CZ300106B6

CZ300106B6 - 6-O-substituované makrolidové slouceniny, zpusob jejich prípravy a jejich použití a farmaceutické kompozice je obsahující

Info

Publication number: CZ300106B6
Application number: CZ0068599A
Authority: CZ
Inventors: Sun Or@Yat; Ma@Zhenkun; F. Clark@Richard; T. Chu@Daniel; J. Plattner@Jacob
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1996-09-04
Filing date: 1997-09-02
Publication date: 2009-02-11
Also published as: DE69733369T2; ATE296308T1; KR20050043993A; ES2244716T3; ATE296831T1; CN1680418A; DE69733369D1; SK285536B6; BG63547B1; CN1680419A; SI20023B; RO121473B1; KR20050044816A; SK285535B6; PT929563E; CN1237183A; HU230166B1; SK28699A3; KR20050043994A; CN100460415C

Abstract

Antimikrobiální 6-O-substituované makrolidové slouceniny obecného vzorce (III), jejich farmaceutické prijatelné soli, farmaceutické kompozice s jejich obsahem, jejich použití a zpusob jejich prípravy.

Description

Předkládaný vynález se týká nových semi-syntetických makrel idu majících antibakteriální aktivitu, farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny a medicínského použití. Přesněji se předkládaný vynález týká 6 O substituovaných ketolidových derivátu erythromycinu. kompozic id obsahujících tyto sloučeniny a použití takových derivátů při výrobě léčebného prostředku pro ošetření bakteriálních infekcí.

Dosavadní stav těch n i ky

F.rythromyeiny A až D, představované vzorcem (1)

(I>

jsou dobře známými a účinnými anti bakteriálním i prostředky, které jsou ve velkém rozsahu používány pro léčbu a prevenci bakteriálních infekcí. Nicméně, jako u jiných antibakteriálnich prostředků, byly identifikovány bakteriální kmeny res i stent ní nebo nedostatečně citlivé na erythromycin. Dále má erythromycin A také pouze slabou aktivitu proti gramnegativním bakteriím. Proto trvá potřeba identifikace nových derivátů erythromycinu. kterc mají zlepšenou ant i bakteriální aktivitu, jsou méně náchylné ke vzniku resistence, mají požadovanou aktivitu proti gram negativním bakteriím, nebo budou mít neočekávanou selektivitu proti cílovým mikroorganismům.

2? V důsledku toho připravili mnozí výzkumníci chemické deriváty erythromycinu s cílem získat analogy mající modifikované nebo zlepšené profily antibiot ické aktivity.

Dokument EPA 0 487 411 popisuje 6-O-substituované deriváty erythromycinu. Patent US 5 527 780 popisuje ó-O-methylové deriváty erythromycinu. Dokument ER—A 2 738 171, který byl podán 11. září 1995 a publikován 14. března 1997, publikuje 5-0 desosaominyl-6 O methylové crythronolidové deriváty a způsoby jejich přípravy. Dokument EP-A 0 272 110 se týká 6-O-alky lových derivátů erythromycinu A a způsobů jejich přípravy. Dokument WO 97/17356, který je stavem techniky podle článku 54(3) a (4) EPC, publikuje 6-0 substituované tricyklické deriváty erythromycinu ajejich meziprodukty.

Patent US 5 444 051 publikuje 6-O-substituované deriváty 3-oxoerythromycinu A. kde substiluenty jsou vybrány z alkylu. -CONFk -CONI IC(O)alkylu a -CONHSO₂alky lu. Dokument

WO 97/10251. publikovaný 20, března 1997, publikuje 6 O-methy 1-3-deskladinosové deriváty erythromycinu.

Dokument EP-A 0 596 802. publikovaný 11. března 1994. publikuje bicyklické deriváty 6-0methyl-3-oxoerythromycinu A.

Patent WO 92/09614. publikovaný 11. června 1992. publikuje tricyklické deriváty 6-O-metliylerythromycinu A.

Podstata vynálezu io Předkládaný vynález poskytuje novou třídu 6~O-substituovanýeh derivátů erythromycinu, které mají zvýšenou stabilitu vůči kyselinám vzhledem k erythromycinu A a 6-fž-methyl-erythromycinu A. a které mají zvýšenou aktivitu pro gramnegatívní bakterie a grampozilivní bakterie resistentní na makrolidy.

i? Předložený vynález poskytuje 6-O-substituované makrolidové sloučeniny vzorce:

nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sul. kde

IV jc atom vodíku nebo skupina chránící hydroxy funkci:

L je methylen nebo karbonyl s podmínkou, že pokud Lje methylen. Tje - O··. I je vybráno ze skupiny sestávající z O-. NH a N(W- R^d)-, kde W' chybí nebo je vybráno ze skupiny sestávající z O , -NH-CO-, -NM2H- a -NH-: a

R^d je vybráno ze skupiny sestávající z (1) atomu vodíku, (2) Cj—C_ř)—alkylu případně substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiso ny sestávající z (a) arylu.

(b) substituovaného arylu, (c) heteroarylu.

(d) substituovaného heteroarylu.

(e) hydroxyskupiny, (tj Cj-C\-alkoxy skupiny, (g) NRlťj kde R a R⁸jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku a Cj -C₆—alkylu, nebo R aR' spojeny dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny vytvářejí 3-7 členný kruh, který' v případě, že kruh je 5-7 členný kruh, může případně obsahovat heiero funkci vybranou ze skupiny sestávající z -O , -NH- -N((j-C₆-alkyl-)-, -N(aryl)-. -N(ary]-C|-Q-alkyl-). -N(substituovaného aiyd-Cj-Cj,-alkyl-)-, -N(hete roaryl)-. -N(heteroaryf-C|-C₆alkyl-)-. -N(substituovaný heteroaiyl-C|-G-alkyl-)a -S- nebo -S(O)_n- kde n je 1 nebo 2. a (li) CH- M R' kde M je vybráno ze skupiny sestávající z (i) -<:(())-NH-.

(ii) -NIKJOH io {i i i) -N11-.

(iv) -N(v) N(('H ) .

(vi) -NI 1-0(0)-()-, (vii) -NH-C(O)-NH15 (viii) O C(O) NH , (ix) O C(O) O (x) O , (xi) -S(O)„-. kde n je 0, 1 nebo 2.

(xii) C(O) O (xiii)-O-C(O)-, a (xiv)-C(O)-, a

R⁹ je vybrán ze skupiny sestávající z (i) C[-C₆alkylu, případně substituovaného substituentem vybraným ze skupiny sestávající z so (aa) arylu, (bb) substituovaného arylu, (cc) heteroarylu, a (dd) substituovaného heteroarylu, (ii) arylu, (iii) substituovaného arylu.

(iv) heteroarylu.

(v) substituovaného heteroarylu, a (vi) heterocykloalkylu, (3) C(?₇”Cy k I oa I ky 1 u, (4) arylu,

- Λ M (5) substituovanéhoarylu, (6) hetcroarylu. a (7) substituovaného heteroarvlu:

a

R jc vybráno ze skupiny sestávající z lil (1) methylu substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající z (a) -<N.

(b) -F, (c) -CO>R^lf’. kde Rⁱ⁽’ je C'i C3 alkyl substituovaný arylcm nebo 0,-0,-alkyl substituovaný heteroarylem.

(d) S(O)„R^H1. kde R’je 0,-0,-alkyl nebo 0,-0,-alkyl substituovaný ary lem nebo

Ο,-Cb-alkyl substituovaný heteroarylem. a n = 0. 1 nebo 2.

(e) NHC(O)R’.

(f) NHC(O)NRR¹², kde R¹¹ a R¹ jsou nezávisle vybrány zalomil vodíku. Ci-Ci— alkylu, C_t-C -alkylu substituovaného arylem. substituovaného arylu. hetcroarylu a substituovaného heteroarylu.

(g) arylu.

(h) substituovaného arylu.

(i) hetcroarylu, a

(j) substituovaného heteroarvlu.

411 (2) CX-Cio-alkylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z

(a)	halogenu.
(b)	hydroxyskupiny.
(c)	Ci-Cs-alkoxyskupiny
(d)	Ci-Cb-alkoxyM7,-C-alkoxyskupiny,
(e)	oxoskupiny.
(0	-N,,
(g)	-CHO,
(h)	-O-SO₂-(substituovaného C,-Ο₍-alkylu),

. a.

(i) -NR^R¹¹ kde R^H a R¹⁴ jsou vybrány ze skupiny sestávající z

	(i)	atomu vodíku,
	(ii)	C i—C jj—alkylu.
s	(iii)	substituovaného C1—C12—alkylu.
	(iv)	CvCi;-alkeny lu.
	(v)	substituovaného C;-Ci2-alkenylu.
	(vi)	C; C12-alkynylu.
	(vii)	substituovaného C-C 12-alkynylu.
(I	(viii)	arylu.
	(ix.)	C\-C\-cy kloalkylu.
	(X)	substituovaného Cr-CT-cv kloalkylu.
	(xi)	substituovaného arylu.
	(xii)	heterocy kloalkylu.
	(xíii)	substituovaného heterocy kloalky lu.
	(xiv)	Ci C12 alkylu substituovaného arylem.
	(xv)	Ci C]2 alkylu substituovaného substituovaným arylem,
	(xvi)	Cý-Cr alkylu substituovaného heteroevkloalkýlem.
	(xvii) C) Cn alkylu substituovaného substituovaným heterocykloalkyle:
Ό	(xviii	.) Ci—C12—alkylu substituovaného Ci-Cx-cykloalkylem,
	(xix)	(ý-Cp-alkylu substituovaného substituovaným ÍC-Cs-cykloalkyb
	(xx)	heteroarylu,
	(xxi)	substituovaného heteroary lu,
	(xxi i'	) Ci-C12-alkylu substituovaného heteroarylem, a
s	(xxiii	1) C1—C12—alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem.

nebo

R¹' a R¹⁴ jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, čímž vytvářejí 50 3 až 10 členný heteroeykloalkylový kruh, který může být substituován jedním nebo víee substituci!ty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z

(i) (ii)	halogenu. hydroxyskupiny.
5^S	(iii)	C \|-C?-alkoxyskupiny,
	(iv)	C\|-C;-alkoxy-C\|-Cr-alkoxyskupiny.
	(V)	oxoskupiny,
	(vi)	C \|—Calky lu.
	(vii)	halo-Ci-Ch-alkylu. a
K)	(viii)	C i-C .alkoxy- C i-C-alky lu.

Ií) >5 (j) -CO₂R¹⁰.

(k) (l) =N O-R^l(), (m) -C'=N, (n) -OS(O)_nR¹⁰, kde n je 0. 1 nebo 2.

(o) arylu, (p) substituovaného arylu, (q) heteroarylu, (r) substituovaného heteroary lu, (s) substituovaného Có-Cs-cykloalkylu, (t) C| C12 alkylu substituovaného heteroarylem, (u) heleroey k 1 oa 1 ky 1 u, (v) substituovaného heterocykloalkylu, (u) NHC(O)R’, (x) NHC(O)R^]IR¹², (y) -N-NRⁿR^lq, (z) =N-R'\ (aa)=N-NHC(O)R\a (bb) =N-NHC(O)NR^1,R¹²;

(3) Ci-alkenylu substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) -CHO.

(c) -CO:R^t(), (di -αομιΛ (c) -C(O)NRR^I?.

(0 -ON, (g) arxlu, (h) substituovaného ary lu.

(i) heteroarylu.

(j) substituovaného heteroary lu, (k) C.í-Cv-cykloalkylu. a (l) C| C|2--alkylu substituovaného heteroarylem.

(4) C ,(-C i o-a 1 ke ny I li ;

(5) Cj-Cio-alkenylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) halogenu, . ň CZ 300106 B6 (b) Ci-C-r-alkoxyskupiny.

(c) oxoskupiny, (d) -CHO.

(e) -CO.R’, (f) -C(O)NRR¹².

(g) -NR^l,R, (h) =N-O-R¹⁰.

(i) -CsN, (g) O-S(O)„R’.

(k) arylu.

(l) substituovaného arylu.

(m) heteroarylu, (n) substituovaného heteroarylu, (o) C ;-C 7-cy k I oa I ky I u, (p) C i —C1₂—a Iky lu substituovaného heteroary lem.

(q) NHC(O)R'°, (r) NHC(())NR^llR'\ (s) -N-NR^hR^m.

(t) “N-R⁹, (u) =N-NHC(O)R¹⁰. a (v) =N NHC(O)NRR¹²;

(6) C3 C|í,-alkynylu;

a (7) CC-C|»-alkynylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) trialkylsilylu, (b) arylu, (c) substituovaného arylu, (d) heteroarylu, a (e) substituovaného heteroarylu.

Předložený vynález také poskytuje farmaceutické kompozice, které obsahují terapeut icky účinné množství shora definované 6 //-substituované makrolidové sloučeniny v kombinaci s farmaccu40 ticky přijatelným nosičem.

. 7 _

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné k léčení bakteriálních infekcí v hostitelském savci, při potřebě takového ošetření, které zahrnuje podání terapeuticky účinného množství shora definované sloučeniny savci při potřebě takového ošetření.

V rámci dalšího provedení poskytuje předložený vynález způsoby přípravy ó-O-substituovaných makro lidových derivátů vzorce (III) výše.

Detailní popis vynálezu

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou sloučeniny mající vzorec III

kde R. R^€. L a T mají shora definovaný význam.

Výhodné sloučeniny vzorce III. ve kterých IC je skupina chránící hydroxylovou funkci, jsou ty sloučeniny, jenž jsou vybrány ze skupiny sestávající ze

Sloučeniny vzorce (III); Re je acetyl, I.je CO, T je NH. R je CH₂CH=CH₂;

Sloučeniny vzorce (III): R^L je acetyl, I. je CO, T je NH, R je Cl ECHÁCH (3 chinoly l):

2o Sloučeniny vzorce (1Π): R^L je benzoyl, I je CO. T je NH, R je CH₂CH=CH (3 chinolyl):

Sloučeniny vzorce (lil): Rjje propanoví. L jc CO, Tje NH, R je CH₂C'H=CH-(3-chinolyl): a Sloučeniny vzorce (lil): IC je ethyIsukcinoyI. 1 je CO, T je NH. R je -CH₂CH-CH (3 chinoly l). Ve výhodném provedení sloučenin vzorce 111 vynálezu jsou sloučeniny mající vzorec IX

(K) o kde L, 1 a R mají shora definovaný význam,

Sloučeniny reprezentující loto provedení zahrnují, ale není to nikterak limitováno:

Sloučeninu vzorce (IX): L je CO. T je O. R je -Cl hCiHClfi:

Sloučeninu vzorce (IX): L je CO. T je O, R je -Cl l_?CH=CH-fenyl;

lil

Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorec (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX)

L je CO, T je O, Rje -<H₂CH₂CH₂-fenyl:

L je CO, Tje O, R jc -CH,CH-CH-(4-chlorfenyl): LjeCO. TjeO. Rje-CII₂CH=CH-(3-chinoIyl);

L je CO, T je O. Rje -CH₂CH₂NH₂;

Lje CO, Tje O, Rje -CH_;CH=NOH;

Ljc CO. Tje O. Rje -CH₂CH₂CH₃OH;

Lje CO. TjeO. Rje CH₂F;

LjeCO. I je O, Rje-CH₂CH₂ -Fenyl;

Lje CO. Tje O. Rje CH₂CH₂--(4-pyridyl); LjeCO. TjeO, R je-CH₂CH₂ (4 ehinolyl): LjeCO, Fje O, Rje CH₂CH(OH)C’N;

LjeCO, TjeO, Rje -CFLCN;

LjeCO, LjeCO, L je CO, L je CO. Ije CO. LjeCO. LjeCO, LjeCO, LjeCO. LjeCO. LjeCO, Lje CO. LjeCO. LjeCO. L je CO, LjeCO. LjeCO. L je CO, LjeCO. Lje CO, LjeCO, LjeCO, LjeCO, LjeCO. Lje CO.

Tje

Tje _Tjc

Tje e

e je je je je je je Tje Tje Tje Tje Tje Tje lje Tje 1 je Tje Tje Tje

O, Rje -CH₂CH-C'H-(4-inethoxyfenyl); O, R je -CH₂CH=CH-(4-lluorťenyl);

O, R je -Cl l₂CH=CH-(8-ehinolyl):

O, R je-CH₂CH₂NHCH₂-fcnyl;

O, R je-CH₂-fenyh

č), Rje-CH_?-(4-pyridy 1);

O, R je —Cl-1_?—(4—ehinolyl):

O, R je -CI l,CI l=CII-(4-pyridyI);

O. R je-Cl hCI hCI L(4-p> ridvl);

O, R je -Cl LCU=CI H4-chino!yl);

O, R je -Cl l_?CI CCI I.H4-chinolyl);

O. R je -CI hCI l-CI l-(5-chinoly 1):

O, R je-Cl LCILCI L-(5-chinolyl);

O. R je CH₂CH=CH-(4-benzoxazolyl); O, R je -CH₂CH=CH (4 benzimidazolyl); NH. R je-CTLCH-OT;

NH, R NH, R Nil, R NH, R NH, R NH, R NH, R NH. R NH. R je-CH₂CH=C'H-lenyl:

je —C?H_?CH=C'll—(3—ehinolyl):

je-CH₂CH₂NH₂;

je-CH >CH=NOH;

je-GLCILClLOH;

je-CFLF;

je-CI LCTL-fenyl; je -Cl LCI L—(4-pyridyl); je-CILCH(OH)CN;

. o.

κ)

Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučen i nu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX) Sloučeninu vzorce (IX)

Lje CO, T je NH, Rje —CI I_?CI h—(4—chinolyI);

LjeCO, TjeNH, Rje-ClhCN:

Lje CO. Tje NII. Rje -CH₂CH=CH-(4-chlorfenvl);

Lje CO. TjeNH, R je-CH₂CH=CH-(4-fluorfenyl);

Lje CO, T je NH. Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-melhoxyfenyl);

L jeCO, TjeNH. R jc-CILC H=CH-(4-methoxy fenyl);

Lje CO. Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(3-cIilor-6-ehinolyI): LjeCO, T jeNH, R je-CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2 ehlorfeny I);

Lje CO, T jc NH, R je -CIT-fenyl;

Lje CO, TjeNH, Rje-CH₂-(4 pyridyl);

Lje CO. T jeNH, R je CH₂ (4 chinolyl):

LjeCO, TjeNH. Rje-CITCH=CH (4 pyridyl);

L je CO, T jeNH, R je-CITCLLCTL (4 pyridyl);

L je CO, T je NH. R je -CH₂CH-CH-(3 fluor 6 chinolyl); LjeCO, TjeNH, R je-CH₃CH₂CH₂-(4-ehinolyl);

Lje CO, Tje NH. R je-CH₂CH-CH-(3 kyano 6 chinolyl);

Lje CO, TjeNH. R je CH₂CH₂CH₂-(5-ehinoly 1);

Lje CO, Lje NI I, R je -CH₂CH=CH44-bcnzoxazolyl);

Lje CO, TjeNH, Rje -CH₃CH=CH-(4-benzimidazoly I);

LjeCO, Tje Nil, Rje -CH_?CH=CH-(3-inethoxy-6-ehÍiiolyl);

Lje CO, l je NL. Rje -CI L-(2-naftyl);

LjeCO, T je N(CIL). R je-CITCH=CH₂;

LjeCO, l jeN(CIL). R je-(ΊI₃CI I=CfI-<3-ehinolyD;

LjeCO, I ’jeN(CH₂Cll₂N(CIL)₂), R je-CILCIKTC;

L jeCO. I jeN(( II ( II.N(CH;) ). R je-Cl LCH=CH-(3-ehinolyl); Lje CO. Tje NIL Rje -CI I₂CH<TI-(3-pyridyl);

LjeCO, TjeNH. R je CH₂CH=CH (2-naftyl);

L je CO, T je Nl L R je -CI LCH^CH (4--isoehinolinyl);

Lje CO. Tje Nl I, Rje -CITCH=CH-(8 chinolyl);

Lje CO, I je Nl I, R je -CI LCH=CH-(5-indolyl);

LjeCO. T je Nil, Rje -CII_?CH=CH-(6 chlor 3 chinolyl);

Lje CO. Tje NH, Rje -CILCH=CH43.4-ethylendioxyfenyl);

Tje CO. Tje NH. Rje -CH₂CH-CII-(3-nitrofcny1);

Tje CO, Tje NH, Rje -CILCH=CII-(6^hinolyl);

Lje CO, Tje NH. Rje -CITCH-CIHÓ-nitrochinolyT);

Lje CO, Tje NH, Rje CH₂CH-CH-(5-chinolyi);

Lje CO. TjeNH. Rje-C1LCH-C11-(2-mdhy 1-6 chinolyl);

Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, Tje NH, Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH. Sloučeninu vzorce (IX): Lje CO. I je NH, Sloučeninu vzorce (IX): I, je CO, i je NH.

Sloučeninu vzorce (IX): Lje CO, T je NH. Sloučeninu vzorce (IX): I.jeCO, T jc NH. Sloučeninu vzorce (IX): I. je CO, T je NH, Sloučeninu vzorce (IX): Lje CO, Tje NH, Sloučeninu vzorce (IX): L je (X). Tje NH,

Sloučeninu vzorce (IX): Lje CO, Tje NH. Sloučeninu vzorce (IX): L je CO. Tje NH. Sloučeninu vzorce (IX): Lje CO, Tje NH. Sloučeninu vzorce (IX): Lje CO. T je NH. Sloučeninu vzorce (IX): Lje CO, T je NI i,

Sloučeninu vzorce (IX): Lje CO, T je NI I, Sloučeninu vzorce (IX): Lje CO, T je NI 1, Sloučeninu vzorce (IX): Lje CO, T je NH, Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, Tje NH, Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, lje NH,

2(i Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH, Sloučeninu vzorce (IX): Lje CO, T je NH, Sloučeninu vzorce (IX): Lje CO, T je NH. Sloučeninu vzorce (IX): T je CO. T je NH, Sloučeninu vzorce (IX): Lje CO, T je NH.

Sloučeninu vzorce (IX): Lje CO, T jc NH, Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NI 1. Sloučeninu vzorce (IX): Lje CO. I je NI I. Sloučeninu vzorce (IX): Lje CO. I je NI I. Sloučeninu vzorce (IX): Lje CO, Tje NH, so Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH, Sloučeninu vzorce (IX): Lje CO, Tje NH. Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH. Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH, Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH,

Sloučeninu vzorce (IX): Lje CO, Tje NH, Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH, Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH,

R je CHCH-(H-(5--isocliinolyl);

R je -CH₂CH=CH-(7-nitro-ó-chinoxaliny I);

Rje Cl IjCI I=CI I-(6-am ino-3-ch inoly I): Rje-CH₂CH-CH-(L8-naftyridin-3-yl);

Rje -CH₂CH=CH-(6-(acety'lamino)-3-chinolyl); Rje -CH₂CH=CH-(5- benzimidazolyl);

Rje CH₂CH=CH (6 chinoxalinyI):

R je-CH?CH=CH-(6 hydroxy -3—chinolyl);

Rje-CH₂CH-CH-(6-mellioxy 3 chinolyl);

Rje-4?H₂CH-CH-(5-nitro 3 chinolyl);

R je-CH₂CH-CH-(8-nitro 3 chinolyl):

R je-CH₂CH-CH-(2-ehinolyl); Rje-CH₂CH<H-(4-ehinolyl);

R je-Cl ECH=CH-(4-karbo.\yi-3-chinolyl); Rje-CH,CH=CH-(6-tluor-3^hinolyD:

R je -CI l_?CH=CH-(6-nietho\ykarbonyl-3 chinoly l): R je -CI LCI CI I-(6-aminokarbonyl-3-chinolyl);

R je-CH₂CII^_CIl-(6-kyano-3-chinolyl);

R je -Cl I₂O I=CI 1—(3—brom—6—ehinolyI):

R je-CH₂C(O)I I;

Rje CH₂CH₂N HOL Leny I;

Rje CH₂CH₂NI ICILCILLenvI;

Rje -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CII_?Lenyl;

R je-CH₂CH₂NHCH₂CH₂CI Ι₂ίΊΙ₂Ι^;επνΙ:

R je-CH₂CH₂NHCH₂CH₂CI L(3-chinolyl);

Rje -CH₂CH₂NHCH₂(3 chinolyl); Rje-CII,CH₂NHCH₂(6-chÍnolyl);

R je-CILCH=NO(fenyl);

Rje-CH₂CH=NOCH₂(tcnyl);

R je -ClLCl 1-NOCI L(4-NO₂-fenyl);

R je -CH₂CH-NOCH₂(4-ehinolyl);

R je-Cl 1₂C1 l=NOCH₂(2-ehinolyl);

Rje-CH₂CH^_N()CH₂(3-chinolyl);

R je-CH₂CH“NOCH_?-(6-cbinolyl);

Rje -CH₂CH-NOCI L-( 1 -naftyl);

Rje CLLCH-NOCIL-(2-naftyl);

Rje CH₂CH₂NI1OC11₂-(feny 1);

Sloučeninu vzorce (IX)

Sloučeninu vzorec (IX)

Sloučeninu vzorce (IX)

Sloučeninu v/orce (IX)

Sloučeninu vzorce (IX)

Sloučeninu vzorce (IX): chinol\ I);

Sloučeninu vzorec (IX): Sloučeninu vzorce (IX): Sloučeninu vzorce (IX): Sloučeninu vzorce (IX): Sloučeninu vzorce (IX): Sloučeninu vzorce (IX): Sloučeninu vzorce (IX): Sloučeninu vzorce (IX): Sloučeninu vzorce (IX):

LjeCO, Tje NR, R je -CH₂CH₂NHOCH₂%4-NO₂-fenyl):

L je CO, T je NH, R je-CH₂C(O)-fenyl;

L je CO, Tje NH. R je-CH₂C(O)-(4-F-fenyl);

LjeCO.TjeNH. R je-CH₂CH^-NNHC(O)fenyI;

LjeCO.TjeNH, R je-CH₂CH₂CH₂-(3-chino!yl);

L je CO. T je NH, R je CH₂-(2-{3-ehinolyl)eyklopropyl);

L je CO. Tje NH, R je -CH₂-C=C'-H;

L je CO. Tje NH. R je -Cl i₂-C=C-(3-chinolyl);

L je CO. Ί je NH. R je -CI h-C=C-(6-nitro-3-chinol>I):

T je CO. T je NH. R je -CH₂-C^C-fenyI;

T je CO, T je NH, R je -CH₂-C=C-naftyl;

1. je CO, Tje NH. Rje -CH₂-C=C-(2 naftyl);

Lje CO, Tje NH. R je CH₂-C=C-(6-inethoxy-2-naftyl):

Lje CO. Tje NH, Rje -CH₂-C=C-(6-chlor-2-naftyl):

Lje CO. Tje NH. Rje -CTT-C^C-(6-chinolyl):

Lje CO. Tje NH, Rje -CH₂-C=C-(2-methyl-6-ch inoly I);

L je CO, 1 je NU, R je -Cl l,-C=C-( l-tenylethenyl);

L je CO, T je NH, R je -CH₂-C^C-Br;

Lje CO, T je Nl 1, Rje -CH₂CH(OH)-ťenyl:

Lje CO. I je Nl 1. Rje -CH₂CH(OH)CH₂OH;

L je CO, 1 je N(NIl·). Rje-CH₂CH=CH₂;

Lje CO, Tje N(N1T), R je -Cl LCI1=CI l-(3-chinolyI);

Lje CO, Tje N(N1T). R je -CHCI LCI l_?-(3-chinolyI):

Lje CO. Tje NH. Rje -ClTCH-CH-naťtyl;

T je CO. Γ je NH, R je -CH₂CH=CH-(3-(2-furanyl)-6-chinolyl);

T je CO. 1 je NH, R je CH₂CH=C11—(8—chlor—3—chinolyl):

Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(4 -chlor -2- trifluormethyl—6

L je CO. T je NH. R je -CH₂C11~Cl I-(6-benzoyl-2-nafty I);

L je CO, T je NH, R je -CH₂CH~CI i-(7-methoxy-2-naftyl); LjeCO.TjeNH, Rje -CH₂CH=CH_(3-fenyl-6-chinolyl);

Lje CO. Tje NH. R je CH₂CH=CT 1- (3- (2-pyridy 1}- 6-eh inoly 1);

Lje CO. T je NH, R je -CH₂CH=CH43-(2-thiofenyl)-6-chinolyl);

L je CO, TjeNH, R je-CH_?CH=CH (4 methyInaftyl);

Lje CO, l\je Nl 1, Rje -CH₂CH-CH-(7 ehinoly 1);

Lje CO, Tje Nl 1. Rje -CH₂CH-CH-(4 fluornaflyl);

Lje CO, Tje Nl 1. Rje -CH₂CHCH-(3-bilenyl);

Sloučeninu vzorce (IX); LjeCQ. TjeNH. R je-CH₂CH-CH-(5 nitronaftyl);

Sloučeninu vzorce (IX): Lje CO. Tje NH. R je-CH₂C'H-CH-(4 pyrrolylfenyI):

Sloučeninu vzorce (IX): L je CO. Tje NH, R je -CH₂CH=CH-(6-melhoxy-2· naftyl):

Sloučeninu vzorce (IX): L je CO. T je NH. R je 4?H₃CH-CH-(3.5-diehlorfenyI):

< Sloučeninu vzorce (IX): I. je CO, T je NH, R je -CH₂-(3-jodfenyl);

Sloučeninu vzorce (IX): Lje CO. T je NH, Rje -CH_?-(3-(2-furanyl jícny 1);

Sloučeninu vzorce (IX): Lje CO, T je Nil. Rje-CILCII=CH-{6-hydroxy-2-naítyl):

Sloučeninu vzorce (IX): Lje CO. I je NH. Rje -Cl 1₂C11-C1 l-(ó-(2-broniethoxy)-2-naftyI);

Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH. R je -CILCII^_C 11-(6-(2-(tetrazolyljethoxy-210 naftyl),

Sloučeninu vzorce (IX): L je CO. T je NH. R je -CHjCH-CH naftyl;

Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CIL C=C (2-fenylethenyl);a

Sloučeninu vzorce (IX): L je CO, T je NH. R je CTL CH=CH-(5-(3-isoxazolyl)-2-thiofenyl).

Výhodnější sloučeniny vzorce IX jsou ty sloučeniny, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z:

5()

Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX)

L je CO. T je O. R je-Cl LCH=CH₂;

Lje CO, Tje O, R je -Cl LCH=CH-fenyk

L je CO, T je O. R je-CH₂CH-CH-(3-chinolyl);

Lje CO, Tje NIL Rje-ClLCH=CH₂;

Lje CO. Tje NH, Rje -CILCH-CH-fenyl;

L je CO. TjeNH, R je -CILCIΚΊl-<3-ehinolyI);

L je CO, T je N(CHQ. R je-CI LCI [“Cl L;

LjeCO.TjeN(CIh). Rje CH₂CH=C1 [-(3-chinolyl);

L je CO, TjcN(CH₂CH₂N(CH₅)₂). R je-Cl LO l“CI L:

L je CO, T je N(CTLCH₂N(CH₂,)₂), R je -CILCI1CI H3~chinolyl): Lje CO. TjeNH. R je-CH₂CII-CH (3 pyridyl);

Lje CO. Tje NH. R je -CH₂CH=CH (2-naftyl);

Lje CO, TjeNH, Rje-CLLCH-CH-(4-isochinolinyl);

Lje CO. Tje NIL Rje -ClLCH=CH-(8-chinolyl);

Lje CO. T je Nl I, Rje -C?lLCH=CH-(6-ehino1yl);

Lje CO. TjeNH, R je-CH₂CH-CH-(6-nitrochinolyl);

Lje CO, TjeNH, Rje -CH₂CH=CI H5-chinolyl);

Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(6-amino-3-chinoly1);

Lje CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-( 1,8-naftyridin-3-yl);

Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CI 1-(6-( acety lam i no)—3—ch i nolyl); Lje CO, f je NH. R je -CH₂CH=CH-(6-chinoxalinyl);

Lje CO, TjeNH. Rje CH₂CII^—OI-(ó-hydroxy-3-chinolvl);

L je CO, T je NH. R je -CH₂CH4?H-(6-methoxy-3-chinolyl);

Sloučeniny vzorce (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(5- nitro-3—chinolyl):

Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO. TjeNH,Rjc -CH₂CHCH-(8-nitro-3 -chinolyl);

Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO, Tje NH. R jc -CH₂CH=CH-(2-cbinolyl);

Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH44H;hinolyl):

Sloučeniny vzorce (IX): L je CO. Tje NH. Rje -CH₂CH=CH-(4-karboxyl 3-chinolyl); Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO. T je NH, R je CHC!1==(T1-(6--fluor-3--chinolyl);

Sloučeniny vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(6-rnethoxykarbonyl-3-chinol\I); Sloučeniny vzorce (IX): L je CO. T je N11. R je —Cl LCI I=CH—(6—aininokarbonyl—3—ehinolyI): Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO, T je NH, R je-CH₂CH^-CIl-(ó-kyano-3-chinolyl);

io Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO. I je NH, R je-CILCH”CH-(3-brom-6-chinoIyl);

Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO. Tje NH, Rje - CILCILCIL-(3-ch inolyl);

Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO, T je NH, Rje - CIL-(2-(3-ehinolyljcyklopropyl);

Sloučeniny vzorce (IX): L je CO, Tje NI l, R je -Cl L-C=C-H;

Sloučeniny vzorce (IX): L je CO. T je NI I, R je -CH₂-C=C-(3-ch inolyl);

i? Sloučeniny vzorce (IX): L je CT). T je NU. R je -CH₂-C=C-(6-nÍtro-3-ehinolyl):

Sloučeniny vzorce (IX): L je CO, Tje NH, Rje C'H₂ C=C-fenyl;

Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO, Tje NH, Rje -CILC=C-naftyl;

Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO, TjeNH.Rje -CH₂-C=C-(2-naftyl);

Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO. T je NH. Rje -CH₂-C=C-(6-methoxy-2-nafty1);

2o Sloučeniny v/orce (IX): L je CO. Tje NH, Rje -CIL-C=C™(6-ch!or-2-naftvl);

Sloučeniny vzorce (IX): L je CO. Tje NH. R je -ClL-C=C-(6-ch inolyl);

Sloučeniny vzorce (IX): L je CO, T je N(NH₂). R je-ClLCI I“CH₂;

Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO. Tje N(NH₂), Rje -CI LCI 1=0 I-(3-chinolyl);

Sloučeniny vzorce (IX): L je CO, T je N(NH₂). R je -Cl LCI LCI l_?-(3-chinolyl);

Sloučeniny vzorce (IX): L je CO, T je NH. R je -Cl LCI 1~C11—nafty 1;

Sloučeniny vzorce (IX): L je CO. T jeNH, Rje C H₂CH-CH-(3-(2-py ridy I)—6—ch inolyl):

Sloučeniny vzorec (IX): Lje CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH (7-ehinolyl);a

Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO, 1 je NI 1, R je -CIL-CH-CH-(5 (3 isoxazolyl)-2-thiofenyl).

V dalším provedení poskytuje vynález způsob přípravy 6 O substituovaných niakrolidovýeh sloučenin vzorce ,C (ΙΠ),

1 kde

R je atom vodíku nebo skupina chránící hydroxy funkci;

L je karbonyl a T je -O-; a

R má shora definovaný význam; přičemž způsob zahrnuje reakci sloučeniny vzorce

kde R^u je skupina chránící hydroxy funkci, s karbony ldiimidazolem a sodnou solí hexamethvl· κι disila/idu, čímž se získá požadovaná sloučenina, ve které R je skupina chránící hydroxy funkci.

případně způsob zahrnuje odstranění chráničích skupin a izolaci požadované sloučeniny.

Dále je poskytnut /působ přípravy 6 O substituovaných makrolidových sloučenin v/orce

kde

R^L je atom vodíku nebo skupina chránící hydroxy funkci;

L je karbony l:

2(1

T je vyhráno ze skupiny sestávající z NH - a -N(W-R^l1)-. kde W, Rd a R mají shora definovaný význam;

cz 300106 B6 kde způsob zahrnuje:

(a) reakci sloučeniny vzorce

kde IV je skupina chránící hydroxy funkci, se sodnou solí hexainethyldisilazidu a karbonyIdiimidazolem. čímž se získá sloučenina vzorce

(b) reakci sloučeniny / kroku (a) s činidlem vybraným ze skupiny sestávající z amoniaku, R^ťNH₂, hydrazinu, substituovaného hydrazinu. hydroxy laminu a substituovaného hydroxy lam i nu, m čímž se získá sloučenina vzorce

kde R^l je H nebo W R^d, kde W chvbí nebo jc vybráno ze skupiny sestávající z O , NH CO-, N=Cll-a-NH-;

i? (c) případně reakci sloučeniny z kroku (b). kde W chybí neboje -NH-. salkylačním činidlem vybraným ze skupiny sestávající z R^d-halogenu za vzniku sloučeniny, ve které W chybí neboje NH-:

(d) případně reakci sloučeniny z kroku (b), kde W je NH- a R^d je II. s aeylačním činidlem

2(i vy braným ze skupiny sestávající z R^d-C(CO)-halogen nebo (R^d-C(CO) O); za vzniku sloučeniny. ve které W je -NH-CO-;

(e) případné reakci sloučeniny z kroku (b), kde W je -Μ I- a R^d jc H, s aldehydem R^d-CI IO za vzniku sloučeniny, ve které W je -N=CH-; a (f) případně odstranění chránících skupin a izolaci požadované sloučeniny.

