CZ303581B6

CZ303581B6 - 6-O-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu, zpusob jeho prípravy, jeho použití a farmaceutická kompozice ho obsahující

Info

Publication number: CZ303581B6
Application number: CZ20080590A
Authority: CZ
Inventors: Sun Or@Yat; Ma@Zhenkun; F. Clark@Richard; T. Chu@Daniel; J. Plattner@Jacob
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1996-09-04
Filing date: 1997-09-02
Publication date: 2012-12-19
Also published as: GT199700099A; RO123529B1; RO123371B1; JP2009062378A; CZ303573B6; CO4910135A1; IL199746A; IL199744A; JP2009221214A; UA51730C2; YU11699A; JP5107201B2; JP2009263370A; JP2011016808A; AR008164A1; RO123573B1; CZ303382B6; ZA977474B; JP2013047243A; CZ303474B6

Abstract

Antimikrobiální slouceniny 6-O-substituovaných ketolidových derivátu erythromycinu majících vzorec IV-A, stejne jako jejich farmaceuticky prijatelných solí, farmaceutických kompozic obsahujících takovou slouceninu; jejich použití a zpusob prípravy takových sloucenin.

Description

ó-O-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutická kompozice ho obsahující

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových semi-syntetických makroiidů majících antibakteriáln! aktivitu, farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny a způsobů léčení. Přesněji se předkládaný vynález týká 6-O-substituovaných ketolidových derivátů erythromycinu, kompozic obsahujících tyto sloučeniny a způsobu léčení bakteriálních infekcí.

Dosavadní stav techniky i 5 Erythromyciny A až D, představované vzorcem I

(I) jsou dobře známými a účinnými antibakteriálními prostředky, které jsou ve velkém rozsahu po20 užívány pro léčení a prevenci bakteriálních infekcí. Nicméně, jako u jiných antibakteriálních prostředků, byly identifikovány bakteriální kmeny rezistentní nebo nedostatečně citlivé na erythromycin. Dále má erythromycin A také pouze slabou aktivitu proti gramnegativním bakteriím. Proto trvá potřeba identifikace nových derivátů erythromycinu, které budou mít zlepšenou antibakteriální aktivitu, budou méně náchylné ke vzniku rezistence, budou mít požadovanou aktivitu proti gramnegativním bakteriím, nebo budou mít neočekávanou selektivitu proti cílovým mikroorganismům. V důsledku toho připravili mnozí výzkumníci chemické deriváty erythromycinu s cílem získat analogy mající modifikované nebo zlepšené profily antibiotické aktivity.

US patent 5 444 051 popisuje 6-O-substituované deriváty 3-oxoerythromyeinu A, ve kterých jsou substítuenty vybrány ze skupiny zahrnující alkyl, -CONH₂, CONHC(O)alkyl a -CONHSO₂alkyl. PCT přihláška WO 97/10251, publikovaná 20. března 1997, popisuje 6-Omethyl-3-deskladinosové deriváty erythromycinu.

Evropská patentová přihláška č. 596 802, publikovaná 11. května 1994. popisuje bicyklické deri35 váty 6-0-methyl-3-oxoerythromycinu A.

PCT přihláška WO 92/09614, publikovaná 11. června 1992, popisuje tricykíické deriváty 6-0methylerythromycinu A.

Patentová přihláška EP-A-0 487 411 popisuje deriváty erythromycinu, jejich přípravu, vzniklé meziprodukty ajejich aplikaci ve smyslu léčebných prostředků. Nicméně erythromycinová analoga publikovaná v předloženém vynálezu neobsahují CqN-ChN spojující (můstkovou) skupinu.

- 1 CZ 303581 B6

PCT přihláška WO-A-97/17356 popisuj tricyklické erythromycinové sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, ale není zde specifické vysvětlení, ve kterém substituent Rje jiný než OCH₅.

Přihláška EP-A-0 638 585 popisuje deriváty erythromycinu, zejména pak deriváty 5-0desosaminylerythronolidu, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a meziprodukty pro jejich přípravu. Tyto sloučeniny pouze obsahují 6-O-Me,

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje novou třídu 6-<9-substituovaných derivátů erythromycinu, které mají zvýšenou stabilitu vůči kyselinám vzhledem k erythromycinu A a 6-O-methyl-erythromycinu A, a které mají zvýšenou aktivitu pro gramnegativní bakterie a grampozitivní bakterie rezis15 tentní na makrolidy.

Vynález se zejména týká 6-O-substituováného ketolidového derivátu erythromycinu mající vzorec IV-A (TV-A>

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které

R^p je vodík nebo benzoyl skupina;

R je vybráno ze skupiny sestávající z (1) methylu substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající z

30	(a)	CN,
	(b)	F,
	(c)	arylu,
	(d)	substituovaného arylu,
	(e)	heteroarylu, a
35	(0	substituovaného heteroarylu,

(2) C₂ C,₍r alkylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z

-+U (rtjl 5l\.upiliv.

(b) -NR¹³R¹⁴, kde Rⁱ³ a R¹⁴ jsou vybrány ze skupiny sestávající z (i) vodíku, . 9 CZ 303581 B6 (c) (d) (e) (0 (g) (h) =N-O-R¹⁰, kde R¹⁰ je vodík, Ci-Cr-alkyl, arylem substituovaný C]-C₃-alkyl nebo heteroarylem substituovaný C_t-C₃-alkyl,

ON, arylu.

substituovaného arylu, heteroarylu, a substituovaného heteroarylu, (3) C₃-alkenyl nesubstituovaný nebo substituovaný částí vybranou ze skupiny sestávající z (a) arylu, (b) substituovaného arylu, (c) heteroaiylu, a (d) substituovaného heteroarylu, a

A, B, D a E, s podmínkou, že alespoň dvě z A, B, D a E jsou vodík, jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z:

(a) vodíku;

(b) C)-C₆-alkylu, případně substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z:

(i) arylu; a (ii) substituovaného arylu;

(c) arylu;

(d) substituovaného arylu;

nebo kterýkoliv pár substituentů z AB, AD, AE, BD, BE nebo DE spolu s atomem nebo atomy, na které jsou navázány, tvoří 3 až 7 členný kruh;

kde aryl je fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl nebo indenyl skupina;

kde heteroaryl je cyklický aromatický radikál mající 5 až 10 atomů v kruhu, z kterých alespoň jeden atom kruhu je vybrán z S, O a N;

kde substituovaný aryl je arylová skupina substituovaná nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo 40 tří atomů vodíku chlorem, bromem, fluorem, jodem, OH, CN, Ci-C₃alkyl skupinou, Ci-Cfialkoxy skupinou, Ci-C₆alkoxy skupinou substituovanou arylem, amino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, karboxamidem, arylem, heteroarylem, nebo heterocykloalkylem,· a kde substituované arylové skupiny zahrnují tetrafluorfenyl a pentafluorfenyl; a 45 kde substituovaný heteroaryl je heteroarylová skupina substituovaná nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku chlorem, bromem, fluorem, jodem, OH, CN, Cj-C₃alkyl skupinou, C!-C₆alkoxy skupinou, C]-C₆alkoxy skupinou substituovanou arylem, amino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, karboxamidem, ary-3CZ 303581 B6 lem, heteroarylem, nebo heterocykloalkylem. Ve výhodném provedení sloučenina vzorce IV-A má R^p - H.

Vynález se dále týká farmaceutické kompozice která obsahuje terapeuticky účinné množství výše definované sloučeniny vzorce IV-A, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Podle dalšího provedení se vynález týká rovněž použití výše definované sloučeniny vzorce IV—A pro přípravu léčebného prostředku pro kontrolu bakteriální infekce u savců.

Konečně, dalším provedením vynálezu je způsob přípravy sloučeniny mající vzorec IV-A

ve kterém R, R^p, A, B, D a E mají význam definovaný v nároku 1, přičemž způsob spočívá v tom, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny mající vzorec IV (IV)

s redukčním činidlem vybraným ze skupiny sestávající z vodíku za přítomnosti palladiového katalyzátoru, alkylborohydridu a hydridu lithno—hlinitého.

Dále se uvádějí i související sloučeniny 6-<3-substítuováných makrolidových derivátů vzorce II, III, IV, V, případně vzorce VI, VII, Vlil i IX stejných původců, protože v dalším textu budou uvedeny odkazy na tyto sloučeniny.

Popisuje se zde i způsob přípravy těchto derivátů vzorce II, III, IV, IV-A a V, jakož i VI, VII, VIII i IX nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo proléčiva.

-4CZ 303581 B6

- 5 CZ 303581 B6

Výhodným provedením sloučenin vzorce II jsou sloučeniny vzorce VIII vm

Výhodným provedením sloučenin vzorce III jsou sloučeniny vzorce IX (DO

a výhodným provedením sloučenin vzorce V jsou sloučeniny vzorce VI

- 6 CZ 303581 B6

U výše uvedených sloučenin mají symboly dále uvedené významy, kde buď

Y a Z dohromady definují skupinu X, kde

X je vybráno ze skupiny zahrnující (1) =O;

(2) -N-OH;

(3) =N-O-R^l, kde R^l je vybrán ze skupiny zahrnující:

(a) nesubstituovaný C| C]₂-alkyl, (b) Ci^C]2-atkyt substituovaný arylem, (c) Cj-Cir-alkyl substituovaný substituovaným arylem, (d) Ci-C_!2-alkyl substituovaný heteroarylem, (e) Cp-C]2-alkyl substituovaným heteroarylem, (f) C₃-Ci₂-cykloalkyl, a (g) -Si-(R²)(R³) a (R⁴), kde R², R³ a R⁴ jsou každý nezávisle vybrány z Ci-Ci2-alkylu a arylu; a (4) =N-O-C(R⁵)(R⁶)-O-R¹, kde R¹ má shora definovaný význam a R⁵ a R⁶ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z:

(a) vodíku (b) nesubstituovaného Ci-C_I2-alkylu, (c) Ci-Cj₂-alkylu substituovaného arylem, (d) Ci-Ci₂-alkylu substituovaného substituovaným arylem, (e) C]-C_i2-aikylu substituovaného heteroarylem, a (f) Ci-Ci₂-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem, nebo tvoří R⁵ a R⁶ dohromady s atomem, na který jsou navázány, C₃-C[₂-cykloalkýlový kruh;

nebo jeden z Y a Z je vodík a druhý je vybrán ze skupiny zahrnující (1) vodík, (2) hydroxy skupinu,

-7CZ 303581 B6 (3) chráněnou hydroxy skupinu, a

3 7 8 (4) NR R , kde R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík a C_l-C₆-alkyl, nebo tvoří R⁷ a R⁸ dohromady s atomem dusíku, na který jsou navázány, 3- až 7členný kruh, který může, pokud se jedná o 5 až 7členný kruh, případně obsahovat heterofunkční skupinu vybranou ze skupiny sestávající z -Ο-, -NH-, -N-(C_l-C₆-alkyl-)-, -N(aryl)-, -N(aryl-C]-C₆-alkyl-)-, -N(substituovaný aryl-^jC]-C₆-alkyl-)-, -N(heteroaryl)-, -N(heteroaryl-€|-C₆-alkyl-)-, -N(substituovaný heteroaryl-C|-C_Ď-alkyl-)- a -S- nebo -S(OX,-, kde n je 1 nebo 2,

R^a je vodík nebo hydroxy skupina;

R^b je vybrán ze skupiny sestávající z hydroxy skupiny, -O-C(O)-NH2- a -O-C(O)-imidazolylu;

R^p je vodík nebo skupina chránící hydroxy funkci;

L je methylen nebo karbonyl, s podmínkou, že pokud L je methylen, tak T je -O-,

T je vybráno ze skupiny zahrnující -O-, -NH- a -N(W-R^d)-, kde

W chybí neboje vybráno ze skupiny sestávající z —O-, -NH-CO-, -N=CH- a -NH-; a R^d je vybrán ze skupiny zahrnující (1) vodík, (2) Ci-Cft-alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující:

(a) aryl, (b) substituovaný aryl, (c) heteroaryl, (d) substituovaný heteroaryl, (e) hydroxy skupinu, (f) Ci-C₆alkoxy skupinu, (g) NR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ mají shora definovaný význam, a (h) -CH₂-M-R⁹, kde M je vybráno ze skupiny sestávající z:

(i) -C(O)-NH(ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N=, (v) -N(CH₃>-, (vi) -NH-C(O)-O(vii) -NH-C(O)-NH* lli; —VJ—C N 1 1—, (ix) —O—C(O)—O—, (X) -O-,

-8CZ 303581 B6 (xi) -S(O)_n-, kde n je 0, 1 nebo 2, (xii) —C(O)—O—, (xiii) -0-43(0)-, a (xiv)-C(O)-, a

R⁹ je vybrán ze skupiny sestávající z (i) C]-C₆-alkylu volitelně substituovaného substituentem vybraným ze skupiny sestávající z io (aa) arylu, (bb) substituovaného arylu, (cc) heteroarylu, a (dd) substituovaného heteroarylu, (ii) arylu, (iii) substituovaného arylu, (iv) heteroarylu, (v) substituovaného heteroarylu, (vi) heterocykloalkylu, (3) C₃-C7-cykloalkylu, (4) arylu, (5) substituovaného arylu, (6) heteroarylu, a (7) substituovaného heteroarylu; R je vybrán ze skupiny sestávající z (1) methylu substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající z (a) CN, (b) F, (c) -CO₂R¹⁰, kde R¹⁰ je Q-C^-alkyl nebo aryiem substituovaný C|-C₃-alkyl nebo heteroarylem substituovaný C_r-C₃ alkyl, (d) S(O)_nR¹⁰, kde n je 0, 1 nebo 2 a R¹⁰ má shora definovaný význam, (e) NHC(O)R¹⁰, kde R¹⁰ má shora definovaný význam, (f) NHC(O)NRRⁱ², kde Rⁿ a R*² jsou nezávisle vybrány z vodíku, Ci-C₃-alkylu, Ci-C₃-alkylu substituovaného aryiem, substituovaného arylu, heteroarylu, substituovaného heteroarylu, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, a (j) substituovaného heteroarylu, (2) C₂—Cio^—alkylu, 45

-9CZ 303581 B6 (3) Cr-C io- alky lu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) hydroxy skupiny, (c) C]-C₃alkoxy skupiny, (d) C|-C₃alkoxy-C|-C₃alkoxy skupiny, (e) oxo skupiny, (f) -n₃, (g) -CHO, (h) -O-SO₂-(substituovanéhoC|-C6-alkylu), (i) NR^l3R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ jsou vybrány ze skupiny sestávající z (i) vodíku, (ii) C]-C_t2-aIkylu, (iii) substituovaného C|-C|₂-alkylu, (iv) C|-Ci₂alkenylu, (v) substituovaného C|-C_!2alkenylu, (vi) C[-C|₂alkynylu, (vii) substituovaného C_l-C₁₂alkynylu, (viii) arylu, (ix) C₃-C₈cykloalkylu, (x) substituovaného C₃-C8-cykloalkylu, (xi) substituovaného arylu, (xii) heterocykloalkylu, (xiii) substituovaného heterocykloalkyíu, (xiv) C|-C_]2-alkylu substituovaného arylem, (xv) C|-C|₂-alkylu substituovaného substituovaným arylem, (xvi) Ci~Ci₂-alkylu substituovaného heterocykloalkylem, (xvii) Ci-Ci₂~alkylu substituovaného substituovaným heterocykloalkylem, (xviii) C|-C[₂-alkylu substituovaného C₃-Cg-cykloalkýlem, (xix) Ci-C_]2-alkylu substituovaného substituovaným C₃-Cř~cykloalkylem, (xx) heteroarylu, (xxi) substituovaného heteroarylu, (xxii) C]-C_i2-alkylu substituovaného heteroarylem, a (xxiii) C|-C₎₂-alkylu substituovaného substituovaným heteroarylem, nebo tvoří R¹³ a R¹⁴ spolu s atomem, na který jsou navázány, 3-10členný heterocykloalkylový kruh, který může být substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z (i) halogenu, (ii) hydroxy skupiny, (iii) C]-C₃alkoxy skupiny, (iv) C|-C₃alkoxy-C|-C₃alkoxy skupiny,

- 10CZ 303581 B6 (v) oxo skupiny, (vi) Ci-C₃-alkylu, (vii) halogen-Ci-C₃-aIkylu, a (viii) C|—C₃alkoxy—C[—C₃—alkylu, (j) -CO₂R^l°, kde R¹⁰ má shora definovaný význam, (k) ~C(O)NR^UR¹², kde R¹’ a R¹² mají shora definovaný význam, (m) -C=N, (n) O-S(O)_nR¹⁰, kde n je 0, 1 nebo 2 a R¹⁰ má shora definovaný význam, (o) arylu, (p) substituovaného arylu, (q) heteroarylu, (r) substituovaného heteroarylu, (s) C₃-Cg-cykloalkylu, (t) substituovaného C₃-Cg-cykloalkylu, (u) Ci-C_]2-alkylu substituovaného heteroarylem, (v) heterocykloalkylu, (w) substituovaného heterocykloalkylu, (x) NHC(0)R^l°, kde R¹⁰ má shora definovaný význam, (y) NHC(O)NRⁿRⁱ², kde R¹' a R¹² mají shora definovaný význam, (z) =N-NR¹³R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ mají shora definovaný význam, (aa) =N-R⁹, kde R⁹ má shora definovaný význam, (bb) =N-NHC(O)R^l°, kde R¹⁰ má shora definovaný význam, a (cc) =N-NHC(O)NR^UR¹², kde R¹¹ a R¹² mají shora definovaný význam;

(4) C₃-alkenyl substituovaný částí vybranou ze skupiny sestávající z (a) halogenu, (b) -CHO, (c) -CO₂R^!0, kde R^!0 má shora definovaný význam, (d) -C(O)-R⁹, kde R⁹ má shora definovaný význam, (e) -C(O)NR‘ ‘R¹², kde R¹¹ a R¹² mají shora definovaný význam, (0 -C=N, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, (j) substituovaného heteroarylu, (k) C₃-C7-cykloalkylu, a (l) C]-C_]2-alkylu substituovaného heteroarylem, (5) C₄-C_[0alkenylu;

(6) C₄-Ci_Oalkenylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z

- 11 CZ 303581 B6 a

(a) halogenu, (b) C|-C\alkoxy skupiny, (c) oxo skupiny, (d) -CHO, (e) -CO₂R¹⁰, kde R'° má shora definovaný význam, (f) -C(O)NR^llR¹², kde Rⁿ a R¹² mají shora definovaný význam, (g) -NR^I?'R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ mají shora definovaný význam, (h) =N-O_R¹⁰, kde R¹⁰ má shora definovaný význam, (i) -C=N, (j) O-S(O)_nR‘°, kde n je 0, 1 nebo 2 a R¹⁰ má shora definovaný význam, (k) arylu, (l) substituovaného arylu, (m) heteroarylu, (n) substituovaného heteroarylu, (o) C₃-Cr-cykloalkylu, (p) C]—Ci2—alkylu substituovaného heteroarylem, (q) NHC(O)R¹⁰, kde R¹⁰ má shora definovaný význam, (r) NHC(O)NR^llR¹², kde R¹¹ a R¹² mají shora definovaný význam (s) =N-NR^I3R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ mají shora definovaný význam, (t) =N-R⁹, kde R⁹ má shora definovaný význam, (u) =N-NHC(O)R¹⁰, kde R¹⁰ má shora definovaný význam, a (v) =N-NHC(O)NR^llR¹², kde R¹¹ a Rⁱ² mají shora definovaný význam;

(7) C₃-C,_oalkynylu; a (8) Cv C]_C,aÍkynylu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) trialkylsilylu, (b) arylu, (c) substituovaného aiylu, (d) heteroarylu, a (e) substituovaného heteroarylu;

(a) vodíku, (b) Ci-Cé-alkylu, případně substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupily stávajíc··' (i) arylu;

- 12 QZ 303581 B6 (ii) substituovaného arylu;

(iii) heteroarylu;

(iv) substituovaného heteroarylu;

(v) heterocykloalkylu;

(vi) hydroxy skupiny;

(vii) Ci-C_óalkoxy skupiny;

(viii) halogenu vybraného z Br, Cl, F nebo I; a (ix) NR⁷R⁸, kde R⁷ a R⁸ mají shora definovaný význam;

io (c) C₃-Cr-cykloalkylu;

(d) arylu;

(e) substituovaného arylu;

(f) heteroarylu;

(g) substituovaného heteroarylu; is (h) heterocykloalkylu; a (i) skupiny vybrané z výše uvedeného bodu (b), která je dále substituovaná -M-R⁹, kde M a R⁹mají shora definovaný význam;

nebo může kterýkoliv pár substituentů sestávajících z AB, AD, AE, BD, BE nebo DE spolu s atomem nebo atomy, na kteréjsou navázány, tvořit 3- až 7členný kruh volitelně obsahující heterofunkcní skupinu vybranou ze skupiny zahrnující -O—, -NH-, -N(Cj-C6-alkyl-)-, -N(aryl-Ci—C₆alkyl-)-, -N (substituovaný aryl-Ci~C₆-alkyI-)-, -N(heteroaryl)-C]-C6-alkylý-,

-N(substituovaný heteroaryl-Ci-C₆-alkyl-)-, -S- nebo -S(O)_n-, kde n je l nebo 2, -C(O)-NH-, -C(O)-NR'², kde R¹² má shora definovaný význam, -NH-C(O), -NR^I2-C(O), kde R¹² má shora definovaný význam a ~C(=NH)-NHV provedení předloženého vynálezu jsou tedy zahrnuty sloučeniny mající vzorec IV-A

Výhodným provedením jsou sloučeniny mající vzorec IV-A, kde R^pje H, a R, A, B, D a E mají shora definovaný význam.

- 13 CZ 303581 B6

Definice

Následující termíny mají v předkládaném vynálezu a připojených patentových nárocích následující významy.

Termíny „C1—C3—alkyl“, „C|-C₆-alkyl“ a „Ci-C^-alkyl“ označují nasycené uhlovodíkové radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem odvozené od uhlovodíkové části obsahující od jednoho do třech, resp. od jednoho do šesti, resp. od jednoho do dvanácti atomů uhlíku, odstraněním jednoho atomu vodíku. Příklady Cj-Cs-alkylových radikálů zahrnují, ale není to nikterak omezeno, methyl, ethyl, propy 1 a isopropyl, příklady C_t-C₆-alkýlových radikálů zahrnují, ale není to nikterak omezeno, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, /erc-butyl, neopentyl a «-hexyl. Příklady C[^Ci2-alkylových radikálů zahrnují, ale není to nikterak omezeno, všechny výše uvedené příklady, stejně jako n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl a n-dodecyl.

Termín „Ci-Coalkoxy“, jak je používán ve vynálezu, zahrnuje Ci^C₆-alkylovou skupinu, mající shora definovaný význam, vázanou na mateřskou molekulu prostřednictvím atomu kyslíku. Příklady C[-C₆-alkoxy skup iny zahrnují, ale není to nikterak omezeno, methoxy skupiny, ethoxy skupinu, propoxy skupinu, isopropoxy skupinu, «-butoxy skupinu, íerc-butoxy skupinu, neopentoxy a n-hexoxy skupinu.

Termín ,.C₂-C|₂-alkenyl“ se vztahuje na monovalentní skupinu odvozenou od uhlovodíkové skupiny obsahující od dvou do dvanácti atomů uhlíku a mající alespoň jednu dvojnou vazbu typu uhlík—uhlík vzniklou odstraněním jednoho atomu vodíku. Alkenylové skupiny zahrnují, ale není to nikterak omezeno, ethenyl, propenyl, butenyl, 1-methy 1-2-buten-l-yl a podobně.

Termín „C2-Ci2-alkynyl“ se vztahuje na monovalentní skupinu odvozenou od uhlovodíkové skupiny obsahující od dvou do dvanácti atomů uhlíku a mající alespoň jednu trojnou vazbu typu uhlík—uhlík vzniklou odstraněním jednoho atomu vodíku. Reprezentativní alkynylové skupiny zahrnují ethynyl, 2~propynyl(propargyl), 1-propynyl a podobně.

Termín „alkylen“ se vztahuje na divalentní skupinu odvozenou od nasyceného uhlovodíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem odstraněním dvou atomů uhlíku, např. methylen, 1.2—ethylen, 1,1-ethylen, 1,3-propylen, 2,2-dimethylpropylen a podobně.

Termín „C]-C3-alkylamino“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na jednu nebo dvě C1-C3alkylové skupiny, jak byly definovány výše, připojené na mateřskou molekulu prostřednictvím atomu dusíku. Příklady Ci-C₃-alky lamino skupiny zahrnují, ale není to nikterak omezeno, methy lamino skupinu, dimethylamino skupinu, ethylamino skupinu, diethylaminoskupinu a propylamino skupinu.

Termín „oxo“ se vztahuje na skupinu, ve které jsou dva atomy vodíku na jednom atomu uhlíku v alkylové skupině, mající shora definovaný význam, nahrazeny jedním atomem kyslíku (t.j. karbonylová skupina).

Termín „aprotické rozpouštědlo“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na rozpouštědlo, které je relativně inertní z hlediska protonové aktivity, t.j., nepůsobí jako donor protonu. Příklady zahrnují, ale není to nikterak omezeno, uhlovodíky, např. hexan a toluen, např. halogenované uhlovodíky, např. dichlormethan, dichlorethan, chloroform a podobně, heteroarylové sloučeniny, např. tetrahydrofuran a jV-methylpyrrolidon, a ethery, např. diethylether, bis-methoxymethylether. Takové sloučeniny jsou odborníkům v oboru dobře známé, stejně jako to, která konkrétní rozpouštědla neoo jejicn směsi jsou výhodná pro určíte sloučeniny a reakční podmínky v závislosti na faktorech, např. rozpustnost činidel, reaktivita činidel a výhodné rozmezí teplot. Další popis aprotických rozpouštědel je uveden v učebnicích organické chemie nebo ve specializovaných monografiích, např.: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification,

- 14CZ 303581 B6

4. vydání, vydal John A. Riddick et al., Vol II, in Techniques of Chemistry Series, John Wiley and Sons, NY, 1986.

io

Termín „aryl“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na mono- nebo bicyklický karbocyklický kruhový systém, který má jeden nebo dva aromatické kruhy, zahrnující, ale není to nikterak ome zeno, fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl a podobně. Ary lové skupiny (včetně bicyklických arylových skupin) mohou být ne substituované nebo substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající z nižšího alkylu, substituovaného nižšího alkylu, halogenalkylu, alkoxy skupiny, thioalkoxy skupiny, amino skupiny, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, acylamino skupiny, kyano skupiny, hydroxy skupiny, halogenu, merkapto skupiny, nitro skupiny, karboxaldehydu, karboxy skupiny, alkoxykarbonylu a karboxamidu. Navíc substituované aryíové skupiny zahrnující tetrafluorfenyl a pentafluorfenyl.

Termín „C₃-Ci₂-cykloalkyl“ se vztahuje na monovalentní skupinu odvozenou od monocyklické 15 nebo bicyklické nasycené karbocyklické sloučeniny odstraněním jednoho atomu vodíku. Příklady zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, bicyklo[2.2.1]heptyl a bicyklo[2.2.2]oktyl.

Termíny „halo“ nebo „halogen“, jak jsou používány ve vynálezu, se vztahují na atom vybraný 20 z fluoru, chloru, bromu a jodu.

Termín „alkylaminoskupina“ se vztahuje na skupinu mající strukturu -NHR', kde R' je alkyl, mající shora definovaný význam. Příklady alkylaminoskupiny skupin zahrnují methy lamin o skupinu, ethylamino skupinu, íso-propylamino skupinu a podobně.

Termín „dialkylamino skupina“ se vztahuje na skupinu mající strukturu -NR'R, kde R' a R jsou nezávisle vybrány z alkylu, majícího shora definovaný význam. Navíc R' a R spolu dohromady mohou být případně -(CFhX, kde k je celé číslo od 2 do 6. Příklady dialkylaminoskupiny zahrnují dimethylamino skupinu, diethylaminokarbonyl, methy lethy lam ino skupinu, piperidino skupinu a podobně.

Termín „halogenalkyl“ se vztahuje na alkylovou skupinu, mající shora definovaný význam, která má na sebe navázaný jeden, dva nebo tři atomy halogenu. Příklady takových skupin zahrnují chlormethyl, bromethyl, trifluormethyl a podobně.

Termín „aIkoxykarbony 1“ se vztahuje na esterovou skupinu; t.j. alkoxy skupinu připojenou na mateřskou molekulu prostřednictvím karbonylové skupiny, např. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a podobně.

Termín „thioalkoxy skupina“ se vztahuje na alkylovou skupinu mající shora definovaný význam připojenou na mateřskou molekulu prostřednictvím atomu síry.

Termín „karboxaldehyd“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na skupinu vzorce -CHO.

Termín „karboxy skupina“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na skupinu vzorce -CO₂H.

Termín „karboxamid“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na skupinu vzorce -CONHR'R, kde R' a R jsou nezávisle vybrány z vodíku nebo alkylu, nebo mohou být případně R' a R spolu dohromady -(CH₂)_k- kde k je celé číslo od 2 do 6.

Termín „heteroaryl“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na cyklický aromatický radikál mající od pěti do deseti atomů v kruhu, kdy jeden atom kruhu je vybrán z S, O a N; nula, jeden nebo dva atomy kruhu jsou další heteroatomy nezávisle vybrané z S, O a N; a zbylé atomy kruhu jsou uhlík, radikál, který je navázán na zbytek molekuly přes jakýkoliv atom kruhu; např. pyridyl,

- 15 CZ 303581 B6 pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, thiofenyl, furanyl, chinolinyl, isochinolinyl a podobně.

Termín „heterocykloalkyT, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na nearomatický, částečně nenasycený nebo zcela nasycený 3- až lOčlenný kruhový systém, který obsahuje jednoduché kruhy o 3 až 8 atomech a bi- nebo tricyklické kruhové systémy, které mohou obsahovat aromatické óčlenné arylové nebo heteroarylové kruhy kondenzované k nearomatickému kruhu, Tyto heterocykloalkylové kruhy zahrnují ty, které mají jeden až tři heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry a dusíku, kde dusíkové a sírové heteroatomy mohou být případně oxidované a dusíkový heteroatom může být popřípadě kvartérizován.

Příklady heterocyklů zahrnují, ale není to nikterak omezeno, pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl a tetrahydrofuryl.

Specifické heterocykloalkylové kruhy použitelné při přípravě sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnují:

3- methyM—(3-methy lfeny l)piperazin, 3-methylpiperidin, 4-(bis-(4-fluorfenyl)methyl)piperazin, 4-( d i fenyl mety l)p i perazin, 4-(ethoxykarbonyl)p i perazin, 4-(ethoxykarbonyImethyl)piperazin, 4-(ťenylmethyl)piperazin, 4-(l-fenylethyI)piperazin, 4—(1,1-dimethylethoxykarbonyl)piperazin, 4-(2-(bis-(2-propenyl)amino)ethyl)piperazin, 4-(2-diethylamino)ethyl)piperazin, 4—(2-bis-(2-propenyl)amino)ethyl)piperazin, 4-(2-ethoxyfenyl)piperazin, 4—(2-ethylfenyl)piperazin, 4-(2-fluorfenyl)piperazin, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin, 4-(2~methoxyethyl )piperazin, 4-(2-methoxyfenyl)piperazin, 4-(2-methylfenyl)piperazin, 4-(2-methylthiofenyl)piperazin, 4-(2-nitrofenyl)piperazin, 4-(2-nitrofenyl)piperazin, 4-(2-fenylethyl)piperazin, 4-{2pyridyOpiperazin, 4-(2-pyrimidinyl)p i perazin, 4-(2,3-dimethylfenyl)piperazin, 4-(2,4-difluorfenyljpiperazin, 4-(2,4-dimethoxyfenyl)piperazin, 4-(2,4-dimethylfenyl)piperazin, 4-(2,5dimethylfenyl)piperazin, 4-(2,6-dimethylfenyl)piperazin, 4-(3-chlorfenyl)piperazin, 4-(3methylfenyl)piperazin, 4-(3-tri fluormethy lfeny l)p i perazin, 4-(3,4-dichlorfenyl)piperazin, 4(3,4-dimethoxyfenyl)piperazin, 4-(3,4-dimethylfěnyl)piperazin, 4-(3,4-methyíen-dioxyfenyl)piperazin, 4-(3,4,5-trimethoxyfenyl)piperazin, 4-(3,5-dichlorfenyl)piperazin, 4-(3,5d i methoxy feny l)piperazin, 4-(4-feny 1 methoxy )fenyl )p i perazin, 4-(4-( 1,1 -d i methyl ethy I)feny 1methyl)piperazin, 4—(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)piperazm, 4-(4—chlorfenylj-S-methylpiperazin, 4-(4-chlorťenvl)piperazin, 4-(4-chlorfenyl)piperazin, 4-(4-ch lorfenyl methyl )piperazin, 4—(4-fluorfenyl)piperazin, 4—(4-methoxyfenyl)piperazin, 4-(4-methylfenyl)piperazin,

4- (4-nitrofenyl)piperazin, 4-(4-trifluormethylfenyl)piperazin, 4-cyklohexyl piperazin, 4-ethylpiperazin, 4-hydroxy-4-(4-chlorfenyl)methylpiperidin, 4-hydroxy—4-íenyl-piperidin, 4hydroxypyrrolidin, 4-methylpiperazin, 4-fenylpiperazin, 4-piperidinpiperazin, 4-((2-furanyl)karbonyl)p i perazin, 4-((l,3-dioxolan-5-yl)methyl)piperazin, 6-fIuor-l ,2,3,4-tetrahydro-2methylchinolin, 1,4-diazacykloheptan, 2,3-d i hydro indolyl, 3,3-dimethylpiperidin, 4,4-ethylendioxypiperidin, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin, azacyklooktan, dekahydrochinolin, piperazin, piperídin, pyrrolidin, thiomorfolin atriazol.

Termín „heteroarylalkyl“, jak je používán ve vynálezu, znamená heteroarylovou skupinu, jak je definována výše, navázanou na mateřskou molekulu prostřednictvím alkylenové skupiny, mající jeden až čtyři atomy uhlíku.

Termín „chránící skupina hydroxy funkce, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na snadno odstranitelnou skupinu, o které je známo, že chrání hydroxyskupinu před nežádoucí reakcí v průběhu syntézy, a která je selektivně odstranitelná. Použití chránících skupin hydroxy funkce je uoore známe v tomto oooru a pro tento ucel se používá mnoho takových chrámcích skupin, viz. např. T. H. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd editíon, John Wiley and Sons, New York (1991). Příklady chránících skupin hydroxy funkce zahrnují, ale není

- 16CZ 303581 B6 to nikterak omezeno, methylthiomethyí, řerc-dimethyísilyl, řerc-butyldifenylsilyl, ethery, např. methoxymethyl a estery včetně acetylbenzoylu a podobně.

Termín „skupina chránící keton, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na snadno odstra5 niteinou skupinu, o které je známo, že chrání ketonovou skupinu před nežádoucími reakcemi v průběhu syntézy, a která je selektivně odstranitelná. Použití skupin chránících keton je dobře známé v oboru a k tomuto účelu se používá mnoho takových chránících skupin, viz. např. T. H. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd edition, John Wiley and Sons, New York (1991). Příklady skupin chránících keton zahrnují, ale není to nikterak omezeno, io ketaly, oximy, O-substituované oximy, např. O-benzyloxim, O-fenylthiomethyloxim, 1-isopropoxycyklohexyloxim a podobně.

