NO314230B1 - 6-O-substituerte ketolider med antibakteriell aktivitet - Google Patents

6-O-substituerte ketolider med antibakteriell aktivitet Download PDF

Info

Publication number
NO314230B1
NO314230B1 NO19991022A NO991022A NO314230B1 NO 314230 B1 NO314230 B1 NO 314230B1 NO 19991022 A NO19991022 A NO 19991022A NO 991022 A NO991022 A NO 991022A NO 314230 B1 NO314230 B1 NO 314230B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
quinolyl
substituted
phenyl
Prior art date
Application number
NO19991022A
Other languages
English (en)
Other versions
NO991022D0 (no
NO991022L (no
Inventor
Yat Sun Or
Zhenkun Ma
Richard F Clark
Daniel T Chu
Jacob J Plattner
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27107953&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO314230(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/888,350 external-priority patent/US5866549A/en
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Publication of NO991022D0 publication Critical patent/NO991022D0/no
Publication of NO991022L publication Critical patent/NO991022L/no
Publication of NO314230B1 publication Critical patent/NO314230B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Teknisk område
Denne oppfinnelse vedrører nye semi-syntetiske makrolider
med antibakteriell aktivitet, deres fremstilling, farmasøy-tiske sammensetninger omfattende disse forbindelser, samt anvendelse av forbindelsene for fremstilling av farmasøy-tiske sammensetninger. Nærmere bestemt vedrører denne oppfinnelse 6-O-substituerte ketolidiske erytromycin-derivater.
Bakgrunnen for oppfinnelsen
Erytromycin A til D, representert ved formel (I),
er velkjente og potente antibakterielle midler som i stor utstrekning anvendes for å behandle og forebygge bakterielle infeksjoner. Som med andre antibakterielle midler, er det imidlertid blitt identifisert bakterielle stammer som er motstandsdyktige mot eller utilstrekkelig mottagelige for erytromycin. Dessuten har erytromycin A bare svak aktivitet mot gram-negative bakterier. Derfor er det et konti-nuerlig behov for å identifisere nye erytromycinavledede forbindelser som innehar forbedret antibakteriell aktivitet, som har mindre potensial for å utvikle motstandsdyk-tighet, som innehar den ønskede gramnegative aktivitet, el-
ler som innehar uventet selektivitet overfor betemte mikroorganismer. Følgelig har utallige forskere fremstilt kje-miske derivater av erytromycin i et forsøk på å oppnå ana-loger med modifiserte eller forbedrede profiler for den antibiotiske aktivitet.
US-patent 5,444,051 beskriver 6-O-substituerte 3-oksoeryt-romycin A-derivater hvor substituentene er valgt fra alkyl, -CONH2, -CONHC(O) alkyl og -CONHS02alkyl. PCT-søknad WO 97/10251, publisert 20. mars 1997, beskriver 6-0-metyl-3-de s c1adinose-erytromycin-derivater.
Den europeiske patentsøknad 596802, publisert 11. mai 1994, beskriver bicykliske 60-metyl-3-oksoerytromycin A-derivater .
PCT-søknad WO 92/09614, publisert 11. juni 1992, beskriver tricykliske 6-O-metyl-erytromycin A-derivater.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny klasse av 6-O-substituerte erytromycin-derivater som har forsterket syrestabilitet i forhold til erytromycin A og 6-O-metyl-erytromycin A og forsterket aktivitet overfor gram-negative bakterier og makrolid-resistente gram-positive bakterier.
I en utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser valgt fra gruppen bestående av eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav,
hvori
Y og Z tatt sammen utgjør en gruppe X,
hvori
X er valgt fra gruppen bestående av
(1) =0, eller
(2) =N-0H,
Ra er hydroksy;
R<c> er hydrogen, Ci-C6-alkanoyl eller benzoyl;
L er karbonyl;
T er valgt fra gruppen bestående av -0-, -NH- og -N(W-R<d>)-, hvori
W er fraværende;
og
Rd er valgt fra gruppen bestående av
(1) hydrogen,
(2) Ci-Cg-alkyl eventuelt substituert med en NR<7>R<8>,
hvori R<7> og R8 er Ci-C6-alkyl,
(3) C3-C7-alkenyl eventuelt substituert med kinolyl,
R er valgt fra gruppen bestående av
(1) metyl substituert med en gruppe valgt fra gruppen bestående av
(a) CN,
(b) CHO,
(c) -COR10 hvori R<10> er H, Ci-C3-alkyl eller fenyl-eller naftyl-substituert Ci-C3-alkyl, eller kinolylsubstituert Ci-C3-alkyl, {hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med N02 eller halogen) ,
(d) C3-C7-cykloalkyl substituert med kinolyl,
(e) med Ci-C6-alkyl substituert dioksolanyl,
(f) fenyl substituert med halogen,
(<g>) naftyl
(2) C2-Ci0-alkyl,
(3) C2-Cio-alkyl substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av (a) CN,
(b) hydroksy,
(c) kinolinyl,
(d) -NR13R1<4> hvori R13 og R<14> er valgt fra gruppen bestående av
(i) hydrogen,
(ii) eventuelt med fenyl substituert C2-C7-alkenyl, (hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med Ci-C6-alkoksy eller halogen), (iii) Ci-Cg-alkyl substituert med fenyl eller naftyl, (iv) Ci-Cg-alkyl substituert med med halogen substituert fenyl, (v) Ci-C6-alkyl substituert med pyridyl eller kinolyl,
(vi) halo - Ci-C3-alkyl, og
(vii) Ci-C3-alkoksy-Ci-C3-alkyl,
(e) -C{0)NR1:1R12 hvori R11 og R12 er som definert
for R<10>,
(f) =N-0-R10 hvori R1<0> er som definert tidligere,
(g) fenyl,
(h) kinolyl,
(i) =N-NHC{0)R<10> hvori R<10> er som definert tidligere, (4) C3-alkenyl eventuelt substituert med en enhet valgt fra gruppen bestående av (a) fenyl eller naftyl,
(b) med OH, Ci-C6-alkyl, d-C6-alkoksy, C!-C6-haloalkoksy, halogen, Ci-C3-alkylendioky, N02, fenyl, pyrrolyl, benzoyl, galaktopyranosyl, Ci-C6 -alkoksyfenylaminkarbonyl, tetrazolyl- Ct-C6-alkoksy eller furyl substituert fenyl eller
naftyl,
(c) pyridyl, isokinolyl, kinolyl, indolyl, naftyridinyl, karbazolyl eller benzimidazolyl, (d) med halogen, N02, Ci-C6-alkyl, amino, OH, Ci-6-alkoksy, karboksy, CN, Ci-C6-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, furanyl, pyridyl, tienyl,
isoksazolyl, pyridylaminokarbonyl, CF3 eller okso substituert kinolyl, kinoksalinyl, tienyl, pyrimidinyl eller furyl,
(e) fluorenyl,
{f) fluorenonyl
(5) Ca-Cio-alkynyl;
og
(6) C3-Cio-alkynyl substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av (a) halogen,
(b) fenyl eller naftyl,
(c) med Ci-C6-alkoksy eller halogen substituert fenyl eller naftyl,
(d) kinolyl, og
(e) med N02 substituert kinolyl, eller furanyl substituert med N-pyridylaminokarbonyl eller
f enyl-C2-C7-alkenyl ;
og
A, B, D og E, med det forbehold at minst to av A, B, D og E er hydrogen, er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: (a) hydrogen; (b) Ci-Cg-alkyl, eventuelt substituert med en eller
flere fenylsubstituenter;
(c) fenyl.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også farmasøytiske sammensetninger som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som definert ovenfor i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av en terapeutisk effektiv farmasøytisk mengde av minst en forbindelse som definert ovenfor i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for å behandle bakterielle infeksjoner i et vertsdyr som trenger det.
I et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse til-veiebringes fremgangsmåter for fremstilling av 6-O-substituerte makrolid-derivater med formel (III) .
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
En utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel II,
hvor X, Y, R, Ra og R<c> er som beskrevet tidligere.
En representativ forbindelse med formel II er forbindelsen med formel (II), Ra er OH, R<c> er benzoyl, R er allyl.
En foretrukken utførelsesform av forbindelsene med formel II ifølge oppfinnelsen er forbindelser hvor Ra er hydroksy, og R<c> er hydrogen.
En mer foretrukken utførelsesform av forbindelsene med formel II ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel VIII,
hvor X er 0 eller NOH, og R er som definert tidligere.
Forbindelser som er representative for denne utførelsesform innbefatter, men er ikke begrenset til: Forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er allyl; forbindelse med formel (VIII): X er NOH, R er allyl.; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er propyl; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2CH0; forbindelse med formel (VIII) : X er 0, R er -CH2CH=N0H; forbindelse med formel (VIII) : X er NOH, R er -CH2CH=N0H; forbindelse med formel (VIII): X er O, R er -CH2CN; forbindelse med formel (VIII) : X er 0, R er -CH2CH2NH2; forbindelse med formel (VIII):.X er 0, R er - CH2CH2NHCH2 - fenyl ; forbindelse med formel (VIII) •. X er 0, R er -CH2CH2NHCH2CH2- fenyl ; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2CH2NHCH2- (4-pyridyl) ;
forbindelse med formel (VIII): x er 0, R er
-CH2CH2NHCH2- {4-kinolyl) ,
forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er
- CH2CH=CH-fenyl; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er - CH2CH2CH2-fenyl; forbindelse med formel (VIII): X er O, R er -CH2CH=CH- (4-metoksyfenyl) ; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2CH=CH-(4-klorfenyl); forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2CH=CH-(3-kinolyl); forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er - CH2CH2CH2OH.; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2CH3; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2CH2CH(CH3)CH3; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2-(4-klorfenyl); forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2CsCCH2CH2CH2CH2CH2CH3 ; forbindelse med formel (VIII) : X er O, R er -CH2CsCCH3; forbindelse med formel (VIII) : X er O, R er -CH2C (O) CH2CH3 ; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2CH=CH-(4-kinolyl); forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2CH2CH2- (4-kinolyl) ; forbindelse med formel (VIII): X er O, R er -CH2CH=CH-(5-kinolyl);
forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er
- CH2CH2CH2 - (5 - kinolyl) ; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2CH=CH-(7-benzimidazolyl); forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2-(3-jodfenyl); forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2-(2-naftyl);
forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er
-CH2-CH=CH-(4-fluorfenyl); og
forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er
-CH2-CH(0H) -CN.
Foretrukne forbindelser med formel VIII er valgt fra gruppen bestående av: forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er allyl; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er
-CH2CH=CH-fenyl og forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2CH=CH-(3-kinolyl) . En annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel III,
hvor R, R<c>, L og T er som beskrevet tidligere.
Foretrukne forbindelser med formel III er de som er valgt fra gruppen bestående av: Forbindelse med formel (III); R<c> er acetyl, L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH2;
forbindelse med formel (III) : R<c> er acetyl, L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3-kinolyl) ;
forbindelse med formel (III) : R<c> er benzoyl, L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3-kinolyl), og
forbindelse med formel (111) : R<c> er propanoyl, L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3-kinolyl) .
En mer foretrukken utførelsesform av forbindelsene med formel III ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel IX.
hvor L, T og R er definert ovenfor.
Forbindelser som er representative for denne utførelsesform innbefatter, men er ikke begrenset til: Forbindelse med formel (IX): L er CO, T er O, R er -CH2CH=CH2-; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er O, R er -CH2CH=CH-fenyl; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er - CH2CH2CH2-fenyl; forbindelse med formel (LX): L er CO, T er O, R er -CH2CH=CH-(4-klorfenyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er O, R er -CH2CH=CH-(3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH2CH3 . ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er O, R er -CH2CH2NH2- ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH=N0H. ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er O, R er -CH, )CH2CH2OH; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er O, R er -CH2CH2-fenyl; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH2- (4-kinolyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH(0H)CN; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CN; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH=CH-(4-metoksyfenyl);
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er
-CH2CH=CH-(4-fluorfenyl),
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er
-CH2CH=CH-(8-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er - CH2CH2NHCH2 - fenyl ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH=CH-(4-pyridyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH2CH2- (4-pyridyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er O, R er -CH2CH=CH-(4-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH2CH2- (4-kinolyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH=CH-(5-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH2CH2- (5-kinolyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH=CH-(4-benzimidazolyl); forbindelse med formel (LX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH2; forbindelse med formel (IX):. L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-fenyl; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2CH3; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2NH2; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=NOH; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2CH2OH; forbindelse med formel IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2-fenyl; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH(OH)CN; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2- (4-kinolyl) ; forbindelse med formel IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CN; forbindelse med formel IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(4-klorfenyl); forbindelse med formel IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(4-fluorfenyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(4-metoksyfenyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3-klor-6-kinolyl);
forbindelse med formel IX): L er CO, T er NH, R er
-CH2CH2NHCH2CH2- (2 -kl or f enyl) ,-
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er
-CH2CH=CH-(4-pyridyl); forbindelse med formel IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2CH2- (4-pyridyl) ; forbindelse med formel IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3-fluor-6-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2CH2- (4-kinolyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3-cyano-6-kinolyl);
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er
-CH2CH2CR2- (5-kinolyl) ,
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er
-CH2CH=CH-(4-benzimidazolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3-metoksy-6-kinolyl); forbindelse med formel IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-(2-naftyl);
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er N(CH3) , R er
-CH2CH=CH2:
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er N(CH3), R er -CH2CH=CH-(3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er, N(CH2CH2N(CH3)2) , R er -CH2CH=CH2; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er N(CH2CH=CH2), R er -CH2CH=CH2; forbindelse med formel (IX) : L er CO, T er N (CH2CH2N (CH3) 2) , R er -CH2CH=CH- (3-kinolyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er N(CH2CH=CH-(3-kinolyl)) , R is -CH2CH=CH-(3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3-pyridyl);
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er
-CH2CH=CH-(2-naftyl),
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er
-CH2CH=CH-(4-isokinolinyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3,4-metylendioksyfenyl);
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er
-CH2CH=CH-(8-kinolyl),
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er
-CH2CH=CH-(5-indolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(6-klor-3-kinolyl);
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er
-CH2CH=CH- (3,4-etylendioksyfenyl) ,-
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er
-CH2CH=CH-(3-nitrofenyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(6-kinolyl);
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er
-CH2CH=CH-(6-nitrokinolyl),
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er
-CH2CH=CH-(5-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(2-metyl-6-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R<c> er acetyl; R er -CH2CH=CH-(3-kinolyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(5-isokinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(7-nitro-6-kinoksalinyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(6-amino-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(l,8-naftyridin-3-yl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3-karbazolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(5-benzimidazolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH- (3-h.ydrok.sy-2- (N- (2-metoksyfenyl) -amido) -7-naftyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(6-hydroksy-3-kinolyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(6-metoksy-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(5-nitro-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(8-nitro-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(2-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(4-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(4-karboksyl-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(6-fluor-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(6-metoksykarbonyl-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(6-aminokarbonyl-3-kinolyl);
forbindelse med formel (LX): L er CO, T er NH, R er
-CH2CH=CH- (6-cyano-3-kinolyl) ,-
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3-brom-6-kinolyl);
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er
-CH2C to<g->
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er
- CH2CH2NHCH2 fenyl ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2NHCH2CH2f enyl ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2NHCH2CH2CH2f enyl ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er - CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2f enyl ; forbindelse med formel (LX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2NHCH2CH2CH2- (3-kinolyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2NHCH2 (3-kinolyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2NHCH2 (6-kinolyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH. R er -CH2CH=NOCH2 (fenyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=NOCH2 (4-N02-fenyl) ;
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er
-CH2CH=NOCH2 (4-kinolyl) ,
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er
-CH2CH=NOCH3 (2-kinolyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=NOCH2 (3-kinolyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=NOCH2- (6-kinolyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=NOCH2- (1-naftyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=NOCH2- (2-naftyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2CH2- (3-kinolyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-(2-(3-kinolyl)cyklopropyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=C-H; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=c-(3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=C-(6-nitro-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er - CH2-CsC-fenyl;
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er
-CH2-C=C-naftyl,
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er
-CH2-C=C-(2-naftyl)
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er
-CH2-CEC-(6-metoksy-2-naftyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=C-(6-klor-2-naftyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=C-(6-kinolyl);
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er
-CH2-C=C-(2-metyl-6-kinolyl):
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=C-(5-(N-(2-pyridyl)amino)karbonyl)furanyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er CH2-C=C-(1-fenyletenyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=C-Br; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-(2,2-dimetyl- 1,3-dioksolan-4-yl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH (OH) -fenyl ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH{OH) CH2OH; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=C-(2-fenyletenyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-CH=CH-(1,3-dimetyl-2,4-diokso-5-pyrimidinyl); og forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-CH=CH-(5-(2-pyridyl)-aminokarbonyl-2-furanyl).
Foretrukne forbindelser med formel IX er de som er valgt fra gruppen bestående av:
Forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH=CH2;
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er
-CH2CH=CH-fenyl:
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er
-CH2CH=CH- (3-kinolyl) ,-
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er
-CH2CH=CH2; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-fenyl; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er N(CH3) , R er -CH2CH=CH2; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er N(CH3) , R er -CH2CH=CH-(3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er N (CH2CH2N (CH3) 2), R er -CH2CH=CH2; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er N(CH2CH2N (CH3) 2) , R er -CH2CH=CH-(3-kinolyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3-pyridyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(2-naftyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(4-isokinolinyl);
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er
-CH2CH=CH-(3,4-metylendioksyfenyl),
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er
-CH3CH=CH-(8-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(6-kinolyl);
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er
-CH2CH=C-(6-nitrokinolyl)
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er
-CH2CH=CH-(5-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(6-amino-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(1,8-naftyridin-3-yl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(6-hydroksy-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(6-metoksy-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH--(5-nitro-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-{8-nitro-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(2-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(4-kinolyl);
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er
-CH2CH=CH-(4-karboksyl-3-kinolyl),
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er
-CH2CH=CH-(6-fluor-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(6-metoksykarbonyl-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(6-aminokarbonyl-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(6-cyano-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3-brom-6-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2CH2- (3-kinolyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-(2-(3-kinolyl)cyklopropyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=C-H; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=C-(3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=C-(6-nitro-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=C-fenyl; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=C-naftyl; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=C- (2-naf tyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=C-(6-metoksy-2-naftyl); forbindelse med formel (IX). L er CO, T er NH, R er -CH2-GsC- (6-klor-2-naftyl) ;
forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er
-CH2-C=C-(6-kinolyl).
6-O-substituerte makrolidforbindelser med formel:
hvor
R er som tidligere definert og R<p> er Cx-Ce-alkanoyl eller benzoyl,
Re er H eller W-Rd hvor W er fraværende og Rd er som tidligere definert. kan fremstilles ved
(a) kan fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel
hvor R og R<p> som definert tidligere, og Z' er 4"-hydroksy-beskyttet cladinose med natriumheksametyldisilazid og karbonyldiimidazol, hvilket gir en forbindelse med formel (b) å behandle forbindelsen fra trinn (a) med en reagens valgt fra gruppen bestående av ammoniakk, Re-NHa, hydrazin, substituert hydrazin, hydroksylamin, og substituert hydroksylamin hvilket gir en forbindelse med formel hvor Re er H eller W-Rd, hvor W er fraværende og Rd er som definert tidligere, (c) eventuelt behandle forbindelsen fra trinn (b) hvor Re er H, med et alkyleringsmiddel med formel Rd-halogen, hvor Rd er som definert tidligere, hvilket gir en forbindelse med formelen vist i trinn (b) hvor Re er W-Rd, W er fraværende, og Rd er som definert tidligere; (g) å fjerne cladinose-gruppen ved hydrolyse med syre hvilket gir en forbindelse med formel
(h) å oksidere 3-hydroksylgruppen, og
(i) å eventuelt avbeskytte, og isolere den ønskede forbindelse . En annen fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse med formel
hvor Re er H eller W-Rd hvor W er fraværende og Rd er som definert tidligere og R10 er som definert tidligere omfattende
(a) å behandle en forbindelse med formel
med ozon, hvilket gir en forbindelse med formel (b) å behandle forbindelsen fra trinn (a) med en hydroksyl-aminforbindelse med formel NH2-0-R<10>, hvor R<10> er som definert tidligere; og (c) å eventuelt avbeskytte og isolere den ønskede forbindelse .
I en foretrukken utførelsesform av fremgangsmåten umiddelbart ovenfor er Re lik H.
En annen fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse med formel
hvor R<*> er H eller W-Rd hvor W er fraværende og Rd er som definert ovenfor, omfatter
(a) å reduktivt aminere en forbindelse med formel
med en aminforbindelse med formel NH2-R<13>, hvor R<13> er som definert tidligere; og (b) å eventuelt avbeskytte og isolere den ønskede forbindelse .
En annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel IV
hvor R, R<c>, A, B, D og E er som definert tidligere.
En mer foretrukken utførelsesform av forbindelsene med formel IV ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel VII,
hvor A, B, D, E, og R er definert tidligere.
Forbindelser som er representative for utførelsesformen med formel VII, innbefatter, men er ikke begrenset til: Forbindelse med formel (VII): A, B, D og E er H, R er allyl; Forbindelse med formel (VII): A, B, D og E er H, R er -CH2CH2CH3; forbindelse med formel (VII): A, B, D og E er H, R er -CH2CH2NH2; forbindelse med formel (VII): A, B, D og E er H, R er -CH2CH=NOH; forbindelse med formel (VII): A. B, D og E er H. R er -CH2CH2CH2OH; forbindelse med formel (VII): A, B, D og E er H, R er -CH2CN; forbindelse med formel (VII): A, B, D og E er H, R er -CH2CH(OH) CN; forbindelse med formel (VII): A, B, D og E er H, R er -CH2CH=CH-(4-pyridyl); forbindelse med formel (VII): A, B, D og E er H, R er -CH2CH=CH-(4-klorfenyl); forbindelse med formel (VII): A, B, D og E er H, R er -CH2CH=CH-(4-fluorfenyl); forbindelse med formel (VII): A, B, D og E er H, R er -CH2CH=CH-(4-metoksyfenyl); forbindelse med formel (VII: A, B, D og E er H, R er -CH2CH2CH2-fenyl; forbindelse med formel (VII): A, B, D og E er H, R er -CH2CH2CH2- (4-pyridyl) ; forbindelse med formel (VII: A, B, D og E er H, R er -CH2CH=CH-(4-kinolyl); forbindelse med formel (VII): A, B, D og E er H, R er -CH2CH2CH2- (4-kinolyl) ; forbindelse med formel (VII): A, B, D og E er H, R er -CH2CH=CH- (5-kinolyl) ; forbindelse med formel (VII): A, B, D og E er H, R er -CH2CH2CH2- (5-kinolyl) ;
forbindelse med formel (VII): A, B, D og E er H, R er
-CH2CH=CH-(4-benzidazolyl
forbindelse med formel (VII): A, B, D og E er H, R er
-CH2CH=CH-(8-kinolyl); forbindelse med formel (VII): A, B, D og E er H, R er - CH2CH2NHCH2 - f enyl ; forbindelse med formel (VII): A, B, D og E er H, R er -CH2CH2NHCH2- (4-pyridyl) ; forbindelse med formel (VII): A, B, D og E er H, R er -CH2CH2NHCH2- (4-kinolyl) ; forbindelse med formel (VII): A, B, D og E er H, R er -CH2CH2NHCH2CH2- (2 -kl or f enyl) ;
forbindelse med formel (VII): A, B og E er H, D er benzyl, R er allyl;
forbindelse med formel (VII): A er benzyl, B, D og E er H, R er allyl,
forbindelse med formel (VII): A og E er fenyl, B og D er H, R er allyl;
forbindelse med formel (VII): A er metyl, B, D og E er H, R er allyl;
forbindelse med formel (VII): A og D er metyl, B og E er H, R er allyl;
forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H. R er
-CH2CH=CH-(3-kinolyl); og
forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er 3-(3-kinolyl)propyl-
Foretrukne forbindelser med formel VII er de som er i gruppen bestående av: Forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er allyl,
forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er
-CH2CH=CH-(3-kinolyl); og
forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er
-CH2CH2CH2) - (3-kinolyl) .
En forbindelse med formel IV
hvor R<c>, R, A, B, D og E er som definert tidligere, kan fremstilles ved
(a) å behandle en forbindelse med formel
hvor R er som definert tidligere, og R<c> er alkanoyl eller benzoyl ved å behandle med metansulfonsyreanhydrid i pyridin, deretter å behandle metansulfonylderivatet med en aminbase, hvilket gir en forbindelse med formel (b) å behandle forbindelsen fra trinn (a) med en alkalime-talhydrid-base og karbonyldiimidazol, hvilket gir en forbindelse med formel (c) å behandle forbindelsen fra trinn (b) med et diamin med formel hvor A, B, D og E er som definert tidligere, hvilket gir en forbindelse med formel (d) å cyklisere forbindelsen fra trinn (c) med fortynnet mineralsyre eller organisk syre, eventuelt å avbeskytte og å isolere den ønskede forbindelse. Et alternativ til prosessen beskrevet umiddelbart ovenfor er prosessen hvor trinn (c) og (d) erstattes med trinn (c)-(f) bestående av (c) å behandle forbindelsen fra trinn (b) med et amin med formel hvor A, B, D og E er som definert deri, og Y er hydroksy, hvilket gir en forbindelse med formel (d) å behandle forbindelsen fra trinn (c) med trifenylfosfin og difenylfosforylazid og dietylazodikarboksylat i tetrahydrofuran, hvilket gir den analoge forbindelse hvor Y er N3, og å fjerne den beskyttende gruppe, hvilket gir den analoge forbindelse hvor Y er N3, og R<c> er H; (e) å behandle forbindelsen fra trinn (d) med et reduksjonsmiddel valgt fra gruppen bestående av trifenylfosfin-vann, hydrogen med en katalysator, natriumborhydrid, og dialkylaluminumhydrid, hvilket gir forbindelsen med formel (f) å cyklisere forbindelsen fra trinn (e) med en fortynnet mineralsyre eller en organisk syre, og å isolere den ønskede forbindelse.
Anvendt gjennom hele denne beskrivelse og de vedlagte krav, har følgende uttrykk de spesifiserte betydninger.
Uttrykkene "Ci-C3-alkyl" , "d-C6-alkyl"f og <»>Ci-C12-alkyl" anvendt heri refererer til mettede, rettkjedede eller for-grenede hydrokarbonradikaler avledet fra en hydrokarbongruppe inneholdende mellom henholdsvis en og tre, en og seks, og en og tolv karbonatomer, ved å fjerne et enkelt hydrogenatom. Eksempler på Ci-C3-alkylradikaler innbefatter metyl, etyl, propyl og isopropyl. Eksempler på Ci-C6-alkyl-radikaler innbefatter, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, neopentyl og n-heksyl. Eksempler på Ci-Ci2-alkylradikaler innbefatter, men er ikke begrenset til, alle de foregående eksempler samt n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl og n-dodecyl.
Uttrykket "Ci-C6-alkoksy" anvendt heri refererer til en Ci-C6-alkylgruppe, som definert tidligere, knyttet til den molekylære modergruppe gjennom et oksygenatom. Eksempler på Ci-C6-alkoksy innbefatter, men er ikke begrenset til, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, n-butoksy, tert-butoksy, neopentoksy og n-heksoksy.
Uttrykket "C2-Ci2-alkenyl" betegner en monovalent gruppe avledet fra en hydrokarbongruppe inneholdende fra to til tolv karbonatomer og med minst én karbon-karbon-dobbeltbinding ved fjerning av et enkelt hydrogenatom. Alkenylgrupper innbefatter for eksempel etenyl, propenyl, butenyl, l-metyl-2-buten-l-yl, og lignende.
Uttrykket "C2-Ci2-alkynyl" anvendt heri refererer til en monovalent gruppe avledet fra et hydrokarbon inneholdende fra to til tolv karbonatomer og med minst én karbon-karbontrip-pelbinding ved fjerning av et enkelt hydrogenatom. Representative alkynylgrupper innbefatter etynyl, 2-propynyl (propargyl). 1-propynyl og lignende.
Uttrykket "alkylen" betegner en divalent gruppe avledet fra et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbon ved fjerning av to hydrogenatomer, for eksempel metylen, 1,2-etylen, 1,1-etylen, l,3-propylen, 2,2-dimetylpropylen, og lignende .
Uttrykket "okso" betegner en gruppe hvor to hydrogenatomer på et enkelt karbonatom i en alkylgruppe som definert ovenfor erstattes med et enkelt oksygenatom (dvs. en karbonylgruppe).
Uttrykket "aprotisk løsningsmiddel" anvendt heri refererer til et løsningsmiddel som er relativt inert overfor proton-aktivitet, dvs. det virker ikke som en proton-donor. Eksempler innbefatter, men er ikke begrenset til, hydrokarboner, så som for eksempel heksan og toluen, halogenerte hydrokarboner, så som for eksempel metylenklorid, etylenklorid, kloroform og lignende, heteroarylforbindelser, så som for eksempel tetrahydrofuran og N-metylpyrrolidinon, og etere så som dietyletere, bis-metoksymetyletere. Slike forbindelser er velkjent for fagkyndige personer, og det vil være åpenbart for fagkyndige personer at individuelle løsnings-midler eller blandinger derav kan være foretrukket for spesifikke forbindelser og reaksjonsbetingelser, avhengig av slike faktorer som for eksempel reagensenes oppløse1ighet, deres reaktivitet og de foretrukne temperaturområder. Ytterligere omtaler av aprotiske løsningsmidler er å finne i organiske kjemilærebøker eller i spesialiserte monografer, for eksempel: Orqanic Solvents Physical Properties and Metods of Purification. 4. utgave, utgitt av John A. Riddick et al., Vol. U, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Uttrykket "C3-Ci2-cykloalkyl" betegner en monovalent gruppe avledet fra en monocyklisk eller bicyklisk mettet karbo-cyklisk ringforbindelse ved fjerning av et enkelt hydrogenatom. Eksempler innbefatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklo-pentyl, cykloheksyl, bicyklo[2.2.1]heptyl, og bicyklo-[2.2.2]oktyl,
Uttrykkene "halo" og "halogen" anvendt heri refererer til et atom valgt fra fluor, klor, brom og jod.
Uttrykket "haloalkyl" betegner en alkylgruppe, som definert ovenfor, som har en, to eller tre halogenatomer bundet til seg og er eksemplifisert ved slike grupper som klormetyl, brometyl, trifluormetyl, og lignende.
Uttrykket "alkoksykarbonyl" representer en estergruppe; dvs. en alkoksygruppe, bundet til den molekyleære modergruppe via en karbonylgruppe så som metoksykarbonyl, etok-sykarbonyl og lignende.
Uttrykket "karboksy" anvendt heri refererer til en gruppe med formel -C02H.
Uttrykket "protogent organisk løsningsmiddel" anvendt heri refererer til et løsningsmiddel som har den egenskap at det tilveiebringer protoner, så som alkohol, for eksempel metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, og lignende. Slike løsningsmidler er velkjent for personer med kunnskaper i faget, og det vil være åpenbart for fagkyndige personer at individuelle løsningsmidler eller blandinger derav kan være å foretrekke for spesifikke forbindelser og reaksjonsbetingeIser, avhengig av for eksempel slike faktorer som reagensenes oppløselighet, reagensenes reaktivitet og foretrukne temperaturområder. Ytterligere omtaler av protogene løsningsmidler er å finne i organiske kjemilære-bøker eller i spesialiserte monografer, for eksempel: Organic Solvents Phvsical Properties and Methods of Purification. 4. utgave, utgitt av John A. Riddick et al.. Vol. 11, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Tallrike asymmetriske sentre kan forekomme i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Hvis intet annet er sagt, omfatter foreliggende oppfinnelse de forskjellige stereo-isomerer og blandinger derav. Følgelig, når en binding er representert med en bølget linje, menes at en blanding av stereo-orienteringer, eller en individuell isomer med til-egnet eller utilegnet orientering kan være nærværende. Anvendt heri refererer uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt" til de salter som er, innenfor rammen av sunn medisinsk bedømmelse, egnet for anvendelse i kontakt med men-neskelig og lavere animalsk vev i mennesker og lavere dyre-arter uten upassende toksisitet, irritasjon, allergisk respons og lignende, og er forenlig med et rimelig helbre-delse/risikoforhold. Farmasøytisk akseptable salter er velkjent i faget. For eksempel beskriver S. M. Berge, et al. farmasøytisk akseptable salter i detalj i J. Pharmaceutical Sciences 66: 1-19 (1977), inkorporert heri ved referanse. Saltene kan fremstilles in situ under den endelige isole-ring og rensing av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eller separat ved omsetning av den frie basefunksjon med en egnet organisk syre. Eksempler på farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske syreaddisjonssalter er salter av en aminogruppe dannet med uorganiske syrer, så som saltsyre, hydrobrom-syre, fosforsyre, svovelsyre og perklorsyre, eller med organiske syrer, så som eddiksyre, oksalsyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, ravsyre eller malonsyre, eller ved å anvende andre metoder som er vanlige i faget, så som ione-bytting. Andre farmasøytisk akseptable salter innbefatter adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butyrat, kamferat, kamfersulfonat, citrat, cyklopentanpropionat, diglukonat, dodecylsulfat, etansulfonat, formiat, fumarat, glukoheptonat, glyserofos-fat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hydro-jodid, 2-hydroksy-etansulfonat, laktobionat, laktat, lau-rat, laurylsulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmi-tat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenylpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, succinat, sulfat, tartrat, tiocyanat, p-toluensulfonat, undekanoat, valerat og lignende.
