．１１，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ニート）：νｍａｘ＝２９２７，２１１８，１７５２，１４３７，１３７０，１２２６，１０７６，９５７，７５０ｃｍ－１；Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６ＮａＯ１１［Ｍ＋Ｎａ］＋のＨＲＭＳ計算値ｍ／ｚ５０９．１２４４；実測値ｍ／ｚ５０９．１２５３。
化合物１０ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７０．３，１７０．１，１６９．５，１６９．５，１６５．７，９１．２，７１．５，６９．４，６７．４，６５．１，６１．８，６１．３，５３．６，２０．７，２０．６，２０．６，２０．６；［α］２５ Ｄ＝＋３２．５ｃ０．０８，ＣＨＣｌ３；ＩＲ（ニート）：νｍａｘ＝２９２６，２１１８，１７５２，１４３７，１３７２，１２２８，１０８０，８０４，７３５ｃｍ－１；Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６ＮａＯ１１［Ｍ＋Ｎａ］＋のＨＲＭＳ 計算値ｍ／ｚ５０９．１２４４；実測値ｍ／ｚ５０９．１２５３。
化合物１０ｃ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７０．５，１７０．５，１６９．４，１６９．２，１６４．４，９１．５，６９．４，６７．３，６７．１，６３．３，６１．８，５８．５，５３．７，２０．７，２０．６，２０．６，２０．３；［α］２５ Ｄ＝＋１１６．２（ｃ０．３２，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ニート）：νｍａｘ＝２９５９，２１１８，１７４８，１４３８，１３７２，１２２３，１０５３，９２４，７３２ｃｍ－１；Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６ＮａＯ１１［Ｍ＋Ｎａ］＋のＨＲＭＳ計算値ｍ／ｚ５０９．１２４４；実測値ｍ／ｚ５０９．１２３１。
化合物１０ｄ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．３４（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７０．５，１７０．４，１６９．３，１６９．３，１６５．８，９０．１，７１．９，６７．７，６７．３，６２．９，６１．７，５８．７，５３．９，２０．７，２０．６，２０．５，２０．４；［α］２５ Ｄ＝＋１０１．８（ｃ０．０９，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ニート）：νｍａｘ＝２９１８，２１１５，１７４７，１４３６，１３７２，１２２５，１０４５，９２３，７３３ｃｍ－１；Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６ＮａＯ１１［Ｍ＋Ｎａ］＋のＨＲＭＳ 計算値ｍ／ｚ５０９．１２４４；実測値ｍ／ｚ５０９．１２５８。
実施例５：化合物１２ａ及び１２ｂの合成
製造方法は実施例１と同様であった。化合物１１（１．２０ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＢＩＯＡｃ（２．４５ｇ、８．００ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＴＭＳＮ３（１．５８ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を乾燥ＭｅＣＮ中で反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝８：１～５：１ｖ／ｖ）で分離精製して、白色固体１２ａ（５３７ｍｇ、３５％）及び１２ｂ（８４５ｍｇ、５５％）を得た。
化合物１２ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６５．１，１５２．５，１１０．２，９０．０，７４．５，７３．３，７２．７，７１．２，６７．０，６０．１，５４．２，２６．８，２４．８；［α］２５ Ｄ＝＋７６．７（ｃ０．６８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ニート）：νｍａｘ＝２９８８，２９６８，２１２１，１８２０，１７６８，１０７９，８４６，７５９ｃｍ－１；Ｃ１３Ｈ１６Ｎ６ＮａＯ８［Ｍ＋Ｎａ］＋のＨＲＭＳ 計算値ｍ／ｚ４０７．０９２７；実測値ｍ／ｚ４０７．０９３２。
化合物１２ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：５．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１６５．４，１５２．７，１１０．２，８９．３，７３．７，７２．８，７２．５，７２．４，６６．７，６１．２，５３．７，２６．９，２４．８；［α］２５ Ｄ＝＋４０．０（ｃ０．０８，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ニート）：νｍａｘ＝２９８８，２９６７，２１１１，１８２０，１７６７，１０７８，８４６，７５９ｃｍ－１；Ｃ１３Ｈ１６Ｎ６ＮａＯ８［Ｍ＋Ｎａ］＋のＨＲＭＳ計算値ｍ／ｚ４０７．０９２７；実測値ｍ／ｚ４０７．０９１５。
実施例６：化合物１３の合成
