JP2015518007A - スケドスポリウム属感染症の治療方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、感染動物に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与する工程を含んでなる動物のスケドスポリウム属感染症を治療する方法を提供する。

Description

発明の背景

優先権の主張
本願は、２０１２年５月３０日に出願されたオーストラリア仮出願特許第２０１２９０２２４３号の優先権を主張し、該出願の開示は引用することにより本明細書の開示の範囲とされる。

技術分野
本発明は、動物、特にヒトにおけるスケドスポリウム属(Scedosporium spp)感染症を治療する方法に関する。該方法は、ある種の置換ニトロスチレン化合物使用に関する。

背景技術
スケドスポリウム属は、以下の２つの医学的に重要な種、スケドスポリウム・アピオスペルムム(Scedosporium apiospermum)（およびその有性生活環または有性世代であるシュードアレシェリア・ボイジイ）ならびにスケドスポリウム・プロリフィカンス（Scedosporium prolificans）（旧称スケドスポリウム・インフラタム）からなる。スケドスポリウム・アピオスペルムム／シュードアレシェリア・ボイジイおよびスケドスポリウム・プロリフィカンスは、土壌、下水、および汚染水に存在する広範に分布する糸状菌類である。スセドスポリオーシス（Scedosporiosis）は、スケドスポリウム属の病原体によって引き起こされる広範囲の臨床疾患を表わす。これらの菌類は、（過去の肺結核症例、嚢胞性線維症、またはあらゆる病因の気管支拡張症肺において見られるような）過去に損傷した気管支肺樹の生着菌でありうる。これらの生物によって引き起こされる感染症は、限局性であるか、周辺組織にまで広がる（深部拡大）か、または（血流で媒介されて）離れた臓器に播種しうる。これらの菌類によって引き起こされる疾患の範囲は幅広く、呼吸器の一時的菌定着から、気道異常の腐生関与、アレルギー気管支肺反応、侵襲性局在性疾患、および時には播腫性疾患に及ぶ。これらの感染症としては、腱、靭帯および骨（菌腫）に及ぶ皮膚および軟組織感染症、敗血症性関節炎、骨髄炎、リンパ皮膚症候群、肺炎、心内膜炎、腹膜炎、髄膜脳炎、髄膜炎、脳膿瘍、耳下腺炎、甲状腺膿瘍、耳真菌症、副鼻腔炎、角膜炎、網脈絡膜炎、ならびに眼内炎などが挙げられる。疾患の播腫性の形態は多くに場合、免疫機能が損なわれている患者に見られるが、免疫正常者でも播腫性疾患の症例が報告されている。

スケドスポリウム属は、免疫機能が損なわれている患者において、生命を脅かす抵抗性の感染症の原因として次第に認識されている。また、スケドスポリウム属は、菌腫、気道の腐生関与および菌定着、洞肺感染症、肺外局在性感染症、ならびに播腫性感染症を含む広範囲の病態を引き起こす。また、侵襲性スケドスポリウム属感染症は、溺水事故後の中枢神経感染症に関連する。感染症が最も良く見られる部位は、肺、洞(sinuses)、骨、関節、眼、および脳である。スケドスポリウム・アピオスペルムムおよびスケドスポリウム・プロリフィカンスが、この属で主要な医学的に重要な２つの種である。シュードアレシェリア・ボイジイは、スケドスポリウム・アピオスペルムムの有性生活環であり、閉子嚢殻があることによって見分けられる。分子分類学における最近の進展により、スケドスポリウム属の理解が進み、従来の認識より広い範囲の種を示している。スケドスポリウム属の発病（機序）およびスケドスポリウム属に対する免疫反応の研究は、これらの生物に対する防御において先天的な宿主防御が重要であることを強調する。スケドスポリウム・アピオスペルムムおよびシュードアレシェリア・ボイジイによって引き起こされる患者や動物の感染症は、抗真菌性トリアゾールに反応しうる。比較して、スケドスポリウム・プロリフィカンスによって引き起こされる感染症は、単独の医学療法にほとんど反応しない。外科手術および免疫抑制を回復させることが、スケドスポリウム・プロリフィカンスによって引き起こされる感染症に対する唯一の効果的な治療の選択肢でありうる。

国際公開第０２／１０２７８９号は、その開示を引用することにより本願明細書の開示の範囲とされ、さまざまな範囲の微生物に対する抗微生物活性を有する数多くの置換ニトロスチレン化合物を開示している。本発明の発明者は、意外にもある特定の置換ニトロスチレン化合物がスケドスポリウム属に対して優れた活性を有することを今回見出した。

本発明は、感染動物に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与する工程を含んでなる動物のスケドスポリウム属感染症の治療方法を提供する。

式中、
ＸおよびＹは、同一または異なり、各々がＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子であり、

がヘテロ原子ＸおよびＹに応じて二重結合または単結合であり、
Ｒ_１〜Ｒ_５は、同一または異なり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、アシル、アルケニルアシル、アルキニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフェニルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアミノ、ハロヘテロシクリル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、またはリン含有化合物から選択され、
Ｒ_６およびＲ_７は、同一または異なり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、アシル、アルケニルアシル、アルキニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフェニルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアミノ、ハロヘテロシクリル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、もしくはリン含有化合物から選択されるか、または二重結合が存在する場合は、Ｒ_６およびＲ_７の１つが存在しない。

さらに、本発明は、スケドスポリウム属感染症の治療のための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

また、本発明は、スケドスポリウム属感染症の治療用の薬剤の調製における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

好ましくは、ＸおよびＹは、同一または異なり、ＯおよびＮから選択され、より好ましくはＸおよびＹはともに酸素である。

好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なり、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルから選択される。

Ｒ_３〜Ｒ_５は好ましくは、同一または異なり、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１−６アルコキシ、または置換されていてもよいＣ_１−６アルキルから選択される。このましくは、ハロゲンは塩素または臭素である。

式Ｉの化合物のＥ異性体が好ましい。

特に好ましいのは、Ｘ、Ｙ、

、Ｒ_６、およびＲ_７が上記で定義される通りであり、Ｒ_１およびＲ_２は、同一または異なり、水素、ヒドロキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣ_１−４アルキルから選択され、ならびにＲ_３〜Ｒ_５は、同一または異なり、水素、ヒドロキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ、Ｃ_１−４アルコキシ、またはＣ_１−４アルキルから選択される式Ｉの化合物である。

本発明の化合物の具体例は次の通りである。
（１）ＸおよびＹはＯであり、Ｒ_１はメチルであり、Ｒ_２およびＲ_３が水素である（３，４−メチレンジオキシ−β−メチル−β−ニトロスチレン）

（２）ＸおよびＹはＯであり、Ｒ_１〜Ｒ_３が水素である（３，４−メチレンジオキシ−β−ニトロスチレン）

（３）ＸがＮであり、ＹがＮＨであり、Ｒ_１がメチルであり、Ｒ_２およびＲ_３が水素である（ベンゾイミダゾール−５−β−ニトロプロピレン）

（４）ＸがＮであり、ＹがＮＨであり、Ｒ_１が水素であり、Ｒ_２がメチルであり、Ｒ_３が存在しない（２−メチルベンズイミダゾール−５−β−ニトロエチレン）

（５）ＸがＯであり、ＹがＮであり、Ｒ_１およびＲ_２が水素であり、Ｒ_３が存在しない（ベンゾオキサゾール−５−β−ニトロエチレン）

（６）ＸがＮであり、ＹがＯであり、Ｒ_１およびＲ_２がメチルであり、Ｒ_３が存在しない（２−メチルベンゾキサゾール−５−β−ニトロプロピレン）

さらなる側面では、本発明は、薬学的にまたは獣医学的に許容可能な担体とともに、上記で定義された式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物または獣医用組成物を提供する。好ましくは、医薬組成物または獣医用組成物は、局所組成物、経口組成物、または非経口組成物である。

薬学的または獣医学的に許容可能な担体は、好ましくはアセトン、ベンゼン、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、またはメタノールもしくはエタノールなどのアルコールなどの有機溶媒である。本発明の化合物は水に対する溶解度が低い一方で、水を有機溶媒と混ぜ合わせた場合、安定した混合物が形成される。

発明の具体的説明

本明細書の目的において、「含んでなる（comprising）」という語が、「含むが限定されない（including but not limited to）」を意味すること、および「含んでなる（comprises）」という語が、対応する意味を有することが明確に理解されよう。

「ヘテロ原子」という用語は、Ｏ、Ｎ、またはＳを示す。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指し、好ましくは、塩素および臭素を指す。

「アルコキシ」という用語は、本明細書において広義の意味で使われ、各々、アルキル部、好ましくはＣ_１−６アルキル、より好ましくはＣ_１−４アルキルを有する直鎖、分枝鎖、または環状オキシ含有基を指す。そのようなアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびｔ−ブトキシである。

「Ｃ_１−４アルキル」または「Ｃ_１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、または環状炭化水素基を指す。そのようなアルキル基の例示は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。

式Ｉの化合物の塩は、好ましくは薬学的に許容可能であるが、非薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な塩の調製において中間体として有用であるので、これらもまた本発明の範囲に入ることが理解されよう。薬学的に許容可能な塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびアルキルアンモニウムなどの薬学的に許容可能なカチオンの塩、塩酸、オルトリン酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、ホスルファミン酸、および臭化水素酸などの薬学的に許容可能な無機酸の酸付加塩、または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トリハロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリル酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、および吉草酸などの薬学的に許容可能な有機酸の塩が挙げられる。

さらに、本発明の化合物の幾つかは、水または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成しうる。そのような溶媒和物は、本発明の範囲内に包含される。

「薬学的に許容可能な誘導体」は、対象への投与に際して、式Ｉの化合物またはその活性代謝産物もしくは残留物を（直接的または間接的に）提供可能ないずれの薬学的に許容可能な塩、水和物、または他のいずれの化合物を意味する。

「プロドラッグ」という用語は、本明細書においてその最も広い意味で使われ、生体内で式Ｉの化合物に変換される化合物を含む。

「互変異性体」という用語は、本明細書においてその最も広い意味で使われ、２つの異性体型間の平衡状態で存在できる式Ｉの化合物を含む。そのような化合物は、２つの原子または基を連結する結合、および化合物中のこれらの原子または基を位置が異なりうる。

「異性体」という用語は、本明細書においてその最も広い意味で使われ、構造異性体、幾何異性体、および立体異性体を含む。式ＩまたはＩａの化合物は１つ以上のキラル中心を有しうるので、その化合物は鏡像異性体型で存在できる。

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、薬学的に活性のある薬剤を用いた治療を必要とする疾患または病態を有するいかなる動物を指す。該対象は、哺乳類、好ましくはヒトであるか、または家畜もしくはペット動物でありうる。本発明の化合物は特にヒトの医学治療での使用に適用することが企図される一方で、イヌおよびネコなどのペット動物、ならびにウマ、ポニー、ロバ、ラバ、ラマ、アルパカ、ブタ、ウシ、およびヒツジなどの家畜、または霊長類、ネコ科動物、イヌ科動物、ウシ科動物、および有蹄類などの動物園動物の治療を含む獣医学治療にも適用可能である。

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、スケドスポリウム属感染症に対する所望の作用をもたらすのに有効な式Ｉの化合物の量を意味する。

明らかに、具体的な「有効量」は、治療される特定の病態、対象の健康状態、治療される対象のタイプ、治療期間、（もしあれば）併用療法の性質、ならびに化合物またはその誘導体に採用される具体的な配合および構造などの要因によって異なることになる。

本発明の化合物は、追加的に１つ以上の他の薬剤と併せて効き目のある組み合わせを提供しうる。その組み合わせが式Ｉの化合物の作用を消さない限り、薬学的に活性のある薬剤の化学的に適合可能ないずれの組み合わせを包含することを意図する。本発明の化合物と他の薬剤は、別々に、連続して、または同時に投与しうることが理解されよう。

