JP2011518844A - 真菌、酵母および糸状菌感染症を治療するためのナノエマルション - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ヒト被験体における真菌、酵母および糸状菌(カビ)病原体を治療し、殺し、および/またはそれらの成長(増殖)を抑制するための方法に関する。該方法は、抗真菌、抗酵母および/または抗糸状菌特性を有するナノエマルション組成物を、それを要するヒト被験体に局所投与することを含む。本発明はまた、ヒト被験体における真菌、酵母および/または糸状菌感染症を治療、予防および/または完全に治癒するための方法に関する。該方法は、抗真菌、抗酵母および/または抗糸状菌特性を有するナノエマルション組成物を、それを要するヒト被験体に局所投与することを含む。
真菌はヒトにおいて多種多様な疾患を引き起こす。皮膚および毛の最外層に限局した感染症(表在性真菌症)を引き起こす真菌もあれば、皮膚、毛および爪のケラチン化層に侵入することにより皮膚真菌症を引き起こして宿主において病変を誘発する真菌もある。皮下真菌症は真皮、皮下組織、筋肉および筋膜において感染症を引き起こし、しばしば慢性である。全身真菌症は主に肺から生じ、体内の他の器官系において二次感染症を引き起こしうる。免疫系不全を有する患者は、しばしば、日和見真菌症に罹り易い。
真菌、酵母および糸状菌感染症に対する通常の治療は局所および経口薬を含む。経口投与薬は、一般に、局所適用薬より有効であるが、それらは局所的ではなく全身的に作用するため、経口投与薬の副作用は遥かに重くなりうる。
ナノエマルションに関連した先行技術の教示は米国特許第6,015,832号に記載されており、これは、グラム陽性細菌、細菌胞子またはグラム陰性細菌を不活化する方法関するものである。該方法は、グラム陽性細菌、細菌胞子またはグラム陰性細菌を細菌不活化(または細菌胞子不活化)エマルションと接触することを含む。米国特許第6,506,803号は、エマルションを使用してヒトの体表面上または体内の微生物因子(例えば、細菌、ウイルス、胞子、真菌)を殺す又は中和する方法に関する。米国特許第6,559,189号は、サンプルをナノエマルションと接触させることを含む、サンプル(ヒト、動物、食物、医学的装置など)を浄化するための方法に関する。ナノエマルションは、細菌、ウイルス、真菌、原生動物または胞子と接触すると、該病原体を殺す又は無能にする。抗微生物性ナノエマルションは、一般に、第4級アンモニウム化合物、エタノール/グリセロール/PEGの1つ、油、および界面活性剤を水性媒体中に含む。米国特許第6,635,676号は、サンプルを浄化するための2つの異なる組成物および方法に関するものであり、この場合、サンプルを該組成物のいずれかで処理することによりサンプルを浄化する。組成物1は、細菌、ウイルス、真菌、原生動物および/または胞子に対して抗微生物性であるエマルションを含む。該エマルションは油および第4級アンモニウム化合物を含む。米国特許第7,314,624号は、免疫原とナノエマルションとの組合せで粘膜表面を介して被験体を治療することを含む、免疫原に対する免疫応答を誘導する方法に関する。該ナノエマルションは、油、エタノール、界面活性剤、第4級アンモニウム化合物および蒸留水を含む。US-2005-0208083-A1およびUS-2006-0251684-A1は、好ましいサイズの液滴を有するナノエマルションに関する。US-2007-0054834-A1は、ハロゲン化第4級アンモニウムを含む組成物、および感染状態を治療するためにそれを使用する方法に関する。該第4級アンモニウム化合物はエマルションの一部として提供されうる。最後に、US-2007-0036831-A1は、抗炎症物質を含むナノエマルションに関する。
C. funicola、C. globosumまたはC. strumariumでありうる。該Scopulariopsis種は、例えば、S. brevicaulis、S. candida、S. koningii、S. acremonium、S. flava、S. cinerea、S. trigonospora、S. brumptii、S. chartarum、S. fuscaまたはS. asperulaでありうる。該Scytalidium種は、例えば、S. dimidiatum、S. hyalinum、S. infestans、S. japonicumまたはS. lignicolaでありうる。該Alternaria種は、例えば、A. alternate、A. chartarum、A. dianthicola、A. geophilia、A. infectoria、A. stemphyloidesまたはA. teunissimaでありうる。該Curvularia種は、例えば、C. brachyspora、C. clavata、C. geniculata、C. lunata、C. pallescens、C. senegalensisまたはC. verruculosaでありうる。
本発明は、ナノエマルションをヒト被験体に局所または皮内投与することを含む、ヒト被験体における真菌、酵母および/または糸状菌(カビ)因子による感染(症)を治療、予防および/または治癒するための方法および組成物を提供する。該真菌、酵母および/または糸状菌因子はいずれかの公知真菌、酵母および/または糸状菌因子、例えば、本明細書に記載されているいずれかのそのような因子でありうる。典型的な方法および組成物においては、該因子はTrichophyton種、Epidermophyton種、Candida種、Microsporum種、Aspergillus種、Paecilomyces種、Fusarium種、Acremonium種、Chaetomium種、Phoma種、Scopulariopsis種、Scytalidium種、Alternaria種、Epicoccum種、Curvularia種、またはそれらのいずれかの組合せである。本発明は、これらの属の種のいずれかにより引き起こされる感染(症)を治療するための方法および組成物を含む。
本発明は、以下に及び本出願の全体に記載されている幾つかの定義を用いて、本明細書中で説明される。
本発明は、真菌、酵母および/または糸状菌感染症を引き起こす真菌、酵母および/または糸状菌因子を殺すための、それを要するヒト被験体における方法を提供し、ここで、該真菌、酵母および/または糸状菌は、Trichophyton spp.、Epidermophyton spp.、Candida spp.、Microsporum spp.、Aspergillus spp.、Paecilomyces spp.、Fusarium spp.、Acremonium spp.、Chaetomium spp.、Phoma spp.、Scopulariopsis spp.、Scytalidium spp.、Alternaria spp.、Epicoccum spp.および/またはCurvularia spp.あるいはそれらの組合せである。該方法は、治療的有効量のナノエマルションをヒトまたは動物被験体に局所または皮内投与することを含む。
(1)該生物はTrichophyton spp.であり、MICは約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲であり、および/またはMFCは約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である;
(2)該生物はEpidermophyton spp.であり、MICは約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲であり、および/またはMFCは約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である;
(3)該生物はCandida spp.であり、MICは約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲であり、および/またはMFCは約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である;
(4)該生物はMicrosporum spp.であり、MICは約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲であり、および/またはMFCは約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である;
(5)該生物はAspergillus spp.であり、MICは約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲であり、および/またはMFCは約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である;
(6)該生物はPaecilomyces spp.であり、MICは約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲であり、および/またはMFCは約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である;
(7)該生物はFusarium spp.であり、MICは約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲であり、および/またはMFCは約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である;
(8)該生物はAcremonium spp.であり、MICは約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲であり、および/またはMFCは約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である;
(9)該生物はChaetomium spp.であり、MICは約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲であり、および/またはMFCは約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である;
(10)該生物はPhoma spp.であり、MICは約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲であり、および/またはMFCは約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である;
(11)該生物はScopulariopsis spp.であり、MICは約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲であり、および/またはMFCは約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である;
(12)該生物はScytalidium spp.であり、MICは約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲であり、および/またはMFCは約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である;
(13)該生物はAlternaria spp.であり、MICは約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲であり、および/またはMFCは約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である;
(14)該生物はEpicoccum spp.であり、MICは約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲であり、および/またはMFCは約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である;あるいは
(15)該生物はCurvularia spp.であり、MICは約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲であり、および/またはMFCは約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である。