化合物６ｃ（５０．３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＬｉＩ（８３．１ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を乾燥した試験管に入れ、Ａｒガスで吸引置換した後、ピリジン１ｍＬを加えて溶解し、９０℃の油浴中で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１ｖ／ｖ）で精製して、白色固体生成物１３（４２．５ｍｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６９－７．３４（ｍ，１２Ｈ），６．０５－５．９３（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．４７（ｍ，４Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１７３．３，１６７．６，１６７．１，１６７．０，１６６．８，１５０．０，１３４．７，１３４．６，１３４．６，１３４．３，１３１．３，１３１．０，１３１．０，１３１．０，１３０．９，１３０．８，１３０．７，１３０．３，１２９．７，１２９．６，１２９．６，１２９．５，７３．３，７３．１，７１．６，６９．６，６４．９，６３．６，４６．０，３０．７，２２．７；［α］２５ Ｄ＝＋２１．４（ｃ０．４４，ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝４：１）；ＩＲ（ニート）：νｍａｘ＝３３９８，２１１９，１７２５，１６６２，１２６１，１０９０，１０６９，１０２５，７０７，６８６；Ｃ３９Ｈ３３Ｎ７ＮａＯ１２［Ｍ＋Ｎａ］＋のＨＲＭＳ 計算値ｍ／ｚ８１４．２０８５；実測値ｍ／ｚ８１４．２０５５。
実施例７：化合物１４の合成
化合物６ｃ（１４０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰｄ／Ｃ（１４．０ｍｇ）を丸底フラスコに入れ、吸引によりＨ２で置換した後、１０ｍＬのメタノールを加えて溶解し、室温で４時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１ｖ／ｖ）で精製して、白色固体生成物１４（１１０ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２１－８．１４（ｍ，２Ｈ），８．０３－７．９７（ｍ，４Ｈ），７．９６－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．４５（ｍ，６Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，６Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９５－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７０．３，１７０．１，１６６．４，１６６．２，１６５．９，１３３．７，１３３．４，１３２．９，１３０．２，１３０．０，１２９．８，１２９．８，１２９．６，１２９．４，１２９．４，１２８．６，１２８．５，１２８．５，１２８．５，１２８．３，８６．３，７２．０，７１．２，７０．３，６９．５，６３．８，６３．７，５３．０，４６．５，２３．３；［α］２５ Ｄ＝＋４．４（ｃ０．５０，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ニート）：νｍａｘ＝３３７８，２９２８，２８５５，２１１１，１７１８，１２６１，１１０７，１０９４，１０６９，１０２６，７０８；Ｃ４０Ｈ３７Ｎ５ＮａＯ１２［Ｍ＋Ｎａ］＋のＨＲＭＳ計算値ｍ／ｚ８０２．２３３６；実測値ｍ／ｚ８０２．２３２５。
実施例８：化合物１５の合成
製造方法は実施例６と同様であった。化合物８ａ（１００ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、１．０当量）とＬｉＩ（１６８．１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１０．０当量）とを、２ｍＬのピリジン中で反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１～１５：１ｖ／ｖ）で精製して、白色固体生成物１５（７４．７ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０－７．３４（ｍ，９Ｈ），６．１０－６．０２（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５５（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１７１．４，１６８．３，１６５．６，１６４．９，１６４．７，１５７．１，１５６．８，１３２．８，１３２．６，１３２．４，１２９．２，１２９．０，１２８．９，１２８．７，１２８．６，１２８．５，１２８．５，１２７．７，１２７．６，１２７．５，１２７．５，１２７．５，１２７．５，１２７．４，１１６．１，１１４．２，９１．７，６９．５，６７．９，６６．９，６１．５，６１．３，４８．３，４２．９，２０．９；［α］２５ Ｄ＝＋４５．０（ｃ０．５０，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ニート）：νｍａｘ＝２１１７，１７１８，１６５４，１４５２，１２５９，１１７７，１０９１，１０６８，７０９；Ｃ３４Ｈ２９Ｆ３Ｎ８ＮａＯ１１［Ｍ＋Ｎａ］＋のＨＲＭＳ計算値ｍ／ｚ８０５．１８０６；実測値ｍ／ｚ８０５．１８０３。
実施例９：化合物１６の製造：