A

Dále je poskytován způsob přípravy sloučeniny vzorce

kde R^p je skupina chránící hydroxy funkci;

R má uvedený význam;

R^c jeli nebo W-R^d, kde W a R^d mají shora definovaný význam; io přičemž způsob zahrnuje:

(a) reakci sloučeniny vzorce

ve které Z' je kladinosa schráněnou 4 hydroxy funkci, se sodnou solí hcxamelhvldisilazidu 15 a karbonyldiimidazolem za vzniku sloučeniny vzorce

(b) reakci sloučeniny z kroku (a) s činidlem vybraným ze skupiny sestávající z amoniaku, R^LNIE, hydrazinu, substituovaného hydrazinu, hydroxy lam inu a substituovaného hydroxylaminu za vzniku sloučeniny vzorce

. 17 CZ 300106 B6 kde R^L je H nebo W-R^d. kde W chybí neboje vybráno ze skupiny sestávající z O . -NH-CO-,

-N-CH-a-NH-;

(e) případně reakcí sloučeniny z kroku (b), kde R^e je H, s alky lačním činidlem vzorce R^d halo5 gen za vzniku sloučeniny vzorce uvedeného v kroku (h), kde R*'je W-R^d a W chybí:

(d) případně reakci sloučeniny z kroku (h), kde R^e je W-R^d, W je NH- a R^d je H, s alky lačním činidlem vybraným ze skupiny sestávající z R^d-halogenu za vzniku sloučenin) vzorce uvedeném v kroku (b), kde R^ť je W-R^d a W je -NH-;

io (e) případně reakci sloučeniny z kroku (h), kde R^c je W-R^d, W je NH- a R^d je H, s acylačním činidlem vybraným ze skupiny sestávající z R^d-C(CO)-halogenu a (R^d-C(CO)-O)? ™ vzniku sloučeniny, ve které R je W-R^d a W je -NI I-CO-:

is (í) případně reakci sloučeniny z kroku (li). kde R^c jc W R^d, W je -NH- a R^d je H. s aldehydem vzorce R^d-CHO za vzniku sloučeniny, ve které lí' je W-R^d a W je -N=CI 1-:

(g) odstranění kladinosové části hydrolýzou s kyselinou za vzniku sloučeniny vzorce

2o (h) oxidaci 3-hydroxylové skupiny: a (i) případně odstranění chránících skupin a izolaci požadované sloučenin) .

Ve vý hodném provedení způsobu uvedeného bezprostředně výše R je al Iv lová nebo propargylová sk up i na su bst i t uo va ná čá s t í vy branou ze sk u p i ny ses t á vaj í c í z 2-c h I or fen y I u, 2 -m et hy 1 -6-e h i n olylu. 2-naftylu. 2-ehinolylu. 3—(2 -fu raný 1)—6—ch ino lylu, 3 (2-pyridy l)-ó-ch inolylu, 3- ch inolylu. 3—(2—thiofenyI)—6 ehinolylu, 3-bifcnylu. 3-brom-6-chinol>Iu, 3—chlor—6—ehinolylu, 3 kvano-6-chinoIylu. 3-fluor-6 ehinolylu, 3-jodfcnylu, 3-methox>-6-cbinolylu, 3-nitrofenylu, 3-fenvl-6-ch inolylu, 3-chinolylu. 4 benzoxazolylu, 4-karboxyl-3-chinolylu, 4 chlor-2-tri50 fluormethyl—6—ehinolylu, 4 ehlorfenylu, 4-fluornaftylii. 4-tl uor fenylu, 4-isochinol iny lu. 4nietlioxyfenylu. 4 methylnaftvlu. 4-pyridylu. 4-pyrrolyl fenylu, 4—ehinolylu, 5-(3-Ísoxazolyl)2- thiofenylu, 5-benziinidazolylu, 5-indolylu, 5-isochinol) lu, 5 nitro-3-chinolylu, 5-nitronaftylu, 5 ehinolylu. 6-(acct> lamino) 3—ehinolylu, 6-amino-3-chinolylu, 6-aminokarbonyl-3ehinolylu. 6-bcnzoyl-2 naftylu. 6-kyano-3 ehinolylu, 6-fluoro 3 ehinolylu, ó-hydroxy-255 nafty lu, 6 hydroxy-3-chinolylu, 6 methoxy-2-naflylu, 6-methoxy-3-ch inolylu. 6-methoxykarbonyl-3-ch inolylu, 6 ni troch i no lylu, 6 c li inolylu, 6-ch i noxa li nyl u, 7-methoxy-2-naftylu, 7 nitro-6-chínoxalinyliL 7—ehinolylu, 8-chlor-3-chínolylu, 8—nitro—3—ch inolylu, 8—cli inolylu, 3,5 d ich lor fenylu. naftylu a fenylu a v kroku (b) je činidlo vybráno ze skupiny sestávající z amoniaku a Κ'-ΝΙΒ; případně kroky (e). (d) a (e) jsou vynechány; a v kroku (g) je oxidační činidlo vybráno 7 N chlorsukcinimiddimetliylsulfidu a karbod i i ni i d-d i methyl sul fox i du; a v kroku (h) je případné odstranění chránících skupiny provedeno mícháním v methanolu.

Ve výhodnějším provedení způsobu uvedeného bezprostředně výše R je allylová nebo propargylová skupina substituovaná částí vybranou ze skupiny sestávající z 2-methyI—6—chinolvlu, 245 ehinolylu, 3-(2-furanyl)-6-chinolylu, 3-(2-pyridyl)-6-chinolylu, 3-chinolylu, 3 (2-thiofenyl}6—ehinolylu, 3-brom-6-ch inolylu. 3—chlor—6-ehinolylu, 3-kyano-6-ehinolylu. 3—fluor—6— ehinolylu, 3-mctboxy -6—ehinolylu, 3 feny 16-chinolylu. 3-chinolylu, 4-karboxyl-3—ehinolylu.

- IR CZ 300106 B6

4-chlor-2--trifluormethyl-6--chinolylu. 4-isochinolinylu. 4 chinolylu. 5-isochinolylu. 5 nitro

3-chinolylu. 5 -chinolylu, 6-4acetyí am i no)-3 -chinolylu, 6-am i no-3 -chinolylu, 6-aminokarbonyl-3-chinolylu. 6-kvano-3-chinolylu, 6-fluor-3-chinoiylu, 6-hydroxy-3-chinolylu. 6 methoxy-3-chinoly lu. 6 -methoxykarbonyl-3-ehinolylu, 6-nitrochinolylu. 6-ehinolylu. 7-chinolylu. 8-chlor-3-chinolylu. 8-nitro-3 chinolylu a 8-chinoIylu.

Vzhledem kc způsobu přípravy sloučeniny mající vzorce

kde R^L' je 11 nebo W-R^d, kde W chybí neboje vybráno ze skupiny sestávající z -O- -Nil- CO-, io a -NH- a R^d má shora definovaný význam a R^,w je 11 nebo C|-Ci-alkyl. C|--C\ alkyl substituovaný arylem. nebo C]-C-alkyl substituovaný heteroarylem. zahrnuje způsob (a) reakci sloučeniny mající vzorec

O i? s ozo n em za vzní k u $ I ouěen i ny m aj í e í vzo re c

(b) reakci sloučeniny z kroku (a) s hydroxylaminem majícím vzorec NIT-O-R¹⁰, kde R¹⁰ má shora definovaný význam; a (c) případně odstranění chránících skupin a izolaci požadované sloučeniny. Ve výhodném provedení způsobu uvedeného bezprostředně výše R^L je H. Pokud jde o způsob přípravy sloučeniny mající vzorec

ve kterém R je 11 nebo W-R^d, kde W chybí nebo je vybráno ze skupiny sestávající z-O . NH-CO- -N=CH a -NH- a R^d má shora definovaný význam, pak způsob zahrnuje (a) redukt i v η í am i nae i s loučen i ny maj íeí vzorec

s aminem majícím vzorec NI f-R¹’, kde R¹' má shora defilovaný význam; a (b) připadne odstranění chránících skupin a izolaci požadované sloučeniny.

Definice

Následující termíny mají v předkládaném vynálezu a připojených patentových nárocích následující významy.

Termíny „CCialkyl, alkyl a „Ci-Ci >alkyD používané v tomto vynálezu označují nasycené uhlovodíkové radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem odvozené od uhlovodíkové části obsahující od jednoho do třech, resp, od jednoho do šesti, resp. od jednoho do dvanácti atomů uhlíku, odstraněním jednoho atomu vodíku, Příklady C,-Cbalkýlových radikálu zahrnují methvI. ethyl, propyl a isopropvl, příklady C]-C’₆alkylovýeh radikálů zahrnují, ale není to nikterak omezeno, methyl, ethyl, propyl, isopropy!, n butyl. tcrc butyl. neopentyI a n -hexyl. Příklady C]-C|₂al kýlových radikálů zahrnují, ale není to nikterak omezeno, všechny výše uvedené příklady, jakož í w-heptyl. n oktyl, w-nonyl, n decyl, w-undecyl a n dodecyl.

Termín „Ci-Cý,alkoxy, jak je používán v tomto vynálezu, zahrnuje C|-C₍,alky lovou skupinu, mající shora definovaný význam, navázanou na mateřskou molekulu prostřednictvím atomu kyslíku. Příklady C|-C_f>alkoxyskupiny zahrnují, ale není to nikterak omezeno, methoxyskupinu.

-20CZ 300106 B6 cthoxyskupinu. propoxyskupinu, isopropoxy skupinu, w-butoxyskupinu. terč butoxyskupinu.

neopentoxy a w-hexoxyskupinu.

Termín „Có-C^alkenyl“ se vztahuje na monovalentní skupinu odvozenou od uhlovodíkové části obsahující od dvou do dvanácti atomů uhlíku a mající alespoň jednu dvojnou vazbu typu uhlík— uhlík vzniklou odstraněním jednoho atomu vodíku. Alkenylové skupiny zahrnují např. ethenyl. propeny I, butenyI, 1 -methy 1-2-butcn-l-yl a podobně.

Termín ,.C₂-Cualkynyl” se zde vztahuje na monovalentní skupinu odvozenou od uhlovodíkové io skupiny obsahující od dvou do dvanácti atomů uhlíku a mající alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík vzniklou odstraněním jednoho atomu vodíku. Reprezentativní alkynylové skupiny zahrnují ethvnyl, 2-propynyl (propargyl). 1 - propy nyl a podobně.

Termín „alkylen“ se vztahuje na divalentní skupinu odvozenou od nasyceného uhlovodíku s pří15 mým nebo rozvětveným řetězcem odstraněním dvou atomů uhlíku, např. methylen. 1,2—ethylen, 1,1-ethylen. 1,3-propylcn, 2,2-dimethylpropylcn a podobně.

Termín „C|-Gal kýlami no“, jak je používán v tomto vynálezu, se vztahuje na jednu nebo dvě C|—C;,alkylové skupiny, jak byly definovány výše. připojené na mateřskou část molekuly pro70 střednictvím atomu dusíku. Příklady Ci-Qalkylaminoskupiny zahrnují, ale není to nikterak omezeno, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, cthylaminoskupinu. diethy laminoskupinu a propylaminoskupinu.

Termín „oxo“ sc vztahuje na skupinu, ve které jsou dva atomy vodíku na jednom atomu uhlíku v alkylové skupině, mající shora definovaný význam, nahrazeny jedním atomem kyslíku (t.j. karbonylová skupina).

Termín „aprotické rozpouštědlo“, jak je používán v tomto vynálezu, se vztahuje na rozpouštědlo, které je relativně inertní z hlediska protonové aktivity , tj„ nepůsobí jako donor protonu. Příklady .ni zahrnují, ale není to nikterak omezeno, uhlovodíky, např. hexan a toluen, např. halogcnuhlovodíky. např. dichlormethan. dichlorethan, chloroform a podobně, heteroarylovc sloučeniny, např. tetrahydrofuran a N-methy Ipvrrolidon, a ethery, např. diethy lether, bis-methoxy methy lether. Takové sloučeniny jsou odborníkům v oboru dobře známé, stejně jako to, která jednotlivá rozpouštědla nebo jejich směsi jsou výhodná pro určité sloučeniny a reakční podmínky, v závislosti tš na takových faktorech jako je např. rozpustnost činidel, reaktivita činidel a výhodné rozmezí teplot. Další popis aprotických rozpouštědel je uveden v učebnicích organické chemie nebo ve specializovaných monografiích, např.: Organic Solvents Physical Propertics and Methods of Purification, 4th ed.. edited by John A, Riddick cl ak. Vol. 11, in Tcchniques of Chemistry

Series. John Wiley and Sons, NY, 1986.

4!)

Termín „aryl“. jak je používán v tomto vynálezu, se vztahuje na mono- nebo bicyklieký karbocyklieký kruhový systém, který má jeden nebo dva aromatické kruhy, zahrnující, ale není to nikterak omezeno, fenyl, naftvl, tetrahydronaftyl, indanyl. indenyl a podobně. Arylové skupiny (včetně bicyklických arylových skupin) mohou být nesubstituované nebo substituované jedním, i? dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající / nižšího alkylu, substituovaného nižšího alkylu, halogenalkylu, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, aminoskupiny. alkylaminoskupiny. dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny. kyanoskupiny, halogenu, merkaptoskupinv, nitroskupiny, karboxaldehydu, karboxyskupiny, alkoxykarbonylu a karboxamidu.

Kromě toho substituované arylové skupiny zahrnují tetrafluorfenyl a pentafi uor fenyl.

SO

Termín „C? Cncykloalkyl“ se vztahuje na monovalentní skupinu odvozenou od sloučeniny s monoeyklickým nebo bicyklickým nasyceným karbocyklickým kruhem odstraněním jednoho atomu vodíku. Příklady zahrnují cyklopropyí, cyklobutyl. cyklopentyl, cyklohexyl, bicyklo[2,2.1 jheptyl a bieyklo[2.2.2]oktyl.

Termíny ..halo ' nebo „halogen, jak je používán v tomto vynálezu, se vztahuje na atom vyhraný z fluoru, chloru, bromu a jodu.

Termín „alkvlaminoskupina se vztahuje na skupinu mající strukturu NHR. kde R' je alkyl, mající shora definovaný význam. Příklady alkyl aminoskupiny skupin zahrnují methyl aminoskupinu. ethylaminoskupinu, iso-propylaminoskupinu a podobně.

Termín „dialkylaminoskupina se vztahuje na skupinu mající strukturu -NR' R, kde R' aR jsou nezávisle vybrány z alkylu, majícího shora definovaný význam. Navíc R'aR spolu dohrola mady mohou být volitelně -(CH₂)_k, kde kje celé číslo od 2 do 6. Příklady dialkylaminoskupiny zahrnují dímethylaminoskupinu, dicthylaminokarbonyl, methy lethy lam i noskup inu, piperidinoskupinu a podobně.

Termín ..halogenalkyl se vztahuje na alkylovou skupinu, mající shora definovaný význam, která má na sebe navázaný jeden, dva nebo tři atomy halogenu. Příklady takových skupin jsou chlormethyl, bromethyl. tri fluormethy l a podobné.

Termín „alkoxy karbonyl se vztahuje na esterovou skupinu, tj. alkoxy skupinu, připojenou na mateřskou část molekuly prostřednictvím karbony lové skupiny, např. meth oxykárbonyl, ethoxy26 karbony l a podobně.

Termín „thioalkoxyskupina se vztahuje na alkylovou skupinu mající shora definovaný význam připojenou na mateřskou část molekuly prostřednictvím atomu síry.

?5 Termín „karboxaldchyd, jak je používán v tomto vynálezu, se vztahuje na skupinu vzorce -CHO.

Termín „karboxvskupina*’, jak je používán v tomto vynálezu, se vztahuje na skupinu vzorce -COTT

1(1

Termín „karboxamid, jak je používán v tomto vynálezu, se vztahuje na skupinu vzorce -CONÍ1R Rkde R' a R'' jsou nezávisle vybrány z vodíku nebo alkylu, nebo mohou být případně R'aR” spolu dohromady —(Cl I₂)_k. kde k je celé číslo od 2 do 6.

Termín „heteroary l, jak je používán v tomto vynálezu, se vztahuje na cyklický aromatický radikál mající od pěti do deseti atomů v kruhu, kdy jeden atom knihuje vybrán z S, O a N: nula, jeden nebo dva atomy kruhu jsou další heteroatomy nezávisle vybrané z S, O a N; a zbylé atomy kruhu jsou uhlík, radikál, který je navázán na zbytek molekuly přes jakýkoliv atom kruhu: příkladem je pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl. oxazolyl. isoxa4d zolyl, thiadiazoly 1. oxadia/olyl, thiofenyl. furanyl, ehinolinyl. isoehinolinyl a podobně.

Termín „heterocykloalkyl. jak je používán v tomto vynálezu, se vztahuje na nearomatický částečně nenasycený nebo zcela nasycený 3- až 10-členný kruhový systém, který' obsahuje jeden kruh o 3 až 8 atomech a bi nebo tricyklické kruhové systémy, které mohou obsahovat aromat5 tické 6-ti členné ary lové nebo heteroarylové kruhy kondenzované k nearomatickému kruhu. Tyto heterocykloalkylové kruhy zahrnují ty. které mají jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry' a dusíku, kde dusíkové a sírové heteroatomy heteroatomy mohou být případně oxidované a dusíkový heteroatom může být popřípadě kvarterizován.

Reprezentativní heterocykly zahrnují, ale není to nikterak omezeno, pyrrolidínyl, pyrazolinyl. pyrazolidinyl, imidazolinyI, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl. isoxaz.olidinyl. morfolinyl, thiazolidinyI, isothiazolidinyl a tetrahydrofuryl.

Specifické heterocykloalkylové kruhy použitelné při přípravě sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnují:

- 22 CZ 300106 B6

3- methyl-4-{3-niethylfenyl)piperazin. 3-methy lpiperidin. 4-(bis- (4-fluorfenyl)methy Dpiperazin, 4- (difenylmethyl)piperazin. 4-(ethoxykarbonyl)piperazin, 4-(ethoxy karbony Imethy i )piperazín, f_enyImethyDpiperazin. 4-(1 -fenylethyDpiperazin, 4-( 1.1-dimethylethoxykarbonyl)pipe5 razili, 4-(2 -{bis-(2-propenyl)amíno)cthyI)píperazín. 4 (2 diethy lamino)ethyl)piperazin, 4--(2chlorfenyl)piperazin. 4-(2-kyanofeny Dpiperazin, 4-%2-ethoxyfeny Dpiperazin, 4-{2 ethyl feny 1)piperazin, 4-(2-fluorfeny Dpiperazin. 4-(2-hydroxyethyl)pipera/in, 4-(2-methoxvcthy t)piperazin, 4-(2-methoxyfenyl)piperazin, 4-(2-methyIfenyl)piperazin, 4-(2-methylthiofenyl)piperazin,

4- (2-nitrofenyl)piperazin. 4-(2-nítrofenyI)piperazin. 4-(2—fenylethyDpiperazin, 4-(2-pyridyl)io piperazin, 4—<2—pyrimidiny Dpiperazin, 4-(2.3 -dimethyl feny l)piperazin. 4-( 2.4-d i fluorfenyl )piperazin, 4-(2,4-dimethoxyfenyl)piperazin, 4-(2.4-dimethylfenyl)piperazin, 4-(2.5 dimethylfeny Dpiperazin, 4-(2.6-dimethylfenyl)piperazin, 4~(3 ehlorfeny Dpiperazin, 4 (3-mcthyIfenyl)piperazin, 4-( 3-trifluormethy lfeny Dpiperazin. 4 (3.4-d ichlorfeny Dpiperazin, 4-( 3.4-d i methoxyfenyl )piperazin, 4-(3,4-dimethy lfeny Dpiperazin, 4-(3,4- -methy lendioxyfenyl)piperazin, 415 (3.4.5-IriuietlioxyfěnyDpiperazin. 4-(3,5-dichlorfenyl lpiperazin, 4-(3,5-dimethoxyícny l)piperazin, 4-( 4-fenylmethoxy )fenyl )piperazin, 4—(4 (1, 1-dimethy lethy l)feny Imetliy Dpiperazin. 4-(4 chlor-3 trifluormethylfeny Dpiperazin, 4—(4—chlorfenyl)—3 melhylpiperazin. 4—<4 ehlorfenyI)piperazin, 4-( 4-chlor feny Dpiperazin, 4—(4—chlor fenyl methy Dpiperazin. 4 (4-fluorfcny Dpiperazin, 4—(4-methoxy feny Dpiperazin, 4-( 4 methy4 feny Dpiperazin. 4 (4 nilrofenyDpiperazin. 4 (4

2o trifluormethylfenyDpiperazin, 4-cyklohexylpiperazin, 4 ethylpiperazin. 4-hydroxy -4-(4-chlorfenyDmethy lpiperidin. 4-hydroxyM-ťenyl piperidin, 4-hydroxypyrrolidin, 4-methy lpiperazin, 4 fenylpiperazin, 4-piperidinylpiperazin, 4-((2-furanyl)karbony Dpiperazin, 4-((1,3 dioxolan5- v Dmethy'Dpiperazin. 6—fluor—1,2,3,4- teirahydro-2-methy(chinolin, 1,4-diazaeykloheptan. 2,3- dihydroindolv I. 3.3-dimethy lpiperidin. 4,4-ethylendioxy piperidin, 1,2,3,4-telrahydroiso25 chinolin, 1,2,3,4-tetrahydroehinolin, azacyklooktan. dekahydroehinolin. piperazin, piperidin, pyrrolidin, thiomorfolin a triazol.

Termín „heteroary lalkyl, jak je používán v tomto vynálezu, znamená heteroary lovou skupinu, jakje definována výše, navázanou na mateřskou část molekuly prostřednictvím alky lenové skupi5o ny. mající jeden až čtyři atomy uhlíku.

Termín” chránící skupina hydroxy lové funkce, jak je používán v tomto vynálezu, se vztahuje na snadno odstranitelnou skupinu, o které je známo, že chrání hydroxy skupinu před nežádoucí reakcí v průběhu syntézy, a která je selektivně odstranitelná, Použití chráničích skupin hydroxy lové funkce je dobře známé v tomto oboru a pro tento účel se používá mnoho takových chránících skupin, viz např. 1. H. Greene a P. G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd edition. John Wiley and Sons, New York (1991). Příklady chránících skupin hydroxylové funkce zahrnují, ale není to nikterak omezeno, methy Ithiomethy l, terč- dimethy lsilyl. terč butyldifeny Isi ly 1, ethery , např, methoxymethyl a estery včetně acety lbenzoylu a podobně.

Termín „skupina chránící keton, jak je používán v tomto vynálezu, se vztahuje na snadno odstranitelnou skupinu, o které je známo, že chrání ketonovou skupinu před nežádoucími reakcemi v průběhu syntézy, a která je selektivně odstranitelná. Použití skupin chránících keton je dobře známé v tomto oboru a k tomuto účelu se používá mnoho takových chráničích skupin, viz např. i5 T. 11. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition. John Wiley and Sons, New York (1991). Příklady skupin chránících keton zahrnují, ale není to nikterak omezeno, ketaly, oximy, O-substituované oximy, např. (ž-benzyloxim, íMenylthiomelhyloxim,

1- isopropoxycyklohexyloxim a podobně.

fermín „chráněná hydroxyskupina se vztahuje na hydroxyskupinu chráněnou skupinou chránící hydroxy funkci, jak je definována výše, zahrnující např. benzoylové, acetylovc. trimethy Isilylové, triethylsi ly lové a mcthoxymethylové skupiny.

Termín „protogenní organické rozpouštědlo, jak je používán v tomto vynálezu, se vztahuje na rozpouštědlo, které má tendenci poskytovat protony jako jsou alkoholy např. methanol. ethanol.

-23CZ 300106 B6 propanol, isopropanol, butanol, terč -butanol a podobně. Taková rozpouštědla jsou odborníkům v oboru dobře známá a bude jim zřejmé, že jednotlivá rozpouštědla nebo jejich směsi jsou vhodná pro určité sloučeniny a reakční podmínky v závislosti na takových faktorech jako je např. rozpustnost činidel, reaktivita činidel a výhodné rozmezí teplot. Další popis protogenníeh rozpouště5 del je uveden v učebnicích organické chemie nebo ve specializovaných monografiích, např.: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Puriflcation, 4th ed., edited by John A. Riddick et al.. Svazek II, in the Techniques of Chemistry Series. John Wiley and Sons, NY, 1986.

Termín „substituovaný aryI“, jak je používán v tomto vynálezu, sc vztahuje na zde definovanou io arylovou skupinu, která je substituována nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinou Cl, Br, F, I. OH, CN, Cj-Cjalkylem, Cj Cj,alkoxyskupinou. Cj Cj,alkoxyskupinou substituovanou arylem, halogenalkylem. thioalkoxyskupinou, aminoskupinou. alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupínou. merkaptoskupinou, nitroskupinou, karboxaldehydem. karboxy skupinou, alkoxykarbonylem a karboxamidem. Dále jakýkoliv substituent může být arylová, heteroarylová nebo heterocykloalkylová skupina. Substituované arylové skupiny dále zahrnují tetrafluor fenyl a pentafluorfenyl.

Termín „substituovaný heteroaryl”, jak je používán v tomto vynálezu, se vztahuje na zde definovanou heteroary lovou skupinu substituovanou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinou Cl, Br, F. I, OH, CN, Cj Galkylem, Cj-C₍₁alkoxyskupinou, CjGalkoxy skupinou substituovanou ary lem, halogenalkylem. thioalkoxyskupinou. aminoskupinou, alkylaminoskupinou. dialkylaminoskupínou. merkaptoskupinou, nitroskupinou, karboxaldehydem, karboxyskupinou. alkoxykarbonylem a karboxamidem. Dále jakýkoliv substituent může být arylová, heteroarylová nebo heterocykloalkylová skupina.

Termín „substituovaný heterocykloalkyk', jak je používán v tomto vynálezu, se vztahuje na heterocykloalky lovou skupinu, jak je zde definována, substituovanou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinou Cl, Br, F, l, OH. CN. Cj-Cjalkyl, Ci-C^alkoxyskupinou, Ci-Cftalkoxyskupinou substituovanou arylem, halogenalkylem. thioalkoxyskupinou,

3(t aminoskupinou. alkylaminoskupinou. dialkylaminoskupínou, merkaptoskupinou, nitroskupinou, karboxaldehydem, karboxyskupinou, alkoxykarbonylem a karboxamidem. Dále jakýkoliv substituent může být arylová, heteroary lová nebo heterocykloalkylová skupina.

Ve sloučeninách podle předloženého vynálezu může existovat mnoho center asymetrie. Pokud není uvedeno jinak, zahrnuje předkládaný vynález různé stereoizomery a jejich směsi. Tudíž pokud jc vazba znázorněna vlnovkou, tak muže představovat směs stereo izomerů nebo konkrétní izomer v určené nebo neurčené orientaci.

Termín „farmaceuticky přijatelná sůl”, jak je používán v tomto vynálezu, se vztahuje na ty soli.

-κι které jsou, podle lékařského hodnocení, vhodné pro použití při kontaktu s tkáněmi lidí a nižších zvířat bez nežádoucí toxicity, irítace, alergické odpovědi a podobně, a které mají přijatelný poměr benefit/riziko. Farmaceuticky přijatelné soli jsou v oboru dobře známé. Například. S. M. Berge etal popisuje podrobně farmaceuticky přijatelné soli v J. Pharmaceutical Sciences, 66:1 — 19(1977). Soli mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučenin podle předloženého vynálezu, nebo mohou být připraveny separátně reakcí volné báze s vhodnou organickou kyselinou. Příklady farmaceuticky přijatelných, netoxických adičních solí s kyselinou zahrnují soli amino skupiny vytvořené s anorganickými kyselinami, např. kyselinou chlorovodíkovou. kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou a kyselinou ehloristou, nebo s organickými kyselinami, např. kyselinou octovou, kyselinou šťavelovou. kyselinou maleinovou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou nebo kyselinou jablečnou nebo soli vytvořené jinými způsoby, např. iontovou výměnou. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adipát. atginál, askorbát, aspartát, benzensulfonát, benzoát. kyselý síran, boritan, butyrát. kafran, kafrosulfonát, citrát, eyklopentanpropionát, diglukonát. dodeeylsíran, ethansulfonát, formiát, fumarát, glukoheptonát. glycerofosfát, glukonát. hcmisulfát, heptanoát, hcxanoát, hydrojodid, 2-hydroxy-ethansulfonát, laktobionát. laktát, laurát, laurylsulfát, malát.

-24CZ 300106 B6 maleinan, malonát, methan sulfonát, 2-naftalensulfonát. nikotinái, dusičnan, oleát, šfavelan, palmitát. pamoát. pektinát. persíran, 3-fenylpropionát, fosforečnan, pikrát, pivalát, propionát, stearát, sukcinát, síran, vinan. thiokyanatan. p toluensulfonát. undekanoát, valerát a podobné. Příklady solí alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin zahrnují sodné, lithné, draselné, vápenaté, horečnaté soli a podobně. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, je-li to vhodné, netoxické amoniové, kvartemí amoniovc a aminové kationty tvořené s protiionty jako je halogen, hydroxid, karboxy lát, síran, fosforečnan, dusitan, nižší alkylsulfonát a ary Isul fonát.

Termín „farmaceuticky přijatelný ester, jak je používán v tomto vynálezu, sc vztahuje na estery, které se hydrolyzují in vivo a zahrnuje ty estery, které se snadno štěpí v lidském těle za vzniku původní sloučeniny nebo její soli. Vhodné esterové skupiny zahrnují, např. estery odvozené od farmaceuticky přijatelných alifatických karboxylovýeh kyselin, zejména alka nových, alkenových. eykloalkanových a alkandiových kyselin. \e kterých alkylová nebo alkenylová část nemá výhodné více než 6 atomů uhlíku. Příklady výhodných esterů zahrnují formiáty, acetáty, propionáty. bulyráty, akry láty a ethylsukcináty.

Termín „farmaceuticky přijatelná proléčiva“, jak je používán v tomto vynálezu, se vztahu je na ty proléčiva sloučenin podle předloženého vynálezu, která jsou. podle lékařského hodnocení, vhodná pro použití ke kontaktu s tkáněmi lidí a nižších zvířat bez nežádoucí toxicity, iritace. alergické odpovědi a podobně, a která mají přijatelný poměr benefít/riziko, a která jsou účinná pro zamýšlené použití, stejně jako zwitterionové formy sloučenin podle předloženého vynálezu, jsou-li možné. Termín „prolécivo se vztahuje na sloučeniny, které jsou rychle transformovány in vivo za vzniku mateřské sloučeniny výše uvedeného vzorce, např. hydrolýzou v krvi. Podrobný popis je uveden v Γ. Iliguchi a V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, A.C.S. Symposium Series. a v Edward B. Roche. ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaccutical Association and Pcrgamon Press, 1987.

A n t i bakte r iá 1 η í a kt i v i t a

Representativní sloučeniny podle předloženého vynálezu byly testovány in vitro na antibakteriální aktivitu následujícím způsobem: Bylo připraveno dvanáct Petriho misek obsahujících postupná vodná ředění testovaných sloučenin ve směsi s 10 ml sterilizovaného Brain Heart Infusion (BHl) agaru (Difco 0418-01-5). Každá miska byla inokulována 1:100 (nebo 1:10 pro pomalu rostoucí kmeny. např. Micrococcus a Slreptococcus) ředěním až 32 různých mikroorganismů za použití replikátorového bloku Steers. Inokulovanc misky byly inkubovány při teplotě 35 až 37 °C po dobu 20 až 24 hodin. Kromě toho byla připravena kontrolní miska za použití BHl agaru neobsahujícího testovanou sloučeninu, a byla inkubována na začátku a na konci každého testu.

Dále byla také připravena další miska obsahující sloučeninu se známými účinky na testované organismy a náležící do stejné skupiny antibiotik jako testovaná sloučenina a tato byla inkubována jako další kontrola a navíc i pro srovnání mezi testy. Pro tento účel byl použit erythromycin A.

Po inkubaci byla každá miska zkoumána vizuálně. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) byla definována jako nejnižší koncentrace léku zastavující růst. eož bylo mírné zamlžení kolonií nebo řídce izolované kolonie na místě i noku láce ve srovnání s kontrolní kulturou. Výsledky tohoto testu, které jsou uvedeny v tabulce 1, ukazují antibakteriální aktivitu sloučenin podle předloženého vynálezu.

-25 CZ 300106 Bó

Tabulka 1

Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin

Mikroorganismus	Kód organismu	Ery. A standard
Staphylococcus aureus ATCC 6538P	AA	0,2
Staphylococcus aureus A5177	BB	3,1
Staphylococcus aureus A-5278	CC	>100
Staphylococcus aureus CMX 642A	DD	0,39
Staphylococcus aureus NCTC10Ó49M	EE	0,39
Staphylococcus aureus CMX 553	FF	0,39
Staphylococcus aureus 1775	GG	>100
Staphylococcus epidermidis 3519	HH	0,39
Enterococcus faecium ATCC 8043	II	0,05
Streptococcus bovis A-5169	JJ	0,02
Síreptococcus agalactiae CMX 508	KK	0,05
Streptococcus pyogenes EES61	LL	0,05
Streptococcus pyogenes 930	MM	>100
Streptococcus pyogenes PIU 2548	NN	6,2
Micrococcus luteus ATCC 9341	00	0,05
Micrococcus luteus ATCC 4698	PP	0,2
Escherichia coli JUHL	QQ	>100
Escherichia coli SS	RR	0,78
Escherichia coli DC-2	SS	>100
Candida albicans CCH 442	TT	>100
Mycobacterium smegmatis ATCC 114	uu	3,1
Nocardia Asteroides ATCC9970	vv	OJ
Haemophilis Influenzae DILL AMP R	ww	4
Streptococcus Pneumonia ATCC6303	XX	0,06
Streptococcus Pneumonia GYR 1171	YY	0,06
Streptococcus Pneumoma 5979	zz	>128
Streptococcus Pneumoma 5649	ZZA	16

-26CZ 300106 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad
organismus	6	7	8	9	10	35	36
AA	0,78	0,1	0,39	0,2	OJ	0,78	0,1
BB	0,39	0,1	0,39	0,2	OJ	1,56	0,1
CC	>100	>100	100	>100	>100	>100	>100
DD	1,56	0,1	0,39	0,2	OJ	1,56	0,1
EE	0,78	OJ	0,39	0,2	OJ	0,78	0,1
FF	3,1	0,2	0,39	0,2	OJ	1,56	0,1
GG	>100	100	100	>100	>100	>100	>100
HH	3,1	OJ	0,39	0,2	OJ	1,56	0,1
II	1,56	0,05	OJ	OJ	OJ	0,78	0,05
JJ	0,2	0,01	0,05	0,05	<0,005	0,2	0,01
KK	0,2	0,01	0,05	0,05	0,01	0,2	0,02
LL	0,39	<0,005	0,05	0,05	0,02	0,2	0,02
MM	>100	50	12,5	50	3J	>100	100
NN	0,39	0,2	0,2	0,39	OJ	0,2	0,1
OO	-	0,01	OJ	0,05	0,02	0,2	0,01
PP	0,78	OJ	0,2	0,2	0,2	0,78	0,1
QQ	>100	-	>100	>100	50	>100	100
RR	3,1	0,78	3J	3J	0,39	1,56	0,39
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	100
TT	>100	>100	>100	>100	100	>100	>100
uu	25	0,78	0,78	0,39	0,39	25	0,2
vv	0,39	OJ	0,39	0,39	0,05	1,56	0,02
ww	64	8	16	4	2	64	4
XX	0,25	0,06	0,125	0J25	0,03	0,5	0,03
YY	0,25	0,06	0,125	0J25	0,03	0,25	0,03
zz	>128	64	64	32	64	>64	128
ZZA	1	0,5	1	0,5	0,5	0,25	0,25

* chybějící data jsou označena

CZ 300106 Bó

Tabulka 1, pokračování

Kód	Příklad	Příklad
organismu	37	65
AA	0,05	1,56
BB	0,05	0,78
CC	>100	>100
DD	0,05	1,56
EE	OJ	0,78
FF	0,1	0,78
GG	>100	100
HH	0,05	0,78
II	0,05	0,2
JJ	0,01	0,05
KK	0,01	0,05
LL	<-“0,005	0,05
MM	1,56	50
NN	0,1	0,2
00	<=0,005	0,05
PP	0,05	0,2
QQ	50	>100
RR	0,39	3,1
SS	50	>100
TT	>100	>100
DU	0,39	0,78
VV	0,01	1,56
ww	2	64
XX	0,03	0,25
YY	0,03	0,25
zz	16	64
ZZA	0,25	0,25

28CZ 300106 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad
organismu	68	69	70	71	72
AA	6,2	0,1	6,2	0,39	OJ
BB	6,2	0,1	6,2	0,2	OJ
CC	>100	>100	>100	>100	>100
DD	6,2	0,1	6,2	0,39	OJ
EE	6,2	0,1	6,2	0,39	OJ
Fl·’	6,2	0,1	6,2	0,39	OJ
GG	>100	>100	>100	>100	>100
IIH	12,5	0,1	12,5	0,78	OJ
Π	1,56	0,05	0,78	OJ	0,05
JJ	0,39	0,02	0,1	0,01	<-0,005
KK	0,39	0,05	0,2	0,05	0,01
LL	0,39	0,02	0,1	0,01	0,01
MM	>100	25	>100	100	>100
NN	0,78	0,2	0,78	0,39	0,2
00	1,56	0,02	0,78	0,02	0,01
PP	3,1	OJ	1,56	0,39	OJ
QQ	>100	>100	>100	>100	100
RR	6,2	0,2	1,56	0,39	0.39
SS	>100	>100	>100	>100	100
TT	>100	>100	>100	>100	>100
IJU	12,5	0,2	12,5	0,39	3,1
vv	3,1	0,1	0,39	0,2	OJ
ww	>128	4	64	8	8
XX	0,5	0,03	1	0,125	0,03
YY	0,5	0,03	1	0,25	0,03
zz	>128	128	>128	>128	>128
Z7A	0,5	0,25	2	2	0,5

Tabulka 1, pokračování

Kód	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad
organismu	7.3	74	75	76	77	78
AA	0,1	0,1	0,2	0,05	0,05	0,1
BB	0,01	0,1	0,1	0,05	0,05	0,1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,1	0,1	0,2	0,05	0,05	0,1
EE	0,1	0,1	0,1	0,02	0,1	0,2
FF	0,01	0,1	0,1	0,02	0,05	0,1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,1	0,1	0,2	0,05	0,05	0,1
ΪΪ	0,05	0,02	0,05	0,02	0,05	0,02
JJ	<=0,005	<=0,005	<=0,005	<=0,005	-	0,01
KK	0,01	0,02	<=0,005	<-0,005	0,05	0,01
LL	0,01	0,01	<=0,005	<=0,005	0,02	0,01
MM	3,1	25	50	12,5	3,1	50
NN	0,1	0,1	0,2	0,1	0,1	0,1
00	<=0,005	0,01	0,02	0,01	0,01	0,01
PP	0,1	0,02	0,1	0,1	0,1	0,2
QQ	>100	100	100	100	50	>100
RR	0,39	0,39	0,39	0,2	0,2	0,2
SS	>100	>100	50	100	100	100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,2	0,78	0,78	0,78	0,39	3,1
vv	0,1	0,1	0,05	0,1	0,02	0,1
ww	16	2	8	4	2	4
XX	0,03	0,03	0,125	0,06	0,03	0,03
YY	0,015	0,03	0,06	0,03	0,03	0,03
zz	>128	>16	>32	>128	2	>128
ZZA	1	0,25	0,5	0,5	0,25	0,25