Termín „chráněná hydroxy skupina“ se vztahuje na hydroxyskupinu chráněnou skupinou chránící hydroxy funkci, jak je definováno výše, zahrnující např. benzoylovou, acety lovou, trimethyl15 silytovou, triethyl sily lovou a methoxymethylovou skupinu.

Termín „protogenní organické rozpouštědlo“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na rozpouštědlo, které má tendenci poskytovat protony, jako je alkohol, např. methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, Zerc-butanol a podobně. Taková rozpouštědla jsou odborníkům v obo20 ru dobře známá a bude jim zřejmé, že jednotlivá rozpouštědla nebo jejich směsi jsou vhodná pro určité sloučeniny a reakční podmínky v závislosti na takových faktorech jako je např. rozpustnost činidel, reaktivita Činidel a výhodné rozmezí teplot. Další popis protogenních rozpouštědel je uveden v učebnicích organické chemie nebo ve specializovaných monografiích, např..: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4^th ed., edited by John A. Riddick et al., Svazek II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley and Sons, NY, 1986.

Termín „substituovaný aryl“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na zde definovanou arylovou skupinu, která je substituována nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinou Cl, Br, F, I, OH, CN, Ci-C₃-alkyl, C|~C_óalkoxy, Ci-C₆alkoxy substituovanou arylem, halogenalkylem, thioalkoxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, merkapto skupinou, nitroskupinou, karboxaldehydem, karboxyskupinou, alkoxykarbonylem a karboxamidem. Dále jakýkoliv substituent může být arylová, heteroarylová nebo heterocykloalkylová skupina. Substituované arylové skupiny dále zahrnují tetrafluorfenyl a pentafluorfenyl.

Termín „substituovaný heteroaryl“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na zde definovanou heteroarylovou skupinu substituovanou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinou Cl, Br, F, I, OH, CN, Ci-C₃-alkyl, C|-C_óalkoxy, Ci^C₆aIkoxy substituovanou arylem, halogenalkylem, thioalkoxy skupinou, amino skupinou, alkylamino skupinou, dialkyl40 amino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, a Ikoxy karbony lem a karboxamidem. Dále jakýkoliv substituent může být arylová, heteroarylová nebo heterocykloalkylová skupina.

Termín „substituovaný heterocykloalkyl“, jak je zde používán ve vynálezu, se vztahuje na hetero45 cykloalkylovou skupinu, jak je zde definována výše, substituovanou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinou Cl, Br, F, I, OH, CN, Ci-CT-alkyl, C₍^C₆alkoxy, CiC₆alkoxy substituovanou arylem, halogenalkylem, thioalkoxy skupinou, amino skupinou, alkylamino skupinou, dialkylamino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, alkoxy karbony lem a karboxamidem. Dále jakýkoliv substituent může být ary50 lová, heteroarylová nebo heterocykloalkylová skupina.

Ve sloučeninách podle předloženého vynálezu se může nacházet mnoho center asymetrie. Pokud není uvedeno jinak, zahrnuje předkládaný vynález různé stereoizomery ajejich směsi. Tudíž pokud je vazba znázorněna vlnovkou, tak může představovat směs stereoizomerů nebo konkrétní izomer s určenou nebo neurčenou orientací.

- 17CZ 303581 B6

Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na ty soli, které jsou, podle lékařského hodnocení, vhodné pro použití ke kontaktu s tkáněmi lidí a nižších zvířat bez nežádoucí toxicity, iritace, alergické odpovědi a podobně, a které mají přijatelný poměr benefít/riziko. Farmaceuticky přijatelné soli jsou v oboru dobře známé. Například, S. M. Berge et al. popisuje podrobně farmaceuticky přijatelné soli vJ. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Soli mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučenin podle předloženého vynálezu, nebo mohou být připraveny separátně reakcí volné báze s vhodnou organickou kyselinou. Příklady farmaceuticky přijatelných, netoxických adičních solí s kyselinou zahrnují soli aminoskupiny vytvořené s anorganickými kyselinami, např. kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou a kyselinou chloristou, nebo s organickými kyselinami, např. kyselinou octovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou maleinovou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou nebo kyselinou jablečnou nebo soli vytvořené jinými způsoby, např. iontovou výměnou. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzensulfonát, benzoát, bisulfát, boritan, butyrát, kafrát, kafrosulfonát, citrát, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, formiát, fumarát, glukoheptonát, glycerofosfát, glukonát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktobionát, laktát, laurát, laurylsulfát, malát, maleinan, malonát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, dusičnan, oleát, šťavelan, palmitát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, fosforečnan, pikrát, pivalát, propionát, stearát, sukcinát, síran, vinan, thiokyanatan, p-toluensulfonát, undekanoát, valerát a podobně. Příklady solí alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin zahrnují sodné, lithné, draselné, vápenaté, horečnaté soli a podobně. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, je-li to vhodné, netoxické amoniové, kvartémí amoniové a aminové kationty tvořené s protiionty jako jsou halogeny, hydroxid, karboxylát, síran, fosforečnan, dusitan, nižší alkylsulfonát a arylsulfonát.

Termín „farmaceuticky přijatelný ester“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na estery, které se hydrolyzují in vivo a zahrnuje ty estery, které se snadno štěpí v lidském těle za vzniku původní sloučeniny nebo její solí. Vhodné esterové skupiny zahrnují, např. estery odvozené od farmaceuticky přijatelných alifatických karboxylových kyselin, zejména alkanových, alkenových, cykloalkanových a alkandioových kyselin, ve kterých alkylová nebo alkenylová část nemá výhodně více než 6 atomů uhlíku. Příklady výhodných esterů zahrnují formiáty, acetáty, propionáty, butyráty, akryláty a ethylsukcináty.

Termín „farmaceuticky přijatelná proléčiva“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na ty proléčiva sloučenin podle předloženého vynálezu, která jsou, podle lékařského hodnocení, vhodná pro použití ke kontaktu s tkáněmi lidí a nižších zvířat bez nežádoucí toxicity, iritace, alergické odpovědi a podobně, a která mají přijatelný poměr benefít/riziko, a která jsou účinná pro zamýšlené použití, stejně jako zwiterriontové formy sloučenin podle předloženého vynálezu, jsou-li možné. Termín „proléčivo“ se vztahuje na sloučeninu, která je rychle transformována in vivo za vzniku mateřské sloučeniny výše uvedeného vzorce, např. hydrolýzou v krvi. Podrobný popis je uveden v T. Higuchi a V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, svazek 14, A.C.S. Symposium Series, a v Edward B, Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Associatin and Pergamon Press, 1987.

Antibakteriální aktivita sloučenin

Representativní sloučeniny podle předloženého vynálezu byly testovány in vitro na antibakteriální aktivitu následujícím způsobem: Bylo připraveno dvanáct Petriho misek obsahujících postupná vodná ředění testovaných sloučenin ve směsi s 10 ml sterilizovaného Brain Heart Infusion (BHI) agaru (Difco 0418-01-5). Každá miska byla inokulována 1 : 100 (nebo 1 : 10 pro pomalu rostoucí kmeny, napr. Micrococcus a streptococcus) ředěním až 32 různých mikroorganismů za použití replikátorového bloku Steers. Inokulované misky byly inkubovány při teplotě 35 až 37 °C po dobu 20 až 24 hodin. Kromě toho byla připravena kontrolní miska za použití

- 18 CZ 303581 B6

BH1 agaru neobsahujícího testovanou sloučeninu a byla inkubována na začátku a na konci každého testu.

Dále byla také připravena další miska obsahující sloučeninu se známým účinkem na testovaný organismus a náležící do stejne skupiny antibiotik, jako testovaná sloučenina a tato byla inkubována jako další kontrola, jakož i pro srovnání mezi testy. Pro tento účel byl použit erythromycin A.

Po inkubaci byla každá miska odečítána vizuálně. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) byla definována jako nejnižší koncentrace léku zastavující růst, což bylo mírné zamlžení kolonií nebo řídce izolované kolonie na místě inokulace ve srovnání s kontrolní kulturou. Výsledky tohoto testu, které jsou uvedeny v tabulce 1, ukazují antibakteriální aktivitu sloučenin podle předloženého vynálezu.

Tabulka 1

Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin

M ikroorgan ismus

Staphylococcus aureus ATCC 6538P Staphylococcus aureus A5177 Staphylococcus aureus A-5278 Staphylococcus aureus CMX 642A Staphylococcus aureus NCTC10649M Staphylococcus aureus CMX 553 Staphylococcus aureus 1775 Staphylococcus epidermidis 3519 Enterococcuss faecium ATCC 8043 Streptococcus bovis A-5169 Streptococcus agalactiae CMX 508 Streptococcus pyogenes EES61 Streptococcus pyogenes 930 Streptococcus pyogenes PIU 2548 Micrococcus luteus ATCC 9341 Micrococcus luteus ATCC 4698 Escherichia coli JUHL Escherichia coli SS Escherichia coli DC-2 Candida albicans CCH 442 Mycobacterium smegmatis ATCC 114 Nocardia Asteroides ATCC9970 Haemophilis Influenzae DILL AMP R Streptococcus Pneumonia ATCC6303 Streptococcus Pneumonia GYR 1171 Streptococcus Pneumonia 5979 Streptococcus Pneumonia 5649

Kód organismu

AA

BB

CC

DD

EE

FF

GG

HH

II

JJ

KK

LL

MM

NN

OO

PP

QQ

RR

SS

TT

UU vv ww

XX

YY zz

ZZA

Ery A standard

0,2 >100

0,39

0,39 >100

0,39

0,05

0,02

0,05

0,05 >100

6,2

0,05

0,2 >100

0,78 >100 >100

3,1

0,1

0,06

0,06 >128

- 19 CZ 303581 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 1	Příklad 2	Přiklad 3	Příklad 5	Přiklad 7	Příklad 8	Příklad 9
AA	12,5	3,1	25	^6,2	3,1	25	3,1
BB	50	3,1	>100	6,2	3,1	25	1,56
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	50	3,1	100	12,5	3,1	6,2	6,2
EE	6,2	1,56	25	12,5	3,1	6,2	0,78
FF	25	3,1	25	12,5	3,1	50	3,1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	50	6,2	50	6,2	3,1	100	3 1
II	12,5	6,2	25	6,2	1,56	6,2	0,78
JJ	25	3,1	25	1,56	0,78	3,1	0,05
KK	6,2	1,56	25	1,56	0,78	6,2	0,39
LL		3,1	100	3 1	1,56	6,2	0,39
MM	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
NN	12 5	3,1	100	6,2	31	12,5	0,78
OO	3,1	1,56	12,5	0,78	0,39	6,2	0,2
PP	62	3,1	100	6,2	1,56	12,5	0,78
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	25
R,R	12,5	3,1	50	62	3,1	6,2	0,39
SS	>100	>100	>100	>100	100	>100	25
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	>100	25	100	>100	100	100	6,2
w	6,2	0,2	12,5	6,2	0,78	12,5	0,2
ww	>128	-	-	>128		-	16
XX	4		-	8		-	0,25
YY	4	-	-	4		-	0,25
zz	>128	-	-	>128		-	>64
ZZA	8	-	-	16		-	4

* chybějící data jsou označena

-20CZ 303581 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 10	Příklad 12	Příklad 14	Příklad \| 15	Přiklad 16	Příklad 17	Příklad 18
AA	6,2	6,2	1,56	6,2	1,56	1,56	0,2
BB	6,2	3,1	1,56	6,2	1,56	1,56	0,2
CC	>100	>100	>100	>100	>100	50	>100
DD	6,2	6,2	3,1	6,2	1,56	1,56	0,2
EE	6,2	6,2	3,1	6,2	1,56	1,56	0,2
FF	6,2	6,2	3,1	6,2	1,56	1,56	0,2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	50	>100
HH	6,2	12,5	1,56	6,2	1,56	1,56	0,2
ΪΙ	6,2	1,56	0,78	1,56	0,78	1,56	0,2
JJ	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,39	-
KK	1,56	0,78	0,2	0,2	0,39	0,78	0,2
LL	0,39	0,39	0,39	0,39	0,39	0,78	0,2
MM	>100	>100	50	100	>100	25	100
NN	1,56	1,56	0,78	3,1	0,78	0,78	0,1
OO	0,2	0,39	0,39	0,78	0,2	0,39	-
PP	1,56	0,78	0,78	3 1	0,78	0,78	0,2
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
RR	1,56	0,39	6,2	6,2	6,2	12,5	0,39
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	50	>100
UU	12,5	-	3,1	6,2	3,2	3,1	-
VV	1,56	0,39	3,1	1,56	1,56	3,1	0,1
ww	64	32	128	>64	128	64	16
XX	2	0,25	1	1	1	1	0,03
YY	2	-	0,25	1	0,25	0,5	-
zz	>128	>128	128	32	128	32	128
ZZA	4	2	2	1	2	2	0,25

-21 CZ 303581 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 71	Příklad 72	Příklad 73	Příklad 74	Příklad 75	Příklad 102	Příklad 103
AA	0,78	0,1	0,39	0,2	0,1	0,78	0,1
BB	0,39	0,1	0,39	0,2	0,1	1,56	0,1
CC	>100	>100	100	>100	>100	>100	>100
DD	1,56	0,1	0,39	0,2	0,1	1,56	0,1
EE	0,78	0,1	0,39	0,2	0,1	0,78	01
FF	3,1	0,2	0,39	0,2	0,1	1,56	0,1
GG	>100	100	100	>100	>100	>100	>100
HH	3,1	0,1	0,39	0,2	0,1	1,56	0,1
II	1,56	0,05	0,1	0,1	0,1	0,78	0 05
JJ	0,2	0,01	0,05	0,05	<0,005	0,2	0,01
KK	0,2	0,01	0,05	0,05	0,01	0,2	0,02
LL	0,39	0,005	0,05	0,05	0,02	0,2	0,02
MM	>100	50	12,5	50	3,1	>100	100
NN	0,39	0,2	0,2	0,39	0,1	0,2	0,1
OO	-	0,01	0,1	0,05	0,02	0,2	0,01
PP	0,78	0,1	0,2	0,2	0,2	0,78	0,1
QQ	>100	-	>100	>100	50	>100	100
RR	3,1	0,78	3,1	3,1	0,39	1,56	0,39
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	100
TT	>100	>100	>100	>100	100	>100	>100
uu	25	0,78	0,78	0,39	0,39	25	0,2
vv	0,39	0,1	0,39	0,39	0,05	1,56	0,02
ww	64	8	16	4	2	64	4
XX	0,25	0,06	0,125	0,125	0,03	0,5	0,03
YY	0,25	0,06	0,125	0,125	0,03	0,25	0,03
zz	>128	64	64	32	64	>64	128
ZZA	1	0,5	1	0,5	0,5	0,25	0,25

- 22 CZ 303581 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad
organismu	i 04	171	172	173	174	i ne I / J	1 HC 1 t v
AA	0,05	0,1	Ϊ00	12,5	3,1	0,2	1,56
BB	0,05	0,05	100	50	3,1	0,39	0,78
CC	>100	>100	100	100	>100	25	>100
DD	0,05	0,05	100	12,5		0,78	1,56
EE	0,1	0,02	100	12,5	3,1	0,78	0,78
FF	0,1	0,05	> 100	12,5	3,1	0,78	0,78
GG	>100	>100	100	100	>100	12,5	100
HH	0,05	0,2	100	12,5	3,1	0,78	0,78
II	0,05	0,05	100	1,56	3,1	0,02	0,2
JJ	0,01	<=0,005	25	0,78	0,2	0,02	0,05
KK	0,01	0,02	50	0,78	0,39	0,02	0,005
LL	<=0,005	<=0,005	50	0,78	0,39	0,01	0,05
NN	1,56	25	50	50	>100	3,1	50
NN	0,1	0,2	25	3,1	1,56	0,39	0,2
OO	<=0,005	0,01	50	0,78	0,39	0,05	0,05
PP	0,05	0,39	100	3 1	0,78	0,1	0,2
QQ	50	25	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0,39	0,39	>100	50	12,5	0,78	3,1
SS	50	25	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	100	>100	>100	>100
uu	0,39	0,78	50	3,1	3,1	0,78	0,78
w	0,01	0,05	25	6,2	0,78	0,39	1,56
ww	2	2	>128	128	128	64	64
XX	0,03	0,03	16	2	1	0,03	0,25
YY	0,03	0,03	16	2	1	0,03	0,25
zz	16	>16	64	32	>128	8	64
ZZA	0,25	1	32	4	2	2	0,25

-23 CZ 303581 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 179	Příklad 180	Příklad 181	Příklad 182	Příklad 183	Příklad 184	Příklad 185
AA	6,2	0,1	6,2	0,39	25	3,1	0,1
BB	6,2	0,1	6,2	0,2	25	1,56	0,1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	6,2	0,1	6,2	0,39	25	3,1	0,1
EE	6,2	0,1	6,2	0,39	25	3,1	0,1
FF	6,2	0,1	6,2	0,39	25	1,56	0,1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	12,5	0,1	12,5	0,78	25	3,1	OJ
II	1,56	0,05	0,78	OJ	3,1	0,2	0,05
JJ	0,39	0,02	0,1	0,01	0,78	0,1	<=0,005
KK	0,39	0,05	0,2	0,05	1,56	0,1	0,01
LL	0,39	0,02	0,1	0,01	1,56	0,1	0,01
MM	>100	25	>100	100	>100	25	>100
NN	0,78	0,2	0,78	0,39	3,1	1,56	0,2
OO	1,56	0,02	0,78	0,02	6,2	0,39	0,01
PP	3,1	0,1	1,56	0,39	25	0,78	01
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	100
RR	6,2	0,2	1,56	0,39	25	25	0,39
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	12,5	0,2	12,5	0,39	>100	6,2	3,1
vv	3,1	0,1	0,39	0,2	1,56	3,1	OJ
ww	>128	4	64	8	>128	>128	8
XX	0,5	0,03	1	0,125	2	1	0,03
YY	0,5	0,03	1	0,25	2	0,5	0,03
zz	>128	128	>128	>128	>128	32	>128
ZZA	0,5	0,25	2	2	2	2	0,5

-24CZ 303581 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 186	Příklad 187	Příklad 188	Příklad 189	Příklad 190	Příklad 191	Příklad 192
AA	0,1	0,1	0,1	0,2	0,05	0,05	0,1
BB	0,01	01	0,1	0,1	0,05	0,05	0,1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,1	0,1	0,1	0,2	0,05	0,05	0,1
EE	0,1	0,1	0,2	0,1	0,02	0,1	0,2
FF	0,01	0,1	0,1	0,1	0,02	0,05	0,1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,1	0,1	0,2	0,2	0,005	0,05	0,1
II	0,05	0,02	0,05	0,05	0,02	0,05	0,02
JJ	<=0,005	<=0,005	<=0,005	<=0,005	<=0,005	-	0,01
KK	0,01	0,02	<=0,005	<=0,005	<=0,005	0,05	0,01
LL ^H	0,01	0,01	0,01	<=0,005	<=0,005	0,02	0,01
MM	34	25	25	50	12,5	3,1	50
NN	0,1	0,1	01	0,2	0,1	0,1	0,1
OO	<=0,005	0,01	0,02	0,02	0,01	0,01	0,01
PP	0,1	0,02	0,2	0,1	0,1	0,1	0,2
QQ	>100	100	>100	100	300	50	>100
RR	0,39	0,39	0,78	0,39	0,3	0,2	0,2
SS	>100	>100	>100	50	100	100	100
IT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,2	0,78	0,78	0,78	0,78	0,39	3,1
vv	0,1	0,1	0,39	0,05	0,1	0,02	0,1
ww	16	2	8	8	4	2	4
XX	0,03	0,03	0,03	0,125	0,06	0,03	0,03
YY	0,015	0,03	0,03	0,06	0,03	0,03	0,03
zz	>128	>16	>64	>32	>128	2	>128
ZZA	1	0,25	1	0,5	0,5	0,25	0,25

- 25 CZ 303581 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 193	Příklad 194	Příklad 195	Příklad 196	Příklad 197	Příklad 198	Příklad 199
AA	0,05	0,05	0,05	0,1	0,1	0,05	0,1
BB	0,1	0,05	-	-	0,1	0,05	0,1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,1	0,05	0,05	0,1	0,1	0,05	0,1
EE	0,1	0,1	0,05	0,1	0,2	0,05	0,1
FF	0,1	0,05	0,05	0,1	0,2	0,02	0,1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,1	0,05	0,05	0,2	0,1	0,1	0,1
II	0,02	0,02	0,05	0,05	0,05	0,02	<=0,05
JJ	0,01	<=0,005	0,01	<=0,005	<=0,005	<0,005	<=0,05
KK	0,01	0,01	0,05	<=0,005	<=0,005	<=0,005	<=0,05
LL	<=0,005	0,01	0,02	<=0,005	<=0,005	<=0,005	-
MM	25	0,78	1,56	>100	100	0,39	50
NN	0,05	0,05	0,1	0,2	0,1	0,1	0,1
OO	0,01	0,01	0,01	0,01	0,02	<=0,005	0,05
PP	0,1	0,1	0,1	0,1	0,2	0,1	0,1
QQ	100	50	50	>100	100	50	100
RR	4,2	0,39	0,2	0,39	0,2	0,1	0,39
SS	>100	100	50	>100	140	50	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0,39	0,78	0,39	0,2	1,56	039	0,78
VV	0,05	<=0,005	0,05	0,1	0,1	0,02	0,1
WW	4		1	8	2	1	4
XX	0,03	<=0,004	0,03	0,03	0,03	<=0,004	0,008
YY	0,015	<=0,004	0,015	0,03	0,03	<=0,004	0,008
zz	>128	64	4	>128	64	4	>128
ZZA	0,25	0,25	Γ 0,25	0,35	0,5	0,125	0,25

-26C.7. 303581 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 200	Příklad 201	Příklad 202	Příklad 203	Příklad 204	Příklad 205	Příklad 206
AA	0,1	0,1	-	0,2	0,1	-	0,78
BB	0,1	0,1	-	0,39	0,1	-	0,39
CC	>100	>100	-	>100	>100	-	>100
DD	0,1	0,1	-	0,2	0,1	-	0,78
EE	0,1	0,1	-	0,2	0,1	-	0,78
FF	0,1	0,1	-	0,39	0,1	-	0,78
GG	>100	>100	-	>100	>100	-	>100
HH	0,1	0,1	-	0,2	0,1	-	0,78
II	0,02	0,05	-	0,2	0,05	-	0,39
JJ	0,01	0,01	-	<0,005	0,01	-	0,1
KK	0,02	0,01	-	0,01	0,01	-	0,39
LL	-	0,01	-	0,01	001	-	0,39
MM	50	1,56	-	1,56	3,1	-	>100
NN	0,2	0,2	-	0,39	0,2	-	1,56
OO	0,01	0,05	-	0,02	0,02	-	0,2
PP	0,2	0,1	-	0,39	0,1	-	1,56
QQ	50	50	-	400	>100	-	>100
RR	0,39	0,2	-	0,39	0,78	-	25
SS	12,5	50	-	100	>100	-	>100
TT	>100	>100	-	>100	>100	-	>100
uu	0,78	6,2	-	6,2	0,78	-	31
VV	0,1	0,2	-	0,39	0,1	-	3,1
WW	2	2		4	4		>128
XX	<=0,004	0,03	0,03	0,03	0,06	0,03	0,5
YY	<=0,004	0,03	0,03	0,03	0,06	0,06	0,5
zz	>128	16	32	16	8	>64	>128
ZZA	0,25	1	2	2	0,5	4	4

-27CZ 303581 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 207	Příklad 208	Příklad 209	Příklad 210	Příklad 211	Příklad 212	Příklad 213
AA	0,1	0,1	0,05	0,1	0,05	0,39	0,2
BB	0,1	0,39	-	-	0,05	0,39	0,2
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,1	0,2	0,1	0,1	0,1	0,39	0,2
EE	0,1	0,2	0,1	0,1	0,1	0,39	0,2
FF	0,1	0,2	0,1	0,1	0,1	0,39	0,2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,1	0,2	0,1	0,1	0,05	0,39	0,2
II	0,02	0,1	0,02	0,02	0,01	0,1	0,1
JJ	<=0005	0,01	0,05	<=0,005	0,01	<=0,005	0,05
KK	<=0,005	0,01	0,01	<=0,005	0,01	0,1	0,05
LL	0,01	0,01	0,01	0,01	0,01	0,05	0,02
MM	1,56	0,78	3.1	0,78	3,1	25	100
NN	0,2	0,39	0,1	0,2	0,1	0,39	0,39
OO	0,01	0,01	0,01	0,03	0,01	0,05	0,05
PP	0,1	0,1	0,2	0,2	0,1	0,39	0,2
QQ	25	25	100	50	25	>100	100
RR	0,2	0,39	0,2	0,2	0,2	0,39	0,39
SS	50	50	>100	>100	50	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,39	0,78	0,78	0,78	0,39	0,78	0,39
vv	0,02	0,2	0,02	0,03	0,05	0,2	0,39
ww	2	2	2	2	2	8	4
XX	0,015	0,03	0,03	0,015	<=0,004	0,125	0,03
YY	0,015	0,03	0,03	<=0,004	<=0,004	0,25	0,03
zz	64	4	4	4	16	128	>128
ZZA	0,5	1	0,5	0,25	0,25	1	1

-28 C.7. 303581 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 214	Příklad 215	Příklad 216	Příklad 217	Příklad 218	Příklad 219	Příklad 221
AA	6,2	0,05	0,2	0,2	0,1	0,2	0,2
BB	25	0,1	0,2	0,39	0,1	0,2	0,39
CC	>100	>100	>100	>100	>100	100	>100
DD	12,5	0,1	0,2	0,39	0,1	0,2	0,39
EE	12,5	0,1	0,2		0,1	0,2	0,2
FF	12,5	0,1	0,2	0,2	0,1	0,2	0,2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	100	>100
HF	25	0,1	0,2	0,39	0,1	0,2	0,2
II	25	0,05	0,05	0,2	0,05	0,05	0,05
JJ	6,2	0,01	0,01	0,02	0,01	<=0,005	<=0,005
KK	3,1	0,01	0,03	0,02	0,01	0,02	0,02
LL	1,56	0,01	0,02	0,02	0,01	0,02	0,01
MM	12,5	0,78	0,78	0,78	6,2	3,1	>100
NN	25	0,1	0,2	0,78	0,2	0,2	0,39
OO	12,5	0,01	0,05	0,1	0,05	0,05	0,02
PP	12,5	0,2	0,1	0,39	0,05	0,2	0,2
QQ	>100	25	100	50	50	100	12,5
RR	3,1	0,2	0,39	0,39	0,39	0,78	0,1
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	12,5
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	100	0,78	0,78	12,5	0,78	0,39	3,1
VV	50	0,02	0,1	0,78	0,05	0,05	0,2
WW	64	2	2	3		2	2
XX	1	0,015	0,015	0,03	0,015	0,03	0,03
YY	1	<=0,004	0,015	0,03	0,015	0,03	0,06
zz	>128	16	0,5	2	4	2	>128
ZZA	32	0,25	0,25	2	0,25	0,25	2

-29CZ 303581 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 222	Příklad 223	Příklad 224	Příklad 225	Příklad 226	Příklad 227	Příklad 228
AA	0,2	0,2	0,39	0,2	0,1	0,2	0,39
BB	0,1	0,2	0,2	0,39	0,1	0,2	0,78
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,39	0,2	0,2	0,39	0,1	0,2	0,78
EE	0,2	0,2	0,2	0,39	0,1	0,3	0,78
FF	0,2	0,2	0,2	02	0,1	0,2	0,78
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,39	0,39	0,1	0,1	0,2	0,78
IJ	0,02	0,05	0,01	0,05	0,05	0,05	0,1
JJ	<=0,005	<=0,005	0,01	0,01	0,01	<=0,005	0,02
KK	0,02	<=0,005	<=0,005	0,01	0,02	0,05	<=0,005
LL	<=0,005	<=0,005	0,01	0,01	0,01	0,02	0,01
MM	>100	>100	>100	>100	62	50	25
NN	0,39	0,1	0,3	0,39	0,39	0,39	0,78
OO	0,01	0,05	0,02	0,02	0,02	0,05	0,2
PP	0,2	0,2	0,2	0,2	0,1	0,39	0,39
QQ	25	50	25	12,5	6,2	62	>100
RR	0,1	0,2	0,2	0,2	0,2	0,2	0,78
SS	25	100	25	12,5	12,5	25	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,78	31	3,1	3,1	0,78	1,56	3,1
vv	0,2	0,2	0,1	0,2	0,05	0,05	0,78
ww	4	4	4	4	2	2	8
XX	0,03	0,03	003	0,03·	0,03	0,03	0,125
YY	0,06	0,03	Γ 0,03	0,06	0,03	0,03	0,125
zz	>128	>128	>128	>128	>128	>64	>128
ZZA	3	0,5	2	2	2	2	1

- 30CZ 303581 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 229	Příklad 230	Příklad 231	Příklad 232	Příklad 233	Příklad 234	Příklad 235
AA	0,2	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,2
BB	0,2	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,2
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,1	0,1	0,2	0,2	0,2	0,2
EE	0,2	0,1	0,1	0,2	0,2	0,2	0,2
FF	0,2	0,2	0,05	0,1	0,1	0,1	0,2
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,1	0,2	0,2	0,2	0,1	0,2
QQ	0,05	0,05	0,02	0,02	0,05	0,05	0,05
JJ	<=0,005	<=0,005	0,02	0,02	0,02	<=0,005	0,01
KK	0,02	<=0,005	0,02	0,02	0,02	0,05	0,01
LL	0,01	<=0,005	0,02	0,02	0,02	0,01 Ί	0,01
MM	50	>100	100	>100	100	100	25
NN	0,2	0,05	0,1	0,2	OJ	0,2	0,2
OO	0,02	0,05	0,02	0,02	0,02	0,01	0,05
PP	0,05	0,2	0,1	0,2	0,2	0,1	0,39
QQ	>100	100	100	25	50	50	>100
RR	0,39	0,39	0,39	0,39	0,39	0,39	0,78
SS	>100	>100	100	>100	50	50	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	1,56	0,78	0,78	0,39	0,78	0,78	0,78
VV	0,2	0,05	0,05	0,05	0,05	0,1	3 1
ww	2	2	2	2	2	2	4
XX	<=0,004	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03
YY	<=0,004	0,015	0,03	0,03	0,03	0,03	0,03
zz	>128	128	>128	>128	64	>128	32
ZZA	0,125	0,25	0,5	0,5	0,25	0,25	0,5

-31 CZ 303581 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 236	Příklad 237	Příklad 238	Příklad 239	Příklad 240	Příklad 241	Přiklad 242
AA	0,2	0,39	0,2	62	3,1	3 1	0,2
BB	0,2	0,39	0,2	6,2	3,1	-	-
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,39	0,39	6,2	6,2	6,2	0,3
EE	0,2	0,39	0,39	6,2	3,1	6,2	0,2
FF	0,2	0,39	0,39	6,2	3,1	6,2	0,2
GG	100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,39	0,39	6,2	3,1	6,2	0,39
II	0,05	0,1	0,05	1,56	0,78	1,56	0,1
JJ	0,05	0,05	0,02	0,39	0,39	0,39	0,02
KK	0,05	0,05	0,02	0,39	0,39	1,56	0,05
LL	0,01	0,05	0,02	0,39	0,39	0,78	0,01
MM	25	>100	>100	>100	>100	>100	>100
NN	0,2	0,2	02	1,56	0,78	0,2	02
OO	0,05	0,05	0,05	0,39	0,39	0,78	0,05
PP	0,2	0,39	0,2	1,56	1,56	3,1	0,39
QQ	50	>100	100	>100	>100	>100	>100
RR	0,39	0,39	0,39	6,3	3,1	1,56	0,78
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,39	0,78	0,2	50	6,2	100	0,78
vv	0,2	0,39	0,1	3,1	1,56	6,2	0,39
ww	4	16	8	64	33	16	8
XX	0,03	0,03	Γ 0,03	0,25	0,25	0,5	0,03
YY	0,03	0,03	0,03	0,25	0,25	0,25	0,03
zz	32	>128	>64	>128	>128	>128	>128
ZZA	0	0,5	0,35	1	1	4	Γ 0,25

-32 CZ 303581 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 243	Příklad 244	Příklad í 245	Příklad 246	Příklad 247	Příklad 248	Příklad 249
AA	0,05	0,1	0,1	0,78	0,05	0,05	0,1
BB	0,05	0,3	0,2	0,78	0,05	0,05	0,1
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,05	0,2	0,2	0,78	0,05	0,05	0,2
EE	0,1	0,2	0,2	0,78	0,05	0,05	0,2
FF	0,05	0,1	0,2	0,78	0,05	0,02	0,1
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,1	0,2	0,1	0,78	0,05	0,05	0,1
11	0,02	0,05	0,05	0,2	0,02	0,02	0,05
JJ	0,02	0,01	0,05	0,1	<=0,005	0,02	0,01
KK	0,02	<=0,005	0,02	0,2	0,01	<=0,005	0,02
LL	0,02	0,02	0,02	0,2	0,01	<=0,005	0,02
MM	6,2	1,56	0,78	>100	0,39	0,39	100
NN	0,1	0,2	0,1	0,39	0,1	0,1	0,1
OO	0,02	0,02	0,05	0,2	0,01	0,02	0,01
PP	0,02	0,2	0,2	0,78	0,02	0,1	0,1
QQ	50	50	50	> 100	25	50	100
RR	0,2	0,1	0,05	0,78	0,2	0,39	0,39
SS	50	25	25	> 100	25	50	> 100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0,39	0,78	0,78	50	0,39	0,39	0,39
vv	0,05	0,02	0,05	0,78	0,01	0,02	0,1
ww	4	2	2	16	1	1	4
XX	0,03	0,03	0,03	0,25	<=0,004	0,03	0,03
YY	0,03	0,03	0,03	0,125	<-0,004	0,03	0,03
zz	128	64	64	>128	4	4	>128
ZZA	0,25	0,5	0,5	0,5	0,25	0,25	0,25

-33CZ 303581 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 250	Příklad 251	Příklad 252	Příklad 253	Příklad 254	Příklad 255	Příklad 256
AA	0,2	0,1	0,1	0,05	0,1	OJ	0,05
BB	0,2	0,1	0,1	0,05	0,1	0,2	0,05
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,1	0,1	0,05	0,1	0,2	0,05
EE	0,2	0,1	0,1	0,1	0,1	0,2	0,05
FF	0,2	0,1	0,1	0,05	0,1	0,2	0,02
GG	100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,1	0,1	0,05	0,1	0,1	0,1
II	0,05	0,1	0,05	0,05	0,02	0,05	0,02
JJ	0,01	0,02	0,02	0,02	<=0,005	0,02	0,01
KK	0,01	0,05	0,02	0,02	0,01	0,02	0,02
LL	0,01	0,05	0,05	0,01	0,01	0,02	0,01
MM	6,2	6,2	3,1	0,78	0,78	50	25
NN	0,2	0,3	0,1	0,05	0,1	0,2	0,2
OO	0,1	0,02	0,02	0,01	0,02	0,05	0,01
PP	0,2	0,2	0,2	0,1	0,1	0,2	0,1
QQ	100	>100	>100	50	25	100	100
RR	0,39	1,56	0,78	0,2	0,2	0,2	0,2
SS	>100	>100	>100	50	100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0,78	0,3	0,2	0,3	0,78	3,1	1,56
VV	0,1	0,05	0,05	0,02	0,01	0,05	0,05
WW	4	16	2	2	2		2
XX	0,03	0,125	0,03	0,015	<=0,004	0,03	0,03
YY	0,03	0,25	0,03	0,03	<=0,004	0,03	0,03
zz	16	>128	4	1	2	16	16
ZZA	0,5	1	0,25	0,25	0,25	0,25	0,25