本発明のナノエマルションは約40℃および約75%の相対湿度で少なくとも約1ヶ月まで、少なくとも約3ヶ月まで、少なくとも約6ヶ月まで、少なくとも約12ヶ月まで、少なくとも約18ヶ月まで、少なくとも約2年まで、少なくとも約2.5年まで、または少なくとも約3年までの期間にわたって安定でありうる。
治療、予防および/または治癒されるべき真菌、酵母および/または糸状菌感染症は白癬感染症、皮膚糸状菌症または皮膚糸状菌球(dermatophytoma)でありうる。本明細書に記載されている真菌感染症には、ヒトの爪、爪床、爪マトリックス、爪甲の感染症、爪周囲炎、慢性爪周囲炎などが含まれるが、これらに限定されるものではない。治療、予防および/または治癒されるべきこれらの状態の具体例には、足部白癬(Tinea pedis)、爪白癬(Tinea unguium)、体部白癬(Tinea corporis)、頑癬(Tinea cruris)、頭部白癬(Tinea capitis)、手白癬(Tinea manuum)、白癬性毛瘡(Tinea barbae)、顔白癬(Tinea faciale)、なまず(Tinea versicolor)、爪甲真菌症、真菌性角膜炎またはそれらのいずれかの組合せが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明において想定される真菌感染症は、Trichophyton spp.、Epidermophyton spp.、Candida spp.、Microsporum spp.、Aspergillus spp.、Paecilomyces spp.、Fusarium spp.、Acremonium spp.、Chaetomium spp.、Phoma spp.、Scopulariopsis spp.、Scytalidium spp.、Alternaria spp.、Epicoccum spp.、Curvularia spp.またはそれらの組合せにより引き起こされる。本発明は、これらの属の種のいずれかにより引き起こされる感染症を治療するための方法および組成物を含む。
本明細書中で定義されている「ナノエマルション」なる語は分散液または滴またはいずれかの他の脂質構造体を意味する。本発明において想定される典型的な脂質構造体には、単層(unilamellar)、少層(paucilamellar)および多層(multilamellar)脂質小胞、ミセルならびに薄層相が含まれるが、これらに限定されるものではない。
該水相は、水(例えば、H2O、蒸留水、水道水)および溶液(例えば、リン酸緩衝食塩水(PBS))(これらに限定されるものではない)を含むいずれかのタイプの水相を含みうる。ある実施形態においては、該水相は、約4〜10、好ましくは約6〜8のpHの水を含む。該水は脱イオン化(以下、「DiH2O」と称される)されうる。幾つかの実施形態においては、該水相はリン酸緩衝食塩水(PBS)を含む。該水相は更に、無菌および発熱物質非含有でありうる。
本発明のナノエマルションにおける有機溶媒には、C1-C12アルコール、ジオール、トリオール、ジアルキルホスファート、トリ-アルキルホスファート、例えばトリ-n-ブチルホスファート、それらの半合成誘導体およびそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の1つの態様においては、該有機溶媒は、無極性溶媒、極性溶媒、プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒から選ばれるアルコールである。
本発明のナノエマルションにおける油は、いずれかの美容上または製薬上許容される油でありうる。該油は揮発性または不揮発性であることが可能であり、動物油、植物油、天然油、合成油、炭化水素油、シリコーン油、それらの半合成誘導体およびそれらの組合せから選ばれうる。
本発明のナノエマルション中の界面活性剤または洗浄剤は、製薬上許容されるイオン性界面活性剤、製薬上許容されるノニオン(非イオン性)界面活性剤、製薬上許容されるカチオン界面活性剤、製薬上許容されるアニオン界面活性剤、または製薬上許容される両性イオン界面活性剤でありうる。
場合によっては、活性物質の吸収の改善をもたらすために、または相加/相乗効果をもたらすために、または治療期間を短縮するために、緩和的または治療的効果をもたらす該ナノエマルション以外の第2の活性物質、例えば抗真菌、抗酵母または抗糸状菌物質が該ナノエマルション中に配合される。爪甲真菌感染症、真菌感染症または爪甲真菌症を治療、治癒または寛解するのに有用ないずれかの活性物質が該ナノエマルション中に配合されうる(限定的なものではないが例えば、もう1つの抗真菌物質が添加されうる)。
本発明のナノエマルションにおける使用に適した追加的化合物には、1以上の溶媒、例えば、有機ホスファートに基づく溶媒、増量剤、着色剤、製薬上許容される賦形剤、保存剤、pH調整剤、バッファー、キレート化剤などが含まれるが、これらに限定されるものではない。該追加的化合物は、予め乳化されたナノエマルション中に混合されることが可能であり、あるいは該追加的化合物は、乳化されるべき元の混合物に加えられることが可能である。これらの或る実施形態においては、1以上の追加的化合物は、既存のナノエマルション組成物中に、その使用の直前に混合される。
本発明のナノエマルションは、治療的有効量の該ナノエマルションと、それを要するヒト被験体への局所または皮内投与のための適当な製薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物中に製剤化されうる。そのような賦形剤は当技術分野でよく知られている。
幾つかの典型的なナノエマルションを以下に記載するが、本発明の方法はそのようなエマルションの使用に限定されるものではない。成分およびそれぞれの量は、他のナノエマルションの製造においては、本明細書に記載されているとおりに変動しうる。錠剤の場合、特に示さない限り、全ての濃度は% w/wで表されている。
適当な治療期間(例えば、6週間、12週間、24週間、または週単位で測定される1年以内のいずれかの期間)の後、未罹患の直線的な爪の成長の増加または罹患面積の減少を測定し、これらのパラメーターを初期ベースラインと比較することにより、該感染症の部分的または完全な消失が判定されうる。
本発明のナノエマルションは、古典的なエマルション形成技術を用いて形成されうる。例えば、U.S. 2004/0043041を参照されたい。また、米国特許第6,559,189号、第6,506,803号、第6,635,676号、第6,015,832号、ならびに米国特許公開第20040043041号、第20050208083号、第20060251684号および第20070036831号、ならびにWO 05/030172(それらの全てを明示的に参照により本明細書に組み入れることとする)に記載されているナノエマルションの製造方法も参照されたい。
本発明は以下の実施例に関して更に詳細に記載されるが、これらの実施例は専ら例示のために記載されているに過ぎない。本発明は該実施例に限定されるものではなく、本明細書に記載されている教示から明らかな全ての変形を包含する。本明細書中で参照されている全ての公的に入手可能な文書(限定的なものではないが米国特許を含む)を明示的に参照により本明細書に組み入れることとする。
実施例1: 該ナノエマルションは真菌、酵母および/または糸状菌に対する強力な活性を有する
真菌感染症に関連した実験室用および臨床皮膚糸状菌分離株ならびに幾つかのCandida種に対する最小阻止濃度(MIC)ならびに最小殺真菌濃度(MFC)を決定するために、本発明のナノエマルションをin vitro殺真菌アッセイにおいて試験した。該ナノエマルション(「NB-002」)は、ダイズ油、ノニオン界面活性剤としてのTween 20(登録商標)、エタノール、カチオン界面活性剤としてのセチルピリジニウムクロリド(CPC)、EDTAおよび水を水性媒体中に含んでいた。
少なくとも5つの足指爪の爪甲剥離症を含む進行した遠位爪下爪甲真菌症を有する20名の被験者を、0.25%(w/v)セチルピリジニウムクロリド(CPC)のカチオン界面活性剤を含むナノエマルション、または0.5%(w/v)セチルピリジニウムクロリド(CPC)をカチオン界面活性剤として含むナノエマルションで治療されるようにランダム化した。それらの2つのエマルションの組成(% w/v)は以下のとおりであり、表12に示されている:ナノエマルションI: (1)15.7% ダイズ油; (2)1.48% Tween 20; (3)1.68% エタノール, (4)0.27% CPC; (5)80.85% 水; および(6)0.019% EDTA; ならびにナノエマルション2: (1)31.4% ダイズ油; (2)2.96% Tween 20; (3)3.37% エタノール, (4)0.53% CPC; (5) 61.7% 水; および(6)0.037% EDTA。
足爪面積の25〜65%を冒している足指爪の遠位爪下爪甲真菌症を有する443名の被験者をランダム化二重盲検ビヒクル対照用量変動研究に登録し、ビヒクル、0.25%(w/v)セチルピリジニウムクロリドを含むナノエマルション、または0.5 w/v %セチルピリジニウムクロリドを含むナノエマルションで処理した。それらの2つのナノエマルションの組成(%w/w)を以下に記載する:(1)15.7% ダイズ油; (2)1.48% Tween 20; (3)1.68% エタノール, (4)0.27% セチルピリジニウムクロリド(CPC); (5)80.85% 水; および(6)0.019% EDTA; ならびにナノエマルション2: (1)31.4% ダイズ油; (2)2.96% Tween 20; (3)3.37% エタノール, (4)0.53% セチルピリジニウムクロリド(CPC); (5)61.7% 水; および(6)0.037% EDTA。
ヒトでの使用に関する該ナノエマルションの安全性を確認するために、in vivo安全性研究を行った。試験したナノエマルションの組成(%w/w)を表15に示す。
この実施例の目的は、爪甲真菌症の希少真菌病原体に対する本発明のナノエマルションの有効性を試験することであった。
この実施例の目的は、種々の皮膚糸状菌が本発明のナノエマルションに対する耐性能を示すかどうかを判定することであった。
この実施例の目的は、爪甲真菌症を引き起こす真菌および酵母因子に対する本発明のナノエマルションの可能な作用メカニズムを決定することであった。この実験においては、Trichophyton rubrumの生存性および形態学的特徴に対する本発明のナノエマルションの効果を評価した。
時間-殺傷実験
時間-殺傷実験および作用メカニズムの電子顕微鏡写真のために、無菌蒸留水を使用して、ジャガイモデキストロース寒天上で増殖しているT. rubrumの7日齢の培養から小型分生子を集め、106 分生子/mlの濃度に調節した。分生子懸濁液の一部をペレット化し、RPMI 1640培地に再懸濁させ、室温で16〜18時間にわたり一晩増殖させて小型分生子の発芽を可能にした。発芽後、菌糸を遠心分離により集め、蒸留水に再懸濁させた。種々の濃度のNB-002または比較化合物と混合した後、0.1mlの10-1、10-2および10-3希釈物をSDA上にプレーティングすることにより、小型分生子および菌糸体の殺傷率を24時間まで追跡した。35℃で4日間のインキュベーションの後、コロニー形成単位を計数した。対照実験は、残存活性を除去するためには、NB-002を含有するサンプルが1:100希釈される必要があることを定めた(データ非表示)。
菌糸および小型分生子胞子形態は共に、NB-002により迅速に殺された(図10〜12)。NB-002および比較化合物の殺真菌活性の動力学をT. rubrumの3つの分離株からの小型分生子および菌糸体に対して評価した。図10は、4×MIC(16μg/ml)のNB-002または16×MICのイトラコナゾール(16μg/ml)、テルビナフィン(4μg/ml)またはシクロピロックス(16μg/ml)を含有する水に懸濁された(非増殖条件)菌糸体または小型分生子のいずれかに関する、代表的分離株であるNBD031の24時間にわたるコロニー数の減少を示す。2時間のうちに、NB-002はNBD031およびNBD030の菌糸体および小型分生子の両方においてコロニー数を3log以上減少させた。1つの分離株(NBD032)は、コロニー数の3-logの減少のためには、NB-002の存在下の4時間のインキュベーションを要した(データ非表示)。その他の化合物はいずれも、いずれの皮膚糸状菌形態(菌糸または小型分生子胞子)においても、いずれの時点においても、コロニー数を有意には減少させなかった。例外は、T. rubrum NBD032からの非増殖性菌糸体(小型分生子ではそうではなかった)に対するシクロピロックス(16×MICまたは8μg/ml)による8時間後の3-logの減少であった(データ非表示)。
