KR20050044815A - 항균 활성을 지닌 6-ｏ-치환된 케톨라이드 - Google Patents

항균 활성을 지닌 6-ｏ-치환된 케톨라이드 Download PDF

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KR20050044815A
KR20050044815A KR1020057007115A KR20057007115A KR20050044815A KR 20050044815 A KR20050044815 A KR 20050044815A KR 1020057007115 A KR1020057007115 A KR 1020057007115A KR 20057007115 A KR20057007115 A KR 20057007115A KR 20050044815 A KR20050044815 A KR 20050044815A
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Abstract

본원에는 다음 화학식 2, 3, 4, 4a 또는 5의 항미생물성 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭(prodrug), 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 당해 화합물을 투여함으로써 세균성 감염을 치료하는 방법, 및 당해 화합물의 제조방법이 기재되어 있다.
화학식 2
화학식 3
화학식 4
화학식 4a
화학식 5

Description

항균 활성을 지닌 6-Ｏ-치환된 케톨라이드{6-0-substituted ketolides having antibacterial activity}
본 출원은 1996년 9월 4일자로 출원되어 현재 계류중인 미국 특허원 제08/707,776호의 부분 연속 출원이다.
본 발명은 항균 활성을 지닌 신규한 반합성 매크롤라이드, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 의학적 치료 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 6-O-치환된 에리트로마이신 케톨라이드 유도체, 이들 화합물을 함유하는 조성물, 및 세균성 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다음 화학식 1의 에리트로마이신 A 내지 D는 세균성 감염을 치료 및 예방하는데 광범위하게 사용되는 것으로 널리 공지된 강력한 항균제이다.
그러나, 다른 항균제의 경우와 같이, 에리트로마이신에 대한 내성을 지니거나 이에 대한 감수성이 불충분한 세균성 균주가 동정되었다. 또한, 에리트로마이신 A는 그람 음성 세균(Gram-negative bacteria)에 대해서 단지 약한 활성만을 나타낸다. 따라서, 증진된 항균 활성을 지니거나, 내성을 갖게 될 가능성이 적거나, 목적하는 그람 음성 활성을 보유하거나, 또는 표적 미생물에 대한 예상치 못한 선택성을 지니는 새로운 에리트로마이신 유도체 화합물을 동정하는 것이 지속적으로 요망된다. 결과적으로, 수 많은 연구자들은 개량되거나 증진된 항균 활성 프로필을 갖는 동족체를 수득하기 위해 에리트로마이신의 화학적 유도체를 제조하였다.
미국 특허 제5,444,051호에는 6-O-치환된-3-옥소에리트로마이신 A 유도체(여기서, 치환체는 알킬, -CONH2, -CONHC(O)알킬 및 -CONHSO2알킬로부터 선택된다)가 기재되어 있다. PCT 국제공개공보 제WO 97/10251호(1997년 3월 20일자로 공개됨)에는 6-O-메틸 3-데스클라디노즈 에리트로마이신 유도체가 기재되어 있다.
유럽 공개특허공보 제596802호(1994년 5월 11일자로 공개됨)에는 바이사이클릭 6-O-메틸-3-옥소에리트로마이신 A 유도체가 기재되어 있다.
PCT 국제공개공보 제WO 92/09614호(1992년 6월 11일자로 공개됨)에는 트리사이클릭 6-O-메틸에리트로마이신 A 유도체가 기재되어 있다.
본 발명은 에리트로마이신 A 및 6-O-메틸 에리트로마이신 A에 비해 산 안정성이 증가되고 그람 음성 세균 및 매크롤라이드-내성 그람 양성 세균에 대한 활성이 증진된 새로운 부류의 6-O-치환된 에리트로마이신 유도체를 제공한다.
한 양태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 2, 3, 4, 4a 및 5로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 프로드럭(prodrug)을 제공한다:
위의 화학식 2 내지 5에서,
Y 및 Z는 함께 그룹 X
{여기서,
X는 (1) =O,
(2) =N-OH,
(3) =N-O-R1[여기서, R1은
(a) 치환되지 않은 C1-C12-알킬,
(b) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
(c) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
(d) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
(e) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
(f) C3-C12-사이클로알킬, 및
(g) -Si-(R2)(R3)(R4)(여기서, R2, R3 및 R4는 각각 C1-C12-알킬 및
아릴로부터 독립적으로 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택
된다] 및
(4) =N-O-C(R5)(R6)-O-R1[여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같고, R5 및
R6은
(a) 수소,
(b) 치환되지 않은 C1-C12-알킬,
(c) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
(d) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
(e) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬 및
(f) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부
터 각각 독립적으로 선택되거나, R5 및 R6은, 이들에 결합된 원자와
함께, C3-C12-사이클로알킬 환을 형성한다]로 이루어진 그룹으로부터
선택된다}로 정의되거나,
Y 및 Z 중의 하나가 수소이고 다른 하나가
(1) 수소,
(2) 하이드록시,
(3) 보호된 하이드록시 및
(4) NR7R8[여기서, R7 및 R8은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선
택되거나, R7 및 R8은, 이들이 연결된 질소원자와 함께, 3원 내지
7원 환을 형성하며, 이러한 환이 5원 내지 7원 인 경우, -O-, -NH-,
-N(C1-C6-알킬-)-, -N(아릴)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-아릴-C1
-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된
-헤테로아릴-C1-C6-알킬-)- 및 -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2
이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 관능기를 임의로 함유할
수 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
Ra는 수소 또는 하이드록시이며,
Rb는 하이드록시, -O-C(O)-NH2 및 -O-C(O)-이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Rc는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며,
L은 메틸렌 또는 카보닐인데, 단 L이 메틸렌인 경우, T는 -O-이고,
T는 -O-, -NH- 및 -N(W-Rd)-
{여기서, W는 존재하지 않거나, -O-, -NH-CO-, -N=CH- 및 -NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Rd는
(1) 수소,
(2)(a) 아릴,
(b) 치환된 아릴,
(c) 헤테로아릴,
(d) 치환된 헤테로아릴,
(e) 하이드록시,
(f) C1-C6-알콕시,
(g) NR7R8[여기서, R7 및 R8은 위에서 정의한 바와 같다] 및
(h) -CH2-M-R9[여기서, M은
(ⅰ) -C(O)-NH,
(ⅱ) -NH-C(O)-,
(ⅲ) -NH-,
(ⅳ) -N=,
(ⅴ) -N(CH3)-,
(ⅵ) -NH-C(O)-O-,
(ⅶ) -NH-C(O)-NH-,
(ⅷ) -O-C(O)-NH-,
(ⅸ) -O-C(O)-O-,
(ⅹ) -O-,
(ⅹⅰ) -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다),
(ⅹⅱ) -C(O)-O-,
(ⅹⅲ) -O-C(O)- 및
(ⅹⅳ) -C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R9는
(ⅰ) (aa) 아릴, (bb) 치환된 아릴, (cc) 헤테로아릴 및 (dd) 치환된
헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로
치환된 C1-C6-알킬,
(ⅱ) 아릴,
(ⅲ) 치환된 아릴,
(ⅳ) 헤테로아릴,
(ⅴ) 치환된 헤테로아릴 및
(ⅵ) 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루
어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-
C6-알킬,
(3) C3-C7-사이클로알킬,
(4) 아릴,
(5) 치환된 아릴,
(6) 헤테로아릴 및
(7) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R은
(1)(a) CN,
(b) F,
(c) -CO2R10[여기서, R10은 C1-C3-알킬 또는 아릴 치환된 C1-C3-알킬,
또는 헤테로아릴 치환된 C1-C3-알킬이다],
(d) S(O)nR10[여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R10은 위에서 정의한 바와
같다],
(e) NHC(O)R10[여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같다],
(f) NHC(O)NR11R12[여기서, R11 및 R12는 수소, C1-C3-알킬, 아릴로 치
환된 C1-C3-알킬, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴
로부터 독립적으로 선택된다],
(g) 아릴,
(h) 치환된 아릴,
(i) 헤테로아릴 및
(j) 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 메틸,
(2) C2-C10-알킬,
(3)(a) 할로겐,
(b) 하이드록시,
(c) C1-C3-알콕시,
(d) C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시,
(e) 옥소,
(f) -N3,
(g) -CHO,
(h) O-SO2-(치환된 C1-C6-알킬),
(i) -NR13R14[여기서, R13 및 R14는
(ⅰ) 수소,
(ⅱ) C1-C12-알킬,
(ⅲ) 치환된 C1-C12-알킬,
(ⅳ) C1-C12-알케닐,
(ⅴ) 치환된 C1-C12-알케닐,
(ⅵ) C1-C12-알키닐,
(ⅶ) 치환된 C1-C12-알키닐,
(ⅷ) 아릴,
(ⅸ) C3-C8-사이클로알킬,
(ⅹ) 치환된 C3-C8-사이클로알킬,
(ⅹⅰ) 치환된 아릴,
(ⅹⅱ) 헤테로사이클로알킬,
(ⅹⅲ) 치환된 헤테로사이클로알킬,
(ⅹⅳ) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
(ⅹⅴ) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
(ⅹⅵ) 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬,
(ⅹⅶ) 치환된 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬,
(ⅹⅷ) C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬
(ⅹⅸ) 치환된 C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬,
(ⅹⅹ) 헤테로아릴,
(ⅹⅹⅰ) 치환된 헤테로아릴,
(ⅹⅹⅱ) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬 및
(ⅹⅹⅲ) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹
으로부터 선택되거나,
R13 및 R14는, 이들이 결합된 원자와 함께,
(ⅰ) 할로겐,
(ⅱ) 하이드록시,
(ⅲ) C1-C3-알콕시,
(ⅳ) C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시,
(ⅴ) 옥소,
(ⅵ) C1-C3-알킬,
(ⅶ) 할로-C1-C3-알킬 및
(ⅷ) C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선
택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3원 내지 10원 헤테로사이
클로알킬 환을 형성한다],
(j) -CO2R10[여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같다],
(k) -C(O)NR11R12[여기서, R11 및 R12는 위에서 정의한 바와 같다],
(l) =N-O-R10[여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같다],
(m) -C ≡N,
(n) O-S(O)nR10[여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R10은 위에서 정의한 바와
같다],
(o) 아릴,
(p) 치환된 아릴,
(q) 헤테로아릴,
(r) 치환된 헤테로아릴,
(s) C3-C8-사이클로알킬,
(t) 치환된 C3-C8-사이클로알킬,
(u) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
(v) 헤테로사이클로알킬,
(w) 치환된 헤테로사이클로알킬,
(x) NHC(O)R10[여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같다],
(y) NHC(O)NR11R12[여기서, R11 및 R12는 위에서 정의한 바와 같다],
(z) =N-NR13R14[여기서, R13 및 R14는 위에서 정의한 바와 같다],
(aa) =N-R9[여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다],
(bb) =N-NHC(O)R10[여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같다] 및
(cc) =N-NHC(O)NR11R12[여기서, R11 및 R12는 위에서 정의한 바와 같다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-C10-알킬,
(4)(a) 할로겐,
(b) -CHO,
(c) -CO2R10[여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같다],
(d) -C(O)-R9[여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다],
(e) -C(O)NR11R12[여기서, R11 및 R12는 위에서 정의한 바와 같다],
(f) -C ≡N,
(g) 아릴,
(h) 치환된 아릴,
(i) 헤테로아릴,
(j) 치환된 헤테로아릴,
(k) C3-C7-사이클로알킬 및
(l) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된
잔기로 치환된 C3-알케닐,
(5) C4-C10-알케닐,
(6)(a) 할로겐,
(b) C1-C3-알콕시,
(c) 옥소,
(d) -CHO,
(e) -CO2R10[여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같다],
(f) -C(O)NR11R12[여기서, R11 및 R12는 위에서 정의한 바와 같다],
(g) -NR13R14[여기서, R13 및 R14는 위에서 정의한 바와 같다],
(h) =N-O-R10[여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같다],
(i) -C ≡N,
(j) O-S(O)nR10[여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R10은 위에서 정의한 바와
같다],
(k) 아릴,
(l) 치환된 아릴,
(m) 헤테로아릴,
(n) 치환된 헤테로아릴,
(o) C3-C7-사이클로알킬,
(p) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
(q) NHC(O)R10[여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같다],
(r) NHC(O)NR11R12[여기서, R11 및 R12는 위에서 정의한 바와 같다],
(s) =N-NR13R14[여기서, R13 및 R14는 위에서 정의한 바와 같다],
(t) =N-R9[여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다],
(u) =N-NHC(O)R10[여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같다] 및
(v) =N-NHC(O)NR11R12[여기서, R11 및 R12는 위에서 정의한 바와 같다]
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C4-C10-
알케닐,
(7) C3-C10-알키닐 및
(8)(a) 트리알킬실릴,
(b) 아릴,
(c) 치환된 아릴,
(d) 헤테로아릴 및
(e) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의
치환체로 치환된 C3-C10-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
A, B, D 및 E는
(a) 수소,
(b) (ⅰ) 아릴,
(ⅱ) 치환된 아릴,
(ⅲ) 헤테로아릴,
(ⅳ) 치환된 헤테로아릴,
(ⅴ) 헤테로사이클로알킬,
(ⅵ) 하이드록시,
(ⅶ) C1-C6-알콕시,
(ⅷ) Br, Cl, F 또는 I로 이루어진 할로겐 및
(ⅸ) NR7R8[여기서, R7 및 R8은 위에서 정의한 바와 같다]로 이루어진
그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6-알
킬,
(c) C3-C7-사이클로알킬,
(d) 아릴,
(e) 치환된 아릴,
(f) 헤테로아릴,
(g) 치환된 헤테로아릴,
(h) 헤테로사이클로알킬 및
(i) -M-R9[여기서, M 및 R9는 위에서 정의한 바와 같다]로 추가로 치환된
위의 (b)로부터 선택된 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는데, 단 A, B, D 및 E 중의 둘 이상은 수소이거나,
AB, AD, AE, BD, BE 및 DE로 이루어진 치환체 쌍들 중의 하나는, 이들이 결합된 원자(들)과 함께, -O-, -NH-, -N(C1-C6-알킬-)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된 아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된 헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -S- 또는 -S(O)n-[여기서, n은 1 또는 2이다], -C(O)-NH-, -C(O)-NR12-[여기서, R12는 위에서 정의한 바와 같다], -NH-C(O)-, -NR12-C(O)-[여기서, R12는 위에서 정의한 바와 같다] 및 -C(=NH)-NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 관능기를 임의로 함유하는 3원 내지 7원 환을 형성한다.
본 발명은 또한, 위에서 정의한 바와 같은 치료학적 유효량의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공하다.
추가로, 본 발명은 위에서 정의한 바와 같은 치료학적 유효량의 화합물을 세균성 감염 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하여, 이러한 숙주 포유동물에게서 세균성 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 국면에서는, 위의 화학식 2, 3, 4, 4a 및 5의 6-O-치환된 매크롤라이드 유도체의 제조방법이 제공된다.
한 양태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 2의 화합물을 제공한다:
화학식 2
위의 화학식 2에서,
X, Y, R, Ra 및 Rc는 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 2의 대표적인 화합물은 Ra가 OH이고 Rc가 벤조일이며 R이 알릴인 화합물이다.
본 발명에 따르는 화학식 2의 화합물의 바람직한 양태는 Ra가 하이드록시이고 Rc가 수소인 화합물이다.
본 발명에 따르는 화학식 2의 화합물의 보다 바람직한 양태는 다음 화학식 8의 화합물이다:
위의 화학식 8에서,
X는 O 또는 NOH이고,
R은 위에서 정의한 바와 같다.
이러한 양태의 대표적인 화합물로는 다음과 같은 것들이 있지만, 이에 제한되지는 않는다:
X가 O이고 R이 알릴인 화학식 8의 화합물;
X가 NOH이고 R이 알릴인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 프로필인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CHO인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH=NOH인 화학식 8의 화합물;
X가 NOH이고 R이 -CH2CH=NOH인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CN인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH2NH2인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH2NHCH2-페닐인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH2NHCH2CH2-페닐인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH2NHCH(CO2CH3)CH2-페닐인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH2NHCH2-(4-피리딜)인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH2NHCH2-(4-퀴놀릴)인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH=CH-페닐인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH2CH2-페닐인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH=CH-(4-메톡시페닐)인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH=CH-(4-클로로페닐)인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH=CH-(3-퀴놀릴)인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH2CH2OH인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2C(O)OH인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH2NHCH3인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH2NHCH2OH인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH2N(CH3)2인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH2(1-모르폴리닐)인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2C(O)NH2인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2NHC(O)NH2인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2NHC(0)CH3인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2F인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH2OCH3인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH3인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH=CH(CH3)2인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH2CH(CH3)CH3인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH2OCH2CH2OCH3인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2SCH3인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -사이클로프로필인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2OCH3인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH2F인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2-사이클로프로필인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH2CHO인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -C(O)CH2CH2CH3인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2-(4-니트로페닐)인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2-(4-클로로페닐)인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2-(4-메톡시페닐)인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2-(4-시아노페닐)인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH=CHC(O)OCH3인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH=CHC(O)OCH2CH3인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH=CHCH3인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH=CHCH2CH3인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH=CHCH2CH2CH3인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH=CHSO2-페닐인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2C≡C-Si(CH3)3인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2C≡CCH2CH2CH2CH2CH2CH3인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2C≡CCH3인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2-(2-피리딜)인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2-(3-피리딜)인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2-(4-피리딜)인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2-(4-퀴놀릴)인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2NO2인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2C(O)OCH3인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2C(O)-페닐인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2C(O)CH2CH3인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2Cl인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2S(O)2-페닐인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH=CHBr인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH=CH-(4-퀴놀릴)인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH2CH2-(4-퀴놀릴)인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH=CH-(5-퀴놀릴)인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH2CH2-(5-퀴놀릴)인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH=CH-(4-벤즈옥사졸릴)인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH=CH-(7-벤즈이미다졸릴)인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 CH2-(3-요오도페닐)인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 CH2-(2-나프틸)인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 CH2-CH=CH-(4-플루오로페닐)인 화학식 8의 화합물; 및
X가 O이고 R이 CH2-CH(OH)-CN인 화학식 8의 화합물.
바람직한 화학식 8의 화합물은
X가 O이고 R이 알릴인 화학식 8의 화합물;
X가 O이고 R이 -CH2CH=CH-페닐인 화학식 8의 화합물; 및
X가 O이고 R이 -CH2CH=CH-(3-퀴놀릴)인 화학식 8의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 양태에 있어서, 본 발명은
화학식
의 화합물
[여기서, Rp는 하이드록시 보호 그룹이고, V는 =N-O-R1 또는 =N-O-C(R5)(R6)-O-R1(여기서, R1, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다)이다]을 비양성자성 용매 속에서 염기로 처리하고, 이어서 알킬화제로 처리하여 화학식
의 화합물
[여기서, Ra 및 Rp는 위에서 정의한 바와 같고 V는 =N-O-R1 또는 =N-O-C(R5)(R6)-O-R1(여기서, R1, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다)이며 R은 상응하는 알킬화제로부터 유도된 "알킬 그룹"이다]을 수득하는 단계(a),
2'- 및 4"-하이드록시 그룹을 탈보호시켜 화학식
의 화합물
[여기서, Ra는 위에서 정의한 바와 같고, R은 상응하는 알킬화제로부터 유도된 "알킬 그룹"이다]을 수득하는 단계(b),
산의 존재하에 적합한 용매 속에서 탈옥심화하여 목적하는 화학식
의 중간체
를 수득하는 단계(c),
산으로 가수분해시켜 클라디노즈 잔기를 제거하고, 하이드록시 보호 시약으로 처리함으로써 2'-하이드록실 그룹을 보호시켜 화학식
의 3-하이드록시 에리트로마이신 화합물을 수득하는 단계(d) 및
3-하이드록시 그룹을 산화시키고, 임의로 2'-하이드록실 그룹을 탈보호시킨 다음 목적하는 화합물을 분리시키는 단계(e)를 포함하여, 다음 화학식 2의 6-O-치환된 매크롤라이드 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
화학식 2
위의 화학식 2에서,
Y, Z, Ra, Rc 및 R은 위에서 정의한 바와 같다.
상기 방법의 바람직한 양태에 있어서, 단계(a)에서는, 염기가 수산화칼륨, 수산화세슘, 테트라알킬암모늄 하이드록사이드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 이소프로폭사이드, 칼륨 3급-부톡사이드 및 칼륨 이소부톡사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 알킬화제가 알릴 브로마이드, 프로파길 브로마이드, 벤질 브로마이드, 2-플루오로에틸 브로마이드, 4-니트로벤질 브로마이드, 4-클로로벤질 브로마이드, 4-메톡시벤질 브로마이드, α-브로모-p-톨루니트릴, 신나밀 브로마이드, 메틸 4-브로모크로토네이트, 크로틸 브로마이드, 1-브로모-2-펜텐, 3-브로모-1-프로페닐 페닐 설폰, 3-브로모-1-트리메틸실릴-1-프로핀, 3-브로모-2-옥틴, 1-브로모-2-부틴, 2-피콜릴 클로라이드, 3-피콜릴 클로라이드, 4-피콜릴 클로라이드, 4-브로모메틸 퀴놀린, 브로모아세토니트릴, 에피클로로히드린, 브로모플루오로메탄, 브로모니트로메탄, 메틸 브로모아세테이트, 메톡시메틸 클로라이드, 브로모아세트아미드, 2-브로모아세토페논, 1-브로모-2-부탄온, 브로모 클로로메탄, 브로모메틸 페닐 설폰, 1,3-디브로모-1-프로펜, 알릴 O-토실레이트, 3-페닐프로필-O-트리플루오로메탄 설포네이트 및 n-부틸-O-메탄설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 반응을 약 -15℃ 내지 약 50℃에서 0.5시간 내지 10일 동안 수행하고; 단계(b)에서는, 탈보호 반응을 물 및 아세토니트릴 중의 아세트산을 사용하여 수행하며; 단계(c)에서는, 탈옥심화제가 아황산수소나트륨, 나트륨 피로설페이트, 티오황산나트륨, 황산나트륨, 아황산나트륨, 나트륨 하이드로설파이트, 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 디티오네이트, 티오황산칼륨 및 칼륨 메타비설파이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 무기 산화황 화합물, 또는 아질산나트륨 및 아질산칼륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 산의 존재하의 무기 아질산 염이고, 용매가 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 트리메틸실란올 또는 이들 중 하나 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 단계(d)에서는, 하이드록시 보호 시약이 트리알킬실릴 할라이드, 아실 무수물 및 아실 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 단계(e)에서는, 산화제가 N-클로로석신이미드-디메틸 설파이드 및 카보디이미드-디메틸설폭사이드로부터 선택되며 임의의 탈보호 반응을 메탄올 중에서 교반시킴으로써 수행한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 3의 화합물을 제공한다:
화학식 3
위의 화학식 3에서,
R, Rc, L 및 T는 위에서 정의한 바와 같다.
바람직한 화학식 3의 화합물은
Rc가 아세틸이고, L이 CO이며 T가 NH이고 R이 -CH2CH=CH2인 화학식 3의 화합물;
Rc가 아세틸이고, L이 CO이며 T가 NH이고 R이 -CH2CH=CH-(3-퀴놀릴)인 화학식 3의 화합물;
Rc가 벤조일이고, L이 CO이며 T가 NH이고 R이 -CH2CH=CH-(3-퀴놀릴)인 화학식 3의 화합물;
Rc가 프로파노일이고, L이 CO이며 T가 NH이고 R이 -CH2CH=CH-(3-퀴놀릴)인 화학식 3의 화합물; 및
Rc가 에틸석시노일이고, L이 CO이며 T가 NH이고 R이 -CH2CH=CH-(3-퀴놀릴)인 화학식 3의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이다.
본 발명에 따르는 화학식 3의 화합물의 보다 바람직한 양태는 다음 화학식 9의 화합물이다:
위의 화학식 9에서,
L, T 및 R은 위에서 정의한 바와 같다.
이러한 양태의 대표적인 화합물로는 다음과 같은 것들이 있지만, 이에 제한되지는 않는다:
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH=CH2인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH=CH-페닐인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH2CH2-페닐인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH=CH-(4-클로로페닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH=CH-(3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH2CH3인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH2NH2인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH=NOH인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH2CH2OH인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2F인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH2-페닐인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH2-(4-피리딜)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH2-(4-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH(OH)CN인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH(C(O)0CH3)CH2-페닐인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CN인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH=CH-(4-메톡시페닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH=CH-(4-플루오로페닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH=CH-(8-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH2NHCH2-페닐인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2-페닐인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2-(4-피리딜)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2-(4-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH=CH-(4-피리딜)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH2CH2-(4-피리딜)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH=CH-(4-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH2CH2-(4-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH=CH-(5-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH2CH2-(5-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH=CH-(4-벤즈옥사졸릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH=CH-(4-벤즈이미다졸릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH2인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-페닐인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH2CH3인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH2NH2인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=NOH인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH2CH2OH인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2F인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH2-페닐인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH2-(4-피리딜)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH(OH)CN인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH2-(4-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH(C(O)0CH3)CH2-페닐인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CN인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(4-클로로페닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(4-플루오로페닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH2CH2-(4-메톡시페닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(4-메톡시페닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(3-클로로-6-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(2-클로로페닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-페닐인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-(4-피리딜)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-(4-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(4-피리딜)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH2CH2-(4-피리딜)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(3-플루오로-6-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH2CH2-(4-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(3-시아노-6-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH2CH2-(5-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(4-벤즈옥사졸릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(4-벤즈이미다졸릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(3-메톡시-6-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-(2-나프틸)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 N(CH)3이며 R이 -CH2CH=CH2인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 N(CH)3이며 R이 -CH2CH=CH-(3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 N(CH2CH2N(CH3)2)이며 R이 -CH2CH=CH2인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 N(CH2CH2N(CH3)2)이며 R이 -CH2CH=CH-(3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 N(CH2CH=CH2)이며 R이 -CH2CH=CH2인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 N(CH2CH=C-(3-퀴놀릴))이며 R이 -CH2CH=CH-(3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(3-피리딜)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(2-나프틸)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(4-이소퀴놀리닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(3,4-메틸렌디옥시페닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(8-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(5-인돌릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(6-클로로-3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(3,4-에틸렌디옥시페닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(3-니트로페닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(6-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(6-니트로퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(5-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(2-메틸-6-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 Rc가 아세틸이고 R이 -CH2CH=CH-(3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(5-이소퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(7-니트로-6-퀴녹살리닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(6-아미노-3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(1,8-나프티리딘-3-일)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(6-(아세틸아미노)-3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(3-카바졸릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(5-벤즈이미다졸릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(3-하이드록시-2-(N-(2-메톡시페닐)아미도)-7-나프틸)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(6-퀴녹살리닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(6-하이드록시-3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(6-메톡시-3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(5-니트로-3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(8-니트로-3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(2-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(4-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(4-카복실-3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(6-플루오로-3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(6-메톡시카보닐-3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(6-아미노카보닐-3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(6-시아노-3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(3-브로모-6-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2C(O)H인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH2NHCH2페닐인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH2NHCH2CH2페닐인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH2페닐인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2페닐인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH2NHCH2-(3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH2NHCH2-(6-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=NO(페닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=NOCH2(페닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=NOCH2(4-NO2-페닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=NOCH2(4-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=NOCH2(2-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=NOCH2(3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=NOCH2(6-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=NOCH2(1-나프틸)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=NOCH2(2-나프틸)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH2NHOCH2-(페닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH2NHOCH2-(4-NO2-페닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2C(O)-(페닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2C(O)-(4-F-페닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=NNHC(O)페닐인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH2CH2-(3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-(2-(3-퀴놀릴)사이클로프로필)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-C≡C-H인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-C≡C-(3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-C≡C-(6-니트로-3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-C≡C-페닐인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-C≡C-나프틸인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-C≡C-(2-나프틸)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-C≡C-(6-메톡시-2-나프틸)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-C≡C-(6-클로로-2-나프틸)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-C≡C-(6-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-C≡C-(2-메틸-6-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-C≡C-(5-(N-(2-피리딜)아미노)카보닐)푸라닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-C≡C-(1-페닐에테닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-C≡C-Br인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH(OH)-페닐인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH(OH)CH2OH인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NHNH2이며 R이 -CH2CH=CH2인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NHNH2이며 R이 -CH2CH=CH-(3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NHNH2이며 R이 -CH2CH2CH2-(3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2CH=CH-나프틸인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2CH=CH-(3-(2-푸라닐)-6-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2CH=CH-(8-클로로-3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2CH=CH-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-6-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2CH=CH-(9-플루오레논-2-일)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2CH=CH-(6-벤조일-2-나프틸)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2CH=CH-(7-메톡시-2-나프틸)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2CH=CH-(3-페닐-6-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2CH=CH-(3-(2-피리딜)-6-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2CH=CH-(3-(2-티오페닐)-6-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2CH=CH-(4-메틸나프틸)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2CH=CH-(6-β-D-갈락토피라노실-2-나프틸)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2CH=CH-(7-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2CH=CH-(4-플루오로나프틸)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2CH=CH-(3-비페닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2CH=CH-(5-니트로나프틸)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2CH=CH-(4-피롤릴페닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2CH=CH-(6-메톡시-2-나프틸)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2CH=CH-(3,5-디클로로페닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2-(3-요오도페닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2-(3-(2-푸라닐)페닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2CH=CH-(6-하이드록시-2-나프틸)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2CH=CH-(6-(2-브로모에톡시)-2-나프틸)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2CH=CH-(6-(2-(테트라졸릴)에톡시-2-나프틸)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2CH=CH-나프틸인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2C≡C-(2-페닐에테닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(5-(3-이소옥사졸릴)-2-티오페닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-5-피리미디닐)인 화학식 9의 화합물 및
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(5-(2-피리딜)아미노카보닐-2-푸라닐)인 화학식 9의 화합물.
바람직한 화학식 9의 화합물은
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH=CH2인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH=CH-페닐인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 O이며 R이 -CH2CH=CH-(3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH2인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-페닐인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 N(CH3)이며 R이 -CH2CH=CH2인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 N(CH3)이며 R이 -CH2CH=CH-(3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 N(CH2CH2N(CH3)2)이며 R이 -CH2CH=CH2인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 N(CH2CH2N(CH3)2)이며 R이 -CH2CH=CH-(3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(3-피리딜)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(2-나프틸)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(4-이소퀴놀리닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(3,4-메틸렌디옥시페닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(8-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(6-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(6-니트로퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(5-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(6-아미노-3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(1,8-나프티리딘-3-일)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(6-(아세틸아미노)-3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(6-퀴녹살리닐)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(6-하이드록시-3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(6-메톡시-3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(5-니트로-3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(8-니트로-3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(2-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(4-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(4-카복실-3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(6-플루오로-3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(6-메톡시카보닐-3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(6-아미노카보닐-3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(6-시아노-3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(3-브로모-6-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH2CH2-(3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-(2-(3-퀴놀릴)사이클로프로필)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-C≡C-H인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-C≡C-(3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-C≡C-(6-니트로-3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-C≡C-페닐인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-C≡C-나프틸인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-C≡C-(2-나프틸)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-C≡C-(6-메톡시-2-나프틸)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-C≡C-(6-클로로-2-나프틸)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2-C≡C-(6-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 N(NH2)이며 R이 -CH2CH=CH2인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 N(NH2)이며 R이 -CH2CH=CH-(3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 N(NH2)이며 R이 -CH2CH2CH2-(3-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2CH=CH-나프틸인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2CH=CH-(3-(2-피리딜)-6-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물;
L이 CO이고 T가 NH2이며 R이 -CH2CH=CH-(7-퀴놀릴)인 화학식 9의 화합물; 및
L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH2CH=CH-(5-(3-이소옥사졸릴)-2-티오페닐)인 화학식 9의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은
화학식
의 화합물
[여기서, R은 다음에서 정의한 바와 같고, Rp는 하이드록시 보호 그룹이며 Z'는 4"-하이드록시 보호된 클라디노즈이다]을 나트륨 헥사메틸디실라자이드 및 카보닐디이미다졸로 처리하여 화학식
의 화합물
을 수득하는 단계(a),
단계(a)로부터 수득된 화합물을 암모니아, Re-NH2, 하이드라진, 치환된 하이드라진, 하이드록실아민 및 치환된 하이드록실아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 시약으로 처리하여 화학식
의 화합물
[여기서, Re는 H 또는 W-Rd이고, W는 존재하지 않거나 -O-, -NH-CO-, -N=CH- 및 -NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며 Rd는 다음에 정의되는 바와 같다]을 수득하는 단계(b),
임의로, Re가 H인 단계(b)로부터의 화합물을 화학식 Rd-할로겐(여기서, Rd는 다음에 정의되는 바와 같다)의 알킬화제로 처리하여 Re가 W-Rd이고 W가 존재하지 않고 Rd가 다음에 정의되는 바와 같은, 단계(b)에 제시된 화학식의 화합물을 수득하는 단계(c),
임의로, Re가 W-Rd이고 W가 -NH-이며 Rd가 H인 단계(b)로부터의 화합물을 화학식 Rd-할로겐(여기서, Rd는 다음에 정의되는 바와 같다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬화제로 처리하여 Re가 W-Rd이고 W가 -NH-이며 Rd가 다음에 정의되는 바와 같은, 단계(b)에 제시된 화학식의 화합물을 수득하는 단계(d),
임의로, Re가 W-Rd이고 W가 -NH-이며 Rd가 H인 단계(b)로부터의 화합물을 화학식 Rd-C(CO)-할로겐 또는 (Rd-C(CO)-O)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아실화로 처리하여 Re가 W-Rd이고 W가 -NH-CO-이며 Rd가 다음에 정의되는 바와 같은 화합물을 수득하는 단계(e),
임의로, Re가 W-Rd이고 W가 -NH-이며 Rd가 H인 단계(b)로부터의 화합물을 화학식 Rd-CHO(여기서, Rd는 다음에 정의되는 바와 같다)의 알데히드로 처리하여 Re가 W-Rd이고 W가 -N=CH-이며 Rd가 다음에 정의되는 바와 같은 화합물을 수득하는 단계(f),
산으로 가수분해시킴으로써 클라디노즈 잔기를 제거하여 화학식
의 화합물을 수득하는 단계(g),
3-하이드록실 그룹을 산화시키는 단계(h) 및
임의로 탈보호시킨 다음, 목적하는 화합물을 분리시키는 단계(i)를 포함하여, 다음 화학식의 6-O-치환된 매크롤라이드 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
위의 화학식에서,
R은
(1)(a) CN,
(b) F,
(c) -CO2R10[여기서, R10은 C1-C3-알킬 또는 아릴 치환된 C1-C3-알킬, 또는 헤테로아릴 치환된 C1-C3-알킬이다],
(d) S(O)nR10[여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R10은 위에서 정의한 바와 같다],
(e) NHC(O)R10[여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같다],
(f) NHC(O)NR11R12[여기서, R11 및 R12는 수소, C1-C3-알킬, 아릴로 치
환된 C1-C3-알킬, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다],
(g) 아릴,
(h) 치환된 아릴,
(i) 헤테로아릴 및
(j) 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 메틸,
(2) C2-C10-알킬,
(3)(a) 할로겐,
(b) 하이드록시,
(c) C1-C3-알콕시,
(d) C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시,
(e) 옥소,
(f) -N3,
(g) -CHO,
(h) O-SO2-(치환된 C1-C6-알킬),
(i) -NR13R14[여기서, R13 및 R14는
(ⅰ) 수소,
(ⅱ) C1-C12-알킬,
(ⅲ) 치환된 C1-C12-알킬,
(ⅳ) C1-C12-알케닐,
(ⅴ) 치환된 C1-C12-알케닐,
(ⅵ) C1-C12-알키닐,
(ⅶ) 치환된 C1-C12-알키닐,
(ⅷ) 아릴,
(ⅸ) C3-C8-사이클로알킬,
(ⅹ) 치환된 C3-C8-사이클로알킬,
(ⅹⅰ) 치환된 아릴,
(ⅹⅱ) 헤테로사이클로알킬,
(ⅹⅲ) 치환된 헤테로사이클로알킬,
(ⅹⅳ) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
(ⅹⅴ) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
(ⅹⅵ) 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬,
(ⅹⅶ) 치환된 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬,
(ⅹⅷ) C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬
(ⅹⅸ) 치환된 C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬,
(ⅹⅹ) 헤테로아릴,
(ⅹⅹⅰ) 치환된 헤테로아릴,
(ⅹⅹⅱ) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬 및
(ⅹⅹⅲ) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹
으로부터 선택되거나,
R13 및 R14는, 이들이 결합된 원자와 함께,
(ⅰ) 할로겐,
(ⅱ) 하이드록시,
(ⅲ) C1-C3-알콕시,
(ⅳ) C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시,
(ⅴ) 옥소,
(ⅵ) C1-C3-알킬,
(ⅶ) 할로-C1-C3-알킬 및
(ⅷ) C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선
택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 3원 내지 10원 헤테로사이
클로알킬 환을 형성한다],
(j) -CO2R10[여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같다],
(k) -C(O)NR11R12[여기서, R11 및 R12는 위에서 정의한 바와 같다],
(l) =N-O-R10[여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같다],
(m) -C ≡N,
(n) O-S(O)nR10[여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R10은 위에서 정의한 바와
같다],
(o) 아릴,
(p) 치환된 아릴,
(q) 헤테로아릴,
(r) 치환된 헤테로아릴,
(s) C3-C8-사이클로알킬,
(t) 치환된 C3-C8-사이클로알킬,
(u) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
(v) 헤테로사이클로알킬,
(w) 치환된 헤테로사이클로알킬,
(x) NHC(O)R10[여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같다],
(y) NHC(O)NR11R12[여기서, R11 및 R12는 위에서 정의한 바와 같다],
(z) =N-NR13R14[여기서, R13 및 R14는 위에서 정의한 바와 같다],
(aa) =N-R9[여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다],
(bb) =N-NHC(O)R10[여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같다] 및
(cc) =N-NHC(O)NR11R12[여기서, R11 및 R12는 위에서 정의한 바와 같다]
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C2-C10-알킬,
(4)(a) 할로겐,
(b) -CHO,
(c) -CO2R10[여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같다],
(d) -C(O)-R9[여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다],
(e) -C(O)NR11R12[여기서, R11 및 R12는 위에서 정의한 바와 같다],
(f) -C ≡N,
(g) 아릴,
(h) 치환된 아릴,
(i) 헤테로아릴,
(j) 치환된 헤테로아릴,
(k) C3-C7-사이클로알킬 및
(l) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된
잔기로 치환된 C3-알케닐,
(5) C4-C10-알케닐,
(6)(a) 할로겐,
(b) C1-C3-알콕시,
(c) 옥소,
(d) -CHO,
(e) -CO2R10[여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같다],
(f) -C(O)NR11R12[여기서, R11 및 R12는 위에서 정의한 바와 같다],
(g) -NR13R14[여기서, R13 및 R14는 위에서 정의한 바와 같다],
(h) =N-O-R10[여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같다],
(i) -C ≡N,
(j) O-S(O)nR10[여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R10은 위에서 정의한 바와
같다],
(k) 아릴,
(l) 치환된 아릴,
(m) 헤테로아릴,
(n) 치환된 헤테로아릴,
(o) C3-C7-사이클로알킬,
(p) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
(q) NHC(O)R10[여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같다],
(r) NHC(O)NR11R12[여기서, R11 및 R12는 위에서 정의한 바와 같다],
(s) =N-NR13R14[여기서, R13 및 R14는 위에서 정의한 바와 같다],
(t) =N-R9[여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다],
(u) =N-NHC(O)R10[여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같다] 및
(v) =N-NHC(O)NR11R12[여기서, R11 및 R12는 위에서 정의한 바와 같다]
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C4-C10-알케닐,
(7) C3-C10-알키닐 및
(8)(a) 트리알킬실릴,
(b) 아릴,
(c) 치환된 아릴,
(d) 헤테로아릴 및
(e) 치환된 헤테로아릴
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C3-C10-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Re는 H 또는 W-Rd이며,
W는 존재하지 않거나 -O-, -NH-CO-, -N=CH- 및 -NH-로 이루어진 그룹으로부터
선택되고,
Rd는
(1) 수소,
(2)(a) 아릴,
(b) 치환된 아릴,
(c) 헤테로아릴,
(d) 치환된 헤테로아릴,
(e) 하이드록시,
(f) C1-C6-알콕시,
(g) NR7R8[여기서, R7 및 R8은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 독립적으로 선
택되거나, R7 및 R8은, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 3원 내지
7원 환을 형성하며, 환이 5 내지 7원 인 경우, -O-, -NH-,
-N(C1-C6-알킬-)-, -N(아릴)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된-아릴-
C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치
환된-헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, 및 -S- 또는 -S(O)n-(여기서, n은 1 또
는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 관능기를 임의로 함
유할 수 있다] 및
(h) -CH2-M-R9[여기서, M은
(ⅰ) -C(O)-NH,
(ⅱ) -NH-C(O)-,
(ⅲ) -NH-,
(ⅳ) -N=,
(ⅴ) -N(CH3)-,
(ⅵ) -NH-C(O)-O-,
(ⅶ) -NH-C(O)-NH-,
(ⅷ) -O-C(O)-NH-,
(ⅸ) -O-C(O)-O-,
(ⅹ) -O-,
(ⅹⅰ) -S(O)n-(여기서, n은 0, 1 또는 2이다),
(ⅹⅱ) -C(O)-O-,
(ⅹⅲ) -O-C(O)- 및
(ⅹⅳ) -C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R9는
(ⅰ) (aa) 아릴, (bb) 치환된 아릴, (cc) 헤테로아릴 및 (dd) 치환된
헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 임의로 치환
된 C1-C6-알킬,
(ⅱ) 아릴,
(ⅲ) 치환된 아릴,
(ⅳ) 헤테로아릴,
(ⅴ) 치환된 헤테로아릴 및
(ⅵ) 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치
환된 C1-C6-알킬,
(3) C3-C7-사이클로알킬,
(4) 아릴,
(5) 치환된 아릴,
(6) 헤테로아릴 및
(7) 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
위에서 언급한 방법의 바람직한 양태에 있어서, R은 1-페닐에테닐, 2-클로로페닐, 2-플루오레닐, 2-메틸-6-퀴놀릴, 2-나프틸, 2-페닐에테닐, 2-퀴놀릴, 3-(2-푸라닐)-6-퀴놀릴, 3-(2-피리딜)-6-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 3-(2-티오페닐)-6-퀴놀릴, 3-비페닐, 3-브로모-6-퀴놀릴, 3-카바졸릴, 3-클로로-6-퀴놀릴, 3-시아노-6-퀴놀릴, 3-플루오로-6-퀴놀릴, 3-하이드록시-2-(N-(2-메톡시페닐)아미도)-7-나프틸, 3-요오도페닐, 3-메톡시-6-퀴놀릴, 3-니트로페닐, 3-페닐-6-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-벤즈옥사졸릴, 4-카복실-3-퀴놀릴, 4-클로로-2-트리플루오로메틸-6-퀴놀릴, 4-클로로페닐, 4-플루오로나프틸, 4-플루오로페닐, 4-이소퀴놀리닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸나프틸, 4-피리딜, 4-피롤릴페닐, 4-퀴놀릴, 5-(2-피리딜)아미노카보닐-2-푸라닐, 5-(3-이소옥사졸릴)-2-티오페닐, 5-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 5-이소퀴놀릴, 5-니트로-3-퀴놀릴, 5-니트로나프틸, 5-(N-(2-피리딜)아미노)카보닐)푸라닐, 5-퀴놀릴, 6-(아세틸아미노)-3-퀴놀릴, 6-(2-테트라졸릴)에톡시-2-나프틸, 6-(2-브로모에톡시)-2-나프틸, 6-아미노-3-퀴놀릴, 6-아미노카보닐-3-퀴놀릴, 6-β-D-갈락토피라노실-2-나프틸, 6-벤조일-2-나프틸, 6-시아노-3-퀴놀릴, 6-플루오로-3-퀴놀릴, 6-하이드록시-2-나프틸, 6-하이드록시-3-퀴놀릴, 6-메톡시-2-나프틸, 6-메톡시-3-퀴놀릴, 6-메톡시카보닐-3-퀴놀릴, 6-니트로퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 6-퀴녹살리닐, 7-메톡시-2-나프틸, 7-니트로-6-퀴녹살리닐, 7-퀴놀릴, 8-클로로-3-퀴놀릴, 8-니트로-3-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 9-옥소플루오렌-2-일, 1,3-디메틸-2,4-디옥소-5-피리미디닐, 1,8-나프티리딘-3-일, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,5-디클로로페닐, 나프틸 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 알릴 또는 프로파길 그룹이고; 단계(b)에서는, 시약이 암모니아 및 Re-NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 임의의 단계(c), 단계(d) 및 단계(e)가 생략되고; 단계(g)에서는, 산화제가 N-클로로석신이미드-디메틸 설파이드 및 카보디이미드-디메틸설폭사이드로부터 선택되며; 단계(h)에서는, 임의의 탈보호 공정이 메탄올에서 교반시킴으로써 수행된다.
위에서 언급한 방법의 보다 바람직한 양태에 있어서, R은 2-메틸-6-퀴놀릴, 2-퀴놀릴, 3-(2-푸라닐)-6-퀴놀릴, 3-(2-피리딜)-6-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 3-(2-티오페닐)-6-퀴놀릴, 3-브로모-6-퀴놀릴, 3-클로로-6-퀴놀릴, 3-시아노-6-퀴놀릴, 3-플루오로-6-퀴놀릴, 3-메톡시-6-퀴놀릴, 3-페닐-6-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-카복실-3-퀴놀릴, 4-클로로-2-트리플루오로메틸-6-퀴놀릴, 4-이소퀴놀리닐, 4-퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 5-니트로-3-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-(아세틸아미노)-3-퀴놀릴, 6-아미노-3-퀴놀릴, 6-아미노카보닐-3-퀴놀릴, 6-시아노-3-퀴놀릴, 6-플루오로-3-퀴놀릴, 6-하이드록시-3-퀴놀릴, 6-메톡시-3-퀴놀릴, 6-메톡시카보닐-3-퀴놀릴, 6-니트로퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-클로로-3-퀴놀릴, 8-니트로-3-퀴놀릴 및 8-퀴놀릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 알릴 또는 프로파길 그룹이다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은
화학식
의 화합물
을 오존으로 처리하여 화학식
의 화합물을 수득하는 단계(a),
단계(a)의 화합물을 화학식 NH2-O-R10의 하이드록실아민 화합물[여기서, R10은 다음에서 정의한 바와 같다]로 처리하는 단계(b) 및
임의로 탈보호시킨 다음, 목적하는 화합물을 분리시키는 단계(c)를 포함하여, 다음 화학식의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
위의 화학식에서,
Re는 H 또는 W-Rd이고,
W는 존재하지 않거나 -O-, -NH-CO-, -N=CH- 및 -NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Rd는 위에서 정의한 바와 같으며,
R10은 H, C1-C3-알킬, 아릴 치환된 C1-C3-알킬, 또는 헤테로아릴 치환된 C1-C3-알킬이다.
위의 방법의 바람직한 양태에서는 Re가 H이다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은
화학식
의 화합물을 화학식 NH2-R13의 아민 화합물[여기서, R13은 위에서 정의한 바와 같다]로 환원적으로 아민화시키는 단계(a) 및
임의로 탈보호시킨 다음, 목적하는 화합물을 분리시키는 단계(b)를 포함하여, 다음 화학식의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
위의 화학식에서,
Re는 H 또는 W-Rd이고,
W는 존재하지 않거나 -O-, -NH-CO-, -N=CH- 및 -NH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Rd는 위에서 정의한 바와 같다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 4의 화합물을 제공한다:
화학식 4
위의 화학식 4에서,
R, Rc, A, B, D 및 E는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따르는 화학식 4의 화합물의 바람직한 양태는 다음 화학식 7의 화합물이다:
위의 화학식 7에서,
A, B, D, E 및 R은 위에서 정의한 바와 같다.
이러한 양태의 화학식 7의 대표적인 화합물로는 다음과 같은 것들이 있지만, 이에 제한되지는 않는다:
A, B, D 및 E가 H이고 R이 알릴인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CH2CH3인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CH2NH2인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CH=NOH인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CH2CH2OH인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2F인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CN인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CH(OH)CN인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2-페닐인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2-(4-피리딜)인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2-(4-퀴놀릴)인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CH=CH-(4-피리딜)인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CH=CH-(4-클로로페닐)인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CH=CH-(4-플루오로페닐)인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CH=CH-(4-메톡시페닐)인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CH2CH2-페닐인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CH=CH-(4-피리딜)인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CH2CH2-(4-피리딜)인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CH=CH-(4-퀴놀릴)인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CH2CH2-(4-퀴놀릴)인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CH=CH-(5-퀴놀릴)인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CH2CH2-(5-퀴놀릴)인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CH=CH-(4-벤즈옥사졸릴)인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CH=CH-(4-벤즈이미다졸릴)인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CH=CH-(8-퀴놀릴)인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CH2NHCH2-페닐인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CH2NHCH2-(4-피리딜)인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CH2NHCH2-(4-퀴놀릴)인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CH2NHCH(CH2-페닐)C(O)OCH3인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(2-클로로페닐)인 화학식 7의 화합물;
A, B 및 E가 H이고 D가 벤질이며 R이 알릴인 화학식 7의 화합물;
A가 벤질이고 B, D 및 E가 H이고 R이 알릴인 화학식 7의 화합물;
A 및 E가 페닐이고 B 및 D가 H이며 R이 알릴인 화학식 7의 화합물;
A가 메틸이고 B, D 및 E가 H이고 R이 알릴인 화학식 7의 화합물;
A 및 D가 메틸이고 B 및 E가 H이고 R이 알릴인 화학식 7의 화합물;
A 및 E가 함께, -CH2CH2CH2-이고 B 및 D가 H이고 R이 알릴인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CH=CH-(3-퀴놀릴)인 화학식 7의 화합물; 및
A, B, D 및 E가 H이고 R이 3-(3-퀴놀릴)프로필인 화학식 7의 화합물.
바람직한 화학식 7의 화합물은
A, B, D 및 E가 H이고 R이 알릴인 화학식 7의 화합물;
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CH=CH-(3-퀴놀릴)인 화학식 7의 화합물; 및
A, B, D 및 E가 H이고 R이 -CH2CH2CH2-(3-퀴놀릴)인 화학식 7의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것이다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은
다음 화학식 2의 화합물을 피리딘 중의 메탄설폰산 무수물로 처리한 다음, 메탄설포닐 유도체를 아민 염기로 처리하여 화학식
의 화합물을 수득하는 단계(a),
단계(a)로부터의 화합물을 알칼리 금속 수소화물 염기 및 카보닐디이미다졸로 처리하여 화학식
의 화합물을 수득하는 단계(b),
단계(b)의 화합물을 화학식
의 디아민[여기서, A, B, D 및 E는 위에서 정의한 바와 같다]으로 처리하여 화학식
의 화합물을 수득하는 단계(c) 및
단계(c)의 화합물을 묽은 무기산 또는 유기산을 사용하여 폐환시키고, 임의로 탈보호시킨 다음, 목적하는 화합물을 분리시키는 단계(d)를 포함하여, 다음 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 2
화학식 4
위의 화학식 2 및 4에서,
R, A, B, D 및 E는 위에서 정의한 바와 같고,
Rc는 화학식 2에서는 하이드록시 보호 그룹이고, 화학식 4에서는 위에서 정의한 바와 같다.
위에서 언급한 방법의 대체 방법은 단계(c) 및 단계(d)가
단계(b)의 화합물을 화학식
의 아민[여기서, A, B, D 및 E는 위에서 정의한 바와 같고, Y는 하이드록시이다]으로 처리하여 화학식
의 화합물을 수득하는 단계(c),
단계(c)의 화합물을 테트라하이드로푸란 중의 트리페닐포스핀 및 디페닐포스포릴 아지드 및 디에틸아조디카복실레이트로 처리하여, Y가 N3인 유사한 화합물을 수득하고, 탈보호 그룹을 제거하여, Y가 N3이고 Rc가 H인 유사한 화합물을 수득하는 단계(d),
단계(d)의 화합물을 트리페닐포스핀-물, 촉매 하의 수소, 수소화붕소나트륨 및 디알킬암모늄 하이드라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환원제로 처리하여 화학식
의 화합물을 수득하는 단계(e) 및
단계(e)의 화합물을 묽은 무기 산 또는 유기 산을 사용하여 폐환시킨 다음, 목적하는 화합물을 분리시키는 단계(f)로 이루어진 단계(c) 내지 단계(f)로 대체되는 방법이다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 4a의 화합물을 제공한다:
화학식 4a
위의 화학식 4a에서,
R, Rc, A, B, D 및 E는 위에서 정의한 바와 같다.
이의 바람직한 양태는 Rc가 H이고, R, A, B, D 및 E가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 4a의 화합물이다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음 화학식 5의 화합물을 제공한다:
화학식 5
위의 화학식 5에서,
R, Rb 및 Rc는 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따르는 화학식 5의 화합물의 바람직한 양태는 다음 화학식 6의 화합물이다:
위의 화학식 6에서,
R은 위에서 정의한 바와 같다.
이러한 양태의 화학식 6의 대표적인 화합물로는 다음과 같은 것들이 있지만, 이에 제한되지는 않는다:
R이 -CH2CH2CH3인 화학식 6의 화합물;
R이 -CH2CH=CH인 화학식 6의 화합물;
R이 -CH2CH=CH-페닐인 화학식 6의 화합물;
R이 -CH2CH2CH2-페닐인 화학식 6의 화합물;
R이 -CH2CH=NOH인 화학식 6의 화합물;
R이 -CH2CH2NH2인 화학식 6의 화합물;
R이 -CH2CH2NHCH2-페닐인 화학식 6의 화합물;
R이 -CH2CH2NHCH2-(4-피리딜)인 화학식 6의 화합물;
R이 -CH2CH2NHCH2-(4-퀴놀릴)인 화학식 6의 화합물;
R이 -CH2CH(OH)CN인 화학식 6의 화합물;
R이 -CH2CH2NHCH(CO2CH3)CH2-페닐인 화학식 6의 화합물;
R이 -CH2CN인 화학식 6의 화합물;
R이 -CH2CH=CH-(4-메톡시페닐)인 화학식 6의 화합물;
R이 -CH2CH=CH-(4-클로로페닐)인 화학식 6의 화합물;
R이 -CH2CH=CH-(4-플루오로페닐)인 화학식 6의 화합물;
R이 -CH2CH=CH-(3-퀴놀릴)인 화학식 6의 화합물;
R이 -CH2CH=CH-(8-퀴놀릴)인 화학식 6의 화합물 및
R이 -CH2CH2NHCH2CH2-(2-클로로페닐)인 화학식 6의 화합물.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은
화학식
의 화합물[여기서, Rc는 하이드록시 보호 그룹이고, R은 위에서 정의한 바와 같다]을
(1) 포스겐, 디포스겐 및 트리포스겐으로부터 선택된 포스겐 시약 및 알칼리 금속 수소화물을 무수 조건하에서 처리한 다음, 수성 염기 촉매된 탈카복실화시키는 공정 및
(2) 피리딘 속에서 메탄설폰산 무수물과 반응시킨 다음, 아민 염기로 처리하는 공정으로부터 선택된 시약 조합물로 처리함으로써, Rb가 하이드록시인 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계(a),
임의로, Rb가 하이드록시인 단계(b)의 화학식 5의 화합물을 알칼리 금속 수소화물 염기 및 카보닐디이미다졸로 처리하여, Rb가 -O-C(O)-이미다졸릴인 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계(b),
임의로, Rb가 -O-C(O)-이미다졸릴인 단계(a)의 화학식 5의 화합물을 아민으로 처리하여, Rb가 -O-C(O)-NH2인 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계(c) 및
임의로 탈보호시킨 다음, 목적하는 화합물을 분리시키는 단계(d)를 포함하여, 다음 화학식 5의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 5
위의 화학식 5에서,
R 및 Rc는 위에서 정의한 바와 같고,
Rb는 하이드록시, -O-C(O)-NH2 및 -O-C(O)-이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
정의
본원 명세서와 청구의 범위 전반에 걸쳐 사용된 바와 같은 다음 용어는 다음과 같이 구체적인 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "C1-C3-알킬", "C1-C6-알킬" 및 "C1-C12-알킬"은 각각 1 내지 3개, 1 내지 6개 및 1 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 탄화수소 잔기로부터 단일 수소원자의 제거에 의해 유도된 포화 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. C1-C3-알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 있으며 C1-C6-알킬 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸 및 n-헥실이 있지만 이에 제한되지는 않는다. C1-C12-알킬 라디칼의 예로는 앞서의 모든 예 뿐만 아니라 n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 및 n-도데실이 있지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "C1-C6-알콕시"는 산소원자를 통하여 모 분자 잔기에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 C1-C6-알킬 그룹을 지칭한다. C1-C6-알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 네오펜톡시 및 n-헥속시가 있지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C1-C12-알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 2 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 탄화수소 잔기로부터 단일 수소원자의 제거에 의해 유도된 1가 그룹을 의미한다. 알케닐 그룹의 예로는, 예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등이 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "C1-C12-알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 2 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 탄화수소로부터 단일 수소원자의 제거에 의해 유도된 1가 그룹을 지칭한다. 알키닐 그룹의 대표적인 예로는 에티닐, 2-프로피닐(프로파길), 1-프로피닐 등이 있다.
용어 "알킬렌"은 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소로부터 2개의 수소원자의 제거에 의해 유도된 2가 그룹을 의미하고, 예를 들면, 메틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-에틸렌, 1,3-프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌 등이 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "C1-C3-알킬아미노"는 질소원자를 통하여 모 분자 잔기에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 1개 또는 2개의 C1-C3-알킬 그룹을 지칭한다. C1-C3-알킬아미노의 예로는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노 및 프로필아미노가 있지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "옥소"는 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹 중의 단일 탄소원자 상의 2개의 수소원자가 단일 산소원자로 대체된 그룹(즉, 카보닐 그룹)을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "비양성자성 용매"는 양성자 활성에 대해 비교적 불활성인, 즉 양성자-공여체로서 작용하지 않는 용매를 지칭한다. 이의 예로는 헥산 및 톨루엔 등의 탄화수소; 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소; 테트라하이드로푸란 및 N-메틸피롤리디논 등의 헤테로아릴 화합물; 및 디에틸 에테르, 비스-메톡시메틸 에테르 등의 에테르가 있지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 화합물은 당해 분야의 숙련인에게 널리 공지되어 있고 당해 분야의 숙련인은 개개의 용매 또는 이들의 혼합물이, 예를 들면, 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위 등의 요인에 따라서 특정한 화합물 및 반응 조건에 바람직할 수 있다는 것을 명백히 인지할 것이다. 비양성자성 용매에 관한 추가의 논의는 유기 화학 교과서 및 전문 서적, 예를 들면, 문헌[참조: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol.Ⅱ, the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986]을 참조할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 1개 또는 2개의 방향족 환을 갖는 모노- 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 지칭하고 이의 예로는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등이 있지만 이에 제한되지는 않는다. 아릴 그룹(바이사이클릭 아릴 그룹을 포함함)은 치환되지 않거나 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 할로알킬, 알콕시, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 시아노, 하이드록시, 할로, 머캅토, 니트로, 카복스알데히드, 카복시, 알콕시카보닐 및 카복스아미드로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 또한, 치환된 아릴 그룹은 테트라플루오로페닐 및 펜타플루오로페닐을 포함한다.
용어 "C3-C12-사이클로알킬"은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 카보사이클릭 환 화합물로부터 단일 수소원자의 제거에 의해 유도된 1가 그룹을 의미한다. 이의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸 및 바이사이클로[2.2.2]옥틸이 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 "할로" 및 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 지칭한다.
용어 "알킬아미노"는 -NHR'(여기서, R'는 위에서 정의한 바와 같은 알킬이다) 구조를 갖는 그룹을 지칭한다. 알킬아미노의 예로는 메틸아미노, 에틸아미노, 이소-프로필아미노 등이 있다.
용어 "디알킬아미노"는 -NR'R"(여기서, R' 및 R"는 위에서 정의한 바와 같은 알킬로부터 독립적으로 선택된다) 구조를 갖는 그룹을 지칭한다. 부가적으로, R' 및 R"는 함께, 임의로 -(CH2)k-(여기서, k는 2 내지 6의 정수이다)일 수 있다. 디알킬아미노의 예로는 디메틸아미노, 디에틸아미노카보닐, 메틸에틸아미노, 피페리디노 등이 있다.
용어 "할로알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자가 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미하고 이의 예로는 클로로메틸, 브로모에틸, 트리플루오로메틸 등이 있다.
용어 "알콕시카보닐"은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된 에스테르 그룹, 즉 알콕시 그룹을 의미하고 이의 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등이 있다.
용어 "티오알콕시"는 황 원자를 통하여 모 분자 잔기에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "카복스알데히드"는 화학식 -CHO의 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "카복시"는 화학식 -CO2H의 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "카복스아미드"는 화학식 -CONHR'R"의 그룹[여기서, R' 및 R"는 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R' 및 R"는 함께, 임의로 -(CH2)k-(여기서, k는 2 내지 6의 정수이다)일 수 있다]을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 1개의 환 원자가 S, O 및 N으로부터 선택되고; 1개 또는 2개의 환 원자가 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로 원자이며; 나머지 환 원자가 탄소이고 어떠한 환 원자를 통해서도 분자의 나머지와 연결되는, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 사이클릭 방향족 라디칼을 지칭하고 이의 예로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등이 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 8개 원자의 단일 환을 포함하고 비방향족 환에 융합된 방향족 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환을 포함할 수 있는 바이- 또는 트리-사이클릭 환 시스템을 포함하는, 비방향족의 부분적으로 불포화되거나 완전히 포화된 3원 내지 10원 환 시스템을 지칭한다. 이들 헤테로사이클로알킬 환은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 것이 포함되며, 여기서 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있으며 질소 헤테로 원자는 임의로 4급화 될 수 있다.
대표적인 헤테로사이클의 예로는 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐 및 테트라하이드로푸릴이 있지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 것으로 고려된 특정의 헤테로사이클로알킬 환으로는 다음과 같은 것들이 있다: 3-메틸-4-(3-메틸페닐)피페라진, 3-메틸피페리딘, 4-(비스-(4-플루오로페닐)메틸)피페라진, 4-(디페닐메틸)피페라진, 4-(에톡시카보닐)피페라진, 4-(에톡시카보닐메틸)피페라진, 4-(페닐메틸)피페라진, 4-(1-페닐메틸)피페라진, 4-(1,1-디메틸에톡시카보닐)피페라진, 4-(2-(비스-(2-프로페닐)아미노)에틸)피페라진, 4-(2-(디에틸아미노)에틸)피페라진, 4-(2-클로포페닐)피페라진, 4-(2-시아노페닐)피페라진, 4-(2-에톡시페닐)피페라진, 4-(2-에틸페닐)피페라진, 4-(2-플루오로페닐)피페라진, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진, 4-(2-메톡시에틸)피페라진, 4-(2-메톡시페닐)피페라진, 4-(2-메틸페닐)피페라진, 4-(2-메틸티오페닐)피페라진, 4-(2-니트로페닐)피페라진, 4-(2-니트로페닐)피페라진, 4-(2-페닐에틸)피페라진, 4-(2-피리딜)피페라진, 4-(2-피리미디닐)피페라진, 4-(2,3-디메틸페닐)피페라진, 4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진, 4-(2,4-디메톡시페닐)피페라진, 4-(2,4-디메틸페닐)피페라진, 4-(2,5-디메틸페닐)피페라진, 4-(2,6-디메틸페닐)피페라진, 4-(3-클로로페닐)피페라진, 4-(3-메틸페닐)피페라진, 4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진, 4-(3,4-디클로로페닐)피페라진, 4-(3,4-디메톡시페닐)피페라진, 4-(3,4-디메틸페닐)피페라진, 4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피페라진, 4-(3,4,5-트리메톡시페닐)피페라진, 4-(3,5-디클로로페닐)피페라진, 4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진, 4-(4-(페닐메톡시)페닐)피페라진, 4-(4-(1,1-디메틸에틸)페닐메틸)피페라진, 4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)피페라진, 4-(4-클로로페닐)-3-메틸피페라진, 4-(4-클로로페닐)피페라진, 4-(4-클로로페닐)피페라진, 4-(4-클로로페닐메틸)피페라진, 4-(4-플루오로페닐)피페라진, 4-(4-메톡시페닐)피페라진, 4-(4-메틸페닐)피페라진, 4-(4-니트로페닐)피페라진, 4-(4-트리플루오로메틸페닐)피페라진, 4-사이클로헥실피페라진, 4-에틸피페라진, 4-하이드록시-4-(4-클로로페닐)메틸피페라진, 4-하이드록시-4-페닐피페리딘, 4-하이드록시피롤리딘, 4-메틸피페라진, 4-페닐피페라진, 4-피페리디닐피페라진, 4-((2-푸라닐)카보닐)피페라진, 4-((1,3-디옥솔란-5-일)메틸)피페라진, 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-2-메틸퀴놀린, 1,4-디아자사이클로헵탄, 2,3-디하이드로인돌릴, 3,3-디메틸피페리딘, 4,4-에틸렌디옥시피페리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 아자사이클로옥탄, 데카하이드로퀴놀린, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 티오모르폴린 및 트리아졸.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬렌 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 지칭하고, 여기서, 상기 알킬렌 그룹은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시-보호 그룹"은 합성 과정 동안의 바람직하지 못한 반응으로부터 하이드록실 그룹을 보호하고 선택적으로 제거될 수 있는 것으로 공지된 용이하게 제거 가능한 그룹을 지칭한다. 합성 과정 동안의 바람직하지 못한 반응으로부터 그룹을 보호하기 위한 하이드록실 보호 그룹의 용도는 당해 분야에 널리 공지되어 있으며 이러한 많은 보호 그룹이, 예를 들면, 문헌[참조: T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York(1991)]에 공지되어 있다. 하이드록시 보호 그룹의 예로는 메틸티오메틸, 3급-디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 메톡시메틸 등의 에테르, 및 아세틸 벤조일 등을 포함한 에스테르가 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "케톤 보호 그룹"은 합성 과정 동안의 바람직하지 못한 반응으로부터 케톤 그룹을 보호하고 선택적으로 제거될 수 있는 것으로 공지된 용이하게 제거 가능한 그룹을 지칭한다. 합성 과정 동안의 바람직하지 못한 반응으로부터 그룹을 보호하기 위한 케톤 보호 그룹의 용도는 당해 분야에 널리 공지되어 있으며 이러한 많은 보호 그룹이, 예를 들면, 문헌[참조: T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York(1991)]에 공지되어 있다. 케톤 보호 그룹의 예로는 케탈, 옥심, O-치환된 옥심(예: O-벤질 옥심, O-페닐티오메틸 옥심), 1-이소프로폭시사이클로헥실 옥심 등이 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "보호된 하이드록시"는, 예를 들면, 벤조일, 아세틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 메톡시메틸 그룹을 포함하여, 상기 정의된 바와 같은 하이드록시 보호 그룹으로 보호된 하이드록시 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "양성자성 유기 용매"는 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등과 같은 양성자를 제공하는 경향이 있는 용매를 지칭한다. 이러한 용매는 당해 분야의 숙련인에게 널리 공지되어 있고 당해 분야의 숙련인은 개개의 용매 또는 이들의 혼합물이, 예를 들면, 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위 등의 요인에 따라서 특정한 화합물 및 반응 조건에 바람직할 수 있다는 것을 명백히 인지할 것이다. 양성자성 용매에 관한 추가의 논의는 유기 화학 교과서나 전문 서적, 예를 들면, 문헌[참조: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol.Ⅱ, the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986]을 참조할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치환된 아릴"은 1개, 2개 또는 3개의 수소원자가 Cl, Br, F, I, OH, CN, C1-C3-알킬, C1-C6-알콕시, 아릴로 치환된 C1-C6-알콕시, 할로알킬, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 머캅토, 니트로, 카복스알데히드, 카복시, 알콕시카보닐 및 카복스아미드로 독립적으로 대체됨으로써 치환된, 상기 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 지칭한다. 또한, 치환체가 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬 그룹일 수 있다. 또한, 치환된 아릴 그룹에는 테트라플루오로페닐 및 펜타플루오로페닐이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치환된 헤테로아릴"은 1개, 2개 또는 3개의 수소원자가 Cl, Br, F, I, OH, CN, C1-C3-알킬, C1-C6-알콕시, 아릴로 치환된 C1-C6-알콕시, 할로알킬, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 머캅토, 니트로, 카복스알데히드, 카복시, 알콕시카보닐 및 카복스아미드로 독립적으로 대체됨으로써 치환된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 지칭한다. 또한, 치환체가 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬 그룹일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치환된 헤테로사이클로알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 수소원자가 Cl, Br, F, I, OH, CN, C1-C3-알킬, C1-C6-알콕시, 아릴로 치환된 C1-C6-알콕시, 할로알킬, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 머캅토, 니트로, 카복스알데히드, 카복시, 알콕시카보닐 및 카복스아미드로 독립적으로 대체됨으로써 치환된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 그룹을 지칭한다. 또한, 치환체가 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬 그룹일 수 있다.
수 많은 비대칭 중심이 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 달리 언급되지 않는다면, 본 발명은 각종 입체이성체 및 이들의 혼합물을 포괄한다. 따라서, 결합이 파선으로 나타낸 경우라도, 지정되거나 지정되지 않은 배향의 개개의 이성체 또는 입체 배향의 혼합물이 존재할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 철저한 의학적 판단하에서 해로운 독성, 자극, 알레르기성 반응 등을 유발시키지 않으면서 사람과 하등 동물의 조직과 접촉해서 사용하는데 적합하고 합리적인 이점/위험비가 균형이 잡힌 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: S.M.Berge et al., J.Pharmaceutical Sciences, 66:1-19(1977)]에 약제학적으로 허용되는 염이 상세히 기재되어 있다. 이러한 염은 본 발명의 화합물을 최종적으로 분리 및 정제하는 동안에 동일 반응계 내에서 제조될 수 있거나, 유리 염기 관능기를 적합한 유기 산과 반응시킴으로써 별도로 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되고 무독성인 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산 등의 무기 산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산 등의 유기 산을 사용하여 형성되거나 이온 교환 등의 당해 분야에서 사용된 기타 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 기타 약제학적으로 허용되는 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염으로는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 있다. 경우에 따라 추가의 약제학적으로 허용되는 염으로는 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트 등의 카운터이온을 사용하여 형성된 아민 양이온이 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 지칭하고 이에는 사람 체내에서 용이하게 파열되어 모 화합물 또는 이의 염을 방출시키는 것이 포함된다. 적합한 에스테르 그룹으로는, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 지방족 카복실산, 특히, 알칸산, 알켄산, 사이클로알칸산 및 알칸디오산(여기서, 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기는 유리하게는 6개 이하의 탄소원자를 갖는다)으로부터 유도된 것이 있다. 특정한 에스테르의 예로는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸석시네이트가 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 철저한 의학적 판단하에서 해로운 독성, 자극, 알레르기성 반응 등을 유발시키지 않으면서 사람과 하등 동물의 조직과 접촉해서 사용하는데 적합하고 합리적인 이점/위험비로 균형잡히며 의도하는 목적에 효과적인, 본 발명의 화합물의 프로드럭을 지칭할 뿐만 아니라 가능한 경우 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태를 지칭한다. 용어 "프로드럭"은, 예를 들면, 혈액 중에서의 가수분해에 의해 생체내에서 신속하게 변환되어 상기 화학식의 모 화합물을 생성시키는 화합물을 지칭한다. 이에 대한 철저한 논의가 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: T.Higuchi and V.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol.14, thd A.C.S. Symposium Series, and Edward B.Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.
항균 활성
본 발명의 대표적인 화합물을 대상으로 하여 항균 활성을 알아보기 위하여 다음과 같이 시험관내 분석하였다: 멸균된 브레인 하트 인퓨전(Brain Heart Infusion; BHI) 한천(Difco 0418-01-5) 10ml와 혼합된 시험 화합물의 연속되는 수성 희석액을 함유하는 12개 페트리 디쉬를 제조한다. 스티어스 레플리케이터 블록(Steers replicator block)을 사용하여, 각 플레이트에 32가지 이하의 상이한 미생물의 1:100(또는 마이크로코커스(Micrococcus) 및 스트렙토코커스(Streptococcus)와 같이 느리게 성장하는 균주에 대해서는 1:10) 희석물을 접종한다. 이와 같이 접종된 플레이트를 35 내지 37℃에서 20 내지 24시간 동안 배양한다. 또한, 시험 화합물을 전혀 함유하고 있지 않는 BHI 한천을 사용하여 대조용 플레이트를 제조하고 이를 각 시험의 시작 및 끝날 무렵에 배양한다.
시험되는 유기체에 대해 공지된 감수성 패턴을 지니고 시험 화합물과 동일한 항생제 부류에 속하는 화합물을 함유하는 추가의 플레이트를 또한 준비하고 이를 추가의 대조군으로서 뿐만 아니라 시험 대 시험 비교를 위해 배양한다. 에리트로마이신 A가 이러한 목적을 위해 사용되었다.
배양 후, 각 플레이트를 육안으로 검사한다. 최소 억제 농도(MIC)는, 성장 대조군과 비교해서 접종물 반점 상에 성장을 나타내는 콜로니가 전혀 없거나, 약간 흐린 정도로 나타나거나, 또는 드문드문 분리된 콜로니를 나타내는 약물의 최저 농도로서 정의된다. 다음 표 1a 내지 1v에 제시된 이러한 분석 결과는 본 발명에 따르는 화합물의 항균 활성을 입증해준다.
약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 모든 유형의, 무독성이고 불활성인 고체, 반고체 또는 액체 충진제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예는 락토즈, 글루코즈 및 슈크로즈 등의 당; 옥수수 전분 및 감자 전분 등의 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트 등의 셀룰로즈 및 이의 유도체; 분말형 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌제용 왁스 등의 부형제; 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유 등의 오일; 프로필렌 글리콜 등의 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트 등의 에스테르; 한천; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄 등의 완충제; 알긴산; 피로겐 무함유 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알콜 및 인산염 완충액 뿐만 아니라 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트 등의 기타 무독성의 상용성 윤활제이며; 또한, 착색제, 방출제, 피복제, 감미제, 향미제 및 향료, 방부제 및 산화방지제가 제형업자의 판단에 따라서 당해 조성물에 존재할 수도 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 사람과 기타 동물에게 경구, 직장, 비경구, 지망막하조내, 질내, 복강내, 국부(산제, 연고 또는 점적제에 의함), 볼내, 또는 경구 또는 비내 분무로서 투여할 수 있다.
경구 투여용 액상 투여형으로는 약제학적으로 허용되는 유제, 미세유제, 용제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서르제가 있다. 이러한 액상 투여형은 활성 화합물 이외에, 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 캐스터유, 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 상기 경구용 조성물은 불활성 희석제 이외에 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 향료 등의 보조제를 포함할 수 있다.
적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라서 주사용 제제, 예를 들면, 멸균 주사용 수성 또는 오일성 현탁제를 제형화할 수 있다. 이러한 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용제, 현탁제 또는 유제, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용제로서 존재할 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매로는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 불휘발성 오일이 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 이용된다. 이를 위해서, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 모든 무자극성 불휘발성 오일을 이용할 수 있다. 또한, 주사용 제제를 제조하는데 올레산 등의 지방산을 사용한다.
주사용 제형은, 예를 들면, 세균 보유 필터로 여과시키거나, 또는 사용에 앞서 멸균수 또는 기타 멸균성 주사용 매질에 용해 또는 분산시킬 수 있는 멸균성 고형 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.
약물 효과를 연장시키기 위해서, 피하 또는 근육내 주입으로부터의 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 종종 바람직하다. 이는 수 용해도가 낮은 결정성 또는 무정형 물질의 액상 현탁제를 사용함으로써 달성할 수 있다. 이때, 약물의 흡수율은 결정 크기와 결정성 형태에 따라 결정될 수 있는 이의 용해율에 좌우된다. 또 다르게는, 비경구적으로 투여된 약물형의 흡수 지연은 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사용 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드 등의 생분해 가능한 중합체 내에 약물의 미세캡슐 매트릭스를 형성시킴으로써 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 이용된 특정 중합체의 성질에 따라서, 약물 방출율이 조절될 수 있다. 기타 생분해 가능한 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 데포 주사용 제형은 또한, 약물을 신체 조직과 상용성인 리포좀 또는 미세유제에 포획시킴으로써 제조한다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 본 발명의 화합물을 적합한 무자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이기 때문에 직장 또는 질 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 좌제용 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제가 바람직하다.
경구 투여용의 고형 투여형으로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 있다. 이러한 고형 투여형에서는, 활성 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 전분, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 살리실산 등의 충전제 또는 증량제, b) 카복시메틸 셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리딘온, 슈크로즈 및 아카시아 등의 결합제, c) 글리세롤 등의 보습제, d) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨 등의 붕해제, e) 파라핀 등의 용해 지연제, f) 4급 암모늄 화합물 등의 흡수 촉진제, g) 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트 등의 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 등의 흡수제 및 i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 등의 윤활제, 및 이들의 혼합물과 혼합한다. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우에는, 투여형이 완충제를 포함할 수도 있다.
유사한 유형의 고형 조성물은 락토즈 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캅셀제에서 충전제로서 이용할 수도 있다.
정제, 당의정, 캅셀제, 환제 및 과립제의 고형 투여형은 약제학적 제형 분야에 널리 공지된 장 피복재 및 기타 피복재와 같은 피복재 및 쉘을 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 유백제를 임의로 함유할 수 있고 또한, 임의로 지연된 방식으로, 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서만 방출시키거나 이러한 부분에서 우선적으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 봉매성 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.
유사한 유형의 고형 조성물은 락토즈 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캅셀제에서 충전제로서 이용할 수도 있다.
당해 활성 화합물은 또한 위에서 언급한 하나 이상의 부형제를 갖는 미세-캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캅셀제, 환제 및 과립제의 고형 투여형은 장 피복재, 방출 조절 피복재 및 약제학적 제형 기술 분야에 널리 공지된 기타 피복재와 같은 피복재 및 쉘을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 고형 투여형에서는, 활성 화합물을 슈크로즈, 락토즈 또는 전분 등의 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합할 수 있다. 이러한 투여형은 통상적인 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 기타 정제화 보조제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로즈를 포함할 수도 있다. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우에는, 이러한 투여형이 완충제를 포함할 수도 있다. 이들은 유백제를 임의로 함유할 수 있고 또한, 임의로 지연된 방식으로, 활성 성분(들)을 장관의 특정 부분에서만 방출시키거나 이러한 부분에서 우선적으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 봉매성 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.
본 발명에 따르는 화합물의 국부 또는 경피 투여용 투여형으로는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 산제, 용제, 분무제, 흡입제 또는 패치가 있다. 활성 화합물을 멸균성 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요에 따라 요구되는 방부제 또는 완충제와 혼합한다. 안과용 제형, 점이약 등이 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은 본 발명의 활성 화합물 이외에, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연 등의 부형제, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 분무제는 본 발명의 화합물 이외에, 락토즈, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 등의 부형제, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 시럽제는 클로로플루오로하이드로카본 등의 통상적인 추진체를 부가적으로 함유할 수 있다.
경피용 패치는 특정 화합물을 신체에 조절된 방식으로 운반해주는 이점이 부가된 것이다. 이러한 투여형은 당해 화합물을 적당한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 흡수 증진제를 사용하여 당해 화합물이 피부 내로 유입되는 것을 증가시킬 수도 있다. 흡수율은 흡수율 조절 막을 제공하거나 당해 화합물을 중합체 매트릭스 또는 젤에 분산시킴으로써 조절할 수 있다.
본 발명의 치료 방법에 따라서, 사람 또는 하등 동물 등의 환자에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 목적하는 결과를 달성하는데 필요한 시간 동안 투여함으로써, 상기 환자에게서의 세균성 감염을 치료 또는 예방한다. 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"이란 모든 의학적 치료에 적용될 수 있는 합리적인 이점/위험비에서 당해 화합물의 세균성 감염을 치료하는데 충분한 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 투여량은 철저한 의학적 판단에 따라서 담당의에 의해 결정될 것이라는 것을 인지해야 한다. 특정 환자에 대한 구체적인 치료학적 유효량은 치료되는 질환 및 질환의 중증도; 이용된 특정한 화합물의 활성; 이용된 특정한 화합물; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 이용된 특정한 화합물의 분비율; 치료 기간; 이용된 특정한 화합물과 조합하여 사용되거나 함께 투여되는 약물; 및 의학 분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함하는 각종 인자에 좌우될 것이다.
단일 용량 또는 수회분으로 나누어진 용량으로 사람 또는 기타 포유동물에게 투여된 본 발명에 따르는 화합물의 총 1일 투여량은, 예를 들면, 0.01 내지 50mg/체중 kg, 더욱 통상적으로는 0.1 내지 25mg/체중 kg일 수 있다. 단일 용량의 조성물은 이러한 양을 함유할 수 있거나 이러한 1일 용량이 되도록 수회분으로 나누어 함유할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따르는 치료 섭생은 세균성 감염을 치료할 필요가 있는 환자에게 본 발명의 화합물 약 10mg 내지 약 2000mg을 1일 1회분 용량 또는 수회분 용량으로 나누어 투여하는 것을 포함한다.
약어
다음의 반응식과 실시예를 기술하는데 사용된 약어는 다음과 같다: 아조비스이소부티로니트릴 - AIBN; 트리부틸주석 하이드라이드 - Bu3SnH; 카보닐디이미다졸 - CDI; 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 - DBU; 디에틸아조디카복실레이트 - DEAD; 디메틸포름아미드 - DMF; 디메틸설폭사이드 - DMSO; 디페닐포스포릴 아지드 - DPPA; 트리에틸아민 - Et3N; 에틸 아세테이트 - EtOAc; 디에틸 에테르 - Et2O; 에탄올 - EtOH; 아세트산 - HOAc; 메탄올 - MeOH; 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 - NaN(TMS)2; N-메틸모르폴린 N-옥사이드 - NMMO; 트리에틸아민 - TEA; 테트라하이드로푸란 - THF; 및 트리페닐포스핀 - TPP.
합성법
본 발명의 화합물 및 방법은 본 발명의 화합물의 제조방법을 예시하고 있는 다음 합성 반응식 1 내지 6과 연계해서 보다 잘 이해될 것이다. 본 발명의 화합물은 다음에 기재된 대표적인 방법에 의해 제조한다. 그룹 A, B, D, E, W, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 달리 언급되지 않는 한 위에서 정의한 바와 같다.
에리트로마이신 A로부터 본 발명에 따르는 화학식 8의 화합물을 제조하는 방법이 반응식 1a 및 1b에 요약되어 있다. 보호된 에리트로마이신 A의 제조는 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제4,990,602호, 제4,331,803호, 제4,680,368호 및 제4,670,549호에 기재되어 있다. 또한, 유럽 특허원 제260,938호도 참고로 인용되어 있다. 일반적으로, 화합물 1의 C-9-카보닐 그룹은 옥심[여기서, V는 =N-O-R3 또는 =N-O-C(R8)(R9)-O-R3(여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같고 R8 및 R9는 (a) 수소, (b) 치환되지 않은 C1-C12-알킬, (c) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬 및 (d) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, R8 및 R9는 이들이 결합된 탄소와 함께, C3-C12-사이클로알킬 환을 형성한다)이다]으로서 보호된다. 특히 바람직한 카보닐 보호 그룹 V는 O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)옥심이다.
화합물 2의 2'- 및 4"-하이드록시 그룹은 본원에 참고로 인용된 문헌[참조: T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1991]에 기재된 바와 같은 적합한 하이드록시 보호 시약과 반응시킴으로써 보호시킨다. 하이드록시 보호 그룹으로는, 예를 들면, 비양성자성 용매 중의, 아세트산 무수물, 벤조산 무수물, 벤질 클로로포르메이트, 헥사메틸디실라잔 또는 트리알킬실릴 클로라이드이다. 비양성자성 용매의 예는 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸 피롤리딘온, 디메틸설폭사이드, 디에틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 이들의 혼합물, 또는 이들 용매 중의 하나와 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 아세톤 등과의 혼합물이다. 비양성자성 용매는 반응에 악영향을 미치지 않으며, 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸 피롤리딘온 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 화합물 2의 2'- 및 4"-하이드록시 그룹의 보호는 순차적으로 또는 동시에 수행하여 화합물 3(여기서, Rp는 하이드록시 보호 그룹이다)을 제공한다. 바람직한 보호 그룹 Rp는 트리메틸실릴이다.
이어서, 화합물 3의 6-하이드록시 그룹을 염기의 존재 하에서 알킬화제와 반응시킴으로써 알킬화시켜 화합물 4를 수득한다. 알킬화제로는 알킬 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 알킬 설포네이트가 있다. 알킬화제의 구체적인 예로는 알릴 브로마이드, 프로파길 브로마이드, 벤질 브로마이드, 2-플루오로에틸 브로마이드, 4-니트로벤질 브로마이드, 4-클로로벤질 브로마이드, 4-메톡시벤질 브로마이드, α-브로모-p-톨루니트릴, 신나밀 브로마이드, 메틸 4-브로모크로토네이트, 크로틸 브로마이드, 1-브로모-2-펜텐, 3-브로모-1-프로페닐 페닐 설폰, 3-브로모-1-트리메틸실릴-1-프로핀, 3-브로모-2-옥틴, 1-브로모-2-부틴, 2-피콜릴 클로라이드, 3-피콜릴 클로라이드, 4-피콜릴 클로라이드, 4-브로모메틸 퀴놀린, 브로모아세토니트릴, 에피클로로하이드린, 브로모플루오로메탄, 브로모니트로메탄, 메틸 브로모아세테이트, 메톡시메틸 클로라이드, 브로모아세트아미드, 2-브로모아세토페논, 1-브로모-2-부탄온, 브로모 클로로메탄, 브로모메틸 페닐 설폰, 1,3-디브로모-1-프로펜 등이 있다. 알킬 설포네이트의 예는 알릴 O-토실레이트, 3-페닐프로필-O-트리플루오로메탄 설포네이트, n-부틸-O-메탄설포네이트 등이다. 사용된 용매의 예는 디메틸설폭사이드, 디에틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 이들의 혼합물, 또는 이들 용매중의 하나와 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 아세톤 등과의 혼합물 등의 비양성자성 용매이다. 사용될 수 있는 염기의 예로는 수산화칼륨, 수산화세슘, 테트라알킬암모늄 하이드록사이드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 이소프로폭사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 칼륨 이소부톡사이드 등이 있다.
이어서, 2'- 및 4"-하이드록시 그룹의 탈보호는, 예를 들면, 본원에 참고로 인용된 문헌[참조: T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1991]에 기재된 바와 같은 방법에 따라서 수행한다. 2'- 및 4"-하이드록시 그룹을 탈보호시키는데 사용된 조건을 이용하여 통상적으로 X를 =N-OH로 전환시킨다(예를 들면, 아세토니트릴 및 물 중의 아세트산을 사용하여 2'- 및 4"-하이드록시 그룹을 탈보호시키고 X를 =N-O-R3 또는 =N-O-C(R8)(R9)-O-R3(여기서, R3, R8 및 R9는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 =N-OH로 전환시킨다). 이러한 경우에 해당되지 않는 경우에는, 전환을 별개의 단계로 수행한다.
탈옥심화 반응은 문헌[참조: Greene, 상기 참조]에 기재된 방법에 따라서 수행할 수 있다. 탈옥심화제의 예는 아황산수소나트륨, 나트륨 피로설페이트, 티오황산나트륨, 황산나트륨, 아황산나트륨, 나트륨 하이드로설파이트, 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 디티오네이트, 티오황산칼륨, 칼륨 메타비설파이트 등의 무기 산화황 화합물이다. 사용된 용매의 예는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 트리메틸실란올 또는 이들 용매의 하나 이상의 혼합물 등의 양성자성 용매이다. 탈옥심화 반응은 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 유기 산의 존재하에서 수행하는 것이 보다 편리하다. 사용된 산의 양은 사용된 화합물 5의 양의 약 1 내지 약 10당량이다. 바람직한 양태에 있어서, 탈옥심화 반응은 에탄올 및 물 중의 포름산 등의 유기 산을 사용하여 수행하여 목적하는 생성물 6을 수득한다.
6-치환된 에리트로마이신 유도체를 6-치환된 케톨라이드로 전환시키는 것이 반응식 1b에 기재되어 있다. 매크롤라이드 6의 클라디노즈 잔기를 온화한 수성 산 가수분해에 의해 또는 효소에 의한 가수분해에 의해 제거하여 화합물 7을 수득한다. 대표적인 산으로는 묽은 염산, 황산, 과염소산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산이 있다. 상기 반응에 적합한 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 등이 있다. 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도는 바람직하게는 -10 내지 35℃이다. 화합물 7의 2'-하이드록시 그룹을 위에서 정의한 바와 같은 비양성자성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸 피롤리딘온 또는 이의 혼합물 중의 아세트산 무수물, 벤조일 무수물, 벤질 클로로포르메이트 또는 트리알킬실릴 클로라이드 등의 적합한 하이드록시 보호 시약을 사용하여 보호한다. 특히 바람직한 보호 그룹 Rp는 벤조에이트이다. 당해 공정의 수율에 영향을 끼치지 않으면서 클라디노즈를 제거하는 단계와 하이드록시 그룹을 제거하는 단계의 순서를 바꾸는 것도 가능하다.
화합물 8의 3-하이드록시 그룹을 변형된 스웬(Swern) 산화 과정을 이용하여 케톤 9로 산화시킨다. 적합한 산화제는 N-클로로석신이미드-디메틸 설파이드 또는 카보디이미드-디메틸설폭사이드이다. 전형적인 예에서는, 화합물 8을 -10 내지 25℃에서 메틸렌 클로라이드 등의 염소화 용매 중의 예비형성된 N-클로로석신이미드 및 디메틸 설파이드 복합체에 가한다. 0.5 내지 4시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민 등의 3급 아민 또는 휴니그(Hunig) 염기를 가하여 상응하는 케톤을 생성시킨다. 이어서, 화합물 9의 2'-하이드록시 보호 그룹을 표준 방법에 의해 제거하여 목적하는 케톨라이드 8을 수득한다. Rp가 아세테이트 또는 벤조에이트 등의 에스테르인 경우에는, 상기 화합물을 메탄올 또는 에탄올로 처리하여 탈보호시킬 수 있다. Rp가 트리알킬실릴 그룹인 경우에는, 상기 화합물을 THF 또는 아세토니트릴 중의 플루오라이드로 처리하여 탈보호시킬 수 있다.
이어서, 화합물 8(여기서, X는 O이다)을 염기의 존재 하에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시키거나, 미국 특허 제5,274,085호에 기재된 바와 같은 산의 존재 하에서 하이드록실아민과 반응시켜 R1이 H인 화합물을 형성함으로써 옥심 유도체를 제조할 수 있다. 치환된 하이드록실아민 R1ONH2와 반응시키면, R1이 H가 아닌 화합물이 형성된다. 또 다른 방법으로는, R1이 H가 아닌 화합물은 위에서 언급한 바와 같이 치환되지 않은 옥심을 초기에 형성시킨 다음 R1X'(여기서, X'는 할로겐 등의 적합한 이탈 그룹이다)과 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 따르는 화학식 9의 화합물[여기서, L은 CO이고 T는 -NH- 또는 -N(W-Rd)-이다]의 제조방법이 반응식 1c 및 4에 요약되어 있다. 반응식 1c에 따르면, 6-O-치환된 화합물 6을 먼저, 상기 참조된 과정에 의해, 적합한 하이드록시 보호 그룹으로 보호시켜 화합물 6A를 수득한다. 이어서, 화합물 6A를 나트륨 헥사메틸디실라자이드 및 카보닐디이미다졸로 처리하여 화합물 6B를 수득한다. 특히, 화합물 6B를 수성 암모니아로 처리하면, Re가 H인 사이클릭 카바메이트 6C가 형성된다. 마찬가지로, 화합물 6B를 화학식 H2N-W-Rd의 화합물과 반응시키면 Re가 -W-Rd인 사이클릭 카바메이트가 형성된다.
대체 과정 또는 부가 과정을 사용하여 화학식 9의 화합물[여기서, L은 CO이고 T는 -N(W-Rd)-이다]을 제조할 수 있다. 예를 들면, Re가 H인 화합물 6C를 화학식 Rd-할로겐의 알킬화제[여기서, Rd는 위에서 정의한 바와 같다]로 처리하여 화합물 6C[여기서, Re는 W-Rd이고, W는 존재하지 않으며 Rd는 위에서 정의한 바와 같다]를 수득한다.
화합물 6B를 화학식 H2N-NH-Rd의 하이드라진 화합물과 반응시키면 사이클릭 카바메이트가 형성되어 화합물 6C[여기서, Re는 W-Rd이고, W는 -NH-이며 Rd는 위에서 정의한 바와 같다]를 수득한다. 치환되지 않은 하이드라진이 시약인 경우, 최종 생성물은 Re가 -N(W-Rd)-[여기서, (W-Rd)는 (NH2)이다]인 화합물 6C이다.
Re가 -N(W-Rd)-[여기서, (W-Rd)는 (NH2)이다]인 화합물 6C를 화학식 Rd-할로겐의 알킬화제[여기서, Rd는 위에서 정의한 바와 같다]로 처리하여 화합물 6C[여기서, Re는 W-Rd이고, W는 -NH-이며 Rd는 위에서 정의한 바와 같다]를 수득한다.
화합물 6C를 Rd-C(CO)-할로겐 및 (Rd-C(CO)-O)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아실화제로 처리하여 Re가 W이고, W가 -NH-CO-이며 Rd가 위에서 정의한 바와 같은 화합물 6C를 수득한다.
Re가 -N(W-Rd)-[여기서, (W-Rd)는 (NH2)이다]인 화합물 6C를 알데히드 Rd-CHO[여기서, Rd는 위에서 정의한 바와 같다]로 처리하여 W가 -N=CH-이고 Rd가 위에서 정의한 바와 같은 화합물 6C를 수득한다.
L이 CO이고 T가 -N(W-Rd)-[여기서, (W-Rd)는 (NH2)이다]인 화학식 9의 화합물을 화학식 Rd-할로겐의 알킬화제[여기서, Rd는 위에서 정의한 바와 같다]로 처리하여 L이 CO이고 T가 -N(W-Rd)-이며 W가 존재하지 않으며 Rd가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 9의 화합물을 수득한다.
화합물 6B를 화학식 H2N-O-Rd의 하이드록실아민 화합물과 반응시키면 Re가 -O-Rd인 사이클릭 카바메이트가 형성된다.
클라디노즈 잔기를 위에서 언급한 바와 같이 산 가수분해시켜 제거하여 Z'가 H인 화합물 6D를 수득한다. 이어서, 화합물 6D를 앞서 화합물 8을 케톤 9로 전환시키기 위한 반응식 1b에 대해 기재된 변형된 스웬 산화 과정에 의해 화합물 6E로 산화시킨다.
2'-하이드록시 그룹을 위에서 언급한 바와 같이 탈보호시켜 목적하는 케톨라이드 Ⅸ를 수득한다.
반응식 1d에 제시된 또 다른 과정에 따라서, 에리트로마이신 A의 9-옥심 화합물인 화합물 2A를 위에서 언급한 바와 같이 무기 산 또는 유기 산을 이용하여 산 가수분해시켜 클라다노즈 잔기를 제거하고 화합물 7A를 수득한다. 이어서, 옥심 화합물 7A를 적절하게 치환된 옥심 보호 시약과 반응시킴으로써 보호된 옥심 화합물 7B[여기서, V는 =N-O-R1(제시됨) 또는 =N-O-C(R5)(R6)-O-R1(여기서, R1, R5 및 R6은 위에서 정의한 바와 같다)이다]로 전환시킨다. 화합물 7B의 3 및 2'-하이드록시 그룹을 위에서 언급한 바와 같이, 바람직하게는 트리메틸실릴 보호 그룹을 사용하여 보호시켜 화합물 7C를 수득한다. 이어서, 화합물 7C를 상기 반응식 1a에 대해 언급된 바와 같이 알킬화시켜 화합물 7D를 수득하고, 당해 화합물 7D를 먼저 반응식 1a에 대해 기재된 바와 같이 탈옥심화시킨 다음, 이와 같이 탈옥심화된 생성물을 반응식 1c에서 화합물 6A로부터 화합물 6C를 제조하기 위해 기재된 과정에 의해 화합물 7E로 전환시킨다. 이어서, 화합물 7E를 탈보호시키고 위에서 언급한 과정에 의해 화학식 9의 3-케톨라이드 유도체 화합물[여기서, X는 O이고 L은 CO이며 T는 -NH- 또는 -N(W-Rd)-이다]로 산화시킨다.
본 발명에 따르는 화학식 9의 화합물[여기서, L은 CO이고 T는 O이다] 및 화학식 6의 화합물의 제조방법이 반응식 2에 제시되어 있다. 반응식 2에서는, 제조 과정이 본원에 참고로 인용된 문헌[참조: Baker et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340]에 기재된 과정을 따른다. 특히, 상기 반응식 1에서 기재된 바와 같이 제조된 2' 보호된 케톨라이드 유도체 9를 카보닐디이미다졸 및 나트륨 헥사메틸디실라자이드와 반응시킴으로써 사이클릭 카보네이트 10으로 전환시킨다. 위에서 언급한 바와 같이 탈보호시켜 화합물 9[여기서, L은 CO이고 T는 O이다]를 수득한다.
화학식 6의 화합물을, 무수 조건하에서 수소화나트륨 또는 수소화리튬 및 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐과 반응시킨 다음, 수성 후처리(수성 염기 촉매된 탈카복실화)함으로써 화합물 9로부터 제조한다. 또 다른 방법으로는, 화합물 9를 피리딘 중의 메탄설폰산 무수물과 반응시킴으로써 이의 상응하는 메실레이트로 전환시킨다. 이어서, 상기 메실레이트를 아세톤 또는 아세토니트릴 중의 DBU 또는 디메틸아미노피리딘 등의 아민 염기로 처리함으로써 화합물 11로 전환시킨다. 2' 보호 그룹을 위에서 언급한 바와 같이 제거하여 화합물 Ⅵ을 수득한다.
또한, 화학식 6의 화합물을, 벤젠 또는 아세토니트릴 등의 용매 중에서 1,8-디아조비사이클로[5.5.0]운덱-7-엔(DBU) 또는 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등의 아민 염기로 처리하거나, 또는 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중의 수소화나트륨 또는 수소화리튬과 반응시켜 화합물 11을 수득한 다음, 위에서 언급한 바와 같이 탈보호시켜 목적하는 화합물을 수득함으로써, 화합물 10으로부터 제조한다.
화학식 7의 화합물은 반응식 3a 및 3b에 기재된 바와 같이 제조한다. 반응식 3a에 따르면, 반응식 2에서 제조된 케톨라이드 11을 약 0℃ 내지 주위 온도에서 적합한 비양성자성 용매 중에서 수소화나트륨, 수소화리튬 또는 수소화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물 염기 및 카보닐디이미다졸과 반응시킴으로써 화합물 12로 전환시킨다. 화합물 12는 또한, 디올 9, 또는 상기 반응식 2에서 기재된 바와 같이 제조된 사이클릭 카보네이트 10을 유사한 조건하에서 카보닐디이미다졸 및 수소화나트륨 또는 수소화리튬과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서, 화합물 12를 수성 아세토니트릴, DMF 또는 수성 DMF 등의 적합한 용매 중에서 위에서 정의한 바와 같은 치환체 A, B, D 및 E를 갖는 디아민 13과 반응시켜 바이사이클릭 화합물 14를 수득한다. 이어서, 화합물 14를 에탄올 또는 프로판올 등의 적합한 유기 용매 중에서 아세트산 또는 HCl 등의 묽은 산으로 처리하여 폐환시킨 다음, 위에서 언급한 바와 같이 탈보호시켜 트리사이클릭 케톨라이드 Ⅶ을 수득한다. 또 다른 방법으로는, 바이사이클릭 케톨라이드 14의 2'-보호 그룹을 반응식 1에 기재된 방법을 사용하여 폐환시키기 이전에 제거할 수 있다. 화학식 4 또는 Ⅶ의 화합물을 적합한 유기 용매 중의 팔라듐 촉매 존재하의 수소, 알킬 보로하이드라이드 및 수소화리튬알루미늄 중에서 선택된 환원제로 처리함으로써 화학식 4a의 화합물로 환원시킬 수 있다.
반응식 3b는 화학식 7의 화합물의 또 다른 제조방법을 예시하고 있다. 출발 물질 12를 0 내지 -70℃에서 수성 아세토니트릴, DMF 또는 수성 DMF 등의 적합한 용매 시스템 중에서 베타-아미노알콜 15(Y=OH)와 반응시켜 화합물 16을 수득한 다음, 이를 테트라하이드로푸란 중의 트리페닐포스핀 및 디페닐포스포릴 아지드 및 DEAD를 사용하는 미쓰노부(Mitsunobu) 반응을 이용하여 아지드로 전환시킨다. 또 다른 방법으로는, 화합물 16 중의 하이드록시 그룹을 비양성자성 용매 중의 설포닐 클로라이드, 알킬 또는 아릴 설폰산 무수물 또는 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 처리함으로써 활성화시킬 수 있다. 이와 같이 활성화된 하이드록시 그룹을 비양성자성 용매 중에서 리튬 아지드 또는 나트륨 아지드와 반응시킴으로써 상응하는 아지드로 전환시킨다. 이어서, 2'-보호 그룹을 위에서 언급한 바와 같이 제거하고 아지드를 아민 17로 환원시킨다. 적합한 환원제는 당해 분야에 널리 공지된 바와 같이, 이들 반응에 적당한 용매 중의 트리페닐포스핀-물, 촉매와 수소, 수소화붕소나트륨 또는 디알킬알루미늄 하이드라이드이다. 이어서, 화합물 17을 상기 반응식 3a에 기재된 바와 같이 폐환시킨다.
L이 CO이고 T가 NH 또는 N-W-Rd인 화학식 9의 화합물을 반응식 4에 제시된 바와 같이 제조한다. 이러한 제조방법은 본원에 참고로 인용된 문헌[참조: Baker et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340]에 기재된 과정을 따른다. 특히, 상기 반응식 3에서 기재된 바와 같이 제조된 화합물 12를 수성 암모니아로 처리하면 Re가 H인 사이클릭 카바메이트 18이 형성된다. 마찬가지로, 화합물 12를 화학식 H2N-W-Rd의 아미노 화합물과 반응시키면 Re가 -W-Rd인 사이클릭 카바메이트가 형성된다.
위에서 언급한 바와 같이 2'-하이드록시 그룹을 탈보호시켜 목적하는 케톨라이드 Ⅸ를 제공한다. 특히, 화합물 6B를 수성 암모니아로 처리하면 Re가 H인 사이클릭 카바메이트 6C가 형성된다. 마찬가지로, 화합물 6B를 화학식 H2N-W-Rd의 아미노 화합물과 반응시키면 Re가 -W-Rd인 사이클릭 카바메이트가 형성된다.
목적하는 6-O-치환된 화합물을 위에서 언급한 바와 같이 직접적으로 제조하거나 초기에 제조된 6-O-치환된 화합물을 화학적으로 변형시켜 수득할 수 있다. 6-위치의 추가 변형의 대표적인 예가 반응식 5에 제시되어 있다. 예를 들면, R이 6-O-CH2CH=CH2이고 M'가 매크롤라이드 환 시스템을 나타내는 화합물 20을 추가로 유도할 수 있다. 알릴 화합물의 이중 결합을 (a) 촉매적으로 환원시켜 6-O-프로필 화합물 27을 수득하고; (b) 오스뮴 테트라옥사이드로 처리하여 2,3-디하이드록시프로필 화합물 31을 수득하고, 이를 각 산소원자에서, 아실 할라이드 또는 아실 무수물 등의 아실화제로 에스테르화하는 것과 같이 관능성화하여 화합물 32을 수득할 수 있으며; (c) 비양성자성 용매 중에서 m-클로로퍼옥시벤조산을 사용하여 산화시켜 에폭시 메틸 화합물 29를 수득하고, 이를 친핵성 화합물, 예를 들면, 아민 또는 N-함유 헤테로아릴 화합물을 사용하여 개환시켜 N-함유 측쇄를 갖는 화합물 30을 수득하며; (d) 문헌[참조; Henry, "Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons", Reidel Publishing Co., Dordrecht, Holland(1980)]에 기재된 바와 같은 백커(Wacker) 조건하에서 산화시켜 6-O-CH2-C(O)-CH3 화합물 28을 수득하고; (e) 오존화시켜 알데히드 21을 수득하고, 이를 (1) H2NOR3 또는 H2NOH와 반응시킴으로써 각각 옥심 22 및 24로 전환시키거나, 또는 (2) 보로하이드라이드 환원제의 존재 하에서 적합한 아민을 사용하는 것과 같이 환원적으로 아민화시키거나 이민을 형성한 다음 연속적으로 촉매적 환원시킴으로써 아민 23을 수득할 수 있다. 옥심 24를 CuCl의 존재하에서 비양성자성 용매 중에서 디이소프로필 카보디이미드와 반응시켜 니트릴 25를 수득한다. 화합물 20을 헥크(Heck) 조건[Pd(Ⅱ) 또는 Pd(O), 포스핀, 및 아민 또는 무기 염기; 문헌(Organic Reactions, 1982, 27, 345-390) 참조] 하에서 아릴 할라이드와 반응시켜 화합물 26을 수득한다. 화합물 26 중의 이중 결합을, 예를 들면, H2 및 탄소상 팔라듐을 사용하여 환원시켜 화합물 33을 수득한다.
반응식 6은 L이 CO이고 T가 -NH- 또는 -N-W-Rd-이며 R이 치환된 알케닐인 화학식 11의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 과정을 예시한 것이다. 6-O-알릴 에리트로마이신 화합물 33을, 앞서의 반응식에서 기재된 바와 같이 클라디노즈 제거 및 3-하이드록시 그룹의 산화에 의해 L이 CO이고 T가 -NH- 또는 -N(W-Rd)-이며 R이 알릴인 화학식 11의 화합물로 전환시킨다. 연속적으로, L이 CO이고 T가 -NH- 또는 -N(W-Rd)-이며 R이 알릴인 화학식 11의 화합물을 헥크 조건[Pd(Ⅱ) 또는 Pd(O), 포스핀, 및 아민 또는 무기 염기; 문헌(Organic Reactions, 1982, 27, 345-390) 참조] 하에서 화학식 R**-할로겐의 화합물[여기서, R**은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다]과 반응시켜 L이 CO이고 T가 N(Rd)이며 R이 치환된 알케닐인 목적하는 화학식 11의 생성물을 수득한다.
또 다른 방법으로는, 화합물 33을 앞서 기재된 바와 같이 헥크 조건[Pd(Ⅱ) 또는 Pd(O), 포스핀, 및 아민 또는 무기 염기] 하에서 아릴 할라이드, 치환된 아릴 할라이드, 헤테로아릴 할라이드 또는 치환된 헤테로아릴 할라이드와 반응시킴으로써 화학식 34의 6-O-(치환된 알케닐) 화합물로 전환시킨다. 이어서, 화합물 34를, 앞서의 반응식에 기재된 바와 같이 클라디노즈 제거 및 3-하이드록시 그룹의 산화에 의해 L이 CO이고 T가 -NH- 또는 -N(W-Rd)-이며 R이 치환된 알케닐인 목적하는 화학식 11의 생성물로 전환시킬 수 있다.
6-위치의 추가 변형에 대한 대표적인 예가 반응식 7에 제시되어 있다. 초기에 제조된 6-O-프로파길 화합물을 화학적으로 변형시킴으로써 목적하는 6-O-치환된 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들면, R이 6-O-CH2-C≡CH이고 M'가 매크롤라이드 환 시스템을 나타내는 화합물 35를 추가로 유도할 수 있다. 알킨 화합물 35의 삼중 결합을 트리에틸아민 등의 유기 아민의 존재하에서 Pd(트리페닐포스핀)2Cl2 및 CuI의 존재하에 아릴 할라이드, 치환된 아릴 할라이드, 헤테로아릴 할라이드 또는 치환된 헤테로아릴 할라이드로 처리하여 화합물 36을 수득할 수 있다. 화합물 35를 또한, 0℃ 내지 주위 온도에서 비양성자성 용매 중에서 보론산 유도체 HB(ORzz)[여기서, Rzz는 H 또는 C1-C10-알킬이다]로 처리하여 화합물 37을 수득한 다음, 이를 스즈키(Suzuki) 반응 조건하에서 Pd(트리페닐포스핀)4 및 아릴 할라이드, 치환된 아릴 할라이드, 헤테로아릴 할라이드 또는 치환된 헤테로아릴 할라이드로 처리하여 화합물 38을 수득한다. 또한, 화합물 35를 아세트산 중의 N-할로석신이미드로 처리하여 화합물 39를 수득할 수 있다. 또한, 화합물 35를 트리에틸아민 등의 유기 아민의 존재하에서 Pd(트리페닐포스핀)2Cl2 및 CuI의 존재하에 Ar-CH=CH-할로겐[여기서, Ar은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다] 등의 치환된 알케닐 할라이드로 처리하여 적절하게 치환된 화합물 41을 수득할 수 있다. 추가로, 화합물 36을, 5% Pd/BaSO4 및 퀴놀린의 존재하에서 대기 압력하에 에탄올 중에서 촉매적 수소화함으로써 상응하는 시스-올레핀 화합물 40으로 선택적으로 환원시킬 수 있다[참조: Rao et al., J. Org. Chem., 1986, 51:4158-4159].
반응식 8은 L이 CO이고 T가 -NH- 또는 -N(W-Rd)-이며 R이 치환된 알키닐인 화학식 11의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 과정을 예시한 것이다. 6-O-프로파길 에리트로마이신 화합물 42를, 앞서의 반응식에서 기재된 바와 같이 클라디노즈 제거 및 3-하이드록시 그룹의 산화에 의해 L이 CO이고 T가 N(Rd)이며 R이 프로파길인 화학식 11의 화합물로 전환시킬 수 있다. 연속적으로, L이 CO이고 T가 N(Rd)이며 R이 프로파길인 화학식 11의 화합물을 트리에틸아민 등의 유기 아민의 존재하에서 Pd(트리페닐포스핀)2Cl2 및 CuI의 존재하에 화학식 R**-할로겐의 화합물[여기서, R**은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다]과 반응시켜 L이 CO이고 T가 -NH- 또는 N(W-Rd)-이며 R이 치환된 알키닐인 목적하는 화학식 11의 생성물을 수득한다.
화합물 42를 위에서 기재한 바와 같이, 트리에틸아민 등의 유기 아민의 존재하에서 Pd(트리페닐포스핀)2Cl2 및 CuI의 존재하에 화학식 R**-할로겐의 화합물[여기서, R**은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다]과 반응시킴으로써 화학식 43의 6-O-(치환된 알키닐)화합물로 전환시킨다. 이어서, 화합물 43을, 앞서의 반응식에 기재된 바와 같이 클라디노즈 제거 및 3-하이드록시 그룹의 산화에 의해 L이 CO이고 T가 -NH- 또는 -N(W-Rd)-이며 R이 치환된 알키닐인 목적하는 화학식 11의 생성물로 전환시킨다.
실시예
앞서의 기재 내용은 본 발명을 예시하기 위해 제공된 것이지 본 발명의 개념의 범위를 제한하고자 하는 것은 아닌 다음 실시예를 참조로 하여 보다 잘 이해될 수 있다.
실시예 1
화학식 8의 화합물; X는 O이고 R은 알릴이다
단계 1a: 반응식 1a로부터의 화합물 4; V는 N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고 R은 알릴이며 Rp은 트리메틸실릴이다
미국 특허 제4,990,602호의 방법에 따라서 제조된, DMSO 5ml 및 THF 5ml 중의 2',4"-비스-O-트리메틸실릴에리트로마이신 A 9-[O-(1-이소프로폭시사이클로헥실]옥심(1.032g, 1.00mmol)의 0℃ 용액에 신선하게 증류된 알릴 브로마이드(0.73ml, 2.00mmol)를 가한다. 약 5분 후, DMSO 5ml 및 THF 5ml 중의 칼륨 3급-부톡사이드 용액(1M 2.0ml, 2.0ml)을 4시간에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물 및 염수로 세척한다. 유기 상을 진공하에 농축시켜 목적하는 화합물(1.062g)을 백색 발포체로서 수득한다.
단계 1b: 반응식 1a로부터의 화합물 5; V는 NOH이고 R은 알릴이다
아세토니트릴 17ml 및 물 8.5ml 중의 단계 1a로부터 생성된 화합물(1.7g)의 용액에 아세트산 9ml를 주위 온도에서 가한다. 주위 온도에서 수 시간 후에, 반응 혼합물을 톨루엔 200ml로 희석시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 수득된 잔사는 반응되지 않은 출발 물질을 함유하는 것으로 밝혀졌기 때문에, 추가 아세토니트릴(15ml), 물(70ml) 및 HOAc(2ml)를 가한다. 2시간 후, 추가의 1ml 분취량의 HOAc를 가한다. 대략 3시간 이상 지난 후에, 반응 혼합물을 밤새 냉동기에 넣어둔다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 톨루엔 200ml로 희석시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 잔사를 톨루엔으로 2회 체이싱(chasing)한 다음 일정한 중량(1.524g)이 되도록 건조시킨다.
단계 1c: 반응식 1a로부터의 화합물 6; R은 알릴이다
1:1 에탄올:물 16ml 중의 단계 1b로부터 생성된 화합물(1.225g)을 NaHSO3(700mg) 및 포름산(141㎕)으로 처리하고 86℃에서 2.5시간 동안 가온시킨다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 5 내지 6ml로 희석시키며, 1N NaOH로 염기성화하여 pH가 9 내지 10이 되게 한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고(2회), MgSO4로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 조 물질을 1% 수산화암모늄을 함유하는 메틸렌 클로라이드 중의 1% MeOH로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 686mg(57%) 수득한다.
13C NMR(CDCl3)δ219.3(C-9), 174.8(C-1), 135.5(C-17), 116.3(C-18), 101.9(C-1'), 95.9(C-1"), 79.7(C-5), 78.8(C-6), 78.5(C-3), 74-1(C-12), 72.4(C-3"), 70.6(C-11), 68.1(C-5'), 65.5(C-16), 65.1 (C-2'), 49.0(C-3" O-CH3), 45.0(C-2), 44.1(C-8), 39.7(NMe2), 37.9(C-4), 37.1(C-10), 34.6(C-2"), 28.4(C-4'), 21.0, 20.6(C-3" CH3, C-6' CH3), 20.8(C-14), 18.3(C-6"), 18.1(C-8 CH3), 15.7, 15.6(C-2 CH3, C-6 CH3), 11.9(C-10 CH3), 10.1 (C-15), 8.9(C-4 CH3). MS(FAB)+ m/e 774(M+H)+, 812(M+K)+.
단계 1d: 반응식 1b로부터의 화합물 7; R은 알릴이다
에탄올(25ml) 및 물(75ml) 중의 단계 1c에서 제조된 화합물의 현탁액(7.73g, 10.0mmol)에 수성 1M HCl(18ml)을 10분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 9시간 동안 교반한 다음, 냉동기에서 밤새 정치시켜 둔다. 수성 2M NaOH(9ml, 18mmol)을 사용하면 백색 침전물이 형성된다. 당해 혼합물을 물로 희석시킨 다음 여과시킨다. 고체를 물로 세척하고 진공하에 건조시켜 데스클라디노실 화합물 7(3.11g)을 수득한다.
단계 1e: 반응식 1b로부터의 화합물 8; R은 알릴이고 R p 는 벤조일이다
디클로로메탄(20ml) 중의 단계 1d의 생성물(2.49g, 4.05mmol)의 용액에 벤조산 무수물(98%, 1.46g, 6.48mmol) 및 트리에틸아민(0.90ml, 6.48mmol)을 가하고 백색 현탁액을 주위 온도에서 26시간 동안 교반한다. 수성 5% 탄산나트륨을 가하고 혼합물을 20분 동안 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 수성 5% 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 백색 발포체를 수득한다. 실리카 겔(30% 아세톤-헥산) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(2.46g)을 백색 고체로서 수득한다.
단계 1f: 반응식 1b로부터의 화합물 9; R은 알릴이고 R p 는 벤조일이다;
R a 가 OH이고 R c 가 벤조일인 화학식 2의 화합물과 동일함
디클로로메탄(20ml) 중의 N-클로로석신이미드(0.68g, 5.07mmol)의 N2 하의 -10℃ 용액에 디메틸설파이드(0.43ml, 5.92mmol)를 5분에 걸쳐 가한다. 이로써 생성된 백색 슬러리를 -10℃에서 20분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄(20ml) 중의 단계 1e로부터의 화합물(2.43g, 3.38mmol)의 용액을 가하고 반응 혼합물을 -10 내지 -5℃에서 30분 동안 교반한다. 트리에틸아민(0.47ml, 3.38mmol)을 5분에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 수성 5% 중탄산나트륨으로 2회 세척한 다음, 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 백색 발포체를 수득한다. 실리카 겔(30% 아세톤-헥산) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(2.27g)을 백색 발포체로서 수득한다.
단계 1g: 화학식 8의 화합물; X는 O이고 R은 알릴이다
메탄올(20ml) 중의 단계 1f로부터의 화합물(719mg, 1.0mmol)의 용액을 환류 하에 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고 잔사를 실리카 겔(95:5:0.5 디클로로메탄-메탄올-암모니아) 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 화합물(577mg)을 백색 발포체로서 수득한다.
13C NMR(CDCl3)δ219.2(C-9), 206.0(C-3), 169.8(C-1), 135.3, 117.5, 102.8, 78.4, 78.0, 75.9, 74.4, 70.3, 69.5, 69.0, 65.9, 64.6, 50.6, 45.4, 45.1, 40.2, 38.6, 37.8, 31.6, 28.4, 21.8, 21.3, 20.3, 18.1, 16.5, 14.7, 12.8, 12.3, 10.6. MS(FAB)+ m/e 614(M+H)+.
실시예 2
화학식 8의 화합물; X는 NOH이고 R은 알릴이다
에탄올 중의 실시예 1로부터의 화합물(122mg, 0.2mmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(76mg, 1.1mmol) 및 트리에틸아민(56㎕, 0.4mmol)을 가하고 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 유기 상을 수성 5% 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 실리카 겔(95:5:0.5 디클로로메탄-메탄올-암모니아) 상에서 크로마토그래피하여 E 옥심(42mg)과 Z 옥심(38mg)을 백색 발포체로서 수득한다.
13C NMR(CDCl3)δ206.3(C-3), 170.1(C-9), 169.8(C-1), 136.1, 116.5, 102.7, 78.6, 78.2, 75.5, 74.1, 70.3, 70.2, 69.4, 65.9, 64.7, 50.6, 45.2, 40.2, 37.3, 33.1, 28.4, 25.4, 21.9, 21.3, 20.3, 18.6, 16.5, 14.9, 14.7, 12.8, 10.7 MS(FAB)+ m/e 629(M+H)+.
실시예 3
화학식 8의 화합물; X는 O이고 R은 프로필이다
에탄올 중의 실시예 1로부터의 화합물(122mg, 0.2mmol)의 용액을 질소 하에 플러싱하고 탄소상 10% 팔라듐(20mg)을 가한다. 이어서, 혼합물을 수소로 플러싱하고 반응 혼합물을 양성의 수소압하에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 여과시키고 진공하에 농축시켜 유리를 수득한다. 실리카 겔(95:5:0.5 디클로로메탄-메탄올-암모니아) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득한다.
13C NMR(CDCl3)δ220.2(C-9), 206.5(C-3), 169.9(C-1), 102.7, 78.1, 77.7, 75.7, 74.1, 70.3, 69.4, 65.9, 64.5, 50.6, 45.4, 44.7, 40.2, 38.8, 37.5, 28.4, 22.3, 21.9, 21.3, 20.3, 18.3, 16.5, 14.9, 14.7, 12.4, 10.6, 10.2. MS(FAB)+ m/e 616(M+H)+.
실시예 4
화학식 8의 화합물; X는 O이고 R은 -CH 2 CHO이다
단계 4a: 화학식 8의 화합물; X는 O이고 R은 -CH 2 CHO N-옥사이드이다
디클로로메탄(100ml) 중의 실시예 1로부터 생성된 화합물(2.45g, 4.0mmol)의 -78℃ 용액 내로 오존을 45분 동안 통과시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 질소로 10분 동안 플러싱한다. 디메틸 설파이드(1.46ml, 20mmol)를 -78℃에서 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 백색 발포체(2.78g)를 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
단계 4b: 화학식 8의 화합물; X는 O이고 R은 -CH 2 CHO이다
THF(40ml) 중의 단계 4a로부터 수득한 화합물(2.78g, 4.0mmol) 및 트리페닐포스핀(2.62g, 10.0mmol)을 55℃에서 2.5시간 동안 가열함으로써 목적하는 화합물을 제조한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 백색 발포체를 수득한다. 실리카 겔(1:1 아세톤-헥산, 이어서 75:25:0.5 아세톤-헥산-트리에틸아민) 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 화합물(1.29g)을 백색 고체로서 수득한다. MS(FAB)+ m/e 616(M+H)+.
실시예 5
화학식 8의 화합물; X는 O이고 R은 -CH 2 CH=NOH이다
메탄올(5ml) 중의 실시예 4에서 제조된 화합물(46mg, 0.08mmol)의 용액에 트리에틸아민(31㎕, 0.225mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(7.7mg, 0.112mmol)를 가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 5% 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 투명한 유리를 수득한다. 실리카 겔(95:5:0.5 디클로로메탄-메탄올-암모니아) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(29mg)을 백색 고체로서 수득한다. MS(FAB)+ m/e 631 (M+H)+.
실시예 6
화학식 8의 화합물; X는 NOH이고 R은 -CH 2 CH=NOH이다
실시예 5에 기재된 크로마토그래피로부터 표제 화합물(7.0mg)을 수득한다. MS(FAB)+ m/e 631 (M+H)+. MS(FAB)+ m/e 645 (M+H)+.
실시예 7
화학식 8의 화합물; X는 O이고 R은 -CH 2 CN이다
THF(5ml) 중의 실시예 5에서 제조된 화합물(168mg, 0.267mmol)의 질소하 용액에 디이소프로필카보디이미드(83㎕, 0.534mmol) 및 CuCl(2.7mg, 0.027mmol)을 가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 5% 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 투명한 유리를 수득한다. 실리카 겔(95:5:0.5 디클로로메탄-메탄올-암모니아) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(63mg)을 백색 고체로서 수득한다.
13C NMR(CDCl3)δ219.5(C-9), 205.6(C-3), 169.9(C-1), 103.4, 81.3, 78.2, 77.4, 77.1, 74.0, 70.2, 69.7, 69.1, 65.9, 51.1, 48.6, 46.7, 44.3, 40.2, 38.0, 37.6, 28.2, 23.5, 21.2, 19.7, 17.8, 16.1, 14.4, 11.9, 10.5, 10.5. MS(FAB)+ m/e 613(M+H)+.
실시예 8
화학식 8의 화합물; X는 O이고 R은 -CH 2 CH 2 NH 2 이다
메탄올(10ml) 중의 실시예 4에서 제조된 화합물(170mg, 0.276mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트(212mg, 2.76mmol)를 가하고 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(34mg, 0.553mmol)를 가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 5% 중탄산나트륨, 수성 2% 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 실리카 겔(90:10:0.5 디클로로메탄-메탄올-암모니아) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(90mg)을 백색 고체로서 수득한다.
13C NMR(CDCl3)δ217.0(C-9), 206.3(C-3), 170.6(C-1), 102.7, 78.9, 75.1, 74.9, 70.3, 69.4, 67.8, 65.9, 63.1, 50.8, 45.8, 44.9, 41.7, 40.3, 38.8, 38.2, 28.4, 22.2, 21.3, 20.7, 19.2, 16.6, 14.9, 12.8, 12.4, 10.9. MS(FAB)+ m/e 617(M+H)+.
실시예 9
화학식 8의 화합물; X는 O이고 R은 -CH 2 CH 2 NHCH 2 -페닐이다
메탄올(10ml) 중의 실시예 4에서 제조된 화합물(121.3mg, 0.200mmol)의 0℃ 용액에 아세트산(114㎕, 2.00mmol) 및 벤질아민(218㎕, 2.00mmol)을 가하고 혼합물을 10분 동안 교반한다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(24.8mg, 0.400mmol)를 가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 추가의 나트륨 시아노보로하이드라이드(24.8mg, 0.400mmol)를 가하고 교반을 5시간 동안 지속시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 5% 중탄산나트륨, 수성 2% 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 실리카 겔(95:5:0.5 디클로로메탄-메탄올-암모니아) 상에서 크로마토그래피한 다음, 두 번째 크로마토그래피(50:50:0.5 아세톤-헥산-트리에틸아민)하여 표제 화합물(82mg)을 백색 발포체로서 수득한다.
13C NMR(CDCl3)δ216.6(C-9), 206.3(C-3), 170.5(C-1), 139.0, 128.6, 128.3, 126.9, 102.4, 78.9, 78.4, 75.1, 74.8, 70.2, 69.4, 67.8, 65.9, 61.7, 53.2, 50.7, 48.2, 45.6, 44.8, 40.2, 38.8, 38.0, 28.3, 21.9, 21.3, 20.6, 18.8, 16.6, 14.6, 12.6, 12.3, 10.7. MS(FAB)+ m/e 707(M+H)+.
실시예 10
화학식 8의 화합물; X는 O이고 R은 -CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 -페닐이다
메탄올(10ml) 중의 실시예 4에서 제조된 화합물(121.3mg, 0.200mmol)의 0℃ 용액에 아세트산(114㎕, 2.00mmol) 및 펜에틸아민(218㎕, 2.00mmol)을 가하고 혼합물을 10분 동안 교반한다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(24.8mg, 0.400mmol)를 가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 5% 탄산나트륨, 수성 2% 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 여과시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 실리카 겔(90:10:0.5 디클로로메탄-메탄올-암모니아) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(60.1mg)을 백색 발포체로서 수득한다. MS(FAB)+ m/e 721 (M+H)+.
실시예 11
화학식 8의 화합물; X는 O이고 R은 -CH 2 CH 2 NHCH(CO 2 CH 3 )CH 2 -페닐이다
메탄올(10ml) 중의 실시예 4에서 제조된 화합물(121.3mg, 0.200mmol)의 0℃ 용액에 L-페닐알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(129mg, 0.600mmol)를 가하고 혼합물을 10분 동안 교반한다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(24.8mg, 0.400mmol)를 가하고 반응 혼합물을 22시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 5% 탄산나트륨, 수성 2% 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 여과시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 실리카 겔(95:5:0.5 디클로로메탄-메탄올-암모니아) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(60.1mg)을 백색 발포체로서 수득한다.
13C NMR(CDCl3)δ217.8(C-9), 206.4(C-3), 170.5(C-1), 170.4, 137.5, 129.4, 128.2, 126.4, 102.4, 78.8, 78.4, 75.2, 74.9, 70.2, 69.4, 68.5, 65.9, 63.1, 61.6, 51.4, 50.7, 47.1, 45.5, 44.7, 40.2, 39.2, 38.4, 28.4, 21.8, 21.2, 20.6, 18.7, 16.6, 14.7, 12.6, 12.2, 10.7. MS(FAB)+ m/e 779(M+H)+.
실시예 12
화학식 8의 화합물; X는 O이고 R은 -CH 2 CH 2 NHCH 2 -(4-피리딜)이다
펜에틸아민을 4-아미노메틸피리딘으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 10의 방법에 따라서 목적 화합물을 수득한다.
13C NMR(CDCl3)δ217.8(C-9), 206.2(C-3), 170.6(C-1), 149.7, 148.2, 123.3, 102.5, 78.9, 78.4, 75.0, 74.9, 70.2, 69.5, 68.4, 65.9, 61.7, 52.4, 50.7, 48.7, 45.7, 44.8, 40.2, 39.2, 38.5, 38.2, 28.4, 21.8, 21.3, 20.6, 18.7, 16.6, 14.6, 12.6, 12.2, 10.7. MS(FAB)+ m/e 708(M+H)+.
실시예 13
화학식 8의 화합물; X는 O이고 R은 -CH 2 CH 2 NHCH 2 -(4-퀴놀릴)이다
메탄올(2ml) 중의 실시예 8에서 제조된 화합물(90mg, 0.15mmol)의 용액에 4-퀴놀린카복스알데히드(23mg, 0.15mmol), 아세트산(8.6㎕, 0.15mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(9.4mg, 0.15mmol)를 가하고 반응 혼합물을 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 5% 탄산나트륨, 수성 2% 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 여과시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 실리카 겔(90:10:0.5 디클로로메탄-메탄올-암모니아) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(32mg)을 회백색 고체로서 수득한다. MS(FAB)+ m/e 758 (M+H)+.
실시예 14
화학식 8의 화합물; X는 O이고 R은 -CH 2 CH=CH-페닐이다
단계 14a: 반응식 2로부터의 화합물 9; X는 O이고 R은 -CH 2 CH=CH-페닐이며 R p 는 벤조일이다
아세토니트릴(5ml) 중의 실시예 1, 단계 6에서 제조된 화합물(717mg, 1.00mmol), 팔라듐(Ⅱ)아세테이트(22mg, 0.100mmol) 및 트리페닐포스핀(52mg, 0.200mmol)의 질소하 용액에 요오도벤젠(220㎕, 2.00mmol) 및 트리에틸아민(280㎕, 2.00mmol)을 가하고 혼합물을 -78℃로 냉각시키며, 탈기시킨 다음 밀봉시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 60℃로 가온시키고 80℃에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 5% 중탄산나트륨으로 2회 세척하고, 수성 2% 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄으로 1회 세척한 다음, 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 실리카 겔(95:5:0.5 디클로로메탄-메탄올-암모니아) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(721mg)을 회백색 발포체로서 수득한다.
단계 14b: 화학식 8의 화합물; X는 O이고 R은 -CH 2 CH=CH-페닐이다
실시예 1, 단계 g의 과정에 따라서 메탄올 중에서 가열함으로써, 실시예 14a에서 제조된 화합물을 탈보호시킨다.
13C NMR(CDCl3)δ219.4(C-9), 206.0(C-3), 169.8(C-1), 137.0, 132.6, 128.3, 127.3, 126.7, 126.6, 102.7, 78.4, 78.2, 75.9, 74.3, 70.3, 69.5, 69.1, 65.9, 64.2, 50.6, 45.4, 45.3, 40.2, 38.7, 37.7, 28.3, 21.9, 21.2, 20.3, 18.1, 16.5, 14.6, 13.0, 12.3, 10.8. MS(FAB)+ m/e 690(M+H)+.
실시예 15
화학식 8의 화합물; X는 O이고 R은 -CH 2 CH 2 CH 2 -페닐이다
메탄올(10ml) 중의 실시예 14에서 제조된 화합물(170mg, 0.247mmol)의 용액을 질소로 플러싱한다. 탄소상 10% 팔라듐(50mg)을 가하고 혼합물을 수소로 플러싱한 다음, 양성의 수소압 하에 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트 를 통해 여과시키고 필터 케익을 디클로로메탄으로 세정한다. 여액을 진공하에 농축시켜 무색 유리를 수득한다. 이러한 유리를 에테르에 용해시키고, 헥산을 가하고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물(67mg)을 백색 고체로서 수득한다.
13C NMR(CDCl3)δ220.2(C-9), 206.5(C-3), 170.0(C-1), 142.3, 128.4, 128.1, 125.4, 102.6, 78.2, 78.0, 75.6, 74.2, 70.3, 69.5, 69.4, 65.9, 62.1, 50.6. 45.4, 44.6, 40.2, 38.8, 37.5, 32.1, 30.3, 28.4, 21.9, 21.3, 20.2, 18.4, 16.5, 14.9, 12.4, 10.6. MS(FAB)+ m/e 692(M+H)+.
실시예 16
화학식 8의 화합물; X는 O이고 R은 -CH 2 CH=CH-(4-메톡시페닐)이다
요오도벤젠을 4-요오도아니솔로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 14의 방법에 따라서 목적 화합물을 제조한다. MS(FAB)+ m/e 720 (M+H)+.
실시예 17
화학식 8의 화합물; X는 O이고 R은 -CH 2 CH=CH-(4-클로로페닐)이다
요오도벤젠을 1-클로로-4-요오도벤젠으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 14의 방법에 따라서 목적 화합물을 제조한다.
13C NMR(CDCl3)δ219.6(C-9), 206.0(C-3), 169.8(C-1), 139.6, 135.5, 131.3, 128.5, 127.9, 127.3, 102.7, 78.4, 78.2, 75.9, 74.2, 70.3, 69.5, 69.2, 65.9, 64.1, 50.6, 45.4, 45.3, 40.2, 38.6, 37.6, 28.4, 21.8, 21.2, 20.3, 18.0, 16.5, 14.6, 13.0, 12.2, 10.8. MS(FAB)+ m/e 724(M+H)+.
실시예 18
화학식 8의 화합물; X는 O이고 R은 -CH 2 CH=CH-(3-퀴놀릴)이다
단계 18a: 반응식 2로부터의 화합물 9; X는 O이고 R은 -CH 2 CH=CH-(3-퀴놀릴)이며 R p 는 벤조일이다
아세토니트릴(2ml) 중의 실시예 1, 단계 f에서 제조된 화합물(1.80g, 0.25mmol), 팔라듐(Ⅱ)아세테이트(11mg, 0.05mmol), 트리-o-톨릴포스핀(30mg, 0.10mmol) 및 3-브로모퀴놀린(68㎕, 0.5mmol)의 혼합물을 -78℃로 냉각시키며, 탈기시킨 다음, 밀봉시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가온시키고 80℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 5% 탄산나트륨, 수성 2% 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 실리카 겔(98:2 디클로로메탄-메탄올) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(186mg)을 회백색 발포체로서 수득한다. MS(FAB)+ m/e 845 (M+H)+.
단계 18b: 화학식 8의 화합물; X는 O이고 R은 -CH 2 CH=CH-(3-퀴놀릴)이다
실시예 1, 단계 g의 과정에 따라서 메탄올 중에서 가열함으로써, 실시예 18a에서 제조된 화합물을 탈보호시킨다.
13C NMR(CDCl3) δ 219.7(C-9), 205.9(C-3), 169.8(C-1), 152.1, 150.0, 147.5 140.2, 132.6, 130.0, 129.2, 129.1, 128.8, 128.1, 127.9, 126.5, 102.8, 78.5, 78.2, 75.9, 74.2, 70.2, 69.4, 69.2, 65.9, 64.1, 50.6, 45.4, 45.3, 40.2, 38.7, 37.6, 28.4, 21.8, 21.2, 20.3, 18.0, 16.5, 14.6, 13.0, 12.2, 10.8.
MS(FAB)+ m/e 741(M+H)+.
선행 실시예 및 반응식에 기재된 과정을 이용하고 합성 유기 화학 분야에 공지된 방법을 사용하여, X가 O인 다음 화학식 8의 화합물을 제조할 수 있다. 다음 표에 기재된 바와 같은 R 치환체를 갖는 화합물은 다음과 같다:
실시예 71
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 O이며 R은 -CH 2 CH=CH 2 이다
단계 71a: 반응식 2로부터의 화합물 10; R은 -CH 2 CH=CH 2 이고 R p 는 벤조일이다
THF(60ml) 중의 실시예 1, 단계 f에서 제조된 화합물(3.58g, 5.00mmol)의 질소하 -35℃ 용액에 나트륨 헥사메틸디실라지드(THF 중의 1.0M, 5.5ml, 5.5mmol)를 가하고 이로써 생성된 백색 현탁액을 30분 동안 교반한다. THF(40ml) 중의 카보닐디이미다졸(4.05g, 25mmol)의 용액을 -35℃에서 20분에 걸쳐 적가하고 냉욕을 제거한 다음, 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 5% 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 실리카 겔(30% 아세톤-헥산) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(2.6g)을 백색 발포체로서 수득한다. MS(FAB)+ m/e 744 (M+H)+.
단계 71b: 화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 O이며 R은 -CH 2 CH=CH 2 이다
실시예 1, 단계 g의 과정에 따라서 메탄올 중에서 가열함으로써, 실시예 71a에서 제조된 화합물을 탈보호시킨다.
13C NMR(CDCl3) δ 212.1(C-9), 205.0(C-3), 168.9(C-1), 153.8, 134.4, 118.4, 103.1, 84.7, 80.5, 78.7, 77.1, 76.9, 70.3, 69.5, 65.9, 64.8, 50.8, 46.5, 44.1, 40.2, 38.8, 38.1, 28.4, 22.7, 21.2, 20.5, 18.3, 14.5, 13.6, 12.6, 10.6.
MS(FAB)+ m/e 640(M+H)+.
실시예 72
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 O이며 R은 -CH 2 CH=CH-페닐이다
단계 72a: 반응식 2로부터의 화합물 10; R은 -CH 2 CH=CH-페닐이고 R p 는 벤조일이다
THF(5ml) 중의 실시예 14, 단계 a에서 제조된 화합물(150mg, 0.20mmol)의 용액을 -35℃로 냉각시키고 질소로 플러싱한다. 리튬 헥사메틸디실라지드(THF 중의 1.0M, 0.22ml, 0.22mmol)를 -35℃에서 2분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 -35℃에서 10분 동안 교반한 다음, THF(3ml) 중의 카보닐디이미다졸(162mg, 1.00mmol)의 용액을 2분에 걸쳐 적가한다. 냉욕을 제거하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 0.5M 수성 KH2PO4를 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 상을 염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 실리카 겔(30% 아세톤-헥산) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(87mg)을 백색 고체로서 수득한다. MS(FAB)+ m/e 820 (M+H)+.
단계 72b: 화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 O이며 R은 -CH 2 CH=CH-페닐이다
실시예 1, 단계 g의 과정에 따라서 메탄올 중에서 가열함으로써, 실시예 72a에서 제조된 화합물을 탈보호시킨다.
13C NMR(CDCl3) δ 212.4(C-9), 205.2(C-3), 168.3(C-1), 153.3, 136.4, 134.9, 128.3, 127.6, 127.0, 124.7, 103.2, 84.5, 80.8, 78.7, 78.0, 70.3, 69.6, 65.9, 64.5, 50.9, 46.9, 44.4, 40.2, 39.1, 37.8, 28.3, 23.0, 21.2, 20.4, 18.1, 14.8, 14.4, 13.7, 12.6, 10.8.
MS(FAB)+ m/e 716(M+H)+.
실시예 73
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 O이며 R은 -CH 2 CH 2 CH 2 -페닐이다
단계 73a: 반응식 1b로부터의 화합물 8; R은 -CH 2 CH 2 CH 2 -페닐이고 R p 는 벤조일이다
실시예 1, 단계 e의 과정에 따라서 실시예 15의 화합물을 벤조산 무수물과 반응시킴으로써 목적 화합물을 제조한다.
단계 73b: 반응식 1b로부터의 화합물 10; R은 -CH 2 CH 2 CH 2 -페닐이고 R p 는 벤조일이다
THF(5ml) 중의 단계 73a에서 제조된 화합물(104mg, 0.13mmol)의 용액을 -35℃로 냉각시키고 질소로 플러싱한다. 나트륨 헥사메틸디실라지드(THF 중의 1.0M, 0.16ml, 0.16mmol)를 -35℃에서 1분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 -35℃에서 10분 동안 교반한 다음, THF(3ml) 중의 카보닐디이미다졸(105mg, 0.65mmol)의 용액을 1분에 걸쳐 적가한다. 냉욕을 제거하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 상을 5% 중탄산나트륨 및 염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 무색 유리를 수득한다. 실리카 겔(30% 아세톤-헥산) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(63mg)을 백색 고체로서 수득한다. MS(FAB)+ m/e 822 (M+H)+.
단계 73c: 화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 O이며 R은 -CH 2 CH 2 CH 2 -페닐이다
실시예 1, 단계 g의 과정에 따라서 메탄올 중에서 가열함으로써, 실시예 73b에서 제조된 화합물을 탈보호시킨다.
13C NMR(CDCl3) δ 211.8(C-9), 205.1(C-3), 169.6(C-1), 153.6, 141.9, 128.5, 128.1, 125.5, 102.7, 84.6, 80.5, 78.3, 76.0, 70.2, 69.5, 65.9, 62.4, 50.7, 45.5, 44.5, 40.2, 38.6, 37.9, 31.9, 30.4, 28.4, 22.6, 21.2, 20.3, 18.5, 14.6, 13.4, 13.3, 12.6, 10.4.
MS(FAB)+ m/e 718(M+H)+.
실시예 74
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 O이며 R은 -CH 2 CH=CH-(4-클로로페닐)이다
단계 74a: 반응식 1b로부터의 화합물 10; R은 -CH 2 CH=CH-(4-클로로페닐)이고 R p 는 벤조일이다
THF(5ml) 중의 실시예 17에서 제조된 화학식 10의 화합물(여기서, R은 -CH2CH=CH-(4-클로로페닐)이고 Rp는 벤조일이다)(165mg, 0.20mmol)의 용액을 -35℃로 냉각시키고 질소로 플러싱한다. 리튬 헥사메틸디실라지드(THF 중의 1.0M, 0.22ml, 0.22mmol)를 -35℃에서 2분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 -35℃에서 10분 동안 교반한 다음, THF(3ml) 중의 카보닐디이미다졸(105mg, 0.65mmol)의 용액을 2분에 걸쳐 적가한다. 냉욕을 제거하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 상을 5% 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 진공하에 농축시켜 무색 유리(219mg)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용한다. MS(FAB)+ m/e 854 (M+H)+.
단계 74b: 화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 O이며 R은 -CH 2 CH=CH-(4-클로로페닐)이다
실시예 1, 단계 g의 과정에 따라서 메탄올 중에서 가열함으로써, 실시예 74a에서 제조된 화합물을 탈보호시킨다.
13C NMR(CDCl3) δ 212.4(C-9), 205.1(C-3), 168.6(C-1), 153.3, 135.0, 133.5, 133.2, 128.5, 128.3, 125.5, 103.2, 84.5, 80.7, 78.8, 78.0, 70.3, 69.6, 66.0, 64.3, 50.9, 46.9, 44.4, 40.2, 39.1, 37.8, 28.4, 23.0, 21.2, 20.4, 18.1, 14.8, 14.4, 13.6, 12.6, 10.7.
MS(FAB)+ m/e 750(M+H)+.
실시예 75
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 O이며 R은 -CH 2 CH=CH-(3-퀴놀릴)이다
실시예 71, 단계 a 및 b의 과정을 사용하여, 실시예 18에서 제조된 화학식 10의 화합물(여기서, R은 -CH2CH=CH-(3-퀴놀릴)이고 Rp는 벤조일이다)을 표제 화합물로 전환시킨다.
13C NMR(CDCl3) δ 212.4(C-9), 205.2(C-3), 168.7(C-1), 153.4, 150.3, 147.6, 132.7, 131.1, 129.6, 129.0, 128.9, 128.4, 128.1, 127.7, 126.6, 103.2, 84.5, 80.6, 78.9, 77.5, 77.0, 70.3, 69.6, 65.9, 64.3, 50.9, 46.9, 44.5, 40.3, 39.0, 37.8, 28.4, 22.8, 21.2, 20.4, 18.1, 14.7, 14.4, 13.5, 12.6, 10.6.
MS(FAB)+ m/e 767(M+H)+.
선행 실시예 및 반응식에 기재된 과정을 이용하고 합성 유기 화학 분야에 공지된 방법을 사용하여, L이 CO이고 T가 O인 다음 화학식 9의 화합물을 제조할 수 있다. 다음 표에 기재된 바와 같은 R 치환체를 갖는 화합물은 다음과 같다:
실시예 102
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH=CH 2 이다
단계 102a: 반응식 2로부터의 화합물 11; R은 -CH 2 CH=CH 2 이고 R p 는 벤조일이다
벤젠(100ml) 중의 실시예 71, 단계 a에서 제조된 화합물 10(여기서, R은 -CH2CH=CH2이고 Rp는 벤조일이다)(2.59g, 3.48mmol)의 용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU, 5.0ml, 34mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 80℃로 가온한 다음, 3.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 0.5M 수성 NaH2PO4(100ml)를 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 백색 발포체를 수득한다. 실리카 겔(30% 아세톤-헥산) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(1.74g)을 백색 고체로서 수득한다. MS(FAB)+ m/e 700 (M+H)+.
단계 102b: 반응식 3a로부터의 화합물 12; R은 -CH 2 CH=CH 2 이고 R p 은 벤조일이다
THF(30ml) 중의 단계 102a에서 제조된 화합물(1.74g, 2.49mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시키고 질소로 플러싱한다. 수소화나트륨(광유 중의 80%, 150mg, 5.00mmol)을 가하고 반응 혼합물을 10분 동안 교반한다. THF(20ml) 중의 카보닐디이미다졸(1.22g, 7.50mmol)의 용액을 -10℃에서 10분에 걸쳐 가한다. 냉욕을 제거하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 상을 5% 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 백색 발포체를 수득한다. 실리카 겔(30% 아세톤-헥산) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(1.58g)을 백색 고체로서 수득한다. MS(FAB)+ m/e 794 (M+H)+.
단계 102c: 반응식 4로부터의 화합물 18; R은 -CH 2 CH=CH 2 이고 R p 는 벤조일이다
단계 102b에서 제조된 화합물(1.19g, 1.5mmol)을 THF(2ml) 및 아세토니트릴(20ml)에 용해시키고 용액을 질소로 플러싱한다. 수성 수산화암모늄(28%, 21ml)을 가하고 반응 혼합물을 질소하에 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 상을 5% 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 백색 발포체를 수득한다. 실리카 겔(30% 아세톤-헥산) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.56g)을 백색 고체로서 수득한다. MS(FAB)+ m/e 743 (M+H)+.
단계 102d: 화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH=CH 2 이다
실시예 1, 단계 g의 과정에 따라서 메탄올 중에서 가열함으로써, 단계 102c에서 제조된 화합물을 탈보호시킴으로써 표제 화합물을 제조한다.
13C NMR(CDCl3) δ 216.9(C-9), 205.3(C-3), 169.5(C-1), 158.0, 134.4, 118.2, 102.8, 83.7, 78.4, 77.1, 76.1, 70.2, 69.5, 65.9, 64.7, 57.8, 50.8, 45.9, 45.1, 40.2, 38.9, 37.3, 28.3, 22.6, 21.2, 20.2, 18.1, 14.5, 13.8, 13.7, 10.6.
MS (FAB)+ m/e 639(M+H)+
실시예 103
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH=CH-페닐이다
실시예 1, 단계 f의 화합물을 실시예 102, 단계 c에서 제조된 화합물(이는 R이 알릴이고 Rp가 벤조일인, 반응식 4의 화합물 18이다)로 대체하고 3-브로모퀴놀린을 요오도벤젠으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 18의 과정을 사용하여 목적 화합물을 제조한다.
13C NMR(CDCl3) δ 217.1(C-9), 205.3(C-3), 169.5(C-1), 157.4, 136.5, 133.7, 128.6, 127.8, 126.5, 125.4, 102.9, 83.4, 78.4, 77.7, 76.4, 70.3, 69.5, 65.9, 64.3, 58.2, 50.9, 46.3, 45.1, 40.2, 39.1, 37.3, 31.5, 28.3, 22.8, 21.2, 20.3, 18.1, 14.4, 14.2, 13.7, 10.8.
MS (FAB)+ m/e 715(M+H)+
실시예 104
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH=CH-(3-퀴놀릴)이다
실시예 1, 단계 f의 화합물을 실시예 102, 단계 c에서 제조된 화합물(이는 R이 알릴이고 Rp가 벤조일인, 반응식 4의 화합물 18이다)로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 18의 과정을 사용하여 목적 화합물을 제조한다.
13C NMR(CDCl3) δ 217.4(C-9), 205.3(C-3), 169.6(C-1), 157.7, 149.7, 147.6, 132.5, 129.9, 129.6, 129.2, 129.1, 128.6, 128.1, 126.7, 102.9, 83.5, 78.8. 77.5, 76.5. 70.2, 69.5, 65.9, 64.3, 58.2, 50.9, 46.3, 45.1, 40.2, 39.1, 37.4, 28.2, 22.6, 21.2, 20.2, 18.1, 14.4, 14.2, 13.7, 10.7.
MS (FAB)+ m/e 766(M+H)+
선행 실시예 및 반응식에 기재된 과정을 이용하고 합성 유기 화학 분야에 공지된 방법을 사용하여, L이 CO이고 T가 NH인 다음 화학식 9의 화합물을 제조할 수 있다. 다음 표에 기재된 바와 같은 R 치환체를 갖는 화합물은 다음과 같다:
실시예 134
화학식 7의 화합물; A, B, D 및 E는 H이고 R은 알릴이다
단계 134a: 화학식 14의 화합물(반응식 3a); A, B, D 및 E는 H이고 R은 알릴이며 R p 는 벤조일이다
아세토니트릴 중의 실시예 102, 단계 b에서 제조된 화학식 12의 화합물(여기서, R은 알릴이고 Rp는 벤조일이다; 385mg, 0.485mmol)의 질소하 용액에 에틸렌디아민(291mg, 4.85mmol)을 가하고 반응 혼합물을 67시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 상을 5% 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 무색 오일로서의 표제 화합물(401mg)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
단계 134b: 화학식 7의 화합물; A, B, D 및 E는 H이고 R은 알릴이다
단계 134a에서 제조된 조 오일을 메탄올(5ml)에 용해시키고, 아세트산(60㎕)을 가하며, 반응 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 상을 5% 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 담황색 유리(347mg)를 수득한다. 실리카 겔(95:5:0.5 디클로로메탄-메탄올-암모니아) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(126mg)을 백색 발포체로서 수득한다. MS m/e 664 (M+H)+.
선행 실시예 및 반응식에 기재된 과정을 이용하고 합성 유기 화학 분야에 공지된 방법을 사용하여, A, B, D 및 E가 H인 다음 화학식 7의 화합물을 제조할 수 있다. 다음 표에 기재된 바와 같은 R 치환체를 갖는 화합물은 다음과 같다:
실시예 164
화학식 7의 화합물; A, B 및 E는 H이고 D는 벤질이며 R은 알릴이다
단계 164a: 2-(R)-(BOC-아미노)-3-페닐-1-프로판올
0℃로 유지된 메틸렌 클로라이드 20ml 중의 디-t-부틸 디카보네이트 5.2g(23.8mmol) 샘플에 (R)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올(3.0g, 19.8mmol, 시판원: 알드리치(Aldrich))을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔사를 고진공하에 건조시키고 다음 단계에 바로 사용한다.
단계 164b: 2-(R)-(BOC-아미노)-1-O-메탄설포닐옥시-3-페닐프로판
단계 164a로부터의 물질을 메틸렌 클로라이드 20ml 및 THF 5ml에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 트리에틸아민(4.1ml, 29.4mmol)을 가한 다음, 메탄설포닐 클로라이드(1.9ml, 24.5mmol)를 서서히 가한다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 물 및 염수로 세척하며, 건조시킨 다음(Na2SO4), 여과시킨다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 6.38g 수득한다. MS m/z (M+H)+: 330, MS m/z (M+NH4)+: 347.
단계 164c: 1-아지도-2-(R)-(BOC-아미노)-3-페닐프로판
상기 단계 164b로부터의 화합물(6.36g, 193mmol)을 DMF 25ml에 용해시키고, NaN3 2.5g(38mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 62℃에서 24시간 동안 교반한다. 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨 다음(Na2SO4), 여과시킨다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 4.34g 수득한다. MS m/z (M+H)+: 277, MS m/z (M+NH4)+: 294.
단계 164d: 1-아지도-2-(R)-아미노-3-페닐프로판
단계 164c로부터의 화합물(4.3g, 15.6mmol)을 에탄올 중의 4N HCl 30ml에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 용매를 스트립핑하고 에테르로 체이싱한다. 잔사를 물에 용해시키고, NaCl을 가하며, 혼합물을 에틸 에테르로 추출한 다음, 따라낸다. 수성 층을 K2CO3로 pH 12로 되도록 조정하고, NaCl로 포화시킨 다음, CHCl3로 추출한다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 여과시킨다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 2.17g 수득한다. MS m/z (M+H)+: 177, MS m/z (M+NH4)+: 194.
단계 164e: 1,2-(R)-디아미노-3-페닐프로판
단계 164d로부터의 화합물 샘플(1.2g, 6.8mmol)을 에탄올 중에서 실온하에 10% Pd/C 1.2g 상에서 21.5시간 동안 수소화시킨다(4atm). 혼합물을 여과시켜 촉매를 제거하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득한다(1.055g). MS m/z (M+H)+: 151, MS m/z (M+NH4)+: 168.
단계 164f: 반응식 3a로부터의 화합물 14; A, B 및 E는 H이고 D는 벤질이며 R은 알릴이고 Rp는 벤조일이다
수성 아세토니트릴 중의, 실시예 102, 단계 b에서와 같이 제조된 화합물(이는 R이 알릴이고, Rp가 벤조일인, 반응식 3a로부터의 화합물 12이다) 및 상기 단계 164e에서와 같이 제조된 1,2-(R)-디아미노-3-페닐프로판의 용액을 모든 출발 물질이 거의 소모되기에 충분한 시간 동안 교반함으로써, 목적 화합물을 제조한다.
단계 164g: 반응식 3a로부터의 화합물 14; A, B 및 E는 H이고 D는 벤질이며 R은 알릴이고 R p 는 H이다
실시예 1, 단계 g의 과정에 따라서 메탄올 중에서 가열함으로써, 단계 164f에서 제조된 화합물을 탈보호시킴으로써 표제 화합물을 제조한다.
단계 164h: 화학식 7 화합물; A, B 및 E는 H이고 D는 벤질이며 R은 알릴이다
에탄올-아세트산 중에서 단계 164g에서 제조된 화합물의 용액을 가열함으로써 목적 화합물을 제조한다.
실시예 165
화학식 7의 화합물; A는 벤질이고 B, D 및 E는 H이고 R은 알릴이다
단계 165a: 반응식 3b로부터의 화합물 16; A는 벤질이고 B, D 및 E는 H이고 Y는 OH이며 R은 알릴이고 Rp는 벤조일이다
1,2-(R)-디아미노-3-페닐프로판을 (S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올(시판원: 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.))로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 164, 단계 f의 방법에 따라서 목적 화합물을 제조한다.
단계 165b: 반응식 3b로부터의 화합물 16; A는 벤질이고 B, D 및 E는 H이고 Y는 N 3 이며 R은 알릴이고 R p 는 벤조일이다
THF 중의 단계 165a의 화합물의 용액을 트리페닐포스핀, 디에틸아조디카복실레이트 및 디페닐포스포릴아지드로 처리함으로써 목적 화합물을 제조한다.
단계 165c: 반응식 3b로부터의 화합물 16; A는 벤질이고 B, D 및 E는 H이고 Y는 N 3 이며 R은 알릴이고 R p 는 H이다
실시예 1, 단계 g의 과정에 따라서 메탄올 중에서 가열함으로써, 단계 165b에서 제조된 화합물을 탈보호시킴으로써 목적 화합물을 제조한다.
단계 165d: 반응식 3b로부터의 화합물 17; R은 알릴이다
THF 중의 단계 165d의 생성물 및 트리페닐포스핀의 용액을 환류시킴으로써 목적 화합물을 제조한다.
단계 165e: 화학식 7의 화합물; A는 벤질이고 B, D 및 E는 H이고 R은 알릴이다
에탄올-아세트산 중에서 단계 165d에서 제조된 화합물의 용액을 가열함으로써 목적 화합물을 제조한다.
실시예 166
화학식 7의 화합물; A 및 E는 페닐이고 B 및 D는 H이며 R은 알릴이다
1,2-(R)-디아미노-3-페닐프로판을 1,2-디페닐-1,2-에틸렌디아민(시판원: 알드리치 케미칼 캄파니)으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 164, 단계 f의 방법에 따라서 목적 화합물을 제조한다.
실시예 167
화학식 7의 화합물; A는 메틸이고 B, D 및 E는 H이고 R은 알릴이다
(S)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올을 (S)-2-아미노-1-프로판올(시판원: 알드리치 케미칼 캄파니)로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 165의 방법에 따라서 목적 화합물을 제조한다.
실시예 168
화학식 7의 화합물; A 및 D는 메틸이고 B 및 E는 H이고 R은 알릴이다
단계 168a: 메소-2,3-비스(메탄설포닐옥시)부탄
메소-2,3-부탄디올(10g, 111mmol, 시판원: 알드리치) 및 트리에틸아민(92.8ml, 666mmol)의 샘플을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(25.8ml, 333mmol)를 적가한다. 침전물이 형성된다. 혼합물을 추가의 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반한 다음, 0℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가의 용매로 희석시킨 다음, H2O, 수성 HaHCO3 및 수성 NaCl로 세척한다. 유기 용액을 MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 제거하여 표제 화합물(25.01g)을 수득한다. 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ4.91(q,2H), 3.10(s,6H), 1.45(d,6H).
단계 168b: 메소-2,3-디아지도부탄
단계 168a로부터의 화합물(25g) 샘플을 DMF 250ml에 용해시키고 NaN3(40g)를 가한다. 혼합물을 85℃에서 24시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 에테르 800ml로 희석시킨 다음, H2O, 수성 HaHCO3 및 수성 NaCl로 세척한 다음, MgSO4로 건조시킨다. 용액을 여과시키고 농축시켜 표제 화합물(13.00g)을 수득한다. 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ3.50(m,2H), 1.30(d,6H),
단계 168c: 메소-2,3-부탄디아민
단계 168b로부터의 화합물 샘플(13.0g, 125mmol)을 에탄올에 용해시키고 실온에서 20시간 동안 10% Pd/C 상에서 4atm으로 수소화시킨다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득한다. 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ2.70(m,2H), 1.45(br,4H), 1.05(d,6H). MS (m/z): 89 (M+H)+.
단계 168d: 화학식 7의 화합물; A 및 D는 메틸이고 B 및 E는 H이고 R은 알릴이다
1,2-(R)-디아미노-3-페닐프로판을 단계 168c에서와 같이 제조된 메소-2,3-부탄디아민으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 164, 단계 c 내지 h의 방법에 따라서 목적 화합물을 제조한다.
실시예 169
화학식 7의 화합물; A 및 E는 함께, -CH 2 CH 2 CH 2 -이고 B 및 D는 H이며 R은 알릴이다
메소-2,3-부탄디올을 1,2-사이클로펜탄 디올(시판원: Aldrich Chemical Co.)로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 168의 방법에 따라서 목적 화합물을 제조한다.
실시예 170
화학식 7의 화합물; A, B, D 및 E는 H이고 R은 -CH 2 CH=CH-(3-퀴놀릴)이다
실시예 18의 방법에 따라서 실시예 134의 생성물을 3-브로모퀴놀린과 커플링시킴으로써 목적 화합물을 제조한다. MS(FAB)+ m/e 791 (M+H)+.
실시예 171
화학식 7의 화합물; A, B, D 및 E는 H이고 R은 -CH 2 CH 2 CH 2 -(3-퀴놀릴)이다
질소로 플러싱된 메탄올(10ml) 중의 실시예 170으로부터의 화합물 샘플(110mg)에 10% Pd/C(50mg)을 가하고 혼합물을 수소 1atm 하에 16시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 여과시키고 농축시키며, 잔사를 95:5:0.5 내지 90:10:0.5 디클로로메탄/메탄올/디메틸아민으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(106mg)을 수득한다. 고 분해능. MS m/e (M+H)+ C44H64N4O9에 대한 원소 분석: 계산치 793.4752; 실측치 793.4766.
실시예 172
화학식 8의 화합물: X는 O이고 R은 CH 2 -(3-요오도페닐)이다
단계 1f의 알릴 브로마이드를 3-요오도벤질 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS(FAB)+ m/e 949 (M+H)+.
실시예 173
화학식 8의 화합물: X는 O이고 R은 CH 2 -(2-나프틸)이다
단계 1a의 알릴 브로마이드를 (2-나프틸)메틸 브로마이드로 대체하고 단계 1e에서의 벤조산 무수물을 아세트산 무수물로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS(FAB)+ m/e 714 (M+H)+; C40H59NO10에 대한 원소분석: 계산치: C, 67.30; H, 8.33; N, 1.96; 실측치: C, 66.91; H,8.29; N, 1.64.
실시예 174
화학식 8의 화합물: X는 O이고 R은 CH 2 -CH=CH-(4-플루오로페닐)이다
단계 14a의 요오도벤젠을 4-플루오로-1-요오도벤젠으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 172의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다.
실시예 175
화학식 8의 화합물: X는 O이고 R은 CH 2 -CH(OH)-CN이다
실시예 8의 조 생성물의 반응 혼합물로부터 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물을 수득한다. MS(FAB)+ m/e 643 (M+H)+.
실시예 176
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 CH 2 -(2-나프틸)이다
단계 176a: 반응식 1a로부터의 화합물 6; R은 -CH 2 -(2-나프틸)이다
단계 1a의 알릴 브로마이드를 (2-나프틸)메틸 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 a 내지 c의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS(FAB)+ m/e 874 (M+H)+.
단계 176b: 반응식 1c로부터의 화합물 6A; R은 -CH 2 -(2-나프틸)이고 R p 는 아세틸이다
실시예 1의 벤조산 무수물을 아세트산 무수물로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 e의 과정에 따라서 단계 176a로부터의 화합물(2.0g)을 처리한다. MS(FAB)+ m/e 958 (M+H)+.
단계 176c: 반응식 1c로부터의 화합물 6B; R은 -CH 2 -(2-나프틸)이고 R p 는 아세틸이다
실시예 102, 단계 b의 과정에 따라서 단계 176b의 화합물(500mg)을 NaH 및 카보닐디이미다졸로 처리하여 표제 화합물(58mg)을 수득한다. MS(FAB)+ m/e 1034 (M+H)+.
단계 176d: 반응식 1c로부터의 화합물 6C; R은 -CH 2 -(2-나프틸)이고 R p 는 아세틸이고 R d 는 H이다
실시예 102, 단계 c의 과정에 따라서 단계 176c의 화합물(58mg)을 아세토니트릴 중의 암모니아로 처리하여 표제 화합물을 수득한다. MS(FAB)+ m/e 983 (M+H)+.
단계 176e: 화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 -(2-나프틸)이다
실시예 1, 단계 1d, 1f 및 1g의 과정에 따라서 단계 176d의 화합물을 처리하여 표제 화합물을 수득한다. MS(FAB)+ m/e 739 (M+H)+.
실시예 177
화학식 3의 화합물: R c 는 아세틸이고 L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH=CH 2 이다
단계 177a: 반응식 1c로부터의 화합물 6A; R은 -CH 2 -CH=CH 2 이고 R p 는 아세틸이다
디클로로메탄(20ml) 중의 실시예 1 단계 c로부터의 화합물 샘플(405.2g, 528mmol)에 디메틸아미노피리딘(0.488g, 4mmol) 및 아세트산 무수물(3.39ml, 36mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석시킨 다음, 5% 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 잔사를 건조시키고 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 화합물(491g)을 수득한다. MS(FAB)+ m/e 857 (M+H)+.
단계 177b: 반응식 1c로부터의 화합물 6B; R은 -CH 2 -CH=CH 2 이고 R p 는 아세틸이다
-40℃로 냉각되고 질소로 플러싱된 무수 THF(500ml) 중의 단계 177a로부터의 화합물 샘플(85.8g, 100mmol)에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(125ml, 125mmol)를 20분에 걸쳐 가하고, 혼합물을 -40℃에서 40분 동안 교반한다. 이 혼합물에 -40℃에서 질소하에 5:3 THF/DMF(800ml) 중의 카보닐디이미다졸(3.65g, 22.56mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 가하며, 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 실온에서 27시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 혼합물을 5% 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 표제 화합물(124g)을 수득하고, 이를 다음 단계에 바로 사용한다.
단계 177c: 반응식 1c로부터의 화합물 6C; R은 -CH 2 -CH=CH 2 이고 R p 는 아세틸이고 R d 는 H이다
단계 177b로부터의 화합물(124g)을 9:1 아세토니트릴/THF(1100ml)에 용해시키고, 수산화암모늄(28%, 200ml)을 가한 다음, 혼합물을 실온에서 질소하에 8일 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 이 용액을 5% 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. MS(FAB)+ m/e 882 (M+H)+.
단계 177d: 반응식 1c로부터의 화합물 6D; R은 -CH 2 -CH=CH 2 이고 R p 는 아세틸이고 R d 는 H이다
에탄올(200ml)에 현탁되고 물(400ml)로 희석된 단계 177c로부터의 화합물 샘플(69.0g, 78.2mmol)에 HCl(0.972N, 400ml)을 20분에 걸쳐 적가한다. 이 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 추가의 HCl을 20분에 걸쳐 가한다(4N, 100ml). 이 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시킨 다음, NaOH(4N, 200ml)를 30분에 걸쳐 가하여 pH가 약 9로 되게 한다. 표제 화합물을 여과시켜 분리한다(35.56g).
단계 177e: 반응식 1c로부터의 화합물 6E; R은 -CH 2 -CH=CH 2 이고 R p 는 아세틸이며 R d 는 H이다[화학식 3의 화합물; R c 는 아세틸이고 L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH=CH 2 이다]
디클로로메탄(80ml) 중의 N-클로로석신이미드(2.37g, 17.8mmol)의 질소하 -10℃ 용액에 디메틸설파이드(1.52ml, 20.8mmol)를 5분 동안 가한다. 생성된 백색 슬러리를 -10℃에서 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(60ml) 중의 단계 177d로부터의 화합물(8.10g, 11.9mmol) 용액을 가하며, 반응 혼합물을 -10 내지 -5℃에서 30분 동안 교반한다. 트리에틸아민(1.99ml, 14.3mmol)을 10분에 걸쳐 적가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 수성 5% 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 백색 발포체를 수득한다. 실리카 겔(50:50:0.5 아세톤/헥산/수산화암모늄) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(8.27g)을 백색 발포체로서 수득한다. C35H56N2O11에 대한 원소분석: 계산치; C, 61.75; H, 8.29; N, 4.11; 실측치: C, 62.25; H, 8.50; N, 4.28.
실시예 178
[화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 CH 2 -CH=CH-(3-퀴놀릴)이다]의 또 다른 제조방법
단계 178a: 화학식 3의 화합물; R c 는 아세틸이고 L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(3-퀴놀릴)이다
아세토니트릴(400ml) 중의 실시예 177로부터의 화합물(46.36g, 68.2mmol), 팔라듐(Ⅱ)아세테이트(3.055g, 13.6mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀(8.268g, 27.2mmol)의 혼합물을 질소로 플러싱한다. 이 용액에 3-브로모퀴놀린(18.45ml, 136mmol) 및 트리에틸아민(18.92ml, 13.6mmol)을 주사기를 통해 가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하고 90℃에서 4일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 5% 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 실리카 겔(50:50:0.5 아세톤/헥산/수산화암모늄) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(46.56g)을 백색 발포체로서 수득한다. MS m/e 808 (M+H)+.
단계 178b: 화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH=CH-(3-퀴놀릴)이다
실시예 1 단계 g의 과정에 따라서 메탄올 중에서 밤새 교반함으로써, 단계 178a에서 제조된 화합물 샘플(42.43g)의 탈보호를 수행하여 표제 생성물(32.95g)을 수득한다. MS m/e 766 (M+H)+.
실시예 179
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 N(CH 3 )이며 R은 -CH 2 -CH=CH 2 이다
단계 179a: 반응식 4로부터의 화합물 18; R * 은 메틸이고 R은 -CH 2 CH=CH 2 이며 R p 는 벤조일이다
실시예 102, 단계 102b로부터의 화합물 샘플[R이 -CH2CH=CH2이고 Rp가 벤조일인 반응식 3a로부터의 화합물 12; 320mg, 0.400mmol]을 아세토니트릴(10ml)에 용해시키고 용액을 질소로 플러싱한다. 수성 메틸아민(40%, 0.344ml)을 가하고 반응 혼합물을 질소하에 4일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 상을 5% 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하며, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 백색 발포체를 수득한다. 실리카 겔(30% 아세톤-헥산) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(277mg)을 백색 고체로서 수득한다. MS m/e 757 (M+H)+.
단계 179b: 화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 N(CH 3 )이며 R은 -CH 2 CH=CH 2 이다
실시예 1, 단계 g의 과정에 따라서 메탄올 중에서 밤새 교반함으로써, 단계 179a에서 제조된 화합물 샘플(110mg)을 탈보호시켜 표제 화합물(48mg)을 수득한다. C34H56N2O10에 대한 원소 분석: 계산치: C, 62.56; H, 8.65; N, 4.29; 실측치: C, 62.23; H, 8.72; N, 4.13.
실시예 180
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 N(CH 3 )이며 R은 -CH 2 CH=CH-(3-퀴놀릴)이다
(실시예 177로부터의) 출발 물질 화합물을 실시예 179, 단계 a의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 178의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다.
실시예 181
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 N(CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 )이며 R은 -CH 2 -CH=CH 2 이다
단계 181a: 반응식 4로부터의 화합물 18; R * 은 2-(디메틸아미노)에틸이고 R은 -CH 2 CH=CH 2 이며 R p 는 벤조일이다
메틸아민을 N,N-디메틸에틸렌디아민으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 179의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다(285mg). MS m/e 814 (M+H)+.
단계 181b: 화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 N(CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 )이며 R은 -CH 2 -CH=CH 2 이다
실시예 1, 단계 g의 과정에 따라서 메탄올 중에서 밤새 가열함으로써, 단계 181a에서 제조된 화합물 샘플(110mg)을 탈보호시켜 표제 생성물(28mg)을 수득한다.
실시예 182
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 N(CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 )이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(3-퀴놀릴)이다
(실시예 177로부터의) 출발 물질 화합물을 실시예 180, 단계 a의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 178의 과정을 수행하여 표제 화합물(33.4mg)을 제조한다.
실시예 183
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 N(CH 2 CH=CH 2 )이며 R은 -CH 2 -CH=CH 2 이다
단계 183a: 반응식 4로부터의 화합물 18; R * 은 -CH 2 CH=CH 2 이고 R은 -CH 2 CH=CH 2 이며 R p 는 벤조일이다
메틸아민을 알릴아민으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 179의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다.
단계 183b: 화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 N(CH 2 CH=CH 2 )이며 R은 -CH 2 -CH=CH 2 이다
실시예 1, 단계 g의 과정에 따라서 메탄올 중에서 밤새 가열함으로써, 단계 183a에서 제조된 화합물 샘플(78mg)을 탈보호시켜 표제 생성물(33mg)을 수득한다.
실시예 184
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 N(CH 2 CH=CH-(3-퀴놀릴))이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(3-퀴놀릴)이다
(실시예 177로부터의) 출발 물질 화합물을 실시예 183, 단계 a의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 178의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. H.Res. M.S. C54H69N4O10에 대한 계산치: 933.5014; 실측치: 933.5052.
실시예 185 내지 219
실시예 178의 3-브로모퀴놀린을 다음의 시약으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 178의 과정을 수행하여, 다음 표에 제시된 화합물 185 내지 219를 제조한다. 다음 표에 제시된 바와 같은 R 치환체를 갖는, L이 CO이고 T가 O인 화학식 9의 화합물은 다음과 같다:
실시예 220
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 C(O)H이다
실시예 102로부터의 화합물(14.0g)을 CH2Cl2(200ml)에 용해시키고 용액을 질소 대기하에 -78℃로 냉각시킨다. 이어서, 청색이 나타날 때까지 오존을 상기 용액 내로 버블링시킨다. 이어서, 반응물을 무색으로 될 때까지 N2로 퍼징하고 디메틸설파이드(14ml)를 가하며 반응 혼합물을 0℃로 가온한다. 90분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 담황색 발포체를 수득한다. 이 물질을 THF(300ml)에 용해시키고 6시간 동안 트리페닐포스핀(8g)으로 환류 처리한 다음, 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 크로마토그래피(0.5% TEA를 함유하는 1:1 아세톤/헥산 내지 3:1 아세톤/헥산)하여 생성물(6.6g)을 회백색 발포체로서 수득한다. MS(CI) m/e 641 (M+H)+.
실시예 221
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH 2 NHCH 2 -페닐이다
실시예 220으로부터의 화합물(120mg, 0.187mmol) 및 벤질아민(40㎕, 0.366mmol, 2당량)을 무수 디클로로메탄 3ml에 용해시킨다. 분자체(4Å)를 가하고 반응물을 밤새 교반한다. 이어서, 반응물을 여과시키고 감압하에 농축시킨다. 이로써 생성된 이민을 MeOH(5ml)에 용해시키고, 촉매량의 탄소상 10% Pd를 가하며, 반응물을 H2 압력 1atm하에 20시간 동안 신속하게 교반한다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 용액을 감압하에 농축시킨다. 크로마토그래피(SiO2, 0.2% NH4OH를 함유하는 5% MeOH/디클로로메탄)하여 목적하는 물질(84mg)을 백색 고체로서 수득한다.
13C NMR(CDCl3) δ 218.3, 205.6, 170.3, 157.9, 140.2, 128.2, 126.8, 102.4, 83.5, 78.2, 76.9, 75.1, 70.1, 69.5, 65.9, 62.0, 58.4, 53.8, 50.6, 48.2, 45.3, 44.8, 40.1, 39.0, 37.4, 28.2, 22.4, 21.2, 20.6, 18.3, 14.6, 13.6, 13.5, 12.7, 10.3.
MS(CI) m/e 732(M+H)+
실시예 222
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 -페닐이다
실시예 221에 대해 기재된 과정을 사용하여 실시예 220의 화합물(108mg, 0.169mmol) 및 펜에틸아민(42㎕, 0.334mmol, 2당량)으로부터 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(SiO2, 0.5% NH4OH를 함유하는 5% MeOH/디클로로메탄)하여 목적하는 물질(82mg)을 백색 고체로서 수득한다.
13C NMR(CDCl3) δ 218.1, 205.5, 170.3, 158.0, 140.2, 128.8, 128.2, 125.8, 102.4, 83.6, 78.3, 76.9, 75.1, 70.1, 69.5, 65.9, 61.9, 58.3, 51.5, 50.6, 48.8, 45.2, 44.9, 40.1, 38.9, 37.4, 36.5, 28.2, 22.4, 21.2, 20.6, 18.3, 14.6, 13.6, 13.4, 12.8, 10.3. MS(CI) m/e 746(M+H)+. C40H63N3O10에 대한 원소 분석
실측치 C 64.26, H 8.47, N 5.43.
실시예 223
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 CH 2 -페닐이다
실시예 221에 대해 기재된 과정을 사용하여 실시예 220의 화합물(100mg, 0.156mmol) 및 3-페닐-1-프로필아민(40㎕, 0.282mmol, 1.8당량)으로부터 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(SiO2, 0.5% NH4OH를 함유하는 5% MeOH/디클로로메탄)하여 목적하는 물질(45mg)을 백색 고체로서 수득한다.
13C NMR(CDCl3) δ 218.6, 205.7, 170.4, 158.1, 142.3, 128.4, 128.2, 125.6, 102.4, 83.7, 78.3, 77.0, 75.2, 70.2, 69.5, 65.9, 62.0, 58.4, 50.6, 49.2, 49.0, 45.3, 44.9, 40.2, 39.0, 37.5, 33.7, 31.7, 28.2, 22.4, 21.2, 20.7, 18.3, 14.6, 13.6, 13.5, 12.8, 10.3. MS(CI) m/e 760(M+H)+. C41H65N3O10에 대한 원소 분석
실시예 224
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -페닐이다
실시예 221에 대해 기재된 과정을 사용하여 실시예 220의 화합물(170mg, 0.266mmol) 및 4-페닐-1-부틸아민(68㎕, 0.431mmol, 1.6당량)으로부터 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(SiO2, 0.2% NH4OH를 함유하는 5% MeOH/디클로로메탄)하여 목적하는 물질(87mg)을 백색 고체로서 수득한다.
13C NMR(CDCl3) δ 218.6, 205.6, 170.4, 158.1, 142.6, 128.4, 128.1, 125.5, 102.4, 83.7, 78.3, 77.0, 75.2, 70.2, 69.5, 65.9, 61.9, 58.4, 50.6, 50.0, 49.0, 45.3, 44.9, 40.2, 39.0, 37.5, 35.8, 29.7, 29.1, 28.2, 22.4, 21.2, 20.7, 18.3, 14.6, 13.6, 13.5, 12.7, 10.3. MS(CI) m/e 774(M+H)+. C42H67N3O10에 대한 원소분석
실측치 C 64.80, H 8.63, N 5.35.
실시예 225
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 CH 2 -(3-퀴놀릴)이다
실시예 220으로부터의 화합물(135mg, 0.211mmol) 및 3-(3-퀴놀릴)-1-프로필아민(70mg, 0.376mmol, 1.8당량)을 무수 디클로로메탄 4ml에 용해시킨다. 분자체(4Å)를 가하고 반응물을 밤새 교반한다. 이어서, 반응물을 여과시키고 감압하에 농축시킨다. 이로써 생성된 이민을 MeOH(5ml)에 용해시키고, NaCNBH3(약 100mg) 및 충분한 AcOH로 처리하여 브로모크레졸 그린 지시제가 청색에서 황색으로 변하게 한다. 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 부어 넣고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 분획을 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 크로마토그래피(SiO2, 0.5% NH4OH를 함유하는 5% MeOH/디클로로메탄 내지 1% NH4OH를 함유하는 10% MeOH/디클로로메탄)하여 목적하는 물질(71mg)을 백색 고체로서 수득한다.
13C NMR(CDCl3) δ 218.8, 205.7, 170.5, 158.2, 152.2, 146.8, 135.0, 134.2, 129.1, 128.4, 128.2, 127.4, 126.4, 102.5, 83.8, 78.4, 77.2, 75.2, 70.2, 69.6, 65.9, 62.0, 58.4, 50.7, 49.5, 49.1, 45.4, 44.9, 40.2, 39.1, 37.6, 31.4, 30.9, 28.3, 22.6, 21.3, 20.7, 18.3, 14.7, 13.6, 13.5, 12.8, 10.3. MS(CI) m/e 811(M+H)+. C44H66N4O10에 대한 원소분석
실측치 C 65.50, H 8.51, N 6.66.
실시예 226
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH 2 NHCH 2 -(3-퀴놀릴)이다
실시예 225에 대해 기재된 과정을 사용하여 실시예 220의 화합물(150mg, 0.234mmol) 및 3-(아미노메틸)퀴놀린(100mg, 0.633mmol, 2.7당량)으로부터 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(SiO2, 0.5% NH4OH를 함유하는 5% MeOH/디클로로메탄)하여 목적하는 물질(82mg)을 백색 고체로서 수득한다.
13C NMR(CDCl3) δ 218.8, 205.5, 170.4, 158.1, 151.6, 147.3, 134.5, 133.0, 129.0, 128.7, 128.0, 127.6, 126.3, 102.4, 83.7, 78.3, 76.9, 75.1, 70.1, 69.4, 65.8, 61.8, 58.4, 51.3, 50.5, 48.5, 45.3, 44.8, 40.1, 39.0, 37.4, 28.2, 22.3, 21.2, 20.6, 18.2, 14.6, 13.6, 13.4, 12.7, 10.2. MS(CI) m/e 783(M+H)+. C42H62N4O10에 대한 원소분석
실측치 C 64.32, H 8.01, N 7.11.
3-(아미노메틸)퀴놀린 시약은 다음과 같이 제조한다:
단계 226a: 3-(하이드록시메틸)퀴놀린
퀴놀린 3-카복스알데히드(1.0g, 6.37mmol)를 EtOH 20ml에 용해시키고 NaBH4(70mg)로 처리한다. 1시간 동안 교반한 후, 용액을 1N HCl 2ml로 처리하고 10분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 충분한 1N NaOH로 처리하여 용액을 염기성으로 만든다. 반응 혼합물을 Et2O로 추출하고 유기 분획을 H2O 및 염수로 세척한다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다. MS(CI) m/e 160(M+H)+.
단계 226b: 3-(아지도메틸)퀴놀린
3-(하이드록시메틸)퀴놀린(0.36g, 2.26mmol) 및 트리페닐 포스핀(621mg, 2.37mmol, 1.05당량)을 무수 THF 10ml에 용해시킨 다음 0℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 디페닐포스포릴 아지드(570㎕, 2.63mmol, 1.16당량)로 처리한 다음, 디에틸아조디카복실레이트(405㎕, 2.57mmol, 1.14당량)를 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 크로마토그래피(SiO2, 2:1 헥산/EtOAc)하여 목적하는 물질(350mg)을 무색 오일로서 수득한다. MS(CI) m/e 185 (M+H)+.
단계 226c: 3-(아미노메틸)퀴놀린
3-(아지도메틸)퀴놀린(250mg, 1.36mmol) 및 트리페닐포스핀(880mg, 3.36mmol, 2.5당량)을 THF 10ml에 용해시킨다. 반응 혼합물을 H2O 0.5ml로 처리하고 6시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 Et2O와 1N HCl로 분배시킨다. 이어서, 수성 분획을 염기성이 될 때까지 1N NaOH로 처리하고 EtOAc로 추출한다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(104mg)을 갈색 오일로서 수득한다. MS(CI) m/e 159 (M+H)+.
실시예 227
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH 2 NHCH 2 -(6-퀴놀릴)이다
실시예 221에 대해 기재된 과정을 사용하여 실시예 220의 화합물(116mg, 0.181mmol) 및 3-(아미노메틸)퀴놀린(40mg, 0.25mmol, 1.4당량)으로부터 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(SiO2, 0.5% NH4OH를 함유하는 5% MeOH/디클로로메탄)하여 목적하는 물질(62mg)을 백색 고체로서 수득한다.
13C NMR(CDCl3) δ 218.7, 205.6, 170.4, 158.1, 149.8, 147.8, 138.9, 136.0, 130.3, 129.4, 128.3, 126.2, 121.0, 102.5, 83.7, 78.4, 77.0, 75.2, 70.2, 69.5, 65.9, 62.1, 58.5, 53.7, 50.6, 48.6, 45.4, 44.9, 40.2, 39.1, 37.5, 28.3, 22.4, 21.3, 20.7, 18.3, 14.7, 13.7, 13.5, 12.8, 10.3. MS(CI) m/e 783(M+H)+. C42H62N4O10에 대한 원소분석
6-(아미노메틸)퀴놀린 시약은 다음과 같이 제조한다:
단계 227a: 6-(하이드록시메틸)퀴놀린
퀴놀린 6-카복실산(1.73g, 10.0mmol)을 N2하 0℃에서 THF 40ml에 현탁시키고 N-에틸 모르폴린(1.3ml, 10.2mmol, 1.02당량)으로 처리한 다음 에틸 클로로포르메이트(1.1ml, 11.5mmol, 1.15당량)를 적가한다. 15분 동안 교반한 후, 용액을 여과시키고 생성된 염을 추가의 THF로 세정한다. 이어서, 여액을 신속하게 교반되는 H2O(50ml) 중의 NaBH4(760mg, 20mmol)의 용액에 가한다. 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시키고 EtOAc로 추출한다(2 x 50ml). 유기 분획을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 크로마토그래피(SiO2, 1:3 헥산/EtOAc)하여 목적하는 물질(1.30g)을 무색 오일로서 수득한다. MS(CI) m/e 160(M+H)+.
단계 227b: 6-(아지도메틸)퀴놀린
6-(하이드록시메틸)퀴놀린(0.51g, 3.21mmol) 및 트리페닐 포스핀(880mg, 3.36mmol, 1.05당량)을 무수 THF 15ml에 용해시킨 다음 0℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 디페닐포스포릴 아지드(0.81ml, 3.74mmol, 1.16당량)로 처리한 다음, 디에틸아조디카복실레이트(0.57ml, 3.62mmol, 1.13당량)를 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 크로마토그래피(SiO2, 30% EtOAc/헥산)하여 목적하는 물질(320mg)을 무색 오일로서 수득한다. MS(CI) m/e 185 (M+H)+.
단계 227c: 6-(아미노메틸)퀴놀린
6-(아지도메틸)퀴놀린(320mg) 및 트리페닐포스핀(880mg)을 THF 7ml에 용해시킨다. 반응 혼합물을 H2O 0.5ml로 처리하고 7시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 Et2O와 1N HCl로 분배시킨다. 이어서, 수성 분획을 염기성이 될 때까지 1N NaOH로 처리하고 EtOAc로 추출한다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(70mg)을 갈색 오일로서 수득한다. MS(CI) m/e 159 (M+H)+.
실시예 228
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH=NO(페닐)이다
실시예 220으로부터의 화합물(200mg, 0.313mmol) 및 O-페닐하이드록실아민·HCl(138mg, 0.948mmol, 3.0당량)을 MeOH 4ml에 용해시킨다. 트리에틸아민(118㎕, 0.847mmol, 2.7당량)을 가하고 반응물을 3시간 동안 환류하에 교반한다. 반응물을 냉각시키고 포화 NaHCO3 용액으로 급냉시킨다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(2 x 25ml)으로 추출하고 합한 유기 분획을 H2O와 염수로 세척한다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 크로마토그래피(SiO2, 0.2% NH4OH를 함유하는 5% MeOH/디클로로메탄)하여 목적하는 물질(150mg, 옥심 이성체의 3:2 혼합물)을 자색 고체로서 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 218.1, 217.4, 205.0, 169.9, 169.8, 159.1, 159.1, 157.9, 157.6, 152.9, 150.8, 129.1, 129.0, 122.2, 122.1, 114.8, 114.6, 103.2, 103.1, 83.5, 83.4, 79.8, 79.6, 77.1, 77.0, 76.9, 70.2, 69.6, 65.8, 60.3, 58.1, 58.0, 58.0, 50.9, 50.9, 46.6, 46.6, 44.8, 44.7, 40.1, 38.7, 38.5, 37.4, 37.4, 28.2, 22.2, 22.1, 21.1, 21.1, 20.5, 20.1, 18.0, 17.9, 14.6, 14.5, 14.5, 14.4, 13.5, 13.5, 10.4, 10.2. MS(Cl) m/e 732 (M+H)+.
C38H57N3O11에 대한 원소분석:
실측치 : C: 62.30, H: 7.76, N: 5.74.
실시예 229
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH=NOCH 2 -(페닐)이다
실시예 228에 대해 기재된 과정을 사용하여 실시예 220의 화합물(201mg, 0.314mmol) 및 O-벤질하이드록실아민·HCl(150mg, 0.940mmol, 3.0당량)로부터 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(SiO2, 0.2% NH4OH를 함유하는 5% MeOH/디클로로메탄)하여 목적하는 물질(170mg, 옥심 이성체의 2:1 혼합물)을 백색 고체로서 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 218.1, 217.2, 205.1, 170.0, 169.8, 158.0, 157.9, 150.5, 147.8, 138.1, 137.8, 128.4, 128.0, 127.8, 103.3, 103.3, 83.7, 83.7, 79.6, 79.5, 77.5, 77.3, 77.0, 76.9, 76.1, 76.0, 70.4, 69.7, 66.0, 60.5, 58.2, 58.1, 58.0, 51.0, 51.0, 46.8, 46.5, 45.0, 44.9, 40.3, 38.9, 38.7, 37.6, 28.4, 22.5, 22.4, 21.3, 20.6, 20.2, 18.2, 18.1, 14.8, 14.7, 14.6, 14.4, 13.7, 13.7, 10.6, 10.5, MS(Cl) m/e 746 (M+H)+.
C39H59N3O11에 대한 원소분석:
실측치 : C: 62.89, H: 8.04, N: 5.42.
실시예 230
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH=NOCH 2 -(4-NO 2 -페닐)이다
실시예 228에 대해 기재된 과정을 사용하여 실시예 220의 화합물(200mg, 0.313mmol) 및 O-(4-니트로벤질)하이드록실아민·HCl(192mg, 0.938mmol, 3.0당량)으로부터 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(SiO2, 0.2% NH4OH를 함유하는 5% MeOH/디클로로메탄)하여 목적하는 물질(184mg, 옥심 이성체의 2:1 혼합물)을 백색 고체로서 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 218.2, 217.3, 205.0, 169.9, 169.7, 157.8, 151.2, 148.7, 147.4, 145.7, 145.5, 128.4, 128.1, 123.6, 123.5, 103.2, 83.6, 83.5, 79.6, 79.4, 77.1, 76.9, 76.8, 74.5, 74.3, 70.2, 69.6, 65.8, 60.2, 58.0, 57.9, 57.8, 51.0, 50.9, 46.8, 46.6, 44.9, 44.7, 40.2, 38.7, 38.5, 37.5, 37.4, 28.2, 22.4, 22.2, 21.2, 21.2, 20.5, 20.1, 18.1, 17.9, 14.8, 14.5, 14.4, 13.5, 10.5, 10.3. MS(Cl) m/e 791 (M+H)+.
실시예 231
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH=NOCH 2 (4-퀴놀릴)이다
실시예 220으로부터의 화합물(200mg, 0.313mmol) 및 O-(4-퀴놀릴)메틸하이드록실아민(200mg, 0.86mmol, 2.7당량)을 MeOH 4ml에 용해시킨다. 촉매적 pTSA·H2O를 가하고 반응물을 2시간 동안 환류하에 교반한다. 반응물을 냉각시키고 포화 NaHCO3 용액으로 급냉시키다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(2 x 25ml)으로 추출하고 합한 유기 분획을 H2O와 염수로 세척한다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 크로마토그래피(SiO2, 0.2% NH4OH를 함유하는 5% MeOH/디클로로메탄)하여 목적하는 물질(226mg, 옥심 이성체의 2:1 혼합물)을 백색 고체로서 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 218.1, 217.3, 205.0, 205.0, 170.0, 169.8, 158.0, 157.9, 151.3, 150.3, 148.7, 148.0, 143.2, 143.2, 130.1, 130.0, 129.1, 129.1, 126.7, 126.2, 126.2, 123.4, 123.3, 119.9, 119.6, 103.2, 83.7, 83.6, 79.7, 79.5, 77.4, 77.2, 77.1, 77.0, 76.9, 72.6, 72.3, 70.3, 69.6, 65.8, 60.3, 58.1, 58.0, 57.9, 51.0, 50.9, 46.8, 46.6, 44.9, 44.8, 40.2, 38.8, 38.5, 37.5, 37.5, 28.2, 22.4, 22.2, 21.2, 21.2, 20.5, 20.2, 18.1, 18.0, 14.9, 14.6, 14.5, 13.6, 13.6, 10.6, 10.3. MS(Cl) m/e 797 (M+H)+.
C42H60N4O11에 대한 원소분석:
실측치 : C: 63.46, H: 7.80, N: 6.87.
O-(4-퀴놀릴)메틸하이드록실아민 시약은 다음과 같이 제조한다:
단계 231a: N-(4-퀴놀릴)메톡시프탈이미드
4-(하이드록시메틸)퀴놀린(1.20g, 7.55mmol), 트리페닐 포스핀(2.27g, 8.66mmol, 1.15당량) 및 N-하이드록시프탈이미드(1.42g, 8.71mmol, 1.15당량)를 무수 THF 40ml에 용해시킨다. 이어서, 디에틸아조디카복실레이트(1.44ml, 9.15mmol, 1.21당량)를 적가하고 반응물을 밤새 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 EtO2 50ml로 희석시키고 여과한다. 생성된 고체를 디클로로메탄에 용해시키고 1N NaOH, H2O 및 염수로 세척한다. 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켜 표제 화합물(2.03g)을 보풀이 인 백색 고체로서 수득한다. MS(CI) m/e 305 (M+H)+.
단계 231b: O-(4-퀴놀릴)메틸하이드록실아민
N-(4-퀴놀릴)메톡시 프탈이미드(2.00g)를 95% EtOH에 현탁시키고 하이드라진(0.30ml)을 가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시킨 다음, 소량의 디클로로메탄에 용해시킨다. 소량의 잔여 프탈하이드지드를 여과시켜 제거한다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(1.44g)을 황색 오일로서 수득한다. MS(CI) m/e 175 (M+H)+.
실시예 232
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH=NOCH 2 -(2-퀴놀릴)이다
실시예 231에 대해 기재된 과정을 사용하여 실시예 220의 화합물(206mg, 0.322mmol) 및 O-(2-퀴놀릴)메틸하이드록실아민(120mg, 0.681mmol, 2.1당량)으로부터 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(SiO2, 0.2% NH4OH를 함유하는 5% MeOH/디클로로메탄)하여 목적하는 물질(185mg, 옥심 이성체의 3:1 혼합물)을 백색 고체로서 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 217.9, 217.2, 204.9, 204.9, 169.9, 169.8, 159.0, 158.9, 157.8, 151.0, 148.7, 147.6, 136.5, 129.3, 129.2, 129.0, 127.5, 126.1, 126.0, 119.8, 119.6, 103.1, 83.5, 79.6, 79.4, 77.3, 77.0, 76.9, 76.9, 76.8, 76.7, 70.2, 69.5, 65.8, 60.4, 58.0, 58.0, 50.9, 46.5, 46.4, 44.8, 44.7, 40.1, 38.7, 38.5, 37.4, 37.4, 28.2, 22.3, 22.2, 21.2, 21.1, 20.5, 20.1, 18.1, 18.0, 14.5, 14.4, 14.3, 13.5, 10.4, 10.3. MS(Cl) m/e 797 (M+H)+.
O-(2-퀴놀릴)메틸하이드록실아민 시약은 다음과 같이 제조한다:
단계 232a: N-(2-퀴놀릴)메톡시프탈이미드
2-(하이드록시메틸)퀴놀린(1.20g, 7.55mmol), 트리페닐 포스핀(1.00g, 6.29mmol, 1.05당량) 및 N-하이드록시프탈이미드(1.08g, 6.63mmol, 1.05당량)를 무수 THF 25ml에 용해시킨다. 이어서, 디에틸아조디카복실레이트(1.09ml, 6.93mmol, 1.10당량)를 적가하고 반응물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 여과시켜 백색 고체를 수득한다. 여액을 농축시키고 Et2O로 연마하여 제2의 물질을 수득한다. 이를 본래의 고체와 합하고 EtOH로부터 재결정화하여 목적하는 생성물(1.53g)을 보풀이 인 백색 고체로서 수득한다. MS(CI) m/e 305 (M+H)+.
단계 232b: O-(2-퀴놀릴)메틸하이드록실아민
N-(2-퀴놀릴)메톡시 프탈이미드(1.53g)를 95% EtOH에 현탁시키고 하이드라진(0.30ml)을 가한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반한 다음 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시킨 다음, 소량의 디클로로메탄에 용해시킨다. 이어서, 소량의 잔여 프탈하이드라지드를 여과시켜 제거한다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(0.91g)을 황색 오일로서 수득한다. MS(CI) m/e 175 (M+H)+.
실시예 233
화학식 9의 화합물: L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH 2 CH=NOCH 2 -(3-퀴놀릴)이다
실시예 231에 대해 기재된 과정을 사용하여 실시예 220의 화합물(250mg, 0.391mmol) 및 O-(3-퀴놀릴)메틸하이드록실아민(160mg, 0.909mmol, 2.3당량)으로부터 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(SiO2, 0.2% NH4OH를 함유하는 5% MeOH/디클로로메탄)하여 목적하는 물질(202mg, 옥심 이성체의 2:1 혼합물)을 백색 고체로서 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 217.9, 217.1, 205.0, 169.9, 169.7, 157.9, 157.8, 151.0, 150.9, 150.8, 148.4, 147.8, 135.4, 135.2, 130.6, 130.5, 129.3, 129.2, 128.0, 127.9, 127.9, 126.6, 126.5, 103.2, 83.6, 83.5, 79.5, 79.4, 77.2, 76.9, 76.7, 73.7, 73.4, 70.3, 69.6, 65.9, 60.3, 58.1, 57.9, 51.0, 50.9, 46.7, 46.4, 44.9, 44.7, 40.2, 38.8, 38.6, 37.5, 28.2, 22.4, 22.2, 21.2, 20.4, 20.1, 18.1, 18.0, 14.7, 14.6, 14.4, 14.3, 13.6, 13.5, 10.5, 10.3. MS(Cl) m/e 797 (M+H)+.
C42H60N4O11에 대한 원소분석
실측치 : C: 63.00, H: 7.56, N: 6.79
O-(3-퀴놀릴)메틸하이드록실아민 시약은 다음과 같이 제조한다:
단계 233a: N-(3-퀴놀릴)메톡시프탈이미드
3-(하이드록시메틸)퀴놀린(400mg, 2.52mmol), 트리페닐 포스핀(692mg, 2.64mmol, 1.05당량) 및 N-하이드록시프탈이미드(430mg, 2.64mmol, 1.05당량)를 무수 THF 10ml에 용해시킨다. 이어서, 디에틸아조디카복실레이트(0.44ml, 2.80mmol, 1.11당량)를 적가하고 반응물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 냉동고에 2시간 동안 놓아둔 다음, 여과시켜 목적하는 생성물(0.69g)을 보풀이 인 백색 고체로서 수득한다. MS(CI) m/e 305 (M+H)+.
단계 233b: O-(3-퀴놀릴)메틸하이드록실아민
N-(3-퀴놀릴)메톡시 프탈이미드(0.69g)를 95% EtOH에 현탁시키고 하이드라진(0.10ml)을 가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시킨 다음, 소량의 디클로로메탄에 용해시킨다. 이어서, 소량의 잔여 프탈하이드라지드를 여과시켜 제거한다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(0.42g)을 황색 오일로서 수득한다. MS(CI) m/e 175 (M+H)+.
실시예 234
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH=NOCH 2 -(6-퀴놀릴)이다
실시예 231에 대해 기재된 과정을 사용하여 실시예 220의 화합물(120mg, 0.186mmol) 및 O-(6-퀴놀릴)메틸하이드록실아민(92mg, 0.529mmol, 2.8당량)으로부터 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(SiO2, 0.2% NH4OH를 함유하는 5% MeOH/디클로로메탄)하여 목적하는 물질(89mg, 옥심 이성체의 3:1 혼합물)을 백색 고체로서 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 217.9, 217.1, 204.9, 169.8, 169.6, 157.8, 157.7, 150.6, 150.1, 148.0, 147.8, 136.1, 136.1, 129.6, 129.4. 129.3, 128.0, 126.6, 126.3, 121.0, 103.0, 83.5, 83.4, 79.4, 79.3, 77.4, 77.0, 76.8, 76.7, 76.6, 75.5, 75.3, 70.1, 69.5, 65.7, 60.2, 58.0, 57.9, 57.8, 50.8, 46.6, 46.3, 44,8, 44.6, 40.1, 38.6, 38.4, 37.3, 28.1, 22.3, 22.1, 21.1, 20.4, 20.0, 18.0, 17.8, 14.7, 14.5, 14.3, 13.4, 10.4, 10.2. MS(CI) m/e 797 (M+H)+.
C42H60N4O11에 대한 원소분석
실측치 : C 63.03, H 7.60, N 6.69.
O-(6-퀴놀릴)메틸하이드록실아민 시약은 다음과 같이 제조한다:
단계 234a: N-(6-퀴놀릴)메톡시프탈이미드
6-(하이드록시메틸)퀴놀린(520mg, 3.27mmol), 트리페닐 포스핀(900mg, 3.44mmol, 1.05당량) 및 N-하이드록시프탈이미드(560mg, 3.43mmol, 1.05당량)를 무수 THF 25ml에 용해시킨다. 이어서, 디에틸아조디카복실레이트(574㎕, 3.63mmol, 1.11당량)를 적가하고 반응물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 여과시켜 백색 고체를 수득한다. 여액을 농축시키고 Et2O로 연마하여 제2의 물질을 수득한다. 이를 본래의 고체와 합하고 EtOH로부터 재결정화하여 목적하는 생성물(782mg)을 보풀이 인 백색 고체로서 수득한다. MS(CI) m/e 305 (M+H)+.
단계 234b: O-(2-퀴놀릴)메틸하이드록실아민
N-(2-퀴놀릴)메톡시 프탈이미드(782mg)를 95% EtOH에 현탁시키고 하이드라진(0.15ml)을 가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시킨 다음, 소량의 디클로로메탄에 용해시킨다. 이어서, 소량의 잔여 프탈하이드라지드를 여과시켜 제거한다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(480mg)을 황색 오일로서 수득한다. MS(CI) m/e 175 (M+H)+.
실시예 235
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH=NOCH 2 -(1-나프틸)이다
실시예 231에 대해 기재된 과정을 사용하여 실시예 220의 화합물(117mg, 0.183mmol) 및 O-(1-나프틸)메틸하이드록실아민(80mg, 0.462mmol, 2.5당량)으로부터 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(SiO2, 0.1% NH4OH를 함유하는 5% MeOH/디클로로메탄)하여 목적하는 물질(112mg, 옥심 이성체의 2:1 혼합물)을 백색 고체로서 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 217.8, 217.0, 205.0, 169.9, 169.7, 157.9, 157.8, 150.3, 147.7, 133.7, 133.1, 131.8, 128.7, 128.6, 128.4, 127.1, 126.8, 126.2, 125.6, 125.3, 124.1, 103.1, 103.1, 83.6, 79.5, 79.3, 77.2, 77.0, 76.9, 74.7, 74.3, 70.3, 69.6, 65.9, 60.5, 58.1, 58.0, 51.0, 50.9, 46.6, 46.3, 44.9, 44.8, 40.2, 38.8, 38.6, 37.5, 28.3, 22.4, 22.3, 21.2, 20.5, 20.0, 14.6, 14.5, 14.1, 13.6, 10.5, 10.3.
MS(CI) m/e 796 (M+H)+.
C43H61N3O11에 대한 원소 분석
실측치: C 64.91, H 7.80, N 5.06
O-(1-나프틸)메틸하이드록실아민 시약은 다음과 같이 제조한다:
단계 235a: N-(1-나프틸)메톡시프탈이미드
1-(하이드록시메틸)나프탈렌(1.00g, 6.33mmol), 트리페닐 포스핀(1.73g, 6.60mmol, 1.04당량) 및 N-하이드록시프탈이미드(1.08g, 6.63mmol, 1.05당량)를 무수 THF 25ml에 용해시킨다. 이어서, 디에틸아조디카복실레이트(1.09ml, 6.93mmol, 1.09당량)를 적가하고 반응물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 Et2O 25ml로 희석시키고 냉동고에 2시간 동안 놓아둔다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시켜 백색 고체를 수득한다. EtOH로부터 재결정화하여 목적하는 생성물(1.21g)을 백색 고체로서 수득한다. MS(CI) m/e 321 (M+NH4)+.
단계 235b: O-(1-나프틸)메틸하이드록실아민
N-(1-나프틸)메톡시 프탈이미드(1.21g)를 95% EtOH에 현탁시키고 하이드라진(0.20ml)을 가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시킨 다음, 소량의 디클로로메탄에 용해시킨다. 이어서, 소량의 잔여 프탈하이드라지드를 여과시켜 제거한다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(480mg)을 무색 오일로서 수득한다. MS(CI) m/e 174 (M+H)+.
실시예 236
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH=NOCH 2 -(2-나프틸)이다
실시예 231에 대해 기재된 과정을 사용하여 실시예 220의 화합물(122mg, 0.191mmol) 및 O-(2-나프틸)메틸하이드록실아민(62mg, 0.358mmol, 1.9당량)으로부터 표제 화합물을 제조한다. 크로마토그래피(SiO2, 0.1% NH4OH를 함유하는 5% MeOH/디클로로메탄)하여 목적하는 물질(100mg, 옥심 이성체의 3:1 혼합물)을 백색 고체로서 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 217.8, 217.0, 204.9, 169.8, 169.6, 157.8, 157.7, 150.3, 147.8, 135.4, 135.1, 133.2, 132.9, 128.0, 127.9, 127.9, 127.5, 127.0, 126.7, 126.1, 125.8, 125.7, 125.7, 125.6, 103.1, 83.5, 83.5, 79.4, 79.3, 77.1, 76.9, 76.8, 76.1, 75.9, 70.2, 69.5, 65.8, 60.3, 58.0, 57.9, 57.9, 50.9, 46.6, 46.3, 44.8, 44.7, 40.1, 38.7, 38.5, 37.4, 28.1, 22.3, 22.1, 21.1, 20.4, 20.0, 18.0, 17.9, 14.6, 14.5, 14.4, 14.2, 13.5, 10.4, 10.2. MS(CI) m/e 796 (M+H)+.
C43H61N3O11에 대한 원소분석
실측치: C 64.59, H 7.72, N 5.14
O-(2-나프틸)메틸하이드록실아민 시약은 다음과 같이 제조한다:
단계 236a: N-(2-나프틸)메톡시프탈이미드
2-(하이드록시메틸)나프탈렌(1.00g, 6.33mmol), 트리페닐 포스핀(1.73g, 6.60mmol, 1.04당량) 및 N-하이드록시프탈이미드(1.08g, 6.63mmol, 1.05당량)를 무수 THF 25ml에 용해시킨다. 이어서, 디에틸아조디카복실레이트(1.09ml, 6.93mmol, 1.09당량)를 적가하고 반응물을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 냉동고에 2시간 동안 놓아둔 다음 여과시키고, Et2O로 세정하여 생성물(1.38g)을 백색 고체로서 수득한다. MS(CI) m/e 321 (M+NH4)+.
단계 236b: O-(2-나프틸)메틸하이드록실아민
N-(2-나프틸)메톡시 프탈이미드(1.38g)를 95% EtOH에 현탁시키고 하이드라진(0.25ml)을 가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시킨 다음, 소량의 디클로로메탄에 용해시킨다. 이어서, 소량의 잔여 프탈하이드지드를 여과시켜 제거한다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(821mg)을 무색 오일로서 수득한다. MS(CI) m/e 174 (M+H)+.
실시예 237
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH 2 NHOCH 2 -(페닐)이다
실시예 229로부터의 화합물(120mg, 0.161mmol)을 MeOH(5ml)에 용해시키고, 브로모크레졸 그린 지시제가 청색에서 황색으로 변하도록 NaCNBH3(약 120mg) 및 충분한 AcOH로 처리한다. 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 부어 넣고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 분획을 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 크로마토그래피(SiO2, 0.2% NH4OH를 함유하는 5% MeOH/디클로로메탄)하여 목적하는 물질(51mg)을 백색 고체로서 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 219.0, 205.7, 170.5, 157.8, 138.3, 128.1, 127.5, 102.5, 83.6, 78.6, 77.0, 75.6, 75.2, 70.2, 69.5, 66.0, 58.8, 58.3, 51.4, 50.7, 45.3, 45.0, 40.2, 39.1, 37.7, 28.3, 22.4, 21.3, 20.7, 18.2, 14.7, 13.7, 13.5, 12.8, 10.3. MS(CI) m/e 748 (M+H)+.
실시예 238
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH 2 NHOCH 2 -(4-NO 2 -페닐)이다
실시예 230으로부터의 화합물(64mg)을 MeOH(3ml)에 용해시키고, 메틸 오렌지 지시제가 빨간색으로 변하도록 NaCNBH3(약 100mg) 및 충분한 HCl로 처리한다. 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액에 부어 넣고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 분획을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 크로마토그래피(SiO2, 0.2% NH4OH를 함유하는 5% MeOH/디클로로메탄)하여 목적하는 물질(35mg)을 백색 고체로서 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 219.5, 205.5, 170.5, 157.8, 147.2, 146.8, 128.3, 123.4, 102.4, 83.6, 78.6, 76.8, 75.0, 74.3, 70.1, 69.5, 65.8, 58.4, 58.1, 51.3, 50.6, 45.3, 45.0, 40.1, 38.9, 37.7, 28.2, 22.2, 21.2, 20.7, 18.1, 14.6, 13.5, 13.3, 12.8, 10.2. MS(CI) m/e 793 (M+H)+.
실시예 239
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 C(O)-(페닐)이다
단계 239a: 화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 C(OH)-(페닐)이다
실시예 220으로부터의 화합물(550mg, 0.87mmol)을 무수 THF(16ml)에 용해시키고, 질소하에 0℃로 냉각시킨다. 페닐마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 3.0M 용액; 3.0ml, 6.0mmol, 6.9당량)를 주사기를 통해 적가한다. 반응 혼합물을 50분 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 용액을 가하여 급냉시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기 분획을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 크로마토그래피(SiO2, 0.2% NH4OH를 함유하는 5% MeOH/디클로로메탄)하여 목적하는 물질(295mg)을 백색 고체로서 수득한다. MS(CI) m/e 719 (M+H)+.
단계 239b: 화학식 18의 화합물(반응식 4): R * 는 H이고 R p 는 Ac이며 R은 -CH 2 C(OH)-(페닐)이다
위의 단계로부터의 화합물(180mg, 0.250mmol)을 무수 디클로로메탄 5ml에 용해시키고 아세트산 무수물(25㎕, 0.269mmol, 1.08당량)로 처리한다. 밤새 교반한 후, 반응물을 포화 NaHCO3 용액을 가하여 급냉시킨다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 감압하에 농축시켜 목적하는 물질(160mg)을 백색 고체로서 수득한다. MS(CI) m/e 761 (M+H)+.
단계 239c: 화학식 18의 화합물(반응식 4): R * 는 H이고 R p 는 Ac이며 R은 -CH 2 C(O)-(페닐)이다
DMSO(145㎕, 2.04mmol, 14당량)를 질소 대기하의 디클로로메탄 4ml 중의 옥살릴 클로라이드(145ml, 1.32mmol, 9당량)의 냉각(-78℃)된 용액에 가한다. 위의 단계로부터의 화합물(113mg, 0.149mmol)을 디클로로메탄 2ml에 용해시키고 캐뉼라를 통하여 15분에 걸쳐 상기 반응물에 가한다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 Et3N(0.37ml, 2.65mmol, 18당량)을 가하고 온도를 -20℃로 서서히 상승시킨다. 이를 5% KH2PO4 용액을 가하여 급냉시키고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 분획을 5% KH2PO4, H2O 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 크로마토그래피(SiO2, 1:1 아세톤/헥산)하여 목적하는 물질(42mg)을 백색 분말로서 수득한다. MS(CI) m/e 759 (M+H)+.
단계 239d: 화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 C(O)-페닐이다
위의 단계로부터의 화합물을 MeOH 5ml에 용해시키고 밤새 방치시켜 둔다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물(38mg)을 백색 고체로서 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 215.4, 206.1, 194.4, 169.6, 157.7, 135.5, 133.0, 128.5, 127.6, 103.0, 83.8, 79.6, 77.1, 77.1, 70.2, 69.5, 65.9, 65.4, 57.6, 50.9, 46.0, 44.6, 40.2, 38.9, 37.9, 28.4, 22.4, 21.3, 20.2, 18.9, 14.9, 13.9, 13.7, 13.6, 10.5. MS(CI) m/e 717 (M+H)+.
실시예 240
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 C(O)-(4-F-페닐)이다
실시예 239의 반응 순서를 사용하여 실시예 220의 화합물 및 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드로부터 표제 화합물을 제조한다.
13C NMR (CDCl3) δ 215.3, 206.0, 192.8, 169.6, 165.7, 157.7, 131.5, 130.2, 115.6, 103.1, 83.8, 79.7, 77.3, 76.8, 70.3, 69.6, 65.8, 65.1, 57.6, 50.9, 46.0, 44.6, 40.2, 38.8, 37.8, 28.3, 22.4, 21.3, 20.2, 18.8, 14.8, 13.9, 13.7, 13.5, 10.4. MS(CI) m/e 735(M+H)+.
실시예 241
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH=NNHC(O)-(페닐)이다
실시예 220으로부터의 화합물(100mg, 0.156mmol) 및 벤조 하이드라지드(50mg, 0.370mmol, 2.4당량)를 무수 디클로로메탄 3ml에 용해시킨다. 분자체(4Å)를 가하고 반응물을 밤새 교반한다. 반응물을 여과시키고 여과물을 감압하에 농축시킨다. 크로마토그래피(SiO2, 0.2% NH4OH를 함유하는 5% MeOH/디클로로메탄)하여 목적하는 물질(29mg)을 백색 고체로서 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ 216.9, 204.2, 169.6, 164.3, 159.0, 148.8, 133.4, 131.2, 128.0, 127.7, 103.2, 83.9, 79.6, 77.6, 76.5, 70.1, 69.5, 65.7, 62.7, 57.8, 50.8, 46.9, 44.4, 40.0, 38.4, 37.3, 28.1, 21.9, 21.1, 20.7, 17.8, 15.0, 14.2, 13.3, 13.1, 10.0. MS(CI) m/e 759 (M+H)+.
실시예 242
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH 2 CH 2 -(3-퀴놀릴)이다
메탄올 30ml 및 에틸 아세테이트 15ml 중의 실시예 104로부터의 화합물(230mg) 및 10% Pd/C(50mg)의 혼합물을 질소로 플러싱하고 실온에서 22시간 동안 수소 1atm하에 교반한다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(0.5% NH4OH를 함유하는 5% MeOH/디클로로메탄)하여 목적하는 물질(175mg)을 백색 고체로서 수득한다. C42H65N3O10에 대한 원소분석: 계산치: C, 65.35; H, 8.49; N, 5.44; 실측치: C, 65.73; H, 8.77; N, 5.17.
실시예 243
화학식 9의 화합물: L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 (2-(3-퀴놀릴)사이클로프로필)이다
에테르 중의 디아조메탄(0.64M, 3.12ml, 2.00mmol)의 용액에 질소하 0℃에서 디클로로메탄(5.0ml) 중의 실시예 104로부터의 화합물(153mg, 0.200mmol)의 용액을 가한다. 소량(2mg)의 팔라듐 아세테이트를 가하고, 혼합물을 20분 동안 교반한다. 또 다른 분획의 디아조메탄(3ml)을 가하고, 혼합물을 1시간 더 교반한다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(0.5% NH4OH를 함유하는 5% MeOH/디클로로메탄)하여 정제하여 표제 화합물(100mg)을 백색 고체로서 수득한다. C43H61N3O10에 대한 원소분석: 계산치: C, 66.22; H, 7.88; N, 5.39; 실측치: C, 66.05; H, 8.08; N, 5.02.
실시예 244
화학식 3의 화합물: R c 는 프로파노일이고 L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH=CH(3-퀴놀릴)이다
디클로로메탄 중의 실시예 104로부터의 화합물(152mg)의 용액에 프로피온산 무수물(52㎕) 및 트리에틸아민(56㎕)을 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 이를 5% NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(1:1 아세톤/헥산)하여 표제 화합물(119mg)을 백색 발포체로서 수득한다. C45H63N3O11에 대한 원소분석: 계산치: C, 65.75; H, 7.72; N, 5.11; 실측치: C, 65.67; H, 7.92; N, 4.77.
실시예 245
화학식 3의 화합물: R c 가 에틸석시노일이고 L이 CO이고 T가 NH이며 R이 -CH 2 CH=CH(3-퀴놀릴)이다
디클로로메탄(10ml) 중의 실시예 104로부터의 화합물(153mg, 0.200mmol)의 용액에 에틸 석시닐 클로라이드(29㎕) 및 트리에틸아민(56㎕)을 가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 이를 5% NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(1:1 아세톤/헥산)하여 표제 화합물(110mg)을 백색 발포체로서 수득한다. C48H67N3O13·H2O에 대한 원소분석: 계산치: C, 63.21; H, 7.63; N, 4.61; 실측치: C, 63.08; H, 7.50; N, 4.20.
실시예 246
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 -C≡C-H이다
단계 246a: 반응식 1a로부터의 화합물 4; V는 N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고 R은 -CH 2 -C≡C-H이며 R p 는 트리메틸실릴이다
THF(200ml) 중의 2',4"-비스-O-트리메틸실릴에리트로마이신 A 9-[O-(1-이소프로폭시사이클로헥실]옥심(100g, 96.9mmol; 미국 특허 제4,990,602호의 방법에 따라서 제조됨)의 질소하 용액에 무수 DMSO(200ml)를 가하고 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 이와 같이 N2 대기하에 교반된 용액에 프로파길 브로마이드(27ml, 240mmol, 톨루엔 중의 80중량%)를 가한 다음, 무수 DMSO(300ml) 중의 무수 KOH(13.6g, 240mmol)의 용액을 25분에 걸쳐 가하며, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 격렬하게 교반한다. 추가의 KOH(10.9g, 190mmol) 및 프로파길 브로마이드(21ml, 190mmol)를 가하며, 혼합물을 N2 하 0℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 이러한 추가의 KOH 및 프로파길 브로마이드를 1.5시간 간격으로 3회 이상 반복한다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물(108g)을 수득하고 이를 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 246b: 반응식 1a로부터의 화합물 5; R은 -CH 2 -C≡C-H이다
CH3CN(300ml) 중의 단계 246a로부터의 화합물(108g)에 물(150ml) 및 아세트산(빙초산, 200ml)을 가하고, 혼합물을 실온에서 약 20시간 동안 교반한다. 이어서, 용매를 40℃하의 진공하에 제거하고 잔사를 EtOAc에 용해시키고 5% Na2CO3 및 염수로 연속적으로 세척한다. 이어서, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음 농축시켜 표제 화합물(74g)을 갈색 발포체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 246c: 반응식 1a로부터의 화합물 6; R은 -CH 2 -C≡C-H이다
단계 246b로부터 생성된 화합물(74g)을 에탄올(550ml)에 용해시키고 물(550ml)로 희석시킨다. 이 용액에 아질산나트륨(33g, 0.48mol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 이어서, 4M HCl(125ml, 0.48mol)을 주위 온도에서 15분에 걸쳐 가하고 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 상을 5% Na2CO3 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 여과시킨 다음, 농축시킨다. 조 생성물을 0.5% 수산화암모늄을 함유하는 1% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 이 화합물을 아세토니트릴로부터 결정화하여 표제 화합물(27g)을 수득한다.
단계 246d: 반응식 1c로부터의 화합물 6A; R p 는 아세틸이고 R은 -CH 2 -C≡C-H이다
무수 디클로로메탄(100ml) 중의 단계 246c로부터의 화합물 19g(246mmol)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘(105mg) 및 트리에틸아민(7.16ml, 52mmol)을 가한다. 혼합물을 냉수 욕에서 약 15℃로 냉각시키고 아세트산 무수물(5.5ml, 59mmol)을 5분에 걸쳐 가한다. 15℃에서 5분 동안 교반한 후, 냉수 욕을 제거하고, 반응물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 5% 수성 탄산나트륨(2회), 물(2회) 및 염수로 연속적으로 세척한다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 고 진공을 이용하여 일정한 중량이 되도록 건조시켜 표제 화합물(21g)을 수득한다.
단계 246e: 반응식 1c로부터의 화합물 6B; R p 는 아세틸이고 R은 -CH 2 -C≡C-H이다
THF(128ml) 및 디메틸 설폭사이드(48ml) 중의 단계 246d로부터의 화합물(21g, 24.5mmol)의 0℃ 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(14.3g, 88.3mmol)을 가한다. 5분 동안 교반한 후, 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 1.3g, 32.5mmol)을 질소 대기하에 1시간에 걸쳐 조금씩 가한다. 첨가를 완료한 후, 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 3.5시간 동안 교반한다. 반응물을 0℃로 재냉각시키고, 에틸 아세테이트(약 400ml)로 희석시키고 5% 수성 중탄산나트륨으로 급냉시킨다. 유기 층을 물 및 염수로 연속적으로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시킨다. 상기 용액을 여과시킨 다음 여액을 진공하에 농축시킨다. 일정한 중량이 되도록 건조시켜 표제 화합물(23g)을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 246f: 반응식 1c로부터의 화합물 6C; R p 는 아세틸이고 R은 -CH 2 -C≡C-H이다
아세토니트릴(250ml) 중의 단계 246e로부터의 화합물(23g, 24mmol)을 함유하는 압력 용기를 -78℃로 냉각시킨다. 동일 용적의 액체 암모니아(250ml)를 이러한 반응 용기로 응축시킨 다음 밀봉하고 교반하면서 주위 온도로 가온시킨다. 20시간 후, 반응물을 -78℃로 재냉각시키고, 압력 용기를 개방한 다음, 반응물을 교반하면서 주위 온도로 가온시킨다. 모든 액체 암모니아가 증발되면, 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 잔사를 일정한 중량이 되도록 건조시켜 표제 화합물(21g)을 수득한다.
단계 246g: 반응식 1c로부터의 화합물 6D; R p 는 아세틸이고 R은 -CH 2 -C≡C-H이다
1:1 에탄올/물(200ml) 중의 단계 246f로부터의 화합물(21g)의 0℃ 현탁액에 4M 염산(125ml)을 10분에 걸쳐 가한다. 냉각 욕을 제거한 후, 반응 용액을 주위 온도에서 26시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 2N 수산화나트륨을 이용하여 pH 10의 염기성으로 만든다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(400ml)로 추출시키고 유기 층을 염수로 세척한다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 일정한 중량이 되도록 건조시켜 조 생성물(18g)을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 순수한 표제 화합물(8.5g)을 수득한다.
단계 246h: 반응식 1c로부터의 화합물 6E; R p 는 아세틸이고 R은 -CH 2 -C≡C-H이다
디클로로메탄(100ml) 중의 N-클로로석신이미드(2.3g, 0.017mol)의 -10℃ 용액에 메틸 설파이드(1.47ml, 0.021mol)를 5분에 걸쳐 가한다. 이 반응물을 -10℃에서 10분 동안 교반한다. 디클로로메탄(100ml) 중의 단계 246g로부터의 화합물(8.3g, 0.012mol)의 용액을 30분 동안 가한 다음, 혼합물을 -10℃에서 25분 동안 교반한다. 트리에틸아민(1.6ml, 0.021mol)을 5분 동안 가하고, 반응물을 -10℃에서 50분 동안 교반한다. 이어서, 반응물을 5% 수성 중탄산나트륨(50ml)으로 급냉시키고 디클로로메탄(300ml)으로 추출한다. 유기 층을 5% 수성 중탄산나트륨으로 세척한 다음, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시킨다. 조 생성물을 30% 아세톤/헥산으로 용출시킨 다음, 50% 아세톤/헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(7.35g)을 수득한다.
단계 246i: 화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 -C≡C-H이다
단계 246h로부터의 화합물 샘플(72g)을 메탄올(8ml)에 용해시키고 주위 온도에서 18시간 동안 교반한다. 진공하에 농축시키고 고 진공하에 일정한 중량이 되도록 건조시킨 후, 순수한 표제 화합물 65mg을 수득한다. 고 분해능 FAB MS: C33H53N2O10의 (M+H)+에 대한 계산된 m/e=637.3700; 실측된 m/e=637.3718.
실시예 247
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 -C≡C-(3-퀴놀릴)이다
단계 247a: 반응식 1c로부터의 화합물 6E; R은 -CH 2 -C≡C-(3-퀴놀릴)이다
교반 막대가 장착된 압력 튜브에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)(6.2mg), 탈기된 트리에틸아민(2.5ml), 탈기된 N,N-디메틸포름아미드(0.5ml)를 채운 다음, 3-브로모퀴놀린(93㎕) 및 단계 246h로부터의 화합물 샘플(300mg)을 채우고, 마지막으로 요오드화구리(Ⅱ)(0.84mg)를 채운다. 반응물을 질소 대기하에 밀봉시키고 2시간 동안 60℃로 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 1:1 에테르/에틸 아세테이트로 희석시키고 물 및 염수로 3회 세척한다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시킨 다음 진공하에 농축시킨다. 고 진공으로 건조시켜 조 생성물을 374mg 수득한다. 조 생성물을 30% 아세톤/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(280mg, 78%)을 수득한다. MS(APCI)+ m/e 806 (M+H)+.
단계 247b: 화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 -C≡C-(3-퀴놀릴)이다
단계 247a로부터의 화합물(270mg)을 메탄올에 용해시키고 주위 온도에서 18시간 동안 교반한다. 진공하에 농축시키고 고 진공하에 일정한 중량이 되도록 건조시킨 후, 조 생성물 260mg을 수득한다. 98:1:1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 221mg 수득한다. 고 분해능 FAB MS: C42H58N3O10의 (M+H)+에 대한 계산된 m/e=764.4122; 실측된 m/e=764.4121.
실시예 248
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 -C≡C-(6-니트로-3-퀴놀릴)이다
3-브로모퀴놀린을 6-니트로-3-브로모퀴놀린으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 247의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. 고 분해능 FAB MS: C42H57N4O12의 (M+H)+에 대한 계산된 m/e=809.3973; 실측된 m/e=809.3966.
실시예 249
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 -C≡C-페닐이다
3-브로모퀴놀린을 요오도벤젠으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 247의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. 고 분해능 FAB MS: C39H57N2O10의 (M+H)+에 대한 계산된 m/e=713.4013; 실측된 m/e=713.3998.
실시예 250
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 -C≡C-나프틸이다
3-브로모퀴놀린을 1-요오도나프탈렌으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 247의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. 고 분해능 FAB MS: C43H59N2O10의 (M+H)+에 대한 계산된 m/e=763.4170; 실측된 m/e=763.4161.
실시예 251
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 -C≡C-(2-나프틸)이다
3-브로모퀴놀린을 2-브로모나프탈렌으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 247의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. 고 분해능 FAB MS: C43H59N2O10의 (M+H)+에 대한 계산된 m/e=763.4170; 실측된 m/e=763.4150.
실시예 252
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 -C≡C-(6-메톡시-2-나프틸)이다
3-브로모퀴놀린을 6-메톡시-2-브로모나프탈렌으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 247의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. 고 분해능 FAB MS: C44H61N2O11의 (M+H)+에 대한 계산된 m/e=793.4275; 실측된 m/e=793.4256.
실시예 253
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 -C≡C-(6-클로로-2-나프틸)이다
3-브로모퀴놀린을 6-클로로-3-브로모퀴놀린으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 247의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. 고 분해능 FAB MS: C42H57N3O10Cl의 (M+H)+에 대한 계산된 m/e=798.3732; 실측된 m/e=798.3743.
실시예 254
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 -C≡C-(6-퀴놀릴)이다
3-브로모퀴놀린을 6-브로모퀴놀린으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 247의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. 고 분해능 FAB MS: C42H58N3O10의 (M+H)+에 대한 계산된 m/e=764.4122; 실측된 m/e=764.4116.
실시예 255
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 -C≡C-(2-메틸-6-퀴놀릴)이다
3-브로모퀴놀린을 6-브로모-2-메틸퀴놀린으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 247의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. 고 분해능 FAB MS: C43H60N3O10의 (M+H)+에 대한 계산된 m/e=778.4279; 실측된 m/e=778.4282.
실시예 256
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 -C≡C-(5-(N-(2-피리딜)아미노)카보닐)푸라닐)이다
3-브로모퀴놀린을 5-브로모-푸란-2-카복실산 피리딘-2-일 아미드로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 247의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS (FAB+): (M+H)+ 에 대한 m/e 823.
실시예 257
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 -C≡C-(1-페닐에테닐)이다
3-브로모퀴놀린을 α-브로모스티렌으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 247의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS (ESI) m/e 739 (M+H)+.
실시예 258
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 -C≡C-Br이다
단계 258a: 반응식 1c로부터의 화합물 6E; R은 -CH 2 -C≡C-Br이다
아세톤(1ml) 중의 실시예 246, 단계 h로부터의 화합물(100mg)의 질소하 용액에 아세트산(8.4㎕)을 주위 온도에서 가한다. 아세톤 1ml 중의 N-브로모석신이미드(39mg) 및 질산은(2.5mg)을 함유하는 제2의 용액을 제조한 다음 질소하의 실온에서 10분 동안 교반하고 0℃로 냉각시킨다. 이어서, 제1 용액을 제2 용액에 한번에 가하고 냉각 욕을 제거한 다음, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨을 가하며, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척한 다음 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카 겔 상에서 40% 아세톤/헥산으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(50mg, 46%)을 수득한다.
단계 258b: 화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 -C≡C-Br이다
단계 258a로부터의 화합물 샘플(35mg)을 메탄올(2ml)에 용해시키고 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔사를 5:94:1 메탄올/디클로로메탄/1% NH4OH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(32mg, 26%)을 수득한다. MS (ESI) m/e 715 (M+H)+.
실시예 259
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 -(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)이다
단계 259a: 반응식 1c로부터의 화합물 6D; R은 -CH 2 -CH(OH)CH 2 OH이고 R p 는 아세틸이다
실온에서 THF(25ml) 중의 실시예 176, 단계 d로부터의 화합물 샘플(5.0g, 7.32mmol; R이 -CH2CH=CH2이고 Rp가 아세틸인 반응식 1c로부터의 화합물 6D) 및 N-메틸모르폴린 N 옥사이드(1.7g, 14.5mmol)에 OsO4(H2O 중의 4%, 0.090ml, 0.0147mmol)을 가하고 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 반응물을 중아황산나트륨(1.5g), 물(10ml)로 급냉시키고 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이를 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 제거하여 표제 화합물(3.17g)을 수득한다.
단계 259b: 반응식 1c로부터의 화합물 6D; R은 -CH 2 -(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)이고 R p 는 아세틸이며 R d 는 H이다
톨루엔(7ml) 중의 단계 259a로부터의 화합물 샘플(500mg, 0.70mmol) 및 2,2-디메톡시프로판(0.26ml, 2.1mmol)에 p-톨루엔설폰산(160mg, 0.84mmol)을 가하고 혼합물을 55℃에서 3일 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 용액을 10% 탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 2:97:1 메탄올/클로로포름/수산화암모늄으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(363mg)을 수득한다.
단계 259c: 반응식 1c로부터의 화합물 6E; R은 -CH 2 -(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)이고 R p 는 아세틸이며 R d 는 H이다
실시예 1, 단계 f의 과정에 따라서, 단계 259b로부터의 화합물 샘플(356mg, 0.47mmol)을 N-클로로석신이미드 및 디메틸설파이드로 산화시켜 표제 화합물(371mg)을 수득한다.
단계 259d: 화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 -(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)이다
단계 259c로부터의 화합물 샘플(100mg, 0.13mmol)을 실온에서 메탄올(4ml) 속에서 밤새 교반한다. 용매를 제거하고, 잔사를 0.9:98:1 메탄올/클로로포름/수산화암모늄으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(87mg)을 수득한다. MS m/e 713 (M+H)+.
실시예 260
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH(OH)CH 2 OH이다
실시예 259로부터의 화합물 샘플(100mg, 0.13mmol)을 4:1 THF/물(2.5ml)에서 p-톨루엔설폰산(35mg, 0.18mmol)과 함께 환류하에 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 용액을 10% 탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 2:97:1 메탄올/클로로포름/수산화암모늄으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(61mg)을 수득한다. MS m/e 689 (M+H)+.
실시예 261
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 CH(OH)-페닐이다
0℃하 질소하의 무수 THF(16ml) 중의 실시예 220으로부터의 화합물 샘플(550mg, 0.87mmol)에 에테르 중의 페닐 마그네슘 브로마이드 용액(3.0M, 2.0ml, 6.0mmol)을 가한다. 혼합물을 약 1시간 동안 교반하고, 반응물을 포화 염화암모늄 용액으로 급냉시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 이 용액을 물 및 염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 제거하여 잔사를 10:90:0.5 메탄올/디클로로메탄/수산화암모늄으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(235mg)을 2개의 이성체로서 수득한다. 이성체 A: MS m/e 719 (M+H)+. 이성체 B: MS m/e 719 (M+H)+.
실시예 262
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 N(NH 2 )이며 R은 -CH 2 CH=CH 2 이다
9:1 아세토니트릴/물(10ml) 중의 실시예 102, 단계 b로부터의 화합물 샘플(793mg, 1.0mmol)에 하이드라진(85% 수용액, 0.50ml, 10.0mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 질소하에 4일 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기 상을 물 및 염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 제거하여 잔사를 5:95:0.5 메탄올/클로로포름/수산화암모늄으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(91mg)을 수득한다. MS m/e 654 (M+H)+.
실시예 263
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 N(NH 2 )이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(3-퀴놀릴)이다
실시예 177로부터의 화합물을 실시예 262로부터의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 178의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS m/e 781 (M+H)+. 고 분해능 FAB MS: C42H59N3O10의 (M+H)+에 대해 계산된 m/e=781.4176; 실측된 m/e=781.4188.
실시예 264
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 N(NH 2 )이며 R은 -CH 2 -CH 2 CH 2 -(3-퀴놀릴)이다
실시예 3으로부터의 화합물을 실시예 262로부터의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 3의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS m/e 768 (M+H)+. 고 분해능 FAB MS: C42H61N3O10의 (M+H)+에 대해 계산된 m/e=768.4435; 실측된 m/e=768.4437.
실시예 265
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH 2 이며 R은 -CH 2 -CH=CH-나프틸이다
실시예 178의 3-브로모퀴놀린을 1-브로모나프탈렌으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 178의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS m/e 764 (M+H)+.
실시예 266
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH 2 이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(3-(2-푸라닐)-6-퀴놀릴)이다
무수 톨루엔 중의 실시예 219의 화합물의 2'-아세틸화 유도체(실시예 177, 단계 a의 과정에 의해 아세틸화됨) 샘플(177mg, 0.200mmol), 2-(트리부틸스태닐)푸란(78㎕, 0.200mmol) 및 Pd(트리페닐포스핀)4(23mg, 0.020mmol)의 혼합물을 밀폐된 튜브에서 60 내지 90℃에서 20시간 동안 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 5% 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카 겔 상에서 1:1 아세톤/헥산으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 정제하여 아세틸화 표제 화합물을 수득한다. 이 물질을 48시간 동안 메탄올과 함께 교반하고, 용매를 제거한다. 잔사를 95:5:0.5 디클로로메탄/메탄올/디메틸아민으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 수득한다(102mg). MS m/e 832 (M+H)+. 고 분해능 FAB MS: C46H61N3O11의 (M+H)+에 대해 계산된 m/e=832.4384; 실측된 m/e=832.4384.
실시예 267
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH 2 이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(8-클로로-3-퀴놀릴)이다
실시예 178의 3-브로모퀴놀린을 8-클로로-3-브로모퀴놀린으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 178의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS m/e 800 (M+H)+. 고 분해능 FAB MS: C42H58ClN3O10의 (M+H)+에 대해 계산된 m/e=800.3889; 실측된 m/e=800.3890.
실시예 268
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH 2 이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(4-클로로-2-트리플루오로메틸-6-퀴놀릴)이다
실시예 178의 3-브로모퀴놀린을 6-브로모-4-클로로-2-트리플루오로메틸퀴놀린으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 178의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS m/e 868 (M+H)+.
실시예 269
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH 2 이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(2-플루오레닐)이다
실시예 178의 3-브로모퀴놀린을 2-브로모플루오렌으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 178의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS m/e 803 (M+H)+.
실시예 270
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH 2 이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(9-플루오레논-2-일)이다
실시예 178의 3-브로모퀴놀린을 2-요오도-9-플루오로레논으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 178의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS m/e 817 (M+H)+. C46H60N2O11에 대한 원소 분석: 계산치: C, 67.63; H, 7.40; N, 3.43; 실측치: C, 68.11; H, 8.08; N, 3.21.
실시예 271
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH 2 이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(6-벤조일-2-나프틸)이다
실시예 178의 3-브로모퀴놀린을 6-벤조일-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)나프탈렌(6-벤조일-2-나프톨을 트리플루오로메틸설폰산 무수물과 반응시켜 제조됨)으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 178의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS m/e 869 (M+H)+.
실시예 272
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH 2 이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(7-메톡시-2-나프틸)이다
실시예 178의 3-브로모퀴놀린을 7-메톡시-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)나프탈렌(7-메톡시-2-나프톨을 트리플루오로메틸설폰산 무수물과 반응시켜 제조됨)으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 178의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS m/e 795 (M+H)+. C44H62N2O11·0.5H2O에 대한 원소 분석: 계산치: C, 65.73; H, 7.90; N, 3.48; 실측치: C, 65.62; H, 8.06; N, 3.49.
실시예 273
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH 2 이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(3-페닐-6-퀴놀릴)이다
디옥산(2ml) 중의 실시예 219의 화합물의 2'-아세틸화 유도체(실시예 177, 단계 a의 과정에 의해 아세틸화됨) 샘플(177mg, 0.200mmol), Pd(트리페닐포스핀)4(11.5mg, 0.010mmol), CuBr(1.43mg) 및 (트리부틸스태닐)벤젠(78.3㎕)의 혼합물을 밀폐된 튜브에서 100℃에서 15시간 동안 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 5% 수성 탄산나트륨 및 염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시킨다. 용매를 제거하고 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하여 아세틸화 표제 화합물(77mg)을 수득한다. 이 물질을 48시간 동안 메탄올과 함께 교반하고, 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(54.2mg)을 수득한다. MS m/e 842 (M+H)+.
실시예 274
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH 2 이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(3-(2-피리딜)-6-퀴놀릴)이다
실시예 273의 2-(트리부틸스태닐)푸란을 2-(트리부틸스태닐)피리딘으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 273의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS m/e 841 (M+H)+.
실시예 275
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH 2 이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(3-(2-티오페닐)-6-퀴놀릴)이다
실시예 273의 2-(트리부틸스태닐)푸란을 2-(트리부틸스태닐)티오펜으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 273의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS m/e 848 (M+H)+.
실시예 276
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH 2 이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(4-메틸나프틸)이다
실시예 177의 2'-아세틸화 화합물을 실시예 102, 단계 c의 2'-벤조일화 화합물로 대체하고 실시예 178의 3-브로모퀴놀린을 1-브로모-4-메틸나프탈렌으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 178의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS m/e 779 (M+H)+. 고 분해능 FAB MS: C44H62N2O10의 (M+H)+에 대해 계산된 m/e=779.4483; 실측된 m/e=779.4495.
실시예 277
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH 2 이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(6-β-D-갈락토피라노실-2-나프틸)이다
실시예 177의 2'-아세틸화 화합물을 실시예 102, 단계 c의 2'-벤조일화 화합물로 대체하고 실시예 178의 3-브로모퀴놀린을 6-브로모-2-나프틸-β-D-갈락토피라노시드(시판원: 시그마 알드리치(Sigma Aldrich))로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 178의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS m/e 943 (M+H)+.
실시예 278
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH 2 이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(7-퀴놀릴)이다
실시예 177의 2'-아세틸화 화합물을 실시예 102, 단계 c의 2'-벤조일화 화합물로 대체하고 실시예 178의 3-브로모퀴놀린을 7-(트리플루오로설포닐)퀴놀린으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 178의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS m/e 766 (M+H)+.
실시예 279
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH 2 이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(4-플루오로나프틸)이다
실시예 177의 2'-아세틸화 화합물을 실시예 102, 단계 c의 2'-벤조일화 화합물로 대체하고 실시예 178의 3-브로모퀴놀린을 1-브로모-4-플루오로나프탈렌으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 178의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS m/e 783 (M+H)+. 고 분해능 FAB MS: C43H59FN2O10의 (M+H)+에 대해 계산된 m/e=783.4227; 실측된 m/e=783.4223.
실시예 280
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH 2 이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(3-비페닐)이다
실시예 177의 2'-아세틸화 화합물을 실시예 102, 단계 c의 2'-벤조일화 화합물로 대체하고 실시예 178의 3-브로모퀴놀린을 3-브로모비페닐로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 178의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS m/e 791 (M+H)+. 고 분해능 FAB MS: C45H63N2O10의 (M+H)+에 대해 계산된 m/e=791.4483; 실측된 m/e=791.4492.
실시예 281
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH 2 이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(5-니트로나프틸)이다
실시예 177의 2'-아세틸화 화합물을 실시예 102, 단계 c의 2'-벤조일화 화합물로 대체하고 실시예 178의 3-브로모퀴놀린을 1-브로모-5-니트로나프탈렌으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 178의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다.
실시예 282
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH 2 이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(4-피롤릴페닐)이다
실시예 177의 2'-아세틸화 화합물을 실시예 102, 단계 c의 2'-벤조일화 화합물로 대체하고 실시예 178의 3-브로모퀴놀린을 1-(4-요오도페닐)피롤로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 178의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS m/e 780 (M+H)+. 고 분해능 FAB MS: C43H61N3O10의 (M+H)+에 대해 계산된 m/e=780.4430; 실측된 m/e=780.4424.
실시예 283
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH 2 이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(6-메톡시-2-나프틸)이다
실시예 177의 2'-아세틸화 화합물을 실시예 102, 단계 c의 2'-벤조일화 화합물로 대체하고 실시예 178의 3-브로모퀴놀린을 2-브로모-6-메톡시나프탈렌으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 178의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS m/e 795 (M+H)+. 고 분해능 FAB MS: C44H62N2O11의 (M+H)+에 대해 계산된 m/e=795.4426; 실측된 m/e=795.4426.
실시예 284
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH 2 이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(3,5-디클로로페닐)이다
실시예 177의 2'-아세틸화 화합물을 실시예 102, 단계 c의 2'-벤조일화 화합물로 대체하고 실시예 178의 3-브로모퀴놀린을 1,3-디클로로-5-요오도벤젠으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 178의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS m/e 783 (M+H)+. 고 분해능 FAB MS: C39H57Cl2N2O10의 (M+H)+에 대해 계산된 m/e=783.3390; 실측된 m/e=783.3392.
실시예 285
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH 2 이며 R은 -CH 2 -(3-요오도페닐)이다
실시예 1, 단계 a의 알릴 브로마이드를 3-요오도벤질 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 a 내지 f의 과정을 수행하여, 반응식 1b로부터의 화합물 9(여기서, R은 3-요오도페닐메틸이고 Rp는 벤조일이다)를 수득하고, 이를 실시예 102의 과정에 따르는 화합물로 처리하여 표제 화합물을 제조한다. MS m/e 815 (M+H)+.
실시예 286
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH 2 이며 R은 -CH 2 -(3-(2-푸라닐)페닐)이다
실시예 265의 화합물을 실시예 285의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 266의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS m/e 689 (M+H)+.
실시예 287
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH 2 이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(6-하이드록시-2-나프틸)이다
실시예 177의 2'-아세틸화 화합물을 실시예 102, 단계 c의 2'-벤조일화 화합물로 대체하고 실시예 178의 3-브로모퀴놀린을 6-브로모-2-나프톨로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 178의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS m/e 781 (M+H)+.
실시예 288
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH 2 이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(6-(2-브로모에톡시)-2-나프틸)이다
실시예 178의 3-브로모퀴놀린을 6-브로모-2-(2-브로모에톡시)나프탈렌으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 178의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS m/e 887 (M+H)+.
실시예 289
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH 2 이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(6-(2-(테트라졸릴)에톡시-2-나프틸)이다
아세토니트릴(4ml) 중의 실시예 288로부터의 화합물 샘플(371mg, 0.4mmol)에 테트라졸(138mg, 2mmol) 및 트리에틸아민(0.556ml, 4mmol)을 가하고 혼합물을 60℃에서 질소하에 밤새 가열한다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 용액을 5% 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 농축시킨다. 잔사를 97:3:0.5 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 이 생성물을 실온에서 2일 동안 메탄올 중에서 교반한 다음, 생성물을 99:1:0.5 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. MS m/e 877 (M+H)+.
실시예 290
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH 2 이며 R은 -CH 2 -CH=CH-나프틸이다
실시예 178의 3-브로모퀴놀린을 1-브로모나프탈렌으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 178의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS m/e xxx (M+H)+.
실시예 291
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 -C≡C-(2-페닐에테닐)이다
3-브로모퀴놀린을 베타-브로모스티렌으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 247의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS(ESI) m/e 739 (M+H)+.
실시예 292
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(5-(3-이소옥사졸릴)-2-티오페닐)이다
단계 292a: 반응식 7로부터의 화합물 37; R BB 는 OH이다
-10℃에서 보란-THF 착물(테트라하이드로푸란 중의 1몰 용액) 11.8ml(11.8mmol)에 2-메틸-2-부텐(2.7ml, 24mmol)을 가한다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란 10ml 중의, 실시예 246, 단계 h로부터의 화합물[반응식 1c로부터의 화합물 6E; Rp는 아세틸이고 R은 -CH2-C≡C-H이다, 2g, 2.95mmol]을 함유하는 별도로 제조된 용액을 한번에 가한다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 주위 온도로 가온시킨다. 3시간 후, 반응물을 0℃로 재냉각시키고 5% 수성 탄산나트륨을 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 농축시키고 진공하에 건조시켜 조 생성물을 3.6g 수득하고, 이를 아세톤/헥산(1:1)으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물(0.85g, 40%)을 수득한다.
단계 292b: 화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R c 는 아세틸이고 R은 -CH 2 -CH=CH-(5-(3-이소옥사졸릴)-2-티오페닐)이다
교반 막대가 장착된 압력 튜브에 단계 292a로부터의 화합물 100mg(0.138mmol), 탄산칼륨(42mg, 0.3mmol), 2-브로모-5-(이소옥사졸-3-일)티오펜(48mg, 0.21mmol), 팔라듐(Ⅱ)아세테이트(0.15mg, 0.7mmol), 아세톤 0.75ml 및 물 0.75ml를 채운다. 2회의 동결-펌프-해동 주기를 수행하여 반응물을 탈기시킨다. 이어서, 반응 튜브를 질소하에 밀봉시키고 2시간 동안 65℃에서 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물 및 염수로 연속적으로 세척한다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 고 진공으로 일정한 중량이 되도록 건조시켜 조 생성물을 140mg 수득한다.
단계 292c: 화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(5-(3-이소옥사졸릴)-2-티오페닐)이다
단계 292b로부터의 화합물(140㎎)을 메탄올 5ml에 용해시키고, 용액을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 용액을 진공하에 농축시키고 일정한 중량이 되도록 건조시킨다. 조 생성물을 98:1:1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제하여 표제 화합물을 34mg 수득한다. 고 분해능 FAB MS: C40H58N3O11S의 (M+H)+에 대해 계산된 m/e=788.3792; 실측된 m/e=788.3809.
실시예 293
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(1,3-디메틸-2,4-디옥소-5-피리미디닐)이다
2-브로모-5-(이소옥사졸-3-일)티오펜을 5-브로모-1,3-디메틸우라실로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 292의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. 고 분해능 FAB MS: C39H61N4O12의 (M+H)+에 대해 계산된 m/e=777.4286; 실측된 m/e=777.4291.
실시예 294
화학식 9의 화합물; L은 CO이고 T는 NH이며 R은 -CH 2 -CH=CH-(5-(2-피리딜)아미노카보닐-2-푸라닐)이다
2-브로모-5-(이소옥사졸-3-일)티오펜을 5-브로모-푸란-2-카복실산 피리딘-2-일-아미드로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 292의 과정을 수행하여 표제 화합물을 제조한다. MS (ESI)+: (M+H)+에서의 m/e 825.
본 발명에 따라서, 에리트로마이신 A 및 6-O-메틸 에리트로마이신 A에 비해 산 안정성이 증가되고 그람 음성 세균 및 매크롤라이드-내성 그람 양성 세균에 대한 활성이 증진된 새로운 부류의 6-O-치환된 에리트로마이신 유도체를 제공하여, 세균성 감염을 치료할 수 있다.

Claims (9)

  1. 다음 화학식 2의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 2
    위의 화학식 2에서,
    Y 및 Z는 함께 그룹 X
    {여기서,
    X는 (1) =O,
    (2) =N-OH,
    (3) =N-O-R1[여기서, R1은
    (a) 치환되지 않은 C1-C12-알킬,
    (b) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
    (c) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
    (d) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
    (e) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
    (f) C3-C12-사이클로알킬 및
    (g) -Si-(R2)(R3)(R4)(여기서, R2, R3 및 R4는 각각 C1-C12-알킬 및
    아릴로부터 독립적으로 선택된다)
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 및
    (4) =N-O-C(R5)(R6)-O-R1[여기서, R5 및 R6은
    (a) 수소,
    (b) 치환되지 않은 C1-C12-알킬,
    (c) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
    (d) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
    (e) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬 및
    (f) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬
    로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R5 및 R6
    은, 이들이 결합된 원자와 함께, C3-C12-사이클로알킬 환을 형성한
    다]로 이루어진 그룹으로부터선택된다}로 정의되거나,
    Y 및 Z 중의 하나는 수소이고 다른 하나는
    (1) 수소,
    (2) 하이드록시,
    (3) 보호된 하이드록시 및
    (4) -NR7R8[여기서, R7 및 R8은 수소 및 C1-C6-알킬로 이루어진 그룹으로부
    터 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은, 이들이 연결된 질소원자와 함께,
    3원 내지 7원 환을 형성하며, 당해 환이 5원 내지 7원인 경우, -O-, -NH-
    , -N(C1-C6-알킬-)-, -N(아릴)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된 아릴-
    C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환
    된 헤테로아릴-C1-C6-알킬-)- , -S- 및 -S(O)n-(여기서, n은 1 또는 2이
    다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 관능기를 함유할 수도 있다]
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    Ra는 수소 또는 하이드록시이며,
    Rc는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며,
    R은
    (1)(a) -C≡N,
    (b) -F,
    (c) -CO2R10[여기서, R10은 아릴 치환된 C1-C3-알킬 또는 헤테로아릴 치
    환된 C1-C3-알킬이다],
    (d) -S(O)nR10,
    (e) 아릴,
    (f) 치환된 아릴,
    (g) 헤테로아릴 및
    (h) 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 메틸,
    (2)(a) 할로겐,
    (b) 하이드록시,
    (c) C1-C3-알콕시,
    (d) C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시,
    (e) -N3,
    (f) -O-SO2-(치환된 C1-C6-알킬),
    (g) -NR13R14[여기서, R13 및 R14는
    (ⅰ) 수소,
    (ⅱ) C1-C12-알킬,
    (ⅲ) 치환된 C1-C12-알킬,
    (ⅳ) C3-C12-알케닐,
    (ⅴ) 치환된 C3-C12-알케닐,
    (ⅵ) C3-C12-알키닐,
    (ⅶ) 치환된 C3-C12-알키닐,
    (ⅷ) 아릴,
    (ⅸ) C3-C8-사이클로알킬,
    (ⅹ) 치환된 C3-C8-사이클로알킬,
    (ⅹⅰ) 치환된 아릴,
    (ⅹⅱ) 헤테로사이클로알킬,
    (ⅹⅲ) 치환된 헤테로사이클로알킬,
    (ⅹⅳ) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
    (ⅹⅴ) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
    (ⅹⅵ) 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬,
    (ⅹⅶ) 치환된 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬,
    (ⅹⅷ) C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬
    (ⅹⅸ) 치환된 C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬,
    (ⅹⅹ) 헤테로아릴,
    (ⅹⅹⅰ) 치환된 헤테로아릴,
    (ⅹⅹⅱ) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬 및
    (ⅹⅹⅲ) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    R13 및 R14는, 이들이 결합된 원자와 함께,
    (ⅰ) 할로겐,
    (ⅱ) 하이드록시,
    (ⅲ) C1-C3-알콕시,
    (ⅳ) C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시,
    (ⅴ) 옥소,
    (ⅵ) C1-C3-알킬,
    (ⅶ) 할로-C1-C3-알킬 및
    (ⅷ) C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환될 수 있는 3
    원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다],
    (h) -CO2R10,
    (i) =N-O-R10,
    (j) -C ≡N,
    (k) -O-S(O)nR10,
    (l) 아릴,
    (m) 치환된 아릴,
    (n) 헤테로아릴,
    (o) 치환된 헤테로아릴,
    (p) 치환된 C3-C8-사이클로알킬,
    (q) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
    (r) 헤테로사이클로알킬 및
    (s) 치환된 헤테로사이클로알킬
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 C2-C10-알킬,
    (3)(a) 할로겐,
    (b) -CHO,
    (c) -CO2R10,
    (d) -C(O)-R9,
    (e) -C(O)NR11R12,
    (f) -C ≡N,
    (g) 아릴,
    (h) 치환된 아릴,
    (i) 헤테로아릴,
    (j) 치환된 헤테로아릴,
    (k) C3-C7-사이클로알킬 및
    (l) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 C3-알케닐,
    (4) C4-C10-알케닐,
    (5)(a) 할로겐,
    (b) C1-C3-알콕시,
    (c) 옥소,
    (d) -CHO,
    (e) -CO2R10,
    (f) -C(O)NR11R12,
    (g) -NR13R14,
    (h) =N-O-R10,
    (i) -C ≡N,
    (j) -O-S(O)nR10,
    (k) 아릴,
    (l) 치환된 아릴,
    (m) 헤테로아릴,
    (n) 치환된 헤테로아릴,
    (o) C3-C7-사이클로알킬,
    (p) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
    (q) -NHC(O)R10,
    (r) -NHC(O)NR11R12,
    (s) =N-NR13R14,
    (t) =N-R9,
    (u) =N-NHC(O)R10 및
    (v) =N-NHC(O)NR11R12
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 C4-C10-알케
    닐,
    (6) C3-C10-알키닐 및
    (7)(a) 트리알킬실릴,
    (b) 아릴,
    (c) 치환된 아릴,
    (d) 헤테로아릴 및
    (e) 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C3-C10-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    상기 치환기 정의 중,
    아릴은 페닐, 비페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 그룹
    이고,
    치환된 아릴은 1개, 2개 또는 3개의 수소원자가 Cl, F, I, OH, CN, C1-
    C3-알킬, C1-C6-알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 니트로, 카복스알데히드,
    카복시, 알콕시카보닐, 카복스아미드, 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딜,
    피리미디닐, 퀴놀릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티오페닐,
    푸라닐 및 이소퀴놀리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해
    독립적으로 치환된 페닐, 비페닐 또는 나프틸이고,
    헤테로아릴은 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소
    옥사졸릴, 티오페닐, 푸라닐 및 이소퀴놀리닐로부터 선택된 그룹이고,
    치환된 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 수소원자가 Cl, Br, F, OH,
    CN, C1-C3-알킬, C1-C6-알콕시, 할로알킬, 아미노, 디알킬아미노, 니트
    로, 카복시, 알콕시카보닐, 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미
    디닐, 퀴놀릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티오페닐, 푸라닐
    및 이소퀴놀리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 독립적
    으로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소
    옥사졸릴, 티오페닐, 푸라닐 또는 이소퀴놀리닐이다.
  2. 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 세균성 감염 억제용 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 다음 화학식 2의 화합물.
    화학식 2
  4. 제3항에 있어서, Ra가 -OH이고 Rc가 벤조일이며 R이 알릴인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, Ra가 하이드록시이고 Rc가 수소인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, 화학식 8의 화합물.
    화학식 8
  7. 제6항에 있어서,
    X가 O이고 R이 알릴인 화학식 8의 화합물;
    X가 NOH이고 R이 알릴인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2C≡N인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH2NH2인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH2NHCH2-페닐인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH2NHCH2CH2-페닐인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH2NHCH2-(4-피리딜)인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH2NHCH2-(4-퀴놀릴)인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH=CH-페닐인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH2CH2-페닐인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH=CH-(4-메톡시페닐)인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH=CH-(4-클로로페닐)인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH=CH-(3-퀴놀릴)인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH2CH2OH인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH2NHCH3인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH2NHCH2OH인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH2N(CH3)2인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH2(1-모르폴리닐)인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2F인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH2OCH3인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH=CH(CH3)2인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH2OCH2CH2OCH3인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2SCH3인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH2F인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2-(4-니트로페닐)인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2-(4-클로로페닐)인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2-(4-메톡시페닐)인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2-(4-시아노페닐)인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH=CHC(O)OCH3인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH=CHC(O)OCH2CH3인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH=CHCH3인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH=CHCH2CH3인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH=CHCH2CH2CH3인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2C≡C-Si(CH3)3인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2C≡CCH2CH2CH2CH2CH2CH3인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2C≡CCH3인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2-(2-피리딜)인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2-(3-피리딜)인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2-(4-피리딜)인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2-(4-퀴놀릴)인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2C(O)OCH3인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2S(O)2-페닐인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH=CH-(4-퀴놀릴)인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH2CH2-(4-퀴놀릴)인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH=CH-(5-퀴놀릴)인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH2CH2-(5-퀴놀릴)인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH=CH-(4-벤즈옥사졸릴)인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2CH=CH-(7-벤즈이미다졸릴)인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2-(3-요오도페닐)인 화학식 8의 화합물;
    X가 O이고 R이 -CH2-(2-나프틸)인 화학식 8의 화합물 및
    X가 O이고 R이 -CH2-CH=CH-(4-플루오로페닐)인 화학식 8의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  8. 화학식
    의 화합물
    [여기서, Rp는 하이드록시 보호 그룹이고, V는 =N-O-R1 또는 =N-O-C(R5)(R6)-O-R1이다]을 비양성자성 용매 속에서 염기로 처리하고, 이어서 알킬화제로 처리하여 화학식
    의 화합물을 수득하는 단계(a),
    2'- 및 4"-하이드록시 그룹을 탈보호시켜 화학식
    의 화합물을 수득하는 단계(b),
    산의 존재하에 적합한 용매 속에서 탈옥심화하여 화학식
    의 중간체를 수득하는 단계(c),
    산으로 가수분해시켜 클라디노즈 잔기를 제거하고, 하이드록시 보호 시약으로 처리함으로써 2'- 하이드록시 그룹을 보호시켜 화학식
    의 화합물을 수득하는 단계(d) 및
    3-하이드록시 그룹을 산화시킨 후, 목적하는 화합물을 분리시키거나, 3-하이드록시 그룹을 산화시키고, 2'-하이드록실 그룹을 탈보호시킨 다음, 목적하는 화합물을 분리시키는 단계(e)를 포함하여, 다음 화학식 2의 6-O-치환된 매크롤라이드 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 2
    위의 화학식 2에서,
    Y 및 Z는 함께 그룹 X
    {여기서,
    X는 (1) =O,
    (2) =N-OH,
    (3) =N-O-R1[여기서, R1은
    (a) 치환되지 않은 C1-C12-알킬,
    (b) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
    (c) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
    (d) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
    (e) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
    (f) C3-C12-사이클로알킬 및
    (g) -Si-(R2)(R3)(R4)(여기서, R2, R3 및 R4는 각각 C1-C12-알킬 및
    아릴로부터 독립적으로 선택된다)
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 및
    (4) =N-O-C(R5)(R6)-O-R1[여기서, R5 및 R6은
    (a) 수소,
    (b) 치환되지 않은 C1-C12-알킬,
    (c) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
    (d) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
    (e) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬 및
    (f) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬
    로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R5 및 R6
    은, 이들이 결합된 원자와 함께, C3-C12-사이클로알킬 환을 형성한
    다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}로 정의되거나,
    Y 및 Z 중의 하나는 수소이고 다른 하나는
    (1) 수소,
    (2) 하이드록시,
    (3) 보호된 하이드록시 및
    (4) -NR7R8[여기서, R7 및 R8은 수소 및 C1-C6-알킬로 이루어진 그룹으로부
    터 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은, 이들이 연결된 질소원자와 함
    께, 3원 내지 7원 환을 형성하며, 당해 환이 5원 내지 7원인 경우, -O-,
    -NH-, -N(C1-C6-알킬-)-, -N(아릴)-, -N(아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(치환된
    아릴-C1-C6-알킬-)-, -N(헤테로아릴)-, -N(헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-,
    -N(치환된 헤테로아릴-C1-C6-알킬-)-, -S- 및 -S(O)n-(여기서, n은 1 또
    는 2이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 관능기를 함유할 수
    도 있다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    Ra는 수소 또는 하이드록시이며,
    Rc는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며,
    R은
    (1)(a) -C≡N,
    (b) -F,
    (c) -CO2R10[여기서, R10은 아릴 치환된 C1-C3-알킬 또는 헤테로아릴 치
    환된 C1-C3-알킬이다],
    (d) S(O)nR10[여기서, n은 0, 1 또는 2이다],
    (e) 아릴,
    (f) 치환된 아릴,
    (g) 헤테로아릴 및
    (h) 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 메틸,
    (2)(a) 할로겐,
    (b) 하이드록시,
    (c) C1-C3-알콕시,
    (d) C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시,
    (e) -N3,
    (f) -O-SO2-(치환된 C1-C6-알킬),
    (g) -NR13R14[여기서, R13 및 R14는
    (ⅰ) 수소,
    (ⅱ) C1-C12-알킬,
    (ⅲ) 치환된 C1-C12-알킬,
    (ⅳ) C3-C12-알케닐,
    (ⅴ) 치환된 C3-C12-알케닐,
    (ⅵ) C3-C12-알키닐,
    (ⅶ) 치환된 C3-C12-알키닐,
    (ⅷ) 아릴,
    (ⅸ) C3-C8-사이클로알킬,
    (ⅹ) 치환된 C3-C8-사이클로알킬,
    (ⅹⅰ) 치환된 아릴,
    (ⅹⅱ) 헤테로사이클로알킬,
    (ⅹⅲ) 치환된 헤테로사이클로알킬,
    (ⅹⅳ) 아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
    (ⅹⅴ) 치환된 아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
    (ⅹⅵ) 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬,
    (ⅹⅶ) 치환된 헤테로사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬,
    (ⅹⅷ) C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬
    (ⅹⅸ) 치환된 C3-C8-사이클로알킬로 치환된 C1-C12-알킬,
    (ⅹⅹ) 헤테로아릴,
    (ⅹⅹⅰ) 치환된 헤테로아릴,
    (ⅹⅹⅱ) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬 및
    (ⅹⅹⅲ) 치환된 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    R13 및 R14는, 이들이 결합된 원자와 함께,
    (ⅰ) 할로겐,
    (ⅱ) 하이드록시,
    (ⅲ) C1-C3-알콕시,
    (ⅳ) C1-C3-알콕시-C1-C3-알콕시,
    (ⅴ) 옥소,
    (ⅵ) C1-C3-알킬,
    (ⅶ) 할로-C1-C3-알킬 및
    (ⅷ) C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환될 수 있는 3
    원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 환을 형성한다],
    (h) -CO2R10,
    (i) =N-O-R10,
    (j) -C ≡N,
    (k) -O-S(O)nR10,
    (l) 아릴,
    (m) 치환된 아릴,
    (n) 헤테로아릴,
    (o) 치환된 헤테로아릴,
    (p) 치환된 C3-C8-사이클로알킬,
    (q) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
    (r) 헤테로사이클로알킬 및
    (s) 치환된 헤테로사이클로알킬
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된 C2-C10-알킬,
    (3)(a) 할로겐,
    (b) -CHO,
    (c) -CO2R10,
    (d) -C(O)-R9,
    (e) -C(O)NR11R12,
    (f) -C ≡N,
    (g) 아릴,
    (h) 치환된 아릴,
    (i) 헤테로아릴,
    (j) 치환된 헤테로아릴,
    (k) C3-C7-사이클로알킬 및
    (l) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기로 치환된 C3-알케닐,
    (4) C4-C10-알케닐,
    (5)(a) 할로겐,
    (b) C1-C3-알콕시,
    (c) 옥소,
    (d) -CHO,
    (e) -CO2R10,
    (f) -C(O)NR11R12,
    (g) -NR13R14,
    (h) =N-O-R10,
    (i) -C ≡N,
    (j) -O-S(O)nR10,
    (k) 아릴,
    (l) 치환된 아릴,
    (m) 헤테로아릴,
    (n) 치환된 헤테로아릴,
    (o) C3-C7-사이클로알킬,
    (p) 헤테로아릴로 치환된 C1-C12-알킬,
    (q) -NHC(O)R10,
    (r) -NHC(O)NR11R12,
    (s) =N-NR13R14,
    (t) =N-R9,
    (u) =N-NHC(O)R10 및
    (v) =N-NHC(O)NR11R12
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C4-C10-
    알케닐,
    (6) C3-C10-알키닐 및
    (7)(a) 트리알킬실릴,
    (b) 아릴,
    (c) 치환된 아릴,
    (d) 헤테로아릴 및
    (e) 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C3-C10-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    상기 치환기 정의 중,
    아릴은 페닐, 비페닐 및 나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 그
    룹이고,
    치환된 아릴은 1개, 2개 또는 3개의 수소원자가 Cl, F, I, OH, CN, C1-
    C3-알킬, C1-C6-알콕시, 아미노, 디알킬아미노, 니트로, 카복스알데히
    드, 카복시, 알콕시카보닐, 카복스아미드, 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리
    딜, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티오페
    닐, 푸라닐 및 이소퀴놀리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에
    의해 독립적으로 치환된 페닐, 비페닐 또는 나프틸이고,
    헤테로아릴은 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이
    소옥사졸릴, 티오페닐, 푸라닐 및 이소퀴놀리닐로 이루어진 그룹으로부
    터 선택되는 그룹이고,
    치환된 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 수소원자가 Cl, Br, F, OH,
    CN, C1-C3-알킬, C1-C6-알콕시, 할로알킬, 아미노, 디알킬아미노, 니트
    로, 카복시, 알콕시카보닐, 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디
    닐, 퀴놀릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티오페닐, 푸라닐
    및 이소퀴놀리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 독립
    적으로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이
    소옥사졸릴, 티오페닐, 푸라닐 또는 이소퀴놀리닐이다.
  9. 제8항에 있어서, 단계(a)에서, 염기가 수산화칼륨, 수산화세슘, 테트라알킬암모늄 하이드록사이드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 이소프로폭사이드, 칼륨 3급-부톡사이드 및 칼륨 이소부톡사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 알킬화제가 알릴 브로마이드, 프로파길 브로마이드, 벤질 브로마이드, 2-플루오로에틸 브로마이드, 4-니트로벤질 브로마이드, 4-클로로벤질 브로마이드, 4-메톡시벤질 브로마이드, α-브로모-p-톨루니트릴, 신나밀 브로마이드, 메틸 4-브로모크로토네이트, 크로틸 브로마이드, 1-브로모-2-펜텐, 3-브로모-1-프로페닐 페닐 설폰, 3-브로모-1-트리메틸실릴-1-프로핀, 3-브로모-2-옥틴, 1-브로모-2-부틴, 2-피콜릴 클로라이드, 3-피콜릴 클로라이드, 4-피콜릴 클로라이드, 4-브로모메틸 퀴놀린, 브로모아세토니트릴, 에피클로로히드린, 브로모플루오로메탄, 메틸 브로모아세테이트, 메톡시메틸 클로라이드, 1-브로모-2-부탄온, 브로모클로로메탄, 1,3-디브로모-1-프로펜, 알릴 O-토실레이트 및 3-페닐프로필-O-트리플루오로메탄 설포네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 반응이 약 -15℃ 내지 약 50℃에서 0.5시간 내지 10일 동안 수행되고; 단계(b)에서, 탈보호 반응이 물 및 아세토니트릴 중의 아세트산을 사용하여 수행되며; 단계(c)에서, 탈옥심화제가 아황산수소나트륨, 피로황산나트륨, 티오황산나트륨, 황산나트륨, 아황산나트륨, 나트륨 하이드로설파이트, 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 디티오네이트, 티오황산칼륨 및 칼륨 메타비설파이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 무기 산화황 화합물, 또는 아질산나트륨 및 아질산칼륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 산의 존재하의 무기 아질산 염이고, 용매가 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 트리메틸실란올 및 이들 중 하나 이상의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 단계(d)에서, 하이드록시 보호 시약이 트리알킬실릴 할라이드, 아실 무수물 및 아실 할라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 단계(e)에서, 산화제가 N-클로로석신이미드-디메틸 설파이드 및 카보디이미드-디메틸설폭사이드로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 탈보호 반응이 메탄올 속에서 교반시킴으로써 수행되는 방법.
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