Representative alkali- eller jordalkalimetallsalter innbefatter natrium, litium, kalium, kalsium, magnesium og lignende. Ytterligere farmasøytisk akseptable salter innbefatter, ved passende anledninger, ikke-toksiske ammonium-, kvaternære ammonium- og amin-kationer dannet ved bruk av mot-ioner så som halogenid, hydroksid, karboksylat, sulfat, fosfat, nitrat, lavere alkylsulfonat og arylsulfonat.
Anvendt her refererer uttrykket "farmasøytisk akseptabel ester" til estere som hydrolyserer in vivo og innbefatter de estere som lett nedbrytes i det menneskelige legeme til moderforbindelsen eller et salt derav. Egnede estergrupper innbefatter for eksempel de som er avledet fra farmasøytisk akseptable alifatiske karboksylsyrer, spesielt alkan-, alken-, cykloalkan- og alkandisyrer, hvor hver alkyl- eller alkenylgruppe med fordel ikke har mer enn 6 karbonatomer. Eksempler på spesielle estere innbefatter formiater, aceta-ter, propionater, butylater, actylater og etylsuccinater.
Antibakteriell aktivitet
Representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble undersøkt in vitro med hensyn på antibakteriell aktivitet på følgende måte: Tolv petriskåler inneholdende suk-sessive vandige fortynninger av testforbindelsen blandet med 10 ml sterilisert hjerne-hjerte-infusjonsagar (BHI)
(Difco 0418-01-5) ble fremstilt. Hver skål ble inokulert med 1:100 (eller 1:10 for langsomt voksende stammer, så som Micrococcus og Streptococcus) fortynninger av opp til 32 forskjellige mikroorganismer, under anvendelse av Steers replikatorblokk. De inokulerte skåler ble inkubert ved 35-37°C i 20 til 24 timer. I tillegg ble en kontrollskål under anvendelse av BHI-agar inneholdende ingen testforbindelse fremstilt og inkubert ved begynnelsen og slutten av hver test.
En ytterligere skål inneholdende en forbindelse med kjente mottagelighetsmønstre i forhold til de testede organismer og tilhørende den samme antibiotiske klasse som testforbindelsen ble også fremstilt og inkubert som ytterligere kon-troll samt for å tilveiebringe test-til-test-sammenlign-barhet. Erytromycin A ble anvendt for dette formål.
Etter inkuberingen ble hver skål inspisert visuelt. Den minste inhiberende konsentrasjon (MIC) ble definert som den laveste konsentrasjon av medikamentet som ikke gir noen vekst, en liten tilsløring eller sparsomt isolerte kolonier på inokuleringsstedet sammenlignet med vekstkontrollen. Resultatene av denne undersøkelse, vist nedenfor i Tabell 2, angir den antibakterielle aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Farmasøytiske blandinger
De farmasøytiske blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse formulert sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere. Anvendt her betyr uttrykket"farmasøytisk akseptabel bærer" et ikke-toksisk, inert fast, halv-fast eller flytende fyllstoff, for-tynningsstoff, innkapslingsmaterial eller formulerings-hjelpestoff av enhver type. Noen eksempler på materialer som kan tjene som farmasøytisk akseptable bærere, er suk-kere, så som laktose, glukose og sukrose; stivelser, så som maisstivelse og potetstivelse; cellulose og dens derivater, så som natriumkarboksymetylcellulose, etyl-cellulose og celluloseacetat; pulverisert tragant; malt; gelatin; talkum; eksipienser, så som kakaosmør og suppositoriumvokser; oljer, så som jordnøttolje, bomulls-frøolje; solsikkeolje; sesamolje; olivenolje; maisolje og soyabønneolje; glykoler; så som propylenglykol; estere, så som etyloleat og etyl-laurat; agar; buffermidler, så som magnesiumhydroksid og aluminumhydroksid; alginsyre,- pyrogen-fritt vann; isotonisk saltvann; Ringers oppløsning; etylalkohol, og fosfatbuffer-oppløsninger, samt ikke-toksiske kompatible lubrikanter, så som natriumlaurylsulfat og magnesiumstearat, samt farve-stoff er, frigjørende midler, belegningsmidler, søtnings-stoffer, aromastoffer og parfymerende stoffer, konserveringsmidler og antioksidanter kan også være nærværende i blandingen, alt etter farmasøytens forgodtbefinnende. De farmasøytiske blandinger ifølge denne oppfinnelse kan admi-nistreres til mennesker og andre dyr oralt, rektalt, parenteralt, intracisternalt, intravaginalt, intraperitonealt, topisk (så som i form av pulvere, salver eller dråper), bukalt eller som en oral eller nasal spray.
Flytende doseringsformer for oral administrering innbefatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, mikroemulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer. I tillegg til de aktive forbindelser kan de flytende doseringsformer inneholde inerte fortynningsmidler som normalt anvendes i faget, så som for eksempel, vann eller andre løsningsmid-ler, solubiliserende midler og emulgeringsmidler, så som etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylen-glykol, dimetylformamid, oljer (særlig bomullsfrø-, jord-nøtt-, mais-, kim-, oliven-, kastor- og sesamolje), glyserol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylenglykoler og fett-syreestere av sorbitan og blandinger derav. I tillegg til inerte diluenter kan de orale sammensetninger også innbe-fatte adjuvanter, så som fuktemidler, emulgeringsmidler og suspensjonsmidler, søtningsstoffer, aromastoffer og parfymerende midler.
Injiserbare sammensetninger, for eksempel sterile injiserbare vandige eller oljeaktige suspensioner kan formuleres i henhold til hva som er kjent i faget under anvendelse av egnede dispergerende eller fuktende midler og suspenderende midler. Den sterile injiserbare sammensetning kan også være en steril injiserbar oppløsning, suspensjon eller emulsjon i et ikke-toksisk parenteralt akseptabelt fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, for eksempel som en oppløsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehikler og løsningsmidler som kan anvendes, er vann, Ringers løsning, U.S.P. og isotonisk natriumkloridløsning. I tillegg anvendes vanligvis sterile, fikserte oljer som løsningsmiddel eller suspenderende medium. For dette formål kan enhver fiksert olje anvendes, inklusive syntetiske mono- eller diglyserider. I tillegg anvendes fettsyrer, så som oljesyre, ved fremstilling av injiserbare sammensetninger.
De injiserbare formuleringer kan steriliseres, for eksempel ved filtering gjennom et bakterie-fast filter, eller ved å innlemme steriliserende midler i form av sterile faste sammensetninger som kan oppløses eller dispergeres i sterilt vann eller andre sterile injiserbare medier før bruk.
For å forlenge virkningen av et medikament er det ofte ønskelig å sinke absorpsjonen av medikamentet fra subkutan eller intramuskulær injeksjon. Dette kan oppnås ved å anvende en flytende suspensjon av et krystallinsk eller amorft material med liten vannoppløselighet. Absorpsjons-hastigheten av medikamentet avhenger av dets oppløsnings-hastighet som i sin tur kan avhenge av krystallstørrelsen og krystallformen. Alternativt oppnås forsinket absorpsjon av en parenteralt administrert medikamentform ved å oppløse eller suspendere medikamentet i et oljevehikkel. Injiserbare deponerende former fremstilles ved å lage mikro-innkapslede matrikser av medikamentet i bionedbrytbare polymerer, så som polylaktid-polyglykolid. Avhengig av for-holdet mellom medikament og polymer og den spesifikke anvendte polymers natur kan hastigheten for medikament-frigivelsen reguleres. Eksempler på andre biologisk ned-brytbare polymerer innbefatter poly(ortoestere) og poly(anhydrider). Deponerende injiserbare formuleringer fremstilles også ved å innkapsle medikamentet i liposomer eller mikroemulsjoner som er kompatible med kroppens vev.
Sammensetninger for rektal eller vaginal administrering er fortrinnsvis suppositorier som kan fremstilles ved å blande forbindelsene ifølge denne oppfinnelse med egnede ikke-irriterende eksipienser eller bærere, så som kakaosmør, polyetylenglykol eller en suppositoriumvoks som har fast form ved omgivelsestemperatur, men flytende ved kropps-tem-peratur og derfor smelter i rektum eller det vaginale hul-rom og frigir den aktive forbindelse.
Faste doseringsformer for oral administrering innbefatter kapsler, tabletter, piller, pulvere og granuler. I slike faste doseringsformer blandes den aktive forbindelse med minst én inert, farmasøytisk akseptabel eksipiens eller
bærer, så som natriumcitrat eller dikalsiumfosfat og/eller
a) fyllstoffer eller ekstenderende midler, så som stivelse, laktose, sukrose, glukose, mannitol og kiselsyre, b) binde-midler, så som for eksempel, karboksymetylcellulose, algi-nater, gelatin, polyvinylpyrrolidinon, sukrose og akasie, c) fuktighetsbevarende midler, så som glyserol, d) disinte-grerende midler, så som agar-agar, kalsiumkarbonat, potet-eller tapiokastivelse, alginsyre, visse silikater, og natriumkarbonat, e) oppløsningsretarderende midler, så som parafin, f) absorpsjonsakselererende midler, så som kvaternære ammoniumforbindelser, g) fuktemidler, så som for eksempel cetylalkohol og glyserolmonostearat, h) absorber-ende midler, så som kaolin- og bentonittleire, og i) lubrikanter, så som talkum, kalsiumstearat, magnesiumstearat, faste polyetylenglykoler, natriumlaurylsulfat og blandinger derav. Når det gjelder kapsler, tabletter og piller, kan doseringsformen også omfatte buffermidler.
Faste sammensetninger av en lignende type kan også brukes som fyllstoffer i fylte bløte og harde gelatinkapsler ved å anvende slike eksipienser som laktose eller melkesukker samt høymolekylære polyetylenglykoler og lignende.
De faste doseringsformer av tabletter, dragéer, kapsler, piller og granuler kan fremstilles med belegg og skall, så som enteriske belegg og andre belegg som er velkjent i faget farmasøytisk formulering. De kan eventuelt inneholde opasifiserende midler og kan også være av en slik art at de frigir utelukkende den (de) aktive ingrediens(er), fortrinnsvis i en viss del av det intestinale system, eventuelt med forsinket virkning. Eksempler på innkapslende sammensetninger som kan anvendes, innbefatter polymere substanser og vokser.
Faste sammensetninger av en lignende type kan også anvendes som fyllstoffer i fylte, bløte og harde gelatinkapsler under anvendelse av slike eksipienser som laktose eller melkesukker samt høymolekylære polyetylenglykoler og lignende .
De aktive forbindelser kan også være i mikro-innkapslet form med en eller flere eksipienser som er nevnt ovenfor. De faste doseringsformer for tabletter, dragéer, kapsler, piller og granuler kan fremstilles med belegg og skall, så som enteriske belegg, frigivelsesregulerende belegg og andre belegg som er velkjent i faget farmasøytisk formule-ringsteknikk. I slike faste doseringsformer kan den aktive forbindelse blandes med minst én inert diluent, så som sukrose, laktose eller stivelse. Slike doseringsformer kan også omfatte, ifølge normal praksis, ytterligere substanser i tillegg til inerte diluenter, f.eks. tableteringslubri-kanter og andre tableteringshjelpestoffer, så som magnesiumstearat og mikrokrystallisk cellulose. Vedrørende kapsler, tabletter og piller kan doseringsformene også omfatte buffermidler. De kan eventuelt inneholde opasifiserende midler og kan også være av en slik sammensetning at de frigir bare den (de) aktive ingrediens(er), fortrinnsvis i en viss del av det intestinale system, eventuelt på en forsinket måte. Eksempler på innkapslende sammensetninger som kan anvendes, innbefatter polymere substanser og vokser.
Doseringsformer for topisk eller transdermal administrering av en forbindelse ifølge denne oppfinnelse innbefatter salver, pastaer, kremer, lotioner, geler, pulvere, løsninger, sprayer, inhalanter eller kompresser. Den aktive komponent blandes under sterile betingelser med en farmasøytisk akseptabel bærer og nødvendige konserveringsmidler eller buffere som kan være påkrevet. Oftalmiske formuleringer, øredråper og øyendråper er også ment å være innbefattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Salvene, pastaene, kremene og gelene kan inneholde, i tillegg til en aktiv forbindelse ifølge denne oppfinnelse, eksipienser så som animalske og vegetabilske fetter, oljer, vokser, parafiner, stivelse, tragant, cellulosederivater, polyetylenglykoler, silikoner, bentonitter, kiselsyre, talkum og sinkoksid eller blandinger derav.
Pulvere og sprayer kan inneholde, i tillegg til forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, eksipienser så som laktose, talkum, kiselsyre, aluminumhydroksid, kalsiumsilikater og polyamidpulvere eller blandinger av disse substanser. Sprayer kan i tillegg inneholde vanlige drivstoffer, så som klorfluorhydrokarboner.
Transdermale plastere har den ytterligere fordel at de tilveiebringer kontrollert leveranse av en forbindelse til legemet. Slike doseringsformer kan fremstilles ved å opp-løse eller dispergere forbindelsen i et passende medium. Absorpsjonsfremmere kan også anvendes til å øke strømmen av forbindelsen gjennom huden. Hastigheten kan reguleres ved enten å tilveiebringe en hastighetsregulerende membran eller ved å dispergere forbindelsen i en polymer matriks eller gel.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan anvendes for å behandle eller forebygge bakterielle infeksjoner i en pasient, så som et menneske eller et lavere pattedyr, ved å ad-ministere til pasienten en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, i slike mengder, og så lenge, som det er nødvendig for å oppnå det ønskede resul-tat. Med en "terapeutisk effektiv mengde" av en forbindelse ifølge oppfinnelsen menes en tilstrekkelig mengde av forbindelsen for å behandle bakterielle infeksjoner, i et rimelig helbredelse/risiko-forhold, som er anvendelig i enhver medisinsk behandling. Det vil imidlertid være under-forstått at den totale daglige anvendelse av forbindelsene og sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse bør av-gjøres av den behandlende lege, innenfor omfanget av sunn medisinsk bedømmelse. Det spesifikke terapeutisk effektive dosenivå for hver enkelt pasient vil avhenge av mange forskjellige faktorer, inklusive lidelsen som behandles og dens alvor,- aktiviteten av den spesifikke forbindelse som anvendes; den spesifikke sammensetning som anvendes; pasi-entens alder og vekt, generelle helsetilstand, kjønn og diett; administrasjonstiden, administrasjonsruten og eks-kresjonshastigheten av den spesifikke forbindelse som anvendes; behandlingens varighet; medikamenter som anvendes i kombinasjon eller samtidig med den spesifikke forbindelse som anvendes; og lignende faktorer som er velkjent i det medisinske fag.
Den totale daglige dose av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse som administeres til et menneske eller et annet pattedyr i enkeltvise eller i oppdelte doser, kan være i mengder fra for eksempel 0,01 til 50 mg/kg kroppsvekt eller mer vanlig fra 0,1 til 25 mg/kg kroppsvekt. Enkeltdose-sammensetningene kan inneholde slike mengder eller submultip-ler derav at de utgjør den daglige dose. Generelt omfatter behandlingsmetodene i henhold til foreliggende oppfinnelse å administrere til en pasient i behov av slik behandling fra ca. 10 mg til ca. 2000 mg av forbindelsen(e) ifølge denne oppfinnelse pr. dag i enkeltvise eller multiple doser.
Forkortelser
Forkortelsene som er blitt anvendt i beskrivelsen av skjemaene og eksemplene som følger, er: AIBN for azobisiso-butyronitril; Bu3SnH for tributyltinnhydrid; CDI for karbonyldiimidazol; DBU for 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undek-7-en; DEAD for dietylazodikarboksylat; DMF for dimetylformamid; DMSO for dimetylsulfoksid; DPPA for difenylfosforylazid; Et3N for trietylamin; EtOAc for etylacetat; Et20 for di-etyleter; EtOH for etanol; HOAc for eddiksyre; MeOH for metanol; NaN(TMS)2 for natriumbis(trimetylsilyl)amid; NMMO for N-metylmorfolin-N-oksid; TEA for trietylamin; THF for tetrahydrofuran; og TPP for trifenylfosfin.
Syntetiske metoder
Forbindelsene og fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse vil være lettere å forstå i tilknytning til føl-gende synteseskjemaer I-VI (som finnes etter teksten som beskriver skjemaene) som illustrerer fremgangsmåtene som forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles etter. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ifølge de representative metoder beskrevet nedenfor. Gruppene A, B, D, E, W, X, Y, Z, Ra, R<b>, R<c>, og Rd er som definert ovenfor, hvis intet annet er sagt nedenfor.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel VIII fra erytromycin A er angitt i Skjema Ia og Ib. Fremstillingen av beskyttet erytromycin A er beskrevet i de følgende US-patenter, US 4,990,602; US 4,331,803, US 4,680,368 og US 4,670,549, som er inkorporert ved referanse. Også inkorporert ved referanse er den europeiske patentsøknad EP 260,938. Generelt beskyttes C-9-karbonyl-gruppen i forbindelse 1. som et oksim, (V er =N-0-R<3> eller =N-0-C(R8) {R<9>)-0-<Rl>, hvor R<3> er definert ovenfor, og R<8> og R<9> er valgt fra gruppen bestående av (a) hydrogen, (b) usubstituert Ci-Ci2-alkyl, (c) Ci-Ci2~alkyl substituert med aryl, og (d) Ci -C12-alkyl substituert med substituert aryl, eller R<9> og R<10> tatt sammen med karbonatomet som de er bundet til, utgjør en C3-Ci2-cykloalkylring) . En spesielt foretrukken karbonylbeskyttende gruppe V er O-(1-isopropoksycykloheksyl)oksim.
2'- og 4"-hydroksygruppene i 2 er beskyttet ved omsetning med et egnet hydroksybeskyttende reagens, så som de som er beskrevet av T.W. Greene og P.G.M. Wuts i Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utgave, John Wiley & Son, Inc., 1991, som er inkorporert ved referanse. Hydroksybeskyttende grupper innbefatter for eksempel eddiksyreanhydrid, benzosyreanhydrid, benzylklorformiat, heksametyldisilazan eller et trialkylsilylklorid i et aprotisk løsningsmiddel. Eksempler på aprotiske løsningsmidler er diklormetan, kloroform, DMF, tetrahydrofuran (THF), N-metylpyrrolidinon, dimetylsulfoksid, dietylsulfoksid, N,N-dimetylformamid, N,N-dime-tylacetamid, heksametylfosforsyretriamid, en blanding derav eller en blanding av en av disse løsningsmidler med eter, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, acetonitril, etylacetat, aceton og lignende. Aprotiske løsningsmidler påvirker ikke reaksjonen negativt, og de er fortrinnsvis diklorme-
tan, kloroform, DMF, tetrahydrofuran (THF), N-metylpyrrolidinon eller en blanding derav. Avbeskyttelse av 2'- og 4"-hydroksygruppene i 2 kan oppnås sekvensielt eller simul-tant for å tilveiebringe forbindelse 3 hvor RP er en hydroksybeskyttende gruppe. En foretrukken beskyttende gruppe RP er trimetylsilyl.
6-Hydroksygruppen i forbindelse 3. alkyleres deretter ved omsetning med et alkyleringsmiddel i nærvær av en base for å gi forbindelse 4. Alkyleringsmidlene innbefatter alkyl-klorider, -bromider, -jodider eller alkylsulfonater. Spesifikke eksempler på alkyleringsmidler innbefatter allylbromid, propargylbromid, benzylbromid, 2-fluoretylbromid, 4-nitrobenzylbromid, 4-klorbenzylbromid, 4-metoksybenzyl-bromid, a-brom-p-tolunitril, cinnamylbromid, metyl-4-brom-krotonat, krotylbromid, 1-brom-2-penten, 3-brom-l-propenyl fenylsulfon, 3-brom-l-trimetylsilyl-l-propyn, 3-brom-2-oktyn, l-brom-2-butyn, 2-pikolylklorid, 3-pikolylklorid, 4-pikolylklorid, 4-brommetylkinolin, bromacetonitril, epiklorhydrin, bromfluormetan, bromnitrometan, metylbrom-acetat, metoksymetylklorid, bromacetamid, 2-bromacetofenon, l-brom-2-butanon, bromklormetan, brommetylfenylsulfon, 1,3-dibrom-l-propen, og lignende. Eksempler på alkylsulfonater er: allyl-O-tosylat, 3-fenylpropyl-O-trifluormetansulfonat, n-butyl-O-metansulfonat og lignende. Eksempler på løsnings-midlene anvendes er aprotiske løsningsmidler, så som dimetylsulfoksid, dietylsulfoksid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon, heksametylfosforsyretriamid, en blanding derav eller en blanding av et av disse løsningsmidler med eter, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, acetonitril, etylacetat, aceton og lignende. Eksempler på baser som kan anvendes, innbefatter kaliumhyd-roksid, cesiumhydroksid, tetraalkylammoniumhydroksid, natriumhydrid, kaliumhydrid, kaliumisopropoksid, kalium-tert-butoksid, kaliumisobutoksid og lignende.
Avbeskyttelsen av 2'- og 4"-hydroksylgruppene utføres deretter i henhold til fremgangsmåter beskrevet i litteraturen, for eksempel av T.W. Greene og P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Svnthesis. 2. utgave., John Wiley & Son, Inc., 1991, som er inkorporert heri ved referense. Be-tingelsene anvendt for avbeskyttelsen av 21 - og 4"-hydroksylgruppene resulterer vanligvis i omdannelse av X til =N-OH. (For eksempel resulterer anvendelse av eddiksyre i acetonitril og vann i avbeskyttelse av 2'- og 4"-hydroksylgruppene og omdannelse av X fra =N-0-R<3> eller =N-0-C(R<8>) (R9)-0-R\ hvor R<3>, R<8> og R<9> er som definert ovenfor, til =N-OH.) Hvis dette ikke er tilfelle, utføres omdannelsen i et separat trinn.
Deoksimeringsreaksjonen kan utføres i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i litteraturen, f.eks. av Greene (op. eit.) og andre. Eksempler på deoksimeringsmidler er uorganiske svoveloksidforbindelser, så som natriumhydrogensul-fitt, natriumpyrosulfat, natriumtiosulfat, natriumsulfat, natriumsulfitt, natriumhydrosulfitt, natriummetabisulfitt, natriumditionat, kaliumtiosulfat, kaliummetabisulfitt og lignende. Eksempler på anvendte løsningsmidler er protiske løsningsmidler, så som vann, metanol, etanol, propanol, isopropanol, trimetylsilanol eller en blanding av en eller flere av de nevnte løsningsmidler og lignende. Deoksimeringsreaksjonen utføres mer bekvemt i nærvær av en organisk syre, så som maursyre, eddiksyre og trifluoreddiksyre. Mengden av anvendt syre er fra ca. 1 til ca. 10 ekvivalen-ter i forhold til mengden av den anvendte forbindelse 5_. I en foretrukken utførelsesform utføres deoksimeringen under anvendelse av en organisk syre, så som maursyre i etanol og vann for å gi det ønskede produkt 6.
Omdannelsen av det 6-substituerte erytromycinderivat til det 6-substituerte ketolid er beskrevet i skjema lb. Cladinosegruppen av makrolid 6 fjernes enten ved mild vandig syrehydrolyse eller ved enzymatisk hydrolyse for å gi 7. Representative syrer innbefatter fortynnet saltsyre, svovelsyre, perklorsyre, kloreddiksyre, dikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre. Egnede løsningsmidler for reaksjonen innbefatter metanol, etanol, isopropanol, butanol og lignende. Reaksjonstidene er normalt 0,5 til 24 timer. Reak-sjonstemperaturen er fortrinnsvis -10 til 35°C. 2'-Hydroksygruppen i 7 beskyttes under anvendelse av et passende hydroksybeskyttende reagens, så som eddiksyreanhydrid, ben-zoylanhydrid, benzylklorformiat eller trialkylsilylklorid i et aprotisk løsningsmiddel, som definert ovenfor, fortrinnsvis diklormetan, klorform, DMF, tetrahydrofuran (THF), N-metylpyrrolidinon eller en blanding derav. En spesielt foretrukken beskyttende gruppe RP er benzoat. Det er mulig å ta rekkefølgen av trinnene for fjerningen av cladinosegruppen i omvendt rekkefølge og beskytte hydroksygruppene uten å påvirke prosessens utbytte.
3-Hydroksygruppen i 8 oksideres til keton 9 under anvendelse av en modifisert Swerns oksidasjonsprosedyre. Egnede oksidasjonsmidler er N-klorsuccinimid-dimetylsulfid eller karbodiimid-dimetylsulfoksid. I et typisk eksempel tilsettes 8 til et på forhånd fremstilt N-klorsuccinimid og di-metylsulfidkompleks i et klorert løsningsmiddel, så som metylenklorid ved -10 til 25°C. Etter omrøring i 0,5-4 timer tilsettes et tertiært amin, så som trietylamin eller Hunigs base, for å fremstille det tilsvarende keton. Den 2'-hydroksybeskyttende gruppe i 9 fjernes deretter med standard metoder for å gi det ønskede ketolid VIII. Når RP er en ester, så som acetat eller benzoat, kan forbindelsen avbeskyttes ved behandling med metanol eller etanol. Når RP er en trialkylsilylgruppe, kan forbindelsen avbeskyttes ved behandling med fluorid i THF eller acetonitril.
Oksimderivatet kan deretter fremstilles ved omsetning av forbindelse VIII hvori X er O, med hydroksylaminhydroklorid i nærvær av base, eller hydroksylamin i nærvær av syre som beskrevet i US Pat. Nr. 5,274,085, for å danne forbindelsene hvori R<1> er H.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse med formel (IX) hvori L er CO og T er -NH- eller -N(W-R<d>)-, er angitt i Skjema lc og 4. I henhold til Skjema lc beskyttes den 6-O-substituerte forbindelse 6 først med en passende hydroksybeskyttende gruppe for å gi forbindelse 6A, ved prosedyrene angitt ovenfor. Forbindelse 6A behandles deretter med natriumheksametyldisilazid og karbonyldiimidazol for å gi forbindelse 6B. Spesielt resulterer behandling av forbindelse 6B med vandig ammoniakk i at det dannes det cykliske karbamat 6C hvori Re er H. Pa samme måte resulterer omsetning av forbindelse 6B med en aminoforbindelse med formelen H2N-W-Rd i at det dannes det cykliske karbamat hvor Re er -W-Rd.
Alternative eller ytterligere prosedyrer kan anvendes til å fremstille forbindelser med formel (IX) hvori L er CO og T er -N{W-R<d>)-. For eksempel gir behandling av en forbindelse 6C hvori Re er H, med et alkyleringsmiddel med formel Rd-halogen, hvori Rd er som definert tidligere, en forbindelse 6C hvori Re er W-Rd, W er fraværende, og Rd er som definert tidligere.
Fjerning av cladinosegruppen ved syrehydrolyse som beskrevet tidligere gir forbindelse 6D hvori Z' er H. Forbindelse 6D oksideres deretter til 6E ved den modifiserte Swerns oksidationsprosedyre beskrevet for Skjema lb ovenfor for å omdanne forbindelse 8 til keton 9.
Avbeskyttelse av 2'-hydroksygruppen som beskrevet ovenfor tilveiebringer det ønskede ketolid IX.
I henhold til den alternative prosedyre vist in Skjema ld, underkastes forbindelse 2A, som er 9-oksimforbindelsen av erytromycin A, syrehydrolyse med fortynnet mineralsyre eller en organisk syre som beskrevet tidligere for å fjerne cladinosegruppen, hvilket gir forbindelse 7A. Oksimforbindelsen 7A omdannes deretter til den beskyttede oksimforbin-delse 7B hvori V er =N-0-R<1> (vist) eller
=N-0-C(R5) (R<6>)-O-R<1> hvor R<1>, R<5> og R<6> er som definert tidligere, ved omsetning med et passende substituert oksimbe-
skyttende reagens. 3- og 2'-hydroksygruppene i 7B beskyttes deretter som beskrevet tidligere, fortrinnsvis med en tri-metylsilylbeskyttende gruppe, for å gi forbindelse 7C. Forbindelse 7C alkyleres deretter som beskrevet tidligere for Skjema la for å gi forbindelse 7D, og forbindelse 7D av-oksimeres først som beskrevet ovenfor for Skjema la, deretter omdannes det av-oksimerte produkt til forbindelse 7E ved prosedyrene beskrevet for fremstilling av forbindelse 6C fra forbindelse 6A in Skjema lc. Forbindelse 7E avbeskyttes deretter og oksideres til 3-ketolid-derivatfor-bindelsen med formel IX, hvori X er 0, L er CO, og T er
-NH- eller -N(W-R<d>)-, ved prosedyrer beskrevet tidligere.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse med formel (IX), hvori L er CO og T er 0, og forbindelser med formel VI er angitt i Skjema 2. I Skjema 2 følger fremstillingen av den beskrevne prosedyre av Baker et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340, som er inkorporert heri ved referense. Nærmere bestemt omdannes det 2'-beskyttede keto-lidderivat 9, fremstilt som beskrevet in Skjema 1 ovenfor, til det cykliske karbonat 10 ved omsetning med karbonyldiimidazol og natriumheksametyldisilazid. Avbeskyttelse som beskrevet ovenfor gir forbindelse IX hvori L er CO og T er
O.
Forbindelse 11 kan fremstilles fra 9 ved omsetning med natriumhydrid eller litiumhydrid og fosgen, difosgen eller trifosgen under vannfrie betingelser etterfulgt av vandig opparbeidelse (vandig basekatalysert dekarboksylering). Alternativt omdannes 9 til sitt tilsvarende mesylat ved omsetning med metansulfonsyrehydrid i pyridin. Mesylatet omdannes deretter til 11 ved behandling med en aminbase, så som DBU eller dimetylaminopyridin i aceton eller acetonitril.
Forbindelse 11^ kan også fremstilles fra 10 ved behandling med en aminbase, så som 1,8-diazobicyklo[5.5.0]undec-7-ene (DBU) eller 4-dimetylaminopyridin (DMAP) i et løsnings-middel, så som benzen eller acetonitril, eller ved omsetning med natrium- eller litiumhydrid i tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid (DMF).
Forbindelser med formel VII fremstilles som beskrevet i skjema 3a og 3b. I henhold til Skjema 3a omdannes ketolid 11, fremstilt som i Skjema 2, til 12. ved omsetning med karbonyldiimidazol og en alkalimetallhydridbase, så som natriumhydrid, litiumhydrid eller kaliumhydrid i et egnet aprotisk løsningsmiddel ved fra ca. 0°C til omgivelsestemperatur. Forbindelse 12 kan også fremstilles ved omsetning av diol 9, eller cyklisk karbonat 10, fremstilt som beskrevet i Skjema 2 ovenfor, ved omsetning med karbonyldiimidazol og natrium- eller litiumhydrid under lignende betingelser. Forbindelse 12 omsettes deretter med diamin 13, som har substituentene A, B, D og E som definert ovenfor, i et egnet løsningsmiddel, så som vandig acetonitril, DMF eller vandig DMF, for å gi den bicykliske forbindelse 14- Forbindelse 14 cykliseres deretter ved behandling med fortynnet syre, så som eddiksyre eller HC1 i et egnet organisk løs-ningsmiddel, så som etanol eller propanol, og avbeskyttes som beskrevet ovenfor for å gi det tricykliske ketolid VII. Alternativt kan den 2'-beskyttende gruppe i det bicykliske ketolid 2A fjernes før cykliseringen under anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i skjema 1.