Tabulka 1, pokračování

Kód	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad
organismu	79	80	81	82	83	84	85
AA	0,05	0,05	0,05	OJ	OJ	0,05	OJ
BB	OJ	0,05	-	-	OJ	0,05	OJ
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,1	0,05	0,05	OJ	OJ	0,05	OJ
EE	0,1	OJ	0,05	OJ	0,2	0,05	OJ
FF	0,1	0,05	0,05	OJ	0,2	0,02	OJ
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,1	0,05	0,05	0,2	OJ	OJ	OJ
n	0,02	0,02	0,05	0,05	0,05	0,02	<=0,05
JJ	0,01	<=0,005	0,01	<=0,005	<=0,005	<=0,005	<=0,05
KK	0,01	0,01	0,05	<=0,005	<-0,005	<=0,005	<-0,05
LL	<=0,005	0,01	0,02	<-0,005	<-0,005	<=0,005	-
MM	25	0,78	1,56	>100	100	0,39	50
NN	0,05	0,05	OJ	0,2	OJ	OJ	OJ
OO	0,01	0,01	0,01	0,01	0,02	<=0,005	0,05
PP	0,1	OJ	OJ	OJ	0,2	OJ	OJ
QQ	100	50	50	>100	100	50	100
RR	0,2	0,39		0,39	0,2	OJ	0,39
SS	>100	100	50	>100	100	50	>100
rr	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,39	0,78	0,39	0,2	1,56	0,39	0,78
vv	0,05	<=0,005	0,05	OJ	OJ	0,02	OJ
ww	4		1	8	2	1	4
XX	0,03	<=0,004	0,03	0,03	0,03	<=0,004	0,008
YY	0,015	<-0,004	0,015	0,03	0,03	<=0,004	0,008
zz	>128	64	4	>128	64	4	>128
ZZA	0,25	0,25	0,25	0,25	0,5	0,125	0,25

-31 C7. 300106 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad
organism	86	87	88	89	90
AA	0,1	OJ	-	0,2
BB	0,1	0,1	-	0,39
CC	>100	>100	-	>100	-
DD	0,1	0,1		0,2
EE	0,1	0,1	-	0,2	-
FF	0,1	0,1	-	0,39	-
GG	>100	>100	-	>100
HH	0,1	OJ	-	0,2	-
II	0,02	0,05	-	0,2	-
JJ	0,01	0,01	-	<“0,005	-
KK	0,02	0,01	-	0,01
LL	-	0,01	-	0,01	-
MM	50	1,56	-	1,56	-
NN	0,2	0,2	-	0,39	-
OO	0,01	0,05	-	0,02	-
PP	0,2	OJ	-	0,39
QQ	50	50	-	100	-
RR	0,39	0,2	-	0,39	-
SS	12,5	50	-	100	-
TT	>100	>100	-	>100	-
uu	0,78	6,2	-	6,2	-
vv	0,1	0,2	-	0,39
ww	2	2	-	4
XX	<-0,004	0,03	0,03	0,03	0,03
YY	<-0,004	0,03	0,03	0,03	0,06
zz	>128	16	32	16	>64
ZZA	0,25	1	2	2	4

Tabulka 1, pokračování

Kód	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad
organismu	91	92	93	94	95	96	97
AA	O_tl	OJ	0,05	OJ	0,05	0,39	0,2
BB	OJ	0,39	-	-	0,05	0,39	0,2
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	OJ	0,2	OJ	OJ	OJ	0,39	0,2
EE	OJ	0,2	OJ	OJ	OJ	0,39	0,2
FF	OJ	0,2	OJ	OJ	OJ	0,39	0,2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	OJ	0,2	oj	OJ	0,05	0,39	0,2
II	0,02	OJ	0,02	0,02	0,01	OJ	OJ
JJ	<-0,005	0,01	0,01	<-0,005	0,01	<-0,005	0,05
KK	<-0,005	0,01	0,01	<-0,005	0₇01	OJ	0,05
LL	0,01	0,01	0,01	0,01	0,01	0,05	0,02
MM	1,56	0,78	3J	0,78	3J	25	100
NN	0,2	0,39	OJ	0,2	OJ	0,39	0,39
OO	0,01	0,01	0,01	0,02	0,01	0,05	0,05
PP	OJ	OJ	0,2	0,2	OJ	0,39	0,2
QQ	25	25	100	50	25	>100	100
RR	0,2	0,39	0,2	0,2	0,2	0,39	0,39
SS	50	50	>100	>100	50	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,39	0,78	0,78	0,78	0,39	0,78	0,39
vv	0,02	0,2	0,02	0,02	0,05	0,2	0,39
w	2	2	2	2	2	8	4
XX	0,015	0,03	0,03	0,015	<-0,004	0,125	0,03
YY	0,015	0,03	0,03	<-0,004	<-0,004	0,25	0,03
zz	64	4	4	4	16	128	>128
ZZA	0,5	1	0,5	0,25	0,25	1	1

- 33 CZ 300106 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad
organismu	98	99	100	101	102	103	105
AA	6,2	0,05	0,2	0,2	OJ	0,2	0,2
BB	25	0,1	0,2	0,39	OJ	0,2	0,39
CC	>100	>100	>100	>100	>100	100	>100
DD	12,5	0,1	0,2	0,39	OJ	0,2	0,39
EE	12,5	0,1	0,2		OJ	0,2	0,2
FF	12,5	0,1	0,2	0,2	OJ	0,2	0,2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	100	>100
HH	25	OJ	0,2	0,39	OJ	0,2	0,2
11	25	0,05	0,05	0,2	0,05	0,05	0,05
JJ	6,2	0,01	0,01	0,02	0,01	<-0,005	<=0,005
KK	3,1	0,01	0,02	0,02	0,01	0,02	0,02
LL	1,56	0,01	0,02	0,02	0,01	0,02	0,01
MM	12,5	0,78	0,78	0,78	6,2	3J	>100
NN	25	OJ	0,2	0,78	0,2	0,2	0,39
00	12,5	0,01	0,05	OJ	0,05	0,05	0,02
PP	12,5	0,2	OJ	0,39	0,05	0,2	0,2
QQ	>100	25	100	50	50	100	12,5
RR	3,1	0,2	0,39	0,39	0,39	0,78	OJ
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	12,5
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	100	0,78	0,78	12,5	0,78	0,39	3,1
vv	50	0,02	OJ	0,78	0,05	0,05	0,2
ww	64	2	2	2		2	2
XX	1	0,015	0,015	0,03	0,015	0,03	0,03
YY	1	<=0,004	0,015	0,03	0,015	0,03	0,06
zz	>128	16	0,5	2	4	2	>128
ZZA	32	0,25	0,25	2	0,25	0,25	2

Tabulka 1, pokračování

Kód	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad
organismu	106	107	108	109	110	111	112
AA	0,2	0,2	0,39	0,2	0,1	0,2	0,39
BB	0,1	0,2	0,2	0,39	OJ	0,2	0,78
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,39	0,2	0,2	0,39	OJ	0,2	0,78
EE	0,2	0,2	0,2	0,39	OJ	0,2	0,78
FF	0,2	0,2	0,2	0,2	OJ	0,2	0,78
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,39	0,39	0,2	OJ	0,2	0,78
11	0,02	0,05	0,01	0,05	0,05	0,05	OJ
JJ	<-0,005	<-0,005	0,01	0,01	0,01	<-0,005	0,02
KK	0,02	<-0,005	<-0,005	0,01	0,02	0,05	<-0,005
LL	<-0,005	<-0,005	0,01	0,01	0,01	0,02	0,01
MM	>100	>100	>100	>100	6,2	50	25
NN	0,39	0,1	0,2	0,39	0,39	0,39	0,78
00	0,01	0,05	0,02	0,02	0,02	0,05	0,2
PP	0,2	0,2	0,2	0,2	OJ	0,39	0,39
QQ	25	50	25	12,5	6,2	6,2	>100
RR	0,1	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,78
SS	25	100	25	12,5	12,5	25	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,78	3J	3J	3,1	0,78	1,56	3J
vv	0,2	0,2	0,1	0,2	0,05	0,05	0,78
ww	4	4	4	4	2	2	8
XX	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	OJ 25
VY	0,06	0,03	0,03	0,06	0,03	0,03	0,125
zz	>128	>128	>128	>128	>128	>64	>128
ZZA	2	0,5	2	2	2	2	1

Tabulka 1, pokračování

Kód	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad
organismu	113	114	115	116	117	118	119
AA	0,2	0,1	OJ	0,1	0,1	0,1	0,2
BB	0,2	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,2
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,1	0,1	0,2	0,2	0,2	0,2
EE	0,2	0,1	0,1	0,2	0,2	0,2	0,2
FF	0,2	0,2	0,05	0,1	0,1	0,1	0,2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,1	0,2	0,2	0,2	0,1	0,2
II	0,05	0,05	0,02	0,02	0,05	0,05	0,05
JJ	<-0,005	<0,005	0,02	0,02	0,02	<-0,005	0,01
KK	0,02	<-0,005	0,02	0,02	0,02	0,05	0,01
LL	0,01	<-0,005	0,02	0,02	0,02	0,01	0,01
MM	50	>100	100	>100	100	100	25
NN	0,2	0,05	0,1	0,2	0,1	0,2	0,2
OO	0,02	0,05	0,02	0,02	0,02	0,01	0,05
PP	0,05	0,2	0,1	0,2	0,2	0,1	0,39
QQ	>100	100	100	25	50	50	>100
RR	0,39	0,39	0,39	0,39	0,39	0,39	0,78
SS	>100	>100	100	>100	50	50	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	1,56	0_:78	0,78	0,39	0,78	0,78	0,78
VV	0,2	0,05	0,05	0,05	0,05	0,1	3,1
ww	2	2	2	2	2	2	4
XX	<0,004	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03
YY	<=0,004	0,015	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03
zz	>128	128	>128	>128	64	>128	32
ZZA	0,125	0,25	0,5	0,5	0,25	0,25	0,5

Tabulka 1, pokračování

Kód	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad
organismu	120	121	122	123	124	125	126
AA	0,2	0,39	0,2	6,2	3J	3,1	0,2
BB	0,2	0,39	0,2	6,2	3J	-	-
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,39	0,39	6,2	6,2	6,2	0,2
EE	0,2	0,39	0,39	6,2	3,1	6,2	0,2
FF	0,2	0,39	0,39	6,2	3J	6,2	0,2
GG	100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,39	0,39	6,2	3J	6,2	0,39
ΪΙ	0,05	0,1	0.05	1,56	0,78	1,56	0,1
JJ	0,05	0,05	0,02	0,39	0,39	0,39	0,02
KK	0,05	0,05	0,02	0,39	0,39	1,56	0,05
LL	0,01	0,05	0,02	0,39	0,39	0,78	0,01
MM	25	>100	>100	>100	>100	>100	>100
NN	0,2	0,2	0,2	1,56	0,78	6,2	0,2
OO	0,05	0,05	0,05	0,39	0,39	0,78	0,05
PP	0,2	0,39	0,2	1,56	156	3,1	0,39
QQ	50	>100	100	>100	>100	>100	>100
RR	0,39	0,39	0,39	6,2	3J	1,56	0,78
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0,39	0,78	0,2	50	6,2	100	0,78
VV	0,2	0,39	OJ	3J	1,56	6,2	0,39
WW	4	16	8	64	32	16	8
XX	0,03	0,03	0,03	0,25	0,25	0,5	0,03
YY	0,03	0,03	0,03	0,25	0,25	0,25	0,03
zz	32	>128	>64	>128	>128	>128	>128
ZZA	0	0,5	0,25	1	1	4	0,25

T-7

Tabulka 1, pokračování

Kód	Příklad	Přiklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad
organismu	127	128	129	130	131	132	133
AA	0,05	OJ	0,1	0,78	0,05	0,05	OJ
BB	0,05	0,2	0,2	0,78	0,05	0,05	OJ
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,05	0,2	0,2	0,78	0,05	0,05	0,2
EE	0,1	0,2	0,2	0,78	0,05	0,05	0,2
FF	0,05	OJ	0,2	0,78	0,05	0,02	OJ
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,1	0,2	OJ	0,78	0,05	0,05	OJ
II	0,02	0,05	0,05	0,2	0,02	0,02	0,05
n	0,02	0,01	0,05	OJ	<=0,005	0,02	0,01
KK	0,02	<-0,005	0,02	0,2	0,01	<=0,005	0,02
LL	0,02	0,02	0,02	0,2	0,01	<=0,005	0,02
MM	6,2	1,56	0,78	>100	0,39	0,39	100
NN	0,1	0,2	OJ	0,39	OJ	OJ	OJ
OO	0,02	0,02	0,05	0,2	0,01	0,02	0,01
PP	0,02	0,2	0,2	0,78	0,02	OJ	OJ
QQ	50	50	50	>100	25	50	100
RR	0,2	0,1	0,05	0,78	0,2	0,39	0,39
SS	50	25	25	>100	25	50	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,39	0,78	0,78	50	0,39	0,39	0,39
vv	0,05	0,02	0,05	0,78	0,01	0,02	OJ
ww	4	2	2	16	1	1	4
XX	0,03	0,03	0,03	0,25	<-0,004	0,03	0,03
YY	0,03	0,03	0,03	0,125	<-0,004	0,03	0,03
zz	128	64	64	>128	4	4	>128
ZZA	0,25	0,5	0,5	0,5	0,25	0,25	0,25

Tabulka 1, pokračování

Kód	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad
organismu	134	135	136	137	138	139
AA	0,2	0,1	0,1	0,05	0,1	0,1
BB	0,2	0,1	0,1	0,05	0,1	0,2
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,1	0,1	0,05	0,1	0,2
EE	0,2	0,1	0,1	0,1	OJ	0,2
FF	0,2	0,1	0,1	0,05	0,1	0,2
GG	100	>100	>100	>100	>100	>100
HIT	0,2	0,1	0,1	0,05	0,1	0,1
11	0,05	0,1	0,05	0,05	0,02	0,05
JJ	0.01	0,02	0,02	0,02	<=0,005	0,02
KK	0,01	0,05	0,02	0,02	0,01	0,02
LL	0,01	0,05	0,05	0,01	0,01	0,02
MM	6,2	6,2	3,1	0,78	0,78	50
NN	0,2	0,2	0,1	0,05	0,1	0,2
00	0,1	0,02	0,02	0,01	0,02	0,05
PP	0,2	0,2	0,2	0,1	0,1	0,2
QQ	100	>100	>100	50	25	100
RR	0,39	1,56	0,78	0,2	0,2	0,2
SS	>100	>100	>100	50	100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,78	0,2	0,2	0,2	0,78	3,1
vv	0,1	0,05	0,05	0,02	0,01	0,05
ww	4	16	2	2	2
XX	0,03	0,125	0,03	0,015	<=0,004	0,03
YY	0,03	0,25	0,03	0,03	<=0,004	0,03
zz	16	>128	4	1	2	16
ZZA	0,5	1	0,25	0,25	0,25	0,25

?n

C7. 300106 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad
organismu	140	141	142	142 A	142B	144
AA	0,2	0,78	25	6,2	3J	0,78
BB	0,2	0,39	25	6,2	3J	0,78
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,78	25	12,5	6,2	0,78
EE	0,2	0,39	25	12,5	3,1	0,78
FF	0,2	0,78	25	12,5	3,1	0,78
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,78	25	6,2	6,2	0,78
II	0,1	0,39	3J	1,56	0,78	0,39
JJ	0,01	0,05	0,78	0,39	0,39	<=0,005
KK	0,05	OJ	0,78	0,39	0,39	0,05
LL	0,01	0,05	0,78	0,39	0,39	OJ
MM	100	>100	>100	>100	>100	>100
NN	0,2	0,2	12,5	1,56	0,78	0,78
OO	0,05	OJ	1,56	0,78	0,39	OJ
PP	0,2	0,39	3J	3J	1,56	0,39
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0,78	0,78	6,2	6,2	6,2	1,56
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0,39	12,5	>100	25	25	6,2
w	0,2	0,39	50	6,2	6,2	0,39
ww	8	32	64	64	32	16
XX	0,125	0,03	2	1	0,5	0,03
YY	0,125	0,03	1	1	0,5	0,03
zz	128	>128	>64	>128	>128	>128
ZZA	0,5	0J25	16	2	1	0,5

,in

Tabulka 1, pokračování

Kód	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad
organismu	145	147	148	149	150	151
AA	OJ	0,01	OJ	0,2	0,05	0,39
BB	OJ	0,01	OJ	0,2	0,05	0,39
CC	>100	>100	50	>100	>100	25
DD	OJ	0,01	OJ	0,2	0,05	0,39
EE	OJ	0,01	OJ	0,2	0,05	0,39
FF	0,05	0,01	OJ	0,2	0,05	0,39
GG	>100	>100	25	>100	>100	25
ÍÍH	OJ	0,05	OJ	0,2	0,05	0,39
ΪΪ	0,02	0,01	0,05	OJ	0,05	0,2
JJ	0,01	<“0,005	<-0,005	0,01	<-0,005	OJ
KK	0,02	0,01	<-0,005	0,01	<-0,005	OJ
LL	0,02	0,01	0,01	0,01	<-0,005	OJ
MM	50	3J	6,2	6,2	1,56	25
NN	0,2	0,2	OJ	0,2	OJ	0,39
00	0,02	<-0,005	0,01	0,02	<-0,005	OJ
PP	0,2	OJ	0,05	0,2	0,05	0,39
QQ	>100	100	>100	>100	25	>100
RR	0,78	OJ	0,78	0,78	0,2	3J
SS	>100	100	>100	>100	25	>100
TT	>100	>100	50	>100	>100	>100
uu	0,78	0,78	0,2	0,39	0,39	0,39
vv	0,2	0,01	0,2	OJ	0,02	0,39
ww	4	2	4	4	2	16
XX	0,015	0,03	0,015	0,06	0,03	0J25
YY	0,015	0,015	0,015	0,03	0,03	0,125
zz	>128	>128	32	2	8	8
ZZA	0,25	0,5	0,25	0,25	0,25	1

Λ I

C7 300106 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad
organismu	152	153	154	155	156	157
AA	0,39	0,2	0,2	OJ	0,2	0,39
BB	0,78	OJ	0,2	OJ	0,2	0,78
CC	>100	100	>100	>100	>100	50
DD	0,39	0,2	0,2	OJ	0,2	0,39
EE	0,78	0,2	0,2	OJ	0,2	0,78
FF	0,39	OJ	0,2	0,05	0,2	0,78
GG	100	50	>100	>100	>100	25
HH	0,39	0,2	0,2	OJ	0,2	0,78
II	0,39	0,05	OJ	0,05	OJ	0,2
JJ	OJ	0,02	0,02	0,01	0,01	0,02
KK	0,2	0,02	0,02	0,01	0,05	OJ
LL	OJ	0,05	0,05	0,01	0,02	0,02
MM	6,2	3J	12,5	6,2	12,5	25
NN	0,39	0,2	0,39	OJ	0,2	0,39
OO	0,2	0,05	0,05	0,01	0,02	OJ
PP	0,78	0,2	0,39	OJ	0,2	0,39
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100
RR	3J	0,78	0,78	0,2	0,78	6,2
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	100
uu	1,56	0,2	0,78	0,78	0,39	0,78
vv	0,78	0,2	0,39	0,05	0,2	1,56
ww	64	32	8	4	8	8
XX	0,25	0,03	0,03	<-0,004	0,03	0J25
YY	0,25	0,03	0,03	<=0,004	0,03	0,125
zz	8	16	16	8	4	16
ZZA	1	0,25	0,5	0,25	0,5	0,5

,n

Tabulka 1, pokračování

Kód	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad
organismu	158	159	160	161	162	163	164
AA	1,56	0,05	0,39	0,39	0,78	0,2	0,1
BB	1,56	0,05	0,39	0,39	0,78	0,1	0,1
CC	>100	>100	50	50	>100	100	100
DD	1,56	0,05	0,78	0,39	0,78	0,2	0,1
EE	1,56	0,05	0,39	0,39	0,78	0,2	0,1
FF	1,56	0,05	0,39	0,39	0,78	OJ	0,1
GG	>100	>100	50	25	>100	100	50
IIH	1,56	0,1	0,39	0,39	0,78	0,2	0,2
II	0,78	0,05	0,2	0,2	0,39	0,05	0,05
JJ	0,39	0,01	0,05	0,05	0,05	0,01	0,01
KK	0,2	0,01	0,02	0,05	0,1	<-0,005	0,02
LL	0,2	<-0,005	-	0,1	0,1	<-0,005	<=0,005
MM	50	1,56	25	12,5	50	25	3,1
NN	1,56	0,2	0,39	0,39	0,39	0,1	0,2
OO	0,39	0,01	0,05	0,1	0,2	0,05	0,01
PP	3,1	0,1	0,39	0,78	0,78	0,2	0,2
QQ	>100	25	>100	>100	>100	>100	>100
RR	6,2	0,39	1,56	1,56	3,1	0,78	0,78
SS	>100	12,5	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	3,1	0,78	0,78	3,1	3,1	L56	0,39
VV	3,1	0,02	0,78	6,2	3,1	0,2	0,2
ww	>128	4	8	8	32	8	2
XX	0,5	0,03	0,03	0,06	0,25	0,03	<=0,004
YY	0,5	0,03	0,03	0,06	0,25	0,03	<=0,004
zz	32	128	32	16	64	16	4
ZZA	4	0,5	0,5	1	1	0,25	0,125

Ί

Tabulka 1, pokračování

Kód	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad
organismu	165	166	167	168	169	170
AA	0,2	3J	6,2	0,1	OJ	0,2
BB	0,2	3,1	6,2	OJ	0,2	0,2
CC	50	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	3,1	6,2	OJ	0,39	0,2
EE	0,2	3J	6,2	OJ	0,39	0,2
FF	0,2	3,1	6,2	0,02	0,39	0,2
GG	50	>100	>100	>100	100	>100
HH	0,2	3,1	6,2	OJ	0,39	0,2
II	0,05	0,39	1,56	0,05	0,39	0,2
JJ	0,02	0,2	0,39	0,02	0,01	0,02
KK	0,02	0,2	0,2	0,02	0,02	OJ
LF	<=0,005	0,05	0,78	0,02	OJ	0,1
MM	25	100	100	3J	12,5	>100
NN	0,2	0,78	1,56	OJ	0,39	0,39
OO	0,05	0,39	1,56	0,02	0,02	0,05
PP	0,2	0,39	3,1	0,2	0,39	0,39
QQ	>100	>100	>100	50	>100	>100
RR	1,56	12,5	12,5	0,39	3J	3J
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	50	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,2	6,2	25	0,39	0,39	1,56
vv	0,78	1,56	12,5	0,05	0,39	0,39
ww	4	>128	128	2	8	64
XX	0,03	0,25	1	0,03	0J25	0,25
YY	0,03	0,25	0,5	0,03	0,125	0,25
zz	32	64	64	4	16	>128
ZZA	0,25	1	2	0,5	1	1

4

Tabulka 1, pokračování

Kód	Příklad	Příklad	Příklad
organismu	171	172	173
AA	0,1	0,05	OJ
BB	OJ	0,05	OJ
CC	50	>100	>100
DD	OJ	0,05	OJ
EE	OJ	0,05	OJ
FF	OJ	0,05	OJ
GG	25	>100	>1OO
HH	OJ	0,05	0,05
11	0,05	0,02	0,02
JJ	<=0,005	<-0,005	<-0,005
KK	<-0,005	<=0,005	0,02
LL	0,01	<=0,005	0,01
MM	6,2	3J	12,5
NN	OJ	OJ	0,05
00	0,01	<=0,005	0,02
FF	0,05	0,05	OJ
QQ	>100	25	50
RR	0,78	OJ	0,2
SS	>100	50	100
TT	50	>100	>100
uu	0,2	0,39	0,78
vv	0,2	0,01	0,02
ww	4	2	2
XX	0,015	<=0,004	0,03
YY	0,015	<=0,004	0,03
zz	32	1	16
ZZA	0,25	0J25	0,25

Farm ace ul í c kč kom pozice ? Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu zahrnují terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předloženého vynálezu spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči. Termín „farmaceuticky přijatelný nosič, jakje používán v tomto vynálezu, se vztahuje na netoxické, inertní, pevné, semipevné nebo kapalné plnivo, ředidlo nebo obalový materiál, nebo jakýkoliv typ pomocného materiálu pro výrobu kompozice. Některými příklady materiálů, které io mohou sloužit jako farmaceuticky přijatelné nosiče, jsou cukry, např. laktóza. glukóza a sacharóza; škroby; např. kukuřičný škrob a bramborový škrob: celulóza a její deriváty, např. karboxymethylcelulóza sodná, ethylcelulóza a acetát celulózy; práškový tragant: slad: želatina; talek; excipienty, např. kakaovc máslo a vosky; oleje. např. podzemnicový olej. olej z bavlníkovýeh semen; saflorový olej: sezamový olej; olivový olej: kukuřičný olej a sojový olej; glykoly; např.

propylenglykol; estery, např. ethyloleát a ethyllaurát; agar; pufrovací činidla, např. hydroxid hořečnatý a hydroxid hlinitý; kyselina alginová; voda bez pyrogenu: izotonický roztok: Ringerův roztok; ethylalkohol, a roztoky fosfátového pufru. stejně jako mohou být v přípravku obsaženy ? jiné netoxieké kompatibilní lubrikans. např. lauryl síran sodný a stearan hořečnatý, jakož i barvicí. uvolňovací a potahovací prostředky, sladidla, ochucovadla. konzervační a antioxidační prostředky, podle úsudku výrobce. Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být podávány lidem nebo jiným zvířatům perorálně. rektálně, parenterálně, intracistemálně. intravaginálně, intraperitoneálné, lokálně (jako prášky, masti nebo kapky), bukálně, nebo v orálním io nebo nasálním spreji.

Tekuté dávkovači formy pro perorální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, mikrocnudze. roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje. Kromě aktivních sloučenin mohou tekuté dávkovači formy obsahovat inertní ředidla běžně používaná v oboru. např. voda nebo jiná rozu pouštědla. solubi I izační činidla a emulgátory např. ethylalkohol, isopropylalkohol, ethyl karbonát, ethylacetát. benzylalkohol, benzylbenz.oát. propylenglykol. 1,3 butylenglykol. dimethylformamid, oleje (konkrétně bavlníkový. podzcmnicový, kukuřičný, kličkový, olivový, ricinový a sezamový olej), glyeerol. tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin se sorbilanem a jejich směsi. Kromě inertních ředidel mohou také perorální kompozice obsahovat pomocná činidla, např. smáčecí. emulgační a suspendační prostředky, sladidla, ochucovadla a činidla upravující vůni.

Injikovatelné preparáty, např. sterilní injikovatelné vodné nebo olejovité suspenze, mohou být připraveny způsoby, které jsou známy v oboru, za použití vhodných dispergačních nebo smáěecích a suspendačních prostředků. Sterilní injikovatelné preparáty mohou být také sterilní in ji kováte Iný roztok, suspenze nebo emulze v nctoxickém, parenterálně přijatelném ředícím roztoku nebo rozpouštědlu, např,, jako roztoky v ] ,3-butandiolu. Mezi přijatelné nosiče a rozpouštědla, která mohou být použita, patří voda, Ringerův roztok, U.S.P. a izoton ický roztok chloridu sodného. Navíc jsou jako rozpouštědlo nebo suspendační médium běžně používány sterilní, neluhnoueí su oleje. Pro tento účel muže být použit jakýkoliv nedráždivý netuhnouct olej. včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Dále jsou při přípravě injikovatelných preparátů používány mastné kyseliny, např. kyselina olejová.

Injikovatelné formulace mohou být sterilizovány, např. filtrací přes bakteriální filtr nebo inkorpo35 raci sterilizačního činidla ve formě sterilních pevných kompozic, které mohou být rozpuštěny nebo dispergovány ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injikovatelnčm mediu před použitím.

Pro prodloužení účinku léku je často žádoucí zpomalit absorpci léku z místa podkožní nebo intramuskulární injekce. Tohoto cíle může být dosaženo použitím kapalné suspenze krystalického

4ii nebo amorfního materiálu se špatnou rozpustností ve vodě. Rychlost absorpce léku potom závisí na rychlosti jeho rozpouštění, která může zase záviset na velikosti krystalů a krystalické formč. Alternativně je dosažení zpomalené absorpce parenterálně podané lékové formy rozpuštěním nebo suspendováním léčiva volejovitém nosiči. Injikovatelné depotní formy jsou připraveny vytvořením m i kroen kapsu I ováných matric léku v b i od egra dováté 1 nýeh polymerech, např. poly45 laktid póly gly kol id. V závislosti na poměru léku ku polymeru a na charakteru použitého polymeru může býl kontrolována rychlost uvolňování léku. Příklady jiných biodcgradovatelných polymerů zahrnují poly(ortoeslery) a poly(anhvdridy). Depotní injikovatelné formulace jsou také připraveny zachycení léku v liposomech nebo mikroemulzích, které jsou kompatibilní s tkáněmi.

Kompozice pro rektální nebo vaginální podání jsou výhodně čípky, které mohou být připraveny smícháním sloučenin podle tohoto vynálezu s vhodnými neiritujícími excipienty nebo nosiči, např. kakaovým máslem, polyethylenglykolem nebo voskem, které jsou pevné při pokojové teplotě, ale zkapalní při teplotě těla a tudíž v konečníku nebo vaginální kavitč roztají a uvolní tak aktivní sloučeninu.

C.7. 300106 B6

Pevné dávkovači formy pro orální podání zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule.

V takových pevných dávkových formách je aktivní sloučenina smíchána s alespoň jedním inertním. farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem, např. citrátem sodným nebo hydrogenfosforečnanem vápenatým, a/nebo a) plnidlv nebo nastavovacími plnivy jako jsou škroby.

laktóza. sacharóza, glukóza, manitol a kyselina křemičitá, b) pojivý, např. karboxymethylcelulóza, algináty. želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a akacie, c) zvlhčovacími činidly, např. glycerol. d) dezintegračním i prostředky, např, agaragar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, některé křemičitany a uhličitan sodný, e) prostředky zpomalujícími rozpouštění, např. parafin, f) prostředky urychlujícími absorpci, např. kvartérní io amoníové sloučeniny, g)smáčecími prostředky, např. cetylalkohol a glyeerolmonostearát, h) absorbentv. např. kaolín a bentonitová klovatina, a i) lubrikačními prostředky, např. talek. stearan vápenatý, stearan horečnatý, pevné polyethylenglykoly. laury Isulfál sodný a jejich smčsi.

V případě kapslí, tablet a pilulek může dávkovači forma také obsahovat pufrovací prostředky.

i? Pevné kompozice podobného typu mohou být také použily jako náplně do slabě nebo hustě plněných želatinových kapslí za použití přísad, např. laktózy nebo mléčného cukru, jakož i v v sokolno lek til árn ích póly ethy len gly kolů a podobně.

Pevné dávkovači formy tablet, dražé, kapslí, pilulek a granuli mohou být připraveny s potahy

2o a obaly, jako jsou enterální povlaky a jiné povlaky dobře známé v oboru přípravy farmaceutických prostředků. Tyto mohou případně obsahoval činidla nepropustná pro světlo a mohou mít lakové složení, které bude uvolňovat pouze aktivní složku(v). nebo preferenčně, v určité části střevního traktu, případně zpomaleným způsobem. Příklady polahovaeích kompozic, které mohou být použity, zahrnují polymemí látky a vosky.

Pevné kompozice podobného typu mohou být také použity jako náplně do slabě nebo hustě plněných želatinových kapslí za použití takových excipientů jako je např. laktóza nebo mléčný cukr. jakož i vysokomolekulárních polyethy lengly kolů a podobně.

so Aktivní sloučeniny mohou být také v mikroenkapsulované formě s jedním nebo více excipientv uvedenými výše. Pevné dávkové formy tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připraveny s povlaky a obaly. např. enterální povlaky, povlaky řídící uvolňování a jiné krycí vrstvy dobře známé v oboru přípravy farmaceutických prostředků. V takových pevných dávkových formách může být aktivní sloučenina smíchána s alespoň jedním inertním ředidlem, např. saeharó55 zou. laktózou nebo škrobem. Takové dávkovači formy mohou také obsahovat, jak je v praxi běžné, další látka jiné než inertní ředidla, např. lubrikanty pro tabletování a další pomocná činidla pro tabletování, např. stearan hořečnatý a mikrokrystalická celulóza. V případě kapslí, tablet a pilulek může dávkovači forma také obsahovat pufrovací prostředky, které mohou připadne obsahoval prostředky nepropouštějící světlo a mohou mít takové složení, že budou uvolňovat

4o aktivní složku(y) pou/e, nebo preferenčně, v určité části střevního traktu, případně zpomaleným způsobem. Příklady potah o vacích kompozic, které mohou být použity, zahrnují polymemí látky a vosky .

Dávkovači formy pro místní nebo transdermální podání sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují masti, pasty, krémy, pleťová mléka, gely, zásypy, roztoky, spraje, inhalační prostředky nebo náplasti. Aktivní složka je smíchána za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmkoliv potřebným konzervačním prostředkem nebo pufrem. Oční preparáty, ušní kapky, oční kapky také spadají rovněž do rozsahu předloženého vynálezu.

Masti, pasty, krémy a gely mohou obsahovat, kromě aktivní sloučeniny podle předloženého vy nálezu, přísady jako jsou živočišné a rostlinné tuky, oleje, vosky, parafíny, škrob, tragant. deriváty celulózy, polyethylenglykoly. silikony, bentonity. kyselinu křemičitou, talek a oxid zinečnatý nebo jejich směsi.

. 17 CZ 300106 B6

Prášky a spreje mohou obsahovat, kromě sloučenin podle předloženého vynálezu, exeipienty. např. laktózu, talek. kyselinu křemičitou, hydroxid hlinitý, křemičitany vápenaté a polyamidový prášek, nebo směsí těchto látek. Spreje mohou dále obsahovat běžné propelanty, např. chlorfluorhydrogenuhlíkaté sloučeniny.

Transdermální náplasti mají tu výhodu, že umožňují kontrolované podání sloučeniny do těla. Takové dávkovači formy mohou být připraveny rozpouštěním nebo dispergováním sloučeniny' ve správném médiu. Prostředky zvyšující absorpci mohou být také použity pro zvýšení toku sloučeniny přes kůži. Rychlost může býl kontrolována buď membránou kontrolující míru prostupu, io nebo dispergováním sloučeniny v polymemí matrici nebo gelu.

Podle způsobů léčení za použití sloučenin podle vynálezu je prevence nebo léčba bakteriálních infekcí u pacientů, např. lidí nebo nižších savců, prováděna podáním terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu pacientovi, v takovém množství a po takovou dobu, které jsou nezbytné pro dosažení požadovaného výsledku. „Terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předloženého vy nálezu znamená množství sloučeniny, které je dostatečné pro léčbu bakteriálních infekcí s přijatelným poměrem benefit/riziko použitelný pro kterékoliv ošetření. Mělo by být nicméně jasné, že celková denní dávka sloučenin a kompozic podle předloženého vynálezu bude určena ošetřujícím lékařem podle znalostí v oboru. Specifická, terapeuticky účinná dávka pro jakéhokoliv pacienta bude záviset na mnoha faktorech včetně typu a závažnosti léčeného onemocnění; na aktivitě konkrétní použité sloučeniny; na konkrétním použité kompozici; na věku. tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví a stravovacích zvyklostech pacienta; na době podání, způsobu podání a rychlosti vylučování konkrétní použité sloučeniny; na trvání terapie; na lékách použitých v kombinaci nebo současné s konkrétní použitou sloučeninou;

a na dalších podobných faktorech , které jsou v oboru dobře známé.

Celková denní dávka sloučenin podle předloženého vynálezu podaná lidem nebo jiným savcům v jedné dávce nebo v dělených dávkách může být např. od 0,01 do 50 ing/kg tělesné hmotnosti a den nebo obvykleji pohy buje v rozmezí od 0.1 do 25 mg/kg tělesné hmotnosti. Jednorázová su dávka kompozic může obsahovat taková množství nebo jejich podíly , aby mohla být vytvořena denní dávka. Obecně zahrnují léčebné režimy podle předloženého vynálezu podání od 10 do

2000 mg sloučenin(y) podle tohoto vynálezu pacientovi denně v jednorázové dávce nebo ve více dávkách v případě, že tento pacientu takovou léčbu potřebuje.

Zkratky

V následujícím popisu schémat a příkladů byly použity tyto zkratky: Λ1ΒΝ pro azobisisobutyromtril; BthSnll pro tributyleínhydrid; CDI pro karbonyldiimidazol: DBU pro 1,8-diazabicyklo[5.4.()jundel-7-en; DEAD pro diethylazodikarboxylát: DME pro dimethy llbrmamid: tu DMSO pro dimethy Isul fox id; DPPA pro difenylfosfory lazid; EhN pro trielhy lamin; EtOAc pro ethylacctát; EbO pro diethylether; EtOH pro ethanol; llOAc pro kyselinu octovou: MeOH pro melhanol; NaN(TMS): pro bis(trimethylsilyl)amid sodný; NMMO pro A' oxi A'-methylmorfolinu; TEA pro triethy lamin; THE pro tetrahydrofuran: a TPP pro tri feny lfosfin.

Způsoby synthézy

Sloučeniny a způsoby podle předloženého vynálezu budou lépe pochopitelné ve spojení s následujícími schématy I VI (která jsou uvedena pod textem popisujícím schémata), která ilustrují způsoby, jimiž mohou být připraveny sloučeniny podle vynálezu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou připraveny reprezentativními způsoby, které jsou uvedeny níže. Skupiny A. B. D. E. W. X, Y, Z. R¹, R^b, R' a R^d mají shora definovaný význam, není li uvedeno jinak.