製造方法は実施例７と同様であった。化合物８ａ（１００ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０．２ｍｇ）を丸底フラスコに入れ、吸引によりＨ２で置換した後、５ｍＬのメタノールを加えて溶解し、室温で３時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１．５：１ｖ／ｖ）で精製して、白色固体生成物１６（５８．９ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１５－８．０７（ｍ，２Ｈ），８．０６－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９８－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．３２（ｍ，９Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９１－５．８５（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７０．６，１７０．０，１６６．４，１６６．４，１６５．３，１５８．０，１５７．５，１５７．１，１５６．８，１３３．６，１３３．５，１３３．１，１３０．１，１２９．９，１２９．６，１２９．６，１２９．２，１２９．０，１２８．６，１２８．６，１２８．４，１１６．９，１１４．０，８６．０，７２．４，６９．２，６７．６，６３．８，６２．７，５３．２，４９．８，４４．５，２３．５；［α］２５ Ｄ＝＋１２４．８（ｃ０．４０，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ニート）：νｍａｘ＝３３７７，３２８７，２１１５，１７１８，１２５９，１２５０，１０８９，１０６８，１０２５，７０８；Ｃ３５Ｈ３３Ｆ３Ｎ６ＮａＯ１１［Ｍ＋Ｎａ］＋のＨＲＭＳ 計算値ｍ／ｚ７９３．２０５７；実測値ｍ／ｚ７９３．２０４９。
実施例１０：化合物１７の製造：
化合物８ａ（１５０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦとＨ２Ｏとの混合溶媒（１４ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）に溶解した後、ペンチニルアルコール（３８．６μＬ、０．４１４ｍｍｏｌ、２．２当量）、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１８．８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、０．４当量）及びアスコルビン酸ナトリウム（１４９ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を順に加えた。室温で２時間撹拌しながら反応を行い、原料の反応が完了するまでＴＬＣで観察した。反応溶液を減圧下で直接濃縮し、最初に逆相シリカゲルカラム（ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１：４～１：１ｖ／ｖ）で精製し、次に順相シリカゲルカラム精製（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１５：１ｖ／ｖ）で精製して、白色固体生成物１７（１５１ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２５－８．１８（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．８７（ｍ，４Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．５３（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７８－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．１７－５．０６（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１７３．７，１６７．５，１６６．７，１６６．６，１６５．４，１６０．０，１５９．６，１５９．３，１５８．９，１５０．８，１４８．３，１３５．１，１３４．９，１３４．５，１３１．３，１３０．８，１３０．７，１３０．７，１３０．４，１３０．２，１２９．９，１２９．８，１２９．７，１２９．６，１２９．５，１２６．２，１２３．０，１１８．６，１１５．７，９２．６，７１．３，７０．８，６９．８，６３．１，６２．０，６１．８，５８．５，５４．８，４９．９，４７．２，３３．１，３２．５，２２．８，２２．５，２２．４；［α］２５ Ｄ＝＋３６．４（ｃ０．５２，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ニート）：νｍａｘ＝３３３９，２９３６，１７２１，１２６０，１１０６，１０６８，７０８ｃｍ－１；Ｃ４５Ｈ４７Ｆ３Ｎ８ＮａＯ１３［Ｍ＋Ｎａ］＋のＨＲＭＳ計算値ｍ／ｚ９８７．３１１２；実測値ｍ／ｚ９８７．３０７２。
実施例１１：化合物１８の製造：
製造方法は実施例６と同様であった。化合物８ｂ（５２．３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．０当量）とＬｉＩ（８７．９ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ、１０．０当量）とを１ｍＬのピリジン中で反応させた。粗生成物をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１～１０：１ｖ／ｖ）で精製して、白色固体生成物１８（４２．６ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．６８－７．３０（ｍ，９Ｈ），５．９８－５．８５（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１７３．８，１７２．６，１６７．６，１６７．０，１６６．７，１５９．５，１５９．２，１５８．８，１５８．４，１３４．７，１３４．４，１３４．３，１３４．１，１３１．１，１３１．１，１３１．０，１３０．９，１３０．８，１３０．７，１３０．６，１３０．５，１３０．５，１２９．７，１２９．６，１２９．５，１２９．５，１２９．４，１２９．３，１２１．５，１１８．６，１１５．８，９３．６，７２．６，７０．９，６３．８，６２．６，５０．２，４６．０，２２．９，１３．９；［α］２５ Ｄ＝＋８２．８（ｃ０．４０，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ニート）：νｍａｘ＝３７２６，３０８３，２８８９，２１１４，１７２２，１６４７，１２６２，１１７７，１０９３，１０６９，７０７；Ｃ３４Ｈ２９Ｆ３Ｎ８ＮａＯ１１［Ｍ＋Ｎａ］＋のＨＲＭＳ 計算値ｍ／ｚ８０５．１８０６；実測値ｍ／ｚ８０５．１８１１。
実施例１２：化合物１９の製造：
化合物１２ｂ（５０．４ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．１３１ｍＬ）を滴状添加し、滴下が完了した後、反応溶液を室温で１時間撹拌し、次いでＨ＋イオン交換樹脂を添加してｐＨを中性に調節し、反応溶液を濾過し、減圧濃縮し、逆相シリカゲルカラム（ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝１：９ｖ／ｖ）で精製して、白色固体生成物１９（３４．２ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１７１．７，１１０．４，９４．４，７７．７，７４．６，７１．０，６９．３，６８．３，６６．３，２７．０，２５．６；［α］２５ Ｄ＝＋９１．２（ｃ０．１７，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ニート）：νｍａｘ＝３３８３，２９２５，２１１４，１６２２，１６１５，１３８４，１３７５，１２４７，１２２６，１０７１，１０５９，８４２；Ｃ１１Ｈ１６Ｎ６ＮａＯ７［Ｍ＋Ｎａ］＋のＨＲＭＳ計算値ｍ／ｚ３６７．０９７８；実測値ｍ／ｚ３６７．０９６１。
実施例１３：生物学的活性試験
上記実施例で得られた３－デオキシ－２－ケトアルドン酸の窒素含有誘導体について抗ウイルス試験を実施し、その結果を表１に示した。
上記実施例で得られた３－デオキシ－２－ケトアルドン酸の窒素含有誘導体について抗ウイルス試験を実施し、その結果を表１に示した。
（１）抗ジカ（ＺＩＫＶ）ウイルス活性試験
試験対象：ジカウイルス感染ＢＨＫ細胞
試験方法：
１）ＢＨＫ細胞（Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓが保存）を９６ウェルプレートに５×１０３細胞／ウェルの濃度で接種した。細胞培養培地は１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．１６００００４４）含有ＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ Ｃｏｍｐａｎｙから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．１１９９５０６５）であった。プレートをＣＯ２インキュベーターに入れ、３７℃で２４時間インキュベートした。
試験対象：ジカウイルス感染ＢＨＫ細胞
試験方法：
１）ＢＨＫ細胞（Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓが保存）を９６ウェルプレートに５×１０３細胞／ウェルの濃度で接種した。細胞培養培地は１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．１６００００４４）含有ＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ Ｃｏｍｐａｎｙから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．１１９９５０６５）であった。プレートをＣＯ２インキュベーターに入れ、３７℃で２４時間インキュベートした。
２）９６ウェルプレート中の元の培地を廃棄し、１００μＬの２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．１６００００４４）含有ＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．１１９９５０６５）を採取して細胞に添加した。次に、試験する化合物のストック溶液を上記ＤＭＥＭ培地で８００μＭ、２６６．６７μＭ、８８．８９μＭ、２９．６３μＭ、９．８８μＭ、３．２９μＭ、１．１０μＭ、０．３７μＭに段階希釈し、５０μＬを細胞培養プレートに添加した。陽性化合物ＮＩＴＤ００８のストック溶液（ＭＣＥ Ｃｏｍｐａｎｙから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＨＹ－１２９５７）を上記ＤＭＥＭ培地で８０μＭ、２６．６７μＭ、８．８９μＭ、２．９６μＭ、０．９９μＭ、０．３３μＭ、０．１１μＭ、０．０４μＭに段階希釈し、５０μＬを細胞培養プレートに添加した。最後に、２％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地中に希釈したジカウイルスＳＺ－ＳＭＧＣ－０１株（Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓが保存）５０μＬを細胞に添加し、各ウェルは１００ ＴＣＩＤ５０のウイルスを含有した。試験する化合物の最終濃度は、前処理濃度の０．２５倍であった。すなわち、初期濃度は２００μＭであり、希釈を３倍系列で実施し、その結果、試験する化合物の最終濃度度は２００μＭ、６６．６７μＭ、２２．２２μＭ、７．４１μＭ、２．４７μＭ、０．８２μＭ、０．２７μＭ、０．０９μＭであった。陽性化合物の最終濃度は、２０μＭ、６．６７μＭ、２．２２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、０．０８２μＭ、０．０２７μＭ、０．００９μＭであった。陰性対照（細胞ウェルにＤＭＳＯ及び培養培地を添加、薬物なし）及び陽性対照（細胞ウェルにＤＭＳＯ、培養培地及びウイルスを添加、薬物なし）を設定した。細胞培養プレートを３７℃で９日間インキュベートした。
３）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ基質（Ｐｒｏｍｅｇａから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｇ７５７３）を暗所で混合して希釈標準溶液を調製した。希釈標準溶液を、４：６の比でＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．１００１００４９）と混合した。細胞培養プレート中の培地を廃棄した後、１００μＬの検出試薬を各ウェルに添加し、９６ウェルプレートをオービタルシェーカーで５分間振盪して細胞溶解を誘発させた。シグナルを暗所で２分間安定させた後、マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓから購入、モデルＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５）を使用して化学発光単位を測定した。プレート読取プログラムはＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏのプリセットプログラムであり、細胞生存率を計算した。
細胞生存率（％）＝（Ａ（薬物処理群）－Ａ（陽性対照））／（Ａ（陰性対照）－Ａ（陽性対照））×１００％。
ここで、Ａはマイクロプレートリーダーの読取値を表した。
細胞生存率（％）＝（Ａ（薬物処理群）－Ａ（陽性対照））／（Ａ（陰性対照）－Ａ（陽性対照））×１００％。
ここで、Ａはマイクロプレートリーダーの読取値を表した。
結果の評価：ｏｒｉｇｉｎ８．０ソフトウェアを使用して、阻害率－濃度についてＳ字型曲線あてはめを行い、試験化合物のＩＣ５０値を計算した。
（２）抗ライノウイルス（ＨＲＶ－１０５９）活性試験
試験対象：ライノウイルス（ＨＲＶ－１０５９）感染Ｈ１ Ｈｅｌａ細胞
試験方法：
１）Ｈ１ Ｈｅｌａ細胞（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｓｈａｒｉｎｇ Ｐｌａｔｆｏｒｍから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．３１１１Ｃ０００１ＣＣＣ０００３４４）を９６ウェルプレートに１．５×１０４細胞／ウェルの濃度で接種した。細胞培養培地は１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．１６００００４４）含有ＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．１１９９５０６５）であった。プレートをＣＯ２インキュベーターに入れ、３７℃で２４時間インキュベートした。
試験対象：ライノウイルス（ＨＲＶ－１０５９）感染Ｈ１ Ｈｅｌａ細胞
試験方法：
１）Ｈ１ Ｈｅｌａ細胞（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｓｈａｒｉｎｇ Ｐｌａｔｆｏｒｍから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．３１１１Ｃ０００１ＣＣＣ０００３４４）を９６ウェルプレートに１．５×１０４細胞／ウェルの濃度で接種した。細胞培養培地は１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．１６００００４４）含有ＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．１１９９５０６５）であった。プレートをＣＯ２インキュベーターに入れ、３７℃で２４時間インキュベートした。
２）９６ウェルプレート中の元の培地を廃棄し、１００μＬの２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．１６００００４４）含有ＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．１１９９５０６５）を採取して細胞に添加した。次に、試験する化合物のストック溶液を上記ＤＭＥＭ培地で８００μＭ、２６６．６７μＭ、８８．８９μＭ、２９．６３μＭ、９．８８μＭ、３．２９μＭ、１．１０μＭ、０．３７μＭ、０．１２μＭ、０．０４μＭに段階希釈し、５０μＬを細胞培養プレートに添加した。陽性化合物ＮＩＴＤ００８のストック溶液（ＭＣＥ Ｃｏｍｐａｎｙから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＨＹ－１２９５７）を上記ＤＭＥＭ培地で８０μＭ、２６．６７μＭ、８．８９μＭ、２．９６μＭ、０．９９μＭ、０．３３μＭ、０．１１μＭ、０．０４μＭ、０．０１２μＭ、０．００４μＭに段階希釈し、５０μＬを細胞培養プレートに添加した。最後に、２％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地で希釈したライノウイルスＨＲＶ－１０５９株（ＡＴＣＣから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＶＲ－４８２）５０μＬを細胞に添加した。各ウェルに含まれるウイルスの量は１００ ＴＣＩＤ５０であった。試験する化合物の最終濃度は、前処理濃度の０．２５倍であった。すなわち、初期濃度は２００μＭであり、希釈を３倍系列で実施し、試験化合物の最終濃度度は２００μＭ、６６．６７μＭ、２２．２２μＭ、７．４１μＭ、２．４７μＭ、０．８２μＭ、０．２７μＭ、０．０９μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭであった。陽性化合物の最終濃度は、２０μＭ、６．６７μＭ、２．２２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、０．０８２μＭ、０．０２７μＭ、０．００９μＭ、０．００３μＭ、０．００１μＭであった。陰性対照（細胞ウェルにＤＭＳＯ及び培地を添加、薬物なし）及び陽性対照（細胞ウェルにＤＭＳＯ、培養培地及びウイルスを添加、薬物なし）を設定した。細胞培養プレートを３７℃で６日間インキュベートした。
（３）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ基質（Ｐｒｏｍｅｇａから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｇ７５７３）を暗所で混合して希釈標準溶液を得た。希釈標準溶液を、４：６の比でＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏから購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．１００１００４９）と混合した。細胞培養プレート中の培地を廃棄した後、１００μＬの検出試薬を各ウェルに添加し、９６ウェルプレートをオービタルシェーカーで５分間振盪して細胞溶解を誘発させた。シグナルを暗所で２分間安定させた後、マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓから購入、モデルＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５）を使用して化学発光単位を測定した。プレート読取プログラムはＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏのプリセットプログラムであり、細胞生存率を計算した。
細胞生存率（％）＝（Ａ（薬物処理群）－Ａ（陽性対照））／（Ａ（陰性対照）－Ａ（陽性対照））×１００％。
ここで、Ａはマイクロプレートリーダーの読取値を表した。
細胞生存率（％）＝（Ａ（薬物処理群）－Ａ（陽性対照））／（Ａ（陰性対照）－Ａ（陽性対照））×１００％。
ここで、Ａはマイクロプレートリーダーの読取値を表した。
結果の評価：ｏｒｉｇｉｎ８．０ソフトウェアを使用して、阻害率－濃度についてＳ字型曲線あてはめを行い、試験化合物のＩＣ５０値を計算した。
本出願の特定の実施形態を詳細に説明してきたが、当業者は、開示されたすべての教示に従って、それらの詳細に対して様々な修正及び置換を行うことができ、これらの変更はすべて本出願の保護範囲内にあることを理解するであろう。本出願の全範囲は、添付の特許請求の範囲及びその任意の等価物によって与えられる。
Claims (19)
- 一般式Ｉで表される化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物であって、
Ｒ１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリル、フェニル、又はベンジルであり；
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、アジド、アミノ、１つ又は２つのＲａで置換されたアミノ、５員若しくは６員の窒素含有ヘテロシクリル、又はＲｂで置換された５員若しくは６員の窒素含有ヘテロシクリルであり、ここで各Ｒａは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリル、フェニル、ベンジル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、メトキシホルミル、ｔｅｒｔ－ブトキシホルミル、又はベンジルオキシアシルであり、Ｒｂは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、又は－（ＣＨ２）ｍＯＨ［ここでｍは、０、１、２、３、又は４である］であり；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、ヒドロキシル、アミノ、グアニジノ、Ｒｃで置換されたヒドロキシル、Ｒｃで置換されたアミノ、Ｒｃで置換されたグアニジノ、５員若しくは６員の窒素含有ヘテロシクリル、又はＲｂで置換された５員若しくは６員の窒素含有ヘテロシクリルであり、ここで各Ｒｃは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリル、フェニル、ベンジル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、メトキシホルミル、ｔｅｒｔ－ブトキシホルミル、又はベンジルオキシアシルであり、Ｒｂは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、又は－（ＣＨ２）ｍＯＨ［ここでｍは、０、１、２、３、又は４である］であり；又は
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に、５員又は６員の酸素含有又は窒素含有複素環（例えば、１，３－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン－２－オン、ジオキサン、ジオキサノン、オキサゾリジン、又はオキサゾリジノン）を形成し；
Ｒ６は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリル、フェニル、ベンジル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチルであり；
Ｒ７は、水素、
ｎは、０、１、２、又は３である、
化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物。 - 好ましくは、Ｒ１は、水素又はＣ１～Ｃ４アルキルであり；
好ましくは、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、アジド、アミノ、又はＲｂで置換された５員若しくは６員の窒素含有ヘテロシクリルであり、ここでＲｂは、－（ＣＨ２）ｍＯＨ［ここでｍは、０、１、２、３、又は４である］であり、前記５員若しくは６員の窒素含有ヘテロシクリルは、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、ピリジル、オキサゾリル、又はイミダゾリルであり；
好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、ヒドロキシル、アミノ、Ｒｃで置換されたヒドロキシル、Ｒｃで置換されたアミノであり、ここで各Ｒｃは、独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、アリル、フェニル、ベンジル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、メトキシホルミル、ｔｅｒｔ－ブトキシホルミル、又はベンジルオキシアシルであり；
好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に、５員の酸素含有複素環（例えば、１，３－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン－２－オン）を形成し；
好ましくは、Ｒ６は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルであり；
好ましくは、Ｒ７は、
好ましくは、ｎは０、１又は２である、
請求項１に記載の化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物。 - 好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルであり；
好ましくは、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、アジド、アミノ又はＲｂで置換された５員の窒素含有ヘテロシクリルであり、ここでＲｂは、－（ＣＨ２）ｍＯＨ［ここでｍは、０、１、２、又３である］であり、５員の窒素含有ヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、テトラヒドロピロリル、オキサゾリル、又はイミダゾリルであり；
好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、ヒドロキシル、Ｒｃで置換されたヒドロキシル、Ｒｃで置換されたアミノであり、ここで各Ｒｃは、独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、又はトリフルオロアセチルである、
請求項１又は２に記載の化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物。 - 好ましくは、Ｒ１は、水素又はメチルであり；
好ましくは、Ｒ２は、アジド又は
好ましくは、Ｒ３は、アジド、アミノ又は
好ましくは、Ｒ４は、ヒドロキシル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ、ベンゾイルオキシ、アセチルアミノ、又はアセチルオキシであり；
好ましくは、Ｒ５は、ヒドロキシル、トリフルオロアセチルオキシ、アセチルアミノ、又はアセチルオキシであり；
好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と共に、１，３－ジオキソラン又は１，３－ジオキソラン－２－オンを形成し；
好ましくは、Ｒ６は、アセチル又はベンゾイルであり；
好ましくは、Ｒ７は、
好ましくは、ｎは０、１又は２である、
請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物。 - 前記化合物が、
- 請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物の製造方法であって、
ｂ）式ＩＩＩで表されるビスアジドが、エステル基の加水分解、アジド基の還元、ヒドロキシル若しくはアミノ基上の各保護基の除去、又はアザ環の形成を介して、一般式Ｉで表される化合物を生成するステップと、
を含み、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の定義は、請求項１～５のいずれか一項に記載のとおりであり；
好ましくは、ステップａ）における前記超原子価ヨウ素試薬は、
好ましくは、ステップａ）における前記溶媒は、ジクロロメタン、アセトン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどからなる群から選択され、好ましくはアセトニトリルであり；
好ましくは、ステップａ）における前記光条件の光源は、自然光又は様々な色のＬＥＤ光など、好ましくは青色ＬＥＤ光であり；
好ましくは、ステップａ）における前記反応は、０～６０℃の温度において、好ましくは光条件下で２０～４０℃の温度において実施され；
好ましくは、ステップｂ）における前記エステル基の前記加水分解は、塩基及び溶媒の存在下で行われ、好ましくは、前記塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドからなる群から選択され、前記溶媒は、水、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール及びｔｅｒｔ－ブタノールからなる群から選択される１つ又は２つなどのアルコール溶媒であり；
好ましくは、ステップｂ）における前記アジドの前記還元は、還元剤及び溶媒の存在下で行われ、好ましくは、前記還元剤は、トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、パラジウム炭素／水素、水酸化パラジウム／水素、及びラネーニッケル／水素からなる群から選択され、前記溶媒は、水、テトラヒドロフラン、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、及びｔｅｒｔ－ブタノールからなる群から選択される１つ又は２つなどのアルコール溶媒であり、
好ましくは、ステップｂ）における前記保護基の前記除去は、酸又は塩基及び溶媒の存在下で行われ、好ましくは前記酸は、塩酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及びトリフルオロ酢酸からなる群から選択され、前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドからなる群から選択され、前記溶媒は、水、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、及びｔｅｒｔ－ブタノールからなる群から選択される１つ又は２つなどのアルコール溶媒であり；
ステップｂ）におけるアザ環の形成は、アルキン、銅触媒及び溶媒の存在下で実施され、好ましくは、前記アルキンは、様々な官能基を有する又は有しない様々な長さの末端アルキン又は内部アルキンからなる群から選択され、前記銅触媒は、塩化第一銅、臭化第一銅、ヨウ化第一銅、及び硫酸銅／アスコルビン酸ナトリウムからなる群から選択され、前記溶媒は、水、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、及びｔｅｒｔ－ブタノールからなる群から選択される１つ又は２つなどのアルコール溶媒である、
方法。 - 少なくとも１つの、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、又は医薬的に許容される溶媒和物と、１つ以上の医薬的に許容される担体又は賦形剤と、を含む医薬組成物。
- 抗ウイルス（例えば、抗ジカウイルス、抗ライノウイルス）薬の製造における、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、若しくは医薬的に許容される溶媒、又は請求項７に記載の医薬組成物の使用。
- 細胞（例えば、哺乳動物の細胞）内のウイルス（例えば、ジカウイルス、ライノウイルス）の複製又は増殖を阻害する薬剤の製造における、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、若しくは医薬的に許容される溶媒、又は請求項７に記載の医薬組成物の使用。
- ウイルス（例えば、ジカウイルス、ライノウイルス）に対する阻害剤としての薬剤の製造における、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、若しくは医薬的に許容される溶媒、又は請求項７に記載の医薬組成物の使用。
- ウイルス（例えば、ジカウイルス、ライノウイルス）によって引き起こされる疾患又は感染の予防及び／又は治療のための薬剤の製造における、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、若しくは医薬的に許容される溶媒、又は請求項７に記載の医薬組成物の使用。
- 抗ウイルス（例えば、抗ジカウイルス、抗ライノウイルス）薬として使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、若しくは医薬的に許容される溶媒、又は請求項７に記載の医薬組成物。
- 細胞（例えば、哺乳動物の細胞）内のウイルス（例えば、ジカウイルス、ライノウイルス）の複製又は増殖の阻害に使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、若しくは医薬的に許容される溶媒、又は請求項７に記載の医薬組成物。
- ウイルス（例えば、ジカウイルス、ライノウイルス）に対する阻害剤として使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、若しくは医薬的に許容される溶媒、又は請求項７に記載の医薬組成物。
- ウイルス（例えば、ジカウイルス、ライノウイルス）によって引き起こされる疾患又は感染の予防及び／又は治療に使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、若しくは医薬的に許容される溶媒、又は請求項７に記載の医薬組成物。
- 治療及び／又は予防有効量の請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、若しくは医薬的に許容される溶媒和物、又は請求項７に記載の医薬組成物を、必要とする哺乳動物に投与することを含む、必要とする哺乳動物においてウイルス（例えば、ジカウイルス、ライノウイルス）によって引き起こされる疾患又は感染を予防及び／又は治療する方法。
- 治療及び／又は予防有効量の請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、若しくは医薬的に許容される溶媒和物、又は請求項７に記載の医薬組成物を、必要とする哺乳動物に投与することを含む、必要とする哺乳動物においてウイルス（例えば、ジカウイルス、ライノウイルス）の複製又は増殖を阻害する方法。
- 細胞（例えば、哺乳動物の細胞）内のウイルス（例えば、ジカウイルス、ライノウイルス）の複製又は増殖を阻害するための方法であって、前記細胞を、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、若しくは医薬的に許容される溶媒和物、又は請求項７に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
- 前記哺乳動物が、ウシ、ウマ、ヤギ、イノシシ科、イヌ科、ネコ科、げっ歯類、霊長類を含み、その中で好ましい哺乳動物が、ヒト、ネコ、イヌ又はブタである、請求項９に記載の使用、請求項１３に記載の化合物、その立体異性体、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、医薬的に許容される水和物、若しくは医薬的に許容される溶媒和物、又は医薬組成物、又は請求項１６～１８に記載の方法。
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