MXPA04007883A - Compuestos antimicrobianos de macrolido. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos antibacterianos que tienen la formula (I), y sales, profarmacos, y sales de profarmacos de los mismos, procedimientos para hacer los compuestos e intermediarios usados en los procedimientos, composiciones que contienen los compuestos, y metodos para la profilaxis o tratamiento de infecciones bacterianas que usan los compuestos.

Description

COMPUESTOS ANTIMICROBIANOS DE MACROLI DO CAMPO TECNICO Esta invención se refiere a compuestos con actividad antibacteriana, procedimientos para hacer los compuestos e intermediarios utilizados en los procedimientos, composiciones que contienen los compuestos, y métodos para la profilaxis o el tratamiento de infecciones bacterianas utilizando los compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Ya que la efectividad de muchos fármacos actualmente disponibles para la profilaxis o tratamiento infecciones bacterianas se está comprometiendo por la emergencia de bacterias resistentes a fármacos, podrían ser benéficos compuestos novedosos antibacterianos por su valor terapéutico y su contribución a la técnica antibacteriana.

COMPENDIO DE LA INVENCION Una primera modalidad de esta invención, por lo tanto, está dirigida a compuestos y sales, profármacos y sales profármacos de los mismos, que tengan actividad antibacteriana, los compuestos tienen la fórmula (I): en donde: dos de A1, B1, D1, y E1 son hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -CN, -OH, -SH, -C(0)H, -C(0)R1, -C(0)OH, -C(0)OR1, -C(0)NR2R3, o alquilo sustituido por uno, dos o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -CN, -OH, -SH, halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OR1, -SR1, -C(0)H, -C(0)R1, -C(0)OH, -C(0)OR1, -CH = N-OR1, -OC(0)R1, -OC(0)OR1, -C(0)NR2R3, -OC(0)NR R3, -NR2R3, N(R4)C(0)H, -N(R4)C(0)R1, -N(R4)C(0)NR2R3, -N(R4)S02R1, -OR1, -SR1, -S(0)R1, -S02R1, y -S02NR2R3, y el resto son hidrógeno; o A1 y D1, A1 y E1, B1 y D1 o B1 y D1 juntos son alquileno de 1 a 5 miembros o heteroalquileno de 2 a 5 miembros, y el resto son hidrógeno; o A1 y B1 juntos son alquileno de 1 a 7 miembros o heteroalquileno de 2 a 7 miembros, y D1 y E1 son hidrógeno; o D1 y E1 juntos son alquileno de 1 a 7 miembros o heteroalquileno de 2 a 7 miembros, y A1 y B son hidrógeno; X1 es hidrógeno o fluoruro; M es (E)-CH = CH, (Z)-CH = CH, o CsC; Y1 es arileno o heteroarileno; L1 se traza de izquierda a derecha y es alquileno, alquenileno, alquinileno, CH = N-0-CH2-(alquenileno), CH2N(R5), CH2N(R5) (CH2)m, C(0)N(R5), N(R6)C(0)N(R6), CH = N-N(R5), CH = N-N(R5)C(0), O, CH = N-0, CH = N-0-(CH2)m, C(0)N(R5)(CH2)m, o CH = N-0-(CH2)„-0, en donde m es 1 , 2, 3 o 4 y n es 2, 3 o 4; W1 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, o heterociclilo; R1 es alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o alquilo; o R2 y R3 juntos son alquileno de 3 a 7 miembros o heteroalquileno de 3 a 7 miembros; R4 es hidrógeno o alquilo; R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo; y RA es hidrógeno o Rp, en donde Rp es una porción de protección de hidroxilo; en donde, para lo anterior, cada arilo, arileno, heteroarilo, heteroarileno, heterociclilo, y heterocicloalquileno está no sustituido o substituido por 1, 2, 3, 4 o 5 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halógeno, -CN, -OH, -SH, -N H2, -N02, =0, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OR30, -SR30, -S(0)R35, -S02R35, -C(0)OH, -C(0)R35, -C(0)OH, -C(0)OR35, -NH(R35), -N(R35)(R36), -C(0)NH2, -C(0)NH(R35), -C(0)N(R35)(R36), -OC(0)R35, -OC(0)OR35, -OC(0)NH2, -OC(0)NH(R3S), -OC(0)N(R35)(R36), -NHC(0)H, -NHC(0)R35, -NHC(0)OR35, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(R35), -NHC(0)N(R35)(R36), -S02NH2, -S02NH(R35), -S02N(R35)(R36), R40, y alquilo sustituido con uno dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, -SH, =0, -OR30, -SR30, -C(0)OH, -C(0)OR35, -NH2, -NH(R35), -N(R35)(R36), -C(0)NH2, -C(0)NH(R35), -C(0)N(R35) (R36), -OC(0)R35, -OC(0)NH2, -0C(0)NH(R35), -OC(0)N(R35)(R36), -S02NH2, -S02NH(R35), -S02N(R35)(R36) y R40; R30 es alquilo o alquilo sustituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno y -OR45; R35 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo; R40 es fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halógeno, -CN, -OH, -SH, -N02, =0, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -OCF3, -0CH2CF3, -OCF2CF3, -OR45, -SR45, -S(0)R5°, -S02R5°, -C(0)H, -C(0)R50, -C(0)OH, -C(0)OR50, -NH2, -NH(R50), -N(R50)(R51), -C(0)NH2, -C(0)NH(R50), -C(O)N(R50)(R51), -OC(0)R5°, -OC(0)OR50, -0C(O)NH2, -OC(0)NH(R50), -OC(0)N(R50) (R51), -NHC(0)H, -NHC(0)R50, -NHC(0)0R5°, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(R50), -NHC(0)N(R5 )(R51), -S02NH2, S02NH(R50), y -S02N(R50) (R61); R45 es alquilo; y se se|ecc¡onan independientemente de alquilo. Una segunda modalidad de esta invención está dirigida a procedimientos para hacer los compuestos de la primera modalidad. Una tercera modalidad de esta invención está dirigida a intermediarios que son útiles en la segunda modalidad. Una cuarta modalidad de esta invención está dirigida a composiciones que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la primera modalidad. Una quinta modalidad de esta invención está dirigida métodos para la profilaxis o el tratamiento de infecciones bacterianas en un pez o un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la primera modalidad. En una quinta modalidad preferida de esta invención, el beneficio de la profilaxis o tratamiento de infecciones bacterianas es un mamífero. En una quinta modalidad muy preferida de esta invención, el beneficiario de la profilaxis o el tratamiento de infecciones bacterianas es un ser humano.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de invención comprenden porciones tanto fijas como variables, las últimas de las cuales son identificadas por una letra mayúscula y las acompañan superíndices numéricos o alfabéticos, en donde: El término "alquenilo" representa un hidrocarburo monovalente, de cadena recta o ramificada, que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y por lo menos un doble enlace de carbono-carbono, unido a través de un átomo de carbono; El término "alquenileno" representa un hidrocarburo divalente, recto o ramificado, que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y un doble enlace de carbono-carbono, unido a través de átomos de carbono; El término "alquinilo" representa un hidrocarburo monovalente, recto o ramificado, que tiene de 2 a 8 átomos de carbono y por lo menos un triple enlace de carbono-carbono, unido a través de un átomo de carbono; El término "alquinileno" representa un hidrocarburo divalente, recto o ramificado, que tiene de dos a 8 átomos de carbono y un triple enlace de carbono-carbono, unido a través de átomos de carbono; El término "alquilo" representa un hidrocarburo monovalente, saturado, recto o ramificado, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, unidos a través de un átomo de carbono; El término "alquileno" representa un hidrocarburo divalente, saturado, recto o ramificado, que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, unidos a través de átomos de carbono; El término " a r i I o " representa fenilo monovalente, unido a través de un átomo de carbono, no fusionado o fusionado con cicloalquilo, cicloalquenilo, eteroarilo, otro fenilo, naftilo, o la parte saturada de ¡ndano; El término "arileno" representa fenilo divalente, unido a través de átomos de carbono de fenilo, no fusionado o fusionado con cicloalquilo, cicloalquenilo, otro fenilo, naftilo, o la parte satura de indano; El término "cicloalquenilo" representa un hidrocarburo monovalente, cíclico o bicíclico teniendo de 4 a 8 átomos de carbono y 1 o 2 dobles enlaces de carbono-carbono, unidos a través de un átomo de carbono; El término "cicloalquilo" representa un hidrocarburo cíclico, monovalente, saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, unidos a través de un átomo de carbono; El término "cicloalquileno" representa un hidrocarburo divalente, saturado, cíclico, teniendo de 3 a 8 átomos de carbono, unidos a través de átomos de carbono; El término "halógeno" representa fluoro (-F), cloro (-CI), bromo (-Br), y yodo (-I); El término "heteroarilo" representa un anillo de 5 miembros, monovalente, aromático, teniendo dos dobles enlaces y un átomo de oxígeno o uno de azufre, 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno, o 1 o 2 átomos de nitrógeno y un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y los átomos restantes son átomos de carbono, unidos a través de un átomo de carbono o nitrógeno, y no fusionados o fusionados con fenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, u otro eteroarilo; y un anillo de 6 miembros, aromático, monovalente teniendo 3 dobles enlaces y 1, 2, o 3 átomos de nitrógeno y los átomos restantes son átomos de carbono, unidos a través de un átomo de carbono y no fusionados o fusionados con fenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, u otro heteroarilo; El término "heteroarileno" representa un anillo de 5 miembros, divalente, aromático, teniendo dos dobles enlaces y un átomo de oxígeno o uno de azufre, 1, 2, 3 o 4 átomos de nitrógeno, o 1 o 2 átomos de nitrógeno y un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y los átomos restantes son átomos de carbono, unidos a través de átomos de carbono; un anillo de 6 miembros, divalente, aromático, teniendo 3 dobles enlaces y 1, 2, o 3 átomos de nitrógeno y los átomos restantes son átomos de carbono, unidos a través de átomos de carbono; El término "heterociclilo" representa un anillo de 3 o 4 miembros monovalentes, no aromático, teniendo un átomo de nitrógeno, de oxígeno o de azufre y los átomos restantes son átomos de carbono, cero dobles enlaces, unidos a través de un átomo de carbono o de nitrógeno y no fusionados o fusionados con fenilo o heteroarilo; un anillo de 5 miembros monovalente, no aromático, teniendo 1 o 2 átomos de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, y los átomos restantes son átomos de carbono, y cero o un doble enlace, unido a través de un átomos de carbono de nitrógeno y no fusionado o fusionado con fenilo o heteroarilo; y un anillo de 6 o 7 miembros monovalente, o aromático, teniendo 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno, oxígeno o de azufre y los átomos restantes son átomos de carbono, y cero, uno o dos dobles enlaces unidos a través de un átomos de carbono de nitrógeno y no fusionados o fusionados con fenilo heteroarilo; y El término "heteroalquileno" representa un alquileno de 3 a 8 átomos, conectados a través de un átomo de carbono, en donde 1, 2, o 3 porciones CH2 han sido independientemente reemplazados por O, NH, N(alquilo), S, C(O), S(O), o S02.- Las porciones A1, B , D1, y E preferidas son hidrógeno. Una porción de X1 preferida es hidrógeno. Una porción M' preferida es C=C. Las porciones Y1 preferidas son 1 ,3-fenileno, 1,4-fenileno y 2,5-tienileno. Las porciones L* preferidas son alquinileno, CH = N-0-CH2- (alquenileno), CH2N(R5), CH2N(R5) (CH2)m, C(0)N(R5), N(R5)C(0)N(R6), CH = N-N(R5), CH = N-N(R5)C(0), O, CH = N-0, CH = N- 0-(CH2)m, C(0)N(R5)(CH2)m, y CH = N-0-(CH2)n-0, en donde m es de 1 a 3, y n es 3. Las porciones W1 preferidas son fenilo, 3-fluorofenilo, 4-(1,2,3- tiadiazol-4-il)fenilo, fenilo fusionado con otro fenilo (naftilo), piridilo, y piridilo fusionado con fenilo (quinolinilo).