Příprava meziproduktů sloučenin podle vynálezu z erythromycinu A je uvedena ve schématech la a Ib. Příprava chráněného erythromycinu A je popsána v následujících US patentech :

US 4 990 602; US 4 331 803; US 4 680 368 a US 4 670 549 a evropském patentu EP-48 CZ 300106 B6

A 0 260 938 Obecně je C-9-karbonylová skupina sloučeniny 1 chráněna jako oxim (V je =N

O R' nebo =N-O-C(R*XR⁹)-O-R', kde R' má shora definovaný význam alfa R jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující (a) vodík, (b) nesubstituovaný Ci C|₂alkyl, (c)Ci—

C_I2alkyI substituovaný arylem a (d) C,—C,₂alkyl substituovaný substituovaným ary lem. nebo R aR^|n spolu dohromady s uhlíkem, na který jsou navázány, tvoří C -CY-cykloalkylový kruh). Zejména výhodnou chránící skupinou V pro karbonylovou skupinu je fž-(l-isopropoxycyklohexyí)oxim.

2'- a 4-hydroxyskupiny sloučeniny 2 jsou chráněny reakcí s vhodným činidlem pro chránění lu hydroxylových skupin, např. činidla popsaná v T. W. Greene a P.G.M, Wuts in Protective

Groups in Organic Synthesis. 2nd ed., John Wiley and Sons, New York (1991). Mezi chránící skupiny pro hydroxy funkci patří např. acetanbydrid. anhydrid kyseliny benzoové, benzy Ich lorfbrmiál, hexamethyklisilazan nebo trialkylsilylchlorid v aprotickém rozpouštědle. Příklady aproliekýeh rozpouštědel jsou dichlormethan, chloroform, DMF. tetrahydrofuran ( THF). W-methy I15 pyrrol i don, dimethylsulfoxid. d iethy Isulfoxid, ACY-d i methyl formám id, N,N dímethylacctamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné. jejich směsi nebo směsi jednoho z těchto rozpouštědel s etherem, tetrahydrofuranem, 1,2-dimethoxycthanem. acetonitri lem, ethylacetátem. acetonem a podobně. Aprotická rozpouštědla neovlivňují nežádoucím způsobem reakci a jsou to výhodně dichlormethan. chloroform, DMF. tetrahydrofuran (THF). A^f methylpyrrolidon nebo jejich smési.

Chránění 2' a 4 hydroxy skupin sloučeniny 2 muže být provedeno postupně nebo současně za vzniku sloučeniny 3. kde R^p je chránící skupina pro hydroxy funkci. Výhodnou chránící skupinou R’’ je trimethylsi ly i.

6-hydro.xyskupina sloučeniny 3 je potom aJkylována reakcí s alky lačním činidlem v přítomnosti

2? báze za vzniku sloučeniny 4. Alkylační činidla zahrnují alkylchloridy. bromidy, jodidy nebo alkyl sulfonáty. Specifické příklady alkylačních činidel zahrnují a l lyl bromid, propargyl bromid, benzylbromid, 2-fluorethylbromid, 4 -nitrobenzylbromid, 4-ehlorbenzylbromid. 4-methoxybenzylbrotnid. a- brom p toluennitril, cinnamylbromid, methyM-bromkrotonát. krotylbromid, l-brom-2-pcnten. 3-brom-l-propeny l{feny l)sulfon. 3 brom -1-trimethy Isily 1-1-propy n. 3so brom-2-oktyn. 1-brom 2 butyn, 2—pikoly Ichlorid. 3-pikolylchlorid. 4—pikolylch lorid, 4 brommethy lehinolin, bromacetonitril, epichlorhydrin. bromfluormethan. bromu ítromethan, methyIbromacetát, methoxymethy Ichlorid, bromacetamid, 2-bromacetofenon, l-brom-2-butanon, bromehlormethan, brominethyl(fenyl)sulfon. 1.3-dibrom-l-propen a podobně. Příklady allylsulfonátu jsou: al ly I- O- tosy lát. 3-feny Ipropyl O trilluormethansulfonát, Α'-butvl-O-methan55 sulfonát a podobně. Mezi příklady použitých rozpouštědel patří aprotická rozpouštědla, např. d i m et h y 1 s u 1 fo x i d. d i et hyl s u I fo x i d. A'. A''-- d i me t hy I formám id, Ύ, V d i m eth y 1 acetam i d. A'- met h v 1-2 pyrrolidon, hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, jejích směsi nebo směsi jednoho / těchto rozpouštědel s etherem, tetrahydrofuranem. 1,2-dimelhoxyethanem, aceton itri lem, ethy lacetátem, acetonem a podobně. Příklady bází, které mohou být použity, zahrnují hydroxid draselný,

4o hydroxid česný, tetraalkylammonium-hydroxid. hydrid sodný, hydrid draselný, isopropoxid draselný, /m-butoxid draselný, isobutoxid draselný a podobně.

Odstranění chránících skupin z 2' a 4 hydroxylových skupin je potom provedeno způsobem popsaným v literatuře, např. v T. W. Greene a P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic i* Synthesis, 2nd ed.. John Wiley and Sons. New' York (1991). Podmínky použité pro odstranění chránících skupin z 2'- a 4 hydroxylových skupin mají obvykle za následek konverzi X na

-N-OH. (např., použití kyseliny octové v acetonitrilu a vodě vede k odstranění chránících skupin z 2 - a 4'-hydroxylových skupin a ke konverzi V z =N-()- R' nebo =N-O-C(R*)(R^l,)-O- R\ kde RY R^K a R^J mají shora definovaný význam, na =N-OH). Není li tomu tak. pak je konverze provedena v odděleném kroku.

Deoximační reakce může být provedena způsoby popsanými v literatuře, např. v Greene (výše) a dalších. Příklady deoximaěních činidel jsou anorganické sloučeniny oxidu síry; např. hydrogensiřiěitan sodný, pyrosíran sodný, thiosíran sodný; síran sodný, siřičitan sodný, bydrosullit sodný;

metabisulfit sodný; dithionát sodný; thiosíran draselný; metabisulfit draselný a podobně. Příklady tn

C7. 300106 Bó použitých rozpouštědel jsou protická rozpouštědla, např. voda, methanol, ethanol. propanol.

isopropanol, trimethylsilanol nebo směsi jednoho nebo více uvedených rozpouštědel a podobně.

Deoximační reakce je lépe provedena v přítomnosti organických kyselin, např, kyseliny mravenčí. kyseliny octové a kyseliny trifluoroctové. Použité množství kyseliny je od asi 1 do asi 10 ckvi5 valentu použitého množství sloučeniny 5. Ve výhodném provedení je deoximace provedena použitím organické kyseliny, např. kyseliny mravenčí v ethanolu a vodě za vzniku požadovaného produktu 6.

Příprava sloučenin podle tohoto vynálezu vzorce (IX). kde f je CO a T je -NH- nebo κι -N(W-R^d)-je uvedena ve schématech lb a 3b. Podle schématu lb. na 6-0 substituovanou sloučeninu 6 je nejprve zavedena chránící skupina reakcí s činidlem vhodným pro zavedení skupiny chránící hydroxy funkci za vzniku sloučeniny 6A způsobem citovaným výše. Sloučenina 6A se pak nechá reagovat s sodnou solí hexamethyldisilazidu a karbonyldiímidazolem za vzniku sloučeniny óB. Konkrétně jde o reakci sloučeniny 6B svodným roztokem amoniaku za i? vzniku cyklického karbamátu 6C, kde R^e je H. Podobně reakce sloučeniny 6B s amino sloučeninou vzorce H₂N-W-R^d má za následek vznik cyklického karbamátu, ve kterém R^Lje

-W-R¹.

K připravení sloučenin vzorce (IX), kde f je CO a l je -N(W-R^d) .je možné použít alternativní nebo jiné postupy. Například reakce sloučeniny 6C. kde R^c je H, s alkylačním činidlem majícím vzorec R^ll-halogen, kde R^d má shora definovaný význam, poskytne sloučeninu 6C, kde R^c je W-R^li. W chybí a R^d má shora definovaný význam,

Reakce sloučeniny 6B s hvdrazinem vzorce IfN NH-R^d má za následek vznik cyklického karbamátu sloučeniny 6C, kde IV'je W-RÍ W je -NH- a R^d má shora definovaný význam. Pokud je činidlem nesubstituovaný hydrazin, pak finálním produktem je sloučenina 6C, kde R^L'je ~-N(W-R^d)- kde (W-R^d) je Nlf.

Reakce sloučeniny 6C, kde R^ťje -N(W-R^d)-, kde (W-R^d) je (Nlf). s alkylačním činidlem majícím vzorec R^d-halogen, kde R^í! shora definovaný význam, poskytne sloučeninu 6C, kde R^e je W R^d, W je -NH- a R^l1 shora definovaný význam.

Reakce sloučeniny 6C $ acylačním činidlem vybraným ze skupiny sestávající z R^d-C(C())-halogen nebo (R^d C(00)-0½ poskytne sloučeninu 6C, kde R^e je W je -Nl kCO a R^d shora defino55 váný význam.

Reakce sloučeniny 6C. kde R je -N(W-R^d)-, kde (W-R^d) je (Nlf) s aldehydem R^d-CIIO. kde R^d má shora definovaný význam, poskytne sloučeninu 6C, kde W je -N=C! 1 a R^d shora de linovaný význam.

Reakce sloučeniny vzorce (IX), kde L je CO a Γ je -N(W-R^d)-, kde (W-R^d) je (NHJ. s alkylaěníni činidlem majícím vzorec R^d-halogen, kde R^d shora definovaný význam, poskytne sloučeninu vzorce (IX), kde L je CO, T je N(W-Rd)-, W chybí a Rd má shora definovaný význam.

Reakce sloučeniny 6B s hydroxylaminem vzorce H₂N O-R^d má za následek vznik cyklického karbamátu, ve kterém R^eje O-R^d.

Odstranění kladinosové části kyselou hydrolýzou, která je popsána výše, poskytne sloučeninu ÓD, kde Z je 11. Sloučenina 6D se pak oxiduje na sloučeninu 6f modifikací Swernova

5o postupu. V takové modifikaci Swernova postupu jsou vhodná oxidační činidla X-chlorsukcinimid-dimethylsullid nebo karbodiimid-dimethy Isultoxid. V typickém příkladu se sloučenina 6D přidává do předem vytvořeného komplexu X-chlorsukcinimidu a dimethylsulfoxidu v chlorovaném rozpouštědle, např. methylenchlorid při teplotě v rozmezí od -10 do 25 °C. Po 0,5 až 4 hodinovém míchání se přidá terciární amin, např. tríethylamin, nebo Hunigova báze za vzniku odpovídajícího ketonu.

-50CZ 300106 B6

Odstranění chránící skupiny z 2-hydroxy funkce je provedeno standardními metodami za vzniku požadovaného ketolidu IX.

Podle alternativní metody uvedené na schématu lc je sloučenina 2A, což je 9-oxim erythromycinu A, podrobena kyselé hvdrolýze zředěnou anorganickou nebo organickou kyselinou, která je popsána výše, za účelem odstranění k ladí nosové části a připravení sloučeniny 7 A. Oxim 7 A je pak konvertován na chráněný oxim 7B. kde v jc NOR (uvedeno) nebo =N-O-C(R'’)(R⁶)-OR¹, kde R^l. R' a R⁶ mají shora definovaný význam, reakcí s vhodně substituovaným oximovým io chránícím činidlem. 3 a 2-hydroxy skupiny sloučeniny 7B jsou pak chráněny shora uvedeným postupem, výhodně trimethylsilylovou chránící skupinou, za vzniku sloučeniny 7C, která se posléze alkyluje postupem uvedeným v souvislosti se schématem la za vzniku sloučeniny 7D, která se nejprve deoximuje postupem uvedeným výše ve schématu la, poté se deoximovaný produkt konvertuje na sloučeninu 7E postupy popsanými pro přípravu sloučeniny 6C ze sloučen i15 ny 6Λ ve schématu lb. Ze sloučeniny 7E se pak odstraní chrániči skupiny a následně se oxiduje na 3-ketolidový derivát vzorce IX. kde X je O, L je CO a T je NH- nebo ~N(W-R^d)- shora popsanými postupy.

-51 CZ 300106 Bó

Schéma la

-52CZ 300106 Bó

Schéma lb

o

5X, Lje CO,Tř -NH-ncbo-N(WR⁴)-53CZ 300ί06 Bó

Schéma lc

IX, X je O, Ff je 11 neboWR^

-54CZ 300106 Bó

Příprava sloučenin podle tohoto vynálezu vzorce (IX), kde L je CO a T je O je uvedena ve schématech 2a a 2b. Ve schématu 2b způsob přípravy kopíruje postup popsaný Bakerem a spol.,

J Org. Chem. 1988. 53. 2 340. Zejména pak 2' chráněný ketolidový derivát 9 je připraven podle schématu 2a. Kladinosová část makrolidu 6 se odstraní hydrolýzou se středně silnou kyselinou nebo enzymatickou hydrolýzou za vzniku sloučeniny 7. Reprezentativní kyseliny zahrnují zředěnou kyselinu chlorovodíkovou, sírovou, ehloristou, chloroctovou, dichloroctovou a trifi uoroctovou. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují methanol. ethanol. isopropanol, butanol, atd. Doby reakcí se typicky pohybují v rozmezí od 0.5 do 24 hodin, Reakční teplota sc výhodně pohybuje v rozmezí od -10 do 35 °C. 2'-Hydroxyskupina sloučeniny 7 se chrání použitím vhodného činidlo la. např. anhydridu kyseliny octové, benzoy lan hydridu, benzyl chloro formiátu nebo trialkv Isi ly lchloridu v aprotickém rozpouštědle, jak jsou definována výše. výhodně dichlormethan. chloroform. DMF, tetrahydrofuran (fHL), Λ-methylpyrrolidinon nebo jejich směsi. Velmi výhodná chránící skupina R^pje benzoát. Je možné zaměnit pořadí kroků při odstraňování kladinosy a skupiny chránících hydroxy funkci bez ovlivnění výtěžku přípravy. 3 -Hydroxyskupina sloučeniny 8 se oxiduje na keton 9 použitím modifikovaného postupu Svvcrnovy oxidace. Vhodná oxidační činidla jsou .V-ehlorosukcmimid-dimethylsulfid nebo karbodiimid dimethylsulfoxid. V typickém příkladu sc sloučenina 8 přidá do předem připraveného komplexu N- cblorsukcin imidu a dimethyl sulfidu v chlorovaném rozpouštědle, např, methylenchloridu při teplotě v rozmezí od -10 do 25 °C, Po 0,5 až 4 hodinovém míchání sc přidá terciární amin, např, triethylamin, nebo

Hunigova báze, za vzniku odpovídajícího ketonu. Derivát 9 se konvertuje na cyklický karbonát 10 reakcí s karbonyldiimidazolem a sodnou solí hexamethyldisilazidu. Shora popsaným odstraněním se získá sloučenina IX, ve které Lje CO a Tje O.

Sloučeniny vzorce IX, ve kterých Lje CO a l je NH nebo N-W R^kt, se připraví podle schéma2? tu 3a a 3b. Vc schématu 3a se sloučenina 11 připraví ze sloučeniny 9 reakcí s hydridem sodným nebo hydridem lithným a fosgenem, difosgenem nebo trifosgenem za bezvodýeh podmínek, posléze zpracováním s vodou (dckarboxylace katalyzovaná vodným roztokem báze). V alternativním způsobu se sloučenina 9 konvertuje na odpovídající mesylát reakcí s anhydridem methansulfonové kyseliny v pyridinu. Mesylát se pak konvertuje na sloučeninu 11 reakcí s aminem, .tu např. DBU nebo dimethy laminopyridíncm, v acetonu nebo acetonitrilu. Kctolíd 11 se pak konvertuje na sloučeninu 12 reakcí s karbonyldiimidazolem a hydridem alkalického kovu, např. hydrid sodný, hydrid lithný nebo hydrid draselný ve vhodném aprotickém rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od 0 °C do laboratorní teploty. Sloučeninu 12 lze připravit také reakcí diolu 9 nebo cyklického karbonátu 10. připraveného podle postupu ze schématu 2, reakcí s karbonyIdiimida?’5 zoleni a hydridem sodným nebo lithným za podobných podmínek.

Příprava ve schématu 3b kopíruje postup publikovaný Bakerem a spol.../ Org. Chem.. 1988. 53, 2 340. Zejména pak sloučenina 12 se připraví postupem popsaným vc schématu 3a výše využívajícím vodný roztok amoniaku, díky němuž vznikne cyklický karbamát 18, ve kterém R^e je H.

Podobné má reakce sloučeniny 12 s amino sloučeninou vzorce FTN W-R^li za následek vznik cyklického karbamátu. ve kterém R^c je -W R^d.

Odstranění chránících skupin z 2-hydroxyskupiny shora popsaným postupem poskytne požadovaný kctolíd IX.

Zvláště pak reakce sloučeniny 6B s vodným roztokem amoniaku má za následek tvorbu cyklického karbamátu 6C, ve kterém R^c je H. Podobně reakce sloučeniny 6B s amino sloučeninou vzorce ÍTN W-R^d má za následek tvorbu cyklického karbamátu. ve kterém R^e je -W~R^d.

- 55 CZ 300106 B6

Schéma 2a

Schéma 2b

- 56C7, 300106 B6

Schéma 3a

-57CZ 300106 B6

Schéma 3b

-58CZ 300106 B6

Požadovaná 6-0 substituovaná sloučenina může být připravena postupem popsaným výše nebo může být získána chemickou modifikací původně připravené 6-0 substituované sloučeniny.

Reprezentativní příklady dalšího zpracování v poloze 6 jsou uvedeny ve schématu 4. Například může být sloučenina 20. ve které Rje 6-O-CH₂ -CH=CH₂ a M' reprezentuje makroiidový kruho5 vý systém, dále derivatizována. Dvojná vazba allylové sloučeniny může být (a) katalyticky redukována na 6 O-propy l sloučeninu 27; (b) reagována s oxidem osmičelým za vzniku 2.3-dihydroxypropyl sloučeniny 31, která může být dále funkcionalizována. např, esterifikací acylačním činidlem, např. aeylhalogenidem, na každém atomu kyslíku za vzniku sloučeniny 32; (c) oxidována w-chlorperoxybenzoovou kyselinou v aprotickém rozpouštědle za vzniku epoxy-methyl ío sloučeniny 29, jejíž kruh může být otevřen nukleofilními sloučeninami, např. aminy nebo Λ’ obsahujícími heteroarylovými sloučeninami, za vzniku sloučenin 30 obsahujících dusík v postranním řetězci; (d) oxidována za Wackcrových podmínek podle postupu popsaného Henrym v Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons, Reidel Publishing Co., Dordrecht, Holland (1980). za vzniku 6-O-CH₂-C(O)-CJ f sloučeniny 28; a (e) o/onizována za vzniku aldehydu 21, který může být následně (1) konvertován na oximy 22 a 24 reakcí s H₂NOR\ resp. H₂NOH, nebo (2) reduktivnč aminován, např. s vhodným aminem v přítomnosti borohydridovcho redukčního činidla nebo tvorbou iminu a následně katalytickou redukcí za vzniku sloučeniny 23. Reakce oximu24 s diisopropy Ikarbodiimidem v aprotickém rozpouštědle v přítomnosti CuCl poskytne nitril 25, Reakce sloučeniny 20 s arylhalogenidem za Heekovýeh podmínek (Pd(II) nebo Pd(O), losím a amin nebo anorganická báze, viz Organ ic Rcactions, 1982, 27, 345-390) poskytne sloučeninu 26. Redukce dvojné vazby ve sloučenině 26 např. použitím vodíku a palladia na aktivním uhlí poskytne sloučeninu 33.

Schéma 5 popisuje alternativní postupy přípravy sloučenin vzorce XI, kde 1. je CO. T je

NH- nebo -N(W R'¹)- a R je substituovaný alkenyl, ó-O-allyl-erythromycin 33 se konvertuje na sloučeninu vzorce XI, kde L je (X). I je NH- nebo -N(W-R^d)- a R je allyl, odstraněním kladinosové skupiny a oxidací 3-hydroxyskupinv, jak je popsáno ve schématech výše. Při následující reakci sloučeniny vzorce XI, kde L je CO. Tje -NH- nebo -N(W-R^d)- a R je allyl. se sloučeninou vzorce R** halogen, kde R** je aryl, substituovaný ary l, heteroaryl nebo substi5o luovaný heteroaryl. za Heekovýeh podmínek (Pd(ll) nebo Pd(O), fosfin a amin nebo anorganická báze. viz Organ ic Rcactions. 1982, 27: 3-15-390) vzniká požadovaná sloučenina vzorce XI, kde L je CO, T je N(R^d) a R je substituovaný alkeny l.

Alternativně sloučenina 33 je konvertována na 6-O-(subst linovaný alkenyl) sloučeninu vzor55 cc 34 reakci s arylhalogenidem, substituovaným arylhalogenidem. heteroary Ihalogenidem nebo substituovaným heteroary Ihalogenidem za podmínek Bečko vy reakce (Pd(ll) nebo Pd(O), Ibsfin a amin nebo anorganická báze, jak by lo popsáno). Sloučenina 34 poté může být konvertována na požadovanou sloučeninu vzorce XI, kde L je CO. T je -NH- nebo -N(W-R^d)- a R je substituovaný alkeny l odstraněním kladinosové skupiny a oxidací 3-hydroxy skupiny , jak by lo popsáno ve

4i) schématech uvedených výše.

-59CZ 300106 B6

Schéma 4

-60CZ 300106 B6

Schéma 5

6C Rje substituovaný aiiyl Z' je ^-acctybkladinosa ^:

XLRk substituovaný athl

Reprezentativní příklady ještě další modifikace v poloze 6 jsou uvedeny ve schématu 6. Požadovana 6 O substituovaná sloučenina muže být připravena chemickou modifikací dříve připravené

6 O propargylové sloučeniny. Například muže být dále derivátizována sloučenina 35, kde R je

O Cl l>C=CH a M' představuje makrolidový kruhový systém. Trojná vazba alkynové sloučeniny 35 se může nechat reagovat s arylhalogenidem. substituovaným ary Ihalogenidem, heteroaryl· halogen idem nebo substituovaným heteroarylhalogenidem v přítomnosti Pd(tri feny Ifosfm)₂Cl· a Cul v přítomnosti organického aminu. např. tricthylaminu. za vzniku sloučeniny 36. Sloučen i io na 35 se muže také nechat reagovat s derivátem kyseliny borité HB(OR^Z/), kde R^zz je 11 nebo Ci-C|_Ualkyl v aprotickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 0 °C do laboratorní teploty za vzniku sloučeniny 37. která potom reaguje s Pd(trí fenyl fosfinem )₄ a ary lhalogen idem. substituovaným arylhalogenidem. heteroarylhalogenidem nebo substituovaným heteroarylhalogenidem za podmínek Suzukiho reakce za vzniku sloučeniny 38. Sloučenina 35 se může také nechat reagovat i? s /V-halogensukeinimidem v kyselině octové za vzniku sloučeniny 39. Také se sloučenina 35 může nechat reagovat se substituovaným alkenylhalogenidem, např. Ar-CH=CH-halogen, kde Ar je aryL substituovaný ary 1, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl. v přítomnosti Pd(tri~ fenylfosfiií)₂Cl· a Cul v přítomnosti organického aminu. např. triethylaminu, za vzniku vhodně substituovaných sloučenin 41. Dále může být sloučenina 36 selektivně redukována na odpovída2o jící cis-olefin 40 katalytickou hydrogenaci v ethanolu při atmosférickém tlaku v přítomnosti 5%

Pd/BaSOj a chinolinu (Rao cí al, .Z Org. Chem. (1986), 51:4 158 4 159).

-61 C7. 3001(16 B6

Schéma 7 popisuje alternativní postupy přípravy sloučenin vzorce XI. kde L je CO. T je -NH nebo -N(W-R^d)- a Rje substituovaný alkynyl. 6-0-Propargx1--erythromycin 42 se konvertuje na sloučeninu vzorce XI. kde Lje CO. T je -N(R^d)- a Rje propargyl, odstraněním kladinosové skupiny a oxidací 3 -hydroxy skupiny, jak je popsáno ve schématech výše. Při následující reakci sloučeniny vzorce XI, kde Lje CO, Tje -N(R^d)- a R je propargyl. se sloučeninou vzorce R**-halogen, kde R**je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, v přítomnosti Pd(trifenylfosfin)>Cl· a Cul v přítomnosti organického aminu, např. triethylaminu. vzniká požadovaná sloučenina vzorce XI. kde L je CO, T je -NH- nebo -N(W -R^d)- a R^d je substituovaný alkynyl.

Sloučenina 42 se konvertuje na 6-0-(substituovaný alkynyl) vzorce 43 reakcí se sloučeninou vzorce R**-halogen, kde R** je ary l. substituovaný aryl. heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, v přítomnosti Pd( tri feny Ifosfin )?CL a Cul v přítomnosti organického aminu. např. triethylamin. jak bylo právě popsáno. Sloučenina 3 se potom konvertuje na požadovanou sloučeninu vzorce XI, kde L jc CO. T je NH- nebo -N( W-R^d) a R je substituovaný alkynyl odstraněním kladinosy a oxidací 3-hydroxylové skupiny, jak jc popsáno ve schématech výše.

Schéma 6

M’“O

-62CZ 300106 B6

Schéma 7

XI, R jc substituovaný propargyl $C, Rje substituovaný propargyl 7' je 4' -acety 1-kladinosa

Dosavadní popis vynálezu bude lépe pochopen v souvislosti s následujícími příklady, které jsou uvedeny pro ilustraci a nemají předložený vynález nikterak limitovat.

Referenční příklady 1-5 a 146 se týkají syntézy sloučenin vzorce Vlil:

jenž nejsou sloučeninami vynálezu.

- 63 CZ 300106 B6

Příklad 1 (referenční)

Sloučenina vzorce (Vlil): X je O. R je allyl

Krok la: Sloučenina 4 ze schématu la: V je Λ-0-O-isopropoxycyklóhexyl), R je allyl, R^pje trimethy Isi lyl.

Do roztoku 9- [()-(l-isopropoxycyklohexyl)oximu 2'.4-bis-O-trimethy Isilylerythromycinu A (1.032 g, 1,00 mmol), připraveného způsobem podle patentu US 4 990 602, při teplotě 0 °C io v 5 rnl DMSO a Smi THF byl přidán čerstvě destilovaný allylbromid (0.73 ml, 2,00 mmol).

Po přibližně 5 minutách byl po kapkách během 4 hodin přidáván roztok terč butoxidu draselného (IM 2,0 ml. 2,0 ml) v 5 ml DMSO a 5 ml THF. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta vodou a solankou. Organická fáze byla zahuštěna za vakua, čímž byla získána požadovaná sloučenina (1,062 g) ve formě bílé pěny.

Krok lb: Sloučenina 5 ze schématu la: V je NOH, R je allyl.

Do roztoku sloučeniny z kroku la (1,7 g) v 17 ml acetonitrilu a 8,5 ml vody bylo přidáno 9 ml kyseliny octové při laboratorní teplotě, Po několika hodinách při laboratorní teplotě byla reakční

2(i směs zředěna 200 inl toluenu a zahuštěna za vakua. Zbytek obsahoval nezreagovaný výchozí materiál, proto byl přidán další acetonitril (15 ml), voda (70 ml) a HOAc (2 ml). Po 2 hodinách byl přidán další 1 ml alikvotního podílu HOAc. Po přibližně dalších třech hodinách byla reakční směs umístněna do mrazničky. Reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu, byla zředěna 200 ml toluenu a zahuštěna za vakua. Zbytek byl dvakrát promyt toluenem a vysušen na kon25 stantní hmotnost (1,524 g).

Krok lc: Sloučenina 6 ze schématu la: R je allyl.

Sloučenina z kroku lb (1,225 g) v 16 ml směsi 1:1 ethanol:voda se nechala reagovat sNallSO;

(700 mg) a kyselinou mravenčí (141 μί) a byla zahřívána při teplotě 86 °C po dobu 2,5 hodiny.

Reakční směs se nechala vychladnout na laboratorní teplotu, byla zředěna 5 až 6 ml vody, alkalizována INNaOH na pH 9—10 a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty solankou (2x), sušeny nad MgSO_t, filtrovány a zahuštěny za vakua. Surová látka byla přečištěna chromatograíicky s mobilní fází o složení l%MeOH v methylenchloridu obsahující

1% hydroxid amonný za vzniku 686 mg (57%) požadované sloučeniny. ^hC NMR (CDCI J

6219,3 (C-9), 174.8 (C-l), 135,5 (C 17), 1 16,3 (C18). 101,9 (ď), 95,9 ((-). 79,7 (C-5).

78,8 (C-6). 78.5 (C-3). 74,1 (C 12), 72,4 (C3). 70,6 (C-l 1), 68,1 (C-5'), 65,5 (C-l6). 65,1 (C2), 49.0 (C 3 O-CH,). 45,0 (C-2). 44,1 (C-8), 39,7 (NMe% 37.9 (C -4). 37.1 ((C 10), 34,6 (C-2), 28.4 (C-4J. 21,0, 20,6 (C-3 CIT. C-6'. CH-,). 20,8 (C-14), 18,3 (C-6), 18,1 (C

8CH% 15.7, 15,6 (C-2 CH,. C-6 CH A 11,9 (C-10CH,), 10.1 (C-15), 8,9 (C 4 CHA MS (FAB)+ trne 774 (M+H) . 812 (M+K)'.

Krok ld; Sloučenina 7 ze schématu 2a: R jc allyl.

Do suspenze sloučeniny připravené v kroku lc (7,73 g, 10,0 mmol) v ethanolu (25 ml) a vodě (75 ml) byl přidáván vodný roztok 1Μ 1ICI (18 ml) během 10 minut. Reakční směs byla míchána po dobu 9 hodin při laboratorní teplotě a potom se nechala přes noc stát v chladničce. Poté byl přidán vodný roztok 2M NaOH (9 ml. 18 mmol), čímž došlo ke vzniku bílého precipitátu. Směs byla zředěna vodou a filtrována. Pevná látka byl promyta vodou a sušena za vakua za vzniku

5o deskladinosylové sloučeniny 7 (3,11 g).

Krok le: Sloučenina 8 ze schématu 2a; R je allyl, R^p je benzoyl.

Do roztoku sloučeniny získané v kroku ld (2,49 g, 4,05 mmol) v dichlormethanu (20 ml) byl při55 dán anhydrid kyseliny benzoové (98%. 1,46 g, 6,48 mmol) a triethylamin (0.90 ml. 6,48 mmol)

-64CZ 300106 B6 a bílá suspenze byla míchána po dobu 26 hodin při laboratorní teplotě. Poté byl přidán vodný roztok 5% uhličitanu sodného a směs byla míchána po dobu 20 minut. Směs byla extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny, Chroma5 tografií na sloupci silikagelu (30% aeetonhexan) byla získána požadovaná sloučenina (2.46 g) ve formě bílé pevné látky.

Krok If: Sloučenina 9 ze schématu 2a; R je allyl R^pje benzoyl io Do roztoku V-chlorsukeinimidu (0,68 g, 5.07 mmol) v dichlormethanu (20 ml) při teplotě 10 °C a pod atmosférou dusíku byl přidáván dimethylsulfid (0,43 ml, 5,92 mmol) během 5 minut. Vzniklá bílá kašovitá směs byla míchána po dobu 20 minut při teplotě -10 °C a potom byl přidán roztok sloučeniny získané v kroku le (2.43 g. 3,38 mmol) v dichlormethanu (20 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě -10 až 5 °C. Během 5 minut byl po kapkách přidáván triethylamin (0,47 ml, 3,38 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs byla extrahována dichlormethanem. Organická láze byla promyta dvakrát 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografií na sloupci silikagelu (30% aceton hexan) byla získána požadovaná sloučenina (2,27 g) jako bílá pěna.

Krok Ig: Sloučenina vzorce (Vlil); X je O, R je allyl

Roztok sloučeniny z kroku 1 f(719 mg, 1,0 mmol) v methanolu (20 ml) byl míchán při reíluxu po dobu 6 hodin. Reakční směs byla zahuštěna za vakua a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (95:5:0,5 diehlormelhan-methanol-amoniak). Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (577 mg) jako bílá pěna. ^l ’C NMR (CDCl·) 5 219,2 (C-9), 206,0 (C-3),

169,8 (C-l). 135.3, 117,5. 102.8?78A 78,0, 75,9, 74.4. 70,3. 69,5. 69,0. 65,9. 64,6. 50.6, 45.4. 45,1,40.2. 38,6. 37.8, 31,6, 28.4. 21,8. 21,3. 20.3, 18.1. 16.5, 14,7. 12.8. 12,3, 10,6. MS(FAB)+ m/e 614 (M+H) .

Příklad 2 (referenční)

Sloučenina vzorce (Vlil): X je O, R je -CI HCH=CH-fenyl

Krok 2a: Sloučenina 9 ze schématu 2b; X je O, R je CH^CH-Cl I-íěnyl, R^p je benzoyl

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 1, krok 6 (717 mg, 1,00 mmol) pod atmosférou dusíku, oetanu paladnatého (22 mg. 0,100 mmol) a trifenylfosfinu (52 mg, 2,00 mmol) v acetonitrilu (5 ml) byl přidán jodben/en (220 μ], 2,00 mmol) a triethylamin (280 μΐ. 2.00 mmol) a smčs byla ochlazena na -78 °C odplyňována a baňka uzavřena. Reakční směs potom byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 0,5 hodiny a míchána při 80 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta dvakrát 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, jednou 2% vodným roztokem tris(hydroxymethyl)aminoincthanu a jednou solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (95:5:0,5 dichlormethan methanol-amoniak) byla získána požadovaná sloučenina (721 mg) jako bělavá pěna.

Krok 2b: Sloučenina vzorce (Vlil); XjeO. R je-OHCIRCI 1-fenyl

Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 2a bylo provedeno zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g. ^l ’C NMR (CDCl;) δ 219,4 (C-9).

206.0 (C-3), 169,8 (C-l), 137.0, 132,6, 128,3, 127,3, 126.7, 126.6, 102.7, 78,4, 78.2, 75,9, 74.3,

70,3, 69,5, 69,1,65.9, 64,2. 50,6, 45.4, 45,3, 40,2, 38.7, 37,7. 28,3. 21,9, 21,2, 20,3, 18,1, 16,5,

14.6, 13.0, 12,3. 10.8. MS (FAB)+ m/e 690(M+ll) .

- 65 CZ 300106 B6

Příklad 3 (referenční)

Sloučenina vzorce (Vlil); X je O, R je -CH₂CH₂CH₂-fenyl

Roztok sloučeniny podle příkladu 2 (170 mg. 0,247 mmol) v methanolu (10 ml) byt probubláván dusíkem. Poté bylo přidáno 10% paladium na uhlíku (50 mg) a směs byla probublávána vodíkem a míchána po dobu 18 hodin za pozitivního tlaku vodíku. Reakční směs byla filtrována přes celit a filtrační koláč byl propláchnut dichlormethanem. Filtrát byl zahuštěn za vakua za vzniku bezio barvě průhledné látky, která byla vy třepána v etheru, poté byl přidán hexan a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž byla získána požadovaná sloučenina (67 mg) ve formě bílé pevné látky. ^L’C NMR (CDCl·) δ 220,2 (C-9), 206.5 (C-3), 170,0 (C-l). 1423. 128,4, 128,1. 125,4,

102.6. 78.2, 78,0, 75.6, 74,2. 70,3, 69,5. 69.4, 65,9. 62,1, 50.6, 45.4, 44,6, 40.2. 38,8, 37.5, 32,1. 30,3,28.4.21,9.21.3.20.2. 18,4, 16.5, 14.9. 12,4, 10.6. MS (FAB)+ m/e 692 (M+l 1) .

Příklad 4 (referenční)

Sloučenina vzorce (Vlil); X jc O, R je -CI f-CI l-CH-(4 chlorfenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 2. s tou výjimkou, že byl použit 1 chlor 4-jodben/en místo jodbenzenu, ^L'C NMR (CDCl·) ó 219,6 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-l). 139*6. 135,5, 131,3. 128.5, 127.9, 127,3. 102.7. 78,4, 78.2. 75.9. 74.2, 70.3, 69.5, 69,2,

65,9. 64.1, 50.6, 45,4. 45,3, 40.2, 38,6, 37,6, 28,4, 21.8, 21,2, 20.3, 18,0, 16,5, 14,6. 13,0. 12,2,

10,8. MS{FAB)t /w/e 724(M+H)’.

Příklad 5 (referenční) o Sloučenina vzorce (Vlil); X je O, R je -CH₂CH-CH-(3-cIiinolyl).

Krok 5a: Sloučenina 9 ze schématu 2b; X je O, Rje -CHiCH-CH-O-chinolyl), R^p je benzoyl.

Směs sloučeniny podle příkladu], krok f (l,80g, 0,25 mmol), octanu paladnatého (11 mg.

0,05 mmol) a tri-O-tolylfosfínu (30 mg. 0.10 mmol) a 3-bromchinolinu (68 μΙ. 0.5 mmol) v aeetonitrilu (2 ml) byla ochlazena na -78 °C odplyňována a baňka uzavřena. Reakční smčs potom byla zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin a míchána při 80 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, 2% vodným roztokem tris( hydroxy meth y[)am i nomet hanu a solankou, sušena nad síranem sodným, filtro4o vána a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (98:2 dichlormethan-methanol) byla získána požadovaná sloučenina (186 mg) jako bělavá pěna.

Krok 5b: Sloučenina vzorce (Vlil); X je O. Rje -CH₂CH=CH (3 ehinol}l)

4? Odstranění chráníc ích skupin sloučeniny připravené v kroku 5a bylo provedeno zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1. krok g. ^L,C NMR (CDCl·) 6 219,7 (C-9),

205,9 (C-3). 169,8 (C-l). 152.1, 150.0, 147.5, 140.2, 132.6, 130,0, 129,2. 129.1. 128,8. 128,1,

127.9. 126,5. 102,8, 78,5, 78,2, 75.9, 74.2, 70,2, 69,4, 69.2. 65.9, 64,1. 50.6. 45.4, 45.3. 40.2, 38.7,37,6,28,4.21,8,21,2,20,3, 18,0, 16,5, 14.6, 13,0, 12.2, 10,8. MS (FAB)+ 741 (M+H)'.

- 66 CZ 300106 B6

Příklad 6

Sloučenina vzorce IX: Lje CO. Tje O. Rje -CH₂CH-CH₂.

Krok 6a: Sloučenina 10 ze schématu 2b; Rje Rje -CLLCH^OL. R^p je benzoyl.