-34CZ 303581 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 257	Příklad 258	Příklad 259	Příklad 260	Příklad 261A	Příklad 261B	Příklad 262
AA	0,2	0,78	6,2	25	6,2	3,1	0,78
BB	0,2	0,39	6,2	25	6,2	3,1	0,78
CC	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,78	12,5	25	12,5	6,2	0,78
EE	0,2	0,39	6,2	25	12,5	3,1	0,78
FF	0,2	0,78	6,2	25	12,5	3,1	0,78
GG	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,78	6,2	25	6,2	6,2	0,78
Π	0*1	0,39	0,78	3,1	1,56	0,78	0,39
JJ	0,01	0,05	0,39	0,78	0,39	0,39	<=0,005
KK	0,05	0,1	0,78	0,78	0,39	0,39	0,05
LL	0,01	0,05	0,39	0,78	0,39	0,39	0,1
MM	100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
NN	0,2	0,2	1,56	12,5	1,56	0,78	0,78
OO	0,05	0,1	0,78	1,56	0,78	0,39	0,1
PP	0,2	0,39	1,56	3,1	3,1	1,56	0,39
QQ	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0,78	0,78	1,56	6,2	6,2	6,2	1,56
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0,39	12,5	12,5	>100	25	25	6,2
w	0,2	0,39	3,1	50	6,2	6,2	0,39
ww	8	32	128	64	64	32	16
XX	0,125	0,03	1	2	1	0,5	0,03
YY	0,125	0,03	1	1	1	0,5	0,03
zz	128	>128	>128	>64	>128	>128	>128
ZZA	0,5	0,125	4	16	2	1	0,5

-35CZ 303581 B6

Tabulka 1, pokračováni

Kód	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad	Příklad
organismu	263	264	265	266	267	268	269
AA	0,1	0,01	0,1	0,2	0,05	0,39	-
BB	0,1	0,01	0,1	0,2	0,05	0,39	-
CC	>100	>100	50	>100	>100	25	-
DD	0,1	0,01	0,1	0,2	0,05	0,39	-
EE	0,1	0,01	0,1	0,2	0,05	0,39	-
FF	0,05	0,01	0,1	0,2	0,05	0,39	-
GG	>100	>100	25	>100	>100	25	-
HH	0,1	0,05	0,1	0,2	0,05	0,39	-
II	0,02	0,01	0,05	0,1	0,05	0,2	-
JJ	0,01	<=0,005	<=0,005	0,01	<=0,005	0,1	-
KK	002	0,01	<=0,005	0,01	<=0,005	0,1	-
LL	0,02	0,01	0,01	0,01	<=0,005	0,1	-
MM	50	3,1	62	6,2	1,56	25	-
NN	0/2	0,2	0,1	0,2	0,1	0,39	-
OO	0,02	<=0,005	0,01	0,02	<=0,005	0,1	-
PP	0,2	0,1	0,05	0,2	0,05	0,39	-
QQ	>100	100	>100	>100	25	>100	-
RR	0,78	0,1	0,78	0,78	0,2	3,1	-
SS	>100	100	>100	>100	25	>100	-
TT	>100	>100	50	>100	>700	>100	-
uu	0,78	0,78	0,3	0,39	0,39	0,39	-
vv	0,2	0,01	0,2	0,1	0,02	0,39	-
ww	4	2	4	4	2	16
XX	0,015	0,03	0,015	0,06	0,03	0,125	0,06
YY	0,015	0,015	0,015	0,03	0,03	0,125	0,06
zz	>128	>128	32	2	8	8	2
ZZA	0,25	0,5	0,25	0,25	0,25	1	0,5

-36 CZ 303581 Bó

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 270	Příklad 271	Příklad 272	Příklad 273	Příklad \| 274	Příklad 275	Příklad 276
AA	0,1	0,39	0,2	0,2	0,1	0,2	0,39
BB	0,1	0,78	0,1	0,2	0,1	0,2	0,78
CC	>100	>100	100	>100	>100	>100	50
DD	0,1	0,39	0,2	0,2	0,1	0,2	0,39
EE	0,2	0,78	0,2	0,2	0,1	0,2	0,78
FF	0,1	0,39	0,1	0,2	0,05	0,2	0,78
GG	>100	100	50	>100	>100	>100	25
HH	0,1	0,39	0,2	0,2	0,1	0,2	0,78
11	0,05	0,39	0,05	0,1	0,05	0,1	0,2
JJ	0,05	0,1	0,02	0,02	0,01	0,01	0,02
KK	0,05	0,2	0,02	0,02	0,01	0,05	0,1
LL	0,05	0,1	0,05	0,05	0,01	0,02	0,02
MM	3 1	6,2	3 1	12,5	6,2	12,5	25
NN	0,2	0,39	0,2	0,39	0,1	0,2	0,39
OO	0,02	0,2	0,05	0,05	0,01	0,02	0,1
PP	0,2	0,78	0,2	0,39	0,1	0,2	0,39
QQ	50	>100	>100	>100	>100	>100	>100
RR	0,39	3 1	0,78	0,78	0,2	0,78	6,2
SS	50	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	100
uu	0,39	1,56	0,2	0,78	0,78	0,39	0,78
vv	0,1	0,78	0,2	0,39	0,05	0,2	1,56
ww	16	64	32	8	4	8	8
XX	0,03	0,35	0,03	0,03	<=0,004	0,03	0,125
YY	0,03	0,25	0,03	0,03	<=0,004	0,03	0,125
zz	2	8	16	16	8	4	16
ZZA	0,25	1	0,25	0,5	0,25	0,5	0,5

-37CZ 303581 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 277	Příklad 278	Příklad 279	Příklad 280	Příklad 281	Příklad 282	Příklad 283
AA	1,56	0,05	0,39	0,39	0,78	0,2	0,1
BB	1,56	0,05	0,39	0,39	0,78	0,1	0,1
CC	>100	>100	50	50	>100	100	100
DD	1,56	0,05	0,78	0,39	0,78	0,2	0,1
EE	1,56	0,05	0,39	0,39	0,78	0,2	0,1
FF	1,56	0,05	0,39	0,39	0,78	0,1	0,1
GG	>100	>100	50	25	>100	100	50
HH	1,56	0,1	0,39	0,39	0,78	0,2	0,2
II	0,78	0,05	0,2	0,2	0,39	0,05	0,05
JJ	0,39	0,01	0,05	0,05	0,05	0,01	0,01
KK	0,2	0,01	0,02	0,05	0,1	<=0,005	0,02
LL	0,2	<=0,005	-	0,1	0,1	<=0,005	<=0,005
MM	50	156	25	12,5	50	25	3,1
NN	1,56	0,2	0,39	0,39	0,39	0,1	0,2
OO	0,39	0,01	0,05	0,1	0,2	0,05	0,01
PP	3,1	0,1	0,39	0,78	0,78	0,2	0,2
QQ	>100	25	>100	>100	>100	>100	>100
RR	6,2	0,39	1,56	1,56	3 1	0,78	0,78
SS	>100	12,5	>100	>100	>100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100	>100	>100
tru	3,1	0,78	0,78	3,1	3,1	1,56	0,39
vv	3,1	0,02	0,78	6,2	3,1	0,2	0,2
ww	>128	4	8	8	32	8	2
XX	0,5	0,03	0,03	0,06	0,25	0,03	<=0,004
YY	0,5	0,03	0,03	0,06	0,25	0,03	<=0,004
zz	32	128	32	16	64	16	4
ZZA	4	0,5	0,5	1	1	0,25	0,125

-38CZ 303581 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 284	Příklad 285	Příklad 286	Příklad 287	Příklad 288	Příklad 289
AA	0,2	3,1	6,2	0,1	0,1	0,2
BB	0,2	3,1	6,2	0,1	0,2	0,2
CC	50	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	3,1	6,2	0,1	0,39	0,2
EE	0,2	3,1	6,2	0,1	0,39	0,2
FF	0,2	3 1	6,2	0,02	0,39	0,2
GG	50	>100	>100	100	100	>100
HH	0,2	3,1	6,2	0,1	0,39	0,2
II	0,05	0,39	1,56	0,05	0,39	0,2
JJ	0,02	0,2	0,39	0,02	0,01	0,02
KK	0,02	0,2	0,2	0,02	0,02	0,1
LL	<=0,005	0,05	0,78	0,02	0,1	0,1
MM	25	100	100	3,1	12,5	>100
NN	0,2	0,78	1,56	0,1	0,39	0,39
OO	0,05	0,39	1,56	0,02	0,02	0,05
PP	0,2	0,39	3,1	0,2	0,39	0,39
QQ	>100	>100	>100	50	>100	>100
RR	1,56	12,5	12,5	0,39	3,1	3,1
SS	>100	>100	>100	>100	>100	>100
TT	50	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,2	62	25	0,39	0,39	1,56
vv	0,78	1,56	12,5	0,05	0,39	0,39
ww	4	>128	128	2	8	64
XX	0,03	0,25	1	0,03	0,125	0,25
YY	0,03	0,25	0,5	0,03	0,125	0,25
ZZ	32	64	64	4	16	>128
ZZA	0,25	1	2	0,5	1	1

-39CZ 303581 B6

Tabulka 1, pokračování

Kód organismu	Příklad 290	Příklad 291	Příklad 292	Příklad 293
AA	0,1	0,05	0,1	0,39
EE	0,1	0,05	0,1	0,39
CC	50	>100	>100	>100
DD	0,1	0,05	0,1	0,39
EE	0,1	0,05	0,1	0,39
FF	0,1	0,05	0,1	0,39
GG	25	>100	>100	>100
HH	0,1	0,05	0,05	0,39
II	0,05	0,02	0,02	0,1
JJ	<=0,005	<=0,005	<=0,005	0,02
KK	<=0,005	<=0,005	0,02	0,05
LL	0,01	<=0,005	0,01	0,02
MM	6,2	3,1	12,5	>100
NN	0,1	0,1	0,05	0,78
OO	0,01	<=0,005	0,02	0,05
PP	0,05	0,05	0,1	0,2
QQ	> 100	25	50	> 100
RR	0,78	0,1	0,2	0,78
SS	>100	50	100	>100
TT	50	>100	>100	>100
uu	0,2	0,39	0,78	13,5
w	0,2	0,01	0,02	0,78
ww	4	2	2	16
XX	0,015	<=0,004	0,03	0,03
YY	0,015	<=0,004	0,03	0,03
zz	32	1	16	>128
ZZA	0,25	0,125	0,35	0,5

-40 CZ 303581 B6

Farmaceutické kompozice

Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu zahrnují terapeuticky účinné množství sloučeniny podle předloženého vynálezu vytvořené spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči. Termín „farmaceuticky přijatelný nosič“, jak je používán ve vynálezu, se vztahuje na netoxický, inertní pevné, semipevné nebo kapalné plnivo, ředidlo nebo obalový materiál, nebo jakýkoliv typ pomocné látky pro výrobu kompozice. Některými příklady látek, které mohou sloužit jako farmaceuticky přijatelné nosiče, jsou cukry, např. laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, např. kukuřičný škrob a bramborový škrob; celulóza a její deriváty, např. karboxymethylcelulóza sodná, ethylcelulóza a acetát celulózy; práškový tragant; slad; želatina; talek; excipienty, např. kakaové máslo a vosky; oleje, např. podzemnicový olej, olej z bavlníkových semen; saflorový olej; sezamový olej; olivový olej; kukuřičný olej a sojový olej; glykoly; např. propylenglykol; estery, např. ethyloleát a ethyllaurát; agar; pufrovací činidla, např. hydroxid hořeěnatý a hydroxid hlinitý; kyselina alginová; voda bez pyrogenu; izotonický roztok; Ringerův roztok; ethylalkohol; a roztoky fosfátového pufru, stejně jako mohou být v přípravku obsaženajiné netoxické kompatibilní lubrikans, např. laurylsulfát sodný a stearát horečnatý, jakož i barvicí, uvolňování a potah ovací prostředky, sladidla, ochucovadla, konzervační a antioxidační prostředky, podle rozhodnutí výrobce. Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být podávány lidem nebo jiným zvířatům perorálně, rektálně, parenterálně, intracistemálně, intravaginálně, intraperitoneálně, lokálně (jako prášky, masti nebo kapky), bukálně nebo v orálním nebo nasálním spraji.

Tekuté dávkovači formy pro perorální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, mikroemulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje. Kromě aktivních sloučenin mohou tekuté dávkovači formy obsahovat inertní ředidla běžně používaná v oboru, např. voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizační činidla a emulgační činidla např, ethylalkohol, isopropyl alkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzy lalkohol, benzy lbe nzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethy 1 formám id, oleje (konkrétně bavlníkový, podzemnicový, kukuřičný, kličkový, olivový, ricinový a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfury lalkohol, polyethylenglykoly a estery mast30 ných kyselin se sorbitanem ajejich směsi. Kromě inertních ředidel mohou také perorální kompozice obsahovat pomocná činidla, např. smáčecí, emulgační a suspendační prostředky, sladidla, ochucovadla a prostředky upravující vůni.

Injikovatelné preparáty, např. sterilní injikovatelné vodné nebo olejovité suspenze, mohou být připraveny způsoby, které jsou známy v oboru, za použití vhodných dispergačních nebo smáčecích a suspendačních prostředků. Sterilní injikovatelné preparáty mohou být také sterilní injikovatelný roztok, suspenze nebo emulze v netoxickém, parenterálně přijatelném ředicím roztoku nebo rozpouštědlu, např. jako roztoky v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelné nosiče a rozpouštědla, která mohou být použita, patří voda, Ringerův roztok, U.S.P. a izotonický roztok chloridu sodného. Navíc jsou jako rozpouštědlo nebo suspendační médium běžně používány sterilní, netuhnoucí oleje. Pro tento účel může být použit jakýkoliv nedráždivý netuhnoucí olej, včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Dále jsou při přípravě injikovatelných preparátů používány mastné kyseliny, např. kyselina olejová.

Injikovatelné formulace mohou být sterilizovány, např. filtrací přes bakteriální filtr, nebo inkorporací steri lizačního činidla ve formě sterilních pevných kompozic, které mohou být rozpuštěny nebo dispergovány ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injikovatelném médiu před použitím.

Za účelem prodloužení účinku léku je často žádoucí zpomalit absorpci léku z místa podkožní nebo intramuskulámí injekce. Tohoto cíle může být dosaženo použitím kapalné suspenze krystalického nebo amorfního materiálu se špatnou rozpustností ve vodě. Rychlost absorpce léku potom závisí na rychlosti jeho rozpouštění, která může zase záviset na velikosti krystalů a krystalické formě. Alternativně je zpomalené absorpce parenterálně podané lékové formy dosaženo rozpuštěním nebo suspendováním léčiva volejovitém nosiči. Injikovatelné depotní formy jsou

-41 CZ 303581 B6 připraveny vytvořením mikroenkapsulovaných matric léku v biodegrado vatě lných polymerech, např. póly laktid-po ly gly ko lid. V závislosti na poměru léku vůči polymeru a na charakteru použitého polymeru může být kontrolována rychlost uvolňování léku. Příklady jiných biodegradovatelných polymerů zahrnují poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotní injikovatelné formulace jsou také připraveny zachycením léku v liposomech nebo mikroemulzích, které jsou kompatibilní s tkáněmi.

Kompozice pro rektální nebo vaginální podání jsou výhodně čípky, které mohou být připraveny smícháním sloučenin podle předloženého vynálezu s vhodnou nedráždivou přísadou nebo nosilo čem, např. kakaové máslo, polyethylenglykol nebo vosk, které jsou při laboratorní teplotě v pevném stavu, ale při tělesné teplotě zkapalní, a proto tají v konečníku nebo ve vagíně a uvolňují aktivní sloučeninu.

Pevné dávkovači formy pro orální podání zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule.

V takových pevných dávkových formách je aktivní sloučenina smíchána s alespoň jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem, např. citrát sodný nebo hydrogenfosforečnan vápenatý a/nebo a) plnidly nebo nastavovacími plnivy jako jsou škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a kyselina křemičitá, b) pojivý, např. karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, po lyviny Ipyrro li don, sacharóza a akácie, c) zvlhčovač ími Činidly, např. glycerol, d) dezintegračními prostředky, např. agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, některé křemičitany a uhličitan sodný, e) prostředky zpomalujícími rozpouštění, např. parafin, f) prostředky urychlujícími absorpci, např. kvartémí amoniové sloučeniny, g) smáčecími prostředky, např. cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) absorbenty, např. kaolin a bentonitová klovatina, a i) lubrikačními prostředky, např. talek, stearan vápenatý, stearan hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, laurylsíran sodný a jejich směsi. V případě kapslí, tablet a pilulek může dávkovači forma také obsahovat pufrovací prostředky.

Pevné kompozice podobného typu mohou být také použity jako náplně do slabě nebo hustě plněných želatinových kapslí za použití přísad, např. laktózy nebo mléčného cukru, jakož i vysoko30 molekulárních polyethylenglykolů a podobně.

Pevné dávkovači formy tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připraveny s potahy a obaly, jako jsou enterální povlaky a jiné povlaky dobře známé v oboru přípravy farmaceutických prostředků. Tyto mohou případně obsahovat činidla nepropustná pro světlo a mohou mít takové složení, že budou uvolňovat pouze aktivní složku(y), nebo preferenčně v určité části střevního traktu, případně zpomaleným způsobem. Příklady potahovacích kompozic, které mohou být použity, zahrnují polymemí látky a vosky.

Pevné kompozice podobného typu mohou být také použity jako náplně do slabě nebo hustě plně40 ných želatinových kapslí za použití takových excipientů, jako je např. laktóza nebo mléčný cukr, jakož i vysokomolekulámích polyethylenglykolů a podobně.

Aktivní sloučeniny mohou být také v mikroenkapsulované formě s jedním nebo více excipienty uvedenými výše. Pevné dávkové formy tablet, dražé, kapslí, pilulek a granulí mohou být připra45 vény s povlaky a obaly, např. enterální povlaky, povlaky kontrolujícími uvolňování a jiné potahy dobře známé v oboru přípravy farmaceutických prostředků. V takových pevných dávkových formách může být aktivní sloučenina smíchána s alespoň jedním inertním ředidlem, např. sacharózou, laktózou nebo škrobem. Takové dávkovači formy mohou také obsahovat, jak je v praxi běžné, další látku jinou než inertní ředidla, např. lubrikanty pro tabletování a další pomocná činidla pro tabletování, např. stearan hořečnatý a mikrokrystalická celulóza. V případě kapslí, tablet a pilulek může dávkovači forma také obsahovat pufrovací prostředky, které mohou případně obsahovat prostředky nepropouštějící světlo a mohou mít takové složeni, že budou uvolňovat aktivní složku(y) pouze, nebo preferenčně v určité části střevního traktu, případně zpomaleným způsobem. Příklady potahovacích kompozic, které mohou být použity, zahrnují polymemí látky a vosky.

-42 CZ 303581 B6

Dávkovači formy pro místní nebo transdermální podání sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují masti, pasty, krémy, pleťová mléka, gely, zásypy, roztoky, spreje, inhalační prostředky nebo náplasti. Aktivní složka je smíchána za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmkoliv potřebným konzervačním prostředkem nebo pufrem. Oční preparáty', ušní kapky, oční kapky také spadají rovněž do rozsahu předloženého vynálezu.

Masti, pasty, krémy a gely mohou obsahovat, kromě aktivní sloučeniny podle předloženého vynálezu, přísady jako jsou živočišné a rostlinné tuky, oleje, vosky, parafiny, škrob, tragant, deriio váty celulózy, polyethylenglykoly, silikony, bentonity, kyselinu křemičitou, talek a oxid zinečnatý nebo jejich směsi.

Prášky a spreje mohou obsahovat, kromě sloučenin podle předloženého vynálezu, excipienty, např. laktózu, talek, kyselinu křemičitou, hydroxid hlinitý, křemičitany vápenatý a polyamidový prášek, nebo směsi těchto látek. Spreje mohou dále obsahovat běžné propelanty, např. chlorfluorhydrogenuhlíkaté sloučeniny.

Transdermální náplasti mají tu výhodu, že umožňují kontrolované podání sloučeniny do těla.

Takové dávkovači formy mohou být připraveny rozpouštěním nebo dispergováním sloučeniny ve 20 správném médiu. Prostředky zvyšující absorpci mohou být také použity pro zvýšení toku sloučeniny přes kůži. Rychlost může být kontrolována bud' membránou kontrolující míru prostupu, nebo dispergováním sloučeniny v polymerní matrici nebo gelu.

Podle způsobů léčení podle předloženého vynálezu je prevence nebo léčba bakteriálních infekcí 25 u pacientů, např. lidi nebo nižší savci, prováděna podáním terapeuticky účinného množství sloučeniny podle předloženého vynálezu pacientovi, v takovém množství a po takovou dobu, která je nutná pro dosažení požadovaného výsledku. „Terapeuticky účinné množství“ sloučeniny podle předloženého vynálezu znamená množství sloučeniny, které je dostatečné pro léčbu bakteriálních infekcí s přijatelným poměrem benefit/riziko použitelným pro kterékoliv ošetření. Mělo by být nicméně jasné, že celková denní dávka sloučenin a kompozic podle předloženého vynálezu bude určena ošetřujícím lékařem podle zkušeností z oboru. Specifická, terapeuticky účinná dávka pro jakéhokoliv pacienta bude záviset na moha faktorech včetně typu a závažnosti léčeného onemocnění; na aktivitě konkrétní použité sloučeniny; na konkrétní použité kompozici; na věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví a stravovacích zvyklostech pacienta; na době podání, způsobu podání a rychlosti vylučování konkrétní použité sloučeniny; na trvání terapie; na lékách použitých v kombinaci nebo současně s konkrétní použitou sloučeninou; a na podobných faktorech, kteréjsou v oboru dobře známé.

Celková denní dávka sloučenin podle předloženého vynálezu podaná lidem nebo jiným savcům v jedné dávce nebo v dělených dávkách může být např. od 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti a den nebo obvykleji pohybuje v rozmezí od 0,1 do 25 mg/kg tělesné hmotnosti. Jedna dávka kompozic může obsahovat taková množství nebo jejich podíly tak, aby mohla být vytvořena denní dávka. Obecně, léčebné režimy podle předloženého vynálezu zahrnují podání od 10 mg do 2000 mg sloučen in(y) podle předloženého vynálezu na den v jedné dávce nebo ve více dávkách pacientovi, který potřebuje takovou léčbu.

Zkratky

V následujícím popisu schémat a příkladů byly použity tyto zkratky: AIBN pro azobisisobutyro50 nitril; Bu₃SnH pro tributylcínhydrid; CDl pro karbonyldiímidazol; DBU pro 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en; DEAD pro diethylazodikarboxylát; DMF pro dimethylformamid; DMSO pro dimethylsulfoxid; DPPA pro difenylfosfcrylazid; Et₃N pro triethylamin; EtOAc pro ethylacetát; Et₂O pro diethylether; EtOH pro ethanol; HOAc pro kyselinu octovou; MeOH pro methanol; NaN(TMS)₂ pro bis(trimethylsilyl)amid sodný; NMMO pro .Y--o\id jV-methylmorfolinu; TEA pro triethylamin; THF pro tetrahydrofuran; a TPP pro trifeny lfosfin.

-43 CZ 303581 B6

Metody syntézy

Sloučeniny a způsoby podle předloženého vynálezu budou lépe pochopeny v souvislosti s násle5 dujícími schématy l-Vl (která jsou uvedena po textu popisujícím schémata), jenž ukazují metody, kterými mohou být připraveny sloučeniny podle vynálezu. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou připraveny reprezentativními metody, jenž jsou uvedeny níže. Skupiny A, B, D, E, W, X, Y, Z, R\ R^b, R^c a R^d mají shora definovaný význam, není-li uvedeno jinak.

Příprava sloučenin podle vynálezu vzorce VIII z erythromycinu A je uvedena ve schématech la a lb. Příprava chráněného erythromycinu A je popsána v následujících U.S. patentech: US 4 990 602; US 4 331 803; US 4 680 368 a US 4 670 549 a evropské přihlášce vynálezu EP 260 938. Obecně C-9-karbonylová skupina sloučeniny 1 je chráněna jako oxim (V je =N-O-R³ nebo =N-O-C(R⁸)(R⁹)-<>-R³, kde R³ má shora definovaný význam a R⁸ a R⁹ jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující (a) vodík, (b) nesubstituovaný Ci-C^-alkyl, (c) C|—C|₂—alkyl substituovaný arylem a (d) C[-C₁₂-alkyl substituovaný substituovaným arylem, nebo R⁹ a R¹⁰ spolu dohromady s uhlíkem, na který jsou navázány, tvoří C;-C_l2-cykloalkylový kruh). Zejména výhodnou chránící skupinou V pro karbonylovou skupinu je ť7-(l-isopropoxycyklohexyl)oxim. 2'- a 4-hydroxyskupiny sloučeniny 2 jsou chráněny reakcí s vhodným činid20 lem chránícím hydroxy funkci, např. činidla popsaná v T. W. Greene a P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd ed., John Wiley and Sons, New York (1991). Skupiny chránící hydroxy funkci zahrnují např. anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny benzoové, benzylchlorformiát, hexamethyldisilazan nebo trialkylsilylchlorid v aprotickém rozpouštědle. Příklady aprotických rozpouštědel zahrnují dichlormethan, chloroform, DMF, tetrahydrofuran (THF), V-methylpyrrolidinon, dimethylsulfoxid, diethylsulfoxid, N,V-dimethylformamid, N_tNdimethylacetamid, triamíd kyseliny hexamethylfosforečné, jejich směsi nebo směsi jednoho z těchto rozpouštědel s etherem, tetrahydrofuranem, 1,2-dimethoxyexthanem, acetonitrilem, ethylacetátem, acetonem, atd. Aprotická rozpouštědla nepříznivě neovlivňují reakci ajsou výhodně dichlormethan, chloroform, DMF, tetrahydrofuran (THF), Λ-methylpyrrolidinon nebo jejich směsi. Chránění 2'- a 4''hvdroxyskupin sloučeniny 2 může být provedeno postupně nebo najednou za vzniku sloučeniny 3, kde R^p je skupiny chránící hydroxyfunkci. Výhodná chránící skupina R^p je trimethylsilyl.

6-hydroxy skupina sloučeniny 3 je potom alkylována reakcí s alkylačním činidlem v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny 4. Alkylační činidla zahrnují alkylchloridy, bromidy, jodidy nebo alkyl sul fonáty. Specifické příklady alkylačních činidel zahrnují ailylbromid, propargylbromid, benzylbromid, 2-fluorethylbromid, 4-nitrobenzylbromid, 4-chlorbenzylbromid, 4-methoxybenzylbromid, a-brom-p-toluennitril, cinnamylbromid, methyl-4-bromkrotonát, krotylbromid, l-brom-2-penten, 3-brom-l -propeny 1 fenyl sul fon, 3-brom-l-trimethylsilyl-l-propyn, 340 brom-2-oktyn, l-brom-2-butyn, 2-pikolylchlorid, 3-pikoly Ichlorid, 4-pikolylchlorid, 4-brommethylchinolin, bromacetonitril, epichlorhydridin, bromfluormethan, bromnitromethan, methylbromacetát, methoxymethyIchlorid, bromacetamid, 2-bromacetofenon, l-brom-2-butanon, bromchlormethan, brommethylfenylsulfon, 1,3-dibrom-l-propen a podobně. Příklady allylsulfonátů zahrnují: allyl-O-tosylát, 3-fenylpropyl-O-trifluormethansulfonát, n-butyl-O45 methan sul fon át a podobně. Mezi příklady použitých rozpouštědel patří aprotická rozpouštědla, např. dimethylsulfoxid, diethylsulfoxid, V,V-dimethylformamid, Λ'Λ-diinethylacetamid, Nmethyl-2-pyrrolidon, hexamethyitriamid kyseliny fosforečné, jejich směsi nebo směsi jednoho z těchto rozpouštědel s etherem, tetrahydrofuranem, 1,2-dimethoxyethanem, acetonitrilem, ethylacetátem, acetonem a podobně. Příklady bází, které mohou být použity, zahrnují hydroxid drasel50 ný, hydroxid česný, tetraalkylammonium-hydroxíd, hydrid sodný, hydrid draselný, isopropoxid draselný, terč—butoxid draselný, isobutoxid draselný a podobně.

Odstranění chránících skupin z 2'- a 4''-hydroxylových skupin je potom provedeno způsobem popsaným v literatuře, např. v T. W. Greene a P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic

Synthesis, 2^nd ed,, John Wiley and Sons, New York (1991). Podmínky použité pro odstranění

-44 CZ 303581 B6 chránících skupin z 2a 4 hydroxy lových skupin mají obvykle za následek konverzi X na =N_ OH. (např., použití kyseliny octové v acetonitrilu a vodě vede k odstranění chránících skupin z 2'- a 4-hydroxylových skupin a ke konverzi X z =N-O-R³ nebo =N-O-C(R⁸)(R⁹)-O-R³, kde R³, R⁸ a R⁹ mají shora definovaný význam, na =N~OH). Není-li tomu tak, pak je konverze provedena ve zvláštním kroku.

Deoximační reakce může být provedena způsoby popsanými v literatuře, napr. v Greene (výše) a dalších. Příklady deoximačních činidel jsou anorganické sloučeniny oxidy síry, např. hydrogensiřičitan sodný, pyrosíran sodný, thiosíran sodný, síran sodný, siřičitan sodný, hydrosulfit sodný, ío metabisulfit sodný, dithionát sodný, thiosíran draselný, metabisulfit draselný a podobně. Příklady použitých rozpouštědel jsou protická rozpouštědla, např. voda, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, trimethylsilanol nebo směs jednoho nebo více uvedených rozpouštědel a podobně.

Deoximační reakce je lépe provedena v přítomnosti organických kyselin, napr. kyseliny mravenčí, kyseliny octové a kyseliny trifluoroctové. Použité množství kyseliny je od asi 1 do asi 10 ekvi15 valentů použitého množství sloučeniny 5. Ve výhodném provedení je deoximace provedena použitím organické kyseliny, např. kyseliny mravenčí v ethanolu a vodě, za vzniku požadovaného produktu 6.

Konverze 6-substituovaného derivátu erythromyeinu na 6-substituovaný ketolid je popsána ve schématu lb. Kladinosová skupina makrolidů 6 je odstraněna buď kyselou hydrolýzou za mírných podmínek ve vodě nebo enzymatickou hydrolýzou za vzniku sloučeniny 7. Mezi příklady kyselin patří zředěná kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá, kyselina chloroctová, kyselina dichloroctová nebo kyselina trifluoroctová. Vhodnými rozpouštědly pro reakci jsou methanol, ethanol, isopropanol, butanol a podobně. Reakční doby se pohybují obvykle v rozmezí od 0,5 do 24 hodin. Reakční teplota se výhodně pohybuje v rozmezí od -10 do 35 °C.

2- Hydroxyskupina sloučeniny 7 je chráněna vhodným chránícím činidlem pro hydroxyskupinu, např. anhydrid kyseliny octové, benzoylanhydrid, benzylchlorformiát nebo trialkylsilylchlorid, v aprotickém rozpouštědle, jak je definováno výše, výhodně v dichlormethanu, chloroformu, DMF, tetrahydrofuranu (THF), ;V-methylpyrrolidonu nebo jejich směsi. Zejména výhodnou chránící skupinou R^p je benzoát. Je možné obrátit pořadí kroků odstranění kladinosové skupiny a chránění hydroxyskupin bez ovlivnění výtěžku metody.

3- Hydroxy skupina sloučeniny 8 je oxidována na keton 9 pomocí modifikovaného Swemova oxidačního postupu. Vhodná oxidační činidla jsou A-chlorsukcinimid-dimethylsulfid nebo karbodiimid-ďimethylsulfoxid. V typickém příkladu je sloučenina 8 přidávána do předem vytvořeného komplexu Λ' -chlorsukcinimidu a dimethylsulfoxidu v chlorovaném rozpouštědle, např. methy lenchlorid při teplotě v rozmezí od -10 do 25 °C. Po 0,5 až 4 hodinovém míchání je přidáván terciární amin, např. triethylamin nebo Hunigova báze za vzniku odpovídajícího ketonu. Chránící skupina pro 2'-hydroxy funkci sloučeniny 9 je potom odstraněna standardními technika40 mi za vzniku požadovaného ketolidu Vílí, Pokud je R^p ester, napr. benzoát nebo acetát, tak odstranění chránících skupin může být provedeno methanolem nebo ethanolem. Pokud je R^ptri alkyl silylová skupina, tak odstranění chránících skupin může být provedeno reakcí s fluoridem v THF nebo acetonitrilu.

Oximový derivát může být potom připraven reakcí sloučeniny VIII, kde X je O, s hydroxy lam inhydrochloridem v přítomnosti báze nebo s hydroxylaminem v přítomnosti kyseliny, jak je popsáno v US patentu č. 5 274 085, za vzniku sloučeniny, kde R¹ je H. Reakce se substituovaným hydroxylaminem R^JONH₂ vede ke vzniku sloučeniny, ve které R¹ je jiný než H. Alternativně mohou být sloučeniny, kde R¹ je jiné než, připraveny nejprve tvorbou nesubstituovaného oximu, jakje popsáno výše, a potom reakcí s R’X', kde X' je vhodná odstupující skupina, např. halogen.

Příprava sloučeniny vzorce (IX) podle tohoto vynálezu, kde L je CO a T je -NH- nebo -N(WR^d)-je uvedena ve schématech lc a 4. Podle schématu lc je 6-<9-substituovaná sloučenina vzorce 6 nejprve chráněna vhodnou chránící skupinou pro hydroxy funkci za vzniku sloučeniny 6A, postupem uvedeným výše. Sloučenina 6A se potom nechá reagovat s hexamethyldisilazidem

-45CZ 303581 B6 sodným a karbonyldiimidazolem za vzniku sloučeniny 6B. Konkrétně vede reakce sloučeniny 6B s vodným amoniakem ke vzniku cyklického karbamátu 6C, kde R^e je H. Podobně reakce sloučeniny 6B s amino sloučeninou vzorce H₂N-W-R^d vede ke tvorbě cyklického karbamátu, kde R^eje- W-R^d.

Pro přípravu vzorce (IX), kde L je CO a T je -N(W-R^d)-, mohou být použity alternativní nebo další postupy. Například při reakci sloučeniny 6C, kde R^e je H, s alkylačním činidlem vzorce R^dhalogen, kde R^d má shora definovaný význam, vzniká sloučenina 6C, kde R^e je W-R^d, W chybí a R^d má shora definovaný význam.