微生物感染症を治療する際に使用されるうる他の薬剤としては、抗生物質などの他の抗感染症薬が挙げられる。他の薬剤は、アンホテリシンＢ、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、テルビナフィンおよび他のアリルアミン、グリセオフルビン、安息香酸、シクロピロックス、５−フルシトシン、ウンデシレン酸、クリスタルバイオレット、トルナフタート、ナイスタチン、クロトリマゾールおよび他のイミダゾール、アモロルフィン、カスポファンギンおよび他のエキノカンジン、ならびにその組み合わせからなる群から選択されることが好ましい。

本明細書で使用される場合、「医薬担体」は、式Ｉの化合物を対象に送達するための薬学的に許容可能な溶媒、懸濁化剤、または媒体である。担体は液体または固体でありうる。予定の投与の方法を念頭に選択される。各担体は、組成物の他の成分と適合でき、対象に無害であるという意味で、薬学的に「許容可能な」でなければならない。

式Ｉの化合物は、経口で、局所的に、非経口的に、経皮的に、吸入によって、鼻腔内で、潅注によって、インプラントによって、ガス注入によって、眼に局所的に、または耳から投与されうる。化合物は、耳、洞、および膀胱を含む体腔に投与されうる。化合物は、投与単位、ならびに従来の無毒性の薬学的に許容される担体、補助剤、および媒体を含有する製剤で投与されうる。製剤としては、リポソーム、ナノ粒子、微粒子、ポリマー系、分散剤、懸濁剤、装置へのコーティング、粉末、ミクロスフィア、担体媒介、インプラント、およびカプセル化が挙げられる。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、皮下注射、肺または鼻腔への投与用噴霧剤、静脈内、筋肉内、クモ膜下腔内、頭蓋内注射または注入技法を含む。また本発明は、本発明の新規治療方法に使用するための好適な局所、経口、および非経口医薬製剤を提供する。本発明の化合物は、錠剤、水性または油性懸濁剤、ロゼンジ、トローチ剤、粉末、顆粒、エマルション、カプセル、シロップ、またはエリキシルとして経口で投与されうる。経口で使用するための組成物は、薬学的に洗練された口当たりが良い製剤を作るために甘味剤、香料、着色剤、および保存剤の群から選択される１つ以上の薬剤を含有しうる。好適な甘味剤としては、蔗糖、乳糖、ブドウ糖、アスパルテーム、またはサッカリンが挙げられる。好適な崩壊剤としては、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸、または寒天が挙げられる。好適な香料としては、ペパーミントオイル、ウィンターグリーンの油、サクランボ、オレンジ、またはラズベリー風味が挙げられる。好適な保存剤としては、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、または亜硫酸水素ナトリウムが挙げられる。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、またはタルクが挙げられる。好適な時間遅延薬剤としては、モノステアリン酸グリセリンまたはグリセリルジステアレートが挙げられる。錠剤は、錠剤の作製に適した無毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、（１）炭酸カルシウム、乳糖、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、（２）コーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤、（３）デンプン、ゼラチン、またはアカシアなどの結合剤、および（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクなどの滑沢剤でありうる。これらの錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、公知の技術によってコーティングされて、消化管における崩壊や吸収を遅らせ、それによって長期間にわたる持続作用を提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延材料が用いられうる。また、コーティングは、米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６０，４５２号、および同第４，２６５，８７４号に記載の技術を用いて行なわれ、制御放出用浸透性治療錠剤を形成する。

生体内適用には、式Ｉの化合物を非経口的に、注射または時間をかけた漸進的かん流によって、別々にまたは一緒に投与できる。投与は、静脈内、動脈内、腹膜内、筋肉内、皮下、体腔内、経皮的、または例えば、浸透圧ポンプによる注入でありうる。

非経口投与用製剤としては、無菌の水性または非水性の溶液、懸濁剤、およびエマルションが挙げられる。非水系溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。水性担体としては、水、アルコール性／水性溶液、エマルションまたは懸濁液が挙げられ、生理食塩水や緩衝媒体を含む。非経口媒体としては、塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロースと塩化ナトリウム、例えば流体と補給栄養素などの乳酸化リンガー静脈内媒体、補給電解質（リンガーデキストロースに基づくものなど）などが挙げられる。例えば、抗微生物剤、酸化防止剤、キレート剤、成長因子、および不活性ガスなど、保存剤および他の添加剤もまた存在しうる。