この実施例の目的は、真皮および表皮内への本発明のナノエマルションの送達を比較すること、ならびに試験されたナノエマルション中に存在するカチオン界面活性剤を含む対照組成物と該送達を比較することであった。
この実施例の目的は、種々の濃度のカチオン界面活性剤を有するナノエマルションの、表皮および真皮内への吸収を評価することであった。5つの異なるナノエマルションを製造した。該ナノエマルションの全ては、ダイズ油、ノニオン界面活性剤としてのTween 20(登録商標)、エタノール、カチオン界面活性剤としてのセチルピリジニウムクロリド(CPC)、EDTAおよび水を含んでいた(「NB-002」)。その組成(% w/w)を以下の表に要約する。
この実施例の目的は、Lamisil(登録商標)クリーム剤により代表される通常のTBHC製剤の場合と比較して、活性物質である塩酸テルビナフィン(TBHC)を更に含む本発明のナノエマルションの、表皮および真皮内へのin vitro吸収を評価することであった。ブタの皮膚を動物モデルとして使用した。
インビトロ皮膚モデルは、局所適用された化合物の皮膚吸収の研究のための貴重な手段であることが判明している(Franz, TJ, “Percutaneous absorption: on the relevance of in vitro data,” J. Invest. Dermatol., 64:190-195 (1975))。該モデルは、典型的なin vivo条件に合致する温度および湿度で皮膚が維持されることを可能にする特別に設計された拡散チャンバー内にマウントされた、切り出された皮膚を使用するものである。皮膚の外側皮膚である表皮に一定用量の製剤を適用し、化合物の吸収を、皮膚の真皮表面を浸している受容溶液中のその出現速度をモニターすることにより測定する。該方法は、in vivo皮膚吸収動力学を正確に予測した過去の先例を有する(Franz TJ, “The finite dose technique as a valid in vitro model for the study of percutaneous absorption in man,” Skin: Drug Application and Evaluation of Environmental Hazards, Current Problems in Dermatology, vol. 7, pp 58-68, Simonら (編) (Basel, Switzerland, S. Karger, 1978))。
塩酸テルビナフィンは、メタノールおよびジクロロメタンに溶けやすくエタノールに溶解し水に溶けにくい白色微小結晶粉末である。皮膚糸状菌Tinea unguium(爪白癬)による足指爪または足指爪の爪甲真菌症の治療には、250mgのTBHCを含有する経口錠剤がしばしば処方される。それは、1%クリーム剤または散剤として、表在性皮膚感染症、例えばジョック痒疹(頑癬(Tinea cruris))、アスリート足(足部白癬(Tinea pedis))および他のタイプのタムシ(体部白癬(Tinea coporis))にしようされる。その化学構造および物理化学的特性を以下に示す。
2つの異なるナノエマルションを製造した。それらのそれぞれの組成を表24に示す。テルビナフィン(TBHC)を表皮および真皮に送達するこれらの製剤の能力を、1% TBHCを含むLasmisil(登録商標)クリーム剤と比較した。この研究において使用したナノエマルションは、およそ200nmの平均滴直径を有する水中油(o/w)型エマルションである。該ナノエマルション中のカチオン界面活性剤であるセチルピリジニウムクロリド(CPC)を送達の追加的マーカー物質として使用したCPCは油相と水相との間の界面に存在する。該界面活性剤の疎水性尾部は油コア中に分布し、その極性頭部基は水相中に存在する。
2月齢の雄ブタからの完全な厚さの背部皮膚(およそ1000μmの厚さ)を浸透実験に使用し、それをSinclair Research Center, Inc, Auxvasse, MO.から入手した。小刀を使用して皮下脂肪を除去し、皮膚を、使用するまで、アルミホイル袋内で-70℃で貯蔵した。使用時に、該密封袋を30℃の水中に約5分間配置することにより、該皮膚を解凍した。解凍皮膚を該袋から取り出し、浸透チャンバーの供与側と受容側との間に適合するよう円盤状(直径30mm)に切断した。
in vitro死体皮膚定用量技術を用いて、皮膚吸収を測定した。受容コンパートメントを蒸留水(pH 7)で満たし、供与コンパートメントを外界実験室条件に対して開放状態にした。各セルの受容体積は、磁気攪拌棒を伴う装置当たり7.7mlであった。該受容コンパートメントを水浴および磁気攪拌で37℃に維持した。皮膚の表面温度は、IR表面温度プローブによる測定によると、適切にも32℃であった。
第1用量の適用の24時間後、投与領域の表面を1mLの70%エタノール/水溶液で洗浄し、70%エタノール/水溶液に浸漬された綿棒で数回、別々に清掃して、全ての残存製剤を皮膚表面から除去した。該表面スワブの全てをCPC含量に関してアッセイした。
標準濃度のTBHCまたはCPCを調製し、投与領域におけるTBHCまたはCPCの濃度を測定するために使用した。各皮膚領域におけるCPCまたはTBHCのレベルは、1)湿潤組織重量当たりの量(μg/グラム)±標準偏差; 2)表面積当たりの量(μg/cm2)±標準偏差; 3)適用用量に対する%±標準偏差として表される。
LamisilAT、1% TBHC/0.3% ナノエマルションaおよび1% TBHC/0.3% ナノエマルションbに関するTBHC浸透研究の結果を表26ならびに図15および16に示す。
この実施例の目的は、ブタの皮膚内にミコナゾール(MCZ)を送達するナノエマルションの能力を調べることであった。商業的に入手可能なLotrimin AF(登録商標)噴霧溶液を対照として使用した。該ナノエマルション中のカチオン界面活性剤であるセチルピリジニウムクロリド(CPC)を該ナノエマルションに関する送達の追加的マーカー物質として使用した。
12.1 試験製剤
2% ミコナゾール/0.3% ナノエマルションの製造
該ナノエマルション試験製剤は0.3%(0.3% CPCまたは3mg CPC/ml)の最終濃度および2%ミコナゾールを含んでいた。まず、該ミコナゾールをエタノールに完全溶解状態まで溶解し、ついで水と混合することにより、ミコナゾールを1%ナノエマルション(1%CPCを含むもの)中に配合した。この溶液を、穏やかに混合しながら該1%ナノエマルションにゆっくりと加えて、2%ミコナゾールと共に0.3%ナノエマルションを含有する最終製品を得た。該ナノエマルションとの混合後に、目視検査および顕微鏡検査によるミコナゾールの沈殿の証拠は観察されなかった。また、エマルション製剤化前に油相内にミコナゾールを可溶化させた。該ミコナゾールナノエマルションの組成を表28に示す。
表皮、真皮および受容コンパートメント内に浸透したMCZの量(第1用量投与の24時間後)をHPLC MS/MSにより測定した。標準濃度のMCZを調製し、投与領域におけるMCZの濃度を測定するために使用した。各皮膚領域におけるCPCまたはMCZのレベルは、1)表面積当たりの量(μg/cm2)±標準偏差; 2)湿潤組織重量当たりの量(μg/グラム)±標準偏差; 3)適用用量に対する%±標準偏差として表される。
この実施例の目的は、適用部位の直下でない皮膚の領域へナノエマルション滴が横方向に拡散しうるかどうかを試験することであった。
修飾された拡散セル法
in vitro死体皮膚定用量技術を用いて、皮膚吸収を測定した。凍結保存された皮膚切除された(およそ700μm)ヒト死体腹部皮膚を使用した。それを使用時までアルミホイル袋内で-70℃で貯蔵した。使用時に、該密封袋を37℃の水中に約5分間配置することにより、該皮膚を解凍した。該皮膚を該袋から取り出し、ついで、38mm浸透ウェルセル上に適合する切片に切断した。受容コンパートメントを蒸留水(pH 7)で満たし、供与コンパートメントを外界実験室条件に対して開放状態にした。該ウェルの外側の循環水浴により受容溶液が37℃に維持された拡散装置内に全てのセルをマウントした。該拡散研究に関するパラメーターを表31および図19に示す。
NB-002に関する浸透研究の結果を図21〜25ならびに表32および33に示す。種々のコンパートメント(表皮、真皮および受容側)において見出されたCPCのレベルは、該CPC水溶液および該NB-002製剤に関して、有意に異なっていた。24時間の持続時間の後に表皮および真皮において見出されたCPCのレベルは、0.5%w/v CPC水溶液の場合には、0.25%および0.5% NB-002の場合より低かった。24時間の時点で受容コンパートメントにおいて見出されたCPCの量は、該製剤の全てに関して、検出レベル(5ng/ml)未満であった。1日2回の適用(t=0および8時間後に適用)の後、0.25% NB-002製剤からの表皮および真皮においては、1回適用された0.5% NB-002の場合より多量のCPCが見出された。
この実施例の目的は、ナノエマルション製剤中に配合された活性物質、例えば塩酸テルビナフィン(TBHC)がヒト死体皮膚内に横方向に拡散しうるかどうかを判定することであった。
試験製剤
1% TBHC/0.3% NB-00Xbの製造
この研究のナノエマルション製剤は0.3% CPC(0.3% NB-001または3mg CPC/ml)および1% TBHCを含んでいた。まず、該TBHCをエタノールに溶解し、ついで水と混合することにより、TBHCを1% NB-00Xb(1%CPCを含有するもの)中に配合した。この溶液を、穏やかに混合しながら該1%ナノエマルションにゆっくりと加えて、1% TBHCと共に0.3%ナノエマルションを含有する最終製品を得た。該最終製剤は22%エタノールおよび57%水を含んでいた。該TBHCナノエマルションの組成を表34に示す。
Life Legacy組織バンクから得た75歳の白人男性ドナーからのヒト死体背腹部をこの研究において使用した。その皮膚を、38mmの直径を有する円盤状に切断し、組織抽出前に、各セルに関する並びに各投与領域および各非投与領域からの表皮および真皮の重量を記録した。1% TBHC/0.3% NB-00Xb製剤およびLamisil(登録商標)を該研究の開始の0および8時間後に2回適用した。
この実験設計は、実施例13に記載されているものに類似していた。
表皮、真皮および受容コンパートメント内に浸透したTBHCおよびCPCの量(第1投与の24時間後)をHPLCにより測定した。標準濃度のTBHCまたはCPCを調製し、投与領域におけるTBHCまたはCPCの濃度を測定するために使用した。各皮膚領域におけるCPCまたはTBHCのレベルは、1)湿潤組織重量当たりの量(μg/グラム)±標準偏差; 2)表面積当たりの量(μg/cm2)±標準偏差として表される。
局所投与後のTBHCレベル
表皮ヒト死体皮膚および真皮ヒト死体皮膚に関するLamisil(登録商標)および1% TBHC/0.3% NB-00Xb製剤の浸透研究の結果を、それぞれ、表36および37に示す。種々のコンパートメント(表皮および真皮)において見出された1% TBHC/0.3% NB-00Xbから送達されたTBHCのレベルは、Lamisil(登録商標)クリーム剤から送達されたTBHCのレベルと有意に異なっていた。24時間の持続時間の後で表皮および真皮において見出されたTBHCのレベルは、Lamisil(登録商標)クリーム剤に関しては、該1% TBHC/0.3% NB-00Xb製剤の場合より低かった。
塩酸テルビナフィンを含むナノエマルションの横方向拡散データは、該ナノエマルション中への配合によるTBHCの送達が、投与領域から11mmまでの距離への第2活性物質の横方向拡散を引き起こしたことを示している。したがって、隣接皮膚部位からヒトの爪の下を拡散しうる追加的活性物質を含むナノエマルション組成物は隣接部位(例えば、爪甲の下)へ送達され、爪甲真菌症を引き起こす真菌を殺すために使用されうる。
Claims (29)
- 真菌、酵母もしくは糸状菌因子またはそれらの組合せを殺すための、それを要するヒト被験体における方法であって、該方法が、ナノエマルションを該ヒト被験体に局所または皮内投与することを含み、
(a)該ナノエマルションが、約1000nm未満の平均直径を有する液滴を含み、
(b)該ナノエマルション滴が、水相、少なくとも1つの油、少なくとも1つの界面活性剤および少なくとも1つの有機溶媒を含み、そして
(c)該真菌、酵母または糸状菌因子が、Trichophyton種、Epidermophyton種、Candida種、Microsporum種、Aspergillus種、Paecilomyces種、Fusarium種、Acremonium種、Chaetomium種、Phoma種、Scopulariopsis種、Scytalidium種、Alternaria種、Epicoccum種、Curvularia種またはそれらのいずれかの組合せよりなる群から選ばれる、方法。 - (a)該Trichophyton種がT. rubrum、T. tonsurans、T. mentagrophytes、T. soudanense、T. verrucosum、T. ajelloi、T. concentricum、T. equinum、T. erinacei、T. flavescens、T. gloriae、T. interdigitale、T. megnini、T. phaseoliforme、T. schoenleini、T. simii、T. terrestre、T. tonsurans、T. vanbreuseghemii、T. violaceum、T. yaoundeiまたはそれらのいずれかの組合せである;
(b)該Epidermophyton種がE. floccosum、E. stockdaleaeまたはそれらのいずれかの組合せである;
(c)該Candida種が、C. albicans、C. parapsiliosis、C. krusei、C. tropicalis、C. glabrata、C. parapsilosis、C. lusitaniae、C. kefyr、C. guilliermondii、C. dubliniensisまたはそれらのいずれかの組合せである;
(d)該Microsporum種がM. canis、M. gypseum、M. audouini、M. gallinae、M. ferrugineum、M. distortum、M. nanum、M. cookie、M. vanbreuseghemiiまたはそれらのいずれかの組合せである;
(e)該Epicoccum種がE. nigrumである;
(f)該Aspergillus種がA. sydowii、A. terreus、A. niger、A. terreus、A. fumigatus、A. flavus、A. clavatus、A. glaucus群、A. nidulans、A. oryzae、A. terreus、A. ustus、A. versicolorまたはそれらのいずれかの組合せである;
(g)該Paecilomyces種がP. lilacinus、P. variotiiまたはそれらのいずれかの組合せである;
(h)該Fusarium種がF. oxysporum、F. solani、F. semitectumまたはそれらのいずれかの組合せである;
(i)該Chaetomium種がC. atrobrunneum、C. funicola、C. globosum、C. strumariumまたはそれらのいずれかの組合せである;
(j)該Scopulariopsis種がS. brevicaulis、S. candida、S. koningii、S. acremonium、S. flava、S. cinerea、S. trigonospora、S. brumptii、S. chartarum、S. fusca、S. asperulaまたはそれらのいずれかの組合せである;
(k)該Scytalidium種がS. dimidiatum、S. hyalinum、S. infestans、S. japonicum、S. lignicolaまたはそれらのいずれかの組合せである;
(l)該Alternaria種がA. alternate、A. chartarum、A. dianthicola、A. geophilia、A. infectoria、A. stemphyloides、A. teunissimaまたはそれらのいずれかの組合せである;
(m)該Curvularia種がC. brachyspora、C. clavata、C. geniculata、C. lunata、C. pallescens、C. senegalensis、C. verruculosaまたはそれらのいずれかの組合せである;または
(n)それらのいずれかの組合せである、請求項1記載の方法。 - (a)該真菌、酵母または糸状菌感染症が、白癬感染症、皮膚糸状菌症および粒状皮膚糸状菌症(dermatophytoma)よりなる群から選ばれる;
(b)該真菌、酵母または糸状菌感染症が、足部白癬(Tinea pedis)、爪白癬(Tinea unguium)、体部白癬(Tinea corporis)、頑癬(Tinea cruris)、頭部白癬(Tinea capitis)、手白癬(Tinea manuum)、真菌性角膜炎、顔白癬(Tinea faciale)、なまず(Tinea versicolor)および白癬性毛瘡(Tinea barbae)よりなる群から選ばれる;または
(b)それらのいずれかの組合せである、請求項1または請求項2記載の方法。 - 該ナノエマルション滴が、
(a)約950 nm未満、約900 nm未満、約850 nm未満、約800 nm未満、約750 nm未満、約700 nm未満、約650 nm未満、約600 nm未満、約550 nm未満、約500 nm未満、約450 nm未満、約400 nm未満、約350 nm未満、約300 nm未満、約250 nm未満、約200 nm未満、約150 nm未満、約100 nm未満、約50 nm以上、約70 nm以上、約125 nm以上またはそれらのいずれかの組合せよりなる群から選ばれる平均直径を有する;
(b)約125 nm以上かつ約300 nm未満の平均直径を有する;
(c)皮膚孔および毛包を利用して小胞経路を介して表皮および真皮内に浸透する;
(d)皮膚、皮膚孔、爪、頭皮、毛包、損傷皮膚、罹患皮膚、外側もしくは近位ひだ、爪、ヒポニチウム(hyponichium)またはそれらのいずれかの組合せを通じて拡散する;
(e)表皮、真皮またはそれらの組合せに進入する;
(f)真菌細胞表面に結合して、その死、増殖抑制、病原性の喪失またはそれらのいずれかの組合せを引き起こす;
(g)分生子、菌糸、一倍体酵母、二倍体酵母またはそれらのいずれかの組合せを殺し又はそれらの増殖を抑制する;または
(h)それらのいずれかの組合せである、
請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。 - 「局所」適用が、いずれかの表面皮膚構造、毛、毛幹、毛包、眼またはそれらのいずれかの組合せに対するものである、請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
- 該ナノエマルションが、
(a)水相;
(b)約1%油〜約80%油;
(c)約0.1%有機溶媒〜約50%有機溶媒;
(d)約0.001%界面活性剤〜約10%界面活性剤の量で存在する少なくとも1つの界面活性剤;
(e)約0.0005%〜約1.0%のキレート化剤;または
(f)それらのいずれかの組合せ
を含む、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。 - 該ナノエマルションが、
(a)水相;
(b)約5%油〜約80%油;
(c)約0.1%有機溶媒〜約10%有機溶媒;
(d)約0.1%〜約10%の量で存在する少なくとも1つのノニオン界面活性剤;
(e)約0.01%〜約2%の量で存在する少なくとも1つのカチオン物質;
(f)約0.0005%〜約1.0%のキレート化剤;または
(f)それらのいずれかの組合せ
を含む、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法。 - 該ナノエマルションが、
(a)該真菌、酵母または糸状菌因子に対して静真菌性である;
(b)該真菌、酵母または糸状菌因子に対して殺菌性である;
(c)該真菌、酵母または糸状菌因子に対して治療的に有効である;
(d)真菌分生子および菌糸もしくは菌糸体または酵母一倍体もしくは二倍体細胞に対して有効であり、殺真菌性または静真菌性である、
(e)治療されるべき状態に対して真菌学的治癒をもたらす;
(f)通常の非ナノエマルション局所抗真菌治療(Penlac(登録商標))によりもたらされるものと比較して真菌学的治癒率の改善をもたらす;
(g)該ヒト被験体に対して全身毒性でない;または
(h)それらのいずれかの組合せである、
請求項1〜7のいずれか1項記載の方法。 - (a)該ナノエマルションが、狭い分布のMIC(最小阻止濃度)およびMFC(最小殺真菌濃度)値を有する;
(b)該ナノエマルションのMICとMFCが4倍以下の差異を示し、これが、該ナノエマルションが殺真菌性であることを意味する;
(c)該ナノエマルションのMICとMFCが、4倍を超える差異を示し、これが、該ナノエマルションが静真菌性であることを意味する;または
(d)それらのいずれかの組合せである、
請求項1〜8のいずれか1項記載の方法。 - (a)該生物がTrichophyton spp.であり、MICが約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲である;
(b)該生物がTrichophyton spp.であり、MFCが約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である;
(c)該生物がEpidermophyton spp.であり、MICが約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲である;
(d)該生物がEpidermophyton spp.であり、MFCが約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である;
(e)該生物がMicrosporum canisであり、MICが約0.25〜32μg カチオン物質/mlの範囲である;
(f)該生物がMicrosporum canisであり、MFCが約0.25〜128μg カチオン物質/mlの範囲である;
(g)該生物がCandida spp.であり、MICが約0.25〜約32μg カチオン物質/mlの範囲である;
(h)該生物がCandida spp.であり、MFCが約0.25〜約128μg カチオン物質/mlの範囲である;
(i)該生物がAspergillus spp.であり、MICが約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲である;
(j)該生物がAspergillus spp.であり、MFCが約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である;
(k)該生物がPaecilomyces spp.であり、MICが約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲である;
(l)該生物がPaecilomyces spp.であり、MFCが約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である;
(m)該生物がAcremonium spp.であり、MICが約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲である;
(n)該生物がAcremonium spp.であり、MFCが約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である;
(o)該生物がChaetomium spp.であり、MICが約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲である;
(p)該生物がChaetomium spp.であり、MFCが約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である;
(q)該生物がPhoma spp.であり、MICが約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲である;
(r)該生物がPhoma spp.であり、MFCが約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である;
(s)該生物がScopulariopsis spp.であり、MICが約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲である;
(t)該生物がScopulariopsis spp.であり、MFCが約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である;
(u)該生物がFusarium spp.であり、MICが約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲である;
(v)該生物がFusarium spp.であり、MFCが約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である;
(w)該生物がScytalidium spp.であり、MICが約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲である;
(x)該生物がScytalidium spp.であり、MFCが約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である;
(y)該生物がAlternaria spp.であり、MICが約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲である;
(z)該生物がAlternaria spp.であり、MFCが約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である;
(aa)該生物がEpicoccum spp.であり、MICが約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲である;
(bb)該生物がEpicoccum spp.であり、MFCが約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である;
(cc)該生物がCurvularia spp.であり、MICが約0.25〜約25μg カチオン物質/mlの範囲である;
(dd)該生物がCurvularia spp.であり、MFCが約0.25〜約100μg カチオン物質/mlの範囲である;または
(ee)それらのいずれかの組合せである、
請求項1〜9のいずれか1項記載の方法。 - (a)該ナノエマルションが、約40℃および約75%の相対湿度で、約1ヶ月まで、約3ヶ月まで、約6ヶ月まで、約12ヶ月まで、約18ヶ月まで、約2年まで、約2.5年まで、および約3年までよりなる群から選ばれる期間にわたって安定である;
(b)該ナノエマルションが、約25℃および約60%の相対湿度で、約1ヶ月まで、約3ヶ月まで、約6ヶ月まで、約12ヶ月まで、約18ヶ月まで、約2年まで、約2.5年まで、約3年まで、約3.5年まで、約4年まで、約4.5年まで、および約5年までよりなる群から選ばれる期間にわたって安定である;
(c)該ナノエマルションが、約4℃で、約1ヶ月まで、約3ヶ月まで、約6ヶ月まで、約12ヶ月まで、約18ヶ月まで、約2年まで、約2.5年まで、約3年まで、約3.5年まで、約4年まで、約4.5年まで、約5年まで、約5.5年まで、約6年まで、約6.5年まで、および約7年までよりなる群から選ばれる期間にわたって安定である;または
(d)それらのいずれかの組合せである、
請求項1〜10のいずれか1項記載の方法。 - 該有機溶媒が、
(a)C1-C12アルコール、ジオール、トリオール、ジアルキルホスファート、トリ-アルキルホスファートおよびそれらの組合せよりなる群から選ばれる;
(b)無極性溶媒、極性溶媒、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、それらの半合成誘導体およびそれらの組合せよりなる群から選ばれる;
(c)トリ-n-ブチルホスファート、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、中鎖トリグリセリド、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸、n-ブタノール、ブチレングリコール、香料アルコール、イソプロパノール、n-プロパノール、ギ酸、プロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール、工業用メチル化酒精、トリアセチン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、それらの半合成誘導体およびそれらのいずれかの組合せよりなる群から選ばれるアルコールである;ならびに
(d)それらのいずれかの組合せである、
請求項1〜11のいずれか1項記載の方法。 - 該油が、
(a)いずれかの美容上または製薬上許容される油である;
(b)不揮発性である;
(c)動物油、植物油、天然油、合成油、炭化水素油、シリコーン油およびそれらの半合成誘導体よりなる群から選ばれる;
(d)鉱油、スクアレン油、香油、シリコン油、精油、水不溶性ビタミン、イソプロピルステアラート、ブチルステアラート、オクチルパルミタート、セチルパルミタート、トリデシルベヘナート、ジイソプロピルアジパート、ジオクチルセバカート、メンチルアントラニラート、セチルオクタノアート、オクチルサリシラート、イソプロピルミリスタート、ネオペンチルグリコールジカルパートセトール、Ceraphyls(登録商標)、デシルオレアート、ジイソプロピルアジパート、C12-15アルキルラクタート、セチルラクタート、ラウリルラクタート、イソステアリルネオペンタノアート、ミリスチルラクタート、イソセチルステアロイルステアラート、オクチルドデシルステアロイルステアラート、炭化水素油、イソパラフィン、流動パラフィン、イソドデカン、ペトロラタム、アーガン(Argan)油、カノーラ油、チリ(Chile)油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、アマニ油、ブドウ種子油、カラシ油、オリーブ油、パーム油、パーム核油、ラッカセイ油、マツ種子油、ケシ油、カボチャ種子油、米糠油、ベニバナ油、チャ(Tea)油、トリュフ油、植物油、アンズ油、ホホバ油(Simmondsia chinensis種子油)、ブドウ種子油、マカダミア油、麦芽油、アーモンド油、ナタネ油、ガード(Gourd)油、ダイズ油、ゴマ油、ヘイゼルナッツ油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、タイマ油、ボイス(Bois)油、ククイナッツ油、アボカド油、クルミ油、魚油、多肉果油、オールスパイス油、トショウ油、種子油、アーモンド種子油、アニス種子油、セロリ種子油、クミン種子油、ニクズク種子油、葉油、バジル葉油、ベイリーフ油、シナモン葉油、コモンセージ葉(common sage leaf)油、ユーカリ葉油、レモングラス葉油、メラレウカ葉油、オレガノ葉油、パチョリ葉油、ペパーミント葉油、松葉油、ローズマリー葉油、スペアミント葉油、ティーツリー(tea tree)葉油、ジャコウソウ葉油、ウィンターグリーン油、花油(花精油)、ローマカミツレ油、クレリーセージ(clary sage)油、チョウジ油、ゼラニウム花油、ヒソップ花油、ジャスミン花油、ラベンダー花油、ギョリュウバイ(manuka)花油、マルホラム(Marhoram)花油、オレンジ花油、バラ花油、イランイラン花油、樹皮油、カシア樹皮油、桂皮油、サッサフラス樹皮油、キリ油、クス材油、シダー材油、シタン油、ビャクダン材油、根茎(ショウガ)油、樹脂(松やに)油、乳香油、ミルラ油、野菜果物皮油、ベルガモット皮油、グレープフルーツ皮油、レモン皮油、ライム皮油、オレンジ皮油、タンジェリン皮油、根油、カノコソウ油、オレイン酸、リノール酸、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、それらの半合成誘導体およびそれらの組合せ;または
(d)それらのいずれかの組合せである、
請求項1〜12のいずれか1項記載の方法。 - 該ナノエマルションが揮発性油を含み、ここで、
(a)該揮発性油が該有機溶媒である;
(b)該揮発性油が、該有機溶媒に加えて存在する;
(c)シリコーン成分中で使用される揮発性油が該油相中の油とは異なる;
(d)該揮発性油がテルペン、モノテルペン、セスキテルペン、カルミナチブ(carminative)、アズレン、それらの半合成誘導体、またはそれらの組合せである;
(e)該揮発性油が、テルペン、モノテルペン、セスキテルペン、カルミナチブ(carminative)、アズレン、メントール、ショウノウ、ツヨン、チモール、ネロール、リナロール、リモネン、ゲラニオール、ペリリルアルコール、ネロリドール、ファルネソール、イランゲン(ylangene)、ビサボロール、ファルネセン、アスカリドール、ヘノポジ油、シトロネラール、シトラール、シトネロール、カマアズレン、ヤロー(yarrow)、グアイアズレン、カミツレ、それらの半合成誘導体およびそれらの組合せよりなる群から選ばれる;または
(f)該ナノエマルションがシリコーン成分を含み、該シリコーン成分が少なくとも1つの揮発性シリコーン油を含み、ここで、該揮発性シリコーン油は該シリコーン成分中の唯一の油であってよく、またはそれは他のシリコーンおよび非シリコーン油と組み合されてもよく、その他の油は揮発性または非揮発性であってよい;
(g)該ナノエマルションががシリコーン成分を含み、該シリコーン成分が、メチルフェニルポリシロキサン、シメチコーン、ジメチコーン、フェニルトリメチコーン(またはその有機修飾形態)、重合体シリコーンのアルキル化誘導体、セチルジメチコーン、ラウリルトリメチコーン、重合体シリコーンのヒドロキシ化誘導体、例えばジメチコノール、揮発性シリコーン油、環状および直鎖状シリコーン、シクロメチコーン、シクロメチコーンの誘導体、ヘキサメチルシクロトリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、揮発性直鎖状ジメチルポリシロキサン、イソヘキサデカン、イソエイコサン、イソテトラコサン、ポリイソブテン、イソオクタン、イソドデカン、それらの半合成誘導体、およびそれらの組合せよりなる群から選ばれる;または
(h)それらのいずれかの組合せである、
請求項1〜13のいずれか1項記載の方法。 - (a)キレート化剤、
(b)少なくとも1つの保存剤;
(c)少なくとも1つのpH調整剤;
(d)少なくとも1つのバッファー;
(e)少なくとも1つの抗真菌物質;または
(f)それらのいずれかの組合せ
を更に含む、請求項1〜14のいずれか1項記載の方法。 - (a)該キレート化剤が、(i)約0.0005%〜約1.0%の量で存在する;(ii)エチレンジアミン、エチレンジアミン四酢酸およびジメルカプロールよりなる群から選ばれる;(iii)エチレンジアミン四酢酸である;(iv)またはそれらのいずれかの組合せである;
(b)該保存剤が、セチルピリジニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド、ベンジルアルコール、クロルヘキシジン、イミダゾリジニル尿素、フェノール、ソルビン酸カリウム、安息香酸、ブロノポール、クロロクレゾール、パラベンエステル、フェノキシエタノール、ソルビン酸、アルファ-トコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビルパルミタート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸ナトリウム、ビス(p-クロロフェニルジグアニド)ヘキサン、3-(-4-クロロフェオキシ)-プロパン-1,2-ジオール、メチルおよびメチルクロロイソチアゾリノン、メタ重亜硫酸ナトリウム、クエン酸、エデト酸、それらの半合成誘導体、およびそれらの組合せ;クロルフェネシン (3-(-4-クロロフェオキシ)-プロパン-1,2-ジオール)、Kathon CG (メチルおよびメチルクロロイソチアゾリノン)、パラベン類 (メチル、エチル、プロピル、ブチルヒドロベンゾアート)、フェノキシエタノール (2-フェノキシエタノール)、Phenonip (フェノキシエタノール、メチル、エチル、ブチル、プロピルパラベン)、Phenoroc (フェノキシエタノール 0.73%、メチルパラベン 0.2%、プロピルパラベン 0.07%)、Liquipar油 (イソプロピル、イソブチル、ブチルパラベン)、Liquipar PE (70% フェノキシエタノール、30% liquipar(リクイパル)油)、Nipaguard MPA (ベンジルアルコール (70%)、メチルおよびプロピルパラベン)、Nipaguard MPS (プロピレングリコール、メチルおよびプロピルパラベン)、Nipasept (メチル、エチルおよびプロピルパラベン)、Nipastat (メチル、ブチル、エチルおよびプロピルパラベン)、Elestab 388 (プロピレングリコール + クロルフェネシンおよびメチルパラベン中のフェノキシエタノール)、およびKillitol (7.5% クロルフェネシンおよび7.5% メチルパラベン)よりなる群から選ばれる;
(c)該pH調整剤が、ジエタノールアミン、乳酸、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、それらの半合成誘導体、およびそれらの組合せよりなる群から選ばれる;
(d)該バッファーが、2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、L-(+)-酒石酸、ACES、ADA、酢酸、アンモニウムアセタート溶液、アンモニウムビカルボナート、アンモニウムシトラート(二塩基酸)、アンモニウムホルマート、アンモニウムオキサラート一水和物、アンモニウムホスファート(二塩基酸)、アンモニウムホスファート(一塩基酸)、アンモニウムナトリウムホスファート(二塩基酸)四水和物、アンモニウムスルファート溶液、アンモニウムタルトラート(二塩基酸)、BES緩衝塩類液、BES、BICINE、BIS-TRIS、ビカルボナートバッファー溶液、ホウ酸、CAPS、CHES、カルシウムアセタート水和物、カルシウムカルボナート、カルシウムシトラート(三塩基酸)四水和物、シトラート濃縮溶液、クエン酸, 無水、ジエタノールアミン、EPPS、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩二水和物、ギ酸溶液、Gly-Gly-Gly、Gly-Gly、グリシン、HEPES、イミダゾール、リポタンパク質リフォールディングバッファー、リチウムアセタート二水和物、リチウムシトラート(三塩基酸)四水和物、MES水和物、MES一水和物、MES溶液、MOPS、マグネシウムアセタート溶液、マグネシウムアセタート四水和物、マグネシウムシトラート(三塩基酸)九水和物、マグネシウムホルマート溶液、マグネシウムホスファート(二塩基酸)三水和物、シュウ酸二水和物、PIPES、リン酸緩衝食塩水、ピペラジン、カリウムD-タルトラート(一塩基酸)、カリウムアセタート、カリウムビカルボナート、カリウムカルボナート、カリウムクロリド、カリウムシトラート(一塩基酸)、カリウムシトラート(三塩基酸)溶液、カリウムホルマート、カリウムオキサラート一水和物、カリウムホスファート(二塩基酸)、カリウムホスファート(二塩基酸)(分子生物学用), 無水、カリウムホスファート(一塩基酸)、カリウムホスファート(一塩基酸)、カリウムホスファート(三塩基酸)一水和物、カリウムフタラート(一塩基酸)、カリウムナトリウムタルトラート、カリウムナトリウムタルトラート四水和物、カリウムテトラボラート四水和物、カリウムテトラオキサラート二水和物、プロピオン酸溶液、STEバッファー溶液、STETバッファー、ナトリウム5,5-ジエチルバルビツラート、ナトリウムアセタート、ナトリウムアセタート三水和物、ナトリウムビカルボナート、ナトリウムビタルトラート一水和物、ナトリウムカルボナート十水和物、ナトリウムカルボナート、ナトリウムシトラート(一塩基酸)、ナトリウムシトラート(三塩基酸)二水和物、ナトリウムホルマート溶液、ナトリウムオキサラート、ナトリウムホスファート(二塩基酸)二水和物、ナトリウムホスファート(二塩基酸)十二水和物、ナトリウムホスファート(二塩基酸)溶液、ナトリウムホスファート(一塩基酸)二水和物、ナトリウムホスファート(一塩基酸)一水和物、ナトリウムホスファート(一塩基酸)溶液、ナトリウムピロホスファート(二塩基酸)、ナトリウムピロホスファート(四塩基酸)十水和物、ナトリウムタルトラート(二塩基酸)二水和物、ナトリウムタルトラート(二塩基酸)溶液、ナトリウムテトラボラート十水和物、TAPS、TES、TMバッファー溶液、TNTバッファー溶液、TRIS(トリス)グリシンバッファー、TRISアセタート-EDTAバッファー溶液、TRIS緩衝塩類液、TRISグリシンSDSバッファー溶液、TRISホスファート-EDTAバッファー溶液、トリシン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリエチルアンモニウムアセタートバッファー、トリエチルアンモニウムホスファート溶液、トリメチルアンモニウムアセタート溶液、トリメチルアンモニウムホスファート溶液、Tris-EDTAバッファー溶液、Trizma(登録商標)アセタート、Trizma(登録商標)塩基、Trizma(登録商標)カルボナート、Trizma(登録商標)ヒドロクロリドヒドロクロリド、Trizma(登録商標)マレアート、またはそれらのいずれかの組合せよりなる群から選ばれる;
(e)該抗真菌物質が、該ナノエマルションに加えて、(1)アゾール(イミダゾール)、(2)代謝拮抗物質、(3)アリルアミン、(4)モルホリン、(5)グルカン合成インヒビター(化学ファミリー: エキノカンジン)、(6)ポリエン、(7)ベノキサボレール(benoxaborale)、(8)他の抗真菌/爪甲真菌物質、および(9)新規クラスの抗真菌/爪甲真菌物質よりなる群から選ばれる;
(f)該抗真菌物質が、該ナノエマルションに加えて、ビホナゾール(Bifonazole)、クロトリマゾール(Clotrimazole)、エコナゾール(Econazole)、ミコナゾール(Miconazole)、チオコナゾール(Tioconazole)、フルコナゾール(Fluconazole)、イトラコナゾール(Itraconazole)、ケトコナゾール(Ketoconazole)、プラミコナゾール(Pramiconazole)、ラブコナゾール(Ravuconazole)、ポサコナゾール(Posaconazole)、ボリコナゾール(Voriconazole)、フルシトシン(Flucytosine)、テルビナフィン(Terbinafine)、ナフチジン(Naftidine)、モルホリン(Morpholine)、カスポフンジン(Caspofungin)、ミカフンジン(Micafungin)、アニズラフンジン(Anidulafungin)、アンホテリシン(Amphotericin)B、ナイスタチン(Nystatin)、ピマリシン(pimaricin)、グリセオフルビン(griseofulvin)、シクロピロックス(ciclopirox)、AN2690、ソダリン(sodarin)誘導体およびニッコマイシン(nikkomycin)よりなる群から選ばれる;
(g)それらのいずれかの組合せである、請求項15記載の方法。 - (a)該界面活性剤が、9〜10単位のエチレングリコールを含むエトキシ化ノニルフェノール、8単位のエチレングリコールを含むエトキシ化ウンデカノール、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミタート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアラート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウラート、ソルビタンモノパルミタート、ソルビタンモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、エトキシ化水素化リシン油、ナトリウムラウリルスルファート、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのジブロック共重合体、エチレンオキシド-プロピレンオキシドブロック共重合体、およびエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドとに基づく四官能性ブロック共重合体、グリセリルモノエステル、グリセリルカプラート、グリセリルカプリラート、グリセリルコカート、グリセリルエルカート、グリセリルヒドロキシステアラート、グリセリルイソステアラート、グリセリルラノラート、グリセリルラウラート、グリセリルリノラート、グリセリルミリスタート、グリセリルオレアート、グリセリルPABA、グリセリルパルミタート、グリセリルリシンオレアート、グリセリルステアラート、グリセリルチグリコラート、グリセリルジラウラート、グリセリルジオレアート、グリセリルジミリスタート、グリセリルジステアラート、グリセリルセスイオレアート、グリセリルステアラートラクタート、ポリオキシエチレンセチル/ステアリルエーテル、ポリオキシエチレンコレステロールエーテル、ポリオキシエチレンラウラートまたはジラウラート、ポリオキシエチレンステアラートまたはジステアラート、ポリオキシエチレン脂肪族エーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンミリスチルエーテル、ステロイド、コレステロール、ベタシトステロール、ビサボロール、アルコールの脂肪酸エステル、イソプロピルミリスタート、アリファチ-イソプロピルn-ブチラート、イソプロピルn-ヘキサノアート、イソプロピルn-デカノアート、イソプロピルパルミタート、オクチルドデシルミリスタート、アルコキシ化アルコール、アルコキシ化酸、アルコキシ化アミド、アルコキシ化糖誘導体、天然油およびロウのアルコキシ化誘導体、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロック共重合体、ノノキシノール(nonoxynol)-14、PEG-8ラウラート、PEG-6ココアミド、PEG-20メチルグルコースセスキステアラート、PEG40ラノリン、PEG-40ヒマシ油、PEG-40硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪族エーテル、グリセリルジエステル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンミリスチルエーテル、およびポリオキシエチレンラウリルエーテル、グリセリルジラウラート、グリセリルジミスタート、グリセリルジステアラート、それらの半合成誘導体、およびそれらの混合物よりなる群から選ばれる;
(b)該界面活性剤が、グリセリルラウラート、グリセリルミリスタート、グリセリルジラウラート、グリセリルジミリスタート、それらの半合成誘導体、およびそれらの混合物よりなる群から選ばれるノニオン脂質である;
(c)該界面活性剤が、基約2〜約100個の範囲のポリオキシエチレン頭部基を有するポリオキシエチレン脂肪族エーテルである;
(d)該界面活性剤が、以下の式I:
R5 --(OCH2 CH2)y -OH 式I
(式中、R5は、約6〜約22個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状アルキル基であり、yは約4〜約100、好ましくは、約10〜約100である)で示されるアルコキシ化アルコールである;
(e)該界面活性剤が、ラノリンアルコールのエトキシ化誘導体であるアルコキシ化アルコールである;
(f)該界面活性剤が非イオン性(ノニオン)であり、かつ、ノノキシノール-9、エトキシ化界面活性剤、エトキシ化アルコール、エトキシ化アルキルフェノール、エトキシ化脂肪酸、エトキシ化モノアルカオールアミド、エトキシ化ソルビタンエステル、エトキシ化脂肪族アミノ、エチレンオキシド-プロピレンオキシド共重合体、ビス(ポリエチレングリコールビス[イミダゾイルカルボニル])、Brij(登録商標) 35、Brij(登録商標)56、Brij(登録商標)72、Brij(登録商標)76、Brij(登録商標)92V、Brij(登録商標)97、Brij(登録商標)58P、Cremophor(登録商標)EL、デカエチレングリコールモノドデシルエーテル、N-デカノイル-N-メチルグルカミン、n-デシルアルファ-D-グルコピラノシド、デシルベータ-D-マルトピラノシド、n-ドデカノイル-N-メチルグルカミド、n-ドデシルアルファ-D-マルトシド、n-ドデシルベータ-D-マルトシド、ヘプタエチレングリコールモノデシルエーテル、ヘプタエチレングリコールモノテトラデシルエーテル、ヘプタエチレングリコールモノドデシルエーテル、n-ヘキサデシルベータ-D-マルトシド、ヘキサエチレングリコールモノドデシルエーテル、ヘキサエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル、ヘキサエチレングリコールモノオクタデシルエーテル、ヘキサエチレングリコールモノテトラデシルエーテル、Igepal CA-630、メチル-6-O-(N-ヘプチルカルバモイル)-アルファ-D-グルコピラノシド、ノナエチレングリコールモノドデシルエーテル、N-N-ノナノイル-N-メチルグルカミン、オクタエチレングリコールモノデシルエーテル、オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、オクタエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル、オクタエチレングリコールモノオクタデシルエーテル、オクタエチレングリコールモノテトラデシルエーテル、オクチル-ベータ-D-グルコピラノシド、ペンタエチレングリコールモノデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノヘキシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノオクタデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノオクチルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールエーテルW-1、ポリオキシエチレン10トリデシルエーテル、ポリオキシエチレン100ステアラート、ポリオキシエチレン20イソヘキサデシルエーテル、ポリオキシエチレン20オレイルエーテル、ポリオキシエチレン40ステアラート、ポリオキシエチレン50ステアラート、ポリオキシエチレン8ステアラート、ポリオキシエチレンビス(イミダゾリルカルボニル)、ポリオキシエチレン25プロピレングリコールステアラート、Quillaja樹皮由来のサポニン、Span(登録商標)20、Span(登録商標)40、Span(登録商標)60、Span(登録商標)65、Span(登録商標)80、Span(登録商標)85、Tergitol、Tergitol Type 15-S-12、Tergitol Type 15-S-30、Tergitol Type 15-S-5、Tergitol Type 15-S-7、Tergitol Type 15-S-9、Tergitol Type NP-10、Tergitol Type NP-4、Tergitol Type NP-40、Tergitol Type NP-7、Tergitol Type NP-9、Tergitol Type TMN-10、Tergitol Type TMN-6、テトラデシル-ベータ-D-マルトシド、テトラエチレングリコールモノデシルエーテル、テトラエチレングリコールモノドデシルエーテル、テトラエチレングリコールモノテトラデシルエーテル、トリエチレングリコールモノデシルエーテル、トリエチレングリコールモノドデシルエーテル、トリエチレングリコールモノヘキサデシルエーテル、トリエチレングリコールモノオクチルエーテル、トリエチレングリコールモノテトラデシルエーテル、Triton CF-21、Triton CF-32、Triton DF-12、Triton DF-16、Triton GR-5M、Triton QS-15、Triton QS-44、Triton X-100、Triton X-102、Triton X-15、Triton X-151、Triton X-200、Triton X-207、Triton X-114、Triton X-165、Triton X-305、Triton X-405、Triton X-45、Triton X-705-70、TWEEN(登録商標)20、TWEEN(登録商標)21、TWEEN(登録商標)40、TWEEN(登録商標)60、TWEEN(登録商標)61、TWEEN(登録商標)65、TWEEN(登録商標)80、TWEEN(登録商標)81、TWEEN(登録商標)85、チロキサポール(Tyloxapol)、n-ウンデシルベータ-D-グルコピラノシド、Poloxamer(ポロキサマー)101、Poloxamer 105、Poloxamer 108、Poloxamer 122、Poloxamer 123、Poloxamer 124、Poloxamer 181、Poloxamer 182、Poloxamer 183、Poloxamer 184、Poloxamer 185、Poloxamer 188、Poloxamer 212、Poloxamer 215、Poloxamer 217、Poloxamer 231、Poloxamer 234、Poloxamer 235、Poloxamer 237、Poloxamer 238、Poloxamer 282、Poloxamer 284、Poloxamer 288、Poloxamer 331、Poloxamer 333、Poloxamer 334、Poloxamer 335、Poloxamer 338、Poloxamer 401、Poloxamer 402、Poloxamer 403、Poloxamer 407、Poloxamer 105 Benzoate(ベンゾアート)およびPoloxamer 182 Dibenzoate(ジベンゾアート)、それらの半合成誘導体、およびそれらの組合せよりなる群から選ばれる;
(g)該界面活性剤がカチオン性であり、かつ、第四級アンモニウム化合物、アルキルトリメチルアンモニウムクロリド化合物、ジアルキルジメチルアンモニウムクロリド化合物、ベンザルコニウムクロリド、ベンジルジメチルヘキサデシルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウムクロリド、ベンジルドデシルジメチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムテトラクロロヨーダート、セチルピリジニウムクロリド、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド、ドデシルエチルジメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、エチルヘキサデシルジメチルアンモニウムブロミド、ジラール試薬T、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、N,N',N'-ポリオキシエチレン(10)-N-タロー-1,3-ジアミノプロパン、トンゾニウム(Thonzonium)ブロミド、トリメチル(テトラデシル)アンモニウムブロミド、1,3,5-トリアジン-1,3,5(2H,4H,6H)-トリエタノール、1-デカナミニウム(Decanaminium)、N-デシル-N,N-ジメチル-, クロリド、ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、2-(2-(p-(ジイソブチル)クレソスキシ)エトキシ)エチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、2-(2-(p-(ジイソブチル)フェノキシ)エトキシ)エチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、アルキル1または3ベンジル-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-イミダゾリニウムクロリド、アルキルビス(2-ヒドロキシエチル)ベンジルアンモニウムクロリド、アルキルデメチルベンジルアンモニウムクロリド、アルキルジメチル3,4-ジクロロベンジルアンモニウムクロリド (100% C12)、アルキルジメチル3,4-ジクロロベンジルアンモニウムクロリド (50% C14, 40% C12, 10% C16)、アルキルジメチル3,4-ジクロロベンジルアンモニウムクロリド (55% C14, 23% C12, 20% C16)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド (100% C14)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド (100% C16)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド (41% C14, 28% C12)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド (47% C12, 18% C14)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド (55% C16, 20% C14)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド (58% C14, 28% C16)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド (60% C14, 25% C12)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド (61% C11, 23% C14)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド (61% C12, 23% C14)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド (65% C12, 25% C14)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド (67% C12, 24% C14)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド (67% C12, 25% C14)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド (90% C14, 5% C12)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド (93% C14, 4% C12)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド (95% C16, 5% C18)、アルキルジデシルジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド (C12-16)、アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド (C12-18)、ジアルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルエチルアンモニウムブロミド (90% C14, 5% C16, 5% C12)、アルキルジメチルエチルアンモニウムブロミド (ダイズ油の脂肪酸の場合と同様の混合アルキルおよびアルケニル基)、アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド (60% C14)、アルキルジメチルイソプロピルベンジルアンモニウムクロリド (50% C12, 30% C14, 17% C16, 3% C18)、アルキルトリメチルアンモニウムクロリド (58% C18, 40% C16, 1% C14, 1% C12)、アルキルトリメチルアンモニウムクロリド (90% C18, 10% C16)、アルキルジメチル(エチルベンジル)アンモニウムクロリド (C12-18)、ジ-(C8-10)-アルキルジメチルアンモニウムクロリド、ジアルキルジメチルアンモニウムクロリド、ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、ジイソデシルジメチルアンモニウムクロリド、ジオクチルジメチルアンモニウムクロリド、ドデシルビス(2-ヒドロキシエチル)オクチル水素アンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ドデシルカルバモイルメチルジネチルベンジルアンモニウムクロリド、ヘプタデシルヒドロキシエチルイミダゾリニウムクロリド、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリス(2-ヒドロキシエチル)-s-トリアジン、ミリストアルコニウムクロリド (および) Quat RNIUM 14, N,N-ジメチル-2-ヒドロキシプロピルアンモニウムクロリド重合体、n-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、オクチルデシルジメチルアンモニウムクロリド、オクチルドデシルジメチルアンモニウムクロリド、オクチフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、オキシジエチレンビス(アルキルジメチルアンモニウムクロリド)、トリメトキシシリルプロピルジメチルオクタデシルアンモニウムクロリド、トリメトキシシリルクワッツ(quats)、トリメチルドデシルベンジルアンモニウムクロリド、それらの半合成誘導体、およびそれらの組合せよりなる群から選ばれる;
(h)該界面活性剤がアニオン性であり、かつ、カルボキシラート、スルファート、スルホナート、ホスファート、ケノデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸ナトリウム塩、コール酸、雄ウシまたはヒツジ胆汁、デヒドロコール酸、デオキシコール酸、デオキシコール酸メチルエステル、ジギトニン、ジギトキシゲニン、N,N-ジメチルドデシルアミンN-オキシド、ドクサート(Docusate)ナトリウム塩、グリコケノデオキシコール酸ナトリウム塩、グリココール酸水和物, 合成、グリココール酸ナトリウム塩水和物, 合成、グリコデオキシコール酸一水和物、グリコデオキシコール酸ナトリウム塩、グリコリトコール酸3-スルファート二ナトリウム塩、グリコリトコール酸エチルエステル、N-ラウロイルサルコシン ナトリウム塩、N-ラウロイルサルコシン溶液、リチウムドデシルスルファート、ルゴール液、Niaproof 4, Type 4、1-オクタスルホン酸ナトリウム塩、ナトリウム1-ブタンスルホナート、ナトリウム1-デカンスルホナート、ナトリウム1-ドデカンスルホナート、ナトリウム 1-ヘプタンスルホナート無水物、ナトリウム1-ノナンスルホナート、ナトリウム1-プロパンスルホナート一水和物、ナトリウム2-ブロモエタンスルホナート、ナトリウムコラート水和物、ナトリウムコラート、ナトリウムデオキシコラート、ナトリウムデオキシコラート一水和物、ナトリウムドデシルスルファート、ナトリウムヘキサンスルホナート無水物、ナトリウムオクチルスルファート、ナトリウムペンタンスルホナート無水物、ナトリウムタウロコラート、タウロケノデオキシコール酸ナトリウム塩、タウロデオキシコール酸ナトリウム塩一水和物、タウロヒオデオキシコール酸ナトリウム塩水和物、タウロリトコール酸3-スルファート二ナトリウム塩、タウロウルソデオキシコール酸ナトリウム塩、Trizma(登録商標)ドデシルスルファート、ウルソデオキシコール酸、それらの半合成誘導体、およびそれらの組合せよりなる群から選ばれる;
(i)該界面活性剤が両性イオン性であり、かつ、N-アルキルベタイン、ラウリルアミンドプロピルジメチルベタイン、アルキルジメチルグリシナート、N-アルキルアミノプロピオナート、CHAPS(最小98%)、CHAPSO(最小98%)、3-(デシルジメチルアンモニオ)プロパンスルホナート内部塩、3-(ドデシルジメチルアンモニオ)プロパンスルホナート内部塩、3-(N,N-ジメチルミリスチルアンモニオ)プロパンスルホナート、3-(N,N-ジメチルオクタデシルアンモニオ)プロパンスルホナート、3-(N,N-ジメチルオクチルアンモニオ)プロパンスルホナート内部塩、3-(N,N-ジメチルパルミチルアンモニオ)プロパンスルホナート、それらの半合成誘導体、およびそれらの組合せよりなる群から選ばれる;
(j)該界面活性剤が重合体であり、該重合体界面活性剤が、少なくとも1つのポリエチレンオキシド(PEO)側鎖を有するポリ(メチルメタクリラート)骨格のグラフト共重合体、ポリヒドロキシステアリン酸、アルコキシル化アルキルフェノールホルムアルデヒド縮合物、脂肪酸疎水性部分を有するポリアルキレングリコール修飾ポリエステル、ポリエステル、それらの半合成誘導体、およびそれらの組合せよりなる群から選ばれる;または
(k)それらのいずれかの組合せである、
請求項1〜16のいずれか1項記載の方法。 - (a)該アルコキシ化アルコールが、R5がラウリル基であり、yが23の平均値を有する種である;または
(b)ラノリンアルコールのエトキシ化誘導体がラネス(laneth)-10であり、これは、10の平均エトキシ化値を有するラノリンアルコールのポリエチレングリコールエーテルである、
請求項17記載の方法。 - 該ナノエマルションが、
(a)少なくとも1つのカチオン界面活性剤を含む;
(b)セチルピリジニウムクロリドであるカチオン界面活性剤を含む;
(c)カチオン界面活性剤を含み、該カチオン界面活性剤の濃度が約5.0%未満かつ約0.001%以上である;
(d)カチオン界面活性剤を含み、該カチオン界面活性剤の濃度が、約5%未満、約4.5%未満、約4.0%未満、約3.5%未満、約3.0%未満、約2.5%未満、約2.0%未満、約1.5%未満、約1.0%未満、約0.90%未満、約0.80%未満、約0.70%未満、約0.60%未満、約0.50%未満、約0.40%未満、約0.30%未満、約0.20%未満、約0.10%未満、約0.001%以上、約0.002%以上、約0.003%以上、約0.004%以上、約0.005%以上、約0.006%以上、約0.007%以上、約0.008%以上、約0.009%以上、および約0.010%以上よりなる群から選ばれる;または
(e)それらのいずれかの組合せである、
請求項1〜18のいずれか1項記載の方法。 - (a)該ナノエマルションが少なくとも1つのカチオン界面活性剤および少なくとも1つの非カチオン界面活性剤を含む;
(b)該ナノエマルションが少なくとも1つのカチオン界面活性剤および少なくとも1つの非カチオン界面活性剤を含み、該非カチオン界面活性剤がノニオン界面活性剤である;
(c)該ナノエマルションが少なくとも1つのカチオン界面活性剤および少なくとも1つの非カチオン界面活性剤を含み、該非カチオン界面活性剤がポリソルベート(polysorbate)ノニオン界面活性剤である;
(d)該ナノエマルションが少なくとも1つのカチオン界面活性剤および少なくとも1つのノニオン界面活性剤を含み、該ノニオン界面活性剤がポリソルベート20またはポリソルベート80である;
(e)該ナノエマルションが少なくとも1つのカチオン界面活性剤および少なくとも1つの非カチオン界面活性剤を含み、該非カチオン界面活性剤がノニオン界面活性剤であり、該ノニオン界面活性剤が約0.05%〜約10%、約0.05%〜約7.0%、約0.1%〜約7%、または約0.5%〜約4%の濃度で存在する;
(f)該ナノエマルションが少なくとも1つのカチオン界面活性剤および少なくとも1つのノニオン界面活性剤であり、該カチオン界面活性剤が約0.05%〜約2%または約0.01%〜約2%の濃度で存在する;または
(g)それらのいずれかの組合せである、
請求項1〜19のいずれか1項記載の方法。 - 該水がリン酸緩衝食塩水(PBS)中に存在する、請求項1〜20のいずれか1項記載の方法。
- (a)該ナノエマルションを1回の投与で局所または皮内適用する;
(b)該ナノエマルションを、少なくとも週1回、少なくとも週2回、少なくとも1日1回、少なくとも1日2回、毎日複数回、毎週複数回、隔週、少なくとも月1回またはそれらのいずれかの組合せで、局所または皮内適用する;
(c)該ナノエマルションを、約1週間、約2週間、約3週間、約1ヶ月、約2ヶ月、約3ヶ月、約4ヶ月、約5ヶ月、約6ヶ月、約7ヶ月、約8ヶ月、約9ヶ月、約10ヶ月、約11ヶ月、約1年、約1.5年、約2年、約2.5年、約3年、約3.5年、約4年、約4.5年および約5年よりなる群から選ばれる期間にわたって、局所または皮内適用する;
(d)該ナノエマルションを局所適用し、ついで、残留ナノエマルションを除去するために適用領域を洗浄する;または
(e)それらのいずれかの組合せである、
請求項1〜21のいずれか1項記載の方法。 - 該ナノエマルションが該ヒト被験体において全身吸収されないか、または該ナノエマルションが該ヒト被験体においてほとんど全身吸収されず、ここで、そのような吸収の欠如または最小吸収の存在が、該被験体の血漿中のナノエマルション中に存在する1以上の界面活性剤の10 ng/mL未満の検出により決定される、請求項1〜22のいずれか1項記載の方法。
- (a)該ナノエマルション中に存在する1以上の界面活性剤の5 ng/mL未満が該被験体の血漿中で検出される;
(b)該ナノエマルション中に存在する1以上の界面活性剤の3 ng/mL未満が該被験体の血漿中で検出される;
(c)該ナノエマルション中に存在する1以上の界面活性剤の2 ng/mL未満が該被験体の血漿中で検出される;または
(d)該ナノエマルション中に存在する1以上の界面活性剤の測定可能な量が該被験体の血漿における検出の分析限界未満である、
請求項23記載の方法。 - 治療後に、
(a)陰性の真菌、酵母および/または糸状菌培養が得られる;
(b)陰性の水酸化カリウム(KOH)試験結果が得られる;または
(c)それらの組合せである、
請求項1〜24のいずれか1項記載の方法。 - (a)該ナノエマルションの局所適用後、該ナノエマルションを閉じ込めまたは半閉じ込めする;
(b)該ナノエマルションの局所適用後、該ナノエマルションを閉じ込めまたは半閉じ込めし、閉じ込めまたは半閉じ込めを、該局所製剤を包帯、ポリオレフィンフィルム、衣類物品、不透性バリヤまたは半透性バリヤで覆うことにより行う;
(c)該ナノエマルションを、物品または担体、例えば包帯、インサート、シリンジ様塗布器、ペッサリー、粉末、タルクまたは他の固体、溶液、液体、噴霧剤、エアゾール剤、軟膏剤、泡、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、マイクロカプセル、生物接着性ゲル、シャンプー、クレンザー(洗い流さない及び洗い流す製品)、スプレーまたはそれらの組合せの形態で局所適用する;
(d)該ナノエマルションが制御放出製剤、徐放製剤、即時放出製剤またはそれらのいずれかの組合せである;または
(e)それらのいずれかの組合せである、
請求項1〜25のいずれか1項記載の方法。 - (a)該感染症が、ヒトの爪、爪床、爪マトリックス、爪甲またはそれらの組合せのものである;
(b)爪の周囲の組織の感染症が爪周囲炎である;
(c)爪の周囲の組織の感染症が慢性爪周囲炎である;
(d)それらのいずれかの組合せである、請求項1〜26のいずれか1項記載の方法。 - 治療後、爪の該感染症の部分的または完全な消失が観察される、請求項27記載の方法。
- (a)6週間の治療の後、被験体が、ベースラインと比較して未罹患爪の直線的な成長における増加を示す;
(b)12週間の治療の後、被験体が、ベースラインと比較して未罹患爪の直線的な成長における増加を示す;
(c)18週間の治療の後、被験体が、ベースラインと比較して未罹患爪の直線的な成長における増加を示す;
(d)24週間の治療の後、被験体が、ベースラインと比較して未罹患爪の直線的な成長における増加を示す;
(e)6週間の治療の後、被験体が、ベースラインと比較して罹患面積の減少を示す;
(f)12週間の治療の後、被験体が、ベースラインと比較して罹患面積の減少を示す;
(g)18週間の治療の後、被験体が、ベースラインと比較して罹患面積の減少を示す;
(h)24週間の治療の後、被験体が、ベースラインと比較して罹患面積の減少を示す;または
(i)それらのいずれかの組合せである、
請求項28記載の方法。
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