CZ300063B6

CZ300063B6 - Ketolidové deriváty, zpusob jejich prípravy, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ300063B6
Application number: CZ20001525A
Authority: CZ
Inventors: Tam Phan@Ly; Sun Or@Yat; T. Chu@Daniel; J. Plattner@Jacob; Chen@Yan; F. Clark@Richard
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1997-10-29
Filing date: 1998-10-29
Publication date: 2009-01-21
Also published as: HUP0004282A3; BG104434A; PT1027362E; HK1031383A1; BR9813319A; AR015994A1; KR100536420B1; DE69830739D1; EP1027362A1; EP1027362B1; CN1283199A; AU1288199A; ES2244094T3; AU751448B2; CA2307788A1; NZ503822A; IL135519A0; CN1240707C; TR200001142T2; CO4990960A1

Abstract

2-Halogen-6-O-substituované ketolidové deriváty ajejich farmaceuticky prijatelné soli a estery vykazující antibakteriální aktivitu, které mají vzorec (I), prípravky obsahující terapeuticky úcinné množství slouceniny vynálezu v kombinaci s farmaceuticky prijatelným nosicem. Dále je popsán zpusob prípravy ketolidových derivátu, farmaceutická kompozice pro ošetrení bakteriálních infekcí obsahující úcinné množství uvedeného ketolidového derivátu a použití techto ketolidových derivátu.

Description

Ketolidové deriváty, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutické kompozice s jejich obsahem

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových semisyntetických makrolidů majících antibakteriální aktivitu, farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny a lékařských metod ošetření. Podrobněji se vynález vztahuje na 2-halogen 6 O-substituované ketolidové deriváty, způsoby jejich přípravy, to farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny a způsoby ošetření bakteriálních infekcí pomocí takových přípravků.

Posavad η í stav techniky 15

Erytromycinv A až D reprezentované vzorcem (E).

(E)

Ervthromvcín	E^A	E^h
A	-OH	-ch₃
B	-H	-ch₃
C	-OH	•H
D	-H	-H

jsou známé a silně účinné antibakteriální agens, široce používané k léčení a prevenci proti bakteriálním infekcím. Nicméně, jako i u jiných ant i bakteriálních agens. i u těchto byly identifikovány

2o bakteriální kmeny mající rezistenci nebo nedostatečnou suseeptibilitu k erytromycinu. Také erytromycin A má pouze slabou účinnost proti Grain-negativním bakteriím. Proto je zde stálá potřeba identifikovat nové deriváty erytromycinu, které mají zlepšenou antibakteriální aktivitu, nižší potenciál pro vyvinuti rezistence, požadovanou Gram-negativní aktivitu nebo nepředpokládanou selektivitu proti určeným mikroorganismům. V důsledku toho. mnoho výzkumných týmů připravilo chemické deriváty erytromycinu při pokusech získat analogy mající modifikované nebo zlepšené profily antibiotické aktivity.

Morimoto et al. publikuje přípravu ó-O-methylerytromyemu A v,/. Antíbioiics 37:187 (1984). Miromoto et al. Pále uveřejňuje deriváty 6-O-alkylerytromyeinu AvJ. Antibiotics, 43:286 (1990) a patent US 4 990 602.

Patent US 5 444 051 popisuje deriváty 6-0-substituovaného-3-oxoerytromycinu A. Mezinárodní přihláška WO 97/10251 uveřejněná 20. 3. 1997 popisuje meziprodukty použitelné pro přípravu ó-O-methyl-3-deskladinosovýeh derivátů erytromycinu.

Patent US 5 403 923 popisuje určité tricyklieké deriváty 6-íMnelhylerytromycinu A (Asaka. TAISHO) odpovídající mezinárodní přihlášce WO 92/09614. publikované 11.6, 1992, a patent US 5 631355 popisuje určité tricyklieké deriváty 6-O-3-oxoerytromycinu A (Agouridas, ROUSSEL) odpovídající přihlášce EP 596802. publikované 11.5. 1994.

- I CZ 300063 B6

Mezinárodní přihláška PC I WO 97/17356. publikovaná 15. 5. 1997. popisuje tricyklické deriváty 6-P-methyIerytromycinu A. Určité meziprodukty k předloženému vynálezu jsou publikovány v patentu US 5 866 519.

Určité ó-O-mcthyl-2-halogcnované ketolidv jsou publikovány ve FR 2 742 757. publikované 27.6.1997.

Přehled obrázku na výkrese

Na obrázku 1 je zobrazena 3D struktura sloučeniny z příkladu 4 ukazující stcrcochemii na 2-fluor-substituovaném atomu uhlíku.

Podstata vy π á Iezu

Předložený vynález poskytuje nový druh 2-halogen-6-f4-substituovaných ketolidových derivátu, které mají antibakteriální aktivitu.

Podstatou vynálezu jsou ketolidové deriváty mající obecný vzorec (l)

2o nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, kde substituent R^p je atom vodíku nebo skupina chránící hydroxy pozici; X je F. Cl nebo Br; a substituent R^! je vybrán ze skupiny sestávající z tn tn (1) -CH2-CH=CI 1-Y, kde substituent Y je vybrán ze skupiny sestávající sc z (a) atomu vodíku, (b) fenylu, (c) chinolinylu, (d) naflyridinylu, <e) substituovaného heteroarylu, kde heteroary lem je pyridyl. chinolinyl. nebo thiofenyl substituovaný karboxamidem. alkylamino sknnínnn día1kylumi„A skupino¹.:, karbox aldehydem, nitro skupinou, -CN. -CH(=N-OH), -CH(-=N-NIF), --CH^N-N^CH·^). pyridylem, thiofenylem. pyrimidinylem nebo N-chránčnou amino skupinou kde N chránící amino skupina je / -butoxykarbonyI;

(tj ehinoxalínylu. a (g) (aryl)oylu. kde aryl je fenyl; a

CZ 300063 Bó (2) -Cl L—C=C—Y, přičemž substituent Y je výše definován.

Předložený vynález také poskytuje farmaceutické kompozice, které obsahují terapeuticky účinné 5 množství výše definovaného ketolidového derivátu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Předložený vynález se dále vztahuje na použití výše uvedeného ketolidového derivátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru pro výrobu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí podáío ním savci, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinného množství uvedené sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru.

V dalším aspektu předloženého vynálezu jsou uvedeny postupy pro přípravu 2-halogen-6 0substituovaných ketolidovýeh derivátů výše uvedeného vzorec (I),

Podrobný popis vynálezu

Definice

21.)

Termíny používané v popisné části a v přiložených nárocích mají následující specifikovaný význam:

Termín ,.C|-C?-alkyl. „Ci-C₆-alkyl nebo „Cj-C|2-alkyl, jak je používán zde, se vztahuje na 2? nasycený, rozvětvený nebo nerozvětvený řetězec uhlovodíkových radikálů získaný z uhlovodíkové části mající alkylovou skupinu s 1 až 3, s 1 až 6 nebo s 1 až 12 uhlíkovými atomy. Příklady

C|-C-alkylových radikálů zahrnují methyl, ethyl, propyl a izopropyl. Příklady C,-C₍-alkylových radikálů zahrnují, ale nejsou nikterak limitovány, methyl, ethyl, propyl. izopropyl. n butyl. tert—butyl. neopentyl a n-hexyl. Příklady Cj- C|₂-alkylovýeh radikálů zahrnují, ale nejsou niktcto rak limitovány všechny předcházející příklady a např. n-heptyl, n-oktyl. n-nonyl. n-deeyl. nundeevl a n-dodecyl.

Termín ..alkylen označuje divalentní skupinu získanou z rozvětveného nebo nerozvétveného, nasyceného uhlovodíkového řetězce odstraněním dvou atomů vodíku, např. methylen,

1,2-ethylen, 1,1-ethylen, l,3-propy len. 2,2-dimethylpropy len, apod.

Termín ,.C₂-C,₂-alkenyl se vztahuje na monovalentní skupinu získanou z uhlovodíkové části, která obsahuje 2-12 atomů uhlíku a má alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík uhlík, odejmutím jednoho atomu vodíku. Příklady alkenyl ové skupiny zahrnují např. ethenyl, propeny I, butenyl,

I-methy l-2-bu ten-l--yl, apod.

Termín „CXAL^-alkenylen se vztahuje na divalentní skupinu získanou z uhlovodíkové části, která obsahuje 2-12 atomů uhlíku a má alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík—uhlík, odejmutím dvou atomů vodíku. Příklady zahrnují např. 1,1 ethenyl, 1,2-propenyl, 1,4 butenyl, I-methyl45 but—1—en—1,4 yl. apod.

Termín .,Ci-C₆ alkoxy skupina, jak je používán zde, sc vztahuje na výše definovanou

Cj-C₆-alkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes atom kyslíku. Příklady

C,-C_f-alkoxy skupiny zahrnují, ale nejsou nikterak limitován v. melhoxv skupinu, ethoxy so skupinu, propoxy skupinu, izo-propoxy skupinu, n-butoxy skupinu, tere-butoxy skupinu, neo-pentoxy skupinu a n hexoxy skupinu.

Termín „C|-C'-alky lamino, jak je používán zde, se vztahuje na jednu nebo dvě výše definované

Cj—CA—alkylové skupiny připojené na výchozí část molekuly přes atom dusíku. Příklady

- .> CZ 300063 Bó

Ct C?—alky lamino skupiny zahrnují, ale nejsou nikterak limitovány, methy lamino, dimethy 1amino, etby lamino, diethylamino a propylamino skupiny .

Termín „aprotické rozpouštědlo“, jak je používán zde, se vztahuje na rozpouštědlo, které je rela5 tivnč inertní k protonové aktivitě, jmenovitě nechová se jako donor protonu. Příklady zahrnují, ale nejsou nikterak limitovány, uhlovodíky takové jako např, hexan a toluen, halogenované uhlovodíky. takové jako např. methylenchlorid. elhylench lorid. chloroform, apod., heteroary lové sloučeniny, takové jako např. tetrahydrofuran a N methy l pyrrol idinon a ethery takové jako dietbylether. bis-methoxymethylether. Takové sloučeniny jsou velmi dobře známy kvalifikovalo ným v oboru a je samozřejmé, že mohou být preferována jednotlivá rozpouštědla a jejich směsi pro specifické sloučeniny a reakční podmínky, které závisejí na takových faktorech jako např. rozpustnost činidel, reaktivita činidel a preferovaných rozpětí teploty. Další informace o aprotických rozpouštědlech mohou být nalezeny v učebnicích organické chemie nebo ve specializovaných monografiích, například: Organic Solvents Pbysical Properties and Methods of is Purification. 4^,h ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techn iques of Chemistry

Scrics, John Wiley & Sons, NY. 1986.

Termín „aryl, jak je používán zde, se vztahuje na monocyklicky nebo biey'klieký karbocyklieký, radikálový, kruhový systém získaný z uhlovodíkové části obsahující jeden nebo dva aromatické kruhy odstraněním jednoho atomu vodíku. Příklady arylových radikálu zahrnují, ale nejsou nikterak limitovány, fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl. indenyl, apod.

Termín „(aryl)oyl“. jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou, arylovou skupinu připojenou na výchozí molekulu přes karbony 1.

Termín „Ci-C-r-cykloalkyl označuje monovalentní skupinu získanou z monocykl ického nebo bieyklického, nasyceného, karbocyklickébo kruhu odstraněním jednoho atomu vodíku. Příklady zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, eyklopentyl. cyklohexyl, bicyk!o[2.2J JheptyI.

Termín „halo nebo „halogen, jak jc používán zde, se vztahuje na atom vybraný ze skupiny sestávající se z fluoru, chlóru, brómu a jódu.

Termín ..alkylamino se vztahuje na skupinu mající strukturu NHR'. přičemž substituent R' je výše definovaný alkyl. Příklady alkylamino skupiny zahrnují methy lamino skupinu, etbylamino skupinu, izo-propylamino skupinu, apod.

Termín „dialkylamino“ se vztahuje na skupinu mající strukturu -NR^fR”, přičemž substituenty

R' a R jsou nezávisle vybrány zvýše definovaného alkylu. Případně jsou substituenty R' a R” spojeny dohromady, čímž vytvoří -(CIIjX- přičemž index k je číslo nabývající hodnot od 2 do

6. Příklady dialkylamino skupiny zahrnují dimethylamino skupinu, diethylaminokarbonyl, methylethylaniino skupinu, piperidino skupinu, apod.

Termín „halogenalkyl“ označuje výše definovanou alkylovou skupinu mající jeden, dva nebo tři atomy halogenu připojené na sebe. Příklady takovéto skupiny zahrnují cblormetbyl. bromethyl.

trifluormelhyl. apod.

Termín „alkoxykarbonyl“ označuje esterovou skupinu; jmenovitě alkoxy skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes karbonylovou skupinu, takovou jako methoxykarbonyl. ethoxykarbonyl. apod.

Termín „thioalkoxy“ označuje výše definovanou skupinu alkylu připojenou na výchozí část molekuly přes atom síry'.

Termín „karboxaldebyd“, jak je používán zde. se vztahuje na skupinu vzorce -CHO.

á

-4 CZ 300063 B6

Termín ..karboxv. jak je používán zde. se vztahuje na skupinu vzorce CCbH.

Termín „karboxamid“. jak je používán zde. se vztahuje na skupinu vzorce -CONHR'R”. přičemž substituent) R' a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z atomu vodíku nebo alkylu nebojsou substituenty R' a R případně spojeny dohromady, čímž vytvoří (CH₂)_k- přičemž index k nabývá hodnot od 2 do 6.

Termín ..heteroaryl“. jak je používán zde. se vztahuje na cyklický aromatický radikál majíc i od 5 do 10 atomů v kruhu, ze kterých je jeden atom kruhu vybrán z atomu síry. kyslíku a dusíku: io žádný, jeden nebo dva atomy kruhu jsou další heteroatomy nezávisle vybrané z atomu síry, ky slíku a dusíku: a zbývající atomy kruhu jsou uhlík, radikál, který' je spojen kc zbytku molekuly via jakékoliv atomy kruhu, takové jako např. pyridinyl. pyrazinyl. pyrimidinyl. pyrrolyl. pyrazolyl. imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl. izoxazolyl. thiadiazolyl, oxadiazolyl, thiolěnyl. furanyl, chinolinyl, izochinolinvl, chinoxalinyl, naítyridinyl, apod. Heteroary lové skupiny tohoto vynáleiš zu mohou být kondenzovány na přilehlý arylový nebo heteroarylovy kruh. Příklady takovýchto typů kruhových systémů zahrnují th icno[2,3- bj pyr idy I, ///-pyrrolo[2,3-b]pyr idinyl. J//-methylímidazo[4,5- b]pyridinyl. apod.

Termín „(heterocykl)oy4“, jak je používán zde. se vztahuje na výše definovanou hcterocyklickou skupinu, připojenou na výchozí molekulu přes karbonyl.

Termín „heteroeykloalkyl. jak je používán zde, se vztahuje na nearomatické, částečně nenasycené nebo zcela nasycené 3- až lOčlcnné kruhové systémy, které obsahují jednoduchý kruh o 3 až 8 atomech a bicvklickc nebo tricykl ické, kruhové systémy, které mohou zahrnovat aromatické.

šestičlenné, arylové nebo heteroarylové kruhy kondenzované na nearomatický kruh. Tyto hetcrocykloalkylové kruhy obsahují kruhové systémy, které mají 1 až 3 heteroatomy nezávisle vybrané z atomu kyslíku, síry a dusíku, ve kterých heteroatomy dusík a síra mohou být případně oxidovány a dusík může být kvaternizován.

so Reprezentativní hetcroeykly zahrnují, ale nejsou nikterak limitovány, pyrrolidinyl. pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl. oxazolidinyl, izoxazolidinyl. morfolinyl. thiazolidinyl, izothiazol idinyl a tetrahydro furyl.

Termín „heteroarylalkyl. jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou, heteroarylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes alky lenovou skupinu, přičemž alkylenová skupina má 1 až 4 atomy uhlíku.

Termín „skupina chránící hydroxy pozici, jak je používán zde, se vztahuje na snadno odstranitelnou skupinu, o které je v oboru známo, že chrání hydroxylovou skupinu proti nežádoucím

4o reakcím během syntéz, a která je selektivně odstranitelná. Používání skupin chránících hydroxy pozici je velmi dobře známo v oboru, stejně tak jako skupiny chránící proti nežádoucím reakcím během syntéz a mnoho takových skupin lze nalézt např, v T. H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd edition, John Wiley & Sons, New York (1901). Příklady skupin chránících hydroxy pozici zahrnují, ale nejsou nikterak limitovány, methy Ith io45 methyl, tere -dimethylsilyl, tere-butyIdifenyIsilyI, ethery, takové jako melhoxymethyl a estery včetně acetylbcnzoylu, apod.

t ermín „skupina chránící keton“, jak je používán zde, se vztahuje na snadno odstranitelnou skupinu. o které je v oboru známo, žc chrání ketonovou skupinu nmti npžárlnnrím rpuLcím během

5(i syntéz, a která je selektivně odstranitelná. Použití skupin chránících keton je dobře známo v oboru a další informace lze nalézt např. v T. H. Greene and P, G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, seeond edition, John Wiley and Sons, New York (1991). Příklady použití skupin chránících keton zahrnují, ale nejsou nikterak limitovány, ketaly. oximy, O-substituované oximy např. O-benzyloxim, O fenylthiomethyloxim, l-izopropoxycyklohexyloxim, apod.

- 5 CZ 300063 B6

T ermín „oxo se vztahuje na skupinu, kde dva atomy vodíku na jednom atomu uhlíku vc výše definovaném alkylu jsou nahrazeny jedním atomem kyslíku (jmenovitě karbony l).