全体として、本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」などの用語は、対象、組織または細胞に影響を及ぼして所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることを意味する。効果は、疾患またはその徴候もしくは症状を完全または部分的に予防する点で予防的であり、および／または感染症の部分的もしくは完全な治癒または感染症の少なくとも１つの症状の寛解の点で治療的でありうる。

本発明の１つの実施形態にかかる医薬組成物は、式Ｉの化合物、その類似体、誘導体、もしくは塩、または式Ｉの化合物と１つ以上の薬学的に活性のある薬剤の組み合わせを、担体、賦形剤、および添加剤または助剤を用いて、対象への投与に適した形態にすることによって調製される。よく使用される担体または助剤としては、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニトール、および他の糖、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、デンプン、ビタミン、セルロースおよびその誘導体、動物油および植物油、ポリエチレングリコール、ならびに滅菌水、アルコール、グリセロール、および多価アルコールなどの溶媒が挙げられる。静脈内媒体は、流体および補給栄養素を含む。保存剤としては、抗微生物剤、酸化防止剤、キレート剤、および不活性ガスが挙げられる。他の薬学的に許容される担体としては、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20th ed. Williams & Williams(2000)、the British National Formulary, 43^rd edition (British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britain,2000)に記載されるような水溶液、塩を含む無毒性の賦形剤、保存剤、バッファーなどが挙げられ、該文献の内容は引用することにより本明細書の開示の範囲とされる。医薬組成物のさまざまな成分のｐＨおよび正確な濃度は、当該技術分野において日常的な技術に従って調整した。Goodman and Oilman’s The Pharmaceutical Basis for Therapeutics(7th ed.,1985)を参照されたい。

医薬組成物は好ましくは、投与単位で調製および投与される。固体投与単位は、錠剤、カプセル、および坐薬でありうる。対象を治療するために、化合物の活性、投与方法、疾患の性質および重症度、対象の年齢および体重に依存してさまざまな１日投与量が使用できる。しかし、特定の状況下では、より多い１日投与量か、またはより少ない１日投与量が適切でありうる。１日投与量の投与は、個々の投与単位、そうでなければ幾つかのより小さい投与単位の形態での単回投与によって行なうことができ、また、特定の間隔で細かく分けた投与量の多回投与によって行なうことができる。

本発明にかかる医薬組成物は、局所的または全身的に治療上有効な投与量で投与されうる。当然、この使用に有効な量は、疾患の重症度ならびに対象の体重および全身状態に依存することになる。考慮するさまざまなことが、例えば、Langer,Science,249:1527,(1990)に記載されている。経口使用用製剤は、ハードゼラチンカプセルの形態でありうる。そこでは、活性成分は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンを含む不活性固体希釈剤と混合される。経口使用用製剤また、ソフトゼラチンカプセルの形態でもありうる。そこでは、活性成分は、水またはピーナツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油などの油と混合される。水性懸濁剤は通常、水性懸濁剤の作製に適した賦形剤と混合されて、活性材料を含有する。そのような賦形剤は、（１）カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムなどの懸濁化剤、（２）（ａ）レシチンなどの天然ホスファチド、（ｂ）アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、（ｃ）酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、（ｄ）酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、または（ｅ）酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートでありうる分散剤または湿潤剤でありうる。

医薬組成物は、無菌性の注射可能な水性または油性懸濁剤の形態でありうる。この懸濁剤は、上記に言及されている分散剤または湿潤剤および懸濁化剤に適したものを用いて公知の方法に従って製剤化されうる。また無菌性の注射可能な製剤は、無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌性注射液または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として存在しうる。用いられうる許容可能な媒体および溶媒には、水、リンガー液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌性固定油は、従来から溶媒または懸濁媒として用いられている。このため、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの無菌性の固定油が用いられうる。くわえて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能な製剤に使用される。式Ｉの化合物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクル、および多重層のベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与されうる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの多様なリン脂質から形成できる。