Reakce sloučeniny 6B s hydrazinovou sloučeninou vzorce H₂N-NH-R^d vede ke vzniku cyklického karbamátu sloučeniny 6C, kde R^e je W-R^d, W je -NH- a R^d má shora definovaný význam. Pokud je činidlem nesubstituovaný hydrazin, pak je konečným výsledkem reakce sloučenina 6C, kde Rje-N(W-R^d), kde (W-R^d) je (NH₂).

Při reakci sloučeniny 6C, kde R je -N( W-R^d), kde (W-R^d) je (NH₂), s alkylačním činidlem vzorce R^d-halogen, kde R^d má shora definovaný význam, vzniká sloučenina 6C, kde R^e je W-R^d, W je -NH- a R^d má shora definovaný význam.

Při reakci sloučeniny 6C s acylačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující R^d-C(CO)halogen nebo (R^d-C(CO)-O₂) vzniká sloučenina 6C, kde R^e je W je -NH-CO- a R^d má shora definovaný význam.

Při reakci sloučeniny 6C, kde R^c je -N(W-R^d)-, kde (W-R^d) je (NH₂), s aldehydem R^d-CHO, kde R^d má shora definovaný význam, vzniká sloučenina 6C, kde W je -N=CH- a R^d má shora definovaný význam.

Při reakci sloučeniny vzorce (IX), kde L je CO a T je -N(W-R^d), kde (W-R^d) je (NH₂), s alkylačním činidlem vzorce R^d-halogen, kde R^d má shora definovaný význam, vzniká sloučenina vzorce (IX), kde Lje CO, Tje -N(W-R^d)-, W chybí a R^d má shora definovaný význam.

Reakce sloučeniny 6B s hydroxylaminovou sloučeninou vzorce H₂N-O-R^d vede ke vzniku cyklického karbamátu, kde R^c je O-R^d.

Při odstranění kladinosové části kyselou hydrolýzou podle shora uvedeného postupu vzniká sloučenina 6D, kde Z' je H. Sloučenina 6D je potom oxidována na sloučeninu 6E modifikovanou Swemovou oxidací popsanou ve schématu lb výše za přeměny sloučeniny 8 na keton 9.

Odstraněním chránící skupiny pro 2-hydroxyskupinu, jak je popsáno výše, vzniká požadovaný ketolid IX.

Podle alternativního postupu uvedeného ve schématu ld je sloučenina 2A, která je 9-oxim erythromycinu A, podrobena kyselé hydro lýze se zředěnou anorganickou nebo organickou kyselinou, jak je popsána výše, pro odstranění kladinosové skupiny za vzniku sloučeniny 7A. Oxim 7A je potom přeměněn na chráněný oxim 7B, kde V je =N-O-R¹ (uveden) nebo =N-OC(R⁵)(R⁶)-O-R^I, kde R¹, R⁵ a R⁶ mají shora definovaný význam, reakcí s vhodným chránícím činidlem pro substituovaný oxim. 3 2-Hydroxyskupiny sloučeniny 7B jsou potom chráněny, jak je popsáno výše, výhodně trimethy Is Hýlovou chránící skupinou, za vzniku sloučeniny 7C. Sloučenina 7C je potom alkylována, jak je popsáno výše ve schématu la, za vzniku sloučeniny 7D a sloučenina 7Dje nejprve deoximována, jak je popsáno výše ve schématu la, a potom je deoximovaná sloučenina konvertována na sloučeninu 7E postupem popsaným pro přípravu sloučeniny t»c ze sloučeniny bA ve schématu 1c. Hotom jsou odstraněny chránící skupiny ze sloučeniny 7E, která je dále oxidována na 3-ketolidový derivát sloučeniny vzorce IX, kde X je O, Lje CO a Tje -NH- nebo -N(W-R^d)- postupy popsanými výše.

-46 CZ 303581 B6

Schéma la

-47 CZ 303581 B6

Schéma lb

-48CZ 303581 B6

Schéma lc

(6C), Z'je 4-a čety I-kladin osa (6D), Z jeH

O (IX), L je CO, T je -NH- nebo -N(WR⁴>

-49CZ 303581 B6

Schéma ld

(LX), X je O. R*JeH aeboWR⁴

Příprava sloučenin podle tohoto vynálezu vzorce (IX), kde L je CO a T je O, a sloučenin vzorce VI je uvedena ve schématu 2. Ve schématu 2 je syntéza prováděna podle postupu popsaného v Baker et aí, J. Org. Chem. 1988, 53: 2340. Konkrétně 2'-chráněný ketolidový derivát 9, připravený způsobem popsaným ve schématu 1, výše je konvertován na cyklický karbonát 10 reakcí

- 50CZ 303581 Bó s karbonyldiimidazolem a sodnou solí hexamethyldisilazidu. Při odstranění chránících skupin, jak je popsáno výše, vzniká sloučenina IX, kde Lje CO a T je O.

Sloučeniny vzorce IV jsou připraveny ze sloučeniny 9 reakcí s hydridem sodným nebo hydridem lithným a fosgenem, difosgenem nebo trifosgenem za bezvodých podmínek, po kterém následuje zpracování s vodou (dekarboxylace katalyzovaná vodným roztokem báze). Alternativně je sloučenina 9 konvertována na odpovídající mesylát reakcí s anhydridem kyseliny methansulfonové v pyridinu. Mesylát je potom konvertován na sloučeninu 11 reakcí s aminovou bází, např. DBLJ nebo dimethylaminopyridinem, v acetonu nebo acetonitriíu. 2'-Chránicí skupina je potom odstraněna způsobem popsaným výše za vzniku sloučeniny VI.

Sloučeniny vzorce VI jsou také připraveny ze sloučeniny 10 reakcí s aminem, např. 1,8-diazabicyklo[5.5.0]undek”7-enem (DBU) nebo 4-dimethylaminopyridinem (DMAP), v rozpouštědle, např. benzenu nebo acetonitriíu, nebo reakcí s hydridem sodným nebo lithným v tetrahydrofuranu nebo W-d i methyl formám idu (DMF) za vzniku sloučeniny 11, ze které jsou potom odstraněny chránící skupiny, jak je popsáno výše, za vzniku požadované sloučeniny.

Sloučeniny vzorce VII jsou připraveny způsobem popsaným ve schématu 3a a 3b. Podle schématu 3a je ketolid 11, připravený ve schématu 2, konvertován na sloučeninu 12 reakcí s karbonyldiimidazolem a hydridem alkalického kovu, např. hydrid sodný, hydrid lithný nebo hydrid draselný, ve vhodném aprotickém rozpouštědle při přibližně 0 °C až laboratorní teplotě. Sloučenina 12 může být také připravena reakcí diolu 9 nebo cyklického uhličitanu 10, kteiý je připraven podle schématu 2, s karbonyldiimidazolem a hydridem sodným nebo lithným za podobných podmínek. Sloučenina 12 se potom nechá reagovat s diaminem 13 majícím substituenty A, B, D a E, jenž mají shora definovaný význam, ve vhodném rozpouštědle, např. vodný roztok acetonitriíu, DMF nebo vodný roztok DMF, za vzniku bicyklické sloučeniny 14. Sloučenina 14 je potom cyklizována reakcí se zředěnou kyselinou, např. kyselina octová nebo HCI ve vhodném organickém rozpouštědle, např. ethanol nebo propanol, a chránící skupiny jsou odstraněny způsobem popsaným výše za vzniku tricyklického ketolidu VII. Alternativně může být 2'-chránící skupina bicyklického ketolidu 14 odstraněna před cyklizací postupem popsaným ve schématu 1. Sloučeniny vzorce IV nebo VII mohou být redukovány na sloučeniny vzorce IV-A reakcí s redukčním činidlem vybraným z vodíku v přítomnosti palladiového katalyzátoru, alkylborohydridu a hydridu lithnohhnitého ve vhodném organickém rozpouštědle.

Schéma 3b ilustruje alternativní přípravu sloučenin vzorce VII. Výchozí látka 12 se nechá reagovat s β-aminoalkoholem 15 (Y=OH) ve vhodném systému rozpouštědel, např. vodný roztok acetonitriíu, DMF nebo vodný roztok DMF, pri teplotě v rozmezí 0 až 70 °C, za vzniku sloučeniny 16, která je konvertována na azid reakcí za Mitsunobu podmínek s tri feny Ifosfinem a d i fenyl fosforyl azidem a DEAD v tetrahydrofuranu. Alternativně může být hydroxyskupina ve sloučenině 16 aktivována reakcí se sulfonylchloridem, alkylem nebo anhydridem kyseliny arylsulfonové nebo anhydridem kyseliny trifíuormethansulonové v aprotickém rozpouštědle. Aktivovaná hydroxyskupina je potom konvertována na odpovídající azid reakcí s azidem lithným nebo azidem sodným v aprotickém rozpouštědle. 2'-Chránicí skupina je potom odstraněna způsobem popsaným výše a azid redukován na amin 17. Vhodnými redukčními činidly pro tyto reakce jsou směs trifenylfosfin-voda, vodík s katalyzátorem, borohydrid sodný nebo hydrid dialkyIhlinitý v aprotickém rozpouštědle, které jsou v oboru známé. Sloučenina 17 je potom cyklizována způsobem popsaným ve schématu 3a výše.

Sloučeniny vzorce (IX), kde L je CO a T je NH nebo N-W-R^d, jsou připraveny podle schématu 4. Příprava je provedena postupem popsaným v Baker et al., J. Org. Chem. 1988, 53: 2340. Konkrétně reakcí sloučeniny 12, připravené způsobem popsaným ve schématu 3 výše, s vodným amoniakem dochází ke vzniku cyklického karbamátu, 18, kde R^e je H. Podobně reakcí sloučeniny 12 s amino sloučeninou vzorce H₂N-W-R^d vzniká cyklický karbamát, kde R^e je -W-R^d.

-51 CZ 303581 B6

Po odstranění chránící skupiny z 2'-hydroxy skupiny vzniká požadovaný ketolid IX. Konkrétně reakcí sloučeniny 6B s vodným amoniakem vzniká cyklický karbamát 6C, kde R^e je H. Podobně reakcí sloučeniny 6B s amino sloučeninou vzorce H₂N-W-R^d vzniká cyklický karbamát, kde R^cje -W-R^d.

-52 CZ 303581 Β6

Schéma 2

Ιιι»

- 53 CZ 303581 B6

Schéma 3a

- 54 CZ 303581 B6

Schéma 3b

- 55 CZ 303581 B6

Schéma 4

RMfneboWR*

Požadovaná 6-<9-substituovaná sloučenina může být připravena přímo shora popsaným způso5 bem nebo může být získána chemickou modifikací předem připravených 6-ť?-substituováných sloučenin. Reprezentativní příklady další modifikace v poloze 6 jsou uvedeny ve schématu 5.

Například může hvt dále derivatizována sloučenina 20. kde R ie 6-Ο (Ή4Τ1-Π-Β a M' představuje makrolidový kruhový systém. Dvojná vazba allylové sloučeniny může být (a) katalyticky redukována za vzniku 6-O-propylové sloučeniny 27; (b) zpracována s oxidem osmičelým za io vzniku 2,3-díhydroxypropylové sloučeniny 31, která může být potom dále funkcializována, např. esterifikaci acylačním činidlem, např. acylhalogenidem nebo acylanhydridem, na každém atomu

-56CZ 303581 B6 kyslíku, za vzniku sloučeniny 32; (c) oxidována kyselinou /w-ehlorperoxybenzoovou v aprotickém rozpouštědle za vzniku epoxymethylové sloučeniny 29, která může být otevřena pomocí nukleofilní sloučeniny, např. aminů nebo sloučenin obsahujících .V-heteroarvIové sloučeniny, za vzniku sloučenin 30 s postranními řetězci obsahujícími dusík; (d) oxidována za Wackerových podmínek, jak je popsáno v Henry, „Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons“, Re idei Publishing Co., Dordrecht, Holland (1980), za vzniku 6-ČL-CH₂-C(O)-CH3 sloučeniny 28; a (e) ozonizována za vzniku aldehydu 21, který může být potom (1) přeměněn na oximy 22 a 24 reakcí s HiNOR³, nebo respektive H₂NOH, nebo (2) redukčně amino ván, např. s vhodným aminem v přítomnosti borohydridového redukčního činidla nebo tvorbou iminu a následnou katalytickou io redukcí, za vzniku aminu 23. Při reakci oximu 24 s diisopropylkarbodiimidem v a protickém rozpouštědle v přítomnosti CuCl vzniká nitril 25. Při reakci sloučeniny 20 s arylhalogenidem za Heckových podmínek (Pd(Il) nebo Pd(O), fosfin a amin nebo anorganická báze, viz Organic Reactions, 1982, 27: 345 - 390) vzniká sloučenina 26. Redukcí dvojné vazby sloučeniny 26, např. použitím H₂ a paladia na aktivním uhlí, vzniká sloučenina 33.

Schéma 6 popisuje alternativní postupy přípravy sloučenin vzorce XI, kde L je CO, T je -NHnebo -N(W-R^d)- a R je substituovaný alkenyl. 6-O-allyl-erythromycin 33 je konvertován na sloučeninu vzorce XI, kde Lje CO, T je -NH- nebo -N(W-R^d)- a Rje allyl, odstraněním kladinosové skupiny a oxidací 3-hydroxyskupiny, jak je popsáno ve schématech výše. Při následné reakci sloučeniny vzorce XI, kde L je CO, T je -NH- nebo -N(W-R^d)- a Rje allyl, se sloučeninou vzorce R**-halogen, kde R** je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, za Heckových podmínek s (Pd(II) nebo Pd(O), fosfin a amin nebo anorganická báze, (viz Organic Reactions, 1982, 27: 345 - 390) vzniká požadovaná sloučenina vzorce XI, kde Lje CO, T je N(R^d) a Rje substituovaný alkenyl.

Alternativně sloučenina 33 je konvertována na 6-O(substituovaný alkenyl) sloučeninu vzorce 34 reakcí s arylhalogenidem, substituovaným arylhalogenidem, heteroaiyl halogen idem nebo substituovaným heteroarylhalogenidem za Heckových podmínek (Pd(II) nebo Pd(O), fosfin a amin nebo anorganická báze, jak bylo popsáno). Sloučenina 34 poté může být konvertována na poža30 dováný produkt vzorce XI, kde L je CO, T je -NH- nebo -N(W-R^d)- a R je substituovaný alkenyl odstraněním kladinosové skupiny a oxidací 3-hydroxyskupiny, jak bylo popsáno ve schématech uvedených výše.

-57CZ 303581 B6

Schéma 5

-58CZ 303581 Bó

Schéma 6

O

f X Π a 1« substituovaný allyl

e substituovaný allyl -acctyl-kladlBOM

Reprezentativní příklady ještě další modifikace v poloze 6 jsou uvedeny ve schématu 7. Požadovaná 6-CŽ-substituovaná sloučenina může být připravena chemickou modifikací dříve připra5 vené 6-O-propargylové sloučeniny. Například může být dále derivatizována sloučenina 35, kde R je 6-O-CH₂CH=CH a M' představuje makro lidový kruhový systém. Trojná vazba alky nové sloučeniny 35 může reagovat s arylhalogenidem, substituovaným arylhalogenidem, heteroarylhalogenidem nebo substituovaným heteroary lhalogen idem v přítomnosti Pd( tri fenyl fosfin^Ch a Cul v přítomnosti organického aminu, např. triethylaminu, za vzniku sloučeniny 36. Sloučenina io 35 se může také nechat reagovat s derivátem kyseliny borité HB(OR^ZZ), kde R²² je H nebo CjCio-alkyl, v aprotickém rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 0 °C do laboratorní teploty za vzniku sloučeniny 37, která potom reaguje s Pd(trifenylfosfinem)₄ a arylhalogenidem, substituovaným arylhalogenidem, heteroary lhalogen idem nebo substituovaným heteroarylhalogenidem za podmínek Suzukiho reakce za vzniku sloučeniny 38. Sloučenina 35 se může také nechat reagovat s .Y-hatogensukcinimidem v kyselině octové za vzniku sloučeniny 39. Sloučenina 35 se také může nechat reagovat se substituovaným alkenylhalogenidem, např. Ar-OTCH-halogen, kde Ar je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, v přítomnosti Pd(trifenylfosfin^Ch a Cul v přítomnosti organického aminu, např. triethylaminu, za vzniku vhodně substituované sloučeniny 41. Dále může být sloučenina 36 selektivně redukována na odpovídající cis- olefm 40 katalytickou hydrogenací v ethanolu při atmosférickém tlaku v přítomnosti 5% Pd/BaSO₄ a chinolinu (Rao etai,J. Org. Chem. (1986),51:4158-4159).

-59CZ 303581 B6

Schéma 8 popisuje alternativní postupy přípravy sloučenin vzorce XI, kde L je Co, T je -NHnebo -N(W~R^d)- a Rje substituovaný alkynyl. 6-O-propargyl-erythromycin 42 je konvertován na sloučeninu vzorce XI, kde Lje CO, T je -N(R^d)- a Rje propargyl, odstraněním kladinosové skupiny a oxidací 3-hydroxyskupiny, jak je popsáno ve schématech výše. Při následující reakci sloučeniny vzorce XI, kde Lje CO, T je -N(R^d)- a R je propargyl, se sloučeninou vzorce R**halogen, kde R** je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, v přítomnosti Pd(trifenylfosfin)2Cb a Cul v přítomnosti organického aminu, např. triethylaminu, vzniká požadovaná sloučenina vzorce XI, kde L je CO, T je -NH- nebo -N(W-R^d)- a R je substituovaný alkynyl.

io

Sloučenina 42 byla konvertována na 6—/^-(substituovaný alkynyl) vzorce 43 reakcí se sloučeninou vzorce R**-halogen, kde R** je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, v přítomnosti Pd(trifenylfosfin)2Cl2 a Cul v přítomnosti organického aminu, např. triethylaminu, jak bylo právě popsáno. Sloučenina 43 je potom konvertována na požadovaný pro15 dukt vzorce XI, kde L je CO, T je -NH nebo -N(W-R^d>- a Rje substituovaný alkynyl odstraněním kladinosové skupiny a oxidací 3-hydroxyskupiny, jak je popsáno ve schématech výše.

Schéma 7

Aryl

M- O (2fc)

M-O

Halogan (41)

-60CZ 303581 B6

Schéma 8

O=sa^^N

(XI).Rje promrrvl (42) (6.0' R Ie wpnargvl.

ZH* 4»-aravh:ladim»c RS ie Hn<boÍy.R*

(43) (6C) Rje substituovaný propargyl Z* Je 4-acetyHdadlno*a (XD. R sutwti tu ováný propargyl

Dosavadní popis vynálezu bude lépe pochopen v souvislosti s následujícími příklady, které jsou uvedeny pro ilustraci a nemají předložený vynález nikterak limitovat.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Sloučenina vzorce Vlil: X je O, Rje allyl

Krok la: Sloučenina 4 ze schématu la: V je N-O-( 1-isopropoxycyklohexyl), Rje allyl, R^p je 15 trimethylsilyl

Do roztoku 9 [O-( l-isopropoxycvklohexyl)oximu 2',4-bis-O-trirnethylsilylerythromycinu A (1,032 g, 1,00 mmol), připraveného způsobem podle US patentu č. 4 990 602, pri teplotě 0 °C v 5 ml DMSO a 5 ml THF byl přidán čerstvě destilovaný allylbromid (0,73 ml, 2,00 mmol).

Po přibližně 5 minutách byl po kapkách během 4 hodin přidáván roztok /erc-butoxidu draselného (ÍM 2,0 ml, 2,0 ml) v 5 ml DMSO a 5 ml THF. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu

-61 CZ 303581 B6 a promyta vodou a solankou. Organická fáze byla zahuštěna za vakua za vzniku požadované sloučeniny (1,062 g) jako bílé pěny.

Krok lb: Sloučenina 5 ze schématu la: V je NOH, Rje allyl

Do roztoku sloučeniny z kroku la (1,7 g) v 17 ml acetonitrilu a 8,5 ml vody bylo přidáno 9 ml kyseliny octové při laboratorní teplotě. Po několika hodinách při laboratorní teplotě byla reakční směs zředěna 200 ml toluenu a zahuštěna za vakua. Zbytek obsahoval nezreagovaný výchozí materiál, proto byl přidán další acetonitril (15 ml), voda (70 ml) a HOAc (2 ml). Po 2 hodinách byl přidán další 1 ml alikvotního podílu HOAc. Po přibližně dalších třech hodinách byla reakční směs umístněna do mrazničky. Reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu, byla zředěna 200 ml toluenu a zahuštěna za vakua. Zbytek byl dvakrát promyt toluenem a vysušen na konstantní hmotnost (1,524 g),

Krok lc: Sloučenina 6 ze schématu la; Rje allyl

Sloučenina z kroku 1 b (1,225 g) v 1 ml směsi 1 : l ethanol : voda se nechala reagovat s NaHSO₃(700 mg) a kyselinou mravenčí (141 μΐ) a byla zahřívána při teplotě 86 °C po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs se nechala vychladnout na laboratorní teplotu, byla zředěna 5 až 6 ml vody, alkalizována IN NaOH na pH 9 až 10 a extrahována ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty solankou (2x), sušeny nad MgSO₄, filtrovány a zahuštěny za vakua. Surová látka byla přečištěna chromatograficky s mobilní fází o složení 1% MeOH v methy lenchloridu obsahující 1% hydroxid amonný za vzniku 686 mg (57%) požadované sloučeniny. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 219,3 (C-9), 174,8 (C-l), 135,5 (C-l7), 116,3 (C18), 101,9 (Cl'), 95,9 (C-l), 79,7 (C-5), 78,8 (C-6), 78,5 (C-3), 74,1 (C-12), 72,4 (C-3), 70,6 (C-l 1), 68,1 (C-5'), 65,5 (C-16), 6,1 (C2'), 49,0 (C-3 O-CH₃). 45,0 (C-2), 44,1 (C-8), 39,7 (NMe₂), 37,9 (C-4), 37,1 ((C-10), 34,6 (C2), 28,4 (C-4'), 21,0, 20,6 (C-3 CH3, C-6', CH₃), 20,8 (C-l 4), 18,3 (C-6), 18,1 (C-8 CH₃), 15,7, 15,6 (C-2 CH₃, C-6 CH₃), 11,9 (C-10 CH₃), 10,1 (C-l5), 8,9 (C-4 CH₃). MS (FAB)+ m/e 774 (M+H)⁺, 812(M+K)\

Krok ld: Sloučenina 7 ze schématu lb; Rje allyl

Do suspenze sloučeniny připravené v kroku lc (7,73 g, 10,0 mmol) v ethanolu (25 ml) a vodě (75 ml) byl přidáván vodný roztok 1M HCl (18 ml) během 10 minut. Reakce byla míchána po dobu 9 hodin při laboratorní teplotě a potom se nechala přes noc stát v chladničce. Poté byl přidán vodný roztok 2M NaOH (9 ml, 18 mmol), ěímž došlo ke vzniku bílého precipitátu. Směs byla zředěna vodou a filtrována. Pevná látka byla promyta vodou a sušena za vakua za vzniku deskladinosylové sloučeniny 7(3,11 g).

Krok le: Sloučenina 8 ze schématu lb; Rje allyl, R^pje benzoyl

Do roztoku sloučeniny získané v kroku ld (2,49 g, 4,05 mmol) v dichlormethanu (20 ml) byl přidán anhydrid kyselin benzoové (98%, 1,46 g, 6,48 mmol) a triethylamin (0,90 ml, 6,48 mmol) a bílá suspenze byla míchána po dobu 26 hodin při laboratorní teplotě. Poté byl přidán vodný roztok 5% uhličitanu sodného a směs byla míchána po dobu 20 minut. Směs byla extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografií na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (2,46 g) ve formě bílé pevné látky.

-62 CZ 303581 Rfi

Krok If: Sloučenina 9 ze schématu lb; Rje allyl, R^p je benzoyl; stejně jako sloučenina vzorce II, R^aje OH, R^c je benzoyl

Do roztoku Λ-chlorsukcinimidu (0,68 g, 5,07 mmol) v dichlormethanu (20 ml) při teplotě -10 °C a pod atmosférou dusíku byl přidáván d i methyl sulfid (0,43 ml, 5,92 mmol) během 5 minut. Vzniklá bílá kašovitá směs byla míchána po dobu 20 minut při teplotě -10 °C a potom byl přidán roztok sloučeniny získané v kroku le (2,43 g, 3,38 mmol) v dichlormethanu (20 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě -10 °C až -5 °C. Během 5 minut byl po kapkách io přidáván triethylamin (0,47 ml, 3,38 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs byla extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla promyta dvakrát 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografíi na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (2,27 g) jako bílá pěna.

Krok lg: Sloučenina vzorce VIII; Xje O, Rje allyl

Roztok sloučeniny z kroku 1 f (719 mg, 1,0 mmol) v methanolu (20 ml) byl míchán při refluxu po dobu 6 hodin. Reakční směs byla zahuštěna za vakua a zbytek byl přečištěn chromatografíi na sloupci silikagelu (95 : 5 : 0,5 dichlormethan-methanol-amoniak). Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (577 mg) jako bílá pěna. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 219,2 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-l), 135,3, 117,5, 102,8, 78,4, 78,0, 75,9, 74,4, 70,3, 69,5, 69,0, 65,9, 64,6, 50,6, 45,4,

45,1, 40,2, 38,6, 37,8, 31,6, 28,4, 21,8, 21,3, 20,3, 18,1, 16,5, 14,7, 12,8, 12,3, 10,6. MS (FAB)+ m/e 614 (M+H)⁺.

Příklad 2

Sloučenina vzorce Vílí; Xje NOH, Rje allyl

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 1 (122 m, 0,2 mmol) v ethanolu byl přidán hydroxylaminhydrochlorid (76 mg, 1,1 mmol) a triethylamin (56 μΐ, 0,4 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 80 °C. Reakční směs byla zahuštěna a zbytek byl vytřepán v ethylacetátu. Organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua. Chromatografíi na sloupci silikagelu (95 : 5 : 0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) byl získán E oxim (42 mg) a Z oxim (38 mg) jako bílá pěna. ^l3C NMR (CDCh) δ 206,3 (C-3), 170,1 (C-9), 169,8 (C-l), 136,1, 116,5, 102,7, 78,6, 78,2, 75,5, 74,1, 70,3, 70,2, 69,4, 65,9, 64,7, 50,6, 45,2, 40,2, 37,3, 33,1, 28,4, 25,4, 21,9, 21,3, 20,3, 18,6, 16,5, 14,9, 14,7, 12,8, 10,7. MS (FAB)+ m/e 629 (M+H)\

Příklad 3

Sloučenina vzorce VIII; Xje O, Rje propyl

Roztok sloučeniny podle příkladu 1 (122 m, 0,2 mmol) v ethanolu byl probubláván dusíkem a poté bylo přidáno 10% palladium na uhlíku (20 mg). Směs potom byla probublávána vodíkem a reakční směs byla míchána pes noc za pozitivního tlaku vodíku.. Reakční směs byla filtrována a zahuštěna za vakua za vzniku průhledné látky. Chromatografíi na sloupci silikagelu (95:5: 0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) byla získána požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky. ¹³C NMR (CDCI₃) δ 220,2 (C-9), 206,5 (C-3), 169,9 (C-l), 102,7, 78,1, 77,77, 75,7, 74,1,

70,3, 69,4, 65,9, 64,5, 50,6, 45,4, 44,7, 40,2, 38,8, 37,5, 28,4, 22,3, 21,9, 21,3, 20,3, 18,3, 16,5, 14,9, 14,7, 12,4, 10,6, 10,2. MS (FAB)+ m/e 616 (M+H)⁺.

-63 CZ 303581 B6

Příklad 4

Sloučenina vzorce Vlil: XjeO, Rje-CH₂CHO

Krok 4a: Sloučenina vzorce VIII; X je O, Rje V-oxid -CH₂CHO

Ozon se nechal procházet roztokem sloučeniny podle příkladu 1 (2,45 m, 4,0 mmol) v dichlormethanu (100 ml) při teplotě -78 °C po dobu 45 minut. Reakční směs potom byla probublávána dusíkem po dobu 10 minut. Pri -78 °C byl přidán dimethylsulfid (1,46 ml, 20 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut pri teplotě 0 °C. Reakční směs byla zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny (2,78 g), která byla použita bez dalšího přečištění.

Krok 4b: Sloučenina vzorce VIII: X je O, Rje-CH₂CHO

Požadovaná sloučenina byla připravena zahříváním roztoku sloučeniny z kroku 4a (2,78 g, 4,0 mmol) v THF (40 ml) a trifenylfosfinu (2,62 g, 10,0 mmol) pri teplotě 55 °C po dobu 2,5 hodin. Reakční směs byla zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografií na sloupci silikagelu (1:1 acetomhexan a potom 75 : 25 : 0,5 aceton:hexan:triethylamin) byla získána požadovaná sloučenina (l,29g) ve formě bílé pevné látky. MS (FAB)+ m/e 616 (M+H)⁺.

Příklad 5

Sloučenina vzorce VIII; X je O, Rje -CH₂CH=NOH

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 4 (46 mg,0,08 mmol) v methanolu (5 ml) byl přidán triethylamin (31 μΐ, 0,225 mmol) a hydroxy lamin-hydrochlorid (7,7 mg, 0,112 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 6 hodin pří laboratorní teplotě. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku čiré průhledné látky. Chromatografií na sloupci silikagelu (95 : 5 : 0,5 diehlormethan-methanol-amoniak) byla získána požadovaná sloučenina (29 mg) ve formě bílé pevné látky. MS (FAB)+ m/e 631 (M+H)⁺.

Příklad 6

Sloučenina vzorce VIII; X je NOH, R je-CH₂CH=NOH

Požadovaná sloučenina (7,0 mg) byla získána chromatografií popsanou v příkladu 5. MS (FAB)+ m/e 631 (M+H)⁺. MS (FAB)+ m/e 645 (M+H)⁺.

Příklad 7

Sloučenina vzorce VIII; X je O. Rje -CH₂CN

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 5 (168,0 mg, 0,267 mmol) v THF (5 ml) pod atmosférou dusíku byl přidán diisopropylkarbodiimid (83 μΐ, 0,534 mmol) a CuCl (2,7 g, 0,027 mmol) a reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku Čiré průhledné látky. Chromatografií na sloupci sniKagetu 5 : υ,2> diehlormethan-methanol-amoniak) byla získána požadovaná sloučenina (63 mg) ve formě bílé pevné látky. ⁿC NMR (CDCf) δ 219,5 (C-9), 205,6 (C-3), 169,9 (C-l), 103.4, 81,3, 78,2, 77,4, 77,1, 74,0, 70,2, 69,7, 69,1,65,9, 51,1, 48,6, 46,7, 44,3, 40,3, 38,0,

37,6, 28,2,23,5,23,5,21,2, 19,7, 17,8, 16,1, 14,4, 11,9, 10,5, 10,5. MS (FAB)+ m/e 613 (M+H)\

-64 CZ 303581 B6

Příklad 8

Sloučenina vzorce Vlil; X je O, Rje -CH₂CH₂NH₂

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 4 (170 mg, 0,276 mmol) v methanolu (10 ml) byl přidán octan amonný (212 mg, 2,76 mmol) a směs byla ochlazena na teplotu 0°C. Poté byl přidán kyanoborohydrid sodný (34 mg, 0,553 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 30 hodin při teplotě 0 °C. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, 2% vodným roztokem tris(hydroxymethyl)aminomethanem a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (95 : 5 : 0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) byla získána požadovaná sloučenina (90 mg) ve formě bílé pevné látky. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 217,0 (C-9), 206,3 (C-3), 170,6 (C-l), 102,7, 78,9, 78,5,

75,1, 74,9, 70,3, 69,4, 67,8, 65,9, 63,1, 50,8, 45,8, 44,9, 41,7, 40,3, 38,8, 38,2, 28,4, 22,2, 21,3, 20,7, 19,2, 16,6, 14,9, 12,8, 12,4, 10,9. MS (FAB)+ m/e 617 (M+H)\

Příklad 9

Sloučenina vzorce VIII; Xje O, Rje —CH^CH^NHCIf-fenyl

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) v methanolu (10 ml) při teplotě 0 °C byla přidána kyselina octová (114 μΐ, 2,00 mmol) a benzy lamin (218 μΙ, 2,00 mmol) a směs byla míchána po dobu 10 minut. Poté byl přidán kyanoborohydrid sodný (24,8 mg, 0,400 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin. Potom byl přidán další kyanoborohydrid sodný (24,8 mg, 0,400 mmol) a v míchání bylo pokračováno po dobu 5 hodin. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, 2% vodným roztokem tris(hydroxymethyl)aminomethanu a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (95 : 5 : 0,5 dichlormethan-methanol-amoniak), po které následovala druhá chromatografie (50 : 50 : 0,5 aceton:hexan:triethylamin) byla získána požadovaná sloučenina (82 mg) jako bílá pěna. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 216,6 (C-9), 206,3 (C-3), 170,5 (C-l), 139,0, 128,6, 128,3, 126,9, 102,4, 78,9, 78,4, 75,1, 74,8, 70,2, 69,4, 67,8,

65,9, 61,7, 53,2, 50,7, 48,2, 45,6, 44,8, 40,2, 38,8, 38,0, 28,3, 21,9, 21,3, 20,6, 18,8, 16,6, 14,6,

12,6, 12,3, 10,7. MS (FAB)+ m/e 707 M+H)⁺.

Příklad 10

Sloučenina vzorce VIII; Xje O, Rje -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-fenyt

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) v methanolu (10 ml) při teplotě 0 °C byla přidána kyselina octová (114 μΐ, 2,00 mmol) a fenethylamin (218 μΐ, 2,00 mmol) a směs byla míchána po dobu 10 minut. Poté byl přidán kyanoborohydrid sodný (24,8 mg, 0,400 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 16 hodin. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, 2% vodným roztokem tris(hydroxymethyl)aminomethanu a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (90:10:0,5 dichlormethan-methan-amoniak) byla získána požadovaná sloučenina (60,1 mg) jako bílá pěna. MS (FAB)+ m/e 721 (M + H)\

-65CZ 303581 B6

Příklad 11

Sloučenina vzorce Vlil; Xje O, Rje -CH₂CH₂NHCH(CO₂CH₃)CH₂-fenyl

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) v methanolu (10 ml) při teplotě 0°C byl přidán hydrochlorid methylesteru L-fenylalaninu (129 mg, 0,600 mmol) a směs byla míchána po dobu 10 minut. Poté byl přidán kyanoborohydrid sodný (24,8 mg, 0,400 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 22 hodin. Reakční směs byla vytrepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, 2% vodným roztokem tris(hydroxymethyl)aminomethanu a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (90 : 10 : 0,5 dichlormethan : methan : amoniak) byla získána požadovaná sloučenina (60,1 mg) jako bílá pěna. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 217,8 (C-9), 206,4 (C-3), 170,5 (C-l), 170,4, 137,5, 129,4, 128,2, 126,4, 102,4, 78,8, 78,4, 75,2, 74,9, 70,2, 69,4, 68,5,

65,9, 63,1, 61,6, 51,4, 50,7, 47,1, 45,5, 44,7, 40,2, 39,2, 38,4, 28,4, 21,8, 21,2, 20,6, 18,7, 16,6,

14,7, 12,6, 12,2, 10,7. MS (FAB)+ m/e 779 M+H)⁺.

Příklad 12

Sloučenina vzorce VIII; Xje O, Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(4-pyridyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 10 stou výjimkou, že byl použit 4-aminomethylpyridin místo fenethylaminu. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 217,8 (C-9), 206,2 (C3), 170,6 (C-l), 149,7, 148,2, 123,3, 102,5, 78,9, 78,4, 75,0, 74,9, 70,2, 69,5, 68,4, 65,9, 61,7, 52,4, 50,7, 48,7, 45,7, 44,8, 40,2, 39,2, 38,5, 38,2, 28,4, 21,8, 21,3, 20,6, 18,7, 16,6, 14,6, 12,6,

12,2, 10,7. MS (FAB)+ m/e 708 M+H)\

Příklad 13

Sloučenina vzorce VIII; Xje O, Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(4-chinolyl)

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 8 (90 mg, 0,15 mmol) v methanolu (2 ml) byl přidán 4chinolinkarboxaldehyd (23 mg, 0,15 mmol), kyselina octová (8,6 μΐ, 0,15 mmol) a kyanborohydrid sodný (9,4 mg, 0,15 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 15 hodin. Reakční směs byla vytrepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, 2% vodným roztokem tris(hydroxymethyl)aminomethanu a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (90 : 10 : 0,5 dichlormethan-methanamoniak) byla získána požadovaná sloučenina (32 mg) jako bělavá pevná látka. MS (FAB)+ m/e 758(M + H)\

Příklad 14

Sloučenina vzorce Vlil; Xje O, R je^CH₂CH=CH-fenyl

Krok 14a: Sloučenina 9 ze schématu 2; Xje O, Rje ~CH₂CH=CH-fenyl, R^pje benzoyl

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 1, krok 6 (717 mg, 1,00 mmol) pod atmosférou dusíku, octanu palladnatého (22 mg, 0.100 mmol) a trifenylfosfinu (52 mg, 2,00 mmol) v acetonitrilu (5 ml) byl přidán jodbenzen (220 μΙ, 2,00 mmol) a triethylamin (280 μΙ, 2,00 mmol) a směs byla ochlazena na -78 °C, odplyňována a baňka uzavřena. Reakční směs potom byla zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 0,5 hodiny a míchána při 80 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs byla vytrepána v ethylacetátu a promyta dvakrát 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného,

-66QZ 303581 B6 jednou 2% vodným roztokem tris(hydroxymethyl)aminomethanu a jednou solankou, sušena nad síranem sodným, Filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (95 : 5 : 0,5 dichlormethan-methanol-amoniak) byla získána požadovaná sloučenina (721 mg) jako bělavá pěna.

Krok 14b: Sloučenina vzorce VIII; X je O, Rje -CILCH-CH- fenyl

Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 14a bylo provedeno zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g. ^,3C NMR (CDCfi) δ 219,4 (C-9), to 206,0 (C-3), 169,8 (C-l), 137,0, 132,6, 128,3, 127,3, 126,7, 126,6, 102,7, 78,4, 78,2, 75,9, 74,3,

70,3, 69,5, 69,1, 65,9, 64,2, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,7, 37,7, 28,3, 21,9, 21,2, 20,3, 18,1, 16,5,

14,6, 13,0, 12,3, 10,8. MS (FAB)+ m/e 690 M+H)⁺.

Příklad 15

Sloučenina vzorce VIII; Xje O, R je-CH₂CH₂CH₂-fenyl

Roztok sloučeniny podle příkladu 14 (170 mg, 0,247 mmol) v methanolu (10 ml) byl probublá20 ván dusíkem. Poté bylo přidáno 10% palladium na uhlíku (50 mg) a směs byla probublávána vodíkem a míchána po dobu 18 hodin za pozitivního tlaku vodíku. Reakční směs byla filtrována přes celit a filtrační koláč byl propláchnut dichlormethanem. Filtrát byl zahuštěna za vakua za vzniku bezbarvé průhledné látky, která byla vytřepána v etheru, poté byl přidán hexan a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž byla získána požadovaná sloučenina (67 mg) ve formě bílé pevné látky. ¹³C NMR (CDCfi) δ 220,2 (C-9), 206,5 (C-3), 170,0 (C-l), 142,3, 128,4, 128,1, 125,4, 102,6, 78,2, 78,0, 75,6, 74,2, 70,3, 69,5, 69,4, 65,9, 62,1, 50,6, 45,4, 44,6,40,2, 38,8, 37,5,

32,1,30,3, 28,4,21,9,21,3,20,2, 18,4, 16,5, 14,9, 12,4, 10,6. MS (FAB)+ m/e 692 (M+H)⁺.

Příklad 16

Sloučenina vzorce VIII, Xje O, Rje -CH₂CH=CH-(4-methoxyfenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 14, stou výjimkou, že byl 35 použit 4—jodanisol místo jodbenzenu. MS (FAB)+ m/e 720 (M+H)⁺.

Příklad 17

Sloučenina vzorce VIII; Xje O, R je -CH?CH=CH-(4-chlorťcnyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 14, stou výjimkou, že byl použit I-chlor-^l-jodbenzen místo jodbenzenu. ^I3C MNR (CDCfi) δ 219,6 (C-9), 206,0 (C-3),

169,8 (C-l), 139,6, 135,5, 131,3, 128,5, 127,9, 127,3, 102,7, 78,4, 78,2, 75,9, 74,2, 70,3, 69,5,

69.2, 65,9, 64,1, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,6, 37,6, 28,4, 21,8, 21,2, 20,3, 18,0, 16,5, 14,6, 13,0,

12.2, 10,8. MS (FAB)+ m/e 724 M+H)\

-67CZ 303581 B6

Příklad 18

Sloučenina vzorce VIII; Xje O, Rje -CH₂CH=CH-( 3-chinolyl)

Krok 18a: Sloučenina 9 ze schématu 2; X je O, R je -CH₂CH=CH-( 3-chinolyl), R^p je benzoyl

Směs sloučeniny podle příkladu l, krok f (1,80 g, 0,25 mmol), octanu paladnatého (11 mg, 0,05 mmol) a tri-ČMolylfosfmu (30 mg, 0,10 mmol) a 3-bromchinolinu (68 μΐ, 0,5 mmol) io v acetonitrilu (2 ml) byla ochlazena na -78 °C, odplyňována a baňka uzavřena. Reakční směs potom byla zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin a míchána při 80 °C po dobu 16 hodin.

Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, 2% vodným roztokem tris(hydroxymethyl)aminomethanu a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (98 : 2 dichlor15 methan-methanol) byla získána požadovaná sloučenina (186 mg) jako bělavá pěna. MS (FAB)⁺tn/e (M+H)*.

Krok 18b: Sloučenina vzorce VIII; Xje O, Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl)

Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 18a bylo provedeno zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu l, krok g. ¹³C NMR (CDCI₃) δ 219,7 (C-9), 205,9 (C-3), 169,8 (C-l), 152,1, 150,0, 147,5, 140,2, 132,6, 130,0, 129,2, 129,1, 128,8, 128,1,

127,9, 126,5, 102,8, 78,5, 78,2, 75,9, 74,2, 70,2, 69,4, 69,2, 65,9, 64,1, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2,

38,7,37,6,28,4,21,8,21,2,20,3, 18,0, 16,5, 14,6, 13,0, 12,2, 10,8. MS (FAB)+ m/e 741 M+H)⁺.

Podle postupů, které jsou popsány v předešlých příkladech, schématech a metodách, které jsou známé v oboru organické syntézy, je možné připravit následující sloučeniny vzorce VIII, kde X je O. Tyto sloučeniny mající substituent R definovaný níže v tabulce mají vzorec

Příklad č.	substituent
19	Rje -CH₂CH₂CH₂OH
20	Rje -CH₂C(O)OH
21	Rje -CH₂CH₂NHCH₃
22	Rje -CH₂CH₂NHCH₂OH
23	R ie -CH₂CH₂N(CH₃)₂
24	Rje -CH₂CH₂(l-morfolinyl)

-68 CZ 303581 B6

25	Rje -CH₂C(O)NH₂
26	Rje -CH₂NHC(O)NH₂
27	Rje -CH₂NHC(O)CH₃
28	Rje-CH₂F
29	Rje -CH2CH2OCH3
30	Rje -CH₂CH₃
31	R je -CH₂CH=CH(CH₃)₂
32	Rje -CH₂CH₂CH(CH₃)CH3
33	Rje -CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃
34	Rje -CH₂SCH₃
35	Rje -cyklopropyl
36	Rje -CH₂OCH₃
37	Rje -CH₂CH₂F
38	Rje -CH₂-cyklopropyl
39	Rje -CH₂CH₂CHO
40	Rje -C(O)CH₂CH₂CH₃
41	Rje -CH₂-(4-nitrofenyl)
42	Rje -CH₂-(4-chlorfenyl)
43	Rje -CH₂-(4-methoxyfenyl)
44	Rje -CH₂-(4-kyanfenyl)
45	Rje -CH₂CH=CHC(0)OCH₃
46	Rje -CH₂CH=CHC(O)OCH₂CH₃
47	Rje -CH₂CH=CHCH₃
48	Rje -CH₂CH=CHCH₂CH₃
49	Rje -CH₂CH=CHCH₂CH₂CH₃
50	Rje -CH₂CH=CHSO₂-fenyl
51	Rje -CH₂OC-Si(CH₃)₃
52	Rje -CH₂C=CCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃
53	Rje -CH₂CCCH₃
54	Rje -CH₂-(2-pyridyl)

-69CZ 303581 B6

55	Rje -CH₂-(3-pyridyl)
56	Rje -CH₂-(4-pyridyl)
57	Rje -CH₂-(4-chinolyl)
58	Rje -CH₂NO₂
59	Rje -CH₂C(O)OCH₃
60	Rje -CH₂C(O)-fenyl
61	Rje -CH₂C(O)CH₂CH₃
62	Rje -CH2CI
63	Rje -CH₂S(O)2-fenyl
64	Rje -CH₂CH=CHBr
65	Rje -CH₂CH=CH-(4-chinolyl)
66	Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-chinolyl)
67	Rje -CH₂CH=CH-(5-chinolyl)
68	Rje -CH₂CH₂CH₂-(5-chinolyl)
69	Rje -CH₂CH=CH-(4-benzoxazolyl)
70	Rje -CH₂CH=CH-(7-benzimidazolyl)

Příklad 71

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje O, Rje -CH₂CH=CH₂

Krok 71a: Sloučenina 10 schématu 2; Rje Rje -CH₂CH=CH2, R^pje benzoyl io Do roztoku sloučeniny podle příkladu 1, krok f (3,58 g, 5,00 mmol), pod atmosférou dusíku při teplotě -35 °C v THF (60 ml) byl přidán hexamethyldisilazid sodný (1,0 M v THF, 5,5 ml,

5,5 mmol) a vzniklá bílá suspenze byla míchána po dobu 30 minut. Po kapkách byl v průběhu 20 minut při -35 °C přidáván roztok karbonyldiimidazolu (4,05 g, 25 mmol) v THF (40 ml) a potom byla chladicí lázeň odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografii na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (2,6 g) jako bílá pěna. MS (FAB)+m/e 744 (M + H)⁺.

Krok 71b: Sloučenina vzorce IX; L CO, Tje O, Rje -<H₂CH=CH=CH₂

Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 71a bylo provedeno zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g. ^l3C NMR (CDClj) δ 212,1 (C-9), 205,0 (C-3), 168,9 (C-l), 153,8, 134,4, 118,4, 103,1, 84,7, 80,5, 78,7, 77,1, 76,9, 70,3, 69,5,

65,9, 64,8, 50,8, 46,5, 44,1, 40,2, 38,8, 38,1, 28,4, 22,7, 21,2, 20,5, 18,3, 14,5, 13,6, 12,6, 10,6.

MS (FAB)+ m/e 640 M+H)’.

-70 CZ 303581 B6

Příklad 72

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH-fenyl

Krok 72a: Sloučenina 10 ze schématu 2; Rje -CH₂CH=CH-fenyl, R^pje benzoyl

Roztok sloučeniny podle příkladu 14, krok a (150 mg, 0,20 mmol) v THF (5 ml) byl ochlazen na teplotu -35 °C a probubláván dusíkem. Během 2 minut byl při teplotě -35 °C přidáván hexaio methyldisilazid lithný (1,0 M v THF, 0,22 ml, 0,22 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu minut při -35 °C a potom byl po kapkách v průběhu 2 minut přidáván roztok karbonyldiimidazolu (162 mg, 1,00 mmol) v THF (3 ml). Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a poté byl přidán 0,5 M vodný roztok ΚΗ₂ΡΟ₄. Směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua. Chromatografíi na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (87 mg) ve formě bílé pevné látky. MS (FAB)+ m/e 820 (M + H)⁺.

Krok 72b: Sloučenina vzorce IX; Lje CO, Tje O, Rje -CH₂CH^CH-fenvl

Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 72a bylo provedeno zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g. ¹³C NMR (CDCb) δ 212,4 (C-9),

205,2 (C-3), 168,3 (C-l), 153,3, 136,4, 134,9, 128,3, 127,6, 127,0, 124,7, 103,2, 84,5, 80,8, 78,7, 78,0, 70,3, 69,6, 65,9, 64,5, 50,9, 46,9, 44,4, 40,2, 39,1, 37,8, 28,3, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4, 13,7, 12,6, 10,8. MS (FAB)+ m/e 716 M+H/.

Příklad 73

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje O, Rje -CH₂CH₂CH₂-fenyl

Krok 73a: Sloučenina 8 ze schématu lb; Rje -CH₂CH₂CH2-fenyl, R^pje benzoyl

Požadovaná sloučenina byla připravena reakcí sloučeniny podle příkladu 15 s anhydridem kyse35 líny benzoové postupem podle příkladu 1, krok e.

Krok 73b: Sloučenina 10 ze schématu lb; Rje -CH₂CH₂CH₂-fenyl, R^pje benzoyl

Roztok sloučeniny připravené v kroku 73a (104 mg, 0,13 mmol) v THF (5 ml) byl ochlazen na teplotu -35 °C a probubláván dusíkem. Během 1 minuty byl při teplotě -35 °C přidáván hexamethyldisilazid sodný (1,0 M v THF, 0,16 ml, 0,16 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při -35 °C a potom byl po kapkách v průběhu 1 minuty přidáván roztok karbonyldiimidazolu (105 mg, 0,65 mmol) v THF (3 ml). Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla pro45 myta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bezbarvé podobné látky. Chromatografíi na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (63 mg) ve formě bílé pevné látky. MS (FAB)+m/<?822 (M + H)⁺.

Krok 73c: Sloučenina vzorce IX; Lje CO, Tje O, Rje -CH₂CH₂CH₂-fenyl

Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 73b bylo provedeno zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g. ^,3C NMR (CDC1₃) δ 211,8 (C-9),

205,1 (C-3), 169,6 (C-l), 153,6, 141,9, 128,5, 128,1, 125,5, 102,7, 84,6, 80,5, 78,3, 76,0, 70,2,

-71 CZ 303581 B6

69,5, 65,9, 62,4, 50,7, 45,5, 44,5, 40,2, 38,6, 37,9, 31,9, 30,4, 28,4, 22,6, 21,2, 20,3, 18,5, 14,6, 13,4, 13,3, 12,6, 10,4. MS (FAB)+ m/e 718 M+H)\

Příklad 74

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje O, R je ^CH₂CH=CH-( 4—chlorfeny I)

Krok 74a: Sloučenina 10 ze schématu lb; Rje -CH₂CH=CH-(4-chlorfenyl), R^pje benzoyl io

Roztok sloučeniny vzorce 10 (R je -CH₂CH=CH-(4-chlorfenyl), R_p je benzoyl), připravené v příkladu 17 (165 mg, 0,20 mmol), v THF (5 ml) byl ochlazen na -35 °C a probubláván dusíkem. Během 2 minut byl při teplotě -35 °C přidáván hexamethyldisilazid lithný (1,0 M v THF, 0,22 ml, 0,22 mmol). Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě -35 °C a potom byl po kapkách v průběhu 2 minut přidáván roztok karbonyldiimidazolu (105 mg, 0,65 mmol) v THF (3 ml). Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bezbarvé průhledné látky (219 mg), která byla použita bez dalšího přečištění. MS (FAB)+ m/e 854 (M + H)⁺.

Krok 74b: Sloučenina vzorce IX; Lje CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH-(4-ch lorfenyl)

Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 74a bylo provedeno zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 212,4 (C-9),

205,1 (C-3), 168,6 (C-l), 153,3, 135,0, 133,5, 133,2, 128,5, 128,3, 125,5, 103,2, 84,5, 80,7, 78,8, 78,0, 70,3, 69,6, 66,0, 64,3, 50,9, 44,4, 40,2, 39,1, 37,8, 28,4, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4, 13,6, 12,6, 10,7. MS (FAB)+zn/e 750 M+H)\

Příklad 75

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, T je O, Rje -CH₂CH=CH—(3-chinolyl)

Sloučenina vzorce 10 (Rje -CH₂CH=CH-(3-chinotyl), R^p je benzoyl), připravená podle příkladu 18, byla konvertována na požadovanou sloučeninu postupem podle příkladu 71, kroky a a b. ^l3C NMR (CDCb) δ 212,4 (C-9), 205,2 (C-3), 168,7 (C-l), 153,4, 150,3, 147,6, 132,7, 131,1, 129,6,

128.9, 128,4, 128,1, 127,7, 126,6, 103,2, 84,5, 80,6, 78,9, 77,5, 77,0, 70,3, 69,6, 65,9, 64,3, 50,9,

46.9, 44,5, 40,3, 39,0, 37,8, 28,4, 22,8, 21,2, 20,4, 18,1, 14,7, 14,4, 13,5, 12,6, 10,6. MS (FAB)+ m/e 767 M+H)⁺.

Podle postupů, které jsou popsány v předešlých příkladech, schématech a metodách, které jsou známé v oboru organické syntézy, je možné připravit následující sloučeniny vzorce IX, kde Lje CO a T je O. Tyto sloučeniny mající substituent R definovaný níže v tabulce mají vzorec

- 72 CZ 303581 B6

Příklad č.	Substituent
76	Rje -CH₂CH₂CH₃
77	Rje -CH₂CH₂NH₃
78	Rje -CH₂CH=NOH
79	Rje -CH₂CH₂CH₂OH
80	Rje-CH₂F
81	Rje -CH₂CH₂-fenyl
82	Rje -CH2CH2-(4-pyridyl)
83	Rje -CH₂CH₂-(4-chinolyl)
84	Rje -CH₂CH(OH)CN
85	Rje -CH(C(O)OCH₃)CH₂-fenyl
86	Rje -CH₂CN
87	Rje -CH₂CH=CH-(4-methoxyfenyl)
88	Rje -CH₂CH=CH-(4-fluorfenyl)
89	Rje -CH₂CH=CH-(8-chinolyl)
90	Rje -CH₂CH₂NHCH₂-fenyl
91	Rje *CH2-fenyl
92	Rje -CH₂-(pyridyl)
93	Rje -CH₂-(4-chinolyl)
94	Rje -CH₂CH=CH-(4-pyňdyl)
95	Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-pyridyl)
96	Rje -CH₂CH=ČH-(4-chinolyl)
97	Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-chinolyl)
98	Rje -CH₂CH=CH-(5-chinolyl)
99	Rje -CH₂CH₂CH₂-(5-chinolyl)
100	Rje ’CH₂CH=CH-(4-benzoxazolyl)
101	Rje -CH₂CH=CH-(4-benzimidazolyl)

- 73 CZ 303581 B6

Příklad 102

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, TjeNH, Rje-CH₂CH=CH₂

Krok 102a: Sloučenina 11 ze schématu 2; Rje -CH₂CH=CH₂, R^p je benzoyl

Do roztoku sloučeniny 10 (Rje -CH₂CH=CH₂, R^pje benzoyl), připravené podle příkladu 71, krok a (2,59 g, 3,48 mmol) v benzenu (100 ml) byl přidán l,8-diazabicyk!o[5.4.0]undek-7-en ío (DBU, 5,0 ml, 34 mmol). Reakční směs byla probublávána dusíkem, byla ohřátá na 80 °C a míchána po dobu 3,5 hodiny, Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a poté byl přidán vodný 0,5 M

NaH₂PO₄ (100 ml). Směs byla extrahována dvakrát ethylacetátem a spojené organické vrstvy byly promyty solankou, sušeny nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografií na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (1,74 g) ve formě bílé pevné látky. MS (FAB)+ m/e 700 (M + H)\

Krok 102b: Sloučenina 12 ze schématu 3a; Rje -CH₂CH=CH₂, R^pje benzoyl

Roztok sloučeniny připravené v kroku 102a (1,74 g, 2,49 mmol) v THF (30 ml) byl ochlazen na teplotu -10 °C a probubláván dusíkem. Poté byl přidán hydrid sodný (80% v minerálním oleji, 150 mg, 5,00 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě -10 °C po dobu 10 minut. Během 10 minut byl pri teplotě-10 °C přidáván roztok karbony ld iimidazolu (1,22 g, 7,50 mmol) v THF (20 ml). Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny, Chromatografií na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (1,58 g) ve formě bílé pevné látky. MS (FAB)+ m/e 794 (M + H)⁺.

Krok 102c: Sloučenina 18 ze schématu 4; Rje -CH₂CH=CH₂, R^p je benzoyl

Sloučenina připravená v kroku 102b (1,19 g, 1,5 mmol) byla rozpuštěna v THF (2 ml) a acetonitrilu (20 ml) a roztok byl probubláván dusíkem. Poté byl přidán vodný roztok hydroxidu amonného (28%, 21 ml) a reakční směs byla míchána pod atmosférou dusíku po dobu 24 hodin. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% vodným rozto35 kem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografií na sloupci silikagelu (30% aceton-hexan) byla získána požadovaná sloučenina (0,56 g) ve formě bílé pevné látky. MS (FAB)+ m/e 743 (M + H)⁺.

Krok 102d: Sloučenina vzorce IX; Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH₂

Požadovaná sloučenina byla připravena odstraněním chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 102c zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g. ^l3C NMR (CDCI₃) δ 216,9 (C-9), 205,3 (C-3), 169,5 (C-l), 158,0, 134,4, 118,2, 102,8, 83,7, 78,4, 77,1, 76,1, 70,2, 69,5, 65,9, 64,7, 57,8, 50,8, 45,9, 45,1, 40,2, 38,9, 37,3, 28,3, 22,6, 21,2, 20,2, 18,1, 14,5, 13,8, 13,7, 10,6. MS (FAB)+ m/e 639 M+H)⁺.

Příklad 103 ?o Sloučenina vzorce IX; Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH-fenyl

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 18 s tou výjimkou, že sloučenina připravená podle příkladu 102, krok c (což je sloučenina podle příkladu 18 ze schématu 4, kde Rje allyl a R^pje benzoyl) byla zaměněna za sloučeninu podle příkladu 1, krok f, ajodbenzen byl zaměřen za 3-bromchinolinu. ^,3C NMR (CDClj) δ 217,1 (C-9), 205,3 (C-3), 169,5 (C-l), 157,4,

- 74 CZ 303581 B6

136,5, 133,7, 128,6, 127,8, 126,5, 125,4, 102,9, 83,4, 78,4, 77,7, 76,4, 70,3, 69,5, 65,9, 64,3,

58,2, 50,9, 46,3, 45,1, 40,2, 39,1, 37,3, 31,5, 28,3, 22,8, 21,2, 20,3, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,8. MS (FAB)+ m/e 715 (M+H)\

Příklad 104

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 18 stou výjimkou, že sloučenina připravená podle příkladu 102, krok c (což je sloučenina podle příkladu 18 schématu 4, kde R je allyl a R^pje benzoyl) byla zaměněna za sloučeninu podle příkladu 1, krok f. ¹³C NMR (CDC1₃)

217,4 (C-9), 205,3 (C-3), 169,6 (C-l), 157,7, 149,7, 147,6, 132,5, 129,9, 129,6, 129,2, 129,1, 128,6, 128,1, 126,7, 102,9, 83,5, 78,8, 77,5, 76,5, 70,2, 69,5, 65,9, 64,3, 58,2, 50,9, 46,3, 45,1, 40,2,39,1, 37,4, 28,2, 22,6,21,2, 20,2, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,7. MS (FAB)+ m/e 766 (M+H) .

Podle postupů, které jsou popsány v předešlých příkladech, schématech a metodách, které jsou známé v oboru organické syntézy, je možné připravit následující sloučeniny vzorce IX, kde Lje CO a T je NH. Tyto sloučeniny mající substituent R definovaný níže v tabulce mají vzorec

Příklad č.	Substituent
105	Rje -CH₂CH₂CH₃
106	Rje -CH₂CH₂NH₂
107	Rje -CH₂CH=NOH
108	Rje -CH₂CH₂CH₂OH
109	Rje-CH₂F
110	Rje -CH₂CH₂NHCH₂-fenyl
111	Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(4-pyridyl)
112	Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(4-chinolyl)
113	Rje -CH₂CH(OH)CN
114	Rje -CH(C(O)OCH₃)CH₂-fenyl
115	Rje -CH₂CN
116	Rje -CH₂CH=CH-(4-chlorfenyl)

-75CZ 303581 B6

117	Rje -CH₂CH=CH-(4-fluorfenyl)
118	Rje -CH₂CH=CH-(4-methoxyfenyl)
119	Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-ethoxyfenyl)
120	Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl)
121	R je -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-chlorfenyl)
122	Rje -CH2-fenyl
123	Rje -CH₂-(4-pyridyl)
124	Rje -CH₂-(4-chinolyl)
125	Rje -CH₂CH=CH-(4-pyridyl)
126	Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-pyridyl)
127	Rje -CH₂CH=CH-(4-chinolyl)
128	Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-chinolyl)
129	Rje -CH₂CH=CH-(5-chinolyl)
130	Rje -CH₂CH₂CH₂-(5-chinolyl)
131	Rje -CH₂CH=CH-(4-benzoxazolyl)
132	Rje -CH₂CH=CH-(4-benzimidazolyl)
133	Rje -CH₂CH=CH-(8-chinolyl)

Příklad 134

Sloučenina vzorce VII; A, B, D a E jsou H, Rje allyl

Krok 134a: Sloučenina vzorce 14 (Schéma 3a); A,B,Da E jsou H, Rje allyl, R^p je benzoyl io Do roztoku sloučeniny vzorce 12 (Rje allyl, R^p je benzoyl, 385 mg, 0,485 mmol), připravené v příkladu 102, krok b, v acetonitrilu byl pod atmosférou dusíku přidáván ethylendiamin (291 mg, 4,85 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 67 hodin. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku požadované sloučeniny (401 mg) jako bezbarvého oleje, který byl použit bez dalšího přečištění.

Krok 134b: Sloučenina vzorce VII; A, B, D a E jsou H, Rje allyl

Surový olej připravený v kroku 134a byl rozpuštěn v methanolu (5 ml), poté byla přidána kyseli20 na octová (60 μΐ) a reakční směs byla míchána po dobu 15 hodin při laboratorní teplotě. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku světle žluté průhledné látky. Chromatografií na sloupci silikagelu (95 : 5 : 0,5 dichlormethan : methanol : amoniak) byla získána požadovaná sloučenina (126 mg) jako bílá pěna, MS m/e 664 (M + H)\

- 76 CZ 303581 Β6

Podle postupů, které jsou popsány v předešlých příkladech, schématech a metodách, které jsou známé v oboru organické syntézy, je možné připravit následující sloučeniny vzorce VII, kde A, B, D, a E jsou H. Tyto sloučeniny mající substituent R definován níže v tabulce mají vzorec

Příklad č.	Substituent
135	Rje -CH₂CH₂CH₃
136	Rje -CH₂CH₂NH₂
137	Rje-CH₂CH=NOH
138	Rje -CH₂CH₂CH₂OH
139	Rje -CH₂F
140	Rje -CH₂CN
141	Rje -CH₂CH(OH)CN
142	Rje -CH₂-fenyl
143	Rje -CH₂-(4-pyridyl)
144	Rje -CH₂-(4-chinolyl)
145	Rje -CH₂CH=CH-(4-pyridyl)
146	Rje -CH₂CH=CH-(4-chlorfenyl)
147	Rje -CH₂CH=CH-<4-fluorfenyl)
148	Rje -CH₂CH=CH-(4-niethoxyfenyl)
149	Rje -CH₂CH₂CH₂-fenyl
150	Rje -CH₂CH=CH-(4-pyridyl)
151	Rje -CH₂ CH₂CH₂-(4-pyridyl)
152	Rje -CH₂CH=CH-(4-chinolyl)
153	Rje -CH₂CH₂CH₂-(4-chinolyl)
154	Rje -CH₂CH=CH-(5-chinolyl)
155	Rje -CH₂CH₂CH₂-(5-chinolyl)
156	Rje -CH₂CH=CH-(4-benzoxazolyl)

-77CZ 303581 B6

157	Rje -CH₂CH=CH-(4-benzimidazolyl)
158	Rje -CH₂CH=CH-(8-chinolyl)
159	Rje -CH₂CH₂NHCH₂-fenyl
160	Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(4-pyridyl)
161	Rje -CH₂CH₂NHCH₂-(4-chinolyl)
162	R je -CH₂CH₂NHCH(CH₂-fenyl)C(O)CH₃
163	Rje -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-chlorfenyl)

Příklad 164

Sloučenina vzorce VII: A, B a E jsou H, Dje benzyl, Rje allyl

Krok 164a: 2-(/?)-(BOC-amino)-3-fenyl-l-propanol

Do 5,2 g (23,8 mmol) vzorku di-Z-butyldikarbonátu ve 20 ml methylenchloridu při teplotě 0 °C byl přidán (Á)-2-amino-3-fenyl-l-propanol (3,0 g, 19,8 mmol, Aldrich) a reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl sušen za vysokého vakua a byl použit přímo v dalším kroku.

Krok 164b: 2-(7?)-(BOC-amino)-l-O-methansulfonyloxy-3-fenylpropan

Látka z kroku 164a byla rozpuštěna ve 20 ml dichlormethanu a 5 ml THF a roztok byl ochlazen na 0 °C. Poté byl přidán triethylamin (4,1 ml, 29,4 mmol) a pomalu přidáván methansulfonylchlorid (1,9 ml, 24,5 mmol). Směs byla míchána po dobu 45 minut při laboratorní teplotě, potom bylo rozpouštědlo odstraněno za vakua. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a roztok byl promyt vodou a solankou, sušen (Na₂SO₄) a filtrován. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž bylo získáno 6,38 g požadované sloučeniny. MS m/z (M + H)⁺: 330. MS m/z (M + NH₄)*: 347.

Krok 164c: l-azido-2-(7ř)-(BOC-amino)-3-fenylpropan

Sloučenina z kroku 164b výše (6,36 g, 193 mmol) byla rozpuštěna v 25 ml DMF a poté bylo přidáno 2,5 g (38 mmol) NaN₃. Reakční směs byla míchána po dobu 24 hodin při 62 °C. Roztok byl ochlazen na laboratorní teplotu, potom byl extrahován ethylacetátem. Roztok byl promyt vodou a solankou, sušena (Na₂SO₄) a filtrován. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž bylo získáno 4,34 g požadované sloučeniny. MS m/z (M + H)⁺: 277. MS m/z (M + NH₄)^T: 294.

Krok 164d: l-azido-2-(7?)-amino-3-fenylpropan

Sloučenina z kroku 164c (4,3 g, 15,6 mmol) byla rozpuštěna ve 30 ml 4N HCI v ethanolu a reakční směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno a nahrazeno etherem. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě, poté byl přidán NaCI a směs byla extrahována ethyletherem, který byl potom odstraněn. Hodnota pH vodné vrstvy byla upravena na pH 12 K₂CO₃, nasycena NaCI a potom byla extrahována CHC1₃. Organický extrakt byl promyt solankou, sušen (Na₂SO₄) a filtrován. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž bylo získáno 2,17 g požadované sloučeniny. MS m/z (Μ + H)⁺: 177. MS m/z (M + NH₄)⁺: 194.

-78CZ 303581 B6

Krok 164e: l,2-(/?)-diamino-3-fenylpropan

Vzorek sloučeniny z kroku 164d (1,2 g, 6,8 mmol) byl hydrogenován (0,4 MPa) v ethanolu v přítomnosti 1,2 g 10% Pd/C po dobu 21,5 hodin při laboratorní teplotě. Směs byla filtrována pro odstranění katalyzátoru a rozpouštědlo bylo odstraněno za zisku požadované sloučeniny (1,055 g). MS m/z (M + H)': 151. MS m/z (Μ + ΝΗ₄)Ί 168.

Krok 164f: Sloučenina 14 ze schématu 3a; A, B a Ejsou H, Dje benzyl, Rje allyl, R^pje benzoyl

Požadovaná sloučenina byla připravena mícháním roztoku sloučeniny podle příkladu 102, krok b (cožje sloučenina 12 ze schématu 3a, kde Rje allyl, R^pje benzoyl) a 1,2-(/?)-diamino-3- fenylpropanu, připraveném podle příkladu 164e, výše, ve vodném acetonitrilu po dobu, která byla dostatečná pro zreagování v podstatě veškerého výchozí látky.

Krok 164g: Sloučenina 14 ze schématu 3a; A, B a Ejsou H, D je benzyl, Rje allyl, R^pje H

Požadovaná sloučenina byla připravena odstraněním chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 164f zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g.

Krok 164h: Sloučenina vzorce VII; A, B a Ejsou H, D je benzyl, Rje allyl

Požadovaná sloučenina byla připravena zahříváním roztoku sloučeniny připravené v kroku I64g ve směsi ethanol-kyselina octová.

Příklad 165

Sloučenina vzorce VII: A je benzyl, B, D a Ejsou H, Rje allyl

Krok 165a: Sloučenina 16 ze schématu 3b; A je benzyl, B, D a Ejsou Η, Y je OH, Rje allyl, R^pje benzoyl

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 164, krok f, stou výjimkou, že byl použit (5)-2-amino-3-fenyl-l-propanol (Aldrich Chemical Co.) místo 1,2-(R)-diamino-3fenylpropanu.

Krok 165b: Sloučenina 16 ze schématu 3b; A je benzyl, B, D a Ejsou Η, Y je N₃, Rje allyl, R^p je benzoyl

Požadovaná sloučenina byla připravena reakcí roztoku sloučeniny z kroku 165a v THF s trifenylfosfinem, diethylazod i karboxy látem a difenylfosforyíazidem.

Krok 165c: Sloučenina 16 ze schématu 3b; A je benzyl, B, D a Ejsou Η, Y je N₃, Rje allyl, R^p je H

Požadovaná sloučenina byla připravena odstraněním chránících skupin ze sloučeniny připravené v kroku 165b zahříváním v methanolu podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g.

Krok 165d: Sloučenina 17 ze schématu 3b; Rje allyl

Požadovaná sloučenina byla připravena zahříváním roztoku sloučeniny z kroku 165d v THF a trifenylfosfinu při teplotě zpětného toku.

-79CZ 303581 B6

Krok 165e: Sloučenina vzorce VII; A je benzyl, B, D a Ejsou H, Rje allyl

Požadovaná sloučenina byla připravena zahříváním roztoku sloučeniny z kroku I65d ve směsi ethanol-kyselina octová.

