RO123371B1 - Derivat de macrolidă 6-o substituită cu activitate antibacteriană, compoziţie farmaceutică şi procedeu de preparare a acestuia - Google Patents
Derivat de macrolidă 6-o substituită cu activitate antibacteriană, compoziţie farmaceutică şi procedeu de preparare a acestuia Download PDFInfo
- Publication number
- RO123371B1 RO123371B1 ROA200700227A RO200700227A RO123371B1 RO 123371 B1 RO123371 B1 RO 123371B1 RO A200700227 A ROA200700227 A RO A200700227A RO 200700227 A RO200700227 A RO 200700227A RO 123371 B1 RO123371 B1 RO 123371B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- derivative
- formula
- quinolyl
- substituted
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la un derivat cetolidic 6-O substituit, la o compoziţie farmaceutică ce conţine acest derivat şi la un procedeu pentru prepararea derivatului respectiv. Derivatul cetolidic, conform invenţiei, cu formula III, în care substituenţii sunt cei prezentaţi în descriere, poate fi utilizat pentru fabricarea unui medicament pentru controlul unei infecţii bacteriene la un mamifer. Compoziţia farmaceutică, conform invenţiei, cuprinde o cantitate eficientă terapeutic din respectivul derivat cetolidic, în combinaţie cu un purtător acceptabil farmaceutic.Procedeul de preparare a respectivului derivat cetolidic constă în tratarea unui compus cu formula II, în care substituenţii sunt cei prezentaţi în descriere, cu hexametildisilazidă de sodiu şi carbonildiimidazol, tratarea cu NH, R-NH, hidrazină, hidrazină substituită, hidroxilamină şi hidroxilamină substituită, tratarea opţională a compusului obţinut în etapa precedentă, cu un agent de alchilare sau cu un agent de acilare sau cu o aldehidă, după care are loc deprotejarea opţională şi izolarea derivatului cetolidic.
Description
Invenția se referă la noi macrolide semisintetice având activitate antibacteriană, la compoziții farmaceutice cuprinzând acești compuși și la o metodă medicală de tratament. Mai specific, această invenție se referă la derivați de cetolidă eritromicină 6-0 substituiți, compoziții care conțin acești compuși și o metodă pentru tratarea infecțiilor bacteriene.
Eritromicinele A până la D, reprezentate de formula I:
(I)
| Eritromicină | R’ | R” |
| A | -OH | -ch3 |
| B | -H | -ch3 |
| C | -OH | -H |
| D | -H | -H |
sunt agenți antibacterieni puternici și bine cunoscuți, cu utilizare largă pentru a tratamentul și prevenirea infecției bacteriene. Totuși, la fel ca și cu alți agenți antibacterieni, au fost identificate tulpini bacteriene care au avut rezistență sau susceptibilitate insuficientă la eritromicină. De asemenea, eritromicină A are doar o activitate slabă împotriva bacteriilor Gram-negative. în consecință, există o necesitate continuă de identificare a noi compuși derivați de la eritromicină, care posedă activitate antibacteriană îmbunătățită, care au potențial mai redus de a dezvolta rezistență, care posedă activitatea Gram-negativă dorită sau care posedă selectivitate neașteptată împotriva microorganismelor țintă. în consecință, numeroși cercetători au preparat derivați chimici ai eritromicinei, în încercarea de a obține analogi care au profilurile modificate sau îmbunătățite ale activității antibiotice.
EP-A-0487411 dezvăluie derivați de eritromicină 6-0-substituită, substituiți la oxigenul din poziția 6. Brevetul US 5527780 dezvăluie derivați de 6-O-metil eritromiciă. FR-A-2738571 (RO120137), care a fost depus în 11 septembrie 1995 și publicatîn 14 martie 1997 dezvăluie derivați de 5-O-desosaominil 6-O-metill eritronolidă și metode de preparare ale acestora. Nicio altă substituție în afară de 6-O-metil nu este menționată în documentul citat.
EP-A-0 272 110 se referă la derivați de 6-O-alchil eritromicină A și la metode de preparare ale acestora. WO 97/17356, dezvăluie derivați triciclici de eritromicină 6-0-substituită și intermediari ai acestora.
Brevetul SUA 5444051 descrie derivați de 3-oxoeritromicină A 6-0 substituiți, în care substituenții sunt aleși dintre alchil, -CONH2, -CONHC(O)alchil și -CONHSO2alchil. Cererea WO97/10251, publicată în 20 martie 1997, descrie derivați de 6-O-metil 3-descladinoz-eritromicină.
Cererea de Brevet European EP 596802, publicată în 11 mai 1994, descrie derivați biciclici de 6-O-metil-3-oxoeritromiciă A.
RO 123371 Β1
Cererea WO 92/09614, publicatăîn 11 iunie 1992, descrie derivați triciclici de6-O-metil- 1 eritromicină A.
Problema tehnică pe care o rezolvă invenția examinată, constă în prepararea unor 3 derivați de eritromicină cu activitate antibacteriană îmbunătățită, cu potențial redus de a dezvolta rezistență cu activitate Gram-negativă și cu selectivitate față de microorganismele țintă. 5
Soluția propusă în invenție constă într-o clasă de derivați de eritromicină substituiți la oxigenul din poziția 6. 7
Prezenta invenție se referă la o nouă clasă de derivați de eritromicină 6-0 substituiți, care au stabilitate acidă crescută față de eritromicină A și 6-O-metil eritromicină A și 9 activitate sporită contra bacteriilor gram negative și bacteriilor gram pozitive rezistente la macrolidă. 11 într-o realizare, prezenta invenție se referă la derivați de macrolidă 6-0-substituită cu formula:13
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia,25 în care
Rc este hidrogen sau o grupare hidroxi protectoare;27
L este metilen sau carbonil, cu condiția că atunci când L este metilen, T este -O-,
T este selectat din grupul constând din -O-, -NH-, și N(W-Rd)-, în care W este absent sau 29 este selectat din grupul constând din -O-, -NH-CO-, -N=CH- și -NH-; și
Rd este selectat din grupul constând din31 (1) hidrogen, (2) alchil CrC6 substituit opțional cu unul sau mai mulți substituenți selectați din 33 grupul constând din (a) arii,35 (b) arii substituit, (c) heteroaril,37 (d) heteroaril-substituit, (e) hidroxi,39 (f) alcoxi C^-Cg, (g) NR7R8, în care R7 și R8 sunt selectați în mod independent dintre 41 hidrogen și alchil C^Cg, sau R7 și R8 sunt luați împreună cu atomul de azot de care sunt legați pentru a forma un inel cu 3 până la 7 membri 43 care atunci când inelul are 5 până la 7 membri, poate conține opțional o funcțiune hetero selectată din grupul care constă din -O-, -NH-, - 45
N(alchil 0Γ06)-, -N(aril)-, -N(arilalchil 0Γ06)-, -N(arilalchil CrC6 substituit)-, -N(heteroaril)-, -N(heteroaril-alchil C^Cg)-, -N(heteroaril- 47 alchil 0Γ06 substituit)- și -S- sau -S(O)n-, în care n este 1 sau 2,
RO 123371 Β1
Și (h) -CH2-M-R9 în care M este selectat din grupul constând din:
(i) -C(O)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N= (v) -N(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -o- (xi) -S(O)n-, în care n este 0, 1 sau 2, (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)-,
Și (xiv) -C(O)-,
Și
R9 este selectat din grupul constând din:
(i) alchil C^Cg, opțional substituit cu un substituent selectat din grupul constând din (aa) arii, (bb) arii substituit, (cc) heteroaril, și (dd) heteroaril substituit, (ii) arii, (iii) aril-substituit, (iv) heteroaril, (v) heteroaril substituit,
Și (vi) heterocicloalchil, (3) cicloalchil C3-C7, (4) arii, (5) arii substituit, (6) heteroaril,
Și (7) heteroaril substituit;
Și
R este selectat din grupul constând din (1) metil substituit cu un rest selectat din grupul constând din (a) -CN, (b) -F, (C) -CO2R16, în care R16 este alchil substituit cu arii, sau alchil substituit cu heteroaril, (d) S(O)nR10 unde R10 este alchil CrC3 sau alchil CrC3 substituit cu arii sau alchil CrC3 substituit cu heteroaril, și n = 0, 1, sau 2,
RO 123371 Β1 (e) NHC(O)R101 (f) NHC(O)NR11R12 în care R11 și R12 sunt independent selectați dintre hidrogen, alchil C.i-C3, alchil C.i-C3 substituit cu arii, arii substituit, 3 heteroaril și heteroaril substituit, (g) arii,5 (h) arii susbtituit, (i) heteroaril7
Și (j) heteroaril substituit,9 (2) alchil C2-C10 substituit cu unul sau mai mulți substituiți selectați din grupul constând din11 (a) halogen, (b) hidroxi,13 (c) alcoxi ^-C,, (d) alcoxi C1-C3-alcoxi C!-C3,15 (e)oxo, (f) -N3,17 (g)-CHO, (h) -O-SO2-(alchil C^Cg substituit),19 (i) -NR13R14 în care R13 și R14 sunt selectați din grupul constând din (i) hidrogen,21 (ii) alchil ¢^-0^, (iii) alchil C^-C^ substituit,23 (iv) alchenil C3-C12, (v) alchenil C3-C12 substituit,25 (vi) alchinil C3-C12, (vii) alchinil C3-C12 substituit,27 (viii)arii, (ix) cicloalchil C3-C8,29 (x) cicloalchil C3-C8 substituit, (xi) arii substituit,31 (xii) heterocicloalchil, (xiii) heterocicloalchil substituit,33 (xiv) alchil C-pC·^ substituit cuarii, (xv) alchil C^-C^ substituit cu arii substituit,35 (xvi) alchil C^-C^ substituit cu heterocicloalchil, (xvii) alchil C-pC^ substituit cu heterocicloalchil substituit,37 (xviii) alchil C-pC^ substituit cu cicloalchil C3-C8, (xix) alchil C^-C^ substituit cu cicloalchil C3-C8 substituit,39 (xx) heteroaril, (xxi) heteroaril substituit,41 (xxii) alchil C-pC^ substituit cu heteroaril, și43 (xxiii) alchil C^-C^ substituit cu heteroaril substituit, sau45
R13 și R14 luați împreună cu atomul la care ei sunt atașați formează un inel heterocicloalchil cu 3-10 membri, care poate fi substituit cu unul47 sau mai mulți substituenți selectați independent din grupul constând din
RO 123371 Β1 (i) halogen, (ii) hidroxi, (iii) alcoxi C.,-C3, (iv) alcoxi C1-C3-alcoxi (v) oxo, (vi) alchil C^Cg, (vii) haloalchil C^Cg,
Și (vii) alcoxi C1-C3-alchil
G) -CO2R10, (k) -C(O)NR11R12, (l) =N-O-R10, (m) -ON, (n) -O-S(O)nR10 în care n este O, 1 sau 2, (o) arii, (p) arii substituit, (q) heteroaril, (r) heteroaril substituit, (s) cicloalchil C3-C8 substituit, (t) alchil substituit cu heteroaril, (u) heterocicloalchil, (v) heterocicloalchil substituit, (w) NHC(O)R10, (x) NHC(O)R11R12, (y) =N-NR13R14, (z) =N-R9, (aa) =N-NHC(O)R10 și (bb) =N-NHC(O)NR11R12;
(3) alchenil C3 substituit cu un fragment selectat din grupul constând din (a) halogen, (b) -CHO, (c) -CO2R10, (d) -C(O)-R9, (e) -C(O)NR11R12, (f) -ON, (g) arii, (h) arii substituit, (i) heteroaril,
G) heteroaril substituit, (k) cicloalchil C3-C7,
Și (l) alchil CrC12 substituit cu heteroaril, (4) alchenil C4-C10;
(5) alchenil C4-C10 substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din (a) halogen, (b) alcoxi C1-C3, (c) oxo, (d) -CHO, (e) -CO2R10,
RO 123371 Β1
| (f) | -C(O)NR11R12, | 1 |
| (g) | -NR13R14, | |
| (h) | =N-O-R10, | 3 |
| (i) | -C^N, | |
| G) | O-S(O)nR10, | 5 |
| (k) | arii, | |
| (I) | arii substituit, | 7 |
| (m) | heteroaril, | |
| (n) | heteroaril substituit, | 9 |
| (o) | cicloalchil C3-C7, | |
| (P) | alchil substituit cu heteroaril, | 11 |
| (q) | NHC(O)R10, | |
| (r) | NHC(O)NR11R12, | 13 |
| (s) | =N-NR13R14, | |
| (t) | =N-R9, | 15 |
| (u) | =N-NHC(O)R10, |
și 17 (v) =N-NHC(O)NR11R12, (6) alchinil C3-C10; 19
Și (7) alchinil C3-C10 substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul 21 constând din
| (a) | trialchilsilil, | 23 |
| (b) | arii, | |
| (c) | arii substituit, | 25 |
| (d) | heteroaril, | |
| Și | 27 | |
| (e) | heteroaril substituit. |
Prezenta invenție se referă de asemenea,la compoziții farmaceutice care cuprind o 29 cantitate eficientă terapeutic a unui compus cum s-a definit mai sus în combinație cu un purtător acceptabil farmaceutic. 31
Compușii din prezenta invenție sunt utili într-o metodă pentru tratarea infecțiilor bacteriene la un mamifer gazdă care are nevoie de astfel de tratament cuprinzând 33 administrarea la un mamifer care are nevoie de astfel de tratament a unei cantități eficiente terapeutic din compusul definit mai sus. 35 într-un aspect suplimentar al prezentei invenții sunt redate procedee pentru prepararea derivaților de macrolidă 6-O-substituită cu formula III de mai sus. 37 într-o realizare a prezentei invenții sunt redați compuși având formula III:
(111) în care R, Rc, L și T sunt așa cum au fost descriși anterior.
RO 123371 Β1
Derivații preferați de formula III în care Rc este o grupă protectoare pentru hidroxil sunt cei selectați din grupul constând din:
derivat cu formula III: Rc este acetil, L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH2 derivat cu formula III: Rc este acetil, LesteCO, Teste NH, R este-CH2CH=CH-(3-chinolil); derivat cu formula III: Rcestebenzoil, LesteCO,TesteNH, Reste-CH2CH=CH-(3-chinolil); derivat cu formula III: Rcestepropanoil, LesteCO, TesteNH, Reste-CH2CH=CH-(3-chinolil);
Și derivat cu formula III: Rceste etilsuccinoil, Leste CO, T este NH, R este-CH2CH=CH-(3-chinolil). Dintr-o realizare mai preferată a compușilor cu formula III ai invenției fac parte compușii având formula IX:
(IX) în care L, T și R sunt definiți mai sus.
Derivații de macrolidă 6-O-substituită reprezentativi ai acestei realizări includ, dar nu se limiteză la:
derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX
L este CO, T este O, R este L este CO, T este O, R este L este CO, T este O, R este L este CO, T este O, R este L este CO, T este O, R este L este CO, T este O, R este L este CO, T este O, R este L este CO, T este O, R este L este CO, T este O, R este L este CO, T este O, R este L este CO, T este O, R este L este CO, T este O, R este L este CO, T este O, R este L este CO, T este O, R este L este CO, T este O, R este L este CO, T este O, R este L este CO, T este O, R este L este CO, T este O, R este L este CO, T este O, R este L este CO, T este O, R este L este CO, T este O, R este L este CO, T este O, R este L este CO, T este O, R este L este CO, T este O, R este L este CO, T este O, R este
-CH2CH=CH2;
-CH2CH=CH-fenil; -CH2CH2CH2-fenil;
-CH2CH=CH-(4-clorofenil);
-CH2CH=CH-(3-chinolil);
-CH2CH2NH2;
-CH2CH=NOH;
-CH2CH2CH2OH;
-CH2F;
-CH2CH2-fenil;
-CH2CH2-(4-piridil);
-CH2CH2-(4-chinolil);
-CH2CH(OH)CN;
-CH2CN;
-CH2CH=CH-(4-metoxifenil); -CH2CH=CH-(4-fluorofenil);
-CH2CH=CH-(8-chinolil);
-CH2CH2NHCH2-fenil; -CH2-fenil;
-CH2-(4-piridil);
-CH2-(4-chinolil);
-CH2CH=CH-(4-piridil);
-CH2CH2CH2-(4-piridil);
-CH2CH=CH-(4-chinolil);
-CH2CH2CH2-(4-chinolil);
RO 123371 Β1
R este -CH2CH=CH2;
R este -CH2CH=CH-fenil;
R este -CH2CH=CH-(3-chinolil);
Reste -CH2CH2NH2;
Reste -CH2CH=NOH;
Reste -CH2CH2CH2OH;
R este -CH2F;
R este -CH2CH2-fenil;
R este -CH2CH2-(4-piridil);
Reste -CH2CH(OH)CN;
R este -CH2CH2-(4-chinolil);
R este -CH2CN;
R este -CH2CH=CH-(4-clorofenil);
R este -CH2CH=CH-(4-fluorofenil);
R este -CH2CH2CH2-(4-metoxifenil);
R este -CH2CH=CH-(4-metoxifenil);
L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH-(5-chinolil);
L este CO, T este 0,-R este -CH2CH2CH2-(5-chinolil);
L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH-(4-benzoxazolil);
L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH-(4-benzimidazolil); L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
R este -CH2-fenil;
R este -CH2-(4-piridiI);
R este -CH2-(4-chinolil);
R este -CH2CH=CH-(4-piridil);
R este -CH2CH2CH2-(4-piridil);
derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-cloro-6-chinolil); derivat cu formula IX: LesteCO.T esteNH, Reste-CH2CH2NHCH2CH2-(2-clorofenil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: LesteCO.T esteNH, R este-CH2CH=CH-(3-fluoro-6-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH2CH2-(4-chinolil);
derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-ciano-6-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH2CH2-(5-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(4-benzoxazolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(4-benzimidazolil); derivat cu formula IX: LesteCO.T esteNH, Reste-CH2CH=CH-(3-metoxi-6-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2-(2-naftil);
derivat cu formula IX: L este CO, T este N(CH3), R este -CH2CH=CH2; derivat cu formula IX: L este CO, T este N(CH3), R este -CH2CH=CH-(3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este N(CH2CH2N(CH3)2), R este -CH2CH=CH2; derivat cu formula IX: LesteCO, T este N(CH2CH2N(CH3)2), Reste-CH2CH=CH-(3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-cloro-3-chinolil); derivat cu formula IX: LesteCO.T esteNH, Reste-CH2CH=CH-(3,4-etilendioxifenil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-nitrofenil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-chinolil);
R este -CH2CH=CH-(3-piridil);
R este -CH2CH=CH-(2-naftil);
R este -CH2CH=CH-(4-izochinolinil);
R este -CH2CH=CH-(8-chinolil);
R este -CH2CH=CH-(5-indolil);
RO 123371 Β1 derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-nitrochinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(5-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(2-metil-6-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(5-izochinolil); derivat cu formula IX: LesteCO, T este NH, R este-CH2CH=CH-(7-nitro-6-chinoxalinil); derivat cu formula IX: LesteCO, T esteNH, Reste-CH2CH=CH-(6-amino-3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este-CH2CH=CH-(1,8-naftiridin-3-il); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-(acetilamino)-3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(5-benzimidazolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-chinoxalinil); derivat cu formula IX: LesteCO, T esteNH, Reste-CH2CH=CH-(6-hidroxi-3-chinolil); derivat cu formula IX: LesteCO, T esteNH, Reste-CH2CH=CH-(6-metoxi-3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(5-nitro-3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(8-nitro-3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(2-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(4-chinolil);
derivat cu formula IX: L este CO, T esteNH, Reste-CH2CH=CH-(4-carboxil-3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-fluoro-3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO,T este NH, R este-CH2CH=CH-(6-metoxicarbonil-3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO,T este NH, R este-CH2CH=CH-(6-aminocarbonil-3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-ciano-3-chinolil); derivat cu formula IX: LesteCO,T esteNH, Reste-CH2CH=CH-(3-bromo-6-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2fenil; derivat cu formula IX: LesteCO,T esteNH, R este-CH2CH2NHCH2CH2CH2(3-chinolil); derivat cu formula IX: derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH2NHOCH2-(4-NO2-fenil); derivat cu formula IX: derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX
R este -CH2C(O)H;
R este -CH2CH2NHCH2fenil;
R este -CH2CH2NHCH2CH2fenil;
R este -CH2CH2NHCH2CH2CH2fenil;
R este -CH2CH2NHCH2(3-chinolil);
R este -CH2CH2NHCH2(6-chinolil);
R este -CH2CH=NO(fenil);
R este -CH2CH=NOCH2(fenil);
R este -CH2CH=NOCH2(4-NO2-fenil);
R este -CH2CH=NOCH2(4-chinolil);
R este -CH2CH=NOCH2(2-chinolil);
R este -CH2CH=NOCH2(3-chinolil);
R este -CH2CH=NOCH2-(6-chinolil);
R este -CH2CH=NOCH2-(1-naftil);
R este -CH2CH=NOCH2-(2-naftil);
R este -CH2CH2NHOCH2-(fenil);
L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH,
R este -CH2C(O)-fenil;
R este -CH2C(O)-(4-F-fenil);
R este -CH2CH=NNHC(O)fenil;
R este -CH2CH2CH2-(3-chinolil);
R este -CH2-(2-(3-chinolil)ciclopropil);
R este -CH2-C=C-H;
R este -CH2-C=C-(3-chinolil);
RO 123371 Β1 derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX
L este CO, T este NH, R este -CH2-C=C-(6-nitro-3-chinolil);
L este CO, T este NH, R este -CH2-C=C-fenil;
L este CO, T este NH, R este -CH2-C=C-naftil;
L este CO, T este NH, R este -CH2-C=C-(2-naftil);
L este CO, T este NH, R este -CH2-C=C-(6-metoxi-2-naftil);
L este CO, T este NH, R este -CH2-C=C-(6-cloro-2-naftil);
L este CO, T este NH, R este -CH2-C=C-(6-chinolil);
L este CO, T este NH, R este -CH2-C=C-(2-metil-6-chinolil);
L este CO, T este NH, R este -CH2C=C-(1-feniletenil);
L este CO, T este NH, R este -CH2C=C-Br;
L este CO, T este NH, R este -CH2CH(OH)-fenil;
L este CO, T este NH, R este -CH2CH(OH)CH2OH;
L este CO, T este N(NH2), R este -CH2CH=CH2;
L este CO, T este N(NH2), R este -CH2CH=CH-(3-chinolil);
L este CO, T este N(NH2), R este -CH2CH2CH2-(3-chinolil);
L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-naftil;
derivat cu formula IX: L este CO, Teste NH, Reste-CH2CH=CH-(3-(2-furanil)-6-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(8-cloro-3-chinolil); derivat cu formula IX LesteCO, T este NH, Reste-CH2CH=CH-(4-cloro-2-trifluorometil-6-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-benzoil-2-naftil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(7-metoxi-2-naftil);
R este -CH2CH=CH-(4-metilnaftil);
R este -CH2CH=CH-(7-chinolil);
R este -CH2CH=CH-(4-fluoronaftil);
R este -CH2CH=CH-(3-bifenil);
R este -CH2CH=CH-(5-nitronaftil);
R este -CH2CH=CH-(4-pirolilfenil);
derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-fenil-6-chinolil); derivat cu formula IX: LesteCO, Teste NH, Reste-CH2CH=CH-(3-(2-piridil)-6-chinolil); derivat cu formula IX: LesteCO, Teste NH, R este-CH2CH=CH-(3-(2-tiofenil)-6-chinolil); derivat cu formula IX: derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-metoxi-2-naftil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3,5-diclorofenil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2-(3-iodofenil);
L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2-(3-(2-furanil)fenil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-hidroxi-2-naftil); derivat cu formula IX: LesteCO, Teste NH, Reste-CH2CH=CH-(6-(2-bromoetoxi)-2-naftil); derivat cu formula IX: LesteCO, T este NH, Reste-CH2CH=CH-(6-(2-(tetrazolil)etoxi-2-naftil);
derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-naftil; derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2C=C-(2-feniletenil); și derivat cu formula IX: L este CO,T este NH, R este-CH2CH=CH-(5-(3-izoxazolil)-2-tiofenil). Derivații cu formula IX mai preferați sunt cei selectați din grupul care constă din:
derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX
L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH2;
L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH-fenil;
L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil);
L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH2;
L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-fenil;
L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil);
L este CO, T este N(CH3), R este -CH2CH=CH2;
RO 123371 Β1
R este -CH2CH=CH-(3-piridil);
R este -CH2CH=CH-(2-naftil);
R este -CH2CH=CH-(4-izochinolinil);
R este -CH2CH=CH-(8-chinolil);
R este -CH2CH=CH-(6-chinolil);
R este - H2CH=CH-(6-nitrochinolil);
R este -CH2CH=CH-(5-chinolil);
L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: Lv CO, T is N(CH3), R este -CH2CH=CH-(3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este N(CH2CH2N(CH3)2), R este -CH2CH=CH2; derivat cu formula IX: LesteCO, T este N(CH2CH2N(CH3)2), Reste-CH2CH=CH-(3-chinolil); derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX: Leste CO, T esteNH, Reste-CH2CH=CH-(6-amino-3-chinolil); derivat cu formula IX: LesteCO.T esteNH, Reste-CH2CH=CH-(1,8-nafthiridin-3-il); derivat cu formula IX: LesteCO, T este NH, Reste-CH2CH=CH-(6-(acetilamino)-3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-chinoxalinil);
derivat cu formula IX: LesteCO.T esteNH, Reste-CH2CH=CH-(6-hidroxi-3-chinolil); derivat cu formula IX: LesteCO.T esteNH, Reste-CH2CH=CH-(6-metoxi-3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(5-nitro-3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(8-nitro-3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(2-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(4-chinolil); derivat cu formula IX: LesteCO, T este NH, Reste-CH2CH=CH-(4-carboxil-3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-fluoro-3-chinolil); derivat cu formula IX: LesteCO, Teste NH, Reste-CH2CH=CH-(6-methoxicarbonil-3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO,T este NH, R este-CH2CH=CH-(6-aminocarbonil-3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-ciano-3-chinolil); derivat cu formula IX: LesteCO.T esteNH, Reste-CH2CH=CH-(3-bromo-6-chinolil); derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-naftil; derivat cu formula IX: LesteCO.T esteNH, Reste-CH2CH=CH-(3-(2-piridil)-6-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(7-chinolil);
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este N(NH2), R este -CH2CH=CH2;
L este CO, T este N(NH2), R este -CH2CH=CH-(3-chinolil);
L este CO, T este N(NH2), R este -CH2CH2CH2-(3-chinolil);
R este -CH2CH2CH2-(3-chinolil);
R este -CH2-(2-(3-chinolil)ciclopropil);
R este -CH2-C=+C-H;
R este -CH2-C= C-(3-chinolil);
R este -CH2-C= C-(6-nitro-3-chinoliI);
R este -CH2-C= C-fenil;
R este -CH2-C= C-naftil;
R este -CH2-C= C-(2-naftil);
R este -CH2-C= C-(6-metoxi-2-naftil);
R este -CH2-C= C-(6-cloro-2-naftil);
R este -CH2-C= C-(6-chinolil);
Și derivat cu formula IX: LesteCO, T este NH, Reste-CH2-CH=CH-(5-(3-izoxazolil)-2-tiofenil).
RO 123371 Β1 într-o altă realizare a prezentei invenții, este redat un procedeu pentru prepararea derivaților de macrolidă 6-O-substituită cu formula:
în care
Rc este hidrogen sau o grupare hidroxi protectoare; L este carbonil și T este -O-; și
R este așa cum s-a definit mai sus;
procedeul cuprinzând:
tratarea unui compus cu formula:
în care Rc este o grupare hidroxi protectoare, cu carbonildiimidazol și hexametildisilazidă de 29 sodiu pentru a obține compusul dorit, în care Rc este o grupare hidroxiprotectoare, opțional deprotejarea și izolarea compusului dorit. 31
De asemenea, este prezentat un procedeu pentru prepararea unui derivat de macrolidă 6-O-substituite cu formula: 33
(IIIJ în care
Rc este hidrogen sau o grupare hidroxi protectoare;
L este carbonil
T este selectat din grupul constând din -NH- și -N(W-Rd)- în care W, Rd și R sunt definite ca mai sus,
RO 123371 Β1 procedeul cuprinzând:
(a) tratarea unui intermediar având formula:
în care Rc este o grupare hidroxi protectoare, cu hexametildisilazidă de sodiu și carbonildiimidazol pentru a da un intermediar cu formula:
(b) tratarea intermediarului de la etapa (a) cu un reactiv selectat din grupul constând din amoniac, Re-NH2, hidrazină, hidrazină substituită, hidroxilamină și hidroxilamină substituită pentru a da un intermediar având formula:
în care Re este H sau W-Rd, în care Weste absent sau este selectat din grupul constând din -O-, -NH-CO-, -N=CH și -NH-;
(c) tratarea opțională a intermediarului de la etapa (b) în care Weste absent sau -NH-, cu un agent de alchilare selectat din grupul constând din Rd-halogen, pentru a da un intermediar în care W este absent sau -NH-;
(d) tratarea opțională a intermediarului de la etapa (b) în care Weste -NH- și Rd este H, cu un agent de acilare selectat din grupul constând din Rd-C(CO)-halogen sau (Rd-C(CO)-O)2 pentru a da un intermediar în care W este -NH-CO-;
(e) tratarea opțională a intermediarului de la etapa (b) în care Weste -NH- și Rd este H, cu o aldehidă având formula Rd-CHO, pentru a da un intermediarîn care Weste -N=CH-; Și (f) deprotejarea opțională și izolarea derivatului de macrolidă 6-O-substituită dorit.
RO 123371 Β1
De asemenea invenția, se referă la un procedeu pentru prepararea unui derivat cu 1 formula:
O 9 în care Rpeste o grupare hidroxi protectoare11
R este definit ca mai sus;
Re este H sau W-Rd, în care W și Rd sunt așa cum s-au definit mai sus;13 procedeu care cuprinde (a) tratarea unui intermediar având formula:15
în care Z’ este cladinoză 4-hidroxi protejată, cu hexametildisilazidă de sodiu și carbonildiimidazol, pentru a da un intermediar având formula:
(b) tratarea intermediarului de la etapa (a) cu un reactiv selectat din grupul constând 37 din amoniac, Re-NH2, hidrazină, hidrazină substituită, hidroxilamină și hidroxilamină substituită, pentru a da un intermediar având formula: 39
RO 123371 Β1 în care Re este H sau W-Rd, în care W este absent sau este selectat din grupul constând din -O-, -NH-CO-, -N=CH și -NH-;
(c) tratarea opțională a intermediarului de la etapa (b) în care Re este H cu un agent de alchilare având formula Rd-halogen, pentru a da un compus cu formula arătată în etapa (b), unde Re este W-Rd și W este absent;
(d) tratarea opțională a intermediarului de la etapa (b) în care Re este W-Rd și W este -NH- și Rd este H, cu un agent de alchilare selectat din grupul constând din Rd-halogen, pentru a da un intermediar cu formula arătată în etapa (b), în care Re este W-Rd și W este -NH-;
(e) tratarea opțională a intermediarului de la etapa (b) în care Re este W-Rd, W este -NH- și Rd este H, cu un agent de acilare selectat din grupul constând din Rd-C(CO)-halogen și (Rd-C(CO)-O)2 pentru a da un intermediar în care Re este W-Rd și W este -NH-CO-;
(f) tratarea opțională a intermediarului de la etapa (b) în care Re este W-Rd și W este -NH- și Rd este H, cu o aldehidă având formula Rd-CHO, pentru a da un intermediar în care Re este W-Rd; și W este -N=CH-;
(g) îndepărtarea restului cladinoză prin hidroliză cu acid, pentru a da un intermediar având formula:
(h) oxidarea grupării 3-hidroxil; și (i) deprotejarea opțională și izolarea derivatului de macrolidă dorit.
într-o realizare preferată a procedeului imediat de mai sus, R este o grupare alil sau propargil substituită cu un rest selectat dintre grupele constând din 2-clorofenil, 2-metil-6chinolil, 2-naftil, 2-chinolil, 3-(2-furanil)-6-chinolil, 3-(2-piridil)-6-chinolil, 3-chinolil, 3-(2tiofenil)-6-chinolil, 3-bifenil, 3-bromo-6-chinolil, 3-cloro-6-chinolil, 3-ciano-6-chinolil, 3-fluoro6-chinolil, 3-iodofenil, 3-metoxi-6-chinolil, 3-nitrofenil, 3-fenil-6-chinolil, 3 chinolil, 4benzoxazolil, 4-carboxil-3-chinolil, 4-cloro-2-trifluorometil-6-chinolil, 4-clorofenil, 4-fluoronaftil,
4- fluorofenil, 4-izochinolinil, 4-metoxifenil, 4-metilnafti1,4-piridil, 4-pirolilfenil, 4-chinolil, 5-(3izoxazolil)-2-tiofenil, 5-benzimidazolil, 5-indolil, 5-izochinolil, 5-nitro-3-chinolil, 5-nitronaftil,
5- chinolil, 6-(acetilamino)-3-chinolil, 6-amino-3-chinolil, 6-aminocarbonil-3-chinolil, 6-benzoil-
2-naftil; 6-ciano-3-chinolil, 6-fluoro-3-chi nolil, 6-hidroxi-2-naftil, 6-hidroxi-3-chinolil, 6-metoxi2-naftil, 6-metoxi-3-chinolil, 6-metoxicarbonil-3-chinolil, 6-nitrochinolil, 6-chinolil, 6chinoxalinil, 7-metoxi-2-naftil, 7-nitro-6-chinoxalinil, 7-chinolil, 8-cloro-3-chinolil, 8-nitro-3chinolil, 8-chinolil, 3,5-diclorofenil, naftil și fenil și în etapa (b) reactivul este selectat de la grupul constând din amoniac și Re-NH2; etapele opționale (c), (d) și (e) sunt omise; și în etapa (g) reactivul de oxidare s-a selectat dintre sulfură de N-clorosuccinimid-dimetil și carbodiimid-dimetilsulfoxid; și în etapa (h) deprotejarea opțională s-a realizat prin amestecarea în metanol.
într-o realizare mai preferată a procedeului de mai sus, R este o grupare alil sau propargil substituită cu un radical selectat din grupul constând din 2-metil-6-chinolil, 2chinolil, 3-(2-furanil)-6-chinolil, 3-(2-piridil)-6-chinolil, 3-chinolil, 3-(2-tiofenil)-6-chinolil, 3bromo-6-chinolil, 3-cloro-6-chinolil, 3-ciano-6-chinolil, 3-fluoro-6-chinolil, 3-metoxi-6-chinolil,
RO 123371 Β1
4-cloro-2-trifluorometil-6-chinolil, 4-
3-fenil-6-chinolil, 3-chinolil, 4-carboxil-3-chinolil, izochinol ini 1,4-chinolil, 5-izochi nolil, 5-nitro-3-chinolil, 5-chinolil, 6-(acetilamino)-3-chinolil, 6amino-3-chinolil, 6-aminocarbonil-3-chinolil, 6-ciano-3-chinolil, 6-fluoro-3-chinolil, 6-hidroxi-3chinolil, 6-metoxi-3-chinolil, 6-metoxicarbonil-3-chinolil, 6-nitrochinolil, metoxi-3-chinolil, 6metoxicarbonil-3-chinolil, 6-nitrochinolil, 6-chinolil, 7-chinolil, 8-cloro-3-chinolil, 8-nitro-3chinolil și 8-chinolil.
în altă realizare a invenției, este prezentat un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula:
în care Re este H sau W-Rd, în care Weste absent sau este selectat din grupul constând din -O-, -NH-CO-, -N=CH- și -NH- și Rd este cum s-a definit anterior și R10 este H sau alchil CrC3 substituit cu arii, alchil sau alchil CrC3 substituit cu heteroaril, procedeul cuprinzând (a) tratarea unui compus având formula:
cu ozon, pentru a da un compus având formula:
RO 123371 Β1 (b) tratarea compusului etapei (a) cu un compus hidroxilaminic având formula NH2-OR10, unde R10 este așa cum s-a definit anterior; și (c) deprotejarea opțională și izolarea compusului dorit.
într-o realizare preferată a procedeului de mai sus, Re este H.
O altă realizare a invenției, se referă la un procedeu pentru prepararea unui compus având formula:
R»
în care Re este H sau W-Rd, în care Weste absent sau este selectat din grupul constând din -O-, -NH-CO-, -N=CH și -NH- și Rd este așa cum s-a definit mai sus, este procedeul cuprinzând:
(a) aminarea reductivă a unui intermediar având formula:
cu un intermediar aminic având formula NH2-R13, în care R13 este așa cum s-a definit anterior;
Și (b) deprotejarea opțională și izolarea derivatului dorit.
DEFINIȚII
Așa cum s-au folosit în cuprinsul acestei descrieri și revendicările anexate, termenii următori au semnificațiile specificate.
[0026] Termenii “alchil C^-C3, “alchil 0.,-Cg și “alchil C^C^ așa cum s-au folosit aici se referă la radicali saturați de hidrocarburi cu catenă lineară sau ramificată derivați de la un rest de hidrocarbură conținând între unul și trei, unul și șase și unul sau doisprezece atomi de carbon, respectiv, prin îndepărtarea unui singur atom de hidrogen. Exemple de radicali alchil CrC3 includ metil, etil, propil și izopropil, exemple de radicali alchil CrC6 includ, dar nu se limitează la, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, terț-butil, neopentil și n-hexil. Exemple de radicali alchil includ, dar nu se limitează la, toate exemplele anterioare, precum și n-heptil, n-octil, n-nonil, n-decil, n-undecil și n-docecil.
RO 123371 Β1
Termenul “alcoxi C^Cg așa cum s-a folosit aici se referă la o grupare alchil CrC6 așa 1 cum s-a definit anterior, atașat la restul moleculei mamă printr-un atom de oxigen. Exemple de alcoxi C^Cg, dar nu se limitează la metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, n-butoxi, terț-butoxi, 3 neopentoxi și n-hexoxi.
Termenul “alchenil C^C^ reprezintă o grupare monovalentă derivată de la un rest 5 de hidrocarbură care conține de la doi până la doisprezece atomi de carbon și având cel puțin o dublă legătură carbon-carbon, prin îndepărtarea unui singur atom de hidrogen. 7 Grupările alchenil includ, de exemplu, etenil, propenil, butenil, 1-metil-2-buten-1-il și altele asemenea. 9
Termenul “alchinil C^C^ așa cum s-a folosit aici se referă la o grupare monovalentă derivată de la o hidrocarbură conținând de la doi până la doisprezece atomi de carbon și 11 având cel puțin o legătură triplă carbon-carbon prin îndepărtarea unui singur atom de hidrogen. Grupări alchinil reprezentative includ etinil, 2-propinil(propargil), 1 -propinil și altele 13 asemenea.
Termenul “alchilenă” reprezintă o grupare divalentă derivată de la o hidrocarbură 15 saturată cu catenă lineară sau ramificată prin îndepărtarea a doi atomi de hidrogen, de exemplu, metilen, 1,2-etilen, 1,1-etilen, 1,3-propilen, 2,2-dimetilpropilen și altele asemenea. 17
Termenul “alchilamino C^Cg așa cum s-a folosit aici se referă la una sau două grupări alchil C^Cg, așa cum s-a definit anterior, atașate la restul moleculei mamă printr-un 19 atom de azot. Exemple de alchilamino C1-C3 includ, dar nu se limitează la metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino și propilamino. 21
Termenul “oxo” indică o grupare în care doi atomi de hidrogen de la un singur atom de carbon într-o grupare alchil așa cum s-a definit mai sus, s-au înlocuit cu un singur atom 23 de oxigen (adică, o grupare carbonil).
Termenul “solvent aprotic” așa cum s-a folosit aici se referă la un solvent care este 25 relativ inert la activitate protonică, adică, nu acționează ca un donor de proton. Exemplele includ, dar nu se limitează la, hidrocarburi, cum ar fi hexan și toluen, de exemplu, 27 hidrocarburi halogenate, așa cum ar fi de exemplu, clorură de metilen, clorură de etilen, cloroform și altele asemenea, compuși heteroaril, așa cum ar fi de exemplu, tetrahidrofuran 29 și N-metilpirolidinonă și esteri așa cum ar fi eter etilic, bis-metoximetil eter. Astfel de compuși sunt bine cunoscuți celor de specialitate din domeniu și va fi evident celor de specialitate în 31 domeniu că solvenții individuali sau amestecurile lor pot fi preferate pentru compuși și condiții de reacție specifice, depinzând de astfel de factori ca, de exemplu, solubilitatea reactivilor, 33 reactivitatea reactivilor și domeniilor preferate de temperatură. Discuții suplimentare asupra solvenților aprotici se pot găsi manuale de chimie organică sau în monografii specializate, 35 de exemplu: Organic Solvents Physical Propeties and Methods of Purification, ed. 4, editat de către John A. Riddick și colab., Voi. II, în Tecniques of Chemistry Serie, John Willey & 37
Sons, NY, 1986.
Termenul “arii” așa cum s-a folosit aici se referă la un sistem carbociclic mono- sau 39 biciclic, având unul sau două inele aromatice care includ, dar nu se limitează la, fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, indenil și altele asemenea. Grupările arii (incluzând grupări arii 41 biciclice) pot fi substituite sau nesubstituite cu unul, doi sau trei substituenți selectați independent dintre alchil inferior, alchil inferior substituit, haloalchil, alcoxi, tioalcoxi, amino, 43 alchilamino, dialchilamino, dialchilamino, acilamino, ciano, hidroxi halo, mercapto, nitro, carboxaldehidă, carboxi, alcoxicarbonil și carboxamidă. în plus, grupările arii substituite 45 includ tetrafluorofenil și pentafluorofenil.
RO 123371 Β1
Termenul “cicloalchil C3-C12 reprezintă o grupare monovalentă derivată de la un compus saturat cu inel carbociclic monociclic sau biciclic, prin îndepărtarea unui singur atom de hidrogen. Exemplele includ ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, biciclo[2,2,1 ]heptil și biciclo[2,2,2]octil.
Termenii “halo” și “halogen” așa cum s-au folosit aici se referă la un atom selectat de la fluor, clor, brom și iod.
Termenul “alchilamino” se referă la o grupă având structura -NHR' în care R' este alchil, așa cum s-a definit mai sus. Exemple de alchilamino includ metilamino, etilamino, /zo- propilamino și altele asemenea.
Termenul “dialchiamino” se referă la o grupare având structura -NR'R”, în care R' și R” sunt selectați independent dintre alchil, așa cum s-a definit anterior. Suplimentar, R' și R” luați împreună pot fi opțional -(CH2)k-, unde k este un număr întreg de la 2 până la 6. Exemple de dialchilamino includ dimetilamino, dietilaminocarbonil, metiletilamino, piperidino, și altele asemenea.
Termenul “haloalchil” reprezintă o grupare alchil, așa cum s-a definit mai sus, având unul, doi sau trei atomi de halogen atașați la aceasta și este exemplificată prin grupări ca, clorometil, bromoetil, trifluorometil și altele asemenea.
Termenul “alcoxicarbonil” reprezintă o grupare ester; adică o grupare alcoxi atașată la un rest al moleculei mamă printr-o grupare carbonil cum arfi metoxicarbonil, etoxicarbonil, și altele asemenea.
Termenul “tioalcoxi” se referă la o grupare alchil așa cum s-a definit anterior, atașată la un rest al moleculei mamă printr-un atom de sulf.
Termenul “carboxaldehidă” așa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare de formula -CHO.
Termenul “carboxi” așa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare de formula -CO2H.
Termenul “carboamidă” așa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare de formula CONHR'R”, în care R' și R” sunt selectați independent de la hidrogen sau alchil, sau R1 și R” luați împreună pot fi opțional -(CH2)k-, în care k este un număr întreg de la 2 până la 6.
Termenul “heteroaril”, așa cum s-a folosit aici, se referă la un radical aromatic ciclic având de la cinci până la 10 atomi în inel, dintre care un atom din inel este selectat dintre S, O și N; zero, unul sau doi atomi de inel sunt independent heteroatomi selectați independent dintre S, O și N; și restul de atomi din inel sunt carbon, radicalul fiind legat la restul moleculei prin oricare dintre atomii din inel, cum arfi, de exemplu, piridil, pirazinil, pirimidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, izooxazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, tiofenil, furanil, chinolinil, izochinolinil și altele asemenea.
Termenul “heterocicloalchil” așa cum s-a folosit aici, se referă la un sistem inelar cu
3- până la 10-membri nearomatic parțial nesaturat sau total saturat, care include inele individuale cu 3 la 8 atomi și sisteme bi sau triciclice care pot include inele arii sau heteroaril aromatice cu șase membrii condensate la un inel nearomatic. Aceste inele heterocicloalchil le includ pe cele care au de la unul la trei heteroatomi selectați independent dintre oxigen, sulf și azot, în care heteroatomii de azot și sulf pot fi opțional oxidați și heteroatomul de azot poate fi cuatemizat.
Heterociclii reprezentativi includ, dar nu se limitează la, pirolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil, oxazolidinil, izoxazolidinil, morfolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil și tetrahidrofuranil.
Inele heterocicloalchil specifice considerate utile în prepararea compușilor invenției includ: 3-metil-4-(3-metilfenil)piperazină, 3-metilpiperidină, 4-(bis-(4-fluorofenil) metil)piperazină,
4- (difenilmetil)piperazină, 4-(etoxicarbonil)piperazină, 4-(etoxicarbonilmetil)piperazină,
RO 123371 Β1
4-(fenilmetil)piperazină, 4-(1 -feniletil)piperazină, 4-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperazină, 4-(2-(bis-(2-1 propenil)amino)etil)piperazină, 4-(2-(dietilamino)etil)piperazină, 4-(2-(bis-(2propenil)amino)etil)piperazină, 4-(2-(dietilamino)etil)piperazină, 4-(2-clorofenil)piperazină, 4-(2-3 cianofenil)piperazină,4-(2-etoxifenil)piperazină, 4-(2-etilfenil)piperazină,4-(2-fluorofenil)piperazină, 4-(2-hidroxietil)piperazină, 4-(2-metoxietil)piperazină, 4-(2-metoxifenil)piperazină, 4-(2-5 metilfenil)piperazină, 4-(2-metiltiofenil)piperazină, 4-(2-nitrofenil)piperazină, 4-(2nitrofenil)piperazină, 4-(2-feniletil)piperazină, 4-(2-piridil)piperazină, 4-(2-pirimidinil) piperazină,7
4-(2,3-dimetilfenil)piperazină, 4-(2,4-difluorofenil)piperazină, 4-(2,4-dimetoxifenil)piperazină, 4-(2,4-dimetilfenil)piperazină, 4-(2,5-dimetilfenil)piperazină, 4-(2,6-dimetilfenil)piperazină, 4-(3-9 clorofenil)piperazină, 4-(3-metilfenil)piperazină, 4-(3-trifluorometilfenil)piperazină, 4-(3,4diclorofenil)piperazină, 4-(3,4-dimetoxifenil) piperazină, 4-(3,4-dimetilfenil)piperazină, 4-(3,4-11 metilendioxifenil)piperazină, 4-(3,4,5-trimetoxifenil)piperazină, 4-(3,5-diclorofenil)piperazină,4-(3,5dimetoxifenil)piperazină, 4-(4-(fenilmetoxi)fenil)piperazină, 4-(4-(1,1 -dimetiIetil)feniImetiI) 13 piperazină, 4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)piperazină, 4-(4-clorofenil)-3-metilpiperazină, 4-(4clorofenil) piperazină, 4-(4-clorofenil)piperazină, 4-(4-clorofenilmetil)piperazină, 4-(4-fluorofenil) 15 piperazină, 4-(4-metoxifenil)piperazină, 4-(4-metilfenil)piperazină, 4-(4-metoxifenil) piperazină, 4-(4-metilfenil)piperazină, 4-(4-nitrofenil)piperazină, 4-(4-trifluorofenil) piperazină, 4- 17 ciclohexilpiperazină, 4-etilpiperazină, 4-hidroxi-4-(4-clorofenil) metilpiperidină, 4-hidroxi-4fenilpiperidină, 4-hidroxi pi rolidi nă, 4-metilpiperazină, 4-fenilpiperazină, 4-pi peridi ni Ipi perazi nă, 19
4-((2-furanil)carbonil)piperazină, 4-((1,2-dioxolan-5-il)metil)piperazină, 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2metilchinolină, 1,4-diazacicloheptan, 2,3-dihidroindolil, 3,3-dimetilpiperidină, 4,4- 21 etilendioxipiperidină, 1,2,3,4-tetrahidroizochinolină, 1,2,3,4-tetrahidrochinolină, azaciclooctan, decahidrochinolină, piperazină, piperidină, pirolidină, tiomorfolină și triazol. 23
Termenul “heteroarilalchil” așa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare heteroaril așa cum s-a definit mai sus, atașată la restul de moleculă mamă printr-o grupare alchilen în 25 care gruparea alchilen are de la unul până la patru atomi de carbon.
“Grupare de protecție hidroxi”, așa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare ușor de 27 îndepărtat, care este cunoscută în domeniu că protejează o grupare hidroxi împotriva reacției nedorite în timpul procedurilor de sinteză și că se poate îndepărta selectiv. Utilizarea 29 grupărilor de protecție pentru hidroxi este bine cunoscută în domeniu pentru grupările de protecție împotriva reacțiilor nedorite în timpul unei proceduri sintetice și mai multe astfel de 31 grupări de protecție sunt cunoscute, conform, de exemplu, T. H. Green și P. G. M. Wuts, Protective Groups în Organic Svnthesis, ediția a 2-a, John Wiley & Sons, New York (1991). 33
Exemple de grupări de protecție pentru hidroxil includ, dar nu se limitează la, metiltiometil, terț-dimetilsilil, te/ț-butilfenilsilil, esteri precum metoximetil și esteri care includ acetil benzoil, 35 și altele asemenea.
Termenul “grupare de protecție pentru cetonă”, așa cum s-a folosit aici, se referă la 37 o grupare ușor de îndepărtat, care este cunoscută în domeniu pentru a proteja o grupare cetonă împotriva reacțiilor nedorite în timpul procedurilor de sinteză și a fi îndepărtată 39 selectiv. Utilizarea grupărilor de protecție pentru cetonă este bine cunoscută în domeniu pentru protejarea grupărilor împotriva reacțiilor nedorite în timpul unei proceduri de sinteză 41 și mai multe astfel de grupări sunt cunoscute, conform, de exemplu, T. H. Green și P. G. M. Wuts, Protective Groups în Organic Svnthesis, ediția a 2-a, John Wiley & Sons, New York 43 (1991). Exemple de grupări de protecție pentru cetonă includ, dar nu se limitează la, cetali, oxime, oxime O-substituite de exemplu, O-benzil oximă, O-feniltiometil oximă, 1-izopropoxi- 45 ciclohexil oximă și altele asemenea.
Un termen “hidroxi protejat” se referă la o grupare hidroxi protejată cu o grupare de 47 protecție pentru hidroxi, așa cum s-a definit mai sus, care include, de exemplu, grupări benzoil, acetil, trimetilsilil, trietilsilil, metoximetil. 49
RO 123371 Β1
Termenul “solvent organic protogenic” așa cum s-a folosit aici, se referă la un solvent care tinde să furnizeze protoni, cum ar fi un alcool, de exemplu, metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, t-butanol, și alții asemenea. Astfel de solvenți sunt bine cunoscuți de o persoană de specialitate în domeniu și va fi evident specialiștilor din domeniu că solvenți individuali sau amestecuri ale lor pot fi preferate pentru compuși și condiții de reacție specifice, care depind de astfel de factori cum ar fi de exemplu, solubilitatea reactivilor, reactivitatea reactivilor și domenii de temperatură preferate. Discuții suplimentare referitoare la solvenții protogeni se pot găsi în manuale de chimie organică sau în monografii specializate, de exemplu: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification. ed. 4, editat de John A. Riddick și colab., Voi. II în Techiques of Chemistry Series, John Wiley &Sons, NY, 1986.
Termenul “arii substituit” așa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare arii așa cum s-a definit aici substituită prin înlocuirea independentă a unuia, doi sau trei atomi de hidrogen cu CI, Br, F, I, OH, CN, alchil C^C-^, alcoxi C^C-^, alcoxi ΟΓΟ3 substituit cu arii, haloalchil, tioalcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, mercapto, nitro, carboxaldehidă, carboxi, alcoxicarbonil și carboxamidă. în plus, orice substituent poate fi o grupare arii, heteroaril sau heterocicloalchil. De asemenea, grupări arii substituite includ tetrafluorofenil și pentafluorofenil.
Termenul “heteroaril substituit” așa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare heteroaril așa cum s-a definit aici substituită prin înlocuirea independentă a unuia, doi sau trei atomi de hidrogen cu CI, Br, F, I, OH, CN, alchil C1-C3, alcoxi C^C-^, alcoxi CrC3 substituit cu arii, haloalchil, tioalcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, mercapto, nitro, carboxaldehidă, carboxi, alcoxicarbonil și carboxamidă. în plus, orice substituent poate fi o grupare arii, heteroaril sau heterocicloalchil.
Termenul “heterocicloalchil substituit” așa cum s-a folosit aici, se referă la o grupare heterocicloalchil așa cum s-a definit mai sus substituită prin înlocuirea independentă a unuia, doi sau trei atomi de hidrogen cu CI, Br, F, I, OH, CN, alchil C^C^ alcoxi C^C^ alcoxi C^Csubstituit cu arii, haloalchil, tioalcoxi, amino, alchilamino, dialchilamino, mercapto, nitro, carboxaldehidă, carboxi, alcoxicarbonil și carboxamidă. în plus, orice substituent poate fi o grupare arii, heteroaril sau heterocicloalchil.
Numeroși centri asimetrici pot exista în compușii prezentei invenții. Cu excepția cazurilor unde s-a notat altfel, prezenta invenție are în vedere stereoizomeri diferiți și amestecurile lor. Ca urmare, atunci când o legătură este reprezentată printr-o, linie vălurită aceasta intenționează să reprezinte faptul că este prezent un amestec de orientări stereochimice sau un izomer individual cu orientare atribuită sau neatribuită.
Așa cum s-a folosit aici, termenul “sare acceptabilă farmaceutic” se referă la acele săruri care sunt, în cadrul unei aprecieri medicale juste, potrivite pentru utilizare în contact cu țesuturi umane sau de animale inferioare fără toxicitate necorespunzătoare, iritare, răspuns alergic și altele asemenea și sunt corespunzătoare unui raport beneficiu/risc rezonabil. Sărurile acceptabile farmaceutic sunt bine cunoscute în domeniu. De exemplu, S. M. Berge, et al. descrie săruri acceptabile farmaceutic în detaliu în J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977), încorporată aici prin referință. Sărurile pot fi preparate in situmîn timpul izolării și purificării finale a compușilor invenției, sau separat prin reacționarea funcției de bază liberă cu un acid organic corespunzător. Exemple de săruri de adiție acidă netoxice acceptabile farmaceutic sunt săruri ale unei grupări amino formate cu acizi anorganici precum acid clorhidric, acid bromhidric, acid fosforic, acid sulfuric și acid percloric sau cu acizi organici cum ar fi acid acetic, acid oxalic, acid maleic, acid tartric, acid citric, acid succinic sau acid malonic sau prin utilizarea altor metode folosite în domeniu cum ar fi schimbul de
RO 123371 Β1 ioni. Alte săruri acceptabile farmaceutic includ săruri de adipat, alginat, ascobat, aspartat, 1 benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, camforat, camforsulfonat, citrat, ciclopentanpropionat, digluconat, dodecilsulfat, etansulfonat, formiat, fumarat, glucoheptonat, 3 glicerofosfat, gluconat, hemisulfat, heptanoat, hexanoat, iodhidrură, 2-hidroxi-etansulfonat, lactobionat, lactat, laurat, laurii sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, 5 nicotinat, azotat, oleat, oxalat, palmitat, pamoat, pectinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, picrat, pivalat, propionat, stearat, succinat, sulfat, tartrat, tiocianat, p-toluensulfonat, undecanoat, 7 valeratși altele asemenea. Alte săruri de metale alcaline sau alcalino-pămâtoase reprezentative includ sodiu, litiu, potasiu, calciu, magneziu și altele asemenea. Săruri suplimentare acceptabile 9 farmaceutic includ, unde este corespunzător, amoniu netoxic, amoniu cuaternar și cationi amină formați folosind contraioni cum ar fi halogen, hidroxid, carboxilat, sulfat, fosfat, nitrat, alchil 11 inferior sulfonat și arii sulfonat.
Așa cum s-a folosit aici termenul “ester acceptabil farmaceutic” se referă la esteri 13 care hidrolizează in vivo și include pe cei care se scindează rapid în corpul uman pentru a elibera compusul inițial sau o sare a acestuia. Grupuri de esteri corespunzători includ, de 15 exemplu, pe cei derivați de la acizi carboxilici alifatici acceptabili farmaceutic, în special acizi alcanoici, alchenoici, cicloalcanoici și alcandioici, în care fiecare rest alchil sau alchenil în 17 mod avantajos nu are mai mult decât 6 atomi de carbon. Exemple de esteri particulari includ formiați, acetați, propionați, butirați, acrilați și etilsuccinați. 19
Termenul “precursori medicamentoși acceptabili farmaceutic” așa cum s-a folosit aici se referă la acei precursori medicamentoși ai compușilor prezentei invenții care sunt, în 21 cadrul aprecierii medicale juste, corespunzători pentru utilizarea în contact cu țesuturile umane și ale animalelor inferioare fără toxicitate necorespunzătoare, iritație, răspuns alergic 23 și altele asemenea, corespunzător unui raport beneficiu/risc rezonabil și eficace pentru utilizarea intenționată, la fel ca și forme de zwitterioni, când este posibil, ale compușilor din 25 invenție. Termenul “precursor medicamentos” se referă la compuși care sunt transformați rapid in vivo pentru a rezulta compusul părinte al formulei de mai sus, de exemplu, prin 27 hidroliza în sânge. O discuție amănunțită este redată de T. Higuchi și V. Stella, Pro-druqs as Novei Delivery Svstems, Voi. 14 of the A.C.S. Symposium Series și în Edward B. Roche, 29 Ed., Bioreversible Carries in Drug Design. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambele fiind încorporate aici prin referință. 31
Activitate antibacteriană
Compuși reprezentativi ai prezentei invenții au fost evaluați in vitroîn ceea ce privește 33 activitatea anticabteriană după cum urmează: s-au preparat douăsprezece cutii petri care conțin diluții apoase succesive ale compusului test amestecat cu 10 ml agar sterilizat Brain 35 Heart Infusion (BHI) (Difco 0418-01-5). Fiecare cutie s-a inoculat cu diluții de 1:100 (sau 1:10 pentru tulpini care cresc încet, cum ar fi Micrococcus și Streptococcus) ale până la 32 micro- 37 organisme diferite, folosind un bloc replicator Steers. Cutiile petri inoculate s-au incubat la 35-37°C, timp de 20 până la 24 h. Suplimentar,s-a preparat o cutie petri de control, folosind 39 agar BHI care nu conține compusul test, și incubat la începutul și sfârșitul fiecărui test.
O cutie petri suplimentară care conține un compus având modele cu susceptibilitate 41 cunoscută pentru organismele care sunt testate și care aparțin aceleiași clase de antibiotic precum compusul test s-a preparat de asemenea și s-a incubat ca un control suplimentar, 43 la fel ca și pentru a asigura comparația test-la-test. Pentru acest scop s-a utilizat eritromicina A.
După incubare, fiecare cutie petri s-a inspectat vizual. Concentrația de inhibare 45 minimă (M IC) s-a definit ca cea mai mică concentrație a medicamentului care determină lipsa creșterii, o ușoară opacifiere sau colonii izolate din loc în loc pe spotul de inoculare, 47 comparativ cu controlul creșterii. Rezultatele acestei evaluări sunt redate mai jos în Tabelul 1 demonstrează activitatea antibacteriană a compușilor invenției. 49
RO 123371 Β1
Tabelul 1
Activitatea antibacteriană (MIC-uri) a compușilor selectați
| Microorganism | Cod organism | Eritromicina A standard |
| Staphylococcus aureus ATCC 6538P | AA | 0,2 |
| Staphylococcus aureus A5177 | BB | 3,1 |
| Staphylococcus aureus A-5278 | CC | >100 |
| Staphylococcus aureus CMX 642A | DD | 0,39 |
| Staphylococcus aureus NCTC10649M | EE | 0,39 |
| Staphylococcus aureus CMX 553 | FF | 0,39 |
| Staphylococcus aureus 1775 | GG | >100 |
| Staphylococcus epidermidis 3519 | HH | 0,39 |
| Enterococcus faecium ATCC 8043 | II | 0,05 |
| Streptococcus bovis A-5169 | JJ | 0,02 |
| Stretococcus agalactiae CMX 508 | KK | 0,05 |
| Streptococcus pyrogenes EES61 | LL | 0,05 |
| Streptococcus pyrogenes 930 | MM | >100 |
| Streptococcus pyrogenes PIU 2548 | NN | 6,2 |
| Micrococcus luteus ATCC 9341 | 00 | 0,05 |
| Micrococcus luteus ATCC 4698 | PP | 0,2 |
| Escherichia coli JUHL | >100 | |
| Escherichia coli SS | RR | 0,78 |
| Escherichia coli DC-2 | SS | >100 |
| Candida albicans CCH 442 | TT | >100 |
| Mycobaterium smegmatis ATCC 114 | UU | 3,1 |
| Norcadia Asteroides ATCC 9970 | W | 0,1 |
| Haemophilis Infleunzae DILL AMP | ww | 4 |
| Streptococcus Pneumonia | XX | 0,06 |
| Streptococcus Pneumonia | YY | 0,06 |
| Streptococcus Pneumonia | zz | >128 |
| Streptococcus Pneumonia | ZZA | 16 |
RO 123371 Β1
Tabelul 1, continuare
| Cod | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul |
| organism | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 35 | 36 |
| AA | 0,78 | 0,1 | 0,39 | 0,2 | 0,1 | 0,78 | 0,1 |
| BB | 0,39 | 0,1 | 0,39 | 0,2 | 0,1 | 1,56 | 0,1 |
| CC | >100 | >100 | 100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| DD | 1,56 | 0,1 | 0,39 | 0,2 | 0,1 | 1,56 | 0,1 |
| EE | 0,78 | 0,1 | 0,39 | 0,2 | 0,1 | 0,78 | 0,1 |
| FF | 3,1 | 0,2 | 0,39 | 0,2 | 0,1 | 1,56 | 0,1 |
| GG | >100 | 100 | 100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| HH | 3,1 | 0,1 | 0,39 | 0,2 | 0,1 | 1,56 | 0,1 |
| II | 1,56 | 0,05 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,78 | 0,05 |
| JJ | 0,2 | 0,01 | 0,05 | 0,05 | <0,005 | 0,2 | 0,01 |
| KK | 0,2 | 0,01 | 0,05 | 0,05 | 0,01 | 0,2 | 0,02 |
| LL | 0,39 | <0,005 | 0,05 | 0,05 | 0,02 | 0,2 | 0,02 |
| MM | >100 | 50 | 12,5 | 50 | 3,1 | >100 | 100 |
| NN | 0,39 | 0,2 | 0,2 | 0,39 | 0,1 | 0,2 | 0,1 |
| 00 | - | 0,01 | 0,1 | 0,05 | 0,02 | 0,2 | 0,01 |
| PP | 0,78 | 0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,78 | 0,1 |
| >100 | - | >100 | >100 | 50 | >100 | 100 | |
| RR | 3,1 | 0,78 | 3,1 | 3,1 | 0,39 | 156 | 0,39 |
| SS | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | 100 |
| TT | >100 | >100 | >100 | >100 | 100 | >100 | >100 |
| UU | 25 | 0,78 | 0,78 | 0,39 | 0,39 | 25 | 0,2 |
| VV | 0,39 | 0,1 | 0,39 | 0,39 | 0,05 | 1,56 | 0,02 |
| ww | 64 | 8 | 16 | 4 | 2 | 64 | 4 |
| XX | 0,25 | 0,06 | 0,125 | 0,125 | 0,03 | 0,5 | 0,03 |
| YY | 0,25 | 0,06 | 0,125 | 0,125 | 0,03 | 0,25 | 0,03 |
| zz | >128 | 64 | 64 | 32 | 64 | >64 | 128 |
| ZZA | 1 | 0,5 | 1 | 0,5 | 0,5 | 0,25 | 0,25 |
datele lipsă sunt indicate prin
RO 123371 Β1
Tabelul 1, continuare
| Cod organism | Exemplul 37 | Exemplul 65 |
| AA | 0,05 | 1,56 |
| BB | 0,05 | 0,78 |
| CC | >100 | >100 |
| DD | 0,05 | 1,56 |
| EE | 0,1 | 0,78 |
| FF | 0,1 | 0,78 |
| GG | >100 | 100 |
| HH | 0,05 | 0,78 |
| II | 0,05 | 0,2 |
| JJ | 0,01 | 0,05 |
| KK | 0,01 | 0,05 |
| LL | <=0,005 | 0,05 |
| MM | 1,56 | 50 |
| NN | 0,1 | 0,02 |
| 00 | <=0,005 | 0,05 |
| PP | 0,05 | 0,2 |
| 50 | >100 | |
| RR | 0,39 | 3,1 |
| SS | 50 | >100 |
| TT | >100 | >100 |
| UU | 0,39 | 0,78 |
| VV | 0,01 | 1,56 |
| WW | 2 | 64 |
| XX | 0,03 | 0,25 |
| YY | 0,03 | 0,25 |
| zz | 16 | 64 |
| ZZA | 0,25 |
RO 123371 Β1
Tabelul 1, continuare 1
| Cod | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul |
| organism | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 |
| AA | 6,2 | 0,1 | 6,2 | 0,39 | 0,1 |
| BB | 6,2 | 0,1 | 6,2 | 0,2 | 0,1 |
| CC | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| DD | 6,2 | 0,1 | 6,2 | 0,39 | 0,1 |
| EE | 6,2 | 0,1 | 6,2 | 0,39 | 0,1 |
| FF | 6,2 | 0,1 | 6,2 | 0,39 | 0,1 |
| GG | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| HH | 12,5 | 0,1 | 12,5 | 0,78 | 0,1 |
| H | 1,56 | 0,05 | 0,78 | 0,1 | 0,05 |
| JJ | 0,39 | 0,02 | 0,1 | 0,01 | <=0,005 |
| KK | 0,39 | 0,05 | 0,2 | 0,05 | 0,01 |
| LL | 0,39 | 0,02 | 0,1 | 0,01 | 0,01 |
| MM | >100 | 25 | >100 | 100 | >100 |
| NN | 0,78 | 0,2 | 0,78 | 0,39 | 0,2 |
| 00 | 1,56 | 0,02 | 0,78 | 0,02 | 0,01 |
| PP | 3,1 | 0,1 | 1,56 | 0,39 | 0,1 |
| >100 | >100 | >100 | >100 | 100 | |
| RR | 6,2 | 0,2 | 1,56 | 0,39 | 0,39 |
| SS | >100 | >100 | >100 | >100 | 100 |
| TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| UU | 12,5 | 0,2 | 12,5 | 0,39 | 3,1 |
| W | 3,1 | 0,1 | 0,39 | 0,2 | 0,1 |
| ww | >128 | 4 | 64 | 8 | 8 |
| XX | 0,5 | 0,03 | 1 | 0,125 | 0,03 |
| YY | 0,5 | 0,03 | 1 | 0,25 | 0,03 |
| zz | >128 | 128 | >128 | >128 | >128 |
| ZZA | 0,5 | 0,25 | 2 | 2 | 0,5 |
RO 123371 Β1
Tabelul 1, continuare
| Cod | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul |
| organism | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 |
| AA | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,05 | 0,1 |
| BB | 0,01 | 0,1 | 0,1 | 0,05 | 0,05 | 0,1 |
| CC | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| DD | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,05 | 0,1 |
| EE | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,02 | 0,1 | 0,2 |
| FF | 0,01 | 0,1 | 0,1 | 0,02 | 0,05 | 0,1 |
| GG | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| HH | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,05 | 0,1 |
| H | 0,05 | 0,02 | 0,05 | 0,02 | 0,05 | 0,02 |
| JJ | <=0,005 | <=0,005 | <=0,005 | <=0,005 | - | 0,01 |
| KK | 0,01 | 0,02 | <=0,005 | <=0,005 | 0,05 | 0,01 |
| LL | 0,01 | 0,01 | <=0,005 | <=0,005 | 0,02 | 0,01 |
| MM | 3,1 | 25 | 50 | 12,5 | 3,1 | 50 |
| NN | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| 00 | <=0,005 | 0,01 | 0,02 | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| PP | 0,1 | 0,02 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,2 |
| >100 | 100 | 100 | 100 | 50 | >100 | |
| RR | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| SS | >100 | >100 | 50 | 100 | 100 | 100 |
| TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| UU | 0,2 | 0,78 | 0,78 | 0,78 | 0,39 | 3,1 |
| W | 0,1 | 0,1 | 0,05 | 0,1 | 0,02 | 0,1 |
| ww | 16 | 2 | 8 | 4 | 2 | 4 |
| XX | 0,03 | 0,03 | 0,125 | 0,06 | 0,03 | 0,03 |
| YY | 0,015 | 0,03 | 0,06 | 0,03 | 0,03 | 0,03 |
| zz | >128 | >16 | >32 | >128 | 2 | >128 |
| ZZA | 1 | 0,25 | 0,5 | 0,5 | 0,25 | 0,25 |
RO 123371 Β1
Tabelul 1, continuare 1
| Cod | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul |
| organism | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 |
| AA | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,1 | 0,1 | 0,05 | 0,1 |
| BB | 0,1 | 0,05 | - | - | 0,1 | 0,05 | 0,1 |
| CC | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| DD | 0,1 | 0,05 | 0,05 | 0,1 | 0,1 | 0,05 | 0,1 |
| EE | 0,1 | 0,1 | 0,05 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,1 |
| FF | 0,1 | 0,05 | 0,05 | 0,1 | 0,2 | 0,02 | 0,1 |
| GG | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| HH | 0,1 | 0,05 | 0,05 | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| D | 0,02 | 0,02 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,02 | <=0,05 |
| JJ | 0,01 | <=0,005 | 0,01 | <=0,005 | <=0,005 | <=0,005 | <=0,05 |
| KK | 0,01 | 0,01 | 0,05 | <=0,005 | <=0,005 | <=0,005 | <=0,05 |
| LL | <=0,005 | 0,01 | 0,02 | <=0,005 | <=0,005 | <=0,005 | - |
| MM | 25 | 0,78 | 1,56 | >100 | 100 | 0,39 | 50 |
| NN | 0,05 | 0,05 | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| 00 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,02 | <=0,005 | 0,05 |
| PP | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,1 |
| 100 | 50 | 50 | >100 | 100 | 50 | 100 | |
| RR | 0,2 | 0,39 | 0,2 | 0,39 | 0,2 | 0,1 | 0,39 |
| SS | >100 | , 100 | 50 | >100 | 100 | 50 | >100 |
| IT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| UU | 0,39 | 0,78 | 0,39 | 0,2 | 1,56 | 0,39 | 0,78 |
| W | 0,05 | <=0,005 | 0,05 | 0,1 | 0,1 | 0,02 | 0,1 |
| ww | 4 | 1 | 8 | 2 | 1 | 4 | |
| XX | 0,03 | <=0,004 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | <=0,004 | 0,008 |
| YY | 0,015 | <=0,004 | 0,015 | 0,03 | 0,03 | <=0,004 | 0,008 |
| zz | >128 | 64 | 4 | >128 | 64 | 4 | >128 |
| ZZA | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,5 | 0,125 | 0,25 |
RO 123371 Β1
Tabelul 1 continuare
| Cod | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul |
| organism | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 |
| AA | 0,1 | 0,1 | - | 0,2 | - |
| BB | 0,1 | 0,1 | - | 0,39 | - |
| CC | >100 | >100 | - | >100 | - |
| DD | 0,1 | 0,1 | - | 0,2 | - |
| EE | 0,1 | 0,1 | - | 0,2 | - |
| FF | 0,1 | 0,1 | - | 0,39 | - |
| GG | >100 | >100 | - | >100 | - |
| HH | 0,1 | 0,1 | - | 0,2 | - |
| H | 0,02 | 0,05 | - | 0,2 | - |
| JJ | 0,01 | 0,01 | - | <=0,005 | - |
| KK | 0,02 | 0,01 | - | 0,01 | - |
| LL | - | 0,01 | - | 0,01 | - |
| MM | 50 | 1,56 | - | 1,56 | - |
| NN | 0,2 | 0,2 | - | 0,39 | - |
| 00 | 0,01 | 0,05 | - | 0,02 | - |
| PP | 0,2 | 0,1 | - | 0,39 | - |
| OQ | 50 | 50 | - | 100 | - |
| RR | 0,39 | 0,2 | - | 0,39 | - |
| SS | 12,5 | 50 | - | 100 | - |
| rr | >100 | >100 | - | >100 | - |
| UU | 0,78 | 6,2 | - | 6,2 | - |
| W | 0,1 | 0,2 | - | 0,39 | - |
| WW | 2 | 2 | - | 4 | - |
| XX | <=0,004 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 |
| YY | <=0,004 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | |
| ZZ | >128 | 16 | 32 | 16 | >64 |
| ZZA | 0,25 | 2 | 2 | 2 | 4 |
RO 123371 Β1
Tabelul 1 continuare 1
| Cod | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul |
| organism | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 |
| AA | 0,1 | 0,1 | 0,05 | 0,1 | 0,05 | 0,39 | 0,2 |
| BB | 0,1 | 0,39 | - | - | 0,05 | 0,39 | 0,2 |
| CC | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| DD | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,39 | 0,2 |
| EE | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,39 | 0,2 |
| FF | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,39 | 0,2 |
| GG | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| HH | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,05 | 0,39 | 0,2 |
| D | 0,02 | 0,1 | 0,02 | 0,02 | 0,01 | 0,1 | 0,1 |
| JJ | <=0,005 | 0,01 | 0,01 | <=0,005 | 0,01 | <=0,005 | 0,05 |
| KK | <=0,005 | 0,01 | 0,01 | <=0,005 | 0,01 | 0,1 | 0,05 |
| LL | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,05 | 0,02 |
| MM | 1,56 | 0,78 | 3,1 | 0,78 | 3,1 | 25 | 100 |
| NN | 0,2 | 0,39 | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,39 | 0,39 |
| 00 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,02 | 0,01 | 0,05 | 0,05 |
| PP | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,39 | 0,2 |
| OQ | 25 | 25 | 100 | 50 | 25 | >100 | 100 |
| RR | 0,2 | 0,39 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,39 | 0,39 |
| SS | 50 | 50 | >100 | >100 | 50 | >100 | >100 |
| TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| UU | 0,39 | 0,78 | 0,78 | 0,78 | 0,39 | 0,78 | 0,39 |
| W | 0,02 | 0,2 | 0,02 | 0,02 | 0,05 | 0,2 | 0,39 |
| ww | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 8 | 4 |
| XX | 0,015 | 0,03 | 0,03 | 0,015 | <=0,004 | 0,125 | 0,03 |
| YY | 0,015 | 0,03 | 0,03 | <=0,004 | <=0,004 | 0,25 | 0,03 |
| zz | 64 | 4 | 4 | 4 | 16 | 128 | >128 |
| ZZA | 0,5 | 1 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 1 | 1 |
RO 123371 Β1
Tabelul 1 continuare
| Cod | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul |
| organism | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 105 |
| AA | 6,2 | 0,05 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,2 |
| BB | 25 | 0,1 | 0,2 | 0,39 | 0,1 | 0,2 | 0,39 |
| CC | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | 100 | >100 |
| DD | 12,5 | 0,1 | 0,2 | 0,39 | 0,1 | 0,2 | 0,39 |
| EE | 12,5 | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| FF | 12,5 | 0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,2 |
| GG | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | 100 | >100 |
| HH | 25 | 0,1 | 0,2 | 0,39 | 0,1 | 0,2 | 0,2 |
| n | 25 | 0,05 | 0,05 | 0,2 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| JJ | 6,2 | 0,01 | 0,01 | 0,02 | 0,01 | <=0,005 | <=0,005 |
| KK | 3,1 | 0,01 | 0,02 | 0,02 | 0,01 | 0,02 | 0,02 |
| LL | 1,56 | 0,01 | 0,02 | 0,02 | 0,01 | 0,02 | 0,01 |
| MM | 12,5 | 0,78 | 0,78 | 0,78 | 6,2 | 3,1 | >100 |
| NN | 25 | 0,1 | 0,2 | 0,78 | 0,2 | 0,2 | 0,39 |
| 00 | 12,5 | 0,01 | 0,05 | 0,1 | 0,05 | 0,05 | 0,02 |
| PP | 12,5 | 0,2 | 0,1 | 0,39 | 0,05 | 0,2 | 0,2 |
| >100 | 25 | 100 | 50 | 50 | 100 | 12,5 | |
| RR | 3,1 | 0,2 | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 0,1 |
| SS | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | 12,5 |
| TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| UU | 100 | 0,78 | 0,78 | 12,5 | 0,78 | 0,39 | 3,1 |
| W | 50 | 0,02 | 0,1 | 0,78 | 0,05 | 0,05 | 0,2 |
| ww | 64 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | |
| XX | 1 | 0,015 | 0,015 | 0,03 | 0,015 | 0,03 | 0,03 |
| YY | 1 | <=0,004 | 0,015 | 0,03 | 0,015 | 0,03 | 0,06 |
| zz | >128 | 16 | 0,5 | 2 | 4 | 2 | >128 |
| ZZA | 32 | 0,25 | 0,25 | 2 | 0,25 | 0,25 | 2 |
RO 123371 Β1
Tabelul 1 continuare
| Cod | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul |
| organism | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 |
| AA | 0,2 | 0,2 | 0,39 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,39 |
| BB | 0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,39 | 0,1 | 0,2 | 0,78 |
| CC | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| DD | 0,39 | 0,2 | 0,2 | 0,39 | 0,1 | 0,2 | 0,78 |
| EE | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,39 | 0,1 | 0,2 | 0,78 |
| FF | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,78 |
| GG | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| HH | 0,2 | 0,39 | 0,39 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,78 |
| D | 0,02 | 0,05 | 0,01 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,1 |
| JJ | <=0,005 | <=0,005 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | <=0,005 | 0,02 |
| KK | 0,02 | <=0,005 | <=0,005 | 0,01 | 0,02 | 0,05 | <=0,005 |
| LL | <=0,005 | <=0,005 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,02 | 0,01 |
| MM | >100 | >100 | >100 | >100 | 6,2 | 50 | 25 |
| NN | 0,39 | 0,1 | 0,2 | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,78 |
| 00 | 0,01 | 0,05 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,05 | 0,2 |
| PP | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,39 | 0,39 |
| 25 | 50 | 25 | 12,5 | 6,2 | 6,2 | >100 | |
| RR | 0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,78 |
| SS | 25 | 100 | 25 | 12,5 | 12,5 | 25 | >100 |
| TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| UU | 0,78 | 3,1 | 3,1 | 3,1 | 0,78 | 1,56 | 3,1 |
| W | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,05 | 0,78 |
| ww | 4 | 4 | 4 | 4 | 2 | 2 | 8 |
| XX | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,125 |
| YY | 0,06 | 0,03 | 0,03 | 0,06 | 0,03 | 0,03 | 0,125 |
| zz | >128 | >128 | >128 | >128 | >128 | >64 | >128 |
| ZZA | 2 | 0,5 | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 |
RO 123371 Β1
Tabelul 1, continuare
| Cod | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul |
| organism | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 |
| AA | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,2 |
| BB | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,2 |
| CC | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| DD | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| EE | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| FF | 0,2 | 0,2 | 0,05 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,2 |
| GG | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| HH | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,2 |
| H | 0,05 | 0,05 | 0,02 | 0,02 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| JJ | <=0,005 | <=0,005 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | <=0,005 | 0,01 |
| KK | 0,02 | <=0,005 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,05 | 0,01 |
| LL | 0,01 | <=0,005 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,01 | 0,01 |
| MM | 50 | >100 | 100 | >100 | 100 | 100 | 25 |
| NN | 0,2 | 0,05 | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,2 |
| 00 | 0,02 | 0,05 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,01 | 0,05 |
| PP | 0,05 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,39 |
| >100 | 100 | 100 | 25 | 50 | 50 | >100 | |
| RR | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,78 |
| SS | >100 | >100 | 100 | >100 | 50 | 50 | >100 |
| TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| UU | 1,56 | 0,78 | 0,78 | 0,39 | 0,78 | 0,78 | 0,78 |
| W | 0,2 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,1 | 3,1 |
| WW | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 4 |
| XX | <=0,004 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 |
| YY | <=0,004 | 0,015 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,03 |
| zz | >128 | 128 | >128 | >128 | 64 | >128 | 32 |
| ZZA | 0,125 | 0,25 | 0,5 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 0,5 |
RO 123371 Β1
Tabelul 1, continuare 1
| Cod | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul |
| organism | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 |
| AA | 0,2 | 0,39 | 0,2 | 6,2 | 3,1 | 3,1 | 0,2 |
| BB | 0,2 | 0,39 | 0,2 | 6,2 | 3,1 | ||
| CC | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| DD | 0,2 | 0,39 | 0,39 | 6,2 | 6,2 | 6,2 | 0,2 |
| EE | 0,2 | 0,39 | 0,39 | 6,2 | 3,1 | 6,2 | 0,2 |
| FF | 0,2 | 0,39 | 0,39 | 6,2 | 3,1 | 6,2 | 0,2 |
| GG | 100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| HH | 0,2 | 0,39 | 0,39 | 6,2 | 3,1 | 6,2 | 0,39 |
| n | 0,05 | 0,1 | 0,05 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 0,1 |
| JJ | 0,05 | 0,05 | 0,02 | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,02 |
| KK | 0,05 | 0,05 | 0,02 | 0,39 | 0,39 | 1,56 | 0,05 |
| LL | 0,01 | 0,05 | 0,02 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 0,01 |
| MM | 25 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| NN | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 1,56 | 0,78 | 6,2 | 0,2 |
| 00 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 0,05 |
| PP | 0,2 | 0,39 | 0,2 | 1,56 | 1,56 | 3,1 | 0,39 |
| 50 | >100 | 100 | >100 | >100 | >100 | >100 | |
| RR | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 6,2 | 3,1 | 1,56 | 0,78 |
| SS | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| UU | 0,39 | 0,78 | 0,2 | 50 | 6,2 | 100 | 0,78 |
| W | 0,2 | 0,39 | 0,1 | 3,1 | 1,56 | 6,2 | 0,39 |
| ww | 4 | 16 | 8 | 64 | 32 | 16 | 8 |
| XX | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,25 | 0,25 | 0,5 | 0,03 |
| YY | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,03 |
| zz | 32 | >128 | >64 | >128 | >128 | >128 | >128 |
| ZZA | 0 | 0,5 | 0,25 | 1 | 1 | 4 | 0,25 |
RO 123371 Β1
Tabelul 1, continuare
| Cod | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul |
| organism | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 |
| AA | 0,05 | 0,1 | 0,1 | 0,78 | 0,05 | 0,05 | 0,1 |
| BB | 0,05 | 0,2 | 0,2 | 0,78 | 0,05 | 0,05 | 0,1 |
| CC | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| DD | 0,05 | 0,2 | 0,2 | 0,78 | 0,05 | 0,05 | 0,2 |
| EE | 0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,78 | 0,05 | 0,05 | 0,2 |
| FF | 0,05 | 0,1 | 0,2 | 0,78 | 0,05 | 0,02 | 0,1 |
| GG | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| HH | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,78 | 0,05 | 0,05 | 0,1 |
| H | 0,02 | 0,05 | 0,05 | 0,2 | 0,02 | 0,02 | 0,05 |
| JJ | 0,02 | 0,01 | 0,05 | 0,1 | <=0,005 | 0,02 | 0,01 |
| KK | 0,02 | <=0,005 | 0,02 | 0,2 | 0,01 | <=0,005 | 0,02 |
| LL | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,2 | 0,01 | <=0,005 | 0,02 |
| MM | 6,2 | 1,56 | 0,78 | >100 | 0,39 | 0,39 | 100 |
| NN | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,39 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| 00 | 0,02 | 0,02 | 0,05 | 0,2 | 0,01 | 0,02 | 0,01 |
| PP | 0,02 | 0,2 | 0,2 | 0,78 | 0,02 | 0,1 | 0,1 |
| 50 | 50 | 50 | >100 | 25 | 50 | 100 | |
| RR | 0,2 | 0,1 | 0,05 | 0,78 | 0,2 | 0,39 | 0,39 |
| SS | 50 | 25 | 25 | >100 | 25 | 50 | >100 |
| TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| UU | 0,39 | 0,78 | 0,78 | 50 | 0,39 | 0,39 | 0,39 |
| W | 0,05 | 0,02 | 0,05 | 0,78 | 0,01 | 0,02 | 0,1 |
| WW | 4 | 2 | 2 | 16 | 1 | 1 | 4 |
| XX | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,25 | <=0,004 | 0,03 | 0,03 |
| YY | 0,03 | 0,03 | 0,03 | 0,125 | <=0,004 | 0,03 | 0,03 |
| zz | 128 | 64 | 64 | >128 | 4 | 4 | >128 |
| ZZA | 0,25 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 0,25 |
RO 123371 Β1
Tabelul 1, continuare
| Cod | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul |
| organism | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 |
| AA | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,05 | 0,1 | 0,1 |
| BB | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,05 | 0,1 | 0,2 |
| CC | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| DD | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,05 | 0,1 | 0,2 |
| EE | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,2 |
| FF | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,05 | 0,1 | 0,2 |
| GG | 100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| HH | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,05 | 0,1 | 0,1 |
| E | 0,05 | 0,1 | 0,05 | 0,05 | 0,02 | 0,05 |
| JJ | 0,01 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | <=0,005 | 0,02 |
| KK | 0,01 | 0,05 | 0,02 | 0,02 | 0,01 | 0,02 |
| LL | 0,01 | 0,05 | 0,05 | 0,01 | 0,01 | 0,02 |
| MM | 6,2 | 6,2 | 3,1 | 0,78 | 0,78 | 50 |
| NN | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,05 | 0,1 | 0,2 |
| 00 | 0,1 | 0,02 | 0,02 | 0,01 | 0,02 | 0,05 |
| PP | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,1 | 0,2 |
| 100 | >100 | >100 | 50 | 25 | 100 | |
| RR | 0,39 | 1,56 | 0,78 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
| SS | >100 | >100 | >100 | 50 | 100 | >100 |
| TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| UU | 0,78 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,78 | 3,1 |
| W | 0,1 | 0,05 | 0,05 | 0,02 | 0,01 | 0,05 |
| ww | 4 | 16 | 2 | 2 | 2 | |
| XX | 0,03 | 0,125 | 0,03 | 0,015 | <=0,004 | 0,03 |
| YY | 0,03 | 0,25 | 0,03 | 0,03 | <=0,004 | 0,03 |
| zz | 16 | >128 | 4 | 1 | 2 | 16 |
| ZZA | 0,5 | 1 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,25 |
RO 123371 Β1
Tabelul 1, continuare
| Cod | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul |
| organism | 140 | 141 | 142 | 142A | 142B | 144 |
| AA | 0,2 | 0,78 | 25 | 6,2 | 3,1 | 0,78 |
| BB | 0,2 | 0,39 | 25 | 6,2 | 3,1 | 0,78 |
| CC | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| DD | 0,2 | 0,78 | 25 | 12,5 | 6,2 | 0,78 |
| EE | 0,2 | 0,39 | 25 | 12,5 | 3,1 | 0,78 |
| FF | 0,2 | 0,78 | 25 | 12,5 | 3,1 | 0,78 |
| GG | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| HH | 0,2 | 0,78 | 25 | 6,2 | 6,2 | 0,78 |
| H | 0,1 | 0,39 | 3,1 | 1,56 | 0,78 | 0,39 |
| JJ | 0,01 | 0,05 | 0,78 | 0,39 | 0,39 | <=0,005 |
| KK | 0,05 | 0,1 | 0,78 | 0,39 | 0,39 | 0,05 |
| LL | 0,01 | 0,05 | 0,78 | 0,39 | 0,39 | 0,1 |
| MM | 100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| NN | 0,2 | 0,2 | 12,5 | 1,56 | 0,78 | 0,78 |
| 00 | 0,05 | 0,1 | 1,56 | 0,78 | 0,39 | 0,1 |
| PP | 0,2 | 0,39 | 3,1 | 3,1 | 1,56 | 0,39 |
| >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | |
| RR | 0,78 | 0,78 | 6,2 | 6,2 | 6,2 | 1,56 |
| SS | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| UU | 0,39 | 12,5 | >100 | 25 | 25 | 6,2 |
| W | 0,2 | 0,39 | 50 | 6,2 | 6,2 | 0,39 |
| WW | 8 | 32 | 64 | 64 | 32 | 16 |
| XX | 0,125 | 0,03 | 2 | 1 | 0,5 | 0,03 |
| YY | 0,125 | 0,03 | 1 | 1 | 0,5 | 0,03 |
| zz | 128 | >128 | >64 | >128 | >128 | >128 |
| ZZA | 0,5 | 0,125 | 16 | 2 | 1 | 0,5 |
RO 123371 Β1
Tabelul 1, continuare
| Cod | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul |
| organism | 145 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 |
| AA | 0,1 | 0,01 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,39 |
| BB | 0,1 | 0,01 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,39 |
| CC | >100 | >100 | 50 | >100 | >100 | 25 |
| DD | 0,1 | 0,01 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,39 |
| EE | 0,1 | 0,01 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,39 |
| FF | 0,05 | 0,01 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,39 |
| GG | >100 | >100 | 25 | >100 | >100 | 25 |
| HH | 0,1 | 0,05 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,39 |
| D | 0,02 | 0,01 | 0,05 | 0,1 | 0,05 | 0,2 |
| JJ | 0,01 | <=0,005 | <=0,005 | 0,01 | <=0,005 | 0,1 |
| KK | 0,02 | 0,01 | <=0,005 | 0,01 | <=0,005 | 0,1 |
| LL | 0,02 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | <=0,005 | 0,1 |
| MM | 50 | 3,1 | 6,2 | 6,2 | 1,56 | 25 |
| NN | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,39 |
| 00 | 0,02 | <=0,005 | 0,01 | 0,02 | <=0,005 | 0,1 |
| PP | 0,2 | 0,1 | 0,05 | 0,2 | 0,05 | 0,39 |
| >100 | 100 | >100 | >100 | 25 | >100 | |
| RR | 0,78 | 0,1 | 0,78 | 0,78 | 0,2 | 3,1 |
| SS | >100 | 100 | >100 | >100 | 25 | >100 |
| IT | >100 | >100 | 50 | >100 | >100 | >100 |
| UU | 0,78 | 0,78 | 0,2 | 0,39 | 0,39 | 0,39 |
| W | 0,2 | 0,01 | 0,2 | 0,1 | 0,02 | 0,39 |
| ww | 4 | 2 | 4 | 4 | 2 | 16 |
| XX | 0,015 | 0,03 | 0,015 | 0,06 | 0,03 | 0,125 |
| YY | 0,015 | 0,015 | 0,015 | 0,03 | 0,03 | 0,125 |
| zz | >128 | >128 | 32 | 2 | 8 | 8 |
| ZZA | 0,25 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 1 |
RO 123371 Β1
Tabelul 1, continuare
| Cod | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul |
| organism | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 |
| AA | 0,39 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,39 |
| BB | 0,78 | 0,1 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,78 |
| CC | >100 | 100 | >100 | >100 | >100 | 50 |
| DD | 0,39 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,39 |
| EE | 0,78 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,78 |
| FF | 0,39 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,2 | 0,78 |
| GG | 100 | 50 | >100 | >100 | >100 | 25 |
| HH | 0,39 | 0,2 | 0,2 | 0,1 | 0,2 | 0,78 |
| H | 0,39 | 0,05 | 0,1 | 0,05 | 0,1 | 0,2 |
| JJ | 0,1 | 0,02 | 0,02 | 0,01 | 0,01 | 0,02 |
| KK | 0,2 | 0,02 | 0,02 | 0,01 | 0,05 | 0,1 |
| IX | 0,1 | 0,05 | 0,05 | 0,01 | 0,02 | 0,02 |
| MM | 6,2 | 3,1 | 12,5 | 6,2 | 12,5 | 25 |
| NN | 0,39 | 0,2 | 0,39 | 0,1 | 0,2 | 0,39 |
| 00 | 0,2 | 0,05 | 0,05 | 0,01 | 0,02 | 0,1 |
| PP | 0,78 | 0,2 | 0,39 | 0,1 | 0,2 | 0,39 |
| >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | |
| RR | 3,1 | 0,78 | 0,78 | 0,2 | 0,78 | 6,2 |
| SS | >100 | >100 | >100 | >100 , | >100 | >100 |
| TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | 100 |
| UU | 1,56 | 0,2 | 0,78 | 0,78 | 0,39 | 0,78 |
| W | 0,78 | 0,2 | 0,39 | 0,05 | 0,2 | 1,56 |
| ww | 64 | 32 | 8 | 4 | 8 | 8 |
| XX | 0,25 | 0,03 | 0,03 | <=0,004 | 0,03 | 0,125 |
| YY | 0,25 | 0,03 | 0,03 | <=0,004 | 0,03 | 0,125 |
| zz | 8 | 16 | 16 | 8 | 4 | 16 |
| ZZA | 1 | 0,25 | 0,5 | 0,25 | 0,5 | 0,5 |
RO 123371 Β1
Tabelul 1, continuare 1
| Cod | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul |
| organism | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 |
| AA | 1,56 | 0,05 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 0,2 | 0,1 |
| BB | 1,56 | 0,05 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 0,1 | 0,1 |
| CC | >100 | >100 | 50 | 50 | >100 | 100 | 100 |
| DD | 1,56 | 0,05 | 0,78 | 0,39 | 0,78 | 0,2 | 0,1 |
| EE | 1,56 | 0,05 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 0,2 | 0,1 |
| FF | 1,56 | 0,05 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 0,1 | 0,1 |
| GG | >100 | >100 | 50 | 25 | >100 | 100 | 50 |
| HH | 1,56 | 0,1 | 0,39 | 0,39 | 0,78 | 0,2 | 0,2 |
| n | 0,78 | 0,05 | 0,2 | 0,2 | 0,39 | 0,05 | 0,05 |
| JJ | 0,39 | 0,01 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,01 | 0,01 |
| KK | 0,2 | 0,01 | 0,02 | 0,05 | 0,1 | <=0,005 | 0,02 |
| LL | 0,2 | <=0,005 | - | 0,1 | 0,1 | <=0,005 | <=0,005 |
| MM | 50 | 1,56 | 25 | 12,5 | 50 | 25 | 3,1 |
| NN | 1,56 | 0,2 | 0,39 | 0,39 | 0,39 | 0,1 | 0,2 |
| 00 | 0,39 | 0,01 | 0,05 | 0,1 | 0,2 | 0,05 | 0,01 |
| PP | 3,1 | 0,1 | 0,39 | 0,78 | 0,78 | 0,2 | 0,2 |
| >100 | 25 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | |
| RR | 6,2 | 0,39 | 136 | 1,56 | 3,1 | 0,78 | 0,78 |
| SS | >100 | 12,5 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| TT | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| UU | 3,1 | 0,78 | 0,78 | 3,1 | 3,1 | 1,56 | 0,39 |
| W | 3,1 | 0,02 | 0,78 | 6,2 | 3,1 | 0,2 | 0,2 |
| WW | >128 | 4 | 8 | 8 | 32 | 8 | 2 |
| XX | 0,5 | 0,03 | 0,03 | 0,06 | 0,25 | 0,03 | <=0,004 |
| YY | 0,5 | 0,03 | 0,03 | 0,06 | 0,25 | 0,03 | <=0,004 |
| zz | 32 | 128 | 32 | 16 | 64 | 16 | 4 |
| ZZA | 4 | 0,5 | 0,5 | 1 | 1 | 0,25 | 0,125 |
RO 123371 Β1
Tabelul 1, continuare
| Cod | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul | Exemplul |
| organism | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 |
| AA | 0,2 | 3,1 | 6,2 | 0,1 | 0,1 | 0,2 |
| BB | 0,2 | 3,1 | 6,2 | 0,1 | 0,2 | 0,2 |
| CC | 50 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| DD | 0,2 | 3,1 | 6,2 | 0,1 | 0,39 | 0,2 |
| EE | 0,2 | 3,1 | 6,2 | 0,1 | 0,39 | 0,2 |
| FF | 0,2 | 3,1 | 6,2 | 0,02 | 0,39 | 0,2 |
| GG | 50 | >100 | >100 | >100 | 100 | >100 |
| HH | 0,2 | 3,1 | 6,2 | 0,1 | 0,39 | 0,2 |
| D | 0,05 | 0,39 | 1,56 | 0,05 | 0,39 | 0,2 |
| JJ | 0,02 | 0,2 | 0,39 | 0,02 | 0,01 | 0,02 |
| KK | 0,02 | 0,2 | 0,2 | 0,02 | 0,02 | 0,1 |
| IX | <=0,005 | 0,05 | 0,78 | 0,02 | 0,1 | 0,1 |
| MM | 25 | 100 | 100 | 3,1 | 12,5 | >100 |
| NN | 0,2 | 0,78 | 1,56 | 0,1 | 0,39 | 0,39 |
| 00 | 0,05 | 0,39 | 1,56 | 0,02 | 0,02 | 0,05 |
| PP | 0,2 | 0,39 | 3,1 | 0,2 | 0,39 | 0,39 |
| >100 | >100 | >100 | 50 | >100 | >100 | |
| RR | 1,56 | 12,5 | 12,5 | 0,39 | 3,1 | 3,1 |
| SS | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| TT | 50 | >100 | >100 | >100 | >100 | >100 |
| UU | 0,2 | 6,2 | 25 | 0,39 | 0,39 | 1,56 |
| W | 0,78 | 1,56 | 12,5 | 0,05 | 0,39 | 0,39 |
| ww | 4 | >128 | 128 | 2 | 8 | 64 |
| XX | 0,03 | 0,25 | 1 | 0,03 | 0,125 | 0,25 |
| YY | 0,03 | 0,25 | 0,5 | 0,03 | 0,125 | 0,25 |
| zz | 32 | 64 | 64 | 4 | 16 | >128 |
| ZZA | 0,25 | 1 | 2 | 0,5 | 1 | 1 |
RO 123371 Β1
Tabelul 1, continuare
| Cod | Exemplul | Exemplul | Exemplul |
| Organism | 171 | 172 | 173 |
| AA | 0,1 | 0,05 | 0,1 |
| BB | 0,1 | 0,05 | 0,1 |
| CC | 50 | >100 | >100 |
| DD | 0,1 | 0,05 | 0,1 |
| EE | 0,1 | 0,05 | 0,1 |
| FF | 0,1 | 0,05 | 0,1 |
| GG | 25 | >100 | >100 |
| HH | 0,1 | 0,05 | 0,05 |
| D | 0,05 | 0,02 | 0,02 |
| JJ | <=0,005 | <=0,005 | <=0,005 |
| KK | <=0,005 | <=0,005 | 0,02 |
| LL | 0,01 | <=0,005 | 0,01 |
| MM | 6,2 | 3,1 | 12,5 |
| NN | 0,1 | 0,1 | 0,05 |
| 00 | 0,01 | <=0,005 | 0,02 |
| PP | 0,05 | 0,05 | 0,1 |
| >100 | 25 | 50 | |
| RR | 0,78 | 0,1 | 0,2 |
| SS | >100 | 50 | 100 |
| TT | 50 | >100 | >100 |
| UU | 0,2 | 0,39 | 0,78 |
| W | 0,2 | 0,01 | 0,02 |
| WW | 4 | 2 | 2 |
| XX | 0,015 | <=0,004 | 0,03 |
| YY | 0,015 | <=0,004 | 0,03 |
| zz | 32 | 1 | 1 |
| ZZA | 0,25 | 0,125 | 0,25 |
Compoziții farmaceutice
Compozițiile farmaceutice ale prezentei invenții cuprind o cantitate eficientă terapeutic dintr-un compus al prezentei invenții formulat împreună cu unul sau mai mulți purtători acceptabili farmaceutic. Așa cum s-a folosit aici, termenul “purtător acceptabil farmaceutic”
RO 123371 Β1 înseamnă o umplutură lichidă sau semisolidă, solidă inertă, netoxică, material care se încapsulează, sau o formulare auxiliară de orice tip. Unele exemple de materiale care servesc ca purtători acceptabili farmaceutic sunt zaharuri cum ar fi lactoza, glucoza sau zaharoză; amidonuri cum ar fi amidon de porumb și amidon se cartof; celuloză și derivații săi cum ar fi carboximetil celuloza de sodiu, etil celuloza și acetat de celuloză; tragacant pulbere; malț; gelatină; talc; excipienți precum unt de cacao și ceruri pentru supozitoare; uleiuri precum ulei de arahide, ulei din semințe de bumbac; ulei din floarea-soarelui; ulei de susan; ulei de măsline; ulei de porumb și ulei de soia; glicoli cum ar fi propilen glicol; esteri precum oleat de etil și laurat de etil; agar; agenți de tamponare cum ar fi hidroxid de magneziu și hidroxid de aluminiu; acid alginic; apă apirogenă; salină izotonică; soluție Ringer; alcool etilic și soluții tampon fosfat, la fel ca și alți lubrifianți compatibili netoxici precum laurii sulfat de sodiu și stearat de magneziu, precum și agenți de colorare, agenți de eliberare, agenți de acoperire, agenți de îndulcire, aromatizare și parfumare, conservanți și antioxidanți pot fi de asemenea prezenți în compoziție, conform aprecierii celui care formulează. Compozițiile farmaceutice ale acestei invenții pot fi administrate la oameni și la animale oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, topic (cum ar fi prin pulberi, unguente, sau picături), bucal, sau ca un spray oral sau nazal.
Forme de dozare lichide pentru administrare orală includ emulsii, microemulsii, soluții, suspensii, siropuri și elixiruri acceptabile farmaceutic. în plus la compușii activi, formele de dozare lichide pot conține diluanți inerți folosiți de obicei în domeniu cum ar fi de exemplu, apă sau alți solvenți, agenți de solubilizare și emulgatori precum alcool etilic, alcool izopropilic, carbonat de etil, acetat de etil, alcool benzilic, benzoat de benzii, propilen glicol, 1,3-butilen glicol, dimetilformamidă, uleiuri (în special, uleiuri din semințe de bumbac, alune de pământ, porumb, germen, măsline, ricin, și susan), glicerol, alcool tetrahidrofurfurilic, polietilen glicoli și esteri de acid gras ai sorbitanului și amestecurile acestora. Alături de diluanți inerți, compozițiile orale pot include de asemenea adjuvanți cum ar fi agenți de umectare, agenți de emulsionare și suspendare, agenți de îndulcire, aromatizare și parfumare.
Preparate injectabile, de exemplu, suspensii apoase injectabile sterile sau oleaginoase pot fi formulate conform stadiului cunoscut al tehnicii folosind agenți de umectare sau dispersare și agenți de suspendare corespunzători. Preparatul injectabil steril poate fi de asemenea, o soluție injectabilă sterilă, suspensie sau emulsie într-un diluant sau solvent netoxic acceptabil parenteral, de exemplu, ca o soluție de 1,3-butandiol. Printre vehiculele și solvenți acceptabili care pot fi folosiți sunt apa, soluția Ringer, U.S.P. și soluția de clorură de sodiu izotonică. în plus, uleiuri sterile, stabile sunt folosite în mod convențional ca un solvent sau mediu de suspendare. în acest scop, orice ulei stabil care nu irită poate fi folosit incluzând mono- și digliceride sintetice. în plus, acizi grași cum ar fi acidul oleic, sunt folosiți pentru preparatele injectabile.
înainte de folosire, formulările injectabile pot fi sterilizate, de exemplu, prin filtrare printr-un filtru care reține bacterii, sau prin încorporarea agenților de sterilizare sub forma compozițiilor solide stabile care pot fi dizolvate sau dispersate în apă sterilă sau alt mediu injectabil steril.
în scopul prelungirii efectului unui medicament, adesea este de dorit să se încetinească absorpția medicamentului de la injectare subcutanată sau intramusculară. Aceasta poate fi realizată prin utilizarea unei suspensii lichide de material cristalin sau amorf cu solubilitate scăzută în apă. Viteza de absorbție a medicamentului depinde apoi de viteza sa de dizolvare care, în schimb, poate depinde de mărimea cristalului și forma de cristalizare. Alternativ, absorpția întârziată a unui forme de medicament administrat parental este însoțită de dizolvarea sau suspendarea medicamentului într-un vehicul uleios. Formele de depozit
RO 123371 Β1 injectabile s-au preparat prin formarea matricelor de microcapsule ale medicamentului în 1 polimeri biodegradabili cum ar fi polilactid-poliglicolidă. în funcție de raportul medicament și polimer și de natura polimerului particular folosit, poate fi controlată viteza de eliberare a me- 3 dicamentului. Exemple de alți polimeri biodegradabili includ poli(ortoesteri) și poli(anhidride). Formulările depozit injectabile s-au preparat de asemenea prin captarea medicamentului în 5 lipozomi sau microemulsii care sunt compatibile cu țesuturile corpului.
Compozițiile pentru administrare rectală sau vaginală sunt de preferat supozitoare 7 care pot fi preparate prin amestecarea compușilor acestei invenții cu excipienți sau purtători neiritabili cum ar fi unt de cacao, polietilenglicol sau o ceară pentru supozitoare care sunt 9 solide la temperatura ambiantă, dar lichide la temperatura copului și din acest motiv se topesc în cavitatea rectală sau vaginală și eliberează compusul activ. 11
Forme solide de dozare pentru administrare orală includ capsule, tablete, pilule, pulberi și granule. în astfel de forme solide de dozare, compusul activ s-a amestecat cu cel 13 puțin un excipient sau purtător inert, acceptabil farmaceutic cum ar fi citrat de sodiu sau fosfat dicalcic și/sau a) substanțe de umplutură sau diluanți cum ar fi amidonuri, lactoză, 15 zaharoza, glucoza, manitol și acid silicic, b) lianți cum ar fi, de exemplu, carboximetilceluloza, alginați, gelatină, polivinilpirolidinonă, zaharoza sau acacia, c) agenți de umectare, cum ar 17 fi glicerolul, d) agenți de dezintegrare cum ar fi agar-agar, carbonat de calciu, amidon de cartof sau tapioca, acid alginic, anumiți silicați și carbonat de sodiu, e) agenți de întârziere 19 a soluției cum ar fi parafina, f) acceleratori de absorpție cum ar fi compuși cuaternari de amoniu, g) agenți de umectare cum ar fi, de exemplu, alcool cetilic și monostearat de 21 glicerol, h) absorbanți cum ar fi caolin și argilă cu bentontită și i) lubrifianți cum ar fi talc, stearat de calciu, stearat de magneziu, polietilenglicoli solizi, laurii sulfat de sodiu și 23 amestecurile acestora. în cazul capsulelor, tabletelor și pilulelor, forma de dozare poate cuprinde de asemenea, agenți de tamponare. 25
Compoziții solide de un tip similar pot fi folosite de asemenea ca umpluturi în capsule de gelatină moi sau tari folosind excipienți ca lactoză sau lactoză precum și polietilen glicoli 27 cu greutate moleculară ridicată și altele asemenea.
Formele de dozare solide ca tablete, drajeuri, capsule, pilule și granule pot fi 29 preparate cu agenți de acoperire și învelire cum ar fi agenți de acoperire enterici și alți agenți de acoperire bine cunoscuți în domeniul formulării farmaceutice. Opțional, pot conține agenți 31 de opacizare și de asemenea, pot fi o compoziție care eliberează ingredientul (i) activ numai, sau de preferință, într-o anumită parte a tractului intestinal, opțional, într-un mod întârziat. 33 Exemple de compoziții pentru inserții care pot fi folosite includ substanțe polimerice și ceruri.
Compoziții solide de un tip similar pot fi folosite de asemenea ca umpluturi în capsule 35 de gelatină moi sau tari umplute folosind astfel de excipienți ca lactoză sau lactoză precum și polietilen glicoli cu greutate moleculară ridicată și altele asemenea. 37
Compușii activi pot fi de asemenea, în formă micro-încapsulată cu unul sau mai mulți excipienți notați mai sus. Formele de dozare solide de tablete, drajeuri, capsule, pilule și gra- 39 nule pot fi preparate cu agenți de acoperire și învelire cum ar fi acoperiri enterice, acoperiri cu eliberare controlată și alte acoperiri bine cunoscute în domeniul formulării farmaceutice. 41 în astfel de forme de dozare solide compusul activ poate fi amestecat cu cel puțin un diluant inert cum ar fi zaharoza, lactoză sau amidon, astfel de forme de dozare pot cuprinde de 43 asemenea, deoarece este practică normală, substanțe suplimentare altele decât diluanți inerți, de exemplu, lubrifianți de tabletare și alți auxiliari de tabletare cum ar fi stearat de magneziu 45 și celuloză microcristalină. în cazul capsulelor, tabletelor și pilulelor, formele de dozare pot cuprinde de asemenea agenți de tamponare. Pot conține opțional agenți de opacizare și pot 47
RO 123371 Β1 fi de asemenea o compoziție care eliberează numai ingredientul (i) activ, de preferință, într-o anumită parte a tractului intestinal, opțional într-un mod întârziat. Exemple de compoziții de incluziune care pot fi folosite includ substanțe polimerice și ceruri.
Forme de dozare pentru administrare topică și transdermică ale unui compus al acestei invenții includ unguente, paste, creme, loțiuni, geluri, pulberi, soluții, spray-uri, inhalante și plasturi. Compomentul activ este amestecat în condiții sterile cu un purtător acceptabil farmaceutic și după caz, pot fi necesare orice conservanți sau agenți de tamponare. Formularea oftalmică, picături pentru ureche, este de asemenea considerată ca fiind în întinderea acestei invenții.
Unguentele, pastele, cremele și gelurile pot conține, în plus față de un compus activ al acestei invenții, excipienți cum arfi grăsimi animale și vegetale, uleiuri, ceruri, parafine, amidon, tragacant, derivați de celuloză, polietilen glicoli, siliconi, bentonite, acid silicic, talc și oxid de zinc sau amestecuri ale acestora.
Pulberile și spray-urile pot conține, în plus față de compușii invenției, excipienți cum arfi lactoza, talc, acid silicic, hidroxid de aluminiu, silicați de calciu și poliamidă pulbere, sau amestecuri ale acestor substanțe. Spray-urile pot conține suplimentar propulsori uzuali, cum ar fi hidrocarburi clorofluorurate.
Plasturii transdermici au avantajul suplimentar al asigurării eliberării controlate a compusului în organism. Astfel de forme dozare pot fi preparate prin dizolvarea sau dispersarea compusului în mediu adecvat. Amplificatori de absorbție pot fi, de asemenea, folosiți pentru a crește fluxul compusului prin piele. Viteza poate fi controlată fie prin asigurarea unei membrane care controlează viteza, fie prin dispersarea compusului într-o matrice de polimer sau gel.
Conform metodelor de tratament în care se utilizează compușii prezentei invenții, infecțiile bacteriene au fost tratate sau prevenite la un pacient cum ar fi un om sau mamifer inferior prin administrarea la pacient a unei cantități eficiente terapeutic a unui compus al invenției, în astfel de cantități și pentru astfel de timp cât este necesar pentru a obține rezultatul dorit. Printr-o “cantitate eficientă terapeutic” a unui compus al invenției se înțelege o cantitate suficientă a compusului pentru a trata infecții bacteriene, la un raport beneficiu/risc rezonabil aplicabil la orice tratament medical. Se va înțelege totuși, că folosirea zilnică totală a compușilor și compozițiilor prezentei invenții va fi decisă de către terapeut în sensul unei decizii medicale juste. Nivelul specific al dozei eficiente terapeutic pentru oricare pacient particular va depinde de o varietate de factori care includ tulburarea care va fi tratată și severitatea tulburării; activitatea compusului specific folosit; compoziția specifică folosită; vârsta, greutatea corpului, sănătatea generală, sexul și dieta pacientului; timpul de administrare, calea de administrare și viteza de excreție a compusului specific folosit; durata tratamentului; medicamentele folosite în combinație sau întâmplător cu compusul specific folosit; și alți asemenea factori bine cunoscuți în domeniul medical.
Doza zilnică totală a compușilor acestei invenții administrată la un om sau alt mamifer, în doze unice sau divizate, poate fi în cantități, de exemplu, de la 0,01 până la 50 mg/kg greutate corp, sau mai uzual, de la 0,1 până la 25 mg/kg greutate corp. Compoziții de doză unică pot conține astfel de cantități sau submultiplii ai acestora pentru a prepara doza zilnică, în general, regimurile de tratament conform prezenzei invenții cuprind administrarea la un pacient care are nevoie de un astfel de tratament de la aproximativ 10 mg până la aproximativ 2000 mg din compusul(i) acestei invenții per zi în doze unice sau multiple.
Abrevieri
Abrevierile care s-au folositîn descrierile schemelor și exemplelor care urmează sunt: AIBN pentru azobisizobutironitril; Bu3SnH pentru hidrură de tributilstaniu; CDI pentru carbonildiimidazol; DBU pentru 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-enă; DEAD pentru dietilazodicarboxilat;
RO 123371 Β1
DMF pentru dimetilformamidă; DMSO pentru dimetilsulfoxid; DPPA pentru difenilfosforil 1 azidă; Et3N pentru trietilamină; EtOAc pentru acetat de etil; Et2O pentru eter etilic; EtOH pentru etanol; HOAc pentru acid acetic; MeOH pentru metanol; NaN(TMS)2 pentru 3 bis(trimetilsilil)amidă de sodiu; NMMO pentru N-oxid de N-metilmorfolină; TEA pentru trietilamină; THF pentru tetrahidrofuran; și TPP pentru trifenilfosfină. 5
Metode de sinteză
Compușii și procedeele prezentei invenții vor fi mai bine înțelese în legătură cu 7 următoarele scheme l-lV de sinteză (de găsit urmând textul care descrie schemele) care ilustrează metodele prin care pot fi preparați compușii conform invenției. Compușii prezentei 9 invenții sunt preparați prin metodele reprezentative descrise mai jos. Grupările A, B, D, E, W, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc și Rd sunt așa cum s-au definit mai sus, dacă nu s-a specificat altfel 11 mai jos.
Prepararea intermediarilor compușilor conform invenției de la eritromicina A este 13 subliniată în Schemele 1a și 2a. Prepararea eritromicinei A protejate este descrisă în brevetele SUA care urmează: US 4.990.602; US 4.331.803; și US 4.670.54 9, care sunt 15 încorporate aici prin referință. De asemenea, încorporată prin referință este cererea brevetului european EP 260.938. în general, gruparea C-9-carbonil a compusului 1 s-a 17 protejat ca o oximă, (V este N-O-R3 sau =N-O-C(R8) (R9)-O-R3 unde R3 s-a definit mai sus și R8 și R9 sunt fiecare selectați independent din grupul care constă din (a) hidrogen, (b) 19 alchil CrC12 nesubstituit, (c) alchil CrC12 substituit cu arii și (d) alchil CrC12 substituit cu arii substituit, sau R9 sau R10 luați împreună cu carbonul la care ei sunt atașați formează un inel 21 cicloalchil C3-C12). O grupare V de protecție pentru carbonil preferată în special este O-(1-izopropoxiciclohexil)-oxima. 23
Grupările 2'- și 4-hidroxi ale lui 2 sunt protejate prin reacția cu un reactiv corespunzător de protecție a grupei hidroxi, cum ar fi cei descriși de către T. W. Green și P. 25
G. M. Wuts în Protective Groups în Organic Svnthesis. ed. a 2-a, John Willey & Son, Inc., 1991, care este încorporat aici printre referințe. Grupările de protecție ale grupei hidroxi 27 includ, de exemplu, anhidridă acetică, anhidridă benzoică, cloroformiat de benzii, hexametuldisilazan, sau o clorură de trialchilsiliI într-un solvent aprotic. Exemple de solvenți 29 aprotici sunt diclormetan, cloroform, DMF, tetrahidrofuran (THF), N-metil pirolidinonă, dimetilsulfoxid, dietilsulfoxid, Ν,Ν-dimetilformamidă, N.N-dimetilacetamida, triamida 31 hexametilfosforică, un amestec al acestora sau un amestec al unuia dintre acești solvenți cu eter, terahidrofuran, 1,2-dimetoxietan, acetonitril, acetat de etil, acetonă și altele asemenea. 33 Solvenți aprotici nu afectează nefavorabil reacția și sunt de preferință diclormetan, cloroform, DMF, tetrahidrofuran (THF), N-metil pirolidinonă sau un amestec al acestora. Protejarea 35 grupărilor 2' și 4-hidroxi ale lui 2 poate fi realizată secvențial sau simultan pentru a da compusul 3, în care Rp este o grupare de protecție a grupei hidroxi. O grupare de protecție 37 preferată Rp este trimetilsilil.
Gruparea 6-hidroxi a compusului 3 s-a alchilat apoi prin reacția cu un agent de alchilare 39 în prezența bazei pentru a da compusul 4. Agenți de alchilare includ cloruri, bromuri, ioduri de alchil sau alchil sulfonați de alchil. Exemple specifice ale agenților de alchilare includ bromură 41 de alil, bromură de propargil, bromură de benzii, bromură de 2-fluroetil, bromură de 4-nitrobenzil, bromură de 4-clorobenzil, bromură de 4-metoxibenzil, α-bromo-p-tolunitril, bromură de cinamil, 43 4-bromocrotonat de metil, bromură de crotil, 1-bromo-2-pentenă, 3-bromo-1 -propenil fenil sulfonă, 3-bromo-1 -trimetilsilil-1-propină, 3-bromo-2-octină, 1-bromo-2-butină, clorură de 2- 45 picolil, clorură de 3-picolil, clorură de 4-picolil, 4-bromometil chinolină, bromoacetonitril, epiclorohidrină, bromofluorometan, bromonitrometan, bromoacetat de metil, clorură de 47 metoximetil, bromoacetamidă, 2-bromoacetofenonă, 1-bromo-2-butanonă, bromoclormetan,
RO 123371 Β1 bromometil fenil sulfonă, 1,3-dibromo-1-propenă, și altele asemenea. Exemple de alchil sulfonați sunt: O-tosilat alil, 3-fenilpropil-O-trifluorometan sulfonat, n-butil-O-metansulfonat și altele asemenea. Exemple de solvenți folosiți sunt solvenți aprotici precum dimetilsulfoxid, dietilsulfoxid, Ν,Ν-dimetilformamidă, N,N-dimetilacetamidă, N-metil-2-pirolidonă, triamidă hexametilfosforic, un amestec al acestora sau un amestec a unuia dintre acești solvenți cu eter, tetrahidrofuran, 1,2-dimetoxietan, acetonitril, acetat de etil, acetonă și altele asemenea. Exemplele de baze care pot fi folosite includ hidroxidul de potasiu, hidroxidul de cesiu, hidroxidul de tetraalchilamoniu, hidrura de sodiu, hidrura de potasiu, izopropoxidul de potasiu, te/jt-butoxidul de potasiu, izobutoxidul de potasiu și altele asemenea.
Deprotejarea grupărilor 2'- și 4-hidroxil s-a realizat apoi conform metodelor descrise în literatură, de exemplu, de către T. W. Greene și P. G. M. Wuts în Protective Groups in Organic Svnthesis. ed. a 2-a, John Wiley & Son, Inc., 1991. Condițiile folosite pentru deprotejarea grupărilor 2'- și 4-hidroxil au ca rezultat în mod obișnuit în transformarea lui V la =N-OH. (De exemplu, folosind acid acetic în acetonitril și apă rezultă deprotejarea grupărilor 2'- și 4-hidroxil și transformarea lui V din =N-O-R3 sau =N-O-C(R8) (R9)-O-R3 în care R3, R8 și R9 sunt așa cum s-au definit mai sus, până la =N-OH.) Dacă acesta nu este cazul, transformarea s-a realizat într-o etapă separată.
Reacția de deoximare se poate realiza conform metodelor descrise în literatură, de exemplu, de către Greene și alții. Exemple de agent de deoximare sunt compuși anorganici de oxid de sulf cum ar fi sulfit acid de sodiu, pirosulfat de sodiu, tiosulfat de sodiu, sulfat de sodiu, sulfit de sodiu, hidrosulfit de sodiu, metabisulfit de sodiu, ditionat de sodiu, tiosulfat de potasiu, metabisulfit de potasiu și altele asemenea. Exemple de solvenți utilizați sunt solvenți protici cum arfi apa, metanol, etanol, propanol, izopropanol, trimetilsilanol, sau un amestec al unuia sau mai multora dintre solvenții menționați și alții asemenea. Reacția de deoximare s-a realizat mai convenabil în prezența unui acid organic cum ar fi acid formic, acid acetic și acid trifluoroacetic. Cantitatea de acid folosită este de la aproximativ 1 până la aproximativ 10 echivalenți ai cantității compusului 5 folosit. într-o realizare preferată, deoximarea s-a realizat folosind un acid organic cum ar fi acid formic în etanol și apă pentru a da produsul dorit 6.
Prepararea compușilor de formula IX din această inveție, în care L este CO și T este -NH- sau -N(W-Rd)- este ilustrată în Schemele 1b și 3b. Conform Schemei 1b, compusul 6 6-0-substituit este protejat mai întâi cu o grupare de protecție a grupei hidroxi corespunzătoare, pentru a da compusul 6A, prin procedura redată mai sus. Compusul 6A este tratat apoi cu hexametildisilazidă de sodiu, pentru a da compusul 6B. în mod particularizat, tratarea compusului 6B cu amoniac apos are ca rezultat formarea unui carbamat ciclic 6C în care Re este H. în mod asemănător reacția compusului 6B cu un compus aminic cu formula H2N-W-Rd are ca rezultat formarea carbamatului ciclic în care Re este W-Rd.
Proceduri alternative sau suplimentare pot fi folosite pentru a prepara compuși cu formula IX, în care L este CO și T este -N(W-Rd)-. De exemplu, tratarea unui compus 6C în care Re este așa cum a fost definit anterior conduce la obținerea compusului 6C în care Re este W-Rd, W este absent și Rdeste cum a fost definit anterior.
Reacția compusului 6B cu un compus hidrazinic cu formula H2N-NH-Rd duce la formarea carbamatului ciclic, care formează un compus 6C în care Re este W-Rd, W este NH- și Rd este așa cum a fost definit mai sus. Când reactivul este hidrazina nesubstituită, produsul final este un compus 6C, în care Re este -N(W-Rd)- în care (W-Rd) este (NH2).
Tratarea unui compus 6C în care Re este -N(W-Rd)- în care (W-Rd) este (NH2) cu un agent de alchilare având formula Rd-halogen, în care Rd este așa cum a fost definit anterior, conduce la obținerea unui compus 6C în care Re este W-Rd, Weste-NH- și Rd este așa cum a fost definit anterior.
RO 123371 Β1
Tratarea compusului 6C cu un agent de acilare selectat de la grupul constând din Rd- 1 C(CO)-halogen sau (Rd-C(CO)-O)2 conduce la obținerea unui compus 6C în care Re este W este -NH-CO- și Rd este așa cum a fost definit anterior. 3
Tratarea unui compus 6C în care Re este -N(W-Rd)- în care (W-Rd) este (NH2) cu o aldehidă Rd-CHO, în care Rd este așa cum cum a fost definit anterior conduce la obținerea 5 unui compus 6C în care W este -N=CH- și Rdeste așa cum a fost definit anterior.
Tratarea unui compus de formula IX, în care L este CO și T este -N(W-Rd)- în care 7 (W-Rd) este (NH2), cu un agent de alchilare având formula Rd-halogen, în care Rdeste așa cum a fost definit anterior, conduce la obținerea compusului cu formula IX, în care L este CO, 9 T este -N(W-Rd)-, W este absent și Rd este așa cum a fost definit.
Reacția unui compus 6B cu un compus hidroxilaminic cu formula H2N-O-Rd duce la 11 formarea carbamatului ciclic în care Re este -O-Rd.
îndepărtarea restului de cladinoză prin hidroliză acidă așa cum a fost descris anterior 13 dă compusul 6D în care Z' este H. Compusul 6D este apoi oxidat până la 6E printr-o procedura de oxidare Swern modificată. într-o astfel de procedură de oxidare Swern 15 modificată, agenții de oxidare adecvați sunt N-clorsuccinimid-dimetil sulfura, sau carbodiimiddimetilsulfoxidul. într-un exemplu tipic, compusul 6D este adăugat într-o N-clorsuccinimidă 17 preformată și complex de dimetilsulfură într-un solvent clorurat clorură de metilen de la -10 la 25 °C. După ce s-a agitat timp de 0,5-4 h, se adaugă o amină terțiară trietilamina sau baza 19 Hunig pentru a se obține cetona corespunzătoare.
Deprotejarea grupării 2'-hidroxi este efectuată prin metode standard pentru a se 21 obține cetolida IX dorită.
Conform procedurii alternative arătată în Schema 1c, compusul 2A, care este 23 compusul 9-oximă al eritromicinei A, este supus hidrolizei acide cu acid mineral sau organic diluat așa cum a fost descris anterior pentru a îndepărta restul de cladinoză pentru a da 25 compusul 7A. Compusul oximic 7A este transformat apoi în compusul oximic protejat 7B, în care V este =N-O-R1 (arătat) sau =N-O-C(R5) (R5)-O-R1, în care R1, R5 și R6 sunt așa cum 27 au fost definiți anterior, prin reacția cu reactivul de protecție oximic substituit corespunzător. Grupările 3 și 2'-hidroxi ale lui 7B sunt apoi protejate cum a fost descris anterior, în Schema 29 1a pentru a da compusul 7D, și compusul 7D este mai întâi deoxiaminat așa cum este descris mai sus în Schema 1 a, apoi produsul deoxiaminat este transformat în compusul 7E 31 prin procedurile descrise pentru prepararea compusului 6C din compusul 6A din Schema 1 b. Compusul 7E este apoi deprotejat și oxidat la derivatul 3-cetolidic cu formula IX, în care X 33 este O, L este CO și T este -NH- sau -N(W-Rd)- prin procedurile descrise anterior.
RO 123371 Β1
RO 123371 Β1
RO 123371 Β1
Schema 1c
ZSt
V asta H-ORl, ftS o qrMt>are de protecție hidroxc
IX, X este O, R« este H sau WR‘
Prepararea compușilor cu formula IX din această invenție, în care L este CO și T este O, este ilustrată în Schemele 2a și 2b. în Schema 2b, prepararea urmează procedura descrisă de Baker et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340. în particular, este preparat un derivat de cetolidă 9 protejat în poziția 2', așa cum este descris în Schema 2a. Restul de cladinoză a macrolidei 6 este îndepărtat fie prin hidroliză acidă blândă, fie prin hidroliză enzimatică, pentru a da 7. Acizii reprezentativi includ acidul clorhidric diluat, acidul sulfuric, acidul percloric, acidul cloracetic, acidul dicloraceticsau acidul trifluoracetic. Solvenții adecvați pentru reacție includ
RO 123371 Β1 metanol, etanolul, izopropanolul, butanolul și alții asemenea. Timpii de reacție sunt în mod 1 tipic de la 0,5 la 24 h. Temperatura de reacție este de preferință de la -10 la 35°C. Grupa 2'hidroxi a lui 7 este protejată utilizând un reactiv de protejare a grupei hidroxi adecvat cum 3 ar fi anhidrida acetică, anhidrida benzilică, cloroformiatul de benzii sau clorură de trialchilsiliI într-un solvent aprotic, așa cum este definit mai sus, de preferință diclormetan, cloroform, 5 DMF, tetrahidrofuran (THF), N-metil pirolidinonă sau un amestec al acestora. O grupă protectoare Rp preferată în mod particularizat este benzoatul. Este posibil să se inverseze 7 ordinea etapelor pentru îndepărtarea cladinozei și protejarea grupelor hidroxi fără a afecta randamentul procedeului. Grupa 3-hidroxi a lui 8 este oxidată la cetona 9 utilizând o 9 procedură de oxidare Swern modificată. Agenții de oxidare adecvați sunt N-clorsuccinimiddimetil sulfura sau carbodiimid-dimetilsul-foxidul. într-un exemplu tipic, 8 este adăugat într-o 11 N-clorsuccinimidă preformată și complex de dimetilsulfură într-un solvent clorurat cum ar fi clorură de metilen în intervalul de la -10 la 25 °C. După ce s-a agitat timp de 0,5-4 h, se 13 adaugă o amină tețiară cum ar fi trietilamina sau baza Hunig pentru a produce cetona corespunzătoare. Derivatul 9 este transformat în carbonatul ciclic 10 prin reacția cu 15 carbonildiimidazol și hexametildisilazidă de sodiu. Deprotejarea așa cum este descrisă mai sus conduce la obținerea compusului IX în care L este CO și T este O. 17
Compușii cu formula IX, în care L este CO și T este NH sau N-W-Rd sunt preparați așa cum este ilustrat în Schemele 3a și 3b. în Schema 3a, compusul 11 este preparat din 19 9 prin reacția cu hidrură de sodiu sau hidrură de litiu și fosgen, difosgen sau trifosgen în condiții anhidre urmată de prelucrarea apoasă (decarboxilare apoasă catalizată de bază). 21 Alternativ, 9 este transformat în mesilatul său corespunzător prin reacția cu anhidridă metansulfonică în piridină. Mesilatul este apoi transformat în 11 prin tratarea cu o bază 23 aminică cum ar fi DBU sau dimetilaminopiridina în acetonă sau acetonitril. Cetolida 11 este transformată în 12 prin reacția cu carbonildiimidazol și o hidrură de metal alcalin bazică, cum 25 ar fi hidrură de sodiu, hidrură de litiu sau hidrură de potasiu într-un solvent aprotic adecvat de la circa 0°C la temperatura ambiantă. Compusul 12 poate fi de asemenea preparat prin 27 reacția diolului 9, sau a carbonatului ciclic 10, așa cum este descris în Schema 2 de mai sus, prin reacția cu carbonildiimidazol și hidrură de sodiu sau litiu în condiții similare. 29
Prepararea din Schema 3b urmează procedura descrisă de Bakereta/, J. Org. Chem.,
1988.53,2340. în particular, tratarea compusului 12, preparat așa cum este descris în Schema 31
3a de mai sus cu amoniac apos are ca rezultat formarea carbamatului ciclic 18 în care Re este H. în mod asemănător, reacția compusului 12 cu un compus amino cu formula H2N-W-Rd 33 are ca rezultat formarea carbamatului ciclic, în care Re este -W-Rd.
Deprotejarea grupei 2'-hidroxi așa cum este descrisă mai sus conduce la obținerea 35 cetolidei IX dorite.
în particular, tratarea compusului 6B, cu amoniac apos are ca rezultat formarea 37 carbamatului ciclic 6C în care Re este H. în mod asemănător, reacția compusului 6B cu un compus amino cu formula H2N-W-Rd are ca rezultat formarea carbamatului ciclic, în care Re 39 este -W-Rd.
RO 123371 Β1
RO 123371 Β1
Schema 3a
RO 123371 Β1
Schema 3B
ft
M” « H sau WR'J
Compusul 6-O-substituit dorit poate fi preparat direct așa cum este descris mai sus sau poate fi obținut prin modificarea chimică a unui compus 6-O-substituit preparat inițial. Exemple reprezentative de elaborare în continuare a poziției 6 sunt redate în Schema 4. De exemplu, compusul 20 în care R este 6-O-CH2CH=CH2 și M' reprezintă sistemul inelar al macrolidei poate fi derivatizat în continuare. Dubla legătură a compusului alilic poate fi (a) redusă catalitic pentru a se obține compusul 6-O-propil 27; (b) tratată cu tetrcxid de csmiu pentru a se cbține campusul 2,3-dihidroxipropi131 care în schimb pcate fi funcțicnalizat, cum ar fi prin esterificarea cu un agent de acilare cum ar fi c halcgenură de acil sau anhidridă acilică, la fiecare dintre atcmii de cxigen pentru a se cbține 32; (c) cxididată cu acid mclcrpercxibenzcic într-un sclvent aprctic pentru a se cbține campusul epcxi metilic 29 care pcate fi deschis cu compuși nucleofili, de exemplu, amine sau compușii heteroarilci care conțin N, pentru a se obține compușii cu catene laterale care conțin N 30; (d) oxidat în condiții Wacker așa cum este descris de Henry in Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons, Reidel Publishing Co., Dordrecht, Olanda (1980), pentru a se obține compusul 6-O-CH2-C(O)-CH3 28; și (e) ozonizată pentru a se obține aldehida 21 care în schimb poate fi (1) transformată în oximele 22 și 24 prin reacția cu H2NOR3 sau respectiv H2NOH, sau (2) aminată reductiv, cum arfi cu o amină adecvată în prezența unei borohidruri ca agent reducător sau prin formarea iminei și reducerea catalitică ulterioară pentru a se
RO 123371 Β1 forma amina 23. Reacția oximei 24 cu diizopropilcarbodiimida într-un solvent aprotic în prezență de CuCI conduce la obținerea nitrilului 25. Reacția lui 20 cu o halogenură de arii în condiții Heck (Pd(ll) sau Pd(O), fosfină și amină sau bază anorganică vezi Organic Reactions, 1982, 27, 345-390) conduce la obținerea compusului 26. Reducerea dublei legături din 26, de exemplu utilizând H2 și paladiu pe cărbune conduce la obținerea lui 33.
Schema 5 descrie proceduri alternative pentru prepararea compușilor cu formula XI, în care L este CO,T este -NH-or-N(W-Rd)- și R este alchenil substituit. Derivatul de 6-O-alil eritromicină 33 este transformat în the compusul cu formula XI, în care L este CO, T este NH- sau -N(W-Rd)- și R este alil prin îndepărtarea cladinozei și oxidarea grupei 3-hidroxi așa cum este descris în Schemele de mai înainte. Reacția ulterioară a compusului cu formula XI, în care L este CO, T este -NH- sau -N(W-Rd)- și R este alil cu un compus având formula R**halogen, în care R** este arii, arii substituit, heteroaril sau heteroaril substituit, în condiții Heck cu (Pd(ll) sau Pd(O), fosfină, și amină sau bază anorganică, (vezi Organic Reactions, 1982, 27, 345-390) conduce la obținerea produsului dorit cu formula XI, în care L este CO, T este N(Rd) și R este alchenil substituit.
Alternativ, compusul 33 este transformat în compusul 6-0-( alchenil substituit) cu formula 34 prin reacția cu o halogenură de arii, o halogenură de arii substituită, o halogenură de heteroaril sau o halogenură de heteroaril substituită în condiții Heck cu (Pd(ll) sau Pd(O), fosfină, și amină sau bază anorganică, așa cum a fost tocmai deja descris. Compusul 34 poate fi apoi transformat în produsului dorit cu formula XI, în care L este CO, T este -NH- sau -N(W-Rd)-, și R este alchenil substituit prin îndepărtarea cladinozei și oxidarea grupei 3-hidroxi așa cum este descris în schemele de mai înainte.
Schema 4
RO 123371 Β1
Schem· 5
a ț>c:, R este a 1 i.i subatittÎit, ‘ e :î ·:; 4 “-ac e t 11. - c I a d 1 ri o z a
XI_, R «seg aii 1 substituit
Exemple reprezentative de elaborarea în plus a poziției 6 sunt ilustrate în Schema 6. Compusul 6-O-substituit dorit poate fi preparat prin modificarea chimică a unui compus de 6-O-propargil preparat inițial. De exemplu, compusul 35 în care R este 6-O-CH2-C+CH și M' reprezintă sistemul inelar al macrolidei poate fi derivatizatîn contiuare. Tripla legătură a compusului alchinic 35 poate fi tratată cu o halogenură de arii, o halogenură de arii substituită, o halogenură de heteroaril sau o halogenură de heteroaril substituită în prezență de Pd(trifenilfosfină)2CI2 și Cui în prezența unei amine organice cum ar fi trietilamina, pentru a se obține compusul 36. Compusul 35 poate fi tratat de asemenea cu un derivat de acid boronic HB(ORZZ), în care R^ este H sau alchil C^C^, într-un solvent aprotic în intervalul cuprins între 0°C și temperatura ambiantă pentru a se obține compușii 37, care sunt apoi tratați cu Pd(trifenilfosfină)4 și o halogenură de arii, o halogenură de arii substituită, o halogenură de heteroaril sau o halogenură de heteroaril substituită în condiții de reacție Suzuki pentru a se obține compușii 38. Compusul 35 poate fi tratat de asemenea cu Nhalosuccinimidă în acid acetic pentru a se obține compușii 39. De asemenea, compusul 35 poate fi tratat cu o halogenură de alchenil substituită, cum ar fi Ar-CH=CH-halogen, în care Ar este arii, arii substituit, heteroaril sau heteroaril substituit, în prezență de Pd(trifenilfosfină)2CI2 și Cui în prezența unei amine organice, cum ar fi trietilamina, pentru a se obține compușii substituiți în mod adecvat 41. în continuare, compusul 36 poate fi redus
RO 123371 Β1 selectiv la compusul c/s-olefinic corespunzător 40 prin hidrogenare catalitică în etanol la presiunea atmosferică în prezență de 5% Pd/BaSO4și chinolină(Rao șicolab. J. Org. Chem., (1986), 51: 4158-4159).
Schema 7 descrie proceduri alternative pentru prepararea compușilor cu formula XI, în care L este CO, T este -NH- sau -N(W-Rd)-, și R este alchinil substituit. Derivatul de 6-0propargil eritromicină 42 poate fi transformat în compusul cu formula XI, în care L este CO, T este N(Rd) și R este propargil prin îndepărtarea cladinozei și oxidarea grupei 3-hidroxi așa cum este descris în schemele de mai înainte. Reacția ulterioară a compusului cu formula XI, în care L este CO, T este N(Rd) și R este propargil cu un compus având formula R**-halogen, în care R** este arii, arii substituit, heteroaril sau heteroaril substituit, în prezență de Pd(trifenilfosfină)2CI2 și Cui în prezența unei amine organice, cum ar fi trietilamina, conduce la obținerea produsului dorit cu formula XI, în care L este CO, T este -NH- sau -N(W-Rd)-, și R este alchinil substituit.
Compusul 42 este transformat în derivatul 6-0-(substituit alchinil) cu formula 43 prin reacția cu un compus având formula R**-halogen, în care R** este arii, arii substituit, heteroaril sau heteroaril substituit, în prezență de Pd(trifeniIfosfină)2Cl2 și Cui în prezența unei amine organice, cum ar fi trietilamina, așa cum a fost tocmai descris. Compusul 43 este apoi transformat în produsul cu formula XI, dorit, în care L este CO, T este -NH- sau -N(W-Rd)-, și R este alchinil substituit prin îndepărtarea cladinozei și oxidarea grupei 3-hidroxi așa cum este descris în schemele de mai înainte.
Ηalogen
RO 123371 Β1
Schema. 7
6C, B. e:-:ț-e propaggil substituit este 4‘,-acetil-slaciinPza
XI, J^-este jaropacețil substituit
Cele de mai sus vor fi înțelese mai bine cu referire la exemplele care urmează și care sunt redate pentru a ilustra și nu pentru a limita scopul conceptului inventiv.
Exemplele de referință 1-5 și 146 se referă la sinteza compușilor cu formula VIII:
vin care nu sunt compuși din invenție.
Exemplul 1 (referință). Compusul cu Formula (VIII): X este O, R este alil
Etapa 1 a: Compusul 4 din Schema 1a; V este N-O-( 1-izopropoxiciclohexil), R este alil. Rp este trimetilsilil
La o soluție la 0°C de2',4-b/s-O-trimetilsilileritromicină A 9-[O-(1-izopropoxiciclohexil)oximă (1,032 g, 1,00 mmol), preparată conform metodei din brevetul SUA 4 990 602 în 5 ml DMSO
RO 123371 Β1 și 5 ml THF s-a adăugat bromură de alil proaspăt distilată (0,73 ml, 2,00 mmol). După aproxi- 1 mativ 5 min, o soluție de terț-butoxid de potasiu (1M 2,0 ml, 2,0 ml) în 5 ml DMSO și 5 ml THF s-a adăugat în picătură pe perioada a 4 h. Amestecul de reacție s-a preluat în acetat 3 de etil și s-a spălat cu apă și saramură. Faza organică s-a concentrat în vid pentru a da compusul dorit (1,062 g) ca o spumă albă. 5
Etapa 1b. compusul 5 din Schema 1a: V este NOH, R este alil
La o soluție a compusului rezultat de la etapa 1a (1,7 g) în 17 ml acetonitril și 8,5 ml 7 apă s-au adăugat 9 ml acid acetic la temperatura ambiantă. După câteva ore la temperatura ambiantă, amestecul de reacție s-a diluat cu 200 ml de toluen și s-a concentrat în vid. 9 Reziduul obținut s-a constatat că, conține materie primă nereacționată, și ca urmare s-au adăugat acetonitril suplimentar (15 ml), apă (70 ml) și HOAc (2 ml). După 2 hore, s-a 11 adăugat un alicot de 1 ml HOAc adițional. După aproximativ încă trei ore, amestecul de reacție s-a introdus peste noapte în congelator. Amestecul de reacție s-a lăsat să se încăl- 13 zească la temperatura ambiantă, s-a diluat cu 200 ml toluen și s-a concentrat în vid. Reziduul s-a clătit de două ori cu toluen și s-a uscat până la greutate constantă (1,524 g). 15
Etapa 1c: compusul 6 din Schema 1a: R este alil
Compusul rezultat de la etapa 1b (1,225 g) în 16 ml etanol-apă 1:1 s-a tratat cu 17 NaHSO3 (700 mg) și acid formic (141 pl) și s-a încălzit la 86°C timp de 2,5 h.
Amestecul de reacție s-a lăsat să se răcească la temperatura ambiantă, s-a diluat cu 19
5-6 ml apă, s-a alcalinizat cu NaOH 1N până la pH 9-10 și s-a extras cu acetat de etil. Extractele organice combinate s-au spălat cu saramură (2x), s-au uscat pe MgSO4, s-au 21 filtrat și s-a concentrat în vid. Materialul brut s-a purificat pe cromatografie pe coloană eluând cu MeOH 1 % în clorură de metilen care conține hidroxid de amoniu 1 % pentru a da 686 mg 23 (57%) din compusul din titlu.
13C RMN (CDCI3) δ 219,3(C-9), 174,8(C-1), 135,5(C-17), 116,3 (C-18), 101,9(0-T), 95,9(0-25
1), 79,7(0-5), 78,8(0-6), 78,5(0-3), 74,1 (C-12), 72,4(0-3), 70,6(0-11), 68,1 (C-5'), 65,5(016), 65,1 (C2'), 49,0(0-3 O-CH3), 45,0(C-2), 44,1 (C-8), 39,7(NMe2), 37,9(0-4), 37,1 (C-10),27
34,6(0-2), 28,4(0-4'), 21,0, 20,6(03 CH3, 06' CH3), 20,8(014), 18,3(0-6), 18,1(0-8 CH3),
15,7, 15,6(0-2 CH3, 06 CH3), 11,9(0-10CH3), 10,1(0-15), 8,9 (04 CH3).29
MS(FAB)+ m/e 774 (M+H)+, 812 (m+K)+.
Etapa 1d: Compusul 7 din Schema 2a; R este alil31
La o suspensie a compusului preparat în etapa 1 c (7,73 g, 10,0 mmol) în etanol (25 ml) și apă (75 ml) s-a adăugat HC11 M apos (18 ml) în decurs de 10 min. Amestecul de33 reacție s-a agitat timp de 9 h la temperatura ambiantă și apoi s-a lăsat să stea în frigider peste noapte. S-a adăugat NaOH apos 2 M (9 ml, 18 mmol) și a rezultat formarea unui35 precipitat alb. Amestecul s-a diluat cu apă și s-a filtrat. Solidul s-a spălat cu apă și s-a uscat în vid pentru a se obține compusul 7 descladinozil (3,11 g).37
Etapa 1e: Compusul 8 din Schema 2a; R este alil, Rp este benzoil
La o soluție a produsului etapei 1d (2,49 g, 4,05 mmol) în diclormetan (20 ml) s-a 39 adăugat anhidridă benzoică (98%, 1,46 g, 6,48 mmol) și trietilamină (0,90 ml, 6,48 mmol) și suspensia albă s-a agitat timp de 24 h la temperatura ambiantă. S-a adăugat carbonat de 41 sodiu 5% apos și amestecul s-a agitat timp de 20 min. Amestecul s-a extras cu diclormetan. Faza organică s-a uscat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a spălat pe sulfat 43 de sodiu și s-a concentrat în vid pentru a da o spumă albă. Cromatografia pe silicagel (acetonă-hexani 30%) a dat compusul din titlu (2,46 g) ca un solid alb. 45
Etapa 1f. Compusul 9 din Schema 2a; R este alil, Rp este benzoil;
La o soluție de N-clorosuccinimidă (0,68 g, 5,07 mmol) în diclormetan (20 ml) la -10°C 47 sub sub N2, s-a adăugat dimetilsulfură (0,43 ml, 5,92 mmol) pe durata a 5 min. Șlamul alb
RO 123371 Β1 rezultat s-a agitat timp de 20 min la -10°C și apoi s-a adăugat o soluție a compusului rezultat de la etapa 1e (2,43 g, 3,38 mmol) în diclormetan (20 ml) și amestecul de reacție s-a agitat timp de 30 min, în intervalul de la -10 până la -5°C.
S-a adăugat în picătură pe durata a 5 min, trietilamină (0,47 ml, 3,38 mmol) și amestecul de reacție s-a agitat timp de 30 min la 0°C. Amestecul de reacție s-a extras cu diclormetan. Faza organică s-a spălat de două ori cu bicarbonat de sodiu 5% apos și o dată cu saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid pentru a da o spumă albă. Cromatografie pe silicagel (30% acetonă-hexani) a dat compusul din titlu (2,27 g) ca o spumă albă.
Etapa 1g: compus cu formula VIII: X este O, R este alil
O soluție a compusului rezultat de la etapa 1f (719 mg, 1,0 mmol) în metanol (20 ml) s-a agitat la reflux timp de 6 h. Amestecul de reacție s-a concentrat în vid și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silicagel (diclormetan-metanol-amoniac 95:5:0,5) pentru a da compusul dorit (577 mg) ca o spumă albă.
13C RMN (CDCI3) δ 219,2(0-9), 206,0(0-3), 169,8(0-1), 135,3, 117,5, 102,8, 78,4, 78,0,
75,9, 74,4, 70,3, 69,0, 65,9, 64,6, 50,6, 45,4, 45,1, 40,2, 38,6, 37,8, 31,6, 28,4, 21,8, 21,3,
20.3, 18,1, 16,5, 14,7, 12,8, 12,3, 10,6.
MS(FAB) + m/e 614 (M+H)+.
Exemplul 2 (referință). Compus cu formula VIII:Xeste O, R este -CH2CH=CH-fenil
Etapa 2a: compusul 9 din Schema 2: X este O, R este -CH2-CH=CH-fenil, Rpeste benzoil
La o soluție sub azot a compusului preparat în exemplul 1, etapa 6 (717 mg, 1,00 mmol), acetat de paladiu(ll) (22 mg, 0,100 mmol) și trifenilfosfină (52 mg, 0,200 mmol) în acetonitril (5 ml) s-a adăugat iodobenzen (200 pi, 2,00 mmol) și trietilamină (280 μΙ, 2,00 mmol) și amestecul s-a răcit până la -78°C, s-a degazat și s-a închis etanș. Amestecul de reacție s-a încălzit la o temperatură de 60°C timp de 0,5 h și s-a agitat la 80°C timp de 12 h. Amestecul de reacție s-a preluat în acetat de etil și s-a spălat de două ori cu bicarbonat de sodiu 5% apos, o dată cu tris(hidroximetil)aminometan 2% apos și o dată cu saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat în vid. Cromatografia pe silicagel (diclormetanmetanol-amoniac 95:5:0,5) a dat compusul din titlu (721 mg) ca o spumă bej.
Etapa 2b. Compusul cu formula VII: X este O, R este -CH2CH=CH-fenil
Deprotejarea compusului preparat în etapa 2a a fost realizată prin încălzirea în metanol conform procedurii din exemplul 1, etapa g.
13C RMN (CDCI3) δ 219,4(0-9), 206,3(0-3), 169,8(0-1), 137,0, 132,6, 128,3, 127,3,
126,7,126,6,102,7,78,4,78,2,75,9,74,3,69,5,69,1,65,9,64,2,50,6,45,4,45,3,40,2,38,7,37,7,
28.3, 21,9, 21,2, 20,3, 18,1, 16,5, 14,6, 13,0, 12,3, 10,8.
MS(FAB) + m/e 690(M+H)+.
Exemplul 3 (referință). Compusul cu formula VII: X este O, R este -CH2CH2CH2-fenil
O soluție a compusului preparat în exemplul 2 (170 mg, 0,247 mmol) în metanol (10 ml) s-a spălat cu un curent de azot. S-a adăugat paladiu 10% pe cărbune (50 mg) și amestecul s-a spălat cu un curent de hidrogen și s-a agitat timp de 18 h sub presiune pozitivă de hidrogen. Amestecul de reacție s-a filtrat prin celită și turta de filtrare s-a clătit cu diclormetan. Filtratul s-a concentrat în vid pentru a da o sticlă incoloră. Sticla s-a preluat în eter, s-a adăugat hexan și solvenții s-au îndepărtat în vid pentru a da compusul din titlu (67 mg) ca un solid alb. 13C RMN (CDCI3) δ 220,2(0-9), 206,5(0-3), 170,0(0-1), 142,3, 128,4, 128,1, 125,4,102,6,
78.2, 78,0, 75,6, 74,2, 70,3, 69,5, 69,4, 65,9, 62,1, 50,6, 45,4,44,6, 40,2, 38,8, 37,5, 32,1,
30.3, 28,4, 21,9, 21,3, 20,2, 18,4, 16,5, 14,9, 12,4, 10,6.
MS(FAB) + m/e 692 (M+H)+.
RO 123371 Β1
Exemplul 4 (referință). Compus cu formula VIII:Xeste O, R este -CH2CH=CH-(4-clorfenil)1 [0122] Compusul dorit s-a preparat conform metodei exemplului 2, cu excepția înlocuirii iodobenzenului cu 1-clor-4-iodbenzen.3 13CRMN(CDCI3) δ 219,6 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-1), 139,6,135,5,131,3,128,5, 127,9,
127,3,102,7, 78,4, 78,2, 75,9, 74,2, 70,3, 69,5, 69,2, 65,9, 64,1,50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,6,5
37.6, 28,4, 21,8, 21,2, 20,3, 18,0, 16,5, 14,6, 13,0,12,2,10,8, MS (FAB)+ m/e 724 (M+H)+.
Exemplul 5 (referință). Compus cu formula VIII:XesteO, Reste-CH2CH=CH-(3-chinolil) 1 Etapa 5a: Compusul 9 din Schema 2: X este O, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil), Rp este benzoil9
Un amestec al compusului preparat în exemplul 1, etapa f (1,80 g, 0,25 mmoli), acetat de paladiu(ll) (11 mg, 0,05 mmol) și tri-o-tolilfosfină (30 mg, 0,10 mmol) în 3-bromchinolină11 (68 μΙ, 0,5 mmol) în acetonitril (2 ml) s-a răcit până la -78°C, s-a degazat și s-a închis etanș. Amestecul de reacție s-a încălzit apoi la o temperatură de 50°C timp de 2 h și s-a agitat la 13 80°C timp de 16 h. Amestecul de reacție s-a reluat în acetat de etil și s-a spălat cu carbonat de sodiu 5% apos, tris(hidroximetil)aminometan 2% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat 15 de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat în vid. Cromatografia pe silicagel (98:2 diclormetanmetanol) a dat compusul din titlu (186 mg) ca o spumă bej. 17
MS(FAB) + m/e 845 (M+H)+.
Etapa 5b. Compusul cu formula VIII: X este O, R este -CH2-CH=CH-(3-chinolil) 19 Deprotejarea compusului preparat în etapa 5a a fost realizată prin încălzirea în metanol conform procedurii exemplului 1, etapa g. 21 13C RMN (COCI,) 0 219,7(0-9), 205,9(0-3), 169,8(0-1), 152,1, 150,0, 147,5, 140,2, 132,6, 130,0, 129,2, 129,1, 128,8, 128,1, 127,9, 126,5, 102,8, 78,5, 78,2, 75,9, 74,2, 70,2, 69,4,23
69.2, 65,9, 64,1, 50,6, 45,3, 45,3, 40,2, 38,7, 37,6, 28,4, 21,8, 21,2, 20,3, 18,0, 16,5, 14,6,
13,0, 12,2, 10,8.25
MS(FAB)+ m/e 741 (M+H)+.
Exemplul 6. Compus cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH2 27 Etapa 6a. Compusul 10 din Schema 2b; R este -CH2CH=CH2 Rp este benzoil
La o soluție a compusului preparat în exemplul 1, etapa f (3,58 g, 5,00 mmol) la -29
35°C sub azot în THF (60 ml), s-a adăugat hexametildisilazidă de sodiu (1,0 M în THF, 5,5 ml, 5,5 mmol) și suspensia albă rezultată s-a agitat timp de 30 min. O soluție de 31 carbonildimidazol (4,05 g, 25 mmol) în THF (40 ml) s-a adăugat în picătură pe durata a 20 min la -35°C și apoi baia de răcire s-a îndepărtat și amestecul de reacție s-a agitat timp 33 de 30 min. Amestecul de reacție s-a preluat în acetat de etil și s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat în vid. 35 Cromatografia pe silicagel (30% acetonă-hexan) a dat compusul din titlu (2,6 mg) ca o spumă albă. 37
MS(FAB) + m/e 744 (M+H)+.
Etapa 6b. Compusul cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH 39 Deprotejarea compusului preparat în etapa 6a a fost realizată prin încălzirea în metanol conform procedurii din exemplul 1, etapa g. 41 13C RMN (CDCI3) δ 212,1(C-9), 205,0(C-3), 168,9(C-1), 153,8, 134,4, 118,4, 103,1,
84.7, 80,5, 78,7, 77,1,76,9, 70,3, 69,5, 65,9, 64,8, 50,8, 46,5, 44,1, 40,2, 38,8, 38,1, 28,4, 43
21.2, 20,5, 18,3, 14,5, 13,6, 12,6, 10,6.
MS(FAB) + m/e 640 (M+H)+. 45
Exemplul 7. Compus cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH-fenil
Etapa 7a: Compusul 10 din Schema 2b: R este -CH2CH=CH-fenil. Rp este benzoil 47 O soluție a compusului preparat în exemplul 2, etapa a (150 mg, 0,20 mmol) în THF
RO 123371 Β1 (5 ml), s-a răcit până la -35°C și s-a spălat cu un curent de azot. Hexametildisilazidă de litiu (1,0 M în THF, 0,22 ml, 0,22 mmol) pe durata a 2 min la -35°C. Amestecul de reacție s-a agitat timp de 10 min la -35°C și apoi s-a adăugat în picătură pe durata a 2 min o soluție de carbonildiimidazol (162 mg, 1,00 mmol) în THF (3 ml). Baia de răcire s-a îndepărtat și amestecul de reacție s-a agitat timp de 30 min. Amestecul de reacție s-a răcit până la 0°C și s-a adăugat KH2PO4 0,5 M apos. Amestecul s-a extras cu acetat de etil și faza organică s-a spălat cu saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat în vid. Cromatografia pe silicagel (30% acetonă-hexan) a dat compusul din titlu (87 mg) ca un solid alb. MS(FAB) + m/e 820 (M+H)+.
Etapa 7b: Compusul cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH-fenil Deprotejarea compusului preparat în etapa 7a a fost realizată prin încălzirea în metanol conform procedurii din exemplul 1, etapa g.
13C RMN (CDCI3) 0 212,4(0-9), 205,2(0-3), 168,3(0-1), 153,3, 136,4, 134,9, 128,3, 127,6,
124,7,103,2, 84,5, 80,8, 78,7, 70,3, 69,6, 65,9, 64,5, 50,9, 46,9, 44,4, 40,2, 39,1,37,8, 28,3, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4, 13,7, 12,6, 10,8.
MS(FAB) + m/e 716(M+H)+.
Exemplul 8. Compus cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH2CH2CH2-fenil
Etapa 8a: Compusul 8 din Schema 2a: R este -CH2CH2CH2-fenil, Rp este benzoil Compusul dorit s-a preparat prin reacția compusului exemplului 3 cu anhidridă benzoică conform procedurii exemplului 1, etapa e.
Etapa 8b: Compusul 9 din schema 2a: R este -CH2CH2CH2-fenil, Rp este benzoil
O soluție a compusului preparatîn etapa 8a (104 mg, 0,13 mmoli) în THF (5 ml), s-a răcit până la -35°C și s-a spălat cu un curent de azot. S-a adăugat hexametildisilazidă de litiu (1,0 M în THF, 0,16 ml, 0,16 mmol) pe durata a 1 min la -35°C. Amestecul de reacție s-a agitat timp de 10 min la -35°C și apoi s-a adăugat în picătură pe durata a 1 min o soluție de carbonildiimidazol (105 mg, 0,65 mmol) în THF (3 ml). Baia de răcire s-a îndepărtat și amestecul de reacție s-a agitat timp de 30 min. Amestecul s-a extras cu acetat de etil și faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat în vid pentru a da o sticlă incoloră. Cromatografia pe silicagel (30% acetonă-hexan) a dat compusul din titlu (63 mg) ca un solid alb.
MS(FAB) + m/e 822 (M+H)+.
Etapa 8c: Compusul cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH2CH2CH2-fenil
Deprotejarea compusului preparat în etapa 8b s-a realizat prin încălzirea în metanol conform procedurii din exemplul 1, etapa g.
13C RMN (CDCI3) δ 211,8(09), 205,1 (03), 169,6(0-1), 153,6, 141,9, 128,5, 128,1,
125,5,102,7, 84,6, 80,5, 78,3, 76,0, 70,2, 69,5, 65,9, 62,4, 50,7, 45,5, 44,5, 40,2, 38,6, 37,9,
31,9, 30,4, 28,4, 22,6, 21,2, 20,3, 18,5, 14,6, 13,4, 13,3, 12,6, 10,4.
MS(FAB) + m/e 718 (M+H)+.
Exemplul 9. Compus cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH-(4clorofenil)
Etapa 9a: Compusul 9 din Schema 1b: R este -CH2CH=CH-(4-clorofenil), Rp este benzoil
O soluție a compusului cu formula 9 (R este -CH2CH=CH-(4-clorofenil), Rp este benzoil), preparat ca în exemplul 4, (165 mg, 0,20 mmol) în THF (5 ml), s-a răcit până la-35°C și s-a spălat cu un curent de azot. Hexametildisilazidă de litiu (1,0 M în THF, 0,22 ml, 0,22 mmol) pe durata a 2 min la -35°C. Amestecul de reacție s-a agitat timp de 10 min la -35°C și apoi s-a adăugat în picătură pe durata a 2 min o soluție de carbonildiimidazol (105 mg,
RO 123371 Β1
0,65 mmoli) în THF (3 ml). Baia de răcire s-a îndepărtat și amestecul de reacție s-a agitat 1 timp de 30 min. Amestecul s-a extras cu acetat de etil și faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în 3 vid până la o sticlă incoloră (219 mg) care s-a folosit fără purificare suplimentară.
MS(FAB) + m/e 854 (M+H)+.5
Etapa 9b. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste O, R este -CH2CH=CH-(4-clorofenil) Deprotejarea compusului preparat în etapa 9a s-a realizat prin încălzirea în metanol 7 conform procedurii exemplului 1, etapa g.
13C RMN (CDCI3) δ 212,4(0-9), 205,1 (C-3), 168,6(0-1), 153,3, 135,0, 133,2, 128,5, 128,3,9
125,5,103,2, 84,5, 80,7, 78,8, 78,0, 69,6, 65,0, 64,3, 50,9, 46,9, 44,4, 40,2, 39,1,37,8, 28,4, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4, 13,6, 12,6, 10,7.11
MS(FAB) + m/e 750 (M+H)+.
Exemplul 10. Compus cu formula IX: L este CO, Teste O, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil)13
Compusul cu formula 9 (R este -CH2CH=CH-(3-chinolil), Rp este benzoil), preparat ca în exemplul 5, s-a transformat în compusul din titlu folosind procedura din exemplul 6,15 etapele a și b.
13C RMN (CDCI3) δ 212,4(0-9), 205,2(0-3), 168,7(0-1), 153,4, 150,3, 147,6, 132,7, 131,1,17
129,6, 129,0, 128,9, 128,4, 128,1, 127,7, 126,6, 103,2, 84,5, 80,6, 78,9, 77,5, 69,6, 65,9,
64,3, 50,9, 44,5, 40,3, 39,0, 37,8, 28,4, 22,8, 21,2, 20,4, 18,1, 14,7, 13,5, 12,6, 10,6.19
MS(FAB) + m/e 767 (M+H)+.
Folosind procedurile descrise în exemplele și schemele precedente și metode 21 cunoscute în domeniul chimiei organice de sinteză, pot fi preparați compușii următori cu formula IX, în care L este CO și T este O. Acești compuși având substituentul R așa cum 23 este redat în tabelul de mai jos au formula:
pț]
| Ex. nr. | Substituent |
| 11 | R este -CH2CH2NH2 |
| 12 | R este -CH2CH=NOH |
| 13 | R este -CH2CH2CH2OH |
| 14 | R este -CH2F |
| 15 | R este -CH2CH2-fenil |
| 16 | R este -CH2CH2-(4-piridil) |
| 17 | R este -CH2CH2-(4-chinolil) |
RO 123371 Β1
Tabel (continuare)
| Ex. nr. | Substituent |
| 18 | R este -CH2CH(OH)CN |
| R este -CH(C(O)OCH3)CH2-fenil | |
| 19 | R este -CH2CN |
| 20 | R este -CH2CH=CH-(4-metoxifenil) |
| 21 | R este -CH2CH=CH-(4-fluorfenil) |
| 22 | R este -CH2CH=CH-(8-chinolil) |
| 23 | R este -CH2CH2NHCH2-fenil |
| 24 | R este -CH2-fenil |
| 25 | R este -CH2-(4-piridil) |
| 26 | R este -CH2-(4-chinolil) |
| 27 | R este -CH2CH=CH-(4-piridil) |
| 28 | R este -CH2CH2CH2-(4-piridil) |
| 29 | R este -CH2CH=CH-(4-chinolil) |
| 30 | R este -CH2CH2CH2-(4-chinolil) |
| 31 | R este -CH2CH=CH-(5-chinolil) |
| 32 | R este -CH2CH2CH2-(5-chinolil) |
| 33 | R este -CH2CH=CH-(4-benzoxazolil) |
| 34 | R este -CH2CH=CH-(4-benzimidazolil) |
Exemplul 35. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH2 Etapa 35a: Compusul 11 din Schema 3a; R este -CH2CH=CH2, Rp este benzoil La o soluție a compusului 10 (R este -CH2CH=CH2, Rp este benzoil) preparat în exemplul 6, etapa a (2,59 g, 3,48 mmol) în benzen (100 ml) s-a adăugat 1,8diazabiciclo[5,4,0]undec-7-enă (DBU, 5,0 ml, 34 mmol). Amestecul de reacție s-a spălat cu azot, s-a încălzit până la 80°C și s-a agitat timp de 3,5 h. Amestecul de reacție s-a răcit până la 0°C și s-a adăugat NaH2PO4 0,5 M (100 ml). Amestecul s-a extras de două ori cu acetat de etil și straturile organice combinate s-au spălat cu saramură, s-au uscat pe sulfat de sodiu, s-au concentrat în vid, pentru a da o spumă albă. Cromatografia pe silicagel (30% acetonăhexan) a dat compusul din titlu (1,74 g) ca un solid alb.
MS(FAB) + m/e 700 (M+H)+.
Etapa 35b: Compusul 12 din Schema 3a: R este -CH2CH=CH2. Rp este benzoil
O soluție în THF (30 ml) a compusului preparatîn etapa 35a (1,74 g, 2,49 mmol), s-a răcit până la -10°C și s-a spălat cu un curent de azot. S-a adăugat hidrură de sodiu (80% în ulei mineral, 150 mg, 5,00 mmol) și amestecul de reacție s-a răcit timp de 10 min la -10°C. S-a îndepărtat baia de răcire și amestecul de reacție s-a agitat timp de o oră. Amestecul de reacție s-a extras cu acetat de etil și faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5%
RO 123371 Β1 apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid pentru a da o spumă 1 albă. Cromatografia pe silicagel (30% acetonă-hexani) a dat compusul din titlu (1,58 g) ca un solid alb. 3
MS(FAB) + m/e 794 (M+H)+.
Etapa 35c: Compusul 18 din Schema 3b: R este -CH2CH=CH2, Rp este benzoil 5 O soluție a compusului preparatîn etapa 35b (1,19 g, 1,5 mmol) s-a dizolvatîn THF (2 ml) și acetonitril (20 ml) și soluția s-a spălat cu un curent de azot. S-a adăugat hidroxid 7 de amoniu apos (28%, 21 ml) și amestecul de reacție s-a agitat sub azot timp de 24 h. Amestecul de reacție s-a extras cu acetat de etil și faza organică s-a spălat cu bicarbonat 9 de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid pentru a da o spumă albă. Cromatografia pe silicagel (30% acetonă-hexani) a dat compusul din titlu 11 (0,56 g) ca un solid alb.
MS(FAB) + m/e 743 (M+H)+.13
Etapa 35d: Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH2
Compusul din titlu s-a preparat prin deprotejarea compusului preparat în etapa 35c,15 prin încălzire în metanol conform procedurii din exemplul 1, etapa g.
13C RMN (CDCI3) δ 216,9(C-9), 205,3(C-3), 169,5(C-1), 158,0, 134,4, 118,2, 102,8, 83,7,17
78,4, 77,1, 76,1, 70,2, 69,5, 65,9, 64,7, 57,8, 50,8, 45,9, 40,2, 38,9, 37,3, 28,3, 22,6, 21,2,
20.2, 18,1, 14,5, 13,8, 13,7, 10,6.19
MS(FAB) + m/e 639 (M+H)+.
Exemplul 36. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH2CH=CH-fenil21
Compusul dorit preparat folosind procedura din exemplul 5, cu excepția înlocuirii compusului preparatîn exemplul 35, etapa c, (care este compusul 18 din Schema 4, în care R este 23 alil și Rpeste benzoil) cu compusul din exemplul 1, etapa f, folosit aici și înlocuind 3-bromchinolina cu iodobenzen. 25 13C RMN (CDCI3) δ 217,1 (C-9), 205,3(C-3), 169,5(C-1), 157,4, 136,5, 133,7, 128,6, 127,8,
126.5.125.4.102.9, 83,4, 78,4, 77,7, 76,4, 70,3, 69,5,65,9, 64,3, 58,2, 50,9,46,3, 40,2, 39,1, 27
37.3, 31,5, 28,3, 22,8, 21,2, 20,3, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,8.
MS(FAB) + m/e 715 (M+H)+. 29
Exemplul 37. Compus cu formula (IX): L este CO, Teste NH, R este -CH2CH=CH-(3-chinolif)
Compusul dorit s-a preparat folosind procedura din exemplul 5, cu excepția înlocuirii 31 compusului preparatîn exemplul 35, etapa c, (care este compusul 18 din Schema 3b, în care R este alil și Rp este benzoil) cu compusul din exemplul 1, etapa f, folosit aici. 33 13C RMN (CDCI3) δ 217,4(C-9), 205,3(C-3), 169,6(C-1), 157,7, 149,7, 147,6, 132,5, 129,9,129,2,129,1,128,6,128,1,126,7,102,9,83,5,78,8,77,5,76,5,70,2,69,5,65,9,64,3,58,2, 35
50.9, 46,3, 40,2, 39,1, 37,4, 28,3, 22,6, 21,2, 20,3, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,7.
MS(FAB) + m/e 766 (M+H)+. 37
Folosind procedurile descrise în exemplele și schemele precedente și metode cunoscute în domeniul chimiei organice de sinteză, pot fi preparați compușii următori cu 39 formula IX, în care L este CO și T este NH. Acești compuși având substituentul R așa cum este redat în tabelul de mai jos au formula: 41
RO 123371 Β1
| Ex. nr. | Substituent |
| 38 | R este -CH2CH2NH2 |
| 39 | R este -CH2CH=NOH |
| 40 | R este -CH2CH2CH2OH |
| 41 | R este -CH2F |
| 42 | R este -CH2CH2NHCH2-fenil |
| 43 | R este -CH2CH2NHCH2-(4-piridil) |
| 44 | R este -CH2CH2NHCH2-(4-chinolil) |
| 45 | R este -CH2CH(OH)CN |
| R este -CH2(C(O)OCH3)CH2-fenil | |
| 46 | R este -CH2CN |
| 47 | R este -CH2CH=CH-(4-clorfenil) |
| 48 | R este -CH2CH=CH-(4-fluorfenil) |
| 49 | R este -CH2CH=CH-(4-metoxifenil) |
| 50 | R este -CH2CH2CH2-(4-etoxifenil) |
| 51 | R este -CH2CH=CH-(3-chinolil) |
| 52 | R este -CH2CH2NHCH2CH2-(2-clorofenil) |
| 53 | R este -CH2-fenil |
| 54 | R este -CH2-(4-piridil) |
| 55 | R este -CH2-(4-chinolil) |
| 56 | R este -CH2CH=CH-(4-piridil) |
| 57 | R este -CH2CH2CH2-(4-piridil) |
| 58 | R este -CH2CH=CH-(4-chinolil) |
| 59 | R este -CH2CH2CH2-(4-chinolil) |
| 60 | R este -CH2CH=CH-(5-chinolil) |
| 61 | R este -CH2CH2CH2-(5-chinolil) |
| 62 | R este -CH2CH=CH-(4-benzoxazolil) |
| 63 | R este -CH2CH=CH-(4-benzimidazolil) |
| 64 | R este -CH2CH=CH-(8-chinolil) |
Exemplul 65. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH2-(2-naftil) Etapa 65a. Compusul 6 din Schema 1a: R este -CH2-(2-naftil)
Compusul din titlu s-a preparat urmând procedeele din exemplul 1, cu excepția substituirii bromurii de alil cu bromură de (2-naftil)metil în etapa 1a.
MS(FAB) + m/e 874 (M+H)+.
RO 123371 Β1
Etapa 65b. Compusul 6A din Schema 1 b: R este -CH2-(2-naftil). Rp este acetil 1 Compusul din etapa 65a (2,0 g) s-a tratat conform procedeului din exemplul 1 etapa e, cu excepția înlocuirii anhidridei benzoice cu anhidrida acetică din acest exemplu.3
MS(FAB) + m/e 958 (M+H)+.
Etapa 65c. Compusul 6B din Schema 1b: R este -CH2-(2-naftil). Rp este acetil5
Compusul din etapa 65b (500 mg) s-a tratat cu NaH și carbonildiimidazol conform procedeului din exemplul 35 etapa b pentru a se obține compusul din titlu (58 mg).7
MS(FAB) + m/e 1034 (M+H)+.
Etapa 65d. Compusul 6C din Schema 1b: R este -CH2-(2-naftil), Rp este acetil, Rd 9 este H
Compusul din etapa 65c (58 mg) s-a tratat cu amoniac în acetonitril conform 11 procedeului din exemplul 35 etapa c, pentru a se obține compusul din titlu.
MS(FAB) + m/e 983 (M+H)+.13
Etapa 65e. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2-(2-naftil)
Compusul din etapa 65d s-a tratat conform procedeelor din exemplul 1, etapele 1 d, 15 1f și 1 g, pentru a se obține compusul din titlu.
MS(FAB) + m/e 739 (M+H)+.17
Exemplul 66. Compusul cu formula (III): Rc este acetil, L este CO, Teste NH. R este
CH2CH=CH219
Etapa 66a. Compusul 6A din Schema 1b: R este -CH2CH=CH2, Rp este acetil
La o probă de compus din exemplul 1 etapa c (405,2 g, 528 mmol) în diclormetan (20 ml)21 s-au adăugat dimetilaminopiridină (0,488 g, 4 mmol) și anhidridă acetică (3,39 ml, 36 mmol) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 h. Amestecul s-a diluat cu clorură 23 de metilen, apoi s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură și s-a uscat pe Na2SO4. Reziduul s-a uscat și s-a recristalizat din acetonitril pentru a se obține compusul din titlu (491 g). 25
MS m/e 857 (M+H)+.
Etapa 66b. Compusul 6B din Schema 1b: R este -CH2CH=CH2, Rp este acetil 27
La o probă a compusului din etapa 66a (85,8 g, 100 mmol) în THF anhidru (500 ml) răcită până la -40°C și spălată cu un curent de azot s-a adăugat bis(trimetilsilil)amidă de 29 sodiu (125 ml, 125 mmoli) pe durata a 20 min și amestecul s-a agitat la -40°C timp de 40 min. La acest amestec s-a adăugat o soluție de carbonildiimidazol (3,65 g, 22,56 mmol) 31 în THF/DMF 5:3 (800 ml) sub azot la -40°C, pe durata a 30 min și amestecul s-a agitat la 20°C, timp de 30 min. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei, timp de 27 h, apoi s-a 33 diluat cu acetat de etil. Amestecul s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% și saramură,s-a uscat pe Na2SO4 și s-a concentrat pentru a da compusul din titlu (124 g), care apoi s-a35 preluat direct în etapa următoare.
Etapa 66c. Compusul 6C din Schema 1b: R este -CH2CH=CH2Rp este acetil, Rd este H37
Compusul din etapa 66b s-a dizolvat în 9:1 acetonitril/THF (1100 ml), s-a adăugat hidroxid de amoniu (28%, 200 ml) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei sub azot 39 timp de 8 zile. Solventul s-a îndepărtat și reziduul s-a dizolvat în acetat de etil. Această soluție s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% și saramură, s-a uscat pe Na2SO4 și s-a 41 concentrat pentru a da compusul din titlu.
MS(FAB) + m/e 882 (M+H)+. 43
Etapa 66d. Compusul 6D din Schema 1 b: R este -CH2CH=CH2, Rp este acetil, Rdeste H
La o probă a compusului din etapa 66c (69,0 g, 78,2 mmol) suspendat în etanol 45 (200 ml) și diluat cu apă (400 ml) s-a adăugat HCI (0,972 N, 400 ml) în picătură, pe durata a 20 min. Amestecul s-a agitat timp de 4 h și s-a adăugat HCI suplimentar (4N, 100 ml) pe 47
RO 123371 Β1 durata a 20 min. Amestecul s-a agitat timp de 18 h, s-a răcit până la 0°C, apoi s-a adăugat NaOH (4 N, 200 ml) pe durata a 30 min, până la pH aproximativ 9. Compusul din titlu s-a izolat prin filtrare (35,56 g).
Etapa 66e. Compusul 6E din Schema 1b: R este -CH2CH=CH2, Rp este acetil. Rd este H (Compusul cu formula III: Re este acetil, L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH^
La o soluție de N-clorosuccinamidă (2,37 g, 17,8 mmol) în diclormetan (80 ml) la 10°C sub azot, s-a adăugat dimetilsulfură (1,52 ml, 20,8 mmoli) pe durata a 5 min. Șlamul alb rezultat s-a agitat timp de 10 min la-10°C, s-a adăugat o soluție a compusului din etapa 66d (8,10 g, 11,9 mmol) în diclormetan (60 ml) și amestecul de reacție s-a agitat timp de 30 min în intervalul de la -10 până la -5°C. S-a adăugat în picătură trietilamină (1,99 ml, 14,3 mmol) pe durata a 10 min și amestecul de reacție s-a agitat timp de 1 h la 0°C. Amestecul de reacție s-a extras cu diclormetan. Faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu apos 5% și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid, pentru a da o spumă albă. Cromatografia pe silicagel (eluând cu acetonă/hexani/hidroxid de amoniu 50:50:0,5) a dat compusul din titlu (8,27 g) ca o spumă albă.
Calculat analitic pentru C35H56N2O11:C, 61,75; H, 8,29; N, 4,11; găsit: C, 62,25; H, 8,50; N, 4,28.
Exemplul 67. Preparare alternativă a compusului cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH2-(3-chinolil)
Etapa 67a. Compusul cu formula III: Re este acetil, L este CO, T este NH, R este CH2CH=CH-(3-chinolil)
Un amestec al compusului din exemplul 66 (46,36 g, 68,2 mmol) acetat de paladiu(ll) (3,055 g, 13,6 mmol) și tri-o-tolilfosfină (8,268 g, 27,2 mmol) în acetonitril (400 ml) s-a spălat cu un curent de azot. La această soluție s-au adăugat 3-bromochinolină (18,45 ml, 136 mmol) și trietilamină (18,92 ml, 13,6 mmol) cu ajutorul unei seringi. Amestecul de reacție s-a încălzit la 50°C timp de 1 h și s-a agitat la 90°C, timp de 4 zile. Amestecul de reacție s-a preluat în acetat de etil și s-a spălat cu bicarbonat de sodiu apos 5% și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat și s-a concentrat în vid. Cromatografia pe silicagel (eluând cu acetonă/hexani/hidroxid de amoniu 50:50:0,5) a dat compusul din titlu (46,56 g) ca o spumă albă.
MS m/e 808 (M+H)+.
Etapa 67b: Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH3CH=CH-(3-chinolin)
Deprotejarea unei probe a compusului preparat în etapa 67a (42,43 g) s-a realizat prin agitarea peste noapte în metanol conform procedeului din exemplului 1, etapa g pentru a se obține compusul din titlu (32,95 g).
MS m/e 766 (M+H)+.
Exemplul 68. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NfCH^, R este CH2CH=CH2
Etapa 68a. Compusul 18 din Schema 3b: R*este metil. R este -CH2CH=CH, Rp este benzoil
O probă de compus din exemplul 35, etapa 102b (Compusul (12) din Schema 3a; R este -CH2CH=CH, Rp este benzoil, 320 mg, 0,400 mmol) s-a dizolvat în acetonitril (10 ml) și soluția s-a spălat cu un curent de azot. S-a adăugat metilamină apoasă (40%, 0,344 ml) și amestecul de reacție s-a agitat sub azot timp de 4 zile. Amestecul de reacție s-a extras cu acetat de etil și faza organică s-a spălat cu bicarbonat de sodiu apos 5% și saramură, s-a uscat pe sulfat de sodiu și s-a concentrat în vid, pentru a se obține o spumă albă. Cromatografia pe silicagel (30% acetonă-hexani) a dat compusul din titlu (277 mg) ca o spumă albă. MS m/e 757 (M+H)+.
RO 123371 Β1
Etapa 68b: Compusul cu formula IX: L este CO. T este NțCH-J. R este -CH2CH=CH2 1 Deprotejarea unei probe a compusului preparat în etapa 68a (110 mg) s-a realizat prin agitarea peste noapte în metanol conform procedeului din exemplul 1, etapa g pentru 3 a da compusul din titlu (48 mg).
Calculat analitic pentru C34H56N2O10: C, 62,56; H, 8,65; N, 4,29; găsit: C, 62,23; H, 8,72;5
N, 4,13.
Exemplul 69. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NfCHJ. R este -1
CH2CH=CH-(3-chinolil)
Compusul din titlu s-a preparat urmând procedeul exemplului 67, cu excepția 9 înlocuirii materie prime (exemplul 66) cu compusul din exemplul 68 etapa a.
Exemplul 70. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NțCH^H^țCH^^, R este11
-CH2CH=CH2
Etapa 70a. Compusul 18 din Schema 3b: R* este 2-(dimetilamino)etil, R este -13
CH2CH=CH2, Rp este benzoil
Compusul din titlu (285 mg) s-a preparat urmând procedurile din exemplul 68, cu 15 excepția înlocuirii metilaminei cu N,N-dimetilendiamină.
MS(FAB) + m/e 814(M+H)+.17
Etapa 70b: Compusul cu formula IX: L este CO, T este NțCH^H^țCH/^, R este
-CH2H=CH219
Deprotejarea unei probe a compusului preparat în etapa 70a (110 mg) s-a realizat prin încălzirea peste noapte în metanol conform procedeului din exemplul 1, etapa g pentru 21 a se obține compusul din titlu (28 mg).
Exemplul 71. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NțCH^H^țCH·/^. R este23
-CH2CH=CH-(3-chinolil)
Compusul din titlu (33,4 mg) s-a preparat urmând procedurile din exemplul 67, cu 25 excepția înlocuirii compusului care este materie primă (de la exemplul 66) cu compusul din exemplul 70 etapa a (162 mg). 27
Exemplele 72-103.
Compușii 72-103 redați în tabelul de mai jos s-au preparat urmând procedurile din 29 exemplul 67, cu excepția înlocuirii 3-bromchinolinei exemplului 67 cu reactivul de mai jos.
Acești compuși cu formula IX, în care L este CO și T este O, având substituentul R așa cum 31 este redat în tabelul de mai jos, au formula:
RO 123371 Β1
Tabel
| Nr.Ex. | Reactiv | Substituent | Date |
| 72 | 3-bromopiridină | R este -CH2CH=CH-(3-piridil) | MS 716 (M+H)+ |
| 73 | 2-bromonaftalen | R este -CH2CH=CH-(2-naftil) | MS 765 (M+H)+ |
| 74 | 4-bromizochinolină | R este -CH2CH=CH-(4izochinolil) | H.Res.M.S.calc. pentru C42H60N3O10: 766,4279; găsit 776,4271 |
| 75 | 8-bromochinolină | R este -CH2CH=CH-(8-chinolil) | MS 766 (M+H)+ |
| 76 | 5-bromochinolină | R este -CH2CH=CH-(5-indolil) | H.Res.M.S.calc. pentru C41H59N3O10: 754,4279; găsit 754,4294 |
| 77 | 3-brom-6-clor-chinolină | R este -CH2CH=CH-(6-clor-3chinolil) | H.Res.M.S.calc. pentru C42H58N3O10: 800,3889; găsit 800,3880 |
| 78 | 3,4-etilendioxibenzen | R este -CH2CH=CH-(3,4etilendioxifenil) | H.Res.M.S.calc. pentruC41H60N3O12: 773,4225; găsit 773,4204 |
| 79 | 1 -iod-3-nitrobenzen | R este -CH2CH=CH-(3nitrofenil) | H.Res.M.S.calc. pentru C39H58N3O12: 760,4020; găsit 760,4004 |
| 80 | 6-bromchinolină | R este -CH2CH=CH-(6-chinolil) | MS 766 (M+H)+ |
| 81 | 3-brom-6-nitrochinolină | R este -CH2CH=CH-(6nitrochinolil) | H.Res.M.S.calc. pentru C42H59N4O12: 811,4129; găsit 811,4122 |
| 82 | 5-bromchinolină | R este -CH2CH=CH-(5-chinolil) | H.Res.M.S.calc. pentru C42H60N3O10: 766,4279; găsit 776,4281 |
| 83 | 2-metil-6bromchinolină | R este -CH2CH=CH-(2-metil-6chinolil) | Anal. calc, pentru C43H61N3O10: C, 66,22; H, 7,88; N, 5,39 găsit: C, 55,43; H, 8,12; N,5,18 |
| 84* | 3-bromochinolină | Compus cu Formula (II): L este CO, T este NH, Rc este acetil; R este -CH2CH=CH-(3-chinolil) | H.Res.M.S.calc. pentru C44H61N3O10: 808,4379; găsit 808,4381 |
| 85 | 5-bromizochinolină | R este -CH2CH=CH-(5izochinolil) | H.Res.M.S.calc. pentru C42H59N3O10: 766,4279; găsit 776,4301 |
| 86 | 6-brom-7-nitrochinolină | R este -CH2CH=CH-(7-nitro-6chinoxalinil) | H.Res.M.S.calc. pentru C44H57N3O12: 812,4082; găsit 812,4064 |
| 87 | 6-amino-3bromchinolină | R este -CH2CH=CH-(6-amino3-chinolil) | H. Res.M. S. calc, pentru C42H60N4O10: 781,4388; găsit 781,4386 |
RO 123371 Β1
Tabel (continuare)
| Nr.Ex. | Reactiv | Substituent | Date |
| 88 | 3-brom-1,8-naftiridină | R este -CH2CH=CH-(1,8naftiridin-3-il) | H.Res.M.S.calc. pentru C41H58N4O10: 781,4388; găsit 781,4386 |
| 89 | 6-(acetilamino)-3bromchinolină | R este -CH2CH=CH-(6(acetilamino)-3-chinolil) | H.Res.M.S.calc. pentru C44H62N4O11: 823,4493; găsit 823,4479 |
| 90 | 5-brombenzimidazol | R este -CH2CH=CH-(5benzimidazolil) | H.Res.M.S.calc. pentru C40H58N4O10: 755,4231; găsit 755,4224 |
| 91 | 6-bromchinoxalină | R este -CH2CH=CH-(6chinoxalinil) | H.Res.M.S.calc. pentru C41H59N4O13: 767,4231; găsit 767,4236 |
| 92 | 3-brom-6hidroxilchinolină | R este -CH2CH=CH-(6-hidroxi3-chinolil) | H.Res.M.S.calc. pentru Ο^Η^Ν,Ο^: 782,4228; găsit 782,4207 |
| 93 | 3-brom-6metoxichinolină | R este -CH2CH=CH-(6-metoxi3-chinolil) | H.Res.M.S.calc. pentru C^H^NsO^: 796,4384; găsit 796,4379 |
| 94 | 3-brom-5-nitrochinolină | R este -CH2CH=CH-(5-nitro-3chinolil) | H.Res.M.S.calc. pentru C42H59N4O12: 811,4129; găsit 811,4146 |
| 95 | 3-brom-8-nitrochinolină | R este -CH2CH=CH-(8-nitro-3chinolil) | Anal. calc, pentru C42H58N4O12:C, 62,21; H, 7,21; N, 6,91 găsit: C, 62,56; H, 7,48; N, 6,61 |
| 96 | 2-clorchinolină | R este -CH2CH=CH-(2-chinolil) | MS 766 (M+H)+ |
| 97 | 4-clorchinolină | R este -CH2CH=CH-(4-chinolil) | MS 766 (M+H)+ |
| 98 | acid 3-bromchinolin-6carboxilic | R este -CH2CH=CH-(4carboxil-3-chinolil) | MS 810 (M+H)+ |
| 99 | 3-brom-6-fluorchinolină | R este -CH2CH=CH-(6-fluor-3chinolil) | Anal. calc, pentru C42H58FN3O10: C, 64,35; H, 7,46; N, 5,36 găsit: C, 64,53; H, 7,69; N, 5,18 |
| 100 | esterul metilic al acidului 3bromchinolin-6carboxilic | R este -CH2CH=CH-(6metoxicarbonil-3-chinolil) | MS 824 (M+H)+ |
| 101 | 3-bromchinolin-6carboxamidă | R este -CH2CH=CH-(6aminocarbonil-3-chinolil) | MS 809 (M+H)+ |
| 102 | 3-brom-6-cianchinolină | R este -CH2CH=CH-(6-ciano3-chinolil) | MS 791 (M+H)+ |
| 103 | 3-brom-6-iod-chinolină | R este -CH2CH=CH-(3-brom-6chinolil) | MS 544 (M+H)+ |
RO 123371 Β1
Exemplul 104. Compus cu formula IX: L este CO. T este NH, R este -CH2C(O)H
Compusul de la exemplul 35 (14,0 g) s-a dizolvat în CH2CI2 (200 ml) și soluția s-a răcit până la -78°C sub o atmosferă de azot. Apoi s-a barbotat ozon prin soluție până când culoarea albastră a persistat. Apoi reacția s-a purjat cu N2 până la incolor și s-a adăugat dimetilsulfură (14 ml) și amestecul de reacție s-a încălzit până la 0°C. După agitarea timp de 90 min, amestecul de reacție s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da o spumă galben deschis. Acest material s-a dizolvat în THF (300 ml) și s-a tratat cu trifenilfosfină (8 g) la reflux timp de 6 h, apoi amestecul de reacție s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (acetonă/hexani 1:1 pânălaacetonă/hexani3:1 cu 0,5% TEA) a dat produsul (6,6 g) ca o spumă bej.
MS(CI) m/e 641 (M+H)+.
Exemplul 105. Compus cu formula (IX): L este CO, T este NH, R este CH2CH2NHCH2fenil
Compusul din exemplul 104 (120 mg, 0,187 mmol) și benzilamină (40 μΙ, 0,366 mmoli, 2 echiv) s-au dizolvat în 3 ml diclormetan anhidru. S-au adăugat site moleculare (4Â) și reacția s-a agitat peste noapte. Apoi masa de reacție s-a filtrat și s-a concentrat sub presiune redusă. Imina rezultată s-a dizolvat în MeOH (5 ml), s-a adăugat o cantitate catalititcă de Pd 10% pe cărbune și masa de reacție s-a agitat rapid sub presiune de 1 atmosferă H2, timp de 20 h. Apoi amestecul s-a filtrat pe un strat de Celită și soluția s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (Si2O, MeOH 5%/diclormetan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (84 mg) ca un solid alb.
13C RMN (CDCI3) δ218,3, 205,6, 170,3, 157,9, 140,2, 128,2, 126,8, 102,4, 83,5, 78,2, 76,9,
75.1, 70,1, 69,5, 65,9, 62,0, 58,4, 53,8, 50,6, 48,2, 45,3, 44,8, 40,1, 39,0, 37,4, 28,2, 22,4,
21.2, 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3.
MS(CI) m/e 732 (M+H)+
Exemplul 106. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este CH2CH2NHCH2CH2fenil
Compusul din titlu s-a preparat din compusul din exemplul 104 (108 mg, 0,169 mmoli) și fenetilamină (42 μΙ, 0,334 mmol, 2 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 105. Cromatografia (SiO2, MeOH 5%/diclormetan cu NH4OH 0,5%) a dat materialul dorit (82 mg) ca un solid alb.
13C RMN (CDCI3) δ 218,1,205,5,170,3,158,0,140,2,128,8,128,2, 125,8, 102,4,83,6, 76,9,
75.1, 70,1,69,5, 65,9, 61,9, 58,3, 51,5, 50,6, 48,8, 45,2, 44,9, 40,1, 38,9, 36,5, 28,2, 22,4,
21.2, 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,4, 12,8, 10,3.
MS(CI) m/e 746 (M+H)+. Anal. calc, pentru C40H63N3O10. Găsit C, 64,26, H 8,47, N 5,43.
Exemplul 107. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este CH2CH2NHCH2CH2CH2fenil
Compusul din titlu s-a preparat de la compusul din exemplul 104 (100 mg, 0,156 mmoli) și 3-fenil-1-propilamină (40 μΙ, 0,282 mmoli, 1,8 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 105. Cromatografia (SiO2, MeOH 5%/diclormetan cu NH4OH 0,5%) a dat materialul dorit (45 mg) ca un solid alb.
13C RMN (CDCI3) δ218,1,205,7, 170,4, 158,1,142,3,128,4,128,2,125,6,102,4, 83,7,78,3, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 62,0, 58,4, 50,6, 49,2, 49,0, 45,3, 45,3, 44,9, 39,0, 37,5, 33,7,
31,7, 28,2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3.
MS(CI) m/e 760 (M+H)+. Anal. calc, pentru C41H65N3O10.
Exemplul 108. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este CH2CH2NHCH2CH2CH2fenil
Compusul din titlu s-a preparat de la compusul din exemplul 104 (170 mg, 0,266 mmoli) și 4-fenil-1-butilamină (68 μΙ, 0,431 mmol, 1,6 echiv) folosind procedura descrisă
RO 123371 Β1 pentru exemplul 105. Cromatografia (SiO2, MeOH 5%/diclormetan cu NH4OH 0,5%) a dat 1 materialul dorit (87 mg) ca un solid alb.
13CRMN(CDCI3) δ 218,6, 205,6, 170,4, 158,1, 142,6, 128,4, 128,1, 125,5, 102,4,83,7,78,3,3
77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 61,9, 58,4, 50,6, 50,0, 49,0, 45,3, 44,9, 40,2, 39,0, 37,5, 35,8,
29.7, 29,1, 28,2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3.5
MS(CI) m/e 774 (M+H)+. Anal. calc, pentru C42H67N3O10. Găsit C, 64,80, H 8,63, N 5,35.
Exemplul 109. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -1
CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2-(3-chinolil)
Compusul din exemplul 104 (135 mg, 0,211 mmoli) și 3-(3-chinolil)-1-propilamină 9 (70 mg, 0,376 mmol, 1,8 echiv) s-au dizolvat în 4 ml diclormetan anhidru. S-au adăugat site moleculare (4Â) și masa de reacție s-a agitat peste noapte. Masa de reacție s-a filtrat apoi 11 și s-a concentrat sub presiune redusă. Imina rezultată s-a dizolvat în MeOH (5 ml), s-a tratat cu NaCNBH3 (aproximativ 100 mg) și suficient AcOH pentru a schimba indicatorul verde de 13 bromcrezol de la albastru la galben. După agitarea timp de 4 h, amestecul de reacție s-a turnat într-o soluție saturată de NaHCO3 și s-a extras în diclormetan. Partea organică s-a 15 spălat cu NaHCO3, H2O și saramură, s-a uscat (Na2SO4) și s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (Si2O, MeOH 5%/diclormetan cu 0,5% NH4OH până la MeOH 17 10%/diclormetan cu 1% NH4OH) pentru a dat materialul dorit (71 mg) ca un solid alb.
13C RMN (CDCI3) δ 218,8, 205,7, 170,5, 158,2, 152,2, 146,8, 135,0, 134,2, 129,1, 128,4, 19
127.4, 126,4, 102,5, 83,8, 78,4, 77,2, 75,2, 70,2, 69,6, 65,9, 62,0, 58,4, 50,7, 49,5, 49,1,
45.4, 44,9, 40,2, 39,1, 37,6, 30,9, 28,3, 22,6, 21,3, 20,7, 18,3, 14,7, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3. 21
MS(CI) m/e 811 (M+H)+. Anal. calc, pentru C44H66N4O10. Găsit C, 65,50, H 8,51, N 6,66.
Exemplul 110. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH2CH2NHCH2 23 (3-chinolil)
Compusul din titlu s-a preparat din compusul din exemplul 104 (150 mg, 0,234 mmoli) 25 și 3-(aminometil)chinolină (100 mg, 0,633 mmol, 2,7 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 109. Cromatografia (SiO2, MeOH 5%/diclormetan cu NH4OH 0,5%) a dat materialul 27 dorit (82 mg) ca un solid alb.
13C RMN (CDCI3) δ 218,8, 205,5, 170,4, 158,1, 147,3, 134,5, 133,0, 129,0, 128,7, 128,0,29
127,6, 126,3, 102,4, 83,7, 76,9, 75,1, 70,1, 69,4, 65,8, 61,8, 58,4, 51,5, 50,5, 48.5, 45,3,
44.8, 40,1, 39,0, 37,4, 28,2, 22,3, 21,2, 20,6, 18,2, 14,6, 13,6, 13,4, 12,7,10,2.31
MS(CI) m/e 783 (M+H)+. Anal. calc, pentru C42H62N4O10. Găsit C, 64,32, H 8,01, N 7,11.
Reactivul 3-(aminometil)chinolină s-a preparat după cum urmează:33
Etapa 110a. 3-(hidroximetil)chinolină
S-a dizolvat chinolin 3-carboxaldehidă (1,0 g, 6,37 mmol) în 20 ml EtOH și s-a tratat 35 cu NaBH4 (70 mg). După agitare timp de 1 h, soluția s-a tratat cu 2 ml de HCI 1N și după agitare timp de 10 min amestecul de reacție s-a tratat cu suficient NaOH 1N pentru a face 37 soluția bazică. Amestecul de reacție s-a extras cu Et2O și partea organică s-a spălat cu H2O și saramură. Partea organică s-a uscat pe Na2SO4 și s-a concentrat sub presiune redusă 39 pentru a da compusul din titlu.
MS(CI) m/e 160 (M+H)+. 41
Etapa 110b. 3-(azidometil)chinolină
3-(Hidroximetil)chinolină (0,36 g, 2,26 mmol) și trifenilfosfină (621 mg, 2,37 mmol, 43 1,05 echiv) s-au dizolvat în 10 ml THF anhidru urmat de răcirea până la 0°C. Amestecul de reacție s-a tratat cu difenilfosforil azidă (570 μΙ, 2,63 mmol, 1,16 echiv) urmată de adiția în 45 picătură de dietilazodicarboxilat (405 μΙ, 2,57 mmol, 1,14 echiv). Amestecul de reacție s-a lăsat să se încălzească peste noapte la temperatura camerei. Amestecul de reacție s-a 47 concentrat apoi sub presiune redusă. Cromatografia (SiO2, 2:1 hexani/EtOAc) a dat materialul dorit (350 mg) ca un ulei incolor. 49
MS(CI) m/e 185 (M+H)+.
RO 123371 Β1
Etapa 110c. 3-(aminometil)chinolină
3-(Azidometil)chinolină (250 mg, 1,36 mmol) și trifenilfosfină (880 mg, 3,36 mmol, 2,5 echiv) s-au dizolvat în 10 ml THF. Amestecul de reacție s-a tratat cu 0,5 ml H2O și s-a refluxat timp de 6 h. Amestecul de reacție s-a răcit și s-a partiționat între Et2O și HCI 1N. Partea apoasă s-a tratat apoi cu NaOH 1N până la bazic și s-a extras în EtOAc. Partea organică s-a uscat pe Na2SO4 și s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (104 mg) ca un ulei brun.
MS(CI) m/e 159 (M+H)+.
Exemplul 111. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R esteCH2CH2NHCH2(6-chinolil)
Compusul din titlu s-a preparat de la compusul din exemplul 104 (116 mg, 0,181 mmol) și 3-(aminometil)chinolină (40 mg, 0,25 mmol, 1,4 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 105. Cromatografia (SiO2, MeOH 5%/diclormetan cu NH4OH 0,5%) a dat materialul dorit (62 mg) ca un solid alb.
13C RMN (CDCI3) δ 218,7, 205,6, 170,4, 158,1, 149,8, 147,8, 138,9, 136,0, 130,3, 129,4,128,3,128,3,126,2,121,0, 102,5, 83,7, 78,4, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 62,9, 58,5,
53.7, 50,6, 48,6, 45,4, 44,9, 40,2, 39,1, 37,5, 28,3, 22,4, 21,3, 20,7, 18,3, 14,7, 13,7, 13,5,
12.8, 10,3.
MS(CI) m/e 783 (M+H)+. Anal. calc, pentru C42H62N4O10.
Reactivul 6-(aminometil)chinolină s-a preparat după cum urmează:
Etapa 111a. 6-(hidroximetil)chinolină
5- a suspendat acid chinolin 6-carboxilic (1,73 g, 10,0 mmol) în 40 ml THF sub N2 la 0°C și s-a tratat cu N-etil morfolină (1,3 ml, 10,2 mmol, 1,02 echiv) urmată de adăugarea în picătură de cloroformiat de etil (1,1 ml, 11,5 mmol, 1,15 echiv). După agitarea timp de 15 min, soluția s-a filtrat și sărurile rezultate s-au spălat cu THF adițional. Apoi filtratul s-a adăugat la o soluție agitată rapid de NaBH4 (760 mg, 20 mmol) în H2O (50 ml). După agitarea timp de 20 min, amestecul de reacție s-a stins cu soluție saturată de NH4CI și s-a extras cu EtOAc (2x50 ml). Partea organică s-a spălat cu saramură, s-a uscat pe Na2SO4 și s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (SiO2, hexan/EtOAc 1:3) a dat materialul dorit (1,03 g) ca un ulei incolor.
MS(CI) m/e 160 (M+H)+.
Etapa 111b: 6-(azidometil)chinolină
6- (Hidroximetil)chinolină (0,51 g, 3,21 mmol) și trifenilfosfină (880 mg, 3,36 mmoli, 1,05 echiv) s-au dizolvat în 15 ml THF anhidru urmat de răcirea până la 0°C. Amestecul de reacție s-a tratat cu azidă de difenilfosforil (0,81 ml, 3,74 mmol, 1,13 echiv). Amestecul de reacție s-a lăsat să se încălzească peste noapte la temperatura camerei, apoi s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (SiO2,30% EtOAc/hexani) a dat materialul dorit (320 mg) ca un ulei incolor.
MS(CI) m/e 185 (M+H)+.
Etapa 111c. 6-(aminometil)chinolină
6-(Azidometil)chinolină (320 mg) și trifenilfosfină (880 mg) s-au dizolvat în 7 ml de THF. Amestecul de reacție s-a tratat cu 0,5 ml de H2O și s-a refluxat timp de 7 h. Amestecul de reacție s-a răcit și s-a repartizat între Et2O și HCI 1N. Partea apoasă s-a tratat apoi cu NaOH 1N până la bazic și s-a extras în EtOAc. Partea organică s-a uscat pe Na2SO4 și s-a concentrat sub presiune redusă, pentru a da compusul din titlu (70 mg) ca un ulei brun. MS(CI) m/e 159 (M+H)+.
RO 123371 Β1
Exemplul 112. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este - 1
CH2CH=NO(fenil)
S-au dizolvat compusul din exemplul 104 (200 mg, 0,313 mmol) și O-fenilhidroxilamină 3 HCI (138 mg, 0,948 mmol, 3,0 echiv) în 4 ml MeOH. S-a adăugat trietilamină (118 μΙ, 0,847 mmoli, 2,7 echiv) și masa de reacție s-a agitat la reflux timp de 3 h. Masa de reacție 5 s-a răcit și s-a stins cu soluție saturată de NaHCO3. Amestecul de reacție s-a extras cu diclormetan (2x25 ml) și porțiunile organice combinate s-au spălat cu H2O și saramură. Partea 7 organică s-a uscat pe Na2SO4 și s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (SiO2, 5% MeOH/diclormetan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (150 mg, amestec de izomeri 9 oximă 3:2) ca un solid colorat în violet.
13CRMN(CDCI3)0218,1,217,4,205,0,169,9,169,8,159,1,159,1,157,9,157,6,152,9,150,8,11
152,9, 129,1, 129,0, 122,2, 122,1, 114,8, 114,6, 103,2, 103,1, 83,5, 83,4, 79,8, 79,8, 77,1,
77,0, 76,9, 70,2, 69,6, 65,8, 60,3, 58,1, 58,0, 58,0, 50,9, 50,9, 46,6, 46,6, 44,8, 44,7, 40,1,13
38.7, 38,5, 37,5, 37,4, 37,4, 28,2, 22,2, 21,2, 21,1, 21,1,21,1,20,5, 20,1, 18,0, 17,9,14,6,
14.5, 14,5, 14,4, 13,5, 13,5, 10,4, 10,2.15
MS(CI) m/e 732 (M+H)+. Anal. calc, pentru C^H^NgOn. Găsit C, 62,30, H 7,76, N 5,74.
Exemplul 113. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -17
CH2CH=NOCH2(fenil)
Compusul din titlu s-a preparat de la compusul din exemplul 220 (201 mg, 0,314 mmol) 19 și O-benzilhidroxilamină-HCI (150 mg, 0,940 mmol, 3,0 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 112. Cromatografia (SiO2, 5% MeOH/diclormetan cu 0,2% NH4OH) a dat 21 materialul dorit (170 mg,amestec de izomeri de oximă 2:1 ) ca un solid alb.
13CRMN(CDCI3) δ218,1,217,1,205,1,170,0,169,8,158,0,157,9,150,5,147,8,138,1,137,8,23
128,0, 127,8, 103,3, 103,3, 83,7, 83,7, 79,6, 79,5, 77,5, 77,3, 77,0, 76,9, 76,1, 76,0, 70,4,
69.7, 66,0, 60,5, 58,2, 58,1,58,0, 51,0, 51,0, 46,8, 46,5, 45,0, 44,9, 40,3, 38,9, 38,7, 37,6,25
28.4, 22,5, 22,4, 21,3, 20,6, 20,2, 18,2, 18,1, 14,8, 14,7, 14,6, 14,4, 13,7, 13,7, 10,6, 10,5.
MS(CI) m/e 746 (M+H)+. Anal. calc, pentru C39H59N3O11. Găsit C, 62,89, H 8,04, N 5,42.27
Exemplul 114. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este CH2CH=NOCH2(4-NO2-fenil)29
Compusul din titlu s-a preparat de la compusul din exemplul 104 (200 mg, 0,313 mmoli) și O-(4-nitrobenzil)hidroxilamină-HCI (192 mg, 0,938 mmol, 3,0 echiv) folosind 31 procedura descrisă pentru exemplul 112. Cromatografia (SiO2,5% MeOH/diclormetan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (184 mg, amestec de izomeri de oximă 2:1 ) ca un solid alb. 33 13C RMN (CDCI3) δ 218,2, 217,3, 205,0, 169,9, 169,7, 157,8, 151,2, 148,7, 147,4, 145,4,
147.5, 145,7, 145,5, 128,4, 128,1, 123,6, 123,5, 103,2, 83,6, 83,5, 79,6, 79,4, 77,1, 76,9,35
76.8, 74,5, 74,3, 70,2, 69,6, 65,8, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 51,0, 50,9, 46,8, 46,6, 44,9,44,7,
40,2, 38,7, 38,5, 37,5, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 21,2, 20,5, 20,1, 18,1, 17,9, 14,8, 14,5, 14,5,37
14.4, 13,5, 10,5, 10,3.
MS(CI) m/e 791 (M+H)+.39
Exemplul 115. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este CH2CH=NOCH2(4-chinolil)41
Compusul din exemplul 104 (200 mg, 0,313 mmol) și O-(4-chinolil)metilhidroxilamină (200 mg, 0,86 mmol, 2,7 echiv) s-au dizolvatîn 4 ml MeOH. S-a adăugat pTSA-H2O catalitic43 și reacția s-a agitat la reflux timp de 2 h. Reacția s-a răcit și s-a stins cu soluție saturată de NaHCO3. Amestecul de reacție s-a extras cu diclormetan (2x25 ml) și părțile organice 45 combinate s-au spălat cu H2O și saramură. Partea organică s-a uscat pe Na2SO4 și s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (SiO2, 5% MeOH/diclormetan cu 0,2% 47
NH4OH) a dat materialul dorit (226 mg, amestec de izomeri de oximă 2:1) ca un solid alb.
RO 123371 Β1 13C RMN (CDCI3) δ 218,1, 217,1, 205,0, 170,0, 169,8, 158,0, 157,9, 151,3, 150,3, 148,7, 148,0, 143,2, 143,2, 130,1, 130,0, 129,1, 129,1, 126,7, 126,2, 126,2, 123,4, 123,3, 119,9,
119,6,103,2, 83,7, 83,6, 79,7, 79,5, 77,4, 77,2, 77,1,77,0, 76,9, 72,6, 70,3, 69,6, 65,8, 60,3,
58.1, 58,0, 57,9, 51,0, 50,9, 46,8, 46,6, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,5, 37,5, 37,5, 28,2, 22,4,
21.2, 21,2, 20,5, 20,2, 18,1, 18,0, 14,9, 14,6, 14,5, 13,6, 13,6, 10,6, 10,3.
MS(CI) m/e 797 (M+H)+. Anal. calc, pentru C^H^N^. Găsit C, 63,46, H 7,80, N 6,87.
Reactivul O-(4-chinolil)metilhidroxilamină s-a preparat după cum urmează:
Etapa 115a. N-(4-chinolil)metoxiftalimidă
S-au dizolvat 4-(hidroximetil)chinolină (1,20 g, 7,55 mmol), trifenilfosfină (2,27 g, 8,66 mmol, 1,15 echiv) și N-hidroxiftalimidă (1,42 g, 8,71 mmol, 1,15 echiv) în 40 ml THF anhidru. Apoi s-a adăugat în picătură dietilazodicarboxilat (1,44 ml, 9,15 mmol, 1,21 echiv) și amestecul de reacție s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacție s-a diluat apoi cu Et2O și s-a filtrat. Solidul rezultat s-a dizolvat în diclormetan și s-a spălat cu NaOH 1N, H2O și saramură. Partea organică s-a uscat pe Na2SO4 și s-a concentrat sub presiune redusă, pentru a da compusul din titlu (2,03 g) ca un solid alb pufos.
MS(CI) m/e 305 (M+H)+.
Etapa 115b: O-(4-chinolil)metilhidroxilamină
S-a suspendat N-(4-chinolil)metoxi ftalimidă (2,00 g) în EtOH 95% și s-a adăugat hidrazină (0,30 ml). Amestecul de reacție s-a agitat timp de 3 h și apoi s-a filtrat. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă și apoi s-a preluatîntr-o cantitate mică de diclormetan. Cantitatea mică de ftalhidrazidă rămasă s-a îndepărtat apoi prin filtrare. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (1,44 g) ca un ulei galben. MS(CI) m/e 175 (M+H)+.
Exemplul 116. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R esteCH2CH=NOCH2(2-chinolil)
Compusul din titlu s-a preparat de la compusul din exemplul 104 (206 mg, 0,322 mmoli) și O-(2-chinolil)metilhidroxilamină (120 mg, 0,681 mmol, 2,1 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 115. Cromatografia (SiO2,5% MeOH/diclormetan cu NH4OH 0,2%) a dat materialul dorit (185 mg, amestec de izomeri de oximă 3:1) ca un solid alb.
13C RMN (CDCI3) δ 217,9, 217,2, 204,9, 204,9, 169,9, 169,8, 159,0, 158,9 ,157,8, 151,0, 148,7, 147,6, 136,5, 129,3, 129,2, 129,0, 127,5, 126,1, 126,0, 119,8, 119,6, 103,1, 83,5,
79,6, 79,4, 77,3, 77,0, 76,9, 76,9, 76,8, 76,7, 70,2, 69,5, 65,8, 60,4, 58,0, 58,0, 50,9, 46,5,
46.4, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,4, 37,4, 28,2, 22,3, 22,2, 21,2, 21,2, 20,5, 20,1, 18,1, 18,0,
14.5, 14,4, 14,3, 13,5, 10,4, 10,3.
MS(CI) m/e 797 (M+H)+.
Reactivul O-(2-chinolil)metilhidroxilamină s-a preparat după cum urmează:
Etapa 116a. N-(2-chinolil) metoxiftalimidă
S-au dizolvat 2-(hidroximetil)chinolină (1,20 g, 7,55 mmol), trifenilfosfină (1,00 g, 6,29 mmol, 1,05 echiv) și N-hidroxiftalimidă (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 echiv) în 25 ml THF anhidru. Apoi s-a adăugat în picătură dietilazodicarboxilat (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,05 echiv) și masa de reacție s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacție s-a filtrat pentru a da un solid alb. Filtratul s-a concentrat și o a doua recoltă de material s-a obținut prin triturare cu Et2O. Acesta s-a combinat cu solidul original și s-a recristalizat din EtOH pentru a da produsul dorit (1,53 g) ca un solid alb pufos. MS(CI) m/e 305 (M+H)+.
Etapa 116b. O-(2-chinolil)metilhidroxilamină
S-a suspendat N-(2-chinolil)metoxi ftalimidă (1,53 g) în EtOH 95% și s-a adăugat hidrazină (0,30 ml). Amestecul de reacție s-a agitat timp de 5 h și apoi s-a filtrat. Filtratul s-a
RO 123371 Β1 concentrat sub presiune redusă și apoi s-a preluat într-o cantitate mică de diclormetan. 1 Cantitatea mică de ftalhidrazidă rămasă s-a îndepărtat apoi prin filtrare. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă, pentru a da compusul din titlu (0,91 g) ca un ulei galben. 3 MS(CI) m/e 175 (M+H)+.
Exemplul 117. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este - 5
CH2CH=NOCH2 (3-chinolil)
Compusul din titlu s-a preparat de la compusul din exemplul 104 (250 mg, 7 0,391 mmoli) și O-(3-chinolil)metilhidroxilamină (160 mg, 0,909 mmoli, 2,3 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 115. Cromatografia (SiO2,5% MeOH/diclormetan cu 9 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (202 mg, amestec de izomeri de oximă 2:1) ca un solid alb. 11 13C RMN (CDCI3) δ 217,9,217,1,204,9,205,0,169,9,169,7,157,9,157,8,151,0,150,9, 148,4,
147,8, 135,4, 135,4, 135,2, 130,6, 130,5, 129,3, 129,2, 128,0, 127,9, 126,6, 126,5, 103,2,13
83.6, 83,5, 79,5, 79,4, 77,2, 76,9, 76,7, 73,7, 73,4, 70,3,69,6, 65,9, 60,3, 58,1, 57,9, 51,0,
50,9, 46,7, 46,4, 44,9, 44,7, 40,2, 38,8, 38,6, 37,5,28,2, 22,2, 21,2, 20,4, 18,1, 18,0, 14,7,15
14.6, 14,4, 13,6, 13,5, 10,5, 10,3.
MS(CI) m/e 797 (M+H)+. Anal. calc, pentru C^H^N^n. Găsit C 63,00, H 7,56, N 6,79.17
Reactivul O-(3-chinolil)metilhidroxilamină s-a preparat după cum urmează:
Etapa 117a. N-(3-chinolil)metoxiftalimidă19
S-au dizolvat 2-(hidroximetil)chinolină (400 mg, 2,52 mmol), trifenilfosfină (692 mg,
2,64 mmol, 1,05 echiv) și N-hidroxiftalimidă (430 mg, 2,64 mmoli, 1,05 echiv) în 10 ml THF 21 anhidru. Apoi s-a adăugat în picătură dietilazodicarboxilat (0,44 ml, 2,80 mmol, 1,11 echiv) și masa de reacție s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacție s-a introdus într-un frigider 23 timp de 2 h și apoi s-a filtrat pentru a da produsul dorit (0,69 g) ca un solid pufos alb.
MS(CI) m/e 305 (M+H)+. 25
Etapa 117b. O-(3-chinolil)metilhidroxilamină
5- a suspendat N-(3-chinolil) metoxiftalimidă (0,69 g) în EtOH 95% și s-a adăugat 27 hidrazină (0,10 ml). Amestecul de reacție s-a agitat peste noapte și apoi s-a filtrat. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă și apoi s-a preluat într-o cantitate mică de diclormetan. 29 Cantitatea mică de ftalhidrazidă rămasă s-a îndepărtat apoi prin filtrare. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă, pentru a da compusul din titlu (0,42 g) ca un ulei galben. 31 MS(CI) m/e 175 (M+H)+.
Exemplul 118. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este - 33
CH2CH=NOCH2(6-chinolil) [0194] Compusul din titlu s-a preparat din compusul din exemplul 104 (120 mg, 35 0,186 mmoli) și O-(6-chinolil)metilhidroxilamină (92 mg, 0,529 mmoli, 2,8 echiv) folosind procedura descrisă în exemplu 115. Cromatografia (SiO2,5% MeOH/diclormetan cu 0,2% 37
NH4OH) a dat materialul dorit (89 mg, amestec de izomeri de oximă 3:1) ca un solid alb. 13CRMN(CDCI3) δ 217,9, 217,1,204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,6, 150,1, 148,0,39
147,8,136,1, 136,1,129,6, 129,4, 129,3, 128,0, 126,6, 126,3, 121,0,103,0, 83,5 83,4, 79,4
79,3, 77,4. 77,0, 76,8, 76,7, 76,6, 75,5, 75,3, 70,1,69,5, 65,7, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 50,8,41
46.6, 46,3, 44,8, 44,6, 40,1, 38,6, 38,4, 37,3, 28,1, 22,3, 22,1, 21,1, 20,4, 20,0, 18,0,17,8,
14.7, 14,5, 14,3, 13,4, 10,4, 10,2.43
MS(CI) m/e 797 (M+H)+. Anal. calc, pentru C42H60N4O·^ Găsit C 63,03 H 7,60 N 6,69
Reactivul O-(6-chinolil)metilhidroxilamin s-a preparat după cum urmează:45
Etapa 118a. N-(6-chinolil)metoxiftalimida
6- (Hidroximetil)chinolină (520 mg, 3,27 mmoli), trifenil fosfină (900 mg, 3,44 mmoli, 47 1,05 echiv) și N-hidroxifthalimidă (560 mg, 3,43 mmoli, 1,05 echiv) s-au dizolvat în 25 ml de
RO 123371 Β1
THF anhidru. Apoi s-a adăugat prin picurare dietilazodicarboxilat (574 μΙ, 3,63 mmoli, 1,11 echiv) și masa de reacție s-a agitat peste. Amestecul de reacție s-a filtrat pentru a da un solid alb. Filtratul s-a concentrat și o a doua recoltă de maerial s-a obținut prin triturarea cu Et2O. Acesta s-a combinat cu solidul inițial și s-a recristalizat din EtOH pentru a da produsul dorit (782 mg) ca un solid pufos.
MS(CI) m/e 305 (M+H)+.
Etapa 118b. O-(2-chinolil)metilhidroxilamina
N-(2-chinolil)methoxiftalimida (782 mg) s-a suspendat în EtOH 95% și s-a adăugat hidrazină (0,15 ml). Amestecul de reacție s-a agitat peste noapte și apoi s-a filtrat. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă și apoi s-a reluat într-o cantitate redusă de diclormetan. Cantitatea mică de ftalhidrazidă rămasă s-a îndepărtat apoi prin filtrare. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă pentru a se obține compusul din titlu (480 mg) ca un ulei galben.
MS(CI) m/e 175 (M+H)+.
Exemplul 119. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=NOCH2(1-naftil)
Compusul din titlu s-a preparat de la compusul din exemplul 104 (117 mg, 0,183 mmol) și O-(1-naftil)metilhidroxilamină (80 mg, 0,462 mmol, 2,5 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 115. Cromatografia (SiO2,5% MeOH/diclormetan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (112 mg, 2:1 amestec de izomeri oximă) ca un solid alb. 13C RMN (CDCI3) δ 217,8, 217,0, 205,0, 169,9, 169,7, 157,9, 157,8, 150,3, 147,7, 133,7,
133.1, 131,8, 128,7, 128,6, 128,4, 127,1, 126,8, 126,2, 125,6, 125,3, 124,1, 103,1, 103,1,
83.6, 79,5, 79,3, 77,2, 77,0, 76,9, 74,7, 74,3, 70,3, 69,6, 65,9, 60,5, 58,1, 58,0, 51,0, 50,9,
46.6, 46,3, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,6, 37,5, 28,3, 22,4, 22,3, 21,2, 20,5, 20,0, 14,6, 14,5,
14.1, 13,6, 10,5, 10,3.
MS(CI) m/e 796 (M+H)+. Anal. calc, pentru C^H^O^; Găsit C 64,91 H 7,80 N 5,06.
Reactivul O-(1-naftil)metilhidroxilamină s-a preparat după cum urmează:
Etapa 119a. N-(1-naftil)metoxiftalimidă
S-au dizolvat 1-(hidroximetil)naftalină (1,00 g, 6,33 mmol), trifenilfosfină (1,73 g, 6,60 mmol, 1,04 echiv) și N-hidroxiftalimidă (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 echiv) în 25 ml THF uscat. Apoi s-a adăugat în picătură dietilazodicarboxilat (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,09 echiv) și reacția s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacție s-a diluat cu 25 ml Et2O și s-a plasat într-un frigider timp de 2 h. Amestecul de reacție s-a filtrat pentru a da un solid alb. Recristalizarea din EtOH a dat produsul dorit (1,21 g) ca un solid alb.
MS(CI) m/e 321 (M+H)+.
Etapa 119b. O-(1-naftil)metilhidroxilamină
S-a suspendat N-(1-naftil)metoxi ftalimidă (1,21 g) în 95% EtOH și s-a adăugat hidrazină (0,20 ml). Amestecul de reacție s-a agitat peste noapte și apoi s-a filtrat. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă și apoi s-a reluat într-o cantitate mică de diclormetan. Cantitatea mică de ftalhidrazidă rămasă s-a îndepărtat apoi prin filtrare. Filtratul s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (480 mg) ca un ulei incolor. MS(CI) m/e 174 (M+H)+.
Exemplul 120. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este CH2CH=NOCH2(2-naftil)
Compusul din titlu s-a preparat de la compusul din exemplul 104 (122 mg, 0,191 mmol) și O-(2-naftil)metilhidroxilamină (62 mg, 0,358 mmol, 1,9 echiv) folosind procedura descrisă pentru exemplul 231. Cromatografia (SiO2,5% MeOH/diclormetan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (100 mg, 3:1 amestec de izomeri oximă) ca un solid alb.
RO 123371 Β1 13C RMN (CDCI3) δ 217,8, 217,0, 204,9, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,3, 147,8,1
135,4, 135,1, 133,2, 132,9, 128,0, 127,9, 127,5, 127,0, 126,7, 126,1, 125,8, 125,7, 125,7,
125,6,103,1,83,5, 83,5, 79,4, 79,3, 77,1,76,9, 76,8, 76,1,75,9, 70,2, 69,5, 65,8, 60,3, 58,0,3
57,9, 57,9, 50,9, 46,6, 46,3, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5, 37,4, 28,1, 22,3, 22,1,21,1, 20,4,
20,0, 18,0, 17,9, 14,5, 14,4, 14,2, 13,5, 10,4, 10,2.5
MS(CI) m/e 796 (M+H)+. Anal. calc, pentru C43H61N3O11. Găsit C 64,59, H 7,72, N 5,14.
Reactivul O-(2-naftil)metilhidroxilamină s-a preparat după cum urmează:7
Etapa 120a. N-(2-naftil)metoxiftaHmidă
S-au dizolvat 2-(hidroximetil)naftalină (1,00 g, 6,33 mmol), trifenilfosfină (1,73 g, 9 6,60 mmol, 1,04 echiv) și N-hidroxiftalimidă (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 echiv) în 25 ml THF uscat. Apoi s-a adăugat în picătură dietilazodicarboxilat (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,09 echiv) și 11 reacția s-a agitat peste noapte. Amestecul de reacție s-a plasat într-un frigider timp de 2 h și apoi s-a filtrat, s-a spălat cu Et2O pentru a da produsul (1,38 g) ca un solid alb. 13
MS(CI) m/e 321 (M+H)+.
Etapa 120b. O-(2-naftil)metilhidroxilamină 15
S-a suspendat N-(2-naftil)metoxi ftalimidă (1,38 g) în 95% EtOH și s-a adăugat hidrazină (0,25 ml). Amestecul de reacție s-a agitat peste noapte și apoi s-a filtrat. Filtratul 17 s-a concentrat sub presiune redusă și apoi s-a reluat într-o cantitate mică de diclormetan. Cantitatea mică de ftalhidrazidă rămasă s-a îndepărtat apoi prin filtrare. Filtratul s-a 19 concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (821 g) ca un ulei incolor.
MS(CI) m/e 174 (M+H)+.21
Exemplul 121. Compus cu formula IX: L este CQ, T este NH, R este CH2CH2NHOCH2(fenil)23
Compusul de la exemplul 113 (120 mg, 0,161 mmol) s-a dizolvat în MeOH (5 ml) și s-a tratat cu NaCNBH3 (aproximativ 120 mg) și suficient AcOH pentru a schimba indicatorul25 verde de bromocrezol de la albastru la galben. După agitare timp de 20 h, amestecul de reacție s-a turnat în soluție saturată de NaHCO3 și s-a extras în diclormetan. Partea organică27 s-a spălat cu NaHCO3 saturat, H2O și saramură, s-a uscat (Na2SO4) și s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (SiO2, 5% MeOH/diclormetan cu 0,2% NH4OH) a dat 29 materialul dorit (51 mg) ca un solid alb.
13C RMN (CDCI3) δ 219,0, 205,7, 170,5, 157,8, 138,3, 128,1, 127,5, 102,5,83,6,78,6,77,0,31
75,6, 75,2, 70,2, 69,5, 66,0, 58,8, 58,3, 51,4, 50,7, 45,3, 45,0, 40,2, 39,1, 37,7,
28.3.22.4.21.3.20.7, 18,2, 14,7, 13,7, 13,5, 12,8, 10,2.33
MS(CI) m/e 748 (M+H)+.
Exemplul 122. Compus cu formula IX: L este CQ, T este NH. R este -35
CH2CH2NH2CH2(4-NO2-fenil)
Compusul de la exemplul 114 (64 mg) s-a dizolvat în MeOH (3 ml) și s-a tratat cu 37 NaCNBHg (aproximativ 100 mg) și suficient HCI pentru a schimba indicatorul metil oranj în roșu. După agitare timp de 20 h, amestecul de reacție s-a turnat în soluție saturată de 39 NaHCO3 și s-a extras în diclormetan. Partea organică s-a spălat cu H2O și saramură, s-a uscat (Na2SO4) și s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (SiO2, 5% 41
MeOH/diclormetan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (35 mg) ca un solid alb.
13C RMN (CDCI3)δ219,5,205,5,170,5,157,8,147,2,146,8,128,3,123,4,102,4,83,6,76,8, 43
75,0, 74,3, 70,1,69,5, 65,8, 58,4, 58,1, 51,3, 50,6, 45,3, 45,0, 40,1, 38,9, 28,2, 22,2, 21,2,
20.7, 18,1, 14,6, 13,5, 13,3, 12,8, 10,2. 45
MS(CI) m/e 793 (M+H)+.
RO 123371 Β1
Exemplul 123. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH2C(O)-fenil Etapa 123a. Compusul cu formula IX: L este CQ, T este NH, R este -CH2(OH)-fenil Compusul de la exemplul 104 (550 mg, 0,87 mmol) s-a dizolvat în 16 ml THF uscat și s-a răcit până la 0°C sub azot. Apoi s-a adăugat în picătură prin seringă bromură de fenilmagneziu (soluție 3,0 M în Et2O, 3,0 ml, 6,0 mmol, 6,9 echiv). Reacția s-a agitat timp de 50 min, apoi s-a stopat prin adăugare de NH4CI soluție saturată. Amestecul de reacție s-a extras cu EtOAc și partea organică s-a spălat cu H2O și saramură, s-a uscat (Na2SO4) și s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (SiO2, 5% MeOH/diclormetan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (295 mg) ca un solid alb.
MS(CI) m/e 719 (M+H)+.
Etapa 123b. Compusul cu formula 18, Schema 3b: R*este H, Rp este -CH2C(OH)fenil
Compusul de la etapa anterioară (180 mg, 0,250 mmol) s-a dizolvatîn 5 ml diclormetan uscat și s-a tratat cu anhidridă acetică (25 μΙ, 0,269 mmol, 1,08 echiv).
După agitare peste noapte, reacția s-a stopat apoi prin adiție de NaHCO3 soluție saturată. Amestecul de reacție s-a extras cu diclorormetan și partea organică s-a spălat cu saramură, s-a uscat (Na2SO4) și s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da materialul dorit (160 mg) ca un solid alb.
MS(CI) m/e 761 (M+H)+.
Etapa 123c. Compusul cu formula 18, Schema 3b: R* este H, Rpeste Ac, R este CH2C(O)-fenil
S-a adăugat DMSO (145 μΙ, 2,04 mmol, 14 echiv) la o soluție răcită (-78°C) de clorură de oxalil (145 ml, 1,32 mmol, 9 echiv) în 4 ml diclormetan sub o atmosferă de azot. Compusul de la etapa anterioară (113 mg, 0,149 mmol) s-a dizolvatîn 2 ml diclormetan și s-a adăugat la reacție, via canulă, pe durata a 15 min. După agitare timp de 1 h, s-a adăugat Et2N (0,37 ml, 2,65 mmol, 18 echiv) la amestecul de reacție și temperatura s-a ridicat încet până la -20°C. S-a stopat prin adiția unei soluții 5% KH2PO4 și s-a extras cu diclormetan. Partea organică s-a spălat cu 5% KH2PO4, H2O și saramură, s-a uscat (Na2SO4) și s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (SiO2, 1:1 acetonă/hexani) a dat materialul dorit (42 mg) ca o pulbere albă.
MS(CI) m/e 759 (M+H)+.
Etapa 123d. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2C(O)-fenil
Compusul de la etapa anterioară s-a dizolvat în 5 ml MeOH și s-a lăsat să se agite peste noapte. Amestecul de reacție s-a concentrat sub presiune redusă pentru a da compusul din titlu (38 mg) ca un solid alb.
13C RMN (CDCI3) δ 215,4, 206,1, 194,4, 169,6, 157,7, 135,5, 133,0, 128,5, 127,6, 103,0,
83,8, 79,6, 77,1, 77,1, 70,2, 69,5, 65,9, 65,4, 57,6, 50,9, 46,0, 44,6, 40,2, 38,9, 37,9, 28,4,
22,4, 21,3, 20,2, 18,9, 14,9, 13,9, 13,7, 13,6, 10,5.
MS(CI) m/e 717 (M+H)+.
Exemplul 124. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH2C(O)-(4F-fenil)
Compusul din titlu s-a preparat de la compusul din exemplul 124 și bromură de 4fluorofenilmagneziu folosind secvența de reacție de la exemplul 123.
13C RMN (CDCI3) δ 215,3, 206,0,169,6,165,7,157,7,131,5,130,2,115,6,103,1,83,8, 79,7, 77,3, 76,8, 70,3, 69,6, 65,8, 65,1, 57,6, 50,9, 46,0, 44,6, 40,2, 38,8, 37,8, 28,3, 22,4, 21,3,
20,2, 18,8, 14,8, 13,5, 13,7, 13,5, 10,4.
MS(CI) m/e 735 (M+H)+.
RO 123371 Β1
Exemplul 125. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este - 1
CH2CH=NNHC(O)fenil
Compusul de la exemplul 104 (100 mg, 0,156 mmol) și hirazidă benzoică (50 mg, 3 0,370 mmol, 2,4 echiv) s-au dizolvat în 3 ml diclorormetan anhidru. S-au adăugat site moleculare (4Â) și masa de reacție s-a agitat peste noapte. Amestecul s-a filtrat și filtratul 5 s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia (SiO2,5% MeOH/diclormetan cu 0,2% NH4OH) a dat materialul dorit (29 mg) ca un solid alb. 7 13C RMN (CDCI3) δ219,6, 204,2, 169,6, 164,3, 159,0, 148,8, 133,4, 131,2, 128,0, 127,7,
103,2, 83,9, 79,6, 77,6, 76,5, 70,1,69,5, 65,7, 57,8, 50,8, 46,9, 44,4, 40,0, 38,4, 37,3, 28,1,9
21,9, 20,7, 17,8, 15,0, 14,2, 13,3, 13,1, 10,0.
MS(CI) m/e 759 (M+H)+.11
Exemplul 126. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH2CH2CH2(3chinolil)13
Un amestec al compusului de la exemplul 37 (230 mg) și 10% Pd/C (50 mg) în 30 ml metanol și 15 ml acetat de etil s-a spălat cu un curent de azot și s-a agitat sub 1 atm15 hidrogen la temperatura camerei timp de 22 h. Amestecul s-a filtrat și filtratul s-a concentrat sub presiune redusă. Cromatografia pe silicagel (5% MeOH/diclormetan cu 0,2% NH4OH) 17 a dat materialul dorit (175 mg) ca un solid alb.
Anal. calc, pentru C42H65N3O10: C 65,35; H, 8,49; N, 5,44. Găsit C, 65,73; H, 8,77; N, 5,16.19
Exemplul 127. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2(2(3chinolil) cicl o propil)21
La o soluție de diazometan (0,64 M, 3,12 ml, 2,00 mmol) în eter s-a adăugat o soluței a compusulului de la exemplul 37 (153 mg, 0,200 mmol) în diclormetan (5,0 ml) la 0°C sub 23 azot. S-a adăugat o cantitate mică (2 mg) de acetat de paladiu și amestecul s-a agitat timp de 20 min, s-a adăugat încă o porțiune de diazometan (3 ml) și amestecul s-a agitat încă o 25 oră. Solvenții s-au evaporat și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silicagel (5% MeOH/diclormetan cu 0,2% NH4OH) pentru a da compusul din titlu ca un solid alb. 27
Anal. calc, pentru C43H61N3O10: C 66,22; H, 7,88; N, 5,39. Găsit C, 66,05; H, 8,08; N, 5,02.
Exemplul 128. Compus cu formula III: R° este propanoil, L este CO, T este NH, R 29 este -CH2CH=CH(3-chinolil)
La o soluție a compusulului de la exemplul 37 (153 mg) în diclormetan s-a adăugat 31 anhidridă propionică (52 μΙ) și trietilamină (56 μΙ) și amestecul s-a agitat timp de 24 h la temperatura camerei. Amestecul s-a diluat cu acetat de etil și acesta s-a spălat cu soluție 33 NaHCO3 5% și saramură, s-a uscat (Na2SO4) și s-a concentrat sub presiune redusă. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel (acetonă/hexani 1:1) pentru a da compusul din titlu 35 (119 mg) ca o spumă albă.
Anal. calc, pentru C^H^O^: C 65,75; H, 7,72; N, 5,11. Găsit C, 65,67; H, 7,92; N, 4,77.37
Exemplul 129. Compus cu formula III: R° este etilsuccinoil, L este CO, T este NH,
R este -CH2CH=CH(3-chinolH)39
La o soluție a compusulului de la exemplul 37 (153 mg, 0,200 mmol) în diclormetan (10 ml) la 0°C s-a adăugat clorură de etil succinil (29 μΙ) și trietilamină (56 μΙ) și amestecul41 s-a agitat timp de 24 h la temperatura camerei. Amestecul s-a diluat cu acetat de etil și acesta s-a spălat cu soluție de NaHCO3 5% și saramură, s-a uscat (Na2SO4) și s-a 43 concentrat sub presiune redusă. Reziduul s-a cromatografiat pe silicagel ( acetonă/hexani 1:1) pentru a da compusul din titlu (110 mg) ca o spumă albă. Anal. calc, pentru 45 C48H67N3O13-H2O: 0 63,21; H, 7,63; N, 4,61. Găsit C, 63,08; H, 7,50; N, 4,20.
Exemplul 130. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2-C=H 47 Etapa 130a. Compusul4 din Schema 1a: Veste N-O-(l-izopropoxiciclohexil), R este -CH2-C=C-H, Rp este trimetHsilH 49
RO 123371 Β1
La o soluție de 2',4-b/s-O-trimetiIsiIiIeritromicină A 9-[O-(1 -izopropoxiciclohexil)oximă (100 g, 96,9 mmol, preparată conform metodei din brevetul US 4.990.602) în THF (200 ml), sub azot, s-a adăugat DMSO anhidru (200 ml) și amestecul s-a răcit până la 0°C. La această soluție s-a adăugat sub o atmosferă de N2 bromură de propargil (27 ml, 240 mmol, 80% în greutate în toluen), urmată de o soluție de KOH anhidru (13,6 g, 240 mmol) în DMSO anhidru (300 ml) pe durata a 25 min și amestecul s-a agitat energic timp de 1 h la 0°C. S-au adăugat KOH suplimentar (10,9 g, 190 mmol) și bromură de propargil (21 ml, 190 mmol) și amestecul s-a agitat la 0°C sub N2 timp de 1,5 h. Această adăugare a KOH și a bromurii de propargil s-a repetat de încă 3 ori la intervale de 1,5 h. Apoi amestecul s-a extras cu acetat de etil și fazele organice s-au spălat cu apă și saramură și s-au uscat (MgSO4). îndepărtarea solventului sub vid a dat produsul brut (108 g) care s-a preluat direct în etapa următoare.
Etapa 130b. Compusul 5 din Schema 1a: R este -CH2-C=C-H
La compusul de la Etapa 130a (108 g) în CH3CN (300 ml) s-a adăugat apă (150 ml) și acid acetic (glacial, 200 ml) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei pentru aproximativ 20 h. Solventul s-a îndepărtat apoi sub vid la 40°C și reziduul s-a preluat în EtOAc și s-a spălat succesiv cu Na2CO3 5% și saramură. Faza organică s-a uscat apoi pe MgSO4, s-a filtrat și s-a concentrat pentru a da compusul din titlu (74 g) ca o spumă brună, care s-a preluat direct în etapa următoare.
Etapa 130c. Compusul 6 din Schema 1a: R este -CH2-C=C-H
Compusul de la etapa 130b (74 g) s-a dizolvat în etanol (550 ml) și s-a diluat cu apă (550 ml). La acest soluție s-a adăugat azotit de sodiu (33 g, 0,48 mol) și amestecul de reacție s-a agitat la temperatura camerei timp 15 min. S-au adăugat apoi HCI 4M (125 ml, 0,48 mol) la temperatura ambiantă pe durata a 15 min, amestecul s-a încălzit până la 70°C timp de două ore, apoi s-a răcit la temperatura camerei. Amestecul s-a extras cu acetat de etil și faza organică s-a spălat cu Na2CO3 5% și saramură, apoi s-a uscat pe MgSO4, s-a filtrat și s-a concentrat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silicagel, eluând cu 1% metanol/diclormetan conținând 0,5% hidroxid de amoniu. Compusul s-a cristalizat din acetonitril pentru a da compusul din titlu (27 g).
Etapa 130d. Compusul 6A din Schema 1b: Rp este acetil. R este -CH2-C=C-H
La o soluție de 19 g (246 mmoli) de compus de la etapa 130c în diclormetan anhidru (100 ml) s-au adăugat 4-dimetilaminopiridină (105 mg) și trietilamină (7,16 ml, 52 mmol). Amestecul s-a răcit până la aproximativ 15°C într-o baie de răcire cu apă și s-a adăugat anhidridă acetică (5,5 ml, 59 mmoli) pe durata a 5 min. După agitarea la 15°C timp de 5 min, s-a îndepărtat baia de de răcire cu apă și reacția s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 4 h. Amestecul s-a diluat cu acetat de etil și s-a spălat succesiv cu carbonat de sodiu 5% apos (de două ori), apă (de două ori) și saramură. Extractele organice s-au uscat pe sulfat de magneziu, s-au filtrat și s-au concentrat în vid. Uscarea până la greutate constantă sub vid înaintat a condus la obținerea compusului din titlu (21 g).
Etapa 130e. Compusul 6B din Schema 1b: Rp este acetil. R este -CH2-C=C-H
La o soluție a compusului de la etapa 130d (21 g, 24,5 mmol) la 0°C în THF (128 ml) și dimetilsulfoxid (48 ml) s-a adăugat 1,T-carbonildiimidazol (14,3 g, 88,3 mmoli). După agitare timp de 5 min, s-a adăugat în porțiuni pe durata a 1 h, sub o atmosferă de azot, hidrură de sodiu (dispersie 60% în ulei mineral, 1,3 g, 32,5 mmol). După terminarea adiției, s-a îndepărtat baia de răcire și amestecul s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 3,5 h. Masa de reacție s-a răcit din nou până la 0°C, s-a diluat cu acetat de etil (400 ml) și s-a stins cu bicarbonat de sodiu 5% apos (50 ml). Straturile organice s-au spălat succesiv cu apă și saramură, apoi s-au uscat pe sulfat de magneziu. Soluția s-a filtrat și filtratul s-a concentrat în vid și s-a uscat până la greutate constantă pentru a se obține compusul din titlu (23 g), care s-a preluat direct pentru etapa următoare.
RO 123371 Β1
Etapa 130f. Compusul 6C din Schema 1b: Rp este acetil, R este -CH2-C=C-H 1
Un vas cu presiune conținând compusul de la etapa 130e (23 g, 24 mmoli) în acetonitril (250 ml) s-a răcit până la -78°C. Un volum egal de amoniac lichid (250 mililitri) s-a 3 condensat în vasul de reacție care apoi s-a etanșat și s-a lăsat să se încălzească cu agitare la temperatura ambiantă. După 20 h, masa de reacție s-a răcit din nou până la -78°C, vasul 5 de presiune s-a deschis și masa de reacție s-a lăsat să se încălzească cu agitare la temperatura ambiantă. Când tot amoniacul lichid s-a evaporat, s-a îndepărtat acetonitrilul în vid 1 și reziduul s-a uscat la greutate constantă, pentru a se obține compusul din titlu (21 g).
Etapa 130g. Compusul 6D din Schema 1b: Rp este acetil. R este -CH2-C=C-H 9
La o suspensie a compusului de la etapa 130f (21 g) în etanol/apă 1:1(200 ml) la0°C s-a adăugat acid clorhidric4M (125 ml) pe durata a 10 min. După îndepărtarea băii de răcire, 11 soluția de reacție s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 26 h. Amestecul s-a diluat cu apă, s-a răcit până la 0°C și s-a alcalinizat până la pH 10 cu hidroxid de sodiu 2N. Apoi 13 amestecul s-a extras cu acetat de etil (400 ml) și straturile organice s-au spălat cu saramură. Extractele organice s-au uscat pe sulfat pe magneziu, s-au filtrat și s-au concentrat în vid. 15 Uscarea până la greutate constantă a condus la obținerea a 18 g produs brut care s-a cristalizat din acetat de etil/hexani pentru a da compusul din titlu (8,5 g). 17
Etapa 130h. Compusul 6E din Schema 1b: Rp este acetil, R este -CH2-C=C-H
La o soluție de N-clorsuccinimidă (2,3 g, 0,017 moli) în diclormetan (100 ml) s-a 19 adăugat sulfura de metil (1,47 ml, 0,021 moli) pe durata a 5 min. Masa de reacție s-a agitat la -10°C timp de 10 min. O soluție a compusului de la etapa 246 g (8,3 g, 0,012 m) în 21 diclormetan (100 ml) s-a adăugat apoi pe durata a 30 min și amestecul s-a agitat timp de 25 min la -10°C. S-a adăugat trietilamină (1,6 ml, 0,021 mol) pe durata a 5 min și masa de 23 reacție s-a agitat la -10°C timp de 50 min. Amestecul s-a stins apoi cu bicarbonat de sodiu 5% apos (50 ml) și s-a extras cu diclormetan (300 ml). Straturile organice s-au spălat cu 25 bicarbonat de sodiu 5% apos urmat de saramură, s-au uscat pe sulfat pe magneziu, s-au filtrat și s-au concentrat în vid. Produsul brut s-a purificat pe silicagel cu cromatografie pe 27 coloană eluând succesiv cu 30% acetonă/hexani urmat de 50% acetonă/hexani pentru a se obține compusul din titlu (7,35 g). 29
Etapa 130i. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2-C=C-H
O probă (72 mg) a compusului de la etapa 130h s-a dizolvatîn metanol (8 ml) și s-a 31 agitat la temperatura ambiantă timp de 18 h. După concentrare sub vid și uscarea până la greutatea constantă la vid ridicat, s-a obținut 65 mg din compusul din titlul pur. 33
MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C33H53N2O10 = 637,3700 m/e observat = 637,3718.35
Exemplul 131. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH2-C=C-H-(3chinolil)37
Etapa 131a. Compusul 6E din Schema 1b: R este -CH2-C=C-H-(3-chinolil)
Un tub sub presiune echipat cu agitator s-a încărcat cu diclorbis(trifeniIfosfin)paladiu(II)39 (6,2 mg), trietilamină degazată (2,5 ml), Ν,Ν-dimetilformamidă degazată (0,5 ml), apoi 3bromchinolină (93 μΙ și o probă a compusului de la Etapa 246h (300 mg) și în cele din urmă 41 iodură de cupru (0,84 mg). Masa de reacție s-a etanșat sub o atmosferă de azot și s-a încălzit până la 60°C timp de 2 h. După răcirea la temperatura camerei, masa de reacție s-a diluat 43 cu eter/acetat de etil 1:1 și s-a spălat de trei ori cu apă și saramură. Extractele organice s-au uscat pe sulfat de magneziu, s-au filtrat și s-au concentrat în vid. Prin uscarea la vid înaintat 45 s-au obținut 374 miligrame produs brut. Produsul brut s-a purificat cu cromatografie pe silicagel folosind acetonă/hexani 30% pentru a da compusul din titlu (280 mg, 78%). 47
MS(APCI)+ m/e 806 (M+H)+.
RO 123371 Β1
Etapa 131 b. Compusulcu formula IX: LesteCO, Teste NH, R este -CH2-C=C-H-(3chinolil)
Compusul de la etapa 131a (270 mg) s-a dizolvat în metanol și s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 18 h. După concentrare în vid și uscare până la greutate constantă la vid ridicat, s-au obținut 260 mg produs brut. Purificarea cu cromatografie pe silicagel, eluând cu diclormetan/metanol/hidroxid de amoniu 98:1:1 a dat 221 mg compusul din titlu. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C42H58N3O10 = 764,4122 m/e observat = 764,4121.
Exemplul 132. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2-C=C-(6nitro-3-chinolil)
Compusul din titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 131, cu excepția înlocuirii 3-bromchinolinei cu 6-nitro-3-bromchinolina.
MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C42H57N4O12 = 809,3973 m/e observat = 809,3966.
Exemplul 133. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH2-C=C-fenil
Urmând procedura exemplului 131, cu excepția înlocuirii 3-bromochinolinei cu iodobenzen.
MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C39H57N2O10 = 713,4013 m/e observat = 713,3998.
Exemplul 134. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH2-C=C-naftil
Urmând procedura exemplului 131, cu excepția înlocuirii 3-bromchinolinei cu
1- iodonaftalen.
MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C43H59N2O10 = 763,4170 m/e observat = 763,4161.
Exemplul 135. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2-C=C-(1naftil)
Urmând procedura exemplului 131, cu excepția înlocuirii 3-bromchinolinei cu
2- bromnaftalen.
MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C43H59N2O10 = 763,4170 m/e observat = 763,4150.
Exemplul 136. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2-C=C-(6metoxi-2-naftil)
Urmând procedura exemplului 131, cu excepția înlocuirii 3-bromchinolinei cu 6-metoxi-2-bromnaftalen.
MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: = 793,4275 m/e observat = 793,4256.
Exemplul 137. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2-C=C-(6clor-2-naftil)
Urmând procedura exemplului 131, cu excepția înlocuirii 3-bromchinolinei cu 6-cloro-
3- bromochinolină.
MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C42H57N3O10CI = 798,3732 m/e observat = 798,3743.
Exemplul 138. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH2-C=C-(6chinolil)
Urmând procedura exemplului 131, cu excepția înlocuirii 3-bromchinolinei cu 6bromchinolină.
MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C42H58N3O10 = 764,4122 m/e observat = 764,4116.
RO 123371 Β1
Exemplul 139. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH. R este -CH2-C=C-(2- 1 metil-6-chinolil)
Urmând procedura exemplului 131, cu excepția înlocuirii 3-bromchinolinei cu 6-brom- 3 2-metilchinolină.
MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C43H60N3O10 = 778,4279 m/e 5 observat = 778,4282.
Exemplul 140. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH2-C=C-(1-1 feniletenil)
Urmând procedura Exemplului 131, cu excepția înlocuirii 3-bromchinolinei cu alfa- 9 bromstiren.
MS(ESI) m/e 739 (M+H)+.11
Exemplul 141. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2-C=C-Br Etapa 141a. Compusul 6E din Schema 1c; R este -CH2-C=C-Br13
La o soluție a compusului exemplului 246, etapa h (100 mg) sub azot, în acetonă (1 ml) s-a adăugat la temperatura ambiantă acid acetic (8,4 microlitri). S-a preparat o a doua 15 soluție conținând N-bromsuccinimidă (39 mg) și azotat de argint (2,5 mg) în 1 ml acetonă și apoi s-a agitat la temperatura camerei sub azot pentru 10 min și s-a răcit la 0°C. Prima17 soluție s-a adăugat apoi la a doua soluție într-o porție, s-a îndepărtat baia de răcire și amestecul de reacție rezultat s-a agitat la temperatura camerei sub azot timp de 2 h. Masa 19 de reacție s-a diluat apoi cu acetat de etil, s-a adăugat bicarbonat de sodiu apos saturat și amestecul s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. S-a separat faza organică, s-a 21 spălat cu saramură și s-a uscat (MgSO4). Solventul s-a îndepărtat și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silicagel, eluând cu 40% acetonă/hexani pentru a da compusul din titlu 23 (50 mg, 46%).
Etapa 141 b. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2-C=C-Br 25 O probă (35 mg) din compusul de la etapa 141a s-a dizolvatîn metanol (2 ml) și s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 16 h. Solventul s-a îndepărtat și reziduul s-a purificat 27 prin cromatografie pe silicagel, eluând cu metanol/diclormetan/1% NH4OH 5:94:1, pentru a da compusul din titlu (32 mg, 26%). 29
MS(ESI) m/e 715 (M+H)+.
Exemplul 142. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este - 31
CH2CH(OH)CH2OH
O probă a compusului de la exemplul 141 (100 mg, 0,13 mmol) s-a agitat la reflux 33 cu acid p-toluensulfonic (35 mg, 0,18 mmol) în THF/apă 4:1 (2,5 ml) timp de 3 h. Amestecul s-a diluat cu acetat de etil și această soluție s-a spălat cu soluție 10% de carbonat de sodiu, 35 apă și saramură. Faza organică s-a uscat (Na2SO4) și solventul s-a îndepărtat pentru a da produsul brut, care s-a purificat prin cromatografie pe silicagel, eluând cu 37 metanol/cloroform/hidroxid de amoniu 2:97:1 pentru a se obține compusul din titlu (61 mg).
MS m/e 689 (M+H)+.39
Exemplul 143. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH(OHfenil)41
La o probă a compusului de la Exemplul 104 (550 mg, 0,87 mmoli) în THF anhidru (16 ml) la 0°C sub azot s-a adăugat în picătură o soluție de bromură de fenil magneziu43 (3,0 M, 2,0 ml, 6,0 mmol) în eter. Amestecul s-a agitat timp de aproximativ 1 h și reacția s-a stins cu soluție saturată de clorură de amoniu. Amestecul s-a extras cu acetat de etil și 45 această soluție s-a spălat cu apă și saramură și s-a uscat (Na2SO4). Solventul s-a îndepărtat
RO 123371 Β1 și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silicagel, eluând cu metanol/diclormetan/hidroxid de amoniu 10:90:0,5 pentru a da compusul din titlu (235 mg) ca doi izomeri.
Izomerul A: MS m/e 719 (M+H)+. Izomer B: MS m/e 719 (M+H)+.
Exemplul 144. Compuscu formula IX: L este CO, Teste ΝζΝΗ^, R este-CH2CH=CH2
La o probă a compusului de la exemplul 35, etapa b (793 mg, 1,0 mmol) în acetonitril/apă 9:1(10 ml) s-a adăugat hidrazină (soluție apoasă 85%, 0,50 ml, 10,0 mmoli) și amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 4 zile sub azot. Amestecul s-a diluat cu acetat de etil și faza organică s-a spălat cu apă și saramură și s-a uscat (Na2SO4). Solventul s-a îndepărtat și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silicagel, eluând metanol/diclormetan/hidroxid de amoniu 5:96:0,5 pentru a se obține compusul din titlu (91 mg). MS m/e 654 (M+H)+.
Exemplul 145. Compus cu formula IX: L este CO, T este N(NH^, R este CH2CH=CH-(3-chinolil)
Compusul din titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 67, cu excepția înlocuirii compusului de la exemplul 144 cu compusul din exemplul 66.
MS m/e 781 (M+H)+.
MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C42H59N3O10 = 781,4176; Găsit = 781,4188.
Exemplul 146 (referință). Compusul cu formula VIII: X este O, R este propil.
O soluție a compusului care rezultă din exemplul 1 (122 mg, 0,2 mmoli) în etanol s-a spălat cu un curent cu azot și s-a adăugat paladiu 10% pe cărbune (20 mg). Amestecul s-a spălat apoi cu un curent de hidrogen și amestecul de reacție s-a agitat peste noapte sub presiune pozitivă de hidrogen. Amestecul de reacție s-a filtrat și s-a concentrat în vid pentru a se obține o sticlă. Cromatografia pe silicagel (diclormetan-metanol-amoniac 95:5:0,5) a condus la obținerea compusului din titlu ca un solid alb.
13C RMN (CDCI3) δ 220,2 (C-9), 206,5 (C-3), 169,9 (C-1), 102,7, 78,1,77,7,75,7, 74,1,70,3, 69,4, 65,9, 64,5, 50,6, 45,4, 44,7, 40,2, 38,8, 37,5, 28,4, 22,3, 21,9, 21,3, 20,3, 18,3, 16,5, 14,9, 14,7, 12,4, 10,6, 10,2.
MS (FAB)+m/e616 (M+H)+.
Exemplul 147 Compus cu formula IX: L este CO, T este N(NH^, R este CH3CH2CH2-(3-chinolil)
Compusul din titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 146, cu excepția înlocuirii compusului de la exemplul 144 cu compusul din exemplul 146.
MS m/e 768 (M+H)+.
MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C42H61N3O10=768,4435; Găsit = 768,4437.
Exemplul 148. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CHnaftil
Compusul din titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 67, cu excepția înlocuirii 3-bromchinolinei exemplului 67 cu 1-bromnaftalenă.
MS m/e 764 (M+H)+.
Exemplul 149. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este-CH2CH=CH-(3(2-furanil)-6-chinolil)
Un amestec dintr-o probă a derivatului 2'-acetilat a compusului exemplului 103 (acetilat prin procedura Exemplului 66, Etapa a) (177 mg, 0,200 mmoli), 2-(tributiIstaniI) furan (78 μΙ, 0,200 mmol) și Pd(trifenilfosfină)4 (23 mg, 0,020 mmol) în toluen anhidru, s-a încălzit într-o eprubetă etanșată la 60°C timp de 20 h. Apoi amestecul s-a diluat cu acetat de etil,
RO 123371 Β1 care s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură și s-a uscat (Na2SO4). Solventul 1 s-a îndepărtat și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silicagel, eluând cu acetonă/hexani 1:1, pentru a da compusul din titlu acetilat. Acest material s-a agitat cu 3 metanol timp de 48 h și s-a îndepărtat solventul. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silicagel, eluând cu diclormetan/metanol/dimetilamină 95:5:0,5 pentru a da compusul din titlu 5 (102 mg).
MS m/e 832 (M+H)+. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C^H^NgO^ 7 = 832,4384; Găsit = 832,4384.
Exemplul 150. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH2CH=CH-(8-9 clor-3-chinolil)
Compusul din titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 67, cu excepția 11 înlocuirii 3-bromchinolinei de la exemplul 67 cu 8-clor-3-bromchinolină.
MS m/e 800 (M+H)+. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C42H58CIN3O1013 = 800,3889; Găsit = 800,3890.
Exemplul 151. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH2CH=CH-(4-15 clor-2-trifluormetil-6-chinolil)
Compusul din titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 67, cu excepția 17 înlocuirii 3-bromchinolinei de la exemplul 178 cu 6-brom-4-clor-2-trifluormetilchinolină.
MS m/e 868 (M+H)+.19
Exemplul 152. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH2CH=CH-(6benzoil-2-naftil)21
Compusul din titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 67, cu excepția înlocuirii 3-bromchinolinei de la exemplul 67 cu 6-benzoil-2-(trifluormetilsulfoniloxi)naftalină23 (preparată de la 6-benzoil-2-naftol prin reacția cu anhidridă trifluormetil-sulfonică).
MS m/e 869 (M+H)+.25
Exemplul 153. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH2CH=CH-(7metoxi-2-naftil)27
Compusul din titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 67, cu excepția înlocuirii 3-bromchinolinei de la exemplul 67 cu 7-metoxi-2-(trifluormetilsulfoniloxi) naftalină 29 (preparată de la 7-metoxi-2-naftol prin reacția cu anhidridă trifluormetil-sulfonică).
MS m/e 795 (M+H)+. Anal. calc, pentru C^H^N^/O.S H2O C, 65,73; H, 7,90; N, 3,48. Găsit 31 C, 65,62; H, 8,06; N, 3,49.
Exemplul 154. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH2CH=CH-(3- 33 fenil-6-chinolil)
Un amestec dintr-o probă a derivatului 2'-acetilat a compusului din exemplul 103 35 (acetilat prin procedura exemplului 66, etapa a) (177 mg, 0,200 mmol), Pd (trifenilfosfină)4 (11,5 mg, 0,010 mmol), CuBr(1,43 mg) și (tributilstanil)benzen (78,3 μΙ) în dioxan (2 ml), s-a 37 încălzit într-o eprubetă etanșată la 100°C timp de 15 h. Apoi amestecul s-a diluat cu acetat de etil, care s-a spălat cu carbonat de sodiu 5% apos și saramură și s-a uscat (Na2SO4). 39
Solventul s-a îndepărtat și reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silicagel pentru a se obține compusul din titlu acetilat. Acest material s-a agitat cu metanol timp de 48 h și s-a 41 îndepărtat solventul. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silicagel, pentru a da compusul din titlu (54,2 mg). 43
MS m/e 842 (M+H)+.
Exemplul 155. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH2CH=CH-(3- 45 (2-piridil)-6-chinolil)
Compusul din titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 154, cu excepția 47 înlocuirii 2-(tributilstanil)furanului de la exemplul 154 cu 2-(tributilstanil)piridină.
MS m/e 841 (M+H)+. 49
RO 123371 Β1
Exemplul 156. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH R este -CH2CH=CH-(3(2-tiofenil)-6-chinolil)
Compusul din titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 154, cu excepția înlocuirii 2-(tributilstanil)furanului de la exemplul 154 cu 2-(tributilstanil)tiofen.
MS m/e 848 (M+H)+.
Exemplul 157. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este-CH2CH=CH-(4metilnaftil)
Compusul din titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 67, cu excepția înlocuirii compusului 2'-acetilat cu compusul 2'-benzoilat al exemplului 35, etapa c și înlocuirii 3-bromochinolinei de la exemplul 67 cu 1-brom-4-metilnaftalină.
MS m/e 779 (M+H)+. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C44H62N2O10 = 799,4483; Găsit = 799,4495.
Exemplul 158. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH R este -CH2CH=CH-(6P-D-galactopiranozil-2-naftil)
Compusul din titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 67, cu excepția înlocuirii compusului 2'-acetilat al exemplului 66 cu compusul 2'-benzoilat de la exemplul 35, etapa c și a înlocuirii 3-bromchinolinei de la exemplul 67 cu 6-brom-2-naftil-P-D-galactopiranozidă (obținută de la Sigma Aldrich).
MS m/e 943 (M+H)+.
Exemplul 159. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este-CH2CH=CH-(7chinolil)
Compusul din titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 67, cu excepția înlocuirii compusului 2'-acetilat al exemplului 35 cu compusul 2'-benzoilat de la exemplul 66, etapa c și a înlocuirii 3-bromchinolinei de la exemplul 67 cu 7-(trifluormetilsulfonil)chinolină. MS m/e 766 (M+H)+.
Exemplul 160. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este-CH2CH=CH-(4fluornaftil)
Compusul din titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 67, cu excepția înlocuirii compusului 2'-acetilat cu compusul 2'-benzoilat al exemplului 66, etapa c și a înlocuirii 3-bromchinolinei de la exemplul 67 cu 1-brom-4-fluornaftalină.
MS m/e 783 (M+H)+. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C43H59FN2O10 = 783,4227; Găsit = 783,4223.
Exemplul 161. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH2, R este -CH2CH=CH(3-bifenil)
Compusul din titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 67, cu excepția înlocuirii compusului 2'-acetilat cu compusul 2'-benzoilat al exemplului 66, etapa c și a înlocuirii 3-bromchinolinei de la exemplul 67 cu 3-bromobifenil.
MS m/e 791 (M+H)+. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C45H63N2O10 = 791,4483; Găsit = 791,4492.
Exemplul 162. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este-CH2CH=CH-(5nitronaftil)
Compusul din titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 67, cu excepția înlocuirii compusului 2'-acetilat cu compusul 2'-benzoilat al exemplului 35, etapa c și a înlocuirii 3-bromchinolinei de la exemplul 67 cu 1-brom-5-nitronaftalină.
RO 123371 Β1
Exemplul 163. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH2CH=CH-(4- 1 pirolilfenil)
Compusul din titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 67, cu excepția 3 înlocuirii compusului 2'-acetilat cu compusul 2'-benzoilat al exemplului 66, etapa c și a înlocuirii 3-bromchinolinei de la exemplul 67 cu 1-(4-iodfenil)pirol. 5
MS m/e 780 (M+H)+. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C43H61N3O10=780,4430; Găsit = 780,4424.7
Exemplul 164. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH2CH=CH-(6metoxi-2-naftil)9
Compusul din titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 67, cu excepția înlocuirii compusului 2'-acetilat cu compusul 2'-benzoilat al exemplului 66, etapa c și a înlocuirii 11 3-bromchinolinei de la exemplul 67 cu 2-brom-6-metoxinaftalină.
MS m/e 795 (M+H)+. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+:13 = 795,4426; Găsit = 795,4426.
Exemplul 165. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH3CH=CH- 15 (3,5-diclorofenil)
Compusul din titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 67, cu excepția 17 înlocuirii compusului 2'-acetilat cu compusul 2'-benzoilat al exemplului 66, etapa c și a înlocuirii 3-bromchinolinei de la exemplul 67 cu 1,3-diclor-5-iodbenzen. 19
MS m/e 783 (M+H)+. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C39H57CI2N2O10=782,3390; Găsit = 783,3392. 21
Exemplul 166. Compus cu formula IX: T, este CO, T este NH, R este -CH2-(3iodfenil) 23
Compusul din titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 1, etapele a-f, cu excepția înlocuirii bromurii de alil a exemplului 1, etapa a, cu bromură de 3-iodbenzil, pentru 25 a se prepara compusul 9 din Schema 2a, în care R este 3-iodfenilmetil și Rp este benzoil, apoi tratarea acestui compus conform procedurilor exemplului 35. 27
MS m/e 815 (M+H)+.
Exemplul 167. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2-(3-(2- 29 furanil)fenil)
Compusul din titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 149, cu excepția 31 înlocuirii compusului de la exemplul 148 cu compusul din exemplul 149. MS m/e 689 (M+H)+.
Exemplul 168. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH2CH=CH-(6- 33 hidroxi-2-naftil)
Compusul din titlu s-a preparat urmând procedura Exemplului 67, cu excepția 35 înlocuirii compusului 2'-acetilat cu compusul 2'-benzoilat al Exemplului 35, Etapa c și a înlocuirii 3-bromchinolinei de la Exemplul 67 cu 6-brom-2-naftol. 37
MS m/e 781 (M+H)+.
Exemplul 169. Compus cu formula IX: L este CO. Teste NH, R este -CH2CH=CH-(6-39 (2-brometoxi)-2-naftil)
Compusul din titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 67, cu excepția 41 înlocuirii 3-bromchinolinei de la exemplul 67 cu 6-brom-2-(2-brometoxi)naftalină. MS m/e 887 (M+H)+.43
Exemplul 170. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este -CH2CH=CH-(6(2-tetrazolil)etoxi-2-naftil)45
La o probă a compusului de la exemplul 169 (371 mg, 0,4 mmol) în acetonitril (4 ml) s-a adăugat tetrazol (138 mg, 2 mmol) și trietilamină (0,556 ml, 4 mmoli) și amestecul s-a 47
RO 123371 Β1 încălzit la 60°C peste noapte sub azot. Volatilele s-au îndepărtat în vid și reziduul s-a dizolvat în acetat de etil. Această soluție s-a spălat cu bicarbonat de sodiu 5% apos și saramură, s-a uscat (Na2SO4) și s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silicagel, eluând 97:3:0,5 diclormetan/metanol/hidroxid de amoniu. Acest produs s-a agitat în metanol la temperatura camerei timp de 2 zile apoi produsul s-a purificat prin cromatografie pe silicagel, eluând cu diclormetan/metanol/ hidroxid de amoniu 99:1:0,5. MS m/e 877 (M+H)+.
Exemplul 171. Compus cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CHnaftil
Compusul din titlu s-a preparat urmând procedura exemplului 67, cu excepția înlocuirii 3-bromchinolinei de la exemplul 67 cu 1-bromnaftalină.
MS m/e xxx (M+H)+.
Exemplul 172. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH. R este-CH2CH=CH-(2feniletenil)
Urmând procedura exemplului 131, cu excepția înlocuirii 3-bromchinolinei cu betabromstiren.
MS m/e 739 (M+H)+.
Exemplul 173. Compus cu formula IX: L este CO, Teste NH, R este-CH2CH=CH-(5(3-izoxazolil)-2-tiofenil)
Etapa 173a. Compusul 37 din Schema 7 în care RBB este OH
La 11,8 ml (11,8 mmol) de complex bor-THF (soluție 1 molar în tetrahidrofuran) la -10°Cs-a adăugat 2-metil-2-butenă (2,7 ml, 24 mmoli). Masa de reacție s-a agitat la 0°C timp de 2 h și s-a adăugat apoi într-o porție o soluție preparată separat conținând compusul din exemplul 246, etapa h (Compus 6E din Schema 1c: Rpeste acetil, R este -CH2-C=C-H, 2 g, 2,95 mmoli) în 10 ml de tetrahidrofuran. Masa de reacție s-a răcit din nou la 0°C și s-a adăugat carbonat de sodiu 5% apos. Amestecul s-a extras cu acetat de etil și straturile organice s-au spălat cu saramură și s-au uscat pe sulfat de magneziu. Concentrarea și uscarea în vid au dat 3,6 g de produs brut care s-a purificat prin cromatografie pe silicagel eluând cu acetonă/hexani (1:1) pentru a se obține compusul din titlu (0,85 g, 40%).
Etapa 173b. Compusul cu formula IX: L este CO, T este NH, Rc este acetil, R esteCH2-CH=CH-(5-(3-izoxatolil)-2-tiofenil)
Un tub sub presiune echipat cu agitator s-a încărcat cu 100 mg (0,138 mmol) din compusul rezultat de la etapa 173a, carbonat de potasiu (42 mg, 0,3 mmol), 2-brom-5(izoxazol-3-il)tiofen (48 mg, 0,21 mmol), acetat de paladiu(ll) (0,15 mg, 0,7 mmol), 0,75 ml acetonă și 0,75 ml apă. Pentru a degaza reacția s-au realizat două cicluri înghețarepompare-dezghețare. Eprubeta de reacție s-a etanșat apoi sub azot și s-a încălzit la 65°C timp de 2 h. Amestecul s-au diluat cu acetat de etil și s-a spălat succesiv cu apă, apoi cu saramură. Extractele organice s-au uscat pe sulfat de magneziu, s-au concentrat în vid și s-au uscat până la greutate constantă cu vid înaintat pentru a obține 140 mg produs brut.
Etapa 173c. Compusul cu formula IX: L este CO, Teste NH. R este -CH2-CH=CH-(5(3-izoxatolil) -2-tiofenil)
Compusul rezultat de la etapa 173b (140 mg) s-a dizolvat în 5 ml metanol și soluția s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 20 h. Soluția s-a concentrat în vid și s-a uscat până la greutate constantă. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silicagel, eluând cu diclormetan/metanol/hidroxid de amoniu 98:1:1 pentru a se obține 34 mg de compus titlu. MS FAB de înaltă rezoluție: m/e calculat pentru (M+H)+: C^HggNgO^S: 788,3792 Observat 788,3809.
Claims (15)
1. Derivat de macrolidă 6-O-substituită cu formula:3
fii)13 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia,15 caracterizat prin aceea că
Rc este hidrogen sau o grupare hidroxi protectoare;17
L este metilen sau carbonil, cu condiția că atunci când L este metilen, T este -O-,
T este selectat din grupul constând din -O-, -NH-, și N(W-Rd)-, în care W este absent sau 19 este selectat din grupul contând din -O-, -NH-CO-, -N=CH- și -NH-; și
Rd este selectat din grupul constând din21 (1) hidrogen, (2) alchil substituit opțional cu unul sau mai mulți substituenți selectați din 23 grupul constând din (a) arii,25 (b) arii substituit, (c) heteroaril,27 (d) heteroaril-substituit, (e) hidroxi,29 (f) alcoxi C.,-C6,
g) NR7R8, în care R7 și R8 sunt selectați în mod independent dintre 31 hidrogen și alchil C^Cg, sau R7 și R8 sunt luați împreună cu atomul de azot de care sunt legați pentru a forma un inel cu 3 până la 7 membri 33 care atunci când inelul are 5 până la 7 membri, poate conține opțional o funcțiune hetero selectată din grupul care constă din -O-, -NH-, - 35
N(alchil C^Cg)-, -N(aril)-, -N(arilalchil C^Cg)-, -N(arilalchil C^Cg substituit)-, -N(heteroaril)-, -N(heteroaril-alchil C^Cg)-, -N(heteroaril- 37 alchil CrC6 substituit)- și -S- sau -S(O)n-, în care n este 1 sau 2, și39 (h) -CH2-M-R9 în care M este selectat din grupul constând din:41 (i) -C(O)-NH-, (ii) -NH-C(O)-,43 (iii)-NH-, (iv) -N=45 (v) -N(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-,47 (vii) -NH-C(O)-NH-,
RO 123371 Β1 (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -o- (xi) -S(O)n-, în care n este 0, 1 sau 2, (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)-,
Și (xiv) -C(O)-,
Și
R9 este selectat din grupul constând din:
(i) alchil C^Cg, opțional substituit cu un substituent selectat din grupul constând din (aa) arii, (bb) arii substituit, (cc) heteroaril, și (dd) heteroaril substituit, (ii) arii, (iii) aril-substituit, (iv) heteroaril, (v) heteroaril substituit,
Și (vi) heterocicloalchil, (3) cicloalchil C3-C7, (4) arii, (5) arii substituit, (6) heteroaril,
Și (7) heteroaril substituit;
Și
R este selectat din grupul constând din (1) metil substituit cu un rest selectat din grupul constând din (a) -CN, (b) -F, (C) -CO2R16, în care R16 este alchil CrC3 substituit cu arii, sau alchil Cr
C3 substituit cu heteroaril, (d) S(O)nR10 unde R10 este alchil CrC3 sau alchil CrC3 substituit cu arii sau alchil CrC3 substituit cu heteroaril, și n = 0, 1, sau 2, (e) NHC(O)R10 (f) NHC(O)NR11R12 în care R11 și R12 sunt independent selectați dintre hidrogen, alchil alchil substituit cu arii, arii substituit, heteroaril și heteroaril substituit, (g) arii, (h) arii susbtituit, (i) heteroaril
Și (j) heteroaril substituit,
RO 123371 Β1 (2) alchil C2-C10 substituit cu unul sau mai mulți substituiți selectați din grupul 1 constând din
Și (xxiii) alchil substituit cu heteroaril substituit, 35 sau
R13 și R14 luați împreună cu atomul la care ei sunt atașați formează un 37 inel heterocicloalchil cu 3-10 membri, care poate fi substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați independent din grupul constând 39 din
RO 123371 Β1
G) -co2r10, (k) -C(O)NR11R12, (l) =N-O-R10, (m) -ON, (n) -O-S(O)nR10 în care n este 0, 1 sau 2, (o) arii, (p) arii substituit, (q) heteroaril, (r) heteroaril substituit, (s) cicloalchil C3-C8 substituit, (t) alchil substituit cu heteroaril, (u) heterocicloalchil, (v) heterocicloalchil substituit, (w) NHC(O)R10, (x) NHC(O)R11R12, (y) =N-NR13R14, (z) =N-R9, (aa) =N-NHC(O)R10 și (bb) =N-NHC(O)NR11R12;
(3) alchenil C3 substituit cu un fragment selectat din grupul constând din (a) halogen, (b) -CHO, (c) -CO2R10, (d) -C(O)-R9, (e) -C(O)NR11R12, (f) -ON, (g) arii, (h) arii substituit, (i) heteroaril,
G) heteroaril substituit, (k) cicloalchil C3-C7,
Și (l) alchil CrC12 substituit cu heteroaril, (4) alchenil C4-C10;
(5) alchenil C4-C10 substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din (a) halogen, (b) alcoxi C1-C3, (c) oxo, (d) -CHO, (e) -CO2R10, (f) -C(O)NR11R12, (g) -NR13R14, (h) =N-O-R10, (i) -C^N,
G) O-S(O)nR10, (k) arii, (l) arii substituit,
RO 123371 Β1 (m) heteroaril,1 (n) heteroaril substituit, (o) cicloalchil C3-C7,3 (p) alchil CrC12 substituit cu heteroaril, (q) NHC(O)R10,5 (r) NHC(O)NR11R12, (s) =N-NR13R14,7 (t) =N-R9, (u) =N-NHC(O)R10,9
Și (v) =N-NHC(O)NR11R12,11 (6) alchinil C3-C10;
și13 (7) alchinil C3-C10 substituit cu unul sau mai mulți substituenți selectați din grupul constând din15 (a) trialchilsilil, (b) arii,17 (c) arii substituit, (d) heteroaril,19
Și (e) heteroaril substituit.21
2. Derivat de macrolidă 6-O-substituită în conformitate cu revendicarea 1, cu formula
35 caracterizat prin aceea că
Rc este o grupare hidroxi protectoare.37
3. Derivat de macrolidă 6-O-substituită, în conformitate cu revendicarea 2, care este selectat din grupul constând din:39 derivat cu formula III: Rc este acetil, L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH2 derivat cu formula III: Rc este acetil, L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-41 chinolil);
derivat cu formula III: Rc este benzoil, L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-43 chinolil);
derivat cu formula III: Rc este propanoil, L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH- 45 (3-chinolil); și derivat cu formula III: Rc este etilsuccinoil, L este CO, T este NH, R este -47
CH2CH=CH-(3-chinolil).