Termín „N -chránící skupina nebo „N-chránčná. jakje používán zde, se vztahuje na ty skupiny.

které mají chránit amino skupinu proti nežádoucím reakcím během postupu při syntetizování. N chránící skupiny zahrnují karbamáty, amidy včetně těch, které obsahují heteroarylskupiny. N-alky Ideri váty. aminoacetalderiváty, N-benzylderiváty, iminderiváty, enaminderiváty a N-heteroatomderiváty. Výhodné chránící skupiny jsou formyI. acetyl, benzoyl. pivaloyl, fenylsulfonyl. benzyl, trifenylmelhyl(trityl). t-butyloxykarbonyl(Boc), benzyloxykarbonyl {Cbz). κι nikotinoví, apod. Běžně používané N-chránící skupiny jsou publikovány v knize autorů Τ. H. Greene and P. G M. Wuts, Proteetive Groups in Organic Synthesis. 2^,1d edition. John Wiley &

Sons. New York (1991), zde je uvedeno jako odkaz.

Termín „chráněná amino skupina se vztahuje na amino skupinu chráněnou, výše definovanou

N-chránicí skupinou zahrnující např. benzoyl, acetyl. trimethy Isily I, triethy IsilyL methoxy methyl.

Termín „chráněná hydroxy skupina se vztahuje na hydroxy skupinu chráněnou výše definovanou chránící skupinou zahrnující např. formy I. acetyl, benzoyl. pivaloyl. fenyl sul fonyl, benzyl.

2ii trifenylmethy l(trilyl), t-buty loxy karbonyl (Boc) a benzyloxykarbonyl (Cbz).

Termín „protogenní organická rozpouštědla, jak je používán zde, se vztahuje na rozpouštědla uvolňující protony, taková jako alkohol, např. methanol, ethanol. propanol, izopropanol. butanol, t butanol, apod. T aková rozpouštědla jsou velmi dobře známa kvalifikovaným v oboru a je samozřejmé, že mohou preferovat jednotlivá rozpouštědla a jejich směsi pro specifické sloučeniny a reakční podmínky, které závisejí na takových faktorech jako např. rozpustnost činidel, reaktivita činidel a preferovaných rozpětí teploty. Další informace o protogcnních rozpouštědlech mohou být nalezeny v učebnicích organické chemie nebo ve specializovaných monografiích, například: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Puriflcation. 4^Ih ed„ edited by

3f> John Λ. Riddick et al.. Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series. John Wilev & Sons, NY, 1986.

Termín „substituovaný aryl. jakje používán zde, se vztahuje na zde definovanou arylovou skupinu substituovanou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinou CL

Br, l^;, I, OH. kyano skupinou. C|-Cv alkylem, Cj C<-alkoxy skupinou, Ci-C₆ alkoxy skupinou substituovanou ary lem, halogenalkylu, thioalkoxy skupinou, amino skupinou, alkylamino skupinou. dialkylamino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxylem. alkoxy karbonylem a karboxamidem. Navíc jakýkoliv substituent může být aryl. heteroaryl nebo hctcrocykloalkyl. Substituované arylové skupiny zahrnují také tetrafluor fenyl a penta fluor fenyl.

Termín „substituovaný heteroaryl, jak je používán zde, se vztahuje na zde definovanou lieteroary lovou skupinu substituovanou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinou např. CL Br, E. L OH, -CN. C|-C γ-alkylem, C_r-C'₆-alkoxy skupinou, C_r CT-alkoxy skupinou substituovanou arylem, halogenalkylu, thioalkoxy skupinou, amino skupinou, alkyl45 amino skupinou, dialkylamino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, alkoxykarbonylem a karboxamidem. N-chráněnou amino skupinou, -CH(-N-OH), CH(^_N-NTE) a -CH(-N-N=C(CH;,)2. Navíc jakýkoliv substituent může být aryl, heteroaryl nebo heterocykloalkyk

Termín „substituovaný (aryl)oyl“, jak jc používán zde, se vztahuje na zde definovanou (aryl)ylovou skupinu substituovanou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinou např. Cl, Br, F. I. OH, -CN. C,-Ci-alkylem, C,-C_b- alkoxy skupinou. C|-C₆-alkoxy skupinou substituovanou arylem. halogenalkylu, thioalkoxy skupinou, amino skupinou, alkylamino skupinou, dialkylamino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, alkoxykarbonylem a karboxamidem, N-chráněnou amino skupinou.

-6CZ 300063 B6

-CH(=N-OH). -CH(-N NH₂) a -CH(=N-N=C(CH;)₂. Navíc jakýkoliv substituent muže být aryl. heteroaryl nebo heterocykloalkyl.

Termín „substituovaný (heteroaryl )oyl’\ jakje používán zde. sc vztahuje na zde definovanou (heteroaryl)oylovou skupinu substituovanou nezávislým nahrazením jednoho, dvou nebo tří atomů vodíku skupinou např. Cl. Br, F. I, OH, -CN, CJ-C'-alkyl. Ci-C_f)-alkoxy skupinou. CJ—CT-alkoxy skupinou substituovanou ary lem. balogenalkylu. thioalkoxy skupinou, amino skupinou. alkylamino skupinou, dialkylamino skupinou, merkapto skupinou, nitro skupinou, karboxaldehydem, karboxy skupinou, alkoxykarbonyl a karboxamid. N chráněnou amino skupinou, to -CH(-N-OH), -CH(=N-NH₂) a CH(=N-N=C(CHJ₂. Navíc jakýkoliv substituent může být aryl. heteroaryl nebo heterocykloalkyl.

Ve sloučeninách předloženého vynálezu může existovat mnoho asymetrických center. Vyjma těch míst, kde je jinak poznamenáno, předložený vynález zahrnuje různé stereoizomery a jejich i? směsi. Tudíž, kdykoli je vazba reprezentována zvlněnou čárou, má se za to, že může být přítomna směs slereo-orientovaných nebo jednotlivých izomerů určené nebo neurčené orientace.

Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak je používán zde, se vztahuje na ty soli, které jsou v rozsahu rozumného lékařského úsudku vhodné pro použili při kontaktu s lidskými tkáněmi nebo tkáněmi nižších zvířat bez toxického působení, iritace, způsobení alergických reakcí, apod. a jsou úměrné rozumnému poměru prospčšnosti/riziko. Farmaceuticky přijatelné soli jsou velmi dobře známy v oboru např. S. M. Berge. et al., podrobně popisuje farmaceuticky přijatelné soli v,/. Pharmaceutical Sciences. 66:1-19 (1977), zde uvedeno jako odkaz. Soli mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučenin vynálezu nebo samostatně reakcí volné báze reagující s vhodnou organickou kyselinou. Příklady farmaceuticky přijatelných, netoxických adičníeh solí jsou soli amino skupiny formované šlakovými anorganickými kyselinami jako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková. kyselina ort bo fosforečná, kyselina sírová nebo kyselina cbloristá nebo s organickými kyselinami takovými jako kyselina octová, ky selina oxalová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina jantarová nebo kyselina malonová nebo použitím jiných způsobů používaných v oboru jako je výměna iontů. Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují adipát, alginát, askorbát. aspartát, benzensulfonát. benzoát, bisulfát, borát, butyrát. kafrát, kafrosulfonát, citrát, cyklopentanpropionát. diglukonát, dodecylsutfát, ethansulfonát, formiát. fumarát, glukoheptonát, glyeerolťosfát, glukonát, hemisulfát. heptanoát. hexanoát. jodovodík. 2-hydroxy ethansulfonát, laktobionát. laktát, laurát, laurylsulfát, malát, maleát, malonát, methansulfonát, 2-naftalensuIfonát. nikotinát, nitrát, oleát, oxaiát, palmitát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fcnylpropionát, fosfát, pikrát, pivalát, propionát. stearát, sukcinát. sulfát, lartrát, thiokyanát. p-toluensulfonát, undckanoát, soli valerátu. apod. Reprezentativní soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin zahrnují následující kat i on ty sodík, lithium, draslík, vápník, hořčík, apod, Další farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, pokud

4d jsou vhodné, neto.xieký amonný iont, kvartémí amonný iont a kat ionty aminu formované použitím opačně nabitých iontů takových jako halogenid. hydroxid, karboxylát. sulfát, fosfát, nitrát, nižší alkyIsulfonát a arylsulfonál.

Termín „farmaceuticky přijatelný ester“, jak je používán zde. se vztahuje na estery', které se hydro lyžují in vivo a zahrnuje ty estery, které se ochotně odtrhnou v lidském těle a opustí výchozí sloučeninu nebo sůl této sloučeniny. Vhodné esterové skupiny zahrnují např, skupiny získané z farmaceuticky přijatelných alifatických karboxylovýeh kyselin, zejména alkanové. alkenové, cykloalkanové a alkandiové kyseliny, ve kterých každá část alkylové nebo alkenylovc části má výhodně ne více jak 6 uhlíkových atomů. Příklady jednotlivých esterů zahrnují formiáty, acetáty.

propionaty, butyraty, akryláty a etliylsukeináty.

Termín „farmaceuticky přijatelný prekurzor léčiva“, jak je používán zde, sc vztahuje na ty prekurzory' léčiva sloučenin předloženého vynálezu, které jsou v rozsahu rozumného lékařského úsudku vhodné pro použití pří kontaktu s lidskou tkání a stkáni nižších zvířat bez způsobení toxicity, iritaee, alergických reakcí, apod,. úměrné rozumnému poměru prospěch/riziko a účinné

- 7 CZ 300063 B6 pro jejich zamyšlené použití, jakož i forem zuittcrionu. tam kde jsou možné, sloučenin předloženého vynálezu. Termín ..prekurzor léčiva se vztahuje na sloučeniny, které jsou rychle transformovatelnc in vivo k získání výchozí sloučeniny výše uvedeného vzorce např. hydrolýzou v krvi. Úplné informace se dají nalézt v T. Higuchi and V. Stella, Pro drugs as Novel Dclivery

Systems. Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design. American Pharmaceutical Assoeiation and Pergamon Press. 1987. obé je zde uvedeno jako odkaz.

o Výhodná provedení

V prvním provedení předloženého vynálezu je sloučenina mající vzorec (I), Označení X je Γ ve výhodném provedení vzorce (I).

Ve druhém provedení předloženého vynálezu je sloučenina mající vzorec (I)b

(I>b kde substituent Y a substituent R^pjsou definovány výše.

Reprezentativní sloučeniny vynálezu jsou vybrány ze skupiny sestávající /:

(I

Sloučeniny vzorce (1). substituent R^p je IE substituent R¹ je -CIE-CH=CH-Y, substituent Y je atom vodíku, X je F;

Sloučeniny vzorce (I), substituent R^p je El, substituent R¹ je -CH? CEK41-Y, substituent Y je 5 (3—chinolyl). X je F;

Sloučeniny vzorce (I), substituent R^pje El, substituent R¹ je -C1E-CH-CH Y, substituent Y je

6-nitro—3—chinolinyI—,X je F;

n Sloučeniny vzorce (1). substituent R^p je IL substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je fenyl. X je F;

Sloučeniny vzorce (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y. substituent Y je,

6-terc butoxy karbony lamina-3-chinolinyl- Xje F;

Sloučeniny vzorce (1), substituent R^p je El, substituent R¹ je CEE-CH-CH Y. substituent Y je

6-amino-3-chinolyl- X je F;

- 8 .

Sloučeniny vzorce (1), substituent R^p je H. substituent R¹ je -CH₂-CH-Cl 1-Y, substituent Y je

6-ehinolinyl-. X je F:

Sloučeniny vzorce (I). substituent R^p je IL substituent R¹ jc -CH₂ -CH=CH Y. substituent Y je 3~( 1.8—naftyridinyI) . X je F;

Sloučeniny vzorce (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CLF-CH-CH-Y, substituent Y je 6-chinoxalinyl-, Xje F;

id

Sloučeniny vzorce (I). substituent R^p je H. substituent R¹ je -Cl L-CI I=C11-Y. substituent Y je 6- (dimethylamino)-3-cliinolinyl-, X je F;

Sloučeniny vzorce (1). substituent R^p je IL substituent R¹ je CLL-CH-CH-Y, substituent Y je i? 5—(5- pyrimidinyl)—2—thienyl. X je F;

Sloučeniny vzorce (1), substituent R^p je 11, substituent R¹ je CH₂-OI~CI 1-Y, substituent Y je 6—(aininokarboiiyl)—3—ehinolinyl—. X je F;

Sloučeniny vzorce (I), substituent R^p je 11, substituent R¹ je CH₂-ClkCH-Y, substituent Y je 6-(/V“inethylamino)-3-chinolinyl, X je F;

Sloučeniny vzorce (I), substituent R^p je IL substituent R¹ je -CFl· CH=C1I-Y. substituent Y je 6—(formyl)—3—ehinolinyl—. X je F;

Sloučeniny vzorce (1), substituent R^p je H, substituent R¹ je -O L-CH-CH-Y, substituent Y je 6-[(hydro\yiinino)methylj-3-ehínolínyL X je F;

Sloučeniny vzorce (I), substituent R^p je II, substituent R¹ je CI F-CI 1“CH-Y, substituent Y je 3o 6—Jainjnoimino(niethyl)J—3—ehinolinyl .Xje F:

Sloučeniny vzorce (1). substituent R^p je IL substituent R¹ je CH₂-CH-C! 1-Y. substituent Y je 6-[[( 1-methy lethyliden jam inoimí no j methyl] 3-ch inol iny I- X je F;

Sloučeniny vzorce (I). substituent R^p je H. substituent R¹ je -Cll₂ CH=C1I-Y, substituent Y je 3—(5-kyanojpyrtdinyl-, Xje F;

Sloučeniny vzorce (l), substituent R^p je H. substituent R¹ je -CFL-C^C-Y. substituent Y je atom vodíku, X je F;

Sloučeniny vzorce (I), substituent R^p je II, substituent R¹ je -CI1₂-C=C-Y, substituent Y je tenylkarbonyl- Xje F;

Sloučeniny vzorce (1), substituent R^p je I L substituent R¹ je -C11₂-C=C-Y, substituent Y jc 45 3 ehinolinyl- X je F;

Sloučeniny vzorce (I), substituent R^p je IL substituent R¹ je -CIL-OC-Y, substituent Y je <2,2'—bisthien)—5 -yl--, X je F:

5o Sloučeniny vzorce (1), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C Y. substituent Y je [5-(2-pyridyl)-2-thienyl]—. X je F.

-oCZ 300063 Bó

Antibakteríální aktivita

Testy in v Hro

Reprezentativní sloučeniny předloženého vynálezu byly testovány na antibakteriální aktivitu in vitro následovně: Připravilo se dvanáct Petři ho misek obsahujících po sobě jdoucí vodné roztoky testovaných sloučenin smíchané s 10 ml sterilizovaného Blil agaru („Brain Heart Infusion agar) (Difeo 0418 015), Každá miska byla inokulována roztokem zředěným na poměr 1:100 (nebo 1:10 pro pomale rostoucí kmeny mikroorganismu, takové jako Micrncoceus io a Streptococcus) 32 různými mikroorganismy použitím Steersova blokového replikátoru. Inokulované misky sc inkubovaly při teplotě 35 až 37 °C po dobu od 20 do 24 hodin. Kromě toho se připravila referenční miska použitím BHI agaru. která neobsahovala testovací sloučeninu a inkubovala se na začátku a konci každého testu.

i? Pro srovnatelnost mezi jednotlivými testy, jakož i pro další kontrolu by ly připraveny a inkubovány další misky obsahující sloučeninu mající známou citlivost pro organismy, které se testovaly, a která spadá pod stejnou antibiotickou skupinu jako testovací sloučenina.

K tomuto účelu se použil Brytromyein A.

Po inkubaci se každá miska vizuálně zkoumala. Minimální inhibiění koncentrace („minimum inhibitory eoneentration“ - MIC) byla definována jako nejnižší koncentrace léčiva, při které nerostly, vyrostly jemné zakalené nebo řídce izolované kolonie na inokulovaném místě ve srovnání s nárůstovým standardem. Výsledky tčehto testů, uvedené v tabulce ÍB. demonstrují anti25 bakteriální aktivitu sloučenin předloženého vynálezu.