Skjema 3b illustrerer en alternativ fremstilling av forbindelser med formel VII. Utgangsmaterial 12 omsettes med en beta-aminoalkohol 15 (Y=OH) i et egnet løsningsmiddel-system, så som vandig acetonitril, DMF eller vandig DMF ved 0 - 70°C for å gi 16 som omdannes til azid med en Mitsu-nobu-reaksjon under anvendelse av trifenylfosfin og difenylfosforylazid og DEAD i tetrahydrofuran. Alternativt kan hydroksygruppen i 16 aktiveres ved behandling med sul-fonylklorid, alkyl- eller arylsulfonsyreanhydrid eller trifluormetansulfonsyreanhydrid i et aprotisk løsningsmid-del. Den aktiverte hydroksygruppe omdannes deretter til det tilsvarende azid ved omsetning med litiumazid eller natri-umazid i et aprotisk løsningsmiddel. Den 2'-beskyttende gruppe fjernes deretter som beskrevet ovenfor, og azidet reduseres til aminet 17. Egnede reduserende reagenser er trifenylfosfin-vann, hydrogen med en katalysator, natriumborhydrid eller dialkylaluminumhydrid i et passende løs-ningsmiddel for disse reaksjoner, hvilket er velkjent i faget. Forbindelse 17 cykliseres deretter som beskrevet in Skjema 3a ovenfor.
Forbindelser med formel IX, hvori L er CO og T er NH eller N-W-R^, fremstilles som vist i Skjema 4. Fremstillingen følger prosedyren som er beskrevet av Baker et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340, som er inkorporert heri ved referense. Nærmere bestemt resulterer behandling av forbindelse 12, fremstilt som beskrevet i Skjema 3 ovenfor med vandig ammoniakk, i dannelse av det cykliske karbamat 18 hvori Re er H. På samme måte resulterer omsetning av forbindelse 12 med en aminoforbindelse med formelen H2N-W-Rd i dannelse av det cykliske karbamat hvori Re er -W-R^.
Avbeskyttelse av 2'-hydroksygruppen som beskrevet ovenfor tilveiebringer det ønskede ketolid IX. Nærmere bestemt resulterer behandling av forbindelse 6B, med vandig ammoniakk i dannelse av det cykliske karbamat 6C hvori Re er H. På samme måte resulterer omsetning av forbindelse 6B med en aminoforbindelse med formelen formula H2N-W-R^ i dannelse av det cykliske karbamat hvori Re er -W-Rd.
Den ønskede 6-O-substituerte forbindelse kan fremstilles direkte som beskrevet ovenfor eller erholdes fra kjemisk modifisering av en initielt fremstilt 6-0-substituert forbindelse. Representative eksempler på videre utdypning av 6-stillingen er vist i Skjema 5. For eksempel kan forbindelse 2_0 hvor R er 6-0-CH2CH=CH2 og M<1> representerer det makrolide ringsystem, ytterligere derivatiseres. Dobbeltbindingen i allylforbindelsen kan (a) katalytisk reduseres for å gi 6-0-propylforbindelsen 27; (b) behandles med osmi-umtetroksid for å gi 2,3-dihydroksypropylforbindelsen 31; (c) oksideres med m-klorperoksybenzosyre i et aprotisk løsningsmiddel for å gi epoksymetyl f orbindelsen 2S> som kan åpnes med nukleofile forbindelser, for eksempel, aminer eller N-inneholdende heteroarylforbindelser, for å gi forbindelser med N-inneholdende sidekjeder 30.; (d) oksideres under Wackers betingelser som beskrevet av Henry i "Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrokarbons", Reidel Publishing Co., Dordrecht, Holland (1980), hvilket gir 6-0-CH2-C(0)-CH3 forbindelsen 28; og (e) ozoniseres for å gi aldehydet 21 som i sin tur kan (1) omdannes til oksimet 22 og 24 ved omsetning med H2NOR<10> hhv. H2NOH, eller (2) reduktivt amineres, f.eks. med et passende amin i nærvær av et borhydrid-reduksjonsmiddel eller ved å danne imin og deretter katalytisk reduksjon for å gi aminet 23.. Omsetning av oksimet 24 med diisopropylkarbodiimid i et aprotisk løs-ningsmiddel i nærvær av CuCl gir nitrilet 25. Omsetning av 2.0 med et arylhalogenid under Hecks betingelser (Pd(II) eller Pd(O), fosfin og et amin eller en uorganisk base, se Organic Reactions, 1982, 27, 345-390) gir 26. Reduksjon av dobbeltbindingen i 26, f.eks.under anvendelse av H2 og palladium på karbon gir 33.
Skjema 6 beskriver alternative prosedyrer for å fremstille forbindelser med formel XI hvori L er CO, T er -NH- eller
-N(W-R<d>)-, og R er substituert alkenyl. 6-0-Allyl-erytro-myc inf orbindelsen 33. omdannes til forbindelsen med formel XI hvori L er CO, T er -NH- eller -N(W-R<d>)-, og R er allyl, ved å fjerne cladinose-gruppen og oksidere 3-hydroksygruppen som beskrevet i tidligere skjemaer. Påfølgende omsetning av forbindelsen med formel XI hvori L er CO, T er -NH-eller -N(W-R<d>)-, og R er allyl, med en forbindelse med for-
melen R<**->halogen, hvori R<**> er som angitt under punkt 4) for R i krav 1 under Hecks betingelser, med (Pd(II) eller Pd(0), fosfin, og et amin eller en uorganiske base, (se Organic Reactions, 1982, 27, 345-390) gir det ønskede produkt med formel XI hvori L er CO, T er N{Rd) , og R er substituert alkenyl.
Alternativt omdannes forbindelse 33 til den 6-0-(substituert alkenyl)forbindelse med formel 34 ved omsetning med et arylhalogenid, et substituert arylhalogenid, et heteroarylhalogenid eller substituert heteroarylhalogenid under Hecks betingelser med (Pd(II) eller Pd(0), fosfin og et amin eller en uorganisk base, som beskrevet umiddelbart ovenfor. Forbindelse 34 kan deretter omdannes til det ønskede produkt med formel XI hvori L er CO, T er -NH- eller
-N(W-R<d>)-, og R er substituert alkenyl, ved å fjerne cladinose-gruppen og oksidere 3-hydroksygruppen som beskrevet i tidligere skjemaer.
Representative eksempler på enda ytterligere utforming av 6-stillingen er vist i Skjema 7. Den ønskede 6-O-substituerte forbindelse kan fremstilles ved kjemisk modifisering av en initielt fremstilt 6-O-propargylforbindelse. For eksempel kan forbindelse 35, hvor R er 6-O-CH2-C5CH, og M' representerer makrolidringsysternet ytterligere derivatiseres. Trippelbindingen i alkynforbindelse 3.5 kan behandles med et arylhalogenid, et substituert arylhalogenid, et heteroarylhalogenid eller substituert heteroarylhalogenid i nærvær av Pd(trifenylfosfin)2CI2 og Cul i nærvær av et organisk amin, så som trietylamin, for å gi forbindelse 36. Forbindelse 35 kan også behandles med et borsyrederivat HB(OR<zz>), hvori R<zz> er H eller Ci-Cio-alkyl, i et aprotisk løsningsmiddel ved 0°C opp til omgivelsestemperatur for å gi forbindelse 3_7, som deretter behandles med Pd{trifenylfosfin)4 og et arylhalogenid, et substituert arylhalogenid, et heteroarylhalogenid eller substituert heteroarylhalogenid under Suzukis reaksjonsbetingelser for å gi forbindelse 38. Forbindelse 35 kan også behandles med N-halogensuccini-mid i eddiksyre for å gi forbindelser 39. Videre kan forbindelse 36. selektivt reduseres til den tilsvarende cis-olefinforbindelse 40 ved katalytisk hydrogenering i etanol ved atmosfærisk trykk i nærvær av 5% Pd/BaS04 og kinolin (Rao et al., J. Org. Chem., (1986), 51: 4158-4159).
Skjema 8 beskriver alternative prosedyrer for å fremstille forbindelser med formel XI hvori L er CO, T er -NH- eller -N(W-R<d>)-, og R er substituert alkynyl. 6-0-Propargyleryt-romycinforbindelse 42 kan omdannes til forbindelsen med formel XI hvori L er CO, T er N(R<d>) og R er propargyl, ved å fjerne cladinose-gruppen og oksidere 3-hydroksygruppen som beskrevet i tidligere skjemaer. Påfølgende omsetning av forbindelsen med formel XI hvori L er CO, T er N(R<d>), og R er propargyl, med en forbindelse med formelen R<**->halogen, hvori R<**> er som angitt under pkt. 6 for R i krav 1 i nærvær av Pd(trifenylfosfin)2CI2 og Cul i nærvær av et organisk amin, så som trietylamin, gir det ønskede produkt med formel XI hvori L er CO, T er -NH- eller -N(W-R<d>)-, og R er substituert alkynyl.
Forbindelse 42. omdannes til 6-0-(substituert alkynyl)forbindelsen med formel 43 ved omsetning med en forbindelse som har formelen R<**->halogen, hvori R*<*> er som angitt over i nærvær av Pd(trifenylfosfin)2CI2 og Cul i nærvær av et organisk amin, så som trietylamin, som beskrevet umiddelbart ovenfor. Forbindelse 43 omdannes deretter til det ønskede produkt med formel XI hvori L er CO, T er -NH-eller -N(W-R<d>)-, og R er substituert alkynyl, ved å fjerne cladinose-gruppen og oksidasjon av 3-hydroksygruppen som beskrevet i tidligere skjemaer. Det ovenstående vil være lettere å forstå ved henvisning til følgende eksempler som angis for illustrasjonens skyld og ikke for å begrense omfanget av oppfinnelsens konsept.
Eksempel 1
Forbindelse med formel ( VIII) : X er 0. R er allyl
Trinn la: Forbindelse 4 fra Skjema la; V er N- 0-( 1- isoprop-oksycykloheksyl), R er all<y>l. RP er trimetvlsilvl.
Til en 0°C løsning av 2' ,4"-Jbis-O-trimetylsilylerytromycin A-9-to-(1-isopropoksycykloheksyl)oksim (1,032 g, 1,00 mmol), fremstilt i henhold til fremgangsmåten i U.S. Pat. nr. 4,990,602, i 5 ml DMSO og 5 ml THF ble tilsatt nydes-tillert allylbromid (0,73 ml, 2,00 mmol). Etter ca 5 minutter ble en løsning av kalium-tert-butoksid (IM 2,0 ml, 2,0 ml) i 5 ml DMSO og 5 ml THF tilsatt dråpevis i løpet av 4 timer. Reaksjonsblandingen ble tatt opp i etylacetat og vasket med vann og saltvann. Den organiske fase ble konsentrert in vacuo, hvilket ga den ønskede forbindelse (1,062
g) som et hvitt skum.
Trinn lb: Forbindelse 5 fra Skjema la: V er NOH, R er al-lyj^
Til en løsning av forbindelsen fremstilt i trinn la (1,7 g) i 17 ml acetonitril og 8,5 ml vann ble tilsatt 9 ml eddiksyre ved omgivelsestemperatur. Etter flere timer ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med 200 ml toluen og konsentrert in vacuo. Det erholdte residu viste seg å inneholde uomsatt utgangsmaterial; derfor ble tilsatt ytterligere acetonitril (15 ml), vann (70 ml) og HOAc (2 ml). Etter 2 timer ble enda en 1 ml alikvot av HOAc tilsatt. Etter ca ytterligere tre timer ble reaksjonsblandingen anbragt i en fryser natten over. Reaksjonsblandingen fikk anta omgivelsestemperatur, ble fortynnet med 200 ml toluen og konsentrert in vacuo. Residuet ble behandlet to ganger med toluen og tørket til konstant vekt {1,524 g).
Trinn lc: Forbindelse 6 fra Skjema la; R er allyl.
Forbindelsen fremstilt i trinn lb {1,225 g) i 16 ml en 1:1-blanding av etanol-vann ble behandlet med NaHS03 (700 mg) og maursyre (141 pl) og ble oppvarmet ved 86 °C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur, ble fortynnet med 5-6 ml vann, gjort basisk med 1 N NaOH til pH 9-10 og ekstrahert med etylacetat. De kombi-nerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (2x), tørket over MgSC*4, filtrert og konsentrert in vacuo. Råma-terialet ble renset ved kolonnekromatografi ved å eluere med 1% MeOH i metylenklorid inneholdende 1% ammoniumhydroksid, hvilket ga 686 mg (57%) av tittelforbindelsen. <13>C NMR (CDC13) 5 219,3 (C-9), 174,8 (C-l), 135,5 (C-17), 116,3 (C-18), 101,9 (C-l'), 95,9 (C-l"), 79,7 (C-5), 78,8 (C-6), 78,5 (C-3), 74,1 (C-12), 72,4 (C-3"), 70,6 (C-ll), 68,1 (C-5'), 65,5 (C-16), 65,1 (C2'), 49,0 (C-3" O-CH3), 45,0 (C-2), 44,1 (C-8) , 39,7 (NMe2) , 37,9 (C-4) , 37,1 (C-10), 34,6 (C-2"), 28,4 (C-4'), 21,0, 20,6 (C-3" CH3, C-6' CH3), 20,8 (C-14) , 18,3 (C-6"), 18,1 (C-8 CH3) , 15,7, 15,6 (C-2 CH3, C-6 CH3), 11,9 (C-10 CH3), 10,1 (C-15), 8,9 (C-4 CH3), MS (FAB)+ m/e 774 (M+H)<+>, 812 (M+K)<+>.
Trinn ld: Forbindelse 7 fra Skjema lb; R er allyl.
Til en suspensjon av forbindelsen fremstilt i trinn lc (7,73 g, 10,0 mmol) i etanol (25 ml) og vann (75 ml) ble tilsatt vandig 1 M HC1 (18 ml) i løpet av 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 9 timer ved omgivelsestemperatur og fikk deretter stå i kjøleskap natten over. Vandig 2 M NaOH (9 ml, 18 mmol) resulterte i dannelse av en hvit feining. Blandingen ble fortynnet med vann og filtrert. Det faste stoff ble vasket med vann og tørket under vakuum, hvilket ga descladinosylforbindelse 7 {3,11 g).
Trinn le: Forbindelse 8 fra Skjema lb: R er allyl. RP er benzoyl.
Til en løsning av produktet i trinn ld {2,49 g, 4,05 mmol) i diklormetan (20 ml) ble tilsatt benzosyreanhydrid (98%, 1,46 g, 6,48 mmol) og trietylamin (0,90 ml, 6,48 mmol), og den hvite suspensjon ble omrørt i 26 timer ved omgivelsestemperatur. Vandig 5% natriumkarbonat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 20 minutter. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble vasket med vandig 5% natriumbikarbonat og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo, hvilket ga et hvitt skum. Kromatografi på silikagel (30% aceton-heksan) ga tittelforbindelsen (2,46 g) som et hvitt fast stoff.
Trinn lf: Forbindelse 9 fra Skjema lb; R er all<y>l, RP er benzoyl; samme som forbindelsen med formel ( II), Ra er OH.
R<c> er benzoyl
Til en -10°C løsning under N2 av N-klorsuccinimid (0,68 g, 5,07 mmol) i diklormetan {20 ml) ble tilsatt dimetylsulfid (0,43 ml, 5,92 mmol) i løpet av 5 minutter. Den resulterende hvite oppslemming ble omrørt i 20 minutter ved -10°C, og deretter ble tilsatt en løsning av forbindelsen fremstilt i trinn le (2,43 g, 3,38 mmol) i diklormetan {20 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 0 minutter ved -10 til -5°C. Trietylamin (0,47 ml, 3,38 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble vasket to ganger med vandig 5% natriumbikarbonat og én gang med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo, hvilket ga et hvitt skum. Kromatografi på silikagel (30% aceton-heksan) ga tittelforbindelsen (2,27 g) som et hvitt Bkum. Trinn lg: Forbindelse med formel ( VIII) : X er 0, R er allyl.
En løsning av forbindelsen fremstilt i trinn lf (719 mg, 1,0 mmol) i metanol (20 ml) ble omrørt under tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo, og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel (95:5:0,5 diklormetan-metanol-ammoniakkkk), hvilket ga den ønskede forbindelse (577 mg) som et hvitt skum. <13>C NMR (CDCI3) S
219,2 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-l), 135,3, 117,5, 102,8, 78,4, 78,0, 75,9, 74,4, 70,3, 69,5, 69,0, 65,9, 64,6, 50,6, 45,4, 45,1, 40,2, 38,6, 37,8, 31,6, 28,4, 21,8, 21,3, 20,3, 18.1, 16,5, 14,7, 12,8, 12,3, 10,6, MS (FAB)+ m/e 614
(M+H)<+>.
Eksempel 2
Forbindelse med formel ( VIII) : X er NOH, R er allyl.
Til en løsning av forbindelsen fremstilt i Eksempel 1 (122 mg, 0,2 mmol) i etanol ble tilsatt hydroksylaminhydroklorid (76 mg, 1,1 mmol) og trietylamin (56 /il, 0,4 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved 80°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og residuet ble tatt opp i etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vandig 5% natriumbikarbonat og saltvann, tørket over natriumsulfat, og konsentrert in vacuo. Kromatografi på silikagel (95:5:0,5 diklormetan-metanol-ammoniakk) ga E-oksimet (42 mg) og 2-oksimet (38 mg) som hvite skum. <13>C NMR (CDC13) 8 206,3 (C-3), 170,1 (C-9), 169,8 (C-l), 136,1, 116,5, 102,7, 78,6, 78.2, 75,5, 74,1, 70,3, 70,2, 69,4, 65,9, 64,7, 50,6, 45,2, 40,2, 37,3, 33,1, 28,4, 25,4, 21,9, 21,3, 20,3, 18,6, 16,5, 14,9, 14,7, 12,8, 10,7, MS (FAB)+ m/e 629 (M+H)<+>,
Eksempel 3
Forbindelse med formel ( VIII) : X er 0, R er propyl.
En løsning av forbindelsen fremstilt i Eksempel 1 (122 mg, 0,2 mmol) i etanol ble spylt med nitrogen, og 10% palladium på karbon (20 mg) ble tilsatt. Blandingen ble deretter spylt med hydrogen, og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over under positivt hydrogentrykk. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert in vacuo, hvilket ga et glassaktig stoff. Kromatografi på silikagel (95:5:0.5 diklormetan-metanol-ammoniakk) ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. <13>C NMR (CDC13) 8 220,2 (C-9), 206,5 (C-3), 169,9 (C-l), 102,7, 78,1, 77,7, 75,7, 74,1, 70,3, 69,4, 65,9, 64,5, 50,6, 45,4, 44,7, 40,2, 38,8, 37,5, 28,4, 22,3, 21,9, 21,3, 20,3, 18,3, 16,5, 14,9, 14,7, 12,4, 10,6, 10,2, MS (FAB)+ m/e 616 (M+H)<+>,
Eksempel 4
Forbindelse med formel ( VIII) : X er O, R er - CH? CHO.
Trinn 4a: Forbindelse med formel ( VIII) : X er O. R er
- CH2CHO N- oksid.
Ozon ble ledet gjennom en -78°C løsning i diklormetan (100 ml) av forbindelsen fremstilt i Eksempel 1 (2,45 g, 4,0 mmol) i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter spylt med nitrogen i 10 minutter. Dimetylsulfid (1,46 ml, 20 mmol) ble tilsatt ved -78°C, og reaksjonsblandingen ble om-rørt i 30 minutter ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo, hvilket ga et hvitt skum (2.78 g) som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Trinn 4b: Forbindelse med formel ( VIII) : X er 0, R er
- CH2CH0.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt ved å oppvarme en løsning i THF (4 0 ml) av forbindelsen fremstilt i trinn 4a (2,78 g, 4,0 mmol) og trifenylfosfin (2,62 g, 10,0 mmol) ved 55°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert in vacuo, hvilket ga et hvitt skum. Kromatografi på silikagel (1:1 aceton-heksan, deretter 75:25:0.5 aceton-heksan-trietylamin) ga den ønskede forbindelse (1,29 g) som et hvitt fast stoff. MS (FAB)+ m/e 616 (M+H)<+>.
Eksempel 5
Forbindelse med formel ( VIII) : X er O. R er -CH^CH^NOH.
Til en løsning i metanol (5 ml) av forbindelsen fremstilt i Eksempel 4 (46 mg, 0,08 mmol) ble tilsatt trietylamin (31/xl, 0,225 mmol) og hydroksylaminhydroklorid (7,7 mg, 0,112 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble tatt opp i etylacetat og vasket med vandig 5% natriumbikarbonat og saltvann, tørket over natriumsulfat, og konsentrert in vacuo, hvilket ga et klart glassaktig stoff. Kromatografi på silikagel (95:5:0.5 diklormetan-metanol-ammoniakk) ga tittelf orbindelsen (29 mg) som et hvitt fast stoff. MS (FAB)<+ >m/e 631 (M+H)<+>.
Eksempel 6
Forbindelse med formel ( VIII) : X er NOH. R er - CH2CH=N0H.
Tittelforbindelsen (7,0 mg) ble erholdt fra kromatografi-behandlingen beskrevet i Eksempel 5. MS (FAB)<+> m/e 631 (M+H)<+>. MS (FAB)+ m/e 645 (M+H)<+>.
Eksempel 7
Forbindelse med formel ( VIII) : X er 0, R er - CHgCN.
Til en løsning under nitrogen av forbindelsen fremstilt i Eksempel 5 (168 mg, 0,267 mmol) i THF (5 ml) ble tilsatt
diisopropylkarbodiimid (83 pil, 0,534 mmol) og CuCl (2,7 mg, 0,027 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble tatt opp i etylacetat og vasket med vandig 5% natriumbikarbonat og saltvann, tørket over natriumsulfat, og konsentrert in vacuo, hvilket ga et klart glassaktig stoff. Kromatografi på silikagel (95:5:0.5 diklormetan-metanol-ammoniakk) ga tittelf orbindelsen (63 mg) som et hvitt fast stoff. <13>C NMR (CDC13) 5 219,5{C-9), 205,6 (C-3), 169,9 (C-l), 103,4, 81,3, 78,2, 77,4, 77,1, 74,0, 70,2, 69,7, 69,1, 65,9, 51,1, 48,6, 46,7, 44,3, 40,2, 38,0, 37,6, 28,2, 23,5, 21,2, 19,7, 17,8, 16,1, 14,4, 11,9, 10,5, 10,5, MS (FAB)+ m/e 613
(M+H)<+.>
Eksempel 8
Forbindelse med formel ( VIII) : X er O, R er - CH? CH^NH?.
Til en løsning i metanol (10 ml) av forbindelsen fremstilt i Eksempel 4 (170 mg, 0,276 mmol) ble tilsatt ammoniumace-tat (212 mg, 2,76 mmol), og blandingen ble avkjølt til 0°C. Natriumcyanoborhydrid (34 mg, 0,553 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 timer ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble tatt opp i etylacetat og vasket med vandig 5% natriumkarbonat, vandig 2% tris(hydroksymetyl)aminometan og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Kromatografi på silikagel (90:10:0.5 diklormetan-metanol-ammoniakk) ga tittelforbindelsen (90 mg) som et hvitt fast stoff. <13>C NMR (CDC13) 8 217,0 (C-9), 206,3 (C-3), 170,6 (C-l), 102,7, 78,9, 78,5, 75,1, 74,9, 70,3, 69,4, 67,8, 65,9, 63,1, 50,8, 45,8, 44,9, 41,7, 40,3, 38,8, 38,2, 28,4, 22,2, 21,3, 20,7, 19,2, 16,6, 14,9, 12,8, 12,4, 10,9, MS (FAB)+ m/e 617 {M+H)<+>.
Eksempel 9
Forbindelse med formel ( VIII) : X er O. R er -CHoCHoNHCHo-fenyl.
Til en 0°C løsning i metanol (10 ml) av forbindelsen fremstilt i Eksempel 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) ble tilsatt eddiksyre (114 fil, 2,00 mmol) og benzylamin (218 fil, 2,00 mmol), og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Natriumcyanoborhydrid (24,8 mg, 0,400 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer. Ytterligere natriumcyanoborhydrid (24,8 mg, 0,400 mmol) ble deretter tilsatt, og omrøringen fortsatte i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble tatt opp i etylacetat og vasket med vandig 5% natriumkarbonat, vandig 2% tris(hydroksymetyl)aminometan, og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Kromatografi på silikagel (95:5:0,5 diklormetan-metanol -ammoniakk) etterfulgt av en andre kromatografi (50:50:0.5 aceton-heksan-trietylamin) ga tittelforbindelsen (82 mg) som et hvitt skum. <13>C NMR (CDC13) 5 216,6 (C-9), 206,3 (C-3), 170,5 (C-l), 139,0, 128,6, 128,3, 126,9, 102,4, 78,9, 78,4, 75,1, 74,8, 70,2, 69,4, 67,8, 65,9, 61,7, 53,2, 50,7, 48,2, 45,6, 44,8, 40,2, 38,8, 38,0, 28,3, 21,9, 21,3, 20,6, 18,8, 16,6, 14,6, 12,6, 12,3, 10,7. MS (FAB)+ m/e 707 (M+H)<+>.
Eksempel 10
Forbindelse med formel ( VIII) : X er O. R er
- CH^ CHo NHCH^ CHo- fenyl.
Til en 0°C løsning i metanol (10 ml) av forbindelsen fremstilt i Eksempel 4 (121,3 mg, 0,200 mmol) ble tilsatt eddiksyre (114 fil, 2,00 mmol) og fenetylamin (218 fil, 2,00 mmol), og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Natriumcyanoborhydrid (24,8 mg, 0,400 mmol), og reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble tatt opp i etylacetat og vasket med vandig 5% natriumkarbonat, vandig 2% tris(hydroksymetyl)aminometan, og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Kromatografi på silikagel (90:10:0.5 diklormetan-metanol-ammoniakk) ga tittelforbindelsen (60,1 mg) som et hvitt skum. MS (FAB)+ m/e 721 (M+H)<+>.
Eksempel 12
Forbindelse med formel ( VIII) : X er O. R er - CH^ CHo NHCHo-( 4- pyridyl) .
Den ønskede forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i eksempel 10, bortsett fra å anvende 4-amino-metylpyridin istedenfor fenetylamin. <13>C NMR (CDCI3) 5 217.8 (C-9), 206.2 (C-3), 170.6 (C-l), 149.7, 148.2, 123.3, 102.5, 78.9, 78.4, 75.0, 74.9, 70.2, 69.5, 68.4, 65.9, 61.7, 52.4, 50.7, 48.7, 45.7, 44.8, 40.2, 39.2, 38.5, 38.2, 28.4, 21.8, 21.3, 20.6, 18.7, 16.6, 14.6, 12.6, 12.2, 10.7. MS (FAB)+ m/e 708 (M+H)<+>.
Eksempel 13
Forbindelse med formel ( VIII) : X er O. R er - CHs CHgNHCHo-( 4- kinolyl).
Til en løsning av forbindelsen fremstilt i Eksempel 8 (90 mg, 0.15 mmol) i metanol (2 ml) ble tilsatt 4-kinolinkar-boksaldehyd (23 mg, 0.15 mmol), eddiksyre (8.6 fil, 0.15 mmol), og natriumcyanoborhydrid (9.4 mg, 0.15 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble tatt opp i etylacetat og vasket med vandig 5% natriumkarbonat, vandig 2% tris(hydroksymetyl)aminometan, og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Kromatografi på silikagel (90:10:0,5 diklormetan-metanol-ammoniakk) ga tittelforbindelsen (32 mg) som et hvitaktig fast stoff. MS (FAB)+ m/e 758 (M+H)<+>.
Eksempel 14
Forbindelse med formel ( VIII) ; X er 0. R er -CHoCH=CH-fenyl .
Trinn 14a: Forbindelse 9 fra Skjema 2; X er 0. R er
- CH^ CH^ CH- fenyl, Rp er benzoyl.
Til en løsning under nitrogen av forbindelsen fremstilt i Eksempel 1, trinn 6, (717 mg, 1,00 mmol) ble palladium-II)acetat(22 mg, 0,100 mmol) og trifenyfosfin (52 mg, 0,200 mmol) i acetonitril (5 ml) tilsatt jodbenzen (220 /il, 2,00 mmol) og trietylamin (280 /il, 2,00 mmol), og blandingen ble avkjølt til -78°C, avgasset og tildekket. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 60°C i 0,5 timer og omrørt ved 80°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble tatt opp i etylacetat og vasket til ganger med vandig 5% natriumbikarbonat, en gang med vandig 2% tris(hydroksymetyl)aminometan, og en gang med saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Kromatografi på silikagel (95:5:0.5 diklormetan-metanol-ammoniakk) ga tittelforbindelsen (721 mg) som et hvitaktig skum.
Trinn 14b: Forbindelse med formel ( VIII) : X er O. R er
- C% CH=CH- fenvl.
Avblokkering av forbindelsen fremstilt i trinn 14a ble oppnådd ved oppvarming i metanol i henhold til prosedyren i Eksempel 1, trinn g. <13>C NMR (CDC13) 5 219,4 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-l), 137,0, 132,6, 128,3, 127,3, 126,7, 126,6, 102,7, 78,4, 78,2, 75,9, 74,3, 70,3, 69,5, 69,1, 65,9, 64,2, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,7, 37,7, 28,3, 21,9, 21,2, 20,3, 18,1, 16,5, 14,6, 13,0, 12,3, 10,8. MS (FAB)+ m/e 690 (M+H)<+>.
Eksempel 15
Forbindelse med formel ( VIII) : X er 0, R er - CHoCH^CH - f e - nyl.
En løsning av forbindelsen fremstilt i Eksempel 14 (170 mg, 0,247 mmol) i metanol (10 ml) ble spylt med nitrogen. 10% palladium på karbon (50 mg) ble tilsatt, og blandingen ble spylt med hydrogen og omrørt i 18 timer under et positivt hydrogentrykk. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom ce-litt, og filterkaken ble skylt med diklormetan. Filtratet ble konsentrert in vacuo, hvilket ga et farveløst glassaktig stoff. Det glassaktige stoff ble tatt opp i eter, heksan ble tilsatt og løsningsmidlene ble fjernet in vacuo, hvilket ga tittelforbindelsen (67 mg) som et hvitt fast Stoff. <13>C NMR (CDC13) §220.2 (C-9), 206.5 (C-3), 170.0
(C-l), 142.3, 128.4, 128.1, 125.4, 102.6, 78.2, 78.0, 75.6, 74.2, 70.3, 69.5, 69.4, 65.9, 62.1, 50.6, 45.4, 44.6, 40.2, 38.8, 37.5, 32.1, 30.3, 28.4, 21.9, 21.3, 20.2, 18.4, 16.5, 14.9, 12.4, 10.6. MS (FAB)+ m/e 692 (M+H)<+>.
Eksempel 16
Forbindelse med formel ( VIII) : X er O. R er
- CH2CH=CH-( 4- metoksvfenvl).
Den ønskede forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 14, bortsett fra å anvende 4-jodanisol i jodbenzen. MS (FAB)+ m/e 720 (M+H)<+>.
Eksempel 17
Forbindelse med formel ( VIII) : X er O, R er
- CH2CH=CH-( 4- klorfenyl).
Den ønskede forbindelse ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i eksempel 14, bortsett fra å anvende l-klor-4-jodbenzen istedenfor jodbenzen. <13>C NMR (CDC13) S 219,6 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-l), 139,6, 135,5, 131,3, 128,5, 127,9, 127,3, 102,7, 78,4, 78,2, 75,9, 74,2, 70,3, 69,5, 69,2, 65,9, 64,1, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,6, 37,6, 28,4, 21,8, 21,2, 20,3, 18,0, 16,5, 14,6, 13,0, 12,2, 10,8. MS (FAB)+ m/e 724 (M+H)<+>.
Eksempel 18
Forbindelse med formel ( VIII) : X er 0, R er
- CH2CH=CH-( 3- kinolvl).
Trinn 18a; Forbindelse 9 fra Skjema 2; X er O, R er
- CH2CH=CH-( 3- kinolyl), Rp er benzoyl.