Příklad 166

Sloučenina vzorce Vil; A a Ejsou fenyl, B a Djsou H, Rje allyl

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 164, kroky f-h, s tou výjimkou, že byl použit l,2-difenyl-l,2-ethylendiamin (Aldrich Chemical Co.) místo l,2-{/ř)-diamino-3— fenyl propanu.

Příklad 167

Sloučenina vzorce VII; A je methyl, B, D a Ejsou H, Rje allyl

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 165, s tou výjimkou, že byl použit (5)-2-amino-l-propanol (Aldrich Chemical Co.) místo (5)-2-amino-3-fenyl-l-propanolu.

Příklad 168

Sloučenina vzorce VII; A a Djsou methyl, B a Ejsou H, Rje allyl

Krok 168a: meso-2,3-bis(methansulfonyloxy)butan

Meso-2,3-butandiol (10 g, 111 mmol, Aldrich) a triethylamin (92,8 ml, 666 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu. Roztok byl ochlazen na teplotu -78 °C a po kapkách byl přidán methansulfonylchlorid (25,8 ml, 333 mmol), čímž vzniknul precipitát. Směs byla zředěna dalším dichlormethanem a míchána po dobu 20 minut při -78 °C a při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu, byla zředěna dalším rozpouštědlem a promyta H₂O, vodným roztokem NaHCO₃ a vodným roztokem NaCl. Organický roztok byl sušen nad MgSO₄ a po odstranění rozpouštědla byla získána požadovaná sloučenina (25,01 g). ^lH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 4,91 (q, 2H), 3,10 (s, 6H), 1,45 (d, 6H).

Krok 168b: meso-2,3-diazidobutan

Vzorek sloučeniny z kroku 168a (25 g) byl rozpuštěn ve 250 ml DMF a poté byl přidán NaN₃(40 g). Směs byla důkladně míchána při teplotě 85 °C po dobu 24 hodin a potom ochlazena na laboratorní teplotu. Směs byla zředěna 800 ml etheru, promyta H₂O, vodným roztokem NaHCO₃a vodným roztokem NaCl, a potom sušena nad MgSO₄. Roztok byl filtrován a zahuštěn, čímž byla získána požadovaná sloučenina (13,00 g). ^]H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 3,50 (m, 2H), 1,30 (d, 6H).

Krok 168c: meso-2,3-butandiamin

Vzorek sloučeniny z kroku 168b (13,0 g, 125 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu a hydrogenován při 0,4 MPa pomocí 10% Pd/C po dobu 20 hodin při laboratorní teplotě. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž byla získána požadovaná sloučenina. 'H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 2,70 (m, 2H), 1,45 (br, 4H), 1,05 (d, 6H). MS (m/z): 89 (M + H)⁺.

- 80CZ 303581 B6

Příklad 168d: Sloučenina vzorce VII; A a D jsou methyl, B a Ejsou H, Rje allyl

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 164, kroky c-h, s tou výjimkou, že byl použit meso-2,3-butandiamin připravený v kroku 168c místo l,2-(/?)-diamino-3-fenylpropanu.

Příklad 169

Sloučenina vzorce VII; A a E spolu dohromady vytvářejí -CH₂CH₂CH₂~, B a D jsou H, Rje allyl Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 168 s tou výjimkou, že byl použit 1,2-cyklopentandiol (Aldrich Chemical Co.) místo meso- 2,3 butandiolu.

Příklad 170

Sloučenina vzorce VII; A, B, D a Ejsou H, Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena spojením („couplingem“) 3-bromchinolinu se sloučeninou podle příkladu 134 postupem podle příkladu 18. MS (FAB)+ m/e 791 (M + H)⁺.

Příklad 171

Sloučenina vzorce VII; A, B, D a Ejsou H, Rje -CH₂CH₂CHr-(3-chinolyl)

Do roztoku vzorku sloučeniny z příkladu 170 (110 mg) v methanolu (10 ml) probublaném dusíkem bylo přidáno 10% Pd/C (50 mg) a směs byla míchána pri laboratorní teplotě při 0,1 MPa vodíku po dobu 16 hodin. Směs byla filtrována a zahuštěna a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném směsí (95:5:0,5 až 90:10:0,5) dichlormethan:methanol:dimethylamin. Tímto způsobem byla izolována požadovaná sloučenina (106 mg). HR-MS m/e (Μ + H)’ vypočteno pro C44H64N4O9: 793,4752; Naměřeno 793,4766.

Příklad 172

Sloučenina vzorce VIII; Xje O, Rje CH₂-(3-j od fenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 1 s tou výjimkou, že byl použit

3-jodbenzylbromid místo allylbromidu z kroku If. MS (FAB)+ m/e 949 (M + H)⁺.

Příklad 173

Sloučenina vzorce VIII; Xje O, Rje CH₂-(2-naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 1 s tou výjimkou, že byl použit (2-naftyl)methylbromid místo allylbromidu z kroku la a anhydrid kyseliny octové místo anhydridu kyseliny benzoové v kroku le. MS (FAB)+ m/e 714 (M + H)⁺. Anal. vypočteno pro

C₄₀H₅₉NO₁₀: C, 67,30; H, 8,33; N, 1,96; Naměřeno: C, 66,91; H, 8,29; N, 1,64.

-81 CZ 303581 B6

Příklad 174

Sloučenina vzorce VIII; Xje O, Rje CH₂~CH=CH-(4-fluorfenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 172 s tou výjimkou, že byl použit 4-fluor-l-jodbenzen místo jodbenzenu v kroku 14a.

Příklad 175

Sloučenina vzorce VIII; Xje O, Rje CH2-CH(OH)-CN

Požadovaná sloučenina byla získána chromatografií reakční směsi surového produktu příkladu 8. MS (FAB)+ m/e 643 (M + H)⁺.

Příklad 176

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, T je NH, Rje -CH₂-(2-naftyl)

Krok 176a: Sloučenina 6 ze schématu la; Rje -CH₂-(2-naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 1, kroky a až c, s tou výjimkou, že byl použit (2-naftyl)methylbromid místo allylbromidu z kroku la. MS (FAB)+ m/e 874 (M + H)\

Krok 176b: Sloučenina 6A ze schématu lc; R je -CH₂-(2-naftyl), R^p je acetyl

Sloučenina z kroku 176a (2,0g) byla zpracována postupem podle příkladu 1, krok e, s tou výjimkou, že byl použit anhydrid kyseliny octové místo anhydridu kyseliny benzoové. MS (FAB)+ m/e 958 (M + H)\

Krok 176c: Sloučenina 6B ze schématu lc; R je -CH₂-(2-naftyl), R^pje acetyl

Sloučenina z kroku 176b (500 mg) se nechala reagovat sNaH a karbonyldiimidazolem podle postupu z příkladu 102, krok b, za zisku požadované sloučeniny (58 mg). MS (FAB)+ m/e 1034 (M + H)⁺.

Krok 176d: Sloučenina 6C ze schématu lc; R je -CH2-(2-naftyl), R^pje acetyl, R^dje H

Sloučenina z kroku 176c (58 mg) se nechala reagovat s amoniakem v acetonitrilu podle postupu z příkladu 102, krok c, za zisku požadované sloučeniny. MS (FAB)+ m/e 983 (M + H)\

Krok 176e: Sloučenina vzorce IX; Lje CO,Tje NH, Rje -CH₃-(2-naftyl)

Sloučenina z kroku 176d byla zpracována postupem podle příkladu 1, kroky Id, lf a lg, za zisku požadované sloučeniny. MS (FAB)+ m/e 739 (M + H)⁺.

-82CZ 303581 B6

Příklad 1

Sloučenii :orce III; R^c je acetyl, Lje CO, T je NH, Rje -CH₂CH=CH₂Krok 177 íoučenina 6A ze schématu lc; Rje -CH₂CH=CH₂, R^pje acetyl

Do vzork oučeniny podle příkladu 1, krok c, (405,2 g, 528 mmol) v dichlormethanu (20 ml) byl přídi. hmethylaminopyridin (0,488 g, 4 mmol) a anhydrid kyseliny octové (3,39 ml, 36 mmol směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 3 hodin. Směs byla zředěna methylen» ridem, potom byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solanko sušena nad Na₂SO₄. Zbytek byl sušen a rekrystalizován z acetonitrilu za zisku požadované sl eniny (491 g). MS m/e 857 (M + H)⁺.

Krok 177 Íoučenina 6B ze schématu lc; Rje -CH₂CH=CH₂, R^p je acetyl

Do vzork oučeniny z kroku 177a (85,8 g, 100 mmol) v suchém THF (500 ml) ochlazeném na ~40 °C a bublané dusíkem byl přidán bis(trimethylsilyl)amid (125 ml, 125 mmol) v průběhu minut něs byla míchána při teplotě -40 °C po dobu 40 minut. Do této směsi byl přidáván roztok ka; nyldiimidazolu (3,65 g, 22,56 mmol) v 5 : 3 směsi THF/DMF (800 ml) pod atmosférou dusíkt ři teplotě -40 °C během 30 minut a směs byla míchána při teplotě -20 °C po dobu 30 minut. něs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 27 hodin a potom byla zředěna ethylacetát n. Směs byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušen;: nad Na₂SO₄ a zahuštěna, čímž byla získána požadovaná sloučenina (124 g), která byla použila přímo v dalším kroku.

Krok 177c: Sloučenina 6C ze schématu lc; R je -CH₂CH=CH₂, R^p je acetyl, R^d je H

Sloučenina z kroku 177b (124 g) byla rozpuštěna ve 9:1 směsi acetonitril/THF (1100 ml), poté byl přidán hydroxid amonný (28%, 200 ml) a směs byla míchána při laboratorní teplotě pod atmosférou dusíku po dobu 8 dnů. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Roztok byl promyt 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušen nad Na₂SO₄ a zahuštěn, čímž byla získána požadovaná sloučenina. MS (FAB)+ m/e 882 (M + H)*.

Krok 177d: Sloučenina 6D ze schématu lc; Rje -CH₂CH=CH₂, R^pje acetyl, R^d je H

Do vzorku sloučeniny z kroku 177c, (69,0 g, 78,2 mmol) suspendované v ethanolu (200 ml) a zředěném vodou (400 ml) byla po kapkách během 20 minut přidávána HCl (0,972 N, 400 ml). Směs byla míchána po dobu 4 hodin a potom byl během 20 minut přidávána další HCl (4 N,

100 ml). Směs byla míchána po dobu 18 hodin, ochlazena na teplotu 0°C a potom byl během minut přidáván NaOH (4 N, 200 ml) v takovém množství, aby pH bylo upraveno přibližně 9. Požadovaná sloučenina byla izolována filtrací (35,56 g).

Krok 177e: Sloučenina 6E ze schématu lc; Rje -CH₂CH=CH₂, R^pje acetyl, R^d je H; (sloučenina vzorce (III), R^c je acetyl, Lje CO, Tje NH, Rje CH₂CH=CH₂)

Do roztoku W-chlorsukcinimidu (2,37 g, 17,8 mmol) v dichlormethanu (80 ml) při teplotě -10 °C a pod atmosférou dusíku byl přidán dimethylsuífid (1,52 ml, 20,8 mmol) během 5 minut. Vzniklá bílá kašovitá směs byla míchána po dobu 10 minut při teplotě -10 °C a potom byl přidán roztok sloučeniny z kroku 177d (8,10 g, 11,9 mmol) v dichlormethanu (60 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě —10 °C až -5 °C. Během 10 minut byl po kapkách přidáván triethylamin (1,99 ml, 14,3 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C. Reakční.směs byla extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografii na sloupci silikagelu (eluovaném 50 : 50 : 0,5 ace-83 CZ 303581 B6 ton: hexan; hydroxid amonný) byla získána požadovaná sloučenina (8,27 g) jako bílá pěna. Anal. vypočteno pro C^Hs^On: C, 61,75; H, 8,29; N, 4,11; Naměřeno: C, 62,25; H, 8,50; N, 4,28.

Příklad 178

Alternativní příprava sloučeniny vzorce IX: Lje CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl)

Krok 178a: Sloučenina vzorce III; R^c je acetyl, L je CO, T je NH, R je -CH₂CH^:=CH-(3chinolyl)

Směs sloučeniny podle příkladu 177 (46,36 g, 68,2 mmol), octanu paladnatého (3,055 g, 13,6 mmol) a tri-ť7-tolylfosfinu (8,268 g, 27,2 mmol) v acetonitrilu (400 ml) byla probublávána dusíkem. Do tohoto roztoku byl přidán stříkačkou 3-bromchinolin (18,45 ml, 136 mmol) a triethylamin (18,92 ml, 13,6 mmol). Reakční směs byla zahřáta na teplotu 50 °C po dobu 1 hodiny a míchána při 90 °C po dobu 4 dnů. Reakční směs byla vytřepána v ethylacetátu a promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua. Chromatografií na sloupci silikagelu (eluovaném 50:50: 0,5 aceton: hexan: hydroxid amonný) byla získána požadovaná sloučenina (46,56 g) jako bílá pěna. MS m/e 808 (M + H)⁺.

Krok 178b: Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=CH-(3-chinolyl)

Odstranění chránících skupin ze sloučeniny připravené v kroku 178a bylo provedeno mícháním v methanolu přes noc podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (32,95 g). MS m/e 766 (M + H)⁺.

Příklad 179

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje N(CH₃), Rje ^CH₂CH=CH₂

Krok 179a: Sloučenina 18 ze schématu 4; R* je methyl, Rje AZH₂CH=CH₂, R^pje benzoyl

Vzorek sloučeniny podle příkladu 102 (sloučenina 12 ze schématu 3a; Rje -CH2CH=CH₂, R^p je benzoyl, 320 mg, 0,400 mmol) byl rozpuštěn v acetonitrilu (10 ml) a roztok byl probubláván dusíkem. Poté byl přidán vodný methy lamin (40%, 0,344 ml) a reakční směs byla míchána pod atmosférou dusíku po dobu 4 dnů. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušena nad síranem sodným, filtrována a zahuštěna za vakua za vzniku bílé pěny. Chromatografií na sloupci silikagelu (30% aceton : hexan) byla získána požadovaná sloučenina (277 mg) ve formě bílé pevné látky. MS m/e 757 (M + H)\

Krok 179b: Sloučenina vzorce IX; Lje CO, Tje N(CH₃), Rje -CH₂CH=CH₂

Odstranění chránících skupin sloučeniny připravené v kroku 179a (110 mg) bylo provedeno mícháním v methanolu přes noc podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (48 mg). Anal. vypočteno pro C^Hsé^Oto: C, 62,56; H, 8,6; N, 4,29; Naměřeno: C, 62,23; H, 8,72; N, 4,13.

- 84 CZ 303581 B6

Příklad 180

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje N(CH₃), Rje --CH2CH=CH-(3-ehin()lyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178 stou výjimkou, že místo výchozí látky použité v příkladu 178 (sloučenina podle příkladu 177) byla použita sloučenina podle příkladu 179, krok a.

Příklad 181

Sloučenina vzorce IX: L je CO, Tje N(CH2CH₂N(CH₃)2, Rje -CH2CH=CH2

Krok 181a: Sloučenina 18 ze schématu 4; R* je 2-(dimethylamino)ethyl, Rje -CH₂CH=CH₂, R^pje benzoyl

Požadovaná sloučenina (285 mg) byla připravena postupem podle příkladu 179 stou výjimkou, že místo methy lam inu byl použit ACV-dimethylcthylendiamin. MS m/e 814 (M + H)⁺.

Krok 181a: Sloučenina vzorce IX; Lje CO, Tje N(CH₂CH₂N(CH₃)₂, Rje-CH₂CH=CH₂

Odstranění chránících skupin ze sloučeniny připravené v kroku 181a (110 mg) bylo provedeno mícháním v methanolu přes noc podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (28 mg).

Příklad 182

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je N(CH₂CH2N(CH₃)2, Rje -CH₂CH=CH-(3-chinolyl)

Požadovaná sloučenina (33,4 mg) byla připravena postupem podle příkladu 178 s tou výjimkou, že místo výchozí látky (sloučenina podle příkladu 177) byla použita sloučenina podle příkladu 181, krok a (162 mg).

Příklad 183

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje N(CH₂CH=CH₂), Rje -CH₂CH=CH₂40

Krok 183a: Sloučenina 18 ze schématu 4; R*je CH₂CH=CH₂, R je - CH?CH-CH₂, R^pje benzoyl

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 179 stou výjimkou, že místo methylaminu byl použit allylamin.

Krok 183b: Sloučenina vzorce IX; Lje CO, Tje N(CH₂CH=CH₂), Rje -CH₂CH=CH₂

Odstranění chránících skupin ze sloučeniny připravené v kroku 183a (78 mg) bylo provedeno mícháním v methanolu přes noc podle postupu popsaného v příkladu 1, krok g. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (33 mg).

-85 CZ 303581 B6

Příklad 184

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je N(CH₃CH=CH-(3-chinolyl), Rje -CH2CH=CH-(3-chino5 lyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178 stou výjimkou, že místo výchozí látky (sloučenina podle příkladu 177) byla použita sloučenina podle příkladu 183, krok a. HR M.S. vypočteno pro C5₄H₆₉N₄Oio: 933,5014; Naměřeno: 933,5052.

io

Příklady 185-219

Podle postupů z příkladu 178 s výjimkou spočívající vtom, že 3-bromchinolin v příkladu 178 15 byl zaměněn za činidla uvedená níže, je možné připravit sloučeniny 185 až 219 uvedené v tabulce níže. Tyto sloučeniny vzorce IX, kde Lje CO a Tje O mají substítuent R definovaný rovněž v tabulce níže.

Příklady 185-219

-86CZ 303581 B6

Př. č.	činidlo	substituent	data
185	3-brompyridin	Rje -CH₂CH=CH-(3- pyridyl)	MS716(M+H)⁺
186	2-bromnaftalen	Rje -CH₂CH=CH-(2- -naftyl)	MS 765 (M+H)⁺
187	4-bromisochinolin	Rje -CH₂CH=CH-(4- isochinolinyl)	HR MS vypoč. pro C₄2H6oN₃Oi₀: 766,4279; nam.: 776,4271.
188	4-brom-l,2- •methylendioxybenzen	R je-CH₂CH=CH-(3,4- methylendioxyfenyl)	HR MS vypoč. pro C₄oH₅₈N20i2: 759,4068; nam.: 759,4083.
189	8-bromchmolm	Rje -CH₂CH=CH-(8- chinolyl)	MS 766 (M+H)⁺
190	5-brom indol	Rje -CH₂CH=CH-(5-indol)	HR MS vypoč. pro C₄iH₅₉N₃Oi₀: 754,4279; nam.: 754,4294.
191	3-brom-6-chlor- chinolin	Rje -CH₂CH=CH-(6-chlor- -3-chinolyl)	HR MS vypoč. pro C₄2H₅8N₃O₁₀: 800,3889; nam.: 800,3880.
192	3,4-ethylendioxy- benzen	Rje -CH₂CH=CH-(3,4- -ethylendioxyfenyl)	HR MS vypoč. pro C₄iH6oN₃Oi₂; 773,4225; nam.: 773,4204.
193	1 -j od-3 -nitrobenzen	Rje -CH₂CH=CH-(3- -nitrofenyl)	HR MS vypoč. pro C₃₉H₅₈N₃Oi2: 760,4020; nam.: 760,4004.
194	6-bromchinolin	Rje-CH₂CH=CH-(6- -chinolyl)	MS 766 (M+H)⁺
195	3 -brom-6- nitrochinolin	Rje -CH₂CH=CH-(6- íiitrochinolyl)	HR MS vypoč. pro C₄₂H₅₉N₄O₁₂: 811,4129; nam.: 811,4122.
196	5-bromchinolin	Rje -CH₂CH=CH-(5- chinolyl)	HR MS vypoč. pro CízHmNjOiq: 766,4279;

-87CZ 303581 B6

			nam.: 766,4281.
197	2-methyl-6- bromchinolin	Rje -ČH₂CH=CH-(2- jnethyl-6-chinolyl)	Anal. vypoč. pro CasHmNsOio: C, 66,22; H 7,88; N 5,39. Nam.: C 66,43; H 8,12; N 5,18.
198*	3-bromchinolin	Sloučenina vzorce (III): L je CO, T je NH, R^c je acetyl, R je -CH₂CH=CH-(3- chinolyl)	HR MS vypoč. pro C44H₆iN₃O₁₀: 808,4379; nam.: 808,4381.
199	5-brom-isochinolin	Rje -CH₂CH=CH-(5- isochinolyl)	HR MS vypoč. pro C₄₂H₅₉N₃Oio: 766,4279; nam.: 766,4301.
200	6-brom-7-nitro- chinoxalin	Rje -CH₂CH=CH-(7-nitro- '6-chinoxalinyl)	HR MS vypoč. pro C44H₅₇N₅Ot₂: 812,4082; nam.: 812,4064.
201	6-amino-3- -bromchinolin	Rje -CH₂CH=CH-(6- -amino-3 -chinolyl)	HR MS vypoč. pro C₄₂H6oN₄Oio: 781,4388; nam.: 781,4386.
202	3-brom-l ,8-naftyridin	Rje -CH₂CH=CH-(1,8- -naftyridin-3-yl)	HR MS vypoč. pro C₄₁H₅₈N₄Oi₀: 781,4388; nam.: 781,4386.
203	6-(acetyamino)-3 - -bromchinolin	Rje -CH₂CH=CH-(6- -(acetylamino)-3-chinolyl)	HR MS vypoč. pro GwIW^Oii: 823,4493; nam.: 823,4479.
204	3-bromkarbazol	Rje -CH₂CH=CH-(3- •karbazolyl)	HR MS vypoč. pro C₄₅H₆₁N₃Oi₀: 804,4435; nam.: 803,4437.
205	5-brombenzimidazol	Rje -CH₂CH=CH-(5- “benzimidazolyl)	HR MS vypoč. pro ^Η₅₈Ν₄Οιο: 755,4231; nam.: 755,4224.
206	7-brom-3-hydroxy-;V- (2-methoxyfenyl)“2-	R je-CH₂CH=CH-(3- ‘hydroxy-2-7V-(2 -	HR MS vypoč. pro C₅,H«₇N₃O₁₃: 930,4752;

-88CZ 303581 86

	naftylamid	methoxyfenyl)-amido)-7- •naftyl)	nam,: 930,4754.
207	6-bromchinoxalin	Rje -CH₂CH=CH-(6- -chinoxylinyl)	HR MS vypoč. pro C41H59N4O13: 767,4231; nam.: 767,4236.
208	3-brom-6- hydroxy lchinolin	Rje -CH₂CH=CH-(6- -hydroxy-3 -chinolyl)	HR MS vypoč, pro 782,4228; nam.: 782,4207.
209	3-brom-6- -methoxychinolin	Rje-CH₂CH=CH-(6- -methoxy-3-chinoIyl)	HR MS vypoč. pro C₄3H6₂N₃0n: 796,4384; nam.: 796,4379.
210	3-brom-5- -nitrochinolin	Rje -CH₂CH“CH-(5-nitro- •3 -chinolyl)	HR MS vypoč. pro C4₂H₅₉N4Oi₂: 811,4129; nam.: 811,4146.
211	3-brom-8- -nitrochinolin	Rje -CH₂CH=CH-(8-nitro- -3-chinolyl)	Anal. vypoč. pro C₄₂H₅₈N₄O₁₂:C 62,21, H 7,21, N 6,91; nam.: C 62,56, H 7,48, N 6,61.
212	2-chlorchinolin	Rje -CH₂CH=CH-(2- -chinolyl)	MS (M+H)⁺ 766.
213	4-chlorchinolin	Rje -CH₂CH=CH-(4- -chinolyl)	MS 766 (M+H)⁺~
214	3-brome hinolin-6- .karboxylová kyselina	R je-CH₂CH=CH-(4- -karboxyl-3 -chinolyl)	MS (M+H)⁺ 810.
215	3-brom-6- fluorchinolin	Rje -CH₂CH=CH-(6-fluor- -3-chinolyl)	Anal. vypoč. pro C₄₂H₅₈FN₃O₁₀: C 64,35, H 7,46, N 5,36; nam.: C 64,53, H 7,69, N 5,18.
216	methylester 3-bromchinolin-6- -karboxylové kyseliny	Rje -CH₂CH-CH-(6-methoxykarbonyl-3- chinolyl)	MS (M+H)⁺ 824.
217	3-bromchinolin-6-	Rje -CH₂CH=CH-(6-	MS (M+H)⁺ 809.

-89CZ 303581 B6

	•karboxamid	•aminokarbonyl-3-chinolyl)
218	3-brom-6- •kyanchinolin	Rje -CH₂CH=CH-(6- •kyan-3-chinolyl)	MS (M+H)⁺ 791.
219	3 -brom-6-j odchinolin	Rje -CH₂CH=CH-(3-brom- 6-chinolyl)	MS (M+H)⁺ 844.

* bez kroku odstranění chránících skupin

Příklad 220

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, T je NH, Rje -CH₂C(O)H

Sloučenina podle příkladu 102 (14,0 g) byla rozpuštěna v CH₂C1₂ (200 ml) a roztok byl ochlazen na teplotu -78 °C pod atmosférou dusíku. Potom byl roztokem probubláván ozon do té doby, io dokud se modré zbarvení neustálilo. Reakční směs potom byla probublávána N₂ do odbarvení a poté byl přidán dimethylsulfid (14 ml) a reakční směs byla zahřáta na 0 ^ŮC. Po 90 minutovém míchání byla reakční směs zahuštěna za sníženého tlaku za vzniku světle žluté pěny. Tento materiál byl rozpuštěn v THF (300 ml) a nechal se reagovat s trifenylfosfinem (8 g) při refluxu po dobu 6 hodin. Potom byla reakční směs zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografíi (1:1 aceton: hexan až 3 : 1 aceton-hexan s 0,5% TEA) byl získán produkt (6,6 g) jako bělavá pěna.

MS(CI)m/e641 (M + H)⁺.

Příklad 221

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH₂NHCH₂-fenyl

Sloučenina podle příkladu 220 (120 mg, 0,187 mmol) a benzylamin (40 μΐ, 0,366 mmol, 2 ekv.) byly rozpuštěny ve 3 ml suchého dichlormethanu. Poté byla přidána molekulová síta (4,10”’° m) a reakce byla míchána přes noc. Reakční směs potom byla filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Vzniklý imin byl rozpuštěn v MeOH (5 ml), poté bylo přidáno katalytické množství 10% Pd na aktivním uhlí a reakce byla intenzívně míchána při tlaku 0,1 MPa H₂ po dobu 20 hodin. Poté byla směs filtrována přes celit a roztok byl zahuštěn za sníženého tlaku. Po chromatografíi (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH4OH) byla získána požadovaná látka (84 mg) ve for30 mě bílé pevné látky. ⁱ³C NMR (CDCl₃) δ 218,3, 205,6, 170,3, 157,9, 140,2, 128,2, 126,8, 102,4,

83,5, 78,2, 76,9, 75,1, 70,1, 69,5, 65,9, 62,0, 58,4, 53,8, 50,6, 48,2, 45,3, 44,8, 40,1, 39,0, 37,4, 28,2,22,4,21,2, 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3. MS(CI) m/e 732 (M + Hf.

Příklad 222

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂NHCH₂CH₂fenyl

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (108 mg, 0,169 mmol) a fenethylamínu (42 μΐ, 0,334 mol, 2 ekv.) postupem podle příkladu 221. Po chromatografíi (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (82 mg) ve formě bílé pevné látky. ^,3C NMR (CDCf) δ 218,1, 205,5, 170,3, 158,0, 140,2, 128,8, 128,2, 125,8,

102.4, 83,6, 78,3, 76,9, 75,1, 70,1, 69,5, 65,9, 61,9, 58,3, 51,5, 50,6, 48,8, 45,2, 44,9, 40,1, 38,9,

37.4, 36,5, 28,2, 22,4, 21,2, 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,4, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 146 (M + H). Anal. vypočteno pro C40H63N3O10. Naměřeno C 64,26, H 8,47, N 5,43.

-90C7 303581 B6

Příklad 223

Sloučenina vzorce IX; L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂fenyl

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (100 mg, 0,156 mmol) a 3-feny 1-1-propy laminu (40 μΐ, 0,282 mol, 1,8 ekv.) postupem podle příkladu 221. Po chromatografii (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (45 mg) ve formě bílé pevné látky. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 218,6, 205,7, 170,4, 158,1, 142,3, 128,4, 128,2,

125,6, 102,4, 83,7, 78,3, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 62,0, 58,4, 50,6, 49,2, 49,0,45,3, 44,9, 40,2, 39,0, 37,5, 33,7, 31,7, 28,2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3. MS(C1) m/e 760 (M + H)⁺. Anal. vypočteno pro C₄iH₆₅N₃Oio.

Příklad 224

Sloučenina vzorce IX; LjeCO, TjeNH, Rje-CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂fenyl

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (170 mg, 0,226 mmol) 20 a 4-fenyI-l-butylaminu (68 μΐ, 0,431 mol, 1,6 ekv.) postupem podle příkladu 221. Po chromatografii (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH4OH) byla získána požadovaná látka (87 mg) ve formě bílé pevné látky. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 218,6, 205,6, 170,4, 158,1, 142,6, 128,4, 128,1,

125,5, 102,4, 83,7, 78,3, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 61,9, 58,4, 50,6, 50,0, 49,0, 45,3, 44,9, 40,2, 39,0,37,5,35,8, 29,7, 29,1,28,1,28,2,22,4,21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3. MS(CI) m/e 774 (M + H)\ Anal. vypočteno pro C₄2H₆7N₃Oi₀. Naměřeno C 64,80, H 8,63, N 5,35.

Příklad 225

Sloučenina vzorce IX: L je CO, Tje NH, Rje -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂-(3-€hinolyl)

Sloučenina podle příkladu 220 (135 mg, 0,211 mmol) a 3-(3-chinolyl)-l-propylamin (70 mg, 0,376 mmol, 1,8 ekv.) byly rozpuštěny ve 4 ml suchého dichlormethanu. Poté byla přidána molekulová síta (4,10“¹⁰ m) a reakce byla míchána přes noc. Reakční směs potom byla filtrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Vzniklý imin byl rozpuštěn v MeOH (5 ml) a nechal se reagovat s NaCNBH3 (přibližně 100 mg) a dostatečným množstvím AcOH pro změnu indikátoru z bromkresolové zeleně z modré barvy na žlutou. Po 4 hodinovém míchání byla reakční směs nalita do nasyceného roztoku NaHCO3 a extrahována do dichlormethanu. Organická fáze byla promyta nasyceným NaHCO3, H2O a solankou, sušena (Na2SO4) a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografii (SiO2, 5% MeOH/dichlormethan s 0,5% NH4OH až 10% MeOH/dichlormethan s 1% NH4OH) byla získána požadovaná látka (71 mg) ve formě bílé pevné látky. ¹³C NMR (CDCI3) δ

218.8, 205,7, 170,5, 158,2, 152,2, 146,8, 135,0, 134,2, 129,1, 128,4, 128,2, 127,4, 126,4, 102,5,

83.8, 78,4, 77,2, 75,2, 70,2, 69,6, 65,9, 62,0, 58,4, 50,7, 49,5, 49,1, 45,4, 44,9, 40,2, 39,1, 37,6, 31,4, 30,9, 28,3, 22,6, 21,3, 20,7, 18,3, 14,7, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 811 (M + H)⁺. Anal. vypočteno pro C4₄H₆₆N₄Oio. Naměřeno C 65,50, H 8,51, N 6,66.

Příklad 226

Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH₂NHCH₂(3-chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (150 mg, 0,234 mmol) a 3-(aminomethyl)chinolinu (100 mg, 0,633 mmol, 2,7 ekv.) postupem podle příkladu 225. Po chromatografii (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,5% NH₄OH) byla získána požadovaná látka

-91 CZ 303581 B6 (82 mg) ve formě bílé pevné látky. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 218,8, 205,5, 170,4, 158,1, 151,6, 147,7,

134,5, 133,0, 129,0, 128,7, 128,0, 127,6, 126,3, 102,4, 83,7, 78,3, 76,9, 75,1, 70,1, 69,4, 65,8, 61,8, 58,4, 51,3, 50,5, 48,5, 45,3, 44,8, 40,1, 39,0, 37,4, 28,2, 22,3, 21,2, 20,6, 18,2, 14,6, 13,6,

13,4, 12,7, 10,2. MS(CI) m/e 783 (M + H)⁺. Anal. vypočteno pro C42H62N4O10. Naměřeno C 64,32, H 8,01, N 7,11.

3-(Aminomethyl)chinolinové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:

Krok 226a: 3-(hydroxymethyl)chinolin

Chinolin-3-karboxaldehyd (1,0 g, 6,37 mmol) byl rozpuštěn ve 20 ml EtOH a nechal se reagovat s NaBH₄ (70 mg). Po míchání po dobu 1 hodiny byl roztok zpracován s 2 ml IN HCI a po 10 minutovém míchání byl do reakční směsi přidáván dostatek IN NaOH pro alkalizaci roztoku. Reakční směs byla extrahována Et₂O a organická fáze byla promyta H₂O a solankou. Organická i? fáze byla sušena nad Na₂SO₄ a zahuštěna za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny.

MS(CI)zw/e 160(M + H)⁺.

Krok 226b: 3-(azidomethyl)chinolin

3-{Hydroxymethyl)chinolin (0,36 g, 2,26 mmol) a trifenylfosfin (621 mg, 2,37 mmol, 1,05 ekv.) byl rozpuštěn v 10 ml suchého THF a potom byl ochlazen na teplotu 0 °C. Reakční směs byla zpracována s difenylfosfoiylazidem (570 μΐ, 2,63 mmol, 1,16 ekv.). Reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu přes noc, druhý den byla zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografii (SiO₂, 2 : 1 hexan:EtOAc) byla získána požadovaná sloučenina (350 mg) ve formě bezbar25 vého oleje. MS(CI) m/e 185 (Μ + H)’.

Krok 226c: 3-(aminomethyl)chinolin

3-(Azidomethyl)chinolin (250 mg, 1,36 mmol) a trifenylfosfin (880 mg, 3,36 mmol, 2,5 ekv.) byl rozpuštěn v 10 ml THF. Reakční směs byla zpracována s 0,5 ml H₂O a zahřívána krefluxu po dobu 6 hodin. Reakční směs byla ochlazena a vytřepána mezi Et₂O a IN HCI, Vodná fáze se nechala reagovat s IN NaOH, dokud není alkalická a extrahována do EtOAc. Organická fáze byla sušena nad Na₂SO₄ a zahuštěna za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (104 mg) ve formě hnědého oleje. MS(CI) m/e 159 (M + H)⁺.

Příklad 227

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH₂NHCH₂(6-chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (116 mg, 0,181 mmol) a 3 -(aminomethyl)chino]inu (40 mg, 0,25 mmol, 1,4 ekv.) postupem podle příkladu 221. Po chromatografii (SiO, 5% MeOH/dichlormethan s 0,5% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (62 mg) ve formě bílé pevné látky. ^,3C NMR (CDC13) δ 218,7, 205,6, 170,4, 158,1, 149,8, 147,8, 138,9, 136,0, 130,3, 129,4, 128,3, 126,2, 121,0, 102,5, 83,7, 78,4, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 62,1, 58,5, 53,7, 50,6, 48,6, 45,4, 44,9, 40,2, 39,1, 37,5, 28,3, 22,4, 21,3, 20,7, 18,3, 14,7, 13,7, 13,5, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 783 (M + H)⁺. Anal. vypočteno pro C42H₆₂N₄O,₀.