Tabulka IA vu Zkratky organismů uvedených v tabulce IB

Mikroorganizmus	Kód organizmu
Staphylococcus aureus ATCC 653 8P	AA

- 10 CZ 300063 B6

Staphylococcus aureus A5177	BB
Staphylococcus aureus A-5278	CC
Staphylococcus aureus CMX 642A	DD
Staphylococcus aureus NCTC10649M	EE
Staphylococcus aureus CMX 553	FF
Staphylococcus aureus 1775	GG
Staphylococcus epidermidts 3519	HH
Enterococcus faecium ATCC 8043	II
Slreptococcus bovis A-5169	JJ
Streptococcus agalactiae CMX 508	KK
Streptococcuspyogenes EES61	LL
Streptococcus pyogenes 930	MM
Streptococcus pyogenes PIU 2548	NN
Micrococcus luteus ATCC 9341	OO
Micrococcus luteus NVQG 4698	PP
Escherichia colt JUHL	QQ
Escherichia coli SS	RR
Escherichia coli DC-2	SS
Candida albicans CCH 442	TT
Mycobacterium smegmaťts ATCC 114	uu
Nocardia asteroides ATCC9970	' v v
Haetnophilis influenzae D1LL AMP R	ww
Streptococcus pheumoniae ATCC6303	XX
Streptococcus pheutnoniae GYR 1171	YY
Streptococcus pheutnoniae 5979	zz
Streptococcus pheumoniae 5649	ZZA

C7. 300063 B6

Tabulka IB

Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin

Kód organizmu	Příklad 4	Ery.A standard
AA	0,78	0,2
BB	0,78	3,1
CC	>100	>100
DD	0,78	0,39
EE	0,78	0,39
FF	0,78	0,39
GG	>100	>100
ITH	0,78	0,39
lí	0,2	0,05
JJ	0,2	0,02
KK	0,2	0,05
LL	0,2	0,05
MM	>100	>100
NN	0,39	6,2
OO	0,39	0,05
PP	0,78	0,2
- QQ	>100	>100
RR	0,78	0,78
SS	> 100	>100
TT	>100	>100
uu	6,2	3,1
w	0,39	0,1
ww	8	4
XX	0,06	0,06
YY	0,03	0,06
zz	>128	>128
ZZA	0,25	16

- 17 CZ 300063 B6

Tabulka 1B (pokračování)

Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin

Kód organizmu	Příklad 5	Příklad 1 I 6	Příklad 7	Příklad 8	Ery.A standard
AA	0,05	0,05	0,05	0,39	0,2
BB	0,05	0,05	0,05	0,39	6,2
CC	>100	100	100	>100	>100
DD	0,05	0,05	0,05	0,39	0,39
EE	6,05	0,1	0,05	0,39	0,39
FF	0,05	0,05	0,05	0,39	0,39
GG	>100	100	Ϊ00	>100	>100
HH	0,05	0,05	0,05	0,39	0,2
ΪΪ	0,02	0,05	0,02	0,2	0,05
JJ	0,005	0,01	<0,005	0,05	6,05
KK	0,01	0,02	<0,005	0,05	0,05
LL	0,01	<0,005	<0,005	0,05	0,02
MM 1	0,2	0,39	25	12,5	>io6
NN	0,05	0,05	0,05	0,39	12j
00	0,01	0,01	<0,005	0,05	0,02
PP	0,1	0,05	0,02	0,39	0,39
QQ	25	25	50	>100	50
RR	0,2	0,05	OJ	6,2	0,39
SS	25	25	25	>100	>100
TT	12,5	100	>100	>100	>100
uu	0,2	0,1	0,05	0,78	6,2
vv	0,005	0,02	<0,005	0,78	0,05
ww	1	2	2	16	4
XX	0,03	<0,004	<0,004	0,06	0,125
YY	0,03	<0,004	<0,004	0,06	0,06
~ zz	1	1	64	16	>128
ZZA	0,25	0,125	0,25	1	16

I

Tabulka IB (pokračování)

Kód organizmu	Příklad 9	Příklad 10	Příklad 11	Příklad 12	Ery.A standard
AA	0,02	0,1	0,05	0,05	0,2
BB	0,02	0,1	0,05	0,05	6,2
ČC	>100	>100	>100	>100	>100
DĎ	0,02	0,1	0,05	0,05	0,39
EE	0,05	0,1	0,05	0,05	0,39
FF	0,02	0,1	0,05	0,05	0,39
GG	>100	>100	100	>100	>100
HH	0,02	0,2	0,05	0,05	0,2
II	0,01	0,05	0,05	0,01	0,05
JJ	<0,005	0,01	0,01	<0,005	0,05
KK	£0,005	0,05	0,01	0,01	0,05
LL	<0,005	0,02	0,39	0,01	0,02
MM	0,2	0,39	0,1	0,2	>100
NN	0,1	0,1	0,01	0,05	12,5
OO	<0,005	0,02	0,01	<0,005	0,02
PP	0,02	0,1	0,05	0,05	0,39
QQ	25	íoo	25	12,5	50
RR	0,2	0,1	0,2	0,1	0,39
SS	25	100	12,5	12,5	> 100
TT	>100	>100	>100	>100	>100
υυ	0,78	0,1	0,78	0,2	6,2
vv	<0,005	0,01	0,01	<0,005	0,05
ww	2	2	2	2	4
XX	0,015	0,015	<0,004	<0,004	0,125
YY	0,015	0,015	<0,004	<0,004	0,06
zz	0,25	0,25	0,125	1	>128
ZZA	1	0,25	0,25	0,125	16

- 14CZ 300063 Bó

Tabulka IB (pokračování)

Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin

Kód organizmu	Příklad 13	Příklad 14	Příklad 15	Příklad 16	Ery.A standard
AA	0,2	0,05	0,05	0,05	0,2
BB	0,2	0,1	0,05	0,05	6,2
CC	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,1	0,05	0,05	0,39
EE	0,2	0,1	0,05	0,05	039
EF	0,2	0,1	0,05	0,05	0,39
GG	>100	>100	>100	>100	>100
HH	0,2	0,1	0,05	0,05	0,2
II	0,1	0,1	0,05	0,02	0,05
JJ	0,02	<0,005	0,01	<0,005	0,05
KK	0,02	0,01	0,01	0,01	0,05
LL	0,05	0,01	0,01	0,01	0,02
MM	0,78	-	0,1	0,39	>100
NN	0,2	0,2	0,1	0,05	12,5
OO	0,02	0,01	0,01	0,01	0,02
PP	0,2	0,2	0,05	0,05	0,39
QQ	50	50	25	50	50
RR	0,78	0,1	0,2	0,2	0,39
SS	100	100	12,5	50	> 100
TT	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,78	3,1	0,39	0,39	6,2
w	0,05	0,1	0,05	0,01	0,05
ww	8	2	4	2	4
XX	0,06	<0,004	<0,004	0,03	0,125
YY	0,06	<0,004	<0,004	0,03	0,06
zz	1	2	0,5	1	>128
ZZA	0,5	0,25	0,25	0,25	16

- 15CZ 300063 Bó

Tabulka IB (pokračování)

Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin

Kód organizmu	Příklad 17	Příklad 18	Příklad 19	Příklad 20	Ery.A standard
AA	0,05	0,02	0,1	0,1	0,2
BB	OJ	0,05	0,2	0,1	6,2
cc	>100	50	>100	>100	>100
DD	0,1	0,05	0,2	0,1	0,39
EE	0,2	0,05	0,2	0,2	0,39
FF	0,1	0,05	0,2	0,1	0,39
GG	> 100	50	>100	>100	>100
HH	0,1	0,05	0,2	0,2	0,2
II	0,05	0,02	0,05	0,1	0,05
JJ	0,01	<0,005	<0,005	0,01	0,05
KK	0,02	0,01	0,02	0,02	0,05
LL	0,02	<0,005	0,02	0,02	0,02
MM	0,78	0,2	1,56	1,56	>100
NN	0,2	0,02	0,2	0,2	12,5
OO	0,02	0,01	0,02	0,02	0,02
PP	0,05	0,02	0,1	0,1	0,39
QQ	100	25	100	> 100	50
RR	0,78	0,2 '	0,78	0,78	0,39
SS	100	50	100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100
uu	0,39	0,78	0,78	0,78	6,2
vv	0,02	0,01	0,02	0,02	0,05
ww	2	2	2	4	4
XX	0,03	0,015	0,06	0,125	0,125
ΫΥ	0,015	0,015	0,06	0,06	0,06
zz	1	0,25	1	2	>128
ZZA	0,5	0,25	0,5	l	16

- 16CZ 300063 B6

Tabulka 1B (pokračování)

Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin

Kód organizmu	Příklad 23	Příklad 24	Příklad 25	Příklad 26	Ery.A standard
ΛΑ	1,56	1,56	0,39	0,05	0,2
BB	0,78	1,56	0,39	0,05	6,2
CC	>100	>100	>100	>100	>100
DD	1,56	1,56	0,39	0,05	0,39
EE	1,56	1,56	0,78	0,1	0,39
FE	0,78	1,56	0,39	0,05	0,39
GG	>100	>100	>100	>100	>100
ΪΠΙ	1,56	1,56	0,39	0,05	0,2
11	0,78	0,39	0,2	0,02	0,05
JJ	oj	0,2	0,1	0,01	0,05
KK	0,39	0,39	0,1	0,02	0,05
LL	0,39	0,39	0,1	0,02	0,02
MM	>100	100	6,2	0,1	> 100
NN	1,56	3,1	0,39	0,05	12,5
00	0,2	0,2	0,2	0,02	0,02
PP	1,56	0,78	0,39	0,05	0,39
QQ	>100	100	>100	25	50
RR	3,1	3,1	3,1	0,2	0,39
SS	>100	>100	>100	25	>100 ^—
TT	>100	>100	>100	>100	>100
U(J	3,1	3,1	0,78	0,2	6,2
vv	0,78	0,78	0,2	0,01	0,05,
ww	8	16	2	2	4
XX	0,03	0,06	<0,004	<0,004	0,125
YY	0,03	0,03	<0,004	<0,004	0,06
zz	>128	>64	0,06	16	>128
ΖΖΛ	2	1	0,06	0,25	16

- 17CZ 300063 B6

Tabulka IB (pokračování)

Antibakteriální aktivita (MIC) vybraných sloučenin

Kód organizmu	Příklad 27	Příklad 28	Ery.A Standard
AA	0,1	0,05	0,2
BB	0,1	0,1	6,2
CC	50	>100	>100
DD	0,1	0,1	0,39
EE	0,1	0,2	0,39
FF	0,1	0,1	0,39
GG	25	>100	>100
HH	o.l	0,1	0,2
II	0,02	0,05	0,05
JJ	<0,005	koi	0,05
KK	0,01	0,02	0,05
LL	0,01	0,02	0,02
MM	0,78	0,78	>100
NN	0,1	0,2	12,5
OO	<0,005	0,02	0,02
PP	0,1	0,05	0,39
QQ	100	100	50
RR	0,2	0,78	0,39
SS	> 100	100	> 100
TT	>100	>100	>100
uu	0,2	0,39	6,2
vv	0,02	0,02	0,05
ww	4	2	4
XX	0,015	< 0,004	0,125
YY	0,015	< 0,004	0,06
zz	0,5	16	>128
ZZA	0,125	0,25	16

- 18 C.7. 300063 Bó

Tabulka ID

Srovnání účinku 2-H substituce oproti 2-F substituci na antibakteriální aktivitu (MIC) in vitro vybraných sloučenin vzorce (ll)b

Kód	Standard	Příklad	Standard	Příklad	Standard	Příklad
organizmu	A	5	B	7	C	12
	(XjeH)	(XjeF)	(XjeH)	(XjeF)	(XjeH)	(XjeF)
LL	0,03	0,03	0,03	<0,04	0,03	<0,04
MM	1	0,25	64	16	1	0,5
NN	0,25	0,25	0,25	0,25	0,25	0,125
WW	2	1	4	2	2	2
XX	0,03	0,03	0,03	<0,04	0,015	<0,004
zz	16	1	128	64	64	1
ZZA	0,25	0,25	0,25	0,25 ^H	0,5	0,125

/tabulky ID jc vidět, že zavedením fluoridu na 2—pozicí ketolidů se získají sloučeniny vzorce (I). které poskytují překvapivě zlepšenou inhibiční aktivitu ve srovnání se sloučeninami, kde X je atom vodíku (Standard A, B, C),

Testy in v i ví)

Reprezentativní sloučeniny předloženého vynálezu byly testovány in vivo na antibakteriální aktivitu následovně:

Stanovení obranyschopnosti myší

Účinnost tricyklických ketolidů byla vyhodnocena na myším modelu akutní bakteriální infekce. Samičí CF-1 myši vážící 20—28 g byly inokulovány intraperitoneálně 24-hodinovou kulturou X. aureus NCTC 10649 nebo S. pneumoniae AC6303 upravenou na přibližně 100-násobek 50% letální dávky (UD_Í(I). Současně s každým pokusem se expozice dávkou I.D₅₍₎ kontrolovala s i noku lácí neošctřovaných myší s logaritmickým zředěním bakteriálního inokula. Rozpětí 5 logaritmických zředění bakteriálních expozic bylo inokulováno na 5 skupin o 10 myších (10 myší na 1 logaritmické zředění). 100% mortalita dávkou LD_S0 byla pozorována u všech neošetřených myší. Testované sloučeniny byly formulovány ve 2% ethanolu v PBS a aplikovány perorálně žaludeční sondou nebo subkutánně v I. a 5. hodině po infikování. Mortalita byla stanovována 7 dní a střední účinné dávky potřebné k ochraně 50% myší (ED^,) byly vypočteny z kumulativní mortality upravenou logit analýzou.

Stanovení H. influenzae plicní infekce

Účinnost tricyklických ketolidů byla testována na myším modelu //. influenzae plicní infekce. H. influenzae 1435 se nechala nřes nor knltívnvai v rhi, Normální, neimunosupresivn; samičky CF-1 myší vážící 20-26 g byly inokulovány intranazálnč 100 mikrolitry bujónu, který obsahoval přibližné 4,0x10° cfu // influenzae. Sloučeniny byly aplikovány 1, 12. 24 a 36 hodin po infikování perorální (žaludeční sondou) nebo subkutánní injekcí. Bakteriální zátěž byla určována 48 hodin po infikování zředěním výsevu plicní tkáně na čokoládový agar. Terapeutická dávka

- 19CZ 300063 B6 byla stanovena určením dávky, která produkovala a > 2 log redukce bakteriální zátěže (ve srovnání s neošetřovanou) u > 70 % myší. Výsledky těchto testů jsou uvedeny v tabulce IE.

Tabulka IF

Účinek 2-F substituce na antibakteriální aktivitu (MIC) in vivo vybraných sloučenin vzorce (II)b. substituent R^p je H. substituent R¹ je 6 chinolinyl

Kód organizmu	(Xje II)	(XjeF)
Staphylococcus aureus	-	<6,5
Streptococcus pnewnoniae	25,9	5,5

io Z tabulky IF je vidět, že zavedení fluoridu na 2—pozici ketolidů poskytne překvapivě zlepšenou inhibiční aktivitu in vivo ve srovnání se sloučeninami, kde X je atom vodíku.

Farmaceutické přípravky c Farmaceutické přípravky předloženého vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny předloženého vynálezu formulované dohromady s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči. Termín „farmaceuticky přijatelný nosič, jak je používán zde. znamená netoxickou, inertní pevnou látku, polopevnou látku nebo tekuté plnivo, ředicí roztok, oponzdřenou látku nebo pomocnou formulaci jakéhokoliv typu. Příklady látek, které mohou být podávány jako farmaeeu20 ticky přijatelné nosiče, jsou cukr} jako laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, takové jako kukuřičný škrob a bramborový škrob; celulóza a její deriváty, takové jako natriumkarboxynicthyleelulóza. ethylcelulóza a acetát celulózy; tragant rozdrcený na prášek; slad; Želatina; mastek; excipienty takové jako kakaové máslo a čípky z vosku; oleje, takové jako arašídový olej, bavlníkový olej; šafránový olej; sezamový olej; olivový olej; kukuřičný olej a sojový olej; glykoly;

takové jako propylenglykol; estery takové jako ethyloleát a ethyllaurát; agar; pufrujíeí činidla, taková jako hydroxid horečnatý a hydroxid hlinitý; alginovou kyselinu; vodu neobsahující pyrogen; izotonický. fyziologický, roztok; Ringeruv roztok; ethylalkohol a roztoky, které pufrují fosfát, jakož i jiná netoxická. slučitelná maziva, taková jako natriumlaurylsulfát a stearát horečnatý, jakož i barvicí agens. rozpojovací prostředky, prostředky, které vytvářejí povlak, prislazu30 jící prostředky, prostředky vytvářející chuť a prostředky uvolňující vonné látky, ochranné prostředky. v přípravcích mohou být také přítomny antioxídační přípravky, podle úsudku lormulátora. Farmaceutické přípravky tohoto vynálezu mohou být aplikovány lidem a jiným zvířatům pcrorálně, rektálně, parenterálnč, intraeisterálnč. intravaginálnč, intraperitoneálne, místně (zásypy. mastmi, kapkami), buká lně nebo jako perorální nebo nazální spreje.

Dávky v tekuté formě pro perorální aplikaci zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, mikroemulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje. Kromě aktivních sloučenin mohou dávky v tekuté formě obsahovat inertní ředicí roztoky běžně používané v oboru např. takové jako voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizujíeí agens a emulgátory, takové jako ethylalkohol, izopropyl4o alkohol, cthvlkarbonát, ethylaeetát, bcnzylalkohol. benzylbenzoát, propylenglykol. 1,3 -butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zejména bavlníkové, podzemniee olejné. kukuřičné, zárodečné, olivové, ricinové a sezamové oleje), glyeerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin sorbitanu a jejich směsi. Ve srovnání s inertními ředicím roztoky imoIiúu (jciuiáhií přípiavky zahrnovat také adjuvans. takové jako detergenty, emulgátory a sus45 penzační prostředky, přislazující prostředky, prostředky vytvářející chuť a prostředky uvolňující vonné látky.

Injikovatelnc přípravky, např. sterilní injikovatelné vodné nebo olej natě suspenze mohou být formulovány, v rámci technik známých v oboru, použitím vhodných detergentu nebo disperguj í-20CZ 300063 Bó cích a suspenzačních prostředků. Sterilní inj ikovatelnc přípravky mohou být také sterilní i nj i kováte Inc roztoky, suspenze nebo emulze v nctoxiekých, parenterálně vhodných ředicích roztocích něho rozpouštědlech jako např. roztok v 1.3-butandiolu. Mezi vhodná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, patří voda. Ringcrův roztok, U.S.P. a ízotonický roztok chloridu sodné5 ho. Navíc sterilní, pevné oleje jsou konvenčně používány jako rozpouštědla nebo suspenzační médium. Pro tento účel může být používán jakýkoliv nedráždivý pevný olej včetně syntetických monoglyceridů nebo diglyceridů. Navíc mastné kyseliny jako takové jako olejová kyselina jsou používány při přípravě injikovatelných přípravků.

Injikovatelné formulace mohou býl sterilizovány např. filtrací přes bakteriálně—zadržuj ící filtr nebo vložením sterilizujícího agens ve formě sterilních, pevných přípravků, které mohou být rozpuštěny nebo dispergovány před použitím ve sterilní vodě nebo jiném, sterilním, injikovatelném prostředku.

Pro prodloužení efektu léku. je často žádoucí zadržet absorpci léku při podkožní intramuskulámí injekci. To může být docíleno použitím tekutých suspenzí krystalických nebo amorfních látek se špatnou rozpustností ve vodé. Míra absorpce leku pak závisí na jeho míře rozpouštění, která může záviset na krystalické velikosti a krystalické formě. Jiným způsobem je pomalejší absorpce parenterálně aplikované formy léku docílena rozpouštěním nebo suspcnzací léku v olejovém vehikulu. Injikovatelné, depotní formy jsou vyrobeny formováním mikroopouzdřených matricí léku v biologicky degradovatelných polymerech, takových jako polyaktid-polyglykolid. Míra uvolňování léku může být ovládána v závislosti na poměru léku ku poly meru a druhu jednotlivých používaných polymerů. Příklady dalších biologicky degradovatelných polymerů zahrnují póly (ort hoe stery) a poly(anhydridy). Depotní injikovatelné formulace jsou také připravovány zadržováním léku v lipozomech nebo mikroemulzích, které jsou slučitelné s tkáněmi těla.

Přípravky pro rektální nebo vaginální aplikaci jsou výhodné čípky. které mohou být připraveny namícháním sloučenin tohoto vynálezu s vhodnými, nedráždi vým i exeipientv nebo nosiči, takovými jako kakaové máslo, polyethylenglykoly nebo čípky z vosku, které jsou pevné při pokojové ío teplotě, ale tekuté při teplotě těla a proto roztáčí v konečníku nebo vaginální kavitě a uvolní tak aktivní sloučeninu.

Dávky v pevné formě pro perorální aplikaci zahrnují kapsle, tabletky, pilulky, zásypy a granule.

V takovýchto dávkovačích formách je aktivní sloučenina namíchána s alespoň jedním inertním, 55 farmaceuticky přijatelným exeipientem nebo nosičem, takovým jako citrát sodný nebo fosforečnan d i vápenatý a/nebo a) plnidly nebo nastavovacími plnidly jako například škrob, laktóza. saeharóza, glukóza, mannitol a kyselina orthokřemičitá. b) pojivý, takovými jako například karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, saeharóza a klovatina, e) zvlhčovač imi prostředky, takovými jako například glycerol, d) dezintegruj ící prostředky, takovými jako například agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určité silikáty a uhličitan vápenatý, e) inhibitory roztoků, takovými jako například parafín, f) akcelerátory absorpce, takovými jako například kvartémí amoniové sloučeniny, g) detergenty. takovými jako například cetylalkohol a glycerolmonoslearát. h) adsorbenty takovými jako například kaolin a bentonitový kaolin a (i) mazivy jako například mastek, stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyethylenglykoly, natriumlaurylsulfát a jejich směsi. V případě kapslí, tabletek a pilulek mohou také dávkovači formy obsahovat pufrující agens.

Pevné přípravky podobného typu mohou býl také upotřebeny jako plnidla v lehce naplněných a hustě naplněných želatinových kapslí použitím takových exeipientů jako laktóza nebo mléčný mi cukr. jakož i polyethylenglykoly s vysokou relativní molekulovou hmotností, apod.

Dávky v pevné formě, takové jako tabletky, dražé, kapsle, pilulky a granule mohou být připraveny s povlaky a pouzdry, takovými jako enterické povlaky a s jinými povlaky dobře známými v oboru farmaceutických formulací. Dávky v pevné formě mohou případně obsahovat zakalující agens a mohou také být prosty takových přípravků, které uvolňují pouze nebo přednostně aktivní

CZ 300063 Bó složky v určité části intestinálního traktu, případně do jisté míry zpožděné. Příklady zalitých přípravku, které mohou být používány, zahrnují polymemí látky a vosky.

Aktivní sloučeniny mohou být také v mikrozapouzdřené formě s jedním nebo více shora uvede5 nými excipienty. Dávky v pevné formě, takové jako tabletky, dražé, kapsle, pilulky a granule mohou byt připraveny s povlaky a pouzdry, takovými jako enterické povlaky, povlaky kontrolující uvolňování a s jinými povlaky dobře známými v oboru farmaceutických formulací. V takovýchto dávkovačích formách může být aktivní sloučenina přimíchána s alespoň jedním inertním ředicím roztokem, takovým jako škrob, laktóza nebo sacharóza. Takové dávkovači formy mohou io také obsahovat, což jc normální praxe, další látky jiné než inertní ředicí roztoky, např. tabletující lubrikanty a jiné pomůcky k tabletování, takové jako stearát hořečnatý a mikrokrystalická celulóza. V případe kapslí, tabletek a pilulek mohou takové dávkovači formy obsahovat pufrující agens. Mohou případně obsahovat zakalující agens a mohou také být prosty takových přípravků, které uvolňují pouze nebo přednostně aktivní složky v určité části intestinálního traktu, případně do jisté míry zpožděné. Příklady přípravků k zalévání, které mohou být používány, zahrnují polymeru í látky a vosky.

Formy dávky pro místní nebo transdermální aplikaci sloučeniny tohoto vynálezu dále zahrnují masti, pasty, krémy, tekuté formy k zevnímu použití, gely. zásypy, roztoky, spreje, inhalační prostředky nebo náplasti. Účinná složka je přimíchána za sterilních podmínek $ farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmkoliv potřebným ochranným prostředkem nebo pufrem podle potřeby. Oftalmické formulace, ušní kapky, oční masti, zásypy a roztoky jsou také zahrnuty v rozsahu předloženého vynálezu.

Masti, pasty, krémy a gely mohou obsahovat, kromě aktivní sloučeniny tohoto vynálezu, excipienty, takové jako zvířecí a rostlinné tuky, oleje, vosky, parafiny, škroby, tragant, deriváty celulózy. polyethylenglykoly. silikony, bentonity. kyselinu ortbokřemičitou, mastek, oxid zinečnatý nebo jejich směsi.

3(i Zásypy a spreje mohou obsahovat, kromě aktivní sloučeniny tohoto vynálezu, excipienty takové jako laktóza, mastek, kyselinu orthokřemiěitou, hydroxid hlinitý, silikát vápenatý a polyamidový prášek nebo směsi těchto látek. Spreje mohou dále obsahovat obvyklé propelenty takové jako ehlorfiuoruhlovodíky.

I ransdermální náplasti mají navíc výhodu v tom, že poskytují přesné dodání sloučeniny do těla. Takové dávkovači formy mohou být vytvořeny rozpuštěním nebo dispergováním sloučeniny ve vhodném médiu. Prostředky pro zvýšení absorpce mohou být používány ke zvýšení proudění sloučeniny přes pokožku. Míra zvýšení může být ovládána bud' řízením přestupu přes membránu a nebo dispergováním sloučeniny v polymemí matrici nebo gelu.

H)

Podle způsobů ošetření v předloženém vynálezu jsou bakteriální infekce ošetřovány neboje jim předcházeno, u pacientů takových jako lidi nebo nižší savci, aplikováním terapeuticky účinného množství sloučeniny vynálezu pacientovi v takových množstvích a v takovou dobu, které jsou nezbytně nutné k dosažení požadovaného výsledku. Termínem „terapeuticky účinné množství“ sloučeniny vynálezu se myslí dostačující množství sloučeniny vynálezu k ošetření bakteriálních infekcí v rozumném poměru prospěeh/riziko použitelné k jakémukoliv lékařskému ošetření. Nicméně je jasné, že celkové denní užívání sloučenin a přípravků předloženého vynálezu záleží na rozhodnutí ošetřujícího lékaře po rozumném lékařském úsudku. Specifická, terapeuticky účinná hladina dávky pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záležel na různých faktorech zabrnu50 jících onemocnění, které jc ošetřováno a sílu tohoto onemocnění; aktivitě používané specifické sloučeniny; používání specifického přípravku; věku. tělesné váze. celkovém zdraví, pohlaví a životosprávě pacienta; době aplikace, způsobu aplikace a míře exkrece používané specifické sloučeniny; době trvání ošetření; léků používaných v kombinaci nebo ve shodě s používanou specifickou sloučeninou; a podobných faktorech dobře známých v lékařské praxi.

- 22 CZ 300063 B6

Celková denní dávka sloučenin tohoto vynálezu aplikovaná lidem nebo jiným savcům v jediné nebo dělené dávce může být v množství například od 0.01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo lépe od 0,1 do 25 mg/kg tělesné hmotnosti. Jednotlivé dávky přípravků mohou obsahovat taková množství nebo jejich zlomky k vytvoření denní dávky. Obecně, zahrnují režimy ošetření podle předloženého vynálezu aplikování, při potřebě takového ošetření, pacientovi od asi 10 mg do asi 2000 mg sloučenin(v) předloženého vynálezu denně v jediné nebo dělených dávkách.

Postup přípravy sloučeniny mající obecný vzorec (I)

kde substituent R^p je atom vodíku nebo skupina chránící hydroxy pozici označení X je F, Cl, Br nebo I: a substituent R¹ je vybrán ze skupiny sestávající se z (1) -CFF-CIDCH-Y, kde substituent Y je vybrán z.e skupiny sestávající se z (a) atomu vodíku.

(b) fcíiylu.

(c) ehinol iny lu.

(d) naftyridinylu.

(e) substituovaného heteroarylu, kde heteroarylcm je pyr idy I, cli inol i nyl. nebo thiofenyl substituovaný karboxamidem. alkylamino skupinou, dialkylamino skupinou, karboxaldehvdem. nitro skupinou, -CN, CH(-N-OH). CH(-N-NIh). -C4I(=N-N=(CH₁)₂). pyridylem. thioťenylem. pyrimidinylein nebo N-chráněnou amino skupinou kde N -chránící amino skupina jc Z- butyloxykarbonyl;

(f) ch j noxa I iny lu. a (g) (aryl)oylu, kde aryl je fenyl; a (2) -Cl h-C“C Y, přičemž substituent Y je výše definován.

zahrnující (a) reakci sloučeniny mající vzorec (Γ)

(!') s halogenačním činidlem a případné sejmutí chránící skupiny.

Ve výhodném způsobů výše popsaného postupu je halogenační činidlo vybráno ze skupiny sestávající se z A-fluorbenzensulfonimidu za přítomnosti báze, 10% F₂ v kyselině mravenčí, 3,5dichlor-1- fluorpyridiniumtetrafluorborátu, 3,5-diehlor-1 -fluorpyridiniumtnflálii, (CFXSO^hNF. lu A-fluor-A-mcthyl-p-toluensulfonamidu za přítomnosti báze, A-fluorpyridiníuintriflátu, ΛΑ uorperfluorpiperid inu za přítomnosti báze, hexachlorethanu za přítomnosti báze, CFXCFiCFLICb, SO7CI?. SOCb, CFiSOjCI za přítomnosti báze, Cb. NaOCl za přítomnosti kyseliny octové,

Br₂*pyridin»HBr, Bn/kyselina octová, A-bromsLikcinimidu za přítomnosti báze. LDA/BrCibCFbBr, 1 OA/CBr₄, A-jodsukcinimidu za přítomnosti báze a I₂.

Ve výhodném způsobu výše popsaného postupu je produkt vzorce (I), kde X znamená F a halogenační činidlo je A-Auorbenzensulfonimid za přítomnosti hydridu sodného,

V dalším výhodném způsobu výše popsaného postupu je produkt vzorce (I), kde X znamená F 20 a halogenační činidlo je A-tluorbenzensulfonamid za přítomnosti hydridu sodného. Ve výhodnějším způsobu postupu je produkt vzorce (I), kde X znamená F, substituent R¹ je CFb-CFDCH Y a substituent Y je (3 -chinolyl) a halogenační činidlo jc A fluorbenzensulfonimid za přítomnosti hydridu sodného.

V dalším výhodné způsobu výše popsaného postupu R¹ je -CFb-CH=CH-Y a Y je vybrán ze skupiny sestávající z (3—chinolyl)—, 6-nitro- 3- ch i no lyl -, fenyl-, 6 /m--butoxykarbonylamino 3-chinolyl, ó-amino-3-chinolyl , 6-chinolyl-, 3—(1,8-naftyridinyI)—, 6-chínoxalyl.

6-(dimethylamino) 3-chinolyl , 6—(arninosulfonyImethyI)—3—cliinolv 1-. 6-(aminokarbony l)-3chinolyl-, 6-(N-methylamino)-3-ehinolinyl-, 6-(formyl) 3-chinolyl-. 6-|(hydroxyimino)50 methyl]-3—chinolyl . 6-[aminoimmo(methyl)J-3-chinolyl- 6-[l(l-methylelhyliden)aminoimino]methy I]-3-chinolyl-, a 3—(5 kyano)pyridylZkratky

Zkratky, které byly použity v popisech schémat a v následujících příkladech, jsou: DMF pro dimethylformamid; LDA pro diizopropylamid lithný; MeOH pro methanol; THF pro tetrahvdrofuran; a triflát pro trifluonnethansnIGmát

Syntetické metody

Sloučeniny a postupy předloženého vynálezu budou lépe pochopeny ve spojitosti s následujícími schématy 1 - 4. jež ilustrují způsoby, kterými je možné připravit sloučeniny předloženého vyná-24C'Z 300063 Bó lezu. Sloučeniny předloženého vynálezu jsou připraveny níže popsanými, reprezentativními způsoby. Substituenty X. R^p a R¹ jsou definovány výše. Schémat 1 - 4 jsou uvedena v následujícím textu níže.

Příprava sloučenin vynálezu vzorce (I) - (II) z erytromycinu A je načrtnuta ve schématech 1 - 5. Příprava chráněného erytromycinu A je popsána v následujících patentech US 4 990 602; US 4 33 I 803. US 4 680 368 a US 4 670 549. které jsou zde uvedeny jako odkaz. I aké evropská patentová přihláška EP 260 938 je zde uvedena jako odkaz.

id Jak je uvedeno ve schéma í je na C-9-karbonyI sloučeniny i zavedena chránící skupina - oxim k získání sloučeniny 2. kde V znamená =N-()-R^;' nebo ^_N-0-C(R^l’)(R^c)-0 Rí přičemž substituent IT je vybrán ze skupiny sestávající z nesubstituovaného C₁-C]₂-alkyIu, C|--Cu—alkylu substituovaného arylem. Cj-C|₂-alkylu substituovaného substituovaným ary lem, C|—Cj₂-alkylu substituovaného heteroary lem, C|—C_1?—alkylu substituovaného substituovaným heteroary lem, C\ 15 Cp—cykloal kýlu, -Si (R*)(R**)(R***>. kde substituenty R*. R** a R*** jsou nezávisle vybrány z C|—<?i_?—alkylu a - Si-(aryl); a substituenty R^h a IT jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z (a) atomu vodíku, (b) nesubstituovaného CjA?alky 1 u, (c) CC,₂-alkylu substituovaného arylem a (d) C|-C₁₂ alkylu substituovaného substituovaným arylem nebo jsou substituenty R^b a R^L spojeny dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, čímž vznikne Ci-C|₂-cykloalkylový kruh. Zvláště výhodná karbonyl chránící skupina V je ()-(l-izopropoxyeyklohexyljoxim.

Skupiny 2-hydroxy a 4'-hydroxy sloučeniny 2 jsou chráněny reakcí s vhodným činidlem chránícím hydroxy pozici, takovým jako je popsán v T. W. Greene and P. G. M. Wuts. Protective

Groups in Organic Synthesis, 2^J ed.. John Wiley & Son. Inc., 1991, zde je uvedeno jako odkaz. Činidla chránící hydroxy pozici zahrnují např, anhydrid kyseliny octové, anhydrid kyseliny benzoové, benzylehlorformiát. hexamethyldisilazan nebo trialkylsilylchlorid v aprotickém rozpouštědle. Příklady aprotických rozpouštědel zahrnují dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran ( THF), A' methylpyrrolidinon, dimethylsulfoxid. diethylsulfoxid, .V,.V dimethylformamid ii) (DMF). V, V -dimethyl acetamid, triamid hexaniethylfosforeěné kyseliny, jejich směsi nebo směs jednoho z těchto rozpouštědel s etherem, tetrahydrofuranem, 1,2 dimethoxyethanem, acetonitrilem. ethylacetátem. acetonem, apod. Aprotická rozpouštědla neovlivňují reakci a jsou výhodně dichlormethan, chloroform. DMF, tetrahydrofuran (THF), A-methy] pyrrol id i non nebo jejich směsi. Chránění 2'-hydroxy a 4'-hydroxy skupin sloučeniny 2 může by t docíleno postupně nebo ?5 současně k získání sloučeniny 3, přičemž, substituent R^p je skupina chránící hydroxy pozici. Výhodné chránící skupiny R zahrnují acetyl, benzoyl a trimcthylsi lvi.

6-hydroxy skupina sloučeniny 3 se pak alkyluje reakcí s alky lačním činidlem za přítomnosti báze k získání sloučeniny 4. Alkylaění činidla zahrnují alkylehloridy, alkylbromidy, alkyljodidv nebo alkylsulfonáty. Specifické příklady alkylačních činidel zahrnují ally Ibromid. propargyl bromid, benzylbromid. 2-fluorethylbromid. 4-nitrobenzy Ibromid, 4-ehlorbenzylbromid. 4-metboxybenzylbromid, α brom-p-tolunitril, cinnamylbromid. methyl-(4-broinkrotonan), krotylbromid, l-brom-2-penten, 3 brom-l-propenylíěnylsulfon, 3-brom-l--triinethylsilyl-1-propyn, 3brom-2-oktyn, l-brom-2-butyn, 2-pikolylchlorid, 3-pikolylchlorid. 4-pikolylchlorid, 4-brom45 methylchinolin, bromacetonitril, epichlorhydrid, brornfluormethan. bromnilromethan, metliylbromacetát. methoxymcthyIchlorid, bromacctamid, 2-bromacetoíenon, l-brom-2-butanon. brom-ehlormethan, brommethylfenylsulfon, 1,3-d i brom-l-propen, apod. Příklady alkylsulfonátů zahrnují: allyl-O-tosylát, 3-fcnylpropyl-O -trifluormethansulfonát, n-butyl Omcthansulfbnát, apod. Příklady používaných aprotických rozpouštědel zahrnují taková rnynnučtědla jako so dimethylsulfoxid. diethylsulfoxid, M A-dirnethylformamid, Α,Α-dimethylacctamid, .V-methyl-2pyrrolidon, triamid hexamethy l fosforečné kyseliny, jejich směsi nebo směsi jednoho z těchto rozpouštědel s etherem, tetrahydrofuranem, 1,2-dimethoxyethanem, acctonitrilem, ethylacetátem, acetonem, apod. Příklady bází, které mohou být používány, zahrnují hydroxid draselný, hydroxid cezný. hydroxid tetraalkylamonný, hydrid sodný, hydrid draselný, izopropoxid draselný, tercii butoxid draselný, izobutoxid draselný, apod.

- 25 CZ 300063 B6

Sejmutí chránící skupiny 2'-hydroxyl a 4-hydroxyl skupiny k získání sloučeniny (5) je pak provedeno podle způsobů popsaných v literatuře, například T. W, Greene and P. (i. M. W'uts. Protective Groups in Organic Synthesis. 2'^,d edition, John Wiley & Son, lne. (1991)» zde uvedeno jako odkaz. Podmínky používané pro sejmutí chránící skupiny 2'-hydroxyl a 4-hydroxyl skupiny mají obvykle za následek konverzi substituentu X na ^N-OH. Například při používání kyseliny octové v acetonitrilu a vodč má za výsledek sejmutí chránící skupiny pro 2' hydroxy l a 4hydroxyl skupiny a konverzi X z -NOR' nebo ~N-O-C(R^h)(R^c)-()-R^ři na =N-OH. kde substituenty R^a, R^b a R^c jsou definovány výše). Pokud toto není vyžadováno, je konverze provedena v odděleném kroku.

Peoximaění reakce může být provedena podle způsobů popsaných v literatuře například T. W. Greene and P. G, M, Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd edition, John Wiley & Son, lne. (1991), zde uvedeno jako odkaz, a dalšími. Příklady deoximačních činidel zahrnují anorganické sloučeniny oxidu siřičitého takové jako hydrogensiřičitan sodný, disíran sodný, thiosíran sodný, síran sodný, siřiěitan sodný, hydrosulfil sodný, disiřičitan, dithionan sodný, thiosíran draselný, disiřičitan draselný, apod. Příklady používaných protických rozpouštědel zahrnují vodu, methanol, ethanol. propanol, izopropanol, trimethylsilanol nebo směs jednoho nebo více výše uvedených rozpouštědel apod. Deoximační reakce je snadněji proveditelná za přítomnosti organické kyseliny, takové jako kyselina mravenci, kyselina octová a kyselina trifluoroctová, Množství použité kyseliny je od asi 1 do asi 10 ekvivalentů množství použité sloučeniny (5). V rámci výhodného provedení je deoximacc prováděna použitím organické kyseliny, takové jako kyselina mravenčí v ethanolu a vodě k získání požadovaného 6-O-substituované erytromycinu (6), kde substítuent R¹ je definován výše. Ve výhodném postupu tohoto vynálezu jc ve sloučenině 6 substítuent R¹ methyl nebo allyl.

Schéma 2 ilustruje způsoby používané k přípravě meziproduktů předloženého vynálezu. 6-0 substituovaná sloučenina 6 se může konvertovat na hydroxy chráněnou sloučeninu 7 výše popsanými postupy.

Sloučenina 7 se hydro lyžuje slabou, vodnou kyselinou nebo enzymaticky k odstranění kladinosové části, čímž se získá sloučenina 8. Reprezentativní kyseliny zahrnují zředěnou kyselinu chlorovodíkovou. kyselinu sírovou, kyselinu chlorislou, kyselinu ehloroetovou. kyselinu dichloroctovou nebo kyselinu trifluoroctovou. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují methanol. ethanol. izopropanok butanol, aceton, apod. Průběh reakcí je většinou od 0,5 do 24 hodin. Reakční teplota se pohybuje v rozmezí od -10 do 60 °C.

Sloučenina 8 se může konvertovat na sloučeninu 9 oxidací 3-hydroxy skupiny na oxo skupinu buď způsobem Corey-Kim reakce s V ehlorsukcinimid-dimetliylsulťídcm a nebo modifikovaným postupem Swernovy oxidace použitím karbodiimid—dimethy Isulfoxidu. Ve výhodné reakci je sloučenina 8 přidána do předformovaného komplexu N-chlorsukcinimidu a dimethyIsulfidu v chloračním rozpouštědle, takovém jako methylenchlorid, za teploty v rozmezí od -10 do 25 °C. Po 0,5 až 4 hodinovém míchání se přidá terciární amin, takový jako triethy lamin nebo Huningova báze, k získání ketonu 9.

Sloučenina 9 se pak nechá reagovat s přebytkem hexamethy Idisilazidu sodného nebo hydridovou bází za přítomnosti karbonyldiimidazolu v aprotickém rozpouštědle po dobu od asi 8 hodin do asi 24 hodin při teplotě od -30 °C do pokojové teploty' k získání sloučeniny j_0. Hydridová báze může bvt na Dřík lad hvdrid sodné, hvdrid d neplné hydrid lithný -j ? prot jek é rozpouštědlo může být jedno zvýše definovaných. Podle potřeby je možné reakci chladit nebo zahřívat v rozmezí teplot od -20 °C do 70 °C, výhodně od asi 0 °C do asi pokojové teploty. Reakce vyžaduje k úplnému proběhnutí od asi 0,5 hodiny do asi 10 dnů, výhodně od asi 10 hodin do 2 dnů. Části této reakční sekvence vycházejí z postupu popsaného v Baker et ul., J. Org. Chem., 1988, 53. 2340. zde je uvedeno jako odkaz.

-26CZ 300063 B6

Jiným způsobem je možné připravit sloučeninu _H tak. že se sloučenina 7 nechá reagovat s bází za přítomnosti karbonyldi imídazolu. jak je uvedeno výše. Sloučenina _N se pak konvertuje na sloučenin) a |3 ve schéma 3 před odstraněním klad i nosy formováním cyklického karbamátu.

Schéma 3 ilustruje několik postupů přípravy sloučenin vzorce (1). Pro zkušené bude jednoduché se rozhodnout, který postup je nejvhodnější pro získání požadovaného produktu,

V prvém postupu se nechá sloučenina J_0 reagovat s ethylcndiaminem v příslušném rozpouštědle, takovém jako vodný acetonilriI. DMF nebo vodný DMF, a cyklizuje reakcí meziproduktu (není κι uveden) se zředěnou kyselinou, takovou jako kyselina octová nebo HCI v příslušném organickém rozpouštědle, takovém jako ethanol nebo propanok k získání sloučeniny J_2.

V jiném postupu se nechá sloučenina JO reagovat s vodným amoniakem, čímž se formuje cyklický karbamát 13.

Schéma 3 také popisuje reprezentativní příklady dalšího zpracování části na 6-pozici sloučeniny předloženého vynálezu. Požadovaná 6-D-substituovaná sloučenina se může připravit bud‘ přímo, jak je uvedeno výše, a nebo se může chemicky modifikovat původně připravená 6-D-substituovaná sloučenina.

Například sloučenina 13A, kde substituent R¹ je 6-O-allyl, se může nechat reagovat s arylhalogenidem. substituovaným arylhalogenidem, heteroaryIhalogenidem nebo substituovaným heteroary lhalogenídem za podmínek podle Kecka v přítomnosti (Pd nebo Pd⁽¹, fosfinu a aminu nebo anorganické báze (k nahlédnutí Organic Reacliotis, 1982. 27, 345 - 390) k získání sloučeniny U, kde Y znamená aryl, substituovaný aryl, heteroaryI a substituovaný heteroary 1.

Jiným způsobem se může sloučenina 13A, kde substituent R je 6-0-allyl. nechat reagovat s nenasyceným lialogenidovým činidlem vybraným ze skupiny sestávající z halogen-CH=CHarylu, halogen-CH=CH-substituovaného arylu, halogen-CI kCH-heteroarylu, halogcn40 CH-CH substituovaného heteroarylu za podmínek podle Kecka v přítomnosti {Pd² nebo Pd, fosfinu a aminu nebo anorganické báze k získání sloučeniny .14, kde substituent Y znamená aryl. substituovaný aryI, heteroary!. substituovaný heteroaryk -CH-CH arvl. -Cl l=CK-substituovaný aryl. -CH-CH- heteroaryk -CK=CH-substituovaný heteroary1.

V dalším jiném způsobu se sloučenina, kde substituent R¹ je 6-0 CFF-CH=CH-CFl=Fl·, může připravil podle schématu I použitím ϊ -brom—2,4—pentadienu místo allylbromidu. To dovoluje připravit sloučeninu J_4, kde substituent R¹ je -CIF-CtKCH CH=CH>. Vzápětí se lato sloučenina může nechat reagovat s arylhalogenidem, substituovaným ary lhalogenidem. substituovaným arylhalogenidem, heteroary lhalogenídem nebo substituovaným heteroary lhalogenídem za podio mínek podle Heeka k získání sloučeniny J4. kde substituent Y je -CH-CH-ary 1, -CH-CH-aryl.

-CH-CH substituovaný aryl, -CI l“CH-heteroaryl nebo-CH-CH-substituovaný heteroaryk

Také ve schématu 3 se nechá sloučenina 13B, kde substituent R¹ je propargyl. reagovat s arylhalogenidem, substituovaným arylhalogenidem, heteroary lhalogenídem, substituovaným hetero45 arylhalogenidem nebo nenasyceným lialogenidovým činidlem vybraným ze skupiny mající vzorec halogen-CH^CH-aryl. halogen--CH=CH-substituovaný ary l, halogen-CH-CH-heteroaryl, halogen-CI HCH-substituovaný heteroaryI za přítomnosti Pd(trifenylfosfin)_?CF a CiO v přítomnosti organického aminu, takového jako triethylamin, k získání sloučeniny J_5. kde substituent Y je aryl. substituovaný aryl. heteroary 1 nebo substituovaný heteroaryk -CH=CH^, so -CII=CH-aryl, -CH-CH-substituovaný aryl. - CH^CH-heteroaryl nebo -C’H=C11-substituovaný heteroaryk Sloučenina J_5 se může dále selektivně redukovat na korespondující c/s-olefin J4 katalytickou hydrogenaci v ethanolu za atmosférického tlaku v přítomnosti 5% Pd/BaSO.| a chinolinu (Rao et al., J. Org. Chem., 1986, 51; 4158 - 4159). Také ve schématu 3 se může nechat sloučenina 13B, kde substituent R¹ je propargyl. reagovat s případně substituovaným halogenl· dem heteroarylové kyseliny nebo případně substituovaným halogenidem arylové kyseliny za výše

-27CZ 300063 B6 uvedených podmínek k získání sloučeniny ]_5, kde substituent Y je substituovaný nebo nesubstiluovaný (aryljoyl nebo (heteroaryl)oyl.

Jiným způsobem se může sloučenina 13B nechat reagoval s derivátem kyseliny boříte HB(()F<’j. kde substituent R je lí nebo C,-C_ó-alkyl, v aprotickém rozpouštědle pří teplotě od 0 °C do pokojové teploty k získání esteru kyseliny borité (není uveden), který se pak nechá reagovat s Pd( tri fenyl fosfinem )₄ a ary lhalogen idem, substituovaným ary lhalogen idem. heteroaryl halogen idem nebo substituovaným heteroaryl halogen idem za podmínek Suzukiho reakce k získání substituovaných sloučenin Γ4.

Jaké vc schématu 5 sc nechá sloučenina 13B. kde substituent R* je propargyl, reagovat s halogenidem případně substituované heteroarylové kvseliny nebo s halogenidcm případné substituované arylové kyseliny k získání sloučeniny ]_5. kde substituent Y je substituovaný nebo nesubstituovaný (aryl)oyl nebo (heteroaryl )oyl.

-28CZ 300063 Bó

Schéma 1

-39CZ 300063 B6

Schéma 2

£ 1$

- 30 CZ 300063 136

Schéma 3

O

Í2B

li

-31 CZ 300063 Bó

Schéma 4

J2

- 32 CZ 300063 B6

Schéma 4 ilustruje postup, kterým se mohou sloučeniny 12. _U. J4 a J_5 konvertovat na sloučeniny vzorců (1) a (A) reakci s halogenačním činidlem. Toto činidlo reaguje tak. že nahradí atom vodíku atomem halogenu na C 2 pozici makrolidu. Pro tento postup mohou být vhodná různá halogenační činidla.

Fluorační činidla zahrnují, ale nejsou nikterak limitována. A-fluorbenzensulfonimid za přítomnosti báze. 10% Fe_? v kyselině mravenčí, 3,5-dichlor-l-fluorpyridiniumtetrafiuorborát, 3.5 diehlor-1 -fiuorpyridiniumtrifJát. (CICSCTbNF. A-fluor-A-methyl-/? toluensulfonamid za přítomnosti báze, .V-fluorpyridiniumlrifiát. A-fluorperfluorpiperidin za přítomnosti báze.

Chlorační činidla zahrnují, ale nejsou nikterak limitována, hexach loret han v přítomnosti báze. CF3CF2CH2ICI2, SO2CI.,. SOCh, CF5SO2CI v přítomnosti báze. Cl·. NaOCl v přítomnosti kyseliny octové,

Bromační činidla zahrnují, ale nejsou nikterak limitována. Br»pyridin*HBr, Br/kyselina oeto\á, A-bromsukeinimid za přítomnosti báze. l.DA/BrCn_?CH₂Br nebo ld)A/CBr₄.

Vhodné jodační činidlo je např. A'-jodsukcinimid v přítomnosti báze nebo l·.

Vhodné báze pro halogenační reakce, v kterých je nutná jejich přítomnost, jsou takové sloučeniny jako např, hydridy alkalického kovu, takové jako NaH a KH. nebo aminové báze. takové jako LDA nebo triethylamin. Jak je známo v tomto oboru mohou odlišná činidla vyžadovat jiné typy bází.

Výhodné halogenační činidlo je /V-fluorbenzcnsulfonamid v přítomnosti NaH.

Předložený vynález bude lépe pochopen ve spojení s následujícími příklady, které ilustrují způsoby. pomocí kterých mohou být sloučeniny vynálezu připraveny a nemají nikterak limitovat rozsah vynálezu, který je plně definován v přiložených patentových nárocích,

5(1

Příklady provedení vynálezu

Příklad 4

Sloučeniny vzorce (I)b, substituent R¹’ je ll substituent R¹ je -ClP-CH^CH Y. substituent Y je atom vodíku. X je P;

Krok 4a: Sloučeniny vzorce (I)b, substituent R^p je benzoyl. substituent R¹ je -ATP CH=CH-Y. substituent Y je atom vodíku,

Do roztoku sloučeniny 14 ze schématu 4, kde substituent R¹’ je acetyl a substituent Y je atom vodíku (2,00 g, 1 ekvivalent) v DMP (20 ml) při teplotě 0 °C se přidá NaH (60% s olejem,

235 mg, 2 ekvivalenty) a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Do tohoto roztoku se přidá A-fluorbenzensulfonimid (1,02 g. IJ ekvivalentu) a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin. Směs sc vychytává v izopropylaeetátu a roztok se postupně promyje vodným NaHC'0; a solankou, suší (Na₂SO.|), filtruje a koncentruje. Chromatografií zbytku na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 10 -20% aceton v hexanech) se získá požadovaná sloučenina.

MS (DCl/NI l·,) m/z 699(M+H)‘;

”c NMR (75 MHz. CDCl.) δ 217,3. <1(203.3 a 203,0), 169,7 d(l65,6 a 165.3). 157.4, 135.4.

118,0, 101.5. d(99,3 a 96,6). 83.6. 79.1. 78.7. 78.5, 71,6, 69,2. 64,6, 63.2. 57,6. 44.2. 40.6, 40.5.

3 8.9 . 37.4. 30,6. d(25,l a 24,9), 22,3. 21,3. 20,9. 20.7, 17.8. 14,9, 13.7, 13.3. 10.6.

Krok 4b: Sloučeniny vzorce (11 )b. substituenl R^p je II, substituent R¹ je -CHj-CH-CH-Y. substituent Y je atom vodíku

Vzorek sloučeniny z kroku 4a (400 mg, 0,572 mmol) v methanolu (10 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin k odstranění 2'—acetyl skupiny. Melhanol se odstraní ve vakuu a surový produkt se purifl kuje chromatografií na sloupci silikagelu (mobilní fáze - 3% melhanol v dichlormethanu) k získání 360 mg požadované sloučeniny.

io ^t?C NMR (100 MHz, CDCl·,) 5 217,4, d(203.6 a 203,4), d( 165.6 a 165.4). 157.4, 135.4. 117.9.

103,9. d(98.7 a 96.7). 83,6. 79,8. 79,1, 78.4, 70,3. 69,6. 65.8, 64.6. 57,5, 44,2, 40.5. 40.2. 38,7.

37,4, 28,2, d(25,3 a 25,1), 22,2.21.1.20.7, 17,7, 15.4. 13,8, 13,3. 10.6;

HRMS m/z vypočteno (M+Na) pro C\J I₅;N₂O_J()FNa: 679.3576. Zjištěno: 679,3572.

Příklad 5

Sloučeniny vzorce (I)b. substituent R’¹ je 11. substituent R¹ je -CIL Cl I-CH-Y, substituent Y je (3 ehinolyl), X je F;

Krok 5a: Sloučeniny vzorce (I)b, substituent R^p je benzoyl, substituent R¹ je -C1I₂-CH=C’H Y, substituent Y je (3-ehinolyl). X je F;

Do vzorku sloučeniny 14 ze schématu 3, kde substituent R^p je benzoyl a Y je (3-ehinolyl) (275 mg, 0.316 mmol, připravené podle patentové přihlášky US číslo 08/888,350) (US 5 866 549) v DMF (2 ml) při teplotě 0 °C se přidá NaH (60% s olejem, 25 mg, 0,632 mmol) a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Do tohoto roztoku se přidá V-fluorbenzensulfonimid (119 mg, 0,379 mmol) a smčs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 3 hodin a při to pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Směs se vychytává v propyl acetátu a roztok se promyje vodným. 10% hydroxidem amonným a solankou, suší nad síranem sodným a koncentruje ve vakuu. Chromatografií na sloupci silikagelu (mobilní báze - 10 - 20% aceton v hexanech) se získá požadovaná sloučenina (141 mg).

ts MS m/z 888 (M+H)',

Obecný experimentální postup Λ: použitím Heckovy reakce pro přípravu sloučenin vzorce (l)b, kde substituent Y je jiný než atom vodíku, substituent R^E’je atom vodíku, X je F

4(i Krok a: Sloučenina vzorce (I)b), substituent Y je jiný než atom vodíku, substituent R'¹ je -C(())CΊ1; nebo -C(O)C\H₅. X je F

Smčs obsahující sloučeninu vzorce I(b), kde substituent Y je atom vodíku. X je F a substituent R^pje -C(O)CH; nebo -C(O)C₆H₅ (1 ekvivalent). Pd(OC(O)CH₃)₂(0,2 ekvivalenty ), tri o-toiyl45 fosfín (0,4 ekvivalenty) v acetonitrilu se odplyňuje. vyplaehuje dusíkem, nechá se postupné reagovat s triethylaminem (2 ekvivalenty) a arylhalogenidem (2 ekvivalenty), zahřívá pří teplotě 90 °C po dobu 24 hodin, zředí ethylaeetátem, promyje postupné vodným NaHCO, a solankou, suší (Na₂SO₄), filtruje a koncentruje. Zbytek se chromatograťuje na sloupci silikagelu k získání požadované sloučeniny chráněné na pozici 2.

Krok b: Sloučeniny vzorce (l)b, substituent Y je jiný než atom vodíku, substituent R^p je atom vodíku, X jc F

Konverze sloučenin vzorce l(b), kde substituent Y je jiný než atom vodíku, substituent R^p je

-C(O)CH; nebo -C(O)CJ F a X je F ne sloučeniny vzorce l(b), kde substituent Y je jiný než

-34 CZ 300063 B6 atom vodíku, substituent R^pje atom vodíku a X je F, se provádí mícháním sloučeniny vzorce I(b). kde substituent Y je jiný než atom vodíku. X je F a substituent R^p je -C(O)CI-l· nebo -C(O)C₆H5 při refluxu nebo při pokojové teplotě v methanolu přes noc. Chromatografii na sloupci silikagelu se získá požadovaná sloučenina,

S

Příklad 6

Sloučeniny vzorce (l)b. substituent R^pje Fl, substituent R¹ je CTb-CH-CH-Y, substituent Y je id 6—nitro—3—chinolyl—. X je F;

Požadovaná sloučenina se připraví z příkladu 4 (krok 4a) podle kroku a a kroku b obecného experimentálního vzorce A.

is ^r'C NMR (100 MHz. CDCb) Ó 218.0, d(204.4 a 204.1), d( 166,0 a 165,8), 157,1. 153.0. 149.3.

145.8, 133,9, 131,4. 131,3, 131.0, 128,9. 127,0. 124,7, 122,4. 104,0, d(99,0 a 96,9), 83.4, 79.5,

79.4, 79,0, 70.3. 69,7, 65,8. 64,0, 58,0, 44.1, 40,8, 40.2, 38,9. 37,4, 28.2. d(25.4 a 25.2). 22,3,

21,1, 20.8. 17.6, 15.4, 13,2, 10,7;

I1RMS m/z vypočteno (M+H) pro C_4?H,₈N₄O,.,F; 829,4035. /jištěno: 829,4044.

Příklad 7

Sloučeniny vzorce (l)b. substituent R^pje H, substituent R¹ je -CHi CH=C’H-Y, substituent Y je fenyl. X je F;

MS (DCI/NIl·) m/z 733 (M+H)’;

^BC NMR (100 MHz, CDCl,) δ 217,7, d(204,0 a 203,8). d( 165.7 a 165.5), 156.9. 136.4. 133.7.

128,7, 127.8, 126,1, 104,0, d(98,9 a 96.8), 83,4, 79.7, 79,2, 79,0, 70,3. 69.6. 65,8. 64.2. 58,1.

44.2, 40,6, 40.2, 38,9, 37,4, 28,1, d(25.4 a 25,2). 22.3,21,1.20,8, 17,7. 15.4, 13,8. 13.3, 10.8.

Příklad 8

Sloučeniny vzorce (l)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je-Clb-CH^CH-Y, substituent Y je 6 terč-butoxykarbonylamino-3-cliinolinyl- X je F;

^l’c NMR (100 MHz. CDCl·) δ 217,7, d(204,2 a 203.9). d( 165,0 a 165,2), 157,1, 152,6. 148,0,

144.4. 136,7. 132,0, 130,1. 129,9, 129,1; 128.6. 122,2, 114,1, 104,0, d(98.9 a 96.9). 83,4. 80.7.

79,6. 79,3, 78,9, 70,3, 69,6, 65,8, 64,3, 58.1, 44.1, 40,7. 40,2. 39.0, 37,4. 28.3, 28,2. d(25,3 a 25.1). 22.3,21,1,20.7. 17,6. 15,4, 13.8. 13.2. 10,6;

HRMS m/z vypočteno (M-t 11)' pro CAjH^N/ToP: 899,4812. Zjištěno; 899,4816.

-35 C.7. 300063 B6

Příklad 9

Sloučeniny vzorce (I)b. substituent R^p je FL substituent R¹ je -CH₂-CH=CH Y. substituent Y je 6-amino- 3-chinoIyl- X je F:

Požadovaná sloučenina sc připraví z příkladu 4 (krok 4a) podle kroku a a kroku b obecného experimentálního vzorce A.

^HC NMR (100 MHz. CDCb) 8 217.7, d(204,1 a 203,9), d( 165.7 a 165.5). 157.1, 145.9. 144.9. io 142.7. 130.5. 130.5. 130, 129,6, 129.4. 128.4, 121.2, 107,7, 104.0. d(98,7 a 97.1), 83,4. 79.5,

79,2, 79.0, 70.3, 69.6, 65.7, 64,2, 58.0, 44.1. 40,7. 40,1, 38.9. 37.3. 28.2. d(25,2 a 25.0), 22.2. 21,0, 20.7. 17,5. 15,3, 13.7, 13,1, 10.6;

II RMS m/z vypočteno (MIH) pro CijHwiN^ihF: 799,4288. Zjištěno: 799.4274.

Příklad 10

Sloučeniny vzorec (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=CH Y, substituent Y je

6 chinolyl-. X je F:

Požadovaná sloučenina se připraví z příkladu 4 (krok 4a) podle kroku a a kroku b obecného experimentálního vzorce Λ.

^BC NMR (100 MHz. CDCb) δ 127.8. d(204.2. 203,9), d( 165.7 a 165,5), 156,9, 149,9, 148,0,

136.1. 134.7. 132,8, 129,6, 128,4, 127,4, 126.1, 121,2, 103,9, d(98,8 a 96.8), 83.3, 79,4, 79.1, 79,0, 70.3. 69.5. 65,7, 64,1, 58,1, 44,1. 40,6, 40,1. 38.9, 37,3, 28.2, d(25.3 a 25.1), 22.1. 21.0.

20.7. 17,5. 15,4. 13,7. 13,2, 10,6;

to HRMS m/z vypočteno (M+H) pro C₄₂i Ι^ΝΛΧίΤ’: 784.4184. Zjištěno: 784.4172.

Příklad 1 1

Sloučeniny vzorce (l)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je CH₂-C'H-CH-Y, substituent Y je 3-(1,8 nafty ridyl)-, X jc IL

ⁿC NMR (125 MHz, CDCb) 6 218,0, d(204,3 a 204.0), d( 165.9 a 165.6). 157,2, 152,9. 137,4, 133,3. 131.5, 130,6, 130.4, 129,2. 125.4, 122,7. 122,4, 104.0. d(99,3 a 96,5), 83,5, 79,4. 79,4,

78,9, 70.3. 69,6, 65.7, 64,0, 58,0, 44.1, 40,7, 40,2, 38,9, 37,3. 28,2, d(25,4 a 25.1), 22.2, 21.1,

20.8, 17,5, 15,4. 13,7. 13,1, 10,6;

HRMS m/z vypočteno (M+H) pro C₄,l I_5KN₄OioF: 785.4132. Zjištěno: 785,4132.

Příklad 12

Sloučeniny vzorce (l)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CI b-CH=CH Y, substituent Y je 6-chinoxalinyl- X je F;

Požadovaná sloučenina se připraví z příkladu 4 (krok 4a) podle kroku a a kroku b obecného expe55 rimentálniho vzorce A.

- 36 CZ 300063 Bó ^,3C NMR (125 MHz. CDCL) ó 217,8, d(204.1 a 203.9), d( 165.9 a 165,7), 156,9. 145,1. 144,3.

143.4, 142.8, 138,5, 132.0. 129,7, 127,8, 127.8, 127.3. 104.1, d(98,7 a 97,0). 83,3. 79,6. 79,5.

78.9, 70,3. 69.6. 65,8. 64.0. 58,0, 44.2. 40,7. 40.1, 38,9, 37.4, 28.1. d(25.3 a 25.2). 22,3. 21.1.

20.8, 17.6. 15,4, 13,7, 13,2, 10,7;

HRMS m/z vypočteno (M+H)' pro CXiIk^O^F: 785,413 I. Zjištěno: 785.4133.

io Příklad 13

Sloučeniny vzorce (I)b, substituent R’’ je Π. substituent R¹ je -CH₂-CH=CH-Y, substituent Y je 6-(dimcthylamino)-3-ehinolyl, X je F;

^L’C NMR (125 MHz, CDCh) δ 217,8, d(204,2 a 203,9). d(165.7 a 165.6), 157,2, 148,8. 145.6,

141,9, 130,8. 130.6. 129,6, 129.5, 128,2, 119,2, 105,6, 104,0, d(98,8 a 97.1). 83.4, 79,6. 79.3.

79,0, 70.4 , 69.6. 65.8. 64,4, 58,1, 44,2 , 40.7 , 40,7, 40,2 , 39,0. 37,4, 28,2, d(25,3 a 25,2), 22,3,

21,1, 20,8, 17,6, 15.4. 13,8, 13.2. 10,7;

HRMS m/z vypočteno (Μ »11)' pro C₄J l_MN₄O„,E: 827,4601, Zjištěno: 827.4605,

Příklad 14

Sloučeniny vzorce (l)b, substituent R^l je H, substituent R¹ je -Cl-F-Cl1=01-Y. substituent Y je 6-(aminosulfonylmethyl)-3-chinolyl. X je F;

.10

Požadovaná sloučenina se připraví z příkladu 4 (krok 4a) podle kroku a a kroku b obecného experimentálního vzorce A, ^r,C NMR (125 MHz, CDCl.) ó 217,6, d(204,3 a 204,1), d( 165.8 a 165,6). 157,8. 148.7. 144.9, 5< 135,7, 132,8, 130,7, 130.4. 130,1, 128,8, 128,6, 123,2. 116,1, 104.0. d(98.8 a 97,2), 83,8, 79.3,

79,3. 79.1. 70.4, 69.7. 65.8, 64.2, 58,4. 44.0, 40,8, 40.2, 39,2, 38,9, 37.4, 28,2. d(25,5 a 25,3),

22,4,21,2,20,9, 17,6, 15,4, 13,8, 13,3, 10,8;

HRMS m/z vypočteno (Μ i II)' pro C₄.dl₆₂N₄O|₂SF: 877,4063. Zjištěno: 877.4065.

Příklad 15

Sloučeniny vzorce (I)b. substituent R^pje H, substituent R¹ je -CH^-CH-CH-Y, substituent Y je 45 6-(aiTiinokarbonyl)-3-chinolyl- X je F;

^HC NMR (125 MHz. CDCL) δ 218,2, d(204,3 a 204,1), 168,9 d( 165,5 a 165.3), 157.5, 151.8,

148,8, 132,9, 131.6, 130,5, 129,6, 129,6, 129,6, 128.2, 127.7. 127.1. 104.1. d(98,7 a 97,1), 83.8.

79,5, 79,3, 79,2, 70,4, 69,7, 65,8, 63.8. 58,4, 44,1, 40,7. 40,2. 39,0. 37,4. 28.2, d(25.4 a 25,2), 22,3.21.1,20,0, 17,7. 15,5, 13,9, 13,2, 10,6;

HRMS m/z vypočteno (M+H) pro C.nH<„,N₄O||F: 827.4237. Zjištěno: 827,4236.

-37CZ 300063 B6

Příklad 16

Sloučeniny vzorce (1)6, substituent R^pje H, substituent R je -CIF-CH=CH Y. substituční Y je 6-(Λ—methylaniino)—3—chinolyL X je F;

^|5C NMR (425 MHz. CDCh) δ 127.8. d(204.2 a 204,0). d( 165,8 a 165,6), 157,2. 147,4. 145.4. io 142.7, 130,6, 130.6, 129,9, 129.8, 129.7. 128.3, 121,0, 104,1. 103.0. d(98,8 a 97.1). 83,5. 79.7.

79.3. 79.0. 70,4. 69.7. 65.9. 64,4, 58,1, 44,2, 40.8. 40,2. 39.0. 37.4. 30.7, 28.2, d(25,3 a 25.2).

22,3.21.1,20,9. 17.7. 15.4, 13,8. 13,3. 10,7;

HRMS m/z vypočteno (M+H) pro CjUUjNiOioF: 813.4445. Zjištěno: 813,4436.

Příklad 17

Sloučeniny vzorce (I)b. substituent R^p je II. substituent R¹ je -CIF-CT^CH Y. substituent Y je 2D 6-( formy lF-3-chinolyl. X je F;

^|;'CNMR(125 MHz, CDC1₃) δ 218.1, d(204,4 a 204,2), 191,6, d( 165,9 a 165,7),20, 157,2, 152,3,

150,1, 134,6, 134,3, 133,7, 130,7, 130,5, 130.4, 129,5, 127,6, 126,1. 104,1, d(98,8 a 97.2), 83,5,

79.5, 79.4, 79,0. 70,4. 69.7, 65,8, 64,1. 58,1, 44,2, 40,8, 40,2, 39,0. 37,4, 28,2, d(25,4 a 25.2),

22,3,21,2.20,8, 17,6, 15,4. 13,8, 13,2. 10,7;

so HRMS m/z vypočteno (M+H)’ pro σ_υΗ^ΝΌ_ΝΡ: 812.4134. Zjištěno: 812.4128.

Příklad 18

Sloučeniny vzorce (1 )b, substituent R^pje H, substituent R¹ je -CH^-CH-CH-Y, substituent Y je 6-[(hydroxyimino)methylJ-3—chinolyL X je F;

Vzorek z příkladu 17 v methanolu se nechá reagovat pří pokojové teplotě s koncentrovaným hydroxyaminhydroehloridem a chromatografuje se na sloupci silikagelu k získání požadovaně sloučeniny.

^HC NMR (125 MI Iz. CDCl,) δ 218,0, d(204,4 a 204.1), d(165,9 a 165,7). 157.4. 150,0, 149,2, 148.0. 132,9. 131,3, 130,2. 129,8, 129,6, 129.6, 128,1, 128,0, 126,3. 104,0. d(98.8 a 97,2). 83,6.

79.5. 79.4, 79,1, 70,4, 69.6, 65,8, 64,2. 58,2, 44,2. 40,8, 40.2. 39,0, 37,4. 28,3, d<25,4 a 25,2).

22,3,21,1,20,8. 17,6, 15,4. 13,8, 13,2, 10,7;

HRMS m/z vypočteno (M+l 1)' pro C₄₁H_6(ÍN₄O,,F: 827,4237. Zjištěno: 827,4228.

- 38 CZ 300063 B6

Příklad 19

Sloučeniny vzorce (I)b, substituent R^p je H. substituent R¹ je -CfE-CH-CH-Y, substituent Y je 6-[amínoimino(methyl)]-3-chinolyL X je R

Vzorek z příkladu 17 v methanolu se nechá reagovat pří pokojové teplotě s koncentrovaným hydrazinem a chromatografuje se na sloupci silikagelu k získání požadované sloučen iny.

^HC NMR (125 MHz. CDCIJ δ 217,9, d(204,3 a 204,1), d( 165,8 a 165,6), 157,2, 149,7, 147,9, io 142.2. 133,8. 132.6. 130,0. 130,0, 129.6, 129.3, 128,0, 126.4. 126.2. 104.1. d(98.8 a 97.2). 83.5.

79,6. 79.4, 79,0, 70,4, 69,7, 65,8, 64,3, 58,1, 44.2, 40,8, 40,2, 39,0. 37.4, 28.2, d(25,4 a 25.2).

22.3.21.1.20.8, 17.6. 15,4. 13,8. 13.2. 10,7;

HRMS m/z vypočteno (M+H)‘ pro CMRNOmR 826.4397. Zjištěno: 826.4395.

Příklad 20

Sloučeniny vzorce (1 )b, substituent R’’je H, substituent R¹ je -C'H₂-CFRCH-Y. substituent Y je zo 6-[[( 1-methy 1 thy liden)aminoimino]methyl]-3--chinolyl. X je R

Vzorek z příkladu 19 v methanolu se nechá reagovat při pokojové teplotě s koncentrovaným acetonem a chromatografuje sc na sloupci silikagelu k získání požadované sloučeniny.

2s MS (DCI/NH3) m/z 866 (M+H) ;

'•C NMR (125 MHz. CDCh) δ 217,9, d(204,3 a 204,1), 167.9. d(165,9a 165.7). 157.1. 156,8,

150,5. 148.8. 133.3, 132,9, 130,2, 129,9, 129,8, 129,7. 129,6, 127,9, 127.1. 104.0. d(98,8 a 97,2),

83.4, 79,5. 79.4, 79.0. 70,4, 69,7. 65,8, 64,3, 58.1, 44,2. 40.8. 40,2. 39,0, 37.4, 28,2, 25,4, vi d(25,4 a 25.2), 22,3, 21,1,20.8. 18,7, 17,6. 15,4, 13.8. 13.2. 10.7.

Příklad 21

Sloučeniny vzorce (l)b. substituent R^p je H. substituent R¹ je CH₂ CH=CH-Y, substituent Y je 3—(5—kyano)pyridyl-, X je R

^!1C NMR (125 MHz, CDCh) Ó 218,1, d(204,4 a 204,2), d( 166,1 a 165,9), 157,2, 151,2, 150.8,

135,9, 132,6, 132,1, 127,4, 116,5. 110.1. 104,0, d(98,8 a 97,2), 83,4, 79,5,79,3, 79,0. 70.4, 69.7,

65.8. 63.9, 58,0, 44,1, 40,9, 40,2, 38.9. 37.4. 28,1. d(25,4 a 25.2), 22,3. 21,1, 20,8, 17,6. 15,3,

13,7, 13,2, 10,8;

HRMS m/z vypočteno (M+H)‘ pro CfoH^NjOmR 759,3579, Zjištěno: 759.3573.

Příklad 22 50

Sloučeniny vzorce (I)b, substituent R^pje H. substituent R¹ je —CI I>—CI RCH-Y. substituční Y je atom vodíku, X je R

Krok 22a: Sloučeniny vzorce (I), substituent R^p je -C(O)C11„ substituent R¹ jc -CH₂-C=C Y. >5 substituent Y je atom vodíku. X je P;

-39Ql 300063 B6

Sloučenina 15 ze schématu 3, kde substituent R^p je acetsl a substituent Y je atom vodíku, se zpracovává podle postupu ze schématu 4a k získání požadované sloučeniny.

MS (DCl/NHJ m/z 697 (M il) ;

’’C NMR (75 MHz. CDCl·,) δ 216,2. d(203.6 a 203.2), 169.7, d( 165,8 a 165.5). 157.4. 101,6. d(99.2 a 96,4). 83,5, 80,4, 80,2. 78.8. 78,6. 74.0. 71.6. 69,3, 63,2. 57,6, 50,3, 44,1, 40,6. 40.4.

38.1. 37.4. 30.8. 30.5. d(25.2 a 24,9), 22.2, 21,3. 20.9. 20.1, 17.8, 14,8. 13.7. 13,3. 10.6.

Hl

Krok 22b: Sloučeniny vzorce (I), substituent R^pje H. substituent R¹ je -Cl b-C^C Y. substituent Y je atom vodíku. X je F;

Sloučenina popsaná v kroku 22a se zpracovává podle postupu z kroku 4b k získání požadované is sloučeniny,

Obecný experimentální postup B; použitím Sonogashirovy reakce pro přípravu sloučenin vzorce l(c). kde substituent Y jc jiný než atom vodku, substituent R^p je atom vodíku. X je F

2o Krok a: Sloučenina vzorce (1). substituent R^p jc —C(())CI l·, substituent R¹ je CH₂-C=C-Y. subsliluent Y je jiný než atom vodíku, X je F;

Směs sloučeniny vzorce I(c), kde substituent Y je atom vodíku, substituent R^p je -C(O)CH) a X je F (1 ekvivalent) a Pd(PPh3)₂Cl₂ (0,02 ekvivalenty) v 5:1 acetonitriktriethylaminu, se odplyňuje a vyplachuje dusíkem, nechá sc postupně reagovat s Cul (0,01 ekvivalenty) a arylhalogcnidcrn (2 - 3 ekvivalenty ), míchá při pokojové teplotě po dobu 10 minut, zahřívá při teplotě 70 °C po dobu 6 24 hodin, zředí ethylacetátem nebo izopropylacetátem, postupně promyje vodou a solankou, suší (Na_?S()₄) a chromatografuje na sloupci silikagelu. čímž se získá sloučenina vzorce l(e) chráněná na pozicí 2', kde substituent Y je jiný než atom vodíku 11 a substituent R^p io -CtO)CH,.

Krok b: Sloučenina vzorce (1). substituent R^p je atom vodíku, substituent R¹ je -Clh-C-C-Y. substituent Y je jiný než atom vodíku, X je F:

,5 Konverze sloučenin vzorce l(c). kde substituent Y je jiný než atom vodíku, substituent R^p je -C(O)CHi a X je F na sloučeniny vzorce l(e), kde substituent Y je jiný než atom vodíku, substituent R^p je atom vodíku a X je F, se provádí mícháním sloučeniny vzorce l(c), kde substituent Y je jiný než atom vodíku, X je F a substituent R^p je -C(O)CH₂ při refluxu nebo při pokojové teplotě v methanolu přes noc. Chromatografií na sloupci silikagelu se získá požadovaná sloučenina.

Příklad 23

Sloučeniny vzorce (1), substituent R^p je IL substituent R¹ je -Cil_?-C=C-Y, substituent Y je íěnvlkarbonyKX je F;

^HC NMR (75 MHz, CDCl·) 6 215,9 d(204,3, 203,9), 177,8 d( 166,2, 166,9), 157.5, 136,4. 134.1.

129,9. 128,5. 104.1. d(98,9 a 96,1). 91.3, 84.1, 83,2, 80,8, 80,7. 78.9, 70.2, 69.5, 65,8, 58,2, 50.3, 11.0, 10 3. 10,!. 38,2, 37,7, 3! ,5 d(25,5 a 25,2), 22.2, 20 2! .2, 20,3. ! 7.⁷, 15,5, l·^{1 1 17 δ n} 3 so 10,5;

HRMS m/z vypočteno (M+H) pro ί^Π^ΝΌπΗ: 759,3868. Zjištěno: 759.3888.

-40 CZ 300063 B6

Příklad 24

Sloučeniny vzorce (I), substituent R^p je H. substituent R¹ je -CFF-C=C-Y. substituent Y je 2 -thienylkarbony 1- X je F;

Požadovaná sloučenina se připraví / příkladu 22 (krok 22a) podle kroku a a kroku b obecného experimentálního postupu B.

ⁿC NMR (125 MHz, CDCh) δ 216,1 d(204.3 a 203,9), 169,5 d( 166,2, 166,9), 157,4, 144A ío 135.8, 135.4, 128,2. 104,2, d(98.9 a 96.1), 89,6,83,5, 83.2, 80.9, 80,6, 78,9. 70,3, 69,8, 65,8, 58.2.

50,3, 44.0. 40.3, 40.2. 38,2. 37,7, 28,2, d(25.5 a 25,2), 22,2. 21.2. 20.3. 17,7. 15,5, 13.8. 13.3. 10.5;

IIRMS m/z vypočteno (M+H) pro C^HmN.OiiFS: 765.3427. Zjištěno: 765,3429.

Příklad 25

Sloučeniny vzorce (1), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CIF-CAC-Y. substituent Y je 20 (6-ehlor 3-pyridyl)karbony l-,X je Γ;

Požadovaná sloučenina sc připraví z příkladu 22 (krok 22a) podle kroku a a kroku b obecného experimentálního postupu B.

MS (DCI/NH3) m/z 794 (M 1 -li)':

'•'c NMR (125 MHz. CDCb) S parciální 217.7 d(203.3 a 202.9). d( 172.8. 172.5). 157,4, 144,5,

132,8. 124,1. 104,8. d(92,2 a 87,6).

Příklad 26

Sloučeniny vzorce (I), substituent R^p je 11. substituent R¹ je CH_rC=C-Y, substituent Y je 3-ehinolyl-X je F;

Požadovaná sloučenina se připraví z příkladu 22 (krok 22a) podle kroku a a kroku b obecného experimentálního postupu B.

^lT NMR (125 MHz, CDCI,) δ 216,7 d(204,l a 203,8), d(lóó,0. 165,8), 157,3. 152,3. 146,9, ni 138,5, 129.9, 129,2. 127,8, 127,3. 127.0. 117.1, 104.1, d(98,5 a 96.8), 89,4. 83.5, 82.9. 80.3. 80,0,

78.6, 70.3, 69,7, 65,8. 58,0, 51,1, 4,4,2, 40,6, 40,2, 38,5, 37,4, 29.2, 28,1, d(25,2 a 25.0), 22,2, 21,1,20,2, 17.6. 15,4, 13,7. 13,2, 10,6.

Analyticky vypočteno pro CAHANOm: C. 64,52, H, 7,22, N, 5,37, Zjištěno: C, 64,26, II, 7,37, 45 N.5.04.

HRMS m/z vypočteno (M+H) pro Cj^H.jNsOh.FS: 782,4028. Zjištěno: 782.4003.

so Příklad 27

Sloučeniny' vzorce (1), substituent R^p je Π. substituent R¹ je -Cl F-C=C-Y, substituent Y je

8-sulfonylamino-3-ehinolyl, X je F;

-41 CZ 300063 B6

Požadovaná sloučenina se připraví z příkladu 22 (krok 22a) podle kroku a a kroku h obecného experimentálního postupu B.

ⁿC NMR (125 MHz, CDClj) δ 216.9. d(204.2 a 203,9). d( 166.0 a 165.8). 157,4, 153,3. 141.6, 5 139.1. 138.6. 132.9. 129.3. 127.9. 126,2. 1 18.5, 104,1, d(98,5 a 96,8). 91.1, 83.6, 81,9. 80.4. 79.8,

70.3. 69.7. 65.7. 58.0. 51,0. 44,2. 40.6. 40.1. 38,3. 37,4. 28.1, d(25.3 a 25,1), 22,2, 21,1. 20.3.

17,6, 15.3, 13.7. 13.2. 10.6;

HRMS m/z vypočteno (M+H) pro C.iiH^NjOlTS: 861.3756. Zjištěno: 861,3751.

Příklad 28

Sloučeniny vzorce (I), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CU.-C=C-Y, substituent Y je i? (2,2'-bisthien)-5-yl-, X je F;

^HC NMR (125 MHz. CDCl·,) δ 216.6. d(204.i a 203,8). d(l65,8 a 165.6). 157.2. 138,9, 136.8,

133,3. 127,8. 124,7. 124,3. 123.5, 121.5, 104,1, d(98,4 a 96.8), 90,8. 83,5,80,1.79.0. 78.8. 70,3,

69,7, 65.8. 58,1,51.2. 44,2, 40.5, 40,2. 38.4, 37,4, 28,2. 10 d(25.3 a 25,2), 22.3, 21.1. 20.3, 17.7.

15,4. 13,8, 13,3, 10;

HRMS m/z vypočteno (M+1I) pro CuH5₍,N₂0hiFS₂: 819,3360. Zjištěno: 819,3353.

Příklad 29

Sloučeniny vzorce (1). substituent R^p je H. substituent R¹ je -CH-;-C=C-Y. substituent Y je [5—(2—pyridyl)—2—thienyl]—, X je F;

''c NMR (125 MHz. CDCI,) δ 216.3. d(203.9 a 203.7). d(165.8 a 165.6). 157,2. 152.0, 149.5.

145,9, 136.5. 133,3, 124.5, 124.4, 122.0. 118.9, 104.1, d(98.4 a 96.8). 91.2. 83.4. 80.1. 80.1. 79.3.

78.7. 70,3, 69,6, 65,8, 58,1, 51.1, 44,1, 40,4, 40,1, 38,3, 37,4, 28,2, d(25,3 a 25,1), 22,2. 21,1,

20,2. 17,6. 15.3. 13,7, 13.2. 10,6.

Příklady 30 až 97 mohou být připraveny podle postupu popsaných v příkladech 1 až 29, ve schématech syntéz a popisů zde uvedených,

Příklad 30

Sloučeniny vzorce (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CHv-CI I=C11-Y, substituent Y je 5—(3—pyridyl)—2—pyrrotyl—, Xje F;

Příklad 31

Sloučeniny vzorce (l)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C'H=CI 1-Y, substituent Y je

5-(2-pyrazinyl)-2-pyrrolyl-, X je F;

-42C7. 300063 B6

Příklad 32

Sloučenino vzorce (I)b, substituent R^p je IL substituent R¹ je -Cí h-CH-CH-Y. substituent Y je 5—(4 - pyridinyl)—2—pyrrolyl—. Xje F:

Λ

Příklad 33

Sloučeniny vzorce (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CLL-CH=CH-Y, substituent Y je io 5—<2 pyridyl)—2—pyrrolyl—. X je F;

Příklad 34

Sloučeniny vzorce (I)b. substituent R^p je IL substituent R¹ je -ClL-Cl l^-Cl 1-Y, substituent Y je 2-chinoxalinyl-. X je L:

Příklad 35

2(1

Sloučeniny vzorce (I)b, substituent R^p je 11, substituent R¹ je -CH2-CH=CH- Y. substituent Y je 5--(1 methy l- -2—pyridyI)—2—pyrrolyI—. X je F;

2? Příklad 36

Sloučeniny vzorce (1 )b, substituent R^p je 11, substituent R¹ je -CI b-Cl [=CI Í-Y, substituent Y je 5—(1—methyl—2—pyrazinyl)—2—pyrrolyl—, X je F;

Příklad 37

Sloučeniny vzorce (l)b. substituent R^p je H, substituent R¹ je -CLC- CH=CH Y, substituent Y je 5-(2-pyrazinyI)-2-1uranyl-, X je F:

Příklad 38

Sloučeniny vzorce (I)b, substituent R^p je IL substituent R¹ je —ClI₂—Cl 1=CII—Y. substituent Y je 40 5-(3-pyridyI)-2-íuranyI, Xje F;

Příklad 39

Sloučeniny vzorce (l)b, substituent R^p je 11, substituent R¹ je-CLL-CH^CH-Y, substituent Y je 5—(2—pyridyl)- 2 (uranyl, Xje F;

Příklad 40

Sloučeniny vzorce (I)b. substituent R^p jc IL substituent R¹ jc -Cl h-CI l=CI 1-Y. substituent Y je

7-[(melhoxyimino)methyΊ]-7—chinoxalinyl—, X je F;

-43 CZ 300063 Bó

Příklad 41

Sloučenin) vzorce (l)b, substituent R^pje H. substituent R¹ je -C'H₂-CH~CH-Y. substituent Y je 5—(3—pvriďy I >—2—thienv L X je F;

Příklad 42

Sloučeniny vzorce (l)b, substituent R^pje IL substituent R¹ je CIF-CH-CH-Y, substituent Y je io 5 (2-pyrazinyl)-2-th ienyl, X je F:

Příklad 43 is Sloučeniny vzorce (l)b. substituent R^p je H, substituent R¹ je -ΟΤ-ΟΙ=ΟI-Y, substituent Y je 5—(4--pyridyl)—2—thienyL X je F;

Příklad 44 :o

Sloučeniny vzorce {1 )b, substituent R^p je H. substituent R¹ je -Cl I_?-C11C11-Y, substituent Y je 5—f5—(aminokarbonyI)—3—pyridy 1J—2—thieny 1—, X je F;

Příklad 45

Sloučeniny vzorce (l)b, substituent R^p je IL substituent R¹ je CHy CH-CH-Y, substituent Y je 5—(2—thiazolyl) 2 thienyl , X je F;

Příklad 46

Sloučeniny vzorce (l)b, substituent R^p je H. substituent R¹ je -CFL-CI 1=01-Y. substituent Y je 5-(5-thiazolyl)-2-thienyl-, X je F:

Příklad 47

Sloučeniny vzorce (l)b. substituent R^p je IL substituent R¹ je Clb-CH-CH-Y, substituent Y je 40 5-[2 (methyl)-5-thiazolyl]-2-tliienyl-. X je F;

Příklad 48

Sloučeniny vzorce (I)b. substituent R^p je IL substituent R¹ je -CIB-Cll^—Cl1-Y. substituent Y je 7 -[(hydroxyiinino)mcthyl]-7-chinoxalinyl-. X je F;

Příklad 49

Sloučeniny vzorce (l)b, substituent R^pje 11, substituent R¹ je -Cl h-Cl Í^_CI Í-Y, substituent Y je 5—(5—pyriniidinyl)—2 thienyl , X je F;

-44CZ 300063 B6

Příklad 50

Sloučeniny vzorce (l)b, substítuent R^p je H. substítuent R¹ je -C FH-CH-CH-Y. substítuent Y je 5—(2—pyrimitlinyl2—thienyl—, X je F;

Příklad 51

Sloučeniny vzorce {I)b, substítuent R^p je H, substítuent R¹ je -OH-CfHCH-Y. substítuent Y je in 5—[5—(methoxykarbonyl)—3—pyridyl)—2—thienyl—» X je F;

Příklad 52

Sloučeniny vzorce (l)b. substítuent R^p je H. substítuent R¹ je CFH-CH-CH-Y. substítuent Y je 5-thieno-[2.3-b]pyridyl-, Xje F:

Příklad 53

Sloučeniny vzorce (l)b, substiíuenl R^p je H, substítuent R¹ je -CPH-CFHCH-Y, substítuent Y je ///-pyrro!o[2,3-bJpyridyl-. X je F;

Příklad 54

Sloučeniny vzorce (l)b, substítuent R^p je H, substítuent R¹ je CHH CH=H Y, substítuent Y je 3//-3“metliylnnidazo|2,3-b]pyridyl- X je F;

Příklad 55

Sloučeniny vzorce {I)b, substítuent R^p je H, substítuent R¹ je -CFF-C14=CH-Y, substítuent Y je 6 karboxy 3-ehinolinyl-. X je F;

Příklad 56

Sloučeniny vzorce {I)b, substítuent R^p je H, substítuent R^! je CHH -CH=CH Y, substítuent Y je κι 5-(2-thienyl)-5-thiazolyI-, X je F:

Příklad 57

Sloučeniny vzorce {I)b, substítuent R^p je H. substítuent R¹ je -CH2-CH=CH-Y. substítuent Y je 2—<2—thienyl)—5—thiazolyI—. X je F;

Příklad 58

Sloučeniny vzorce (I)b. substituční R^p je I k substítuent R¹ je -Cl h-OHCl l Y, substítuent Y je 2-{ 3-pyriďyI)-5-thiazolyI-, X je F;

-45 C.7 300063 B6

Příklad 59

Sloučeniny vzorce (I)b. substituent R^p je lí substituent R je -CH₂-CH=CH· Y. substituent Y je 5-(3 -pyridyl)—2—thiazolyl-, X je F;

Příklad 60

Sloučeniny vzorce (I)b, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-CH=C'H-Y, substituent Y je 5—(2 -pyrazinyl)—3—pyridinyl—, X je F;

Příklad 61

Sloučeniny vzorce (l)b, substituent R^p je 11. substituent R¹ je-CH₂-CH=CH Y. substituent Y je 5—1(2—pyridinylamino)karbonyl]-3- pyridinyl , X je F;

Příklad 62

Sloučeniny vzorce (I)b. substituent R^p je H. substituent R¹ je -Clí-CH-CH-Y. substituent Y je 5-[(3 pyridiny^-lamino)karbonyl]—3—pyridinyI—, X je P;

Příklad 63

Sloučeniny v/orce (l)b, substituent R^p je 11, substituent R¹ je -Cl l₂-Cl I=CH-Y. substituent Y je 5-[[(4-chlorfenyl)amino]karbonyl]-3-pvridinyl , X je F;

Příklad 64

Sloučeniny vzorce (l)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je CFÍ C=C Y. substituent Y je 5 J3 -pyridyl)—2—pyrrolyl—, X je F;

Příklad 65

Sloučeniny vzorce (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CIÍ-C=C-Y. substituent Y je 5—(2—pyrazinyl)—2—pyrrolyl—, X je F:

Příklad 66

Sloučeniny vzorce (l)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C Y, substituent Y je 5—(4—pyridyl)—2—pyrrolyl—, X je F;

Příklad 67

Sloučeniny vzorce (l)e. substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C Y, substituent Y je

5-(2-pyridyl)-2-pyrrolyl™, X je F;

46CZ 300063 B6

Příklad 68

Sloučeniny vzorce (l)c. substituent R^p je H. substituent R je -Cil_?-C=C_Y. substituent Y je 2—chinoxalinyl—. Xje F;

Příklad 69

Sloučeniny vzorce (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CIF-C-C-Y. substituent Y je io 5-(1-methyl—2—pyridyl)—2 pyrroiyl-. X je F;

Příklad 70

Sloučenin} vzorce (l)c. substituent R^p je H. substituent R¹ je -CFF-C=C-Y. substituent Y je 5Hl—methyl—2—pyrazinyl)—2—pyrroiyl . Xje F;

Příklad 71

Sloučeniny vzorec (l)e. substituent R^p je 11, substituent R¹ je -CFF C=C Y. substituent Y je 5-{2-pyrazinyl)-2-furany1-. Xje F;

Příklad 72

Sloučeniny vzorce (l)c, substituent R^p je Fk substituent R¹ je -CHy-C=C-Y, substituent Y je 5-(3-pyridyl)—2-furanyl-, X je F;

Příklad 73

Sloučeniny vzorce (l)c, substituent R^p je II, substituční R¹ je -CK₂ -C~C Y. substituent Y je 5—(2—pyridyl)—2—furanyl—. X je F;

Příklad 74

Sloučeniny vzorce (I)c, substituent R^p je H. substituent R¹ je -CFF-C=C-Y. substituent Y je 4o 7-[(methoxyimino)methyl|-7-chinoxalinyl- X je F;

Příklad 75

Sloučeniny vzorce (I)e, substituent R^p je II. substituent R¹ je -C11₂-C=C-Y. substituent Y je 5—(3—pyridy 1)—2—thienyl , X je F;

ns'i, k. j ί/ i i lOiUU i V

Sloučeniny vzorce (l)c, substituent R^p je 11, substituent R¹ je -CPí₂-C%C-Y, substituenl Y je

5-(2-pyrazinyl>-2-thienyl-, X je F;

-47CZ 300063 B6

Příklad 77

Sloučeniny vzorce (I)e, substituent R^p je H. substituent R je -C11₂-C=C-Y. substituent Y je 5—(4—pyridyl)—2—thienyL X je F;

Příklad 78

Sloučeniny vzorce (I)c. substituent R^p je H, substituent R¹ je CFC-C^C Y. substituent Y je io 5-[5-{aminokarbonyl) 3-pyridylj-2-th ieny I-, XjeF;

Příklad 79

Sloučeniny vzorce (l)c, substituent R^p je II, substituent R¹ je -Cl l_?-C=C-Y, substituent Y je 5 (2 thiazolyl) 2 thienyl .XjeF:

Příklad 80

Sloučeniny vzorce (l)e. substituent R^p je IF substituent R¹ je -CH_?-C=C-Y. substituent Y je 5-(5-thiazolyl)-2-thieny 1-, X je F;

Příklad 81

Sloučeniny vzorce (I)c, substituent R^p je H. substituent R¹ je CFF C=C Y, substituent Y je 5—[’2—(methyl>-5 thiazolyl] 2-thienyl-, X je F;

Příklad 82

Sloučeniny vzorce (l)e. substituent R^p je II. substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je

7-| (hydroxy imino)rncthylj 7 -eh i noxa líny 1- .XjeF:

Příklad 83

Sloučeniny vzorce (l)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -Cil₂-C=C-Y, substituent Y je io 5—(5—pyrimidiny 1) 2 thienyl , XjeF:

Příklad 84

Sloučeniny vzorce (l)e, substituent R^p je H, substituent R^! je =OF-C=C-Y, substituent Yje 5—(2—pyrimidinyl)—2—thienyl—, X je F;

DS.'1.|„,1 O

Sloučeniny vzorce (l)c, substituent R^p je H, substituent R^! je -CH₂-C=C-Y, subslituenl Y je

5-[5-(methoxy'karbonyl)-3-pyridyI]-2- thienyl , X je F;

-48CZ 300063 Bó

Příklad 86

Sloučeniny vzorec (l)c. substituent R^p je H. substituent R¹ je -CH? C-C-Y. substituent Y je 5-thieno[2.3-bjpyridyl-. X je FY s

Příklad 87

Sloučeniny vzorce (l)c. substituent R'¹ je FF substituent R¹ je -CH>-C=C-Y. substituent Y je io 1H-pyrrolof2.3-bjpyridyl-. X jc F:

Příklad 88

Sloučeniny vzorce (l)e, substituent R^p je H. substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je 3//-3-methylimídazo [4.5-bjpyridyl-. X je F;

Příklad 89

Sloučeniny vzorec (I)e, substituent R^p je H. substituent R¹ je -OU-C-C-Y. substituent Y je 6-karboxv-3-chinolyl-. X je F;

Příklad 90

Sloučeniny vzorce (l)c. substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C“C-Y, substituent Y je 5—<2—thienyl) 2 thiazolyl-, X je F;

Příklad 91

Sloučeniny vzorce (l)e, substituent R^p je H, substituent R¹ je -CH₂-C=C-Y, substituent Y je 2-(2-thienyl>-5-thiazolyl , X je F;

Příklad 92

Sloučeniny vzorce (l)e. substituent R^p je H. substituent R¹ je -OL-C=C-Y. substituent Y je 40 2 (3 pyridyl) 5-thiazolyl-. X je FY

Příklad 93

4? Sloučeniny vzorce (l)e. substituent R^p je II. substituční R¹ je -CH_?-C=C-Y, substituent Y je 5—(3—pyridy I)—2—thiazolyl—. X je F;

rvi

Sloučeniny vzorce (I)c. substituent R^p je H, substituent R¹ je CH₂ C-C-Y. substituent Y je {2 -pyrazinyl)-3-pyridyl-, X je IV

-49CZ 300063 B6

Příklad 95

Sloučeniny vzorce (l)c. substituent R^p je H. substituent R¹ je CH;-C=C Y, substituent Y je 5—[(2—pyridy]amino)karbonylj—3—pyridinyl—. X je F;

Příklad 96

Sloučeniny vzorce (I)c, substituent R^p je H, substituent R¹ je -Clh-C=C-Y, substituent Y je io 5-[(3—py ridylamino)karbonylJ-3-pyridinyl-. X je l·;

Příklad 97

Sloučeniny vzorce (I)c. substituent R^p je 11, substituent R¹ je -ClI>-C=C-Y. substituent Y je 5-ff(4 chlorfenyt)amino]karbonyl]-3-pyridyl-, X je F;

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

L Kctolidové deriváty mající obecný vzorec (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl, kde

30 substituent R^p je atom vodíku nebo skupina chránící hydroxy pozici; X je F, Cl nebo Br; a substituční R¹ je vybrán zc skupiny sestávající z (1) -CH;-CH=CH-Y, kde substituent Y je vy brán ze skupiny sestávající sc z (a) atomu vodíku, zL· \ Γ_____ t__ γι// i Vii V ιμ, (c) chinolinylu, (d) naftyridinylu, (e) substituovaného heteroarylu, kde heteroarylern jc pyridyl, ehinolinyl. nebo thiofenyl substituovaný karboxamidem. alkylamino skupinou, dialkylamino skupinou, karboxaldehydcm, nitro skupinou,-CN,-CH(-N--OH). CII(=N NH;), CU(=N-N^(CIh)?),

-50CZ 300063 Bó pyridy lem. thiofcnylem. pyri mid iny lem nebo N-ch ráně nou amino skupinou kde

N-chránící amino skupina je /-buty loxy karbonyl;

(f) chinoxalinylu. a (g) (aryl)oylu, kde ary l je fenyl; a š
(2) -CH2-CAC Y. přičemž substituent Y je výše definován.

2. Ketolidový derivát podle nároku 1. kterýje vybrán ze skupiny sestávající ze:

rn sloučeniny vzorce (I), substituent R^p je H. substituent R¹ je -CFF-CH-CH-Y, substituent Y je atom vodíku, X je F;

sloučeniny vzorce (1). substituent R^p je PF substituent R¹ je -CFF-CH-CH-Y. substituent Y je (3 ehinolyl), X je F;

sloučeniny vzorce (I). substituent R^p je H. substituent R¹ je CPU-CH-CH-Y, substituent Y je 6 nitro--3--ehinolyl-. X je F;

sloučeniny vzorce (I), substituent R^p je H, substituent R^! je -CFF-CPI-CH-Y, substituent Y je 20 fenyl. X je F;

sloučeniny vzorce (I). substituent R^p jc H, substituent R¹ je -Cl F-Cl l=CI 1-Y, substituent Y je, 6-/e/r-butoxy karbony lam i no-3-ch i nol inyl-, X je F;

25 sloučeniny vzorce (I). substituent R^p je H. substituent R¹ je -CIF-AII^CH-Y. substituent Y je 6 amino 3 ehinolyl . X je F;

sloučeniny vzorce (l). substituent R^p je H. substituent R¹ je CPF CH=CH Y, substituent Y je 6-chinoly 1-. X je F;

sloučeniny vzorce (I), substituent R^p je fl, substituent R¹ je CPF CH-CH-Y. substituent Y je 3-( 1,8—natlyridinyl)—, X je F;

sloučeniny vzorce (I), substituent R^pje H. substituent R¹ je CFF· Cl 1-CF1-Y. substituent Y je 5 5 6-e h i noxa I iny I-, X j e F;

sloučeniny vzorce (1), substituent R^p je II. substituent R¹ je -C1F-CI Ι-(Ί I-Y, substituent Y je 6 {dimethylaiTiino)-3-ehinolyl- X je F;

4n sloučeniny vzorce (1), substituent R^p je II. substituent R¹ je -ClF-C1RC11-Y. substituent Y je 6-(aniinokarbonyl)-3-chinolyl- X je F;

sloučeniny vzorce (I), substituent R^pje H, substituent R¹ je -CH₂-CH-CH-Y, substituent Y je 6-(řV-methylamino)-3-chinolyl, X je F;

sloučeniny vzorce (I), substituent R^p je H. substituent R¹ je CFF CH^CH-Y, substituent Y je 6-( formyI)—3—ehinolyl—. X je F;

l. v . ,_w, . ... . - ,, , ,-, . Γ-, I - .... z... ,7 , . ,· aiuuiciiiuy v/.uitcuj, suusíHuem i\ je ri, suusuiulhi r\ jc — v π₂—v π—v π— ι , suusuiucm i jc v) 6-[(hydroxyimíno)methyl]-3-chinolyl. X je F;

Sloučeniny vzorce (1), substituent R^p je H, substituent R¹ je -CFF-CH-CH-Y, substituent Y je

6-[aminoimino(inethyl)]-3-ehinolyl-, X je F;

- 51 CZ 300063 Bó sloučeniny vzorce (I), substituent R^p je II. substituent R¹ je -CIE-CEI-CH Y. substituent Y je

6-[[( 1-methylethylidcn)aminoirnino]methyl|-3-chinolyl-. X je E;

sloučeniny vzorce (I). substituent R’’ je FE substituent R¹ je -CFE-CEi-CEi-Y. substituent Y je

5 3-( 5—ky ano )py ridy 1-, X je F;

sloučeniny vzorce (I). substituent R^p je IL substituent R¹ je CH C=C Y. substituent Y je [5 (2-pyrimidinyl)—2—thienyl]—. X je F;

io sloučeniny vzorce (1), substituent R^p je IE substituent R¹ je -C1E-C=C-Y. substituent Y jc atom vodíku. X je E;

sloučeniny vzorce (I). substituent R^p je H. substituent R¹ je -CIE-C-C-Y. substituent Y je fenylkarbonyl- . X je E:

sloučeniny vzorce (1), substituent R^p je FI, substituent R¹ je -C1E-OC-Y, substituent Y je 3-ehinolyl . XjeE:

sloučeniny vzorce (I), substituent R^p je H. substituent R¹ je -OE-C=C-Y. substituent Y je zo (2.2' bisthien)—5-yl-, X je F;

sloučeniny vzorce (1), substituent R^p je 11. substituent R¹ je -CEE-OC-Y, substituent Y je [5-(2-tliiofenyl|-, X je E.

25 3. Farmaceutická kompozice pro ošetření bakteriálních infekcí, vyznačující se tím.

že obsahuje terapeuticky účinné množství ketolidového derivátu podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

4. Použití ketolidového derivátu podle nároku I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo so esteru pro výrobu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí podáním savci, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinného množství uvedené sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru.

5. Ketolidový derivát podle nároku I, obecného vzorce I. kde X je E.

6. Ketolidový derivát podle nároku 1 mající vzorec (1 )b

á)b

- 52 CZ 300063 B6

7. Způsob přípravy ketolidovcho derivátu majícího obecný vzorec (1) kde

5 substituční R^p je atom vodíku nebo skupina chránící hydroxy pozici; X je l·'. CL nebo Br; a substituent R¹ je vybrán ze skupiny sestávající z (1) -CH₂-CH-CH-Y, kde substituent Y je vybrán ze skupiny sestávající se z (a) atomu vodíku, (b) fenylu, (c) ehinolinylu.

(d) naftyridinylu, (e) substituovaného heteroarylu. kde hclcroarylem je pyridyl. chinolinyl. nebo thiofenyl substituovaný karboxamidem, alkylamino skupinou, dialkylamino skupinou, karboxaldehydem, nitro skupinou. -CN. -CH(-N-OH). -CH(~N-Nll_?), -CH(-N N=(C11YJ, pyridy lem, thiofenylem, pyrim idiny lem nebo N-chráněnou amino skupinou kde N-ehránící amino skupina je /-buty loxy karbonyl;

(0 chinoxalinylu, a (g) (aryl)oylu, kde ary] je fenyl; a (2) —CH₂—C=C—Y. přičemž substituent Y je výše definován, vyznačující se t í ni. že zahrnuje (a) reakci sloučeniny mající vzorec (Γ) s halogenačním činidlem a případné sejmutí chránící skupiny. 30

- 53 CZ 300063 B6

8. Způsob podle nároku 7. v y z n a č u j í c í se t í m . že halogenační činidlo je vybráno ze skupiny sestávající z A-fl uorbenzen sulfon i m idu za přítomnosti báze, 10% R v kyselině mravenčí, 3.5-dichlor- 1 -íluorpyridiniunitetrailuorborátu, 3,5-dichlor-1 -fluorpyridiniumtriflátu.

(CF5SOJ2NF. A-fluor-A-methyl-p-tolucnsulfonamidu za přítomnosti báze Λ' fluorpyridinium5 triflátu. A-fluorperfluorpípcndiím za přítomnosti báze, hcxachlorcthanu za přítomnosti báze. SCbCR SOCl·, CRSO.CI za přítomnosti báze. CR NaOCl za přítomnosti kyseliny octové, Bc*pyridin*HBr, Bn/kyselina octová. A-hromsukcinimidu za přítomnosti báze, LDA/BrCFR CIFBr, l.DA/CBrj, A” jodsukcinimidu za přítomnosti báze a R

10 9, Způsob podle nároku 7. v y zn a č 11 j í e í se t í m . že produkt jc vzorce (I), X je F a halogenační činidlo je A-tluorbenzensutťonimid za přítomnosti hydridu sodného.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím. že substituent R¹ je

15 -CFE-Cl RCH-Y a substituent Y je vybrán ze skupiny sestávající z:

Rchinolyl), 6-nitro-3-chinolyR, fenyl . 6-zm-butoxy karbony lam i no-3-chinolyl.

6 ainino-3-chínolyf 6-chinolyI-, 3R R8—naftyridinyl) , 6 chinoxalinyl-, 6-(dimethylamino)-3-ehinolyl- 6-(aminosulfonylmethyl)-3-chinolyl -.

6-(aniinokarbonyl)-3 chinolyl , 6-(N-mcthylaminoR3-chinoly!-. 6-{formyl) 3 chinolyl-.

25 6-|(hydroxyimino)methyl]-3 chinolyl-, 6—[aininoiinino(methyl)J—3—chinolyl

6-[[( i-methy lethy liden)aminoimino]methyl]-3-ehinolyR a 3-(5-kyano)pyridyI