En blanding av forbindelsen fremstilt i Eksempel 1, trinn f, (l,80g, 0,25 mmol), palladium(II)acetat(11 mg, 0,05 mmol), og tri-o-tolylfosfin (30 mg, 0,10 mmol) og 3-bromkinolin (68 fil, 0,5 mmol) i acetonitril (2 ml) ble avkjølt til -78°C, avgasset, og tildekket. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 50°C i 2 timer og omrørt ved 80°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble tatt opp i etylacetat og vasket med vandig 5% natriumkarbonat, vandig 2% tris(hydroksymetyl)aminometan, og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert, og konsentrert in vacuo. Kromatografi på silikagel (98:2 diklormetan-metanol) ga tittelforbindelsen (186 mg) som et hvitaktig skum. MS (FAB)+ m/e 845
(M+H)<+>.
Trinn 18b: Forbindelse med formel ( VIII) : X er O. R er - CH 2CH=CH-( 3- kinolyl).
Avblokkering av forbindelsen fremstilt i trinn 18a ble oppnådd ved oppvarming i metanol i henhold til prosedyren i Eksempel 1, trinn g. <13>C NMR (CDC13) 8 219,7 (C-9), 205,9 (C-3), 169,8 (C-l), 152,1, 150,0, 147,5, 140,2, 132,6, 130,0, 129,2, 129,1, 128,8, 128,1, 127,9, 126,5, 102,8, 78,5, 78,2, 75,9, 74,2, 70,2, 69,4, 69,2, 65,9, 64,1, 50,6, 45.4, 45,3, 40,2, 38,7, 37,6, 28,4, 21,8, 21,2, 20,3, 18,0, 16.5, 14,6, 13,0, 12,2, 10,8. MS (FAB)+ m/e 741 (M+H)<+>.
Under anvendelse av prosedyrene beskrevet i de foregående eksempler og skjemaer og metoder som er kjent i faget syntetisk organisk kjemi, kan følgende forbindelser med formel VIII, hvori X er 0, fremstilles. Disse forbindelser med R-substituenten som beskrevet i tabellen nedenfor, har formelen
Eksempel 71
Forbindelse med formel fIX) : L er CO, T er 0. R er - CH9CH=CH2■
Trinn 71a: Forbindelse 10 fra Skjema 2; R er R er
- CH2CH=CH2. RP er benzovl.
Til en -35°C løsning under nitrogen i THF (60 ml) av forbindelsen fremstilt i Eksempel 1, trinn f, (3,58 g, 5,00 mmol) ble tilsatt natriuraheksametyldisilazid (1.0 M i THF, 5.5 ml, 5.5 mmol), og den resulterende hvite suspensjon ble omrørt i 3 0 minutter. En løsning av karbonyldiimidazol (4,05 g, 25 mmol) i THF (40 ml) ble tilsatt dråpevis over 2 0 minutter ved -35 °C, og deretter ble det kalde bad fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 0 minutter. Reaksjonsblandingen ble tatt opp i etylacetat og vasket med vandig 5% natriumbikarbonat og saltvann, tørket over natri-umsulf at, filtrert og konsentrert in vacuo. Kromatografi på silikagel (30% aceton-heksan) ga tittelforbindelsen (2,6 g) som et hvitt skum. MS (FAB)+ m/e 744 (M+H)<+>.
Trinn 71b: Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er O, R er - CH2CH=CH2.
Avblokkering av forbindelsen fremstilt i trinn 7la ble oppnådd ved oppvarming i metanol i henhold til prosedyren i Eksempel 1, trinn g. <13>C NMR (CDC13) 8 212,1 (C-9), 205,0
(C-3), 168,9 (C-l), 153,8, 134,4, 118,4, 103,1, 84,7, 80,5, 78,7, 77,1, 76,9, 70,3, 69,5, 65,9, 64,8, 50,8, 46,5, 44,1, 40,2, 38,8, 38,1, 28,4, 22,7, 21,2, 20,5, 18,3, 14,5, 13,6, 12,6, 10,6. MS (FAB)+ m/e 640 (M+H)<+.>
Eksempel 72
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er 0, R er
- CH2CH=CH- fenyl.
Trinn 72a: Forbindelse 10 fra Skjema 2; R er - CH2CH=CH- fenyl , RP er benzoyl.
En løsning av forbindelsen fremstilt i Eksempel 14, trinn a (150 mg, 0.20 mmol) i THF (5 ml) ble avkjølt til -35°C og
spylt med nitrogen. Litiumheksametyldisilazid (1,0 M i THF, 0,22 ml, 0,22 mmol) ble tilsatt i løpet av 2 minutter ved - 35 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter ved -35 °C og deretter ble en løsning av karbonyldiimidazol (162 mg, 1,00 mmol) i THF (3 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 2 minutter. Det kalde bad ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og vandig 0.5 M KH2P04 ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo. Kromatografi på silikagel (30% aceton-heksan) ga tittelforbindelsen (87 mg) som et hvitt fast stoff. MS (FAB)+ m/e 820 (M+H)<+>.
Trinn 72b: Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er O. R er - CHo CH=CH- fenvl.
Avblokkering av forbindelsen fremstilt i trinn 72a ble oppnådd ved oppvarming i metanol i henhold til prosedyren i Eksempel 1, trinn g. <13>C NMR (CDC13) 6 212,4 (C-9), 205,2 (C-3), 168,3 (C-l), 153,3, 136,4, 134,9, 128,3, 127,6, 127,0, 124,7, 103,2, 84,5, 80,8, 78,7, 78,0, 70,3, 69,6, 65,9, 64,5, 50,9, 46,9, 44,4, 40,2, 39,1, 37,8, 28,3, 23,0, 21,2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4, 13,7, 12,6, 10,8. MS (FAB)+ m/e 716 (M+H)<+>.
Eksempel 73
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er 0, R er
- CH^CH^CH?- fenyl.
Trinn 73a: Forbindelse 8 fra Skjema lb; R er -CHoCH^CH?-fenyl . Rp er benzoyl.
Den ønskede forbindelse ble fremstilt ved omsetning av forbindelsen i eksempel 15 med benzosyreanhydrid i henhold til prosedyren i Eksempel 1, trinn e.
Trinn 73b: Forbindelse 10 fra skjema lb; R er
- CH^CH^ CH?- fenyl. RP er benzoyl.
En løsning av forbindelsen fremstilt i trinn 73a (104 mg, 0,13 mmol) i THF (5 ml) ble avkjølt til -35°C og spylt med nitrogen. Natriumheksametyldisilazid (1,0 M i THF, 0,16 ml, 0,16 mmol) ble tilsatt i løpet av 1 minutt ved -35°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter ved -35°C og deretter ble en løsning av karbonyldiimidazol (105 mg, 0,65 mmol) i THF (3 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 1 minutt. Det kalde bad ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble om-rørt i 30 minutter. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og den organiske fase ble vasket med vandig 5% natriumbikarbonat og saltvann, tørket over natriumsulfat, og konsentrert in vacuo, hvilket ga et farveløst glassaktig stoff. Kromatografi på silikagel (30% aceton-heksan) ga tittelforbindelsen (63 mg) som et hvitt fast stoff. MS (FAB)+ m/e 822 (M+H)<+>.
Trinn 73c: Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er O. R er - CH^CH^CH^- fenvl.
Avblokkering av forbindelsen fremstilt i trinn 73b ble oppnådd ved oppvarming i metanol i henhold til prosedyren i Eksempel 1, trinn g. <13>C NMR (CDC13) 8 211,8 (C-9), 205,1 (C-3), 169,6 (C-l), 153,6, 141,9, 128,5, 128,1, 125,5, 102,7, 84,6, 80,5, 78,3, 76,0, 70,2, 69,5, 65,9, 62,4, 50,7, 45,5, 44,5, 40,2, 38,6, 37,9, 31,9, 30,4, 28,4, 22,6, 21,2, 20,3, 18,5, 14,6, 13,4, 13,3, 12,6, 10,4. MS <FAB)+ m/e 718 (M+H)<+>.
Eksempel 74
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er O. R er
- CHZCH=CH-( 4- klorfenvl).
Trinn 74a: Forbindelse 10 fra Skjema lb; R er
- CH2CH=CH-( 4- klorfenvl), RP er benzovl.
En løsning av forbindelsen med formel 10 (R er -CH2CH=CH-(4-klorfenyl), Rp er benzoyl), fremstilt som i Eksempel 17, (165 mg, 0,20 mmol) i THF (5 ml) ble avkjølt til -35°C og spylt med nitrogen. Litiumheksametyldisilazid (1,0 M i THF, 0,22 ml, 0,22 mmol) ble tilsatt i løpet av 2 minutter ved -35°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter ved -35°C, og deretter ble en løsning av karbonyldiimidazol (105 mg, 0,65 mmol) i THF (3 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 2 minutter. Det kalde bad ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og den organiske fase ble vasket med vandig 5% natriumbikarbonat og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo, hvilket ga et farveløst glassaktig stoff (219 mg) som ble anvendt uten ytterligere rensing. MS (FAB)+ m/e 854 (M+H)<+>.
Trinn 74b: Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er O. R er - CH2CH=CH-( 4- klorfenvl).
Avblokkering av forbindelsen fremstilt i trinn 74a ble oppnådd ved oppvarming i metanol i henhold til prosedyren i Eksempel 1, trinn g. <13>C NMR (CDC13) 5 212,4 (C-9), 205,1 (C-3), 168,6 (C-l), 153,3, 135,0, 133,5, 133,2, 128,5, 128,3, 125,5, 103,2, 84,5, 80,7, 78,8, 78,0, 70,3, 69,6, 66,0, 64,3, 50,9, 46,9, 44,4, 40,2, 39,1, 37,8, 28,4, 23,0, 21.2, 20,4, 18,1, 14,8, 14,4, 13,6, 12,6, 10,7. MS (FAB)+ m/e 750 (M+H)<+>.
Eksempel 75
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er O, R er
- CHa CH^ CH-( 3- kinolvl).
Forbindelsen med formel 10 (R er -CH2CH=CH-(3-kinolyl), Rp er benzoyl), fremstilt som i Eksempel 18, ble konvertert til tittelforbindelsen under anvendelse av prosedyren i Eksempel 71, trinn a og b. <l3>C NMR (CDC13) 5 212,4 (C-9), 205,2 (C-3), 168,7 (C-l), 153,4, 150,3, 147,6, 132,7, 131.1, 129,6, 129,0, 128,9, 128,4, 128,1, 127,7, 126,6, 103.2, 84,5, 80,6, 78,9, 77,5, 77,0, 70,3, 69,6, 65,9, 64.3, 50,9, 46,9, 44,5, 40,3, 39,0, 37,8, 28,4, 22,8, 21,2, 20.4, 18,1, 14,7, 14,4, 13,5, 12,6, 10,6. MS (FAB)+ m/e 767
(M+H)<+>.
Under anvendelse av prosedyrene beskrevet i de foregående eksempler og skjemaer og metoder kjent i faget syntetisk organisk kjemi kan følgende forbindelser med formel IX hvori L er CO og T er 0, fremstilles. Disse forbindelser som har R-substituenten som beskrevet i tabellen nedenfor har formelen
Eksempel 102
Forbindelse med formel ( IX) ; L er CO. T er NH, R er
- CHZCH=CH2-
Trinn 102a: Forbindelse 11 fra Skjema 2; R er -CH?CH=CH?, RP er benzoyl.
Til en løsning av forbindelse 10 (R er -CH2CH=CH2, RP er benzoyl), fremstilt som i Eksempel 71, trinn a, (2,59 g, 3,48 mmol) i benzen (100 ml) ble tilsatt 1,8-diazabicyklo-ES . 4 . 0] undek-7-en (DBU, 5,0 ml, 34 mmol). Reaksjonsblandingen ble spylt med nitrogen, oppvarmet til 80°C og omrørt i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og vandig 0,5 M NaH2P04 (100 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat og de sammenslåtte organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo, hvilket ga et hvitt skum. Kromatografi på silikagel (30% aceton-heksan) ga tittelforbindelsen (1,74 g) som et hvitt fast stoff. MS (FAB)+ m/e 700
(M+H)<+>.
Trinn 102b: Forbindelse 12 fra Skjema 3a; R er - CH2CH=CH?. RP er benzoyl.
En løsning i THF (3 0 ml) av forbindelsen fremstilt i trinn 102a (1,74 g, 2,49 mmol) ble avkjølt til -10°C og spylt med nitrogen. Natriumhydrid(80% i mineralolje, 150 mg, 5.00 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter. En løsning av karbonyldiimidazol (1,22 g, 7,50 mmol) i THF (20 ml) ble tilsatt i løpet av 10 minutter ved
-10°C. Det kalde bad ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat, og den organiske fase ble vasket med vandig 5% natriumbikarbonat og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo, hvilket ga et hvitt skum. Kromatografi på silikagel (30% aceton-heksan) ga tittelforbindelsen (1,58 g) som et hvitt fast stoff. MS (FAB)+ m/e 794
(M+H)<+>.
Trinn 102c: Forbindelse 18 fra Skjema 4; R er -CH^CH^CHo. RP er benzoyl.
Forbindelsen fremstilt i trinn 102b (1,19 g, 1,5 mmol) ble oppløst i THF (2 ml) og acetonitril (20 ml), og løsningen ble spylt med nitrogen. Vandig ammoniumhydroksid (28%, 21 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat, og den organiske fase ble vasket med vandig 5% natriumbikarbonat og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo, hvilket ga et hvitt skum. Kromatografi på silikagel (30% aceton-heksan) ga tittelforbindelsen (0.56 g) som et hvitt fast stoff. MS (FAB)+ m/e 743
(M+H)<+>.
Trinn I02d: Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH, R er - CH2CH=CH2.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved avblokkering av forbindelsen fremstilt i trinn 102c ved oppvarming i metanol i henhold til prosedyren i Eksempel 1, trinn g. <13>C NMR (CDCl3) S 216,9 (C-9), 205,3 (C-3), 169,5 (C-l), 158,0, 134.4, 118,2, 102,8, 83,7, 78,4, 77,1, 76,1, 70,2, 69,5, 65,9, 64,7, 57,8, 50,8, 45,9, 45,1, 40,2, 38,9, 37,3, 28,3, 22,6, 21,2, 20,2, 18,1, 14,5, 13,8, 13,7, 10,6. MS (FAB)+ m/e 639 (M+H)<+>.
Eksempel 103
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH, R er
- CH2CH=CH- fenvl
Den ønskede forbindelse ble fremstilt under anvendelse av
prosedyren i Eksempel 18, bortsett fra å anvende forbindelsen fremstilt i Eksempel 102, trinn c, (som er forbindelsen 18 i Skjema 4, hvori R er allyl, og RP er benzoyl) istedenfor forbindelsen i eksempel 1, trinn f, anvendt der, og
idet man anvendte jodbenzen istedenfor 3-bromkinolin. <13>C NMR (CDC13) 8 217,1 (C-9), 205,3 (C-3), 169,5 (C-l), 157,4, 136.5, 133,7, 128,6, 127,8, 126,5, 125,4, 102,9, 83,4, 78,4, 77,7, 76,4, 70,3, 69,5, 65,9, 64,3, 58,2, 50,9, 46,3, 45,1, 40,2, 39,1, 37,3, 31,5, 28,3, 22,8, 21,2, 20,3, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,8. MS (FAB)+ m/e 715 (M+H)<*>.
Eksempel 104
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH, R er
- CHZCH=CH-( 3- kinolyl).
Den ønskede forbindelse ble fremstilt under anvendelse av prosedyren i Eksempel 18, bortsett fra å anvende forbindelsen fremstilt i Eksempel 102, trinn c, (som er forbindelsen 18 i Skjema 4, hvori R er allyl og RP er benzoyl) istedenfor forbindelsen i eksempel 1, trinn f, anvendt der. <13>C NMR (CDCI3) 5 217,4 (C-9), 205,3 (C-3), 169,6 (C-l), 157,7, 149,7, 147,6, 132,5, 129,9, 129,6, 129,2, 129,1, 128,6, 128,1, 126,7, 102,9, 83,5, 78,8, 77,5, 76,5, 70,2, 69,5, 65,9, 64,3, 58,2, 50,9, 46,3, 45,1, 40,2, 39,1, 37,4, 28,2, 22,6, 21,2, 20,2, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7, 10,7. MS (FAB)+ m/e 766 (M+H)<+.>
Under anvendelse av prosedyrene beskrevet i de foregående
eksempler og skjemaer metoder kjent i faget syntetisk organisk kjemi kan følgende forbindelser med formel IX hvori L er CO og T er NH fremstilles. Disse forbindelser med R-substituenten som beskrevet i tabellen nedenfor har formelen:
Substituent
Eksempel 134
Forbindelse med formel ( VII) : A, B, D, og E er H. R er al-l<y>j^
Trinn 134a: Forbindelse med formel 14 ( Skjema 3a) : A. B. D, og E er H, R er allyl, RP er benzoyl.
Til en løsning under nitrogen av en forbindelse med formel 12 (R er allyl, Rp er benzoyl, 385 mg, 0,485 mmol), fremstilt som i Eksempel 102, trinn b, i acetonitril ble tilsatt etylendiamin (291 mg, 4,85 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 67 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat, og den organiske fase ble vasket med vandig 5% natriumbikarbonat og saltvann, tørket over natri-umsulf at, og konsentrert in vacuo, hvilket ga tittelforbindelsen (401 mg) som en farveløs olje som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Trinn 134b: Forbindelse med formel ( VII) : A. B, D. og E er H. R er allyl.
Råoljen fremstilt i trinn 134a ble oppløst i metanol (5 ml), eddiksyre (60 ( il) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat, og den organiske fase ble vasket med vandig 5% natriumbikarbonat og saltvann, tørket over natriumsulfat, og konsentrert in vacuo, hvilket ga et gulaktig stoff (347 mg). Kromatografi på silikagel (95:5:0.5 diklormetan-metanol-ammoniakk) ga tittelforbindelsen (126 mg) som et hvitt skum. MS m/e 664 (M+H)<+>.
Under anvendelse av prosedyrene beskrevet i de foregående eksempler og skjemaer og metoder kjent i faget syntetisk organisk kjemi kan følgende forbindelser med formel VII hvori A, B, D og E er H, fremstilles. Disse forbindelser med R-substituenten som beskrevet i tabellen nedenfor har formelen:
Eksempel 164
Forbindelse med formel ( VII) : A, B og E er H, D er benzyl, R er allyl.
Trinn 614a: 2-( R)-( BOC- amino)- 3- fenvl- l- propanol.
Til en 5,2 g (23,8 mmol) prøve av di-t-butyldikarbonat i 20 ml metylenklorid holdt ved 0°C ble tilsatt (R)-2-amino-3-fenyl-l-propanol (3,0 g, 19,8 mmol, Aldrich), og reaksjonsblandingen ble omrørt 1,5 timer ved romtemperatur. Løs-ningsmiddelet ble fjernet, og residuet ble tørket under høyvakuum og tatt direkte til neste trinn.
Trinn 164b: 2-( R)-( BOC- amino)- 1- O- metansulfonyloksy- 3- fenylpropan.
Materialet fra trinn 164a ble oppløst i 20 ml metylenklorid og 5 ml THF, og løsningen ble avkjølt til 0°C. Trietylamin (4,1 ml, 29,4 mmol) ble tilsatt, deretter ble metansulfo-nylklorid (1,9 ml, 24,5 mmol) langsomt tilsatt. Blandingen ble omrørt 45 minutter ved romtemperatur, deretter ble løs-ningsmiddelet fjernet under vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat, og løsningen ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2S04) og filtrert. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum, hvilket ga 6,38 g av tittelforbindelsen. MS m/z (M+H)<+>: 330, MS m/z (M+NH4)<+>: 347.
Trinn 164c: l- azido- 2-( R)-( BOC- amino)- 3- fenylpropan.
Forbindelsen fra trinn 164b ovenfor (6,36 g, 193 mmol) ble oppløst i 25 ml DMF, og 2,5 g (38 mmol) NaN3 ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer ved 62°C. Løsnin-gen ble avkjølt til romtemperatur og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med vann og saltvann, tørket (Na2S04) og filtrert. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum, hvilket ga 4,34 g av tittelforbindelsen. MS m/z (M+H) + : 277, MS m/z (M+NH4) + : 294.
Trinn 164d: l- azido- 2-( R)- amino- 3- fenylpropan. -
Forbindelsen fra trinn 164c (4,3 g,15,6 mmol) ble oppløst i 30 ml 4 N HC1 i etanol, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet ble fjernet og behandlet med eter. Residuet ble oppløst i vann, NaCl ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etyleter som ble kassert. Det vandige lag ble justert til pH 12 med K2CO3, mettet med NaCl og deretter ekstrahert med CHCI3. Det organiske ekstrakt ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og filtrert. Løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum, hvilket ga 2,17 g av tittelforbindelsen. MS m/z (M+H)<+>: 177, MS m/z (M+NH4)<+>: 194.
Trinn 164e: 1, 2-( R)- diamino- 3- fenylpropan.
En prøve av forbindelsen fra trinn 164d (1,2 g, 6,8 mmol) ble hydrogenert (4 atm) i etanol over 1,2 g 10% Pd/C i 21,5 timer ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren, og løsningsmiddelet ble fjernet, hvilket ga tittelforbindelsen (1.055 g). MS m/z (M+H)<+>: 151, MS m/z (M+NH4) + : 168.
Trinn 164f: Forbindelse 14 fra Skjema 3a; A, B og E er H, D er benzyl, R er allyl, RP er benzovl
Den ønskede forbindelse fremstilles ved omrøring av en løs-ning av forbindelsen fremstilt som i Eksempel 102, trinn b, (som er forbindelsen 12 fra Skjema 3a, hvori R er allyl, Rp er benzoyl), og 1,2-(R)-diamino-3-fenylpropan, fremstilt som i trinn 164e ovenfor, i vandig acetonitril tilstrekkelig lenge for å forbruke hovedsakelig alt utgangsmaterial.
Trinn 164g: Forbindelse 14 fra Skjema 3a; A. B og E er H, D er benzyl. R er allyl, Rp er H.
Tittelforbindelsen fremstilles ved avblokkering av forbindelsen fremstilt i trinn 164f ved oppvarming i metanol i henhold til prosedyren i Eksempel 1, trinn g.
Trinn 164h; Forbindelse med formel ( VII) : A, B og E er H, D er benzyl. R er allvl.
Den ønskede forbindelse fremstilles ved å oppvarme en løs-ning av forbindelsen fremstilt i trinn 164g i etanol-eddiksyre.
Eksempel 165
Forbindelse med formel ( VII) : A er benzyl, B, D og E er H. R er allyl.
Trinn 165a: Forbindelse 16 fra Skjema 3b; A er benzyl. B. D og E er H. Y er OH. R er allvl. RP er benzoyl.
Den ønskede forbindelse fremstilles i henhold til fremgangsmåten i eksempel 164, trinn f, bortsett fra å anvende (S)-2-amino-3-fenyl-1-propanol (Aldrich Chemical Co.) istedenfor 1,2-(R)-diamino-3-fenylpropan.
Trinn 165b: Forbindelse 16 fra Skjema 3b; A er benzyl. B. D og E er H. Y er Ni, R er allvl. RP er benzoyl.
Den ønskede forbindelse fremstilles ved behandling av en løsning i THF av forbindelsen i trinn 165a med trifenylfosfin, dietylazodikarboksylat og difenylfosforylazid.
Trinn 165c: Forbindelse 16 fra Skjema 3b: A er benzyl, B. D oa E er H, Y er N2. R er allvl. RP er H.
Den ønskede forbindelse fremstilles ved avblokkering av forbindelsen fremstilt i trinn 165b ved oppvarming i metanol i henhold til prosedyren i Eksempel 1, trinn g.
Trinn 165d: Forbindelse 17 fra Skjema 3b; R er allvl.
Den ønskede forbindelse fremstilles ved å koke under tilba-ke løp en løsning i THF av produktet i trinn 165d og trifenylfosfin.
Trinn 165e: Forbindelse med formel ( VII) : A er benzyl, B. D og E er H, R er allyl.
Den ønskede forbindelse fremstilles ved å oppvarme en løs-ning av forbindelsen fremstilt i trinn 165d i etanol-eddiksyre.
Eksempel 166
Forbindelse med formel ( VII) : A og E er fenyl, B og D og er H, R er allyl.
Den ønskede forbindelse fremstilles i henhold til fremgangsmåten i eksempel 164, trinn f-h, bortsett fra å anvende 1,2-difenyl-1,2-etylendiamin (Aldrich Chemical Co.) istedenfor 1, 2-(R)-diamino-3-fenylpropan.
Eksempel 167
Forbindelse med formel ( VII) : A er metyl. B, D og E er H. R er allyl.
Den ønskede forbindelse fremstilles i henhold til fremgangsmåten i eksempel 165, bortsett fra å anvende (S)-2-amino-l-propanol (Aldrich Chemical Co.) istedenfor (S)-2-amino-3-fenyl-l-propanol.
Eksempel 168
Forbindelse med formel ( VII) : A og D er metvl. B og E er H. R er allyl.
Trinn 168a: meso- 2, 3- bis( metansulfonyloksy) butan.
Prøver av meso-2,3-butandiol (10 g, 111 mmol, Aldrich) og trietylamin (92,8 ml, 666 mmol) ble oppløst i metylenklorid. Løsningen ble avkjølt til -78°C, og metansulfonylklo-rid (25,8 ml, 333 mmol) ble tilsatt dråpevis. En feining ble dannet. Blandingen ble fortynnet med tilsetning av metylenklorid, og blandingen ble omrørt i 20 minutter ved -78°C og ved 0°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur, fortynnet med tilsetning av løs-ningsmiddel og vasket med H2O, vandig NaHC03 og vandig NaCl. Den organiske løsning ble tørket over MgS04, og løs-ningsmiddelet ble fjernet, hvilket ga tittelforbindelsen (25,01 g) . <*>H NMR (300 MHz, CDCl3) : 54.91 (q, 2H) , 3.10 (s, 6H), 1.45 (d, 6H).
Trinn 168b: meso- 2. 3- diazidobutan.
En prøve av forbindelsen fra trinn 168a (25 g) ble oppløst i 250 ml DMF, og NaN3 (40 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt kraftig ved 85°C i 24 timer, deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med 800 ml eter, vasket med H2O, vandig NaHC03 og vandig NaCl og deretter tørket over MgS04. Løsningen ble filtrert og konsentrert, hvilket ga tittelf orbindelsen (13,00 g) . ^U NMR (300 MHz, CDCI3) : 5 3,50 (m, 2H) , 1,30 (d, 6H) .
Trinn 168c: meso- 2, 3- butandiamin.
En prøve av forbindelsen fra trinn 168b (13,0 g, 125 mmol) ble oppløst i etanol og hydrogenert ved 4 atm i løpet av 10% Pd/C i 20 timer ved romtemperatur. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen. <*>H NMR (300 MHz, CDCI3) : 5 2,70 (m, 2H), 1,45 (br, 4H), 1,05 (d, 6H).
MS (m/z): 89 <M+H)<+>.
Trinn I68d: Forbindelse med formel ( VII) : A og D er metyl. B og E er H. R er allvl.
Den ønskede forbindelse fremstilles i henhold til fremgangsmåten i eksempel 164, trinn c-h, bortsett fra å anvende meso-2,3-butandiamin, fremstilt som i trinn 168c, istedenfor 1, 2-(R)-diamino-3-fenylpropan
Eksempel 170
Forbindelse med formel ( VII) : A, B. D. og E er H. R er
- CHZCH=CH-( 3- kinolyl).
Den ønskede forbindelse ble fremstilt ved kople 3-bromkinolin med produktet i eksempel 134 i henhold til fremgangsmåten i eksempel 18. MS (FAB)+ m/e 791 (M+H)<+>.
Eksempel 171
Forbindelse med formel ( VII) : A. B, D, og E er H, R er
- CHoCHgCH?-( 3- kinolyl) .
Til en prøve av forbindelsen fra Eksempel 170 (110 mg) i metanol (10 ml) spylt med nitrogen ble tilsatt 10% Pd/C (50 mg) , og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under l atm hydrogen i 16 timer. Blandingen ble filtrert og konsentrert, og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel ved å eluere med 95:5:0.5 til 90:10:0.5 diklormetan/metanol/dimetylamin, hvilket ga tittelforbindelsen {106 mg). Høy res. MS m/e (M+H)<+> Bereg. for C44H64N409: 793,4752; Funnet 793,4766.
Eksempel 172
Forbindelse med formel ( VIII) : X er O, R er CHa-{ 3- iodfe-nvD
Ved å følge prosedyrene i eksempel 1, bortsett fra å anvende 3-jodbenzyl bromid istedenfor allylbromidet i trinn lf, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS (FAB)+ m/e 949
(M+H)<+>.
Eksempel 173
Forbindelse med formel ( VIII) : X er O. R er CH-?-( 2- naftyl)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 1, bortsett fra å anvende (2-naftyl)metylbromid istedenfor allylbromidet i trinn la og eddiksyreanhydrid istedenfor benzosyreanhydridet i trinn le, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS (FAB)+ m/e 714 (M+H)<+>; Anal.: Bereg. for C^HsgNOio: C, 67,30; H, 8,33; N, 1,96; Funnet: C, 66,91; H, 8,29; N, 1,64.
Eksempel 174
Forbindelse med formel ( VIII) : X er O. R er CH2~ CH=CH-( 4-fluorofenyl)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 172, bortsett fra å anvende 4-fluor-l-jodbenzen istedenfor jodbenzent i trinn 14a, ble tittelforbindelsen fremstilt.
Eksempel 175
Forbindelse med formel ( VIII) : X er 0. R er CH2- CH ( OH)- CN
Tittelforbindelsen ble erholdt ved kromatografisk separa-sjon fra reaksjonsblandingen av råproduktet i eksempel 8. MS (FAB)+ m/e 643 (M+H)<+.>
Eksempel 176
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH. R er - CH2-( 2- naftyl)
Trinn 176a. Forbindelse 6 fra Skjema la; R er - CH2-( 2- naftvl) .
Ved å følge prosedyrene i eksempel 1, trinn a-c, bortsett fra å anvende (2-naftyl)metylbromid istedenfor allylbromidet i trinn la, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS (FAB)+ m/e 874 (M+H)<+>.
Trinn 176b. Forbindelse 6A fra Skjema lc; R er - CH2-( 2- naftyl). Rp er acetyl
Forbindelsen fra trinn 176a (2.0 g) ble behandlet i henhold til prosedyren i Eksempel 1 trinn e, bortsett fra å anvende eddiksyreanhydrid istedenfor benzosyreanhydridet i det ek-sempelet. MS (FAB)+ m/e 958 (M+H)<+>.
Trinn 176c. Forbindelse 6B fra Skjema lc; R er - CH2-( 2- naftyl). Rp er acetyl
Forbindelsen i trinn 176b (500 mg) ble behandlet med NaH og karbonyldiimidazol i henhold til prosedyren i Eksempel 102 trinn b, hvilket ga tittelforbindelsen (58 mg). MS (FAB)+ m/e 1034 (M+H)<+>.
Trinn 176d. Forbindelse 6C fra Skjema lc; R er -CHo-( 2- naftvl) . Rp er acetyl, Rd er H
Forbindelsen i trinn 176c {58 mg) ble behandlet med ammoniakk i acetonitril i henhold til prosedyren i Eksempel 102 trinn c, hvilket ga tittelforbindelsen. MS (FAB)+ m/e 983
(M+H)<+>.
Trinn 176e. Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH, R er - CH2-( 2- naftyl).
Forbindelsen i trinn 176d ble behandlet i henhold til prosedyrene i eksempel 1 trinn ld, lf og lg, hvilket ga tittelforbindelsen. MS (FAB)+ m/e 739 (M+H)<+>.
Eksempel 177
Forbindelse med formel ( III) ; Rc er acetyl, L er CO. T er NH, R er - CHZCH=CH2
Trinn 177a. Forbindelse 6A fra Skjema lc; R er - CHa CHsCHo.
RP er acetyl
Til en prøve av forbindelsen fra Eksempel 1 trinn c (405,2 g, 528 mmol) i diklormetan (20 ml) ble tilsatt dimetylaminopyridin (0, 488 g, 4 mmol) og eddiksyreanhydrid (3,39 ml, 36 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid, deretter vasket med 5% vandig natriumbikarbonat og saltvann og tør-ket over Na2S04. Residuet ble tørket og omkrystallisert fra acetonitril, hvilket ga tittelforbindelsen (491 g). MS m/e 857 (M+H)<+>.