RO 123371 Β1
4. Derivat de macrolidă 6-O-substituită, în conformitate cu revendicarea 1, cu formula:
(IX)
5. Derivat de macrolidă 6-O-substituită, în conformitate cu revendicarea 4, caracterizat prin aceea că este selectat din grupul constând din:
derivat cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH2;
derivat cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH-fenil; derivat cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH2CH2CH2-fenil;
derivat cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH-(4-clorofenil);
derivat cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil);
derivat cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH2CH2NH2;
derivat cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH2CH=NOH;
derivat cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH2CH2CH2OH; derivat cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH2F;
derivat cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH2CH2-fenil;
derivat cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH2CH2-(4-piridil); derivat cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH2CH2-(4-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH2CH(OH)CN; derivat cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH2CN;
derivat cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH-(4-metoxifenil);
derivat cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH-(4-fluorofenil);
derivat cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH-(8-chinolil);
derivat cu formula IX: L este CO, T este O, R este -CH2CH2NHCH2-fenil;
derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu derivat cu formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX formula IX
L este CO, T este O, R este -CH2-fenil;
L este CO, T este O, R este -CH2-(4-piridil);
L este CO, T este O, R este -CH2-(4-chinolil);
L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH-(4-piridil);
L este CO, T este O, R este -CH2CH2CH2-(4-piridil);
L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH-(4-chinolil);
L este CO, T este O, R este -CH2CH2CH2-(4-chinolil);
L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH-(5-chinolil);
L este CO, T este 0,-R este -CH2CH2CH2-(5-chinolil);
L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH-(4-benzoxazolil);
L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH-(4-benzimidazolil);
L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH2;
L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-fenil;
L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil);
L este CO, T este NH, R este -CH2CH2NH2;
RO 123371 Β1
L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH,
Reste -CH2CH=NOH;
Reste -CH2CH2CH2OH;
R este -CH2F;
R este -CH2CH2-fenil;
R este -CH2CH2-(4-piridil);
Reste -CH2CH(OH)CN;
R este -CH2CH2-(4-chinolil);
R este -CH2CN;
R este -CH2CH=CH-(4-clorofenil);
R este -CH2CH=CH-(4-fluorofenil);
R este -CH2CH2CH2-(4-metoxifenil);
R este -CH2CH=CH-(4-metoxifenil);
R este -CH2-fenil;
R este -CH2-(4-piridiI);
R este -CH2-(4-chinolil);
R este -CH2CH=CH-(4-piridil);
R este -CH2CH2CH2-(4-piridil);
derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-cloro-6-chinolil); derivat cu formula IX: LesteCO, T esteNH, Reste-CH2CH2NHCH2CH2-(2-clorofenil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: Leste CO,T esteNH, Reste-CH2CH=CH-(3-fluoro-6-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH2CH2-(4-chinolil);
derivat cu formula IX: LesteCO.T esteNH, R este-CH2CH=CH-(3-ciano-6-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH2CH2-(5-chinolil);
derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(4-benzoxazolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(4-benzimidazolil); derivat cu formula IX: LesteCO.T esteNH, Reste-CH2CH=CH-(3-metoxi-6-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2-(2-naftil);
derivat cu formula IX: L este CO, T este N(CH3), R este -CH2CH=CH2; derivat cu formula IX: L este CO, T este N(CH3), R este -CH2CH=CH-(3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este N(CH2CH2N(CH3)2), R este -CH2CH=CH2; derivat cu formula IX: LesteCO, Teste N(CH2CH2N(CH3)2), Reste-CH2CH=CH-(3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-cloro-3-chinolil); derivat cu formula IX: LesteCO.T esteNH, Reste-CH2CH=CH-(3,4-etilendioxifenil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH,
R este -CH2CH=CH-(3-piridil);
R este -CH2CH=CH-(2-naftil);
R este -CH2CH=CH-(4-izochinolinil);
R este -CH2CH=CH-(8-chinolil);
R este -CH2CH=CH-(5-indolil);
R este -CH2CH=CH-(3-nitrofenil);
R este -CH2CH=CH-(6-chinolil);
R este -CH2CH=CH-(6-nitrochinolil);
R este -CH2CH=CH-(5-chinolil);
derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(2-metil-6-chinolil); derivat cu formula III: LesteCO, T este NH, Rc este acetil; Reste-CH2CH=CH-(3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(5-izochinolil); derivatcu formula IX: LesteCO.T este NH, Reste-CH2CH=CH-(7-nitro-6-chinoxalinil); derivat cu formula IX: LesteCO.T esteNH, Reste-CH2CH=CH-(6-amino-3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este-CH2CH=CH-(1,8-naftiridin-3-il);
RO 123371 Β1 derivat cu formula IX: L este CO,T esteNH, Reste-CH2CH=CH-(6-(acetilamino)-3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(5-benzimidazolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-chinoxalinil); derivat cu formula IX: LesteCO,T esteNH, Reste-CH2CH=CH-(6-hidroxi-3-chinolil); compus cu formula IX: LesteCO,T esteNH, Reste-CH2CH=CH-(6-metoxi-3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(5-nitro-3-chinolil); derivat cu formula IX: Leste CO, T este NH, R este-CH2CH=CH-(8-nitro-3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(2-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(4-chinolil); derivat cu formula IX: LesteCO,T esteNH, Reste-CH2CH=CH-(4-carboxil-3-chinolil); derivat cu formula IX: LesteCO.T esteNH, Reste-CH2CH=CH-(6-fluoro-3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO,T esteNH, Reste-CH2CH=CH-(6-metoxicarbonil-3-chinolil); derivat cu formula IX: LesteCO, T este NH, Reste-CH2CH=CH-(6-aminocarbonil-3-chinolil); derivat cu formula IX: Leste CO,T esteNH, R este-CH2CH=CH-(6-ciano-3-chinolil); derivat cu formula IX: LesteCO.T esteNH, Reste-CH2CH=CH-(3-bromo-6-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, derivat cu formula IX: Leste CO, T esteNH, Reste-CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2fenil; derivat cu formula IX: LesteCO, T esteNH, Reste-CH2CH2NHCH2CH2CH2(3-chinolil); derivat cu formula IX: derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH2NHOCH2-(4-NO2-fenil); derivat cu formula IX: derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX
Reste -CH2C(O)H;
R este -CH2CH2NHCH2fenil;
R este -CH2CH2NHCH2CH2fenil;
R este -CH2CH2NHCH2CH2CH2fenil;
R este -CH2CH2NHCH2(3-chinolil);
R este -CH2CH2NHCH2(6-chinolil);
R este -CH2CH=NO(fenil);
R este -CH2CH=NOCH2(fenil);
R este -CH2CH=NOCH2(4-NO2-fenil);
R este -CH2CH=NOCH2(4-chinolil);
R este -CH2CH=NOCH2(2-chinolil);
R este -CH2CH=NOCH2(3-chinolil);
R este -CH2CH=NOCH2-(6-chinolil);
R este -CH2CH=NOCH2-(1-naftil);
R este -CH2CH=NOCH2-(2-naftil);
R este -CH2CH2NHOCH2-(fenil);
L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH,
R este -CH2C(O)-fenil;
R este -CH2C(O)-(4-F-fenil);
R este -CH2CH=NNHC(O)fenil;
R este -CH2CH2CH2-(3-chinolil);
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH, R este -CH2-(2-(3-chinolil)ciclopropil);
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
R este -CH2
R este -CH2
R este -CH2
R este -CH2
R este -CH2
R este -CH2
R este -CH2
R este -CH2
R este -CH2
C^C-H;
C=C-(3-chinolil);
C=C-(6-nitro-3-chinolil); C^C-fenil;
C^C-naftil;
C=C-(2-naftil);
C=C-(6-metoxi-2-naftil); C=C-(6-cl oro-2-nafti I); C=C-(6-chinolil);
100
RO 123371 Β1
R este -CH2-C=C-(2-metil-6-chinolil);
R este -CH2C=C-(1-feniletenil);
R este -CH2C=C-Br;
R este -CH2CH(OH)-fenil;
R este -CH2CH(OH)CH2OH;
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este NH,
L este CO, T este N(NH2), R este -CH2CH=CH2;
L este CO, T este N(NH2), R este -CH2CH=CH-(3-chinolil);
L este CO, T este N(NH2), R este -CH2CH2CH2-(3-chinolil);
L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-naftil;
L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH, L este CO, T este NH,
R este -CH2CH=CH-(4-metilnaftil);
R este -CH2CH=CH-(7-chinolil);
R este -CH2CH=CH-(4-fluoronaftil);
R este -CH2CH=CH-(3-bifenil);
R este -CH2CH=CH-(5-nitronaftil);
R este -CH2CH=CH-(4-pirolilfenil);
derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX: LesteCO, T este NH, Reste-CH2CH=CH-(3-(2-furanil)-6-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(8-cloro-3-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(4-cloro-2-trifluorometil-6-chinolil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-benzoil-2-naftil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(7-metoxi-2-naftil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3-fenil-6-chinolil); derivat cu formula IX: LesteCO.T esteNH, Reste-CH2CH=CH-(3-(2-piridil)-6-chinolil); derivat cu formula IX: LesteCO, T esteNH, Reste-CH2CH=CH-(3-(2-tiofenil)-6-chinolil); derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-metoxi-2-naftil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(3,5-diclorofenil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2-(3-iodofenil);
derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2-(3-(2-furanil)fenil); derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-(6-hidroxi-2-naftil); derivat cu formula IX: Leste CO, Teste NH, Reste-CH2CH=CH-(6-(2-bromoetoxi)-2-naftil); derivat cu formula IX: LesteCO,TesteNH, Reste-CH2CH=CH-(6-(2-(tetrazolil)etoxi-2naftil);
derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2CH=CH-naftil;
derivat cu formula IX: L este CO, T este NH, R este -CH2C=C-(2-feniletenil); și derivat cu formula IX: L este CO, TesteNH, Reste-CH2CH=CH-(5-(3-izoxazolil)-2-tiofenil);
6. Derivat de macrolidă, în conformitate cu revendicarea 4, caracterizat prin aceea că L este CO, T este O, R este -CH2CH=CH-(3-chinolil).
7. Derivat de macrolidă, în conformitate cu oricare dintre revendicările 1-6, pentru utilizare ca agent terapeutic.
8. Compoziție farmaceutică care cuprinde o cantitate eficientă terapeutic dintr-un derivat de macrolidă 6-O-substituită, revendicat în oricare dintre revendicările 1-6, în combinație cu un purtător acceptabil farmaceutic.
9. Utilizare a unui derivat de macrolidă 6-O-substituită în conformitate cu oricare dintre revendicările 1-6, pentru fabricarea unui medicament pentru controlul unei infecții bacteriene la un mamifer.
101
RO 123371 Β1
10. Procedeu pentru prepararea unui derivat de macrolidă 6-0-substituită cu formula:
caracterizat prin aceea că
Rc este hidrogen sau o grupare hidroxi protectoare; L este carbonil și T este -O-; și
R este așa cum s-a definit în revendicarea 1; procedeul cuprinzând:
tratarea unui compus cu formula:
în care Rc este o grupare hidroxi protectoare, cu carbonildiimidazol și hexametildisilazidă de sodiu pentru a obține compusul dorit, în care Rc este o grupare hidroxiprotectoare, opțional deprotejarea și izolarea compusului dorit.
11. Procedeu pentru prepararea unui derivat de macrolidă 6-0-substituită cu formula:
(III)
102
RO 123371 Β1 caracterizat prin aceea că1
Rc este hidrogen sau o grupare hidroxi protectoare;
L este carbonil3
T este selectat din grupul constând din -NH- și -N(W-Rd)- în care W, Rd și R sunt definite ca în revendicarea 1,5 procedeul cuprinzând:
(a) tratarea unui intermediar având formula:7
în care Rc este o grupare hidroxi carbonildiimidazol pentru a da un intermediar cu formula:
protectoare, cu hexametildisilazidă de sodiu și
(b) tratarea intermediarului de la etapa (a) cu un reactiv selectat din grupul constând din amoniac, Re-NH2, hidrazină, hidrazină substituită, hidroxilamină și hidroxilamină substituită pentru a da un intermediar având formula:
în care Re este H sau W-Rd, în care Weste absent sau este selectat din grupul constând din 41 -O-, -NH-CO-, -N=CH și -NH-;
(c) tratarea opțională a intermediarului de la etapa (b) în care W este absent sau - 43
NH-, cu un agent de alchilare selectat din grupul constând din Rd-halogen, pentru a da un intermediar în care W este absent sau -NH-; 45 (d) tratarea opțională a intermediarului de la etapa (b) în care Weste -NH- și Rd este
H, cu un agent de acilare selectat din grupul constând din Rd-C(CO)-halogen sau (Rd-C(CO)- 47 O)2 pentru a da un intermediar în care W este -NH-CO-;
103
RO 123371 Β1 (e) tratarea opțională a intermediarului de la etapa (b) în care Weste -NH- și Rd este H, cu o aldehidă având formula Rd-CHO pentru a da un intermediar în care Weste -N=CH-;
Și (f) deprotejarea opțională și izolarea derivatului de macrolidă 6-0-substituită dorit.
12. Procedeu pentru prepararea unui derivat de macrolidă cu formula:
caracterizat prin aceea că Rp este o grupare hidroxi protectoare;
R este definit ca în revendicarea 1;
Re este H sau W-Rd, în care W și Rd sunt așa cum s-au definit în revendicarea 1; procedeu care cuprinde (a) tratarea unui intermediar având formula:
în care Z’ este cladinoză 4-hidroxi protejată, cu hexametildisilazidă de sodiu și carbonildiimidazol pentru a da un intermediar având formula:
104
RO 123371 Β1 (b) tratarea intermediarului de la etapa (a) cu un reactiv selectat din grupul constând 1 din amoniac, Re-NH2, hidrazină, hidrazină substituită, hidroxilamină și hidroxilamină substituită pentru a da un intermediar având formula: 3
13 în care Re este H sau W-Rd, în care W este absent sau este selectat din grupul constând din -O-, -NH-CO-, -N=CH și -NH-; 15 (c) tratarea opțională a intermediarului de la etapa (b) în care Re este H cu un agent de alchilare având formula Rd-halogen, pentru a da un compus cu formula arătată în etapa 17 (b) unde Re este W-Rd și W este absent;
(d) tratarea opțională a intermediarului de la etapa (b) în care Re este W-Rd și Weste 19 -NH- și Rd este H, cu un agent de alchilare selectat din grupul constând din Rd-halogen, pentru a da un intermediar cu formula arătată în etapa (b) în care Re este W-Rd și W este 21 -NH-;
(e) tratarea opțională a intermediarului de la etapa (b) în care Re este W-Rd, W este 23 -NH- și Rd este H, cu un agent de acilare selectat din grupul constând din Rd-C(CO)-halogen și (Rd-C(CO)-O)2 pentru a da un intermediar în care Re este W-Rd și W este -NH-CO-; 25 (f) tratarea opțională a intermediarului de la etapa (b) în care Re este W-Rd și Weste
-NH- și Rd este H, cu o aldehidă având formula Rd-CHO, pentru a da un intermediar în care 27 Re este W-Rd; și W este -N=CH-;
(g) îndepărtarea restului cladinoză prin hidroliză cu acid pentru a da un intermediar 29 având formula:
O (h) oxidarea grupării 3-hidroxil; și (i) deprotejarea opțională și izolarea derivatului de macrolidă dorit. 41
13. Procedeu în conformitate cu revendicarea 12, caracterizat prin aceea că R este selectat din grupul constând din alil și propargil, în care restul alil sau propargil mai este 43 substituit cu un rest selectat din grupul constând din 2-clorofenil, 2-metil-6-chinolil, 2-naftil,
2- chinolil, 3-(2-furanil)-6-chinolil, 3-(2-piridil)-6-chinolil, 3-chinolil, 3-(2-tiofenil)-6-chinolil, 3-bifenil, 45
3- bromo-6-chinolil, 3-cloro-6-chinolil, 3-ciano-6-chinolil, 3-fluoro-6-chinolil, 3-iodofenil, 3-metoxi-
6-chi nolil, 3-nitrofenil, 3-feni l-6-chi noi ii, 3 chinolil, 4-benzoxazolil, 4-carboxil-3-chinolil, 4-cloro-2- 47 trifluorometil-6-chinolil, 4-clorofenil, 4-fluoronafti 1,4-fluorofenil, 4-izochinolinil, 4-metoxifenil,
105
RO 123371 Β1
1 4-metilnaftil, 4-piridil, 4-pirolilfenil, 4-chinolil, 5-(3-izoxazolil)-2-tiofenil, 5-benzimidazolil, 5-indolil,
5- izochinolil, 5-nitro-3-chinolil, 5-nitronaftil, 5-chinolil, 6-(acetilamino)-3-chinolil, 6-amino-3-
3 chinolil, 6-aminocarbonil-3-chinolil, 6-benzoil-2-naftil; 6-ciano-3-chinolil, 6-fluoro-3-chinolil,
6- hidroxi-2-naftil, 6-hidroxi-3-chinolil, 6-metoxi-2-naftil, 6-metoxi-3-chinolil, 6-metoxicarbonil-3-
5 chinolil, 6-nitrochinolil, 6-chinolil, 6-chinoxalinil, 7-metoxi-2-naftil, 7-nitro-6-chinoxalinil, 7-chinolil, 8-cloro-3-chinolil, 8-nitro-3-chinolil, 8-chinolil, 3,5-diclorofenil, naftil și fenil și în etapa (b)
7 reactivul este selectat din grupul constând din amoniac și Re-NH2; etapele opționale (c), (d) și (e) sunt omise; și în etapa (g) reactivul de oxidare este selectat dintre sulfura de N9 clorosuccinimid-dimetil și carbodiimid-dimetilsulfoxid; și în etapa (h) deprotejarea opțională s-a realizat prin agitarea în metanol.
11 14. Procedeu în conformitate cu revendicarea 13, caracterizat prin aceea că Reste selectat din grupul constând din alil și propargil în care restul alil sau propargil mai este
13 substituit cu un fragment selectat din grupul constând din 2-metil-6-chinoii1, 2-chinolil, 3-(2furanil)-6-chinolil, 3-(2-piridil)-6-chinolil, 3-chinolil, 3-(2-tiofenil)-6-chinolil, 3-bromo-6-chinolil,
15 3-cloro-6-chinolil, 3-ciano-6-chinolil, 3-fluoro-6-chinolil, 3-metoxi-6-chinolil, 3-fenil-6-chinolil, 3-chinolil, 4-carboxil-3-chinolil, 4-cloro-2-trifluorometil-6-chinolil, 4-izochinolinil, 4-chinolil, 517 izochinolil, 5-nitro-3-chinolil, 5-chinolil, 6-(acetilamino)-3-chinolil, 6-amino-3-chinolil, 6aminocarbonil-3-chinolil, 6-ciano-3-chinolil, 6-fluoro-3-chinolil, 6-hidroxi-3-chinolil, 6-metoxi-319 chinolil, 6-metoxicarbonil-3-chinolil, 6-nitrochinolil, 6-chinolil, 7-chinolil, 8-cloro-3-chi noii 1,8-nitro3-chinolil și 8-chinolil.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70777696A | 1996-09-04 | 1996-09-04 | |
| US08/888,350 US5866549A (en) | 1996-09-04 | 1997-07-03 | 6-O-substituted ketolides having antibacterial activity |
| RO99-00228A RO121473B1 (ro) | 1996-09-04 | 1997-09-02 | Cetolide 6-o substituite, cu activitate antibacteriană |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO123371B1 true RO123371B1 (ro) | 2011-11-30 |
Family
ID=24843126
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200700228A RO123529B1 (ro) | 1996-09-04 | 1997-09-02 | Derivaţi de cetolidă 6-o substituită, procedeu de preparare a acestora şi utilizarea lor pentru controlul infecţiei bacteriene |
| ROA200700227A RO123371B1 (ro) | 1996-09-04 | 1997-09-02 | Derivat de macrolidă 6-o substituită cu activitate antibacteriană, compoziţie farmaceutică şi procedeu de preparare a acestuia |
| ROA200700229A RO123573B1 (ro) | 1996-09-04 | 1997-09-02 | Derivaţi de macrolidă 6-o substituită, procedeu de preparare, compoziţie farmaceutică şi utilizarea acestora |
| ROA200700230A RO123591B1 (ro) | 1996-09-04 | 1997-09-02 | Derivaţi de macrolidă 6-o substituită cu activitate antibacteriană, compoziţie farmaceutică şi procedeu de preparare a acestora |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200700228A RO123529B1 (ro) | 1996-09-04 | 1997-09-02 | Derivaţi de cetolidă 6-o substituită, procedeu de preparare a acestora şi utilizarea lor pentru controlul infecţiei bacteriene |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200700229A RO123573B1 (ro) | 1996-09-04 | 1997-09-02 | Derivaţi de macrolidă 6-o substituită, procedeu de preparare, compoziţie farmaceutică şi utilizarea acestora |
| ROA200700230A RO123591B1 (ro) | 1996-09-04 | 1997-09-02 | Derivaţi de macrolidă 6-o substituită cu activitate antibacteriană, compoziţie farmaceutică şi procedeu de preparare a acestora |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5866549A (ro) |
| JP (8) | JP5107201B2 (ro) |
| AR (1) | AR008164A1 (ro) |
| CO (1) | CO4910135A1 (ro) |
| CZ (4) | CZ303474B6 (ro) |
| GT (1) | GT199700099A (ro) |
| IL (4) | IL199744A (ro) |
| RO (4) | RO123529B1 (ro) |
| TW (1) | TW458980B (ro) |
| UA (1) | UA51730C2 (ro) |
| YU (1) | YU11699A (ro) |
| ZA (1) | ZA977474B (ro) |
Families Citing this family (90)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA51730C2 (uk) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
| WO1998009978A1 (en) * | 1996-09-04 | 1998-03-12 | Abbott Laboratories | 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity |
| US6124269A (en) * | 1997-10-29 | 2000-09-26 | Abbott Laboratories | 2-Halo-6-O-substituted ketolide derivatives |
| TR200200435T2 (tr) * | 1998-11-03 | 2002-07-22 | Pfizer Products Inc. | Yeni makrolit antibiyotikler. |
| HUP0105190A3 (en) | 1999-01-27 | 2003-03-28 | Pfizer Prod Inc | Ketolide antibiotics, medicaments containing them and their use |
| ATE266036T1 (de) * | 1999-03-15 | 2004-05-15 | Abbott Lab | 6-o-substitutierte makroliden mit antibakterieller wirkung |
| US6939861B2 (en) * | 1999-04-16 | 2005-09-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Amido macrolides |
| US6590083B1 (en) | 1999-04-16 | 2003-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
| IL145976A0 (en) | 1999-04-16 | 2002-07-25 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Ketolide antibacterials |
| US6514944B2 (en) | 1999-04-16 | 2003-02-04 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| US6451768B1 (en) | 1999-04-16 | 2002-09-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| KR100710605B1 (ko) | 1999-04-16 | 2007-04-24 | 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 | 매크롤라이드 항감염제 |
| JP2003500414A (ja) * | 1999-05-24 | 2003-01-07 | ファイザー・プロダクツ・インク | １３−メチルエリスロマイシン誘導体 |
| US6420535B1 (en) * | 1999-06-07 | 2002-07-16 | Abbott Laboratories | 6-O-carbamate ketolide derivatives |
| EP1191948A2 (en) * | 1999-06-11 | 2002-04-03 | Neorx Corporation | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
| US6417366B2 (en) | 1999-06-24 | 2002-07-09 | Abbott Laboratories | Preparation of quinoline-substituted carbonate and carbamate derivatives |
| US6437106B1 (en) | 1999-06-24 | 2002-08-20 | Abbott Laboratories | Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives |
| US7094885B2 (en) * | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| US6764996B1 (en) | 1999-08-24 | 2004-07-20 | Abbott Laboratories | 9a-azalides with antibacterial activity |
| US6569836B2 (en) | 1999-12-02 | 2003-05-27 | Abbott Laboratories | 6-O-alkyl-2-nor-2-substituted ketolide derivatives |
| US6946446B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-09-20 | Abbott Laboratories | Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria |
| US6605707B1 (en) | 2000-03-23 | 2003-08-12 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of 6-O-propargyl erythromycin derivatives |
| US6638908B1 (en) * | 2000-08-09 | 2003-10-28 | Yale University | Crystals of the large ribosomal subunit |
| US6947844B2 (en) * | 2000-08-09 | 2005-09-20 | Yale University | Modulators of ribosomal function and identification thereof |
| US6472372B1 (en) * | 2000-12-06 | 2002-10-29 | Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. | 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials |
| US6455680B1 (en) | 2000-12-21 | 2002-09-24 | Abbott Laboratories | Methods utilizing aryl thioimines in synthesis of erythromycin derivatives |
| JP2004536034A (ja) | 2001-01-08 | 2004-12-02 | ネオルクス コーポレイション | 治療的および診断的化合物、組成物および方法 |
| TWI246515B (en) | 2001-05-30 | 2006-01-01 | Abbott Lab | An arylation method for the functionalization of O-allyl erythromycin derivatives |
| US6756359B2 (en) | 2001-07-03 | 2004-06-29 | Chiron Corporation | C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity |
| IL151012A0 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-12 | Ribosomes Structure And Protei | Ribosomes structure and protein synthesis inhibitors |
| US6952650B2 (en) | 2001-08-03 | 2005-10-04 | Yale University | Modulators of ribosomal function and identification thereof |
| US6713455B2 (en) | 2001-09-17 | 2004-03-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 6-O-carbamate-11,12-lacto-ketolide antimicrobials |
| US6670331B2 (en) * | 2001-12-04 | 2003-12-30 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11-O-substituted ketolide derivatives |
| HUP0500018A3 (en) | 2001-12-05 | 2009-09-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | 6-o-acyl ketolide derivatives of erythromycine processes for preparing them and using them as antibacterials |
| WO2003051403A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-06-26 | Dow Global Technologies Inc. | Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals |
| US20030162729A1 (en) * | 2002-02-13 | 2003-08-28 | Zhenkun Ma | Macrolides with activity against methicillin-resistant staphylococcus aureus |
| US20050159371A1 (en) * | 2002-02-13 | 2005-07-21 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Process for producing erythromycin a derivative |
| US20040033970A1 (en) * | 2002-04-30 | 2004-02-19 | Clark Richard F. | Antibacterial compounds with improved pharmacokinetic profiles |
| CA2484087A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Abbott Laboratories | Antibacterial compounds with improved pharmacokinetic profiles |
| US6992069B2 (en) * | 2002-04-30 | 2006-01-31 | Yu-Gui Gu | Tricyclic macrolide antibacterial compounds |
| US20050267054A1 (en) * | 2002-04-30 | 2005-12-01 | Clark Richard F | Antibacterial compounds with improved pharmacokinetic profiles |
| CA2484095A1 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Abbott Laboratories | Tricyclic macrolide antibacterial compounds |
| US7910558B2 (en) * | 2002-05-13 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof |
| US7129221B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-10-31 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bicyclic erythromycin derivatives |
| US7135573B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-11-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of O-(6-Pyrazol-1-yl-pyridin-3-ylmethyl)-hydroxylamine |
| US6841664B2 (en) * | 2002-07-25 | 2005-01-11 | Enanra Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged ketolides |
| US6878691B2 (en) * | 2002-05-13 | 2005-04-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US7064110B2 (en) * | 2002-05-13 | 2006-06-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicycle ketolide derivatives |
| US7273853B2 (en) * | 2002-05-13 | 2007-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| WO2005070918A1 (en) * | 2002-05-13 | 2005-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of t-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| US6764998B1 (en) | 2003-06-18 | 2004-07-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| AU2003239403B2 (en) * | 2002-05-13 | 2007-01-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US6753318B1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-06-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged erythromycin derivatives |
| US6825172B2 (en) | 2002-05-31 | 2004-11-30 | Janssen Pharmaceutica, Nv | 3-descladinosyl-6-O-carbamoyl and 6-O-carbonoyl macrolide antibacterial agents |
| TW200420573A (en) * | 2002-09-26 | 2004-10-16 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same |
| CN1780846A (zh) * | 2003-03-05 | 2006-05-31 | Rib－X医药品有限公司 | 双官能杂环化合物及其制备和使用方法 |
| US6645941B1 (en) | 2003-03-26 | 2003-11-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| EP1618120A2 (en) * | 2003-04-25 | 2006-01-25 | Chiron Corporation | Novel ketolide derivatives |
| EP1618119A2 (en) * | 2003-04-25 | 2006-01-25 | Chiron Corporation | Pyridyl substituted ketolide antibiotics |
| US6716820B1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-04-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-O-substituted bicyclic macrolides |
| US20040254126A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-16 | Yao-Ling Qiu | 11-12 Bicyclic erythromycin derivatives |
| US6774115B1 (en) | 2003-06-05 | 2004-08-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-O-substituted bicyclic ketolides |
| US6790835B1 (en) | 2003-06-05 | 2004-09-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic macrolide derivatives |
| US6765016B1 (en) | 2003-06-05 | 2004-07-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic ketolide derivatives |
| US7439268B2 (en) * | 2003-07-18 | 2008-10-21 | Idexx Laboratories | Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use |
| US20050049210A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-03 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
| WO2005030227A1 (en) * | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-BICYCLIC 9a-AZALIDE DERIVATIVES |
| WO2005042554A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-12 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and methods of making and using the same |
| JP2007512256A (ja) * | 2003-11-18 | 2007-05-17 | リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 二官能性マクロライド複素環化合物ならびにこれらを製造する方法およびこれらを使用する方法 |
| US7414030B2 (en) * | 2004-01-07 | 2008-08-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 Bicyclic erythromycin derivatives |
| WO2005070113A2 (en) * | 2004-01-09 | 2005-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9n-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| US8202843B2 (en) | 2004-02-27 | 2012-06-19 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
| BRPI0513903A (pt) * | 2004-07-28 | 2008-05-20 | Ranbaxy Lab Ltd | derivados de cetolìdeos úteis como agentes antimicrobianos, seus processos de preparação e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos |
| WO2006046112A2 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Ketolide derivatives as antibacterial agents |
| US7229972B2 (en) * | 2004-12-07 | 2007-06-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 3,6-Bicyclolides |
| KR100924610B1 (ko) * | 2004-12-07 | 2009-11-02 | 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 3,6-비시클롤리드 |
| US7291602B2 (en) * | 2004-12-13 | 2007-11-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 11,12-lactone bicyclolides |
| WO2006065743A2 (en) * | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Tetracylic bicyclolides |
| US7384922B2 (en) * | 2005-05-04 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives |
| US20090130225A1 (en) * | 2005-11-23 | 2009-05-21 | Anjan Chakrabarti | Macrolides derivatives as antibacterial agents |
| WO2007060518A2 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Ketolide derivatives as antibacterial agents |
| US7595300B2 (en) * | 2005-12-13 | 2009-09-29 | Kosan Biosciences Incorporated | 7-quinolyl ketolide antibacterial agents |
| EP1985620A4 (en) * | 2006-02-07 | 2012-08-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | COMPOUND 10a-AZALIDE |
| US8354383B2 (en) * | 2007-09-17 | 2013-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bridged biaryl macrolides |
| US8273720B2 (en) * | 2007-09-17 | 2012-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives |
| CA2699733C (en) * | 2007-09-17 | 2013-01-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bridged biaryl macrolides |
| US7550625B2 (en) * | 2007-10-19 | 2009-06-23 | Idexx Laboratories | Esters of florfenicol |
| TW200946109A (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-16 | Enanta Pharm Inc | Anti-bacterial activity of 9-hydroxy derivatives 6, 11-bicyclolides |
| AR085286A1 (es) | 2011-02-21 | 2013-09-18 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4 |
| EP4069251A4 (en) * | 2019-12-02 | 2023-12-06 | Aliquantumrx, Inc. | CETHROMYCIN SALTS AND POLYMORPHS FOR THE TREATMENT OF CETHROMYCIN SALTS AND POLYMORPHS |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR960000434B1 (ko) * | 1986-12-17 | 1996-01-06 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법 |
| JP2526951B2 (ja) * | 1986-12-17 | 1996-08-21 | 大正製薬株式会社 | エリスロマイシンａ誘導体およびその製造方法 |
| WO1992006991A1 (fr) * | 1990-10-15 | 1992-04-30 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycine modifiee en 2' ou derive de cette substance |
| IL114589A (en) * | 1990-11-21 | 1999-12-22 | Roussel Uclaf | Intermediates for the preparation of the history of erythromycin |
| FR2669337B1 (fr) * | 1990-11-21 | 1995-03-24 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives descladinosyles de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments. |
| DE69127457T2 (de) * | 1990-11-28 | 1998-01-22 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo | 6-0-methylerythromycin a-derivat |
| WO1993013663A1 (en) * | 1992-01-17 | 1993-07-22 | Abbott Laboratories | Method of directing biosynthesis of specific polyketides |
| US5523399A (en) * | 1991-12-27 | 1996-06-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
| CA2093303C (en) * | 1992-04-09 | 1998-11-24 | Abraham Araya | Aluminosilicates |
| JP3259429B2 (ja) * | 1992-04-22 | 2002-02-25 | 大正製薬株式会社 | ５−ｏ−デソサミニルエリスロノライドａ誘導体 |
| US5591837A (en) * | 1992-04-22 | 1997-01-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide a derivative |
| US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2719587B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2738571B1 (fr) * | 1995-09-11 | 1997-10-17 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl- erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs |
| DE69631609T2 (de) * | 1995-11-08 | 2005-01-05 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Tricyclische erythromycinderivate |
| WO1998009978A1 (en) * | 1996-09-04 | 1998-03-12 | Abbott Laboratories | 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity |
| UA51730C2 (uk) * | 1996-09-04 | 2002-12-16 | Ебботт Лабораторіз | 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців |
-
1997
- 1997-02-09 UA UA99041886A patent/UA51730C2/uk unknown
- 1997-07-03 US US08/888,350 patent/US5866549A/en not_active Ceased
- 1997-08-20 ZA ZA9707474A patent/ZA977474B/xx unknown
- 1997-09-02 RO ROA200700228A patent/RO123529B1/ro unknown
- 1997-09-02 CZ CZ20080589A patent/CZ303474B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 CZ CZ20080585A patent/CZ303573B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 CZ CZ20080586A patent/CZ303382B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 RO ROA200700227A patent/RO123371B1/ro unknown
- 1997-09-02 CO CO97050780A patent/CO4910135A1/es unknown
- 1997-09-02 CZ CZ20080590A patent/CZ303581B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-02 YU YU11699A patent/YU11699A/sh unknown
- 1997-09-02 RO ROA200700229A patent/RO123573B1/ro unknown
- 1997-09-02 RO ROA200700230A patent/RO123591B1/ro unknown
- 1997-09-02 GT GT199700099A patent/GT199700099A/es unknown
- 1997-09-03 AR ARP970104026A patent/AR008164A1/es unknown
- 1997-09-25 TW TW086112756A patent/TW458980B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-30 JP JP2008253259A patent/JP5107201B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2008-09-30 JP JP2008253261A patent/JP2009084282A/ja not_active Withdrawn
- 2008-09-30 JP JP2008253260A patent/JP4981776B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-05-25 JP JP2009124819A patent/JP4981846B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2009-05-29 JP JP2009129850A patent/JP5107303B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2009-07-07 IL IL199744A patent/IL199744A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-07-07 IL IL199743A patent/IL199743A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-07-07 IL IL199746A patent/IL199746A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-07-07 IL IL199745A patent/IL199745A/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-08-04 JP JP2010175066A patent/JP5222913B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-10-15 JP JP2012228250A patent/JP2013047243A/ja not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-09-19 JP JP2014190859A patent/JP2015038095A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL199746A (en) | 2010-11-30 |
| IL199745A (en) | 2010-11-30 |
| RO123591B1 (ro) | 2014-03-28 |
| JP2011016808A (ja) | 2011-01-27 |
| CZ303581B6 (cs) | 2012-12-19 |
| JP2009263370A (ja) | 2009-11-12 |
| UA51730C2 (uk) | 2002-12-16 |
| JP2009221214A (ja) | 2009-10-01 |
| JP2013047243A (ja) | 2013-03-07 |
| JP5222913B2 (ja) | 2013-06-26 |
| GT199700099A (es) | 1999-02-24 |
| ZA977474B (en) | 1998-03-23 |
| RO123573B1 (ro) | 2013-11-29 |
| JP2015038095A (ja) | 2015-02-26 |
| TW458980B (en) | 2001-10-11 |
| JP2009084282A (ja) | 2009-04-23 |
| JP5107303B2 (ja) | 2012-12-26 |
| RO123529B1 (ro) | 2013-04-30 |
| US5866549A (en) | 1999-02-02 |
| JP2009073840A (ja) | 2009-04-09 |
| YU11699A (sh) | 2001-07-10 |
| JP4981776B2 (ja) | 2012-07-25 |
| IL199744A (en) | 2010-11-30 |
| CZ303573B6 (cs) | 2012-12-12 |
| AR008164A1 (es) | 1999-12-09 |
| JP2009062378A (ja) | 2009-03-26 |
| CZ303382B6 (cs) | 2012-08-22 |
| CZ303474B6 (cs) | 2012-10-03 |
| CO4910135A1 (es) | 2000-04-24 |
| IL199743A (en) | 2010-11-30 |
| JP4981846B2 (ja) | 2012-07-25 |
| JP5107201B2 (ja) | 2012-12-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO123371B1 (ro) | Derivat de macrolidă 6-o substituită cu activitate antibacteriană, compoziţie farmaceutică şi procedeu de preparare a acestuia | |
| EP0929563B1 (en) | 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity | |
| AU729348C (en) | 6-O-substituted ketolides having antibacterial activity |