6JAininomethyl)chinolinové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:

Krok 227a: 6-(hydroxymethyl)chinolin

Chinolin-6-karboxylová kyselina (1,73 g, 10,0 mmol) byla suspendována ve 40 ml THF pod atmosférou dusíku při teplotě 0 °C a nechala se reagovat s A-ethyl-morfolinem (1,3 ml,

10,2 mmol, 1,02 ekv.), poté byl po kapkách přidáván ethylchlorformiát (1,1 ml, 11,5 mmol,

-92C7. 303581 B6

1,15 ekv.). Po 15 minutovém míchání byl roztok filtrován a vzniklé soli byly vypláchnuty dalším THF. Filtrát byl poté přidáván do intenzívně míchaného roztoku NaBH₄ (760 mg, 20 mmol) v H₂O (50 ml). Po 20 minutovém míchání byla reakce ukončena přidáním nasyceného roztokem NH₄CI a extrahována EtOAc (2 x 50 ml). Organická fáze byla promyta solankou, sušena nad

Na₂SO₄ a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografií (SiO₂, 1:3 hexan:EtOAc) byla získána požadovaná látka (1,03 g) ve formě bezbarvého oleje. MS(CI) m/e 160 (M + H)⁺.

Krok 227b: 6—(azidomethyl)chinolin

6-(Hydroxymethyl)chinolin (0,51 g, 3,21 mmol) a trifenylfosfin (880 mg, 3,36 mmol, 1,05 ekv.) byl rozpuštěn v 15 ml suchého THF a ochlazen na teplotu 0°C. Reakční směs se nechala reagovat s d i fenyl fosfory! azidem (0,81 ml, 3,74 mmol, 1,16 ekv.) a potom byl po kapkách přidáván diethylazodikarboxylát (0,57 ml, 3,62 mmol), 1,13 ekv.). Reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu přes noc a potom byla zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografií (SiO₂, 30%

EtOAc/hexan) byla získána požadovaná látka (320 mg) ve formě bezbarvého oleje. MS(CI) m/e 185 (M + H)\

Krok 227c: 6-(aminomethyl)chinolÍn

6-(Azidomethyl)chinolin (320 mg) a trifenylfosfin (880 mg) byly rozpuštěny v 7 ml THF. Reakční směs byla zpracována s 0,5 ml H₂O a zahřívána k refluxu po dobu 7 hodin. Reakční směs byla ochlazena a vytřepána mezi Et₂O a IN HCI. Vodná fáze se potom nechala reagovat s IN NaOH, dokud nebyla alkalická a extrahována do EtOAc. Organická fáze byla sušena nad Na₂SO₄ a zahuštěna za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (70 mg) jako hnědého oleje. MS(C1) m/e 159 (Μ + H)⁺.

Příklad 228

Sloučenina vzorce IX; L je CO, T je NH, R je -CH₂CH=NO(fenyl)

Sloučenina podle příkladu 220 (200 mg, 0,313 mmol) a hydrochlorid O-fenylhydroxylaminu (138 mg, 0,948 mmol, 3,0 ekv.) byly rozpuštěny v 4 ml MeOH. Poté byl přidán triethylamin (118 μΐ, 0,847 mmol, 2,7 ekv.) a reakce byla míchána při refluxu po dobu 3 hodin. Reakční směs byla ochlazena a reakce ukončena nasyceným roztokem NaHCO₃. Reakční směs byla extrahována dichlormethanem (2 x 25 ml) a spojené organické fáze byly promyty H₂O a solankou. Organická fáze byla sušena nad Na₂SO₄ a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografii (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (150 mg, směs 3:2 izomerů oximu) jako fialová pevná látka. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 218,1,217,4, 205,0, 169,9, 169,8, 159,1, 159,1, 157,9, 157,6, 152,9, 150,8, 129,1, 129,0, 122,2, 122,1, 114,8, 114,6, 103,2, 103,1, 83,5,

83.4, 79,8, 79,6, 77,1, 77,0, 76,9, 70,2, 69,6, 65,8, 60,3, 58,1, 58,0, 58,0, 50,9, 50,9, 46,6, 46,6, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5, 37,4, 37,4, 28,2, 22,2, 22,1, 21,1, 21,1, 20,5, 20,1, 18,0, 17,9, 14,6,

14.5, 14,5, 14,4, 13,5, 13,5, 10,4, 10,2. MS(CI) m/e 732 (M + H)⁺. Anal. vypočteno pro C₃₈H57N₃O]]. .Naměřeno: C 62,30, H 7,76, N 5,74.

Příklad 229

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH₂(fenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (201 mg, 0,314 mmol) a hydrochloridu O-benzylhydroxylaminu (150 mg, 0,940 mmol, 3,0 ekv.) podle postupu popsaného pro příklad 228. Po chromatografii (SiO, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH₄OH) b^/Ia získána požadovaná látka (170 mg, směs 2:1 izomerů oximu) ve formě bílé pevné látky. ³C

NMR (CDC1₃) δ 218,1, 217,2, 205,1, 170,0, 169,8, 158,0, 157,9, 150,5, 147,8, 138,1, 137,8,

-93 QZ 303581 B6

128,4, 128,0, 127,8, 103,3, 103,3, 83,7, 83,7, 79,6, 79,5, 77,5, 77,3, 77,0, 76,9, 76,1, 70,4, 69,7, 66,0, 60,5, 58,2, 58,1, 58,0, 51,0, 51,0, 46,8, 46,5, 45,0, 44,9, 40,3, 38,9, 38,7, 37,6, 28,4, 22,5,

22,4,21,3, 20,6, 20,2, 18,2, 18,1, 14,8, 14,7, 14,6, 14,4, 13,7, 13,7, 10,6, 10,5. MS(CI) m/e 746 (M + H)⁺. Anal. vypočteno pro C39H59N3O,,- Naměřeno: C 62,89, H 8,04, N 5,42.

Příklad 230 io

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=NOCH₂(4-NO₂fenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (200 mg, 0,313 mmol) a hydrochloridu ČT-(4_nitrobenzyl)hydroxylaminu (192 mg, 0,938 mmol, 3,0 ekv.) podle postupu popsaného pro příklad 228. Po chromatografií (SiO, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH4OH) byla získána požadovaná látka (184 mg, směs 2:1 izomerů oximu) ve formě bílé pevné látky. ^,3C NMR (CDCb) δ 218,2, 217,3, 205,0, 169,9, 169,7, 157,8, 151,2, 148,7, 147,4, 145,7, 145,5,

128.4, 128,1, 123,6, 123,5, 103,2, 83,6, 83,5, 79,6, 79,4, 77,1, 76,9, 76,8, 74,5, 74,3, 70,2, 69,6, 6,8, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 51,0, 51,9, 46,8, 46,6, 44,9, 44,7, 40,2, 38,7, 38,5, 37,5, 37,4, 28,2,

22.4, 22,2, 21,2, 21,2, 20,5, 20,1, 18,1, 17,9, 14,8, 14,5, 14,4, 13,5, 10,5, 10,4. MS(CI) m/e 791 (M + H)⁺.

Příklad 231

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=NOCH₂(4-chinolyl)

Sloučenina podle příkladu 220 (200 mg, 0,313 mmol) a <9-(4~chinolyl)methylhydroxylamin (200 mg, 0,86 mmol, 2,7 ekv.) byly rozpuštěny v 4 ml MeOH. Poté byl přidán katalyzátor pTSA.H₂O a reakční směs byla míchána pri refluxu po dobu 2 hodin. Reakce byla ochlazena a reakce ukončena přidáním nasyceného roztoku NaHCO₃. Reakční směs byla extrahována dichlormethanem (2 x 25 ml) a spojené organické fáze byly promyty H₂O a solankou. Organická fáze byla sušena nad Na₂SO₄ a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH4OH) byla získána požadovaná látka (226 mg, směs 2 : 1 izomerů oximu) ve formě bílé pevné látky. ^I3C NMR (CDC1₃) δ 218,1, 217,3, 205,0, 170,0, 169,8, 158,0, 157,9, 151,3, 150,3, 148,7, 148,0, 143,2, 143,2, 130,1, 130,0, 129,1, 129,1, 126,7, 126,2,

123,4, 123,3, 119,9, 119,6, 103,2, 83,7, 83,6, 79,7, 79,5, 77,4, 77,2, 77,1, 77,0, 76,0, 72,6, 72,3,

70,3, 69,6, 65,8, 60,3, 58,1, 58,0, 57,9, 51,0, 50,9, 46,8, 46,6, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,5, 37,5,

37,5, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 21,2, 20,5, 20,2, 18,1, 18,0, 14,9, 14,6, 14,5, 13,6, 13,6, 10,6, 10,3. MS(CI) m/e 797 (Μ + H) ⁺. Anal. vypočteno pro C₄₂N6oN₄Ou. Naměřeno: C 63,46, H 7,80, N 6,87.

G-(4—Chinolyl)methylhydroxylaminové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:

Krok 231a: A' -(4-chinolyl)inethoxyťtalimid

6-(Hydroxymethyl)chinolin (1,20 g, 7,55 mmol), trifenylfosfin (2,27 g, 8,66 mmol, 1,15 ekv.) a.V-hydroxyftalimid (1,42 g, 8,71 mmol, 1,15 ekv.) byly rozpuštěny ve 40 ml suchého THF. Po kapkách byl přidán diethylazodikarboxylát (1,44 ml, 9,15 mmol, 1,21 ekv.) a reakční směs byla míchána přes noc, potom zředěna 50 ml Et₂O a filtrována. Vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v dichlormethanu a promyta IN NaOH, H₂O a solankou. Organická fáze byla sušena nad

Na₂SO₄ a zahuštěna za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná sloučenina (2,03 g) ve formě vločkovité bílé pevné látky. MS(CI) m/e 305 (M + H)^T.

-94CZ 303581 B6

Krok 231b: č)-(4-chinolyl)methylhydroxy lamin .V-(4-chinolyl)methoxyftalimid (2,00 g) byl suspendován v 95% EtOH a poté byl přidán hydra5 zin (0,30 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin a potom filtrována. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a vytřepán v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývající ftalhydryzidu potom bylo odstraněno filtrací. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (1,44 g) ve formě žlutého oleje. MS (Cl) m/e 175 (M + H)\

Příklad 232

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=NOCH₂(2-chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (206 mg, 0,322 mmol) a O-(2-chinolyl)methylhydroxylaminu (120 mg, 0,681 mmol, 2,1 ekv.) postupem popsaným podle příkladu 231. Po chromatografii (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH₄OH) bjda získána požadovaná látka (185 mg, směs 3 : 1 izomerů oximu) ve formě bílé pevné látky. ^,3C

NMR (CDCb) δ 217,9, 217,2, 204,9, 169,9, 169,8, 159,0, 158,9, 157,8, 151,0, 148,7, 147,6,

136.5, 1293, 129,2, 129,0, 127,5, 126,1, 126,0, 119,8, 119,6, 103,1, 83,5, 79,6, 79,4, 77,3, 77,0, 76,9, 76,9, 76,8, 76,7, 70,2, 69,5, 65,8, 60,4, 58,0, 58,0, 50,9, 46,5, 46,4, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7,

38.5, 37,4, 37,4, 28,2, 22,3, 22,2, 21,2, 21,1, 20,5, 20,1, 18,1, 18,0, 14,5, 14,4, 14,3, 13,5, 10,4, lé,3. MS(CI) m/e Ί9Ί (M + H)\ ť?-(2-chinolyl)methylhydroxylaminové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem;

Krok 232a: ;V-(2-chinolyI)methoxyftalimid

2-(Hydroxymethyl)chinolin (1,20 g, 7,55 mmol), trifenylfosfin (1,00 g, 6,29 mmol, 1,05 ekv.) 30 a TV-hydroxyftalimid (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 ekv.) byly rozpuštěny ve 25 ml suchého THF.

Po kapkách byl přidán diethylazodikarboxylát (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,10 ekv.) a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla filtrována za vzniku bílé pevné látky. Filtrát byl zahuštěn a druhá várka byla získána triturací Et₂O, která byla spojena s původní pevnou látkou a rekrystalizována z EtOH za zisku požadované sloučeniny (1,53 g) ve formě vločkovité bílé pevné látky. MS(CI) m/e 305 (M + H)⁺.

Krok 232b: O-(2-ch i noty l)methyl hydroxy lamin

7V~(2-chinolyl)methoxyftalimid (1,53 g) byl suspendován v 95% EtOH a poté byl přidán hydra40 zin (0,30 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 5 hodin a potom filtrován. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a vytřepán v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího ftalhydryzidu bylo posléze odstraněno filtrací. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (0,91 g) ve formě žlutého oleje, MS (Cl) m/e 175 (M + H)⁺.

Příklad 233

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=NOCH₂(3-chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (250 mg, 0,391 mmol) a Z9-(3-chinolyl)methylhydroxylaminu (160 mg, 0,909 mmol, 2,3 ekv.) postupem popsaným podle příkladu 231. Po chromatografii (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (202 mg, směs 2 : 1 izomerů oximu) ve formě bílé pevné látky. ^I3C NMR (CDCb) δ 217,9, 217,1, 205,0, 169,9, 169,7, 157,9, 157,8, 151,0, 150,8, 148,4, 147,8, 135,4, 135,2, 130,6, 130,5, 129,3, 129,2, 128,0, 127,9, 126,6, 126,5, 103,2, 83,6, 83,5, 79,5, 79,4,

-95CZ 303581 B6

77.2, 76,9, 76,7, 73,7, 73,4, 70,3, 69,6, 65,9, 60,3, 58,1, 57,9, 51,9, 50,9, 46,7, 46,4, 44,9, 44,7,

40.2, 38,8, 38,6, 37,5, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 20,4, 20,1, 18,1, 18,0, 14,7, 14,6, 14,4, 14,3, 13,5,

10,5, 10,3. MS(CI) m/e 797 (M + H)⁺. Anal. vypočteno pro C4₂H₆oN₄Oii. Naměřeno C 63,00, H 7,56, N 6,79.

O-( 3 h i no lyl )methyl hydroxy lamí nové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:

Krok 233a: A'-(3-chinolyl)methoxyťtalimid

3-(Hydroxymethyl)chinolin (400 mg, 2,52 mmol), trifenylfosfin (692 mg, 2,64 mmol, 1,05 ekv.) a /V-hydroxyftalimid (430 mg, 2,64 mmol, 1,05 ekv.) byl rozpuštěn v 10 ml suchého THF. Po kapkách byl přidán diethylazod i karboxy lát (0,44 ml, 2,80 mmol, 1,10 ekv.) a reakční směs byla míchána přes noc, poté na dvě hodiny umístněna do chladničky a následně zfiltrována. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (0,69 g) ve formě vločkovité bílé pevné látky.

MS(CI) m/e 305 (M + H)⁺.

Krok 233b: 0-<3-chinolyl)methylhydroxyIamin

N-(3-chinolyl)methoxyftalimid (0,69 g) byl suspendován v 95% EtOH a poté byl přidán hydra20 zin (0,10 ml). Reakční směs byla míchána přes noc a potom filtrována. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a vytřepán v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího ftalhydryzidu potom bylo odstraněno filtrací. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (0,42 g) ve formě žlutého oleje, MS(CI) m/e 175 (M + H)⁺.

Příklad 234

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, TjeNH, R je-CH₂CH=NOCH₂(6-chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (120 mg, 0,186 mmol) a O-(6-chinolyl)methyl hydroxy lam inu (92 mg, 0,529 mmol, 2,8 ekv.) postupem popsaným podle příkladu 231. Po chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH4OH) byla získána požadovaná látka (89 mg, směs 3:1 izomerů oximu) ve formě bílé pevné látky. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 217,9, 217,1, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,6, 150,1, 148,0, 147,8, 136,1, 136,1, 129,6,

129,4, 129,3, 128,0, 126,6, 126,3, 121,0, 103,0, 83,5, 83,4, 794, 79,3, 77,4, 77,0, 76,8, 76,7, 76,6

75,5, 75,3, 70,1, 69,5, 65,7, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 50,8, 46,6, 46,3, 44,8, 44,8, 44,6, 40,1, 38,6, 38,4,37,3,28,1,22,3,22,1,21,1,20,4,20,0, 18,0, 17,8, 14,7, 14,5, 14,3, 13,4, 10,4, 10,2. MS(CI) m/e 797 (M + H)⁺. Anal, vypočteno pro C₄₂H₆oN₄Oi 1. Naměřeno C 63,03, H 7,60, N 6,69.

čM6-cliinolyl)mcthylhydroxylaminové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem; Krok 234a: A-(6-chinolyl)methoxyftalimid

6-(Hydroxymethyl)chinolin (520 mg, 3,27 mmol), trifenylfosfin (900 mg, 3,44mmol, 1,05 ekv.) 45 a /V-hydroxyftalimid (560 mg, 3,43 mmol, 1,05 ekv.) byl rozpuštěn ve 25 ml suchého THF.

Po kapkách byl přidán diethylazod i karboxy lát (574 μΐ, 3,63 mmol, 1,11 ekv.) a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla filtrována za vzniku bílé pevné látky. Filtrát byl zahuštěn a druhá várka byla získána triturací Et₂O. Tato látka byla spojena s původní a re kry stal izován a z EtOH. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (782 mg) ve formě vločkovité bílé pevné látky. MS(CI) m/e 305 (M + H)⁺.

Krok 234b: <9-(2-chinolyl)methylhydroxylamin ;V-(2-chinolyl)methoxyftalimid (782 mg) byl suspendován v 95% EtOH a poté byl přidán hydra55 zin (0,15 ml). Reakční směs byla míchána přes noc a potom zfiltrována. Filtrát byl zahuštěn za

-96CZ 303581 B6 sníženého tlaku a vytřepán v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího ftalhydryzidu potom bylo odstraněno filtrací. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (480 mg) ve formě žlutého oleje. MS (Cí) m/e 175 (M + Hf.

Příklad 235

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, TjeNH, Rje -CH₂CH=NOCH₂(1-naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (117 mg, 0,183 mmol) a (9-(l-naftyl)methylhydroxylarninu (80 mg, 0,462 mmol, 2,5 ekv.) postupem popsaným podle příkladu 231. Po chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,1% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (112 mg, směs 2:1 izomerů oximu) ve formě bílé pevné látky. ⁱ³C NMR (CDCh) δ 217,8, 217,0, 205,0, 169,9, 169,7, 157,9, 157,9, 157,9, 157,8, 150,3, 147,7, 133,7, 133,1, 131,8, 128,7, 128,4, 127,1, 126,8, 126,2, 125,6, 125,3, 124,1, 103,1, 103,1, 83,6, 79,5,

79.3, 77,2, 77,0, 76,9, 74,7, 74,3, 70,3, 69,6, 65,9, 60,5, 58,1, 58,0, 50,0, 51,0, 50,9, 46,6, 46,3, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,6, 37,5, 28,3, 22,4, 22,3, 21,2, 20,5, 20,0, 14,6, 14,5, 14,1, 13,6, 10,5,

10.3. MS(CI) m/e 796 (M + Hf. Anal. vypočteno pro C₄₃H₆iN₃On. Naměřeno C 64,91, H 7,80, N 5,06.

č)—(1 -naftyl)methylhydroxylaminové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:

Krok 235a: 2V—(1 -naftyl)methoxyftalimid l-(Hydroxymethyl)naftalen (1,00 g, 6,33 mmol), trifenylfosfin (1,73 g, 6,60 mmol, 1,04 ekv.) a .V-hydroxyftalimid (1,08 mg, 6,63 mmol, 1,05 ekv.) byly rozpuštěny v 25 ml suchého THF. Po kapkách byl přidán diethylazodikarboxylát (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,09 ekv.) a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla zředěna 25 ml Et₂OH a na dvě hodiny umístněna do chladničky. Potom byla reakční směs filtrována za vzniku bílé pevné látky. Při rekrystalizaci z EtOH byla získána požadovaná sloučenina (1,21 g) ve formě bílé pevné látky. MS(CI) m/e 321 (M + NFLtf.

Krok 235b: 6>-(l-naftyl)methylhydroxylamin /V-(l-naftyl)methoxyftalimid (1,21 g) byl suspendován v 95% EtOH a poté byl přidán hydrazin (0,20 ml). Reakční směs byla míchána přes noc a potom filtrována. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a vytřepán v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího ftalhydryzidu potom bylo odstraněno filtrací. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (480 mg) ve formě bezbarvého oleje. MS (Cl) m/e 174 (M + Hf.

Příklad 236

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, T je NH, Rje -CH₂CH=NOCH₂(2-naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 (122 mg, 0,191 mmol) a O-(2-naftyl)methyl hydroxy laminu (62 mg, 0,358 mmol, 1,9 ekv.) postupem popsaným podle příkladu 231. Po chromatografii (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,1% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (100 mg, směs 3 : 1 izomerů oximu) ve formě bílé pevné látky. ^,3C NMR (CDCl₃) δ 217,8, 217,0, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,3, 147,8, 135,4, 135,1, 133,2, 132,9, 128,0, 127,9, 127,9, 127,5, 127,0, 126,7, 126,1, 125,8, 125,7, 125,7, 125,6, 103,1, 83,5, 83,5, 79,4, 79,3, 77,1, 76,9, 76,8, 67,1, 75,9, 70,2, 69,5, 65,8, 60,3, 58,0, 57,9, 57,9, 50,9, 46,6,

46.3, 44,8, 44,7, 70,1, 38,7, 38,5, 37,4, 28,1, 22,3, 22,1, 21,1, 20,4, 20,0, 18,0, 17,9, 14,6, 14,5,

14.4, 14,2, 13,5, 10,4, 10,2. MS(CI) m/e 796 (M + Hf. Anal. vypočteno pro C₄₃H₆iN₃0i,. Naměřeno C 64,59, H 7,72, N 5,14.

-97CZ 303581 B6

0-( 2-naftyl) methyl hydroxy lam i nové činidlo bylo připraveno následujícím způsobem:

Krok 236a: jV-(2-naftyl)methoxyftalimid

2-(Hydroxynriethyl)naftalen (1,00 g, 6,33 mmol), trifenylfosfm (1,73 g, 6,60 mmol, l,04ekv.) ajV-hydroxyftalimid (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 ekv.) byly rozpuštěny v 25 ml suchého THF. Po kapkách byl přidán diethylazodikarboxylát (1,09 ml, 6,93mmol, 1,09 ekv.) a reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla na dvě hodiny umístněna do chladničky a potom filtrována, propláchnuta Et₂O. Tímto způsobem byl získán produkt (1,38 g) ve formě bílé pevné látky. MS (Cl) m/e 321 (M + NH₄)⁺.

Krok 236b: 0-(2-naftyl)methylhydroxylamin /V-(2-naftyl)methoxyftalimÍd (1,38 g) byl suspendován v 95% EtOH a poté byl přidán hydrazin (0,25 ml). Reakční směs byla míchána přes noc a potom filtrována. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku a vytřepán v malém množství dichlormethanu. Malé množství zbývajícího ftalhydryzidu potom bylo odstraněno filtrací. Filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku za zisku požadované sloučeniny (821 mg) jako bezbarvého oleje. MS (Cl) m/e 174 (M + H)⁺.

Příklad 237

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH₂NHOCH₂(fenyl)

Sloučenina podle příkladu 229 (120 mg, 0,161 mmol) byla rozpuštěna v MeOH (5 ml) a nechala se reagovat sNaCNBH₃ (přibližně 120 mg) a dostatkem AcOH až se změnil indikátor bromkresolová zeleň z modré barvy na žlutou. Po 20 hodinovém míchání byla reakční směs nalita do nasyceného roztoku NaHCO₃ a extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla promyta nasyceným NaHCO₃, H₂O a solankou, sušena (Na₂SO₄) a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (51 mg) ve formě bité pevné látky. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 219,0, 205,7, 170,5, 157,8, 138,3, 128,1,

127,5, 102,5, 83,6, 78,6, 77,0, 75,6, 70,2, 69,5, 66,0, 58,8, 58,3, 51,4, 45,3, 45,0, 40,2, 39,1, 37,7, 28,3,22,4,21,3,20,7, 18,2, 14,7, 13,7, 13,5, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 748 (M + H)\

Příklad 238

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH₂NHOCH₂(4-NO₂-fenyl)

Sloučenina podle příkladu 230 (64 mg) byla rozpuštěna v MeOH (3 ml) a nechala se reagovat s NaCNBH₃ (přibližně 100 mg) a dostatkem HCl až se zbarvil helianthinový indikátor do červena. Po 20 hodinovém míchání byla reakční směs nalita do nasyceného roztoku NaHCO₃ a extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla promyta H₂O a solankou, sušena (Na₂SO₄) a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografií (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (35 mg) ve formě bílé pevné látky. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 219,5,

205,5, 170,5, 157,8, 147,2, 146,8, 128,3, 123,4, 102,4, 83,6, 78,6, 76,8, 75,0, 74,3, 70,1, 69,5, 65,8, 58,4, 58,1, 51,3, 50,6, 45,3, 45,0, 40,1, 38,9, 37,7, 28,2, 22,2, 21,2, 20,7, 18,1, 14,6, 13,5,

13,3, 12,8, 10,2. MS(CI) w/e 793 (M + Hf.

-98 CZ 303581 B6

Příklad 239

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂C(O)-fenyl

Krok 239a: Sloučenina vzorce IX; Lje CO, T je NH, Rje -CH₂C(O)-fenyt

Sloučenina podle příkladu 220 (550 mg, 0,87 mmol) byla rozpuštěna v 16 ml suchého THF magnesiumbromid (3,0 M roztok v Et₂O, 3,0 ml, 6,0 mmol, 6,9 ekv.). Reakční směs byla míchána po dobu 50 minut a potom byla reakce ukončena přidáním nasyceného roztoku NH₄CL Reakční směs byla extrahována EtOAc a organická fáze byla promyta H₂O a solankou, sušena (Na₂SO₄) a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografii (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (295 mg) ve formě bílé pevné látky. MS(CI) m/e 719 (M + H)⁺.

Krok 239b: Sloučenina vzorce 18 ze schématu 4; R* je H, R^pje Ac, Rje ClTC(OH)-fenyl

Sloučenina z předchozího z kroku (180 mg, 0,250 mmol) byla rozpuštěna v 5 ml suchého dichlormethanu a nechala se reagovat s anhydridem kyseliny octové (25 μΐ, 0,269 mmol, 1,08 ekv.) a míchána přes noc. Poté byla reakce ukončena přidáním nasyceného roztoku NaHCO₃. Reakční směs byla extrahována dichlormethanem a organická fáze byla promyta solankou, sušena (Na₂SO₄) a zahuštěna za sníženého tlaku. Tímto způsobem byla získána požadovaná látka (160 mg) ve formě bílé pevné látky. MS(CI) m/e 761 (M + H)\

Krok 239c: Sloučenina vzorce 18 ze schématu 4; R* je H, R^pje Ac, Rje -CH₂C(O)-fenyl

DMSO (145 μΐ, 2,04 mmol, 14 ekv.) byl přidán do chlazeného -(78 °C) roztoku oxalylchloridu (145 ml, 1,32 mmol, 9 ekv.) ve 4 ml dichlormethanu pod atmosférou dusíku. Sloučenina z předchozího z kroku (113 mg, 0,0149 mmol) byla rozpuštěna ve 2 ml dichlormethanu a poté během 15 minut přidávána do reakce stříkačkou. Po 1 hodinovém míchání byl do reakční směsi přidáván Et₃N (0,37 ml, 2,65 mmol, 18 ekv.) a teplota byla pomalu zvýšena na -20 °C. Reakce byla ukončena přidáním 5% roztoku KH₂PO₄ a extrahována dichlormethanem. Organická fáze byla promyta 5% roztokem KH₂PO₄, H₂O a solankou, sušena (Na₂SO₄) a zahuštěna za sníženého tlaku. Po chromatografii (SiO₂, 1:1 aceton.hexan) byla získána požadovaná látka (42 mg) ve formě bílého prášku. MS(CI) m/e 759 (M + H)⁺.

Krok 239d: Sloučenina vzorce IX; Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂C(OH)-fenyl

Sloučenina z předchozího kroku byla rozpuštěna v 5 ml MeOH a nechala se stát přes noc. Reakční směs byla zahuštěna za sníženého tlaku. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (38 mg) ve formě bílé pevné látky. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 215,4, 206,1, 194,4, 169,4, 157,7,

135,5, 133,0, 128,5, 127,6, 103,0, 83,8, 79,6, 77,1, 77,1, 70,2, 69,5, 65,9, 65,4, 57,6, 50,9, 46,0, 44,6, 40,2, 38,9, 37,9, 28,4, 22,4, 21,3, 20,2, 18,9, 14,9, 13,9, 13,7, 13,6, 10,5. MS(CI) m/e 717 (M + H)⁺.

Příklad 240

Sloučenina vzorce ÍX: Lje CO, T je NH, Rje -CH₂C(O)-(4-F-fenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 220 a 4-fluorfenylmagnesiumbromidu postupem podle příkladu 239. ^,3C NMR (CDC1₃) δ 215,3, 206,0, 192,8, 169,6,

-99CZ 303581 B6

44,6, 40,2, 38,8, 37,8, 28,3, 22,4, 21,3, 20,2, 18,8, 14,8, 13,9, 13,7, 13,5, 10,4. MS(CI) m/e 735 (M + H)⁺.

Příklad 241

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH, Rje -UH₂CH=NNHC(O)fenyl

Sloučenina podle příkladu 220 (100 mg, 0,156 mmol) a hydrazid kyseliny benzoové (50 mg, 0,370 mmol, 2,4 ekv.) byly rozpuštěny v 3 ml suchého dichlormethanu. Poté byla přidána molekulová síta (4.10“’° m) a reakce byla míchána přes noc. Směs byla filtrována a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Po chromatografíi (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,2% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (29 mg) ve formě bílé pevné látky. ¹³C NMR (CDC1₃) δ 216,9, 204,2,

169,6, 164,3, 159,0, 148,8, 133,4, 131,2, 128,0, 127,7, 103,2, 83,9, 79,6, 77,6, 76,5, 70,1, 69,5, 65,7, 62,7, 57,8, 50,8, 46,9, 44,4, 40,0, 38,4, 37,3, 28,1, 21,9, 21,1, 20,7, 17,8, 15,0, 14,2, 13,3, 13,1, 10,0. MS(CI) m/e 759 (M + H)⁺.

Příklad 242

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH₂CH₂(3-chinolyl)

Směs sloučeniny podle příkladu 104 (230 mg) a 10% Pd/C (50 mg) v 30 ml methanolu a 15 ml ethylacetátu byla probublávána dusíkem a míchána při 0,1 MPa vodíku při laboratorní teplotě po dobu 22 hodin. Směs byla filtrována a filtrát byl zahuštěn za sníženého tlaku. Po chromatografíi (SiO₂, 5% MeOH/dichlormethan s 0,5% NH₄OH) byla získána požadovaná látka (175 mg) ve formě bílé pevné látky. Anal. vypočteno pro C₄2H_ř5N₃Oio: C 65,35, H, 8,49, N, 5,44. Naměřeno: C 65,73, H 8,77, N 5,17.

Příklad 243

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH, Rje -CH₂(2-(3-chinolyl)cyklopropyl

Do roztoku diazomethanu (0,64 M, 3,12 ml, 2,00 mmol) v etheru byl přidán roztok sloučeniny podle příkladu 104 (153 mg, 0,200 mmol) v dichlormethanu (5,0 ml) při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku. Poté bylo přidáno malé množství (2 mg) octanu palladia a směs byla míchána po dobu 20 minut. Poté byl přidán další podíl diazomethanu (3 ml) a směs byla míchána další hodinu. Rozpouštědla byla odpařena a zbytek byl přečištěn chromatografíi na sloupci silikagelu (5% MeOH/dichlormethan s 0,5% NH₄OH) za zisku požadované sloučeniny (100 mg) ve formě bílé pevné látky. Anal. vypočteno pro C^HďiNjOio: C 66,22, H, 7,88, N, 5,39. Naměřeno: C 66,05, H 8,08, N 5,02.

Příklad 244

Sloučenina vzorce III: R^cje propanoyl, Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH(3_chinolyl)

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 104 (152 mg) v dichlormethanu byl přidán anhydrid kyseliny propionové (52 μΐ) a triethylamin (56 μΐ) a směs byla míchána po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Směs byla zředěna ethylacetátem a promyta 5% roztokem NHCO₃ a solankou, sušena (Na₂SO₄) a zahuštěna za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografíi na sloupci silikagelu (1:1 aceton:hexan). Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (119 mg) ve formě bílé pěny. Anal. vypočteno pro C45H63N3O11: C 65,75, H, 7,72, N, 5,11. Naměřeno: C 65,67, H 7,92, N 4,77.

- 100CZ 303581 R6

Příklad 245

Sloučenina vzorce III: R^c je ethylsukcinoyl, Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂CH=CH(3“-chinolyl)

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 104 (153 mg, 0,200 mmol) v dichlormethanu (10 ml) při teplotě 0 °C byl přidán ethyIsukcinylehlorid (29 μΐ) a triethylamin (56 μΐ) a směs byla míchána po dobu 24 hodin při laboratorní teplotě. Směs byla zředěna ethylacetátem a promyta 5% roztokem NaHCO₃ a solankou, sušena (Na₂SO₄) a zahuštěna byla za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelou (1:1 aceton:hexan) za zisku požadované sloučeniny (110 mg) ve formě bílé pěny. Anal. vypočteno pro C₄₈H₆₇N₃Oi₃.H₂O: C 63,21, H, 7,63, N, 4,61. Naměřeno: C 63,08, H 7,50, N 4,20.

Příklad 246

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂-C=C-H

Krok 246a: Sloučenina 4 ze schématu la: V je A-0-(l-isopropoxycyklohexyl), R je -CH₂C^C-H, R^p je trimethylsilyl

Do roztoku 9-[0-(l-isopropoxycyklohexyl)oximu 2',4-bis-ČMrimethylsilylerythromycinu AA (100 g, 96,9 mmol, připraveného způsobem podle U.S. patentu č. 4,990,602) pod atmosférou dusíku v THF (200 ml) byl přidán bezvodý DMSO (200 ml) a směs byla ochlazena na teplotu 0 °C. Do tohoto roztoku míchaného pod atmosférou dusíku byl přidán propargylbromid (27 ml, 240 mmol, 80% hmotn. v toluenu) a během 25 minut potom roztok suchého KOH (13,6g, 240 mmol) v bezvodém DMSO (300 ml). Směs byla důkladně míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C. Poté byl přidán další KOH (10,9 g, 190 mmol) a propargylbromid (21 ml, 190 mmol) a směs byla míchána při teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku po dobu 1,5 hodiny. Přidání KOH a propargyl bromidu bylo opakováno ještě 3-krát v intervalech 1,5 hodiny. Směs potom byla extrahována ethylacetátem a organické fáze byly promyty vodou a solankou a sušena (MgSO₄). Po odstranění rozpouštědla za vakua byl získán surový produkt (108 g), který byl použit přímo v dalším kroku.

Krok 246b: Sloučenina 5 ze schématu la; Rje -CH₂-C^H

Do roztoku sloučeniny z kroku 246a (108 g) vCH₃CN (300 ml) byla přidána voda (150 ml) a kyselina octová (ledová, 200 ml) a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu přibližně 20 hodin. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno za vakua pri teplotě 40 °C a zbytek byl extrahován EtOAc a postupně promýván 5% roztokem Na₂CO₃ a solankou. Organická fáze byla sušena nad MgSO₄, filtrována a zahuštěna, čímž byla získána požadovaná sloučenina (74 g) ve formě hnědé pěny, která byla použita přímo v dalším kroku.

Krok 246c; Sloučenina 6 ze schématu la; R je -CH₂-C=C-H

Sloučenina z kroku 246b (74 g) byla rozpuštěna v ethanolu (550 ml) a zředěna vodou (550 ml). Do tohoto roztoku byl přidán dusitan sodný (33 g, 0,48 mmol) a reakční směs byla míchána pri laboratorní teplotě po dobu 15 minut. Potom byla pri laboratorní teplotě během 15 minut přidána 4M HCI (125 ml, 0,48 mol), směs se zahřívala po dobu 2 hodin pri teplotě 70 °C a potom byla ochlazena na laboratorní teplotu. Směs byla extrahována ethylacetátem a organická fáze byla promyta 5% roztokem Na₂CO₃ a solankou, sušena nad MgSO₄, filtrována a koncentrována. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu s mobilní fází o složení 1% methanol/dichlormethan obsahující 0,5% hydroxidu amonného. Sloučenina byla krystalizována z acetonitrilu za zisku požadované sloučeniny (27 g).

- 101 CZ 303581 B6

Krok246d: Sloučenina 6A ze schématu 1c; R je -CIf-OC-H

Do roztoku 19 g (246 mmol) sloučeniny z kroku 246c v bezvodém dichlormethanu (100 ml) byl přidán 4-dimethylaminopyridin (105 mg) a triethylamin (7,16 ml, 52 mmol). Směs byla ochlazena na přibližně na teplotu 15 °C v chladné vodní lázni a během 5 minut byl přidán anhydrid kyseliny octové (5,5 ml, 59 mmol). Po 5 minutovém míchání při teplotě 15 °C byla vodní lázeň se studenou vodou odstraněna a reakční směs byla míchána pri laboratorní teplotě po dobu 4 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem a promyta postupně 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu io sodného (dvakrát), vodou (dvakrát) a solankou. Organické extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a zahuštěna za vakua. Po sušení na konstantní hmotnost za vysokého vakua byla získána požadovaná sloučenina (21 g).

Krok 246e: Sloučenina 6B ze schématu 1c; R^pje acetyl, Rje -CH?-C=C-H

Do roztoku z kroku 246d (21 g, 24,5 mmol) v THF (128 ml) a dimethylsulfoxidu (48 ml) o teplotě 0 °C byl přidán l,T~karbonyldiimidazol (14,3 g, 88,3 mmol). Po 5 minutovém míchání byl pod atmosférou dusíku po částech během 1 hodiny přidáván hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 1,3 g, 32,5 mmol). Po přidání byla chladicí lázeň odstraněna a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 3,5 hodin. Reakční směs byla znovu ochlazena na teplotu 0 °C, zředěna ethylacetátem (asi 400 ml) a reakce ukončena přidáním 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organické vrstvy byly postupně promývány vodou a solankou, potom sušeny nad síranem zisku požadované sloučeniny (23 g), která byla použita přímo v dalším kroku.

Krok 246f: Sloučenina 6C ze schématu lc; R^p je acetyl, Rje -CH₂-Ch=C-H

Tlaková nádoba obsahující sloučeninu z kroku 246e (23 g, 24 mmol) v acetonitrilu (250 ml) byla ochlazena na teplotu -78 °C. Stejný objem kapalného amoniaku (250 ml) byl nakondenzován do reakční baňky, která byla posléze uzavřena a nechala se za míchání ohřát na laboratorní teplotu. Po 20 hodinách byla reakční směs znovu ochlazena na teplotu -78 °C, tlaková baňka byla otevřena a reakční směs se nechala ohřát na laboratorní teplotu. Po odpaření veškerého kapalného amoniaku byl za vakua odstraněn acetonitril a zbytek byl sušen na konstantní hmotnost. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (21 g).

Krok 246g: Sloučenina 6D ze schématu lc; R^pje acetyl, Rje -CH₂-C=C-H

Do suspenze sloučeniny z kroku 246f (21 g) ve směsi 1 : 1 ethanol/voda (200 ml) o teplotě 0 °C byla v průběhu 10 minut přidávána 4 M kyselina chlorovodíková (125 ml). Po odstranění chladicí lázně byla reakční směs míchána pri laboratorní teplotě po dobu 26 hodin. Směs byla zředěna vodou, ochlazena na teplotu 0 °C a zalkalizována na pH 10 2N hydroxidem sodným. Směs byla potom extrahována ethylacetátem (400 ml) a organické vrstvy byly promyty vodou a solankou. Organické extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým, a zahuštěny za vakua. Po sušení na konstantní hmotnost byla získána požadovaná sloučenina (18 g), která byla rekry stal izována ze směsi ethylacetát/hexan za vzniku přečištěné požadované sloučeniny (8,5 g).

Krok 246h: Sloučenina 6E ze schématu lc; R^pje acetyl, Rje -CH₂-C=C-H

Do roztoku jV-chlorsukcinimidu (2,3 g, 0,017 mol) v dichlormethanu (100 ml) pri teplotě -10 °C byl přidán methylsíran (1,47 ml, 0,021 mol) během 5 minu. Reakční směs byla míchána po dobu minut pri teplotě -10 °C. Potom byl v průběhu 30 minut přidáván roztok sloučeniny získané v kroku 246g (8,3 g, 0,012 mo!) v dichlormethanu (100 ml) a reakční směs byla míchána po dobu minut pri teplotě -10 °C. Během 5 minut byl přidán triethylamin (1,6 ml, 0,021 mol) a reakční směs byla míchána po dobu 50 minut pri teplotě -10 °C. Reakce potom byla ukončena přidáním

- 102 CZ 303581 B6

5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahována dichlormethanem (300 ml). Organické vrstvy byly promyty 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom solankou, sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a zahuštěny za vakua. Surový produkt byl přečištěn chromatografíi na koloně silikagelu eluované postupně mobilní fázi o složení

30% aceton-hexan a potom 50% aceton-hexan. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (7,35 g).

Krok 246i: Sloučenina IX: Lje CO, Tje NH, Rje -CHH>C-H io Vzorek (72 mg) sloučeniny z kroku 246h byl rozpuštěn v methanolu (8 ml) a míchán při laboratorní teplotě po dobu 18 hodin. Po zahuštění za vakua a sušení na konstantní hmotnost za vysokého vakua bylo získáno 65 mg čištěné požadované sloučeniny. HR-MS (FAB): vypočteno tn/e pro (M + Hf: C₃3H5₃N₂O,₀ - -637,3700; naměřeno m/e = 637,3718.

Příklad 247

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂-C=C-(3-chinolyl)

Krok 247a: Sloučenina 6E ze schématu lc; Rje -CH₂-C^C-(3-chinolyl)

Do tlakové baňky vybavené míchadlem byl vložen dichlorbis(trifenylfosfin)paladnatý komplex (6,2 mg), odplyněný triethylamin (2,5 ml), odplyněný MAMimethylformamid (0,5 ml), potom 3bromchinolin (93 μΐ) a vzorek sloučeniny z kroku 246h (300 mg) a nakonec jodid měďnatý (0,84 mg). Reakční směs byla uzavřena pod atmosférou dusíku a zahřívána při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs zředěna směsí 1:1 ether/ethyl acetát a promyta třikrát vodou a solankou. Organické extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a zahuštěny za vakua. Po sušení za vysokého vakua bylo získáno 374 mg surové sloučeniny. Surový produkt byl přečištěn chromatografíi na koloně silikagelu eluované mobilní fází o složení 30% aceton-hexan za zisku požadované sloučeniny (280 mg, 78%). MS (APClf m/e 806 (M + Hf.

Krok 247b: Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH, Rje -CH₂-C=C-(3-chinolyl)

Sloučenina podle kroku 247a (270 mg) byla rozpuštěna v methanolu a míchána při laboratorní teplotě po dobu 18 hodin. Po zahuštění za vakua a sušení na konstantní hmotnost za vysokého vakua bylo získáno 260 mg surového produktu, který byl přečištěn chromatografíi na koloně silikagelu eluované mobilní fází o složení 98 : 1 : 1 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný za vzniku 221 mg požadované sloučeniny. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + Hf:

C42H₅₈N₃O_t0 - 764,4122; naměřeno m/e = 764,4121.

Příklad 248

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂—C=C-(6-nitro-3—chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, stou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit 6-nitro-3-bromchinolin. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + Hf: C₄₂H₅7N₄O₎₂ - 809,3973; naměřeno m/e = 809,3966.

- 103 CZ 303581 B6

Příklad 249

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, R je -CH₂-C=C-fenyl

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, stou výjimkou, že místo 3 -bromchinolinu byl použit jodbenzen, HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C₃₉H₅₇N₂O₁₀ = 713,4013; naměřeno m/e = 713,3998.

Příklad 250

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, Rje -T3H₂-C^C-naíty 1

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, stou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit 1-jodnaftalen. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C₄3H₃₉N₂O,₀ = 763,4170; naměřeno m/e = 763,4161.

Příklad 251

Sloučenina vzorce IX: L je CO, Tje NH, Rje -CH₂-C=C-(2-naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, stou výjimkou, že místo 25 3-bromchinolinu byl použit 2-bromnaftaIen. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺:

C43H₅9N₂Oio = 763,4170; naměřeno m/e = 763,4150.

Příklad 252

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, Rje -CHr-C=C-<6-methoxy-2-naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, stou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit 6-methoxy-2-bromnaftalen. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: Οψ,Ηή,^Οπ = 793,4275; naměřeno m/e = 793,4256.

Příklad 253

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, Rje -CH₂-C^C46-chlor~2-naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, stou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit 6-chlor-2-bromchinolin. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + Hf: C₄₂H₅₇N30ioC1 = 789,3732; naměřeno m/e = 798,3743.

Příklad 254

Sloučenina vzorce IX: LjeCO, TjeNH, Rje ^CH₂-C=C-(6-chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, stou výjimkou, Že místo

3-bromchinolinu byl použit 6-bromchinolin.

- 104CZ 303581 B6

11R-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C42H58N3O10 = 764,4122; naměřeno m/e = 764,4116.

Příklad 255

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂-C=C-(2-methyl-6-chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, stou výjimkou, že místo io 3-bromchinolinu byl použit 6-brom-2- methylchinolin. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M +

H)% C4₃H₆₀N₃O₁₍₎ = 778,4279; naměřeno m/e = 778,4282.

Příklad 256

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, R je -<H₂-C=C-(5-(A-(2-pyridyl)amino)karbonyl)furanyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, s tou výjimkou, že místo 20 3-bromchinolinu byl použit pyridin-2-yl-amid 5-brom-furan-2-karboxylové kyseliny. MS (FAB+): (M + H)⁺: 823.

Příklad 257

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH, Rje -CH₂-C=C-( 1-fenylethenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, stou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit α-bromstyren. MS (ESI) m/e 738 (Μ + H) .

Příklad 258

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH, Rje -CH₂-C=C-Br

Krok 258a: Sloučenina 6E ze schématu lc; Rje -OL-C^C-Br

Do roztoku sloučeniny podle příkladu 246, krok h (100 mg) v acetonu (1 ml) pod atmosférou dusíku byla přidána kyselina octová (8,4 μΐ) při laboratorní teplotě. Poté byl připraven druhý roz40 tok obsahující A-bromsukcinimid (39 mg) a dusičnan stříbrný (2,5 mg) v 1 ml acetonu a míchán pří laboratorní teplotě pod atmosférou dusíku po dobu 10 minut a ochlazen na teplotu 0 °C. Potom byl do druhého roztoku najednou přidán první roztok, chladicí lázeň byla odstraněna a vzniklá reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě pod atmosférou dusíku po dobu 2 hodin. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem, poté byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Organická fáze byla oddělena, promyta solankou a sušena (MgSO₄). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fázi o složení 40% aceton/hexan za zisku požadované sloučeniny (50 mg, 46%),

Krok 258b: Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH, Rje -CH₂-C=C-Br

Vzorek (35 mg) sloučeniny z kroku 258a byl rozpuštěn v methanolu (2 ml) a míchán při laboratorní teplotě po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl přečištěn chromato- 105CZ 303581 B6 grafu na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 5 : 94 : I methanol:dichlormethan: 1% NH₄OH za zisku požadované sloučeniny (32 mg, 26%). MS (ESI) m/e 715 (M + H)^T.

Příklad 259

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH, Rje -CH₂-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)

Krok 259a: Sloučenina 6D ze schématu lc: Rje -CH₂CH(OH)CH₂OH, R^pje acetyl

Do vzorku sloučeniny z příkladu 176, krok d (5,0 g, 7,32 mmol, sloučenina 6D ze schématu lc, R je -CH₂CH=CH₂, R^p je acetyl) a W-oxidu /V-methylmorfolinu (l,7g, 14,5 mmol) v THF (25 ml) při laboratorní teplotě byl přidán OsO₄ (4% v H₂O, 0,090 ml, 0,0147 mmol) a směs byla míchána po dobu 24 hodin. Reakce byla ukončena přidáním bisulfitu sodného (1,5 g) a vody (10 ml) a rozpouštědla byla odstraněna za vakua. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou a sušen (Na₂SO₄). Rozpouštědlo bylo odstraněno za zisku požadované sloučeniny (3,17 g).

Krok 259b: Sloučenina 6D ze schématu lc: Rje -CH₂-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4—yl), R^p je acetyl, R^d je H

Do vzorku sloučeniny z kroku 259a, (500 mg, 0,70 mmol) a 2,2-dimethoxypropanu (0,26 ml, 2,1 mmol) v toluenu (7 ml) byla přidána kyselina p-toluensulfonová (160 mg, 0,84 mmol) a směs byla míchána při teplotě 55 °C po dobu 3 dnů. Směs byla zředěna ethylacetátem a tento roztok byl promyt 10% uhličitanem sodným, vodou a solankou. Organická fáze byla sušena (Na₂SO₄) a rozpouštědlo bylo odstraněno za vzniku surové sloučeniny, která byla přečištěna chromatografii na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 2 : 97 : 1 methanol:chloroform:hydroxid amonný. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (363 mg).

Krok 259c: Sloučenina 6E ze schématu lc: Rje -CH₂-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl), R^p je acetyl, R^dje H

Vzorek sloučeniny z kroku 259b (356 mg, 0,47 mmol) byl oxidován TV-chlorsukcinimidem a dimethylsulfidem podle postupu z příkladu 1, krok f, za zisku požadované sloučeniny (371 mg).

Krok 259d: Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH, Rje-CH₂-(2.2-dimethyl-l,3-dioxolan^Tyi)

Vzorek sloučeniny z kroku 259c (100 mg, 0,13 mmol) byl míchán v methanolu (4 ml) přes noc při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl přečištěn chromatografii na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 0,9 : 98 : 1 methanol:chloroform:hydroxid amonný. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (87 mg). MS m/e 713 (M + H)\

Příklad 260

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, TjeNH, Rje CH₂CH(OH)CH₂OH

Vzorek sloučeniny z příkladu 259 (100 mg, 0,13 mmol) byl míchán při reťluxu s kyselinou ptoluensulfonovou (35 mg, 0,18 mmol) v 4 : 1 THF/voda (2,5 ml) po dobu 3 hodin. Směs byla zředěna ethylacetátem a tento roztok byl promyt 10% uhličitanem sodným, vodou a solankou. Organická fáze byla sušena (Na₂SO₄) a rozpouštědlo bylo odstraněno na vzniku surové sloučeniny, která byla přečištěna chromatografii na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 2 : 97 : 1 methanol:chloroform:hydroxid amonný. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (61 mg). MS m/e 689 (M + H)\

- 106CZ 303581 B6

Příklad 261

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, TjeNH, Rje CH₂CH(OH)-fenyl

Do vzorku sloučeniny z příkladu 220 (550 mg, 0,87 mmol) v suchém THF (16 ml) pri teplotě 0 °C pod atmosférou dusíku byl po kapkách přidáván roztok fenylmagnesiumbromid (3,0 M, 2,0 ml, 6,0 mmol) v etheru. Směs byla míchána po dobu přibližně 1 hodiny a reakce byla ukončena přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs byla extrahována ethylacetátem io a tento roztok byl promyt 10% uhličitanem sodným, vodou a solankou a sušen (Na₂SO₄). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 10 : 90 : 0,5 methanol:chloroform:hydroxid amonný. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (235 mg) ve formě dvou izomerů. Izomer A: MS m/e 719 (M +

ΗΓ. Izomer B: MS m/e 719 (M + H)\

Příklad 262

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je N(NH₂), Rje -CH₂CH=CH₂

Do vzorku sloučeniny z příkladu 102, krok b (793 mg, 1,00 mmol) ve směsi 9:1 acetonitrihvoda (10 ml) byl přidán hydrazin (85% vodný roztok, 0,50 ml, 10,0 mmol) a směs byla míchána při laboratorní teplotě pod atmosférou dusíku po dobu 4 dnů. Směs byla zředěna ethylacetátem a organická fáze byla promyta vodou a solankou a sušena (Na₂SO₄). Rozpouštědlo bylo odstraně25 no a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 5 : 95 : 0,5 methanol:dichlormethan:hydroxid amonný. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (91 mg). MS m/e 654 (M + H)T

Příklad 263

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje N(NH₂), Rje -CH₂CH=CH₂-(3-chinoly])

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo 35 sloučeniny podle příkladu 177 byla použita sloučenina podle příkladu 262. MS m/e 781 (M +

H)⁺. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C₄₂H₅9N₃Oi₀ = 781,4176; naměřeno m/e = 781,4188.

Příklad 264

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje N(NH₂), Rje -CH₂CH₂CH₂-(3-chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 3, stou výjimkou, že místo 45 sloučeniny podle příkladu 3 byla použita sloučenina podle příkladu 262. MS m/e 768 (M + H)\

HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (Μ + H)A C₄₂H₆[N₃Oi₀ ⁼ 768,4435; naměřeno m/e = 768,4437.

Příklad 265

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH₂, Rje -CH₂-CH=-CH-nafty!

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že místo 55 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit l-bromnaftalen. MS m/e 764 (M + H)\

- 107CZ 303581 B6

Příklad 266

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(3-(2-furanyl)-6--chinolyl)

Směs vzorku 2-acetylovaného derivátu sloučeniny podle příkladu 219 (acetylovaného postupem podle příkladu 177, krok a) (177 mg, 0,200 mmol), 2-(tributylstannyl)furanu (78 μΙ, 0,200 mmol) a Pd(trifenylfosfin)₄ (23 mg, 0,020 mmol) v suchém toluenu byl zahříván v uzavřené zkumavce při teplotě v rozmezí 60 °C až 90 °C po dobu 20 hodin. Směs byla potom naředěna ethylacetátem a tento roztok byl promyt 5% hydrogenuhličitanem sodným a solankou a sušena (Na₂SO₄). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl přečištěn chromatografíi na sloupci na silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 1 : 1 aceton:hexan za zisku požadované sloučeniny, která byla posléze míchána po dobu 48 hodin s methanolem a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl přečištěn chromatografíi na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 95 : 5 : 0,5 dichlormethan:methanol:dimethylamin. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (102 mg) MS m/e 832 (M + H)⁺. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: CaeHeMO,, = 832,4384; naměřeno m/e — 832,4384.

Příklad 267

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH₂, Rje -CH₂CH=CH-{8-chlor-3-chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou že místo 3bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 8-chlor-3-bromchinolin. MS m/e 800 (M + H)⁺. HRMS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C₄₂H5sN30io = 800,3889; naměřeno m/e = 800,3890.

Příklad 268

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(4-chlor-2-trifluormethyl-6chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou že místo 3bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 6-brom—4-chlor-2-trif1uormethylchinolin. MS m/e 868 (M + H)⁺.

Příklad 269

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(2-fluorfenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou že místo 3bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 2-bromfluoren. MS m/e 803 (M + H)⁺.

Příklad 270

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(9-fluorenon-2-yl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou že místo 3bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 2-jod-9-fluorenon. MS m/e 817 (M + H)⁺.

CfcHeoNzO,,: C 67,63, H 7,40, N 3,43. Naměřeno: C 68,11, H 8,08, N 3,21.

- 108 CZ 303581 B6

Příklad 271

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH?, Rje ^CH₂CH=CH-(6-benzoyl-2-naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou že místo 3bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 6-benzoyl-2-(trifluormethylsulfonyioxy)naftalen (připravený z 6-benzoyl-2-naftolu reakcí s anhydridem kyseliny trifluormethylsulfonové). MS m/e 869 (M + H).

Příklad 272

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH₂, Rje -CH₂CH-CH-{7 methoxy-2-naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou že místo 3bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 7-methoxy-2-(trifluormethylsulfonyloxy)naftalen (připravený z 7-methoxy-2~naftolu reakcí s anhydridem kyseliny trifluormethylsulfonové). MS m/e 795 (M + H)\ C₄₄H₆₂N₂Oii.O,5 H₂O: C 65,73, H 7,90, N 3,48. Naměřeno: C 65,62, H 8,06, N 3,49.

Příklad 273

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(3-fenyl-6-chinolyl)

Směs vzorku 2'-acetylovaného derivátu sloučeniny podle příkladu 219 (acetylovaného postupem podle příkladu 177, krok a) (177 mg, 0,200 mmol), Pd(trifenylfosfin)₄ (11,5 mg, 0,010 mmol), CuBr (1,43 mg) a (tributylstannyl)benzenu (78,3 μί) v dioxanu (2 ml) byl zahříván v uzavřené zkumavce při 100 °C po dobu 15 hodin. Směs potom byla naředěna ethylacetátem a tento roztok byl promyt 5% roztokem uhličitanu sodného a solankou a sušen (Na₂SO₄). Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu za vzniku acetylované požadované sloučeniny, která byla následně míchána po dobu 48 hodin s methanolem a rozpouštědlo bylo odstraněno. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu. Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (54,2 mg). MS m/e 842 (M + H)\

Příklad 274

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(3-(2-pyridyl)-6-chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 273, s tou výjimkou že místo 2(tributylstannyl)furanu z příkladu 273 byl použit 2-<tributylstannyl)pyridin. MS m/e 841 (M + ΗΓ.

Příklad 275

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH₂, Rje -CH?CH^CH-{3-(2-thiofenyl)-6-chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 273, s tou výjimkou že místo 2(tributylstannýl)furanu z příkladu 273 byl použit 2-(tributylstannyl)thiofen. MS m/e 848 (M +

H)⁺.

- 109CZ 303581 B6

Příklad 276

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(4-methylnaftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou že místo 2'-acetylováné sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2'-benzoylovaná sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit l-brom-4-methylnaftalen. MS m/e 779 (M + H)⁺. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C₄₄H₆₂N₂Oi₀ = 779,4483; naměřeno m/e = 779,4495.

Příklad 277

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(6-[3-D-galaktopyranosyl-2naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou že místo 2'-acetylované sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2'-benzoylovaná sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 6-brom-2-naftyl-(3-Dgalaktopyranosid (získaný od Sigma Aldrich). MS m/e 943 (M + H)⁺.

Příklad 278

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(7-chinolyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou že místo 2'-acetylováné sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2-benzoylováná sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 7-(trifluormethylsulfonyl)chinolin. MS m/e 766 (M + H)⁺.

Příklad 279

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH₂, Rje -CH₂CH=CH-J4-fluomaftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou že místo 2'-acetylované sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2'-benzoylovaná sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit l brom-4-íluornaftalen. MS m/e 783 (M + H)⁺. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C₄₃H₅₉FN₂Oi₀ = 783,4227; naměřeno m/e = 783,4223.

Příklad 280

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(3-bifenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou že místo

2'-acetylovane sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2'-benzoylovaná sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 3-brombifenyl. MS m/e

791 (M + H)T HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)Y C₄₅H₆₃N₂Oio ⁼ 791,4483; naměřeno zw/ď - 791,4492.

-110CZ 303581 B6

Příklad 281

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH₂, Rje -CH_?CH=CH-(5-nitronaftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou že místo 2-acetylované sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2'-benzoy lo vana sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit l-brom-5-nitronaftalen.

Příklad 282

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(4-pyrrolylfenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou že místo 2'-acetylované sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2'-benzoylováná sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použít l-(4-jodfenyl)pyrrol. MS m/e 780 (M + Hf. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + Hf: C₄3H₆|N₃O,₀ - 780,4430; naměřeno m/e = 780,4424.

Příklad 283

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(6-methoxy-2-naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou že místo 2'-acetylované sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2-benzoylovaná sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 2-brom-6—methoxynaftalen, MS m/e 795 (M + Hf. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + Hf: 795,4426; naměřeno m/e = 795,4426.

Příklad 284

Sloučenina vzorce ÍX: Lje CO, T je NH₂, Rje - CH₂CH=CH-(3.5-dichtorfenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou že místo 2'-acetylované sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2'-benzoylovaná sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit l,3-dichlor-5-jodbenzen. MS m/e 783 (M + Hf. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + Hf: C₃₉H₅₇Cl₂N₂O_!0 = 783,3390; naměřeno m/e = 783,3392.

Příklad 285

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH₂, Rje -CH₂-(3-j od fenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 1, kroky a-f, s tou výjimkou že pro přípravu sloučeniny 9 ze schématu lb, kde Rje 3-jodfenylmethyl a R^pje benzoyl, byl místo allylbromidu z příkladu 1, krok a, použit 3-jodbenzylbromid. Poté bylo provedeno zpracování této sloučeniny podle postupu z příkladu 102. MS m/e 815 (M + Hf.

-lilCZ 303581 B6

Příklad 286

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH₂, Rje -CH₂-(3-(2-furanyl)fenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 266, stou výjimkou, že místo sloučeniny podle příkladu 265 byla použita sloučenina podle příkladu 285. MS m/e 689 (M + H)⁺.

io

Příklad 287

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH₂, R je -CH₂CH=CH-(6-hydroxy-2-naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, stou výjimkou, že místo

2- acetylované sloučeniny podle příkladu 177 byla použita 2'-benzoylová sloučenina podle příkladu 102, krok c, a místo 3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 6-brom-2-naftol. MS m/e 781 (M + H)*.

Příklad 288

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH₂, Rje -CH₂CH=CH-(6—(2-bromethoxy)-2-naftyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 178, s tou výjimkou, že místo

3- bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 6-brom-2-(bromethoxy)naftalen. MS m/e 887 (M +

H)⁺.

Příklad 289

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, TjeNH₂,Rje -CH₂CH=CH-(6~(2-tetrazolyl)ethoxy)-2—naftyl)

Do vzorku sloučeniny z příkladu 288 (371 mg, 0,4 mmol) v acetonitrilu (4 ml) byl přidán tetrazol (138 mg, 2 mmol) a triethylamin (0,556 ml, 4 mmol) a směs byla zahřívána při teplotě 60 °C pod atmosférou dusíku přes noc. Těkavé složky byly odstraněny za vakua a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Tento roztok byl promyt 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, sušen (Na₂SO₄) a zahuštěn. Zbytek byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 97:3:0,5 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný. Tento pro40 dukt byl poté míchán po dobu 2 dnů v methanolu při laboratorní teplotě a přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném 99:1:0,5 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný. MS /«/<-877 (M + H)*.

Příklad 290

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH₂, Rje -CH₂ CH~CH-naftyl

3-bromchinolinu z příkladu 178 byl použit 1-bromnaftalen. MS m/e xxx (Μ + H)*.

-112CZ 303581 B6

Příklad 291

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, Tje NH, Rje -CH₂C^CH-{2-fěnylethenyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 247, s tou výjimkou, že místo 3-bromchinolinu byl použit beta-bromstyren. MS m/e 739 (M + H)\ ío Příklad 292

Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH, R je -CH₂CH-CH-(5-(3-isoxazolyl)-2-thiofenyI)

Krok 292a: Sloučenina 37 ze schématu 7, kde R^nj3 je OH

Do 11,8 ml (11,8 mmol) komplexu boran-THF (1 molámí roztok v tetrahydrofuranu) při teplotě -10 °C byl přidán 2-methyl-2-buten (2,7 ml, 24 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin a najednou byl přidán odděleně připravený roztok obsahující sloučeninu z příkladu 246, krok h (sloučenina 6E ze schématu 1c; R^p je acetyl, Rje -CH₂-C=C-H, 2 g,

2,95 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána pri teplotě 0 °C po dobu I hodiny, poté se nechala ohřát na laboratorní teplotu. Po 3 hodinách byla reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C a poté byl přidán 5% vodný roztok uhličitanu sodného. Směs byla extrahována ethylacetátem a organické vrstvy byly promyty solankou a sušeny nad síran hořečnatý. Zahuštěním a sušením za vakua bylo získáno 3,6 g surové sloučeniny, která byla přečištěna chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází aceton/hexan (1 : 1). Tímto způsobem byla získána požadovaná sloučenina (0,85 g, 40%).

Krok 292b: Sloučenina vzorce IX: Lje CO, T je NH, R^c je acetyl, Rje -CH₂-CH=CH-(5-(3isoxazolyl>-2-thiofenyl)

Tlaková nádoba vybavená míchadlem byla naplněna 100 mg (0,138 mmol) sloučeniny z kroku 292a, uhličitanem draselným (42 mg, 0,3 mmol), 2-brom-5-(isoxazolyl-3-yl)thiofenem (48 mg, 0,21 mmol), octanem paladnatým (0,15 mg, 0,7 mmol), 0,75 ml acetonu a 0,75 ml vody. K odplynění reakční směsi byly provedeny dva cykly zmrazení a roztavení. Potom byla reakční nádo35 ba uzavřena pod atmosférou dusíku a zahřívána při teplotě 65 °C po dobu 2 hodin. Směs byla naředěna ethylacetátem a promyta postupně vodou a solankou. Organické extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým, zahuštěny za vakua a sušeny na konstantní hmotnost za vysokého vakua za vzniku 140 mg surové sloučeniny.

Krok 292c: Sloučenina vzorce (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH₂-CH=CH-(5-(3-isoxazolyl>2-thíofenyl)

Sloučenina z kroku 292b (140 mg) byla rozpuštěna v 5 ml methanolu a roztok byl míchán při laboratorní teplotě po dobu 20 hodin, poté byl zahuštěn za vakua a sušen na konstantní hmotnost.

Surový produkt byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu eluovaném mobilní fází o složení 98 : 1 : 1 dichlormethan:methanol:hydroxid amonný za vzniku 34 mg požadované sloučeniny. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C40H58N3O11S = 788,3792; naměřeno m/e = 788,3809.

-113CZ 303581 B6

Příklad 293

Sloučenina vzorce IX; Lje CO, T je NH, Rje —CH₂CH=CH( 1,3-2,4—dioxo—pyrimidinyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 292, s tou výjimkou, že místo 2-brom-5-(isoxazol-3-yl)thiofenu byl použit 5-brom-l,3-dimethyluracil. HR-MS (FAB): vypočteno m/e pro (M + H)⁺: C39H61N4O12 = 777,4286; naměřeno m/e = 777,4291.

Příklad 294

Sloučenina vzorce IX: L je CO, T je NH, Rje -CH₂CH-CH-(5-(2-pyridyl)aminokarbonyl-2furanyl)

Požadovaná sloučenina byla připravena postupem podle příkladu 292, s tou výjimkou, že místo 2-brom-5-(isoxazol-3-yl)thiofenu byl použit pyrid-2-yl-amid 5-bromfuran-2-karboxylové kyseliny. MS (ESI)+: (M + H)⁺ @ m/e 825.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1- 6-O-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu mající vzorec IV-A (IV-A) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve které

R^p je vodík nebo benzoyl skupina;

R je vybráno ze skupiny sestávající z (1) methylu substituovaného částí vybranou ze skupiny sestávající z (a) CN, (b) F, (c) arylu, (d) substituovaného arylu, (e) heteroarylu, a (f) substituovaného heteroarylu,

-114CZ 303581 B6

ΙΟ (2) C₂-C]o-aIkytu substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z (a) hydroxy skupiny, (b) -NR¹³R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ jsou vybrány ze skupiny sestávající z (i) vodíku, (c) =N-O-R^l°, kde R¹⁰ je vodík, Ci-C₃-alkyl, arylem substituovaný C]-C₃-alkyl nebo heteroarylem substituovaný C]-C₃-alkyl, (d) -C=N, (e) arylu, (f) substituovaného arylu, (g) heteroarylu, a (h) substituovaného heteroarylu,

15 (3) C₃-alkenyl nesubstituovaný nebo substituovaný částí vybranou ze skupiny sestávající z (a) arylu, (b) substituovaného arylu, (c) heteroarylu, a (d) substituovaného heteroarylu,

A, B, D a E, s podmínkou, že alespoň dvě z A, B, D a E jsou vodík, jsou nezávisle vybrány 25 ze skupiny sestávající z:

(a) vodíku;

(b) Ci-C₆-alkylu, případně substituovaného jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z:

30 (i) arylu; a (ii) substituovaného arylu;

(c) arylu;

(d) substituovaného arylu;

35 nebo kterýkoliv pár substituentů z AB, AD, AE, BD, BE nebo DE spolu s atomem nebo atomy, na kteréjsou navázány, tvoří 3 až 7 členný kruh;

40 kde aryl je fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl nebo indenyl skupina;

kde heteroaryl je cyklický aromatický radikál mající 5 až 10 atomů v kruhu, z kterých alespoň jeden atom kruhu je vybrán z S, O a N;

45 kde substituovaný aryl je arylová skupina substituovaná nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku chlorem, bromem, fluorem, jodem, OH, CN, C r-C₃alkyl skupinou, Ci-C₆alkoxy skupinou, C!-C₆alkoxy skupinou substituovanou arylem, amino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, karboxamidem, arylem, heteroarylem, nebo

-115CZ 303581 B6 heterocykloalkylem, a kde substituované ary lové skupiny zahrnují tetrafluorfenyl a pentafluorfenyl; a kde substituovaný heteroaryl je heteroarylová skupina substituovaná nezávislou náhradou jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku chlorem, bromem, fluorem, jodem, OH, CN, Ci-C₃alkyl skupinou, Ci-C₆a]koxy skupinou, C[-C₆alkoxy skupinou substituovanou arylem, amino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, karboxamidem, arylem, heteroarylem, nebo heterocykloalkylem.
2. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
3. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu léčebného prostředku pro kontrolu bakteriální infekce u savců.
4. Sloučenina podle nároku 1, ve které R^p je H.
5. Způsob přípravy sloučeniny mající vzorec IV-A (IV-A) ve kterém R, R^p, A, B, D a E mají význam definovaný v nároku 1, přičemž způsob se vyznačuje tím, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny mající vzorec (IV)

Konec dokumentu ve kterém R, R^p, A, B, D a E mají význam definovaný v nároku 1, s redukčním činidlem vybraným ze skupiny sestávající z vodíku za přítomnosti palladiového katalyzátoru, alkylborohydridu a hydridu lithno-hlinitého.