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 1. krok f (3,58 g, 5.00 mmol) v THF (60 ml) pod atmosférou dusíku při teplotě 35 °C byl přidán hexamethyldisilazid sodný (LOM v THF, 5,5 ml. io 5,5 mmol) a vzniklá bílá suspenze byla míchána po dobu 30 minut. Po kapkách by! v průběhu minut při -35 °C přidáván roztok karbonyldiimidazolu (4.05 g. 25 mmol) v THF (40 ml) a potom byla chladicí lázeň odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (2,6 g) jako bílá pěna. MS (LAB)+ m/e 744 (M+H)'.

Krok 6b: Sloučenina vzorce (IX); L je CO. f je O, Rje -CH₂CFI=CI l·

2o Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 6a bylo provedeno zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1. krok g. ' C NMR (CDCI,) Ó 212,1 (C-9), 205,0 (C 3), 168,9 (C-l), 153,8, 134,4, 118,4, 103,1, 84,7, 80.5, 78.7, 77,1. 76,9. 70,3, 69,5.

65,9. 64.8, 50.8. 46,5, 44.1, 40.2. 38,8, 38.1, 28.4, 22,7. 21.2, 20,5. 18,3. 14.5, 13.6, 12.6. 10,6. MS (F'AB)+ «Ce 640 (M+H)

Příklad 7

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, Tje O, R je -CH₂CH=CI I-fenyI.

Krok 7a: Sloučenina 10 ze schématu 2b; R je -CITC H-CH-fenyl. R^p je benzoyl.

Roztok sloučeniny podle příkladu 2, krok a (150 mg. 0,20 mmol) v TUL (5 ml) byl ochlazen na teplotu -35 °C’ a probubláván dusíkem. Během 2 minut byl při teplotě -35 °C přidáván hexa55 methyldisilazid lithný (1.0 M v TLIL, 0.22 ml, 0,22 mmol), Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při 35 °C a potom byl po kapkách v průběhu 2 minut přidáván roztok karbonyldiiinidazoiu (162 mg, 1,00 mmol) v THF (3 ml). Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a poté byl přidán 0,5 M vodný roztok KILPO). Směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (87 mg) ve formě bíle pevné látky. MS (FAB)+«z/e 820 (MUI) .

Krok 7b: Sloučenina vzorce (IX); Lje CO, Tje O, Rje -ClLO DO i—fenyl

Odstranění chránících skupin sloučeniny připraveně v kroku 7a bylo provedeno zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu I, krok g. ¹ C NMR (CDC1.Q δ 212.4 (C 9). 205.2 (C-3). 168.3 (C-l), 153,3, 136.4, 134.9, 128.3. 127.6J27.Q. 124,7, 103,2, 84.5,80.8,78,7, 78,0. 70.3. 69,6. 65,9, 64.5, 50,9. 46,9. 44,4, 40,2. 39.1, 37,8. 28,3, 23.0. 21.2, 20.4, 18.1. 14.8.

14,4. 13,7. 12,6, 10,8. MS(LABp m/e 716 (M+l I) .

-67CZ 300106 Bó

Příklad 8

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, 1 je O. Rje CLhCLhCLB-fenyl.

? Krok 8a: Sloučenina 8 ze schématu 2a: Rje CFTCFTCřT-fcnyl, R’’je benzoyl.

Požadovaná sloučenina byla připravena reakcí sloučeniny podle příkladu 3 s anhydridem kyseliny benzoové postupem podle příkladu 1. krok e.

io Krok 8b: Sloučenina 9 ze schématu 2a; R je --CLBCHLCHy-fenyl, R^p je benzoyl

Roztok sloučeniny připravené v kroku 8a (104 mg, 0,13 mmol) v TUL (5 ml) byl ochlazen na teplotu -35 °C a probubláván dusíkem. Během 1 minuty byl při teplotě -35 °C' přidáván hexamethyldisilazid sodný (1.0 M v THL. 0,16 ml, 0,16 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu

10 minut při -35 °C a potom byl po kapkách v průběhu i minuty přidáván roztok karbony Idiimidazolu (105 mg. 0.65 mmol) v THL (3 ml). Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bezbarvé průhledné látky. Chromatografií na sloupci silíkagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (63 mg) ve formě bílé pevné látky.

MS (LAB)+w/'e 822 (M+H)’.

Krok 8c: Sloučenina vzorce (IX); Lje CO, Tje O. Rje -CI LCI LCl L-fenyl

Odstranění chráníc ích skupin sloučeniny připravené v kroku 8b bylo provedeno zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1. krok g. ¹ 'C NMR (CDClj) Ó 211,8 (C-9), 205,1 (C-3), 169.6 (C-l), 153,6, 141,9. 128.5, 128.L 125,5. 102,7, 84,6, 80,5, 78,3, 76,0, 70,2, 69,5. 65,9. 62.4. 50,7. 45.5, 44,5. 40,2, 38,6. 37,9, 31.9. 30.4. 28.4. 22,6. 21.2. 20.3, 18,5, 14,6, 13,4, 13,3, 12,6, 10,4. MS (FAB)i w/c 718 (M+H)’.

Příklad 9

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je O, R je -CH_?CII=C! l-(4-chlorfenyI).

Krok 9a: Sloučenina 9 ze schématu lb; R je -OLGl-Cl I—<4—ehlorfenyI. R je benzoyl.

Roztok sloučeniny vzorce 9 (R je -CH₃CH=CH-(4-chlorfenyI), R’’ je benzoyl), připravené v příkladu 4 (165 mg, 0,20 mmol) v THL (5 ml) byl ochlazen na -35 °C a probubláván dusíkem.

4o Během 2 minut byl při teplotě -35 °C přidáván hexamethyldisilazid lithný (LOM v THF, 0.22 ml, 0.22 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě -35 °C a potom byl po kapkách v průběhu 2 minut přidáván roztok karbonyldiimidazolu (105 mg, 0,65 mmol) v THL (3 ml). Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem

4? hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bezbarvé průhledné látky (219 mg), která byla použita bez dalšího přečištění. MS (LAB)+ ni'e 854 (M+H)L

Krok 9b: Sloučenina vzorce (IX); Lje CO, Tje O, Rje CH₂CH-CH-(4-chlorťenyl)

Odstranění chráničích skupin sloučeniny připravené v kroku 9a bylo provedeno zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1. krok g. ^L'C NMR (CDCL) ó 212,4 (C-9),

205,1 (C-3), I68.6(C-1), 153,3, 135,0, 133,5. 133.2. 128.5, 128.3, 125,5. 103.2, 84,5.80.7, 78.8.

78,0, 70,3, 69,6, 66,0, 64,3, 50,9, 46,9, 44,4, 40,2, 39,1, 37,8, 28,4, 23,0. 21,2. 20,4, 18,1, 14,8,

14.4, 13.6, 12,6, 10,7. MS (FAB)+ m/e 750 (M+H) .

- as .

CZ 300106 Bó

Příklad 10

Sloučenina vzorce (IX); Lje CO, I je O, Rje CH₂CH=CH-(3-€hinolyl)

Sloučenina vzorce 9 (R je -CH₂CH=CH (3 ehinolyl), R^p je benzoyl), připravená podle příkladu 5, byla konvertována na požadovanou sloučeninu postupem podle příkladu 6. kroky a a b. ^r,C NMR (CDCL) ó 212,4 (C-9). 205.2 (C-3). 168,7 (C 1), 153,4, 150,3. 147.6. 132.7. 131,1,

129.6, 128,9, 128.4, 128.1. 127.7, 126,6, 103,2, 84,5, 80,6. 78.9. 77,5. 77,0, 70,3, 69.6. 65,9, 64,3, 50.9. 46,9. 44.5. 40,3. 39,0. 37,8. 28.4, 22,8, 21.2, 20.4, 18.1, 14,7. 14.4. 13.5, 12,6, 10.6. MS (FAB)+ m/e 767 (Milí).

Podle postupů, které jsou popsány v předešlých příkladech, schématech a metodách, které jsou známé v oboru organické syntézy, je možné připravit následující sloučeniny vzorce IX. kde Lje CO a I je O. I yto sloučeniny mající substítuent R definovaný níže v tabulce mají vzorec

Příklad č.	Substítuent
11	R je -CH₂CH₂NH_2í
12	R je -CH₂CH-NOH,
13	R je -CII₂CH₂CH₂OH
14	R je -CH₂F
15	R je -CH₂CH₂-fenyl
16	R je -CH₂CH₂-(4-pyndyl)
17	R je -CH₂CH₂-(4-chmolvl)
18	R je -CH₂CH(OH)CN R je -CH(C(O)OCH₃)CH₂4enyl

-M CZ 300106 Bó

19	R je-CII₂CN
20	R je -CH₂CH=CH-(4-methoxyf’enyI)
21	R je -CH₂CH=CH-(4-fluorfenyl)
22	R je -CH₂CH=CH-(8-chinolyl)
23	R je -CH₂CH₂NHCH_rfenyl
24	R je -CH₂-fenyl
25	R je ~CH₂-(4-pyridyi)
26	R je -CH₂-(4-ehinolyI)
27	R je -CH₂CH-€H-(4-pyridyl)
28	R je -CH₂CH₂CH₂-(4-pyndyl)
29	R je -CH₂CH-CH-(4‘Chinolyl)
30	R je -CH₂CH₂CH₂-(4-chinolyl)
31	R jc-CH₂CH=CH-(5-chinolyl)
32	R je -CH₂CH₂CH₂-(5-chinolyl)
33	R je -CH₂CH=CH-(4-benzoxazolyI)
34	R je -CH₂CH=CH-(4-benzimÍdazolyl)

Příklad 35

Krok 35a: Sloučenina 11 ze schématu 3a: R jc -CH₂CH=CH₂. R^[) je benzoyl.

Do roztoku sloučeniny 10 (R je -CFUCH^CFT. R^p je benzoyl), připravené podle příkladu 6. krok a (2,59 g. 3,48 mmol) v benzenu (100 ml) byl přidán U8-diazabicyklo[5.4.0]undek 7 en (DBIJ. 5.0 ml, 34 mmol). Reakční směs byla probublávána dusíkem, byla ohřátá na 80 °C io a míchána po dobu 3,5 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na 0 V a poté byl přidán vodný

0,5 M NaH₂PO₄ (100 ml). Směs byla extrahována dvakrát ethylacetátem a spojené organické vrstvy byly promyty solankou, sušeny nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografíí na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (1,74 g) ve formě bílé pevné látky. MS (FAB)+ m/e 700 (Mh H) .

Krok 35b: Sloučenina 12 ze schématu 3a; Rje CHOROU, R^p je benzoyl

Roztok sloučeniny připravené v kroku 35a (1,74 g, 2,49 mmol) v THF (30 ml) byl ochlazen na teplotu 10 °C a probubláván dusíkem. Poté byl přidán hydrid sodný (80% v minerálním oleji.

150 mg, 5.00 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě -10 °C po dobu 10 minut. Během minut byl při teplotě 10 °C přidáván roztok karbonyldiimídazolu (1.22 g. 7,50 mmol) v THF (20 ml). Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografíí na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (1,58 g) ve formě bílé pevné látky. MS (FAB)+ m/e 794 (Μ·ι Π) .

Krok 35c: Sloučenina 18 ze schématu 3b; R je-CH₂CH=CH₂, R^p je benzoyl

Sloučenina připravená v kroku 35b (1,19 g, 1,5 mmol) byla rozpuštěna v THF (2 ml) a acetonitrilu (20 ml) a roztok byl probubláván dusíkem. Poté byl přidán vodný roztok hydroxidu amon-70CZ 300106 B6 ného (28%. 21 ml) a reakční smčs byla míchána pod atmosférou dusíku po dobu 24 hodin.

Reakční směs byla extrahována ethylaeetátem a organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografií na sloupci silikagelu (30% accton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (0.56 g) ve formě bílé pevné látky, MS (FAB)+ m/e 743 (M+H) .

Krok 35d: Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je NH, R jc -CITCII—ClF

Požadovaná sloučenina byla připravena odstraněním chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 35c zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1. krok g. ''CNMR (CDCf) 6 216,9 (C-9), 205,3 (C-3), 169,5 (C-l). 158.0. 134.4, 118.2, 102,8, 83.7? 78.4. 77.1. 76.1. 70,2. 69,5, 65,9, 64.7, 57.8. 50.8. 45.9, 45,1, 40,2, 38,9, 37,3, 28,3. 22.6, 21.2. 20.2. 18.1. 14.5. 13.8. 13.7. 10.6. MS (FAB)+ nYe 639 (M+H) .

Příklad 36

Sloučenina vzorce (IX); L jc CO. T jc NH, R je -T?í PCI l-CI í—fenyl

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 5 s tou výjimkou, že sloučenina připravená podle příkladu 35. krok c (což. je sloučenina podle příkladu 18 ze schématu 3b, kde R je aílyl a R^p je benzoyl) byla zaměněna za sloučeninu podle příkladu I, krok f. ajodbenzen byl zaměněn za 3 bromehinolinu. I3C NMR (CDCF) δ 217.1 (C-9), 205.3 (C-3). 169,5 (C 1). 157.4, 136,5, 133,7, 128,6, 127,8, 126,5, 125,4, 102,9, 83.4, 78,4. 77.7. 76.4, 70,3, 69,5, 65,9. 64,3,58,2, 50,9,46,3,45,1,40,2. 39,1,37.3,31,5.28.3,22,8,21,2, 20,3. 18.1, 14,4. 14,2, 13,7, 10,8. MS (FAB)+ m/e7\5 (M+H)'.

Příklad 37

Sloučenina vzorce (IX); F je CO, T je NH. R je -Ct LCf [—CH—(3—ehinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 5 s tou výjimkou, že sloučenina připravená podle příkladu 35, krok e (což je sloučenina podle příkladu 18 schématu 3b. kde R je allyl a R^pje benzoyl) byla zaměněna za sloučeninu podle příkladu 1. krok f. ^L'C NMR(CDCl.O 6 217.4 (C-9). 205,3 (C-3). 169,6 (C-l). 157,7. 149,7. 147.6, 132,5, 129,9. 129.6, 129.2, 129.1.

128.6, 128,1, 126,7, 102,9. 83,5, 78.8, 77,5, 76,5, 70,2, 69.5, 65.9. 64.3. 58,2. 50,9. 46,3. 45,1. 40.2.39.1,37,4,28,2,22,6.21.2.20,2. 18,1. 14.4. 14.2. 13.7. 10.7. MS (FAB)+ tne 766(M+H) .

Podle postupu, které jsou popsány v předešlých příkladech, schématech a metodách . které jsou známé v oboru organické syntézy, jc možné připravit následující sloučeniny vzorce IX, kde F je CO a T je NH. Tyto sloučeniny mající substituent R definovaný níže v tabulce mají vzorec

-71 CZ 300106 B6

Příklad Č.	Substituent
38	R je -CH2CH2NH2,
39	R je-CH₂CH=NOH,
40	R jc -CH2CH2CH2OH
41	R jc -CH₂F
42	R jc -CH₂CH₂NHCH₂Tenyl
43	R je -Clí₂CH₂NHCH₂-(4-pyridyl)
44	R je -CH₂Clí₂NnCH₂-(4-chinolyl)
45	R je -CH₂CH(OH)CN R je -CH(C(O)OCH₃)CH₂-fenyl
46	R je-CII₂CN
47	R je -CH₂CH=CH-(4-chlt>rfenyl)
48	R je -CH₂CH=CH-(4-fluorfenyl)
49	R je -CH₂CH-CH-(4-methoxyfenyI)
50	R jc -CH₂CH₂CH₂-(4-ethoxyfenyl)
51	R je -CH₂ClUCH-(3-chinolvi)
52	R je-CH₂CH2NHCH₂CH₂-(2-chÍorfcnyl)
53	R je-CH₂-fenyl
54	R je -CH₂-(4-pyridyl)
55	R je -CH₂-(4-chinolyl)
56	R je-CH₂CH=CI I-(4-pyridyl)
57	R jc -CH₂CH2CH2-(4-pyridyl)
58	R je -CH₂CH=CH-(4-chinolyl)
59	R je -CH₂CH₂Clí₂-(4-chinolyl)
60	R je -CH₂CH=CH-(5-chinolyl)
61	R je-CH₂Cn₂Cn.₂-(5-chinolyl)
62	R je -CH₂CH=CH-(4-benzoxazolyl)
63	R jc -Cl-í₂CH“Cl l-(4-bcnzimidazolyl)
64	R je-CH₂Cn-CH-(8-chinolyI)

Příklad 65 ? Sloučenina vzorce (IX); L je CO. 1 je NH. R je -CH₂-42-naftyl)

Krok 65a: Sloučenina 6 ze schématu la; R je —CH₂—(2—naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 1, kroky a-c, s tou výjimkou, že nt byl použit (2-naftyl)methylbroinid místo allylbromidu z kroku 1 a. MS (FAB)+ tue 874 (M + H) .

. 7? CZ 300106 B6

Krok 65b: Sloučenina 6A ze schématu lb: Rje -CTT--(2-naftyl). R^pje acetyl

Sloučenina z kroku 65a (2,0 g) byla zpracována postupem podle příkladu 1, krok e. stou výjimkou. že bvl použit anhydrid kyseliny octové místo anhydridu kyseliny benzoové. MS(FAB)+ w/e 958 (M+H)‘.

Krok 65c: Sloučenina 6B ze schématu 1 b; R je -Cl L-(2-naftyl), R^p je acctyl

Sloučenina z kroku 65b (500 mg) se nechala reagovat sNaH a karbonyldiiniidazolem podle io postupu z příkladu 35, krok b, za zisku požadované sloučeniny (58 mg). MS (FAB) + mc 1034 (M+H).

Krok 65d: Sloučenina 6C ze schématu lb; Rje -CHH 2-naftyl), R^pje acctvl, R^dje H

Sloučenina z kroku 65c (58 mg) se nechala reagovat s amoniakem v acetonitrilu podle postupu 7 příkladu 35, krok c, za zisku požadované sloučeniny. MS (FAB) t m/e 983 (M tH) .

Krok 65e: Sloučenina vzorce (IX): I. je CO, T jeNH, R jc-CHH 2-naftyl) zo Sloučenina z kroku 65d byla zpracována postupem podle příkladu 1, kroky ld, 11 a lg. za zisku požadované sloučeniny. MS (FAB)+ m’c 739 (M+l I) .

Příklad 66

Sloučenina vzorce (111); R^c je acetyl. L je CO. f je NH. R je -Cl LCI HCl L

Krok 66a: Sloučenina 6A ze schématu lb; R je-CILCH=CH₂. R^p je acetyl so Do vzorku sloučeniny podle příkladu 1. krok e, (405.2 g, 528 mmol) v dichlormethanu (20 ml) byl přidán dimelhylaminopyridin (0.488 g, 4 mmol) a anhydrid kyseliny octové (3,39 ml, 36 mmol) a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 3 hodin. Směs byla zředěna methylenchloridem, potom byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou a sušena nad Na₂SO₄. Zbytek byl sušen a rekrystalizován z acetonitrilu za zisku poža35 dováné sloučeniny (491 g). MS m/e 857 (M+H) .

Krok 66b: Sloučenina 6B ze schématu lb; R je -CH₂CH=CH₂, R^p je acetyl

Do vzorku sloučeniny z kroku 66a (85.8 g. 100 mmol) v suchém THF (500 ml) ochlazeném na

-40 °C a probublaném dusíkem byl přidáván bis(trimethyIsiIvI)amid (125 ml. 125 mmol) v průběhu 20 minut a směs byla míchána při teplotě -40 °C po dobu 40 minut. Do léto směsi byl přidáván roztok karbonyldiimidazolu (3.65 g, 22,56 mmol) v 5:3 směsi THF/DMF (800 ml) pod atmosférou dusíku při teplotě -40 °C během 30 minut a směs byla míchána při teplotě 20 °C po dobu 30 minut. Směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 27 hodin a potom byla zředc15 na ethylacetátem. Směs byl promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad Na₂SO₄ a zahuštěna, čímž byla získána požadovaná sloučenina (124 g), která byla použita přímo v dalším kroku.

Krok 66e: Sloučenina 6C ze schématu lb; Rje ΗΊLCI HOL, R^p je acetyl, R^l1 je i I

Sloučenina z kroku 66b (124 g) byla rozpuštěna ve 9; t směsi aeetonitril/THF (1100 ml), poté byl přidán hydroxid amonný (28%. 200 ml) a směs byla míchána při laboratorní teplotě pod atmosférou dusíku po dobu 8 dnu. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu.

Roztok byl promyt 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušen nad

Na_?SO₄ a zahuštěn, čímž byla získán požadovaná sloučenina. MS (FAB); m/e 882 (M 111)’.

- 73 C,7. 300106 B6

Krok óód: Sloučenina 6D ze schématu lb; R je -C! LOKTU. R^p je acetyl. R^dje H

Do vzorku sloučeniny z kroku 66c {69.0 g, 78,2 mmol) suspendované v ethanolu (200 ml) a zře5 děném vodou (400 ml) byla po kapkách během 20 minut přidávána HCl (0.972 N. 400 ml). Směs byla míchána po dobu 4 hodin a potom byl během 20 minut přidávána další HC! (4 N, 100 ml). Směs byla míchána po dobu 18 hodin, ochlazena na teplotu 0 °C a potom byl během 30 minut přidáván NaOH (4 N, 200 ml) v takovém množství, aby pH bylo upraveno přibližně 9. Požadovaná sloučenina byla izolována filtrací (35.56 g).

Krok 66e: Sloučenina 6E ze schématu lb; Rje -CILCH=CH₂, R^p je acetyl. IO jc H; (sloučenina vzorce (III), R^c je acetyl. Lje CO. Tje NI I, Rje CLLCH=C1L)

Do roztoku V chlorsukcinimidu (2.37 g, 17.8 mmol) v dichlormethanu (80 ml) při teplotě -10 °C a pod atmosférou dusíku byl přidán dirnethv Isulfid (1,52 ml, 20,8 mmol) během 5 minut. Vzniklá bílá kašovitá směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě -10 °C a potom byl přidán roztok sloučeniny z kroku óód (8,10 g, 11.9 mmol) v dichlormethanu (60 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě -10 °C až-5 °C. Během 10 minut byl po kapkách přidáván triethylamin (1.99 ml. 14,3 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu I hodiny pří teplotě

2o 0°C. Reakční směs byla extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografií na sloupci silikagelu (eluováném 50:50:0,5 aceton: hexan: hydroxid amonný) byla získána požadovaná sloučenina (8.27 g) jako bílá pěna. Anal. vypočteno pro C^lkNíOif: C, 61,75; II. 8,29; N, 4,1 I; Naměřeno: C. 62?25: H, 8,50; N. 4,28.

Příklad 67

Alternativní příprava sloučeniny vzorce (IX): Lje CO. Tje NI i. R je -CH₂CH-CH-('3-chinolyl)

Krok 67a: Sloučenina vzorce (Hl); R^L je acetyl. L je CO, T je ΝΠ. R je CH₂CH=CII-(3chinolyl)

Směs sloučeniny podle příkladu 66 (46.36 g, 68,2 mmol), octanu paladnateho (3.055 g, .ts 13.6 mmol) a tri-O-tolylfosfinu (8,268 g. 27,2 mmol) v acetonitrilu (400 ml) byla probublávána dusíkem. Do tohoto roztoku byl přidán stříkačkou 3-bromchinolin (18.45 ml, 136 mmol) a tríethy lamin (18,92 ml. 13,6 mmol), Reakční směs byla zahřívána při teplotě 50 °C po dobu I hodiny a míchána při 90 °C po dobu 4 dnu. Reakční směs byla vytřepán a v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (eluováném 50:50:0,5 aeeton:hexan:hvdroxid amonný) byla získána požadovaná sloučenina (46.56 g) jako bílá pěna. MS we 808 (M+H) .

Krok 67b: Sloučenina vzorce (IX); L. je CO, Tje NH. Rje -CH₂CH=CH-(3 chinol} 1)

Odstranění chránících skupin zc sloučeniny připravené v kroku 67a (42,43 g) bylo provedeno mícháním v methanolu přes noc podle postupu popsaného v příkladu 1. krok g. Tímto způsobem b>la získána požadovaná sloučenina (32.95 g), MS m/e 766 (M+H) .

-74 CZ 300106 Bó

Příklad 68

Sloučenina vzorce (IX): L je CO, Tje N(C1L), Rje -CTCCH-CTC

Krok 68a: Sloučenina 18 ze schématu 3b; R* je methyl· Rje CH₂CH=CH₂, R^p je benzoyl

Vzorek sloučenin} podle příkladu 35, krok 102b (sloučenina (12) zc schématu 3a; R je -CH₂CH=CH₂, R^pje benzoyl· 320 mg. 0,400 mmol) byl rozpuštěn v acetonitrilu (10 ml) a roztok byl probubláván dusíkem. Poté byl přidán vodný methylamin (40%. 0,344 ml) a reakční směs io byla míchána pod atmosférou dusíku po dobu 4 dnů, Reakční směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromátografíí na sloupci silikagelu (30% aceion:hcxan) byla získána požadovaná sloučenina (277 mg) ve formě bílé pevné látky, MS m/e 757 (M+l I) .

Krok 68b: Sloučenina vzorce (IX); Lje CO, Tje N(Clh), Rje -CH₂CH=CH₂

Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 68a (110 mg) bylo provedeno mícháním v methanolu přes noc podle postupu popsaného v příkladu 1. krok g. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (48 mg). Anal. vypočteno pro C_;J í_SÍ,N₂O_HI: C. 62.56; H. ÍC65: N. 4.29; Naměřeno: C, 62,23; H. 8,72; N. 4.13.

Příklad 69

Sloučenina vzorce (IX): Lje CO, Tje N(CLL), Rje -Cl 1₂C11^-Cl U(3-chinolvl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 67 s tou výjimkou, že místo zde použité výchozí látky (sloučenina podle příkladu 66) byla použita sloučenina podle příkladu 68.

ío krok a.

Příklad 70

Krok 70a: Sloučenina 18 ze schématu 3b; R* jc 2-(dimeth\·lamino)eth}I. R je -CH₂CH=CH₂. R^p je benzoyl

Požadovaná sloučenina (285 mg) byla připravena postupem podle příkladu 68 s tou výjimkou, že místo methylaminu byl použit N.N dimethylethylendiamin. MS m/e 814 (M+l I) ,

Krok 70b: Sloučenina vzorce (IX): Lje CO. Tje N(CH₂CH₂N(CTL)₂, Rje CILCI l~CI L

Odstranění chránících skupin ze sloučenin} připravené v kroku 70a (110 mg) bylo provedeno mícháním v methanolu přes noc podle postupu popsaného v příkladu I. krok g. I ímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (28 mg).

Příklad 71

Sloučenina vzorce (IX): L je CO, Tje N(CPLCH₂N(C1L)₂, Rje -C1LCH=CH (3 ehinolyl)

Požadovaná sloučenina (33,4 mg) byla připravena postupem podle příkladu 67 s tou výjimkou, žc místo zde použité výchozí látky (sloučenina podle příkladu 66) byla použita sloučenina podle příkladu 70. krok a (162 mg).

- 75 CZ 300106 Bó

Příklady 72-103

Podle postupů i příkladu 67 s výjimkou spočívající v tom, že 3-bromehinolin v příkladu 67 byl zaměněn za činidla uvedená níže. je možné připravit sloučeniny 72-103 uvedené v tabulce níže. Tyto sloučeniny vzorce IX. kde L je CO a T je O, mají substituent R definovaný rovněž v tabulce níže.

Př. ' č.	činidlo	substituent	data
72	3-brompyridin	Rjc -CII₂CÍI-CH-(3- -pyridyl)	MS 716 (M+H)¹
73	2-bromnaftalen	Rje -CH₂CH=CH-(2- -naftyl)	MS 765(MUI)⁺
74	4-bromisochinolÍn	Rje -CII₂CIKCH-(4- -isochinolinyl)	HR MS vypoč. pro C42H^N₃O_io: 766,4279; nam.; 776,4271.
^_75	8-bromchinolin	Rje 421I₂CH=CH-(8- -chinolyl)	MS 766 (M+H)⁺

- 7ÓCZ 300106 B6

76	5-brom indol	Rje-CH₂CH=CH-(5-indol)	HR MS vypoč. pro C₄iHs₉NAo: 754,4279; nam.: 754,4294.
77	3-brom-6-chlor-chinolin	Rje -ČH₂CH=CH-(6-chlor-3-chinolyl)	HR MS vypoč. pro G2H58N3O10: 800,3889; nam.: 800,3880.
78	3,4-cthylendioxy- -benzen	Rje -CII₂CH=CH-(3,4- -cthylendioxvfenyl)	HR MS vypoč. pro C₄₁n₆oN₃Oi₂; 773.4225; nam.: 773,4204.
79	l-jod-3-nitrobenzen	Rje -CII₂CH=CH-(3- -nitrofenyl)	HR MS vypoč. pro CmHjjNjOu: 760.4020; nam.; 760,4004.
80	6-bromchinolin	Rje -ClI₂CH=CH-(6- -eliinolyl)	MS 766 (M+H)'
81	3-brom-6-nitrochinolin	Rje-CH₂CH-CH-(6- -nitrochinolyl)	HR MS vypoč. pro C₄₂H59N₄O_I2; 811,4129; nam.: 811,4122.
82	5-bromchinolin	Rje -CH₂CH=CH-(5- -chinolyl)	HR MS vypoč. pro C₄₂H_o0N₃Oio: 766,4279; nam.: 766,4281.
~83	2-methyl-6- brOinChinolin	R je-CH₂CH=CH-(2- -methyl-6-chinolyl)	Anal. vypoč. pro CíjHíiNiOio: C, 66,22; II 7,88; N 5,39. Nam.: C 66,43: H 8,12; N 5.18.
84*	3-bromchinolin	Sloučenina vzorce (III): L je CO, T je NH, R^c je acetyl, R je -CH₂CH=CH-(3- -chinolyl)	HR MS vypoč, pro C₄4H₆iN₃0]o: 808.4379; nam.: 808,4381.
85	5-brom-isochinolin	Rje -CH₂CH=CH-(5- -isochinolyl)	HR MS vypoč. pro C₄₂ll₅«)N₃O₁₀: 766,4279; nam.: 766,4301. i
86	6-brom-7-nitro-	Rje -CH₂CH=CH (7-nitio-	HR MS vypoč. pro

. 77 CZ 300106 B6

	chinoxalin	-6-chinoxalinyl)	C«H₅₇N₅O,₂: 812,4082; nam.: 812,4064.
87	6-amino-3-bromchinolin	Rje -CH₂CH=CH-(6- -amino-3-chinolyl)	HR MS vypoc. pro C₄₂H^qN₄0]o: 781,4388; nam.; 781,4386.
88	3-brom-1,8-naftyridin	Rje-CH₂CH-CH-(1,8- -naftyridin-3-yl)	HR MS vypoč. pro C4iH₅₈N₄Oi₀: 781,4388; nam.: 781,4386.
89	6-(acetyamino)-3- •bromchinolin	Rje -CH₂CH=CH-(6- -(acelylammo)-3-t;liinolyl)	HR MS vypoč. pro C₄₄H₆₂N₄0n: 823,4493; nam.: 823,4479.
90	3-brombenzimidazol	Rje-CH₂CH-CH-(5- -benzimidazolyl)	HR MS vypoč. pro C₄₀H₅₈N₄O_I(): 755,4231; nam.: 755,4224.
91	6-bromchinoxalin	Rjc-CH₂CH-CH-(6- -chinoxylinyl)	1IR MS vypoč. pro C₄,H₅₉N₄0b: 767,4231; nam.: 767,4236,
92	3-brom-ó- ‘hydroxylchinoiin	Rje -CH₂CH-ČH-(6- -hydroxy-3-chinolyl)	HR MS vypoč. pro C,i2H₆oN₃O_u: 782,4228; nam.: 782,4207.
93	3-brom-6- -methoxy chinolin	Rje-CH₂CHCH-(6- -mcthoxy-3-chinolyl)	HR MS vypoč. pro C₄₃H₆₂N₃0n.· 796,4384; nam.: 796,4379.
94	3-brom-5nitrochinolin	Rje -CH₂CII-CH-{5-nitro- -3-chmolyl)	IÍŘ MS vypoč. pro C₄₂H59N₄C),₂: 811,4129; nam.: 811,4146.
95	3>broni8-nitiOchinoIin	Rje -CH₂CH=CH-(8-nitro- -3-chinolyl)	Anal. vypoč. pro C4₂H₅₈N4O,2: C 62,21, H 7,21,N6,91;nam.:C62,56, H 7,48, N 6,61.
96	2-chlorchinolin	Rje -CH₂CH=ČH-(2-chinolyl) 1	MS (Μ+Π/766.

-78CZ 300106 B6

97	4-chlorchinolin	Rje -CH₂CH=CH-(4-chinolyl)	MS 766 (M+H)*.
98	3-bromchinolin-6- -karboxylová kyselina	Rje -CH₂CH-CH-(4- -karboxyl-3-chinolyl)	MS (M+H/810.
99 ¹	3-brom-6-fluorchinolin	Rje-CH₂CH=CH-(6-fiuor- -3-chínolyi)	Anak vypoč. pro C<₂H₅₈FN₃O_l0:C 64,35, H 7,46, N 5,36; nam.: C 64,53, II 7,69,44 5,18.
100	methylester 3-bromchinolin-6- “karboxylové kyseliny	Rjc ~CH₂CII-CH-(6- -mcthoxykarbonyl-3- chinolyl)	MS (M+H)⁺ 824.
101	3-brorr.chin(4in-6- -karboxamid	R je-CH₂CH=ČH-(6-aminokarbonyl-3-chÍnolyl)	MS (M+H)⁴ 809.
102	3-brom-6-kyanochinolin	Rje-CH₂Cll=CH-(6- -kyano-3-chinolyl)	MS (M+H)⁺ 791.
103	3-brom-ó-jodchinolm	Rje -CH₂CII=CH-(3-brom- 6-chinolyl)	MS (M+H)⁺ 844.

* bez zavádění chránící skupiny

Příklad 104

Sloučenina vzorce (IX); Lje CO, Tje NIL R je -CTTC(O)H

Sloučenina podle příkladu 35 (14.0 g) byla rozpuštěna v ClhCH (200 ml) a roztok byl ochlazen na teplotu -78 °C pod atmosférou dusíku. Potom byl roztokem probubláván ozon do té doby, dokud se modré zbarvení neustálilo. Reakční směs potom byla probublávána N₂ do odbarvení io a poté byl přidán dimethylsulfíd (14 ml) a reakční směs byla zahřáta na 0 °C. Po 90 minutovém míchání byla reakční směs zahuštěna za sníženého tlaku za vzniku světle žluté pěny. Tento materiál byl rozpuštěn v THF (300 ml) a nechal se reagoval s trifenylfosfinem (8 g) při refluxu po dobu 6 bodin. Potom byla reakění směs zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografii (1:1 aeetomhexan až 3:1 aceton:hexan s 0,5% 1ΈΑ) byl získán produkt (6,6 g) jako bělavá pěna. 15 MS(C1) /«V 641 (MH1) .

Příklad 105

2d Sloučenina vzorce (IX): L je CO. 1 je NH, R je CH₂CH₂NHCFf-feny 1

Sloučenina podle příkladu 104 (120 mg, 0.187 mmol) a benzýlamin (40 μί, 0,366 mmol, 2 ekv.) byly rozpuštěny ve 3 ml suchého dichlormethanu. Poté byla přidána molekulová síta 0,4 nm (4 A) a reakce byla míchána přes noc. Reakění směs potom byla filtrována a zahuštěna za snízc25 ného tlaku. Vzniklý imin byl rozpuštěn v MeOH (5 ml), poté bylo přidáno katalytické množství

10% Pd na aktivním uhlí a reakce byla intenzívně míchána při tlaku 1,013 10' Pa (I atm) H₂ po dobu 20 hodin. Poté byla směs filtrována přes celit a roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku.

-79CZ 300106 B6

Po chromatografií (SiO> 5% McOH/dichlormethan s0.2%N11₄OH) byla získána požadovaná látka {84 mg) ve formě bílé pevné látky. ^]'C NMR (CDCl,) δ 218,3. 205,6, 170,3, 157.9. 140,2,

128,2. 126.8, 102,4, 83,5. 78,2. 76,9, 75,1. 70.1, 69,5, 65,9, 62.0, 58,4, 53.8. 50,6, 48,2, 45,3,

44,8, 40,1, 39.0, 37.4. 28,22 22.4, 21,2, 20,6. 18,3, 14,6, 13.6. 13.5. 12.7, 10.3. MS(CI)„/e

732 (Μ +H) .

Příklad 106 io Sloučenina vzorce (IX): L je CO, lje NH, Rje CH₂CH₂NHCH₂ClLfenyl

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 104 (108 mg. 0.169 mmol) a fenethylaminu (42 μί, 0.334 mmol. 2 ekv.) postupem podle příkladu 105. Po chromatografií (SiO₂. 5% MeOH/dichlormcthan s 0,2% NlfOII) byla získána požadovaná látka (82 mg) ve for15 mč bílé pevné látky. ^I3C NMR (CDCh) 6 218.1. 205,5, 170,3. 158.0. 140.2, 128.8, 1282, 125,8.

102.4, 83,6, 78,3, 76,9, 75,1, 70,1, 69,5, 65,9. 61.9, 58,3, 51.5, 50,6, 48.8, 45,2. 44.9. 40.1, 38,9,

37.4. 36,5, 28,2. 22.4, 21,2. 20,6, 18.3. 14.6, 13,6, 13,4, 12.8. 10.3. MS(CI)w/e 746 (M+H)’. Anal. vypočteno pro C|iiH₆.,N.,OI |_(l. Naměřeno C 64,26, H 8.47. N 5,43.

?.D

Příklad 107

Sloučenina vzorce (IX): Lje CO. 1 je NH. Rje CH₂CH₂NHCH₂CH₂CI Lfenyl

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 104 (100 mg, 0,156 mmol) a 3-fenyl-l-propylaminu (40 μί. 0,282 mmol, 1,8 ekv.) postupem podle příkladu 105. Po chromatografii (SiO₂. 5% McOH/dichlormethan sO,2%NH.jOH) byla získána požadovaná látka {45 mg) ve formě bílé pevné látky. ¹³C NMR (CDCL) ó 218.6, 205,7. 170,4. 158.1, 142.3, 128,4, 128.2? 125.6, 102.4, 83,7, 78,3. 77.0, 75,2, 70.2, 69.5, 65,9, 62.0. 58.4. 50,6, 49.2. 49,0, 45.3, ₃„ 44,9. 40,2. 39,0, 37,5. 33,7, 31,7. 28,2, 22,4. 21,2. 20,7. 18.3, 14.6, 13,6, 13.5. 12.8, 10,3.

MS(CI) m/e 760 (M+H) . Anal. vypočteno pro CJiH^NiOio.

Příklad 108

Sloučenina vzorce (IX): Lje CO. Tje NH, Rje -CH₂CH₂NHCH₂CH<I LC1 Lfenyl

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 104 (170 mg, 0.266 mmol) a 4-ťcnyl-l-buty lam inu (68 μί. 0.431 mmol. 1.6 ekv.) postupem podle příkladu 105. Po chroma40 tografíi (SiO₂. 5% MeOH/diehlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (87 mg) ve formě bílé pevné látky. ^HC NMR (CDCh) ó 218,6. 205.6, 170.4, 158.1, 142,6. 128,4, 128.1,

125,5. 102.4, 83.7, 78.3, 77,0, 75.2. 70.2, 69.5, 65.9, 61.9, 58.4. 50,6, 50.0, 49,0. 45,3, 44,9, 40,2, 39,0. 37.5, 35.8, 29,7. 29.1, 28.2, 22,4, 21.2, 20,7, 18,3, 14,6, 13.6. 13.5, 12,7, 10,3, MS(CI)w/e 774 (M+H) . Anal, vypočteno pro C._l2I1,,,ΝNaměřeno C 64,80. H 8,63, N 5.35.

Příklad 109

Sloučenina vzorce (IX): Lje CO. T je NH, R jc -CH₂CH₂NHCJLCJLCH₂-(3 chinolyl)

Sloučenina podle příkladu 104 (135 mg. 0.211 mmol) a 3 - (3—chinolyl)—l—propylamin (70 mg,

0,376 mmol. 1,8 ekv.) byly rozpuštěny ve 4 ml suchého dichlormethanu. Poté byla přidána molekulová síta 0.4 nm (4 A) a reakce byla míchána přes noc. Reakční směs potom byla filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Vzniklý iinin byl rozpuštěn v MeOH (5 ml) a nechal se reagovat

-80CZ 300106 B6 sNaCNBHj (přibližně 100 mg) a dostatečným množstvím AcOH pro změnu indikátoru z bromkresolové zeleně z modré barvy na žlutou. Po 4 hodinovém míchání byla reakční směs nalita do nasyceného roztoku NalICO, a extrahována do dichlormethanu. Organická fáze byla promyta nasyceným NaHCOy H₂O a solankou, sušena (Na₂SO₄) a zahuštěna za sníženého tlaku,

Po ehromatografii (SiO₂, 5% MeOH/dichlonnethan sO,5%NH₄OII až 10% MeOH/dichlormethan sl%NH₄OH) byla získána požadovaná látka (71 mg) ve formě bílé pevné látky, ⁿC NMR (CDCh) 6 218,8. 205.7. 170.5. 158,2. 152.2, 146.8, 135.0, 134,2. 129,1. 128.4, 128.2.

127.4, 126.4. 102.5. 83,8, 78.4, 77,2, 75,2. 70,2, 69,6, 65,9, 62,0, 58.4, 50.7. 49.5. 49.1, 45,4,

44,9, 40.2. 39.1. 37,6, 31,4. 30.9. 28,3, 22.6. 21.3. 20.7. 18,3. 14,7, 13.6, 13.5. 12.8. 10,3.

to MS(CÍ) me 811 (Μι 11) . Anal. vypočteno pro C_4tH_W)N₄O]₍,. Naměřeno C 65,50, H 8,51. N 6.66.

Příklad 1 10

Sloučenina vzorce (IX); L je CO. T je NH, R je CH₂CH₂NHCH₂( 3-chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 104 (150 mg. 0,234 mmol) a 3-{aminomethyl)chinolinu (100 mg. 0.633 mmol. 2,7 ekv.) postupem podle příkladu 109, Po ehromatografii (SiO₂, 5% MeOH/dichlormcthan s 0,5% NI I₄OII) byla získána požadovaná látka (82 mg) ve formě bílé pevné látky. ^HC NMR (CDCh) δ 218,8. 205,5, 170,4. 158,1. 151,6,

147,3. 134,5. 133.0. 129.0, 128,7. 128.0. 127,6, 126,3, 102.4, 83.7. 78.3. 76,9. 75.1, 70,1. 69.4.

65.8, 61,8, 58.4. 51,3, 50.5, 48,5, 45,3, 44,8, 40,1, 39,0, 37,4, 28,2, 22,3. 21.2, 20,6. 18.2. 14,6.

13,6, 13,4, 12.7, 10.2. MS(Cl) m/e 783 (M+H) . Anal. vypočteno pro C₄dI₆₂N₄O|₍₎. Naměřeno C'64,32. H 8,01. N 7.11.

3-(aminomethyl)chinolinové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:

Krok 110a: 3-(hydroxymethyl)chinolin .to Chinol in-3-karboxaldehyd (1.0 g. 6.37 mmol) byl rozpuštěn ve 20 ml EtOH a nechal se reagovat sNaBllj (70 mg). Po hodinovém míchání byl roztok zpracován s 2 ml IN HCI a po 10 minutovém míchání byl do reakční směsi přidán dostatek I N NaOH pro alkalizaci roztoku. Reakční směs byla extrahována Et₂O a organická fáze byla promyta H₂O a solankou. Organická fáze byla sušena nad Na₂SO₄ a zahuštěna za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny. MS(CI) tn/e

160(MUI).

Krok 1 10b: 3-(azidomethyl)chinolin

3-(Hydroxymethyl)chinolin (0,36 g. 2.26 mmol) a trifenvlfosfin (621 ing, 2.37 mmol, 1,05 ekv.) byly rozpuštěny v 10 ml suchého THF a reakční směs potom byla ochlazena na teplotu 0 °C. Do reakční směsí byl přidán d i fenyl fosforylazid (570 μΕ 2,63 mmol. 1,16 ekv.). Poté se reakční směs nechala ohřát na laboratorní teplotu přes noc. druhý den byla zahuštěna za sníženého tlaku. Po ehromatografii (SiO₂. 2:1 hexamFtOAe) byla získána požadovaná látka (350 mg) ve formě bezbarvého oleje. MS(CI)w/ť 185 (M+H) .

Krok 1 10c: 3-(aminomethyl)chinolin (Azidoinethyl)ehinolin (250 mg. 1.36 mmol) a trifenvlfosfin (880 mg, 3,36 mmol.2.5 ekv.) byly rozpuštěny v 10 ml THF. Reakční směs byla zpracována s 0,5 ml PhO a zahřívána k refluxu

5i) po dobu 6 hodin. Reakční směs byla ochlazena a vytřepána mezi Ft₂O a IN HCI. Vodná fáze se nechala reagovat s IN NaOH. dokud nebyla alkalická a extrahována do EtOAc. Organická fáze byla sušena nad Na₂SOi a zahuštěna za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (104 mg) ve formě hnědého oleje. MS (Cl) tn/e 159 (M+H) .

AS

-81 CZ 300106 B6

Příklad 111

Sloučenina vzorce (IX); L je CO. T je NH, R je -C'H₂CH₂NHCH₂(6-cbinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 104 (116 mg, 0,181 mmol) a 3-(aminomethyl)chínolinu (40 mg, 0.25 mmol, 1,4 ekv.) postupem podle příkladu 105. Po chromatografii (SiO₂. 5% MeOH/dichlormethan s0,5%NH₄OH) byla získána požadovaná látka (62 mg) ve formě bílé pevné látky. ^L'C NMR (CDCF) 8 218,7. 205.6. 170.4. 158,1. 149,8.

147,8, 138,9, 136,0, 130,3, 129.4. 128,3. 126.2, 121.0. 102,5, 83,7. 78.4. 77.0. 75.2. 70.2. 69,5. io 65,9, 62.1. 58.5. 53,7. 50,6. 48.6, 45.4. 44,9. 40.2. 39,1. 37.5, 28,3, 22,4. 21.3. 20,7, 18.3. 14.7.

13,7. 13.5. 12.8, 10,3. MS(CI) tu/e 7 $3 (Μ ι H) . Anal. vypočteno pro C₁₂H6₂N.tO|_f). 6-(aminometliyl)cliinolinové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:

Krok lila: 6-(hydroxymethyl)chinolin

Chinolin-6-karboxylová kyselina (1,73 g. 10.0 mmol) byla suspendována ve 40 ml THF pod atmosférou dusíku při teplotě 0 °C a nechala se reagovat s V-ethyl-morfolinem (1,3 ml, 10,2 mmol, 1,02 ekv.). poté byl po kapkách přidáván ethylchlorformiát (Fl ml. 11,5 mmol.

2o 1,15 ekv.). Po 15 minutovém míchání byl roztok filtrován a vzniklé soli byly vypláchnuty dalším THF. Filtrát byl poté přidáván do in tezi v ně míchaného roztoku NaBI F (760 mg. 20 mmol) v H₂O (50 ml). Po 20 minutovém míchání byla reakce ukončena přidáním nasyceného roztoku NFfiCI a extrahována EtOAc (2 x 50 ml). Organická fáze byla promyta solankou, sušena nad Na₂SO.| a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografii (SiO₂, 1:3 hexan:EtOAc) byla získána požado25 váná látka (1,03 g) ve formě bezbarvého oleje. MS(CI) m/e 160 (M111)'.

Krok 11 Ib: 6-(azidomethyl)chinolin

6-(Hydroxy methyl)chinolin (0.51 g. 3.21 mmol) a tri fenyl Ibsíln (880 mg, 3,36 mmol. 1.05 ekv.) jii byly rozpuštěny v 15 ml suchého THF a reakční směs byla ochlazena na teplotu 0 °C. Reakční směs se nechala reagovat s difenylfosforylazidem (0.81 ml. 3,74 mmol. 1,16 ekv.) a potom byl po kapkách přidáván diethylazodikarboxylát (0,57 ml, 3.62 mmol. 1,1.3 ekv.). Reakční smčs se nechala ohřát na laboratorní teplotu přes noc a potom byla zahuštěna za sníženého tlaku. Po cliromatografii (Si(T, 30% EtOAc/hexan) byla získána požadovaná látka (320 mg) ve formě bezbar?5 vého oleje. MS(CI) /tr'e 185 (M+H) ,

Krok 11 le: 6 (aminomethyl)chinolin ó-(Az.idomethyl)chinolin (320 mg) a trifeny 1 losfin (880 mg) byly rozpuštěny v 7 ml THF.

4o Reakční smčs by la zpracována s 0.5 ml H₂0 a zahřívána k refluxu po dobu 7 hodin. Reakční směs byla ochlazena a vy třepána mezi Et₂O a IN HCI. Vodná fáze se potom nechala reagoval s IN NaOH, dokud nebyla alkalická a extrahována do EtOAc. Organická fáze byla sušena nad Na₂SOi a zahuštěna za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (70 mg) jako hnědého oleje. MS (Cl) tn/e 159(M+H) .

Příklad 112

Sloučenina vzorce (IX); E je CO. T je Nil. R je -Cl FClI-NO(fenyl)

Sloučenina podle příkladu 104 (200 mg. 0,313 mmol) a hydro chlorid O-fenylhydroxylaminu (138 mg, 0.948 mmol, 3,0 ekv.) byly rozpuštěny v 4 ml MeOH. Poté byl přidán triethylamin (118 μΙ. 0.847 mmol, 2,7 ekv.) a reakce byla míchána při refluxu po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena a reakce ukončena nasyceným roztokem NaHCO;,. Reakční směs byla extrahová55 na dichlormethanem (2x25 ml) a spojené organické fáze byly promyty 1FO a solankou.

-82CZ 300106 B6

Organická táze byla sušena nad Na>SO₄ a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografii (Si(K

5% MeOH/diclilormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (150 mg. směs 3:2 izornerů oximu) jako fialová pevná látka. ^,3C NMR (CDCh) δ 218.1, 217,4. 205,0. 169,9, 169.8,

159.1, 159.1. 157.9. 157.6. 152.9. 150.8. 129.1. 129.0, 122,2, 122,1, 114,8, 114.6, 103,2, 103,1.

83,5, 83.4, 79,8. 79.6, 77,1, 77,0, 76.9. 70.2, 69.6, 65.8. 60,3, 58.1, 58,0. 58,0. 50.9, 50,9. 46.6,

46.6, 44.8, 44,7. 40.1, 38.7. 38,5, 37,4. 37.4. 28.2. 22,2. 22.1. 21,1. 21.1. 20,5, 20.1, 18,0. 17.9.

14.6, 14.5, 14,5, 14.4, 13,5, 13,5, 10,4, 10.2. MS(G) m/e 732 (M+H) . Anal. vypočteno pro CkIHNOh. Naměřeno: C 62,30. H 7.76, N 5.74.

io

Příklad 113

Sloučenina vzorce (IX): L je CO. Tje NH. R je CIECH-NOG h(fenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 104 (201 mg. 0.314 mmol) a hydrochloridu O-benzylhydroxylaminu (150 mg, 0.940 mmol. 3.0 ekv.) podle postupu popsaného pro příklad 112. Po chromatografii (Si()₂. 5% MeOH/diehlormelhan s 0,2% NlfiOll) byla získána požadovaná látka (170 mg, směs 2:1 izomeru oximu) ve formě bílé pevné látky. ⁿC NMR (CDCl.) ft 218.1. 217.2. 205.1. 170.0, 169,8. 158,0. 157,9. 150.5, 147.8, 138.1. 137.8.

128.4, 128,0, 127.8, 103.3, 103.3. 83.7, 83.7. 79,6, 79,5, 77,5. 77,3. 77.0. 76.9, 76,1. 76.0, 70.4.

69.7, 66.0. 60.5. 58,2. 58,1, 58.0, 51.0. 51.0. 46,8, 46,5, 45,0, 44,9, 40,3. 38,9, 38,7, 37,6. 28,4.

22.5. 22,4, 21,3, 20,6. 20.2. 18,2, 18.1, 14,8, 14.7, 14,6. 14.4, 13.7, 13,7, 10.6, 10,5. MS(G) m/e 746 (M+H) . Anal. vypočteno pro C^H^N^On. Naměřeno: C 62,89. ί I 8,04. N 5.42.

Příklad 114

Sloučenina vzorce (IX): L je CO. Tje NH, Rje CH₂CH-NOCH₂(4-NO₂fenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 104 (200 mg, 0,313 mmol) a hydrochloridu O-(4 nitrobenzyl)hydroxylaminu (192 mg, 0.938 mmol. 3,0 ekv.) podle postupu popsaného pro příklad 112. Po chromatografii (SiO₂, 5% MeOH/dichlormcthan s 0,2% NlfiOll) byla získána požadovaná látka (184 mg, smčs 2:1 izomeru oximu) ve formě bílé pevné látky. ^l 'C NMR (CDCh) δ 218.2. 217,3, 205,0, 169,9, 169,7. 157.8. 151,2, 148,7, 147,4. 145,7, 145,5,

128.4, 128.1. 123,6, 123,5, 103.2, 83,6. 83.5. 79,6. 79,4. 77,1. 76,9. 76.8. 74.5, 74,3. 70.2. 69.6.

65.8, 60,2, 58.0, 57,9, 57.8, 51.0, 51,9. 46,8, 46.6. 44,9, 44.7, 40,2, 38,7, 38,5, 37,5. 37,4, 28.2,

22.4, 22,2, 21.2, 21,2. 20,5, 20,1. 18.1. 17.9. 14.8, 14,5. 14.4, 13,5, 10,5. 10.4. MS(CI)w/ť 791 (MH1) .

4Í)

Příklad 115

Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je-CH₂CH=NOCH₂(4-chinolyl)

Sloučenina podle příkladu 104 (200 mg, 0.313 mmol) a <ž-(4-chinolyl)methyIhydroxy lamin (200 mg, 0,86 mmol, 2.7 ekv.) byly rozpuštěny v 4 ml MeOH. Poté byl přidán katalyzátor pTSA.IhO a reakční směs byla míchána při refluxu po dobu 2 hodin. Reakce byla ochlazena a reakce ukončena přidáním nasyceného roztoku NaHCO,, Reakční směs byla extrahována dichlormethanem (2 x 25 ml) a spojené organické fáze byly promyty ll₂O a solankou. Organická fáze byla sušena nad Na₂SO₄ a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografii (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan sO,2%Nll₍OH) byla získána požadovaná látka (226 mg, směs 2:1 izomeru oximu) ve formě bílé pevné látky. ^,?C NMR (CDCh) δ 218,1. 217.3. 205.0, 170.0,

169.8, 158,0, 157,9, 151,3, 150,3, 148,7, 148,0, 143.2, 143,2, 130,1. 130.0. 129,1, 129.1, 126.7,

126.2, 123,4, 123,3, 119,9, 119,6, 103.2, 83,7. 83,6. 79.7, 79,5, 77,4, 77.2. 77,1, 77,0, 76,9. 72,6.

72,3, 70.3, 69,6, 65,8, 60,3, 58,1, 58,0, 57,9, 51,0, 50,9, 46,8, 46.6, 44,9. 44,8. 40,2. 38,8. 38,5.

- Íi3 CZ 300106 B6

37.5. 37.5, 28,2. 22,4, 22,2. 21.2. 21,2, 20,5. 20,2, 18.1. 18.0. 14.9. 14,6, 14.5. 13.6. 13,6. 10.6.

10.3. MS(C3I) m e 797 (M+H) . Anal. vypočteno pro CRHcoNiOh Naměřeno: C 63.46. H 7,80. N 6,87.

řT£4-chinolyl)methylhydroxylaminové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:

Krok 115a: A (4-ehinolyl)rnethoxyftalimid

4-(Hydroxymethyl)chinolin (1,20 g, 7.55 mmol). tri fenyl fosfin (2,27 g, 8,66 mmol. 1,15 ckv.) io aA hydroxyftalimid (1,42 g. 8,71 mmol, 1.15 ekv.) byly rozpuštěny ve 40 ml suchého THF.

Po kapkách byl přidán diethylazodikarboxylát (1,44 ml, 9.15 mmol, 1,21 ekv.) a reakční směs byla míchána přes noc, potom zředěna 50 ml Ft₂O a filtrována. Vzniklá pevná látka by la rozpuštěna v dichlormethanu a promyta INNaOH. II₂O a solankou. Organická fáze byla sušena nad Na^SOí a zahuštěna za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná sloučenina (2,03 g) ve i? formě vločkovité bílé pevné látky. MS(C1) m/e 305 (M+H)'.

Krok 115b: <ž-(4-chinolyl)methylhydroxy lamin

A-(4 chinolv l)methoxyftalimid (2.00 g) byl suspendován v 95% FtOH a poté byl přidán hydra20 zin (0,30 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin a potom filtrována. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a vytřepán v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího flalhydryzidu potom bylo odstraněno filtrací. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (1.44 g) ve formě žlutého oleje. MS (Cl) m.'e 175 (M+H) .

Příklad 116

Sloučenina vzorce (IX); Lje CO. T je NH. R je %?H₂CH=NOCH₂(2 ehinolyi) ?o Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 104 (206 mg, 0,322 mmol) a O (2-chino]yl)methylhydro\ylaminu (120 mg, 0,681 mmol, 2.1 ekv.) postupem popsaným v příkladu 115. Po chromatografíí (SiO₂, 5% McOH/dichlormelhan s 0,2% NH.jOH) byla získána požadovaná látka (185 mg. směs 3:1 izomerů oximu) ve formě bílé pevné látky. 'O NMR (CDCl·) 6 217,9, 217,2, 204,9, 169,9, 169,8, 159,0, 158,9, 157,8, 151.0, 148,7. 147.6, 136,5.

129.3. 129,2, 129,0. 127,5, 126.1, 126,0, I 19.8, 119,6. 103,1. 83,5, 79,6, 79,4, 77.3, 77.0, 76,9,

76.9. 76,8, 76.7. 70,2. 69,5, 65,8, 60.4. 58.0. 58,0, 50,9, 46,5, 46,4. 44.8. 44.7, 40.1. 38,7, 38,5.

37.4, 37.4. 28,2, 22,3, 22,2, 21,2, 21,1, 20,5, 20,1, 18,1, 18.0. 14,5, 14,4, 14.3, 13.5. 10,4, 10,3. MS(CI)wV 797 (M tH) .

4i) O -(2-eh i nolyl)methylhydroxy lamino vé činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:

Krok 116a; N (2-chinolyl)melhoxyftalimid

2-(l [ydroxymethyl)ehinolin (1,20 g. 7.55 mmol). tri fenyl fosfin (1,00 g. 6.29 mmol. 1,05 ekv.) a A hydroxyftalimid (1,08 g. 6.63 mmol. 1.05 ekv.) byly rozpuštěny ve 25 ml suchého THF. Po kapkách byl přidán diethylazodikarboxylát (1,09 ml, 6,93 mmol. 1,10 ekv.) a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla filtrována za vzniku bílé pevné látky. Filtrát byl zahuštěn a druhá várka byla získána trituraeí Ft₂O, která byla spojena s původní pevnou látkou a rekrystalizována z FtOH za zisku požadované sloučeniny (1.53 g) ve formě vločkovité bílé pevné látky. MS(C1) m/e 305 (Μ ΗI) .

Krok 116b: O (2-chinolyl)mcthylhydroxylamin

A-(2-chinolyl)melhoxy ftal imid (1.53 g) byl suspendován v 95% EtOl 1 a poté byl přidán hydra55 zin (0,30 ml), Reakční směs byla míchána po dobu 5 hodin a potom filtrována. Filtrát byl zahušCZ 300106 B6 těn za sníženého tlaku a vytřepán v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího ftal hydry židu bylo posléze odstraněno filtrací. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny {0.91 g) ve formě žlutého oleje, MS (Cl) me 175 (M+H) .

Příklad 117

Sloučenina vzorce (IX); I. je CO. lje NH, Rje CH₂CH=NOCH₂(3-chinolyl) io Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 104 (250 mg, 0,39! mmol) a č)-(3--chinolyl)methy [hydroxylaminu (160 mg, 0,909 mmol. 2,3 ekv.) postupem popsaným v příkladu 115. Po chromatografií (SiO₂. 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NHjOU) by la získána požadovaná látka (202 mg. směs 2:1 izomeru oximu) ve formě bílé pevné látky . ( NMR (CDClj ó 217.9, 217,1, 205,0, 169,9. 169,7, 157,9. 157,8, 151.0. 150.8, 148,4. 147.8. 135.4,

135.2, 130.6, 130.5, 129,3. 129.2, 128.0, 127,9, 127,9, 126,6. 126,5, 103,2, 83,6. 83,5, 79,5, 79,4.

77.2. 76,9, 76.7, 73,7, 73,4, 70.3, 69,6, 65,9. 60,3, 58.1. 57,9. 51,0, 50,9. 46.7, 46.4, 44,9. 44,7.

40.2, 38,8. 38,6, 37.5, 28.2. 22.4. 22,2. 21.2, 20,4, 20.1. 18,1, 18,0. 14.7, 14,6, 14,4, 14.3, 13,6.

13.5, 10.5. 10,3. MS(CI) m/e 797 (M+II)'. Anal. vypočteno pro C₄₂H₆(,NiC)]]. Naměřeno C 63.00. 11 7,56. N 6,79.

D-(3-chinolyl)methy Ihydroxy laminové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:

Krok 117a: A-(3-chinolyl)methoxyftalimid

3-(hydroxymethvl)chinolin (400 mg, 2,52 mmol), trifenylfosfin (692 mg, 2.64 mmol, 1,05 ekv.) a JV-hydroxyftalimid (430 mg, 2,64 mmol, 1,05 ekv.) byly rozpuštěny v 10 ml suchého THF. Po kapkách byl přidán diethylazodikarboxylát (0.44 ml, 2,80 mmol, 1,10 ekv.) a reakční směs byla míchána přes noc, poté na dvě hodiny umístněna do chladničky a následně zfiltrována. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (0,69 g) vc formě vločkovité bílé pevné látky.

MS(CI)///e 305 (M+H) .

Krok i 17b: <7—(3—chinolyl )methylhydroxy lamin .V-(3 ehinolyljmethoxyftalimid (0,69 g) by l suspendován v 95% EtOl I a poté by l přidán liydra55 zin (0,10 ml). Reakční směs byla míchána přes noc a potom filtrována. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a vytřepán v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího ftalhydryzidu potom bylo odstraněno filtrací. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (0,42 g) ve formě žlutého oleje. MS (Cl) m/e 175 (M+H) .

Příklad 118

Sloučenina vzorce (IX); LjeCO, 1 je NH. Rje -CH₂CH=NOCH₂(6 chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 104 (120 mg. 0,186 mmol) a O-(6-cbinolyl)methy lhy droxy laminu (92 mg. 0.529 mmol. 2,8 ekv.) postupem popsaným v příkladu 115. Po chromatografií (Si()_?, 5% MeOH/dichlormethan s0.2%NH.fOH) bvla získána požadovaná látka (89 mg. směs 3:1 izomerů oximu) ve formě bílé pevné látky. ¹ ’C NMR (CDCl j δ 217,9. 217.1. 204,9. 169,8, 169,6, 157,8, 157.7, 150,6, 150,1, 148.0, 147,8, 136,1. 136,1. 129,6.

129,4, 129,3. 128,0, 126,6, 126.3. 121,0, 103.0, 83.5, 83,4, 79,4, 79,3, 77,4, 77,0. 76.8, 76,7.

76.6, 75.5. 75,3, 70.1, 69.5, 65.7. 60,2, 58,0, 57.9. 57.8. 50.8, 46,6, 46,3. 44,8, 44,6. 40.1. 38.6,

38,4, 37.3. 28,1, 22.3. 22,1, 21,1, 20,4, 20,0, 18.0, 17,8, 14.7, 14,5. 14,3, 13,4, 10,4, 10.2. MS(CI) m/e 797 (M Hl)*. Anal. vypočteno pro C.|₂H_W,N₄O[[. Naměřeno C 63,03, H 7.60, N 6,69.

-85 CZ 300106 Bó (H6-chinolyl)methylhydroxylaminové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem.

Krok 118a: A-(6-chinolyl)methoxyftalimid

6-( Hydroxymeth)l)chinolin (520 mg. 3.27 mmol), trifenylfosfín (900 mg, 3,44 mmol, 1,05 ekv.) a W-hydroxyftalimid (560 mg. 3,43 mmol. 1.05 ekv.) byl rozpuštěn ve 25 ml suchého THF. Po kapkách byl přidán diethylazodikarboxylát (574 μΙ, 3.63 mmol. 1.11 ekv.) a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs bvla filtrována za vzniku bílé pevné látky. Filtrát byl zahuštěn a druha várka byla získána trituraeí Et+O. Pato látka byla spojena s původní a rekrystal izována io z EtOH. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (782 mg) ve formě vločkovité bílé pevné látky. MS(CI) nne 305 (M+H) .

Krok 118b: 0-(2-chínolyl)methylhydroxyIamin is _JV-(2-chinolyl)methoxyftalimid (782 mg) byl suspendován v 95% EtOH a poté by! přidán hydrazin (0,15 ml). Reakění směs byla míchána přes noc a potom zfiltrována. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a vytřepán v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího ftalhydryzidu potom bylo odstraněno filtrací. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (480 mg) ve formě žlutého oleje. MS (Cl) m/e 175 (M+H) .

Příklad 119

Sloučenina vzorce (IX); I.je CO. Tje NB, Rje -CH₂CH^NOCI f{ 1 -naftyl) ?5

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 104 (117 mg. 0,183 mino!) a D-(l-nafty l)niclhy Ihydroxy lam i nu (80 mg, 0.462 mmol. 2,5 ekv.) postupem popsaným v příkladu 115. Po chromatografii (SiO₂, 5% MeOH/diehlormethan s 0.1% NHiOll) byla získána požadovaná látka (112 mg, směs 2:1 izomerů oximu) vc formě bílé pevně látky. ^r'C NMR (CDCl.,) 5 217.8. 217,0. 205,0, 169.9, 169.7, 157.9, 157,8, 150,3, 147.7, 133,7. 133.1, 131,8.

128,7, 128,6, 128.4, 127.1, 126.8, 126,2. 125,6. 125.3, 124.1. 103.1. 103,1,83,6. 79,5. 79,3,77,2, 77,0, 76.9. 74.7, 74.3, 70,3. 69,6, 65.9, 60,5. 58.1, 58,0. 51.0, 50,9, 46,6, 46,3. 44,9. 44.8. 40.2,

38,8, 38.6. 37.5, 28.3. 22,4, 22,3, 21,2, 20,5. 20,0, 14,6, 14,5, 14.1, 13,6. 10,5. 10,3. MS(C1) m/e 796 (M+ll) . Anal. vypočteno pro C_4?H₍,iN;O|_r Naměřeno C 64,91, H 7.80, N 5.06.

D-( 1-nally l)methylhvdroxylaminové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:

Krok 119a: X-( 1 -nafty l)methoxy ftaliinid

M Hydroxy methy l)naťtalen (l ,00 g. 6.33 mmol), trifenylfosfín (1,73 g, 6,60 mmol. 1,04 ekv.) a Λ-hydroxy ftaliinid (1,08 g, 6,63 mmol. 1,05 ekv.) byly rozpuštěny v 25 ml suchého THF. Po kapkách byl přidán diethylazodikarboxylát (1,09 ml. 6,93 mmol, 1.09 ekv.) a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla zředěna 25 ml EbOH a na dvě hodiny umístněna do chladničky. Potom byla reakční směs filtrována za vzniku bílé pevné látky. Při re krystal izaci zftOll byla získána požadovaná sloučenina (1,21 g) ve formě bílé pevné látky. MS(CI)/ut^j321 (M+NH.,).

Krok 119b: O-(l naftyl )methy Ihydroxy lamin

5o X-( l-naftyl )m ethoxy ftaliinid (1,21 g) byl suspendován v 95% EtOH a poté byl přidán hydrazin (0.20 ml). Reakční směs byla míchána přes noc a potom filtrována, filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a vytřepán v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího fia I hydryžidu potom bylo odstraněno filtrací, filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (480 mg) ve formě bezbarvého oleje. MS (CI) m/e 174 (MM I) .

-86CZ 300106 B6

Příklad 120

Sloučenina vzorce (IX); L je CO. T je NI I, Rje -CH₂CH=NOCH₂(2-naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 104 (122 mg. 0,191 mmol) a O-(2-naftyl)methylhydroxylaminu (62 mg. 0,358 mmol. 1.9 ekv.) postupem popsaným v příkladu 115. Po chromatografii (SiO₂. 5% MeOH/dichlormethan s 0,1% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (100 mg. směs 3:1 izomeru oximu) ve formě bílé pevné látky. ''CNMR io (CDCI,) δ 217.8. 217.0. 204.9. 169.8. 169,6, 157,8, 157,7. 150.3. 147,8. 135,4. 135,1, 133.2.

132.9. 128.0. 127.9. 127.9, 127,5, 127,0, 126,7, 126,1. 125.8, 125,7. 125.7, 125,6, 103,1. 83.5,

83,5. 79.4, 79.3. 77,1, 76,9. 76,8, 76,1. 75,9, 70,2, 69.5, 65.8, 60,3, 58,0, 57.9, 57,9, 50,9. 46.6,

46.3. 44,8, 44.7. 40,1. 38,7, 38.5. 37.4. 28,1. 22.3. 22,1. 21,1, 20,4, 20,0. 18.0. 17,9. 14.6, 14,5.

14.4. 14.2, 13,5. 10.4. 10,2. MS(CI)m e 796 (MiH) . Anal. vypočteno pro C₄JI_f)!NiO||. Namčis řeno C 64.59. Π 7,72. N 5,14.

O (2 naftyDmethylhydroxvlaminové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:

Krok 120a: ,V-(2- naftyl)methoxyflalimid

2- (Hydroxymcthyl)naftalen (LOOg. 6,33 mmol), trifenylfosfin (1,73 g. 6.60 mmol. 1.04 ekv.) a.V bydroxvftalimid (1.08 g. 6.63 mmol. 1.05 ekv.) byly rozpuštěny v 25 ml suchého TUP. Po kapkách byl přidán diethylazodikarboxylát (1,09 ml. 6,93 mmol. 1,09 ekv.) a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční smčs byla na dvě hodiny umístněna do chladničky a potom filtrována, propláchnuta EbO. Tímto způsobem byl získán produkt (1.38 g) ve formě bílé pevné látky. MS(Cl) w/e 321 (M+NIfi) .

Krok 120b: ČX-(2-naftyl)inethy1hydroxylamin

Ά- (2-naftyl)mcthoxyftalimid (1,38 g) byl suspendován v 95% EtOH a poté byl přidán hydrazin (0.25 ml). Reakční smčs byla míchána přes noc a potom filtrovaná, filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a vy třepán v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího fial hydry židu bylo odstraněno filtrací, filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (821 mg) jako bezbarvého oleje. MS (Cl) m/e 174 (Μ I H) .

Příklad 121

Sloučenina vzorce (IX): L je CO. I je Nil, R je OTCI LNI 1OCH₂(fenyl)

Sloučenina podle příkladu I 13 (120 mg. 0,161 mmol) by la rozpuštěna v MeOH (5 ml) a nechala se reagovat sNaCNBU; (přibližné 120 mg) a dostatkem AcOH tak, aby se změnil indikátor bromkrosolová zeleň z. modré barvy na žlutou. Po 20 hodinovém míchání byla reakční směs nalita do nasyceného roztoku NalICO; a extrahována dichlormethanem. Organická táze byla promy15 ta nasyceným NaHCO.s, ILO a solankou, sušena (Na₂SO₄) a zahuštěna za sníženého tlaku.

Po chromatografii (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s(),2%NH|OH) byla získána požadovaná látka (51 mg) ve formě bílé pevné látky. ^HCNMR (CDCL) ó 219,0, 205,7. 170.5. 157,8, 138.3, 128,1, 127,5, 102,5. 83.6, 78,6, 77.0, 75.6. 70,2. 69,5, 66,0, 58.8, 58.3, 51,4, 50.7, 45,3, 45,0, 40.2, 39.1. 37,7, 28,3, 22,4, 21.3. 20,7, 18,2, 14,7, 13,7, 13.5, 12,8, 10.3. MS(C4) m/e

5o 748 (M i H) .

-87CZ 300106 B6

Příklad 122

Sloučenina vzorce (IX): Lje CO. T je NIL R je -Cl LCH₂NHOCH₂{4-NO₂-fenyl)

Sloučenina podle příkladu 114 (64 mg) byla rozpuštěna v MeOH (3 ml) a nechala sc reagovat s NaCNBIL (přibližně 100 mg) a dostatkem HCl až se zbarvil helianthinovy indikátor do červena. Po 20 hodinovém míchání byla reakční směs nalita do nasyceného roztoku NaHCO; a extrahována diehlormethanem. Organická fáze byla promyta ILO a solankou, sušena (Na₂SO₄) a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0.2% io NH₄OH) byla získána požadovaná látka (35 mg) ve formě bílé pevné látky. ¹ 'C NMR (CDCl j 6 219,5, 205.5. 170.5, 157.8, 147.2, 146,8, 128,3. 123,4, 102.4. 83.6. 78,6, 76,8. 75,0, 74.3. 70,1.

69.5. 65.8, 58,4, 58.1. 51.3, 50,6, 45.3, 45,0. 40.1, 38,9, 37,7. 28.2. 22.2, 21,2, 20,7, 18,1. 14,6.

13.5, 13,3.12,8, 10,2, MS(CI) m/e 793 (M+H) .

Příklad 123

Sloučenina vzorce (IX); Lje CO, T je NH, Rje -CILC(O)-fcnyl zo Krok 123a: Sloučenina vzorce (IX); I je CO. T je NH. R je Cl LC(O)-fenyl

Sloučenina podle příkladu 104 (550 mg, 0.87 mmol) byla rozpuštěna v 16 ml suchého THF a ochlazena pod atmosférou dusíku na teplotu 0 °C. Po kapkách byl stříkačkou přidáván fenylmagnesiumbromid (3.0 M roztok v Lt₂O, 3,0 ml, 6,0 mmol. 6,9 ekv.). Reakční směs byla míchá25 na po dobu 50 minut a potom byla reakce ukončena přidáním nasyceného roztoku NH₄CI. Reakční směs byla extrahována EtOAc a organická fáze byla promyta H₂O a solankou, sušena (Na₂SOJ a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografií (SiO₂, 5% McOH/dichlormethan s 0.2% NH.jOH) byla získána požadovaná látka (295 mg) ve formě bílé pevné látky. MS(C1) m/e 719 (M+H) .

Krok 123b: Sloučenina vzorce 18 ze schématu 3b; R* je ll, R^pjc Ac, Rje Cl LC(OH)-fenyl

Sloučenina / předchozího z kroku (180 mg. 0.250 mmol) byla rozpuštěna v 5 ml suchého dichlormethanu a nechala se reagovat s anhydridem kyseliny octové (25 μί, 0,269 mmol, 1,08 ekv.) a míchána přes noc. Poté byla reakce ukončena přidáním nasyceného roztoku NaHCO;. Reakční směs byla extrahována diehlormethanem a organická fáze byla promyta solankou, sušena (Na₂SO₄) a zahuštěna za sníženého tlaku. Tímto způsobem byla získána požadovaná látka (160 mg) vc formě bílé pevné látky. MS(CI) me 761 (M+H) .

•tu Krok 123c: Sloučenina vzorce 18 zc schématu 3b; R* je ll, R¹’je Ac. Rje -Cll₂C(O)fenyl

DMSO (145 μί, 2.04 mmol, 14 ekv.) byt přidán do chlazeného (-78 °C) roztoku oxalylchloridu (145 ml. 1.32 mmol, 9 ekv.) ve 4 ml dichlormethanu pod atmosférou dusíku. Sloučenina z předchozího z kroku (113 mg. 0,149 mmol) byla rozpuštěna ve 2 ml dichlormethanu a poté během

15 minut přidávána do reakce stříkačkou. Po 1 hodinovém míchání bvl do reakční směsi přidáván

Et.;N (0,37 ml, 2,65 mmol. 18 ekv.) a teplota bvla pomalu zvýšena na 20 °C, Reakce byla ukončena přidáním 5% roztoku KH₂PO₄ a extrahována diehlormethanem. Organická fáze byla promyta 5% roztokem KH₂PO₄, ILO a solankou, sušena (Na_?SO₄) a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografií (SiO₂, 1:1 aceton:hexan) byla získána požadovaná látka (42 mg) ve formě bílé50 ho prášku. MS(CI) m/e 759 (M+H)¹.

Krok 123d: Sloučenina vzorce (IX); 1. je CO, 1 je NH, R je -Cl LC(OI l)-fcnyl

Sloučenina z předchozího kroku byla rozpuštěna v 5 ml MeOI 1 a nechala se stát přes noc. Reakc55 ní směs byla zahuštěna za sníženého tlaku. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina

-88CZ 300106 B6 (38 mg) ve formě bílé pevné látky. ^I?C NMR (CDCh) Ó 215.4. 206.1. 194.4. 169,6. 157.7. 135.5. 133.0, 128.5. 127.6. 103,0, 83,8?79,6, 77.1. 77,1, 70,2, 69.5. 65,9. 65.4. 57,6. 50.9, 46,0, 44.6, 40,2. 38,9. 37,9. 28,4, 22,4, 21.3. 20.2. 18,9, 14.9, 13.9. 13.7, 13,6, 10.5. MS(CI)u?e 717 (M+H) .

Příklad 124

Sloučenina vzorce (IX); Lje CO. T je NB. Rje -CH₂C(O) (4 L fenyl) to

Požadovaná sloučenina byla připravena zc sloučeniny podle příkladu 104 a 4-fluorfenylmagnesiumbromidu postupem podle přikladu 123. ¹ C NMR (CDCh) Ó 215.3. 206,0. 192,8. 169,6.

165,7. 157.7. 131,5. 130,2. 115,6. 103,1.83,8. 79.7. 77,3. 76.8, 70.3. 69,6. 65.8. 65.1. 57.6. 50,9. 46,0, 44.6, 40,2, 38.8, 37,8. 28.3, 22.4, 21,3. 20.2. 18.8, 14,8. 13.9, 13,7, 13,5, 10,4, M$(CI)we

735 (MM1) .

Příklad 125

Sloučenina vzorce (IX): Lje CO. Tje NH, R je -CH₂CH-NNHC(O)fenyl

Sloučenina podle příkladu 104 (100 mg, 0,156 mmol) a hydrazid kyseliny benzoové (50 mg, 0,370 mmol. 2.4 ekv.) byly rozpuštěny v 3 ml suchého dichlormethanu. Poté byla přidána molekulová síta (4Á) a reakce byla míchána přes noc. Směs byla filtrována a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Po chromalografli (SiO₂. 5% MeOH/dichlormethan s 0.2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (29 mg) ve formě bílé pevné látky. ^I?C NMR (CDCh) δ 216,9, 204,2. 169,6.

164.3, 159,0, 148,8, 133,4, 131,2, 128.0. 127.7, 103.2, 83.9, 79,6. 77,6, 76,5. 70,1. 69.5, 65,7.

62,7,57.8,50.8,46.9. 44,4. 40,0. 38,4. 37,3. 28,1. 21,9. 21,1, 20,7, 17,8. 15,0. 14,2, 13,3. 13.1, 10,0. MS(Cl) zn/e 759 (M+H)\ íl!

Příklad 126

Sloučenina vzorce (IX): Lje CO. T je NH. R je -CH₂CH₂CH₂(3-chinolyl) ?

Směs sloučeniny podle příkladu 37 (230 mg) a 10% Pd/C (50 mg) v 30 ml methanolu a 15 ml ethylacetátu byla probublávána dusíkem a míchána při 1 atrii vodíku při laboratorní teplotě po dobil 22 hodin. Směs byla filtrována a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Po chromatografíí (SiO₂. 5% MeOH/dichlormethan s0.5%NH_tOH) byla získána požadovaná látka (175 mg) ve

4i) formé bílé pevné látky. Anal. vypočteno pro CAsNOm: C 65.35, Π 8.49. N 5,44. Naměřeno: C 65,73. H 8,77. N 5. í 7.

-89Příklad 127

Sloučenina vzorce (IX): L je CO. T je NH. R je -Clh(2-(3 chinolyl)cyklopropyl

Do roztoku diazomethanu (0.64 M. 3.12 ml. 2,00 mmol) v etheru byl přidán roztok sloučeniny podle příkladu 37 (153 mg, 0.200 mmol) v dichlormethanu (5,0 ml) při teplotě 0 °C pod atmosféro rou dusíku. Poté bylo přidáno malé množství (2 mg) octanu paladia a směs byla míchána po dobu minut. Poté byl přidán další podíl diazomethanu (3 ml) a směs byla míchána další hodinu.

Rozpouštědla byla odpařena a zbytek byl přečištěn chromatografíí na sloupci silikagelu (5% MeOH/dichlormethan s 0,5% NH₄OH) za zisku požadované sloučeniny (100 mg) ve formě bílé pevné látky. Anal. vypočteno pro C₍d l_6iN »O_]0: C 66,22, H 7,88. N 5,39. Naměřeno: C 66,05,

H 8,08, N 5,02.

Příklad 128

Sloučenina vzorce (IH): IC je propanoví Lje CO. Tje NH. Rje -Ci LCH=CI 1(3- ch inolyl)

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 37 (152 mg) v dichlormethanu byl přidán anhydrid kyseliny propionové (52 μ!) a triethylamin (56 μ!) a směs byla míchána po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Směs byla zředěna ethylacetátem a promyta 5% roztokem NaHCO, a solankou, sušena (Na₂SO₄) a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci sílika10 gelu (1:1 aceton:hexan). Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (119 mg) ve formě bílé pěny. Anal. vypočteno pro C.^H^NOi p C 65.75.11 7.72. N 5,1 1. Naměřeno: C 65.67. H 7,92, N 4,77.

is Příklad 129

Sloučenina vzorce (lil): R^ť je etliy Isukcinoyl, L je CO. I je NH. R je -CH₂CH=CH(3-ch inolyl)

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 37 (153 mg, 0,200 mmol) v dichlormethanu (10 ml) při 20 teplotě 0 °C byl přidán etliy Isukc iny Ichlorid (29 μΙ) a triethylamin (56 μΙ) a směs byla míchána po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Směs byla zředěna ethylacetátem a promyta 5% roztokem Nal ICO; a solankou, sušena (Na>SO₄) a zahuštěna byla za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (1:1 aceton:hexan) za zisku požadované sloučeniny (110 mg) ve formě bílé pěny, Anal. vypočteno pro CáxICyNOp.HO: C 63,21, H 7.63. N 4.61. 25 Naměřeno: C 63.08. H 7,50, N 4.20.

Přiklad 130 to Sloučenina vzorce (IX): Lje CO, T jc NH, R je C'H₂ C-C-H

Krok 130a: Sloučenina 4 zc schématu la: V je N-()-{ 1-isopropoxyeyklohexyl). R je -CILC=C H, R^p je trimethylsilyl

2c Do roztoku 9-[O-( 1-isopropoxycyklohexyDoximu 2\4—bis—trimethyIsilylerythromvcinu A (100 g, 96,9 mmol. připraveného způsobem podle patentu CS 4 990 602) pod atmosférou dusíku v THL (200 ml) byl přidán bezvodý DMSO (200 ml) a směs byla ochlazena na teplotu 0 °C. Do tohoto roztoku míchaného pod atmosférou dusíku byl přidán propargylbromid (27 ml, 240 mmol. 80% hmot. v toluenu) a během 25 minut potom roztok suchého KOH (13.6 g.

240 mmol) v bezvodém DMSO (300 ml). Směs byla důkladně míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C. Poté byl přidán další KOH (10.9 g, 190 mmol) a propargylbiOmid (21 ml, 190 mmol) a směs byla míchána při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku po dobu 1.5 hodiny. Přidání KOH a propargyl bromidu bylo opakováno ještě 3 krát v intervalech 1,5 hodiny. Směs potom byla extrahována ethylacetátem a organické fáze byly promyty vodou a solankou a sušena •i? (MgSO_f). Po odstranění rozpouštědla za vakua byl získán surový produkt {108 g), který byl použit přímo v dalším kroku.

Krok 130b: Sloučenina 5 zc schématu la: R je -CTL-C=C-H

Do roztoku sloučeniny z kroku 130a (108 g) vOLCN (300 ml) byla přidána voda (150 ml) a kyselina octová (ledová. 200 ml) a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu přibližně 20 hodin. Pote bylo rozpouštědlo odstraněno za vakua při teplotě 40 °C a zbytek byl extrahován LtOAc a postupně promýván 5% roztokem Na₂CO₂ a solankou. Organická fáze byla sušena nad MgSOi, filtrována a zahuštěna, čímž byla získána požadovaná sloučenina (74 g) ve formě hnědé pěny, která byla použita přímo v dalším kroku.

- 90CZ 300106 Bó

Krok 130c: Sloučenina 6 zc schématu la; R je-CH_?-C=C-H

Sloučenina z kroku 130b (74 g) byla rozpuštěna v ethanolu (550 ml) a zředěna vodou (550 ml).

Do tohoto roztoku byl přidán dusitan sodný (33 g. 0,48 mmol) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 15 minut. Potom byla při laboratorní teplotě během 15 minut přidána 4M HCI (125 ml, 0,48 mol), směs se zahřívala po dobu 2 hodin při teplotě 70 °C a potom byla ochlazena na laboratorní teplotu. Směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% roztokem \a₂C(T a solankou, sušena nad MgS()_}, filtrována a koncentrována. Surolo vý produkt byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu s mobilní fází o složení 1% methanol/dichlormethan obsahující 0,5 % hydroxidu amonného. Sloučenina byla krystalizována z aceton itri lu za zisku požadované sloučeniny (27 g).

Krok 130d: Sloučenina óA ze schématu lb; R^pje acetyí, R je -CIT C-C-ll

Do roztoku 19 g (246 mmol) sloučeniny z kroku 130c v bezvodém dichlormethanu (100 ml) byl přidán 4-domethylaminopyridín (105 g) a triethylamin (7,16 ml, 52 mmol). Směs byla ochlazena na přibližně na teplotu 15 °C v chladné vodní lázni a během 5 minut byl přidán anhydrid kyseliny octové (5.5 ml. 59 mmol). Po 5 minutovém míchání při teplotě 15 °C byla vodní lázeň se stude2o nou vodou odstraněna a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 4 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem a promyta postupně 5% vodným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného (dvakrát), vodou (dvakrát) a solankou. Organické extrakty byly sušeny nad síranem horečnatým, filtrovány a zahuštěny za vakua. Po sušení na konstantní hmotnost za vysokého vakuu byla získána požadovaná sloučenina (21 g).

?5

Krok 130e: Sloučenina 6B zc schématu I b; R¹’ je acetyí, R je -CH₂-C=C-H

Do roztoku z kroku 13Od (21 g. 24,5 mmol) v THF (128 ml) a dimethylsulfoxidu (48 ml) o teplotě 0°C byl přidán 1,1'-karbonyldiimidazol (14,3 g, 88,3 mmol). Po 5 minutovém míchání byl pod atmosférou dusíku po částech během 1 hodiny přidáván hydrid sodný (60% disperse v minerálním oleji. 1.3 g. 32.5 mmol). Po přidání byla chladící lázeň odstraněna a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 3.5 hodin. Reakční směs byla znovu ochlazena na teplotu 0 °C zředěna ethylacetátem (asi 400 ml) a reakce ukončena přidáním 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organické vrstvy byly postupně promývány vodou a solankou.

polom sušeny nad síranem hořečnatým. Roztok byl filtrován a zahuštěn za vakua a sušen na konstantní hmotnost za zisku požadované sloučeniny (23 g). která byla použita přímo v dalším kroku.

Krok 130f: Sloučenina 6C ze schématu lb; R^p je acetyí. R je -CIT C=C-H

Tlaková nádoba obsahující sloučeninu z kroku 130e (23 g, 24 mmol) v acetonitrilu (250 ml) byla ochlazena na teplotu -78 °C. Stejný objem kapalného amoniaku (250 ml) byl nakondenzován do reakční baňky, která byla posléze uzavřena a nechala se za míchání ohřát na laboratorní teplotu. Po 20 hodinách byla reakční směs znovu ochlazena na teplotu -78 °C tlaková baňka byla otevře45 na a reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu. Po odpaření veškerého kapalného amoniaku byl za vakua odstraněn aeetonitril a zbytek byl sušen na konstantní hmotnost. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (21 g).

Krok 130g: Sloučenina 6D ze schématu lb; R^p je acetyí, R je-CIT C=C-H

5(1

Do suspenze sloučeniny z kroku I30T (21 g) ve směsi 1:1 ethanol/voda (200 ml) o teplotě 0 °C byla v průběhu 10 minut přidávána 4 M kyselina chlorovodíková (125 ml). Po odstranění chladicí lázně byla reakční směs míchána při laboratorní teplotě po dobu 26 hodin. Směs byla zředěna vodou, ochlazena na teplotu 0 °C a zalkalizována na pH 10 2N hydroxidem sodným. Směs potom byla extrahována ethylacetátem (400 ml) a organické vrstvy byly promyty vodou a solankou.

-91 CZ 300106 B6

Organické extrakty byly sušeny nad síran hořečnatým, filtrovány a zahuštěny za vakua, Po sušení na konstantní hmotnost byla získána požadovaná sloučenina (18 g), která byla rekrystalizována ze směsi ethylacetát/hexan za vzniku přečištěné požadované sloučeniny (8.5 g).

Krok 130h: Sloučenina 6P zc schématu lb; R^pje acetyl: Rje CH₂ C=C-H

Do roztoku A^r chlorsukeinimidu (2,3 g, 0.017 mol) v dichlormethanu (100 ml) při teplotě -10 °C by! přidáván methylsíran (1.47 ml. 0.021 mol) během 5 minut. Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě -10 °C. Potom byl v průběhu 30 minut přidáván roztok sloučeniny io získané v kroku I3()g (8.3 g. 0.012 mol) v dichlormethanu (100 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 25 minut při teplotě 10 ^QC. Během 5 minut byl přidán triethylamin (1,6 ml, 0.021 mol) a reakční směs byla míchána po dobu 50 minut při teplotě -10 °C. Reakce potom byla ukončena přidáním 5 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahována díchlormcthanem (300 ml). Organické vrstvy byly promyty 5% vodným roztokem hydrogen uhličitanu sodné15 ho a potom solankou, sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a zahuštěny za vakua. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na koloně silikagelu eluované postupně mobilní fázi o složení 30% aceton-hexan a potom 50% aceton-hexan. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (7.35 g).

2(i Krok 130i: Sloučenina vzorce (IX); Lje CO. Tje NH. Rje CH₂ C~C-H

Vzorek (72 mg) sloučeniny z kroku 130h byl rozpuštěn v methanolu (8 ml) a míchán při laboratorní teplotě po dobu 18 hodin. Po zahuštění za vakua a sušení na konstantní hmotnost za vysokého vakua bylo získáno 65 mg čištěné požadované sloučeniny. HR-MS(FAB): vypočteno m/e pro (M+l 1) : CulHNOw = 637,3700; naměřeno m/e - 637,3718.

Příklad 131

Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T jc NH, Rje -CH₂-C=C-(3 chinolyl)

Krok 131a: Sloučenina 61' ze schématu lb: R je —CH₂—C=C—(3—chinolyl)

Do tlakové baňky vybavené míchadlem byl vložen d ich lorbis( tri feny lfosfin)pa lad natý komplex (6.2 mg), odplynéný triethylamin (2,5 ml), odplynéný V..V dimethylfonnamid (0.5 ml), potom 3bromchinolin (93 μΙ) a vzorek sloučeniny z kroku I30h (300 mg) a nakonec jodid měďnatý (0.84 mg). Reakční směs byla uzavřena pod atmosférou dusíku a zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční smčs zředěna směsí 1:1 ether/ethylacetát a promyta třikrát vodou a solankou. Organické extrakty byly sušeny nad síranem io hořečnatým, filtrovány a zahuštěny za vakua. Po sušení za vysokého vakua bylo získáno 374 mg surové sloučeniny. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na koloně silikagelu eluované mobilní fází o složení 30% aceton-hexan za zisku požadované sloučeniny (280 mg, 78%).

MS(APCI) //Cc 806 (M+H) .

Krok 131 b: Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH₂-C=C (3 chinolyl)

Sloučenina podle kroku 131a (270 mg) byla rozpuštěna v methanolu a míchána při laboratorní teplotě po dobu 18 hodin. Po zahuštění za vakua a sušení na konstantní hmotnost za vysokého vakua bylo získáno 260 mg surového produktu, který byl přečištěn chromatografií na koloně si lisu kagelu eluované mobilní fází o složení 98:1:1 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný za vzniku 221 mg požadované sloučeniny. HR-MS(FAB): vypočteno me pro (M+l 1) : 0₄₂ΙΚκΝ;Οκ> =

764,4122; naměřeno m/e = 764.4121.

- Q¹ .

Příklad 132

Sloučenina vzorce (IX): L je CO. T jc NH. R je -Cl LC=C-(6-nítro- 3—chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 131. stou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit 6-nitro-3-bromchinolin. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M+H)'; C42H57N4OP = 809,3973; naměřeno m/e = 809,3966.

Příklad 133

Sloučenina vzorec (IX); Lje CO. T jc NH. Rje -CTL-C+C-fenyl

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 131, stou výjimkou, že místo 15 3-bromchinolinu byl použit jodbcnzen. HR-MS (FAB): vypočteno m e pro (M HI) :

CCjHsvNiOii) - 713.4013; naměřeno m/e - 713,3998.

Příklad 134

Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂-C-C-naftyl

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 131, stou výjimkou, že místo 3-bromehinolinu byl použit 1-jodnaftalcn. HR MS (FAB): vypočteno m/e pro (M+l 1) :

2? Cad bijNiO],)^ 763,4170; naměřeno me = 763,4161.

Příklad 135 .ta Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -Cl L-C=C%2- naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 131. stou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit 2-bromnaftalen. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M+H) : C₄ J-Isc|N₂Ojo = 763,4170; naměřeno m/e 763.4150.

Příklad 136

Sloučenina vzorce (IX): 1. je CO, T je NH. R je -C1I₂-C=C (ó-nieihoxy-2-naflyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 131. stou výjimkou, že místo 3 bromchinolinu byl použit 6-methoxy-2-bromnaftalen. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M+H) : C._UH₆|N₂O_U ^_ 793,4275; naměřeno m/e = 793,4256.

Příklad 137

Sloučenina vzorce (IX); L je CO. Tje NH. Rje -CH₂-CM?-(6-chlor 2 naftyl)

5o Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 131, stou výjimkou, že místo

3-bromehinolinu bvl použit 6-chlor-2-bromehinolin. HR-MS (FAB): vypočteno ni-e pro (M+H)’: C^HstNOÚCI = 798,3732: naměřeno m/e = 798,3743.

- Q3 CZ 300106 B6

Příklad 138

Sloučenina vzorce (IX): LjeCO, Tje NH, R je-GT-C=C-(ó chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu I3L stou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit 6-bromchinolin.

HR-MS (LAB): vypočteno me pro (M+H) : CjJΙ_5ΚΝ^Ο_1{) - 764,4122; naměřeno m/e = 764,4116.

Příklad I 39

Sloučenina vzorce (IX): Lje CO. T je NH, Rje CH₂-C=C-(2-mcthyl - -6- -chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 131, stou výjimkou, že místo 3-bronichínoIinu byl použit 6 brom-2-methy lehinolin. HR-MS (LAB): vypočteno m/e pro (M+H) : CJUT0|_(! = 778.4279: naměřeno m/e - 778,4282.

Příklad 140

Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -Ci l_?-C=C (1-fenylethenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 131, stou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit α-bromstyren. MS (LSI) m/e 739 (M+H) .

Příklad 141 tu

Sloučenina vzorce (IX): Lje CO. Tje NH, Rje -GL-C=C Br

Krok 141a: Sloučenina 6L ze schématu lc: R je -CH₂ -C=C-Br

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 130, krok h (100 mg) v acetonu (1 ml) pod atmosférou dusíku byla přidána kyselina octová (8.4 μ|) při laboratorní teplotě. Poté byl připraven druhý roztok obsahující /V-bromsukcinimid (39 mg) a dusičnan stříbrný (2,5 mg) v 1 ml acetonu a míchán při laboratorní teplotě pod atmosférou dusíku po dobu 10 minut a ochlazen na teplotu 0 °C. Potom byl do druhého roztoku najednou přidán první roztok, chladicí lázeň byla odstraněna a vzniklá reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem, poté byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noe. Organická fáze by la oddělena, promyta solankou a sušena (MgSO.j). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek bvl přečištěn chromatografií na sloupci silíkagelu eluovancm mobilní fázi o složení 40% aceton/45 hexan za zisku požadované sloučeniny (50 mg, 46%).

Krok 141b: Sloučenina vzorce (IX): LjeCO. TjeNH, R je-CI h-C=C-Br

Vzorek (35 mg) sloučeniny z kroku 141a byl rozpuštěn v methanolu (2 ml) a míchán při labora5o torní teplotě po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silíkagelu eluovancm mobilní fází o složení 5:94:1 mcthanobdichlormethan; 1% NI 1₄OH za zisku požadované sloučeniny (32 mg, 26%). MS (ESI) m/e 715 (M+H)'.

-94CZ 300106 B6

Příklad 142

Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH. R je CIFCH(OH)CH₂OH

Vzorek sloučeniny z příkladu 141 (100 mg. 0.13 mmol) byl míchán při refluxu s kyselinou /+toluensulfonovou (35 mg, 0.18 mmol) ve směsi 4:1 1 IIF/voda (2.5 ml) po dobu 3 hodin. Směs byla zředěna ethy laeetátem a tento roztok byl promyt 10% uhličitanem sodným, vodou a solankou. Organická fáze byla sušena (Na₂SO₄) a rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku surové sloučeniny, která byla pře čištěna chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází io o složení 2:97:1 methanokehlorofornv.hydroxid amonný. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (61 mg). MS m e 689 (M+H)'.

Příklad 143 !5

Sloučenina vzorce (IX): L je CO. I je NH, R je CFTCI l(OH)-fenyl

Do vzorku sloučeniny z příkladu 104 (550 mg. 0,87 mmol) v suchém THF (16 ml) při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku by l po kapkách přidáván roztok fenylmagnesiumbromid (3.0 M,

2o 2,0 ml, 6.0 mmol) v etheru. Směs byla míchána po dobu přibližné 1 hodiny a reakce byla ukončena přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs byla extrahována ethylaeetátem a tento roztok byl promyt 10% uhličitanem sodným, vodou a solankou a sušen (Na₂SO₄). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 10:90:0,5 methanokchloroforrmhydroxid amonný. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (235 mg) ve formě dvou izomeru. Izomer A. MS/«/e 719 (M+H) . Izonter B: MS m/e 719 (M+H) .

Příklad 144

Sloučenina vzorce (IX): fje CO. Γ je N(NH₂). R je -CH TT-UCTF

Do vzorku sloučeniny z příkladu 35. krok b (793 mg, 1,00 mmol) ve směsi 9:1 aeetonitrikvoda (10 ml) byl přidán hydrazin (85% vodný roztok. 0.50 ml, 10,0 mmol) a směs byla míchána při laboratorní teplotě pod atmosférou dusíku po dobu 4 dnů. Směs byla zředěna ethylaeetátem a organická fáze byla promyta vodou a solankou a sušena (Na₂SO₄). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 5:95:0.5 methanokdiehlormethamhydroxid amonný. I ímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (91 mg). MS m/e 654 (M t H)',

-Id

Příklad 145

Sloučenina vzorce (IX): L jc CO, f je N(NHý), R je -CIf-CH=CH-(3-ehinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 67, stou výjimkou, že místo sloučeniny podle příkladu 66 byla použita sloučenina podle příkladu 144. MS m/e 781 (M+H) . IIR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M+H) : C₄₂H₅₉N;,O₁₀ = 781,4176: naměřeno m e = 781,4188.

-95 (27. 300106 Bó

Příklad 146 (referenční)

Sloučenina vzorce (Vlil); X je O, Rje propyl í Roztok sloučeniny podle příkladu 1 (122 mg. 0.2 mmol) v ethanolu byl probubláván dusíkem a poté bylo přidáno 10% paladium na uhlíku (20 mg), Směs potom byla probublávána vodíkem a míchána přes noc za pozitivního tlaku vodíku. Reakční smés byla filtrována a zahuštěna za vakua za vzniku průhledné látky. Chromatografií na sloupci silikagelu (95:5:0,5 dichlormethanmethanoi-amoniak) byla získána požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky. ’¹CNMR io (CDCh) 6 220,2 (C-9), 206,5 (C-3). 169,9 (C-l), 102,7, 78,1. Γ,Ί, 75,7, 74.1, 70,3. 69,4. 65,9,

64.5, 50.6. 45.4. 44,7, 40,2, 38,8, 37,5, 28,4. 22,3, 21,9, 21,3. 20,3, 18,3, 16,5. 14,9. 14.7. 12.4,

10.6. 10.2. MS(FAB)+ we 616 (M+H) .

Příklad 147

Sloučenina vzorce (IX): L je CO. Tje N(NH₂), R je-ΟΗ<Η₂ΟΠ₂-(3 chinoly l)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 146. stou výjimkou, že místo sloučeniny podle příkladu 146 byla použita sloučenina podle příkladu 144. MS m/e 768 (M+H) . HR-MS (PAB): vypočteno m/e pro (M+H) : CJiH^N_?Oio - 768.4435; naměřeno m/e

- 768,4437.

Příklad 148

Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH. R je -CH₂-CH-C'H-naftyI

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 67, stou výjimkou, že místo ϊ() 3-bromchinolinu z příkladu 67 byl použit I-bromnaftalen. MS m/e 764 (M+H) .

Příklad 149 >5 Sloučenina vzorce (IX): 1. je CO. T je NH, R je -CH₂CI I=CH (3-(2-1uranyI)-6-ehίηοίνI)

Směs vzorku 2'-aeetylovaného derivátu sloučeniny podle příkladu 103 (aeetylovaného postupem podle příkladu 66. krok a) (177 mg. 0.200 mmol), 2-(tributy lstannyl)furanu (78 μί. 0,200 mmol) a Pd(trifenyffosfin)| (23 mg. 0,020 mmol) v suchém toluenu byl zahříván v uzavřené zkumavce

4o při teplotě v rozmezí 60 až 90 °C po dobu 20 hodin. Směs potom byla naředěna ethylacetátem a tento roztok byl promyt 5% hydrogenuhličitancm sodným a solankou a sušena (Na₂SO₄). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl pře čištěn chromatografií na sloupci na silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 1:1 aceton-.hexan za zisku požadované sloučeniny, která byla posléze míchána po dobu 48 hodin s mcthanolem a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl přečištěn i? chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 95:5:0,5 diehlormethan:methanol:dimethyíamin. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (102 mg). MS we 832 (M+H) . HR-MS. (FAB); vypočteno w/e pro (M+H)': C46H₍₁,NOh - 832,4384;

naměřeno ime ~ 832.4384.

5(1

-96CZ 300106 Bó

Příklad 150

Sloučenina vzorce (IX): Lje CO. T je NH, Rje -CH₂CH=C1H8 -chlor-3 chinolyl

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 67, s tou výjimkou, že místo 3 bromchinolinu z příkladu 67 byl použit 8-chlor-3 -bromchinolin. MS m/e 800 (M+II) . HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M+H)’: C^HsxN^Oto = 800.3889: naměřeno m/e = 800,3890.

io Příklad bl

Sloučenina vzorce (IX): Lje CO. T je NIL Rje -CH₂-CH~CH-{4-chlor-2 trifhiormethyl-6chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 67. s tou výjimkou, že místo 3bromchinolinu z příkladu 67 byl použit 6 brom^-chlor-2-trifluormethvlchinolm. MS m/e 868 (M+H)'.

2o Příklad 152

Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je NH. R je -CH₂Ci I~CH-(6-benzoy] -2—naftyI)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 67. s tou výjimkou, že místo 325 bromchinolinu z příkladu 67 byl použit 6-benzoyl-2-(trifluormcthylsulfonyloxy)naftalen (připravený zó-benzoyl-2 naťtolu reakcí s anhydridem kyseliny trifluonnethvlsulfonové). MS/m?

869 (M+H) .

Vi Příklad 153

Sloučenina vzorce (IX): Lje CO. Tje NIL R je Cl !_?CH=CiI-(7- methoxy-2 -naftyI)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 67. s tou výjimkou, že místo 35? bromchinolinu z příkladu 67 byl použit 7-melhoxy-2-(trifliiorniclhylsulfonyloxy)naftalen (připravený z 7-melhoxy-2-iiaftolu reakcí s anhydridem kyseliny trifluormethy Isulfonové). MS m/e 795 (M+H)'. C44H6₂N₂O₍₁.0,5 ΗΌ: C 65.73, H 7,90, N 3.48. Naměřeno: C 65,62, 118.06, N 3,49.

Příklad 154

Sloučenina vzorce (IX): Lje CO. T je NH. R je -Cl LCH=CII-(3--feny l-6-ehinolyl)

Směs vzorku 2’ -acetylovaného derivátu sloučeniny podle příkladu 103 (acetylovaného postupem podle příkladu 66, krok a) (177 mg, 0,200 mmol). Pd{trifenylfosfm)i (11,5 mg. 0,010 mmol). CuBr (1.43 mg) a (tribulylstannyl)benzcnu (78,3 μΙ) v dioxanu (2 ml) byla zahřívána v uzavřené zkumavce při 100°C po dobu 15 hodin. Směs potom byla naředěna ethylacetátem a tento roztok byl promyt 5% roztokem uhličitanu sodného a solankou a sušen (Na₂SO₄). Rozpouštědlo bylo

5(i odstraněno a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu za vzniku acety lované požadované sloučeniny, která byla následně míchána po dobu 48 hodin s methanolem a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu, Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (54.2 mg). MS m/e 842 (Μ +H)'.

-97CZ 300106 B6

Příklad 155

Sloučenina vzorce (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CLl^CH^CH—(3-(2-pvridyl)—6-ehinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 154. stou výjimkou, že místo 2—(tributylstannyl)furanu z příkladu 154 byl použit 2-(tributylstannyl)pyridiu. MS m.e 841 (M+H).

io Příklad 156

Sloučenina vzorce (IX): Lje CO. Tje NH, Rje -CII?CH-CH—(3—(2 thiofenyl)—6—ehinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 154. stou výjimkou, že místo 15 2-(tributylstanny! )furanu z příkladu 154 byl použit 2-(tributylstannyIJthiofen. MSffťf 848 (M+H)/

Příklad 157

Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH. R je -CPLCí I CH (4-methylnaftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle přikladu 67. stou výjimkou, že místo 2'-acetylovanc sloučeniny podle příkladu 66 byla použita 2'-benzoylovaná sloučenina podle příkladu 35, krok e, a místo 3 bromchinolinu z příkladu 67 byl použit 1-broin 4-methylnaftalen. MS m/e 779 (M+H)’. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M+H) : C₄ιΙΚ-ΝΌμ, 779,4483; naměřeno m/e ~ 779,4495.

so Příklad 158

Sloučenina vzorce (IX): I. je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH -(6-(3-[) galaktopyranosyl 2naťtyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 67. stou výjimkou, že místo 2'-acetylované sloučeniny podle příkladu 66 byla použita 2'-benzoylovaná sloučenina podle příkladu 35. krok c. a místo 3 bromchinolinu z příkladu 67 byl použit 6-brom-2-naftyl-[3-D · galaktopyranosid (získaný od Sigma Aídrich ). MS m/e 943 (M+H) .

•Id

Příklad 159

Sloučenina vzorce (IX): I, je CO. Tje ΝΠ. R je -CU₃CH=CU-(7 -ehinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 67, stou výjimkou, že místo 2' acetylované sloučeniny podle příkladu 66 byla použita 2<benzoylovauá sloučenina podle příkladu 35. kroke, a místo 3-bromchinolinu příkladu 67 byl použit 7-(trifluormcthylsulfonyl)chinolin. MS m/e 766 (M+H) .

-98CZ 300106 B6

Příklad 160

Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je NIL R je -CH₂CH-CH-(4-fluomaftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 67, stou výjimkou, že místo 2-acety lov ané sloučeniny podle příkladu 66 byla použita 2'-bcnzoyIovaná sloučenina podle příkladu 35. krok e. a místo 3-bromchinolinu z příkladu 67 byl použit l-brom-4 fluornaftalen. MS m/e 783 (M+H) . HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M t Η) : ί’,.ΤΕ,ΓΝΌιο = 783,4227; naměřeno me ~ 783,4223.

Příklad 161

Sloučenina vzorce (IX); L je CO, T je NH, R je -CH₂CH⁷’C11-(3 bifenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 67, stou výjimkou, že místo 2'-acetylované sloučeniny podle příkladu 66 byla použita 2'-benzoylová sloučenina podle příkladu 35, krok c. a místo 3-bromchinolinu z příkladu 67 byl použit 3-brombifenyl MSw e 791 (M+1I) . HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M+H) : C₄₅H<,<N₂0|o = 791.4483: naměřeno

2ii m./e ~ 791,4492.

Příklad 162

2? Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH. R je - CH₂CH-CH-(5-nÍtronaftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 67, stou výjimkou, že místo 2-acetylované sloučeniny podle příkladu 66 byla použita 2' benzoylová sloučenina podle příkladu 35, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 67 byl použit 1-broin 5-nitronaftalen.

Příklad 163

Sloučenina vzorce (IX): L je CO, T je NH. R je -CH₂CH“CH-(4-pyrrolylfenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 67, stou výjimkou, že místo 2'-acetylované sloučeniny podle příkladu 66 byla použita 2'-benzoylová sloučenina podle příkladu 35, krok e, a místo 3 -bromchinolinu příkladu 67 byl použit l-(4-jodfeny I)- pyrrol. MS m/e 780 (M-t 11). HR-MS (PAB): vypočteno nťe pro (Μ ^Ή) : Ο._υΗ_6]NbOio = 780.4430: naměřeno

4o m'e ~ 780,4424.

Příklad 164

Sloučenina vzorce (IX): 1. je CO, T je NH, R je -CITCTDCH-(6 methoxy 2-naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 67. stou výjimkou, že místo 2-acetylované sloučeniny podle příkladu 66 byla použita 2-benzoylová sloučenina podle příkladu 35. krok e. a místo 3- bromchinolinu z příkladu 67 byl použit 2-brom-6-rnetboxynaftalen.

MS m/e 795 (M )-H)'. HR-MS (FAB): vypočteno m-e pro (M+H)': C^H^NjOh = 795,4426; naměřeno m ‘e - 795,4426.

-99CZ 300106 B6

Příklad 165

Sloučenina vzorce (IX): Lje CO, T je NIC Rje -CH2CH=CH-(3,5-dichlorfenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 67, stou výjimkou, že místo 2'-acetylované sloučeniny podle příkladu 66 byla použita 2-benzoylová sloučenina podle příkladu 35. krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 67 byl použit 1,3-dichlor-5-jodbenzen. MS m/e 783 (M+H) . HR-MS (LAB): vypočteno m/e pro (M+H)': CMhiCLNOn, - 783,3390; naměřeno m/e - 783,3392,

Příklad 166

Sloučenina vzorce (IX); Lje CO. Tje NH. Rje -CH₂ (3-jodíenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 1, kroky a-f, s tou výjimkou, že pro přípravu sloučeniny 9 ze schématu 2a, kde R je 3-jodfenylmethyl a R^p je benzoyl, byl místo allylbromidu z příkladu L krok a, použit 3-jodbenzyl bromid. Poté byla provedeno zpracování této sloučenino podle postupu z příkladu 35. MS me 815 (M+H) .

Příklad 167

Sloučenina vzorce (IX): Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂-(3-(2-íuranyl)fenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 149, stou výjimkou, že místo sloučeniny podle příkladu 148 byla použita sloučenina podle příkladu 166, MS m/e 689 (M+H) .

Příklad 168

Sloučenina vzorce (IX): Lje CO, 1 je NH, R je -CH₂CH-CH-(6-hydroxy-2 naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 67. stou výjimkou, že místo 2 '-aectylované sloučeniny podle příkladu 66 byla použita 2'-benzoylová sloučenina podle příkladu 35. kroke. a místo 3-bromchinolinu z příkladu 67 byl použit 6-brom-2-naftol. MS m/e 781 (M+H) .

Příklad 169

Sloučenina vzorce (IX): L je CO, Tje NR. R je -CH₂CII=CH-(6-<2 bromethoxv)-2- naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 67. s tou výjimkou, žc místo 3 broinchínolínu z příkladu 67 byl použit 6 brom-2-(bromethoxy)naftalen. MS m/e 887 (M+H)’.

- 100Příklad 170

Sloučenina vzorce (IX); L jc CO. T je NR, R je -CH .CH=CU-(6 (2-tctrazolyl)etho\y)-2naftyl)

Do vzorku sloučeniny z příkladu 169 (371 mg, 0.4 mmol) v acetonitrilu (4 ml) byl přidán tetrazol (138 mg, 2 mmol) a triethylamin (0.556 ml, 4 mmol) a směs byla zahřívána při teplotě 60 °C pod atmosférou dusíku přes noc. Těkavé složky byly odstraněny za vakua a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Tento roztok by! promyt 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušen (Na₂SO₄) a zahuštěn. Zbytek byl pře čištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 97:3:0,5 diehlormethan:methanol:hydroxid amonný. Tento produkt byl poté míchán po dobu 2 dnu v methanolu při laboratorní teplotě a přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném 99:1:0.5 dichlorrnethan.methanoLhydroxid amonný. MS w/ť 877(M+H)‘.

Příklad 171 io

Sloučenina vzorce (IX): L je CO. T je NR, R je -C1LCH=CI l-naftyl

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 67. stou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu z příkladu 67 byl použit 1-bromnaftalen. MS /// é xxx (M+H)’.

Příklad 172

Sloučenina vzorce (IX): Lje CO. Tje NR. Rje -C1LÍHCH 2-feny leíhenyl)

2D

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 131, stou výjimkou, že místo 3 -bromchinolinu bvl použit beta-bromstyren. MS m/e 739 (M+H)'.

Příklad 173

Sloučenina vzorce (IX): Lje CO. fje NH, R je -CH₂Cl HCI 1-(5-(3- -i$oxazolyl)-2-thiolenvl) Krok 173a: Sloučenina 37 ze schématu 6. kde R^BBje OH

Do 11,8 ml (11.8 mmol) boran-THF komplexu (1 molární roztok v tetrahydrofuranu) při teplotě -10°C byl přidán 2-metliyl-2-buten (2.7 ml, 24 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin a najednou byl přidán odděleně připravený roztok obsahující sloučeninu / příkladu 130, krok li (sloučenina 6E ze schématu lc; R^pje acetyl, R je -CIL-C=C-H, 2 g.

2,95 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu

I hodiny, poté se nechala ohřát na laboratorní teplotu. Po 3 hodinách byla reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C a poté byl přidán 5% vodný roztok uhličitanu sodného. Směs byla extrahována ethylacetátem a organické vrstvy byly promyty solankou a sušeny nad síran hořečnatý. Zahuštěním a sušením za vakua bylo získáno 3,6 g surové sloučeniny, která byla přečištěna chromatogra4d fií na sloupci silikagelu eluovaném mobilní (ází aceton/hexan (1:1). Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (0,85 g, 40%).

Krok 173b: Sloučenina vzorce (IX): Lje CO. Tje NH, R^c je acctyl. Rje -CH₂-CII=CH (5-(3isoxazolyl)-2-thiolěnyl)

Tlaková nádoba vybavená rníchadlem byla naplněna 100 mg (0,138 mmol) sloučeniny z kroku 173a. uhličitanem draselným (42 mg, 0,3 mmol), 2-broin 5-(isoxazolyl-3-vl)lhiofencm (48 mg, 0.21 mmol). octanem paladnatým (0,15 mg, 0.7 mmol), 0,75 ml acetonu a 0,75 ml vody. K odplvnční reakční směsi byly provedeny dva cykly zmrazení a rozehřáli. Potom byla reakční

5o nádoba uzavřena pod atmosféru dusíku a zahřívána při teplotě 65 °C po dobu 2 hodin. Směs byla naředěna ethylacetátem a promyta postupně vodou a solankou. Organické extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým, zahuštěny za vakua a sušeny na konstantní hmotnost za vysokého vakua za vzniku 140 mg surové sloučeniny.

- 101 CZ JUU1U6 B6

Krok 173c: Sloučenina vzorce (IX): Lje CO, Tje NH, R je -CI1_?-CH=C 11-(5-(3 -isoxazolylf2—thiofenyl)

Sloučenina z kroku 173b (140 mg) byla rozpuštěna v 5 ml methanolu a roztok byl míchán při 5 laboratorní leplotě po dobu 20 hodin, poté byl zahuštěn za vakua a sušen na konstantní hmotnost.

Surový produkt byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 98:1:1 dichlormethammethanokhydroxid amonný za vzniku 34 mg požadované sloučeniny. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M+H) : CujIkxNOnS = 788,3792: naměřeno mé = 788.3809.

Claims

1 je vy bráno ze skupiny sestávající z NH a N(W R^d)-, kde W, R^L] a R mají význam definovaný v nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m , že zahrnuje:

(a) reakci sloučeniny vzorce (Π).

kde ID je skupina chránící hydroxy funkci, se sodnou solí hexamethyldisilazidu a karbonyldiimidazolem, čímž se získá sloučenina vzorce (b) reakci sloučeniny z kroku (a) s činidlem vybraným ze skupiny sestávající z amoniaku. R'·· ΝΗλ bvdrazinu. substituovaného hvdrazinu, hvdroxvlaminu a substituovaného hvdroxvlaminu.

. i ia CZ 300106 B6 kde R^cje H nebo W-RÍ kde W chybí neboje vybráno ze skupiny sestávající z -NII-CO-.

-N=CTl-a-ΝΠ-:

(c) případně reakci sloučeniny z kroku (b), kde W chybí neboje -NH . s alkylačním činidlem 5 vybraným ze skupiny sestávající z R^d halogenu za vzniku sloučeniny, ve které W chybí nebo je

-NII-;

(d) případně reakci sloučeniny z kroku (b). kde W je -NH- a R^d je H, s acylačním činidlem vybraným ze skupiny sestávající z R^d C(CO) •halogen nebo (R^d-C(CO)-O)2 za vzniku slouče10 niny; ve které W je -NH-CO-;

(e) případně reakci sloučeniny / kroku (b), kde W je -NH- a R^d je 11. s aldehydem R^d-C’HO za vzniku sloučeniny; ve které W je -NC11-; a

15 (f) případně odstranění chránících skupin a izolaci požadované sloučeniny;

12, Způsob přípravy 6 O substituovaných makrolidových sloučenin vzorce kde R^p jc skupina chránící hydroxy funkci;

R má význam definovaný v nároku 1;

R^c je H nebo W-R^d, kde W a R^d mají význam definovaný v nároku 1, vyznačující se tím, žc zahrnuje:

(a) reakci sloučeniny vzorce ve které Z' je kladinosa schráněnou 4 hydroxy funkcí, se sodnou solí hexamelhyldisilazidu a karbonyldiimidazoiem za vzniku sloučeniny vzorce

-115CZ 300Í06 B6 (b) reakci sloučeniny z kroku (a) s činidlem vybraným ze skupiny sestávající z amoniaku, R^LN H„ hvdrazinu, substituovaného hydrazinu, hydroxylam inu a substituovaného hydroxylam i nu za vzniku sloučeniny vzorce kde R je H nebo W-R^d, kde W chybí nebo je vybráno ze skupiny sestávající z -0-, -NH-CO-, —N=CI I— a —NI 1—;

(c) případně reakci sloučeniny z kroku (b), kde R^e jc H, salkylačním činidlem vzorce R^dhalogen za vzniku sloučeniny vzorce uvedeného v kroku (b). kde R je W R^d a W chybí;

(d) případně reakci sloučeniny z kroku (b), kde R^c je W-R^d, W je -NH- a R^dje H, s alkylačním činidlem vybraným ze skupiny sestávající z R^d-halogenu za vzniku sloučeniny vzorce uvedeném v kroku (b). kde R' je W-R^d a W je -NH-;

(e) případně reakci sloučeniny z kroku (b), kde R^ť je W-Rd . W je -NH- a R^d je I k s aeylačním činidlem vybraným zc skupiny sestávající z R^d-C(CO)-halogenu a (R^d- C(CO) Ob vzniku sloučeniny, ve které R^ť je W-R^d a W je NH CO :

(O případně reakci sloučeniny z kroku (b), kde R je W-R^d. Wje NH a R^d je H, s aldehydem vzorce R^d-CHO za vzniku sloučeniny, ve které R je W-R^d a W je -N=CI 1-;

(g) odstranění kladinosové části hydrolýzou s kyselinou za vzniku sloučeniny vzorce (h) oxidaci 3-hvdroxylové skupiny; a (i) případně odstranění chránících skupin a izolaci požadované sloučeniny.

-116CZ 300106 B6

13. Způsob podle nároku 12. vyznačující se tím, že R je vybráno ze skupiny sestávající zallylu nebo propargylu, kde allylová nebo propargylová část je dále substituována částí vybranou ze skupiny sestávající z 2-chlorfenylu. 2-methy l-6-chinolylu, 2-naftylu, 2-chinolylu. 3M2-furanyl)-6-chinolylu. 3 <2—pyridyl)—6—chinolylu. 3—chinolylu, 3—(2—thiofenyl)—6 chinolylu, 3—bifenylu. 3-brom-6-chinolylu, 3-chlor-6-chinolylu. 3 -kyano--6-chinolylu, 3-tluor-6chinolylu, 3-jodfenylu, 3 methoxy-6-chinolylu, 3-nitrofcnylu, 3-feny!-6-chinolylu. 3—chinolylu. 4-benzoxazolylu, 4-karboxyl-3-chinolylu, 4-chlor_2-trif!uormethyl-6 chinolylu, 4-chlorfenylu. 4-fluornaftylu. 4-fluorfenylu, 4-isochinolinylu. 4-mcthoxyfcnylu. 4-methyl-naftylu. 4 pyridylu. 4—pyrrolyl fenylu, 4-chinolylu. 5-(3-isoxazolvl)-2-thiofenylu. 5-benz imidazolvlu. 5indolylu. 5-isochinoly lu, 5—nitře·)—3—chinolylu. 5-nitronaftylu. 5 chinolylu. 6-( acctyl amino )-3chinolylu, 6-amino- 3-chinolylu. 6 aminokarbonyl-3-chinolylu, 6-benzo-yl-2-naftylu, 6 kyano 3 chinolylu, ó-fluoro-3-chinolylu, 6-hydroxy-2-naftylu. 6 hydroxy-3-chinolylu, 6methoxy-2-naftylu. 6-methoxy-3-chinolylu, 6- mcthoxykarbonyl-3-chino-lylu, 6-nitrochinolylu, 6 chinolylu, 6-chinoxalinylu, 7-methoxy-2-naftylu. 7-nitro-6 -ehino xalinylu, 7ehinolylu. 8—chlor—3—chinolylu. 8—nitro—3—chinolylu. 8 chinolylu, 3,5-dichlor-fenylu, naftylu a fenylu a v kroku (b) je činidlo vybráno zc skupiny sestávající / amoniaku a R^c-NIl·: případně kroky (c), (d) a (e) jsou vynechány; a v kroku (g) je oxidační činidlo vybráno z N chlorsukcinimiddimethylsulfidu a karbodiimid-dimethylsulfoxidu; a v kroku(h)je případné odstranění chráničích skupin provedeno mícháním v methanolu.

14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že R je vybráno ze skupiny sestávající zallylu nebo propargylu, kde allylová nebo propargylová část je dále substituována částí vybranou ze skupiny sestávající z 2-methyl-6 chinolylu, 2—chinolylu. 3—(2—furanyl)—6—chinolylu. 3—<2—pyridyl)—6—chinolylu. 3-chinolylu. 3-(2-thiofenyl)-6-chinolylu, 3-brom-6-chinolylu.

1. jc CO, T je N(Chb), R je -CH₂CH=CI [-(3-chinoly 1);

Lje CO, Tje N(CH₂CH₂N(CH,L). R je -CI LCI 1=CI I,;

Lje CO, TjeN(CII₂CILN(CIL)₂), Rje-CH₂CH-CH-(3-cliinolyl); Lje CO. T je NH, Rje -CH₂CH=CH (3 pyridyl);

Lje CO. TjeNH, Rje CH₂CH=C’H (2 naftyl);

Lje CO. Tje NH. Rje -CH₂CH-CH (4-isoehinolinyl):

Lje CO. Tje NH. Rje -CH₂CH-CH-(8-ehinolyl);

Lje CO, Tje NH. Rje -CH₂CH<Ti-(5-indolyl);

Lje CO. Tje NH. Rje -CH₂CH-CH-(6-elilor-3 -chinolyl);

Lje CO. TjeNH, R je-CH₂CH-CH-(3.4-ethylendioxy feny I);

Lje CO. Tje NH. R je -CH₂CH-CH-(3-nitrofenyl);

Lje CO. Tje NH. R je -CH₂CH-CH-(ó-chinoly I);

Lje CO. Tje NH, Rje -CH,CH=CH-(6-nitrochinoly 1);

Lje CO. TjeNH, Rje -CII₂CII=CH-(5-chinolyl):

Lje CO. 1 je NH, Rje -ClLCLKTl-(2-methyl-6-chinolyl);

Lje CO, TjeNH, Rje CH₂CH=C'H (5 isocliinolyl):

L je CO, T jc NH, R jc--CH₂CH=CH (7 nitro 6 chinoxaliny I):

Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-(6-amino-3-ehinolyl);

Lje CO, TjeNH, R je -CII_?CH=CH-( 1,8-naftyridin-3-vl);

L je CO, T je NI 1, R je -CH₂CH-CH-(6-(acctylamino) 3 chinolyl); Lje CO, TjeNH. R je-CH₂CH^CH-(5-benzimidazolyl):

L je CO, T je NI I, R je -CH₂CH-CH-(6-chino\alinyl);

L je CO, T je NH, R je -CH₂CFLCH (6 hydroxy -3 -chinoly l);

-110CZ 300106 B6

Sloučeniny vzorce (IX): L je CO. T je NH, Sloučeniny vzorce (IX): L je CO. T je NH, Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO. Tje NH. Sloučeniny vzorce (IX): L je CO. T je NH, Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO. T jeNH, Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO. Tje NH, Sloučeniny vzorce (IX): L je CO. Tje NH, Sloučeniny vzorce (IX): L je CO, l je NH, Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO. Tje NH, Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO. I je NH. Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO. Tje NH, Sloučeniny vzorce (IX): L je CO, T je NH, Sloučeniny vzorce (IX): L je CO. T je NH. Sloučeniny vzorce (IX): L je CO, T je NH, Sloučeniny vzorec (IX): L je CO, T je NH, Sloučeniny vzorec (IX): L je CO, T je Nl 1. Sloučeniny vzorce (IX): L je CO, T je NH, Sloučeniny vzorce (IX): L je CO, T je NH. Sloučeniny vzorce (IX): L je CO, T je NI L Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO, Tje NIL Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO. Tje NH, Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO. l je NH. Sloučeniny vzorce (IX): L je CO. T je NH, Sloučeniny vzorce (IX): L je CO. Lje NH. Sloučeniny vzorce (IX): L je CO, I je NH. Sloučeniny vzorce (IX): L je CO, T je NH. Sloučeniny vzorce (IX): L je CO. T je NH. Sloučeniny vzorce (IX): L je CO, Tje NH. Sloučeniny vzorce (IX): T je CO, T je Nl 1. Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO. Tje NR, Sloučeniny vzorce (IX): L je CO. T je NIL Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO. I je NH, Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO, Tje NH, Sloučeniny vzorce (IX): L je CO. '1 je NH, Sloučeniny vzorce (IX): L je CO. 1 je NIL Sloučeniny vzorce (IX): L je CO. T je NH, Sloučeniny vzorce (IX): L je CO. T je NH,

Rje -CH₂CH=CIH6-methoxy-3-chinolyl):

Rje -CH₂CH-Ol—(5—nitro—3—chinolyl);

Rje -CH₂CH=CH-(8-nitro-3-chinolyl);

Rje CH₂CH=CH-<2-chinolyl):

R je-CH₂CH=CH-(4-chinolyl);

R je -Cl LO l^-CH-(4-karbo\y 1 -3—chinolyl);

Rje-ClhCH=CH-(6-fluor 3 chinolyl);

Rje -CH₂ODCH-(6-methoxy kar bony 1—3—ch i noly 1) Rje CH₂CH-CH-(6-aminokarbonyl-3-ehinolyl); Rje CH₂CH-CH-(6-kyano-3-chinolyI):

Rje CH₂CH~CH-(3-broni-6-chinoly 1):

R je-CH₂C(O)H;

Rje CH₂CH₂NHCH₂fenyl;

Rje CH₂CH₂NHCH₂CH₂fenyl;

R je-CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂fcnyl;

Rje CT1₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH₂fcnyk R je-CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂(3-chinolyl); Rje-CH₂CH,NHClL(3-ehinolyl);

R je -OLOLNHC1 l_?(6-chinolvl);

R je-CH₂CH=NO(fenyl);

Rje-CH₂CH=NOCH₂(Ienyl);

R je-CH₂CH=NOCH₂(4-NO₂-fenyl);

Rje OLOI NOCI!,(4 chinolyl);

R je -CH₂CH=NOCH₂(2-ehinolyl);

R je-CH₂CH=NOCH₂(3-chinolyl):

Rje CH₂CH=NOCH₂ (6 chinolyl);

R je -CLLCH-NOd L-( I -nafty 1);

R jc-CH₂CH-NOOb-(2-nalty I);

Rje -OI₂CH₂NHOCH₂-( fenyl);

Rje -0LO LNI IOCIIH4-NO₂-fenyl); Rje-OLC(0)-fcnyl;

Rje-CH₂C(O>-(4-F-fenyl);

Rje-OLCH-NNHC(0)fenyl;

R je -O LO TO L-(3-ch i noly I);

R je “OL“(2-(3-chinolyl)cy’klopropyl);

R je-CH₂-C=C-H;

R je -CH₂ C=C (3 chinolyl);

Sloučeniny vzorce (IX)

Lje CO. 1 je NH

Rje -CH₂--C=C—(6—nitro—3—ehinolyl);

Sloučeniny

Sloučenin}

Sloučeniny

Sloučenin}

Sloučeniny

Sloučeniny vzorce (IX) vzorce (IX) vzorce (IX) vzorce (IX) vzorce (IX) vzorce (IX) vzorce (IX) vzorce (IX) vzorce (IX) vzorce (IX)

Lje CO, TjeNH Lje CO, TjeNH Lje CO, TjeNH Lje CO, TjeNH Lje CO. TjeNH Lje CO. TjeNH Lje CO. TjeNH

Lje CO. Lje CO. L je CO.

T jeNH TjeNH TjeNH

Rje-CH₂-C<C fenyl;

Rje CH₂-C=C-naftyL

R je-CH₂-C<C-(2-nafty 1):

Rje -Cl L-C=C-(6-melhoxy-2-naftyl); R je -CH₂-C^C-(6-chlor 2-naftvl);

Rje-CIL-C-C-<6-ehÍnolyl);

R je -Cl L-C=C-(2-methy 1-6 ehinolyl); R je -Ci l_?—C=C—(1 —fenylethenyI); r je-CH_?-C=C-Br;

R je-CH₂CH(011)-fenyl;

Sloučeniny vzorce (IX)

Lje CO, Tje NH, R je -GUI 1(01I)C1 LOI1;

Sloučeniny vzorce (IX)

Sloučeniny

Sloučeniny ehinolyl):

Sloučeniny

Sloučeniny vzorce (IX); vzorce (IX); vzorce (IX); vzorce (IX); vzorce (IX): vzorce (IX);

vzorce (IX): vzorce (IX): vzorce (IX): vzorce (IX): vzorce (IX): vzorce (IX): vzorce (IX): vzorce (IX): vzorec (IX): vzorce (IX): vzorce (IX): vzorce (IX); vzorce (IX):

Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) je CO. T je N(Nlf), R je -C1LG DG L:

L je CO, T jcN(NH_?), R je -CH_?Cll-Cll-(3-chinolyl);

Lje CO, TjeN(NIL). R je-CILCILCH₂-(3-chinolyl);

L je CO, Tje Nil, R je -GLGDCH-naftyl;

Lje CO, TjeNH, R je-GLGDCH-(3 (2 furanyl) 6 ehinolyl);

L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(8 ehlor-3-ehinolyl);

L je CO. T je NH, R je -CH₂CH-CH-(4-chlor-2-trifluormethyl-6

Lje CO, T je NH. R je -Cl LG DG H6-benzoyl-2-naftyl):

Lje CO. Tje NIL Rje-Gl₂GDCH-(7-methoxy-2-naftyl);

Lje CO, TjeNH. R je —Cl I₂CI1^—Cl 1—(3—fenyl—6—ehinolyl):

Lje CO, T je NIL R je-CH₂CIDCn-(3-(2-pyridyl)-6-ehinolyl);

Lje CO. 1 jeNH, Rje-GLCH=CH-(3-<2 thiofenyl) 6 ehinolyl); Lje CO. 1 jeNH, R je-GLG DCH-(4 methy Inafty I);

Lje CO, T je NH, R je CH₂CH=CH (7 ehinolyl);

Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH-CH-(4-íluomaftyl):

Lje CO, Tje NH, Rje -C TTCH-CH-(3-bi fenyl);

Lje CO, TjeNH, R je-CH_?GDGI-(5-nitronaflyl):

Lje CO. 1 je NH, Rje -CILCI DGH4-pyrrolylfenyl);

Lje CO, Tje NH. Rje -CH₂CH=CH-(6-methoxy-2-naft} 1):

Lje CO, TjeNH, Rje CH₂CH=CH (3.5 diehlorfenyl);

Lje CO, Tje NH. Rje -CH₂-(3-jodfenyl);

L je CO, Tje NIL K je —CH₂—(3—(2—furanyl)fenyI):

Lje CO. Tje NIL Rje-GLGDGH6-liydroxy-2-naftyl);

Lje CO. Tje NH, Rje -GLG DG l-(6-(2-broniethoxyD2-naflyl);

Sloučeniny vzorce (IX): L je CO, T je NH, R je -CH₂C’H=CH-(6 -(2 -(tetrazolyl)ethoxy-2naftyl)

Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO, Tje NH. Rje -CH₂CH-CH-naftyk Sloučeniny vzorce (IX): L je CO, Tje NH. Rje C'H₂ C=C-(2-fenylethenyl):a

5 Sloučeniny vzorce (IX): L je CO. T je NH. R je -CH₂-CH=CH-(5-(3-isoxazolyl)-2-thiofenyl).

6. 6-O-substituovana makrolidová sloučenina podle nároku 4. ve které Lje CO. Tje NH, Rje -CTI₂CH-CH-(3-chinolyl).

io 7. 6 O substituovaná makrolidová sloučenina podle kteréhokoliv znároků 1 až 6 pro použití jako terapeutický prostředek.

8. Farmaceutická kompozice, vyznačující s c tím. že obsahuje terapeuticky účinné množství 6--()- substituované makrolidová sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků I až 6 v komi? binaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

9. Použití 6- O substituované makrolidová sloučeniny podle kteréhokoliv z nároku 1 až 6 pro výrobu léčiva pro kontrolu bakteriální infekce u savce.

20 10. Způsob přípravy 6 O-substituovaných makrolidových sloučenin vzorce kde

R^l je atom vodíku nebo skupina chránící hydroxy funkci:

L je karbony I a T je O ; a

R má význam definovaný v nároku I: vyznačující se tím. žc zahrnuje reakci sloučeniny vzorce kde R^L je skupina chránící hydroxy funkci, s karbonyldiimidazolem a sodnou solí hexamethyldisilazidu. čímž se získá požadovaná sloučenina, ve které R^L je skupina chránící hydroxy funkci, případně způsob zahrnuje odstranění chránících skupin a izolaci požadované sloučeniny.

11. Způsob přípravy 6 O substituovaných makrolidových sloučenin vzorce kde

R^c je atom vodíku nebo skupina chránící hydroxy funkci:

L je karbonyl;

1. 6 0 substituovaná makro li dová sloučenina vzorce <m>

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde

R^L je atom vodíku nebo a skupina chránící hydroxy funkci;

L je methylen nebo karbonyl s podmínkou, že pokud L je methylen. T je O . I je vyhráno ze skupiny sestávající z O . NI 1- a N(W-R^d) , kde W chybí nebo je vybráno ze skupiny sestávající z O . Nil CO-, -N=CH- a -NH-; a

Li

R^d je vybráno ze skupiny sestávající z (1) atomu vodíku, (2) alkylu případně substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) arylu.

(b) substituovaného arylu, (c) heteroarylu, (d) substituovaného heteroaryl li, (e) hydroxyskupiny.

- 102CZ 300106 B6 (f) Cý-C<-alkoxyskupiny, (g) NR R^h, kde R a R^H jsou nezávisle vybrány zálomu vodíku a Cý-C,-alkylu, nebo R aC spojeny dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, vytvářejí 3-7 členný kruh, který v případě, že kruh je 5-7 členný kruh. muže případně obsahovat hetero funkci vybranou ze skupiny sestávající z 0-, -NH-. -N(C_r C_ř-alkyl )-. -N(aryl)-. -N(aryl-C|-C₆-alkyl-). -N(substituovaný ar\lUY-Cý-alkyl-)-, N(heteroarylH -N(heteroarvl-C_t-C₆alkyH-, -N(substiluovaný heteroaryl- Cj—C₆—alkyl—)— a -S- nebo -S(O)_n- kde n je 1 nebo 2, a (h) -CH₂-M-R⁹ kde M je vybráno ze skupiny sestávající z (i) -C'{O)-NH .

(ii) Nll-C(O)-, (iii) -NH-.

(iv) -N-, (v) -N(CfC)-, (vi) -NH C(())-0 (vii) -NH-C(OE-NH-, (viii) —O—C(O)—NH .

(ix) -O-C(O)-O(x) O-.

(xi) -S(O)_n-, kde n je 0. 1 nebo 2, (xii) -C(())-O(xiii) O-C(O) ,a (xiv) C{0) .

a

R⁹ je vybrán ze skupiny sestávající z (i) C|-C₆alkylu. případně substituovaného substituentem vybraným ze skupiny sestávající z (aa) ary lu, (bb) substituovaného ary lu.

(ce) heteroarylu, a (dd) substituovaného heteroarylu.

(ií) arylu, (iii) substituovaného arylu, (iv) heteroarylu.

- 103CZ 300106 B6

I!)

21ι is

5(1

411 (v) substituovaného heteroary lu, a (vi) heterocykloalkylu, (3) CN-C—cykloalky lu, (4) arylu, (5) substituovaného arylu, (6) heteroarylu. a (7) substituovaného heteroary lu;

a

R je vybráno ze skupiny sestávající z (1) methylu substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající z (a) -CN, (b) -F, (e) -CChR¹⁶. kde R¹⁶ je C_r-CN-alkyl substituovaný ary lem nebo Cý-C-alkyl substituovaný heteroarylern, (d) S(O)„R¹⁰, kde R¹¹’ je C|-C—alkyl nebo C\-C-alkyl substituovaný arylem nebo Cý-Cl·-alkyl substituovaný heteroarylern, a n 0. I nebo 2.

(e) NI 1C(())R¹¹¹, (I) NHC(O)NRR^i?. kde R¹¹ a R¹' jsou nezávisle vybrány z atomu vodíku. Cj C-, alkylu. C|-CN-alkylu substituovaného arylem, substituovaného arylu, heteroarylu a substituovaného heteroarylu, (g) arylu, (h) substituovaného ary lu.

(i) heteroarylu, a

j) substituovaného heteroary lu, (2) CN—Cio—alkylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) hydroxyskupiny, (c) Ci C—alkoxyskupiny (d) Ci-C?-aIkoxy-C|-C\-alkoxyskupiny, (e) oxoskupiny,

- ina CZ 300106 B6 (0 -N, (g) -CHO.

(h) O SO₂-(substituovančho C|-C₆-alkylu), (i) -NR^bR^u kde R^h a R¹⁴ jsou vybrány zc skupiny sestávající z (i) atomu vodíku.

(ii) C_t-Ci₂-alkylu, (iii) substituovaného C|-C1₂-alkylu.

(iv) Ch-C]₂-alkenylu, (v) substituovaného CT-Ci₂-alkenylu.

(vi) CH?_t2-alkynylu.

(vii) substituovaného CH?₂-alkynylu.

(viii) arylu, (ix) CHA-evkloalkylu.

(x) substituovaného C_;-C_x-eykloalkylu, (xi) substituovaného arylu.

(xii) heterocykloalkylu, (xiii) substituovaného heterocykloalkylu.

(xiv) Cj C|₂ alkylu substituovaného arylcm, (xv) Oj—C in—alky lu substituovaného substituovaným arylem, (xvi) C]-C₂-alkylu substituovaného heterocykloalkylem.

(xvii) C|—C|2—alkylu substituovaného substituovaným heterocykloalkylem.

(xviii) C,-C|₂-alkylu substituovaného CHA-cykloalkýlem, (xix) Ci—Ci2—alkylu substituovaného substituovaným C,-Cs-eykloalkylem.

(xx) heteroarvlu, (xxi) substituovaného heteroarvlu, (xxii) Ci-C|₂-alkylu substituovaného heteroarylem. a (xxiii) C” i—C (2—alky lu substituovaného substituovaným heteroarylem.

nebo

R^paR¹⁴ jsou spojeny dohromady s atomem, ke kterému jsou připojeny, čímž vytvářejí 3 až 10 členný hetcrocykloalkylový kruh, který muže být substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (i) halogenu.

(ii) hydroxyskupiny.

(iii) C|-C-alkoxyskupiny, (iv) C|-G-alkoxy-Ci-G-alkoxyskupiny.

(v) oxoskupiny, (vi) Ci—CA—alkylu.

- 105 CZ 300106 Bó (v i i) halo-C ι-C;- alkylu, a (viii) C]-C;-alkoxy- C i-C-- alky lu.

ci) cOiR'¹,

s (k) -C(O)NR R , (1) =N-O-R^,n, (m) -ON. (n) -OSíOgR¹⁰. kde nje(). 1 nebo 2, (o) arylu. III (p) substituovaného arylu. <q) heteroarylu. (r) substituovaného heteroarylu. (s) substituovanéhoC r-C «—cykloalkyltu ω C”i—Ci >—alkylu substituovaného heteroary lem. 15 (u) heterocy kloalky lu. (v) substituovaného heterocykloalky lu. (w) NIIC(O)R', (x) NHC(O)RR^i:, (y) =N NRⁿR¹⁴. 20 (z) -N-R’. (aa) =N-NHC(O)R’, a (bb) -N-NHC(O)NRR'-; (3) C.ví dkenylu substituovaného částí vybranou ze sku (a) halogenu. (b) CHO. (e) CO₂R¹⁰. CD -C(O)-RÍ .0) (e) -C(O)NR^,!R'’. (0 -ON. (g) arylu, (h) substituovaného arylu. (i) heteroarylu, .15 ω substituovaného heteroary lu. (k) CC-Cv-cykloalky lu, a O) C]-Ci2-aIkylu substituovaného heteroary lem.

(4) CA-Cm alkenylu;

- 106 CZ 300106 B6 (5) Cj-Cio-alkcnylu substituovaného jedním nebo více substituenty vy branými ze skupiny sestávající z

II)

(a) halogenu. (b) C i —C 5—a 1 koxy sk up i ny. (c) oxoskupiny. (d) -CHO. (c) -CO_?R^|{). ω -C(O)NRR'\ (g) -NR^R¹'¹, (h) =N-O-R^,(1. (i) -C-N, (g) O-SfOKR¹⁰, ík) arylu. (1) substituovaného arylu.

Μ) (m) heteroarylu, (n) substituovaného heteroarylu, (o) C; C? eykloalkylu, (p) Ci C12 alkylu substituovaného heteroary lem, (q) NHC(O)R^h), (r) NHC(O)NR^hR¹², (s) =N-NR^HR^U, (t) =N-Ry (u) -N-NHC(O)R¹⁰, a (v) =N-NIIC(())NRR¹²;

(6) (VCμ·,-alkynylu;

a (7) Cv-Cio—alkynylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) trialkylsilylu, (b) arylu, (e) substituovaného ary lu, (d) heteroarylu, a

(e) substituovaného heteroarylu.

- 107 CZ 300106 B6

2. 6 (^-substituovaná makrolidová sloučenina podle nároku 1 vzorce (Π©, vc které R^c je skupina chránící hydroxylovou funkci.

3— chlor—6—chinolylu. 3-kyano-6-chinolylu, 3—fluor—6—chinolylu, 3 methoxy-6-chinolylu, 3fenyl 6 chinolylu, 3—chinolylu. 4-karbo\yl-3-chinolylu. 4—chlor—2—trifluormethyl—6—chinolylu.

3. 6 -() -substituovaná makro lidová sloučenina podle nároku 2. která je vybrána ze skupiny sestávající z:

sloučeniny vzorce (III) (i sloučeniny vzorce (III) sloučeniny vzorce (III) sloučeniny vzorce (III) sloučeniny vzorce (III)

R^c je acetyl Lje CO, I je NH, Rje -CILC’H-CH₂;

R je acetyl, Lje CO, I je NH. Rje -Cl-|₂C H—CH—(3—chinolyl);

R¹ je benzoyl, LjeCO, TjeNH, R jc-CITCH=CIl-(3-chinolyl);

R^L je propanoví, L je CO, T je NH. R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyI): a R^l je ethy Isukcinoy I, Lje CO, Tje NI I, Rje -Cl ΙΤΙΚΊ H3-chinolyl).

5 4. 6 O substituovaná makrolidová sloučenina podle nároku 1 vzorce

5. 6 0 substituovaná sestávající se z:

makrolidová sloučenina podle nároku 4. která je vybrána ze skupiny o Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO. Tje O. R je -Cl LCl i=CI L;

Sloučeni ny vzorec (IX): L jc CO. T je 0, Rje C H₂C H =C II -feny 1; Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO, Tje O, Rje CH₂CH₂CH₂-fenyl; Sloučeniny vzorce (IX): L je CO. T je O, R je CH₂CH=CTI (4--chlorfenyI); Sloučeniny vzorce (IX): L je CO, T je O, R je -CH₂CH=CH- (3 chinoly l);

5 Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO, Tje O. Rje CH₂CH₂NH₂:

Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO, Tje O, Rje CH₂CH=NOH;

Sloučeniny vzorce (IX): L je CO, T je O. R je -CH₂CH₂CTLOH;

Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO, Tje O. Rje -Cl LL;

Sloučeniny vzorce (IX): Lje CO, Ije O. Rje -Cl LCl L-fenyl;

mor .

5 Sloučeniny vzorce (IX): Sloučeniny vzorce (IX): Sloučeniny vzorce (IX): Sloučeniny vzorce (IX): Sloučeniny vzorce (IX): 0 Sloučeniny vzorce (IX): Sloučeniny vzorce (IX): Sloučeniny vzorce (IX): Sloučeniny vzorce (IX): Sloučeniny vzorce (IX): 5 Sloučeniny vzorce (IX): Sloučeniny vzorce (IX): Sloučeniny vzorce (IX): Sloučeniny vzorce (IX): Sloučeniny vzorce (IX): (1 Sloučeniny vzorce (IX): Sloučeniny vzorce (IX): Sloučeniny vzorce (IX): Sloučeniny vzorce (IX): Sloučeniny vzorce (IX): Sloučeniny vzorce (IX): Sloučeniny vzorce (IX): Sloučeniny vzorce (IX): Sloučeniny vzorce (IX): Sloučeniny vzorce (IX): ύ Sloučeniny vzorce (IX). Sloučeniny vzorce (IX). Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX): Sloučeniny vzorce (IX) s Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX)

Lje CO. Tje O. Rje -CH₂CU₂-(4-pyridyl):

I. je CO, T je O. R jc -CH₂CI U-(4-chinolyI);

Lje CO. T je O, R je-CH₂CH(OH)CN:

L je CO, T je O, R je-CILCN;

Lje CO, T je O. R je -C H₂C H=C H-(4--met hoxy fenyl);

Lje CO, 1 je O, Rje CH₂CH-CHH4-fluor fenyl);

Lje CO. Tje O. Rje -CH₂CH=CH-(8-<hinolyl):

L je CO, T je O. R je -CHTTTNIIC1 l·-fenyl:

Lje CO, T je O, R je -CH_?-fen\l:

Lje CO. Tje O. Rje -C^,H₂-(4-pyridyl);

Lje CO, Tje O. R je -CH_?^(4-chínoly 1);

Lje CO. Tje O. Rje -CH₂CH=C?H-(4-p>ridyl);

Lje CO. Tje O. Rje -CH₂CH₂CH₂(4-pyridyl);

L je CO. T je O. R je -CH₂CH=C1 I-(4-ehinoly 1);

Lje CO, T je O. R je -CI LC11 -CI L-<4-ehinolyl):

L je CO. T je O. R je -Cl LOUČI l-(5-cliinolyl);

L je CO. Tje O. R je —CH₂C11₂CL1₂—(5—chinolyl):

L je CO, T je O, R je CH₂CH=CH (4 benzoxazolyl);

L je CO. T je O, R je CTLCLDCH {4 benzimidazolyl);

Lje CO, TjeNH, Rje-CH₂CH-CH₂;

L je CO. Tje NH, Rje -CH₂CH-CH-fenyl;

Lje CO. T jeNH, R je-CH₂CH-CH%3-ehmolyl);

Lje CO. TjeNH. Rje -CLLC11₂NH₂;

Lje CO. Tje NH. Rje C1LCLUNOH;

L je CO. T je NH. R je -CLLOTCTLOH;

Lje CO, I je NH-R je-CH₂F;

Lje CO. TjeNH. R je -Cl LO L-fenyl;

Lje CO, Tje Nil. Rje -O LO L-0-pyridyl);

Lje CO, Tje NH, R je -Cl LCH(OH)CN;

L je CO. T je NH, Rje CH₂CH₂ <4 chinolyl);

Lje CO. TjeNH. R je-CH₂CN;

Lje CO. Tje NH. R je -CH₂CH=CH-(4-chlorfenyl);

Lje CO,TjeNH. R je -CH₂CH=CH (4 fluorfeny!);

Lje CO, 1 je NH, R je -OLOLCIL-(4-methoxyfenyI);

Lje CO. T je NH, R je -d LOUČÍ I-(4-methoxyfenyl);

Lje CO. TjeNH. R je-OLC1 UOU(3-chlor-6 chinolyl); Lje CO. I je NIL R je-OLOLNHC1 LCH »-(2-clilorfenyl);

- 109 CZ 300106 B6

Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX)

5 Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) o Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX)

5 Sloučeniny vzorce (IX)

0 Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX)

5 Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) o Sloučeniny vzorce (ÍX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX)

5 Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX) Sloučeniny vzorce (IX)

Lje CO, Tje NH. Rje CH₂-fenyh

Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂-(4-pyridyl):

Lje CO, Tje NH, Rje -CH_?_(4-chinolyl);

Lje CO. Tje NH, Rje -CILCH=CH-(4- pyridyl):

Lje CO. Tje NH. Rje -CH₂CH₂CH₂ (4-pyridyl):

Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH-CH-(3-fluor-6-chmolyl):

Lje CO. Tje NH, Rje CH₂CH₂CH₂-(4^h inoly I);

Lje CO. Tje NH. Rje -CH₂CH=CH-(3-kyano-6-chinolyl); Lje CO, TjeNH. RjcH?H₂CH₂CH₂-(5-chinolyl):

L je CO, Tje NH, R jc-CH₂CH=CH-(4-benzoxazoly I);

Lje CO, TjeNH, Rje -CH₂CH=CH-(4-benzi midazolyl);

Lje CO, T je NH. R je -CH₂CH=CH-(3-methoxy-6-chinolyl): Lje CO. Tje NE. Rje -CH₂-(2-naftyl);

Ljc CO, Tje N(CH-s), Rje -CH₂CH=CH₂:

4- isochinolinylu. 4-chinolylu.

5-isoch Ínoly! u, 5-nitro 3 chinolylu, 5-ch inol vln.

6-(acetylamino) 3 chinolylu. 6 amino 3-chinolylu, 6-aminokarbonyl-3-chinolylu, 6-kyano-3-chinolylu, 6-fluor-3-chinolylu. 6-hydroxy-3-chinolylu, 6-metho\y-3 chinolylu, 6 niethoxykarbonyl-3- chinolylu. 6 nitroehinolvlu, 6 -chinolylu.

7—chinolylu.

8-ehlor-3-chinolylu. 8-nitro-3ch moly lu a 8-chinolylu.