Las porciones R5 son hidrógeno y alquilo. Una porción R6 es hidrógeno. Una porción RA preferida es hidrógeno. Estas porciones variables preferidas se combinan con la porción de origen para formar una primera modalidad preferida de esta invención, la primera modalidad preferida comprendiendo compuestos y sales, profármacos, y sales de profármacos de los mismos, que tienen la fórmula (I): (I), en donde A1, B1, D1, y E1 preferidas son hidrógeno; X1 es hidrógeno; M es C=C; Y1 es arileno o heteroarileno, en donde el arileno de Y1 es 1,3-fenileno o 1 ,4-fenileno, y en donde el heteroarileno Y1 es 2,5- tienileno; L1 se traza de izquierda a derecha y es alquinileno, CH = N-0-CH2-(alquenileno), CH2N(R5), CH2N(R5) (CH2)m, C(0)N(R5), N(R5)C(0)N(R6), CH = N-N(R5), CH = N-N(R5)C(0), O, CH = N-0, CH = N- 0-(CH2)m, C(0)N(R5)(CH2)m, o CH = N-0-(CH2)n-0, en donde m es 1 , 2 o 3, y n es 3; W es hidrógeno, arilo, o heteroarilo, en donde el arilo es fenilo o fenilo fusionado con otro fenilo (naftilo), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido por un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno y R40, en donde R40 es 1 ,2,3-tiadiazolilo, y en donde el heteroarilo es piridilo o piridilo fusionado con fenilo (quinolinilo); siempre que W1 sea hidrógeno solamente cuando L1 sea CH = N-0(CH2)m; R5 sea hidrógeno o alquilo; R6 sea hidrógeno; y RA sea hidrógeno. Estas porciones variables preferidas también se combinan para formar otra primera modalidad preferida de esta invención, la primera modalidad preferida comprendiendo compuestos, y sales, profármacos y sales de profármacos de los mismos, que tienen la fórmula (I): en donde A1, B1, D1, y E1 son hidrógeno; X1 es hidrógeno; 1 es C=C; Y1 es arileno o heteroarileno, en donde el arileno es 1,3- fenileno o 1 ,4-fenileno, y en donde el heteroarileno es 2,5-tienileno; L1 se traza de izquierda a derecha y es C2-alquinlleno, CH = N-0-CH2- (alquenileno), CH2N(R5), CH2N(R5) (CH2)m, C(0)N(R5), N(R5)C(0)N(R6), CH = N-N(R5), CH = N-N(R5)C(0), O, CH = N-0, CH = N- 0-(CH2)m, C(0)N(R5)(CH2)m, o CH = N-0-(CH2)„-0, en donde m es 1, 2 o 3, y n es 3; W1 es hidrógeno, arilo, heteroarilo o heterociclilo, en donde el arilo es fenilo o fenilo fusionado con otro fenilo (naftilo), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido por un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno y R40, en donde R40 es 1 ,2,3-tiadiazolilo, y en donde el heteroarilo es piridilo o piridilo fusionado con fenilo (quinolinilo); siempre que W1 sea hidrógeno solamente cuando L1 sea CH = N-0(CH2)m; y m sea 1; R5 sea hidrógeno o Ci-alquilo; R6 es hidrógeno; y RA sea hidrógeno. Estas porciones variables preferidas también se combinan para formar otra primera modalidad preferida más de esta invención, la primera modalidad preferida comprendiendo compuestos, y sales, profármacos y sales de profármacos de los mismos, los cuales son: 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilo-hexopiranosida de (2R,4R,5R,6R,8R,1 ,12S, 9R,20R)-11 -etil-2,4,6,8, 12, 19-hexametil- 7,9,14-trioxo-4-(3-(5((fenilamino)metil)tien-2-il)prop-2-inil)-10, 3- dioxa-15,18-diazatriciclo[10.6.2.015'20]icos-1(18)-en-5-ilo, 3,4,6-trideoxi-3-(dimet¡lamino)- -D-xilohexopiranosida de (2R,4R,5 ,6R,8R,11 R, 12S, 19R,20R)-11 -etil-2,4,6,8, 12, 19-hexameti I- 7,9, 4-trioxo-4-(3-(5-((E)-(((fenilmetil)oxi)imino)metil)tien-2-il)prop- 2- i n i I )- 10 , 3-dioxa-15, 8-diazatriciclo[10.6.2.015'20]icos-1 (18)-en-5- ilo, 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilohexopiranosida de (2R,4R,5R,6R,8R, 1 R, 12S,19R,20R)-11 -etil-2,4,6,8, 12, 19-hexametil- 4-(3-(5-((E)-((metiloxi)¡mino)metil)tien-2-il)prop-2-inil)-7,9, 4-trioxo- 10,13-dioxa-15,18-diazatriciclo[10.6.2.015'20]¡cos-1(18)-en-5-ilo, 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilo-hexopiranosida de (2R, 4R,5R,6R,8R, 11 R,12S,19R, 20R)- 11 -etil-2,4,6,8, 12,19-hexameti I- 7,9,14-trioxo-4-(3-(5-((E)-((feniloxi)imino)metil)tien-2-il)prop-2-inil)- 10,13-dioxa-15,18-diazatriciclo[10.6.2.0,5'20]¡cos-1(18)-en-5-ilo, 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilohexopiranosida de (2R,4R,5R,6R,8R,11 R, 12S, 19R, 20 R)-11 -etil-2,4,6,8, 12, 19-hexametil- 4-(3-(5-((E)-(((naftalen-1 - ilmetil)oxi)imino)metil)tien-2-il)prop-2-inil)- 7,9,14-trioxo-10,13-dioxa-15,18-diazatriciclo [10.6.2.0 5'20] icos- 1 (18)- en-5-ilo, 3,4,6trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilo-hexopiranosida de (2R, 4R,5R,6R,8R, 11 R,12S,19R, 20R)-11 -etil-2,4,6, 8, 12,19-hexametil- 4-(3-(5-((E)-(((3-naftalen-1-ilprop-2-enil)oxi)imino)metil)tien-2-il) prop-2-inil)-7,9,14-trioxo-10,13-dioxa-15,18-diazatriciclo [10.6.2,015' 0]icos-1(18)-en-5-ilo, 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-x¡lo-hexopiranosida de (2R,4R,5R,6R,8R,11 R, 12S, 19R,20R)-11 -etil-2,4,6 , 8, 12, 19-hexametil- 7,9,14-trioxo-4-(3-(5-((E)-(((2(feniloxi)etil)oxi)imino)metil)tien-2-il) prop-2-inil)-10,13-dioxa-15, 8-diazatriciclo[10.6.2.015'20]icos-1 (18)- en-5-ilo, 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)- -D-xilo-hexopiranosida de (2R,4R,5R,6R,8R,11 R, 12S.19R, 20 R)- 1 -etil-2,4,6, 8, 12, 9-hexameti I- 7,9,14-trioxo-4-(3-(5(((fenilmetil)amino)metil)tien-2-il)prop-2-¡ ni I)- 10,13-dioxa-15,18-diazatriciclo[10.6.2,015'20]icos-1(18)-en-5-ilo, 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-x¡lo-hexopiranosida de (2R,4R,5R,6R,8R,11 R, 12S, 19R,20R)-11 -etil-2,4,6,8, 12, 19-hexametil- 7,9,14-trioxo-4-(3-(5-((E)(piridin-2-ilhidrazono)metil)tien-2-il)prop-2- inil)-10,13-dioxa-15,18-diazatriciclo[10.6.2.0 5'20]icos-1(18)-en-5-ilo, N'-((1 E)-(5-(3-((2R,4 ,5R,6R,8R,11 R, 12S, 19R,20R)-11-etil- 2,4,6,8,12,19- hexa me ti 1-7,9, 14-trioxo-5-((3, 4, 6trideoxi -3- (dimet¡lam¡no)-p-D-xilo-hexop¡ranosil)ox¡)-10, 13-dioxa-15, 18- diazatr¡ciclo[10.6.2.015 20]¡cos-1(18)-en-4-¡l)prop-1-in¡l)tien-2-il)- metiliden)piridin-2-carbohidrazida, 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilohexopiranosida de (2R,4R,5R,6R,8 ,11 R, 12S, 19R,20R)-11 -etil-2,4,6,8, 2,19-hexametil- 7,9,14-trioxo-4-(3-(5-((E)(((quinolin-3-ilmetil)oxi)imino)metil)tien-2-il) prop-2-ini[)-10,13-d¡oxa-15,18-diazatriciclo[10.6.2.0,5,20]icos-1(18)- en-5-ilo, 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilo-hexopiranosida de (2R,4R,5R,6R,8R,11 R, 12S, 19R,20R)-11 -etil-2,4,6,8, 12, 19- exameti I- 7,9,14-trioxo-4-(3-(5-(((2-feniletil)amino)metil)tien-2-il)prop-2-inil)- 10,13-dioxa-15,18-diazatriciclo[ 0.6.2.015'20]icos-1(18)-en-5-ilo, 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)- -D-xilo-hexopiranosida de (2R,4R,5R,6R,8R,11 R, 12S, 19R,20R)-11 -etil-2,4,6,8, 12,19-hexametM- 7,9,14-trioxo-4-(3-(5-(((3fenil ropil)amino)metil)tien-2-il)prop-2-inil)- 10,13dioxa-l 5,l8-diazatriciclo[10.6.2,016'20]icos-1 (18)-en-5-ilo, 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)- -D-xilo-hexopiranosida de (2R,4R,5R,6R,8R,11 R, 12S, 9R,20R)-11-et i 1-2,4, 6, 8, 12,19-hexameti I- 7,9,14-trioxo-4-(3-(3-(piridin-2-iloxi)fenil)prop-2-inil)-10,13-dioxa-15, 18-diazatriciclo[10.6.2, 015 20]icos-1 (18)-en-5-ilo, 5-(3-((2R,4R,SR,6R,8R,11R.12S, 19R,20R)-11 -etil- 2,4,6,8, 12,19-hexametil-7, 9,14-trioxo-5-((3, 4, 6-trideoxi-3-(dimetil- amino)- -D-xilo-hexopiranosil)oxi)-10, 13-dioxa15,18-diazatriciclo- [10.6.2.015'20]icos-1-(18)-en-4-il)prop-1-inil)-N-(3-fluorofenil)tiofen-2- carboxamida, 5-(3-((2R,4R,5R,6R,8R,11 R, 12S, 19R,20R)- 1 -etil-2,4,6,8, 12, 19- exametil-7,9,14-trioxo-5-((3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilo- hexopiranosil)oxi)-10,13-dioxa15,18-diazatriciclo[10.6.2.015,20] icos- 1 5 (18)-en-4-il)prop-1-inil)-N-(3-fluorofenil)-N-metiltiofen-2- carboxamida, 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)- -D-xilo-hexopiranosida de (2 , 4R, 5R.6R.BR, 11 R.12S.19R, 20RJ-11 -etil-4-(3-(3-((3-fluorofenil)- oxi)fenil)prop-2-inil)-2,4,6,8,12,19-hexametil-7,9, 14-trioxo-10, 13- 10 dioxa-15,18-diazatriciclo[10.6.2.015 20]icos-1(18)-en-5-ilo, 3,4,6tr¡deoxi-3-(d¡metilam¡no)-p-D-xilo- exop¡ranosida de (2R,4R,5R,6R,8R,11 R, 12S, 19R.20 R)- 11 -eti 1-2,4,6 ,8 , 12, 19- examet¡ I- 7,9,14-trioxo-4-(3-(5-(piridin-2-iletinil)tien-2-il)prop-2-inil)-10,13- dioxa-15,18-diazatriciclo[10.6.2.0 5'20]icos-1(18)-en-5-ilo, 15 3,4,6trideoxi-3-(dimetilamino)- -D-xilo-hexopiranosida de (2R,4R,5R,6R,8R,11 R, 12S, 19R,20R)-11 -etil2,4,6,8, 2, 19- exametil- 7,9,14-trioxo-4-(3-(4(feniloxi)fenil)prop-2-inil)-10,13-dioxa-15,18- diazatriciclo[10.6.2.015 20]icos-1(18)-en-5-ilo, 5-(3-((2R,4R,5R,6R,BR, 1R,12S,19R,20R)-11 -etil-2,4,6,8, 12, 20 19-hexametil-7,9,14-trioxo-5-((3,4,6-tridesoxi-3(dimetilamino)-p-D- xilo- exopiranosil)oxi)-10,13-dioxa-15, 18-diazatric¡clo[1 O.e.a.O^ ^J- icos-l (18)-en-4-M)prop-1 - inil)-N-piridin-3-iltiofen-2-carboxamida, 5-(3-((2R,4R,SR,6R.8R,11 R.12S.19R,20R)-11 -etil-2,4,6,8, 12, 19- hexameti 1-7,9,14-trioxo-5-((3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D- 25 xi lo- exopiranosil)oxi)- 10,13-d ioxa- 5,18-diazatriciclo[10.6.2.015·20]- ¡cos-1 (18)-en-4-il)prop-1-inil)-N-(4-(1 ,2,3-tiadiazol-4-il)fenil)tiofen-2- carboxamida, 5-(3-((2R,4R,5R,6R,8R,11 R, 12S, 19R,20R)-11 -etil-2,4,6,8, 12, 19- hexamet i 1-7,9,14-trioxo-5-((3,4,6-tridesoxi-3-(dimetMamino)- -D-xilo- hexopiranosil)ox¡)-10, 13-dioxa15, 18-d i aza triciclo! 10.6.2, 015,20] icos-1 (18)-en-4-il)prop-1-inil)-N-(3-quinolin-3-ilpropil)tiofen-2-carboxamida, 3,4,6-trideoxi-3-(dimet¡lamino)- -D-xilo-hexopiranosida de (2R,4R,5R,6R,8R,11R,12S,19R,20R)-11-eti-l2,4,6,8,12,19-hexametil- 4-(3-(5((metil(fenilmetil)amino)metil)tien-2-il)prop-2-inil)7,9,14- trioxo-10,13-dioxa-15,18-diazatriciclo 10.6.2.015'20]¡ cos-1 (18)-en-5- ilo, y N-(5-(3-((2R,4R,5R,6R,8R,11 R, 12S, 19R,20R)-11 -etil-2,4,6,8, 12, 19- exametil-7,9,14-trioxo-5-((3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)- -D- xi lo-hexo piran osil)ox¡)- 10,13-dioxa- 15,18-diazatriciclo [10.6.2.0 5·20]- icos-1 (18)-en-4-il-prop-1 - inil)tien-2-il)-N'-piridin-4-ilurea. Los compuestos de esta invención comprenden átomos de carbono asimétricamente sustituidos en la configuración R o S. Los átomos de carbono asimétricos con cantidades equimolares de configuraciones R y S son racémicos. Los átomos con un exceso de una configuración sobre el otro son asignados a la configuración en la cantidad más alta, preferiblemente un exceso de aproximadamente 85-90%, de preferencia un exceso de aproximadamente 95-99%, y aún muy preferiblemente un exceso mayor que aproximadamente 99%. Los términos "R" y "S" con como se definieron para las recomendaciones IUPAC 1974 para la sección E, Fundamental Stereoc emistry, Puré Appl. C em. (1976) 45, 13-10. Por consiguiente, todos los estereoisómeros de los compuestos de esta invención, incluyendo mezclas racémlcas, mezclas de diaestereómeros, y diaestereómeros individuales, pretenden ser abarcados por esta invención. Los compuestos de esta invención también pueden comprender dobles enlaces de carbono-carbono como estando en la configuración Z o E, en donde el término "Z" representa los dos más grandes de los cuatro substituyentes dispuestos sobre el mismo lado de un doble enlace de carbono-carbono, y el término "E" representa los dos más grandes de los cuatro substituyentes dispuestos sobre lados opuestos de un doble enlace de carbono-carbono. Los compuestos también pueden existir como una mezcla de equilibrio comprendiendo configuraciones Z o E. Los compuestos de esta invención que contienen hldroxilo, amino, o ácidos carboxílicos pueden tener unidas a las mismas porciones formadoras de profármaco. Las porciones formadoras de profármaco son removidas a través de procedimientos metabólicos y liberan los compuestos que tienen el hidroxilo, amino o ácido carboxílico liberado, in vivo. Los profármacos son útiles para ajusfar las propiedades farmacocinéticas de los compuestos, tales como solubilidad y/o hidrofobicidad, absorción en el tracto gastrointestinal, disponibilidad, penetración en tejidos, y velocidad de eliminación. Los compuestos de esta invención pueden ser preparados a través de procedimientos sintéticos o procedimientos metabólicos. Los procedimientos metabólicos incluyen aquellos procedimientos que ocurren in vitro o in vivo. Los compuestos de esta invención pueden existir como sales de adición de ácido, sales de adición básicas o zwiteriones. Las sales de los compuestos se preparan durante su aislamiento o después de su purificación. Las sales de adición de ácido de los compuestos son aquellas derivadas de la reacción del compuesto con un ácido. Por ejemplo, las sales de acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, lactato, maleato, metilensulfonato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacético, trif luoroacético, fosfato, glutamato, bicarbonato, paratoluensulfonato, lactobionato y undecanoato de los compuestos y sus profármacos están contempladas como dentro del alcance de esta invención. Cuando los compuestos contienen ácidos carboxílicos, se pueden preparar sales de adición básicas de los mismos a través de la reacción con una base tal como el hidróxido, carbonato a bicarbonato de cationes tales como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados con un excipiente. Los excipientes incluyen materiales de encapsulación o aditivos de formulación tales como aceleradores de absorción, antioxidantes, aglutinantes, reguladores de pH, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes de desintegración, emulsificantes, agentes de extensión, llenadores, agentes saborizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservadores, propulsores, agentes de liberación, agentes esterilizantes, edulcorantes, solubilizantes, agentes humectantes, y mezclas de los mismos. Los excipientes para compuestos oralmente administrados en formas de dosis sólidas incluyen agar, ácido algínico, mantequilla de cacao, gelatina, salida ísotónica, malta, tragacanto en polvo, solución de Ringer, talco, agua, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, sales de fosfato de sodio y de potasio, celulosa, acetato de celulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, etil laurato, etil oleato, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de germen, aceite de nuez molida, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de soya, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, glicol 1 ,3-butilénico, etanol, acetato de etilo, carbonato de etilo, glicerol, isopropanol, glicolpropilénico, alcohol tetrahidrosulfurillco, almidón de maíz, almidón de papa, lactosa, glucosa-sacarosa, y mezclas de los mismos. Los excipientes para compuestos oftálmica y oralmente administrados en formas de dosis líquidas incluyen agua, etanol, isopropanol, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, glicol propilénico, glicol 1,3- butilénico, aceite de semilla de algodón, aceite de nuez molida, aceite de maíz, aceite de germen, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de ajonjolí, glicero, alcohol tetrahidrofurfurílico, glicoles polietilénicos, ésteres de ácido graso de sorbitan, y mezclas de los mismos. Los excipientes para compuestos osmóticamente administrados incluyen agua, etanol, isopropanol, clorofluorohidrocarburos, y mezclas de los mismos. Los excipientes para compuestos parenteralmente administrados incluyen agua, 1,3- butanodiol, solución de Ringer, U. S. P., o una solución de cloruro de sodio isotónica, ácido oleico, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de germen, aceite de nuez molida, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de soya, liposomas y mezclas de los mismos. Excipientes para compuestos rectal y vaginalmente administrados incluyen mantequilla de cacao, glicol polietilénico, cera y mezclas de los mismos. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados parenteralmente (subcutánea, intravenosa, intramuscular e intraesternalmente), oralmente, osmóticamente, oftálmicamente, rectalmente, tópicamente, y vaginalmente. Los compuestos oralmente administrados en formas de dosis sólidas pueden ser administrados como cápsulas, grageas, gránulos, pildoras, polvos y tabletas. Los compuestos oftálmica y oralmente administrados en formas de dosis líquidas pueden ser administrados como elíxires, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones y jarabes. Los compuestos osmótica y tópicamente administrados pueden ser administrados como cremas, geles, inhalantes, lociones, ungüentos, pastas, polvos, soluciones y aspersiones. Los compuestos parenteralmente administrados pueden ser administrados como soluciones acuosas u oleaginosas o suspensiones acuosas u oleaginosas, las últimas contienen formas de los compuestos cristalinas, amorfas o de otra manera insolubles. Los compuestos rectal y vaginalmente administrados pueden ser administrados como cremas, geles, lociones, ungüentos y pastas. Las formas de dosis para los compuestos de esta Invención dependen de la especie que va ha ser tratada, el trastorno que va ha ser tratado y la severidad del mismo, la composición comprendiendo los compuestos, el tiempo de administración, la ruta de administración, la duración del tratamiento, la potencia de los compuestos, y la velocidad de excreción de los compuestos. La cantidad terapéuticamente efectiva diaria de los compuestos administrados a un paciente en dosis individuales o divididas varía de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 200 mg/kg del peso del cuerpo, de preferencia de aproximadamente 0.25 a aproximadamente 100 mg/kg del peso del cuerpo. Las composiciones de dosis individual contienen estas cantidades de los compuestos o combinaciones submúltiplos de los mismos. Para determinar la actividad antibacteriana de los compuestos de esta invención, se inocularon 12 cajas de Petri, cada una conteniendo diluciones acuosas sucesivas de compuestos de prueba en agar de infusión de cerebro-corazón esterilizado (Difco 0418-01- 5) (10 mi), con diluciones de 1 ; 100 de los microorganismos representativos que se presentan en el Cuadro 1 utilizando un bloque replicador de Steers (o diluciones de 1:10 para lento desarrollo de cepas de Streptococcus), se co-incubaron a 35-37°C durante 20-24 horas con una placa con un estándar de eritromicina A y una placa de control sin compuesto, y se inspeccionaron visualmente para proporcionar la concentración inhibidora mínima (MIC) en pg/ml, lo cual significa las concentraciones más bajas del compuesto de prueba que produjeron ningún crecimiento, una ligera bruma, o colonias escasamente aisladas en el sitio de inoculo según comparado con el crecimiento en la placa de control.

CUADRO 1 Microorganismo Código Staphylococcus aureus NCTC10649M AA Staphylococcus aureus A5177 BB Staphylococcus aureus PIU 2043 CC Streptococcus pyrogenes EES61 DD Streptococcus pyrogenes 930 EE Streptococcus pyrogenes PIU 2548 FF Streptococcus pneumoniae ATCC 6303 GG Streptococcus pneumoniae 5979 HH Streptococcus pneumoniae 5649 JJ Todos los compuestos de esta invención probados desplegaron una actividad antibacteriana superior a sus controles respectivos y, por lo tanto, son útiles como antibacterianos. Los siguientes esquemas ilustran procedimientos representativos a través de los cuales se pueden preparar los compuestos de esta invención, con el entendimiento de que el orden de los pasos en los procedimientos puede ser variado, otros reactivos pueden ser sustituidos por aquellos específicamente mencionados, y substituyentes vulnerables pueden ser protegidos y desprotegidos durante el procedimiento. Las abreviaturas utilizadas son: DME para 1 ,2-dimetoxietano; DMF para ?,?-dimetilformamida; y THF para tetrahidrofurano.

ESQUEMA 1 Los compuestos que tienen la fórmula (1) pueden ser convertidos a los compuestos que tienen la fórmula (2), en donde Rp es acetilo (CH3C(0)), benzoilo (C6H5(0)), o trimetilsililo, haciendo reaccionar el primero, un reactivo protector hidroxilo, una primera base y, opcionalmente, ?,?-dimetilaminopiridina. Los reactivos protectores hidroxilo incluyen anhídrido benzoico, anhídrido acético, cloruro de benzoilo, cloruro de acetilo, y cloruro de trimetilsililo. Las primeras bases incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y 5 lutidina. La reacción típicamente se conduce a aproximadamente 0°C a 60°C, durante aproximadamente 4 a 24 horas, en solventes tales como diclorometano, cloroformo, THF, DME, y éter ter-butilmetílico. Los compuestos que tienen la fórmula (2) pueden ser convertidos a los compuestos que tienen la fórmula (3) haciendo 10 reaccionar el primero, carbonildiimidazol, una segunda base y, opcionalmente ?,?-dimetilaminopiridina. Las segundas bases incluyen 1 ,8-díazabiciclo-(5.4.0)undec-7-eno, bis(trímetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de sodio y bis(trimetilsilil)amida de potasio). La reacción típicamente se conduce a aproximadamente 15 25°C, durante aproximadamente 6 a 24 horas, en solventes tales como THF, D M F , 1,4-dioxano, y N-metilpirrolidina. Los compuestos que tienen la fórmula (3) pueden ser convertidos a los compuestos que tienen la fórmula (5)m (a) haciendo reaccionar el primero y un compuesto que tiene la fórmula 20 (4): (4) y (b) haciendo reaccionar el producto del paso (a) con un primer ácido diluido. Los primeros ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido tríflico, ácido para-toluensulfónico y ácido trifluoroacético. El paso (a) típicamente se conduce a aproximadamente 25°C, durante aproximadamente 24 horas o 72 horas, en solventes tales como acetonitrilo, DMF, agua y sus mezclas. El paso (b) típicamente se conduce de aproximadamente 70°C a 100°C, durante aproximadamente 12 horas a aproximadamente 24 horas, en solventes tales como benceno, tolueno, xileno y mezclas de los mismos. Los compuestos que tienen la fórmula (5) pueden ser convertidos a los compuestos que tienen la fórmula (6) haciendo reaccionar el primero y un segundo ácido. Los segundos ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido tríflico, ácido para-toluensulfónico, y ácido trifluoroacético. La reacción típicamente se conduce a aproximadamente 60°C, durante aproximadamente 12 a 24 horas, en solventes tales como etanol, acetona, THF, agua y mezclas de los mismos. Los compuestos que tienen la fórmula (6) pueden ser convertidos a compuestos que tienen la fórmula (7) haciendo reaccionar el primero, un primer agente oxidante, y, opcionalmente, un primer aditivo. Los primeros agentes oxidantes incluyen dimetilsulfuro/N-clorosuccinimida, sulfóxido de dimetilo/1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y sulfóxido de dimetil/cloruro de oxalilo. Los primeros aditivos incluyen ácido fosfórico, trifluoroacetato de piridinio, gel de sílice, trietilamina, y piridina. La reacción típicamente se conduce de aproximadamente -10°C a 25°C, durante aproximadamente 3 a 24 horas, en solvente tales como THF, DIVISO, y diclorometano.

ESQUEMA 2 Los compuestos que tienen la fórmula (8) pueden ser convertidos a los compuestos que tienen la fórmula (9) haciendo reaccionar el primero, un agente de fluoracion, y, opcionalmente una tercera base. Los agentes de fluoracion incluyen tetraf luoroborato de 3,5-dicloro-1 -fluoropiridinio, N-fluorobencensulfonimida, triflato de 3,5-dicloro-1-fluoropiridinio, N-fluoro-N-metil-para- toluensulfonamida, triflato de N-fluoropiridinio, o N- fluoroperfluoropiperidina. Las terceras bases incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio, diisopropilamina de litio, trietilamina, y ?,?-diisopropiletilamina. Las reacciones típicamente se conducen de aproximadamente -78°C a 0°C, durante aproximadamente 2 a 24 horas, en solventes tales como DMF, THF, y éter d ¡etílico.

ESQUEMA 3 Los compuestos que tienen la fórmula (10) pueden ser convertidos a los compuestos que tienen la fórmula (12), haciendo reaccionar el primero, un compuesto que tiene la fórmula (11): Q1-Y1-C(0)H (11), en donde Q1 es Cl, Br, o I, una primera base, un catalizador de acoplamiento, y, opcionalmente, un segundo aditivo. Los agentes de acoplamiento incluyen diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), tetraqu¡s(trifenilfosfina)paladio (0), y d¡clorobis(tr¡fenilfosfina)níquel (II). Los segundos aditivos incluyen trifenilfosfina, trifenilarsina, 1 ,2-bis(difenilfosfino)butano, 1,2- bis(difenilfosfino)etano, yoduro de cobre (I), y mezclas de los mismos. Las reacciones típicamente se conducen de aproximadamente 50°C a 80°C, durante aproximadamente 12 a 48 horas, en solventes tales como acetonitrilo, DME, THF, y sus mezclas. Los compuestos que tienen la fórmula (12) pueden ser convertidos a compuestos que tienen la fórmula (13) haciendo reaccionar el primero y un segundo agente oxidante. Los segundos agentes oxidantes incluyen oxígeno molecular, permanganato de potasio, clorito de sodio y óxido de plata. Las reacciones típicamente se conducen de aproximadamente 0°C a 35°C, durante aproximadamente 1 a 48 horas, en solventes tales como acetonitrilo, DME, THF, ter-butanol, agua y mezclas de los mismos.

Los compuestos que tienen la fórmula (12) pueden ser convertidos a los compuestos que tienen la fórmula (l)-a, haciendo reaccionar el primero y un compuesto que tiene la fórmula (14): HN (R )-Q2-(CH2)Z-Q3-W1 (14) en donde Q2 está ausente, O, o N(R5); z es de 0 a 4; Q3 está ausente, O, o alquenileno; y en donde Q2, z y Q3 pueden combinarse con las porciones fijas entre Y1 y W1 para formar las porciones representadas por L , y el primer ácido diluido. La reacción típicamente se conduce a aproximadamente 25°C, durante aproximadamente 24 horas a 72 horas, en solventes tales como acetonitrilo, DMF, agua, y mezclas de ios mismos. Los compuestos que tienen la fórmula (l)-a pueden ser convertidos a los compuestos que tienen la fórmula (l)-b, haciendo reaccionar el primero y un agente de reducción. Los agentes de reducción incluyen ciano borohidruro y borohidruro de sodio. La reacción típicamente se conduce de aproximadamente 0°C a 25°C, durante aproximadamente 24 horas a 72 horas, en solventes tales como metanol, etanol, alcohol iso-propílico, acetonitrilo, DMF, agua, y mezclas de los mismos.

ESQUEMA 5 Los compuestos que tienen la fórmula (13) pueden ser convertidos que tiene la fórmula (l)-c haciendo reaccionar el primero, un compuesto que tiene la fórmula (15): HNtR'HCHzh-C^-W1 (15), y un agente deshidratacion. El agente de deshidratacion incluye 1,3- diciclohexilcarbodiimida y 1 -(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida. La reacción típicamente se conduce de aproximadamente 0°C a 25°C, durante aproximadamente 24 horas a 72 horas, en solventes tales como acetonitrilo, DMF, agua y diclorometano. Los compuestos que tienen la fórmula (13) pueden ser convertidos a compuestos que tienen la fórmula (l)-d, (a) haciendo reaccionar el primero y azida de difenilfosforilo para formar un compuesto que tiene la fórmula (16), y (b) haciendo reaccionar el producto del paso (a) como un compuesto que tiene la fórmula (17): HN(R6)(W1) (17). El paso (a) típicamente se conduce de aproximadamente 25°C a 80°C, durante aproximadamente 1 a 8 horas, en solventes tales como benceno, tolueno y acetonitrilo. El paso (b) típicamente se conduce de aproximadamente 25"C a 100°C, durante aproximadamente 1 a 24 horas, en solventes tales como benceno, tolueno y acetonitrilo, DMF y DME.

Los compuestos que tienen la fórmula (10) pueden ser convertidos a los compuestos que tienen la fórmula (19), haciendo reaccionar el primero de un compuesto que tiene la fórmula (18): Br-Y -Br (18) bajo las mismas condiciones descritas para la conversión de los compuestos de esta invención que tienen la fórmula (10) a los compuestos que tienen la fórmula (12) en el Esquema 3.

ESQUEMA 7 Los compuestos que tienen la fórmula (19) pueden ser convertidos a compuestos que tienen la fórmula (l)-f, haciendo reaccionar el primero y un compuesto que tiene la fórmula (20): H-C=C-(CH2)y-W1 (20) , en donde y es de 0 a 4, o compuestos que tienen la fórmula (l)-g, haciendo reaccionar el primero y un compuesto que tiene la fórmula (21): H-CH = CH-(CH2)y-W1 (21) , bajo las mismas condiciones descritas para la conversión de los compuestos que tienen la fórmula (10) a los compuestos que tienen la fórmula (12) en el Esquema 3. (10) (D-h Los compuestos que tienen la fórmula (10) pueden ser convertidos a los compuestos que tienen la fórmula (l)-h, haciendo reaccionar el primero y un compuesto que tienen la fórmula (22): Q -Y1-L1-W1 (22) bajo las mismas condiciones descritas para la conversión de compuestos que tienen la fórmula (10) a compuestos que tienen fórmula (12) en el Esquema 3, Los compuestos que tienen la fórmula (l)-h pueden ser convertidos a compuestos que tienen la fórmula (l)-i, haciendo reaccionar el primero, gas hidrógeno, un catalizador de hidrogenación, y, opcionalmente, quinolina. Los catalizadores de hidrogenación incluyen catalizador de Lindlar y paladio sobre sulfato de bario. La reacción típicamente se conduce a 25°C, durante aproximadamente una a 6 horas, en solventes tales como metanol etanol, propanol, butanol, iso-propanol, ter-butano, acetonitrilo, THF, acetato de etilo, y mezclas de los mismos.

Los compuestos que tienen la fórmula (10) pueden ser convertidos a compuestos que tienen la fórmula (24), haciendo reaccionar el primero y los compuestos que tienen la fórmula (23): B(V1)3, (23) en donde cada V1 es independientemente hidrógeno, alquilo, OH, o OR45. La reacción típicamente se conduce de aproximadamente a - 20°C a 25°C, durante aproximadamente 1 a 6 horas, en solventes tales como THF, DME, y éter dietílico. Los compuestos que tienen la fórmula (25) pueden ser convertidos a los compuestos que tienen la fórmula (l)-j, haciendo reaccionar el primero, compuestos que tienen la fórmula (25): X1-Y1-L1-W1 (25), un catalizador de acoplamiento, una cuarta base, y, opcionalmente, un segundo aditivo. Los catalizadores de acoplamiento incluyen diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), tris(dibencilidenacetona)- dipaladio (0), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), y diclorobis(trifenllfosfina)níquel (II). Las cuartas bases incluyen carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, trietilamina y diisopropiletilamina. La reacción se conduce típicamente de aproximadamente 50°C a 80°C durante aproximadamente 12 a 48 horas, en solventes tales acetonitrilo, THF, D F y D E. Los compuestos que tienen la fórmula (I), en donde RA es RB, y Rp es acetilo o benzoilo, pueden ser convertidos a los compuestos que tienen la fórmula (I), en donde RA es hidrógeno, haciendo reaccionar el primero y metanol. La reacción típicamente se conduce de aproximadamente 25°C a 65°C, durante aproximadamente 2 a 60 horas, en metanol. Los compuestos que tienen la fórmula (I), en donde RA es Rp, y Rp es trimetilsililo, pueden ser convertidos a compuestos que tienen la fórmula (I), en donde RA es hidrógeno, haciendo reaccionar el primero y un agente donador de fluoruro. Los agentes donadores de fluoruro incluyen fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de amonio unido a un polímero, fluoruro de tetrabutilamonio, piridina.HF, y trihidrofluoruro de trietilamina. La reacción típicamente se conduce de aproximadamente 0°C a 50°C, durante aproximadamente 1 a 24 horas, en solventes tales como THF y 1,4-dioxano. Los siguientes ejemplos ilustran métodos a través de los cuales se pueden preparar ciertas de las primeras modalidades preferidas de esta invención.

EJEMPLO 1 Este ejemplo se preparó como se describió en la solicitud de E.U.A. comúnmente cedida 6,075,133, Ejemplo 246, paso 246c.

EJEMPLO 2 Una solución del Ejemplo 1 (10 g), 4-dimetilaminopiridina (50 mg), anhídrido benzoico (7.02 g), y trietilamina (3.8 mi) en 70 mi de diclorometano a 15°C, se agitó durante 20 minutos a 15°C y a temperatura ambiente durante 7 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con carbonato de sodio al 5%, agua, y salmuera, y se secó (Na2S04), se filtró y se concentró.

EJEMPLO 3 Una solución del Ejemplo 2 (.9.80 g), carbonildiimidazol (4.05 g), y 4-dimetilaminopiridina (122 mg) en 45 mi de THF de 13 mi de DMF se trató con 2.24 mi de 1 ,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno, se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó (Na2S04), se filtró y se concentró.

EJEMPLO 4 Una solución del Ejemplo 3 (11.09 g, y etilenodiamina (6.67 mi) en 50 mi de acetonitrilo y 5 mi de agua se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y se concentró. El concentrado se disolvió en 140 mi de tolueno y 7 mi de ácido acético, se agitó a 80°C durante 12 horas y a temperatura ambiente durante 12 horas, se diluyó con diclorometano, se lavó con carbonato de potasio saturado, y se secó (Na2S04), se filtró y se concentró; y el concentrado se cromatograf ió mediante vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95:5:0.5 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado.

EJEMPLO 5 Una solución del Ejemplo 4 (5.95 g) y 2 M HCI (5 mi) en 5 mi de etanol se calentó a 55°C durante 12 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en agua, se lavó con éter dietílico, se trató con hidróxido de amonio saturado y se extrajo con diclorometano; y el extracto se concentró.

EJEMPLO 6 Una solución de N-clorosuccinimida (5.46 g) en 200 mi de diclorometano a -10°C se trató con 3.50 mi de sulfuro de dimetilo, se agitó durante 10 minutos, se trató con una solución del Ejemplo 5 (20.9 g) en 90 mi de diclorometano durante 30 minutos, se agitó durante 1 hora, se trató con 3.79 mi de trietilamina, se agitó durante 90 minutos, se lavó con bicarbonato de sodio al 5% y salmuera, y se secó (Na2S04), se filtró y se concentró.

EJEMPLO 7 Una solución del Ejemplo 6 (14 g) en 100 mi de metanol se calentó a 60°C durante 16 horas y se concentró; y el concentrado se cromatografio mediante vaporización instantánea sobre gel de sílice con 97:2:1 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado.

EJEMPLO 8 Una mezcla del Ejemplo 7 (3.75 g)m 5-bromotiofen-2- carboxaldehído (1.55 g), dlclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) (76 mg), y yoduro de cobre (I) (10.2 mg) en 60 mi de acetonitrilo y 20 mi de trietilamina se calentó a 75°C durante 14 horas y se concentró; y el concentrado se cromatografio mediante vaporización instantánea sobre gel de sílice con 92:2:1 de diclorometano/metano/hidróxido de amonio concentrado.

EJEMPLO 9 Una mezcla del Ejemplo 8 (350 mg), anilina (82.9 µ?), y ácido acético (77.8 µ?) en 8 mi de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se trató con cianoborohidruro de sodio (57 mg), se calentó a 60°C durante 1 hora, se trató con diclorometano, se lavó con carbonato de sodio al 5% y salmuera, se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró; y el concentrado se cromatografió mediante vaporización instantánea sobre gel de sílice con 98:1:1 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado.

EJEMPLO 10 Una mezcla del Ejemplo 8 (280 mg), y clorhidrato de O- bencilhidroxilamina (86.6 mg) en 4 mi de metanol se calentó a 55°C durante 2 horas, se vació en bicarbonato de sodio al 5%, y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró; y el concentrado se cromatografió mediante vaporización instantánea sobre gel de sílice con 97.5:2:0.5 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado.

EJEMPLO 11 Este ejemplo se preparó sustituyendo clorhidrato de O- fenilhidroxilamina por clorhidrato de O-bencilhidroxilamina en el Ejemplo 8.

EJEMPLO 12 Este ejemplo se preparó sustituyendo O-naftalen-1 - ilmetilhidroxilamina y ácido para-toluensulfónico catalítico por clorhidrato de O-bencilhidroxilamina en el Ejemplo 8.

EJEMPLO 13 Este ejemplo se preparó sustituyendo 0-(3-naftalen-1 -il- alil)hidroxilam¡na por O-naftalen-1 -ilmetilhidroxilamlna en el Ejemplo 12.

EJEMPLO 14 Este ejemplo se preparó sustituyendo O- (fenoxietil)hidroxilamina para clorhidrato de O-naftalen-1 - ilmetilhidroxilamina en el Ejemplo 12.

EJEMPLO 15 Una mezcla del Ejemplo 7 (350 mg), N-bencil-N-((5-bromotien- 2-¡l)metil)amina (172 mg), diclorobis(tr¡fenilfosfina)paladio (II) (7.4 mg), trietilamina (2 mi) y yoduro de cobre (I) (2 mg) en 6 mi de acetonitrilo se calentó a 80°C durante 20 horas y se concentró; y el concentrado se cromatograf ió mediante vaporización instantánea sobre gel de sílice con 98:1.5:0.5 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado.

EJEMPLO 16 Una mezcla del Ejemplo 8 (200 mg), 2-hidrazino piridina (42.3 mg), y sulfato de magnesio (50 mg) en THF se calentó a 66°C durante 16 horas, y se filtró. El filtrado se trató con acetato de etilo, se levó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró; y el concentrado se cromatografió mediante vaporización instantánea sobre gel de sílice con 97.5:2:0.5 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado.

EJEMPLO 17 Este ejemplo se preparó sustituyendo piridin-2-carbohidrazina por 2-hidrazinopiridina en el Ejemplo 16.

EJEMPLO 18 Este ejemplo se preparó sustituyendo O-quinol-3- ilmetilhidroxilamina por clorhidrato de O-naftalen-1 - ilmetilhidroxilamina en el Ejemplo 12.

EJEMPLO 19 Este ejemplo se preparó sustituyendo N-((5-bromotien-2- il)metil)-N-(2-fen¡let¡l)amina por N-bencil-N-((5-bromotien-2- il)metil)amina en el Ejemplo 15.

EJEMPLO 20 Este ejemplo se preparó sustituyendo N-((5-bromotien-2- il)metil)-N-(3-fen¡lpropil)amina por N-bencil-N-((5-bromotien-2- il)metil)amina en el Ejemplo 15.

EJEMPLO 21 Una mezcla del Ejemplo 7 (350 mg), 2-(3-bromofenoxi)piridina (251 mg), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (11 mg), y yoduro de cobre (I) (1 mg), y trietilamina (2 mi) en 6 mi de acetonitrilo se calentó a 70°C durante 20 horas y se concentró; y el concentrado se cromatografio mediante vaporización instantánea sobre gei de sílice con 98:1.5:0.5 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 5 concentrado.

EJEMPLO 22 Este ejemplo se preparó sustituyendo 5-bromo-N-(3- fluorofenil)tiofen-2-carboxamida para 2-(3-bromofenoxi)piridina en el 10 Ejemplo 21.

EJEMPLO 23 Este ejemplo se preparó sustituyendo 5-bromo-N-(3-fluorofenil)- N-metiltiofen-2-carboxamida para 2-(3-bromofenoxi)piridina en el 15 Ejemplo 21.

EJEMPLO 24 Este ejemplo se preparó sustituyendo 1 -bromo-3-(3- fluorofenoxi)benceno para 2-(3-bromofenoxi)piridin en el Ejemplo 21. 20 EJEMPLO 25 Una solución del Ejemplo 6 (5 g), 2,5-dibromotiofeno (4.74 g), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (184 mg), y yoduro de cobre (I) (17 mg) y trietilamina (9 mi) en 27 mi de acetonitrilo se calentó a 25 80°C durante 24 horas, se concentró, se trató con diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio al 5% y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró; y el concentrado se cromatografió mediante vaporización instantánea sobre gel de sílice con 98.5:1:0.5 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado. 5 EJEMPLO 26 Una solución del Ejemplo 25 (300 mg), 2-etinilpiridina (41.7 mg), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (4.5 mg), yoduro de cobre (I) (0.6 mg) y trietilamina (1 mi) en 3 mi de acetonitrilo y se calentó a 10 75°C durante 14 horas y se concentró.

EJEMPLO 26A Una solución del Ejemplo 26 en metanol (10 mi) se calentó a 60°C durante 14 horas y se concentró; y el concentrado se cromatografió mediante vaporización instantánea sobre gel de sílice con 98:1:1 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado.

EJEMPLO 27 20 Este ejemplo se preparó sustituyendo 1 -bromo-4-fenoxibenceno para 2-(3-bromofenoxi)piridin en el Ejemplo 21.

EJEMPLO 28 Este ejemplo se preparó sustituyendo 5-bromo-N-píridin-3- iltiofen-2-carboxamida para 2-(3-bromofenoxi)piridin en el Ejemplo 21 EJEMPLO 29 Este ejemplo se preparó sustituyendo 5-bromo-N-(4-(1 ,2,3- tiadiazol-4-il)bencil)t¡ofen-2-carboxam¡da para 2-(3-bromofenoxi) plrldina en el Ejemplo 21.

EJEMPLO 30 Este ejemplo se preparó sustituyendo 5-bromo-N-(3-(qulnolin-3- ¡l)propil)tiofen-2-carboxamida para 2-(3-bromofenoxi)piridin en el Ejemplo 2 .

EJEMPLO 31 Este ejemplo se preparó sustituyendo N-bencil-N-((5-bromotien- 2-il)metil)-N-metilamina para 2-(3-bromofenoxl)piridin en el Ejemplo 21.

EJEMPLO 32 Una mezcla del Ejemplo 7 (300 mg), N-(3-bromofenil)-N'-piridin- 4-ilurea (123 mg), tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) (16.6 mg), 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano (14.4 mg), trietilamina (1.5 mi) y yoduro de cobre (I) (0.86 mg) en 5 mi de acetonitrilo se calentó a 75°C durante 18 horas y se concentró; y el concentrado se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 98:1:1 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado.

EJEMPLO 33 Una solución del Ejemplo 6 (672 mg) en 5 mi de DMF a 0°C se trató con hidruro de sodio oleoso al 60% (70 mg), se agitó durante 40 minutos, se trató con N-fluorobencensulfonimida (314 mg), se agitó 5 durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró; y el concentrado se cromatografió por vaporización instantánea sobre gel de sílice con 95:5:0.5 de diclorometano/metanol/hidróxido de amonio concentrado. 0 DATOS ESPECTRALES PARA COMPUESTOS REPRESENTATIVOS EJEMPLO 7 3C NMR (CDCI3) d 204.7, 169.5, 156.0, 103.4, 81.59, 81.53, 80.36, 77.2 (C-5), 77.2 (C-13), 74.3, 70.26, 69.6, 65.9, 60.1, 51.1, 50.6, 49.3, 47.1, 42.6, 42.2, 40.2, 40.2, 37.9, 36.3, 28.3, 22.3, 21.2, 20.3, 19.6, 15.0, 14.5, 12.9, 11.0, 10.6.

EJEMPLO 10 20 13C NMR (CDCI3) d 204.88, 204.85, 179.86, 179.80; 169.56,169.53, 156.0, 143.16, 140.37, 132.18, 131.31, 131.28, 128.95, 128.45, 128.42, 128.02, 127.93, 103.60, 103.56, 93.97, 93.34, 81.48, 80.43, 78.94, 77.45, 77.34, 77.29, 76.87, 76.71, 70.32, 69.64, 65.89, 60.25, 51.41, 51.20, 49.47, 47.40, 47.32, 42.71, 42.28, 40.24, 37.99, 36.29, 25 28.20, 22.29, 21.25, 20.26, 19.65, 15.39, 15.28, 14.57, 13.03, 11.09, 10.53.

EJEMPLO 11 13C NMR (CDCI3) d 204.86, 180.02, 179.94, 169.62, 169.59, 156.00, 5 145.61, 142.32, 132.54, 132.29, 131.39, 131.36, 130.40, 129.33, 129.29, 122.86, 122.41, 114.91, 114.42, 103.60, 103.54, 94.59, 93.88, 81.51, 80.49, 78.74, 77.43, 77.40, 77.28, 70.30, 69.66, 65.87, 51.45, 51.39, 51.20, 49.50, 49.47, 47.40, 47.29, 42.73, 42.28, 40.24, 38.02, 37.99, 36.31, 28.20, 22.27, 21.25, 20.26, 20.22, 19.65, 15.36, 10 15.23, 14.60, 13.03, 11.08, 10.53.

EJEMPLO 12 13C NMR (CDCI3) d 204.87, 204.83, 179.76, 179.73, 169.52, 156.0, 143.19, 140.19, 136.79, 133.72, 132.18, 131.86, 131.31, 131.28, 15 129.11, 129.01, 128.53, 128.49, 127.62, 127.12, 126.35, 125.78, 125.26, 124.11, 123.99, 103.60, 103.54, 93.92, 93.37, 81.48, 81.43, 80.45, 80.41, 78.94, 78.89, 77.45, 77.32, 77.307, 75.41, 75.08, 70.30, 69.64, 65.87, 60.23, 51.39, 51.20, 51.17, 49.47, 49.39, 47.40, 47.29, 42.69, 42.28, 42.23, 40.22, 37.96, 36.29, 28.19, 22.27, 21.24, 20 20.26, 19.64, 15.39, 15.23, 14.55, 13.023, 11.06, 10.51.

EJEMPLO 13 13C NMR (CDCI3) d 204.89, 204.85, 179.79, 169.45, 156.0, 155.97, 143.19, 143.15, 140.29, 132.19, 131.33, 131.28, 130.90, 130.45, 25 128.98, 128.43, 128.16, 128.06, 128.12, 128.09, 126.05, 125.73, 125.69, 125.57, 124.08, 123.89, 123.85, 103.60, 103.54, 93.88, 93.37, 81.48, 80.46, 80.39, 79.0, 77.45, 77.34, 77.27, 77.29, 75.71, 75.30, 70.30, 69.64, 65.89, 60.25, 51.41, 51.22, 51.17, 49.49, 49.41, 47.42, 47.32, 42.69, 42.28, 40.22, 38.00, 36.29, 28.20, 22.32, 22.27, 5 21.24, 20.28, 19.63, 15.39, 15.25, 14.57, 13.06, 13.04, 11.08, 10.56.

EJEMPLO 14 13C NMR (CDCI3) d 204.89, 204.85, 179.86, 179.80,169.56, 169.45, 156.0, 155.97, 143.57, 140.48, 132.21, 131.87, 131.37, 131.33, 10 129.40, 129.16, 120.89, 114.81, 114.70, 103.62, 103.57, 93.92, 93.42, 81.48, 80.46, 80.39, 78.89, 77.43, 77.36, 77.31, 77.28, 73.12, 72.84, 70.30, 69.66, 66.23, 65.91, 60.25, 51.41, 51.22, 51.19, 49.49, 49.43, 47.44, 47.37, 42.69, 42.27, 40.24, 37.99, 36.29, 28.20, 22.32, 22.27, 21.25, 20.226, 19.63, 15.43, 15.29, 14.56, 13.06, 13.04, 15 11.08, 10.56.

EJEMPLO 15 13C NMR (CDCI3) d 204.9, 179.8, 169.6, 156.0, 146.4, 139.8, 132.1, 128.4, 128.4, 128.1, 128.1, 126.9, 124.6, 121.5, 103.5, 90.9, 81.5, 20 80.2, 79.4, 77.4, 77.3 70.3, 69.6, 65.9, 60.2, 52.6, 51.4, 51.2, 49.4, 47.6, 47.4, 42.7, 42.2, 40.2, 38.0, 36.2, 28.2, 22.3.

EJEMPLO 16 13C NMR (CDCI3) d 204.88, 204.85, 180.04, 179.83, 169.51, 169.48, 25 156.0, 147.61, 147.63, 138.15, 138.09, 137.97, 133.00, 132.54, 130.40, 129.30, 126.78, 116.67, 115.23, 107.94, 107.96, 103.57, 94.34, 93.03, 81.53, 81.49, 80.48, 80.38, 79.28, 78.28, 77.40, 77.31, 70.30, 69.64, 65.88, 60.23, 51.39, 51.20, 49.47, 47.40, 42.68, 42.26, 40.22, 37.99, 36.28, 28.20, 25.23, 22.29, 21.25, 20.28, 20.25, 19.62, 5 15.39, 15.35, 14.55, 13.04, 11.08, 10.54.

EJEMPLO 17 13C N MR (CDGI3) d 204.91, 180.07, 169.39, 156.10, 132.67, 103.59, 81.66, 80.43, 77.36, 77.28, 70.32, 69.66, 65.87, 60.26, 51.39, 51.19, 10 49.39, 47.42, 42.65, 42.24, 40.24, 38.00, 36.23, 28.20, 22.35, 21.25, 20.26, 19.60, 15.38, 14.54, 13.08, 11.09, 10.59.

EJEMPLO 18 13C NMR (CDCI3) d 204.91, 204.85, 179.99, 179.83, 169.54, 169.37, 15 156.0, 155.97, 151.07, 150.89, 147.88, 143.78, 140.85, 136.39, 135.66, 135.42, 132.22, 131.65, 131.44, 130.21, 130.00, 129.53, 129.47, 129.32, 129.29, 128.02, 127.95, 126.77, 126.72, 103.61, 103.54, 94.03, 93.51, 81.51, 80.46, 80.39, 78.86, 77.39, 77.28, 77.19, 77.21, 74.46, 74.15, 70.30, 69.64, 65.89, 60.23, 51.39, 51.20, 20 51.16, 49.47, 49.42, 47.42, 47.34, 42.69, 42.26, 42.23, 40.24, 38.00, 37.97, 36.28, 28.20, 22.36, 22.29, 21.24, 20.28, 20.23, 19.63, 15.41, 15.25, 14.54, 13.10, 13.04, 11.09, 10.58.

EJEMPLO 19 25 13C NMR (CDCI3) d 204.9, 179.8, 169.6, 156.0, 146.4, 139.8, 132.1, 128.4, 128.4, 128.1, 128.1, 126.9, 124.6, 121.5, 103.5, 90.9, 81.5, 80.2, 79.4, 77.4, 77.3 70.3, 69.6, 65.9, 60.2, 52.6, 51:4, 51.2, 49.4, 47.6, 47.4, 42.7, 42.2, 40.2, 38.0, 36.2, 28.2, 22.3. 5 EJEMPLO 20 13C NMR (CDCI3) d 204.9, 179.8, 169.3, 156.0, 146.6, 142.1, 132.1, 128.4 128.3, 125.7, 124.5, 121.5, 103.6, 91.0, 81.5, 80.2, 79.4, 77.4, 77.3, 70.3, 69.7, 69.6, 65.9, 60.2, 51.4, 51.2, 49.4, 48.5, 48.5, 47.4, 42.7, 42.2, 40.2, 38.0, 36.2, 33.5, 31.6, 28.2, 22.3, 21.2, 20.3, 19.6, 10 15.4, 14.5, 13.1, 11.1.

EJEMPLO 21 13C NMR (CDCI3) d 204.8, 180.1, 169.6, 163.4, 155.9, 153.9, 147.7, 139.4, 129.5, 127.8, 124.4, 124.0, 121.3, 118.6, 111.5, 103.5, 88.1, 15 84.9, 81.4, 80.3, 77.5, 77.1, 70.2, 69.5, 65.9, 60.2, 51.3, 51.2, 49.3, 47.2, 42.6, 41.2, 40.2, 38.0, 36.2, 28.3, 22.2, 21.2, 20.2, 19.6, 15.2, 14.6, 13.0, 11.0, 10.4.

EJEMPLO 22 20 13C MR (CDCI3) d 205.0, 180.6, 169.2, 164.5, 159.2, 156.3, 139.4, 139.3, 138.8, 132.7, 130.1, 129.9, 129.4, 127.6, 115.5, 115.5, 111.3, 111.0, 107.8, 107.5, 103.6, 93.7, 81.8, 80.4, 78.5, 77.7, 77.1, 72.2, 70.2, 69.6, 65.9, 60.3, 51.3, 51.2, 49.3, 47.6, 42.6, 42.4, 40.2 38.1, 36.1, 28.2, 22.5, 21.2, 20.3, 19.6, 15.6, 13.2, 11.2, 10.7. 25 EJEMPLO 23 13C NMR (CDCI3) d 204.8, 179.7, 169.6, 164.7, 161.8, 155.9, 145.3, 145.2, 137.7, 132.3, 131.5, 131.1, 127.9, 123.9, 115.7,115.5, 115.4, 115.3, 103.6, 93.7, 81.4, 80.4, 78.3, 77.4, 77.2, 70.3, 69.6, 65.9, 5 60.1, 51.3, 51.2, 49.4, 47.3, 42.6, 42.2, 40.2, 38.9, 37.9, 36.2, 28.1, 22.2, 21.2, 20.2, 19.6, 15.3, 14.5, 12.9, 11.0, 10.5.

EJEMPLO 24 3C NMR (CDCI3) d 204.9, 179.8, 169.6, 160.5, 157.5, 156.0, 129.6, 10 126.3, 124.5, 121.0, 120.8, 120.7, 118.8, 118.4, 116.5, 116.2, 103.5, 88.0, 84.9, 81.5, 80.3, 77.4, 77.2, 70.3, 69.6, 65.9, 60.2, 51.3, 51.2, 49.4, 47.2, 42.7, 42.2, 40.2, 38.0, 36.3, 28.2, 22.3, 21.2, 20.2, 19.6, 15.2, 14.6, 13.0, 11.1, 10.5. 15 EJEMPLO 25 13C NMR (100 MHz, CDCI3) d 204.9, 179.9, 169.6, 156.0, 150.1, 142.9, 136.1, 133.0, 132.1, 127.1, 125.3, 123.4, 122.9, 103.6, 92.9, 92.8, 82.2, 81.5, 80.5, 78.6, 77.4, 77.3, 70.3, 69.7, 65.9, 60.2, 51.4, 51.2, 49.5, 47.3, 42.7, 42.3, 40.2, 38.0, 36.3, 28.2, 22.3, 21.2, 20.2, 20 19.7, 15.3, 14.6, 13.0, 11.0, 10.5.

EJEMPLO 27 ,3C NMR (CDCI3) d 204.9, 179.9, 169.5, 157.4, 156.0, 133.1, 129.8, 123.7, 119.3, 118.8, 118.3, 117.6, 103.5, 86.7, 85.1, 81.5, 80.2, 25 77.4, 77.3, 70.3, 69.6, 65.9, 60.2, 51.4, 51.2, 49.4, 47.3, 42.7, 42.2, 40.2, 38.1, 36.3, 28.2, 22.3, 21.2, 20.2, 19.6, 15.3, 14.6, 13.1, 11.1, 10.6.

EJEMPLO 28 5 13C NMR (CDCI3) d 204.9, 180.3, 169.1, 159.7, 156.3, 145.2, 141.7, 138.8, 135.0, 132.6, 129.4, 127.9, 127.7, 123.6, 103.6, 93.8, 81.8, 80.4, 78.4, 77.6, 77.1, 70.3, 69:6, 65.8, 60.3, 57.3, 51.2, 49.3, 47.5, 42.6, 42.3, 40.2, 38.0, 36.1, 28.2, 22.4, 21.2, 20.3, 19.5, 15.5, 14.5, 13.1, 11.2, 10.6. 10 EJEMPLO 29 13C NMR (CDCI3) d 204.8, 180.0, 169.4, 162.4, 161.1, 156.1, 139.4, 138.8, 132.5, 130.0, 128.5, 128.5, 127.7, 127.1, 103.6, 93.5, 81.6, 80.4, 78.4, 77.4, 77.3, 70.3, 69.6, 65.8, 60.2, 51.3, 51.2, 49.4, 47.4, 15 43.6, 42.6, 42.2, 40.2, 38.0, 36.2, 28.2, 22.3, 21.2, 20.2, 19.6, 15.4, 14.5, 11.1, 10.6.

EJEMPLO 30 13C NMR (CDCI3) d 204.9, 180.2, 169.3, 161.2, 156.1, 151.7, 146.9, 20 138.9, 134.3, 134.0, 132.5, 129.1, 128.7, 128.4, 128.1, 127.4, 126.6, 103.6, 93.3, 81.7, 80.4, 78.5, 77.6, 77.2, 70.3, 69.6, 65.9, 60.3, 51.3, 51.2, 49.4, 47.5, 42.6, 42.3, 40.2, 39.6, 38.0, 36.2, 30.9, 30.5, 28.2, 22.4, 21.2, 20.3, 19.6, 15.5, 14.5, 13.1, 11.1, 10.6. 25 EJEMPLO 31 3C NMR (CDCI3) d 204.8, 179.7, 169.4, 156.0, 145.1, 138.8, 131.9, 128.8, 128.2, 127.0, 125.2, 122.0, 103.5, 91.0, 81.5, 80.2, 79.5, 77.3, 77.3, 70.3, 69.6, 65.9, 61.1, 60.2, 56.0, 51.4, 51.2, 49.4, 47.3, 5 42.7, 42.3, 42.0, 40.2, 38.0, 36.2, 28.2, 22.3, 21.2, 20.2, 19.6, 15.3, 14.5, 13.0, 11.1, 10.5.

EJEMPLO 32 13C NMR (CDCI3) d 205.3, 180.7, 169.1, 156.7, 152.1, 150.1, 146.8, 10 138.6, 129.2, 126.3, 123.3, 121.8, 119.5, 112.9, 103.9, 87.0, 85.5, 82.3, 80.3, 77.7, 77.6, 70.4, 69.7, 65.8, 60.5, 51.3, 51.3, 49.1, 47.5, 42.5, 42.3, 40.2, 38.2, 36.1, 28.1, 22.6, 21.2, 20.1, 19.5, 15.5, 14.7, 13.2, 11.2, 10.7. 15 Lo anterior es meramente ilustrativo de esta invención y no pretende limitar la misma a los compuestos descritos. Las variaciones y cambios que son obvios para algún experto en la técnica están destinados a quedar dentro del alcance y naturaleza de esta invención, que se define en las reivindicaciones anexas. 20

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto, o sal, profármaco, o sal de un profármaco del mismo, que tiene la fórmula (I) : en donde: dos de A1, B1, D , y E1 son hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -CN, -OH, -SH, -C(0)H, -C(0)R1, -C(0)OH, -C(0)OR1, -C(0)NR2R3, o alquilo sustituido por uno, dos o tres substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de -CN, -OH, -SH, halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -OR1, -SR1, -C(0)H, -C(0)R1, -C(0)OH, -C(0)OR\ -CH = N-OR1, -OC(0)R1, -OC(0)OR1, -C(0)NR2R3, -OC(0)NR2R3, -NR2R3, N(R4)C(0)H, -N(R4)C(0)R1, -N(R4)C(0)NR2R3, -N(R4)S02R , -OR1, -SR1, -S(0)R1, -S02R1, y -S02NR2R3, y el resto son hidrógeno; o A1 y D1, A1 y E1, B1 y D1 o B1 y D1 juntos son alquileno de 1 a 5 miembros o heteroalquileno de 2 a 5 miembros, y el resto son hidrógeno; o A1 y B1 juntos son alquileno de 1 a 7 miembros o heteroalquileno de 2 a 7 miembros, y D1 y E son hidrógeno; o D y E1 juntos son alquileno de 1 a 7 miembros o heteroalquileno de 2 a 7 miembros, y A1 y B1 son hidrógeno; X1 es hidrógeno o fluoruro; 1 es (E)-CH = CH, (Z)-CH = CH, o C=C; Y1 es arileno o heteroarileno; L se traza de izquierda a derecha y es alquileno, alquenileno, alquinileno, CH = N-0-CH2-(alquenileno), CH2N(R5), CH2N(R5) (CH2)m, C(0)N(R5), N(R5)C(0)N(R6), CH = N-N(R5), CH = N-N(R5)C(0), O, CH = N-0, CH = N-0-(CH2)m, C(0)N(R5)(CH2)m, o CH = N-0-(CH2)n-0, en donde m es 1 , 2, 3 o 4 y n es 2, 3 o 4; W1 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, o heterociclilo; R1 es alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; R2 y R3 son independientemente hidrógeno o alquilo; o R2 y R3 juntos son alquileno de 3 a 7 miembros o heteroalquileno de 3 a 7 miembros; R4 es hidrógeno o alquilo; R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo; y RA es hidrógeno o Rp, en donde Rp es una porción de protección de hidroxilo; en donde, para lo anterior, cada arilo, arileno, heteroarilo, heteroarileno, heterociclilo, y heterocicloalquileno está no sustituido o substituido por 1, 2, 3, 4 o 5 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halógeno, -CN, -OH, -SH, -NH2, -N02, =0, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OR30, -SR30, -S(0)R35, -S02R35, -C(0)OH, -C(0)R35, -C(O)0H, -C(0)OR35, -NH(R35), -N(R35)(R36), -C(0)NH2, -C(0)N H(R35), -C(0)N(R35)(R3e), -OC(0)R35, -OC(0)OR35, -OC(0)NH2, -OC(0)NH(R35), -OC(0)N(R35)(R36), -NHC(0)H, -NHC(0)R35, -NHC(0)OR35, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(R35), -NHC(0)N(R35)(R36), -S02NH2, -S02NH(R35), -S02N(R35)(R36), R40, y alquilo sustituido con uno dos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, -SH, =0, -OR30, -SR30, -C(0)OH, -C(0)OR35, -NH2, -NH(R35), -N(R35)(R36), -0(O)NH2, ' -C(0)NH(R35), -C(0)N(R35) (R36), -OC(0)R35, -OC(0)NH2, -0C(0)NH(R35), -0C(0)N(R35)(R36), -S02NH2, -S02NH(R35), -S02N(R35)(R36) y R40; R30 es alquilo o alquilo sustituido con un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno y -OR45; R35 y R36 se seleccionan independientemente de alquilo; R40 es fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tíazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 , 3 ,4-tiad ¡azol i lo , 1 ,2,3-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiomorfollnilo, cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, halógeno, -CN, -OH, -SH, -N02, =0, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -OCF3, -0CH2CF3, -0CF2CF3, -OR45, -SR45, -S(0)R50, -S02R50, -C(0)H, -C(0)R50, -C(0)OH, -C(0)OR5°, -NH2, -NH(R50), -N(R5°)(R51), -C(0)NH2, -C(0)NH(R50), -C(O)N(R50)(R5 ), -OC(O)RS0, -OC(0)OR50, -OC(0)NH2, -OC(0)NH(R50), -OC(0)N(R50) (R51), -NHC(0)H, -NHC(0)R50, -NHC(0)OR5°, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NH(R50), -NHC(0)N(RS1)(R51), -S02NH2, S02NH(R50), y -S02N(R50) (R51); R45 es alquilo; y R50 y R51 se seleccionan independientemente de alquilo. 2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en dónde A1, B', D1, y E1 son hidrógeno; X' es hidrógeno; 1 es C=C; Y1 es arileno o heteroarileno, en donde el arileno de Y1 es 1,3-fenileno o 1 ,4-fenileno, y en donde el heteroarileno Y1 es 2,5-tienileno; L1 se traza de izquierda a derecha y es alquinileno, CH = N-0-CH2- (alquenileno), CH2N(R5), CH2N(R5) (CH2)m, C(0)N(R5), N(R5)C(0)N(R6), CH = N-N(R5), CH = N-N(R5)C(0), O, CH = N-0, CH = N- 0-(CH2)m, C(0)N(R5)(CH2)m, o CH = N-0-(CH2)„-0, en donde m es 1, 2 o 3, y n es 3; W es hidrógeno, arilo, o heteroarilo, en donde el arilo es fenilo o fenilo fusionado con otro fenilo (naftilo), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido por un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno y R40, en donde R40 es 1 ,2,3-tiadiazolilo, y en donde el heteroarilo es piridilo o piridilo fusionado con fenilo (quinolinilo); siempre que W1 sea hidrógeno solamente cuando L1 sea CH = N-0(CH2)m; R5 sea hidrógeno o alquilo; R6 sea hidrógeno; y RA sea hidrógeno. 3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A1, B\ D\ y E son hidrógeno; X1 es hidrógeno; M' es C=C; Y1 es arileno o heteroarileno, en donde el arileno es 1,3-fenileno o 1,4- fenileno, y en donde el heteroarileno es 2,5-tienileno; L1 se traza de izquierda a derecha y es CH = N-0-CH2-(alquenileno), CH2N(R5), CH2N(R5) (CH2)m, C(0)N(R5), N(R5)C(0)N(R6), CH = N-N(R5), CH = N- N(R5)C(0), O, CH = N-0, CH = N-0-(CH2)m, C(0)N(R5)(CH2)m, o CH = N- 0-(CH2)n-0, en donde m es 1 , 2 o 3, y n es 3; W1 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, o heterociclilo en donde el arilo es fenilo o fenilo fusionado con otro fenilo (naftilo), cada uno de los cuales está no sustituido o sustituido por un substituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno y R40, en donde R40 es 1 ,2,3-tiadiazolilo, y en donde el heteroarilo es piridilo o piridilo fusionado con fenilo (quinolinilo); siempre que W1 sea hidrógeno solamente cuando L' sea CH = N-0(CH2)m y m es 1; R5 es hidrógeno o Ci-alquilo; R6 es hidrógeno; y RA es hidrógeno. 4.- Una composición para la profilaxis o tratamiento de infecciones bacterianas en un pez o un mamífero, la composición comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 5.- Un método para la profilaxis o tratamiento de infecciones bacterianas en un pez o un mamífero, que comprende administrar al mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 6.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es: 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilo-hexopiranosida de (2R,4R,5R,6R,8R,11 R, 12S, 9R, 20 R)-11 -etil-2,4,6,8, 12, 9-hexametil- 7,9,14-trioxo-4-(3-(5((fenilamino)metil)tien-2-il)prop-2-inil)-10,13- dioxa-15,18-diazatriciclo[10.6.2.0 5'20]icos-1(18)-en-5-ilo, 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilohexopiranosida de (2R,4R,5R,6 ,8R,11 R, 12S, 19R,20R)-11 -etil-2,4,6,8, 12, 19-hexametil- 7,9,14-trioxo-4-(3-(5-((E)-(((f enilmetil)oxl )imino)metil)tien-2-il)prop- 2-inil)-10,13-dioxa-15,18-diazatriciclo[10.6.2.0,5'2O]icos-1(18)-en-5- ilo, 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilohexopiranosida de (2R,4R,5R,6R,8R,11 R,1 S, 9R,20R)-11-etil-2,4,6,8,12,19-hexametil- 4-(3-(5-((E)-((metiloxi)imino)metil)tien-2-il)prop-2-inil)-7,9,14-trloxo- 10,13-dioxa-15,18-diazatriciclo[10.6.2.015'20]icos-1(18)-en-5-ilo, 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)- -D-xilo-hexopiranosida de (2R,4R,5R,6R,8R,11 R, 12S, 19R,20R)-11 -etil-2,4,6,8, 12, 19-hexametil- 7,9, 14-trioxo-4-(3-(5-((E)-((feniloxi)imino)metil)tien-2-il)prop-2-inil)- 10,13-dioxa-15,18-diazatriciclo[10.6.2.0'5'20]icos-1 (18)-en-5-ilo, 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilohexopiranosida de (2R,4R,5R,6R,8R,11 R, 12S, 19R,20R)-11 -etil-2,4,6,8, 12, 19-hexametil- 4-(3-(5-((E)-(((naftalen-1 -ilmetil)oxi)imino)metil)tien-2-il)prop-2-inil)- 7,9,14-trioxo-10,13-dioxa-15,18-diazatriciclo [10.6.2.015'20] icos-1 ( 18)- en-5-ilo, 3,4,6trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilo-hexopiranosida de (2R,4R,5R,6 ,8R,11 R, 12S, 19R,20R)-11 -etil-2,4,6,8, 12, 19-hexametil- 4-(3-(5-(( E)-(((3-naf talen- 1 -ilprop-2-enil)oxi)imino)metil)tien-2-il) prop-2-inil)-7,9,14-trioxo-10, 13-dioxa-15,18-diazatriciclo [10.6.2,015' 0]¡cos-1(18)-en-5-¡lo, 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilo-hexopiranosida de (2R,4R,5R,6R,8R,11 R, 12S, 19R,20R)-11 -etil-2,4,6,8, 2, 19-hexametil- 7,9,14-trioxo-4-(3-(5-((E)-(((2(feniloxi)etil)oxi)imino)metil)tien-2-il) prop-2-inil)-10,13-dioxa-15,18-diazatriciclo[10.6.2.015'20]icos-1(18)- en-5-ilo, 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilo-hexopiranosida de (2R,4R,5R,6R,8R,11 R, 12S, 19R,20R)-11 -etil-2,4,6,8, 12, 19- exametil- 7,9,14-trioxo-4-(3-(5(((f enilmetil)amino)metil)tien-2-il)prop-2-inil)- 10,13-dioxa-15,18-diazatriciclo[10.6.2,015'20]icos-1(18)-en-5-ilo, 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilo-hexopiranosida de (2R,4R,5R,6R,8R,11 R, 12S, 19R,20R)-11 -etil-2,4,6,8, 12, 19-hexametil- 7,9,14-trioxo-4-(3-(5-((E)(piridin-2-il idrazono)metil)tien-2-il)prop-2- inM)-10,13-dioxa-15,18-diazatriciclo[10.6.2.015'20]icos-1(18)-en-5-ilo, N'-((1E)-(5-(3-((2R,4R,5R,6R,8R,11 R, 12S, 19R,20R)-11 -etil- 2,4,6,8, 12,19-hexamet i 1-7,9, 14-trioxo-5-( (3,4, 6trideoxi -3- (dimetilamino)- -D-xilo-hexopiranosil)oxi)-10,13-dioxa-15,18- diazatriciclo[10.6.2.0'5'20]icos-1(18)-en-4-il)prop-1-inil)tien-2-il)- mefiliden)piridin-2-carbo idrazida, 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilohexopiranosida de (2R,4R,5R,6R,8R,11 R, 12S, 19R,20R)-11 -etil-2,4,6,8, 12, 19-hexametil- 7,9,14-trioxo-4-(3-(5-((E)(((quinolin-3-ilmetil)oxi)imino)metM)tien-2-M) prop-2-inil)-10,13-dioxa-15,18-diazatriciclo[10.6.2.015'20]icos-1(18)- en-5-ilo, 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilo-hexopiranosida de (2R,4R,5R,6R,8R,11 R, 12S, 19R,20R)-11 -etil-2,4,6,8, 12, 19-hexametil- 7,9,14-trioxo-4-(3-(5-(((2-feniletil)amino)metil)tien-2-il)prop-2-inil)- 10,13-dioxa-15,18-dlazatriciclo[10.6.2.015'20]icos-1(18)-en-5-ilo, 3,4,6-trideoxi-3-(dlmetilamino)-p-D-xilo-hexopiranosida de (2R,4R,5R,6R,8R,11 R, 12S, 19R,20R)-11 -etil-2,4,6,8, 12, 19-hexametil- 7,9,14-trioxo-4-(3-(5-(((3fenilpropil)amino)metil)tlen-2-il) rop-2-inil)- 10,13dioxa-15,18-diazatriciclo[10.6.2,0i5'20]icos-1(18)-en-5-ilo, 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)- -D-xilo-hexopiranosida de (2R,4R,5R,6R,8R,11 R, 12S, 19R,20R)-11 -etil-2,4,6,8, 12, 19-hexametil- 7,9,14-trioxo-4-(3-(3-(piridin-2-iloxi)fenil)prop-2-inil)-10,13-dioxa-15, 18-diazatriciclo[10.6.2,015'20]icos-1(18)-en-5-ilo, 5-(3-((2R,4R,SR,6R,8R,11R,12S,19R,20R)-11 -etil- 2,4,6,8, 12,19-hexamet i 1-7,9, 14-trioxo-5-( (3,4, 6-trideoxi-3-(d ¡me til- amino)-p-D-xilo-hexopiranosil)oxi)-10,13-dioxa15,18-diazatriciclo- [10.6.2.015'20]icos-1-(18)-en-4-il)prop-1-inil)-N-(3-fluorofenil)tiofen-2- carboxamida, 5-(3-((2R,4R,5R,6R,8R,11 R, 12S, 19R,20R)-11 -etll-2,4,6,8, 12, 19- hexametil-7,9, 14-trioxo-5-((3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilo- hexopiranosil )oxi)- 0,13-d ioxa 15,18-diazatriciclo[ 0.6.2.0i5,20]icos-1 (18)-en-4-il)prop-1 - inil)-N-(3-fluorofenil)-N-metiltiofen-2- carboxamida, 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)- -D-xilo-hexopiranosida de (2R,4R,5R,6R,BR,11 R, 12S, 19R,20R)-11 -eti l-4-(3-(3-((3-f I u orofeni I )- oxi )fenil)prop-2-inil)-2, 4,6,8,12,19-hexameti 1-7,9, 14-trioxo-10,13- dioxa-15, 18-d iazatri ci c lo [ 10.6.2.015 2°] ¡ os- 1 ( 18)-e n -5-i I o , 3,4,6trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilo-hexopiranosida de (2R,4R,5R;6R,8R,11 R, 12S, 19R,20R)-11 -etil-2,4,6,8, 12, 19-hexametil- 7,9, 4-trioxo-4-(3-(5-(piridin-2-iletinil)tien-2-il)prop-2-inil)-10,13- 5 dioxa-15,18-diazatriciclo[10.6.2.015'20]icos-1(18)-en-5-ilo, 3,4,6trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilo-hexopiranosida de (2R,4R,5R,6R,8R,11 R, 12S, 19R,20R)- -eti 12,4,6, 8, 12,19-hexamet¡ I- 7,9,14-trloxo-4-(3-(4(feniloxi)fenil)prop-2-inil)-10,13-dioxa-15, 18- diazatnciclo[10.6.2.015,20]icos-1(18)-en-5-ilo, 10 5-(3-((2R,4R,5R,6R,BR,11 R, 12S, 19R,20R)-11 -etil-2,4,6,8, 12, 19-hexametil-7,9,14-trioxo-5-((3,4,6-tridesoxi-3(dimetilamino)- -D- xilo- exopiranosil)oxi)-10,13-dioxa-15, 18-diazatriciclo[10.6.2,015,20]- icos-1 (18)-en-4-il)p op- 1 - inil)-N-piridin-3-iltiofen-2-carboxamida, 5-(3-((2R,4R,SR,6R,8R,11 R, 12S, 19R,20R)-11 -etil-2,4,6,8, 12, 15 19-hexameti 1-7,9, 14-trioxo-5-((3, 4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D- xilo-hexopiranosil)oxi)-10, 13-dioxa-15, 18-diazatriciclo[10.6.2.015·20]- icos-1 (18)-en-4-il)prop-1 -inil)-N-(4-(1 ,2,3-tiadiazol-4-il)fenil)tiofen-2- carboxamida, 5-(3-((2R,4R,5R,6 ,8R, 1 R, 12S, 19R,20R)-11 -etil-2,4,6,8, 12, 19- 20 hexameti 1-7,9,14-tnoxo-5-((3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)- -D-xilo- hexopiranosil)oxi)-10, 3-dioxa15, 18-diazatriciclo[10.6.2,015 20]icos-1 (18)-en-4-il)prop-1 - inil)-N-(3-quinolin-3-ilpropil)tiofen-2-carboxamida, 3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-p-D-xilo-hexopiranosida de (2R,4R,5R,6R,8R,11 R, 12S,19R,20R)- 1 -eti-12, 4,6,8, 12,19-hexametil- 5 4-(3-(5((met¡l(fenilmet¡l)am¡no)metil)t¡en-2-il)prop-2-in¡ 1)7,9, 14- trioxo- 0,13-dioxa- 5,18-diazatriciclo 10.6.2.015·20] icos-1 (18)-en-5- ilo, y N-(5-(3-((2R,4R,5R,6R,8R,11 R,12S,19R,20R)-11 -etil-2,4.6,8,12, 19-hexametil-7,9,14-trioxo-5-((3,4,6-tridesoxi-3-(dimetilamino)- -D- xilo-hexopiranosil)oxi)-10,13-dioxa-15,18-diazatriciclo[10.6.2.015'20]- icos-1 (18)-en-4-il-prop-1 - ¡nil)t¡en-2-il)-N'-pirid¡n-4-ilurea.