また式Ｉの化合物は、獣医用組成物の形態での使用に提示されることがあり、例えば、当該技術分野で従来の方法によって調製されうる。そのような獣医用組成物の例としては、（ａ）経口投与、外用、例えば、ドレンチ（例えば、水性もしくは非水性の水溶液または懸濁剤）、錠剤またはボーラス、飼料混合用の粉末、顆粒、またはペレット、舌への適用のためのペースト、（ｂ）例えば、滅菌溶液もしくは懸濁剤としての、例えば、皮下、筋肉内、もしくは静脈内注射による非経口投与、または（適切な場合）懸濁剤もしくは溶液が乳頭を介して乳房に導入される乳房内注射による非経口投与、（ｃ）例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、もしくはスプレーとして局所適用、または（ｄ）例えば、ペッサリー、クリーム、またはフォームとして膣内に適合したものが挙げられる。

本発明の式Ｉの化合物の投与量レベルは、最大で体重１キログラム当たり約１グラム程度でありうる。担体材料と合わせられて一回の投与量を作りうる活性成分の量は、治療される宿主および特定の投与形態によって多様であろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤は、合計組成物の約５から約９５パーセントまで異なりうる適切で使いやすい量の担体材料とともに、最大約１グラムの活性化合物を含有しうる。投与単位剤形は、一般には約５ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有することになる。

場合により、本発明の化合物は、分割投与スケジュールで投与され、スケジュール中で少なくとも合計２回投与される。投与は、最大４時間またはより長い間に好ましくは少なくとも２時間毎に施され、例えば、化合物は１時間毎または３０分毎に投与されうる。１つの好ましい実施形態では、分割投与レジメンは、血液中の活性化合物レベルが第１の投与後に達する最大血漿濃度の約５〜３０％に減少するのに十分に長い第１の投与からの間隔の後に本発明の化合物の第２の投与を含んでなり、血液中の活性薬剤の有効含有量を維持する。場合により、１回以上の後続投与は、各々の前回投与から対応する間隔で施行され、好ましくは、血漿濃度は直前の最大の約１０〜５０％に減少したときに施される。しかし、いずれの特定の患者に対する具体的な投与レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排出率、併用薬物、治療中の特定の疾患の重篤度を含むさまざまな要因に依存することが理解されよう。

本発明を以下に詳細に説明するが、以下の例に限定されるものではない。

実施例１：一般的な合成方法
ベンゾジオキソールは文献（Perekalkin, 1982a）で説明されている。またベンゾイミダゾールおよびベンゾキサゾールの合成は、下記のように標準的な縮合方法１および２（Perekalkin, 1966, 1982b）を使用して実施しうる。
方法１

方法２

式中、Ｘ、Ｙ、

、Ｒ_ｘ〜Ｒ_７は上記式Ｉで定義される通りである。

方法２では、等モルの量のベンズアルデヒドとニトロアルカンを三角フラスコ中で混ぜ、等量のアルコールに溶かした。新鮮な蒸留エチレンジアミンを触媒量（通常アルデヒドおよびニトロアルカンに関して１：１０）で得られた溶液に加え、暗所に室温で数日間（３日から最長１０日）放置した。この間、化合物が結晶化した。約０℃まで冷却した後、結晶をろ過し、冷アルコールで洗浄し、次いで乾燥した。収量が少ない場合、母液を一緒に加え、ロータリーエバポレーターで蒸発させることができる。冷却後、さらなる量の不純生成物が得られる。生成物を極微量の沸騰アルコールに溶かすことによって精製した。次に、その精製したものを活性炭で処理して熱い状態でろ過し、冷却が進行している間、細い黄色の針状結晶が結晶化した。収率は約８０〜８５％であり、化合物はクロマトグラフ上で均質であった。

得られた化合物の赤外スペクトルは、文献（Hamlin and Weston, 1949; Knoevenagel and Walter, 1904; Burton and Duffield, 1949）で記載のものと一致する。

化合物は、エタノール、アセトン、ベンゼン、メタノール、アセトニトリル、クロロホルム、およびＤＭＳＯなどの有機溶媒に可溶であったが、水への溶解度（０．１％）は非常に悪かった。アルコール性溶液を水に加えたとき、安定したコロイド状の混合物が形成された。

実施例２：化合物（１）（３，４−メチレンジオキシ−β−メチル−β−ニトロスチレン）を調製する方法
化合物（１）を上記実施例１に記載の方法１を用いて調製した。反応スキームを以下に示す。

９．８ｇのテトラニトロメタン（１モル）と１０ｃｍ^３のアセトンの混合物を氷で冷やし、２０ｃｍ^３のアセトンに溶かした８．１ｇの蒸留イソサフロール（１モル）と４．８ｇのピリジン（１．２モル）に滴下して加えた。一番最初の一滴は反応混合物の暗化を引き起こし、全部のテトラニトロメタンを加えたとき、液体は非透明で濁った赤に変わった。テトラニトロメタンの臭いは急速に消え、約２時間で、透明に変わっていた暗赤溶液を共栓瓶中の１００ｃｍ^３の水に注いだ。混合物をしっかり振とうし、エーテルの層で覆い、６．７ｃｍ^３の３３％水酸化カリウム（１．０３モル）溶液と５０ｃｍ^３の水の混合物を少量ずつ加えた。添加毎に混合物を振とうし、いったん全量のアルカリを加えたら、暗赤色の油として存在するピリジンおよびニトロ形態の全ての塩がなくなるまで振とうを続けた。次に水層を分離し、再度エーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を、まず水で、次に硫酸で酸性化した水で、そして最後に再び純水で洗い流した。真空中でエーテルを蒸留した後、β−ニトロイソサフロールの沈降物が、黄色の針状の形で見られることになり、それは約６５ｃｍ^３のアルコールから再結晶化された。化合物（１）が得られ、融点が９８℃、収量が７ｇであった。いったん溶媒が蒸発すると、さらに０．５ｇの化合物（１）が得られた。総生成物は、理論上の収量の７２．５％に達した。

実施例３：化合物（１）（３，４−メチレンジオキシ−β−メチル−β−ニトロスチレン）を調製する代替法
化合物（１）を上記実施例１に記載の方法２を用いて調製した。反応スキームを以下に示す。

９００ｇｍのピペロナールを絶えず振とうしながら１０００ｃｃのアルコールに溶かし、４５０ｍｌのニトロエタンをゆっくりと加え、次いで１０ｍｌのエチルジアミンを加えた。１７時間撹拌した後、混合物を室温で５〜７日間暗所に置いた。結果として生じた黄色の結晶を、乾燥するまでブフナー漏斗でろ過し、次に１５０ｍｌのアルコールで２回洗った。これから融点が９５℃の化合物（１）を１２００ｇｍ得た。エタノールからさらに結晶化した後、融点が９８℃の淡い黄色の結晶を１０００ｇｍ得た（収率約８０％）。
分子式 Ｃ_１０Ｈ_９ＮＯ_４、分子量 ２０７．０５
物理的特徴および化学的特徴
性状 黄色結晶
溶解性プロファイル エタノール、アセトン、ベンゼン、メタノール、アセトニトリル、クロロホルム、ＤＭＳＯに可溶、水にほとんど不溶
融点 ９４〜９８℃（５０％エタノールから結晶化された場合、生成物の融点は９６〜９８℃であった。）
ｐＨ（５０％容量／容量エタノール中） ほぼ中性
比旋光度 光学不活性であるが２つの立体異性体をもつ
安定性 ２００℃超で暗化し始める
純度 質量分析では分子量３０３．４および３３１．４の不純物が示され、主要な不純物である

実施例４：化合物（２）を調製する方法
化合物（２）を上記実施例１に記載の方法２を用いて調製した。反応スキームを以下に示す。

３，４−メチレンジオキシベンズアルデヒドを、新鮮な蒸留エチレンジアミンＮＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ_２を触媒として使用してニトロメタンで濃縮した。反応をアルコール中で、暗所にて室温で５日間行なった。結果として得られた結晶をろ過によって分離し、冷アルコールで洗浄した。空気中で乾燥した後は、収率が８０％で、融点が１５８〜１５９℃であり、再結晶化後は、融点が１６２〜１６３℃であった。化合物（２）は水に不溶で、アセトン、アルコール、酢酸、および大部分の有機溶媒に可溶であった。

実施例５：スケドスポリウム属種に対する化合物（１）のインビトロ活性
スケドスポリウム属に対して、化合物（１）へのインビトロ感受性を評価した。１ｍｇ／ｍｌの化合物（１）のストック溶液を１００％のＤＭＳＯ中に作った。そのストックを分注して−８０℃で保存した。

スケドスポリウム・プロリフィカンスの３つの菌株およびスケドスポリウム・アピオスペルムム／シュードアレシェリア・ボイジイの３つ菌株をテストした。分離菌は各々、２連で別々に２回テストした。結果を表１に表す。

化合物（１）は、スケドスポリウム・プロリフィカンスに対して最も活性があると思われ、この種は大部分のアゾールやＡＭＢに抵抗性であるので予想外である。

本発明を明確にして理解することを目的として詳細に説明してきたが、本明細書に記載の実施態様および方法に対するさまざまな修正および変更が、本明細書で開示される発明概念の範囲から逸脱することなくなされうることは当業者なら理解するであろう。

本明細書に引用されている参考文献は次の頁に列挙され、これらの内容は引用することにより本願明細書の開示の範囲とされる。
[参考文献]

Claims (11)

1. 本発明は、感染動物に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与する工程を含んでなる、動物のスケドスポリウム属感染症を治療する方法を提供する：
   

   

   ［式中、
   ＸおよびＹは、同一または異なり、各々がＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子であり、
   

   

   がヘテロ原子ＸおよびＹに応じて二重結合または単結合であり、
   Ｒ１〜Ｒ５は、同一または異なり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、アシル、アルケニルアシル、アルキニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフェニルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアミノ、ハロヘテロシクリル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、またはリン含有化合物から選択され、
   Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアリールオキシ、ニトロ、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロアリール、ニトロヘテロシクリル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、アシル、アルケニルアシル、アルキニルアシル、アリールアシル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルフェニルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロアミノ、ハロヘテロシクリル、アルキルスルフェニル、アリールスルフェニル、カルボアルコキシ、カルボアリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、もしくはリン含有化合物から選択されるか、または二重結合が存在する場合は、Ｒ６およびＲ７の１つが存在しない］。
2. ＸおよびＹがともにＯである、請求項１に記載の方法。
3. Ｒ_１およびＲ_２が、同一または異なり、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、または置換されていてもよいＣ_１−６アルキルから選択される、請求項１または２に記載の方法。
4. Ｒ_３〜Ｒ_５が、同一または異なり、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_１−６アルコキシ、または置換されていてもよいＣ_１−６アルキルから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. Ｘ、Ｙ、
   

   

   、Ｒ_６およびＲ_７が、請求項１で定義される通りであり、Ｒ_１およびＲ_２が、同一または異なり、水素、ヒドロキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣ_１−４アルキルから選択され、Ｒ_３〜Ｒ_５が、同一または異なり、水素、ヒドロキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ、Ｃ_１−４アルコキシ、またはＣ_１−４アルキルから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記化合物が３，４−メチレンジオキシ−β−メチル−β−ニトロスチレンである、請求項１に記載の方法。
7. 前記化合物が３，４−メチレンジオキシ−β−ニトロスチレンである、請求項１に記載の方法。
8. 前記化合物が、アンホテリシンＢ、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、テルビナフィンおよび他のアリルアミン、グリセオフルビン、安息香酸、シクロピロックス、５−フルシトシン、ウンデシレン酸、クリスタルバイオレット、トルナフタート、ナイスタチン、クロトリマゾールおよび他のイミダゾール、アモロルフィン、ならびにカスポファンギンおよび他のエキノカンジンからなる群から選択される少なくとも１つの他の活性と併用して投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
9. 動物がヒトである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. 感染症が、スケドスポリウム・プロリフィカンスまたはスケドスポリウム・アピオスペルムムによって引き起こされる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
11. 感染症がスケドスポリウム・プロリフィカンスによって引き起こされる、請求項１０に記載の方法。