Trinn 177b. Forbindelse 6B fra Skjema lc: R er - CHZCH=CH2, RP er acetyl
Til en prøve av forbindelsen fra trinn 177a (85,8 g, 100 mmol) i tørt THF (500 ml) avkjølt til -4U°C og spylt med nitrogen ble tilsatt natriumbis(triaretylsilyl)amid (125 ml, 125 mmol) i løpet av 20 minutter, og blandingen ble omrørt ved -40°C i 40 minutter. Til denne blanding ble tilsatt en løsning av karbonyldiimidazol (3,65 g, 22,56 mmol) i 5:3 THF/DMF (800 ml) under nitrogen ved -40°C i løpet av 30 minutter, og blandingen ble omrørt ved -20°C i 30 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 27 timer, deretter fortynnet med etylacetat. Blandingen ble vasket med 5% natriumbikarbonat og saltvann, tørket over Na2S04 og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen (124 g), som ble tatt direkte til neste trinn.
Trinn 177c. Forbindelse 6C fra Skjema lc; R er - CHyCHgCHa.
RP er acetyl, Rd er H
Forbindelsen fra trinn 177b (124 g) ble oppløst i 9:1 acetonitril/THF (1100 ml), ammoniumhydroksid (28%, 200 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 8 dager. Løsningsmiddelet ble fjernet, og residuet ble oppløst i etylacetat. Denne løsning ble vasket med 5% natriumbikarbonat og saltvann, tørket over Na2S04, og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen. MS (FAB)+ m/e 882 (M+H)<+>.
Trinn 177d. Forbindelse 6D fra Skjema lc; R er - CHgCH=CH?, RP er acetyl, Rd er H
Til en prøve av forbindelsen fra trinn 177c (69,0 g, 78,2 mmol) suspendert i etanol (200 ml) og fortynnet med vann (400 ml) ble tilsatt HC1 (0,972 N, 400 ml) dråpevis over 20 minutter. Blandingen ble omrørt i 4 timer, og tilsetning av HC1 ble utført (4 N, 100 ml) i løpet av 20 minutter. Blandingen ble omrørt i 18 timer, avkjølt til 0°C, deretter ble NaOH (4 N, 200 ml) tilsatt i løpet av 30 minutter til ca pH 9. Tittelforbindelsen ble isolert ved filtrering (35,56 g) Trinn 177e. Forbindelse 6E fra Skjema lc: R er -CH9CH=CH?, RP er acetyl, Rd er H;
( Forbindelse med formel ( III) ; Rc er acetyl. L er CO. T er NH, R er - CHo CH^ CH?)
Til en -10°C løsning under nitrogen av N-klorsuccinimid (2,37 g, 17,8 mmol) i diklormetan (80 ml) ble tilsatt dimetylsulfid (1,52 ml, 20,8 mmol) i løpet av 5 minutter. Den resulterende hvite oppslemming ble omrørt i 10 minutter ved -10°C. En løsning av forbindelsen fra trinn 177d (8,10 g, 11,9 mmol) i diklormetan (60 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved -10 til -5°C. Trietylamin (1,99 ml, 14,3 mmol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble vasket med vandig 5% natriumbikarbonat og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert in vacuo, hvilket ga et hvitt skum. Kromatografi på silikagel (ved å eluere med 50:50:0,5 aceton/heksan/ammoniumhydroksid) ga tittelforbindelsen (8,27 g) som et hvitt skum. Anal.: Bereg. for C35H56N2O11: C, 61.75; H, 8.29; N, 4.11; Funnet: C, 62.25; H, 8.50; N, 4.28.
Eksempel 178
Alternativ fremstilling
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH. R er
- CH2CH=CH-( 3 - kinolvl)
Trinn 178a. ( Forbindelse med formel ( III) : Rc er acetyl. L er CO. T er NH. R er - CH2CH=CH-( 3- kinolvl))
En blanding av forbindelsen fra Eksempel 177 (46,36 g, 68,2 mmol), palladium(II)acetat(3,055 g, 13,6 mmol), og tri-o-tolylfosfin (8,268 g, 27,2 mmol) i acetonitril (400 ml) ble spylt med nitrogen. Til denne løsning ble tilsatt 3-bromkinolin (18,45 ml, 136 mmol) og trietylamin (18,92 ml, 13,6 mmol) med en sprøyte . Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 50°C i 1 time og omrørt ved 90°C i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble tatt opp i etylacetat og vasket med vandig 5% natriumbikarbonat og saltvann, tørket over natriumsulfat, filtrert, og konsentrert in vacuo. Kromatografi på silikagel (ved å eluere med 50:50:0,5 aceton/heksan/ammoniumhydroksid) ga tittelforbindelsen (46,56 g) som et hvitt skum. MS m/e 808 (M+H)<+>.
Trinn 178b: Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH. R er - CH2CH=CH-( 3- kinolyl).
Avblokkering av en prøve av forbindelsen fremstilt i trinn 178a (42,43 g) ble oppnådd ved omrøring natten over i metanol i henhold til prosedyren i Eksempel 1, trinn g, hvilket ga tittelproduktet (32,95 g). MS m/e 766 (M+H)<+>.
Eksempel 179
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er N( CH2). R er
- CH? CH=CH2
Trinn 179a: Forbindelse 18 fra Skjema 4: R<*> er metvl, R er
- CH2CH=CH2. RP er benzoyl.
En prøve av forbindelsen fra Eksempel 102, trinn 102b (Forbindelse (12) fra Skjema 3a; R er -CH2CH=CH2, R<p> er benzoyl, 320 mg, 0,400 mmol) ble oppløst i acetonitril (10 ml), og løsningen ble spylt med nitrogen. Vandig metylamin (40%, 0.344 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble om-rørt under nitrogen i 4 dager. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat, og den organiske fase ble vasket med vandig 5% natriumbikarbonat og saltvann, tørket over natriumsulfat, og konsentrert in vacuo, hvilket ga et hvitt skum. Kromatografi på silikagel (30% aceton-heksan) ga tittelforbindelsen (277 mg) som et hvitt fast stoff. MS m/e 757 (M+H)<+>.
Trinn 179b. Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er N( CH2), R er - CH2CH=CH2
Avblokkering av en prøve av forbindelsen fremstilt i trinn 179a (110 mg) ble oppnådd ved omrøring natten over i metanol i henhold til prosedyren i Eksempel l, trinn g, hvilket ga tittelproduktet (48 mg). Anal.: Bereg. for C34H5gN2Oio: C, 62,56; H, 8,65; N, 4,29; Funnet: C, 62,23; H, 8,72; N, 4, 13 .
Eksempel 180
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er N( CH2). R er
- CH2CH=CH-( 3- kinolvl)
Idet man fulgte prosedyren i eksempel 178, bortsett fra å anvende forbindelsen i eksempel 179 trinn a istedenfor utgangsmaterialforbindelsen der (fra Eksempel 177), ble tittelforbindelsen fremstilt.
Eksempel 181
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er
N( CH2CH 2N( CH2) 2) . R er - CH2CH=CH2
Trinn 181a. Forbindelse 18 fra Skjema 4; R<*> er 2-( dimetyl-amino) etyl. R er - CH2CH=CH2, RP er benzoyl.
Ved å følge prosedyrene i eksempel 179, bortsett fra å anvende N,N-dimetyletylenediamin istedenfor metylaminet der, ble tittelforbindelsen fremstilt (285 mg). MS m/e 814
(M+H)<+>.
Trinn 181a. Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er N( CH2CH 2N( CH2) 2) . R er - CH2CH=CH2
Avblokkering av en prøve av forbindelsen fremstilt i trinn 181a (110 mg) ble oppnådd ved oppvarming natten over i metanol i henhold til prosedyren i Eksempel 1, trinn g, hvilket ga tittelproduktet (28 mg).
Eksempel 182
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er
N(CHZCH 2N( CH2) 2> - R er - CH2CH=CH-( 3- kinolvl)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 178, bortsett fra å anvende forbindelsen i eksempel 181 trinn a (162 mg) istedenfor utgangsmaterialforbindelsen der (fra Eksempel 177), ble tittelforbindelsen fremstilt (33,4 mg).
Eksempel 183
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NtCfoCH^ CHs) . R er - CH2CH=CH2
Trinn 183a. Forbindelse 18 fra Skjema 4; R<*> er -CH^CH^CH?. R er - CH2CH=CH2. RP er benzovl.
Ved å følge prosedyrene i eksempel 179, bortsett fra å anvende allylamin istedenfor metylaminet derfra, ble tittelforbindelsen fremstilt .
Trinn 183b. Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er N( CH2CH=CH2). R er - CH2CH=CH2
Avblokkering av en prøve av forbindelsen fremstilt i trinn 183a (78 mg) ble oppnådd ved oppvarming natten over i metanol i henhold til prosedyren i Eksempel 1, trinn g, hvilket ga tittelproduktet (33 mg).
Eksempel 184
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er T er N( CH9CH=CH-( 3- kinolvl)). R er - CH2CH=CH-( 3- kinolvl)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 178, bortsett fra å anvende forbindelsen i eksempel 183 trinn a istedenfor utgangsmaterialforbindelsen derfra (fra Eksempel 177), ble tittelforbindelsen fremstilt. H. Res. M.S. Bereg. for C54H69N4O10: 933,5014; Funnet 933,5052.
Eksempel 185- 219
Ved å følge prosedyrene i eksempel 178, bortsett fra å anvende reagenset nedenfor istedenfor 3-bromkinolinet fra eksempel 178, ble følgende forbindelser 185-219, vist i tabellen nedenfor, fremstilt. Disse forbindelser med formel IX, hvori L er CO og T er O, med R-substituenten som beskrevet i tabellen nedenfor har formelen
Eksempel 220
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH, R er
- CH2C( Q) H
Forbindelsen fra Eksempel 102 (14,0 g) ble oppløst i CH2CI2 (200 ml) og løsningen ble avkjølt til -78°C under nitrogenatmosfære. Ozon ble deretter boblet igjennom løsningen inntil en varig blåfarve oppstod. Reaksjonsblandingen ble deretter spylt med N2 inntil den var farvelas, og dimetylsulfid (14 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0°C. Etter omrøring i 90 min ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk, hvilket ga et lyst gult skum. Dette material ble oppløst i THF (300 ml) og behandlet med trifenylfosfin (8 g) under tilbakeløp i 6 timer, deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Kromatografi (1:1 aceton/heksan til 3:1 aceton/heksan med 0,5% TEA) ga produktet (6,6 g) som et hvitaktig skum. MS(CI) m/e 641 (M+H)<+.>
Eksempel 221
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH, R er
- CH2CH9 NHCH2- f envl
Forbindelsen fra Eksempel 220 (120 mg, 0,187 mmol) og benzylamin (4 0 ^il, 0,366 mmol, 2 ekviv.) ble oppløst i 3 ml tørt diklormetan. Molekylsil (4Å) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende imin ble oppløst i MeOH (5 ml), en katalytisk mengde 10% Pd på karbon ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt hurtig under 1 atm H2~pressure i 20 timer. Blandingen ble deretter filtrert gjennom en celitt-pute, og løsningen ble konsentrert under redusert trykk. Kromatografi (Si02, 5% MeOH/diklormetan med 0.2% NH4OH) ga det ønskede material (84 mg) som et hvitt fast stoff. <13>C NMR (CDCI3) 8 218,3, 205,6, 170,3, 157,9, 140,2, 128,2, 126,8, 102,4, 83,5, 78,2, 76,9, 75,1, 70,1, 69,5, 65,9, 62.0, 58,4, 53,8, 50,6, 48,2, 45,3, 44,8, 40,1, 39,0, 37,4, 28,2, 22,4, 21,2, 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3. MS(CI) m/e 732 (M+H)<+>.
Eksempel 222
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH, R er
-CHaCHaNHCHaCH?- fenyl
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelsen i eksempel 220 (108 mg, 0,169 mmol) og fenetylamin (42 ul, 0,334 mmol, 2 ekviv.) under anvendelse av prosedyren beskrevet for Eksempel 221. Kromatografi (Si02, 5% MeOH/diklormetan med 0,5% NH4OH) ga det ønskede material (82 mg) som et hvitt fast stoff. <l3>C NMR (CDC13) 5 218,1, 205,5, 170,3,
158,0, 140,2, 128,8, 128,2, 125,8, 102,4, 83,6, 78,3, 76,9, 75.1, 70,1, 69,5, 65,9, 61,9, 58,3, 51,5, 50,6, 48,8, 45,2, 44,9, 40,1, 38,9, 37,4, 36,5, 28,2, 22,4, 21,2, 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,4, 12,8, 10,3, MS(CI) m/e 746 (M+H)<+.> Anal.: Beregn for C40H63N3Oio. Funnet C 64,26, H 8,47, N 5,43.
Eksempel 223
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH. R er
-CH2CH 2NHCH2CH2CH 2- fenyl
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelsen i eksempel 220 (100 mg, 0,156 mmol) og 3-fenyl-l-propylamin (40 ul, 0,282 mmol, 1,8 ekviv.) under anvendelse av prosedyren beskrevet for Eksempel 221. Kromatografi (Si02, 5% MeOH/diklormetan med 0,5% NH40H) ga det ønskede material (45 mg) som et hvitt fast stoff. <13>C NMR (CDC13) 8 218,6, 205,7, 170,4, 158,1, 142,3, 128,4, 128,2, 125,6, 102,4, 83,7, 78,3, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 62,0, 58,4, 50,6, 49,2, 49,0, 45,3, 44,9, 40,2, 39,0, 37,5, 33,7, 31,7, 28,2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3. MS (CI) m/e 760 (M+H)<+>. Anal.: Beregn for C41H65N3O10.
Eksempel 224
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH. R er
-CH2CH 2NHCH2CH2CH2CH 2- fenvl
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelsen i eksempel 220 (170 mg, 0,266 mmol) og 4-fenyl-l-butylamin (68 ul, 0,431 mmol, 1,6 ekviv.) under anvendelse av prosedyren beskrevet for Eksempel 221. Kromatografi (Si02, 5% MeOH/diklormetan med 0,2% NH40H) ga det ønskede material (87 mg) som et hvitt fast stoff. <13>C NMR (CDC13) 8 218,6, 205,6, 170,4, 158,1, 142,6, 128,4, 128,1, 125,5, 102,4,
83,7, 78,3, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 61,9, 58,4, 50,6, 50,0, 49,0, 45,3, 44,9, 40,2, 39,0, 37,5, 35,8, 29,7, 29,1, 28,2, 22,4, 21,2, 20,7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3. MS (CI) m/e 774 (M+H) + . Anal.: Beregn for C42H67N3O10. Funnet C 64,80, H 8,63, N 5,35.
Eksempel 225
Forbindelse med, formel ( IX) : L er CO. T er NH. R er
- CHjCHo NHCHoCHoCHo- ( 3- kinolvl)
Forbindelsen fra Eksempel 220 (135 mg, 0,211 mmol) og 3-(3-kinolyl)-1-propylamin (70 mg, 0,376 mmol, 1,8 ekviv.) ble oppløst i 4 ml tørt diklormetan. Molekylsil (4Å) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende imin ble oppløst i MeOH (5 ml) og behandlet med NaCNBH3 (ca 100 mg) og nok AcOH til å få indikatoren bromkresol-grønt til å forandre seg fra blått til gult. Etter omrøring i 4 timer ble reaksjonsblandingen helt i mettet NaHC03-løsning og ekstrahert inn i diklormetan. Det vandige lag ble vasket med mettet NaHC03, H2O og saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk. Kromatografi (Si02, 5% MeOH/diklormetan med 0,5% NH4OH til 10% MeOH/diklormetan med 1% NH4OH) ga det ønskede material (71 mg) som et hvitt fast stoff. <13>C NMR (CDC13) 8 218,8, 205,7, 170,5, 158,2, 152,2, 146,8, 135,0, 134,2, 129,1, 128,4, 128,2, 127,4, 126,4, 102,5, 83,8, 78,4, 77,2, 75,2, 70,2, 69,6, 65,9, 62,0, 58,4, 50,7, 49,5, 49,1, 45,4, 44,9, 40,2, 39,1, 37,6, 31,4, 30,9, 28,3, 22,6, 21,3, 20,7, 18,3, 14,7, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 811 (M+H)<+>. Anal.: Beregn for C44H66N401o. Funnet C 65,50, H 8,51, N 6,66.
Eksempel 226
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH. R er
- CHaCHoNHCHa( 3 - kinolyl)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelsen i eksempel 220 (150 mg, 0,234 mmol) og 3-(aminometyl)kinolin (100 mg, 0,633 mmol, 2,7 ekviv.) under anvendelse av prosedyren beskrevet for Eksempel 225. Kromatografi (Si02l 5% MeOH/diklormetan med 0,5% NH40H) ga det ønskede material
(82 mg) som et hvitt fast stoff. <13>C NMR (CDC13) 8 218,8, 205,5, 170,4, 158,1, 151,6, 147,3, 134,5, 133,0, 129,0, 128,7, 128,0, 127,6, 126,3, 102,4, 83,7, 78,3, 76,9, 75,1, 70,1, 69,4, 65,8, 61,8, 58,4, 51,3, 50,5, 48,5, 45,3, 44,8, 40,1, 39,0, 37,4, 28,2, 22,3, 21,2, 20,6, 18,2, 14,6, 13,6, 13,4, 12,7, 10,2. MS(CI) m/e 783 (M+H)<+>. Anal.: Beregn for C42H62N4O10. Funnet C 64,32, H 8,01, N 7,11.
3-(Aminometyl)kinolin-reagenset ble fremstilt som følger:
Trinn 226a. 3-( Hydroksymetyl) kinolin
Kinolin 3-karboksaldehyd (1,0 g, 6,37 mmol) ble oppløst i 20 ml EtOH og behandlet med NaBH4 (70 mg). Etter omrøring i 1 time ble løsningen behandlet med 2 ml IN HC1, og etter omrøring i 10 min ble reaksjonsblandingen behandlet med nok IN NaOH til å gjøre løsningen basisk. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med Et20, og det vandige lag ble vasket med H20 og saltvann. Det vandige lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen. MS(CI) m/e 160 (M+H)<+.>
Trinn 226b. 3-( azidometyl) kinolin
3-(Hydroksymetyl)kinolin (0,36 g, 2,26 mmol) og trifenylfosfin (621 mg, 2,37 mmol, 1,05 ekviv.) ble oppløst i 10 ml tørt THF, etterfulgt av avkjøling til 0°C. Reaksjonsblandingen ble behandlet med difenylfosforylazid (570 ul, 2.63 mmol, 1.16 ekviv.) etterfulgt av dråpevis tilsetning av dietylazodikarboksylat (405 ul, 2,57 mmol, 1.14 ekviv.). Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk. Kromatografi (Si02, 2:1 heksan/EtOAc) ga det ønskede material (350 mg) som en farveløs olje. MS(CI) m/e 185
(M+H)<+>.
Trinn 226c. 3-( aminometvi) kinolin
3-(Azidometyl)kinolin (250 mg, 1,36 mmol) og trifenylfosfin (880 mg, 3,36 mmol, 2,5 ekviv.) ble oppløst i 10 ml THF. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 0,5 ml H2O og kokt under tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fordelt mellom Et20 og IN HC1. Det vandige lag ble deretter behandlet med IN NaOH inntil basisk reaksjon og ekstrahert inn i EtOAc. Det vandige lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (104 mg) som en brun olje. MS(CI) m/e 159 (M+H)<+>.
Eksempel 227
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH. R er
-CH 2CH2NHCH2( 6- kinolyl)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelsen i eksempel 220 (116 mg, 0,181 mmol) og 3-(aminometyl)kinolin (40 mg, 0,25 mmol, 1,4 ekviv.) under anvendelse av prosedyren beskrevet for Eksempel 221. Kromatografi (Si02, 5% MeOH/diklormetan med 0,5% NH4OH) ga det ønskede material (62 mg) som et hvitt fast stoff. <13>C NMR (CDC13) 8 218,7, 205,6, 170,4, 158,1, 149,8, 147,8, 138,9, 136,0, 130,3, 129,4, 128,3, 126,2, 121,0, 102,5, 83,7, 78,4, 77,0, 75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 62,1, 58,5, 53,7, 50,6, 48,6, 45,4, 44,9, 40,2, 39,1, 37,5, 28,3, 22,4, 21,3, 20,7, 18,3, 14,7, 13,7, 13,5, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 783 (M+H)<+>. Anal.: Beregn for <C>42<H>62<N>4<O>10.
6-(Aminometyl)kinolin-reagenset ble fremstilt som følger:
Trinn 227a. 6-( Hydroksymetyl) kinolin
Kinolin 6-karboksylsyre (1,73 g, 10,0 mmol) ble suspendert i 40 ml THF, under N2 ved 0°C, og behandlet med N-etylmor-folin (1,3 ml, 10,2 mmol, 1,02 ekviv.) etterfulgt av dråpevis tilsetning av etylklorformiat (1,1 ml, 11,5 mmol, 1,15 ekviv.). Etter omrøring i 15 min ble løsningen filtrert, og de resulterende salter ble skylt ved tilsetning av THF. Filtratet ble deretter tilsatt til en hurtig omrørt løsning av NaBH4 (760 mg, 2 0 mmol) i H20 (50 ml). Etter omrøring i 20 min ble reaksjonen undertrykket med mettet NH4Cl-løsning og ekstrahert med EtOAc (2 x 50 ml). Det vandige lag ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, og konsentrert under redusert trykk. Kromatografi (Si02, 1:3 Heksan/EtOAc) ga det ønskede material (1,03 g) som en farveløs olje. MS(CI) m/e 160 (M+H)<+>.
Trinn 227b. 6-( azidometyl) kinolin
6-(Hydroksymetyl)kinolin (0,51 g, 3,21 mmol) og trifenylfosfin (880 mg, 3,36 mmol, 1,05 ekviv.) ble oppløst i 15 ml tørt THF etterfulgt av avkjøling til 0°C. Reaksjonsblandingen ble behandlet med difenylfosforylazid (0,81 ml, 3,74 mmol, 1,16 ekviv.) etterfulgt av dråpevis tilsetning av dietylazodikarboksylat (0,57 ml, 3,62 mmol, 1,13 ekviv.). Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur natten over og deretter konsentrert under redusert trykk. Kromatografi (Si02, 30% EtOAc/Heksan) ga det ønskede material (320 mg) som en farveløs olje. MS(CI) m/e 185 (M+H)<+>.
Trinn 227c. 6-( aminometvi) kinolin
6-(Azidometyl)kinolin (320 mg) og trifenylfosfin (880 mg) ble oppløst i 7 ml THF. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 0,5 ml H20 og kokt under tilbakeløp i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fordelt mellom Et20 og IN HCl. Det vandige lag ble deretter behandlet med IN NaOH inntil basisk reaksjon og ekstrahert inn i EtOAc. Det vandige lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (70 mg) som en brun olje. MS(CI) m/e 159 (M+H)<+>.
Eksempel 228
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH. R er
- CH2CH=N0( fenvl)
Forbindelsen fra Eksempel 220 (200 mg, 0,313 mmol) og O-fe-nylhydroksylamin-HCl (138 mg, 0,948 mmol, 3,0 ekviv.) ble oppløst i 4 ml MeOH. Trietylamin (118 ul, 0,847 mmol, 2,7 ekviv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og reaksjonen undertrykket med mettet NaHC03-oppløsning. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 25 ml), og de sammenslåtte organiske lag ble vasket med H2O og saltvann. Det vandige lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert under redusert trykk. Kromatografi (Si02, 5% MeOH/diklormetan med 0,2% NH4OH) ga det ønskede material (150 mg, 3:2 blanding av oksim-isomerer) som et fiolett fast Stoff. <13>C NMR (CDCI3) 5 218,1, 217,4, 205,0, 169,9, 169,8, 159,1, 159,1, 157,9, 157,6, 152,9, 150,8, 129,1, 129,0, 122,2, 122,1, 114,8, 114,6, 103,2, 103,1, 83,5,
83,4, 79,8, 79,6, 77,1, 77,0, 76,9, 70,2, 69,6, 65,8, 60,3, 58,1, 58,0, 58,0, 50,9, 50,9, 46,6, 46,6, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5, 37,4, 37,4, 28,2, 22,2, 22,1, 21,1, 21,1, 20,5, 20.1, 18,0, 17,9, 14,6, 14,5, 14,5, 14,4, 13,5, 13,5, 10,4, 10.2. MS (CI) m/e 732 (M+H)<+>. Anal.: Beregn for 03^57^01!.
Funnet C 62,30, H 7,76, N 5,74.
Eksempel 229
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH. R er
- CH2CH=NQCHZ( fenyl)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelsen i eksempel 220 (201 mg, 0,314 mmol) og O-benzylhydroksylamin-Cl (150 mg, 0,940 mmol, 3,0 ekviv.) under anvendelse av prosedyren beskrevet for Eksempel 228. Kromatografi (Si02, 5% MeOH/diklormetan med 0.2% NH4OH) ga det ønskede material (170 mg, 2:1 blanding av oksim-isomerer) som et hvitt fast Stoff. <13>C NMR (CDCI3) 8 218,1, 217,2, 205,1, 170,0, 169,8, 158,0, 157,9, 150,5, 147,8, 138,1, 137,8, 128,4, 128,0, 127,8, 103,3, 103,3, 83,7, 83,7, 79,6, 79,5, 77,5, 77,3,
77,0, 76,9, 76,1, 76,0, 70,4, 69,7, 66,0, 60,5, 58,2, 58,1, 58,0, 51,0, 51,0, 46,8, 46,5, 45,0, 44,9, 40,3, 38,9, 38,7, 37.6, 28,4, 22,5, 22,4, 21,3, 20,6, 20,2, 18,2, 18,1, 14,8, 14.7, 14,6, 14,4, 13,7, 13,7, 10,6, 10,5. MS(CI) m/e 746
(M+H) + . Anal.: Beregn for C39H59N30ii. Funnet C 62,89 H 8,04, N 5,42
Eksempel 230
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH, R er - CH2CH=NOCH2( 4- NOa- fenyl)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelsen i eksempel 220 (200 mg, 0,313 mmol) og O-(4-nitrobenzyl)hydroksylamin-HCl (192 mg, 0,938 mmol, 3,0 ekviv.) under anvendelse av prosedyren beskrevet for Eksempel 228. Kromatografi (Si02, 5% MeOH/diklormetan med 0,2% NH4OH) ga dundertrykke-tet ønskede material (184 mg, 2:1 blanding av oksimisome-rer) som et hvitt fast stoff. <13>C NMR (CDC13) 8 218,2, 217,3, 205,0, 169,9, 169,7, 157,8, 151,2, 148,7, 147,4, 145,7, 145,5, 128,4, 128,1, 123,6, 123,5, 103,2, 83,6,
83,5, 79,6, 79,4, 77,1, 76,9, 76,8, 74,5, 74,3, 70,2, 69,6, 65.8, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 51,0, 50,9, 46,8, 46,6, 44,9, 44,7, 40,2, 38,7, 38,5, 37,5, 37,4, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 21.2, 20,5, 20,1, 18,1, 17,9, 14,8, 14,5, 14,4, 13,5, 10,5, 10.3. MS(CI) m/e 791 (M+H)<+>.
Eksempel 231
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH, R er
- CH2CH=NOCH2( 4- kinolvl)
Forbindelsen fra Eksempel 220 (200 mg, 0,313 mmol) og O-(4-kinolyl)metylhydroksylamin (200 mg, 0,86 mmol, 2,7 ekviv.) ble oppløst i 4 ml MeOH. Katalytisk pTSA-H20 ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og reaksjonen ble undertrykket med mettet NaHCC>3-oppløsning. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 25 ml), og de sammenslåtte organiske lag ble vasket med H2O og saltvann. Det vandige lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert under redusert trykk. Kromatografi (Si02, 5% MeOH/diklormetan med 0.2% NH4OH) ga det ønskede material (226 mg, 2:1 blanding av oksim-isomerer) som et hvitt fast stoff. <13>C NMR {CDCI3) 5 218,1, 217,3, 205,0, 205,0, 170,0, 169,8, 158,0, 157,9, 151,3, 150,3, 148,7, 148,0, 143,2, 143,2, 130,1, 130,0, 129,1, 129,1, 126,7, 126,2, 126,2, 123,4, 123,3, 119,9, 119,6, 103,2, 83,7, 83,6, 79,7, 79,5, 77,4, 77,2, 77,1,
77,0, 76,9, 72,6, 72,3, 70,3, 69,6, 65,8, 60,3, 58,1, 58,0, 57,9, 51,0, 50,9, 46,8, 46,6, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,5, 37,5, 37,5, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 21,2, 20,5, 20,2, 18,1, 18,0, 14,9, 14,6, 14,5, 13,6, 13,6, 10,6, 10,3. MS(CI) m/e 797 (M+H) + . Anal.: Beregn for C42H60N4O11. Funnet C 63.46, H 7.80, N 6.87.
O-(4-Kinolyl)metylhydroksylamin-reagenset ble fremstilt som følger: Trinn 231a. N - ( 4- kinolyl) metoksyftalimid
4-(Hydroksymetyl)kinolin (1,20 g, 7,55 mmol), trifenylfosfin (2,27 g, 8,66 mmol, 1,15 ekviv.) og AT-hydroksyftalimid (1,42 g, 8,71 mmol, 1,15 ekviv.) ble oppløst i 40 ml tørt THF. Dietylazodikarboksylat (1,44 ml, 9,15 mmol, 1,21 ekviv.) ble deretter tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 50 ml Et20 og filtrert. Det resulterende faste stoff ble oppløst i diklormetan og vasket med IN NaOH, H20 og saltvann. Det vandige lag ble tørket over Na2S04 og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (2,03 g) som et porøst hvitt fast stoff. MS(CI) m/e 3 05 (M+H)<+>.
Trinn 231b. 0-( 4- kinolyl) metylhydroksylamin
N-(4-kinolyl)metoksyftalimid (2,00 g) ble suspendert i 95% EtOH og hydrazin (0,30 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 h og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og deretter tatt opp i liten mengde diklormetan. Den lille mengde av resterende ftal-hydrazid ble deretter fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (1,44 g) som en gul olje. MS(CI) m/e 175 (M+H)<+>.
Eksempel 232
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH. R er
- CH2CH=NOCHz( 2- kinolyl)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelsen i eksempel 220 (206 mg, 0,322 mmol) og O-(2-kinolyl)metylhydroksylamin (120 mg, 0,681 mmol, 2,1 ekviv.) under anvendelse av prosedyren beskrevet for Eksempel 231. Kromatografi (SiC>2, 5% MeOH/diklormetan med 0,2% NH40H) ga det ønskede material (185 mg, 3:1 blanding av oksim-isomerer) som et hvitt fast Stoff. <13>C NMR (CDC13) 8 217,9, 217,2, 204,9, 204,9, 169,9, 169,8, 159,0, 158,9, 157,8, 151,0, 148,7, 147,6, 136,5, 129,3, 129,2, 129,0, 127,5, 126,1, 126,0, 119,8, 119,6, 103,1, 83,5, 79,6, 79,4, 77,3, 77,0, 76,9,
76,9, 76,8, 76,7, 70,2, 69,5, 65,8, 60,4, 58,0, 58,0, 50,9, 46,5, 46,4, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5, 37,4, 37,4, 28,2, 22,3, 22,2, 21,2, 21,1, 20,5, 20,1, 18,1, 18,0, 14,5, 14,4, 14,3, 13,5, 10,4, 10,3. MS(CI) m/e 797 (M+H)<+>.
O-(2-Kinolyl)metylhydroksylamin-reagens ble fremstilt som følger: Trinn 232a. Jf-( 2- kinolyl) metoksyf talimid
2-(hydroksymetyl)kinolin (1,20 g, 7,55 mmol), trifenylfosfin (1,00 g, 6,29 mmol, 1,05 ekviv.) og itf-hydroksyftalimid
(1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 ekviv.) ble oppløst i 25 ml tørt THF. Dietylazodikarboksylat (1,09 ml, 6,93 mmol, 1.10 ekviv.) ble deretter tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert, hvilket ga et hvitt fast stoff. Filtratet ble konsentrert og mer utbytte av materialet ble erholdt ved tri-turering med Et20. Dette ble slått sammen med det opprinne-lige faste stoff, og omkrystallisering fra EtOH ga det ønskede produkt (1,53 g) som et porøst hvitt fast stoff. MS(CI) m/e 305 (M+H)<+>.
Trinn 232b. O-( 2- kinolyl) metylhydroksvlamin
N-(2-kinolyl)metoksyftalimid (1,53 g) ble suspendert i 95% EtOH, og hydrazin (0,30 ml) ble tilBatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 h og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og deretter tatt opp i liten mengde diklormetan. Den lille mengde resterende ftal-hydrazid ble deretter fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (0,91 g) som en gul olje. MS(CI) m/e 175 (M+H)<+>.
Eksempel 233
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH, R er
- CH2CH=NOCH2( 3- kinolvl)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelsen i eksempel 220 (250 mg, 0,391 mmol) og O-(3-kinolyl)metylhydroksylamin (160 mg, 0,909 mmol, 2,3 ekviv.) under anvendelse av prosedyren beskrevet for Eksempel 231. Kromatografi (Si02, 5% MeOH/diklormetan med 0,2% NH4OH) ga det ønskede material (202 mg, 2:1 blanding av oksim-isomerer) som et hvitt fast Stoff. <13>C NMR (CDC13) 6 217,9, 217,1, 205,0, 169,9, 169,7, 157,9, 157,8, 151,0, 150,9, 150,8, 148,4, 147.8, 135,4, 135,2, 130,6, 130,5, 129,3, 129,2, 128,0, 127.9, 127,9, 126,6, 126,5, 103,2, 83,6, 83,5, 79,5, 79,4, 77,2, 76,9, 76,7, 73,7, 73,4, 70,3, 69,6, 65,9, 60,3, 58,1, 57,9, 51,0, 50,9, 46,7, 46,4, 44,9, 44,7, 40,2, 38,8, 38,6, 37.5, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2, 20,4, 20,1, 18,1, 18,0, 14,7, 14.6, 14,4, 14,3, 13,6, 13,5, 10,5, 10,3. MS(CI) m/e 797 (M+H) + . Anal.: Beregn for C42H60N4O11. Funnet C 63,00 H 7,56 N 6,79.
0-(3-Kinolyl)metylhydroksylamin-reagenset ble fremstilt som følger: Trinn 233a. N - ( 3- kinolyl) metoksvftalimid
3-(Hydroksymetyl)kinolin (400 mg, 2,52 mmol), trifenylfosfin (692 mg, 2,64 mmol, 1,05 ekviv.) og itf-hydroksyftalimid (430 mg, 2,64 mmol, 1,05 ekviv.) ble oppløst i 10 ml tørt THF. Dietylazodikarboksylat (0,44 ml, 2,80 mmol, 1,11 ekviv.) ble deretter tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble anbragt i en fryser i 2 timer og deretter filtrert, hvilket ga den ønskede produkt (0,69 g) som et porøst hvitt fast stoff. MS(CI) m/e 305 (M+H)<+>.
Trinn 233b. O-( 3- kinolyl) metylhydroksylamin
N-(3-kinolyl)metoksyftalimid (0,69 g) ble suspendert i 95% EtOH, og hydrazin (0.10 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og deretter tatt opp i liten mengde diklormetan. Den lille mengde resterende ftal-hydrazid ble deretter fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (0,42 g) som en gul olje. MS(CI) m/e 175 (M+H)<+>.
Eksempel 234
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH, R er
- CHzCH=NOCH2( 6- kinolyl)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelsen i eksempel 220 (120 mg, 0.186 mmol) og O-(6-kinolyl)metylhydroksylamin (92 mg, 0,529 mmol, 2,8 ekviv.) under anvendelse av prosedyren beskrevet for Eksempel 231. Kromatografi (Si02, 5% MeOH/diklormetan med 0,2% NH4OH) ga det ønskede material (89 mg, 3:1 blanding av oksim-isomerer) som et hvitt fast Stoff. <13>C NMR (CDCI3) 8 217,9, 217,1, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,6, 150,1, 148,0, 147,8, 136,1, 136,1, 129,6, 129,4, 129,3, 128,0, 126,6, 126,3, 121,0, 103,0,
83,5, 83,4, 79,4, 79,3, 77,4, 77,0, 76,8, 76,7, 76,6, 75,5, 75,3, 70,1, 69,5, 65,7, 60,2, 58,0, 57,9, 57,8, 50,8, 46,6, 46,3, 44,8, 44,6, 40,1, 38,6, 38,4, 37,3, 28,1, 22,3, 22,1, 21.1, 20,4, 20,0, 18,0, 17,8, 14,7, 14,5, 14,3, 13,4, 10,4, 10.2. MS(CI) m/e 797 (M+H) + . Anal.: Beregn for C42H6oN40ii.
Funnet C 63.03 H 7.60 N 6.69.
O-(6-Kinolyl)metylhydroksylamin-reagenset ble fremstilt som følger: Trinn 234a. N - ( 6- kinolyl) metoksvftalimid
6-(Hydroksymetyl)kinolin (520 mg, 3,27 mmol), trifenylfosfin (900 mg, 3,44 mmol, 1,05 ekviv.) og N-hydroksyftalimid (560 mg, 3,43 mmol, 1,05 ekviv.) ble oppløst i 25 ml tørt THF. Dietylazodikarboksylat (574 ul, 3,63 mmol, 1,11 ekviv.) ble deretter tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert, hvilket ga et hvitt fast stoff. Filtratet ble konsentrert og et andre utbytte av materialet ble erholdt ved triturating med Et20. Dette ble slått sammen med det opp-rinnelige faste stoff, og omkrystallisering fra EtOH ga det ønskede produkt (782 mg) som et porøst hvitt fast stoff. MS(CI) m/e 305 (M+H)<+>.
Trinn 234b. O-( 2- kinolyl) metvlhvdroksylamin
N-(2-Kinolyl)metoksyftalimid (782 mg) ble suspendert i 95% EtOH og hydrazin (0,15 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og deretter tatt opp i liten mengde diklormetan. Den lille mengde resterende ftal-hydrazid ble deretter fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (480 mg) som en gul olje. MS(CI) m/e 175 (M+H)<+>.
Eksempel 235
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH. R er
- CH2CH=NOCH?( 1- naftvi)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelsen i eksempel 220 (117 mg, 0,183 mmol) og O-(1-naftyl)metylhydroksylamin (80 mg, 0,462 mmol, 2,5 ekviv.) under anvendelse av prosedyren beskrevet for Eksempel 231. Kromatografi (Si02, 5% MeOH/diklormetan med 0,1% NH4OH) ga det ønskede material (112 mg, 2:1 blanding av oksim-isomerer) som et hvitt fast stoff. <13>C NMR (CDCI3) 5 217,8, 217,0, 205,0, 169,9, 169,7, 157,9, 157,8, 150,3, 147,7, 133,7, 133,1, 131,8, 128,7, 128,6, 128,4, 127,1, 126,8, 126,2, 125,6, 125,3, 124,1, 103,1, 103,1, 83,6, 79,5, 79,3, 77,2, 77,0, 76,9, 74,7, 74,3, 70,3, 69,6, 65,9, 60,5, 58,1, 58,0, 51,0, 50,9, 46,6, 46,3, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,6, 37,5, 28,3, 22,4, 22,3, 21,2, 20,5, 20,0, 14,6, 14,5, 14,1, 13,6, 10,5, 10,3. MS (CI) m/e 796 (M+H)<+>. Anal.: Beregn for C43H6iN30n. Funnet C 64,91 H 7,80 N 5,06.
O-(1-Naftyl)metylhydroksylamin-reagenset ble fremstilt som følger: Trinn 235a. N - ( 1- naftyl) metoksvftalimid
1-(Hydroksymetyl)naftalen (1,00 g, 6,33 mmol), trifenylfosfin (1,73 g, 6,60 mmol, 1,04 ekviv.) og tf-hydroksyftalimid (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 ekviv.) ble oppløst i 25 ml tørt THF. Dietylazodikarboksylat (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,09 ekviv.) ble deretter tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 25 ml Et20 og anbragt i en fryser i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert, hvilket ga et hvitt fast stoff. Omkrystallisering fra EtOH ga det ønskede produkt (1,21 g) som et hvitt fast stoff. MS(CI) m/e 321 (M+NH4) + .
Trinn 235b. O - ( 1- naf typmetylhydroksylamin
N-(l-Naftyl)metoksyftalimid (1,21 g) ble suspendert i 95% EtOH og hydrazin (0,20 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og deretter tatt opp i liten mengde diklormetan. Den lille mengde resterende ftal-hydrazid ble deretter fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (480 mg) som en farveløs olje. MS(CI) m/e 174
(M+H)<+>.
Eksempel 236
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH, R er
- CH2CH=NOCH2( 2- naftyl)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelsen i eksempel 220 (122 mg, 0,191 mmol) og O- (2-naftyDmetylhydroksyl-amin (62 mg, 0,358 mmol, 1,9 ekviv.) under anvendelse av prosedyren beskrevet for Eksempel 231. Kromatografi (Si02, 5% MeOH/diklormetan med 0,1% NH4OH) ga det ønskede material (100 mg, 3:1 blanding av oksim-isomerer) som et hvitt fast stoff. <13>C NMR {CDCI3) 8 217,8, 217,0, 204,9, 169,8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,3, 147,8, 135,4, 135,1, 133,2, 132,9, 128,0, 127,9, 127,9, 127,5, 127,0, 126,7, 126,1, 125,8, 125,7, 125,7, 125,6, 103,1, 83,5, 83,5, 79,4, 79,3, 77,1,
76,9, 76,8, 76,1, 75,9, 70,2, 69,5, 65,8, 60,3, 58,0, 57,9, 57,9, 50,9, 46,6, 46,3, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5, 37,4, 28,1, 22,3, 22,1, 21,1, 20,4, 20,0, 18,0, 17,9, 14,6, 14,5, 14,4, 14,2, 13,5, 10,4, 10,2. MS{CI) m/e 796 (M+H)<+>. Anal.: Beregn for C43H61N3O11. Funnet C 64,59 H 7,72 N 5.14.
O-(2-Naftyl)metylhydroksylamin-reagenset ble fremstilt som følger: Trinn 236a. N - ( 2- naftyl) metoksyftalimid
2-(Hydroksymetyl)naftalen (1,00 g, 6,33 mmol), trifenylfosfin (1,73 g, 6,60 mmol, 1,04 ekviv.) og N-hydroksyftalimid (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 ekviv.) ble oppløst i 25 ml tørt THF. Dietylazodikarboksylat (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,09 ekviv.) ble deretter tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Reaksjonsblandingen ble anbragt i en fryser i 2 h og deretter filtrert og skylt med Et20, hvilket ga produktet (1,38 g) som et hvitt fast stoff. MS(CI) m/e 321 (M+NH4)<+>.
Trinn 236b. O-( 2- naftyl) metylhydroksylamin
N-(2-Naftyl)metoksyftalimid (1,38 g) ble suspendert i 95% EtOH, og hydrazin (0,25 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og deretter tatt opp i liten mengde diklormetan. Den lille mengde resterende ftal-hydrazid ble deretter fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (821 mg) som en farveløs olje. MS(CI) m/e 174
(M+H)<+>.
Eksempel 237
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH, R er - CH2CH 2NH0CH2( fenyl)
Forbindelsen fra Eksempel 229 (120 mg, 0,161 mmol) ble opp-løst i MeOH (5 ml) og behandlet med NaCNBH3 (ca 120 mg) og nok AcOH til få indikatoren bromkresol-grønt til å slå over fra blått til gult. Etter omrøring i 20 timer ble reaksjonsblandingen helt i en mettet NaHC03-løsning og ekstrahert inn i diklormetan. Det vandige lag ble vasket med mettet NaHC03, H2O og saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk. Kromatografi (Si02, 5% MeOH/diklormetan med 0,2% NH4OH) ga det ønskede material (51 mg) som et hvitt fast stoff. <13>C NMR (CDC13) 8 219,0, 205,7, 170,5, 157,8, 138,3, 128,1, 127,5, 102,5, 83,6, 78.6, 77,0, 75,6, 75,2, 70,2, 69,5, 66,0, 58,8, 58,3, 51,4, 50.7, 45,3, 45,0, 40,2, 39,1, 37,7, 28,3, 22,4, 21,3, 20,7, 18.2, 14,7, 13,7, 13,5, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 748 (M+H)<+>.
Eksempel 2 38
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH. R er
-CH2CH 2NHOCH2( 4- NOz- f enyl)
Forbindelsen fra Eksempel 230 (64 mg) ble oppløst i MeOH (3 ml) og behandlet med NaCNBH3 (ca 100 mg) og nok HC1 til å få indikatoren metyl-orange til å slå over til rødt. Etter omrøring i 20 timer ble reaksjonsblandingen helt i mettet NaHC03-løsning og ekstrahert inn i diklormetan. Det vandige lag ble vasket med H20 og saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk. Kromatografi (Si02, 5% MeOH/diklormetan med 0,2% NH4OH) ga det ønskede material (35 mg) som et hvitt fast stoff. <13>C NMR (CDCI3) 8 219,5, 205,5, 170,5, 157,8, 147,2, 146,8, 128,3, 123,4, 102,4, 83,6, 78,6, 76,8, 75,0, 74,3, 70,1, 69,5, 65,8, 58,4, 58,1, 51.3, 50,6, 45,3, 45,0, 40,1, 38,9, 37,7, 28,2, 22,2, 21,2, 20,7, 18,1, 14,6, 13,5, 13,3, 12,8, 10,2. MS(CT) m/e 793
(M+H)<+>.
Eksempel 23 9
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH, R er
- CH2C( 0)- fenyl
Trinn 239a. Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH, R er - CH2C( 0H)- fenyl
Forbindelsen fra Eksempel 220 (550 mg, 0,87 mmol) ble opp-løst i 16 ml tørt THF og avkjølt til 0°C under nitrogen. Fenylmagnesiumbromid (3,0 M løsning i Et20, 3,0 ml, 6,0 mmol, 6,9 ekviv.) ble deretter tilsatt dråpevis med en sprøyte. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 50 min, deretter ble reaksjonen undertrykket ved tilsetning av mettet NH4C1-oppløsning. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc, og det vandige lag ble vasket med H20 og saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk. Kromatografi (Si02, 5% MeOH/diklormetan med 0,2% NH40H) ga det ønskede material (295 mg) som et hvitt fast stoff. MS(CI) m/e 719
(M+H)<+.>
Trinn 239b. Forbindelse med formel ( 18. Skjema 4) : R<*> er H, RP er Ac. R er - CH2C( OH)- fenyl
Forbindelsen fra det foregående trinn (180 mg, 0,250 mmol) ble oppløst i 5 ml tørt diklormetan og behandlet med eddiksyreanhydrid (25 ul, 0,269 mmol, 1,08 ekviv.). Etter omrø-ring natten over ble deretter reaksjonen undertrykket ved tilsetning av mettet NaHC03-oppløsning. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan, og det vandige lag ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga det ønskede material (160 mg) som et hvitt fast stoff. MS(CI) m/e 761 (M+H)<+>.
Trinn 239c. Forbindelse med formel ( 18, Skjema 4) : R<*> er H.
RP er Ac. R er - CH2C( 0)- fenyl
DMSO (145 ul, 2,04 mmol, 14 ekviv.) ble tilsatt til en av-kjølt (-78 °C) løsning av oksalylklorid (145 ml, 1,32 mmol, 9 ekviv.) i 4 ml diklormetan under nitrogenatmosfære. Forbindelsen fra det foregående trinn (113 mg, 0,149 mmol) ble oppløst i 2 ml diklormetan og tilsatt til reaksjonen, med en sprøyte, i løpet av 15 min. Etter omrøring i 1 time ble Et3N (0,37 ml, 2,65 mmol, 18 ekviv.) tilsatt til reaksjonsblandingen, og temperaturen ble langsomt hevet til -20°C. Reaksjonen ble undertrykket ved tilsetning av 5% KH2PO4 oppløsning, og blandingen ble ekstrahert med diklormetan. Det vandige lag ble vasket med 5% KH2P04f H20 og saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk. Kromatografi (Si02/ 1:1 aceton/heksan) ga det ønskede material (42 mg) som et hvitt pulver. MS(CI) m/e 759 (M+H)<+>.
Trinn 239d. Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH, R er - CH2C( Q)- fenyl
Forbindelsen fra det foregående trinn ble oppløst i 5 ml MeOH og fik stå under omrøring natten over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen (3 8 mg) som et hvitt fast stoff. <13>C NMR (CDC13) 8 215,4, 206,1, 194,4, 169,6, 157,7, 135,5, 133,0, 128,5, 127,6, 103,0, 83,8, 79,6, 77,1, 77,1, 70,2, 69,5, 65,9, 65,4, 57,6, 50,9, 46,0, 44,6, 40,2, 38,9, 37,9, 28,4, 22,4, 21,3, 20,2, 18,9, 14,9, 13,9, 13,7, 13,6, 10,5. MS(CI) m/e 717 (M+H)<+>.
Eksempel 240
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH, R er
- CH2C( 0)-( 4- F- fenvl)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra forbindelsen i eksempel 220 og 4-fluorfenylmagnesiumbromid under anvendelse av reaksjonssekvensen i eksempel 239.
<13>C NMR (CDC13) 8 215,3, 206,0, 192,8, 169,6, 165,7, 157,7, 131,5, 130,2, 115,6, 103,1, 83,8, 79,7, 77,3, 76,8, 70,3, 69,6, 65,8, 65,1, 57,6, 50,9, 46,0, 44,6, 40,2, 38,8, 37,8, 28.3, 22,4, 21,3, 20,2, 18,8, 14,8, 13,9, 13,7, 13,5, 10,4. MS(CI) m/e 735 (M+H)<+>.
Eksempel 241
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH. R er
-CH9CH=NNHC( O) fenvl
Forbindelsen fra Eksempel 220 (100 mg, 0,156 mmol) og ben-zosyrehydrazid (50 mg, 0,370 mmol, 2,4 ekviv.) ble oppløst i 3 ml tørt diklormetan. Molekylsil (4Å) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Kromatografi (Si02, 5% MeOH/diklormetan med 0,2% NH4OH) ga det ønskede material (29 mg) som et hvitt fast stoff. <13>C NMR (CDCI3) 8 216,9, 204,2, 169,6, 164,3, 159,0, 148,8, 133,4, 131,2, 128,0, 127,7, 103,2, 83,9, 79,6, 77,6, 76,5, 70,1, 69,5, 65,7, 62,7, 57,8, 50,8, 46,9, 44,4, 40,0, 38.4, 37,3, 28,1, 21,9, 21,1, 20,7, 17,8, 15,0, 14,2, 13,3, 13,1, 10,0. MS(CI) m/e 759 (M+H)<+>.
Eksempel 242
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH, R er
-CHaCHoCHa( 3 - kinolvl)
En blanding av forbindelsen fra Eksempel 104 (230 mg) og 10 % Pd/C (50 mg) i 30 ml metanol og 15 ml etylacetat ble spylt med nitrogen og omrørt under l atm hydrogen ved romtemperatur i 22 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Kromatografi på silikagel (5% MeOH/diklormetan med 0,5% NH4OH) ga det ønskede material (175 mg) som et hvitt fast stoff. Anal.: Beregn for C42H65N3Oio: C, 65,35; H, 8,49; N, 5,44, Funnet C, 65,73; H, 8,77; N, 5,17.
Eksempel 243
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH, R er -CH? (2-( 3 - kinolyl) cvklopropyl)
Til en løsning av diazornetan (0,64 M, 3,12 ml, 2,00 mmol) i eter ble tilsatt en løsning av forbindelsen fra Eksempel 104 (153 mg, 0,200 mmol) i diklormetan (5,0 ml) ved 0°C under nitrogen. En liten mengde (2 mg) palladiumacetat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 20 minutter. En ytterligere porsjon av diazometan (3 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i enda en time. Løsningsmidlene ble inn-dampet, og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel (5% MeOH/diklormetan med 0,5% NH40H), hvilket ga tittelforbindelsen (100 mg) som et hvitt fast stoff. Anal.: Beregn for C43H6iN3O10: C, 66,22; H, 7,88; N, 5,39, Funnet C, 66,05; H, 8,08; N, 5,02.
Eksempel 244
Forbindelse med, formel ( III) ; R<c> er <p>ropanoyl, L er CO. T er NH. R er - CH2CH=CH( 3- kinolvl)
Til en løsning av forbindelsen fra Eksempel 104 (152 mg) i diklormetan ble tilsatt propionsyreanhydrid (52 fil) og trietylamin (56 fil) , og blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, og denne ble vasket med 5% NaHC03-løsning og saltvann, tør-ket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel (1:1 aceton/heksan), hvilket ga tittelforbindelsen(119 mg) som et hvitt skum. Anal.: Beregn for C45H63N301;L: C, 65,75; H, 7,72; N, 5,11. Funnet C, 65,67; H, 7,92; N, 4,77.
Eksempel 245
Forbindelse med formel ( III) : R<c> er etylsuccinoyl, L er CO. T er NH.
R er - CHZCH=CH( 3- kinolyl)
Til en løsning av forbindelsen fra Eksempel 104 (153 mg, 0,200 mmol) i diklormetan (10 ml) ved 0°C ble tilsatt etyl-succinylklorid (29 fil) og trietylamin (56 fil) , og blandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, og denne ble vasket med 5% NaHC03-løsning og saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silikagel (1:1 aceton/heksan), hvilket ga tittelforbindelsen(110 mg) som et hvitt skum. Anal.: Beregn for C48H67N3Oi3<«>H20 C, 63,21; H, 7,63; N, 4,61, Funnet C, 63,08; H, 7,50; N, 4,20.
Eksempel 246
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH. R er
- CH2 C=C- H
Trinn 246a. Forbindelse 4 fra Skjema la: V er N- 0-( 1- iso-propoksvcvkloheksyl) . R er -CH?-CsC-H. RP er trimetylsilyl.
Til en løsning under nitrogen av 2',4"-bis-O-trimetylsilylerytromycin A 9-[0-(1-isopropoksycykloheksyl)oksim (100 g, 96,9 mmol, fremstilt i henhold til fremgangsmåten av U.S. Pat. Nr. 4,990,602) i THF (200 ml) ble tilsatt vannfritt DMSO (200 ml) , og blandingen ble avkjølt til 0°C. Til denne oppløsning, omrørt under en N2-atmosfære, ble tilsatt propargylbromid (27 ml, 24 0 mmol, 80 vekt% i toluen), etterfulgt av en løsning av tørt KOH (13,6 g, 240 mmol) i vannfritt DMSO (3 00 ml) i løpet av 25 minutter, og blandingen ble omrørt kraftig i 1 time ved 0°C. Ytterligere KOH (10,9 g, 190 mmol) og propargylbromid (21 ml, 190 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0°C under N2 i 1,5 timer. Denne tilsetning av KOH og propargylbromid ble gjen-tatt 3 ganger med 1,5 timers intervaller. Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat, og den organiske fase ble vasket med vann og saltvann og tørket (MgS04). Fjerning av løsningsmiddelet under vakuum ga råproduktet (108 g), som ble tatt direkte til neste trinn.
Trinn 246b: Forbindelse 5 fra Skjema la: R er - CHa- CsC- H
Til forbindelsen fra Trinn 246a (108 g) i CH3CN (300 ml) ble tilsatt vann (150 ml) og eddiksyre (iseddik, 200 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ca 20 timer. Løsningsmiddelet ble deretter fjernet under vakuum ved
40°C, og residuet ble tatt opp i EtOAc og vasket suksessivt med 5% Na2C03 og saltvann . Den organiske fase ble deretter tørket over MgS04, filtrert og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen (74 g) som et brunt skum, som ble tatt direkte til neste trinn.
Trinn 246c: Forbindelse 6 fra Skjema la; R er - CHa- CsC- H
Forbindelsen fra Trinn 246b (74 g) ble oppløst i etanol (550 ml) og fortynnet med vann (550 ml). Til denne løsning ble tilsatt natriumnitritt (33 g, 0,48 mol), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Deretter ble det tilsatt 4M HC1 (125 ml, 0,48 mol) ved omgivelsestemperatur i løpet av 15 minutter, og blandingen ble oppvarmet til 70°C i to timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og den organiske fase ble vasket med 5% Na2CC«3 og saltvann, deretter tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel, ved å eluere med 1% metanol/diklormetan inneholdende 0,5% ammoniumhydroksid. Forbindelsen ble krystallisert fra acetonitril, hvilket ga tittelforbindelsen (27 g) .
Trinn 246d: Forbindelse 6A fra Skjema lc; RP er acetyl. R er - CH2- CsC- H
Til en løsning av 19 gram (246 mmol) av forbindelsen fra Trinn 246c i vannfritt diklormetan (100 ml) ble tilsatt 4-dimetylaminopyridin (105 mg) og trietylamin (7,16 ml, 52 mmol). Blandingen ble avkjølt til ca 15 °C i et kaldt vann-bad, og eddiksyreanhydrid (5,5 milliliter, 59 mmol) ble tilsatt i løpet av 5 minutter. Etter omrøring ved 15°C i 5 minutter ble kaldtvannsbadet fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med 5% vandig natriumkarbonat (to ganger), vann (to ganger) og saltvann. De organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo . Tørking til konstant vekt med høyvakuum ga tittelforbindelsen (21 g).
Trinn 246e: Forbindelse 6B fra Skjema lc: RP er acetyl. R er - CH2- Csc- H
Til en 0°C løsning av forbindelsen fra Trinn 246d (21 g, 24,5 mmol) i THF (128 ml) og dimetylsulfoksid (48 ml) ble tilsatt 1,1'-karbonyldiimidazol (14,3 g, 88,3 mmol). Etter omrøring i 5 minutter, ble natriumhydrid (60% dispersion i mineralolje, 1,3 g, 32,5 mmol) tilsatt porsjonsvis i løpet av 1 time under en nitrogenatmosfære. Etter at alt var tilsatt ble det avkjølende bad fjernet, og blandingen ble om-rørt ved omgivelsestemperatur i 3.5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på nytt til 0°C, fortynnet med etylacetat (-400 ml), og reaksjonen ble undertrykket med 5% vandig natriumbikarbonat (50 ml). De organiske lag ble vasket suksessivt med vann og saltvann, deretter tørket over magnesiumsulfat. Løsningen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert in vacuo og tørket til konstant vekt, hvilket ga tittelforbindelsen (23 g), som ble tatt direkte til neste trinn.
Trinn 246f: Forbindelse 6C fra Skjema lc; RP er acetyl. R er - CH?- C=C- H
En trykkbeholder inneholdende forbindelsen fra Trinn 246e (23 g, 24 mmol) i acetonitril (250 ml) ble avkjølt til
-78°C. Et ekvivalent volum av flytende ammoniakk (250 milliliter) ble kondensert inn i reaksjonsbeholderen som deretter ble lukket og fikk anta omgivelsetemperatur under om-røring. Etter 2 0 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt på
nytt til -78°C, trykkbeholderen bl åpnet, og reaksjonsblandingen fikk anta omgivelsestemperatur under omrøring Da all flytende ammoniakk var avdunstet, ble acetonitrilet fjernet in vacuo , og residuet ble tørket til konstant vekt, hvilket ga tittelforbindelsen (21 g).
Trinn 246q: Forbindelse 6D fra Skjema lc; RP er acetyl, R er - CHZ- C=C- H
Til en 0°C suspensjon av forbindelsen fra Trinn 246f (21 g) i 1:1 etanol/vann (200 ml) ble tilsatt 4 M saltsyre (125 ml) i løpet av 10 minutter. Etter fjerning av kjølebadet ble reaksjonsløsningen omrørt ved omgivelsestemperatur i 26 timer. Blandingen ble fortynnet med vann, avkjølt til 0°C og gjort basisk til pH 10 med 2N natriumhydroksid. Blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat (400 ml), og de organiske lag ble vasket med saltvann. De organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert, og konsentrert in vacuo . Tørking til konstant vekt ga 18 g av råproduktet som ble krystallisert fra etylacetat/heksan, hvilket ga den rene tittelforbindelse (8,5 g).
Trinn 246h: Forbindelse 6E fra Skjema lc- RP er acetyl, R er - CH2- CsC- H
Til en -10°C løsning av N-klorsuccinimid (2,3 g, 0,017 mol) i diklormetan (100 ml) ble tilsatt metylsulfid (1,47 ml, 0,021 mol) i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -10°C i 10 minutter. En løsning av forbindelsen fra Trinn 246g (8,3 g, 0,012 m) i diklormetan (100 ml) ble deretter tilsatt i løpet av 30 minutter, og blandingen ble omrørt i 25 minutter ved -lO°C. Trietylamin (1,6 ml, 0,021 mol) ble tilsatt i løpet av 5 minutter, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -10°C i 50 minutter. Reaksjonen ble deretter undertrykket med 5% vandig natriumbikarbonat (50 ml), og blandingen ble ekstrahert med diklormetan (300 ml). De organiske lag ble vasket med 5% vandig natriumbikarbonat etterfulgt av saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert, og konsentrert in vacuo . Råproduktet ble renset på silikagel med kolonnekromatografi ved å eluere sekvensielt med 30% aceton/heksan etterfulgt av 50% aceton/heksan, hvilket ga tittelforbindelsen (7,35 g).
Trinn 246i: Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH.
R er - CHZ- Csc- H
En prøve (72 mg) av forbindelsen fra Trinn 246h ble oppløst i metanol (8 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Etter konsentrering under vakuum og tørking til konstant vekt under høyvakuum ble 65 mg av den rene tittelforbindelse erholdt. Høy resolusjon FAB MS: Beregnet m/e for (M+H)<+> : C33H53N2Olo=637,3700, observert m/e =637,3718.
Eksempel 247
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH. R er CHo-CsC-( 3- kinolvi)
Trinn 247a. Forbindelse 6E fra Skjema lc; R er -CH?-C=C-(3-kinolyl)
Et trykkrør utstyrt med en rørestav ble fylt med diklor-bis(trifenylfosfin)palladium(II) (6,2 mg), avgasset trietylamin (2,5 ml), avgasset N,N-dimetylformamid (0,5 ml), deretter 3-bromkinolin (93 fil og en prøve av forbindelsen fra Trinn 246h (300 mg), og til slutt kobber (Il)jodid (0,84 mg). Reaksjonsblandingen ble innelukket under nitrogenatmosfære og oppvarmet til 60°C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med 1:1 eter/etylacetat og ble vasket tre ganger med vann og saltvann. De organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert in vacuo. Tørking med høyva-kuum ga 374 milligram råprodukt. Råproduktet ble renset med silikagelkromatografi under anvendelse av 30% aceton/heksan, hvilket ga tittelforbindelsen (280 mg,78%. MS (APCI)<+> m/e 806 (M+H)<+>.
Trinn 247b. Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH, R er - CH2- CsC-( 3- kinolvl)
Forbindelsen fra trinn 247a (270 mg) ble oppløst i metanol og ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Etter konsentrering in vacuo og tørking til konstant vekt under høyvakuum ble 260 mg råprodukt erholdt. Rensing med silikagelkromatografi ved å eluere med 98:1:1 diklormetan/metanol/ammoniumhydroksid ga 221 mg av tittelforbindelsen. Høy resolusjon FAB MS: Beregnet m/e for (M+H)<+>: C42H58N3Oio=764( 4122, observert m/e =764,4121.
Eksempel 248
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH, R er
-CHo-CsC-( 6- nitro- 3- kinolvl)
Idet man fulgte prosedyren i eksempel 247, bortsett fra å anvende 6-nitro-3-bromkinolin istedenfor 3-bromkinolin ble tittelforbindelsen fremstilt. Høy resolusjon FAB MS: Beregnet m/e for (M+H) + : C42H57N4O12=809,3973, observert m/e =809.3966
Eksempel 249
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH, R er
- CHz- CsC- fenvl
Man fulgte prosedyren i eksempel 247, bortsett fra at man anvendte jodbenzen istedenfor 3-bromkinolin. Høy resolusjon FAB MS: Beregnet m/e for (M+H)<+>: 03^57^010=713,4013, observert m/e =713.3998.
Eksempel 250
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH, R er
- CH2- C=C- naftyl
Man fulgte prosedyren i eksempel 247, bortsett fra at man anvendte 1-jodnaftalen istedenfor 3-bromkinolin. Høy resolusjon FAB MS: Beregnet m/e for (M+H)<+>: C43H59N2Oio=763.4170, observert m/e =763.4161.
Eksempel 251
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH. R er
-CH2-CsC-( 2- naftvl)
Man fulgte prosedyren i eksempel 247, bortsett fra at man anvendte 2-bromnaftalen istedenfor 3-bromkinolin. Høy resolusjon FAB MS: Beregnet m/e for (M+H)<+>: C43H59N20io=763,4170, observert m/e =763.4150.
Eksempel 252
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH, R er
- CHo- QsC-( 6- metoksy- 2- naftyl)
Man fulgte prosedyren i eksempel 247, bortsett fra at man anvendte 6-metoksy-2-bromnaftalen istedenfor 3-bromkinolin. Høy resolusjon FAB MS: Beregnet m/e for (M+H)<+>: C44H61N20n=793,4275, observert m/e =793,4256.
Eksempel 253
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH. R er - CH^-C=c-( 6- klor- 2- naftvl)
Man fulgte prosedyren i eksempel 247, bortsett fra at man anvendte 6-klor-3-bromkinolin istedenfor 3-bromkinolin. Høy resolusjon FAB MS: Beregnet m/e for (M+H)'<+>: C42H57N3OioCl=798,3732, observert m/e =798,3743.
Eksempel 254
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH, R er
- CH2- C=C-( 6- kinolyl)
Man fulgte prosedyren i eksempel 247, bortsett fra at man anvendte 6-bromkinolin istedenfor 3-bromkinolin. Høy resolusjon FAB MS: Beregnet m/e for (M+H)<+>:
C42Hs8N3Oio=764,4122, observert m/e =764,4116.
Eksempel 255
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH. R er
- CH2- C=- C-( 2- metvl- 6- kinolyl)
Man fulgte prosedyren i eksempel 247, bortsett fra at man anvendte 6-brom-2-metylkinolin istedenfor 3-bromkinolin. Høy resolusjon FAB MS: Beregnet m/e for (M+H)<+>: C43H6oN3Oio=778,4279, observert m/e =778.4282.
Eksempel 256
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH, R er
- CH2- C=C-( 5-( N-( 2- pyridyl) amino) karbonyl) furanyl)
Man fulgte prosedyren i eksempel 247, bortsett fra at man anvendte 5-brom-furan-2-karboksylsyre-pyridin-2-ylamid istedenfor 3-bromkinolin. MS (FAB+):(M+H)<+> @ m/e 823.
Eksempel 257
Forbindelse med, formel ( IX) : L er CO, T er NH. R er
- CHa- C=C-( 1- fenvletenvl)
Man fulgte prosedyren i eksempel 247, bortsett fra at man anvendte alfa-bromstyren istedenfor 3-bromkinolin. MS (ESI) m/e 739 (M+H)<+>.
Eksempel 258
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH, R er
- CH2- CsC- Br
Trinn 258a. Forbindelse 6E fra Skierna lc- R er - CHa- C^ C- Br
Til en løsning under nitrogen av forbindelsen i eksempel 246, Trinn h (100 mg) i aceton (l ml) ble tilsatt eddiksyre (8,4 mikroliter) ved omgivelsestemperatur. En andre løsning inneholdende N-bromsuccinimid (39 mg) og sølvnitrat (2,5 mg) i 1 ml aceton ble fremstilt og deretter omrørt ved romtemperatur under nitrogen i ti minutter og avkjølt til 0°C. Den første løsning ble deretter tilsatt til den andre løs-ning i én porsjon, kjølebadet ble fjernet, og den resulterende reaksjonsblanding omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med etylacetat, og mettet vandig natriumbikarbonat ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Den organiske fase ble separert, vasket med saltvann og tørket (MgS04). Løsningsmiddelet ble fjernet, og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel, ved å eluere med 40% aceton/heksan, hvilket ga tittelforbindelsen (50 mg, 46 %).
Trinn 258b. Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH.
R er - CHa- CsC- Br
En prøve (35 mg) av forbindelsen fra Trinn 258a ble oppløst i metanol (2 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet, og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel, ved å eluere med 5:94:1 metanol /diklormetan/ 1% NH4OH, hvilket ga tittelforbindelsen (32 mg, 26 %). MS (ESI) m/e 715 (M+H)<+>.
Eksempel 259
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH,
R er - CH?-( 2. 2- dimetyl- l. 3- dioxolan- 4- yl)
Trinn 259a. Forbindelse 6D fra Skjema lc: R er
- CHtCH( OH) CHa OH. RP er acetyl
Til en prøve av forbindelsen fra Eksempel 176, Trinn d (5,0 g, 7,32 mmol, forbindelse 6D fra Skjema lc, R er -CH2CH=CH2, Rp er acetyl) og N-metylmorfolin-N-oksid (1,7 g, 14,5 mmol) i THF (25 ml) ved romtemperatur ble tilsatt 0s04 (4 % i H20, 0,090 ml, 0,0147 mmol), og blandingen ble omrørt i 24 timer. Reaksjonen ble undertrykket med natrium-bisulfitt (1,5 g) og vann (10 ml), og løsningsmidlene ble fjernet under vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat, som ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, vann og saltvann, og tørket (Na2S04). Løsningsmiddelet ble fjernet, hvilket ga tittelforbindelsen (3.17 g).
Trinn 259b. Forbindelse 6D fra Skjema lc; R er - CH9-( 2. 2-dimetvl- 1. 3- dioxolan- 4- yl), RP er acetyl. Rd er H
Til en prøve av forbindelsen fra Trinn 259a (500 mg, 0,70 mmol) og 2,2-dimetoksypropan (0,26 ml, 2,1 mmol) i toluen (7 ml) ble tilsatt p-toluensulfonsyre (160 mg, 0,84 mmol), og blandingen ble omrørt ved 55°C i 3 dager. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, og denne løsning ble vasket med 10 % natriumkarbonatoppløsning, vann og saltvann. Den organiske fase ble tørket (Na2S04) , og løsningsmiddelet ble fjernet, hvilket ga råproduktet, som ble renset ved kromatografi på silikagel ved å eluere med 2:97:1 metanol /klor f orm/ammoniumhydroksid, hvilket ga tittelforbindelsen {363 mg).
Trinn 259c. Forbindelse 6E fra Skjema lc; R er -CH?- (2,2-dimetyl- 1, 3- dioxolan- 4- vl) . RP er acetyl. Rd er H
En prøve av forbindelsen fra Trinn 259b (356 mg, 0,47 mmol) ble oksidert med N-klorsuccinimid og dimetylsulfid i henhold til prosedyren i Eksempel 1, Trinn f, hvilket ga tittelforbindelsen (371 mg).
Trinn 259d. Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH.
R er - CH?-( 2. 2- dimetyl- l. 3- dioxolan- 4- vl)
En prøve av forbindelsen fra Trinn 259c (100 mg, 0,13 mmol) ble omrørt i metanol (4 ml) natten over ved romtemperatur. Løsningsmiddelet ble fjernet, og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel, ved å eluere med 0,9:98:1 metanol /klor f orm/ammoniumhydroksid, hvilket ga tittelforbindelsen (87 mg). MS m/e 713 (M+H)<+>.
Eksempel 260
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH. R er
- CHo CHfOHlCfoOH
En prøve av forbindelsen fra Eksempel 259 (100 mg, 0,13 mmol) ble omrørt under tilbakeløp med p-toluensulfonsyre(35 mg, 0,18 mmol) i 4:1 THF/vann (2,5 ml) i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, og denne løsning ble vasket med 10 % natriumkarbonatoppløsning, vann og saltvann. Den organiske fase ble tørket (Na2S04), og løsningsmiddelet ble fjernet, hvilket ga råproduktet, som ble renset ved kromatografi på silikagel, ved å eluere med 2:97:1 metanol/klorform/ammoniumhydroksid, hvilket ga tittelforbindelsen (61 mg). MS m/e 689 (M+H)<+>.
Eksempel 261
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH. R er
- CH2CH( 0H)- fenvl
Til en prøve av forbindelsen fra Eksempel 220 (550 mg, 0,87 mmol) i tørt THF (16 ml) ved 0°C under nitrogen ble tilsatt dråpevis en løsning av fenylmagnesiumbromid (3,0 M, 2,0 ml, 6,0 mmol) i eter. Blandingen ble omrørt i ca 1 time, og reaksjonen ble undertrykket med mettet ammoniumkloridløsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og denne løsning ble vasket med vann og saltvann og tørket (Na2S04) . Løs-ningsmiddelet ble fjernet, og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel, ved å eluere med 10:90:0,5 metanol /diklormetan/ammoniumhydroksid, hvilket ga tittelforbindelsen (235 mg) som to isomerer. Isomer A: MS m/e 719 (M+H)<+>. Isomer B: MS m/e 719 (M+H)<+.>
Eksempel 262
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er N( NH2). R er
- CH2CH=CH2
Til en prøve av forbindelsen fra Eksempel 102, Trinn b (793 mg, 1,0 mmol) i 9:1 acetonitril/vann (10 ml) ble tilsatt hydrazin (85 % vandig oppløsning, 0,50 ml, 10,0 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 4 dager. Blandingen ble fortynnet med etylacetat, og den organiske fase ble vasket med vann og saltvann og tørket (Na2S04) . Løsningsmiddelet ble fjernet, og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel, ved å eluere med 5:95:0,5 metanol/diklormetan/ammoniumhydroksid, hvilket ga tittelforbindelsen (91 mg). MS m/e 654 (M+H)<+>.
Eksempel 263
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er N( NHZ). R er
- CH2CH=CH-( 3- kinolvl)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 178, bortsett fra å anvende forbindelsen fra Eksempel 262 istedenfor forbindelsen fra Eksempel 177, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS m/e 781 (M+H)<+>. Høy resolusjon FAB MS: Beregnet m/e for (M+H)<+ >av C42HS9N3Oio: 781,4176; Funnet: 781,4188.
Eksempel 264
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er N( NHZ), R er
- CHZCHZCH Z-( 3- kinolvl)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 3, bortsett fra å anvende forbindelsen fra Eksempel 262 istedenfor forbindelsen fra Eksempel 3, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS m/e 768 (M+H)<+>. Høy resolusjon FAB MS: Beregnet m/e for (M+H)<* >av C42H61N3Oio: 768,4435; Funnet: 768,4437.
Eksempel 265
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH?. R er
- CHZCH=CH- naf tyl
Ved å følge prosedyrene i eksempel 178, bortsett fra å anvende 1-bromnaftalen istedenfor 3-bromkinolinet i eksempel 178, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS m/e 764 (M+H)<+>.
Eksempel 266
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NHZ. R er
- CHZCH=CH-( 3-( 2- furanvl)- 6- kinolvl)
En blanding av en prøve av det 2'-acetylerte derivat av forbindelsen i eksempel 219 (acetylert ved prosedyren i eksempel 177, Trinn a) (177 mg, 0,200 mmol), 2-(tributylstan-nyDfuran (78 fil, 0,200 mmol) og Pd (trif enylf osf in) 4 (23 mg, 0,020 mmol) i tørt toluen ble oppvarmet i et lukket rør ved 60°C til 90°C i 20 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med etylacetat, som ble vasket med vandig 5% natriumbikarbonat og saltvann og tørket (Na2S04) . Løsningsmidde-let ble fjernet, og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel, ved å eluere med 1:1 aceton/heksan, hvilket ga den acetylerte tittelforbindelse. Dette material ble omrørt med metanol i 48 timer, og løsningsmiddelet ble fjernet. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel, ved å eluere med 95:5:0,5 diklormetan/metanol/dimetylamin, hvilket ga tittelforbindelsen (102 mg). MS m/e 832 (M+H)<+>. Høy resolusjon FAB MS: Beregnet m/e for (M+H)<+> av 04^6^3011: 832,4384; Funnet: 832,4384.
Eksempel 267
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH2, R er
- CHo CHgCH-( 8- klor- 3- kinolvl)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 178, bortsett fra å anvende 8-klor-3-bromkinolin istedenfor 3-bromkinolinet i eksempel 178, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS m/e 800 (M+H)<+>. Høy resolusjon FAB MS: Beregnet m/e for (M+H)<+> av C42H58CIN3O10: 800,3889; Funnet: 800,3890.
Eksempel 268
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH?, R er
- CH2CH=CH-( 4- klor- 2- trifluorometvl- 6- kinolyl)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 178, bortsett fra å anvende 6-brom-4-klor-2-trifluorometylkinolin istedenfor 3-bromkinolinet i eksempel 178, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS m/e 868 (M+H) +.
Eksempel 269
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH?, R er CH 2CH=CH-( 2- fluorenvl)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 178, bortsett fra å anvende 2-bromfluoren istedenfor 3-bromkinolinet i eksempel 178, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS m/e 803 (M+H)<+>.
Eksempel 270
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH?, R er
- CH2CH=CH-( 9- fluorenon- 2- yl)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 178, bortsett fra å anvende 2-jod-9-fluorenon istedenfor 3-bromkinolinet i eksempel 178, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS m/e 817 (M+H)<+.> Anal.: Beregn for CieHeo^Oj,! C, 67,63; H, 7,40; N, 3,43. Funnet C, 68,11; H, 8,08; N, 3,21.
Eksempel 271
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH?, R er
- CH2CH=CH-( 6- benzoyl- 2- naftvi)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 178, bortsett fra å anvende 6-benzoyl-2-(trifluormetylsulfonyloksy)naftalen (fremstilt fra 6-benzoyl-2-naftol ved omsetning med tri-fluormetylsulfonsyreanhydrid) istedenfor 3-bromkinolinet i eksempel 178, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS m/e 869
(M+H)<+>.
Eksempel 272
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH?, R er
- CH? CH=CH-( 7- metoksv- 2- naftyl)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 178, bortsett fra å anvende 7-metoksy-2-(trifluormetylsulfonyloksy)naftalen (fremstilt fra 7-metoksy-2-naftol ved omsetning med tri-fluormetylsulfonsyreanhydrid) istedenfor 3-bromkinolinet i eksempel 178, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS m/e 795 (M+H) + . Anal.: Beregn for C44H62N2On,»<0>, 5 H20 C, 65,73; H, 7,90; K, 3,48. Funnet C, 65,62; H, 8,06; N, 3,49.
Eksempel 273
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH?. R er
- CH? CH=CH-( 3- fenyl- 6- kinolyl)
En blanding av en prøve av det 2'-acetylerte derivat av forbindelsen i eksempel 219 (acetylert ved prosedyren i eksempel 177, Trinn a) (177 mg, 0,200 mmol). Pd(trifenylfosfin)4 (11,5 mg, 0,010 mmol), CuBr (1,43 mg) og (tributyl-stannyl)benzen (78,3 /il) i dioksan (2 ml) ble oppvarmet i et lukket rør ved 100°C i 15 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med etylacetat som ble vasket med vandig 5% natriumkarbonat og saltvann og tørket (Na2S04) . Løsningsmidde-let ble fjernet, og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel, hvilket ga den acetylerte tittelforbindelse (77 mg). Dette material ble omrørt med metanol i 48 timer, og løsningsmiddelet ble fjernet. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel, hvilket ga tittelforbindelsen (54,2 mg). MS m/e 842 (M+H)<+>.
Eksempel 274
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH?. R er
- CH2CH=CH-( 3-( 2- pvridvl)- 6- kinolvl)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 273, bortsett fra å anvende 2-(tributylstannyl)pyridin istedenfor 2-(tributyl-stannyl)furanet i eksempel 273, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS m/e 841 (M+H)<+>.
Eksempel 275
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH2, R er
- CH2CH=CH-( 3-( 2- fciofenvl)- 6- kinolvl)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 273, bortsett fra å anvende 2-(tributylstannyl)tiofen istedenfor 2-(tributylstan-nyl) furanet i eksempel 273, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS m/e 848 (M+H)<+.>
Eksempel 2 76
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH2. R er
- CH2CH=CH-( 4- metylnaftyl)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 178, bortsett fra å anvende den 2<1->benzoylerte forbindelse i eksempel 102, Trinn c istedenfor den 2<1->acetylerte forbindelse i eksempel 177, og å anvende 1-brom-4-metylnaftalen istedenfor 3-bromkinolinet i eksempel 178, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS m/e 779 (M+H)<+.> Høy resolusjon FAB MS: Beregnet m/e for (M+H)<+> av C44H62N2Oio: 779,4483; Funnet: 779,4495.
Eksempel 277
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH?, R er
- CH?CH=CH-( 6- p- D- qalactopvranosvl- 2- naftvl)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 178, bortsett fra å anvende den 2'-benzoylerte forbindelse i eksempel 102, Trinn c istedenfor den 2'-acetylerte forbindelse i eksempel 177, og å anvende 6-brom-2~naftyl-Ø-D-galaktopyranosid (erholdt fra Sigma Aldrich) istedenfor 3-bromkinolinet i eksempel 178, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS m/e 943 (M+H)<+>.
Eksempel 278
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH?, R er
- CH? CH=CH-( 7- kinolyl)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 178, bortsett fra å anvende den 2•-benzoylerte forbindelse i eksempel 102, Trinn c istedenfor den 2'-acetylerte forbindelse i eksempel 177, og anvende 7-(trifluormetylsulfonyl)kinolin istedenfor 3-bromkinolinet i eksempel 178, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS m/e 766 (M+H)<+.>
Eksempel 279
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH?, R er
- CH? CH=CH-( 4- fluoronaftvl)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 178, bortsett fra å anvende den 2'-benzoylerte forbindelse i eksempel 102, Trinn c istedenfor den 2'-acetylerte forbindelse i eksempel 177, og anvende l-brom-4-fluornaftalen istedenfor 3-bromkinolinet i eksempel 178, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS m/e 783 (M+H) + . Høy resolusjon FAB MS: Beregnet m/e for (M+H)<+> av C43H59FN2Oio: 783,4227; Funnet: 783,4223.
Eksempel 280
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NHo. R er
- CH2CH=CH-( 3- bifenvl)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 178, bortsett fra å anvende den 2•-benzoylerte forbindelse i eksempel 102, Trinn c istedenfor den 2<1->acetylerte forbindelse i eksempel 177, og anvende 3-brombifenyl istedenfor 3-bromkinolinet i eksempel 178, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS m/e 791 (M+H)<+>. Høy resolusjon FAB MS: Beregnet m/e for (M+H)<+> av C45H63N2Oio: 791,4483; Funnet: 791,4492.
Eksempel 281
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH?. R er
-CH 2CH=CH-( 5- nitronaftvl)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 178, bortsett fra å anvende den 2<1->benzoylerte forbindelse i eksempel 102, Trinn c istedenfor den 2'-acetylerte forbindelse i eksempel 177, og anvende l-brom-5-nitronaftalen istedenfor 3-bromkinolinet i eksempel 178, ble tittelforbindelsen fremstilt.
Eksempel 282
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH?, R er
-CH 2CH=CH-( 4- pvrrolvlfenvl)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 178, bortsett fra å anvende den 2<1->benzoylerte forbindelse i eksempel 102, Trinn c istedenfor den 2■-acetylerte forbindelse i eksempel 177, og anvende 1-(4-jodfenyl)pyrrol istedenfor 3-bromkinolinet i eksempel 178, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS m/e 780 (M+H)<+>. Høy resolusjon FAB MS: Beregnet m/e for (M+H)<+ >av C43H61N3O10: 780,4430; Funnet: 780,4424.
Eksempel 283
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH?, R er
-CH? CH=CH-( 6- metoksy- 2- naftyl)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 178, bortsett fra å anvende den 2'-benzoylerte forbindelse i eksempel 102, Trinn c istedenfor den 2<1->acetylerte forbindelse i eksempel 177, og anvende 2-brom-6-metoksynaftalen istedenfor 3-bromkinolinet i eksempel 178, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS m/e 795 (M+H)<+>. Høy resolusjon FAB MS: Beregnet m/e for (M+H)<+> av C44H62N2O11: 795,4426; Funnet: 795,4426.
Eksempel 284
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH?, R er
- CH2CH=CH-( 3. 5- diklorfenyl)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 178, bortsett fra å anvende den 2•-benzoylerte forbindelse i eksempel 102, Trinn c istedenfor den 2'-acetylerte forbindelse i eksempel 177, og anvende 1,3-diklor-5-jodbenzen istedenfor 3-bromkinolinet i eksempel 178, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS m/e 783 (M+H)<+>. Høy resolusjon FAB MS: Beregnet m/e for (M+H)<+> av C39H57Cl2N2Oio: 783,3390; Funnet: 783,3392.
Eksempel 285
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH?. R er
- CH?- ( 3-- iodfenvl)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 1, trinn a-f, bortsett fra å anvende 3 -jodbenzylbromid istedenfor allylbromidet i eksempel 1, Trinn a, for å fremstille forbindelse 9 fra Skjema lb, hvori R er 3-jodfenylmetyl og RP er benzoyl, deretter behandle denne forbindelse i henhold til prosedyrene i eksempel 102, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS m/e 815 (M+H)<+>.
Eksempel 286
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH?, R er
-CH?-( 3-( 2- furanyl) fenyl)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 266, bortsett fra å anvende forbindelsen fra eksempel 285 istedenfor forbindelsen fra Eksempel 265, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS m/e 689 (M+H)<+>.
Eksempel 287
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH?. R er
- CH2CH=CH-( 6- hvdroksv- 2- naftyl)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 178, bortsett fra å anvende den 2<1->benzoylerte forbindelse i eksempel 102, Trinn c istedenfor den 2■-acetylerte forbindelse i eksempel 177, og anvende 6-brom-2-naftol istedenfor 3-bromkinolinet i eksempel 178, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS m/e 781
(M+H)<+>.
Eksempel 288
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH?. R er
- CH?CH=CH-( 6-( 2- brometoksy)- 2- naftvi)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 178, bortsett fra å anvende 6-brom-2-(2-brometoksy)naftalen istedenfor 3-bromkinolinet i eksempel 178, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS m/e 887 (M+H)<+>.
Eksempel 289
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH? f R er
- CH2CH=CH-( 6-( 2-( tetrazolvl) etoksy- 2- naftvl)
Til en prøve av forbindelsen fra Eksempel 288 (371 mg, 0,4 mmol) i acetonitril (4 ml) ble tilsatt tetrazol (138 mg, 2 mmol) og trietylamin (0,556 ml, 4 mmol), og blandingen ble oppvarmet ved 60°C under nitrogen natten over. De flyktige stoffer ble fjernet under vakuum, og residuet ble oppløst i etylacetat. Denne løsning ble vasket med 5% vandig natriumbikarbonat og saltvann, tørket (Na2S04), og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel, ved å eluere med 97:3:0.5 diklormetan/metanol/ammoniumhydroksid. Dette produkt ble omrørt i metanol ved romtemperatur i 2 dager, deretter ble produktet renset ved kromatografi på silikagel ved å eluere med 99:1:0,5 diklormetan/metanol/- ammoniumhydroksid. MS m/e 877 (M+H)<+>.
Eksempel 290
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NHo, R er
- CH2CH=CH- naftvi
Ved å følge prosedyrene i eksempel 178, bortsett fra å anvende 1-bromnaftalen istedenfor 3-bromkinolinet i eksempel 178, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS m/e xxx (M+H)<+>.
Eksempel 291
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH. R er
- CHa- CssC- ( 2- fenvletenvl)
Man fulgte prosedyren i eksempel 247, bortsett fra at man anvendte beta-bromstyren istedenfor 3-bromkinolin. MS (ESI) m/e 739 (M+H)<+>.
Eksempel 292
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH. R er
- CH2~ CH=CH-( 5-( 3- isoksazolvl)- 2- tiofenvl)
Trinn 292a. Forbindelse 37 fra Skjema 7 hvori R<BB> er OH
Til 11,8 ml (11,8 mmol) boran-THF-kompleks (l molar løsning 1 tetrahydrofuran) ved -10°C ble tilsatt 2-metyl-2-buten (2,7 ml, 24 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer, og en separat fremstilt løsning inneholdende forbindelsen fra Eksempel 246, Trinn h (Forbindelse 6E fra Skjema lc; RP er acetyl, R er -CH2-C=-C-H, 2 g, 2,95 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran ble deretter tilsatt i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i l time og ble oppvarmet til omgivelsestemperatur. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt på nytt til 0°C, og 5% vandig natriumkarbonat ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, og de organiske lag ble vasket med saltvann og tørket over magnesiumsulfat. Konsentrering og tørking in vacuo ga 3,6 gram råprodukt som ble renset med silikagelkromatografi ved å eluere med aceton/heksan (1:1), hvilket ga tittelforbindelsen (0,85 g, 40%).
Trinn 292b. Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH, Rc er acetyl. R er - CH?- CH=CH-( 5-( 3- isoksazolyl)- 2- tiofe-nyl)
Et trykkrør utstyrt med en rørestav ble fylt med 100 mg (0,138 mmol) av forbindelsen fremstilt i Trinn 292a , kali-umkarbonat (42 mg, 0,3 mmol) 2-brom-5-(isoksazol-3-yDtiofen (48 mg, 0,21 mmol), palladium (II) acetat (0,15 mg, 0,7 mmol), 0,75 ml aceton og 0,75 ml vann. To fryse-pumpe-tinecykluser ble utført for å avgasse reaksjonen. Re-aksjonsrøret ble deretter forseglet under nitrogen og oppvarmet ved 65°C i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med vann og deretter saltvann. De organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert in vacuo, og tørket til konstant vekt med. høyvakuum, hvilket ga 140 mg råprodukt.
Trinn 292c. Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH, R er - CH?- CH=CH-( 5-( 3- isoksazolvl)- 2- tiof envl)
Forbindelsen fremstilt i Trinn 292b (140 mg) ble oppløst i 5 ml metanol, og løsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Løsningen ble konsentrert in vacuo og tørket til konstant vekt. Råproduktet ble renset med silikagelkromatografi ved å eluere med 98:1:1 diklormetan/metanol/ammoniumhydroksid, hvilket ga 34 mg av tittelforbindelsen. Høy resolusjon FAB MS: Beregnet m/e for (M+H)<+> : C40H58N3O1.1S: 788,3792 Observert: 788,3809.
Eksempel 293
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO, T er NH, R er
-CH?-CH=CH-( l, 3- dimetyl- 2. 4- diokso- 5- pyrimidinyl)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 292, bortsett fra å anvende 5-brom-l,3-dimetyluracil istedenfor 2-brom-5-(isok-sazol-3-yl)tiofen, ble tittelforbindelsen fremstilt. Høy resolusjon FAB MS: Beregnet m/e for (M+H)<+> : C39H6iN4012: 777,4286., observert m/e: 777,4291
Eksempel 294
Forbindelse med formel ( IX) : L er CO. T er NH, R er
- CH2~ CH=CH-( 5-( 2- pyridyl) aminokarbonyl- 2- furanyl)
Ved å følge prosedyrene i eksempel 292, bortsett fra å anvende 5-brom-furan-2-karboksylsyre-pyridin-2-yl-amid istedenfor 2-brom-5-(isoksazol-3-yl)tiofen, ble tittelforbindelsen fremstilt. MS (ESI)+:(M+H)<+> @ m/e 825.

Claims (14)

  1. l. Forbindelse karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav, hvori Y og Z tatt sammen utgjør en gruppe X, hvori X er valgt fra gruppen bestående av (1) =0, eller (2) =N-0H, Ra er hydroksy; R<c> er hydrogen, Ci-C6-alkanoyl eller benzoyl; L er karbonyl; T er valgt fra gruppen bestående av -0-, -NH- og -N{W-R<d>)-, hvori W er fraværende; og Rd er valgt fra gruppen bestående av (1) hydrogen, (2) Ci-Cg-alkyl eventuelt substituert med en NR<7>R<8>, hvori R<7> og R8 er Ci-C6-alkyl, (3) C3-C7-alkenyl eventuelt substituert med kinolyl, R er valgt fra gruppen bestående av (1) metyl substituert med en gruppe valgt fra gruppen bestående av (a) CN, (b) CHO, (c) -COR10 hvori R<10> er H, Ci-C3-alkyl eller fenyl- eller naftyl-substituert C^- Cj-alkyl, eller kinolyl-substituert Ci-C3-alkyl, (hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med N02 eller halogen), (d) C3-C7-cykloalkyl substituert med kinolyl, (e) med Ci-C6-alkyl substituert dioksolanyl, (f) fenyl substituert med halogen, (g) naftyl (2) C2-C10-alkyl, (3) C2-Cio-alkyl substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av (a) CN, (b) hydroksy, (c) kinolinyl, (d) -NR13R14 hvori R13 og R14 er valgt fra gruppen bestående av (i) hydrogen, (ii) eventuelt med fenyl substituert C2-C7-alkenyl, {hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med Ci-C6-alkoksy eller halogen), (iii) Ci-Cg-alkyl substituert med fenyl eller naftyl, {iv) Ci-Cg-alkyl substituert med med halogen substituert fenyl, (v) Ci-Cg-alkyl substituert med pyridyl eller kinolyl, (vi) halo-Ci-C3-alkyl, og (vi i) Ci - C3-alkoksy-Ci-C3-alkyl, (e) -C (0)NR11R12 hvori R11 og R12 er som definert for R<10>, (f) =N-0-R10 hvori R<10> er som definert tidligere, (g) fenyl, (h) kinolyl, (i) =N-NHC(0)R10 hvori R10 er som definert tidligere, (4) C3-alkenyl eventuelt substituert med en enhet valgt fra gruppen bestående av (a) fenyl eller naftyl, (b) med OH, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-haloalkoksy, halogen, Cx-C3-alkylendioky, N02, fenyl, pyrrolyl, benzoyl, galaktopyranosyl, Ci-C6 -alkoksyfenylaminkarbonyl, te trazolyl- Cx - Cs - alkoksy eller furyl substituert fenyl eller naftyl, (c) pyridyl, isokinolyl, kinolyl, indolyl, naftyridinyl, karbazolyl eller benzimidazolyl, (d) med halogen, N02, Ci-C6-alkyl, amino, OH, Ci-6-alkoksy, karboksy, CN, Ci-C6-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, furanyl, pyridyl, tienyl, isoksazolyl, pyridylaminokarbonyl, CF3 eller okso substituert kinolyl, kinoksalinyl, tienyl, pyrimidinyl eller furyl, (e) fluorenyl, (f) fluorenonyl (5) Ca-Cio-alkynyl; og (6) C3-Cio-alkynyl substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av (a) halogen, (b) fenyl eller naftyl, (c) med Cx-C6-alkoksy eller halogen substituert fenyl eller naftyl, (d) kinolyl, og (e) med N02 substituert kinolyl, eller furanyl substituert med N-pyridylaminokarbonyl eller fenyl - C2 - C7 - alkenyl ; og A, B, D og E, med det forbehold at minst to av A, B, D og E er hydrogen, er uavhengig valgt fra gruppen bestående av: (a) hydrogen; (d) Ci-Cs-alkyl, eventuelt substituert med en eller flere fenylsubstituenter; (e) fenyl.
  2. 2. Farmasøytisk sammensetning karakterisert ved at den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
  3. 3. Anvendelse av en terapeutisk effektiv farmasøytisk mengde av minst en forbindelse ifølge krav 1 i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for å kontrollere en bakteriell infeksjon.
  4. 4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formelen VIII, hvori X er 0 eller NOH, og R er som definert ovenfor.
  5. 5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: Forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er allyl; forbindelse med formel (VIII): X er NOH, R er allyl; forbindelse med formel (VIII): X er O, R er propyl; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2CHO; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2CH=N0H; forbindelse med formel (VIII): X er NOH, R er -CH2CH=N0H; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2CN; forbindelse med formel (VIII): X er O, R er -CH2CH2NH2; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2CH2NHCH2- fenyl; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2 CH2NHCH2 CH2-fenyl; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2CH2NHCH2- (4-pyridyl); forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2CH2NHCH2- (4-kinolyl); forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2CH=CH- fenyl; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2CH2CH2- fenyl; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2CH=CH-(4- metoksyfenyl) ; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2CH=CH-(4- klorfenyl); forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2CH=CH-(3 - kinolyl); forbindelse med formel (VIII) : X er 0, R er -CH2CH2CH2OH; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2CH2CH(CH3)CH3; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2-(4-klor fenyl); forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2C=CCH2CH2CH2CH2CH2CH3; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2C=-CCH3; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2C(0)CH2CH3; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2CH=CH-(4- kinolyl; forbindelse med formel (VIII) : X er 0, R er -CH2CH2CH2- (4- kinolyl; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2CH=CH-(5- kinolyl; forbindelse med formel (VIII) : X er 0, R er -CH2CH2CH2- (5- kinolyl; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er -CH2CH=CH-(7- benzimidazolyl; forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er CH2-(3-jod- fenyl); forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er CH2-(2-naftyl); forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er CH2-CH=CH-(4- fluorfenyl); og forbindelse med formel (VIII): X er 0, R er CH2-CH(OH)- CN.
  6. 6. Forbindelse ifølge krav l,karakterisert ved formelen r R<c> NMe2
    (III) ° hvori R, R<c>, L og T er som beskrevet deri.
  7. 7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: Forbindelse med formel (III); Rc er acetyl, L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH2; forbindelse med formel (III): R<c> er acetyl, L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3-kinolyl); forbindelse med formel (III): R<c> er benzoyl, L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3-kinolyl) og forbindelse med formel (III): R<c> er propanoyl, L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3-kinolyl).
  8. 8. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved formelen (IX) p H NMe, Ko^ J>I °
    (IX) o hvori L, T og R er som definert deri.
  9. 9. Forbindelse ifølge krav 8, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av: Forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH=CH2; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH=CH-fenyl;forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH2CH2-fenyl; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH=CH-(4-klorfenyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH=CH-(3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH2CH3; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH2NH2; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er O, R er -CH2CH=N0H; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH2CH2OH; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er O, R er -CH2CH2- fenyl; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH2- (4-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH(0H)CN; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CN; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH=CH-(4-metoksyfenyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH=CH-(4-fluorfenyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH>CH-(8-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er - CH2CH2NHCH2 - fenyl; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH=CH-(4-pyridyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH2CH2- (4-pyridyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH=CH-(4-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er O, R er -CH2CH2CH2-(4-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH=CH-(5-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH2CH2-(5-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er 0, R er -CH2CH=CH-(4-benzimidazolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH2; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-fenyl; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2CH3; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2NH2; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=NOH; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2CH2OH; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2-fenyl; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH(OH)CN; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2- (4-kinolyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CN; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(4-klorfenyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(4-fluorfenyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH- (4-metoksyfenyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3-klor-6-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2NHCH2CH2- (2-klor f enyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(4-pyridyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2CH2- (4-pyridyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3-fluor-6-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2CH2- (4-kinolyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3-cyano-6-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2CH2-(5-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(4-benzimidazolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3-metoksy-6-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-(2-naftyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er N(CH3), R er -CH2CH=CH2; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er N(CH3), R er -CH2CH=CH-(3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er N(CH2CH2N- (CH3)2), R er -CH2CH=CH2; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er N(CH2CH2N- (CH3)2), R er -CH2CH=CH-(3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er N(CH2CH=CH2), R er -CH2CH=CH2; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er N(CH2CH=C-(3- kinolyl)), R er -CH2CH=CH-(3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3-pyridyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(2-naftyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(4-isokinolinyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3,4-metylendioksyfenyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(8-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(5-indolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(6-klor-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3,4-etylendioksyfenyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3-nitrofenyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(6-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(6-nitrokinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(5-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(2-metyl-6-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R<c> er ace tyl; R er -CH2CH=CH-(3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(5-isokinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(7-nitro-6-kinoksalinyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(6-amino-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(l,8-naftyridin-3-yl); forbindelse med formel (IX) ■. L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(3-karbazolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(5-benzimidazolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(-3-hydroksy-2-(N-(2-metoksyfenyl)amido)-7-naftyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(6-hydroksy-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(6-metoksy-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(5-nitro-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(8-nitro-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(2-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(4-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(4-karboksyl-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(6-fluor-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(6-metoksykarbonyl-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-(6-aminokarbonyl-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH-{6-cyano-3-kinolyl}; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=CH- (3-brom-6-kinolyl) ,- forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2C to<g>-forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2NHCH2fenyl; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2NHCH2CH2 fenyl; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2NHCH2CH2CH2fenyl; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2fenyl; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2NHCH2(3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2NHCH2(6-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2 CH=NOCH2(fenyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=NOCH2(4-N02-fenyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=NOCH2(4-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=NOCH2(2-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=NOCH2(3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=NOCH2-(6-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=N0CH2-(1-naftyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH=NOCH2-(2-naftyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH2CH2-(3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2- (2-(3-kinolyl)cyklopropyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=C-H; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=C-(3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=C-(6-nitro-3-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=C-fenyl; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=C-naftyl; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-CSC-(2-naftyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=c-(6-metoksy-2-naftyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=C-(6-klor-2-naftyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=C-(6-kinolyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=-C- (2-metyl-6-kinolyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=C-(5-(N-(2-pyridyl)amino)karbonyl)furanyl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=-C- (1-fenyletenyl) ; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=C-Br; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2- (2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl); forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH(0H)-fenyl; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2CH(OH)CH2OH; forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-C=C-(2-fenyletenyl): forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-CH=CH-(1,3-dimetyl-2,4-diokso-5-pyrimidinyl): og forbindelse med formel (IX): L er CO, T er NH, R er -CH2-CH=CH-(5-(2-pyridyl)aminokarbonyl-2-furanyl.
  10. 10. Fremgangsmåte ved fremstilling av 6-O-substituerte makrolidforbindelser med formelen: hvori: R<c> er hydrogen, Ci-C6-alkanoyl eller benzoyl; L er karbonyl og T er -0-, og R er valgt fra gruppen bestående av (1) metyl substituert med en gruppe valgt fra gruppen bestående av (a) CN, (b) CHO, (c) -COR10 hvori R10 er H, d-Ca-alkyl eller fenyl- eller naftylsubstituert C1-C3-alkyl, eller kinolylsubstituert Ci-C3-alkyl, (hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med N02 eller halogen, (d) C3-C7-cykloalkylsubstituert med kinolyl, (e) med Ci-C6-alkylsubstituert dioksolanyl, (f) fenyl substituert med halogen, (g) naftyl, (2) C2-C10-alkyl, (3) C2-Cio-alkyl substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av (a) CN, (b) hydroksy, (c) kirolinyl, (d) -NR13R14 hvori R13 og R14 er valgt fra gruppen bestående av (i) hydrogen, (ii) eventuelt med fenyl substituert C2-C7-alkenyl, {hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med Ci-C6-alkoksy eller halogen), {iii) Ci-C6-alkyl substituert med fenyl eller naftyl, (iv) Ci-C6-alkyl substituert med med halogen substituert fenyl, (v) Ci-C6-alkyl substituert med pyridyl eller kinolyl, {vi) halo-Ci-C3-alkyl, og (vii) Ci- C3 - alkoksy- CL- C3 - alkyl, (e) -C(0)NR1:lR12 hvori R11 og R12 er som definert for R<10>, {f) =N-0-R<10> hvori R<10> er som definert tidligere, {g) fenyl, (h) kinolyl, (i) =N-NHC(0)R10 hvori R10 er som definert tidligere, (4) C3-alkenyl eventuelt substituert med en enhet valgt fra gruppen bestående av (a) fenyl eller naftyl, (b) med OH, Cx-C6-alkyl, d-Ce-alkoksy, Ci-C6-haloalkoksy, halogen, Ci-C3-alkylendioky, N02, fenyl, pyrrolyl, benzoyl, galaktopyranosyl, Ci-C6-alkoksyfenylaminkarbonyl, tetrazolyl-Ci-C6-alkoksy eller furyl substituert fenyl eller naftyl, (c) pyridyl, isokinolyl, kinolyl, indolyl, naftyridinyl, karbazolyl eller benzimidazolyl, (d) med halogen, N02, d-C6-alkyl, amino, OH, Ci-6-alkoksy, karboksy, CN, Ci-C6-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, furanyl, pyridyl, tienyl, isoksazolyl, pyridylaminokarbonyl, CF3 eller okso substituert kinolyl, kinoksalinyl, tienyl, pyrimidinyl eller furyl. (e) fluorenyl, (f) fluorenonyl (5) C3 - Ci o- alkynyl; og (6) C3-Cio-alkynyl substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av (a) halogen, (b) fenyl eller naftyl, (c) med Ci-C6-alkoksy eller halogen substituert fenyl eller naftyl, (d) kinolyl, og (e) med N02 substituert kinolyl, eller furanyl substituert med N-pyridylaminokarbonyl eller f enyl-C2-C7-alkenyl ; karakterisert ved: å behandle en forbindelse med formelen hvori R er som definert tidligere, og R<c> er Ci-C6-alkanoyl eller benzoyl med karbonyldiimidazol og natriumheksametyldisilazid, hvilket gir den ønskede forbindelse hvori R<c> er Ci-C6-alkanoyl eller benzoyl, eventuelt avbeskytte og isolere den ønskede forbindelse.
  11. 11. Fremgangsmåte ved fremstilling av 6-O-substituerte makrolidforbindelser med formelen: hvori : R<c> er hydrogen eller Ci-C6-alkanoyl eller benzoyl; L er karbonyl, T er valgt fra gruppen bestående av -NH-, og -N(W-R<d>)-, hvori W er fraværende og Rd er valgt fra gruppen bestående av (1) hydrogen, (2) Ci-C6-alkyl eventuelt substituert med en NR<7>R<8 >hvori R<7> og R<8> er Ci- Cs -alkyl (3) C3-C7-cykloalkyl, og R er valgt fra gruppen bestående av (1) metyl substituert med en gruppe valgt fra gruppen bestående av (a) CN, (b) CHO, (c) -COR<10> hvori R10 er H, Ci-C3-alkyl eller fenyl- eller naftyl-substituert Ci-C3-alkyl, eller kinolyl-substituert Ci-C3-alkyl, (hvori fenylgruppen eventuelt er substituert med N02 eller halogen), (h) C3-C7-cykloalkyl substituert med kinolyl, (i) med Ci-C6-alkyl substituert dioksolanyl, (j) fenyl substituert med halogen, (k) naftyl (2) C2-Cio-alkyl, (3) C2-Cio-alkyl substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av (a) CN, (b) hydroksy, (c) kinolinyl, (d) -NR13R14 hvori R13 og R14 er valgt fra gruppen bestående av (i) hydrogen, (ii) eventuelt med fenyl substituert C2-C7-alkenyl, (hvor fenylgruppen eventuelt er substituert med Ci-C6-alkoksy eller halogen), (iii) Ci-Cg-alkyl substituert med fenyl eller naftyl, (iv) Ci-Cg-alkyl substituert med med halogen substituert fenyl, (v) Ci-Cg-alkyl substituert med pyridyl eller kinolyl, (vi) halo-Ci-C3-alkyl, og (vii) Ci - C3-alkoksy-Ci-C3-alkyl, (e) -C(0)NR1:LR12 hvori R11 og R12 er som definert for R<10>, (f) =N-0-R<1>° hvori R<10> er som definert tidligere, (g) fenyl, (h) kinolyl, (i) =N-NHC(0)R<10> hvori R<10> er som definert tidligere, (4) C3-alkenyl eventuelt substituert med en enhet valgt fra gruppen bestående av (a) fenyl eller naftyl, (b) med OH, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-haloalkoksy, halogen, Ci-C3-alkylendioky, N02, fenyl, pyrrolyl, benzoyl, galaktopyranosyl, Ci-C6 -alkoksyfenylaminkarbony1, tet razolyl-Ci - Ce - alkoksy eller furyl substituert fenyl eller naftyl, (c) pyridyl, isokinolyl, kinolyl, indolyl, naftyridinyl, karbazolyl eller benzimidazolyl, (d) med halogen, N02, Ci-C6-alkyl, amino, OH, Ci-6-alkoksy, karboksy, CN, Ci-C6-alkoksykarbonyl, aminokarbonyl, furanyl, pyridyl, tienyl, isoksazolyl, pyridylaminokarbonyl, CF3 eller okso substituert kinolyl, kinoksalinyl, tienyl, pyrimidinyl eller furyl, (e) fluorenyl, (f) fluorenony1 (5) C3-C10-alkynyl; og (6) C3-Cm-alkynyl substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av (a) halogen, (b) fenyl eller naftyl, (c) med Ci-Ce-alkoksy eller halogen substituert fenyl eller naftyl, (d) kinolyl, og (e) med N02 substituert kinolyl, eller furanyl substituert med N-pyridylaminokarbonyl eller fenyl - C2 - C7 - alkenyl ; karakterisert ved: (a) å behandle en forbindelse med formelen hvori R er som definert tidligere, og R<c> er Ci-C6-alkanoyl eller benzoyl ved å behandle med natriumheksametyldisilazid og karbonyldiimidazol, hvilket gir en forbindelse med formelen (b) å behandle en forbindelse fra trinn (a) med en reagens valgt fra gruppen bestående av ammoniakk, Re<->NH2, hydrazin, substituert hydrazin, hydroksylamin og substituert hydroksylamin, hvilket gir en forbindelse med formelen hvori Re er H eller W-Rd, hvori W er fraværende og Rd er som definert tidligere, (c) å eventuelt behandle forbindelsen fra trinn (b) hvori W er fraværende med et alkyleringsmiddel valgt fra gruppen bestående av Rd-halogen, hvilket gir en forbindelse hvori W er fraværende og Rd er som definert ovenfor; (f) å eventuelt avbeskytte og isolere den ønskede forbindelse.
  12. 12. Forbindelse ifølge krav l, karakterisert ved formelen IV, hvori R, R<c>, A, B, D og E er som beskrevet deri.
  13. 13. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved formelen VII. hvori A, B, D, E, og R er som definert deri.
  14. 14. Forbindelse ifølge krav 13, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er allyl; forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er -CH2CH2CH3; forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er -CH2CH2NH2; forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er -CH2CH=NOH; forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er -CH2CH2CH2OH; forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er -CH2CN; forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er -CH2CH(OH)CN; forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er -CH2CH=CH-(4-pyridyl); forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er -CH2CH=CH-(4-klorfenyl); forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er -CH2CH=CH-(4-fluorfenyl); forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er -CH2CH=CH-(4-metoksyfenyl); forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er -CH2CH2CH2-fenyl; forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er -CH2CH2CH2-(4-pyridyl); forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er -CH2CH=CH-(4-kinolyl); forbindelse med formel (VII)•. A, B, D, og E er H, R er -CH2CH2CH2-(4-kinolyl); forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er -CH2CH=CH-(5-kinolyl); forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er -CH2CH2CH2-(5-kinolyl); forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er -CH2CH=CH-(4-benzimidazolyl); forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er -CH2CH=CH-(8-kinolyl); forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er - CH2CH2NHCH2 - fenyl; forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er -CH2CH2NHCH2- (4-pyridyl) ; forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er -CH2CH2NHCH2- (4-kinolyl) ; forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er -CH2CH2NHCH2CH2- (2-klor f enyl) ; forbindelse med formel (VII): A, B og E er H, D er benzyl, R er allyl; forbindelse med formel (VII): A er benzyl, B, D og E er H, R er allyl; forbindelse med formel (VII): A og E er fenyl, B og D og er H, R er allyl; forbindelse med formel (VII): A er metyl, B, D og E er H, R er allyl; forbindelse med formel (VII): A og D er metyl, B og E er H, R er allyl; forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er -CH2CH=CH-(3-kinolyl); og forbindelse med formel (VII): A, B, D, og E er H, R er 3-(3-kinolyl) propyl.
NO19991022A 1996-09-04 1999-03-02 6-O-substituerte ketolider med antibakteriell aktivitet NO314230B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70777696A 1996-09-04 1996-09-04
US08/888,350 US5866549A (en) 1996-09-04 1997-07-03 6-O-substituted ketolides having antibacterial activity
PCT/US1997/015506 WO1998009978A1 (en) 1996-09-04 1997-09-02 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO991022D0 NO991022D0 (no) 1999-03-02
NO991022L NO991022L (no) 1999-05-03
NO314230B1 true NO314230B1 (no) 2003-02-17

Family

ID=27107953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19991022A NO314230B1 (no) 1996-09-04 1999-03-02 6-O-substituerte ketolider med antibakteriell aktivitet

Country Status (28)

Country Link
US (4) US6147197A (no)
EP (5) EP1291351B1 (no)
JP (1) JP4597274B2 (no)
KR (5) KR100568455B1 (no)
CN (4) CN1680419A (no)
AT (5) ATE299508T1 (no)
BG (1) BG63547B1 (no)
BR (1) BR9711661A (no)
CA (1) CA2263972C (no)
CZ (1) CZ300106B6 (no)
DE (5) DE69733422T2 (no)
DK (5) DK0929563T3 (no)
ES (5) ES2242813T3 (no)
HK (1) HK1021537A1 (no)
HR (5) HRP970473B1 (no)
HU (1) HU230166B1 (no)
ID (1) ID19406A (no)
IL (1) IL128681A0 (no)
NO (1) NO314230B1 (no)
NZ (1) NZ334274A (no)
PL (1) PL188173B1 (no)
PT (5) PT1291350E (no)
RO (1) RO121473B1 (no)
RU (1) RU2192427C2 (no)
SI (1) SI20023B (no)
SK (5) SK285534B6 (no)
TR (1) TR199901127T2 (no)
WO (1) WO1998009978A1 (no)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6495348B1 (en) 1993-10-07 2002-12-17 Regents Of The University Of Minnesota Mitomycin biosynthetic gene cluster
UA51730C2 (uk) * 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців
AP1060A (en) * 1998-01-02 2002-04-23 Pfizer Prod Inc Novel erythromycin derivatives.
EP0952157B1 (en) 1998-04-24 2003-06-18 Pfizer Products Inc. 9A, 11B-Dehydro derivatives of 9-oxime-3-keto-6-0-methylerythromycin
US6265202B1 (en) 1998-06-26 2001-07-24 Regents Of The University Of Minnesota DNA encoding methymycin and pikromycin
JP4573925B2 (ja) 1998-07-09 2010-11-04 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用
FR2780977B1 (fr) * 1998-07-09 2000-09-01 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2792637B1 (fr) * 1999-04-26 2001-06-01 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2785612A1 (fr) * 1998-11-10 2000-05-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
TR200200435T2 (tr) 1998-11-03 2002-07-22 Pfizer Products Inc. Yeni makrolit antibiyotikler.
ATE266036T1 (de) * 1999-03-15 2004-05-15 Abbott Lab 6-o-substitutierte makroliden mit antibakterieller wirkung
KR100710605B1 (ko) 1999-04-16 2007-04-24 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 매크롤라이드 항감염제
US6939861B2 (en) 1999-04-16 2005-09-06 Kosan Biosciences, Inc. Amido macrolides
US6514944B2 (en) 1999-04-16 2003-02-04 Kosan Biosciences, Inc. Macrolide antiinfective agents
US6451768B1 (en) 1999-04-16 2002-09-17 Kosan Biosciences, Inc. Macrolide antiinfective agents
MXPA01012661A (es) * 1999-06-07 2002-07-22 Abbott Lab Derivados de 6-o-carbamato quetolida.
US6420535B1 (en) * 1999-06-07 2002-07-16 Abbott Laboratories 6-O-carbamate ketolide derivatives
US6437106B1 (en) * 1999-06-24 2002-08-20 Abbott Laboratories Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives
US6417366B2 (en) * 1999-06-24 2002-07-09 Abbott Laboratories Preparation of quinoline-substituted carbonate and carbamate derivatives
EP1101769A3 (en) 1999-11-18 2001-10-24 Pfizer Products Inc. Nitrogen containing erythromycin derivatives
US6472372B1 (en) 2000-12-06 2002-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials
US6756359B2 (en) * 2001-07-03 2004-06-29 Chiron Corporation C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity
US6713455B2 (en) 2001-09-17 2004-03-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 6-O-carbamate-11,12-lacto-ketolide antimicrobials
US6673774B2 (en) * 2001-12-03 2004-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 11-O-substituted macrolides and their descladinose derivatives
HUP0500018A3 (en) 2001-12-05 2009-09-28 Ortho Mcneil Pharm Inc 6-o-acyl ketolide derivatives of erythromycine processes for preparing them and using them as antibacterials
US6831068B2 (en) * 2002-02-13 2004-12-14 Abbott Laboratories Macrolide antibacterial compounds
JP2005522453A (ja) * 2002-02-13 2005-07-28 アボット・ラボラトリーズ マクロライド抗菌化合物
US20030162729A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-28 Zhenkun Ma Macrolides with activity against methicillin-resistant staphylococcus aureus
AU2003217676B2 (en) 2002-02-22 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6995143B2 (en) 2002-02-28 2006-02-07 Basilea Pharmaceutica Ag Macrolides with antibacterial activity
US7273853B2 (en) * 2002-05-13 2007-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicyclic ketolide derivatives
US6841664B2 (en) * 2002-07-25 2005-01-11 Enanra Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4-carbon bridged ketolides
US7910558B2 (en) * 2002-05-13 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof
US6825172B2 (en) 2002-05-31 2004-11-30 Janssen Pharmaceutica, Nv 3-descladinosyl-6-O-carbamoyl and 6-O-carbonoyl macrolide antibacterial agents
WO2004078771A1 (ja) * 2003-03-07 2004-09-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ２－フルオロ－６－ｏ－置換ケトライド誘導体
US7601695B2 (en) * 2003-03-10 2009-10-13 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial agents
EP1618120A2 (en) * 2003-04-25 2006-01-25 Chiron Corporation Novel ketolide derivatives
US6790835B1 (en) * 2003-06-05 2004-09-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic macrolide derivatives
US20040254126A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Yao-Ling Qiu 11-12 Bicyclic erythromycin derivatives
WO2005028493A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-31 Chiron Corporation Antimicrobial derivatives
GB0327720D0 (en) * 2003-11-28 2003-12-31 Biotica Tech Ltd Erythromycins and process for their preparation
US7414030B2 (en) * 2004-01-07 2008-08-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 Bicyclic erythromycin derivatives
WO2005070113A2 (en) * 2004-01-09 2005-08-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9n-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives
US7384921B2 (en) * 2004-02-20 2008-06-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives
FR2874922A1 (fr) * 2004-07-30 2006-03-10 Palumed Sa Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
BRPI0514381A (pt) * 2004-07-30 2008-06-10 Palumed Sa compostos hìbridos de aminoquinolina-antibiótico, composições farmacêuticas, método de preparação e uso destes
WO2006065743A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetracylic bicyclolides
EP2233493A1 (en) * 2004-12-21 2010-09-29 Pfizer Products Inc. Macrolides
US7517859B2 (en) * 2005-05-04 2009-04-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Spirocyclic bicyclolides
US7384922B2 (en) * 2005-05-04 2008-06-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives
US20060252710A1 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 Guoqiang Wang 6-11 Bridged oxime erythromycin derivatives
EP1985620A4 (en) 2006-02-07 2012-08-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd COMPOUND 10a-AZALIDE
CA2661538A1 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Wockhardt Research Centre Novel macrolides and ketolides having antimicrobial activity
US8293715B2 (en) 2007-08-06 2012-10-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 10a-Azalide compound crosslinked at 10a- and 12-positions
US8354383B2 (en) * 2007-09-17 2013-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bridged biaryl macrolides
CA2699733C (en) * 2007-09-17 2013-01-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bridged biaryl macrolides
US8273720B2 (en) * 2007-09-17 2012-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives
WO2009055557A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of macrolide antibacterial agents
TW200946109A (en) * 2008-05-09 2009-11-16 Enanta Pharm Inc Anti-bacterial activity of 9-hydroxy derivatives 6, 11-bicyclolides
US8299035B2 (en) 2008-05-15 2012-10-30 Taisho Pharmaceutucal Co., Ltd. 10a-azalide compound having 4-membered ring structure
US8796232B2 (en) 2008-10-24 2014-08-05 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating resistant diseases using triazole containing macrolides
CN102459296B (zh) 2009-05-27 2014-10-29 沃克哈特研究中心 具有抗微生物活性的酮内酯类化合物
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
JP5914335B2 (ja) 2009-09-10 2016-05-11 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド マラリア、結核、及びｍａｃ病の治療方法
WO2011119604A1 (en) 2010-03-22 2011-09-29 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of a macrolide, and uses therefor
BR112012029586A2 (pt) 2010-05-20 2016-08-02 Cempra Pharmaceuticals Inc processos para preparar macrolídeos e cetolídeos e intermediários dos mesmos
US8796474B1 (en) 2010-08-23 2014-08-05 Rutgers, The State University Of New Jersey Macrolide compounds and methods and intermediates useful for their preparation
KR20180110181A (ko) 2010-09-10 2018-10-08 셈프라 파마슈티컬스, 인크. 질환을 치료하기 위한 수소결합 형성 플루오로 케토라이드
CA2964104A1 (en) 2010-12-09 2012-06-14 Wockhardt Limited Ketolide compounds
AR085286A1 (es) * 2011-02-21 2013-09-18 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4
US9206214B2 (en) 2011-03-01 2015-12-08 Wockhardt Ltd. Process for preparation of ketolide intermediates
CN103619863B (zh) 2011-03-22 2016-03-16 沃克哈特有限公司 酮内酯化合物的制备方法
CN102766089A (zh) * 2011-05-06 2012-11-07 上海医药工业研究院 3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-卤代物及其制备方法
CN102766181A (zh) * 2011-05-06 2012-11-07 上海医药工业研究院 6-o-取代的红霉素衍生物的制备方法
CA2868262A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics
JP5857008B2 (ja) * 2012-08-20 2016-02-10 大正製薬株式会社 Ｃ−４”位置換マクロライド誘導体を含有する医薬
GB201217310D0 (en) 2012-09-27 2012-11-14 C10 Pharma As Compounds
CN105163785A (zh) 2013-03-14 2015-12-16 森普拉制药公司 用于治疗呼吸道疾病的方法及其制剂
CA2907085A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents
AR102810A1 (es) 2014-08-18 2017-03-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de macrólido sustituido en la posición c-4
WO2018067663A2 (en) * 2016-10-04 2018-04-12 Biopharmati Sa Ketolides having antibacterial activity
WO2018161039A1 (en) * 2017-03-03 2018-09-07 Synovo Gmbh Novel anti-infective and anti-inflammatory compounds
CN109942653B (zh) * 2019-02-27 2021-06-25 北京理工大学 一种红霉素衍生物及其制备方法
EP4069251A4 (en) * 2019-12-02 2023-12-06 Aliquantumrx, Inc. CETHROMYCIN SALTS AND POLYMORPHS FOR THE TREATMENT OF CETHROMYCIN SALTS AND POLYMORPHS
CN113817008B (zh) * 2021-07-15 2023-05-23 湖州师范学院 新型琥珀酰基十六元大环内酯的制备方法及用途

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR960000434B1 (ko) * 1986-12-17 1996-01-06 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법
WO1992006991A1 (fr) * 1990-10-15 1992-04-30 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycine modifiee en 2' ou derive de cette substance
IL114589A (en) * 1990-11-21 1999-12-22 Roussel Uclaf Intermediates for the preparation of the history of erythromycin
DE69127457T2 (de) * 1990-11-28 1998-01-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo 6-0-methylerythromycin a-derivat
WO1993013663A1 (en) * 1992-01-17 1993-07-22 Abbott Laboratories Method of directing biosynthesis of specific polyketides
US5523399A (en) * 1991-12-27 1996-06-04 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 5-O-desosaminylerythronolide derivatives
CA2093303C (en) * 1992-04-09 1998-11-24 Abraham Araya Aluminosilicates
US5591837A (en) * 1992-04-22 1997-01-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 5-O-desosaminylerythronolide a derivative
US5527780A (en) * 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
FR2697524B1 (fr) * 1992-11-05 1994-12-23 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2702480B1 (fr) * 1993-03-09 1995-04-28 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2713226B1 (fr) * 1993-12-03 1996-01-05 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2718450B1 (fr) * 1994-04-08 1997-01-10 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2719587B1 (fr) * 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2732023B1 (fr) * 1995-03-22 1997-04-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2732684B1 (fr) * 1995-04-06 1997-04-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2738571B1 (fr) * 1995-09-11 1997-10-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl- erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs
DE69631609T2 (de) * 1995-11-08 2005-01-05 Abbott Laboratories, Abbott Park Tricyclische erythromycinderivate
US6274715B1 (en) * 1995-11-08 2001-08-14 Abbott Laboratories Tricyclic erythromycin derivatives
UA51730C2 (uk) * 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців
AU4472797A (en) * 1996-10-31 1998-05-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycin a derivatives
US6171807B1 (en) * 1996-11-13 2001-01-09 Associates Of Cape Cod, Inc. Detection and quantitation of endotoxin by fluorescence polarization

Also Published As

Publication number Publication date
DE69733369T2 (de) 2006-01-26
ATE296308T1 (de) 2005-06-15
KR20050043993A (ko) 2005-05-11
ES2244716T3 (es) 2005-12-16
ATE296831T1 (de) 2005-06-15
CN1680418A (zh) 2005-10-12
DE69733369D1 (de) 2005-06-30
SK285536B6 (sk) 2007-03-01
BG63547B1 (bg) 2002-04-30
CN1680419A (zh) 2005-10-12
SI20023B (en) 2001-02-28
RO121473B1 (ro) 2007-06-29
KR20050044816A (ko) 2005-05-12
SK285535B6 (sk) 2007-03-01
PT929563E (pt) 2005-10-31
CN1237183A (zh) 1999-12-01
HU230166B1 (hu) 2015-09-28
SK28699A3 (en) 2000-03-13
KR20050043994A (ko) 2005-05-11
CN100460415C (zh) 2009-02-11
AU729348B2 (en) 2001-02-01
DE69733370D1 (de) 2005-06-30
CA2263972C (en) 2008-01-29
DE69733422D1 (de) 2005-07-07
DK1291352T3 (da) 2005-09-19
HUP9902869A2 (hu) 2000-02-28
KR20000068435A (ko) 2000-11-25
DK1291353T3 (da) 2005-10-03
DE69733723T2 (de) 2006-04-20
DE69733422T2 (de) 2006-05-04
ES2242811T3 (es) 2005-11-16
HRP20060277B1 (hr) 2014-04-11
TR199901127T2 (xx) 1999-07-21
ID19406A (id) 1998-07-09
DE69733439T2 (de) 2006-05-04
KR100610043B1 (ko) 2006-08-08
HRP20060275B1 (hr) 2014-04-11
HRP970473A2 (en) 1998-08-31
PT1291351E (pt) 2005-11-30
ATE296307T1 (de) 2005-06-15
ES2242983T3 (es) 2005-11-16
JP4597274B2 (ja) 2010-12-15
SK285533B6 (sk) 2007-03-01
EP1291353B1 (en) 2005-06-01
EP1291352A1 (en) 2003-03-12
IL128681A0 (en) 2000-01-31
CN100441591C (zh) 2008-12-10
CA2263972A1 (en) 1998-03-12
SK285534B6 (sk) 2007-03-01
KR100576988B1 (ko) 2006-05-10
EP1291353A1 (en) 2003-03-12
PL332009A1 (en) 1999-08-16
HRP20060277A2 (en) 2007-10-31
PT1291352E (pt) 2005-09-30
DE69733439D1 (de) 2005-07-07
WO1998009978A1 (en) 1998-03-12
EP1291351A1 (en) 2003-03-12
HK1021537A1 (en) 2000-06-16
NZ334274A (en) 2001-02-23
EP1291351B1 (en) 2005-07-13
KR100568455B1 (ko) 2006-04-07
HUP9902869A3 (en) 2001-04-28
CZ68599A3 (cs) 1999-08-11
CZ300106B6 (cs) 2009-02-11
EP0929563B1 (en) 2005-06-01
KR100523679B1 (ko) 2005-10-26
PT1291350E (pt) 2005-09-30
HRP20060275A2 (en) 2007-10-31
NO991022D0 (no) 1999-03-02
US6028181A (en) 2000-02-22
HRP20060276B1 (hr) 2014-04-25
ATE296832T1 (de) 2005-06-15
ATE299508T1 (de) 2005-07-15
EP0929563A1 (en) 1999-07-21
PL188173B1 (pl) 2004-12-31
CN1273475C (zh) 2006-09-06
BR9711661A (pt) 1999-08-24
NO991022L (no) 1999-05-03
BG103292A (en) 1999-12-30
HRP20060278B1 (hr) 2014-04-11
ES2242813T3 (es) 2005-11-16
JP2001500855A (ja) 2001-01-23
DK1291350T3 (da) 2005-09-26
EP1291350A1 (en) 2003-03-12
HRP20060278A2 (en) 2007-10-31
DE69733370T2 (de) 2006-02-02
ES2242812T3 (es) 2005-11-16
EP1291350B1 (en) 2005-05-25
US6147197A (en) 2000-11-14
DK1291351T3 (da) 2005-10-24
USRE39591E1 (en) 2007-04-24
DK0929563T3 (da) 2005-10-03
HRP970473B1 (en) 2007-02-28
RU2192427C2 (ru) 2002-11-10
DE69733723D1 (de) 2005-08-18
EP1291352B1 (en) 2005-05-25
US6075133A (en) 2000-06-13
SK286181B6 (sk) 2008-04-07
HRP20060276A2 (en) 2007-10-31
CN1680420A (zh) 2005-10-12
AU4178097A (en) 1998-03-26
PT1291353E (pt) 2005-10-31
SI20023A (sl) 2000-02-29
KR20050044815A (ko) 2005-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314230B1 (no) 6-O-substituerte ketolider med antibakteriell aktivitet
JP5107303B2 (ja) 抗菌活性を有する６−ｏ−置換ケトリド
AU729348C (en) 6-O-substituted ketolides having antibacterial activity
CA2564020C (en) 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired