CN102471361B - 作为神经氨酸酶抑制剂的2,3-氟化糖苷及其作为抗病毒药物的用途 - Google Patents

作为神经氨酸酶抑制剂的2,3-氟化糖苷及其作为抗病毒药物的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102471361B
CN102471361B CN201080031428.2A CN201080031428A CN102471361B CN 102471361 B CN102471361 B CN 102471361B CN 201080031428 A CN201080031428 A CN 201080031428A CN 102471361 B CN102471361 B CN 102471361B
Authority
CN
China
Prior art keywords
oac
compound
independently
independently selected
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201080031428.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102471361A (zh
Inventor
斯蒂芬·威瑟斯
安德鲁·格雷厄姆·沃茨
金珍孝
汤姆·温尼克斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of British Columbia
Original Assignee
University of British Columbia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of British Columbia filed Critical University of British Columbia
Priority to CN201610285580.2A priority Critical patent/CN105949158A/zh
Publication of CN102471361A publication Critical patent/CN102471361A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102471361B publication Critical patent/CN102471361B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/18—Acyclic radicals, substituted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

提供了用于治疗或预防病毒性感染、特别是病毒性流感的结构通式(I)的化合物。还描述了其药物制剂以及其制备方法。通过抑制还称为病毒唾液酸酶的病毒神经氨酸酶来实现治疗效果。将这些神经氨酸酶归类为病毒酶的GH34族。

Description

作为神经氨酸酶抑制剂的2,3-氟化糖苷及其作为抗病毒药物的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年7月15日提交的题目为“神经氨酸酶抑制剂：用于治疗流感的组合物和方法”的第61/213,786号美国临时专利申请的权益，其以其整体内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请涉及用于治疗或预防病毒性感染的治疗学、它们的用途以及方法。特别地，本发明涉及用于治疗诸如流感的病毒性感染的化合物、组合物、治疗以及方法。
背景
流感病毒的感染和侵袭需要宿主细胞表面上中介性的唾液酸残留物。可交换使用唾液酸和神经氨酸。类似地，可交换使用唾液酸酶和神经氨酸酶。通过病毒与这些唾液酸(带电荷，9-碳糖类)经由病毒的血凝素蛋白的结合而发生病毒与宿主细胞的初始连接。一旦在细胞内部，病毒就通过利用宿主细胞机制而复制。然而，为了保持最佳的感染性，病毒演化为从宿主细胞表面切断唾液酸的神经氨酸酶以帮助病毒逃脱宿主细胞从而感染其它细胞。不能从宿主细胞表面切断唾液酸导致病毒通过与宿主细胞连接而保留。
神经氨酸酶的GH33族包括除了病毒酶(GH34族)之外的所有唾液酸酶。GH33族和GH34族在结构和序列上不同(对于族分类的背景，参见CantarelBL.等人(2009)；以及HenrissatB和DaviesGJ(1997))。先前的工作表明2，3-二氟唾液酸为GH33神经氨酸酶的有效抑制剂并且GH33神经氨酸酶通过共价中间体而继续(参见例如，Watts，A.等人(2003)；Amaya，M.F.等人(2004)；Watts，A.G.和Withers，S.G.(2004)；Watts，A.G.等人(2006)；Newstead，S.等人(2008)；Damager，I.等人(2008)；以及Buchini，S.等人(2008))。
文献中报道的GH34唾液酸酶(即病毒性唾液酸酶)的最可能的机制是涉及离子对中间体的机制(vonItzsteinM.(2007))。
已知许多化合物抑制神经氨酸酶。一些公知的神经氨酸酶抑制剂为包含唾液酸类似物的烯烃(例如：那尼纳米韦CAS编号203120-17-6；奥司他韦(特敏福)CAS编号204255-11-8；以及扎那米韦(瑞乐沙)CAS编号139110-80-8；还参见US5,360,817；以及Ikeda等人Bioorganic&MedicinalChemistry(生物有机化学和药物化学)(2006)14：7893-7897)。已经证明具有(反应性)氟化物离去基团的氟化的糖衍生物是一系列“保留”糖苷酶的抑制剂并且通过形成特别稳定的糖基酶中间体而发挥作用(例如，Hagiwara等人(1994)；以及Buchini等人(2008))。这些试剂对它们的靶标酶是非常特异性的，并已经证明是高度生物有效的并且甚至能够穿过血脑屏障。这类抑制剂在它们的作用方面是机制性的(mechanism-based)，使病毒耐药性的发展变得困难，由此降低抑制作用的病毒酶中的任何突变必然降低所述酶对天然底物，即唾液酸的功效，由此不太可能是耐药性的。
概述
本发明部分基于具有调节神经氨酸酶的本文描述的共价中间体的化合物的偶然发现。具体地，本文识别的化合物表现出抑制神经氨酸酶，这可用于治疗或预防病毒性感染。特别地，治疗或预防流感。
本文描述的化合物可用于体内或体外研究用途(即非临床)以研究神经氨酸酶抑制的机制。此外，可单独地或以体内或体外研究用试剂盒的一部分的形式使用这些化合物以研究使用重组蛋白、病毒菌株、培养基中保持的细胞和/或动物模型的神经氨酸酶抑制。或者，可将本文描述的化合物与商业包装和/或使用说明结合。
本发明还部分基于本文描述的化合物还可用于为研究和治疗用途而体内或体外调节神经氨酸酶活性的发现。可以有效量来使用化合物从而可调节神经氨酸酶活性。神经氨酸酶可为病毒性的。神经氨酸酶可为流感神经氨酸酶。特别地，化合物可用于抑制神经氨酸酶活性。可在用于病毒性感染研究的体内或体外模型中使用化合物调节活性。例如，流感感染。此外，化合物调节活性可用于治疗或预防病毒性感染。所述病毒性感染可为流感。
此外，本发明部分基于3-氟-唾液酸化合物可为GH34唾液酸酶抑制剂的理解，条件是除了本文描述的合适的立体化学之外，化合物在碳2位置(通式I中的Z位置)具有充分的离去基团。本文识别的化合物表现出神经氨酸酶的抑制，这可用于治疗或预防病毒性感染。特别地，治疗或预防流感。
根据一个实施方案，提供了具有通式I结构的化合物：
其中
T为C(O)NH2、COOH或COOR1，
其中R1为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且
其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳可任选且独立地被O、N或S取代；
Z为F、Cl、Br或OSO2R2，
其中R2为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且
其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳可任选且独立地被O、N或S取代；
A选自H、F、Cl、Br、OH、CN、OR3、NO2、SO2R3、SR3和COR3，
其中R3为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且
其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳可任选且独立地被O、N或S取代；
D可选自H、F、Cl、Br、OH、CN、OR4、NO2、SO2R4、SR4和COR4，条件是A和D可能不都是H，并且
其中R4可为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且
其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳可任选且独立地被O、N或S取代；
A和D任选地共同形成氧基；
X可选自N3、NH2、NHR5、NHCH3、NHCH2CH3、NHC(NH)NH2、NHC(NH)NHR5、NR5R6和NHC(NH)N(R5)R6，
其中R5和R6可独立地为C6H5、CH2C6H5或C1-8烃基；
E可选自NH2、NHC(O)CH3、OR7、NHR7和N(R7)(R8)，
其中R7和R8可独立地为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基可选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且
其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳可任选且独立地被O、N或S取代；
Q可选自CH2OH、CH2R9、CH(R9)(R10)、C(R9)(R10)(R11)、
其中
R9、R10和R11可独立地为CH3或CH2CH3，并且
各个J和G可独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN、OR12、SO2R12、COR12和SR12，
其中R12可为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3；以及
M可为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L可为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2，
其中R13可为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基可选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且
其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳可任选且独立地被O、N或S取代。
根据另外的实施方案，提供了具有通式I结构的化合物：
其中
T可为C(O)NH2、COOH或COOR1，
其中R1可为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基可选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且
其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳可任选且独立地被O、N或S取代；
Z为F、Cl、Br或OSO2R2，
其中R2可为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基可选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且
其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳可任选且独立地被O、N或S取代；
A可为F或Cl；
D可为H；
X可选自NH2、NHCH3、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH2CH2CH2CH3和NHC(NH)NH2；
E可为NH2或NHC(O)CH3；
Q可选自：
其中
各个J和G可独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN、OR12、SO2R12、COR12和SR12，
其中R12可为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3，以及
M可为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L可为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2，
其中R13可为C1-10直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基可选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且
其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳可任选且独立地被O、N或S取代。
根据其它实施方案，提供了具有通式I结构的化合物：
其中
T可为C(O)NH2、COOH或COOR1，
其中R1可为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基可选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且
其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳可任选且独立地被O、N或S取代；
Z可为F或Cl；
A可为F或Cl；
D可为H；
X可选自NH2、NHCH3、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH2CH2CH2CH3和NHC(NH)NH2；
E可为NH2或NHC(O)CH3；
Q可选自：
其中
各个J和G可独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN，
M可为H、OH、OAc；以及
L可为H、OH、OAc。
根据其它实施方案，提供了用于调节病毒神经氨酸酶活性的本文描述的化合物。病毒神经氨酸酶可为GH34神经氨酸酶。病毒神经氨酸酶活性的调节可为用于治疗动物中的流感。动物可为哺乳动物。动物可为人。
根据其它实施方案，提供了在制备用于调节病毒神经氨酸酶活性的药物中使用的本文描述的化合物。病毒神经氨酸酶可为GH34神经氨酸酶。病毒神经氨酸酶活性的调节可为用于治疗动物中的流感。动物可为哺乳动物。动物可为人。
根据其它实施方案，提供了用于调节病毒神经氨酸酶活性的本文描述的化合物。病毒神经氨酸酶可为GH34神经氨酸酶。病毒神经氨酸酶活性的调节可为用于治疗动物中的流感。动物可为哺乳动物。动物可为人。
根据其它实施方案，提供了可包含一种或多种本文描述的化合物和药物可接受的赋形剂的药物组合物。病毒神经氨酸酶可为GH34神经氨酸酶。病毒神经氨酸酶活性的调节可为用于治疗动物中的流感。动物可为哺乳动物。动物可为人。
根据其它实施方案，提供了用于调节病毒神经氨酸酶活性的本文描述的化合物或其药物可接受的盐。病毒神经氨酸酶可为GH34神经氨酸酶。病毒神经氨酸酶活性的调节可为用于治疗动物中的流感。动物可为哺乳动物。动物可为人。
根据其它实施方案，提供了使用一种或多种本文描述的化合物或其药物可接受的盐调节病毒神经氨酸酶活性的方法。病毒神经氨酸酶可为GH34神经氨酸酶。病毒神经氨酸酶活性的调节可为用于治疗动物中的流感。动物可为哺乳动物。动物可为人。
根据其它实施方案，提供了可包含一种或多种本文描述的化合物或其药物可接受的盐或其药物组合物的商业包装。商业包装可任选包含化合物或其药物可接受的盐或其药物组合物在治疗流感中的使用说明。
T可为C(O)NH2、COOH或COOR1，其中R1可为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基可选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。或者，T可为C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OCH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3或COOH。或者，T可为C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OCH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH3或COOH。
A可选自F、Cl、Br、OH、CN、OR3、NO2和COR3，其中R3可为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基可选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳可任选且独立地被O、N或S取代。或者，A可选自F、Cl、Br、OH、CN、OR3和NO2，其中R3可为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳可任选且独立地被O、N或S取代。或者，A可选自F、Cl、Br、OH、CN和NO2。或者，A可选自F、Cl、Br、OR3和NO2，其中R3可为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基可选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。或者，A可选自F、Cl和OR3，其中R3可为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基可选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。或者，A可为F、Cl。或者，A可为F。
D可选自H、F、Cl、Br、OH、CN、OR4、NO2和COR4，条件是A和D可能不都是H，并且其中R4为C1-10直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基可选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳可任选且独立地被O、N或S取代。或者，D可选自H、F、Cl、Br、OH、CN、OR4、NO2和COR4，条件是A和D可能不都是H，并且其中R4为C1-10直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基可选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。或者，D可选自H、F、Cl、Br、OH和NO2，条件是A和D可能不都是H。或者，D可选自H、F、Cl、Br和OH，条件是A和D可能不都是H。或者，D可选自H、F、Cl和Br，条件是A和D可能不都是H。或者，D可选自H、F和Cl，条件是A和D可能不都是H。或者，D可选自H、F和Cl，条件是A和D可能不都是H。或者，D可为F或Cl。或者，D可为H或F，条件是A和D可能不都是H。或者，D可为F。或者，D可为H，条件是A和D不都是H。
X可选自NH2、NHR5、NHCH3、NHCH2CH3、NHC(NH)NH2、NHC(NH)NHR5和NR5R6，其中R5和R6可独立地为C6H5、CH2C6H5或C1-8烃基。或者，X可选自NH2、NHR5、NHCH3、NHCH2CH3、NHC(NH)NH2和NHC(NH)NHR5，其中R5可为C6H5、CH2C6H5或C1-8烃基。或者，X可选自NH2、NHR5、NHCH3、NHCH2CH3和NHC(NH)NH2，其中R5可为C6H5、CH2C6H5或C1-8烃基。或者，X可选自NH2、NHR5、NHCH3、NHCH2CH3和NHC(NH)NH2，其中R5可为C6H5、CH2C6H5或C1-8烃基。或者，X可选自NH2、NHR5、NHCH3、NHCH2CH3和NHC(NH)NH2，其中R5可为C1-8烃基。或者，X可选自NH2、NHCH3和NHC(NH)NH2。或者，X可选自NH2、NHCH2CH3和NHC(NH)NH2。或者，X可为NH2或NHC(NH)NH2。
E可选自NH2、NHC(O)CH3、OR7、NHR7，其中R7可独立地为C1-10直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基可选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳可任选且独立地被O、N或S取代。或者，E可选自NH2、NHC(O)CH3、OR7和NHR7，其中R7可独立地为C1-10直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基可选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。或者，E可选自NH2、NHC(O)CH3和OR7，其中R7可独立地为C1-10直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，其中所述任选的取代基可选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。或者，E可为NH2或NHC(O)CH3。或者，E可为NHC(O)CH3。
Q可选自CH2R9、CH(R9)(R10)、C(R9)(R10)(R11)、
其中，R9、R10和R11可独立地为CH3或CH2CH3，并且各个J和G可独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN、OR12、SO2R12、COR12和SR12，其中R12可为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3；以及M可为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及L可为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2，其中R13可为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，并且其中所述任选的取代基可选自氧基、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。或者，Q可选自：
各个J和G可独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN，M可为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及L可为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2。或者，Q可选自：
各个J和G可独立地选自H、OH、OAc，M可为H、OH或OAc，以及L可为H、OH或OAc。或者，Q可为：
各个J和G可独立地选自H、OH、OAc，M可为H、OH或OAc，以及L可为H、OH或OAc。或者，Q可为：
各个J和G可独立地选自OH、OAc，M可为OH或OAc，以及L可为OH或OAc。
根据其它实施方案，提供了制备化合物2的方法：
所述方法包括：在MeNO2/H2O的存在下，使化合物SAN3：
与选择性氟试剂(Selectfluor)反应至少4天以形成化合物1：
化合物1
以及在-30℃至0℃下，使化合物1与三氟化二乙氨基硫(DAST)、CH2CL2反应。
所述方法还可包括：将化合物2与NaOMe和MeOH混合；然后与Pd/C、H2和MeOH混合；然后与LiOH、H2O和MeOH混合以形成化合物4：
化合物4。
根据其它实施方案，提供了制备化合物12的方法，所述方法可包括将化合物2：
化合物2
与NaOMe和MeOH混合；然后与AcOH混合直至中性；然后与PMe3、H2O和MeOH混合；然后在Et3N、MeOH和DMF中与化合物VII：
反应以生成化合物VIII：
然后使化合物VIII与LiOH、H2O和THF反应；然后与Pd/C、H2、H2O和THF反应。
根据其它实施方案，提供了可选自表2A和表2B所示化合物中的一种或多种的化合物。
附图简述
图1显示神经氨酸酶机制。
图2显示通过2，3-二氟唾液酸(1)的神经氨酸酶的失活。
图3A和3B显示由浓度(3A)表示的通过化合物4的流感唾液酸酶(亚型N9)的时间依赖性失活(3A)，以及拟一级反应失活动力学常数(kiobs)与化合物4的浓度的重新绘图(3B)。
图4A和4B显示在IV和IN给药之后DFSA-4Gu血浆水平。
图5A、5B和5C显示在IV和IN给药之后DFSA-4Gu气管水平。
图6A、6B和6C显示在IV和IN给药之后DFSA-4Gu肺部水平。
图7显示在IV和IN给药之后扎那米韦肺部水平。
图8显示感染有HK1H2N3流感A病毒和使用神经氨酸酶抑制剂治疗的小鼠的生存绘图。
详述
如本文使用的，根据本领域技术人员通常的理解使用短语“Cx-y烃基”或“Cx-Cy烃基”，并且通常是指具有包含x至y(具有包含在所述范围内的所有单独的整数，包括整数x和y)个碳原子的碳骨架或主碳链的化学实体。例如，“C1-10烃基”为在其碳骨架或主链中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的化学实体。
如本文使用的，根据本领域技术人员通常的理解使用术语“支链的”，并且通常是指包含分裂为多于一个连续链的骨架或主链的化学实体。以多于一个方向分裂的骨架或主链部分可为直链、环状或其任意组合。直链烃基的非限制性实例为叔丁基和异丙基。
如本文使用的，根据本领域技术人员通常的理解使用术语“无支链的”，并且通常是指包含不分裂为多于一个连续链的骨架或主链的化学实体。无支链烃基的非限制性实例为甲基、乙基、正丙基和正丁基。
如本文使用的，根据本领域技术人员通常的理解使用术语“取代的”，并且通常是指具有由包含一个或多个杂原子的不同化学基团取代的化学基团的化学实体。除非另外规定，取代的烃基为其中一个或多个氢原子由一个或多个不是氢的原子取代的烃基。例如，氯甲基为取代的烃基的非限制性实例，更具体地为取代的甲基的实例。氨基乙基为取代的烃基的另一非限制性实例，更具体地为取代的乙基。本文描述的官能团可由例如而不限于1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个取代基取代。
如本文使用的，根据本领域技术人员通常的理解使用术语“未取代的”，并且通常是指为烃和/或不包含杂原子的化学实体。未取代的烃基的非限制性实例包括甲基、乙基、叔丁基和戊基。
如本文使用的，当指代化学实体时，根据本领域技术人员通常的理解使用术语“饱和的”，并且通常是指仅包含单键的化学实体。饱和的化学实体的非限制性实例包括乙烷、叔丁基和N+H3。
如本文使用的，根据本领域技术人员通常的理解使用术语“卤代的”，并且是指其中氢原子由诸如氯、氟、碘或溴的卤素原子取代的部分或化学实体。例如，氟化的侧链是指其中一个或多个氢原子由一个或多个氟原子取代的侧链。
饱和的C1-C10烃基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、正己基、异己基、1，2-二甲基丙基、2-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1，2-三乙基丙基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、仲己基、叔己基、正庚基、异庚基、仲庚基、叔庚基、正辛基、异辛基、仲辛基、叔辛基、正壬基、异壬基、仲壬基、叔壬基、正癸基、异癸基、仲癸基和叔癸基。C2-C10烯基的非限制性实例可包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯-2-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、辛烯基和癸烯基。C2-C10炔基的非限制性实例可包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基和癸炔基。饱和的C1-C10烃基、C2-C10烯基或C2-C10炔基可为例如而不限于由一个或多个独立地为氮、硫或氧的杂原子中断。
C6-C10芳基的非限制性实例可包括苯基(Ph)、并环戊二烯基(pentaleny)、茚基、萘基和奥基。C6-9芳基-C1-4烃基可为例如而不限于具有上述任何地方所定义的C6-9芳基作为取代基的上述任何地方所定义的C1-4烃基。C6-8芳基-C2-4烯基可为例如而不限于具有上述任何地方所定义的C6-8芳基作为取代基的上述任何地方所定义的C2-4烯基。C6-8芳基-C2-4炔基可为例如而不限于具有上述任何地方所定义的C6-8芳基作为取代基的上述任何地方所定义的C2-4炔基。包含一个或多个独立地为氮、硫或氧的杂原子的4元至10元非芳香族杂环基团的非限制性实例可包括吡咯烃基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、吗啉基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧硫杂环戊基、邻苯二甲酰亚胺和琥珀酰亚胺。包含一个或多个独立地为氮、硫或氧的杂原子的5元至10元芳香族杂环基团的非限制性实例可包括吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、噻唑基和噁唑基。
包含本文描述的通式的实施方案包括所有可能的立体化学替代物，包括本文例示或描述的那些。
在一些实施方案中，本文描述的化合物或上述其可接受的盐可用于病毒性感染的全身治疗或预防。在一些实施方案中，本文描述的化合物或上述其可接受的盐可在用于病毒性感染的全身治疗或预防的药物或组合物的制备中使用。在一些实施方案中，还提供了本文描述的任何感染的全身治疗的方法。一些实施方案使用包含本文描述的化合物和药物可接受的赋形剂或载体的组合物。在一些实施方案中，病毒性感染至少部分由流感病毒引起。还提供了本文描述的任何适应症的治疗方法。这类方法可包括向有需要的个体给予本文描述的化合物或本文描述的化合物的组合物或有效量的本文描述的化合物或本文描述的化合物的组合物。
本文描述的化合物可为游离形式或其盐形式。在一个实施方案中，本文描述的化合物可为本领域已知的药物可接受的盐形式(Berge等人，J.Pharm.Sci.1977，66，1)。本文所使用的药物可接受的盐包括例如具有母体化合物的期望的药理学活性的盐(保留母体化合物的生物学有效性和/或性质的盐并且其不是生物学不期望和/或其它不期望的盐)。具有一个或多个能够形成盐的官能团的本文描述的化合物可例如以药物可接受的盐的形式而形成。包含一个或多个碱性官能团的化合物能够与例如药物可接受的有机酸或无机酸形成药物可接受的盐。药物可接受的盐可源自例如而不限于乙酸、脂肪酸、海藻酸、天冬氨酸、抗坏血酸、苯甲酸、苯磺酸、丁酸、肉桂酸、柠檬酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊丙酸、二乙基乙酸、二葡萄糖酸、十二烷基磺酸、乙烷磺酸、甲酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、甘油磷酸、乙醇酸、半磺酸(hemisulfonicacid)、庚酸、己酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、2-羟基乙烷磺酸、异烟酸、乳酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、对甲苯磺酸、烟酸、硝酸、草酸、扑酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、磷酸、苦味酸、庚二酸、特戊酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、硫酸、氨基磺酸、酒石酸、硫氰酸或十一烷酸。包含一个或多个酸性官能团的化合物能够与药物可接受的碱形成药物可接受的盐，所述药物可接受的碱例如而不限于基于碱金属或碱土金属的无机碱或诸如伯胺化合物、仲胺化合物、叔胺化合物、季胺化合物、取代的胺、天然存在的取代的胺、环胺或碱性离子交换树脂的有机碱。药物可接受的盐可源自例如而不限于药物可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳氢酸盐，所述药物可接受的金属阳离子例如铵、钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锰或铝、氨、苄星、葡甲胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、葡糖胺(glucamine)、葡甲胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、N-乙基哌啶、可可碱、四甲铵化合物、四乙铵化合物、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二环己胺、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N，N’-二苄基乙二胺或聚胺树脂。在一些实施方案中，本文描述的化合物可包含酸性基团和碱性基团，并可为内盐或两性离子形式，例如而不限于甜菜碱。可通过本领域技术人员已知的常规方法制备本文描述的盐，例如而不限于通过使游离形式与有机酸、无机酸、有机碱或无机碱反应，或通过从其它盐进行阴离子交换或阳离子交换。本领域技术人员理解盐的制备可在化合物的分离和/或纯化过程中原位发生，或者盐的制备可通过使分离和/或纯化的化合物单独反应而发生。
在一些实施方案中，本文描述的化合物及其所有不同形式(例如，游离形式、盐、多晶型、同分异构形式)可为溶剂加成形式，例如，溶剂化物。溶剂化物包含化学计量或非化学计量的与化合物或其盐物理缔合的溶剂。溶剂可为例如而不限于药物可接受的溶剂。例如，当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。
在一些实施方案中，本文描述的化合物及其所有不同形式(例如，游离形式、盐、溶剂化物、同分异构形式)可包括晶体和/或无定形形式，例如，多晶型、假多晶型、构象多晶型、无定形形式或其组合。多晶型包括化合物相同元素组成的不同晶体组合排列。多晶型通常具有不同的X射线衍射图谱、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、光学或电学性质、稳定性和/或溶解性。本领域技术人员理解包括重结晶溶剂、结晶速率和储存温度的多种因素可能导致一种晶体形式占优势。
在一些实施方案中，本文描述的化合物及其所有不同形式(例如，游离形式、盐、溶剂化物、多晶型)包括异构体，例如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、外消旋体、非对映混合物及其组合，并且不受为了方便而例示的通式的描述限制。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物可包含这类化合物的盐，优选包含药物或生理可接受的盐。药物制剂通常包含一种或多种针对制剂给药方式可接受的载体、赋形剂或稀释剂，所述制剂给药方式通过注射、吸入、局部给药、灌洗或适用于所选择的治疗的其它方式。合适的载体、赋形剂或稀释剂包括用于这种给药方式的本领域已知的那些。
合适的药物组合物可通过本领域已知的方法进行配制并且其给药方式和剂量由熟练的医生进行确定。对于肠胃外给药，可将化合物溶解于无菌水或盐水或用于非水溶性化合物的给药的药物可接受的媒介中，例如用于维生素K的那些。对于肠内给药，可以片剂、胶囊剂形式给予化合物或将化合物溶解在液体形式中。片剂或胶囊剂可为肠溶包衣的，或为缓释剂型。许多合适的剂型为已知的，包括包封待释放的化合物的聚合物或蛋白质微粒、软膏剂、糊剂、凝胶剂、水凝胶剂或其能用于局部(topically)或局部(locally)给予化合物的溶液剂。可采用缓释膏药或植入剂以提供延长时间的释放。本领域技术人员已知的许多技术在AlfonsoGennaro的Remington：theScience&PracticeofPharmacy(雷明顿：药学科学与实践)，第20版，LippencottWilliams和Wilkins，(2000)中进行描述。肠胃外给药的剂型可例如包含赋形剂、诸如聚乙二醇的聚亚烷基二醇、植物来源的油或者氢化的萘。可将生物相容性、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物用于控制化合物的释放。用于调节化合物的其它可能有用的肠胃外递送体系包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入的灌输系统以及脂质体。用于吸入的剂型可包含诸如乳糖的赋形剂，或可为包含诸如聚氧乙烯-9-月桂醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或可为用于以鼻滴剂形式给药的油性溶液，或可为凝胶剂。对于鼻内递送，剂型可为专门制备的。例如，鼻用吸入剂。
可通过诸如植入物、移植片、假体、支架等医疗装置或器械来给予本发明或用于本发明的化合物或药物组合物。此外，可设计意图包含并释放这类化合物或组合物的植入物。实例为适于在一段时间内释放化合物的由聚合物材料制成的植入物。
本文描述的药物组合物的“有效量”包括治疗有效量或预防有效量。“治疗有效量”是指在给药时和必需的一段时间内有效以实现期望的治疗效果的量，例如减少的病毒量、增加的寿命或增加的预期寿命。化合物的治疗有效量可根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及化合物在个体中引起期望反应的能力的因素而变化。可调节给药方案以提供最佳治疗反应。治疗有效量还为其中治疗有益作用大于化合物毒性或有害作用的量。“预防有效量”是指在给药时和必需的一段时间内有效以实现期望的预防效果的量，例如不太严重的感染或延迟感染或不发病、增加的寿命、增加的预期寿命或防止感染的发展。通常，在疾病之前或疾病的早期阶段在个体中使用预防剂量以使预防有效量可能小于治疗有效量。
应注意剂量值可随待减轻的疾病状态的严重程度而变化。对于任何特定的个体，可根据个体需要和管理或监督组合物给药的人员的专业判断而随时间调整具体的给药方案。本文所述的剂量范围仅为示例性的，并且不限制可由医师选择的剂量范围。组合物中活性化合物的量可根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重的因素而变化。可调整给药方案以提供最佳的治疗反应。例如，可给予一种丸剂，可随时间给予若干分开的剂量，或者可根据治疗情况的紧急状况的指示而适当降低或增加剂量。有利的是以易于给药和剂量均匀的剂量单位形式来配制肠胃外组合物。
在一些实施方案中，可例如而不限于与其它治疗方法结合使用本文描述的化合物及其所有不同形式。
通常，在不引起明显毒性的情况下使用本文描述的化合物。能使用标准技术，例如，通过在细胞培养基或实验动物中测试并测定治疗指数，即LD50(达到总数的50％的致死剂量)和LD100(达到总数的100％的致死剂量)之间的比值来测定本发明化合物的毒性。然而，在一些环境下，例如在严重的疾病状态下，可能必须给予明显过量的组合物。本文描述的一些化合物在一些浓度下可能是有毒的。可使用滴定研究来测定毒性和非毒性浓度。可通过检查特定化合物或组合物穿过细胞系的特异性来评价毒性。如果化合物对其它组织具有任何影响，那么可以使用动物研究来提供指示。
可将本文描述的化合物给予个体。如本文使用的，“个体”可为人、非人灵长类动物、大鼠、小鼠、牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫等。个体可能疑似患有或处于患有诸如病毒性感染的感染的风险，或疑似患有或处于患有病毒性感染的风险。特别地，可通过神经氨酸酶介导感染。诸如流感的病毒性感染的诊断方法以及诸如流感的病毒性感染的临床界定(clinicaldelineation)对于本领域技术人员而言是已知的。
表1：用于神经氨酸酶调节活性而制备和测试的化合物
表1：2，3-氟化的糖苷
表2A具有神经氨酸酶调节活性的化合物
表2A：具有神经氨酸酶调节活性的2，3-氟化的糖苷
表2B制备并预测具有神经氨酸酶调节活性的化合物
表2B：2，3-氟化糖苷化合物
本文描述的化合物还可用于化验或用于研究目的。
可使用本文描述的方法合成在本方法中使用的化合物。
本文描述了各种替代实施方案或实例。
这些实施方案和实例为例示性的并且不应解释为限制本发明的范围。
Hagiwara等人在先公开的著作(1994)报道了仅作为适度的唾液酸酶抑制剂的3-氟-唾液酸。具体地，他们报道了两种化合物，一种在碳2位置(式I中的位置Z)具有OH基。然而，OH基不是捕获共价中间体的充分的离去基团。因此，Hagiwara等人的OH化合物(相当于通式I中Z的C2位置)表现出最小的抑制。此外，Hagiwara等人测试的在C2位置(相当于通式I中的Z)具有氟(充分的离去基团)的其它化合物不具有正确的立体化学。因此，在Hagiwara中缺少这些要求的鉴别。
一般方法
合成
用于式I化合物的化学制备的一般方法在下列非限制性例示的方案中进行描述。
将选择性氟试剂(3.5eq.)加入至SAN3(1eq.)的MeNO2/水(3/1～4/1)溶液，并在室温下将溶液搅拌3天或更多以完成反应(SAN3的合成-Chandler，M.等人，JournaloftheChemicalSociety-PerkinTransactions1，1995；1173-1180)。使用饱和NaHCO3将反应混合物淬灭并且使用EtOAc萃取。通过TLC能容易地确定化合物(1)的存在。轴向-F(1)具有比起始原料低的Rf值，并且赤道-F化合物和任何其它的立体异构体(异头羟基异构体)具有比起始原料高的Rf值。在19FNMR实验上的-204ppm处检测出C3位置的氟，并且基于1H-和19F-NMR耦合常数确定立体化学。耦合常数JH3/F3(47.9Hz)和JF3/H4(31.0Hz)分别指示C3处的氟原子的轴向构型。
表3：使用选择性氟试剂对在C3位置的氟化的检测
通过TLC上的UV能监测反应的完成，因为在短UV下仅可检测出起始原料。在UV活性化合物消失时，认为反应完成。
在-40℃下，将DAST(1.1eq.)滴加至化合物1(1eq.)的DCM悬浮液，并将溶液剧烈搅拌30分钟。在混合物变澄清后，使用饱和NaHCO3淬灭反应混合物并使用DCM和EtOAc萃取以产生化合物2。如果反应混合物在20分钟之后不变澄清，则将反应混合物放置在-10℃的水浴中，时间为10分钟。
在室温下，在MeOH中使用Pd/C将化合物2氢化过夜，然后过滤除去催化剂并向反应混合物加入6M的NaOMe。然后使用IR120(H+，强)酸化混合物以去除Na+。过滤除去树脂并且将滤液蒸发并层析(EtOAc/MeOH/水＝15/2/1)。通过使用茚三酮溶液染色来监测氢化。分离化合物3和4。
在室温下，向化合物3的MeCN/水(5/1)溶液加入乙醛(2eq)。在30分钟之后，加入4eq的NaCNBH3并在相同温度下将反应混合物搅拌10分钟。使用5％的柠檬酸淬灭反应混合物并使用EtOAc/丙酮(9/1)层析。
在湿的MeOH中使用6M的NaOMe将单乙酰化的胺(6)脱保护以生成化合物7。
在室温下，在干燥的EtOH中使用催化的HCl(2MHCl的Et2O)将化合物4重新酯化。将反应混合物放置过夜，然后蒸发。通常加入2eq的HCl。能通过硅胶层析分离乙酯。
在室温下，在湿的MeOH中使用6M的NaOMe将二氟化的化合物2脱保护，并在使用IR120(强H+)酸化之后，容易通过硅胶层析纯化化合物8，产率为90％。
使用Pd/C将叠氮化物2氢化以产生化合物3，然后使NH3(g)冒气泡以去除乙酸盐并且以良好的产率产生酰胺4。
为了制备化合物11，在吡啶中使用Ac2O将胺3乙酰化，并使用NaOMe选择性去除O-乙酰化物和甲酯。将N-乙酰化的化合物11纯化并且以70％的产率(三个步骤的总和)获得。
在60℃下，在MeOH中使用3，5-二甲基吡唑-1-甲脒和Et3N制备鸟苷酸化的化合物12，时间为3周。在三周后淬灭反应混合物，并成功回收50％的起始原料4。以80％的产率分离4-鸟苷酸化的12，并在室温下在EtOH中使用催化的HCl重新酯化5小时之后，以80％的产率产生乙酯13。
可通过在下列非限制性例示的方案中所述描述的化学方法来制备式I的化合物。
2，3-二氟唾液酸的4-氨基衍生物的合成。试剂和条件如下：Ref1为Chandler等人(1995)JChemSoc.Perk.Trans1，1173-1180；(a)4eq的选择性氟试剂，MeNO2/水(3/1)，室温；(b)DAST，DCM，-40℃；(c)NaOMe，湿的MeOH，室温；(d)Pd/C，H2，MeOH，室温；(e)EtOH，催化的HCl，室温；(f)对于4为乙醛，对于5为苯甲醛，NaCNBH3，丙酮，室温；以及(g)3，5-二甲基吡唑-1-甲脒硝酸盐，MeOH，60℃。
可替代地通过下列非限制性例示的方案中所描述的化学方法制备在C4位置具有胺的式I的化合物。
或者，可通过下列非限制性例示的方案中所描述的化学方法制备在C4位置具有胍的式I的化合物。
或者，可通过下列非限制性例示的方案中所描述的化学方法制备式I化合物。
或者，可以通过下列非限制性例示的方案中所描述的化学方法制备在C1位置具有修饰的式I的化合物。
本领域技术人员理解，烃基链长度的变化可通过由1-辛醇(C8-具有8个碳)替换可替代的醇而实现。例如，在上述方案中的1-辛醇可替换可替代的伯醇，例如其可选自下列中的一种或多种：丙-1-醇(C3)；丁醇(C4)；1-戊醇(C5)；1-己醇(C6)；1-庚醇(C7)；1-壬醇(C9)；1-癸醇(C10)；十一烷醇(C11)；十二烷醇(C12)；1-十四烷醇(C14)；十六烷醇(C16)；十八烷醇(C18)；以及二十烷醇(C20)。类似地，应当理解，可选择该反应的可替代的底物。例如，可替换化合物12(DFSA-4Gu)或化合物7等，而不是DFSA-4NH2(化合物4)。
此外，可通过下列非限制性例示的方案中所描述的化学方法制备在C1位置具有修饰的式I化合物。例如，如下所示的乙基5-乙酰氨基-4-脒基-2，3，4，5-四脱氧-3-氟-D-赤型-β-L-甘露-non-2-ulopyranosylonate氟化物，其还在C1(R1)位置加入乙基。本领域技术人员理解可通过替换可替代的酸来实现生成的盐的变化，以及可如上所述通过替换可替代的醇来调整C1位置的烃基的长度。
或者，可通过在下述非限制性例示的方案中所描述的化学方法制备在环C6位置具有修饰的式I的化合物。
本领域技术人员理解，可通过由原辛酸三甲酯(C8-具有8个碳)或原丁酸三甲酯(C4-具有4个碳)替换可替代的原酸酯衍生物来实现烃基链长度的变化。例如，可由上述方案中的原辛酸三甲酯或原丁酸三甲酯替换可替代的原酸酯衍生物，其可例如选自下列中的一种或多种：原乙酸三甲酯(C2)；原丙酸三甲酯(C3)；原戊酸三甲酯(C5)；原己酸三甲酯(C6)；原庚酸三甲酯(C7)；原壬酸三甲酯(C9)；原癸酸三甲酯(C10)。类似地，应当理解可选择该反应的可替代的底物。
表征
(2R，3R)-4-叠氮-4-脱氧-3-氟-7，8，9-三-O-乙酰基-唾液酸甲酯(1)
ESI-MSm/z515.1(+Na)；19F-NMR(CFCl3，282MHz)δ-204.7(dd，J47.9和31.0Hz)；1HNMR(300MHz)δ5.32(1H，m)；5.14(1H，m)；5.00(1H，dd，J31.4和1.5Hz)，4.86(1H，dd，J4.5和1.9Hz)，4.25(1H，m)，4.15(1H，m)，4.04(1H，dd，J12.5和8.5Hz)，3.83(1H，m)，3.77(3H，OMe)，2.02(12H，4s，4Ac)。
(2R，3R)-4-叠氮-2，4-二脱氧-2，3-二氟-7，8，9-三-O-乙酰基-唾液酸甲酯(2)
ESI-MSm/z＝517.0(+Na)；19F-NMR(CFCl3，282MHz)δ-123.2(1F，t，8.46Hz)，-217.2(1F，m)；1H-NMR(300MHz)δ7.23(1H，d，NH)，5.97(1H，m)，5.37(1H，m)，5.24(1H，m)，5.10(1H，dd，J49.4和7.3Hz)，4.65(1H，dt，28.1和9.4Hz)，4.51(1H，m)，4.27(2H，m)，3.88(3H，d，J7.0Hz，OMe)，3.39(1H，m)，2.10(12H，m，4Ac)。13CNMR(100MHz)δ21.6，21.7，21.8，24.5，49.1，54.7，57.8(dd)，62.7，68.5，69.6，71.6(d)，78.2，87.5(dd)，105.5(dd)，165.0(dd)，170.6，171.4，172.2，172.5。
(2R，3R)-4-叠氮-2，4-二脱氧-2，3-二氟唾液酸(8)
ESI-MSm/z＝353.2(-H)；F-NMR(CFCl3，282MHz)δ-122.3(1F，d，J11.3Hz)，-216.4(1F，ddd，J50.1，29.2和11.3Hz)；1H-NMR(300MHz)δ5.30(1H，dm，J50.2Hz)，4.34(1H，t，J10.8Hz)，4.07(1H，dd，J29.1和11.2Hz)，3.90(1H，d，J10.5Hz)，3.74(2H，m)，3.50(3H，m)，1.95(3H，s，Ac)。13CNMR(100MHz)δ23.0，45.9(d)，61.5(dd)，63.9，68.7，71.1，74.1(d)，88.0(dd)，106.5(dd)，169.2(dd)，175.8。
(2R，3R)-4-氨基-2，4-二脱氧-2，3-二氟唾液酰胺(9)
ESI-MSm/z＝350.1(+Na)；19F-NMR(CFCl3，282MHz)(1F，d，J8.46Hz)，-219.4(1F，m)；1H-NMR(300MHz)δ5.10(1H，dm，J49.3Hz)，4.20(1H，t，J10.8Hz)，3.96(1H，dJ10.6Hz)，3.73(2H，m)，3.50(3H，m)，1.95(3H，d，J1.2Hz，Ac)。13CNMR(100MHz)δ22.2，46.1，51.5(dd)，63.2，67.5，70.1，74.1，87.0(dd)105.0(dd)，168.2(dd)，175.2。
(2R，3R)-4-(N-乙酰基)氨基-2，4-二脱氧-2，3-二氟唾液酸(11)
ESI-MSm/z＝415.1(+2Na)；19F-NMR(CFCl3，282MHz)δ-121.8(1F，d，J11.9Hz)，-214.4(1F，m)；1H-NMR(300MHz)δ5.05(1H，d，J50.5Hz)，4.50(1H，m)，4.18(1H，m)，4.05(1H，dJ10.4Hz)，3.82(1H，d，J10.3Hz)，3.75(2Hm)，3.48(2H，m)，1.89(3H，s，Ac)，1.84(3H，s，Ac)。13CNMR(100MHz)δ21.6，21.8(d)，45.2，50.8(m)，63.1，68.0，70.5，70.6，73.3(d)，73.5，169.5(dd)，174.2，174.8。
(2R，3R)-4-(N-乙基)氨基-2，4-二脱氧-2，3-二氟唾液酸(7)
ESI-MSm/z＝355.3(-H)；19F-NMR(CFCl3，282MHz)δ-121.8(1F，d，J11.5Hz)，-216.4(1F，m)；1H-NMR(300MHz)δ5.30(1H，dm，J50.2Hz)，4.29(1H，t，J10.7Hz)，3.82(1H，dJ10.6Hz)，3.73(2H，m)，3.52(3H，m)，3.00(2H，m)，1.95(3H，s，Ac)，1.10(3H，t，J7.3Hz)。13CNMR(100MHz)δ12.4，23.2，41.3，45.2，58.0(dd)，63.9，64.2(d)，68.7，71.2，74.2(d)，85.5(dd)，107.2(dd)，170.0(dd)，176.1。
(2R，3R)-4-氨基-2，4-二脱氧-2，3-二氟唾液酸(4)
ESI-MSm/z＝351.2(+Na)；19F-NMR(CFCl3，282MHz)δ-122.0(1F，d，J11.3Hz)，-217.4(1F，m)；1H-NMR(400MHz)δ5.10(1H，ddt，J50.4，10.0和5.2Hz)，4.16(1H，m)，3.73(3Hm)，3.45(3H，m)，1.91(3H，dd，J5.1和1.4Hz，Ac)。13CNMR(100MHz)δ23.1，46.8，53.1(dd)，63.9，64.1，68.5，71.4，74.4，89.8(dd)，108.5(dd)，170.4(dd)，176.0。
(2R，3R)-4-氨基-2，4-二脱氧-2，3-二氟唾液酸乙酯(5)
ESI-MSm/z＝379.1(+Na)；19F-NMR(CFCl3，282MHz)δ-122.3(1F，d，J5.6Hz)，-219.0(1F，m)；1H-NMR(400MHz)δ5.10(1H，ddt，J49.2，10.0和2.8Hz)，4.45(2H，m)，4.14(1H，m)，4.05(1H，dJ10.4Hz)，3.88(3Hm)，3.66(3H，m)，2.10(3H，d，J1.6Hz，NAc)，1.30(3H，dt，J70.4和7.2Hz)。13CNMR(100MHz)δ13.4，17.1，22.4，44.6(dd)，52.4(dd)，57.7，63.2，65.0，67.7(d)，70.1(d)，73.3(d)，86.7(dm)，105.1(tm)，167.0(dm)，175.4(d)。
(2R，3R)-4-脒基-2，4-二脱氧-2，3-二氟唾液酸(12)
ESI-MSm/z＝370.3(-H)；19F-NMR(CFCl3，282MHz)δ-121.3(1F，d，J14.4Hz)，-214.7(1F，m)；1H-NMR(300MHz)δ5.00(1H，dm，J50.2Hz)，4.19(1H，t，J8.9Hz)，3.81(2H，m)，3.52(3H，m)，3.10(1H，q，J7.3Hz)，1.90(3H，s，Ac)，1.12(4H，m)。13CNMR(100MHz)δ22.3，43.5，46.5，55.1，63.9，68.9，71.5，74.2，89.5(dd)，107.0(dd)，161.5，170.1(dd)，175.8。
(2R，3R)-4-脒基-2，4-二脱氧-2，3-二氟唾液酸乙酯(13)
ESI-MSm/z＝421.4(+Na)；19F-NMR(CFCl3，282MHz)δ-122.5(1F，d，J12.0Hz)，-216.0(1F，m)；1H-NMR(300MHz)δ5.16(1H，dm，J49.5Hz)，4.32(2H，m)，4.18(2H，m)，4.03(1H，d，J9Hz)，3.70(2H，m)，3.50(3H，m)，3.09(2H，q，J7.1Hz)，1.90(3H，s，Ac)，1.23(3H，t，J6.2Hz)。
辛基5-乙酰氨基-4-氨基-2，3，4，5，-四脱氧-3-氟-D-赤型-β-L-甘露-non-2- ulopyranosylonate氟化物的盐酸盐
ESI-MSm/z＝463.3(M+Na)；1H-NMR(400MHz，CH3OD)δ5.37(1H，appdt，J49.92，5.04)，4.50-4.44(1H，m)，4.38-4.27(2H，m)，4.21-4.11(2H，m)，3.80-3.77(1H，m)，3.75(1H，dd，J6.91，2.30)，3.69-3.66(1H，m)，3.60-3.55(1H，m)，2.04(3H，s)，1.80-1.73(2H，m)，1.42-1.28(10，m)，0.91(3H，t，J7.00)。
乙基5-乙酰氨基-7，8，9-三-O-乙酰基-4-氨基-2，3，4，5-四脱氧-3-氟-D-赤型-β- L-甘露-non-2-ulopyranosylonate氟化物的盐酸盐
ESI-MSm/z＝483.3(M+H)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.99(1H，s)，5.70-5.23(3H，m)，5.02(1H，s)，4.61-4.08(6H，m)，2.28-1.23(15H，m)。
乙基5-乙酰氨基-4-氨基-2，3，4，5，-四脱氧-3-氟-D-赤型-β-L-甘露-non-2- ulopyranosylonate氟化物
ESI-MSm/z＝379.1(M+Na)；1H-NMR(400MHz，D2O)δ5.18(1H，appd，J49.34)，4.38(2H，q，J7.16)，4.20-4.14(1H，m)，4.01(1H，d，J10.51)，3.87-3.76(2H，m)，3.61(1H，dd，J11.95，5.86)，3.55(1H，d，J9.29)，3.39(1H，dd，J30.00，10.96)，2.03(3H，s)，1.32(3H，t，J7.16)。
5-乙酰氨基-4-氨基-9-丁酰基-2，3，4，5，-四脱氧-3-氟-D-赤型-β-L-甘露-non- 2-ulopyranosylonate氟化物的盐酸盐
ESI-MSm/z＝421.3(M+Na)；1H-NMR(400MHz，MeOD)δ5.34(1H，appd，J51.62)，4.47(1H，appt，J10.66)，4.36(1H，d，J10.20)，4.16(1H，dd，J11.42，6.24)，4.09-3.97(3H，m)，3.55(1H，d，J9.14)，2.34(2H，t，J7.31)，2.03(3H，s)，1.70-1.61(2H，m)，0.96(3H，t，J7.31)。
5-乙酰氨基-4-氨基-9-辛酰基-2，3，4，5，-四脱氧-3-氟-D-赤型-β-L-甘露-non- 2-ulopyranosylonate氟化物的盐酸盐
ESI-MSm/z＝453.3(M-H)；1H-NMR(400MHz，MeOD)δ5.35(1H，appd，J45.84)，4.58-4.28(2H，m)，4.23-3.88(4H，m)，3.63-3.50(1H，m)，2.48-2.26(2H，m)，2.15-1.94(3H，m)，1.72-1.54(2H，m)，1.51-1.14(8H，m)，1.03-0.88(3H，m)。
乙基5-乙酰氨基-4-脒基-2，3，4，5，-四脱氧-3-氟-D-赤型-β-L-甘露-non-2- ulopyranosylonate氟化物的盐酸盐
ESI-MSm/z＝421.4(M+Na)；1H-NMR(300MHz，D2O)δ5.16(1H，appd，J49.5Hz)，4.32(2H，m)，4.18(2H，m)，4.03(1H，d，J9Hz)，3.70(2H，m)，3.50(3H，m)，3.09(2H，q，J7.1Hz)，1.90(3H，s)，1.23(3H，t，J6.2Hz)。
酶动力学
所有实验在包含0.1％的BSA的pH值为7.6的20mM的Tris/50mM的CaCl2缓冲液中进行。比色皿具有1cm的路径长度并在与循环水浴连接的Cary4000或Cary300UV/可见光分光光度计中使用。使用程序GraFit4.0(Erithacus软件)分析数据。在几种浓度的灭活剂的存在下，通过在30℃下预孵化酶进行时间依赖性失活。通过向包含0.5mM4-三氟甲基伞形酮唾液酸(CF3MUSA)的检验溶液加入等分的失活混合物以合适的时间间隔来测定残留的酶活性。通过检测在385nm下吸光度的初始线性增加来测定动力学参数。将在各个时点下的初始速率绘图为时间的函数以获得时间依赖性指数衰减曲线，使用下列方程式从所述时间依赖性指数衰减曲线获得各个失活浓度的kiobs：
(速率)t＝(速率)t＝0e(kiobst)+偏移量。
使用偏移量，因为速率不衰减为零。通过将kiobs与灭活剂浓度绘图为下列方程式来确定失活速率常数(ki)和灭活剂的可逆分离常数(Kd)：
kiobs＝ki[I]/(Kd+[I])。
在[I]＜＜Kd的情况下，通过将数据拟合为下列方程式来确定二级速率常数(ki/Kd)：
kiobs＝ki[I]/Kd。
通过将失活的酶溶液(50μl)应用于AmiconTM10K过滤器(MilliporeTM)以去除过量的灭活剂来进行时间依赖性的再活化。在4℃下，使用150μL的缓冲液将过滤器洗涤5次。通过向包含0.5mMCF3MUSA的检验溶液加入等分的洗提酶以时间间隔来检验酶活性。通过将活性与时间数据直接拟合成一级方程式来确定各个受体浓度下的再活化的一级速率常数(krobs)。尝试进行再活化实验，但随时间推移没有检测出显著的酶活性，这表明唾液酸酶中间体的水解非常缓慢。通过将数据拟合成下列方程式来确定Ki：
Ki＝Kd(khyd/ki)。
流感抗病毒活性的细胞检验
使用细胞检验来测试化合物的抗病毒活性，其由连续2倍稀释的抗病毒化合物组成(在用于大量测试病毒足够体积-每个病毒60μL的MegaVir培养基中从1∶2稀释至1∶4096)，向其加入特异性流感病毒的100个传染单位，并将制剂转移至微滴定板中的单层MDCK细胞。在96孔微滴定板上进行检验。监测所述板在感染后3至5天的流感细胞病变效应的发展。通过抑制细胞病变效应的发展测定抗病毒活性。将单层未受损时的化合物的最高稀释视为终点。将扎那米韦用作阳性对照。
稀释液制备：
1.在干净的96孔微滴定板上的A行中，制备用于大量测试病毒足够体积(每个病毒60μL)的MegaVir培养基中从1∶2稀释至1∶4096的2-倍连续稀释的抗病毒化合物。
2.将55μL的2-倍稀释系列转移至96孔微滴定板中干净的行。
3.向55μL的稀释系列加入55μL的稀释的流感病毒(每25μL的100TCID50下)。还向阳性对照孔加入病毒。
4.向现在的110μL混合物加入55μL的4XTPCK-治疗的胰蛋白酶。还向阳性对照和阴性对照孔加入胰蛋白酶。混合孔。
5.在MegaVir培养基中还针对接种病毒制备从1∶2稀释至1∶256的2-倍连续稀释液用于反滴定。
板接种：
6.在包含位于约200μL的MegaVir培养基中的融合单层的MDCK细胞的96孔微滴定板中，将75μL的混合物转移至2个分别的行作为重复。
7.将50μL的阳性对照和25μL的阴性对照转移至各个孔。
8.还将25μL的病毒反滴定液转移至重复中。
9.因此在各个孔中：
a.样品：25μL化合物+25μL病毒+25μL胰蛋白酶
b.阳性对照：25μL病毒+25μL胰蛋白酶(没有化合物)
c.阴性对照：25μL胰蛋白酶(没有化合物或病毒)
d.反滴定液：25μL病毒
10.在CO2恒温器中，在37℃下，将板孵化3天，然后在第3天和第5天观察细胞病变效应的出现。
体内药代动力学(PK)特性研究
剂量给药
静脉内(IV)注射-使用28G针，将小鼠注射所需的体积以基于各个小鼠的体重而向动物给予规定的剂量(mg/kg)。注射体积为200μL/20g小鼠。在IV注射期间使小鼠短暂受限制约1分钟。通过将动物在加热灯下保持1-2分钟实现静脉扩张。
鼻内(IN)给药-使用2％的异氟烷和2L/O2/min麻醉小鼠直至缺少脚趾捏反射。将动物限制在垂直位置并使用微量移液管向动物的各个鼻孔逐渐灌输10μL化合物每15g体重。在灌输过程期间使小鼠短暂受限制约20秒，并调节释放速率以使小鼠吸入化合物而不形成气泡。将小鼠以倒立姿势放回麻醉室时间为另外2分钟或直至呼吸恢复正常。
药代动力学取样
将小鼠单独称重并根据体重平均分组。将小鼠(n＝20/组和n＝4/时间点)注射在剂量给药部分所描述的测试物品。
血液采集：在研究分组表中所示的时间点下采集血液。对于血液库，通过CO2吸入来终结小鼠并通过心脏穿刺采集血液。在最后呼吸时，从吸入室移除小鼠并使用25G针通过心脏穿刺采集约500μL至700μL的血液并放置在合适的EDTA微量采集管中。将各个管倒置数次以保证血液和EDTA均匀混合从而避免凝固。将血液样品在冰上储存直至采集特定时间点的所有样品，然后进一步处理以生成血浆。
血浆制备：在4℃下，通过在2500rpm下将样品离心15分钟制备血浆(rpm基于BeckmanGH3.8A转子，RCFavg250xg)，然后用吸液管吸出并放在冰上带标签的小瓶中，然后在-80℃下冷冻。在干冰上运输样品。
组织采集：在血液采集之后，获得气管和肺组织。简言之，切开颈部的腹侧以暴露甲状腺和胸骨甲状肌。将肌肉轻轻地梳理开以暴露喉部和气管，使用止血钳A以闭合气管(邻近喉部)，然后将气管恰好在喉部和整个气管的后部切开，去除支气管树以及所连接的肺。从肺中分离气管。组织未在盐水中洗涤。将各个组织样品转移至冰上各个带标签的小瓶中，然后在80℃下冷冻。在干冰上运输样品。
动物的观察
在测试化合物给药后的前两小时内连续监测小鼠的毒性急性症状。对于处于最后时间点(7天)的小鼠组，在致死和组织采集之前每天2X次监测小鼠。在研究过程中，每周一、周三和周五检测各个小鼠的体重。
数据采集
如在实验设计：药代动力学取样中描述的血液采集的实际时间(时间为天)、体重和行为参数。
采集下列记录：
·根据体重手动随机选择
·个体体重
·观察结果
·评论
·血液和组织采集的实际时间
·组织样本的特性
·与动物的任何早期终止有关的原因/调查结果
动物观察结果
药物诱导的应激评价-在预治疗和治疗期间，每天至少一次，若认为需要每天多次观察给药后所有动物的死亡率和发病率。特别地，不健康的症状基于体重减轻、食欲变化和诸如改变步态、嗜睡和应激的总表现的行为变化。当观察到重度毒性症状时，将动物致死(CO2窒息)并进行剖检以评价毒性的其它症状。检查下列器官：肝脏、胆囊、脾、肺、肾、心脏、肠、淋巴结和膀胱。还观察任何其它异常发现。
出于人道原因将垂死的动物致死，并且致死决定由动物护理技师和研究主管判断。将这些发现记录为原始数据，并在第二天记录死亡时间。
流感的体内小鼠模型
动物
将流感小鼠模型用于本研究。6至7周大的雌性小鼠(Balb/C-小家鼠)，以每个小鼠1250pfu给予小鼠适应性HK1流感病毒。挑战剂量为在体内滴定研究中确定的3×LD50。在水平2容器中饲养动物。
研究中的活性顺序
鼻内剂量给药
使用2％的异氟烷和2L/O2/min麻醉小鼠直至缺少脚趾捏反应。将动物限制在垂直位置并使用微量移液管向动物的各个鼻孔逐渐灌输10μL化合物。在灌输过程期间使小鼠短暂受限制约20秒，并调节释放速率以使小鼠吸入化合物而不形成气泡。将小鼠以倒立姿势放回麻醉室时间为另外2分钟或直至呼吸恢复正常。
鼻内病毒接种
使用2％的异氟烷和2L/O2/min麻醉小鼠直至缺少脚趾捏反应。将动物限制在垂直位置并使用微量移液管向动物的各个鼻孔逐渐灌输10μL的包含3000pfu流感A病毒，A/HK/1/68(H3N2)的病毒制剂(全部接种体为1250pfu每只动物)。在无血清DMEM中以悬浮液形式制备病毒。在灌输过程期间使小鼠短暂受限制约20秒，并调节释放速率以使小鼠吸入化合物而不形成气泡。将小鼠以倒立姿势放回麻醉室时间为另外2分钟或直至呼吸恢复正常。
数据采集
采集下列记录：
·根据体重手动随机取样
·个体体重
·观察结果
·评论
·与动物的任何早期终止有关的原因/发现结果
药物或疾病诱导的应激评价
在治疗期间每天两次且此后每天一次观察给药后所有动物的死亡率和发病率。不健康的症状包括体重减轻、食欲变化、呼吸困难和诸如改变步态/姿态、嗜睡和应激的总表现的行为变化。在重度疾病症状(由＞15％的体重减轻确定)时，称为动物的终点并将动物致死(CO2窒息)。
出于人道原因将垂死的动物致死，并且致死决定由动物护理技师和研究主管判断。将这些发现记录为原始数据，并在第二天记录死亡时间。
实施例
参照下列非限制性实施例描述其它实施方案。
实施例1：病毒唾液酸酶检验
如机制性抑制剂所预期的，并且如图3A和B的化合物4所示的，用不同浓度的各个化合物孵化的流感唾液酸酶导致了酶活性的时间依赖性降低。图3A和3B显示化合物4导致的流感唾液酸酶(亚型N9)的时间依赖性失活。用指示浓度的化合物4孵化酶，并用0.5mMCF3MUSA检验等分。由指示浓度(3A)下的化合物4导致失活，并重新绘制拟一级失活动力学常数(kiobs)与化合物4浓度(3B)的图谱。
除化合物8之外，在30℃下，所有3-氟唾液酸氟化物表现出对流感唾液酸酶的优异失活特性，并对于所有胺衍生物(化合物4、7、9、11和12)将唾液酸酶的完全失活的半衰期估算为约10min(在表4中概括)。有趣地是，4-氨化的化合物4和4-脒化的化合物12表现出良好的失活值(对于化合物4，ki/Kd＝25min-1mM-1，并且对于化合物12，ki/Kd＝24min-1mM-1)。此外，在测定化合物4的失活唾液酸酶完全再活化的半衰期为4.8h并测定化合物12的失活唾液酸酶完全再活化的半衰期为6.7h时，化合物4和12在相同温度下在缓冲溶液中表现出缓慢的再活化。因此，3-氟唾液酸酶中间体非常稳定地阻滞流感唾液酸酶的活性位，并且其有效的Kis在纳摩尔范围内(对于化合物4为93nM，并且对于化合物12为70nM)。
由于唾液酸酶中间体的快速水解，因此在30℃下不能检测2，3-二氟唾液酸(23DFSA)和4-叠氮化合物8的失活参数。因此，在4℃下检测这两种抑制剂的动力学值，并给出估算的失活数值。在4℃下测定化合物23DFSA的ki/Kd值为196min-1mM-1，并且4-叠氮化合物8和4-胺化合物4表现出低26倍的动力学值(对于化合物8为ki/Kd＝7.5min-1mM-1，并且对于化合物4为7.3min-1mM-1)。尽管4-胺衍生物表现出较低的失活动力学值，但显示这些化合物由于其非常缓慢的再活化而成为比4-羟基化衍生物(23DFSA)更好的抑制剂。
表4：流感唾液酸酶与3-氟唾液酸氟化物的反应的动力学参数。a
a所有实验均在30℃下的包含0.1％BSA的pH为7.6的20mMTRIS/50mMCaCl2缓冲液中进行。b在4℃下采集动力学值。ND＝未测定的。
实施例2：人唾液酸酶检验
将含有人唾液酸酶的不同浓度的各个化合物孵化导致即使在非常高的化学物浓度(10mM)下人唾液酸酶仍没有失活，这表明化合物对流感唾液酸酶的特异性。
实施例3：使用流感A菌株的细胞保护检验
对比扎那米韦和/或2，3-DFSA测试候选抑制剂(化合物4、5、7-9和11-13)对两种流感A菌株的细胞病变效应(CPE)。重要的是注意，尽管本细胞保护检验是抗病毒活性的良好定性指示剂，但结果常是变化的(如通过其它所指出的，TisdaleM.(2000))并在进行定量分析时小心操作。
表5化合物对流感A/Brisbane/10/2007(H3N2)的活性
表6化合物对流感A/Denver/1/57(H1N1)的活性
表7化合物4和12对多种流感A病毒和耐奥司他韦菌株(OsR)的活性
在一些菌株上在不同天进行多次实验
A：单一的检测；B：二次检测的平均值；C：六次检测的平均值
表7显示融合单层的MDCK细胞免受细胞病变病毒感染5天时间内的抗病毒的浓度(μM)。
实施例4：使用流感B菌株的细胞保护检验
对比扎那米韦测试候选抑制剂对两种流感B菌株的细胞病变效应(CPE)。重要的是注意，尽管本细胞保护检验是抗病毒活性的良好定性指示剂，但结果常是变化的(如通过其它所指出的，TisdaleM.(2000))并在进行定量分析时小心操作。
表8化合物对流感B/HongKong/5/72的活性
化合物 细胞保护效应(ng/mL) 相对活性
扎那米韦 2219 1.0
4(DFSA-4NH2) 1775.6 1.25
7(N3-102ET) 3906.3 0.57
5(N3-105ET) 976.6 2.27
12(DFSA-4Gu) 1775.6 1.25
13(N3-106ET) 710.2 3.13
9(N3-111AMD) 15056.8 0.15
23DFSA 34090.9 0.07
表9化合物对流感B/Florida/04/06的活性
实施例5：体内药代动力学(PK)特性研究
研究的目的是评价与扎那米韦相比的通过鼻内途径的新型氟唾液酸化合物(DFSA-4Gu)的药代动力学特性，并且比较当在Balb/C小鼠(小家鼠)中通过鼻内和静脉内途径给药时的DFSA-4Gu的药代动力学特性。
表10研究参数
进行PK研究以评价通过IN和IV途径给药的小鼠的DFSA-4Gu，并评价通过IN途径给予的扎那米韦，所有均处于1mg/kg的单一剂量。获得DFSA-4Gu的组织水平和血浆水平，并获得扎那米韦的肺组织水平。通过两种途径，水平随着所有组织中的明显的一级动力学下降。通过IN途径进行的DFSA-4Gu和扎那米韦的比较显示使用两种试剂观察到肺中可比较的化合物暴露。
计算的PK参数
在使用单一的1mg/kg剂量鼻内给药后，计算DFSA-4Gu和扎那米韦的PK参数。
表11A计算的PK值
组织 化合物 AUC(ng×min/L) T1/2(min) C起始(ng/mL)
血浆 DFSA-4Gu 76433 17.3 4954
气管 DFSA-4Gu 421865 28.1
肺 DFSA-4Gu 236814 22.2
肺 扎那米韦 254089 19.1
在使用单一的1mg/kg剂量静脉内给药后，计算DFSA-4Gu的PK参数。
表11B计算的PK值
在鼻内给药后化合物的表观半衰期比静脉内给药后的表观半衰期长。同样地，与静脉内给药相比，DFSA-4Gu的表达为AUC的所述暴露通过鼻内给药在气管和肺中增加，肺的AUC比(IN/IV)＝9.3，气管的AUC比(IN/IV)＝17.0。
在鼻内给予扎那米韦和DFSA-4Gu后肺部的AUC相似，AUC(肺)(扎那米韦/DFSA-4Gu)＝1.07。在鼻内给药后，两种试剂在肺部的表观半衰期也相似。
实施例6：流感感染的体内鼠模型
在流感(HK1)的小鼠模型中测试扎那米韦、DFSA-4Gu和DFSA-4NH2的体内功效。将化合物与扎那米韦相比，由此动物在感染前接受单一的鼻内剂量的药物，并在总共六天内每天两次接受后续剂量。将由感染导致的死亡率设定在15％体重减轻，此后将动物致死。与未治疗的对照组相比，在接受1mg/Kg剂量的DFSA-4GU和扎那米韦的组中动物的存活显著延长。类似地，与未治疗的对照组相比，使用DFSA-4NH2治疗一定程度上延长了存活。然而，药物治疗没有阻止死亡，因为所有治疗的动物最后均达到由流感导致的终点。尽管这些结果是有希望的，但是不同病毒菌株或增加剂量的药物的使用可改变存活。
表12实验组和治疗
对于各个健康对照组(表6中的第6组和第7组)的原方案要求N＝3。在研究的执行中，在这些组中使用N＝5，增加总动物数至60。
表13在感染后的第3、4、5、6、7和8日，动物的存活率。表13显示各个组中剩余的动物数。除了第6组和第7组(n＝5)外所有组N＝10。
表14在感染后的第4日(上午)每组的平均％体重减轻。选择该时间点，因为许多动物接近于达到终点，但大多数组仍具有10只动物。
1通过学生的T试验确定P-值，其中将各个组与未治疗的第7组的平均值单独比较。将低于0.05的p-值视为统计学显著的。
对于上述结果和方案的可能改变，可调整不同病毒菌株、不同终点或增加的药物剂量的使用。例如，适应诸如A/PR/8/34的病毒菌株的另一小鼠可能产生不同的结果。而且，15％的体重减轻的终点可能太低，由此动物在减轻20％或更多后仍可恢复。例如，Bantia等人(2001)报道了扎那米韦治疗的动物在大于20％体重减轻后的恢复。类似地，可能需要较高剂量的药物以实现完全保护。例如，Levena等人(2001)，在他们观察到保护作用之前，作者要求扎那米韦的剂量在10mg/kg/day和50mg/kg/day。
本发明描述的氟化的化合物分类是一系列糖苷酶的抑制剂，并对其靶标酶具有特异性。这些化合物在其抑制作用方面是机制性的。它们像正常底物一样与酶结合并像天然底物一样进行第一步的催化(中间体形成)，但然后仅非常缓慢地进行第二步(通过水解周转)。重要地，该机制性抑制应该使病毒的耐药性形成更困难。由于抑制剂是机制性的，因此任何降低抑制的病毒酶的突变都必然降低酶对天然底物的功效。图2显示通过3-氟唾液酸氟化物的神经氨酸酶抑制的实例(注意：由于端基异构的羧酸酯，因此唾液酸酸值不同于正常糖的酸值)。
氟唾液酸在两个主要方面与扎那米韦和奥司他韦根本不同。扎那米韦和奥司他韦是由于其扁平、环状构象而与酶活性位非常紧密相互作用的可逆结合抑制剂。它们的结合方式可能模仿了水解过程中糖的过渡态构象。因此，它们是过渡态模拟物。相比之下，氟唾液酸不含双键，由此采取常规的椅型构象。它们与酶反应好像它们是底物并与活性位亲核试剂形成共价键，并且仅非常缓慢地水解成产物。它们从形成的中间体的长寿命性质获得它们非常高的功效。
由于该完全不同的作用方式，结合胺或胍取代基增加其功效是不明显的，因为在两种情况下糖环具有非常不同的构象：在两种情况下，胺/胍以非常不同的方式存在，因此可能非常不同地相互作用。甚至更重要地，氟唾液酸的主要功效源自相对长寿命的共价中间体的形成。根本不明显的是结合4-胺/胍代替4-羟基减慢该中间体的水解(去糖基化)比其减慢所述中间体的形成(糖基化)更多，因此中间体的寿命越长，抑制剂的功效越高。
尽管本文公开了本发明的各种实施方案，但根据本领域技术人员的公知常识在本发明的范围内可进行许多改变和修改。这样的修改包括对本发明任何方面的已知等效物的替代从而以基本相同的方式实现相同的结果。数值范围包括确定范围的数字。本文所用的词语“包括(comprising)”是开发式术语，基本等同于短语“包括，但不限于”，并且词语“包括(comprises)”具有相应的含义。除非上下文另外明确规定，如本文使用的单数形式“a(一个)”、“an(一个)”和“the(所述)”包括复数参照物。因此，例如，提及“一个事物”包括多于一个这样的事物。本文参考文献的引用并非承认这样的参考文献是本发明的现有技术。
参考文献：
Amaya，M.F.，Watts，A.，Damager，I.，Wehenkel，A.，Nguyen，T.，Buschiazzo，A.，Paris，G.，Frasch，A.C.，Withers，S.G.和Alzari，P.M.“StructuralinsightsintothecatalyticmechanismofTrypanosomacruzitrans-sialidase(美洲锥虫反式唾液酸酶的催化机理的结构研究)”(2004)Structure，12，775-784。BantiaS，ParkerCD，AnanthSL，HornLL，AndriesK，ChandP，KotianPL，DehghaniA，El-KattanY，LinT，HutchisonTL，MontgomeryJA，KellogDL，BabuYS.“Comparisonoftheanti-influenzavirusactivityofRWJ-270201withthoseofoseltamivirandzanamivir.(RWJ-270201与奥司他韦和扎那米韦的抗流感病毒活性的比较)”AntimicrobAgentsChemother.(2001)45(4)：1162-7。
Buchini，S.，Buschiazzo，A.，Withers，S.G.“TowardsaNewGenerationofSpecificTrypanosomacruziTrans-sialidaseInhibitors(关于新一代特异性美洲锥虫反式唾液酸酶抑制剂)”(2008)Angew.Chemie47，2700-2703。CantarelBL，CoutinhoPM，RancurelC，BernardT，LombardV，HenrissatB(2009)“TheCarbohydrate-ActiveEnZymesdatabase(CAZy)：anexpertresourceforGlycogenomics(碳水化合物活性酶数据库(CAZy)：肝糖模拟物的专家资源)”.NucleicAcidsRes37：D233-238。
Damager，I.，Buchini，S.，Amaya，M.L.，Buschiazzo，A.，Alzari，P.，Frasch，A.C.，Watts，A.，Withers，S.G.“KineticandMechanisticAnalysisofTrypanosomacruziTrans-sialidaseRevealsaClassicalPing-PongMechanismwithAcid/BaseCatalysis(美洲锥虫反式唾液酸酶的动力学和机械学分析显示出用酸/碱催化的经典乒乓球机理)“(2008)Biochemistry，47，3507-3512。
Hagiwara等人“Inhibitionofbacterialandviralsialidasesby3-fluoro-N-acetylneuraminicacid(3-氟-N-乙酰神经氨酸的细菌和病毒唾液酸酶的抑制)“CarbohydrateResearch(1994)263：167-172；和Buchini等人Agnew.Chem.Int.Ed.(2008)47：2700-2703。
HenrissatB，DaviesGJ(1997)“Structuralandsequence-basedclassificationofglycosidehydrolases(糖苷水解酶的结构和基于序列的分离)”.Curr.Op.Struct.Biol.7：637-644。
Ikeda，K.；Kitani，.S.；Sato，K.Suzuki，T.；Hosokawa，C.Suzuki，Y.Tanaka，K.；Sato，M.“2b，3b-difluoroacidderivativesstructurallymodifiedattheC-4position：synthesisandbiologicalevaluationasinhibitorsofhumanparainfluenzavirustype1(在4-位结构修饰的2b，3b-二氟酸衍生物：作为人I型副流感病毒抑制剂的合成和生物学评价)”CarbohydrateRes.2004，339，1367。
vonItzsteinM“Thewaragainstinfluenza：discoveryanddevelopmentofsialidaseinhibitors(对流感的战争：唾液酸酶抑制剂的发现和开发)”NatureReviewsDrugDiscovery(2007)6(12)：967-974。
LenevaIA，GoloubevaO，FentonRJ，TisdaleM，WebsterRG.“EfficacyofzanamiviragainstavianinfluenzaAvirusesthatpossessgenesencodingH5N1internalproteinsandarepathogenicinmammals.(扎那米韦对具有编码H5N1内部蛋白质和作为哺乳动物中的病原的基因的禽流感A病毒的功效)”AntimicrobAgentsChemother.(2001)45(4)：1216-24。
Newstead，S.，Potter，J.A.，Wilson，J.C.，Xu，G.，Chien，C.-H.，Watts，A.，Withers，S.G.和Taylor，G.L.“ThestructureofClostridiumperfringensNanlsialidaseanditscatalyticintermediates(产气荚膜梭菌Nan1唾液酸酶的结构及其催化中间体)”(2008)J.Biol.Chem.283，9080-9088。
TisdaleM.“Monitoringofviralsusceptibility：newchallengeswiththedevelopmentofinfluenzaNAinhibitors.(病毒易感性的监控：开发流感NA抑制剂的新挑战)”(2000)RevMedVirol.10(1)：45-55。
Watts，A.G.，Oppezzo，P.，Withers，S.G.，Alzari，P.M.和Buschiazzo，A.“StructuralandKineticAnalysisoftwoCovalentSialosyl-EnzymeIntermediatesonTrypanosomarangeliSialidase(两种共价唾液酸酶中间体对让氏锥虫(Trypanosomarangeli)唾液酸酶的结构和动力学分析)”(2006)J.Biol.Chem.，281，4149-4155。
Watts，A.G.，Damager，I.，Amaya，M.L.，Buschiazzo，A.，Alzari，P.，Frasch，A.C和Withers，S.G.“TrypanosomacruziTrans-sialidaseOperatesthroughaCovalentSialyl-EnzymeIntermediate：TyrosineistheCatalyticNucleophile(美洲锥虫反式唾液酸酶通过共价唾液酰酶中间体运行：酪氨酸是催化的亲核试剂)”(2003)J.Am.Chem.Soc.，125，7532-7533。
Watts，A.G.和Withers，S.G.“TheSynthesisofsomeMechanisticProbesforSialicAcidProcessingEnzymesandtheLabelingofaSialidasefromTrypanosomarangeli(对唾液酸加工酶的一些机械探针的合成和来自让氏锥虫(Trypanosomarangeli)的唾液酸酶的标记)”(2004)Can.J.Chem.82，1581-1588。
Withers，S.G.和Aebersold，R.“Approachestolabelingandidentificationofactivesiteresiduesinglycosidases(标记和识别活性位点在糖苷酶的残留物的方法)”(1995)ProteinScience(特约综述)4，361-372。

Claims (160)

1.通式I的化合物：
其中
T为C(O)NH2、COOH或COOR1，
其中R1为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且
其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳任选且独立地被O、N或S取代；
Z为F、Cl、Br或OSO2R2，
其中R2为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且
其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳任选且独立地被O、N或S取代；
A选自H、F、Cl、Br、OH、CN、OR3、NO2和SR3，
其中R3为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且
其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳任选且独立地被O、N或S取代；
D选自H、F、Cl、Br、OH、CN、OR4、NO2和SR4，条件是A和D不都是H，以及
其中R4为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且
其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳任选且独立地被O、N或S取代；
A和D任选地共同形成氧代；
X选自NH2、NHR5、NHC(NH)NH2、NHC(NH)NHR5、NR5R6、NHC(NR6)NR5和NHC(NH)N(R5)R6，
其中R5和R6独立地为C6H5、CH2C6H5或C1-8烃基；
E选自NH2、NHC(O)CH3、OR7、NHR7和N(R7)(R8)，
其中R7和R8独立地为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且
其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳任选且独立地被O、N或S取代；
Q选自CH2OH、CH2R9、CH(R9)(R10)、C(R9)(R10)(R11)、
其中
R9、R10和R11独立地为CH3或CH2CH3，以及
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN、OR12、SO2R12、COR12和SR12，
其中R12为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3，以及
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2，
其中R13为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，并且
其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳任选且独立地被O、N或S取代。
2.如权利要求1所述的化合物，
其中
T为C(O)NH2、COOH或COOR1，
其中R1为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，以及
其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳任选且独立地被O、N或S取代；
Z为F或Cl；
A为F或Cl；
D为H；
X选自NH2、NHCH3、NHCH2CH3、NHCH2CH2CH3、NHCH2CH2CH2CH3和NHC(NH)NH2；
E为NH2或NHC(O)CH3；
Q选自：
其中
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN，
M为H、OH、OAc；以及
L为H、OH、OAc。
3.如权利要求1所述的化合物，其中A选自F、Cl、Br、OH、CN和NO2。
4.如权利要求1所述的化合物，其中A选自F、Cl和OR3，
其中R3为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的化合物，其中A为F或Cl。
6.如权利要求5所述的化合物，其中A为F。
7.如权利要求2所述的化合物，其中A为F。
8.如权利要求1所述的化合物，其中D选自H、F、Cl、Br、OH、CN和NO2，条件是A和D不都是H。
9.如权利要求8所述的化合物，其中D选自H、F和Cl，条件是A和D不都是H。
10.如权利要求9所述的化合物，其中D为F或Cl。
11.如权利要求1所述的化合物，其中D为H，条件是A和D不都是H。
12.如权利要求3所述的化合物，其中D为H，条件是A和D不都是H。
13.如权利要求4所述的化合物，其中D为H，条件是A和D不都是H。
14.如权利要求5所述的化合物，其中D为H，条件是A和D不都是H。
15.如权利要求6所述的化合物，其中D为H，条件是A和D不都是H。
16.如权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其中X选自NH2、NHR5、NHCH3、NHCH2CH3、NHC(NH)NH2、NHC(NH)NHR5、NHC(NR6)NR5和NR5R6，其中R5和R6独立地为C6H5、CH2C6H5或C1-8烃基。
17.如权利要求15所述的化合物，其中X选自NH2、NHCH3、NHCH2CH3和NHC(NH)NH2。
18.如权利要求17所述的化合物，其中X为NH2或NHC(NH)NH2。
19.如权利要求18所述的化合物，其中X为NHC(NH)NH2。
20.如权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其中E选自NH2、NHC(O)CH3、OR7、NHR7，
其中R7独立地为C1-10直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，以及
其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳任选且独立地被O、N或S取代。
21.如权利要求16所述的化合物，其中E选自NH2、NHC(O)CH3、OR7、NHR7，
其中R7独立地为C1-10直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，以及
其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳任选且独立地被O、N或S取代。
22.如权利要求17所述的化合物，其中E选自NH2、NHC(O)CH3、OR7、NHR7，
其中R7独立地为C1-10直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，以及
其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳任选且独立地被O、N或S取代。
23.如权利要求18所述的化合物，其中E选自NH2、NHC(O)CH3、OR7、NHR7，
其中R7独立地为C1-10直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，以及
其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳任选且独立地被O、N或S取代。
24.如权利要求19所述的化合物，其中E选自NH2、NHC(O)CH3、OR7、NHR7，
其中R7独立地为C1-10直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种，以及
其中所述任选取代的烃基的零至十个骨架碳任选且独立地被O、N或S取代。
25.如权利要求20所述的化合物，其中E为NH2或NHC(O)CH3。
26.如权利要求21所述的化合物，其中E为NH2或NHC(O)CH3。
27.如权利要求22所述的化合物，其中E为NH2或NHC(O)CH3。
28.如权利要求23所述的化合物，其中E为NH2或NHC(O)CH3。
29.如权利要求24所述的化合物，其中E为NH2或NHC(O)CH3。
30.如权利要求25所述的化合物，其中E为NHC(O)CH3。
31.如权利要求26所述的化合物，其中E为NHC(O)CH3。
32.如权利要求27所述的化合物，其中E为NHC(O)CH3。
33.如权利要求28所述的化合物，其中E为NHC(O)CH3。
34.如权利要求29所述的化合物，其中E为NHC(O)CH3。
35.如权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其中Q选自CH2R9、CH(R9)(R10)、C(R9)(R10)(R11)、
其中
R9、R10和R11独立地为CH3或CH2CH3，以及
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN、OR12、SO2R12、COR12和SR12，
其中R12为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3，以及
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2，
其中R13为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，以及
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。
36.如权利要求16所述的化合物，其中Q选自CH2R9、CH(R9)(R10)、C(R9)(R10)(R11)、
其中
R9、R10和R11独立地为CH3或CH2CH3，以及
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN、OR12、SO2R12、COR12和SR12，
其中R12为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3，以及
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2，
其中R13为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，以及
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。
37.如权利要求17所述的化合物，其中Q选自CH2R9、CH(R9)(R10)、C(R9)(R10)(R11)、
其中
R9、R10和R11独立地为CH3或CH2CH3，以及
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN、OR12、SO2R12、COR12和SR12，
其中R12为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3，以及
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2，
其中R13为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，以及
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。
38.如权利要求18所述的化合物，其中Q选自CH2R9、CH(R9)(R10)、C(R9)(R10)(R11)、
其中
R9、R10和R11独立地为CH3或CH2CH3，以及
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN、OR12、SO2R12、COR12和SR12，
其中R12为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3，以及
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2，
其中R13为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，以及
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。
39.如权利要求19所述的化合物，其中Q选自CH2R9、CH(R9)(R10)、C(R9)(R10)(R11)、
其中
R9、R10和R11独立地为CH3或CH2CH3，以及
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN、OR12、SO2R12、COR12和SR12，
其中R12为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3，以及
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2，
其中R13为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，以及
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。
40.如权利要求20所述的化合物，其中Q选自CH2R9、CH(R9)(R10)、C(R9)(R10)(R11)、
其中
R9、R10和R11独立地为CH3或CH2CH3，以及
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN、OR12、SO2R12、COR12和SR12，
其中R12为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3，以及
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2，
其中R13为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，以及
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。
41.如权利要求21所述的化合物，其中Q选自CH2R9、CH(R9)(R10)、C(R9)(R10)(R11)、
其中
R9、R10和R11独立地为CH3或CH2CH3，以及
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN、OR12、SO2R12、COR12和SR12，
其中R12为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3，以及
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2，
其中R13为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，以及
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。
42.如权利要求22所述的化合物，其中Q选自CH2R9、CH(R9)(R10)、C(R9)(R10)(R11)、
其中
R9、R10和R11独立地为CH3或CH2CH3，以及
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN、OR12、SO2R12、COR12和SR12，
其中R12为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3，以及
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2，
其中R13为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，以及
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。
43.如权利要求23所述的化合物，其中Q选自CH2R9、CH(R9)(R10)、C(R9)(R10)(R11)、
其中
R9、R10和R11独立地为CH3或CH2CH3，以及
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN、OR12、SO2R12、COR12和SR12，
其中R12为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3，以及
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2，
其中R13为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，以及
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。
44.如权利要求24所述的化合物，其中Q选自CH2R9、CH(R9)(R10)、C(R9)(R10)(R11)、
其中
R9、R10和R11独立地为CH3或CH2CH3，以及
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN、OR12、SO2R12、COR12和SR12，
其中R12为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3，以及
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2，
其中R13为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，以及
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。
45.如权利要求25所述的化合物，其中Q选自CH2R9、CH(R9)(R10)、C(R9)(R10)(R11)、
其中
R9、R10和R11独立地为CH3或CH2CH3，以及
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN、OR12、SO2R12、COR12和SR12，
其中R12为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3，以及
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2，
其中R13为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，以及
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。
46.如权利要求26所述的化合物，其中Q选自CH2R9、CH(R9)(R10)、C(R9)(R10)(R11)、
其中
R9、R10和R11独立地为CH3或CH2CH3，以及
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN、OR12、SO2R12、COR12和SR12，
其中R12为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3，以及
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2，
其中R13为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，以及
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。
47.如权利要求27所述的化合物，其中Q选自CH2R9、CH(R9)(R10)、C(R9)(R10)(R11)、
其中
R9、R10和R11独立地为CH3或CH2CH3，以及
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN、OR12、SO2R12、COR12和SR12，
其中R12为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3，以及
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2，
其中R13为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，以及
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。
48.如权利要求28所述的化合物，其中Q选自CH2R9、CH(R9)(R10)、C(R9)(R10)(R11)、
其中
R9、R10和R11独立地为CH3或CH2CH3，以及
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN、OR12、SO2R12、COR12和SR12，
其中R12为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3，以及
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2，
其中R13为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，以及
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。
49.如权利要求29所述的化合物，其中Q选自CH2R9、CH(R9)(R10)、C(R9)(R10)(R11)、
其中
R9、R10和R11独立地为CH3或CH2CH3，以及
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN、OR12、SO2R12、COR12和SR12，
其中R12为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3，以及
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2，
其中R13为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，以及
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。
50.如权利要求30所述的化合物，其中Q选自CH2R9、CH(R9)(R10)、C(R9)(R10)(R11)、
其中
R9、R10和R11独立地为CH3或CH2CH3，以及
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN、OR12、SO2R12、COR12和SR12，
其中R12为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3，以及
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2，
其中R13为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，以及
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。
51.如权利要求31所述的化合物，其中Q选自CH2R9、CH(R9)(R10)、C(R9)(R10)(R11)、
其中
R9、R10和R11独立地为CH3或CH2CH3，以及
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN、OR12、SO2R12、COR12和SR12，
其中R12为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3，以及
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2，
其中R13为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，以及
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。
52.如权利要求32所述的化合物，其中Q选自CH2R9、CH(R9)(R10)、C(R9)(R10)(R11)、
其中
R9、R10和R11独立地为CH3或CH2CH3，以及
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN、OR12、SO2R12、COR12和SR12，
其中R12为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3，以及
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2，
其中R13为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，以及
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。
53.如权利要求33所述的化合物，其中Q选自CH2R9、CH(R9)(R10)、C(R9)(R10)(R11)、
其中
R9、R10和R11独立地为CH3或CH2CH3，以及
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN、OR12、SO2R12、COR12和SR12，
其中R12为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3，以及
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2，
其中R13为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，以及
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。
54.如权利要求34所述的化合物，其中Q选自CH2R9、CH(R9)(R10)、C(R9)(R10)(R11)、
其中
R9、R10和R11独立地为CH3或CH2CH3，以及
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN、OR12、SO2R12、COR12和SR12，
其中R12为CH3、CH2CH3或CH2CH2CH3，以及
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2，
其中R13为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，以及
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。
55.如权利要求35所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN，
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2。
56.如权利要求36所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN，
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2。
57.如权利要求37所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN，
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2。
58.如权利要求38所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN，
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2。
59.如权利要求39所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN，
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2。
60.如权利要求40所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN，
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2。
61.如权利要求41所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN，
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2。
62.如权利要求42所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN，
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2。
63.如权利要求43所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN，
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2。
64.如权利要求44所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN，
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2。
65.如权利要求45所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN，
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2。
66.如权利要求46所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN，
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2。
67.如权利要求47所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN，
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2。
68.如权利要求48所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN，
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2。
69.如权利要求49所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN，
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2。
70.如权利要求50所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN，
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2。
71.如权利要求51所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN，
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2。
72.如权利要求52所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN，
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2。
73.如权利要求53所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN，
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2。
74.如权利要求54所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc、OC(O)CH3、F、Cl、Br、NO2、CN，
M为H、OH、OAc、OC(O)CH3、NH2、F或Cl，以及
L为H、OH、OAc、OC(O)R13或NH2。
75.如权利要求55所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
76.如权利要求56所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
77.如权利要求57所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
78.如权利要求58所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
79.如权利要求59所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
80.如权利要求60所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
81.如权利要求61所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
82.如权利要求62所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
83.如权利要求63所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
84.如权利要求64所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
85.如权利要求65所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
86.如权利要求66所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
87.如权利要求67所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
88.如权利要求68所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
89.如权利要求69所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
90.如权利要求70所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
91.如权利要求71所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
92.如权利要求72所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
93.如权利要求73所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
94.如权利要求74所述的化合物，其中Q选自：
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
95.如权利要求75所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
96.如权利要求76所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
97.如权利要求77所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
98.如权利要求78所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
99.如权利要求79所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
100.如权利要求80所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
101.如权利要求81所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
102.如权利要求82所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
103.如权利要求83所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
104.如权利要求84所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
105.如权利要求85所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
106.如权利要求86所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
107.如权利要求87所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
108.如权利要求88所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
109.如权利要求89所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
110.如权利要求90所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
111.如权利要求91所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
112.如权利要求92所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
113.如权利要求93所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
114.如权利要求94所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自H、OH、OAc，
M为H、OH或OAc，以及
L为H、OH或OAc。
115.如权利要求95所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自OH、OAc，
M为OH或OAc，以及
L为OH或OAc。
116.如权利要求96所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自OH、OAc，
M为OH或OAc，以及
L为OH或OAc。
117.如权利要求97所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自OH、OAc，
M为OH或OAc，以及
L为OH或OAc。
118.如权利要求98所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自OH、OAc，
M为OH或OAc，以及
L为OH或OAc。
119.如权利要求99所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自OH、OAc，
M为OH或OAc，以及
L为OH或OAc。
120.如权利要求100所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自OH、OAc，
M为OH或OAc，以及
L为OH或OAc。
121.如权利要求101所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自OH、OAc，
M为OH或OAc，以及
L为OH或OAc。
122.如权利要求102所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自OH、OAc，
M为OH或OAc，以及
L为OH或OAc。
123.如权利要求103所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自OH、OAc，
M为OH或OAc，以及
L为OH或OAc。
124.如权利要求104所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自OH、OAc，
M为OH或OAc，以及
L为OH或OAc。
125.如权利要求105所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自OH、OAc，
M为OH或OAc，以及
L为OH或OAc。
126.如权利要求106所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自OH、OAc，
M为OH或OAc，以及
L为OH或OAc。
127.如权利要求107所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自OH、OAc，
M为OH或OAc，以及
L为OH或OAc。
128.如权利要求108所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自OH、OAc，
M为OH或OAc，以及
L为OH或OAc。
129.如权利要求109所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自OH、OAc，
M为OH或OAc，以及
L为OH或OAc。
130.如权利要求110所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自OH、OAc，
M为OH或OAc，以及
L为OH或OAc。
131.如权利要求111所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自OH、OAc，
M为OH或OAc，以及
L为OH或OAc。
132.如权利要求112所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自OH、OAc，
M为OH或OAc，以及
L为OH或OAc。
133.如权利要求113所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自OH、OAc，
M为OH或OAc，以及
L为OH或OAc。
134.如权利要求114所述的化合物，其中Q为
各个J和G独立地选自OH、OAc，
M为OH或OAc，以及
L为OH或OAc。
135.如权利要求1-15中任一权利要求所述的化合物，其中T为COOH或COOR1，
其中R1为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。
136.如权利要求16所述的化合物，其中T为COOH或COOR1，
其中R1为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。
137.如权利要求17所述的化合物，其中T为COOH或COOR1，
其中R1为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。
138.如权利要求18所述的化合物，其中T为COOH或COOR1，
其中R1为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。
139.如权利要求19所述的化合物，其中T为COOH或COOR1，
其中R1为C1-20直链、支链或环状的饱和或不饱和的任选取代的烃基，
其中所述任选的取代基选自氧代、OH、F、Cl、Br、I、NH2、CN、SH、SO3H和NO2中的一种或多种。
140.如权利要求135所述的化合物，其中T为C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OCH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3或COOH。
141.如权利要求136所述的化合物，其中T为C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OCH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3或COOH。
142.如权利要求137所述的化合物，其中T为C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OCH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3或COOH。
143.如权利要求138所述的化合物，其中T为C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OCH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3或COOH。
144.如权利要求139所述的化合物，其中T为C(O)OCH3、C(O)OCH2CH3、C(O)OCH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、C(O)OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3或COOH。
145.包含权利要求1-15中任一权利要求所述的化合物和药物可接受的赋形剂的药物组合物。
146.用于调节病毒神经氨酸酶活性的权利要求145所述的药物组合物。
147.如权利要求146所述的药物组合物，其中所述病毒神经氨酸酶为GH34神经氨酸酶。
148.如权利要求146所述的药物组合物，其中所述调节病毒神经氨酸酶活性为用于治疗人个体中的流感。
149.如权利要求147所述的药物组合物，其中所述调节病毒神经氨酸酶活性为用于治疗人个体中的流感。
150.使用一种或多种权利要求1-144中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐在制备调节病毒神经氨酸酶活性的药物中的用途。
151.如权利要求150所述的用途，其中所述病毒神经氨酸酶为GH34神经氨酸酶。
152.如权利要求150所述的用途，其中所述调节病毒神经氨酸酶活性为用于治疗动物中的流感。
153.如权利要求151所述的用途，其中所述调节病毒神经氨酸酶活性为用于治疗动物中的流感。
154.如权利要求152所述的用途，其中所述动物为人。
155.如权利要求153所述的用途，其中所述动物为人。
156.包含一种或多种权利要求1-15中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐的试剂盒。
157.制备化合物2的方法：
所述方法包括：
在MeNO2/H2O的存在下，使化合物SAN3：
与选择性氟试剂反应至少4天以形成化合物1：
在-30℃至0℃下，使化合物1与三氟化二乙氨基硫、CH2CL2反应。
158.制备化合物4的方法，
所述方法包括：
将化合物2
与NaOMe和MeOH混合；
然后与Pd/C、H2和MeOH混合；
然后与LiOH、H2O和MeOH混合以形成化合物4。
159.制备化合物12的方法：
所述方法包括：
将化合物2：
与NaOMe和MeOH混合；
然后与AcOH混合直至中性；
然后与PMe3、H2O和MeOH混合；以及
然后在Et3N、MeOH和DMF中与化合物VII：
反应以生成化合物VIII：
使化合物VIII与LiOH、H2O和THF反应；
然后与Pd/C、H2、H2O和THF反应。
160.化合物，其选自下列中的一种或多种：
CN201080031428.2A 2009-07-15 2010-07-15 作为神经氨酸酶抑制剂的2,3-氟化糖苷及其作为抗病毒药物的用途 Expired - Fee Related CN102471361B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610285580.2A CN105949158A (zh) 2009-07-15 2010-07-15 作为神经氨酸酶抑制剂的2,3-氟化糖苷及其作为抗病毒药物的用途

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21378609P 2009-07-15 2009-07-15
US61/213,786 2009-07-15
PCT/CA2010/001063 WO2011006237A1 (en) 2009-07-15 2010-07-15 2,3-fluorinated glycosides as neuraminidase inhibitors and their use as anti-virals

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610285580.2A Division CN105949158A (zh) 2009-07-15 2010-07-15 作为神经氨酸酶抑制剂的2,3-氟化糖苷及其作为抗病毒药物的用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102471361A CN102471361A (zh) 2012-05-23
CN102471361B true CN102471361B (zh) 2016-06-01

Family

ID=43448829

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610285580.2A Pending CN105949158A (zh) 2009-07-15 2010-07-15 作为神经氨酸酶抑制剂的2,3-氟化糖苷及其作为抗病毒药物的用途
CN201080031428.2A Expired - Fee Related CN102471361B (zh) 2009-07-15 2010-07-15 作为神经氨酸酶抑制剂的2,3-氟化糖苷及其作为抗病毒药物的用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610285580.2A Pending CN105949158A (zh) 2009-07-15 2010-07-15 作为神经氨酸酶抑制剂的2,3-氟化糖苷及其作为抗病毒药物的用途

Country Status (8)

Country Link
US (8) US8815941B2 (zh)
EP (1) EP2454268B1 (zh)
JP (1) JP5855566B2 (zh)
CN (2) CN105949158A (zh)
AU (1) AU2010273118B2 (zh)
BR (1) BR112012001061B8 (zh)
CA (1) CA2767453C (zh)
WO (1) WO2011006237A1 (zh)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
EP2318832B1 (en) 2008-07-15 2013-10-09 Academia Sinica Glycan arrays on ptfe-like aluminum coated glass slides and related methods
CA2767453C (en) 2009-07-15 2018-10-09 The University Of British Columbia Neuraminidase inhibitor compounds, compositions and methods for the use thereof as anti-virals
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US10338069B2 (en) 2010-04-12 2019-07-02 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
WO2013106937A1 (en) 2012-01-19 2013-07-25 The University Of British Columbia 3' equatorial-fluorine-substituted neuraminidase inhibitor compounds, compositions and methods for the use thereof as anti-virals
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
US9914956B2 (en) * 2012-08-18 2018-03-13 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
WO2014031762A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Academia Sinica Benzocyclooctyne compounds and uses thereof
EP3013365B1 (en) 2013-06-26 2019-06-05 Academia Sinica Rm2 antigens and use thereof
WO2014210564A1 (en) 2013-06-27 2014-12-31 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
US9782476B2 (en) 2013-09-06 2017-10-10 Academia Sinica Human iNKT cell activation using glycolipids with altered glycosyl groups
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
JP2017507118A (ja) 2014-01-16 2017-03-16 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ がんの処置および検出のための組成物および方法
TWI687428B (zh) 2014-03-27 2020-03-11 中央研究院 反應性標記化合物及其用途
EP3149045B1 (en) 2014-05-27 2023-01-18 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
KR102512592B1 (ko) 2014-05-27 2023-03-21 아카데미아 시니카 항-ｈｅｒ2 글리코항체 및 이의 용도
CA2950415A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Academia Sinica Anti-cd20 glycoantibodies and uses thereof
KR102494193B1 (ko) 2014-05-28 2023-01-31 아카데미아 시니카 항-ｔｎｆ-알파 글리코항체 및 이의 용도
NL2013420B1 (en) * 2014-09-05 2016-09-27 Univ Griffith Antiviral agents and uses thereof.
KR102422375B1 (ko) 2014-09-08 2022-07-18 아카데미아 시니카 당지질을 사용한 인간 iNKT 세포 활성화
JP6515497B2 (ja) * 2014-11-17 2019-05-22 スズキ株式会社 車体前部構造
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
EP3248005B1 (en) 2015-01-24 2020-12-09 Academia Sinica Novel glycan conjugates and methods of use thereof
JP2019515876A (ja) 2016-03-08 2019-06-13 アカデミア シニカＡｃａｄｅｍｉａ Ｓｉｎｉｃａ Ｎ−グリカンおよびそのアレイのモジュール合成のための方法
CN109963868B (zh) 2016-08-22 2023-11-14 醣基生医股份有限公司 抗体、结合片段及使用方法
CN106986901B (zh) * 2017-03-13 2020-06-16 华东理工大学 唾液酸-羧酸类化合物偶联物及其制备方法
EP3667322A1 (en) 2018-12-14 2020-06-17 Euroimmun Medizinische Labordiagnostika AG Serological detection of plasmodium antibodies
BR102020000922A2 (pt) 2019-01-24 2021-11-30 Euroimmun Medizinische Labordiagnostika Ag Detecção sorológica de anticorpos de plasmodium
EP4183792A4 (en) * 2020-07-14 2024-03-20 Sichuan University NITROGEN-CONTAINING DERIVATIVE OF 3-DEOXY-2-KETONIC ACID, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995023157A1 (en) * 1994-02-25 1995-08-31 E.I. Du Pont De Nemours And Company 4-n-substituted sialic acids and their sialosides
CN1150020A (zh) * 1990-04-24 1997-05-21 比奥塔科学管理有限公司 抗病毒化合物
WO2010029302A2 (en) * 2008-09-11 2010-03-18 The University Of Bath Compounds for treating viral infections

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6284494B1 (en) * 1995-12-12 2001-09-04 The University Of British Columbia Methods and compositions for synthesis of oligosaccharides using mutant glycosidase enzymes
US5952203A (en) * 1997-04-11 1999-09-14 The University Of British Columbia Oligosaccharide synthesis using activated glycoside derivative, glycosyl transferase and catalytic amount of nucleotide phosphate
DK200201741A (da) 2002-11-12 2003-09-16 Statens Seruminstitut Vaccine comprising chimeric malaria proteins derived from Plasmodium falciparum
CA2517104A1 (en) * 2003-02-25 2004-09-10 The Kitasato Institute Anti-influenza virus compounds comprising biflavonoid-sialic acid conjugates
CN100471848C (zh) * 2006-06-05 2009-03-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组长链烷氧烷基取代唾液酸衍生物及其制备方法
CA2767453C (en) 2009-07-15 2018-10-09 The University Of British Columbia Neuraminidase inhibitor compounds, compositions and methods for the use thereof as anti-virals
WO2013106937A1 (en) 2012-01-19 2013-07-25 The University Of British Columbia 3' equatorial-fluorine-substituted neuraminidase inhibitor compounds, compositions and methods for the use thereof as anti-virals

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1150020A (zh) * 1990-04-24 1997-05-21 比奥塔科学管理有限公司 抗病毒化合物
WO1995023157A1 (en) * 1994-02-25 1995-08-31 E.I. Du Pont De Nemours And Company 4-n-substituted sialic acids and their sialosides
WO2010029302A2 (en) * 2008-09-11 2010-03-18 The University Of Bath Compounds for treating viral infections

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A New Generation of Specific Trypanosoma cruzi trans-Sialidase Inhibitors;Sabrina Buchini，等;《Angew. Chem. Int. Ed.》;20080225;第47卷(第14期);第2700-2703页 *
Inhibition of bacterial and viral sialidases by 3-fluoro-N-acetylneuraminic acid;Teruhiko Hagiwara，等;《Carbohydrate Research》;19941003;第263卷(第1期);第168页上方右结构式，第170页Table 3 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20180282293A1 (en) 2018-10-04
US9834534B2 (en) 2017-12-05
US8907111B2 (en) 2014-12-09
EP2454268B1 (en) 2014-09-10
CA2767453A1 (en) 2011-01-20
US9604954B2 (en) 2017-03-28
BR112012001061A2 (pt) 2016-03-29
AU2010273118A1 (en) 2012-02-02
JP2012532895A (ja) 2012-12-20
US9221859B2 (en) 2015-12-29
US20160068501A1 (en) 2016-03-10
CN105949158A (zh) 2016-09-21
US20180057474A1 (en) 2018-03-01
BR112012001061B1 (pt) 2020-10-27
BR112012001061B8 (pt) 2021-05-25
US8815941B2 (en) 2014-08-26
WO2011006237A1 (en) 2011-01-20
AU2010273118B2 (en) 2015-10-29
CA2767453C (en) 2018-10-09
EP2454268A4 (en) 2013-05-22
US20120184606A1 (en) 2012-07-19
US20170022177A1 (en) 2017-01-26
US20120178802A1 (en) 2012-07-12
CN102471361A (zh) 2012-05-23
US9382284B2 (en) 2016-07-05
EP2454268A1 (en) 2012-05-23
JP5855566B2 (ja) 2016-02-09
US20150216838A1 (en) 2015-08-06
US20150158899A1 (en) 2015-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102471361B (zh) 作为神经氨酸酶抑制剂的2,3-氟化糖苷及其作为抗病毒药物的用途
CN104321316B (zh) 3’平伏氟取代的神经氨酸酶抑制剂化合物、组合物及其用作抗病毒剂的方法
AU706752B2 (en) Inhibitors of influenza virus neuraminidase and methods of making and using the same
US20120010254A1 (en) Compounds and methods for treatment of influenza
La Rocca et al. Lactonization method to assign the anomeric configuration of the 3, 4-unsaturated congeners of N-acetylneuraminic acid
EP2722049A1 (en) A pharmaceutical composition for inhibiting recurrence, aggravation and metastasis of hepatocarcinoma
JP5736371B2 (ja) シアル酸含有糖鎖複合体及びその製造方法、並びに、抗インフルエンザウイルス剤、及びフィルター
Honda et al. Synthesis of 4-guanidino-7-modified-neu5Ac2en derivatives and their biological activities as influenza sialidase inhibitors
US20240165137A1 (en) Methods for improving muscle strength and mobility
JP5283033B2 (ja) シアリルα（２→６）ラクトース含有化合物及びその使用
EP3405473A1 (en) Glycomimetic inhibitors of pa-il and pa-iil lectins
Agnolin SYNTHESIS AND BIOLOGICAL EVALUATION OF SOME UNSATURATED SIALIC ACID ANALOGUES AS POTENTIAL SIALIDASE INHIBITORS
WO2000034339A1 (fr) N-arylamides de carboxymethyldextrane bioactifs

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160601

Termination date: 20210715

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee