SK285533B6 - 6-O-substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy - Google Patents

6-O-substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK285533B6
SK285533B6 SK286-99A SK28699A SK285533B6 SK 285533 B6 SK285533 B6 SK 285533B6 SK 28699 A SK28699 A SK 28699A SK 285533 B6 SK285533 B6 SK 285533B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
quinolyl
compounds
compound
substituted
Prior art date
Application number
SK286-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK28699A3 (en
Inventor
Yat Sun Or
Zhenkun Ma
Richard F. Clark
Daniel T. Chu
Jacob J. Plattner
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27107953&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK285533(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/888,350 external-priority patent/US5866549A/en
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of SK28699A3 publication Critical patent/SK28699A3/sk
Publication of SK285533B6 publication Critical patent/SK285533B6/sk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00Processes for the preparation of sugar derivatives
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Antimikrobiálne zlúčeniny všeobecného vzorca (III), ich farmaceuticky prijateľné soli, farmaceutické kompozície s ich obsahom, ich použitie a spôsobyich prípravy.

Description

Predkladaný vynález sa týka nových semi-syntetických makrolidov s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutických kompozícii obsahujúcich tieto zlúčeniny a medicínskeho použitia. Presnejšie sa predkladaný vynález týka 6-0-substituovaných ketolidových derivátov erytromycínu, kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny a použitia takýchto derivátov na prípravu liečiva na liečenie bakteriálnych infekcii.
Doterajší stav techniky
Erytromyciny A až D, predstavované vzorcom (I)
Erytromycin B
A -OH CHj
B -H ch’
C -OH •H
D •H -H
sú dobre známymi a účinnými antibaktcriálnymi činidlami, ktoré sú vo veľkom rozsahu používané na liečbu a prevenciu bakteriálnych infekcií. Ale, ako pri iných antibakteriálnych činidlách, boli identifikované bakteriálne kmene rezistentné alebo nedostatočne citlivé na erytromycin. Ďalej, erytromycín A má tiež iba slabú aktivitu proti gram-negatívnym baktériám. Preto trvá potreba identifikácie nových derivátov erytromycínu, ktoré budú mať vylepšenú antibakteriálnu aktivitu, ktoré budú menej ohrozené vznikom rezistencie, ktoré budú mať požadovanú aktivitu proti gram-negatívnym baktériám, alebo ktoré budú mať neočakávanú selektivitu proti cieľovým mikroorganizmom. V dôsledku toho pripravili mnohí výskumníci chemické deriváty erytromycínu s cieľom získať analógy s modifikovaným alebo zlepšeným profilom antibiotickej aktivity.
Európska patentová prihláška EP-A-0 487 411 opisuje 6-O-substituované deriváty erytromycínu. U.S. patent 5,527,780 opisuje 6-O-metyl deriváty erytromycínu. Prihláška FR-A-2738571, ktorá bola podaná 11. septembra 1995 a zverejnená 10. marca 1997 opisuje 5-O-desosaominyl 6-O-metyl deriváty erytronolidu a spôsoby ich prípravy. Dokument WO 97/17356, ktorý je súčasťou stavu techniky podľa článku 54(3) a (4) EPD, opisuje 6-O-substituované tricyklické deriváty erytromycínu a ich medziprodukty.
U.S. patent 5,444,051 opisuje 6-O-substituované deriváty 3-oxoerytromycinu A, v ktorých sú substituenty vybrané zo skupiny zahŕňajúcej alkyl, -CONH2, CONHC(O)alkyl a -CONHSO2alkyl. PCT prihláška WO 97/10251, publikovaná 20.3.1997 opisuje 6-O-metyl-3-deskladinózové deriváty erytromycínu.
Európska patentová prihláška 596802, publikovaná 11. 5. 1994, opisuje bicyklickc 6-O-metyl-3-oxo deriváty erytromycínu A.
PCT prihláška WO 92/09614, publikovaná 11.6.1992, opisuje 6-O-metyl deriváty erytromycínu A.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález obsahuje novú triedu 6-O-substituovaných derivátov erytromycínu, ktoré majú zvýšenú stabilitu proti kyselinám oproti erytromycínu A a 6-0
-metyl-erytromycinu A a ktoré majú zvýšenú aktivitu pre gram-negatívne baktérie a gram-pozitívne baktérie rezistentné namakrolidy.
Predkladaný vynález zlúčeniny sa týka zlúčenín vzorca:
alebo ich farmaceutický prijateľnej soli,
Rc je vodík alebo ochranná skupina hydroxylovej skupiny;
L je metylén alebo karbonyl, s podmienkou, že pokiaľ L je metylén, tak T je -O-,
T je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -0-, -NH- a -N(W-Rd)-, kde W nie je prítomný alebo je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -0-, -NH-CO-, -N=CH- a -NH-; a
Rd je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) vodíka, (2) CrC6alkylu prípadne substituovaného jedným alebo viac substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
(a) arylu, (b) substituovaného arylu, (c) heteroarylu, (d) substituovaného heteroarylu, (e) hydroxylovej skupiny, (f) CrC6alkoxyskupiny, (g) NR'R8, kde R7 a R8 sú nezávisle vybrané z vodíka alebo CrC()alkylu, alebo tvoria R7 a R8 dohromady s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, 3- až 7-členný kruh, ktorý v prípade, že ide o 5- až 7-členný kruh, môže prípadne obsahovať heterofunkciu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z -Ο-, -NH-, -N-(CrC6alkyl-)-, -N(aryl)-, -N(aryl-CrC6alkyl-)-, -N(substituovaný aryl-CrC6alkyl-)-, -N(heteroaryl)-, -N( hetcroar_vl-C -Ctlalkyl-)-, -N(substituovaný heteroaryl-Cj-C6alkyl-)- a -S- alebo -S(O)„-, kde n je 1 alebo 2, (h) -CH--M-R9, kde M je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) -C(O)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N= (v) -N(CH})-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(0)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -0-, (xi) -S(O)n-, kde n je 0, 1 alebo 2, (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)-, (xiv) -C(O)- a R9 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) CrC6alkylu, prípadne substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (aa) arylu, (bb) substituovaného arylu, (cc) heteroarylu a (dd) substituovaného heteroarylu, (ii) arylu, (iii) substituovaného arylu, (iv) heteroarylu, (v) substituovaného heteroarylu a (vi) heterocykloalkylu, (3) C3-C7-cykloalkylu, (4) arylu, (5) substituovaného arylu, (6) heteroarylu a (7) substituovaného heteroarylu;
a
R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) metylu substituovaného skupinou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z (a) CN, (b) F, (c) -CO2R16, kde R16 je arylom substituovaný CrC3alkyl alebo heteroarylom substituovaný CrC3alkyl, (d) S(O)nR10, kde R10 je C!-C3alkyl alebo arylom substituovaný CrC3alkyl alebo heteroarylom substituovaný CrC3alkyl a n je 0, 1 alebo 2, (e) NHC(O)R10, (f) NHC(O)NRR12, kde R11 a R12 sú nezávisle vybrané zo skupiny: vodík, C| C3alkyl, CrC3alkyl substituovaný arylom, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu a (j) substituovaného heteroarylu, (2) C 2-C10oalkylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) hydroxylovej skupiny, (c) C|-C3alkoxyskupiny, (d) Ci-C3alkoxy-C1-C3alkoxyskupiny, (e) oxoskupiny, (f) -n3, (g) -CHO, (h) -O-SO2-(substituovaný CrC6alkyl), (i) NRI3R , kde R13 a R14 sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (i) vodíka, (ii) CrC12alkylu, (iii) substituovaného CrC|2alkylu, (iv) C3-C|2alkenylu, (v) substituovaného C3-C12alkenylu, (vi) C3-C12alkinylu, (vii) substituovaného C3-C]2alkinylu, (viii) arylu, (ix) C3-C8cykloalkylu, (x) substituovaný C3-C8cykloalkylu, (xi) substituovaného arylu, (xii) heterocykloalkylu, (xiii) substituovaného heterocykloalkylu, (xiv) CrCi2alkylu substituovaného arylom, (xv) C]-C|2alkylu substituovaného substituovaným arylom, (xvi) C,-C1:alkylu substituovaného heterocykloalkylom, (xvii) C]-C12alkylu substituovaného substituovaným heterocykloalkylom, (xviii) C|-C12alkylu substituovaného C3-C8cykloalkylom, (xix) C,-C12alkylu substituovaného substituovaným C3-C8cyklo-alkylom, (xx) heteroarylu, (xxi) substituovaného heteroarylu, (xxii) CrC12alkylu substituovaného heteroarylom a (xxiii) C|-C|2alkylu substituovaného substituovaným heteroarylom, alebo tvoria R13 a R14 spolu s atómom, na ktorý sú naviazané, 3-10 členný heterocykloalkylový kruh, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (i) halogénu, (ii) hydroxylovej skupiny, (iii) CrC3alkoxyskupiny, (iv) C1-C3alkoxy-C1 -C3alkoxyskupiny, (v) oxoskupiny, (vi) CrC3alkylu, (vii) halogén-CrC3alkylu a (viii) C1-C3alkoxy-C1-C3alkylu,
0)-co2r'°, (k) -C(0)NRR12, (l) =N-O-R10, (m) -C s N, (n) O-S(O)nRw, kde n je 0, 1 alebo 2, (o) arylu, (p) substituovaného arylu, (q) heteroarylu, (r) substituovaného heteroarylu, (s) substituovaného C3-Cscykloalkylu, (t) Cj-Cr/alkylu substituovaného heteroarylom, (u) heterocykloalkylu, (v) substituovaného heterocykloalkylu, (w) NHC(O)R10, (x) NHC(O)NRR12, (y) =N-NR13R14, (z) =N-R9, (aa) =N-NHC(O)R'°, (bb) =N-NHC(0)NRR12, (3) C3-alkenylu substituovaného skupinou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) -CHO, (c) -CO2R10, (d) -C(O)-R9, (e) -C(O)NRR12 (f) -C = N, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, (j) substituovaného heteroarylu, (k) C3-C7cykloalkylu a (l) C>-C12alkylu substituovaného heteroarylom, (4) C4-C10alkenylu, (5) C4-C,0alkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) CrC3alkoxyskupiny, (c) oxoskupiny, (d) -CHO, (e) -CO2R10, (f) -C(O)NRR12, (g) -nr13r14, (h) =N-O-R10, (i) -C = N, (j) O-S(O)„R10, (k) arylu, (l) substituovaného arylu, (m) heteroarylu, (n) substituovaného heteroarylu, (o) C3-C7cykloalkylu, (p) C|-C12alkylu substituovaného heteroarylom, (q) NHC(Ô)R10, (r) NHC(O)NR‘'R12, (s) =N-NR13R14, (t) =N-R9, (u) =N-NHC(O)R'°, a (v) -N-NHC(O)NR”R12, (6) C3-C10alkinylu a (7) C3-C10alkinylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) trialkylsilylu, (b) arylu, (c) substituovaného arylu, (d) heteroarylu a (e) substituovaného heteroarylu.
Predkladaný vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií zahŕňajúcich terapeuticky účinné množstvo definovanej zlúčeniny, v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné pri liečení bakteriálnych infekcií u cicavca, ktorý potrebuje takúto terapiu, kde uvedenému cicavcovi je podané terapeuticky účinné množstvo definovanej zlúčeniny.
V rámci ďalšieho uskutočnenia poskytuje predkladaný vynález spôsob prípravy 6-O-substituovaných makrolidových derivátov uvedeného vzorca (III).
Detailný opis vynálezu
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny vzorca (III)
kde R, Rc, L a T sú definované.
Výhodné zlúčeniny vzorca (III), v ktorých Rc je ochranná skupina hydroxylovej skupiny, sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo:
zlúčeniny vzorca (III); Rc je acetyl, L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH2;
zlúčeniny vzorca (III); Rc je acetyl, L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
zlúčeniny vzorca (III); Rc je benzoyl, L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
zlúčeniny vzorca (III); R° je propanoyi, L je CO, T je NH, R jc -CH2CH=CH-(3-chinolyl) a zlúčeniny vzorca (III); Rc je etylsukcinoyl, L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl).
Vo výhodnom uskutočnení zlúčenín vzorca (III) podľa predloženého vynálezu sú zlúčeniny vzorca (IX)
kde L, T a R sú definované.
Príklady zlúčenín tohto uskutočnenia zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na:
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH2; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-fcnyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2CH2-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4-chlorofenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2NH2; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=NOH; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2CH2OH; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2F;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2-(4-pyridyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2-(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH(OH)CN, zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CN;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4-metoxyfenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4-fluorofenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(8-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2NHCH2-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2-fenyl; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, Tje O, Rje -CH2-(4-pyridyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2-(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, Tje O, Rje
-(4-pyridyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, Tje O, Rje -(4-pyridyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, Tje O, Rje -(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, Tje O, Rje
-(5-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, Tje O, Rje -(5-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -(4-benzoxazolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je O, Rje -(4-benzimidazolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH2; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2CH2NH2;
CH2CH=CHCH2CH2CH2ch2ch-chCH2CH2CH2ch2ch=chch2ch2ch2ch2ch=chch2ch=ch4 zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOH; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2OH;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2F; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2-(4-pyridyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH(OH)CN;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2-(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CN; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-chlórfenyl);
zlúčeninu vzorca (ΓΧ): L je CO, T je NH, R ie -CH2CH=CH-(4-fluórfenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2-(4-metoxyfenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-metoxyfenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH(3-chloro-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH,-(2- chlórfenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, TjeNH, R je -CH2-fenyl; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-(4-pyridyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, TjeNH, Rje-CH2CH=CH-(4-pyridyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2-(4-pyridyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-fluór-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, TjeNH, R je -CH2CH2CH2-(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-kyán-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2-(5-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T jc NH, R je -CH2CH=CH-(4-benzoxazolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-benzimidazolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, TjeNH, R je -CH2CH=CH-(3-metoxy-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-(2-naftyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je N(CH3), R je -CH2CH=CH2;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je N(CH3), R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je N(CH2CH2N(CH3)2), R je -CH2CH=CH2;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je N(CH2CH2N(CH3)2), R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, Tje NH, R je CH2CH=CH-(3-pyridyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-izochinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, Tje NH, R je -CH2CH=CH-(8-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, R je -CH2CH-CH-(5-indolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH-(6-chlór-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH-(3,4-etyléndioxyfenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH-(3-nitrofenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH-(6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-nitrochinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH2CH=CH-(5-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH-(2-metyl-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rc je acetyl; R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH-(5-izochinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH-(7-nitro-6-chinoxalinyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, Tje NH, Rje -CH2CH=CH-(6-amino-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH-(l,8-naftyridín-3-yl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, Tje NH, Rje -CH2CH=CH-(6-(acetylamino)-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH-(5-benzimidazolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, Tje NH, R je -CH2CH=CH-(6-chinoxalinyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, Tje NH, Rje -CH2CH=CH-(6-hydroxy-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-metoxy-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH-(5-nitro-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH-(8-nitro-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, Tje NH, Rje -CH2CH=CH-(2-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH-(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, Tje NH, Rje -CH2CH=CH-(4-karboxyl-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, Tje NH, Rje -CH2CH=CH-(6-fluór-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, Tje NH, Rje -CH2CH=CH-(6-metoxykarbonyl-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH-(6-aminokarbonyl-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH-(6-kyán-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH2CH=CH-(3-bróm-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2C(O)H; zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2CH2NHCH2-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH,-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2CH2-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2(6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NO(fenyľ);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(fenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH-CH-NOCH2(4-NO2-fenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(4-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (JX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(2-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(l-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, Tje NH, R je -CH2CH2NHOCH2-(fenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHOCH2-(4-NO2-fenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, TjeNH, Rje -CH2C(O)-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, TjeNH, Rje -CH2C(O)-(4-F-fenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, R je -CH2CH=NNHC(O)fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, TjeNH, Rje -CH2CH2CH2-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2(2-(3 -chin ol yljcyklopropyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2-C = C-H; zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, TjeNH, Rje -CH2-C = C-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, TjeNH, Rje -CH2-C = C-(6-nitro-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, R je -CH2-C = C-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T jeNH, R je -CH2-C = C-naftyl;
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2-C = C-(2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, R je -CH2-C = C-(6-metoxy-2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, TjeNH, Rje -CH2-C = C-(6-chloro-2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2-C = C-(6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T jeNH, Rje -CH2-C = C-(2-metyl-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2-C = C-(l-fenyletenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, Tje NH, Rje -CH,-C= C-Br; zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T jeNH, Rje -CH2CH(OH)-fenyl;
zlúčeninu vzorca (JX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH(OH)CH2OH;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NHNH2, R je -CH2CH=CH2;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NHNH2, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NHNH2, R je -CH2CH2CH2-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je nh2, R je
-CH2CH=CH-naftyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je nh2, R je
-CH2CH=CH-(3-(2-furanyl)-6-ch inolyl );
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je nh2, R je
-CH2CH=CH-(8-chloro-3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je
-CH2CH=CH-(4-chloro-2-trifluoromety 1-6-chi nolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je nh2, R je
-CH2CH=CH-(6-benzoyl-2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je nh2, R je
-CH2CH=CH-(7-metoxy-2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je nh2, R je
-CH2CH=CH-(3-fenyl-6-c hinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je nh2, R je
-CH2CH=CH-(3-(2-pyridyl)-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je nh2, R je
-CH2CH=CH-(3-(2-tiofenyl)-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je nh2, R je
-CH2CH=CH-(4-metylnaftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je
-CH2CH=CH-(7-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je
-CH2CH=CH-(4-fluómaftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je
-CH2CH=CH-(3-bifenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je nh2, R je
-CH2CH=CH-(5-nitronaftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je nh2, r je
-CH2CH=CH-(4-pyrolylfenyI);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je nh2, R je
-CH2CH=CH-(6-metoxy-2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je nh2, R je
-CH2CH=CH-(3,5 -dichlórfenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH2, Rje -CH2-(3-jódfenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH2, Rje -CH2-(3-(2-furanyljfenyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(6-hydroxy-2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(6-(2-brómetoxy)-2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(6-(2-tetrazolyl)etoxy-2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-naftyl;
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je NH, R je -CH2CH ^C-(2-fenyletenyi);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(5-(3-izoxazolylj-2-tiofenyl).
Výhodnejšie zlúčeniny vzorca (IX) sú tie zlúčeniny, ktoré sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej: zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je O, Rje -CH2CH=CH2; zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je O, Rje -CH2CH=CH-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): Lje CO, T je O, Rje -CH2CH=CH-(3-chinoIyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je co, T je NH, R je
-CH2CH=CH2;
zlúčeninu vzorca (IX): L je co, T je NH, R je
-CH2CH=CH-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je co, T je NH, R je
-CH2CH=CH-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L j e CO, T je N( CH3), R je
-CH2CH=CHZ;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je N(CH3), R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je N(CH2CH2N(CH3)2), Rjc -CH2CH=CH2; zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je N(CH2CH2N(CH3)2),
Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
-CH2CH=CH-(3-pyridyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
-CH2CH=CH-(2-naftyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
-CH2CH=CH-(4-izochinolyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
-CH2CH=CH-(8-chinolyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
-CH2CH=CH-(6-chinolyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
-CH2CH=CH-(6-nitrochinolyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
-CH2CH=CH-(5-chinolyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
-CH2CH=CH-(6-amino-3 -chinolyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
-CH2CH=CH-(l,8-naftyridín-3-yl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
-CH2CH=CH-(6-(acetylamino)-3-chinolyl): zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
-CH2CH=CH-(6-chinoxalinyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
-CH2CH=CH-(6-hydroxy-3-chinolyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
-CH2CH=CH-(6-metoxy-3-chinolyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
-CH2CH=CH-(5-nitro-3-chinolyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
-CH2CH=CH-(8-nitro-3-chinolyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
-CH2CH=CH-(2-chinolyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
-CH2CH=CH-(4-chinolyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
-CH2CH=CH-(4-karboxyl-3-chinolyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
-CH2CH=CH-(6-fluór-3-chinolyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
-CH2CH=CH-(6-metoxykarbonyl-3-chinolyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
-CH2CH=CH-(6-aminokarbonyl-3-chinolyl), zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
-CH2CH=CH-(6-kyán-3-chinolyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
-CH2CH=CH-(3-bróm-6-chinolyl); zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
-(2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2C = C-(6-metoxy-2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2C2= C-(6-chlór-2-naftyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH2C2= C-(6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je N(NH)2, R je
-CH2CH=CH2;
zlúčeninu vzorca (IX): L -CH2CH=CH-(3-chinolyl); je CO, T je N(NH2), R J e
zlúčeninu vzorca (IX): L -CH2CH2CH2-(3-chinolyl); je CO, T je N(NH2), R je
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T ie NH2, R je -CH2CH=CH-naftyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je
-CH2CH=CH-(3-(2-pyridyl)-6-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je
-CH2CH=CH-(7-chinolyl) a zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
-CH2CH=CH-(5-(3-izoxazolyl)-2-tiofenyl).
Ďalším uskutočnením vynálezu je spôsob prípravy 6-0-substituovaných makrolidových zlúčenín vzorca
kde Rc je vodík alebo ochranná skupina hydroxylovej skupiny;
Ljc karbonyl;
Tje O a
R má uvedený význam , pričom tento spôsob zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca
-CH2CH2CH2-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-(2-(3-chinolyljcyklopropyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2C = CH;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2C = C-(3-chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2C = C-(6-nitro-3 -chinolyl);
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH2C = C-fenyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, Tje NH, Rje -CH2C = C-naftyl;
zlúčeninu vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2C = Ckde Rc je ochranná skupina hydroxylovej skupiny, s karbonyldiimidazolom a hexametyldisilazidom sodným za vzniku požadovanej zlúčeniny, kde Rc je ochranná skupina hydroxylovej skupiny, prípadne odstránenie ochranných skupín a izolovanie požadovanej zlúčeniny.
Poskytnutý je tiež spôsob prípravy 6-O-substituovaných makrolidových zlúčenín vzorca:
kde
Rc je vodík alebo ochranná skupina hydroxylovej skupiny;
L je karbonyl,
T je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -NH- a -N(W-Rd)-, kde W, Rd a R majú uvedený význam, pričom tento spôsob zahŕňa: a) reakciu zlúčeniny vzorca
kde Rc je ochranná skupina hydroxylovej skupiny, s hexametyldisilazidom sodným a karbonyldiimidazolom za
b) reakciu zlúčeniny z kroku (a) s činidlom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z amoniaku, Re-NH2, hydrazínu, substituovaného hydrazínu, hydroxylamínu a substituovaného hydroxylamínu, za vzniku zlúčeniny vzorca
kde Rc je H alebo W-Rd, kde W nie je prítomný alebo je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -0-, -NH-C0-, -N=CH- a -NH-, (c) prípadne reakciu zlúčeniny z kroku (b), kde W nie je prítomný alebo je -NH-, s alkylačným činidlom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej R -halogén, za vzniku zlúčeniny, kde W nie je prítomný alebo je -NH-;
d) prípadne reakciu zlúčeniny z kroku (b), kde Wje -NH- a R je H, s acylačným činidlom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej Rd-C(CO)-halogén alebo Rd-C(CO)-O2, za vzniku zlúčeniny, kde Wje -NH-CO;
(e) prípadne reakciu zlúčeniny z kroku (b), kde W je -NHa Rd je H, s aldehydom Rd-CHO za vzniku zlúčeniny, kde Wje-N=CH-;a (f) prípadne odstránenie ochranných skupín a izoláciu požadovanej zlúčeniny.
Poskytnutý je tiež spôsob prípravy zlúčeniny vzorca
kde Rp je ochranná skupina hydroxylovej skupiny, R má uvedený význam;
Re je H alebo W-Rd, kde W a Rd majú uvedený význam; pričom tento spôsob zahŕňa:
(a) reakciu zlúčeniny vzorca
kde Z’ je 4-hydroxy-chránená kladinóza, s hexametyldisilazidom sodným a karbonyldiimidazolom za vzniku zlúčeniny vzorca
(b) reakciu zlúčeniny z kroku (a) s činidlom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z amoniaku, RC-NH2, hydrazínu, substituovaného hydrazínu, hydroxylamínu a substituovaného hydroxylamínu, za vzniku zlúčeniny vzorca
kde Re je H alebo W-Rd, kde W nie je prítomný alebo je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -0-, -NH-CO-, -N=CH- a -ΝΉ-;
(c) prípadne reakciu zlúčeniny z kroku (b), kde Re je H, s alkylačným činidlom so vzorcom Rd-halogén, za vzniku zlúčeniny so vzorcom ukázaným v kroku (b), kde R' je W-Rd, W nie je prítomný;
(d) prípadne reakciu zlúčeniny z kroku (b), kde Re je W-Rd a W je -NH- a Rd je H, s alkylačným činidlom vySK 285533 B6 braným zo skupiny zahŕňajúcej R -halogén za vzniku zlúčeniny so vzorcom ukázaným v kroku (b), kde Rc je W-Rd a Wje-NH-;
(e) pripadne reakciu zlúčeniny z kroku (b), kde Rc je W-R a W je -NH- a Rd je H, s acylačným činidlom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej Rd-C(CO)-halogén a (Rd-C(CO)-O)2, za vzniku zlúčeniny, kde Re je W-Rd a Wje -NH-CO-;
(f) prípadne reakciu zlúčeniny z kroku (b), kde Re je W-Rd, W je -NH- a Rd je H, s aldehydom vzorca Rd-CHO za vzniku zlúčeniny, kde Reje W-Rd a Wje -N=CH-;
(g) odstránenie kladinózovej skupiny hydrolýzou s kyselinou za vzniku zlúčeniny vzorca
-nitro-3-chinolyl a 8-chinolyl.
Pokiaľ ide o spôsob prípravy zlúčeniny vzorca
kde Re je H alebo W-Rd, kde W nie je prítomný alebo je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -0-, -NH-C0-, -N=CH- a -NH-, a Rd je definovaný a R10 je H alebo C]-C3alkyl, alebo C1-C3alkyl substituovaný arylom alebo CrC3alkyl substituovaný heteroarylom, tento spôsob zahŕňa:
(a) reakciu zlúčeniny vzorca (h) oxidáciu 3-hydroxylovej skupiny a (i) prípadne odstránenie ochranných skupín, a izoláciu požadovanej zlúčeniny.
Vo výhodnom uskutočnení bezprostredne opísaného spôsobu je R vybraný zo skupiny zahŕňajúcej alyl a propargyl, kde alylová alebo propargylová skupina je ďalej substituovaná skupinou vybranou zo skupiny zahŕňajúcej:
2- chlórfenyl, 2-metyl-6-chinolyl, 2-naftyl, 2-chinolyl, 3-(2-furanyl)-6-chinolyl, 3-(2-pyridyl)-6-chinolyl, 3-chinolyl,
3- (2-tiofenyl)-6-chinolyl, 3-bifenyl, 3-bróm-6-chinolyl, 3-chlór-6-chinolyl, 3-kyán-6-chinolyl, 3-fluór-6-chinolyl, 3-jódfenyl, 3-metoxy-6-chinolyl, 3-nitrofenyl, 3-fenyl-6-chinolyl, 3-chinolyl, 4-benzoxazolyl, 4-karboxyl-3-chinolyl, 4-chlór-2-trifluórmetyl-6-chinolyl, 4-chlórfenyl, 4-fluómaftyl, 4-fluórfenyl, 4-izochinolyl, 4-metoxyfenyl, 4-metylnaftyl, 4-pyridyl, 4-pyrolylfenyl, 4-chinolyl, 5-(3-izoxazolyl)-2-tiofenyl, 5-benzimidazolyl, 5-indolyl, 5-izochĺnolyl, 5-nitro-3-chinolyl, 5-nitronaftyl, 5-chinolyl, 6-(acetylamino)-3-chinolyl, 6-amino-3-chinolyl, 6-amino-karbonyl-3-chinolyl, 6-benzoyl-2-naftyl, 6-kyán-3-chinolyl, 6-fluór-3-chinolyl, 6-hydroxy-2-naňyl, 6-hydroxy-3-chinolyl, 6-metoxy-2-naftyl, 6-metoxy-3-chinolyl, 6-metoxykarbonyl-3-chinolyl, 6-nitrochinolyl, 6-chinolyl, 6-chinoxalinyl, 7-metoxy-2-naftyl, 7-nitro-6-chinoxalinyl, Ί-chinolyl, 8-chlór-3-chinolyl, 8-nitro-3-chinolyl, 8-chinolyl, 3,5-dichlórfenyl, naftyl a fenyl, a v kroku (b) je činidlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z amoniaku a RC-NH2; prípadné stupne (c), (d) a (e) sú vynechané; a v kroku (g) je oxidačné činidlo vybrané zo skupiny zahŕňajúcej N-chlorosukcínimid-dimetylsulfid a karboimid-dimetylsulfoxid; a v kroku (h) je prípadné odstránenie ochranných skupín uskutočnené miešaním v metanole.
Vo výhodnejšom uskutočnení spôsobu bezprostredne opísanom je R vybraný zo skupiny zahŕňajúcej alyl a propargyl, kde alylová alebo propargylová skupina je ďalej substituovaná skupinou vybranou zo skupiny zahŕňajúcej:
2-metyl-6-chinolyl, 2-chinolyl, 3-(2-furanyl)-6-chino-lyl, 3(2-pyridyl)-6-chinolyl, 3-chinolyl, 3-(2-tiofenyl)-6-chinolyl, 3-bróm-6-chinolyl, 3-chlór-6-chinolyl, 3-kyán-6-chinolyl, 3-fluór-6-chinolyl, 3-metoxy-6-chinolyl, 3-fenyl-6-chinolyl, 3-chinolyl, 4-karboxyl-3-chinolyl, 4-chlór-2-trifluórmetyl-6-chi-nolyl, 4-izochinolyl, 4-chinolyl, 5-izochinolyl, 5-nitro-3-chinolyl, 5-chinolyl, 6-(acetylamino)-3-chinolyl, 6-amino-3-chinolyl, 6-aminokarbonyl-3-chinolyl, 6-kyán-3-chinolyl, 6-fluór-3-chinolyl, 6-hydroxy-3-chinolyl, 6-metoxy-3-chinolyl, 6-metoxykarbonyl-3-chinolyl, 6-nitrochinolyl, 6-chinolyl, 7-chinolyl, 8-chlór-3-chinolyl, 8-
s ozónom za vzniku zlúčeniny vzorca
(b) reakciu zlúčeniny z kroku (a) s hydroxylamínovou zlúčeninou vzorca NH2-O-R10, kde R10 je rovnaký ako je definované a (c) pripadne odstránenie ochranných skupín a izoláciu požadovanej zlúčeniny.
Vo výhodnom uskutočnení bezprostredne uvedeného spôsobu Reje H.
Pokiaľ ide o spôsob prípravy zlúčeniny vzorca
kde Re je H alebo W-Rd , kde W nie je prítomný alebo je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -0-, -NH-C0-, -N=CH- a -NH-, a Rd je definovaný, tento spôsob zahŕňa:
(a) redukčnú amináciu zlúčeniny vzorca
amínom vzorca NH2-R13 , kde R jc rovnaký ako je definované a (b) prípadne odstránenie ochranných skupín a izoláciu požadovanej zlúčeniny.
Definície
Nasledujúce termíny majú v predkladanom vynáleze a pripojených patentových nárokoch nasledujúce významy.
Termíny „C|-C3aíkyl“, „C|-C6aikyl“ a „CpC^alkyl“ označujú nasýtené uhľovodíkové radikály s priamym alebo s rozvetveným reťazcom odvodené od uhľovodíkovej skupiny obsahujúcej od jedného do troch, jedného do šesť a jedného do dvanásť atómov uhlíka, v príslušnom poradí, odstránením jedného atómu vodíka. Príklady C|-C3alkylových radikálov zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na metyl, etyl, propyl, izopropyl. Príklady CrC6 alkylových radikálov zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na, metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, t-butyl, neopentyl a n-hexyl. Príklady CrC12alkylových radikálov zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na, všetky uvedené príklady, rovnako ako n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl an-dodecyl.
Termín „Ci-C6alkoxy“ ako je tu použitý, zahŕňa CrC6alkylovú skupinu, ako bola definovaná, naviazanú na základnú molekulu prostredníctvom atómu kyslíka. Príklady C|-C6alkoxyskupiny zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, n-butoxy, t-butoxy, neopentoxy a n-hexoxyskupinu.
Termín „Ci-C12alkenyľ‘ označuje monovalentnú skupinu odvodenú od uhľovodíkovej skupiny obsahujúcej od jedného do dvanásť atómov uhlíka a majúce aspoň jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík, ktorá je spôsobená odštiepením jedného atómu vodíka. Alkenylové skupiny zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na, etenyl, propenyl, butenyl, l-metyl-2-butén-l-yl a podobne.
Termín „C(-CI2alkinyl“ označuje monovalentnú skupinu odvodenú od uhľovodíkovej skupiny obsahujúcej od dvoch do dvanásť atómov uhlíka a majúce aspoň jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík, ktorá je spôsobená odštiepením jedného atómu vodíka. Príklady alkinylovej skupiny zahŕňajú ctinyl, propinyl (propargyl), 1 -propinyl a podobne.
Termín „alkylén“ označuje divalentnú skupinu odvodenú od nasýteného uhľovodíka s priamym alebo s rozvetveným reťazcom odstránením dvoch atómov uhlíka, napríklad metylén, 1,2-etylén, 1,1-etylén, 1,3-propylén, 2,2-dimetylpropylén a podobne.
Termín „CrC3alkylamino“, ako je tu použitý, označuje jednu alebo dve Cj-Chalkylové skupiny, ako boli definované, pripojené na základnú molekulu prostredníctvom atómu dusíka. Príklady CrC3alkylaminoskupiny zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino a propylaminoskupinu.
Termín „oxo“ označuje skupinu, kde sú dva atómy vodíka na jednom atóme uhlíka v alkylovej skupine, ako bola definovaná, nahradené jedným atómom kyslíka (t. j. karbonylovú skupinu).
Termín „aprotické rozpúšťadlo“, ako j c tu použitý, označuje rozpúšťadlo, ktoré je relatívne inertné z hľadiska protónovej aktivity, t. j. nepôsobí ako donor protónu. Príklady zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na, uhľovodíky, ako je hexán a toluén, napríklad halogénuhľovodíky, ako je napríklad dichlórmetán, etyléndichlorid, chloroform a podobne, heteroarylová zlúčeniny, ako je napríklad tetrahydrofurán a N-metylpyrolidón, a étery ako je dietyléter, bis-metoxymetyléter. Takéto zlúčeniny sú odborníkom v odbore dobre známe, rovnako ako to, ktoré jednotlivé rozpúšťadlá alebo ich zmesi sú výhodné pre určité zlúčeniny a reakčné podmienky, v závislosti od faktorov, ako je napríklad rozpustnosť činidiel, reaktivita činidiel a výhodné rozmedzie teplôt. Ďalší opis aprotických rozpúšťadiel je uvedený v učebniciach organickej chémie alebo v špecializovaných monografiách, ako je napríklad: Organic Solvents Physical Properties and Metods of Purification, 4. vydanie, vydaná John A. Riddick et al., Zväzok II, v Tcchniqucs of Chemistry Šerieš, John Wiley and Sons, N Y, 1986.
Termín „aryl“, ako je tu použitý, označuje mono- alebo bicyklické uhlíkové systémy, ktoré majú jeden alebo dva aromatické kruhy, vrátane, ale bez omedzenia, fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl a podobne. Arylové skupiny (vrátane bicyklických arylových skupín) môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným, dvoma alebo troma substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny skladajúcej sa z nižšieho alkylu, substituovaného nižšieho alkylu, halogénalkylu, alkoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, acylamínoskupiny, kyanoskupiny, halogénu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, karboxaldehydu, karboxyskupiny, alkoxykarbonylu a karboxamidu. Okrem toho, substituované arylové skupiny zahŕňajú tetrafluórfenyl a pentafluórfenyl.
Termín „C3-C12cykloalkyl“ označuje monovalentnú skupinu odvodenú od monocyklickcj alebo bicyklickcj nasýtenej cyklickej uhľovodíkovej zlúčeniny odstránením jedného atómu vodíka. Príklady zahŕňajú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, bicyklo(2.2.1 )heptyl a bicyklo(2.2.2)oktyl.
Termín „halogén“ ako je tu použitý, označuje atóm vybraný z fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Termín „alkylamino“ označuje skupinu majúcu štruktúru -NHR', kde R’ je alkyl, ako bol definovaný. Príklady alkylamino skupín zahŕňajú metylamino, etylamino, izopropylaminoskupinu a podobne.
Termín dialkylamino označuje skupinu so štruktúrou -NR'-R, kde R' a R sú nezávisle vybrané z alkylu, ako bol definovaný. Okrem toho, R' a R dohromady môžu prípadne byť -(CH2)k, kde k je celé číslo od 2 do 6. Príklady dialkylamino skupín zahŕňajú dimetylamino, dietylaminokarbonyl, metyletylamino, piperidinoskupinu a podobne.
Termín „halogénalkyl“ označuje alkylovú skupinu, ako bola definovaná, majúcu na sebe naviazaný jeden, dva alebo tri atómy halogénu, a príklady takých skupín sú chlórmetyl, brómetyl, trifluórometyl a podobne.
Termín „alkoxykarbonyľ označuje esterovú skupinu; t. j. alkoxyskupinu pripojenú na základnú molekulu prostredníctvom karbonyíovej skupiny, ako je napríklad metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a podobne.
Termín „tioalkoxy“ označuje alkylovú skupinu ako bola definovaná, pripojenú na základnú molekulu prostredníctvom atómu síry.
Termín „karboxaldehyd“, ako je tu použitý, označuje skupinu vzorca -CHO.
Termín „karboxy“, ako je tu použitý, označuje skupinu vzorca -CO2H.
Termín „karboxamid“, ako je tu použitý, označuje skupinu vzorca -CONHR'R, kde R' a R sú nezávisle vybrané z vodíka alebo alkylu, alebo môžu R' a R spolu prípadne byť -(CH2)k, kde k je celé číslo od 2 do 6.
Termín „heteroaryl“, ako je tu použitý, označuje cyklický aromatický radikál majúci od päť do desať atómov v kruhu, kde jeden atóm kruhu je vybraný z S, O a N; nula, jeden alebo dva atómy kruhu sú ďalšie heteroatómy nezávisle vybrané z S, O a N; a zvyšné atómy kruhu sú uhlíky, kde radikál je naviazaný na zvyšok molekuly cez akýkoľvek atóm kruhu; príkladom je pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tizolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, tiofenyl, furanyl, chinolyl, izochinolyl a podobne.
Termín „heterocykloalkyľ, ako je tu použitý, označuje nearomatický čiastočne nenasýtený alebo plne nasýtený 3až 10-členný kruhový systém, ktorý obsahuje jeden kruh s 3 až 8 atómami a bi- alebo tricyklické kruhové systémy, ktoré môžu obsahovať aromatické šesť členné arylové alebo heteroarylová kruhy fúzované na nearomatický kruh. Tieto heterocykloalkylové kruhy zahŕňajú tie, ktoré majú jeden až tri heteroatómy nezávisle vybrané z kyslíka, síry a dusíka, kde dusíkové a sírové atómy môžu byť prípadne oxidované a dusíkový heteroatóm môže byť prípadne kvarterizovaný.
Príklady heterocyklov zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na, pyrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, izoxazo-lidinyl, morfolinyl, tiazolidinyl, izotiazolidinyl a tetrahydrofuryl.
Konkrétne heterocykloalkylové kruhy použiteľné pri príprave zlúčenín podľa predloženého vynálezu zahŕňajú:
3- metyl-4-(3-metylfenyl)piperazín, 3-metylpiperidín, 4-(bis-(4-fluorofenyl)metyl)piperazín, 4-(difenylmety)piperazín, 4-(etoxykarbonyl)piperazín, 4-(etoxykarbonylmetyljpiperazín, 4-fenylmetyl)piperazín, 4-(l-fenyletyl)piperazín, 4-(l,l-dimetyletoxykarbonyl)piperazín, 4-(2-(bis-(2-propenyl)amino)etyl)piperazín, 4-(2-dietylamino)etyl)piperazín, 4-(2-chlorofenyl)piperazín, 4-(2-kyanofenyl)piperazín, 4-(2-etoxyfenyl)piperazín, 4-(2-etylfenyl)piperazín, 4-(2-fluorofenyl)piperazín, 4-(2-hydroxyetyľ)piperazín, 4-(2-metoxyetyl)piperazín, 4-(2-metoxyfenyl)piperazín, 4-(2-metylfenyl)piperazín, 4-(2-metyltiofenyl)piperazín, 4-(2-nitrofenyl)piperazín, 4-(2-nitrofenyl)piperazín,
4- (2-fenyletyl)piperazín, 4-(2-pyridyl)piperazín, 4-(2-py- rimidinyljpiperazín, 4-(2,3-dimetylfenyl)piperazín, 4-(2,4-difluorofenyljpiperazín, 4-(2,4-dimetoxyfenyl)piperazín,
4-(2,4-dimctylfcnyl)piperazín, 4-(2,5-dimetylfenyl)piperazín, 4-(2,6-dimetylfenyl)piperazín, 4-(3-chlorofenyl)piperazín, 4-(3-metylfenyl)piperazín, 4-(3-trifluorometylfenyl)piperazín, 4-(3,4-dichlorofenyl)piperazín, 4-(3,4-dimetoxyfenyljpiperazín, 4-(3,4-dimetylfenyl)piperazín, 4-(3,4-metylendioxyfenyľjpiperazin, 4-(3,4,5-trimetoxyfenyl)- piperazín, 4-(3,5-dichlorofenyl)piperazín, 4-(3,5-dimetoxyfenyljpiperazín, 4-(4-fenylmetoxy)-fenyl)piperazín, 4-(4-(1,1 -dimetyletyl)fenylmetyl)piperazín, 4-(4-chloro-3-trifluorometylfenyljpiperazín, 4-(4-chlorofenyl)3-metylpiperazín, 4-(4-chlorofenyl)piperazin, 4-(4-chlorofenyl)piperazín, 4-(4-chlorofenylmetyl)piperazín, 4-(4-fluorofenyljpiperazín, 4-(4-metoxyfenyl)piperazín, 4-(4-metylfenyljpiperazín, 4-(4-nitrofenyl)piperazín, 4-(4-trifluoromctylfcnyljpiperazín, 4-cyklohexylpiperazín, 4-etylpiperazín, 4-hydroxy-4-(4-chlorofenyl)metylpiperidín, 4-hydroxy-4-(4-chlorofenyl)metylpiperidín, 4-hydroxy-4-fenylpiperidín, 4-hydroxypyrolidin, 4-metylpiperazín, 4-fenylpiperazín, 4-piperidinylpiperazín, 4-((2-furanyl)-karbonyljpiperazín, 4-((1,3-dioxolán-5-yl)metyl)piperazín,
6-fluór-l,2,3,4-tetrahydro-2-metylchmolín, 1,4-diazacykloheptán, 2,3-dihydroindolyl, 3,3-dimetylpiperidín, 4,4-etyléndioxypiperidín, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
I, 2,3,4-tetrahydrochinolín, azacyklooktán, dekahydrochinolín, piperazín, piperidín, pyrolidín, tiomorfolín a triazol.
Termín „heteroarylalkyl“, ako je tu použitý, znamená heteroarylovú skupinu ako je definovaná, naviazanú na základnú molekulu prostredníctvom alkylénovej skupiny, kde alkylénová skupina má jeden až štyri atómy uhlíka.
Termín „ochranná skupina hydroxylovej skupiny“, ako je tu použitý, označuje ľahko odstrániteľnú skupinu, o ktorej je známe, že chráni hydroxylovú skupinu pred nežiaducou reakciou v priebehu syntézy a ktorá je selektívne odstrániteľná. Použitie ochranných skupín pre hydroxylovú skupinu je dobre známe v odbore chránenia skupín pred nežiaducimi reakciami v priebehu syntézy a je známych mnoho takých ochranných skupín, pozri napríklad T.H. Greene a P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley and Sons, New York (1991). Príklady ochranných skupín pre hydroxylovú skupinu zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na, metyltiometyl, t-dimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl, étery ako je metoxymetyl a estery vrátane acetylbenzoyl a podobne.
Termín „ochranná skupina pre ketón“, ako je tu použitý, označuje ľahko odstrániteľnú skupinu, o ktorej je známe, že chráni ketónovú skupinu pred nežiaducou reakciou v priebehu syntézy a ktorá je selektívne odstrániteľná. Použitie ochranných skupín pre ketónovú skupinu je dobre známe v odbore chránenia skupín pred nežiaducimi reakciami v priebehu syntézy a je známych mnoho takých ochranných skupín, pozri napríklad T.H. Greene a P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley and Sons, New York (1991). Príklady ochranných skupín pre ketónovú skupinu zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na, ketály, oxímy, O-substituované oxímy, ako je napríklad O-benzyloxim, O-fenyltiometyloxím, 1-izopropoxycyklohexyloxím a podobne.
Termín „chránená hydroxylová skupina“ označuje hydroxylovú skupinu chránenú ochrannou skupinou pre hydroxylovú skupinu, ako je definovaná, vrátane napríklad benzoyl, acetyl, trimetylsilyl, trietylsilyl a metoxymetyl skupín.
Termín „protogénne organické rozpúšťadlo“, ako je tu použitý, označuje rozpúšťadlo, ktoré má tendenciu poskytovať protón, ako sú alkoholy, napríklad metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, t-butanol a podobne. Také rozpúšťadlá sú odborníkom v odbore dobre známe a je tiež známe, že jednotlivé rozpúšťadlá alebo ich zmesi sú vhodné pre určité zlúčeniny a reakčné podmienky, v závislosti od faktorov ako je napríklad rozpustnosť činidiel, reaktivita činidiel a výhodné rozmedzie teplôt. Ďalší opis aprotických rozpúšťadiel je uvedený v učebniciach organickej chémie alebo v špecializovaných monografiách, ako je napríklad: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. vydanie, vydaná John A. Riddick et al., Svazek
II, v Techniques of Chemistry Šerieš, John Wiley and Sons, NY, 1986.
Termín „substituovaný aryl“, ako je tu použitý, označuje arylovú skupinu, ako je tu definovaná substituovanú nezávislou náhradou jedného, dvoch alebo troch atómov vodíka Cl, Br, F, I, OH, CN, CrC3alkyl, CrC6alkoxyskupinou, CrC6alkoxyskupinou substituovanou arylom, halogénalkylom, tioalkoxyskoupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou. merkaptoskupinou, nitroskupinou, karboxaldehydom, karboxyskupinou, alkoxykarbonylom a karboxamidom. Ďalej, akýkoľvek substituent môže byť arylová, heteroarylová alebo hetero cykloalkylová skupina. Substituované arylové skupiny ďalej zahŕňajú tetrafluorofenyl a pentafluorofenyl.
Termín „substituovaný heteroaryl“, ako je tu použitý, označuje heteroarylovú skupinu ako je tu definovaná, substituovanú nezávislou náhradou jedného, dvoch alebo troch atómov vodíka Cl, Br, F, 1, OH, CN, Cj-Cjalkylom, CrCealkoxyskupinou, C|-C6alkoxyskupinou substituovanou arylom, halogénalkylom, tioalkoxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, merkaptoskupinou, nitroskupinou, karboxaldehydom, karboxyskupinou, alkoxykarbonylom a karboxamidom. Ďalej, akýkoľvek substituent môže byť arylová, heteroarylovú alebo heterocykloalkylová skupina.
Termín „substituovaný heterocykloalkyl“, ako je tu použitý, označuje heterocykloalkylovú skupinu, ako je tu definovaná, substituovanou nezávislou náhradou jedného, dvoch alebo troch atómov vodíka Cl, Br, F, I, OH, CN, C|-C3alkyl, C]-C6alkoxyskupinou, Cj-C6alkoxyskupinotj substituovanou arylom, halogénalkylom, tioalkoxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou, merkaptoskupinou, nitroskupinou, karboxaldehydom, karboxyskupinou, alkoxykarbonylom a karboxamidom. Ďalej, akýkoľvek substituent môže byť arylová, heteroarylová alebo heterocykloalkylová skupina.
V zlúčeninách podľa predloženého vynálezu môže existovať mnoho centier asymetrie. Pokiaľ nie je uvedené inak, zahŕňa predkladaný vynález rôzne stereoizoméry a ich zmesi. V súlade s tým, pokiaľ je väzba znázornená vlnovkou, tak môže predstavovať zmes stereo-orientácii alebo jednotlivý izomér v určenej alebo neurčenej orientácii.
Termín „farmaceutický prijateľná soľ“, ako je tu použitý, označuje tie soli, ktoré sú, podľa lekárskych znalostí, vhodné na použitie v kontakte s tkanivami ľudí a nižších živočíchov bez nežiaducej toxicity, dráždenia, alergickej odpovede a podobne, a ktoré majú prijateľný pomer zisk/riziko. Farmaceutický prijateľné soli sú v odbore dobre známe. Napríklad, S. M. Berge et al. opisuje podrobne farmaceutický prijateľné soli v J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1 - 19 (1977), čo je tu uvedené ako odkaz. Soli môžu byť pripravené in situ počas konečnej izolácie a prečistenia zlúčenín podľa predloženého vynálezu, alebo môžu byť pripravené separátne reakciou voľnej bázickej skupiny s vhodnou organickou kyselinou. Príklady farmaceutický prijateľných, netoxických adičných soli s kyselinami sú soli amino skupiny tvorené s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková, kyselina fosforečná, kyselina sírová a kyselina chloristá, alebo s organickými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina šťaveľová, kyselina malcínová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina jantárová alebo kyselina jablčná, alebo soli tvorené inými spôsobmi, ako je iónová výmena. Ďalšie farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzénsulfonát, benzoát, kyslý síran, boritan, butyrát, gáfran, gáfor-sulfonát, citrát, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsiran, etánsulfonát, formiát, fumarát, glukoheptonát, glycerofosfát, glukonát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, jodovodík, 2-hydroxy-etánsulfonát, laktobionát, laktát, laurát, laurylsulfát, malát, maleínan, malonát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, dusičnan, oleát, šťaveľan, palmitát, pamoát, pektinát, persíran, 3-fenylpropionát, fosforečnan, pikrát, pivalát, propionát, stearát, sukcinát, síran, vínan, tiokyanatán, p-toluénsullbnát, undekanoát, valerát a podobne. Príklady solí alkalických kovov alebo alkalických zemín zahŕňajú sodné, lítne, draselné, vápenaté, horečnaté soli a podobne. Ďalšie farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú, ak je to vhodné, netoxické amóniové, kvartéme amóniové a amínové katióny tvorené s protiiónmi ako sú halogény, hydroxid, karboxylát, síran, fosforečnan, nitrát, nižší alkyl-sulfonát a arylsulfonát.
Termín „farmaceutický prijateľný ester“, ako je tu použitý, znamená estery, ktoré hydrolyzujú in vivo a zahŕňa tie estery, ktoré sa ľahko rozkladajú v ľudskom tele za vzniku pôvodnej zlúčeniny alebo jej soli. Vhodné esterové skupiny zahŕňajú, napríklad, estery odvodené od farmaceutický prijateľných alifatických karboxylových kyselín, najmä alkánových, alkénových, cykloalkánových a alkándioových kyselín, v ktorých alkylová alebo alkenylová skupina nemá výhodne viac než 6 atómov uhlíka. Príklady výhodných esterov zahŕňajú formiáty, acetáty, propionáty, butyráty, akryláty a etylsukcináty.
Termín „farmaceutický prijateľné proliečivo“, ako je tu použitý, označuje tie proliečivá zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré sú, podľa lekárskych znalostí, vhodné na použitie v kontakte s tkanivami ľudí a nižších živočíchov bez nežiaducej toxicity, dráždenia, alergickej odpovede a podobne, a ktoré majú prijateľný pomer zisk/riziko, a ktoré sú účinné na zamýšľané použitie, rovnako ako obojaké iónové formy zlúčenín podľa predloženého vynálezu, pokiaľ sú možné. Termín „proliečivo“ označuje zlúčeninu, ktorá je rýchle transformovaná in vivo za vzniku pôvodnej zlúčeniny uvedeného vzorca, napríklad hydrolýzou v krvi. Podrobný opis je uvedený v T. Higuchi a V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, zväzok 14, A.C.S. Symposium Šerieš, a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Američan Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ktoré sú tu uvedené ako odkaz.
Antibakteriálna aktivita
Reprezentatívne zlúčeniny podľa predloženého vynálezu boli testované in vitro na antibakteriálnu aktivitu nasledujúcim spôsobom: Bolo pripravených dvanásť Petriho misiek obsahujúcich postupné vodné riedenie testovaných zlúčenín v zmesi s 10 ml sterilizovaného Brain Heart Infusion (BHI) agaru (Difco 0418-01-5). Každá miska bola inokulovaná I : 100 (alebo 1 : 10 pre pomaly rastúce kmene, ako je Micrococcus a Streptococcus) riedením až 32 rôznych mikroorganizmov, s použitím Steers replikátorového bloku. Inokulované misky boli inkubované pri 35 - 37 °C počas 20 až 24 hodín. Okrem toho bola pripravená kontrolná miska, s použitím BHI agaru neobsahujúceho testovanú zlúčeninu, a bola inkubovaná na začiatku a na konci každého testu.
Ďalej bola tiež pripravená ďalšia miska obsahujúca zlúčeninu so známym účinkom na testovaný organizmus a patriaca k rovnakej triede antibiotík ako testovaná zlúčenina a táto bola inkubovaná ako ďalšia kontrola a na porovnanie medzi testami. Na tento účel bol použitý erytromycín A.
Po inkubácii bola každá miska odčítaná vizuálne. Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) bola definovaná ako najnižšia koncentrácia lieku spôsobujúca absenciu rastu, mierne zahmlenie kolónií alebo riedko izolované kolónie inokula v porovnaní s kontrolnou kultúrou. Výsledky tohto testu, uvedené v tabuľke 2, demonštrujú antibakteriálnu aktivitu zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
Tabuľka I
Antibakteňálna aktivita (MIC) vybraných zlúčenín
Mikroorganizmus Kód organizmu Ery A Štandard
Staphylocoecus auretis ATCC 6538P AA 0,2
Staphylocoecus auretts A5177 BB 3.1
Staphylocoecus uureus Λ-5278 CC >100
Staphylocoecus aurevs CMX 642A DD 0.39
Staphylocoecus aureus NCTC10649M EE 0.39
Staphylocoecus aureus CMX 553 FF 0,39
Staphylocoecus aureus 1775 GG >100
Staphylocoecus epidermidis 3519 HH 0.39
EnlerococcusJaecium ATCC 8043 11 0,05
Streptococcus bovis A-5169 JJ 0,02
Streptococcus agalactiae CMX 508 KK 0,05
Streptococcus pyogenes EES61 LL 0,05
Streptococcus pyogtnes 930 MM >100
Streptococcus pyogenes PIU 2548 NN 6,2
Micrococcus hueus ATCC 9341 OO 0,05
Micrococcus iuleus ATCC 4698 PP 0,2
Eschcrichia coli JUHL QQ >100
Escherichia coli SS RR 0,78
Eschcrichia coli DC-2 SS > 100
Candida albicans CCII442 TT > ίου
Mycobacleríum smegmalis ATCC 114 uu 3,1
N'ocardia Asteroides ATCC9970 vv OJ
Haemophilis Influenzae DILL AMP R ww 4
Streptococcus Pneumonta ATCC6303 XX 0,06
Streptococcus Pneumonta GYR 1171 YY 0,06
Streptococcus Pneumonta 5979 zz >128
Streptococcus Pneumonta 5649 ZZA 16
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód organizmu Príklad 6 Príklad 7 Príklad Príklad Príklad 10 Príklad 35 Príklad 36
8 9
AA 0,78 0,1 0,39 0,2 0,1 0,78 0,1
BB 0,39 0,1 0,39 0,2 0,1 1,56 0.1
CC >100 >100 100 >100 >100 >100 >100
DD 1,56 0.1 0,39 0,2 0,1 1,56 0,1
EE 0,78 0,1 0,39 0,2 0,1 0,78 0,1
FF 3,1 0,2 0,39 0,2 0,1 1,56 o.l
GG >100 100 100 >100 >100 >100 >100
HH 3,1 0,1 0,39 0,2 0,1 1,56 0,1
11 1,56 0,05 OJ 0.1 0,1 0,78 0.05
JJ 0,2 0,01 0,05 0,05 <0,005 0,2 0.01
KK 0,2 0,01 0,05 0,05 0,01 0,2 0,02
LL 0,39 <0,005 0,05 0.05 0,02 0.2 0,02
MM >100 50 12,5 50 3,1 >100 100
NN 0,39 0,2 0,2 0,39 0,1 0,2 0.1
OO 0,01 0,1 0,05 0,02 0.2 0,01
PP 0,78 0,1 0,2 0,2 0,2 0,78 0.1
QQ >100 >100 >100 50 >100 100
RR 3,1 0,78 3,1 3,1 0,39 1,56 0,39
SS >100 >100 >100 >100 >100 >l(X) 100
TT >100 >100 >100 >100 100 >100 >100
UU 25 0.78 0,78 0.39 0,39 25 0.2
VV 0,39 0,1 0,39 0,39 0,05 1.56 0.02
ww 64 8 16 4 2 64 4
XX 0.25 0,06 0,125 0,125 0.03 0.5 0,03
YY 0,25 0,06 0,125 0,125 0.03 0,25 0,03
zz >128 64 64 32 64 >64 128
ZZA 1 0,5 1 0,5 0.5 0,25 0,25
* chýbajúce údaje sú označené ·
Tabuľka 1. pokračovanie
Kód organizmu Príklad 37 Príklad 65
AA 0,05 1,56
B3 0.05 0.78
CC >100 >100
DD 0.05 1.56
EE 0.1 0.78
FF 0,1 0,78
GG >100 103
HH 0.05 0,78
11 0,05 0,2
JJ 0,01 0,05
KK 0.01 0,05
[.]. <=0,005 0.05
MM 1.56 50
NN 0.1 0,2
DO <-0,005 0.05
PP 0,05 0,2
QQ 50 >100
RR 0J9 3.1
SS 50 >100
TT >100 >100
UU 0,39 0,78
vv 0,01 1,56
ww Ί 54
XX 0,03 0.25
YY 0,03 0,25
zz 16 64
ZZA 0.25 0.25
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód organizmu Príklad 68 Príklad 69 Príklad 70 Príklad 71 Príklad 72
AA 6,2 0,1 6,2 0,39 0,1
BB 6,2 0,1 6,2 0,2 0,1
CC >100 >100 >100 >100 >100
DD 6,2 0,1 6,2 0,39 0,1
EE 6,2 0,1 6,2 0,39 0,1
FF 6,2 0,1 6,2 0,39 0,1
GG >100 >100 >100 >100 >100
HH 12,5 0,1 12,5 0,78 0,1
II 1,56 0,05 0,78 0,1 0,05
JJ 0,39 0,02 0,1 0,01 <=0,005
KK 0,39 0,05 0,2 0,05 0,01
LL 0,39 0,02 0,1 0,01 0,01
MM >100 25 >100 100 >100
NN 0,78 0,2 0,78 0,39 0,2
OO 1,56 0,02 0,78 0,02 0,01
PP 3,1 0,1 1,56 0,39 0,1
QQ >100 >100 >100 >100 100
RR 6,2 0,2 1,56 0,39 0,39
SS >100 >100 >100 >100 100
TT >100 >100 >100 >100 >100
UU 12,5 0,2 12,5 0,39 3,1
vv 3,1 0,1 0,39 0,2 0,1
ww >128 4 64 8 8
XX 0,5 0,03 1 0,125 0.03
YY 0,5 0,03 1 0,25 0,03
zz >128 128 >128 >128 >128
ZZA 0,5 0,25 2 2 0,5
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód organizmu Príklad 73 Príklad 74 Príklad 75 Príklad 76 Príklad 77 Príklad 78
AA 0,1 0,1 0,2 0,05 0,05 OJ
BB 0,01 OJ OJ 0,05 0,05 OJ
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD OJ OJ 0,2 0,05 0,05 OJ
EE OJ OJ OJ 0,02 OJ 0,2
FF 0,01 OJ OJ 0.02 0,05 OJ
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH OJ OJ 0,2 0,05 0,05 OJ
II 0,05 0,02 0,05 0,02 0,05 0,02
JJ <=0,005 <=0,005 <=0,005 <=0,005 - 0,01
KK 0,01 0,02 <=0,005 <=0,005 0,05 0,01
LL 0,01 0,01 <=0,005 <=0,005 0,02 0,01
MM 3,1 25 50 12,5 3,1 50
NN OJ OJ 0,2 OJ OJ OJ
OO <=0,005 0,01 0,02 0,01 0,01 0,01
PP 0,1 0,02 OJ 0,1 OJ 0,2
QQ >100 100 100 100 50 >100
RR 0,39 0,39 0,39 0,2 0,2 0,2
SS >100 >100 50 100 100 100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 0,2 0,78 0,78 0,78 0,39 3,1
vv OJ 0.1 0,05 OJ 0,02 OJ
ww 16 2 8 4 2 4
XX 0,03 0,03 0,125 0,06 0,03 0,03
YY 0,015 0,03 0,06 0,03 0,03 0,03
zz >128 >16 >32 >128 2 >128
ZZA 1 0,25 0,5 0,5 0,25 0,25
Tabuľka I, pokračovanie
Kód Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
organizmu 79 80 81 82 83 84 85
ΛΛ 0,05 0.05 0.05 0,1 OJ 0,05 OJ
n B OJ 0,05 0,1 0,05 OJ
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
Dl) OJ 0,05 0,05 oj OJ 0,05 0,1
EE OJ OJ 0,05 OJ 0,2 0,05 OJ
FF OJ 0,05 0,05 OJ 0,2 0,02 OJ
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HU OJ 0,05 0,05 0,2 OJ oj OJ
U 0,02 0,02 0,05 0,05 0,05 0,02 <=0,05
JJ 0,01 <=0,005 0,01 <=0,005 <=0,005 <=0,005 <=0,05
KK 0,01 0,01 0,05 <=0,005 <=0,005 <=0,005 <=O,O5
LL <=0,005 0,01 0,02 <=0,005 <=0,005 <=0,005
MM 25 0,78 1,56 >100 100 0,39 50
NN 0,05 0.05 0.1 0.2 0.1 0.1 0,1
00 0,01 0,01 0,01 0,01 0,02 <=0,005 0,05
PP OJ 0,1 OJ 0,1 0,2 OJ 0,1
QQ 100 50 50 >100 KM 50 100
RR 0,2 0.39 0,2 0,39 0,2 o,l 0,39
SS >100 100 50 >100 100 50 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
uu 0,39 0,78 0,39 0,2 1,56 0,39 0.78
vv 0,05 <=0,005 0.05 OJ OJ 0,02 OJ
ww 4 1 8 2 1 4
XX 0.03 <=0.004 0,03 0,03 0.03 <=0.004 0.008
YY 0,015 <=0,004 0,015 0,03 0,03 <=0,004 0,008
LL >128 64 4 >128 64 4 >128
77A 0,25 0,25 0,25 0.25 0,5 0,125 0,25
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód organizmu Príklad 91 Príklad 92 Príklad 93 Príklad 94 Príklad 95 Príklad 96 Príklad 97
ΑΛ OJ OJ 0,05 OJ 0,05 0,39 0,2
BB OJ OJ 9 - 0,05 0,39 0.2
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD OJ 0,2 OJ OJ OJ 0,39 0.2
EE OJ 0,2 OJ oj OJ 0,39 0,2
FF OJ 0,2 OJ OJ OJ 0,39 0,2
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH OJ 0,2 0,1 OJ 0,05 0,39 0,2
11 0,02 OJ 0,02 0,02 0,01 OJ OJ
JJ <=0,005 0,01 0,01 <-0,005 0,01 <=0,005 0,05
KK <=0,005 0,01 0,01 <=0,005 0,01 OJ 0,05
LL 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,05 0,02
MM 1,56 0,78 3,1 0,78 3,1 25 J 00
NN 0,2 0,39 0,1 0,2 OJ 0.39 0,39
00 0,01 0,01 0,01 0,02 0,01 0,05 0,05
PP OJ 0,1 0,2 0,2 OJ 0,39 0,2
QQ 25 25 100 50 25 >100 100
RR 0,2 0,39 0.2 0.2 0,2 0,39 0,39
SS 50 50 >100 >100 50 >100 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
u u 0,39 0,78 0,78 0,78 0,39 0,78 0,39
vv 0,02 0,2 0,02 0,02 0.05 0,2 0,39
ww 2 2 2 2 2 8 4
XX 0,015 0,03 0,03 0,015 <=0,004 0,125 0,03
YY 0,015 0,03 0,03 <=0,004 <=0,004 0,25 0,03
zz 64 4 4 4 16 128 >128
ZZA 0,5 1 0,5 0,25 0,25 1 1
Tabuľka I, pokračovanie
Kód Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
organizm um 86 87 88 89 90
ΛΛ OJ OJ 0,2
BB OJ OJ 0,39
CC >100 >100 >100 -
DD 0,1 OJ 0,2
EE OJ OJ 0,2
FF 0,1 OJ 0,39
GG >100 >100 >100
HH OJ OJ 0,2
II 0,02 0,05 0,2
JJ 0,01 0,01 <=0,005
KK 0,02 0,01 0,01
LL 0,01 0,01
MM 50 1,56 1,56
NN 0,2 0,2 0,39
00 0,01 0,05 0,02
PP 0,2 OJ 0,39
QQ 50 50 100
RR 0,39 0,2 0,39
SS 12,5 50 100
TT >100 >100 >100
uu 0,78 6,2 6,2
vv 0,1 0,2 0,39
ww 2 2 4
XX <=0,004 0,03 0,03 0,03 0,03
YY <=0,004 0,03 0,03 0,03 0,06
zz >128 16 32 16 >64
ZZA 0,25 2 2 4
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód organizmu Príklad 98 Príklad 99 Príklad 100 Príklad 101 Príklad 102 Príklad 103 Príklad 105
AA 6,2 0,05 OJ 0,2 0,1 0,2 OJ
BB 25 OJ oj 0,39 oj OJ 0,39
CC >100 >100 >100 >100 >100 100 >100
DD 12,5 OJ 0,2 0,39 OJ OJ 0,39
EE 12,5 OJ 0,2 0,1 0,2 0,2
FF 12,5 OJ OJ 0,2 OJ OJ 0,2
GG >100 >100 >100 >100 >100 100 >100
HH 25 0.1 OJ 0,39 0,1 OJ OJ
U 25 0,05 0,05 0,2 0,05 0,05 0,05
JJ 6,2 0,01 0,01 0.02 0,01 <=0,005 <=0,005
KK 3,1 0,01 0,02 0,02 0,01 0,02 0,02
LL 1,56 0,01 0,02 0,02 0,01 0,02 0,01
MM 12,5 0,78 0,78 0,78 6J 3,1 >100
NN 25 OJ OJ 0,78 oj OJ 0,39
00 12,5 0,01 0,05 OJ 0,05 0,05 0,02
PP 12,5 0,2 OJ 0,39 0,05 OJ 0.2
QQ >100 25 100 50 50 100 12,5
RR 3,1 0,2 0,39 0,39 0,39 0,78 OJ
SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 12,5
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
uu 100 0.78 0,78 12,5 0,78 0,39 3,1
vv 50 0.02 OJ 0,78 0,05 0,05 OJ
ww 64 2 2 2 2 2
XX 1 0,015 0,015 0.03 0,015 0,03 0,03
YY 1 <=0,004 0,015 0,03 0,015 0,03 0,06
zz >128 16 03 2 4 2 >128
ZZA 32 0,25 0,25 2 0,25 0,25 2
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód organizmu Príklad 106 Príklad 107 Príklad 108 Príklad 109 Príklad 110 Príklad 111 Príklad 112
AA (U 0,2 0,39 0,2 OJ 0,2 0,39
B3 o,l 0,2 0,2 0,39 OJ 0,2 0,78
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,39 0,2 0,2 0,39 OJ 0,2 0,78
EE 0,2 0,2 0,2 0,39 OJ 0,2 0,78
FF 0,2 0.2 0,2 0,2 OJ 0,2 0,78
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 0,2 0,39 0,39 0.2 OJ 0,2 0,78
K 0,02 0,05 0,01 0.05 0.05 0,05 0,1
JJ <=0,005 <=0,005 0,01 0,01 0,01 <=0,005 0,02
KK 0,02 <=0,005 <=0,005 0,01 0,02 0,05 <=0,005
LL <=0,005 <=0,005 0,01 0,01 0,01 0,02 0,01
MM >100 >100 >100 >100 6,2 50 25
NN 0,39 0,1 0,2 0,39 0,39 0,39 0,78
OO 0,0í 0,05 0,02 0,02 0,02 0,05 0,2
PP 0,2 0,2 0,2 0,2 0,1 0,39 0,39
QQ 25 50 25 12,5 6,2 6,2 >100
RR OJ 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,78
SS 25 100 25 12,5 12,5 25 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
uu 0,78 3 J 3J 3J 0,78 1,56 3 J
vv 0,2 0,2 OJ 0,2 0,05 0,05 0,78
ww 4 4 4 4 2 2 8
XX 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 0J25
YY 0,06 0,03 0,03 0,06 0,03 0,03 0,125
zz >128 >128 >128 >128 >128 >64 >128
ZZA 2 0,5 2 2 2 2 1
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód organizmu Príklad 120 Príklad 121 Príklad 122 Príklad 123 Príklad 124 Príklad 125 Príklad 126
AA 0,2 0,39 0,2 6,2 3J 3,1 0.2
BB 0,2 0,39 0,2 6,2 3,1 - -
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,2 0,39 0,39 6,2 6,2 6,2 0,2
EE 0,2 0,39 0,39 6,2 3,1 6,2 0,2
FF 0,2 0,39 0.39 6.2 3,1 6,2 0,2
GG 100 >100 >100 >100 >100 >1OO >100
HH 0,2 0,39 0,39 6,2 3 J 6,2 0,39
II 0,05 OJ 0,05 1,56 0,78 1,56 OJ
JJ 0,05 0,05 0,02 0,39 0,39 0,39 0,02
KK 0,05 0,05 0,02 0,39 0,39 1,56 0,05
LL 0,01 0,05 0,02 0,39 0,39 0,78 0,01
MM 25 >100 >100 >100 >100 >100 >100
NN 0,2 0,2 0,2 1,56 0,78 6,2 02
OO 0,05 0,05 0,05 0,39 0,39 0,78 0,05
PP 0,2 0,39 0,2 1,56 156 3J 0,39
QQ 50 >100 100 >100 >100 >100 >100
RR 0,39 0,39 0,39 6,2 3J 1,56 0,78
SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
rf >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 0,39 0,78 0,2 50 6,2 100 0,78
VV 0,2 0,39 OJ 3,1 1,56 6,2 0,39
ww 4 16 8 64 32 16 8
XX 0,03 0,03 0,03 0,25 0,25 0,5 0,03
YY 0,03 0.03 0,03 0,25 0,25 0.25 0,03
zz 32 >128 >64 >128 >128 >128 >128
ZZA 0 0,5 0,25 l 1 4 0,25
Tabuľka 1, pokračovanie Tabuľka 1, pokračovanie
Kód Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Kód Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
organizmu 113 114 115 116 117 118 119 organizmu Príklad 127 128 129 130 131 132 133
AA 0,2 OJ OJ OJ OJ OJ 0,2 AA 0,05 OJ OJ 0,78 0,05 0,05 OJ
BB 0,2 OJ OJ OJ OJ OJ 0,2 BB 0,05 0.2 0,2 0,78 0,05 0,05 OJ
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,2 OJ OJ 0,2 0,2 0,2 0,2 DD 0,05 0.2 0,2 0,78 0,05 0,05 0,2
EE 0,2 OJ OJ 0,2 0,2 0,2 0,2 EE OJ 0,2 0,2 0,78 0,05 0,05 0,2
FF 0,2 0,2 0,05 OJ o.l OJ 0,2 FF 0,05 OJ 0.2 0,78 0,05 0,02 OJ
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
HH 0,2 OJ 0,2 0,2 0,2 OJ 0,2 HH OJ 0,2 OJ 0,78 0,05 0,05 OJ
II 0,05 0,05 0,02 0,02 0,05 0,05 0,05 II 0,02 0,05 0,05 0,2 0,02 0,02 0,05
JJ <=0,005 <=0,005 0,02 0,02 0,02 <=0,005 0,01 JJ 0,02 0,01 0,05 OJ <=0,005 0,02 0,01
KK 0,02 <=0,005 0,02 0,02 0,02 0,05 0,01 KK 0,02 <=0,005 0,02 0,2 0,01 <=0,005 0,02
LL 0,01 <=O,OO5 0,02 0,02 0,02 0,01 0,01 LL 0,02 0,02 0,02 0,2 0,01 <=0,005 0.02
MM 50 >100 100 >100 100 100 25 MM 6,2 1,56 0.78 >100 0,39 0,39 100
NN 0,2 0,05 OJ 0,2 OJ 0,2 0,2 NN OJ 0,2 OJ 0,39 OJ OJ OJ
OO 0,02 0,05 0,02 0,02 0,02 0,01 0,05 OO 0,02 0,02 0,05 0.2 0,01 0,02 0,01
PP 0,05 0,2 o.l 0,2 0,2 oj 0,39 PP 0.02 0,2 0,2 0,78 0,02 OJ OJ
QQ >100 100 100 25 50 50 >100 QQ 50 50 50 >100 25 50 100
RR 0,39 0,39 0,39 0,39 0,39 0,39 0,78 RR 0,2 OJ 0,05 0,78 0,2 0,39 0,39
SS >100 >100 100 >100 50 50 >100 SS 50 25 25 >100 25 50 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 1,56 0,78 0,78 0,39 0,78 0,78 0,78 UU 0,39 0,78 0,78 50 0,39 0,39 0,39
VV 0,2 0,05 0,05 0,05 0,05 OJ 3.1 VV 0,05 0,02 0,05 0,78 0,01 0,02 OJ
ww 2 2 2 2 2 2 4 WW 4 2 2 16 1 1 4
XX <=0,004 0.03 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 XX 0,03 0,03 0,03 0,25 <=0,004 0,03 0,03
YY <=0,004 0,015 0,03 0,03 0,03 0,03 0,03 YY 0,03 0,03 0,03 0,125 <=0,004 0,03 0,03
zz >128 128 >128 >128 64 >128 32 zz 128 64 64 >128 4 4 >128
ZZA 0.125 OJ25 0,5 0.5 0,25 0,25 0,5 ZZA 0,25 0,5 0,5 0,5 0,25 0,25 0,25
Tabuľka l, pokračovanie Tabuľka 1, pokračovanie
Kód Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Kód Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
organizmu 134 135 136 137 138 139 organizmu 145 147 148 149 150 151
AA 0,2 0,1 OJ 0,05 0,1 OJ AA OJ 0,01 OJ 0,2 0,05 C,39
0B 0,2 0,1 OJ 0,05 0,1 0,2 BB OJ 0,01 OJ 0,2 0,05 0,39
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 CC >100 >100 50 >100 >100 25
DD 0,2 0,1 OJ 0,05 OJ 0,2 DD OJ 0,01 OJ 0,2 0,05 0,39
EE 0,2 0,1 OJ OJ OJ 0,2 EE OJ 0,01 OJ 0,2 0,0S 0,39
FF 0,2 0,1 OJ 0,05 OJ 0,2 FF 0,05 0,01 OJ 0,2 0,05 0,39
GG 100 >100 >100 >100 >100 >100 GG >100 >100 25 >100 >100 25
HH 0,2 OJ OJ 0,05 OJ 0,1 HH OJ 0,05 OJ 0,2 0,05 0,39
11 0,05 Oj 0,05 0,05 0,02 0,05 II 0,02 0,01 0,05 OJ 0,05 0,2
JJ 0,01 0,02 0,02 0,02 <=0,005 0,02 JJ 0,01 <=0,005 <=0,005 0,01 <-0,005 OJ
KK 0,01 0,05 0,02 0,02 0,01 0,02 KK 0,02 0,01 <=0,005 0,01 <=0,005 OJ
LL 0,0) 0,05 0,05 0,01 0,01 0,02 LL 0,02 0,01 0,01 0,01 <=0,005 OJ
MM 6,2 6,2 3,1 0,78 0,78 50 MM 50 3,1 6,2 6,2 1,56 25
NN 0,2 0,2 OJ 0,05 OJ 0,2 MN 0,2 0,2 OJ 0,2 0,1 0,39
00 OJ 0,02 0,02 0,01 0,02 0,05 OO 0,02 <=0,005 0,01 0,02 <-0,005 OJ
PP 0,2 0,2 0,2 OJ OJ 0,2 PP 0,2 OJ 0,05 0,2 0,05 0,39
QQ 100 >100 >100 50 25 100 QQ >100 100 >100 >100 25 >100
RR 0,39 1,56 0,78 0,2 0,2 0,2 RR 0,78 OJ 0.78 0,78 0,2 3J
ss >100 >100 >IOO 50 100 >100 SS >100 100 >100 >100 25 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 TT >100 >100 50 >100 >100 >100
uu 0,78 0,2 0,2 0,2 0,78 3,1 UU 0,78 0,78 0,2 0,39 0,39 0,39
vv 0,1 0,05 0,05 0,02 0,01 0,05
VV 0,2 0,01 0,2 OJ 0,02 0,39
ww 4 16 2 2 2
ww 4 2 4 4 2 16
XX 0,03 0J25 0,03 0,015 <=0,004 0,03
XX 0,015 0,03 0,015 0,06 0,03 0,125
YY 0,03 0,25 0,03 0,03 <=0,004 0,03
YY 0,015 0,015 0,015 0,03 0,03 0J25
zz 16 >128 4 1 2 16
zz >128 >128 32 2 8 8
ZZA 0,5 1 0,25 0,25 0,25 0,25
ZZA 0,25 0,5 0,25 0,25 0,25 1
Tabuľka l. pokračovanie Tabuľka ,
Kód organizmu Príklad 140 Príklad 141 Príklad 142 Príklad 142 A Príklad 142B Príklad 144 Kód organizmu Príklad 152 Príklad 153 Príklad 154 Príklad 155 Príklad 156 Príklad 157
AA OJ 0,78 25 6.2 3,1 0,78
AA 0,39 0,2 0,2 OJ 0,2 0,39
BB 0,2 0,39 25 6,2 3,1 0,78
CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 BB 0,78 OJ 0,2 OJ 0,2 0,78
DD 0,2 0,78 25 12,5 6,2 0,78 CC >100 100 >100 >100 >100 50
EE 0,2 0,39 25 12,5 3,1 0,78 DD 0,39 0,2 0,2 OJ 0,2 0,39
FF 0,2 0,78 25 12,5 3,1 0,78 EE 0,78 0,2 0,2 OJ 0,2 0,78
GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 FF 0,39 OJ 0,2 0,05 0,2 0,78
HH 0,2 0,78 25 6,2 6,2 0,78 GG 100 50 >100 >100 >100 25
11 0,1 0,39 3,1 1,56 0,78 0,39 HH 0.39 0,2 0,2 0,1 0,2 0,78
JJ 0,01 0,05 0,78 0,39 0,39 <=0,005 11 0,39 0,05 OJ 0,05 OJ 0,2
KK 0,05 OJ 0,78 0,39 0,39 0,05 JJ OJ 0,02 0,02 0,01 0,01 0,02
LL 0,01 0,U5 0,78 0,39 0,39 0,1 KK 0,2 0,02 0,02 0,01 0,05 0,1
MM 100 >100 >100 >100 >100 >100 LL OJ 0,05 0,05 0,01 0,02 0,02
NN 0,2 0,2 12,5 1,56 0,78 0,78 MM 6,2 3 J 12,5 6,2 12,5 25
00 0,05 OJ 1,56 0,78 0,39 0,1 NN 0,39 0,2 0,39 OJ 0,2 0,39
PP 0,2 0,39 3,1 3,1 1,56 0,39 00 0,2 0,05 0,05 0,01 0,02 0,1
QQ >100 >100 >100 >100 >100 >100 PP 0,78 0,2 0,39 OJ 0,2 0,39
RR 0.78 0,78 6,2 6,2 6,2 1,56
QQ >100 >100 >100 >100 >100 >100
SS >100 >100 >100 >100 >100 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 RR 3J 0,78 0,78 0,2 0,78 6,2
UU 0,39 12,5 >100 25 25 6,2 SS >100 >100 >100 >100 >100 >100
W 0,2 0,39 50 6,2 6,2 0,39 TT >100 >100 >100 >100 >100 100
ww 8 32 64 64 32 16 uu 1,56 0,2 0,78 0,78 0,39 0,78
XX 0,125 0,03 2 1 0,5 0,03 vv 0,78 0.2 0,39 0,05 0,2 1,56
YY 0,125 0,03 1 l 0,5 0,03 ww 64 32 8 4 8 8
zz 128 >128 >64 >128 >128 >128 XX 0.25 0,03 0,03 <=0,004 0,03 0,125
ZZA 0,5 0,125 16 2 1 0,5 YY 0,25 0,03 0,03 <=0,004 0,03 0,125
zz 8 16 16 8 4 16
ZZA 1 0,25 0,5 0,25 0.5 0.5
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
organizmu 158 159 160 161 162 163 164
AA 1,56 0,05 0,39 0,39 0,78 0,2 OJ
BB 1,56 0,05 0,39 0,39 0,78 OJ OJ
CC >100 >100 50 50 >100 100 100
DD 1,56 0,05 0,78 0,39 0,78 0,2 OJ
EE 1,56 0,05 0,39 0,39 0,78 0,2 0,1
FF 1,56 0,05 0,39 0,39 0,78 OJ OJ
GG >100 >100 50 25 >100 100 50
HH 1,56 0,1 0,39 0,39 0,78 0,2 0,2
11 0,78 0,05 0,2 0.2 0,39 0,05 0,05
JJ 0,39 0,01 0,05 0,05 0,05 0,01 0,01
KK 0,2 0,01 0,02 0,05 0,1 <=0,005 0,02
LL 0,2 <=0,005 0,1 OJ <=0,005 <=0,005
MM 50 1,56 25 12,5 50 25 3,1
NN 1,56 0,2 0.39 0,39 0,39 OJ 0,2
00 0,39 0,01 0,05 0.1 0.2 0.05 0,01
PP 3,1 0,1 0,39 0,78 0,78 0.2 0.2
QQ >100 25 >100 >100 >100 >100 >100
RR 6,2 0,39 Ϊ.56 1,56 3,1 0,78 0.78
SS >100 12,5 >100 >100 >100 >100 >100
TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
UU 3,1 0,78 0.78 3.1 3.1 1.56 0,39
vv 3,1 0,02 0,78 6.2 3,1 0,2 0,2
ww >128 4 8 8 32 8 2
XX OJ 0,03 0,03 0,06 0,25 0,03 <=0,004
YY 0,5 0,03 0,03 0,06 0.25 0,03 <-0,004
7Z 32 128 32 16 64 16 4
ZZA 4 0.5 0,5 1 1 0,25 0,125
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad Príklad
organizmu 165 166 167 168 169 170
AA 0,2 3,1 6,2 0,1 OJ 0,2
BB 0,2 3,1 6.2 0,1 0,2 0,2
CC 50 >100 >100 >100 >100 >100
DD 0,2 3,1 6.2 0,1 0,39 0,2
EE 0,2 3,1 6,2 0,1 0,39 0,2
FF 0,2 3 J 6,2 0,02 0,39 0,2
GG 50 >100 >100 >100 100 >100
HH 0,2 3,1 6,2 0,1 0,39 0,2
II 0,05 0,39 1,56 0,05 0,39 0,2
JJ 0,02 0,2 0,39 0,02 0,01 0,02
KK 0,02 0,2 0,2 0,02 0,02 OJ
LL <=0,005 0,05 0,78 0,02 OJ OJ
MM 25 100 100 3,1 12,5 >100
NN 0,2 0,78 1,56 0,1 0,39 0.39
OO 0.05 0,39 1,56 C,02 0,02 0,05
PP 0,2 0,39 3,1 0,2 0,39 0.39
QQ >100 >100 >100 50 >100 >100
RR 1,56 12,5 12,5 0,39 3,1 3,1
SS >100 >100 >100 >100 >100 >100
TT 50 >100 >100 >10D >100 >100
uu 0,2 6,2 25 0,39 0,39 1,56
vv 0,78 1,56 12,5 0,05 0,39 0,39
ww 4 >128 128 2 8 64
XX 0,03 0,25 1 0,03 0,125 0,25
YY 0,03 0,25 0,5 0,03 0,125 0,25
zz 32 64 64 4 16 >128
ZZA 0,25 1 2 0,5 1 I
Tabuľka 1, pokračovanie
Kód organizmu Príklad 171 Príklad 172 Príklad 173
AA OJ 0,05 0.1
BB OJ 0,05 0,1
CC 50 >100 >100
DD OJ 0,05 OJ
EE OJ 0,05 0,1
FF OJ 0,05 0,1
GG 25 >100 >100
HH OJ 0,05 0,05
Π 0,05 0,02 0,02
JJ <=0,005 <=0,005 <=0,005
KK <=0,005 <=0,005 0,02
LL 0,01 <=0,005 0,01
MM 6,2 3J 12,5
NN OJ OJ 0,05
OO 0,01 <=0,005 0,02
PP 0,05 0,05 OJ
QQ >100 25 50
RR 0,78 oj 0,2
SS >100 50 100
TT 50 >100 >100
UU 0,2 0,39 0,78
vv 0,2 0,01 0,02
ww 4 2 2
XX 0,015 <=0,004 0,03
YY 0,015 <=0,004 0,03
zz 32 1 16
ZZA 0,25 OJ25 0,25
Farmaceutické kompozície
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu zahŕňajú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Termín „farmaceutický prijateľný nosič“, ako sa požíva v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na netoxické, inertné, pevné, semipevné alebo kvapalné plnivo, riedidlo alebo obalový materiál, alebo akýkoľvek typ pomocného materiálu na výrobu kompozície. Niektorými príkladmi materiálov, ktoré môžu slúžiť ako farmaceutický prijateľné nosiče, sú cukry, napr. laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, napr. kukuričný škrob a zemiakový škrob; celulóza a jej deriváty, napr. karboxymetylcelulóza sodná, etylcelulóza a celulóza acetát; práškový tragant; slad; želatína; mastenec; prísady, napr. kakaové maslo a vosky pre čapíky; oleje, napr. podzemnicový olej, olej z bavlníkových semien; saŕlorový olej; sezamový olej; olivový olej; kukuričný olej a sójový olej; glykoly, napr. propylénglykol; estery, napr. etyloleát a etyllaurát; agar; pufŕovacie činidlá, napr. hydroxid horečnatý a hydroxid hlinitý; kyselina algínová; voda zbavená pyrogénov; izotonický roztok; Ringerov roztok; etylalkohol; a roztoky fosfátového pufra, rovnako ako môžu byť v prípravku obsiahnuté iné netoxické kompatibilné klzné činidlá, napr. lauryl síran sodný a stearan horečnatý, rovnako ako farbivá, činidlá podporujúce uvoľňovanie, poťahové činidlá, sladidla, ochucovadlá a činidlá upravujúce vôňu, konzervačné činidlá a antioxidačné činidlá, podľa rozhodnutia výrobcu. Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu môže byť podaná ľuďom alebo iným živočíchom orálne, rektálne, parenterálne, intracistemálne, intravaginálne, intraperitoneálne, lokálne (ako púdre, masti alebo kvapky), bukálne alebo v orálnom, alebo nazálnom sprejí.
Kvapalné dávkovacie formy na perorálne podanie zahŕňajú farmaceutický prijateľné emulzie, mikroemulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry. Okrem aktívnych zlúčenín môžu kvapalné dávkové formy obsahovať inertné riedidlá bežne používané v odbore, napr. voda alebo iné rozpúšťad17 lá, solubilizačné činidlá a emulgačné činidlá, napr. etylalkohol, izopropyl-alkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje (konkrétne bavlníkový, podzemnicový, kukuričný, klíčkový, olivový, ricínový a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylén-glykoly a sorbitanové estery mastných kyselín a ich zmesi. Okrem inertných riedidiel môžu tiež orálne prostriedky obsahovať pomocné činidlá, ako sú zmáčacie činidlá, emulgačné a suspendačné činidlá, sladidlá, ochucovadlá a činidlá upravujúce vôňu.
Injikovateľné preparáty, napríklad sterilné injíkovateľné vodné alebo olejové suspenzie, môžu byť pripravené spôsobmi v odbore známymi, s použitím vhodných dispergačných alebo zmáčacích činidiel a suspendačných činidiel. Sterilné injikovateľné preparáty môžu byť tiež sterilné injekčné roztoky, suspenzie alebo emulzie v netoxickom, parenterálne prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, napríklad, ako roztoky v 1,3-butándiole. Medzi prijateľné vehikulá a rozpúšťadlá, ktoré môžu byť použité, patrí voda, Ringerov roztok, U.S.P. a izotonický roztok chloridu sodného. Okrem toho, ako rozpúšťadlo alebo suspendačné médium sú bežne používané sterilné, fixované oleje. Na tento účel môže byť použitý akýkoľvek nedráždivý neprchavý olej, vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov. Ďalej, v príprave injikovateľných preparátov sú použité mastné kyseliny, napr. kyselina olejová.
Injikovateľné formulácie môžu byť sterilizované, napríklad filtráciou cez filter zachycujúci baktérie, alebo inkorporáciou sterilizačného činidla vo forme sterilných pevných kompozícií, ktoré môžu byť rozpustené alebo dispergované v sterilnej vode alebo inom sterilnom injikovateľrtom médiu pred použitím.
Na predĺženie účinku lieku je často žiaduce spomaliť absorpciu lieku z miesta podkožnej alebo intramuskulámej injekcie. Tento cieľ môže byť dosiahnutý použitím kvapalnej suspenzie kryštalického alebo amorfného materiálu so zlou rozpustnosťou vo vode. Rýchlosť absorpcie lieku potom závisí od rýchlosti jeho rozpustenia, ktorá môže závisieť od veľkosti kryštálov a kryštalickej formy. Alternatívne je dosiahnutie spomalenej absorpcie parenterálne podanej liekovej formy rozpustením alebo suspendovaním lieku v olejovom vehikule. Injikovateľné depotné prostriedky sú vyrobene vytvorením mikroenkapsulovanej matrice lieku v biodegradovateľných polyméroch, napr. polylaktid-polyglykolid. V závislosti od pomeru lieku k polyméru a od charakteru použitého polyméru môže byť kontrolovaná rýchlosť uvoľňovania lieku. Príklady iných biodegradovateľných polymérov zahŕňajú poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotné injikovateľné formulácie sú tiež pripravené zachytením lieku v lipozómoch alebo mikroemulziách, ktoré sú kompatibilné s tkanivami.
Kompozície na rektálne alebo vaginálne podanie sú výhodne čapíky, ktoré môžu byť pripravené zmiešaním zlúčenín podľa predloženého vynálezu s vhodnou nedráždivou prísadou alebo nosičom, napr. kakaové maslo, polyetylénglykol alebo vosk na čapíky, ktoré sú v pevnom stave pri laboratórnej teplote, ale v kvapalnom stave pri telesnej teplote, a preto sa topia v konečníku alebo vo vagíne a uvoľňujú aktívnu zlúčeninu.
Pevné dávkové formy na orálne podanie zahŕňajú kapsuly, tablety, pilulky, prášky a granuly. V takých pevných dávkovacích formách je aktívna zlúčenina zmiešaná s aspoň jednou inertnou, farmaceutický prijateľnou prísadou alebo nosičom, napr. citrát sodný alebo hydrogenfosforečnan vápenatý, a/alebo a) plnivami alebo nastavovacími plnivami, ako sú škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina kremičitá, b) spojivami, napr. karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza a akácia, c) zvlhčovacími činidlami, napr. glycerol, d) dezintegračnými činidlami podporujúcimi rozpadavosť, napr. agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina alginová, niektoré kremičitany a uhličitan sodný, e) činidlami spomaľujúcimi rozpúšťanie napr. parafín, í) činidlami urýchľujúcimi absorpciu, ako sú kvartérne amóniové zlúčeniny, g) ztnáčacími činidlami, napr. napríklad cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) absorbentmi, ako je napríklad kaolín a bentonitová živica, a i) Iubrikačnými činidlami, napr. mastenec, stearan vápenatý, stearan horečatý, pevné polyetylénglykoly, lauryl síran sodný a ich zmesi. V prípade kapsúl, tabliet a piluliek môže dávková forma tiež obsahovať pufrovacie činidlá.
Pevné kompozície podobného typu môžu byť tiež použité ako náplne do kapsúl z mäkkej alebo tuhej želatíny, s použitím prísad, napr. laktóza alebo mliečny cukor, rovnako ako vysokomolekulárne polyetylénglykoly a podobne.
Pevné dávkovacie formy tabliet, dražé, kapsúl, piluliek a granúl môžu byť pripravené s poťahmi a obalmi, ako sú enterálne poťahy a iné poťahy dobre známe v odbore prípravy farmaceutických prostriedkov. Tieto môžu prípadne obsahovať činidlá neprepúšťajúce svetlo a môžu mať také zloženie, že budú uvoľňovať aktívne činidlo iba, alebo preferenčne, v určitej časti črevného traktu, prípadne spomaleným spôsobom. Príklady poťahovacích prostriedkov, ktoré môžu byť použité, zahŕňajú polyméme látky a vosky.
Pevné kompozície podobného typu môžu byť tiež použité ako náplne do kapsúl z mäkkej alebo tuhej želatíny, s použitím prísad, napr. laktóza alebo mliečny cukor, rovnako ako vysokomolekulárne polyetylénglykoly a podobne.
Aktívne zlúčeniny môžu byť tiež vo forme mikrokapsúl s jednou alebo viacerými uvedenými prísadami. Pevné dávkovacie formy tabliet, dražé, kapsúl, piluliek a granúl môžu byť pripravené s poťahmi a obalmi, ako sú enterálne poťahy, poťahy kontrolujúce uvoľňovanie a iné poťahy dobre známe v odbore prípravy farmaceutických prostriedkov. V takých pevných dávkovacích formách môže byť aktívna zlúčenina zmiešaná s aspoň jedným inertným riedidlom, napr. sacharóza, laktóza alebo škrob. Takéto dávkovacie formy môžu tiež obsahovať, ako je v praxi bežné, ďalšie látky iné než inertné riedidlá, napríklad lubrikačné činidlá na tabletovanie a ďalšie pomocné činidlá na tabletovanie, ako je stearan horečnatý a mikrokryštalická celulóza. V prípade kapsúl, tabliet a piluliek môže dávkovacia forma tiež obsahovať pufrovacie činidlá. Môžu prípadne obsahovať činidlá neprepúšťajúce svetlo a môžu mať také zloženie, že budú uvoľňovať aktívne činidlo iba, alebo preferenčne, v určitej časti črevného traktu, prípadne spomaleným spôsobom. Príklady poťahovaných prostriedkov, ktoré môžu byť použité, zahŕňajú polyméme látky a vosky.
Dávkovacie formy na lokálne alebo transdermálne podanie zlúčenín podľa predloženého vynálezu zahŕňajú masti, pasty, krémy, pleťové mlieka, gély, zásypy, roztoky, spreje, inhalačné prostriedky alebo náplasti. Aktívna zložka je zmiešaná za sterilných podmienok s farmaceutický prijateľným nosičom a akýmkoľvek nutným konzervačným činidlom alebo pufroni. Očné prípravky, ušné kvapky, tiež spadajú do rozsahu predloženého vynálezu.
Masti, pasty, krémy a gély môžu obsahovať, okrem aktívnej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, prísady ako sú živočíšne a rastlinné tuky, oleje, vosky, parafíny, škrob, tragant, deriváty celulózy, polyetylénglykoly, silikóny, bentonity, kyselinu kremičitú, mastenec a oxid zinočnatý alebo ich zmesi.
Zásypy a spreje môžu obsahovať, okrem zlúčenín podľa predloženého vynálezu, prísady, napr. laktóza, mastenec, kyselina kremičitá, hydroxid hlinitý, kremičitany vápenaté a polyamidový prášok, alebo zmesi týchto látok. Spreje môžu ďalej obsahovať bežné hnacie plyny, ako sú chlórfluórhydrogenuhlíkaté zlúčeniny.
Transdermálne náplasti majú tú výhodu, že umožňujú kontrolované podanie zlúčeniny do tela. Takéto dávkovacie formy môžu byť vyrobené rozpustením alebo dispergovaním zlúčeniny v správnom médiu. Činidlá zvyšujúce absorpciu môžu byť tiež použité na zvýšenie toku zlúčeniny cez kožu. Rýchlosť môže byť kontrolovaná buď membránou na kontrolu rýchlosti, alebo dispergovaním zlúčeniny v polymémej matrici alebo géli.
Podľa spôsobov liečby podľa predloženého vynálezu je prevencia alebo liečba bakteriálnych infekcií u pacientov, ako sú ľudia alebo nižšie cicavce, uskutočnená podaním terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pacientovi, v takom množstve a po taký čas, ktorý je nutný na dosiahnutie požadovaného výsledku. „Terapeuticky účinné množstvo“ zlúčeniny podľa predloženého vynálezu znamená množstvo zlúčeniny dostatočné na liečbu bakteriálnej infekcie, s prijateľným pomerom zisk/riziko, ktorý možno použiť na akúkoľvek lekársku liečbu. Malo by byť však jasné, že celková denná dávka zlúčenín a prostriedkov podľa predloženého vynálezu bude určená ošetrujúcim lekárom podľa znalostí v odbore. Presná terapeuticky účinná dávka pre akéhokoľvek pacienta bude závisieť od mnohých faktorov vrátane typu a závažnosti liečeného ochorenia; od aktivity konkrétnej použitej zlúčeniny; od konkrétneho použitého prostriedku; od veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia a stravovacích zvyklostí pacienta; od času podania, spôsobu podania a rýchlosti vylučovania konkrétnej použitej zlúčeniny; od trvania terapie; od liekov použitých v kombinácii alebo súčasne s konkrétnou použitou zlúčeninou; a od podobných faktorov, ktoré sú v odbore dobre známe.
Celková denná dávka zlúčenín podľa predloženého vynálezu podaná ľuďom alebo iným cicavcom v jednej dávke alebo v rozdelených dávkach môže byť napríklad od 0,01 do 50 mg/kg telesnej hmotnosti na deň a obvyklejšie je od 0,1 do 25 mg/kg telesnej hmotnosti. Jedna dávka prostriedku môže obsahovať také množstvo alebo ich podiely tak, aby mohla byť vytvorená denná dávka. Všeobecne, liečebný protokol podľa predloženého vynálezu obsahuje podanie od 10 mg do 2000 mg zlúčenín podľa predloženého vynálezu na deň v jednej dávke alebo vo viac dávkach pacientovi, ktorý potrebuje takú liečbu.
Skratky
V nasledujúcom opise schém a príkladov boli použité nasledujúce skratky: AIBN pre azobisizobutyronitril; Bu3SnH pre tributyleín hydrid; CDI pre karbonyldiimidazol; DBU pre l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én; DEAD pre dietylazodikarboxylát; DMF pre dimetyl-formamid; DMSO pre dimetylsulfoxid; DPPA pre difenylfosforylazid; Et3N pre trietylamín; EtOAc pre etylacetát; EtiO pre dietyléter; EtOH pre etanol; HOAc pre kyselinu octovú; MeOH pre metanol; NaN(TMS)2 pre bis(trimetylsilyl)amid sodný; NMMO pre N-metyl-morfolín V-oxid; TEA pre trietylamín; THF pre tetrahydrofurán a TPP pre trifenylfosfin.
Spôsoby syntézy
Zlúčeniny a procesy podľa predloženého vynálezu budú lepšie pochopiteľné v spojení s nasledujúcimi schémami syntézy I-VI (ktoré sú uvedené pod textom opisujúcom schémy), ktoré ilustrujú spôsoby, ktorými môžu byť pripra vené zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú pripravené reprezentatívnymi spôsobmi, ktoré sú uvedené ďalej. Skupiny A, B, D, E, W, X, Y, Z, R“, Rb, Rc a Rd sú rovnaké, ako je definované, pokiaľ nie je uvedené inak.
Príprava medziproduktov zlúčenín podľa vynálezu z erytromycínu A je uvedená v schémach la a 2a. Príprava chráneného erytromycínu A je opísaná v nasledujúcich U.S. patentoch: US 4990602; US 4331803; US 4680368 a US 4670549. Ako odkaz je tu tiež uvedená európska patentová prihláška EP 260938. Všeobecne je C-9-karbonylová skupina zlúčeniny 1 chránená ako oxím (V je =N-O-R3 alebo =N-O-C(R8)(R’)-O-R3, kde R3 je definovaný a R8 A R9 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej (a) vodík, (b) nesubstituovaný CrC^alkyl, (c) CpC^alkyl substituovaný arylom, a (d) C|-C12alkyl substituovaný substituovaným arylom, alebo R9 a R10 dohromady s uhlíkom, na ktorý sú naviazané, tvoria C3-C12 -cykloalkylový kruh). Najmä výhodnou ochrannou skupinou V pre karbonylovú skupinu je 0-(l-izopropoxycyklohexyl)oxím.
2'- a 4- hydroxylové skupiny 2 sú chránené reakciou s vhodným činidlom na chránenie hydroxylovej skupiny, ako sú napríklad činidlá opísané v T.W. Greene a P.G.M. Wuts v Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley and Sons, New York (1991), ktorá je tu uvedená ako odkaz. Medzi ochranné skupiny pre hydroxylovú skupinu patrí, napríklad, anhydrid kyseliny octovej, benzylchlórformiát, anhydrid kyseliny benzoovej, hexametyldisilazán alebo trialkylsilylchlorid v aprotickom rozpúšťadle. Príklady aprotických rozpúšťadiel sú dichlórmetán, chloroform, DMF, tetrahydrofurán (THF), jV-metylpyrolidón, dimetylsulfoxid, dietylsulfoxid, A'JV-dimetylformamid, A',.V-dimetylacetamid, ó/-metyl-2-pyrolidón hexametyltriamid kyseliny fosforečnej, ich zmesi alebo zmesi jedného z týchto rozpúšťadiel s éterom, tetrahydrofuránom, 1,2-dimetoxyetánom, acetonitrilom, etylacetátom, acetónom a podobne. Aprotické rozpúšťadlá neovplyvňujú nežiaducim spôsobom reakciu a sú to výhodne dichlórmetán, chloroform, DMF, tetrahydrofurán (THF), N-metylpyrolidón alebo ich zmesi. Chránenie 2’- a 4- hydroxylových skupín môže byť uskutočnené sekvenčne alebo simultáne za vzniku zlúčeniny 3, kde Rp je ochranná skupina pre hydroxylovú skupinu. Výhodnou ochrannou skupinou Rp je trimetylsilyl.
6-Hydroxylová skupina zlúčeniny 3 je potom alkylovaná reakciou s alkylačným činidlom za prítomnosti bázy za vzniku zlúčeniny 4. Alkylačné činidlá zahŕňajú alkylchloridy, bromidy, jodidy alebo alkylsulfonáty. Konkrétne príklady alkylačných činidiel zahŕňajú alylbromid, propargylbromid, benzylbromid, 2-fluóretylbromid, 4-nitrobenzylbromid, 4-chlórbenzylbromid, 4-metoxybenzylbromid, a-bróm-p-toluénnitril, cinamylbromid, metyl-4-brómkrotonát, krotylbromid, 1 -bróm-2-pentén, 3-bróm-l-propenylfenylsulfonyl, 3-bróm-l-trimetylsilyl-l-propín, 3-bróm-2-oktin, l-bróm-2-butin, 2-pikolylchlorid, 3-pikolylchlorid, 4-pikolylchlorid, 4-bromometylchinolín, brómacetonitril, epichlórhydrín, brómfluórmetán, brómnitrometán, metylbrómacetát, metoxymetylchlorid, brómacetamid, 2-brómacetofenón, 1 -bróm-2-butanón, brómehlórmetán, brómmetylfenylsulfón, 1,3-dibróm-l-propén a podobne. Príklady alylsulfonátov sú: alyl-O-tosylát, 3-fenylpropyl-O-trifluórmetánsulfonát, n-butyl-O-metánsulfonát a podobne. Príklady použitých rozpúšťadiel sú aprotické rozpúšťadlá ako je napríklad dimetylsulfoxid, dietylsulfoxid, AUV-dimetylformamid, Λζ/V-dimetylacetamid, W-metyl-2-pyrolidón, hexametyltriamid kyseliny fosforečnej, ich zmesi alebo zmesi jedného z týchto rozpúšťadiel s éterom, tetrahydrofuránom, 1,2-dimetoxyetánom, acetonitrilom, etyl-acetátom, acetó nom a podobne. Príklady báz, ktoré môžu byť použité, zahŕňajú hydroxid draselný, hydroxid cézny, tetraalkylammóniumhydroxid, hydrid sodný, hydrid draselný, izopropoxid draselný, t-butoxid draselný, izobutoxid draselný a podobne.
Odstránenie ochranných skupín 2'- a 4- hydroxylových skupín je potom uskutočnené technikou opísanou v literatúre, napríklad v T.W. Greene a P.G.M. Wuts v Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley and Sons, New York (1991). Podmienky použité na odstránenie ochranných skupín z 2'- a 4 hydroxylových skupín obvykle vedú ku konverzii V na =N-OH, (napríklad, použitie kyseliny octovej v acetonitrile a vode vedie k odstráneniu ochranných skupín z 2'- a 4”- hydroxylových skupín a ku konverzii V z =N-O-R3 alebo =N-O-C(R8)(R9)-O-R3, kde R3, R8 a R9 sú rovnaké, ako je definované, na =N-OH). Pokiaľ tomu tak nie je, potom je konverzia uskutočnená v oddelenom stupni.
Deoximačná reakcia môže byť uskutočnená technikami opísanými v literatúre, napríklad v Greene a ďalších. Príklady dcoximačnýeh činidiel sú anorganické oxidy síry, ako je napríklad hydrogensiričitan sodný, pyrosíran sodný, tiosíran sodný, síran sodný, siričitan sodný, hydrosulfit sodný, metabisulfit sodný, ditionát sodný, tiosíran draselný, metabisulfit draselný a podobne. Príklady použitých rozpúšťadiel sú protické rozpúšťadlá ako je voda, metanol, etanol, propanol, izopropanol, trimetylsilanol alebo zmesi jedného alebo viac uvedených rozpúšťadiel a podobne. Deoximačná reakcia je lepšie uskutočnená za prítomnosti organických kyselín, ako je kyselina mravčia, kyselina octová a kyselina trifluóroctová. Použité množstvo kyseliny je od približne 1 do približne 10 ekvivalentov použitého množstva zlúčeniny 5. Vo výhodnom uskutočnení je deoximácia uskutočnená použitím organickej kyseliny, ako je kyselina mravčia, v etanole a vode za vzniku požadovaného produktu 6.
Príprava zlúčenín podľa tohto vynálezu vzorca (IX), kde L je CO a T je -NH- alebo -N(W-Rd)-, je uvedená v schémach lb a 3b. Podľa schémy lb je 6-O-substituovaná zlúčenina vzorca (6) najskôr chránená vhodnou ochrannou skupinou pre hydroxvlovú skupinu za vzniku zlúčeniny 6A, uvedeným postupom. Zlúčenina 6A potom reaguje s hexametyl-disilazidom sodným a kabonyldiimidazolom za vzniku zlúčeniny 6B. Konkrétne, reakcia zlúčeniny 6B s vodným amoniakom vedie ku vzniku cyklického karbamátu 6C, kde Re je H. Podobne, reakcia zlúčeniny 6B s amino zlúčeninou vzorca H2N-W-Rd vedie k tvorbe cyklického karbamátu, kde R' je W-Rd.
Na prípravu zlúčenín vzorca (IX), kde L jc CO a T je -N(W-Rd)- môžu byť použité alternatívne alebo ďalšie postupy. Napríklad, pri reakcii zlúčeniny 6C, kde Re je H s alkylačným činidlom vzorca Rd-halogén, kde Rd je definovaný, vzniká zlúčenina 6C, kde Rc je W-Rd, W nie je prítomný a Rd je definovaný.
Reakcia zlúčeniny 6B s hydrazínom vzorca H2N-NH-Rd vedie ku vzniku cyklického karbamátu zlúčeniny 6C, kde Re je W-Rd, W je -NH- a Rd je definovaný. Pokiaľ je činidlom nesubstituovaný hydrazín, potom je konečným výsledkom reakcie zlúčenina 6C, kde Re je -N(W-Rd)-, kde (W-Rd) je NH2.
Pri reakcii zlúčeniny 6C, kde R' je -N(W-Rd)-, kde (W-Rd) je (NH2) s alkylačným činidlom vzorca Rd-halogén, kde Rdje definovaný, vzniká zlúčenina 6C, kde Reje W-Rd, Wje -NH- a Rdje definovaný.
Pri reakcii zlúčeniny 6C s acylačným činidlom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej Rd-C(CO)-halogén alebo (Rd
-C(CO)-O)2 vzniká zlúčenina 6C, kde Re je W, je -NH-COaRd j e definovaný.
Pri reakcii zlúčeniny 6C, kde Re je -N(W-Rd)-, kde (W-Rd) je (NH2) s aldehydom Rd-CHO, kde Rd je definovaný, vzniká zlúčenina 6C, kde W je -N=CH- a Rd je definovaný.
Pri reakcií zlúčeniny vzorca (IX), kde L je CO a T je -N(W-Rd)-, kde (W-Rd) je (NH2) s alkylačným činidlom vzorca Rd -halogén, kde Rd je definovaný, vzniká zlúčenina vzorca (IX), kde L je CO, T je -N(W-Rd)-, W nie je prítomný a Rd je definovaný.
Reakcia zlúčeniny 6B s hydroxylamínovou zlúčeninou vzorca H2N-O-Rd vedie ku vzniku cyklického karbamátu, kde Re je O-Rd.
Pri odstránení kladinózovej skupiny hydrolýzou s kyselinou, ako je opísané, vzniká zlúčenina 6D, kde Z' je H. Zlúčenina 6D je potom oxidovaná na 6E modifikovanou Swemovou oxidáciou. V takejto modifikácii Swemovho postupu sú vhodnými oxidačnými činidlami N-chlórsukcínimid-dimetylsulfid alebo karbodiimíd-dímetylsulfoxid. V typickom príklade sa zlúčenina 6D pridáva do vopred vytvoreného komplexu N-chlórsukcínimidu a dimetylsulfoxidu v chlórovanom rozpúšťadle, napr. metylénchloride, pri teplote v rozmedzí od -10 do 25 °C. Po 0,5 až 4 hodinovom miešaní sa pridá terciámy amín, napr. trietylamín, alebo Hunigova báza za vzniku zodpovedajúceho ketónu.
Odstránenie ochrannej skupiny 2'-hydroxylovej skupiny sa uskutočňuje štandardnými metódami za vzniku požadovaného ketolidu IX.
Podľa alternatívneho postupu uvedeného v schéme lc je zlúčenina 2A, ktorá je 9-oxímovou zlúčeninou erytromycínu A, podrobená kyslej hydrolýze zriedenou anorganickou alebo organickou kyselinou, ako je opísané, na odstránenie kladinózovej skupiny za vzniku zlúčeniny 7A. Oxím 7A je potom konvertovaný na chránený oxím 7B, kde V jc =N-0-R’ (uvedený) alebo =N-O-C(R5)(R6)-O-R‘, kde R1, R5 a R6 sú rovnaké, ako je definované, reakciou s vhodne substituovaným ochranným činidlom pre oxím. 3 a 2'hydroxylové skupiny zlúčeniny 7B sú potom chránené zhora uvedeným postupom, výhodne s trimetylsilyl ochrannou skupinou, za vzniku zlúčeniny 7C. Zlúčenina 7C je potom alkylovaná ako je opísané pre schému la za vzniku zlúčeniny 7D a zlúčenina 7D je najskôr deoximovaná ako je opísané pre schému la, a potom je deoximovaná zlúčenina premenená na zlúčeninu 7E postupom opísaným pre prípravu zlúčeniny 6C zo zlúčeniny 6A v schéme lb. Potom sa odstránia ochranné skupiny zlúčeniny 7E a tá sa oxiduje na 3-ketolidový derivát zlúčeniny vzorca (IX), kde X je O, L je CO a T je -NH- alebo -N(W-Rd)- opísaným postupom.
Schéma la
IX. X je O. R'je H.-.V/R·*
Schéma lb
IX. L je CO, T je -NH- alebo -N(W-R4).
Príprava zlúčenín podľa predloženého vynálezu vzorca (IX), kde L je CO a T je O, je uvedená v schéme 2a a 2b. V schéme 2b je príprava uskutočnená postupom opísaným v Baker et al., J. Org. Chem. 1988, 53: 2340, ktorý je tu uvedený ako odkaz. Konkrétne, 2’-chránený ketolidový derivát 9 je pripravený spôsobom opísaným v schéme 2a. Kladinózová skupina makrolidu 6 sa odstráni buď hydrolýzou so stredne silnou kyselinou alebo enzymatickou hydrolýzou za vzniku zlúčeniny 7. Príklady kyselín zahŕňajú zriedenú kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu chloristú, kyselinu chlóroctovú, kyselinu dichlóroctovú alebo kyselinu trifluóroctovú. Vhodné rozpúšťadlá pre reakciu zahŕňajú metanol, etanol, izopropanol, butanol a podobne. Reakčné časy sú typicky 0,5 až 24 hodín. Reakčná teplota je výhodne -10 až 35 °C. 2'-Hydroxy skupina zlúčeniny 7 je chránená použitím vhodného ochranného činidla pre hydroxylovú skupinu, ako je acetanhydrid, benzoyl anhydrid, benzyl chloroformiát alebo trialkylsilyl chlorid v uvedenom aprotickom rozpúšťadle, výhodne dichlórmetáne, chloroforme, DMF, tetrahydrofuráne (THF), N-metyl pyrolidinóne alebo ich zmesi. Obzvlášť výhodnou ochrannou skupinou Rp je benzoát. Je možné zameniť poradie krokov pri odstraňovaní kladinózy a ochrannej skupiny hydroxylových skupín bez vplyvu na výťažok procesu. 3-Hydroxyskupina zlúčeniny 8 sa oxiduje na ketón 9 s použitím modifikovaného oxidačného postupu podľa Swema. Vhodnými oxidačnými činidlami sú A'-chlórsukcinimid-dimetyl sulfid alebo karbodiimiddimetylsulfoxid. V typickom príklade je zlúčenina 8 pridaná do vopred vytvoreného komplexu N-chlórsukcínimidu a dimetylsulfidu v chlórovom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, pri teplote od -10 do 25 °C. Po 0,5 až 4 hodinovom miešaní sa pridá terciámy amín, ako je trietylamín, alebo Hunigova báza za vzniku zodpovedajúceho ketónu. Derivát 9 sa konvertuje na cyklický karbonát 10 reakciou s karbonyldiimidazolom a hexametyldisilazidom sodným. Po uvedenom odstránení ochranných skupín, vznikne zlúčenina (IX), kde L je CO a T je O.
Zlúčeniny vzorca (IX), kde L je CO a T je NH alebo N-W-Rd, sú pripravené podľa schémy 3a a 3b. V schéme 3a sa zlúčenina 11 pripraví zo zlúčeniny 9 reakciou s hydridom sodným alebo hydridom litnym a fosgénom, difosgénom alebo trifosgénom za bezvodých podmienok, potom spracovaním s vodou (dekarboxylácia katalyzovaná vodným roztokom bázy). V alternatívnom spôsobe sa zlúčenina 9 konvertuje na zodpovedajúci mesylát reakciou s anhydridom metánsulfónovej kyseliny v pyridíne. Mesylát sa potom konvertuje na zlúčeninu 11 reakciou s amínom, napr. DBU alebo dimetylaminopyridínom, v acetóne alebo acetonitrile. Ketolid 11 sa potom konvertuje na zlúčeninu 12 reakciou s karbonyldiimidazolom a hydridom alkalického kovu, napr. hydrid sodný, hydrid lítny alebo hydrid draselný vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle, pri teplote v rozmedzí od 0 °C do laboratórnej teploty. Zlúčeninu 12 je možné pripraviť tiež reakciou diolu 9 alebo cyklického karbonátu 10, pripraveného podľa postupu zo schémy 2, reakciou s karbonyldiimidazolom a hydridom sodným alebo lítnym za podobných podmienok.
Príprava v schéme 3b kopíruje postup publikovaný Bakerom a spol., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340. Najmä potom zlúčenina 12 sa pripraví postupom opísaným v schéme 3a využívajúcim vodný roztok amoniaku, vďaka ktorému vznikne cyklický karbamát 18, v ktorom Re je H. Podobne má reakcia zlúčeniny 12 s amino zlúčeninou vzorca H2NW-Rd za následok vznik cyklického karbamátu, v ktorom Reje-W-Rd.
Odstránenie ochranných skupín z 2'-hydroxyskupiny opísaným postupom poskytne požadovaný ketolid IX.
Obzvlášť potom reakcia zlúčeniny 6B s vodným roztokom amoniaku má za následok tvorbu cyklického karbamátu 6C, v ktorom Re je H. Podobne reakcia zlúčeniny 6B s amino zlúčeninou vzorca H2N-W-Rd má za následok tvorbu cyklického karbamátu, v ktorom Re je -W-Rd.
Schéma 3a
Schéma 3b
Schéma 2a
R*· H alebo WR4
Schéma 2b
Požadovaná 6-O-substituovaná zlúčenina môže byť pripravená priamo opísaným spôsobom, alebo môže byť získaná chemickou modifikáciou skôr pripravených 6-0-substituovaných zlúčenín. Reprezentatívne príklady ďalšieho spracovania v 6-polohe sú uvedené v schéme 5. Napríklad, zlúčenina 20, kde R je 6-O-CH2CH=CH2 a M' predstavuje makrolidový kruhový systém, môže byť ďalej derivatizovaná. Dvojitá väzba alylovej zlúčeniny môže byť (a) katalytický redukovaná za vzniku 6-O-propyl zlúčeniny 27; (b) spracovaná oxidom osmičelým za vzniku 2,3-dihydroxypropyl zlúčeniny 31, ktorá môže byť potom ďalej funkciolizovaná, napríklad esterifíkáciou s acylačným činidlom ako je acylhalogenid alebo acylanhydrid, na každom atóme kyslíka, za vzniku 32; (c) oxidovaná s kyselinou m-chlórpcroxybenzoovou v aprotickom rozpúšťadle za vzniku epoxymetyl zlúčeniny 29, ktorá môže byť otvorená pomocou nukleofilnej zlúčeniny, napríklad amínov alebo zlúčenín obsahujúcich N-heteroaryl, za vzniku zlúčeniny s postrannými reťazcami obsahujúcimi N; (d) oxidovaná za Wackerových podmienok, ako je opísané v Henry, „Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons“, Reidel Publishing Co., Dordrecht, Holland (1980), za vzniku 5-0CH2-C(O)-CH3 zlúčeniny 28; a (e) ozonizovaná za vzniku aldehydu 21, ktorý môže byť potom (1) premenený na oxímy 22 a 24 reakciou s H2NOR3 alebo H2NOH, v príslušnom poradí, alebo (2) redukčné aminovaný, napríklad s vhodným amínom za prítomnosti bórohydridového redukčného činidla alebo tvorbou imínu a následnou katalytickou redukciou, za vzniku amínu 23. Pri reakcii oxímu 24 s diizopropylkarbodiimidom v aprotickom rozpúšťadle za prítomnosti CuCl vzniká nitril 25. Pri reakcii 20 s arylhalogenidom za Hečkových podmienok (Pd(II) alebo Pd(O), fosfín, a amín alebo anorganická báza, pozri Organic Reactions, 1982, 27: 345 - 390) vzniká 26. Pri redukcii dvojitej väzby v 26, napríklad použitím H2 a paládia na uhlíku, vzniká 33.
Schéma 5 opisuje alternatívne postupy prípravy zlúčenín vzorca (XI), kde L je CO, T je -NH- alebo -N(W-Rd)- a R je substituovaný alkenyl. 6-O-Alyl-erytromycín 33 sa premení na zlúčeninu vzorca (XI), kde L je CO, T je -NHalebo -N(W-Rd)- a R je alyl odstránením kladinózovej skupiny a oxidáciou 3-hydroxylovej skupiny, ako je opísané v schémach. Pri nasledujúcej reakcii zlúčeniny vzorca (XI), kde L je CO, T je -NH- alebo -N(W-Rd)- a R jc alyl so zlúčeninou vzorca R**-halogén, kde R** je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl, za Hečkových podmienok (Pd(II) alebo Pd(O), fosfín, a amín alebo anorganická báza, pozri Organic Reactions, 1982, 27: 345 - 390) vzniká požadovaná zlúčenina vzorca (XI), kde L je CO, T je n(Rd) a Rd je substituovaný alkenyl.
Alternatívne je zlúčenina 33 konvertovaná na 6-0-(substituovaný alkenyl) vzorca (34) reakciou s aryl halogenidom, substituovaným aryl halogenidom alebo substituovaným heteroaryl halogenidom za Hečkových podmienok (Pd(II) alebo Pd(O), fosfín, a amín alebo anorganická báza, ako bolo opísané). Zlúčenina 34 môže byť potom konvertovaná na požadovanú zlúčeninu vzorca (XI), kde L jc CO, T je -NH- alebo -N(W-Rd)- a R je substituovaný alkenyl
odstránením kladinózovej skupiny a oxidáciou 3-hydroxy lovej skupiny, ako bolo opísané v uvedených schémach. Schéma 4
sr—o oh
22 í
1 Z
j /—( M—0 W—0 OH 3
11 í
W-0 M*--- ) z w—0 CH,
“ z B Ά R*
hr—! / Z70 21 z” *r~“O 22
Z- / M---0 / M·““ a ---
NHfŕ Γ~* w—o a M a
ScMmaS
(C. B h nŕfUpavteý ,Μ XI B » ahi
Reprezentatívne príklady ešte ďalšieho spracovania 6-pozície sú uvedené v schéme 6. Požadované 6-0-substituované zlúčeniny môžu byť pripravené chemickou modifikáciou skôr pripravenej 6-0-propargylovej zlúčeniny. Napríklad, zlúčenina 35, kde R je 6-O-CH2C= CH a M' predstavuje makrolidový kruhový systém, môže byť ďalej derivatizovaná. Trojitá väzba alkínovej zlúčeniny 35 môže reagovať s aryl halogenidom, substituovaným aryl halogenidom, heteroaryl halogenidom alebo substituovaným heteroaryl halogenidom za prítomnosti Pd(trifenylfosfín)2Cl2 a Cul v prítomnosti organického amínu, ako je trietylamín, za vzniku zlúčeniny 36. Zlúčenina 35 môže byť tiež spracovaná s derivátom kyseliny borovodíkovej HB(ORZZ), kde Rzz je H alebo CrC10alkyl, v aprotickom rozpúšťadle pri 0 °C až laboratórnej teplote za vzniku zlúčeniny 37, ktorá potom reaguje s Pd(trifenylfosfmom)4 a aryl halogenidom, substituovaným aryl halogenidom alebo substituovaným heteroaryl halogenidom za podmienok Suzukiho reakcie za vzniku zlúčeniny 38. Zlúčenina 35 môže tiež reagovať s N-halogénsukcínimidom v kyseline octovej za vzniku zlúčeniny 39. Tiež môže zlúčenina 35 reagovať so substituovaným alkenyl halogenidom, ako je Ar-CH-=CH-halogén, kde Ar je aryl, substituovaný aryl, hctcroaTyl alebo substituovaný heteroaryl, v prítomnosti Pd(trifenylfosfín)2Cl2 a Cul v prítomnosti organického amínu, ako je trietylamín, za vzniku vhodne substituovanej zlúčeniny 41. Ďalej, zlúčenina 36 môže byť selektívne redukovaná na zodpovedajúci cu-olefín 40 katalytickou hydrogenáciou v etanole pri atmosférickom tlaku v prítomnosti 5 % Pd/BaSOCrC12alkyl4 a chinolínu (Rao et al., J. Org. Chem. (1986), 51: 4158 -4159).
Schéma 7 opisuje alternatívne postupy na prípravu zlúčenín vzorca (XI), kde L je CO, T je -NH- alebo -N(W-Rd)- a R je substituovaný alkinyl. 6-O-Propargyl-erytromycín 42 sa konvertuje na zlúčeninu vzorca (XI), kde L je CO, T je -N(Rd)- a R je propargyl odstránením kladinózovej skupiny a oxidáciou 3-hydroxylovej skupiny, ako je opísané v schémach. Pri nasledujúcej reakcii zlúčeniny vzorca (XI), kde L je CO, T je -N(Rd)- a R je propargyl so zlúčeninou vzorca R**-halogén, kde R** je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl, v prítomnosti Pd(trifenylfosfín)2CI2 a Cul v prítomnosti organického amínu, ako je trietylamín vzniká požadovaná zlúčenina vzorca (XI), kde L je CO, T je -NH- alebo -N(W-Rd)- a Rd je substituovaný alkinyl.
Zlúčenina 42 sa konvertuje na 6-0-(substituovaný alkinyl) vzorca (43) reakciou so zlúčeninou vzorca R**-halogén, kde R** je aryl, substituovaný aryl, heteroaryl alebo substituovaný heteroaryl, za prítomnosti Pd(trifenylfosfín)2CI2 a Cul v prítomnosti organického amínu, ako je trietylamín, ako bolo práve opísané. Zlúčenina 43 sa potom konvertuje na požadovanú zlúčeninu vzorca (XI), kde L je CO, T je -NH- alebo -N(W-Rd)- a R je substituovaný alkinyl odstránením kladinózovej skupiny a oxidáciou 3-hydroxylovej skupiny, ako je opísané v schémach.
Schéma 6
Schcma 7
U fiC ttMfiMtituiwairfnmnaravl.
Uvedený opis bude lepšie vysvetlený v nasledujúcich príkladoch, ktoré sú uvedené na ilustráciu, nie na obmedzenie rozsahu vynálezu.
Referenčné príklady 1-5 a 146 sa týkajú syntézy zlúčenín vzorca (VIII):
vm o ktoré nie sú zlúčeninami vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (referenčný)
Zlúčenina vzorca (VIII): X je O, R je alyl
Krok la: Zlúčenina 4 schémy la: V je N-0-(l-izopropoxycyklohexyl), R je alyl, Rpje trimetylsilyl
Do roztoku 2',4-bis-0-trimetylsilylerytromycínu A 9-[0-(l-ízopropoxycyklohexyl)-oxímu (1,032 g, 1,00 mmol), pripraveného spôsobom podľa U.S. patentu č. 4990602 pri 0 °C v 5 ml DMSO a 5 ml THF sa pridá čerstvo destilovaný alylbromid (0,73 ml, 2,00 mmol). Po približne 5 minútach sa po kvapkách počas 4 hodín pridá roztok tert-butoxidu draselného (IM 2,0 ml, 2,0 ml) v 5 ml DMSO a 5 ml THF. Reakčná zmes sa vytrepe v etylacetáte a premyje sa vodou a soľankou. Organická fáza sa koncentruje za vákua za vzniku požadovanej zlúčeniny (1,062 g) vo forme bielej peny.
Krok lb: Zlúčenina 5 schémy la; V je NOH, R je alyl
Do roztoku zlúčeniny z kroku la (1,7 g) v 17 ml acetonitrilu a 8,5 ml vody sa pridá 9 ml kyseliny octovej pri laboratórnej teplote. Po niekoľkých hodinách pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes riedi 200 ml toluénu a koncentruje sa za vákua. Bolo zistené, že zvyšok obsahuje nezreagovaný východiskový materiál, preto sa pridal ďalší acetonitril (15 ml), voda (70 ml) a HOAc (2 ml). Po 2 hodinách sa pridala ďalšia 1 ml aliquota HOAc. Po približne troch ďalších hodinách sa reakčná zmes umiestnila do mrazničky. Reakčná zmes sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu, riedi sa 200 ml toluénu a koncentruje sa za vákua. Zvyšok sa spracuje dvakrát s toluénom a vysuší sa na konštantnú hmotnosť (1,524 g).
Krok lc: Zlúčenina 6 schémy la; R je alyl
Zlúčenina z kroku lb (1,225 g) v 16 ml 1 : 1 etanol : : voda reaguje s NaHSO3 (700 mg) a kyselinou mravčou (141 μ.\) a ohreje sa na 86 °C na 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na laboratórnu teplotu, riedi sa 5-6 ml vody, alkalizuje sa IN NaaOH na pH 9 - 10 a extrahuje sa etylacetátom. Kombinované organické extrakty sa premyjú soľankou (2x), sušia sa cez MgSO4, filtrujú sa a koncentrujú sa za vákua. Surový materiál sa prečistí chromatografiou na kolóne eluovanej 1 % MeOH v metylénchloride obsahujúcom 1 % hydroxid amónny za vzniku 686 mg (57 %) požadovanej zlúčeniny. ,3C NMR (CDC13) δ 219,3 (C-9),
174,8 (C-l), 135,5 (C-17), 116,3 (C18), 101,9 (ď), 95,9 (C-ľj, 79,7 (C-5), 78,8 (C-6), 78,5 (C-3), 74,1 (C-12), 72,4 (C-3), 70,6 (C-ll), 68,1 (C-5’), 65,5 (C-16), 65,1 (C2'), 49,0 (C-3 O-CHj), 45,0 (C-2), 44,1 (C-8), 39,7 (Nme2), 37,9 (C-4), 37,1 ((C-10), 34,6 (C-2), 28,4 (C-4’), 21,0, 20,6 (C-3 CH3, C-61, CH3), 20,8 (C-14), 18,3 (C-6”), 18,1 (C-8 CH3), 15,7, 15,6 (C-2 CH3, C-6 CH3), 11,9 (C-10 CHj), 10,1 (C-15), 8,9 (C-4 CH3). MS (FAB)+ m/e 774 (M+H)+, 812(M+K)+.
Krok ld: Zlúčenina 7 schémy 2a; R je alyl
Do suspenzie zlúčeniny pripravenej v kroku lc (7,73 g, 10,0 mmol) v etanole (25 ml) a vode (75 ml) sa pridá vodná 1 M Hcl (18 ml) počas 10 minút. Reakcia sa mieša počas 9 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa nechá cez noc stáť v chladničke. Pridá sa vodný 2M NaOH (9 ml, 18 mmol), čo vedie k vzniku bielej zrazeniny. Zmes sa riedi vodou a filtruje sa. Pevná látka sa premyje vodou a suší sa za vákua za vzniku des-kladinozylovcj zlúčeniny 7 (3,11 g).
Krok le: Zlúčenina 8 schémy 2a; R je alyl, Rpje benzoyl
Do roztoku zlúčeniny získanej v kroku ld (2,49 g, 4,05 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá anhydrid kyseliny benzoovej (98 %, 1,46 g, 6,48 mmol) a trietylamín (0,90 ml, 6,48 mmol) a biela suspenzia sa mieša počas 26 hodín pri laboratórnej teplote. Pridá sa vodný 5 % uhličitan sodný a zmes sa mieša počas 20 minút. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodným 5 % hydrogenuhličitanom sodným a soľankou, suší sa cez síran sodný a koncentruje sa za vákua za vzniku bielej peny. Pri chromatografii na silikagéli (30 % acetón-hexán) sa získa požadovaná zlúčenina (2,46 g) ako biela pevná látka.
Krok lf; Zlúčenina 9 schémy 2a; R je alyl, Rp je benzoyl
Do roztoku N-chlórsukcinimidu (0,68 g, 5,07 mrnol) v dichlórmetáne (20 ml) pri -10 °C a pod N2 sa pridá dimetylsíran (0,43 ml, 5,92 mmol) počas 5 minút. Vzniknutá biela kaša sa mieša počas 20 minút pri -10 ’Ca potom sa pridá roztok zlúčeniny získanej v kroku le (2,43 g, 3,38 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri -10 °C až -5 °C. Počas 5 minút sa po kvapkách pridá trietylamín (0,47 ml, 3,38 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri 0 °C. Reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje dvakrát vodným 5 % hydrogenuhličitanom sodným a raz soľankou, suší sa cez síran sodný a koncentruje sa za vákua za vzniku bielej peny. Pri chromatografii na silikagéli (30 % acetón-hexán) sa získa požadovaná zlúčenina (2,27 g) ako biela pena.
Krok lg: Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je alyl
Roztok zlúčeniny z kroku lf (719 mg, 1,0 mmol) v metanole (20 ml) sa mieša pri refluxe počas 6 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje za vákua a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli (95 : 5 : 0,5 dichlórmetán-metanol-amoniak) za vzniku požadovanej zlúčeniny (577 mg) ako bielej peny. 13C NMR (CDClj) δ 219,2 (C-9), 206,0 (C-3),
169,8 (C-l), 135,3, 117,5, 102,8, 78,4, 78,0,75,9, 74,4,
70,3, 69,5, 69,0, 65,9, 64,6, 50,6, 45,4, 45,1, 40,2, 38,6,
37,8, 31,6, 28,4, 21,8, 21,3, 20,3, 18,1, 16,5, 14,7, 12,8,
12,3,10,6, MS (FAB)+m/e 614(M+H)+-
Príklad 2 (referenčný) Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je CH2CH=CH-fenyl
Krok 2a: Zlúčenina 9 schémy 2b; X je O, R je -CH2CH=CH-fenyl, Rp je benzoyl
Do roztoku zlúčeniny pripravenej v príklade 1, krok 6 (717 mg, 1,00 mmol) pod atmosférou dusíka, octanu paládnatého (22 mg, 0,100 mmol) a trifenylfosfínu (52 mg, 2,00 mmol) v acetonitrile (5 ml) sa pridá jódbenzén (220 μΐ, 2,00 mmol) a trietylamín (280 μΐ, 2,00 mmol) a zmes sa ochladí na -78 °C, odplynuje sa a uzavrie sa. Reakčná zmes sa potom ohreje na 60 °C na 0,5-hodiny a mieša sa pri 80 °C počas 12 hodín. Reakčná zmes sa vytrepe v etylacetáte a premyje sa dvakrát vodným 5 % hydrogenuhličitanom sodným, raz vodným 2 % tris(hydroxymetyl)aminometánom a raz soľankou, suší sa cez síran sodný, filtruje sa a koncentruje sa za vákua. Pri chromatografii na silikagéli (95 : 5 : : 0,5 dichlórmetán-metanol-amoniak) sa získa požadovaná zlúčenina (721 mg) ako belavá pena.
Krok 2b: Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH2CH=CH-fenyl
Odstránenie ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 2a sa uskutoční zahrievaním v metanole podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. 13C NMR (CDClj) δ
219.4 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-l), 137,0, 132,6, 128,3,
127.3, 126,7, 126,6, 102,7, 78,4, 78,2, 75,9, 74,3, 70,3,
69.5, 69,1, 65,9, 64,2, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,7, 37,7,
28.3, 21,9, 21,2, 20,3, 18,1, 16,5, 14,6, 13,0, 12,3, 10,8. MS (FAB)+ m/e 690 M+H)+.
Príklad 3 (referenčný) Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH2CH2CH2-fenyl
Roztok zlúčeniny získanej v príklade 14 (170 mg, 0,247 mmol) v metanole (10 ml) sa prebuble dusíkom. Potom sa pridá 10 % paládium na uhlíku (50 mg) a zmes sa prebuble vodíkom a mieša sa počas 18 hodín za pozitívneho tlaku vodíka. Reakčná zmes sa filtruje cez celit a filtračný koláč sa prepláchne dichlórmetánom. Filtrát sa koncentruje za vákua za vzniku bezfarebnej priehľadnej látky, ktorá sa vytrepe v éteri, pridá sa hexán a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua za vzniku požadovanej zlúčeniny (67 mg) ako bielej pevnej látky. I3C NMR (CDC13) δ 220,2 (C-9),
206.5 (C-3), 170,0 (C-l), 142,3,128,4,128,1,125,4,102,6,
78.2, 78,0, 75,6, 74,2, 70,3, 69,5, 69,4, 65,9, 62,1, 50,6,
45.4, 44,6, 40,2, 38,8, 37,5, 32,1, 30,3, 28,4, 21,9, 21,3,
20.2, 18,4, 16,5, 14,9, 12,4, 10,6. MS (FAB)+ m/e 692 (M+H)+.
Príklad 4 (referenčný) Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH2CH=CH-(4-chlórfenyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 2, s tou výnimkou, že sa použije l-chlór-4-jódbenzén miesto jódbenzénu. 13C NMR (CDClj) δ 219,6 (C-9), 206,0 (C-3), 169,8 (C-l), 139,6, 135,5, 131,3, 128,5, 127,9,
127.3, 102,7, 78,4, 78,2, 75,9, 74,2, 70,3, 69,2, 65,9, 64,1,
50.6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,6, 37,6, 28,4, 21,8, 21,2, 20,3, 18,0, 16,5, 13,0, 12,2, 10,8. MS (FAB)+ m/e 724 M+H)+.
Príklad 5 (referenčný)
Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
Krok 5a: Zlúčenina 9 zo schémy 2b; X je O, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), Rp je benzoyl
Zmes zlúčeniny pripravenej v príklade 1, krok f (1,80 g, 0,25 mmol), octanu paládnatého (11 mg, 0,05 mmol) a tri-O-tolylfosfinu (30 mg, 0,10 mmol) a 3-brómchinolínu (68 μΐ, 0,5 mmol) v acetonitrile (2 ml) sa ochladí na -78 °C, odplynuje sa a uzavrie sa. Reakčná zmes sa potom ohreje na 50 °C na 2 hodiny a mieša sa pri 80 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa odoberie v etylacetáte a premyje sa vodným 5 % uhličitanom sodným, vodným 2 % tris(hydroxymetyl)aminometánom a soľankou, suší sa cez síran sodný, filtruje sa a koncentruje sa za vákua. Pri chromatografii na silikagéli (98 : 2 dichlórmetán-metanol) sa získa požadovaná zlúčenina (186 mg) ako belavá pena.
Krok 5b: Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
Odstránenie ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 5 a sa uskutoční zahrievaním v metanole podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. 13C NMR (CDC13) δ 219,7 (C-9), 205,9 (C-3), 169,8 (C-l), 152,1, 150,0, 147,5,
140.2, 132,6, 130,0, 129,2, 129,1, 128,8, 128,1, 127,9,
126,5, 102,8, 78,5, 78,2, 75,9, 74,2, 70,2, 69,4, 69,2, 65,9,
64,1, 50,6, 45,4, 45,3, 40,2, 38,7, 37,6, 28,4, 21,8, 21,2,
20.3, 18,0, 16,5, 14,6, 13,0, 12,2, 10,8. MS (FAB)+m/e741 M+H)+.
Príklad 6
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH2
Krok 6a: Zlúčenina 10 schémy 2b; R je -CH2CH=CH2, Rpje benzoyl
Do roztoku zlúčeniny pripravenej v príklade 1, krok f (3,58 g, 5,00 mmol) v THF (60 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote -35 °C sa pridá hexametyldisilazid sodný (1,0 M v THF, 5,5 ml, 5,5 mmol) a vzniknutá biela suspenzia sa mieša počas 30 minút. Po kvapkách sa v priebehu 20 minút pri -35 °C pridá roztok karbonyldiimidazolu (4,05 g, 25 mmol) v THF (40 ml) a potom sa chladiaci kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút. Reakčná zmes sa odoberie v etylacetáte a premyje sa vodným 5 % hydrogenuhličitanom sodným a soľankou, suší sa cez síran sodný, filtruje sa a koncentruje sa za vákua. Pri chromatografii na silikagéli (30 % acetón-hexán) sa získa požadovaná zlúčenina (2,6 g) ako biela pena. MS (FAB)+ m/e 744 (M + H)+.
Krok 6b: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH2
Odstránenie ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 6a sa uskutoční zahrievaním v metanole podľa postupu opísaného v príklade I, krok g. I5C NMR CCDCMô 212,1 (C-9), 205,0 (C-3), 168,9 (C-l), 153,8, 134,4, 118,4,
103,1, 84,7, 80,5, 78,7, 77,1, 76,9, 70,3, 69,5, 65,9, 64,8,
50,8, 46,5, 44,1, 40,2, 38,8, 38,1, 28,4, 22,7, 21,2, 20,5,
18,3,14,5,13,6,12,6, 10,6. MS (FAB)+ m/e 640 M+H)+.
Príklad 7
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-fenyl
Krok 7a: Zlúčenina 10 schémy 2b; R je -CH2CH=CH-fenyl, Rpje benzoyl
Roztok zlúčeniny pripravenej v príklade 2, krok a (150 mg, 0,20 mmol) v THF (5 ml) sa ochladí na -35 °C a prebuble sa dusíkom. Počas 2 minút sa pri teplote -35 °C pridá hexametyldisilazid lítny (1,0 M v THF, 0,22 ml, 0,22 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 10 minút pri -35 °C a potom sa po kvapkách v priebehu 2 minút pridá roztok karbonyldiimidazolu (162 mg, 1,00 mmol) v THF (3 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa vodný 0,5 M KH2PO4. Zmes sa extrahuje etylacetátom a organická fáza sa premyje soľankou, suší sa cez síran sodný a koncentruje sa za vákua. Pri chromatografii na silikagéli (30 % acetón-hexán) sa získa požadovaná zlúčenina (87 mg) ako biela pevná látka. MS (FAB)+ m/e 820 (M + II)'.
Krok 7b: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-fenyI
Odstránenie ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 7a sa uskutoční zahrievaním v metanole podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. I3C NMR (CDC13) δ 212,4 (C-9), 205,2 (C-3), 168,3 (C-l), 153,3, 136,4, 134,9,
128.3, 127,6, 127,0, 124,7, 103,2, 84,5, 80,8, 78,7, 78,0,
70.3, 69,6, 65,9, 64,5, 50,9, 46,9, 44,4, 40,2, 39,1, 37,8,
28.3, 23,0, 21,2,20,4, 18,1, 14,8, 14,4, 13,7, 12,6, 10,8. MS (FAB)+m/e 716 M+H)+.
Príklad 8
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2CH2-fenyl
Krok 8a: Zlúčenina 8 schémy 2a; R je -CH2CH2CH2-fenyl, Rp je benzoyl
Požadovaná zlúčenina sa pripraví reakciou zlúčeniny podľa príkladu 3 s anhydridom kyseliny benzoovej postupom podľa príkladu 1, krok e.
Krok 8b: Zlúčenina 9 zo schémy 2a; R je -CH2CH2CH2-fenyl, Rpje benzoyl
Roztok zlúčeniny pripravenej v kroku 8a (104 mg, 0,13 mmol) v THF (5 ml) sa ochladí na -35 °C a prebuble sa dusíkom. Počas 1 minúty sa pri teplote -35 °C pridá hexametyldisilazid sodný (1,0 M v THF, 0,16 ml, 0,16 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 10 minút pri -35 °C a potom sa po kvapkách v priebehu 1 minúty pridá roztok karbonyldiimidazolu (105 mg, 0,65 mmol) v THF (3 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút. Zmes sa extrahuje etylacetátom a organická fáza sa premyje vodným 5 % hydrogenuhličitanom sodným a soľankou, suší sa cez síran sodný a koncentruje sa za vákua za vzniku bezfarebnej priehľadnej látky. Pri chromatografii na silikagéli (30 % acetón-hexán) sa získa požadovaná zlúčenina (63 mg) ako biela pevná látka. MS (FAB)+ m/e 822 (M + H)+.
Krok 8c: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je O, R je -CH2CH2CH2-fenyl
Odstránenie ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 8b sa uskutoční zahrievaním v metanole podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. 13C NMR (CDC13) δ
211,8 (C-9), 205,1 (C-3), 169,6 (C-l), 153,6, 141,9, 128,5,
128.1, 125,5, 102,7, 84,6, 80,5, 78,3, 76,0, 70,2, 69,5, 65.9,
62,4, 50,7, 45,5, 44,5, 40,2, 38,6, 37,9, 31,9, 30,4, 28,4,
22,6, 21,2, 20,3, 18,5, 14,6, 13,4, 13,3, 12,6, 10,4. MS (FAB)+m/e 718 M+H)+.
Príklad 9
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4-chIórfenyI)
Krok 9a: Zlúčenina 9 schémy lb; R je -CH2CH=CH-(4-chlórfenyl, Rpje benzoyl
Roztok zlúčeniny vzorca (9) (R je -CH2CH=CH-(4-chlórfenyl), RD je benzoyl), pripravenej v príklade 4 (165 mg, 0,20 mmol) v THF (5 ml) sa ochladí na -35 “C a prebuble sa dusíkom. Počas 2 minút sa pri teplote -35 °C pridá hexametyldisilazid lítny (1,0 M v THF, 0,22 ml, 0,22 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 10 minút pri -35 °C a potom sa po kvapkách v priebehu 2 minút pridá roztok karbonyldiimidazolu (105 mg, 0,65 mmol) v THF (3 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút. Zmes sa extrahuje etylacetátom a organická fáza sa premyje 5 % vodným hydrogenuhličitanom sodným a soľankou, suší sa cez síran sodný a koncentruje sa za vákua za vzniku bezfarebnej priehľadnej látky (219 mg), ktorá sa použije bez ďalšieho prečistenia. MS (FAB)+ m/e 854 (M + H)+.
Krok 9b: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4-chlórfenyl)
Odstránenie ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 9a sa uskutoční zahrievaním v metanole podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. 13C NMR (CDCI3)á 212,4 (C-9), 205,1 (C-3), 168,6 (C-l), 153,3, 135,0, 133,5,
133.2, 128,5, 128,3, 125,5, 103,2, 84,5, 80,7, 78,8, 78,0,
70.3, 69,6, 66,0, 64,3, 50,9, 46,9, 44,4, 40,2, 39,1, 37,8,
28.4, 23,0,21,2,20,4, 18,1, 14,8, 14,4, 13,6, 12,6, 10.7. MS (FAB)+ m/e 750 M+H)+.
Príklad 10
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
Zlúčenina vzorca (9) (R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl), Rp je benzoyl), pripravená podľa príkladu 5, sa premení na titulnú zlúčeninu postupom podľa príkladu 6, kroky a a b. 13C NMR (CDClj) δ 212,4 (C-9), 205,2 (C-3), 168,7 (C-l),
153,4, 150,3, 147,6, 132,7, 131,1, 129,6, 128,9, 128,4,
128.1, 127,7, 126,6, 103,2, 84,5, 80,6, 78,9, 77,5, 77,0,
70,3, 69,6, 65,9, 64,3, 50,9, 46,9, 44,5, 40,3, 39,0, 37,8,
28.4.22.8.21.2.20.4.18.1, 14,7,14,4,13,5,12,6,10,6. MS (FAB)+ m/e 767 M+H)+.
Podľa postupov, ktoré sú opísané v predošlých príkladoch, schém a postupov, ktoré sú známe v odbore organickej syntézy, je možné vyrobiť nasledujúce zlúčeniny vzorca (IX), kde L je CO a T je O. Tieto zlúčeniny so substituentom R uvedený ďalej v tabuľke majú vzorec
Príklad č. Substituent
11 R je-CH2CH2NH2,
12 R je -CH2CH=NOH,
13 R je -CH2CH2CH2OH
14 R je-CH2F
15 R je -CH2CH2-feny)
16 R je -CH2CH2-(4-pyridyl)
17 R je -CH2CH2-(4-chinolyl)
18 R je -CH2CH(OH)CN R je -CH(C(O)OCH3)CH2-fcnyl
19 R je -CH2CN
20 R je -CH2CH=CH-(4-metoxyfenyl)
21 R je -CH2CH=CH-(4-fluórfenyl)
22 R je -CH2CH=CH-(8-chinolyl)
23 R je -CHjCHzNHCHz-fenyl
24 R je-CHrfenyl
25 R je-CH2-(4-pyridyl)
26 R je -CH2-(4-chinolyl)
27 R je -CH2CH=CH-(4-pyridyl)
28 R je -CH2CH2CH2-(4-pyridyl)
29 R je-CH2CH=CH-(4-chinolyl)
30 R je -CH2CH2CH2-(4-chinolyl)
31 R je -CH2CH=CH-(5-chinolyl)
32 R je -CH2CH2CH2-(5-chinolyl)
33 R je -CH2CH=CH-(4-benzoxazolyl)
34 R je -CH2CH=CH-(4-benzimidazolyl)
Príklad 35
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH2
Krok 35a: Zlúčenina 11 schémy 3a; R je -CH2CH=CH2, Rpje benzoyl
Do roztoku zlúčeniny 10 (R je -CH2CH=CH2, Rp je benzoyl), pripravenej podľa príkladu 6, krok a (2,59 g, 3,48 mmol) v benzéne (100 ml) sa pridá 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU, 5,0 ml, 34 mmol). Reakč ná zmes sa prebuble dusíkom, ohreje sa na 80 °C a mieša sa počas 3,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa vodný 0,5 M NaH2PO4 (100 ml). Zmes sa extrahuje dvakrát etylacetátom a spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou, suší sa cez síran sodný a koncentruje sa za vákua za vzniku bielej peny. Pri chromatografii na silikagéli (30 % acetón-hexán) sa získa požadovaná zlúčenina (1,74 g) ako biela pevná látka. MS (FAB)+ m/e 700 (M + H)+.
Krok 35b: Zlúčenina 12 schémy 3a; R je -CH2CH=CH2, Rpje benzoyl
Roztok zlúčeniny pripravenej v kroku 35a (1,74 g, 2,49 mmol) v THF (30 ml) sa ochladí na -10 °C a prebuble sa dusíkom. Pridá sa hydrid sodný (80 % v minerálnom oleji, 150 mg, 5,00 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 10 minút. Počas 10 minút sa pri teplote -10 °C pridá roztok karbonyldiimidazolu (1,22 g, 7,50 mmol) v THF (20 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny. Zmes sa extrahuje etylacetátom a organická fáza sa premyje 5 % vodným hydrogenuhličitanom sodným a soľankou, suší sa cez síran sodný a koncentruje sa za vákua za vzniku bielej peny. Pri chromatografii na silikagéli (30 % acetón-hexán) sa získa požadovaná zlúčenina (1,58 g) ako biela pevná látka. MS (FAB)+ m/e 794 (M + H)+
Krok 35c: Zlúčenina 18 schémy 3b; R je -CH2CH=CH2, Rpje benzoyl
Zlúčenina pripravená v kroku 35b (1,19 g, 1,5 mmol) sa rozpustí v THF (2 ml) a acetonitrile (20 ml) a roztok sa prebuble dusíkom. Pridá sa vodný roztok hydroxidu amónneho (28 %, 21 ml) a reakčná zmes sa mieša v atmosfére dusíka počas 24 hodín. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom a organická fáza sa premyje 5 % vodným hydrogenuhličitanom sodným a soľankou, suší sa cez síran sodný a koncentruje sa za vákua za vzniku bielej peny. Pri chromatografíi na silikagéli (30 % acetón-hexán) sa získa požadovaná zlúčenina (0,56 g) ako biela pevná látka. MS (FAB)+ m/e 743 (M + H)T
Krok 35d: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH2
Požadovaná zlúčenina sa pripraví odstránením ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 35c zahrievaním v metanole podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g. 13C NMR (CDClj) δ 216,9 (C-9), 205,3 (C-3), 169,5 (C1), 158,0, 134,4, 118,2, 102,8, 83,7, 78,4, 77,1, 76,1, 70,2,
69,5, 65,9, 64,7, 57,8, 50,8, 45,9, 45,1, 40,2, 38,9, 37,3,
28,3, 22,6,21,2,20,2, 18,1, 14,5, 13,8, 13,7, 10,6. MS (FAB)+m/e 639 M+H)+.
Príklad 36
Zlúčenina vzorca (DC); L je CO, T je NH, R je -CH2CH-CH-fenyl
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 5 s tou výnimkou, že namiesto zlúčeniny z príkladu 1, krok f, sa použije zlúčenina pripravená v príklade 35, krok c (čo je zlúčenina príkladu 18 zo schémy 3b, kde R je alyl a Rp je benzoyl) a miesto 3-brómchinolínu sa použije jódbenzén. 13C NMR (CDClj) δ 217,1 (C-9), 205,3 (C-3),
169,5 (C-l), 157,4, 136,5, 133,7, 128,6, 127,8, 126,5,
125,4, 102,9, 83,4, 78,4, 77,7, 76,4, 70,3, 69,5, 65,9, 64,3,
58.2, 50,9, 46,3, 45,1, 40,2, 39,1, 37,3, 31,5, 28,3, 22,8,
21.2, 20,3, 18,1, 14,4, 14.2, 13,7, 10,8. MS (FAB)+ m/e 715 (M+H)+.
Príklad 37
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 5 s tou výnimkou, že namiesto zlúčeniny príkladu 1, krok f, sa použije zlúčenina pripravená v príklade 35, krok c (čo je zlúčenina príkladu 18 zo schémy 3b, kde Rje alyl a Rp je benzoyl). 13C NMR (CDC1}) δ 217,4 (C-9), 205,3 (C-3), 169,6 (C-l), 157,7, 149,7, 147,6,132,5, 129,9, 129,6,
129,2, 129,1, 128,6, 128,1, 126,7, 102,9, 83,5, 78,8, 77,5,
76,5, 70,2, 69,5, 65,9, 64,3, 58,2, 50,9, 46,3, 45,1, 40,2,
39,1, 37,4, 28,2, 22,6, 21,2, 20,2, 18,1, 14,4, 14,2, 13,7,
10,7. MS (FAB)+m/e 766 (M+H)+.
Podľa postupov, ktoré sú opísané v predchádzajúcich príkladoch, a schém a postupov, ktoré sú známe v odbore organickej syntézy, je možné vyrobiť nasledujúce zlúčeniny vzorca (IX), kde L je CO a T je NH. Tieto zlúčeniny so substituentom R uvedeným v tabuľke majú vzorec
Príklad i. Substituent
38 R je-CH2CH2NH2,
39 R je-CH2CH-NOH,
40 R je-CH2CH2CH2OH
41 R jc-CHiF
42 R je-CH2CH2NHCH2-fenyl
43 R je -CH2ĽH2NHCH2-(4-pyridyl)
44 R je -CHjCHzNHCtH+chinolyl)
45 R je-CH2CH(OH)CN R je -CH(C(O)OCH3)CH2-fenyl
46 R je -CH2CN
47 R je -CH2CH=CH-(4-chlôrfenyl)
48 R je -CH2CH=CII-(4-fluórfenyV)
49 R je -CH2CH=CH-(4-metoxyfenyl)
50 R je -CH2CH2C]I2-(4-etoxyfenyl)
51 R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
52 R je-CH2CHjNHCH2CH2-(2-chlórfeny!)
53 R je -CH2-fenyl
54 R je-CH2-(4-pyridyl)
55 R je -CH2-(4-chino]yl)
56 R je -CH2CHeCH-(4-pyridyl)
57 R je 'CH2CH2CH2-(4-pyridyl)
58 R je -CR2CH=CH-(4-chinolyl)
59 R je -CH2CH2CH2-(4-chinolyl)
60 R je -CH2CH=CH-(5-chinolyl)
61 R je -CH2CH2CH2-f5-chino)yl)
62 R je -CH2CH=CH-(4'benzoxazolyI)
63 R je -CH2CH“CH-(4-bcnzimÍdazolyl)
64 R je -CH2CH=CH-(8-chinolyl)
Príklad 65
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, Rje -CH2-(2-naftyl)
Krok 65a: Zlúčenina 6 zo schémy la; Rje -CH2-(2-naftyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 1, kroky a-c, s tou výnimkou, že sa použije (2-naftyl)metylbromid namiesto alylbromidu v kroku la. MS (FAB)+ m/e 874 (M + H)+.
Krok 65b: Zlúčenina 6A zo schémy 1b; R je -CH2-(2-naftyl), Rpje acetyl
Zlúčenina z kroku 65a (2,0 g) bola spracovaná postupom podľa príkladu 1, krok e, s tou výnimkou, že sa použije anhydrid kyseliny octovej miesto anhydridu kyseliny benzoovej. MS (FAB)+ m/e 958 (M + H)+.
Krok 65c; Zlúčenina 6B zo schémy lb; R je -CH2-(2-naftyl), Rpje acetyl
Zlúčenina z kroku 65b (500 mg) reaguje s NaH a karbonyldiimidazolom podľa postupu z príkladu 35 krok b, za zisku požadovanej zlúčeniny (58 mg). MS (FAB)+ m/e 1034(M + H)+.
Krok 65d: Zlúčenina 6C zo schémy lb; R je -CH2-(2-naftyl), Rp je acetyl, Rd je H
Zlúčenina z kroku 65c (58 mg) reaguje s amoniakom v acetonitrile podľa postupu z príkladu 35, stupeň c, za zisku požadovanej zlúčeniny. MS (FAB)+ m/e 983 (M + H)+.
Krok 65e: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, Rje -CH2-(2-naftyl)
Zlúčenina z kroku 65d sa spracuje postupom podľa príkladu 1, stupne ld, lf a lg, za zisku požadovanej zlúčeniny. MS (FAB)+ m/e 739 (M + H)7
Príklad 66
Zlúčenina vzorca (III); Rc je acetyl, L je CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH2
Krok 66a: Zlúčenina 6A zo schémy lb; Rje -CH2CH=CH2, Rp j c acetyl
Do vzorky zlúčeniny z príkladu 1, krok c (405,2 g, 528 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá dimetylaminopyridin (0,488 g, 4 mmol) a anhydrid kyseliny octovej (3,39 ml, 36 mmol) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Zmes sa riedi metylénchloridom, potom sa premyje 5 % vodným hydrogenuhličitanom sodným a soľankou a suší sa cez Na2SO4. Zvyšok sa suší a rekryštalizuje sa z acetonitrilu za vzniku požadovanej zlúčeniny (491 g). MS m/e 857 (M + H)+
Krok 66b: Zlúčenina 6B zo schémy lb; Rje -CH2CH=CH2, Rpje acetyl
Do vzorky zlúčeniny z kroku 66a (85,8 g, 100 mmol) v suchom THF (500 ml) ochladenom na -40 °C a prebublanom dusíkom sa pridá bis(trimetylsilyl)amid (125 ml, 125 mmol) v priebehu 20 minút a zmes sa mieša pri -40 °C počas 40 minút. Do tejto zmesi sa pridá roztok karbonyldiimidazolu (3,65 g, 22,56 mmol) v 5 : 3 THF/DMF (800 ml) pod dusíkom pri -40 °C počas 30 minút a zmes sa mieša pri -20 °C počas 30 minút. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 27 hodín a potom sa riedi etylacetátom. Zmes sa premyje 5 % vodným hydrogenuhličitanom sodným a soľankou, suší sa cez Na2SO4 a koncentruje sa za vzniku požadovanej zlúčeniny (124 g), ktorá sa použije priamo v ďalšom stupni.
Krok 66c: Zlúčenina 6C zo schémy lb; R je -CH2CH=CH2, Rp je acetyl, Rdje H
Zlúčenina z kroku 66b (124 g) sa rozpustí v 9 : 1 zmesi acetonitril/THF (1100 ml), pridá sa hydroxid amónny (28 %, 200 ml) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote pod dusíkom počas 8 dní. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Roztok sa premyje 5 % vodným hydrogenuhličitanom sodným a soľankou, suší sa cez Na2SO4 a koncentruje sa za vzniku požadovanej zlúčeniny. MS (FAB)+ m/e 882 (M + H)+ .
Krok 66d: Zlúčenina 6D schémy lb; R je -CH2CH=CH2, Rp je acetyl, Rdje H
Do vzorky zlúčeniny z kroku 66c (69,0 g, 78,2 mmol) suspendovanej v etanole (200 ml) a riedenej vodou (400 ml) sa po kvapkách počas 20 minút pridá HC1 (0,972 N, 400 ml). Zmes sa mieša počas 4 hodín a potom sa počas 20 minút pridá ďalšia HC1 (4 N, 100 ml).
Zmes sa mieša počas 18 hodín, ochladí sa na 0 °C a potom sa počas 30 minút pridá NaOH (4 N, 200 ml), takže sa pH upraví približne na pH 9. Požadovaná zlúčenina sa izoluje filtráciou (35,56 g).
Krok 66e: Zlúčenina 6E zo schémy lb; R je -CH2CH=CH2, Rpje acetyl, Rdje H; (zlúčenina vzorca (III), Rc je acetyl, L je CO, T je NH, R je CH2CH=CH2)
Do roztoku A-chlórsukcínimidu (02637 g, 17,8 mmol) v dichlórmetáne (80 ml) pri -10 °C a pod N2 sa pridá dimetylsíran (1,52 ml, 20,8 mmol) počas 5 minút. Vzniknutá biela kaša sa mieša počas 10 minút pri -10 °C a potom sa pridá roztok zlúčeniny získanej v kroku 177d (8,10 g, 11,9 mmol) v dichlórmetáne (60 ml) a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri -10 °C až -5 °C. Počas 10 minút sa po kvapkách pridá trietylamín (1,99 ml, 14,3 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri 0 °C. Reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodným 5 % hydrogenuhličitanom sodným a soľankou, suší sa cez síran sodný a koncentruje sa za vákua za vzniku bielej peny. Pri chromatografii na silikagéli (eluovanom 50 : 50 : : 0,5 acetón : hexán : hydroxid amónny) sa získa požadovaná zlúčenina (8,27 g) ako biela pena. Anál, vypočítané pre CjjHssNjOu: C, 61,75; H, 8,29; N, 4,11; Zistené: C, 62,25; H, 8,50; N, 4,28.
Príklad 67
Alternatívna príprava zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
Krok 67a: Zlúčenina vzorca (III); Rc je acetyl, L je CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
Zmes zlúčeniny pripravenej v príklade 66 (46,36 g, 68,2 mmol), octanu paládnatého (3,055 g, 13,6 mmol) a tri-o-tolylfosfínu (8,268 g, 27,2 mmol) v acetonitrile (400 ml) sa prebuble dusíkom. Do tohto roztoku sa pridá 3-brómchinolín (18,45 ml, 136 mmol) a trietylamín (18,92 ml, 13,6 mmol) striekačkou. Reakčná zmes sa ohreje na 50 °C na 1 hodinu a mieša sa pri 90 °C počas 4 dní. Reakčná zmes sa odoberie v etylacetáte a premyje sa vodným 5 % hydrogenuhličitanom sodným a soľankou, suší sa cez síran sodný, filtruje sa a koncentruje sa za vákua. Pri chromatografii na silikagéli (eluovanom 50:50: 0,5 acetón : hexán : : hydroxid amónny) sa získa požadovaná zlúčenina (46,56 g) ako biela pena. MS m/e 808 (M + H)+.
Krok 67b: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
Odstránenie ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 67a (42,43 g) sa uskutoční miešaním v metanole cez noc podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g, za vzniku požadovanej zlúčeniny (32,95 g). MS m/e 766 (M + H)+.
Príklad 68
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je N(CH3), R je -CH2CH=CH2
Krok 68a: Zlúčenina 18 zo schémy 3b; R* je metyl, Rje -CH2CH=CH2, Rpje benzoyl
Vzorka zlúčeniny pripravenej v príklade 35 (zlúčenina 12 zo schémy 3a; R je -CH2CH=CH2, Rp je benzoyl, 320 mg, 0,400 mmol), sa rozpustí v acetonitrile (10 ml) a roztok sa prebuble dusíkom. Pridá sa vodný metylamín (40 %, 0,344 ml) a reakčná zmes sa mieša pod dusíkom počas 4 dní. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom a organická fáza sa premyje vodným 5 % hydrogenuhličitanom sodným a soľankou, suší sa cez síran sodný, filtruje sa a koncentruje sa za vákua za vzniku bielej peny. Pri chromatografii na silikagéli (30 % acetón : hexán) sa získa požadovaná zlúčenina (277 mg) ako biela pevná látka. MS m/e 757 (M + H)+.
Krok 68b: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je N(CH3), Rje -CH2CH=CH2
Odstránenie ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 68a sa uskutoční miešaním v metanole cez noc podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g, za vzniku požadovanej zlúčeniny (48 mg). Anál, vypočítané pre C34H56N2O10: C, 62,56; H, 8,65; N, 4,29; Zistené: C, 62,23; H, 8,72; N, 4,13.
Príklad 69
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je N(CH3), R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 67 s tou výnimkou, že namiesto použitého východiskového materiálu (z príkladu 66) sa použije zlúčenina príkladu 68, krok a.
Príklad 70
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je N(CH2CH2N(CH3)2, Rje-CH2CH=CH2
Krok 70a: Zlúčenina 18 zo schémy 3b; R* je 2-(dimetylaminojetyl, Rje -CH2CH=CH2, Rpje benzoyl
Požadovaná zlúčenina (285 mg) sa pripraví postupom podľa príkladu 68 s tou výnimkou, že miesto metylamínu sa použije A.V-dimetyletyléndiamín. MS m/e 814 (M + H)+.
Krok 70b: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je N(CH2CH2N(CH5)2, Rje -CH2CH=CH2
Odstránenie ochranných skupín zlúčeniny pripravenej v kroku 70a (110 mg) sa uskutočni miešaním v metanole cez noc podľa postupu opísaného v príklade 1, krok g, za vzniku požadovanej zlúčeniny (28 mg).
Príklad 71
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je N(CH,CH2N(CH3)2, Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina (33,4 mg) sa pripraví postupom podľa príkladu 67 s tou výnimkou, že namiesto použitého východiskového materiálu (z príkladu 66) sa použije zlúčenina príkladu 70, krok a (162 mg).
Príklady 72-103
Podľa postupov z príkladu 67, s výnimkou spočívajúcou v tom, že 3-brómchinolín v príklade 67 bol zamenený za uvedené činidlá, je možné pripraviť zlúčeniny 72 -103 uvedené v tabuľke. Tieto zlúčeniny vzorca (IX), kde L je CO a T je O, substituent Rje uvedený ďalej v tabuľke, majú vzorec
Pr. č. Činidlo substituent dáta
72 3-brómpyridín R je -CH2CH=CH-(3pyridyí) MS7ló(M+H)'
73 2-brómnaflulén R je-CH2CHeCH-(2· naftyl) MS 765 (M+H)'
74 4-brómizochinolín R je -CHjCH=CH-(4izochinolyl) HR MS vypoč. pre CajlWbOn,: 766,4279, nam.: 776,4271.
75 8-brómchinolín Rje -€Η2ΟΗ<Η-(8chĺnolyl) MS 766 (M4-H)*·
76 5-brómindol Rje -CHjCH=CH-(5-indol) HRMS vypoč. pre Cj:H5?NjO,0: 754,4279; nam.: 754,4294.
77 3-bróm-6-chlórchinolín Rie -CH.CH=CH-(6chlor3-chinolyl) HRMSvypoč pre C42HNjO10: «00,3889; nam.: 800,3^80.
3,4-etyléndÍoxybenzén Rje -CH>CH=CH-(3.4etyléndioxyfenyl) HR MS vypoč pre C4lHMN30u: 773,422.5; nam.: 773,4204.
79 1 -jód- 3-nitrobenzén Rje -CH,CH=<H-(5· nitrofenyl) HR MS vypoč. pre CjpHjjNjOtii 760,4020; nam.: 760,4004,
80 6-brômchinolín Rje -CH2CH=CH-(6· chinolyl) MS 766 (M+H)’
8 i 3-bróm-6nilrochinolín Rje-CH2C!l=CH-(6rritrochinolyl) HR MS vypoč. pre C«H„N4O13: 81 í,4129; nam.: 811,4122.
82 5-brómchinolín Rje -CH»CH=€H-(5· chinolyl) HR MS vypoč. pre CíllítNiOio: 766.4279; nam.: 766,4281.
83 2-mctyi-6- hrómcbincJin Rje -CH2CH=CH-(2-metyl· 6-chinolyl) And. vypoč. pre CäíHsiNjOío: C, 66,22; H 7,8«;N5,39.Nam.:C 66,43; H 8,12; N 5,18.
84’ 3-brómchinolín zlúčenina vzorca (Hl): L je CO, T je NH, R“ je acetyl, R je -CH2CHCH-(1chinoiyl) HR MS vypoč. pre C«HmN)O10: 808,4379; nam.: 808,4381.
85 5 -bróm-izochino 1 í n Rje -Cll2CH=Cll-(5isochinolyl) 11R MS vypoč. pre CízHwNjOifl: 766,4279; nam.; 766,4301.
86 6-bróm-7-nitro- chinoxalin Rje-CH2CH=CH-(7-niua- 6-ch:noxaiiny!) HR MS vypoč. pre CmH57N5O|2: 812,4082; nam.: 812,4064.
87 6-airiino-3brómchinolin Rje-CH2CH=CH-(6- , amino-3-chinolyl) HR MS vypoč. pre CuHeoNj-W 781,4388; nam.: 781.4386.
p 88 3-bróm-l ,8-naftyridín rRje-CH2CH=CH-(l,8naftyridín-3-yl) HR MS vypoč. pre CUH51N4O1®: 781,4388;
nam.: 781,4386.
89 6-(acctyamino)-3brómehinoiin R je-CHiCH=CH-(6(acety)amino)-3-chÍnolyl) HR MS vypoč. pre CmIIkN^Oi,: 823,4493; nam.: 823,4479.
90 3-brómbenzimidazol Rje -CHjCH=CH-(5benzimidazolyl) HR MS vypoč. pre C4OH«N4O10: 55,4231; nam.: 755,42 24.
91 6-br6mchinoxalín R je-CH2CH'-CH-(6chirtoxylinyl) HR MS vypoč. pre CuIWWij: 767,4231; nam.: 767,4236.
92 3-bróm-6- hydroxylchinolín Rje -CHjCH=CH-(6hydrox y-3 -ch inolyl) HR MS vypoč. pre GjHíoNjOu: 782.4228; nm: 782,4207.
93 3-bróm-6metoxychinolln Rje -CH2CH=CÍI-(6metoxy-3-chinolyl) HR MS vypoč. pre CajHíiNjOu: 796.4384; nam.: 796,4379.
94 3-bróm-5nitrochínoiín Rje -CH’CH=CH-(5-nilzo3-chinolyl) HR MS vypoč. pre CtiHjuN.Ou: 811,4129; wn.:RII,4146.
95 3-bróm-8nitrochmolín Rje -CH2CH=CH-(8-nitro3-chinolyl) Anál, vypoč. pre Ct2HN40i2: C 62.21, H 7,2), N 6.9); nam.: C 62.56. H 7.48. N 6.61.
96 2-chlórchinolín Rje-CH2Cli=Cll-(2chinolyl) M S (14+11/766. 1 ,|
97 4-chlórchinolín Rje -CH2CH=CH-(4chinolyl) MS 766 (M+H)’.
98 3-brómchinolin-6karboxvlová kyselina Rje -CH2CH=CH-(4karboxvl-3-chinolyl) MS (M+H)’ 810.
99 ’ 3-bróin-6fluónhinolín Rje -CH2CH=CH-(6-fluôr3-chinolyl) Anál, vypoč. pre C^HjiFNjOto: C 64,35, H 7,46, N 5,36; nam.: C 64,53, H 7,69, N 5,18.
100 metylester 3-brómchino]ín-6karboxylovej kyseliny Rje -CH2CH=CH-(6metoxykartenyl-3-chinolyl) MS (M+H)’ 824.
101 3-brómchinolln-6karboxemid R je-CHjCH=CH-(6ammokarbonyl· 3-chinolyl) MS (M+H)* 809.
102 3-bróm-6kyanochinolln Rje-CH2ĽH=CH-(6kyano-3-chinolyí) MS(M+H)' 791.
103 3-bróm-6-jódchinolín Rje -CH2ĽH=CH-(3-bróm6-chinolyl) MS (M+H)’844.
• bez zavádzania ochrannej skupiny
Príklad 104
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2C(O)H
Zlúčenina z príkladu 35 (14,0 g) sa rozpustí v CH2C12 (200 ml) a roztok sa ochladí na teplotu -78 °C v atmosfére dusíka. Potom sa roztokom nechá prebublávať ozón, dokiaľ pretrváva modré zafarbenie. Reakčná zmes sa potom prečistí N2 do odfarbenia a pridá sa dimetylsíran (14 ml) a reakčná zmes sa ohreje na 0 °C. Po miešaní počas 90 minút sa reakčná zmes koncentruje za redukovaného tlaku za vzniku svetložltej peny. Tento materiál sa rozpustí v THF (300 ml) a reaguje s trifenylfosílnom (8 g) pri refluxe počas 6 hodín a potom sa reakčná zmes koncentruje za zníženého tlaku. Pri chromatografii (1:1 acetón : hexán až 3 : 1 acetón : hexán s 0,5 % TEA) sa získa zlúčenina (6,6 g) ako belavá pena. MS(CI) m/e 641 (M + H)+.
Príklad 105
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2-fenyl
Zlúčenina z príkladu 104 (120 mg, 0,187 mmol) a benzylamín (40 jul, 0,366 mmol, 2 ekv.) sa rozpusti v 3 ml suchého dichlórmetánu. Pridajú sa molekulové sitá (4 Á) a reakcia sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa potom filtruje a koncentruje sa za redukovaného tlaku. Vzniknutý imín sa rozpustí v MeOH (5 ml), pridá sa katalytické množstvo 10 % Pd na uhlíku a reakcia sa rýchle mieša pri tlaku 1 atm H2 počas 20 hodín. Zmes sa potom filtruje cez celitový filter a roztok sa koncentruje za redukovaného tlaku. Pri chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) sa získa požadovaná látka (84 mg) ako biela pevná látka. 13C NMR (CDClj) δ 218,3, 205,6, 170,3, 157,9, 140,2,
128.2, 126,8, 102,4, 83,5, 78,2, 76,9, 75,1, 70,1,69,5, 65,9, 62,0, 58,4, 53,8, 50,6, 48,2, 45,3, 44,8, 40,1, 39,0, 37,4,
28.2, 22,4, 21,2, 20,6, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3. MS(CI) m/e 732 (M + H)+.
Príklad 106
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2fenyl
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu 104 (108 mg, 0,169 mmol) a fenetylamínu (42 gl, 0,334 mmol, 2 ekv.) postupom podľa príkladu 105. Pri chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) sa získa požadovaná látka (82 mg) ako biela pevná látka. I3C NMR (CDClj) δ 218,1, 205,5, 170,3, 158,0,
140.2, 128,8, 128,2, 125,8, 102,4, 83,6, 78,3, 76,9, 75,1,
70.1, 69,5, 65,9, 61,9, 58,3, 51,5, 50,6, 48,8, 45,2, 44,9,
40.1, 38,9, 37,4, 36,5, 28,2, 22,4, 21,2, 20,6, 18,3, 14,6,
13,6, 13,4, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 746 (M + H)+. Anylýza vypočítaná pre C4oH6jNj01o. Zistené C 64,26, H 8,47, N 5,43.
Príklad 107
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2CH2fcnyl
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu 104 (100 mg, 0,156 mmol) a 3-fenyI-l-propylamínu (40 μΐ, 0,282 mmol, 1,8 ekv.) postupom podľa príkladu 105. Pri chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) sa získa požadovaná látka (45 mg) ako biela pevná látka. 13C NMR (CDC13) ô 218,6, 205,7, 170,4,
158.1, 142,3, 128,4, 128,2, 125,6, 102,4, 83,7, 78,3,77,0,
75.2, 70,2, 69,5, 65,9, 62,0, 58,4, 50,6, 49,2, 49,0,45,3,
44,9, 40,2, 39,0, 37,5, 33,7, 31,7, 28,2, 22,4, 21,2,20,7,
18.3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 760(M + + H)+ Analýza vypočítaná pre CíjHôsNjOio.
Príklad 108
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2fenyl
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu 104 (170 mg, 0,266 mmol) a 4-fenyl-l-butylamínu (68 μΐ, 0,431 mmol, 1,6 ekv.) postupom podľa príkladu 105. Pri chromatografíi (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) sa získa požadovaná látka (87 mg) ako biela pevná látka. I3C NMR (CDClj) δ 218,6, 205,6, 170,4,
158,1, 142,6, 128,4, 128,1, 125,5, 102,4, 83,7, 78,3,77,0,
75.2, 70,2, 69,5, 65,9, 61,9, 58,4, 50,6, 50,0, 49,0,45,3,
44.9, 40,2, 39,0, 37,5, 35,8, 29,7, 29,1, 28,2, 22,4,21,2,
20.7, 18,3, 14,6, 13,6, 13,5, 12,7, 10,3. MS(CI) m/e 774 (M + H)+. Analýza vypočítaná pre C42H67N30|o· Zistené C 64,80, H 8,63, N 5,35.
Príklad 109 Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-chinolyl)
Zlúčenina z príkladu 104 (135 mg, 0,211 mmol) a 3-(3-chinolyl)-l-propylamín (70 mg, 0,376 mmol, 1,8 ekv.) sa rozpustí v 4 ml suchého dichlórmetánu. Pridajú sa molekulové sitá (4 Á ) a reakcia sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa potom filtruje a koncentruje sa za zníženého tlaku. Vzniknutý imín sa rozpustí v MeOH (5 ml) a reaguje s NaCNBH3 (približne 100 mg) a dostatkom AcOH pre zmenu indikátora z brómkrezolovej zelene z modrej farby na žltú. Po miešaní počas 4 hodín sa reakčná zmes naleje do nasýteného roztoku NaHCO3 a extrahuje sa do dichlórmetánu. Organická fáza sa premyje nasýteným NaHCO3, H2O a soľankou, suší sa (Na2SO4) a koncentruje sa za redukovaného tlaku. Pri chromatografíi (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,5 % NH4OH až 10 % MeOH/dichlórmetán s 1 % NH4OH) sa získa požadovaná látka (71 mg) ako biela pevná látka. 13C NMR (CDClj) δ 218,8, 205,7, 170,5, 158,2,
152.2, 146,8, 135,0, 134,2, 129,1, 128,4, 128,2, 127,4,
126.4, 102,5, 83,8, 78,4, 77,2, 75,2, 70,2, 69,6, 65,9, 62,0,
58.4, 50,7, 49,5, 49,1, 45,4, 44,9, 40,2, 39,1, 37,6, 31,4,
30.9, 28,3, 22,6, 21,3, 20,7, 18,3, 14,7, 13,6, 13,5, 12,8,
10,3. MS(CI) m/e 811 (M + H)+. Analýza vypočítaná pre C44H66N4O|0. Zistené C 65,50, H 8,51, N 6,66.
Príklad 110
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2(3 -chinolyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu 104 (150 mg, 0,234 mmol) a 3-(aminometyl)chinolínu (100 mg, 0,633 mmol, 2,7 ekv.) postupom podľa príkladu 109. Pri chromatografíi (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,5 % NH4OH) sa získa požadovaná látka (82 mg) ako biela pevná látka. 13C NMR (CDC13) δ 218,8, 205,5,
170.4, 158,1, 151,6, 147,3, 134,5, 133,0, 129,0, 128,7, 128,0, 127,6, 126,3, 102,4, 83,7, 78,3, 76,9, 75,1, 70,1,
69.4, 65,8, 61,8, 58,4, 51,3, 50,5, 48,5, 45,3, 44,8, 40,1, 39,0, 37,4, 28,2, 22,3, 21,2, 20,6, 18,2, 14,6, 13,6, 13,4,
12.7, 10,2. MS(CI) m/e 783 (M + H)+. Analýza vypočítaná pre C42H62N4O10. Zistené C 64,32, H 8,01, N 7,11.
3-(Ammometyl)chinolínové činidlo bolo pripravené nasledujúcim spôsobom:
Krok 110a: 3-(hydroxymetyl)chinolín
Chinolín 3-karboxaldehyd (1,0 g, 6,37 mmol) sa rozpustí v 20 ml EtOH a reaguje s NaBH4 (70 mg). Po miešaní počas 1 hodiny sa roztok spracuje s 2 ml IN HC1 a po miešaní počas 10 minút sa do reakčnej zmesi pridá dostatok IN NaOH na alkalizáciu roztoku. Reakčná zmes sa extrahuje
Et2O a organická fáza sa premyje H2O a soľankou. Organická fáza sa suší cez Na2SO4 a koncentruje sa za redukovaného tlaku za vzniku požadovanej zlúčeniny. MS(CI)m/e 160(M + H)+.
Krok 110b: 3-(azidometyl)chinolin
3-(Hydroxymetyl)chinolín (0,36 g, 2,26 mmol) a trifenylfosfín (621 mg, 2,37 mmol, 1,05 ekv.) sa rozpusti v 10 ml suchého THF a potom sa ochladí na 0 °C. Reakčná zmes sa spracuje s difenylfosforylazidom (570 gl, 2,63 mmol, 1,16 ekv.). Reakčná zmes sa nechá ohriať na laboratórnu teplotu cez noc. Reakčná zmes sa potom koncentruje za redukovaného tlaku. Pri chromatografíi (SiO2, 2 : 1 hexán : : EtOAc) sa získa požadovaná látka (350 mg) ako bezfarebný olej. MS(CI) m/e 185 (M + H)+.
Krok 110c: 3-(aminometyl)chinolín
3-(Azidometyl)chinolín (250 mg, 1,36 mmol) a trifenylfosfín (880 mg, 3,36 mmol, 2,5 ekv.) sa rozpustí v 10 ml THF. Reakčná zmes sa spracuje s 0,5 ml H2O a zahrieva sa pri teplote spätného toku počas 6 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a rozdelí sa medzi Et2O a IN HC1. Vodná fáza potom reaguje s IN NaOH, dokiaľ nie je alkalická a extrahuje sa do EtOAc. Organická fáza sa suší cez Na2SO4 a koncentruje sa za zníženého tlaku za vzniku požadovanej zlúčeniny (104 mg) ako hnedého oleja. MS (Cl) m/e 159 (M + + H)+.
Príklad 111
Zlúčenina vzorca (IX); L jc CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2(6-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu 104 (116 mg, 0,181 mmol) a 3-(aminometyljchinolinu (40 mg, 0,25 mmol, 1,4 ekv.) postupom podľa príkladu 105. Pri chromatografíi (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,5 % NH4OH) sa získa požadovaná látka (62 mg) ako biela pevná látka. 13C NMR (CDC13) δ
218.7, 205,6, 170,4, 158,1, 149,8, 147,8, 138,9, 136,0,
130,3, 129,4, 128,3, 126,2, 121,0, 102,5, 83,7, 78,4, 77,0,
75,2, 70,2, 69,5, 65,9, 62,1, 58,5, 53,7, 50,6, 48,6, 45,4,
44,9, 40,2, 39,1, 37,5, 28,3, 22,4, 21,3, 20,7, 18,3, 14,7,
13.7, 13,5, 12,8, 10,3. MS(CI) m/e 783 (M + H)+. Analýza vypočítaná pre C42H62N4O10.
6-(Aminometyl)chinolínové činidlo bolo pripravené nasledujúcim spôsobom:
Krok 111a: 6-(hydroxymetyl)chinolín
Chinolín 6-karboxylová kyselina (1,73 g, 10,0 mmol) sa suspenduje v 40 ml THF, pod N2 pri 0 °C a reaguje s N-etylmorfolínom (1,3 ml, 10,2 mmol, 1,02 ekv.) a potom sa po kvapkách pridá etylchlórformiát (1,1 ml, 11,5 mmol, 1,15 ekv.). Po miešaní počas 15 minút sa roztok filtruje a vzniknuté soli sa vypláchnu ďalším THF. Filtrát sa potom pridá do rýchle miešaného roztoku NaBH4 (760 mg, 20 mmol) v H2O (50 ml). Po miešaní počas 20 minút sa reakčná zmes utlmí nasýteným roztokom NH4C1 a extrahuje sa EtOAc (2x50 ml). Organická fáza sa premyje soľankou, suší sa cez Na2SO4 a koncentruje sa za redukovaného tlaku. Pri chromatografíi (SiO2, 1 : 3 hexán : EtOAc) sa získa požadovaná látka (1,03 g) ako bezfarebný olej. MS(CI) m/e 160(M + H)+.
Krok 111b: 6-(azidometyl)chinolín
6-(Hydroxymetyl)chinolín (0,51 g, 3,21 mmol) a trifenylfosfín (880 mg, 3,36 mmol, 1,05 ekv.) sa rozpustí v 15 ml suchého THF a potom sa ochladí na 0 °C. Reakčná zmes sa spracuje s difenylfosforylazidom (0,81 ml, 3,74 mmol, 1,16 ekv.) a potom sa po kvapkách pridá dietylazodikarboxylát (0,57 ml, 3,62 mmol, 1,13 ekv.). Reakčná zmes sa nechá ohriať na laboratórnu teplotu cez noc a potom sa koncentruje za redukovaného tlaku. Pri chromatografii (SiO2, 30 % EtOAc/hexán) sa získa požadovaná látka (320 mg) ako bezfarebný olej. MS(CI) m/e 185 (M + H)+.
Krok 111 c: 6-(aminometyl)chinolín
6-(Azidometyl)chinolín (320 mg) a trifenylfosfín (880 mg) sa rozpustí v 7 ml THF. Reakčná zmes sa spracuje s 0,5 ml H2O a zahrieva sa pri teplote spätného toku počas 7 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a rozdelí sa medzi Et20 a IN HCI. Vodná fáza potom reaguje s IN NaOH, dokiaľ nie je alkalická a extrahuje sa do EtOAc. Organická fáza sa suší cez Na2SO4 a koncentruje sa za redukovaného tlaku za vzniku požadovanej zlúčeniny (70 mg) ako hnedého oleja. MS (CI)m/e 159(M + H)+.
Príklad 112
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NO(fcnyl)
Zlúčenina z príkladu 104 (200 mg, 0,313 mmol) a hydrochlorid O-fenyl-hydroxylamínu (138 mg, 0,948 mmol, 3,0 ekv.) sa rozpustí v 4 ml MeOH. Pridá sa trietylamín (118 μΐ, 0,847 mmol, 2,7 ekv.) a reakcia sa mieša pri teplote spätného toku počas 3 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a utlmí sa nasýteným roztokom NaHCO3. Reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 25 ml) a kombinované organické fázy sa premyjú H2O a soľankou. Organická fáza sa suší cez Na2SO4 a koncentruje sa za redukovaného tlaku. Pri chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) sa získa požadovaná látka (150 mg, zmes 3 : 2 oxímových izomérov) ako fialová pevná látka. I3C NMR (CDC13) δ 218,1, 217,4, 205,0, 169,9, 169,8, 159,1, 159,1,
157.9, 157,6, 152,9, 150,8, 129,1, 129,0, 122,2, 122,1,
114,8, 114,6, 103,2, 103,1, 83,5, 83,4, 79,8, 79,6,77,1,
77,0, 76,9, 70,2, 69,6, 65,8, 60,3, 58,1, 58,0, 58,0,50,9,
50.9, 46,6, 46,6, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5, 37,4,37,4,
28.2, 22,2, 22,1, 21,1, 21,1, 20,5, 20,1, 18,0, 17,9,14,6,
14.5, 14,5, 14,4, 13,5,13,5,10,4, 10,2. MS(CI) m/e 732 (M + H)+, Analýza vypočítaná pre C^^NjOn. Zistené: C 62,30, H 7,76, N 5,74.
Príklad 113
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(fenyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu 104 (201 mg, 0,314 mmol) a O-benzylhydroxylamínu.HCl (150 mg, 0,940 mmol, 3,0 ekv) podľa postupu opísaného pre príklad 112. Pri chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) sa získa požadovaná látka (170 mg, zmes 2 : 1 oxímových izomérov) ako biela pevná látka. 13C NMR (CDC13) ô 218,1,
217.2, 205,1, 170,0, 169,8, 158,0, 157,9, 150,5, 147,8,
138,1, 137,8, 128,4, 128,0, 127,8, 103,3, 103,3, 83.7, 83,7,
79.6, 79,5, 77,5, 77,3, 77,0, 76,9, 76,1, 76,0, 70,4.69,7,
66,0, 60,5, 58,2, 58,1, 58,0, 51,0, 51,0, 46,8, 46,5,45,0,
44.9, 40,3, 38,9, 38,7, 37,6, 28,4, 22,5, 22,4, 21,3,20,6,
20.2, 18,2, 18,1, 14,8, 14,7, 14,6, 14,4, 13,7, 13,7,10,6,
10,5. MS(C1) m/e 746 (M + H)+. Analýza vypočítaná pre CjsHjsNjO,). Zistené: C 62,89, H 8,04, N 5,42.
Príklad 114
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(4-NO2fenyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu 104 (200 mg, 0,313 mmol) a O-(4-nitrobenzyljhydroxylamínu.HCl (192 mg, 0,938 mmol, 3,0 ekv.) podľa postupu opísaného pre príklad 112. Pri chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) sa získa požadovaná látka (184 mg, zmes 2 : 1 oxímových izomérov) ako biela pevná látka. I3C NMR (CDC13) ô 218,2,
217,3, 205,0. 169,9, 169,7, 157,8, 151,2, 148,7, 147,4,
145.7, 145,5, 128,4, 128,1, 123,6, 123,5, 103,2, 83,6, 83,5,
79,6, 79,4, 77,1, 76,9, 76,8, 74,5, 74,3, 70,2, 69,6,65,8,
60.2, 58,0, 57,9, 57,8, 51,0, 51,9, 46,8, 46,6, 44,9,44,7,
40.2, 38,7, 38,5, 37,5, 37,4, 28,2, 22,4, 22,2, 21,2,21,2,
20.5, 20,1, 18,1, 17,9, 14,8, 14,5, 14,4, 13,5, 10,5,10,4.
MS(C1) m/e 791 (M + H)+.
Príklad 115 Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(4-chinolyl)
Zlúčenina z príkladu 104 (200 mg, 0,313 mmol) a O-(4-chinolyl)metylhydroxylamín (200 mg, 0,86 mmol, 2,7 ekv.) sa rozpustí v 4 ml MeOH. Pridá sa katalyzátor pTSA.H20 a reakčná zmes sa mieša pri teplote spätného toku počas 2 hodín. Reakcia sa ochladí a utlmí sa nasýteným roztokom NaHCO3. Reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 25 ml) a kombinované organické fázy sa premyjú H2O a soľankou. Organická fáza sa suší cez Na2SO4 a koncentruje sa za redukovaného tlaku. Pri chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) sa získa požadovaná látka (226 mg, zmes 2 : 1 oxímových izomérov) ako biela pevná látka. I3C NMR (CDC13) δ 218,1,
217.3, 205,0, 170,0, 169,8, 158,0, 157,9, 151,3, 150,3,
148.7, 148,0, 143,2, 143,2, 130,1, 130,0, 129,1, 129,1,
126.7, 126,2, 123,4, 123,3, 119,9, 119,6, 103,2, 83,7, 83,6,
79.7, 79,5, 77,4, 77,2, 77,1, 77,0, 76,9, 72,6, 72,3,70,3,
69.6, 65,8, 60,3, 58,1, 58,0, 57,9, 51,0, 50,9, 46,8,46,6,
44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,5, 37,5, 37,5, 28,2, 22,4,22,2,
21.2, 21,2, 20,5, 20,2, 18,1, 18,0, 14,9, 14,6, 14,5,13,6,
13.6.10.6.10.3. MS(CI) m/e 797 (M + H)+. Analýza vypočítaná pre C42HMN40u. Zistené: C 63,46, H 7,80, N 6,87.
0-(4-Chinolyl)metylhydroxylamínové činidlo sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Krok 115a: N-(4-chinolyl)metoxyftalimid
6-(Hydroxymetyl)chinolin (1,20 g, 7,55 mmol), trifenylfosfín (2,27 g, 8,66 mmol, 1,15 ekv.) a N-hydroxyftalimid (1,42 g, 8,71 mmol, 1,15 ekv.) sa rozpustí v 40 ml suchého THF a potom sa ochladí na 0 °C. Po kvapkách sa pridá dietylazodikarboxylát (1,44 ml, 9,15 mmol, 1,21 ekv.) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa potom riedi 50 ml Et20 a filtruje sa. Vzniknutá pevná látka sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa IN NaOH, H2O a soľankou. Organická fáza sa suší cez Na2SO4 a koncentruje sa za redukovaného tlaku za vzniku požadovanej zlúčeniny (2,03 g) ako vločkovitej bielej pevnej látky. MS(C1) m/e 305 (M + H)+.
Krok 115b: O-(4-chinolyl)metylhydroxylamín
N-(4-Chinolyl)metoxyftalimid (2,00 g) sa suspenduje v 95 % EtOH a pridá sa hydrazín (0,30 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 3 hodin a potom sa filtruje. Filtrát sa koncentruje za redukovaného tlaku a odoberie sa v malom množstve dichlórmetánu. Malé množstvo zvyšného ftalhydryzidu sa potom odstráni filtráciou. Filtrát sa koncentruje za redukovaného tlaku za vzniku požadovanej zlúčeniny (1,44 g) ako zlého oleja. MS (Cl) m/e 175 (M + H)+.
Príklad 116
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(2-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu 104 (206 mg, 0,322 mmol) a O-(2-chinolyl)metylhydroxylamínu (120 mg, 0,681 mmol, 2,1 ekv.) postupom opísaným v príklade 115. Pri chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) sa získa požadovaná látka (185 mg, zmes 3 : 1 oxímových izomérov) ako biela pevná látka. 13C NMR (CDClj) δ 217,9, 217,2, 204,9,
169,9, 169,8, 159,0, 158,9, 157,8, 151,0, 148,7, 147,6,
136.5, 129,3, 129,2, 129,0, 127,5, 126,1, 126,0, 119,8,
119.6, 103,1, 83,5, 79,6, 79,4, 77,3, 77,0, 76,9, 76,9,76,8,
76.7, 70,2, 69,5, 65,8, 60,4, 58,0, 58,0, 50,9, 46,5,46,4,
44.8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5, 37,4, 37,4, 28,2, 22,3,22,2,
21.2, 21,1, 20,5, 20,1, 18,1, 18,0, 14,5, 14,4, 14,3,13,5,
10.4, 10,3. MS(CI) m/e 797 (M + H)+.
0-(2-Chinolyl)metylhydroxylamínové činidlo sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Krok 116a: N-(2-chinolyl)metoxyftalimid
2-(Hydroxymetyl)chinolín (1,20 g, 7,55 mmol), trifenylfosfín (1,00 g, 6,29 mmol, 1,05 ekv.) a N-hydroxyftalimid (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 ekv.) sa rozpustí v 25 ml suchého THF. Po kvapkách sa pridá dictylazodikarboxylát (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,10 ekv.) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa filtruje za vzniku bielej pevnej látky. Filtrát sa koncentruje a v druhom kole sa trituráciou Et2O získa materiál. Tento materiál sa kombinuje s pôvodnou pevnou substanciou a rekryštalizuje sa z EtOH za vzniku požadovanej zlúčeniny (1,53 g) ako vločkovitej bielej pevnej látky. MS(CI) m/e 305 (M + H)+.
Krok 116b: O-(2-chinolyl)metylhydroxylamin
N-(2-Chinolyl)metoxyftalimid (1,53 g) sa suspenduje v 95 % EtOH a pridá sa hydrazín (0,30 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 5 hodín a potom sa filtruje. Filtrát sa koncentruje za redukovaného tlaku a odoberie sa v malom množstve dichlórmetánu. Malé množstvo zvyšného ftalhydryzidu sa potom odstráni filtráciou. Filtrát sa koncentruje za redukovaného tlaku za vzniku požadovanej zlúčeniny (0,91 g) ako žltého oleja. MS (Cl) m/e 175 (M + H)+.
Príklad 117: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(3-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu 104 (250 mg, 0,391 mmol) a O-(3-chinolyl)metylhydroxylamínu (160 mg, 0,909 mmol, 2,3 ekv.) postupom opísaným v príklade 115. Pri chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) sa získa požadovaná látka (202 mg, zmes 2 : 1 oxímových izomérov) ako biela pevná látka. I3C NMR (CDClj) δ 217,9, 217,1, 205,0,
169.9, 169,7, 157,9, 157,8, 151,0, 150,8, 148,4, 147,8,
135.4, 135,2, 130,6, 130,5, 129,3, 129,2, 128,0, 127,9,
127.9, 126,6, 126,5, 103,2, 83,6, 83,5, 79,5, 79,4, 77,2,
76.9, 76,7, 73,7, 73,4, 70,3, 69,6, 65,9, 60,3, 58,1,57,9,
51,0, 50,9, 46,7, 46,4, 44,9, 44,7, 40,2, 38,8, 38,6,37,5,
28.2, 22,4, 22,2, 21,2, 20,4, 20,1, 18,1, 18,0, 14,7,14,6,
14.4, 14,3, 13,6, 13,5, 10,5, 10,3. MS(CI) m/e 797(M + + H)+. Analýza vypočítaná pre Ο)2Η60Ν4Ο||. Zistené C 63,00, H 7,56, N 6,79.
O-(3-Chinolyl)metylhydroxylamínové činidlo sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Krok 117a: N-(3-chinolyl)metoxyftalimid
3-(Hydroxymetyl)chinolín (400 mg, 2,52 mmol), trifenylfosfín (692 mg, 2,64 mmol, 1,05 ekv.) a N-hydroxyftalimid (430 mg, 2,64 mmol, 1,05 ekv.) sa rozpustí v 10 ml suchého THF. Po kvapkách sa pridá dietylazodikarboxylát (0,44 ml, 2,80 mmol, 1,10 ekv.) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa na dve hodiny umiestni do chladničky a potom sa filtruje za vzniku požadovanej zlúčeniny (0,69 g) ako vločkovitej bielej pevnej látky. MS(CI) m/e 305 (M + H)+
Krok 117b: 0-(3-chinolyl)metylhydroxylamín
N-(3-Chinolyl)metoxyftalimid (0,69 g) sa suspenduje v 95 % EtOH a pridá sa hydrazín (0,10 ml). Reakčná zmes sa mieša cez noc a potom sa filtruje. Filtrát sa koncentruje za redukovaného tlaku a odoberie sa v malom množstve dichlórmetánu. Malé množstvo zostávajúceho ftalhydryzidu sa potom odstráni filtráciou. Filtrát sa koncentruje za redukovaného tlaku za vzniku požadovanej zlúčeniny (0,42 g) ako žltého oleja. MS (Cl) m/e 175(M + H)+.
Príklad 118
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(6-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu 104 (120 mg, 0,186 mmol) a O-(ó-chinolyl)metylhydroxylamínu (92 mg, 0,529 mmol, 2,8 ekv.) postupom opísaným v príklade 115. Pri chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) sa získa požadovaná látka (89 mg, zmes 3 : 1 oxímových izomérov) ako biela pevná látka. nC NMR (CDClj) ô 217,9, 217,1, 204,9,
169.8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,6, 150,1, 148,0, 147,8,
136,1, 136,1, 129,6, 129,4, 129,3, 128,0, 126,6, 126,3, 121,0, 103,0, 83,5, 83,4, 79,4, 79,3, 77,4, 77,0, 76,8, 76,7,
76,6, 75,5, 75,3, 70,1, 69,5, 65,7, 60,2, 58,0, 57,9,57,8,
50.8, 46,6, 46,3, 44,8, 44,6, 40,1, 38,6, 38,4, 37,3,28,1,
22.3, 22,1, 21,1, 20,4, 20,0, 18,0, 17,8, 14,7, 14,5,14,3,
13.4, 10,4, 10,2. MS(CI) m/e 797 (M + H)+. Analýza vypo- čítaná pre C^Heo^On. Zistené C 63,03, H 7,60, N 6,69.
0-(6-chinolyl)metylhydroxylamínové činidlo sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Krok 118a: ň/-(6-Chinolyl)metoxyftalimid
6-(Hydroxymetyl)chinolin (520 mg, 3,27 mmol), trifenylfosfin (900 mg, 3,44 mmol, 1,05 ekv.) a N-hydroxyftalimid (560 mg, 3,43 mmol, 1,05 ekv.) sa rozpustí v 25 ml suchého THF. Po kvapkách sa pridá dietylazodikarboxylát (574 μΐ, 3,63 mmol, 1,11 ekv.) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa filtruje za vzniku bielej pevnej látky. Filtrát sa koncentruje a v druhom kole sa trituráciou Et2O získa materiál. Tento materiál sa kombinuje s pôvodnou pevnou látkou a rekryštalizuje sa z EtOH za vzniku požadovanej zlúčeniny (782 mg) ako vločkovitej bielej pevnej látky. MS(CI) m/e 305 (M + H)+.
Krok 118b: O-(2-chmolyl)metylhydroxylamín
N-(2-Chinolyl)metoxyftalimid (782 mg) sa suspenduje v 95 % EtOH a pridá sa hydrazín (0,15 ml). Reakčná zmes sa mieša cez noc a potom sa filtruje. Filtrát sa koncentruje za redukovaného tlaku a odoberie sa v malom množstvo dichlórmetánu. Malé množstvo zostávajúceho ftalhydryzidu sa potom odstráni filtráciou. Filtrát sa koncentruje za redukovaného tlaku za vzniku požadovanej zlúčeniny (480 mg) ako žltého oleja. MS (Cl) m/e 175(M + H)+.
Príklad 119: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(l-naftyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu 104 (117 mg, 0,183 mmol) a O-(l-naftyl)metylhydroxylamínu (80 mg, 0,462 mmol, 2,5 ekv.) postupom opísaným v príklade 115. Pri chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,1 % NH4OH) sa získa požadovaná látka (112 mg, zmes 2 : 1 oxímových izomérov) ako biela pevná látka. C NMR (CDClj) é 217,8, 217,0, 205,0, 169,9,
169.7, 157,9, 157,8, 150,3, 147,7, 133,7, 133,1, 131,8,
128.7, 128,6, 128,4, 127,1, 126,8, 126,2, 125,6, 125,3,
124,1, 103,1, 103,1, 83,6, 79,5, 79,3, 77,2, 77,0, 76,9, 74,7,
74.3, 70,3, 69,6, 65,9, 60,5, 58,1, 58,0, 51,0, 50,9, 46,6,
46.3, 44,9, 44,8, 40,2, 38,8, 38,6, 37,5, 28,3, 22,4, 22,3,
21.2, 20,5, 20,0, 14,6, 14,5, 14,1, 13,6, 10,5, 10,3. MS(CI) m/e 796 (M + ΗΓ. Analýza vypočítaná pre C43H61N3O11. Zistené C 64,91, H 7,80, N 5,06.
O-(l -Naftyljmetylhydroxylamínové činidlo sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Krok 119a: N-(l-naftyl)metoxyftalimid l-(Hydroxymetyl)naftalén (1,00 g, 6,33 mmol), trifenylfosfín (1,73 g, 6,60 mmol, 1,04 ekv.) a Nhydroxyftalimid (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 ekv.) sa rozpustí v 25 ml suchého THF. Po kvapkách sa pridá dietylazodikarboxylát (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,09 ekv.) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa riedi 25 ml Et2OH a na dve hodiny umiestni do chladničky. Potom sa reakčná zmes filtruje za vzniku bielej pevnej látky. Pri rekryštalizácii z EtOH sa získa požadovaná zlúčenina (1,21 g) ako biela pevná látka. MS(CI) m/e 321 (M + NH4)+.
Krok 119b: 0-(l-naftyl)metylhydroxylamín
N-(1-Naftyl)metoxyftalimid (1,21 g) sa suspenduje v 95 % EtOH a pridá sa hydrazín (0,20 mi). Reakčná zmes sa mieša cez noc a potom sa filtruje. Filtrát sa koncentruje za redukovaného tlaku a odoberie sa v malom množstve dichlórmetánu. Malé množstvo zostávajúceho ftalhydryzidu sa potom odstráni filtráciou. Filtrát sa koncentruje za redukovaného tlaku za vzniku požadovanej zlúčeniny (480 mg) ako bezfarebného oleja. MS (CI)m/c 174(M + H)+.
Príklad 120
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2CH~NOCH;(2-naftvl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu 104 (122 mg, 0,191 mmol) a O-(2-naftyl)metylhydroxylamínu (62 mg, 0,358 mmol, 1,9 ekv.) postupom opísaným v príklade 115. Pri chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,1 % NH4OH) sa získa požadovaná látka (100 mg, zmes 3 : 1 oxímových izomérov) ako biela pevná látka. I3C NMR (CDClj) 5 217,8, 217,0, 204,9,
169.8, 169,6, 157,8, 157,7, 150,3, 147,8, 135,4, 135,1,
133.2, 132,9, 128,0, 127,9, 127,9, 127,5, 127,0, 126,7,
126.1, 125,8, 125,7, 125,7, 125,6, 103,1, 83,5, 79,4, 79,3,
77.1, 76,9, 76,8, 76,1, 75,9, 70,2, 69,5, 65,8, 60,3,58,0,
57,9, 57,9, 50,9, 46,3, 44,8, 44,7, 40,1, 38,7, 38,5,37,4,
28.1, 22,3, 22,1, 21,1, 20,4, 20,0, 18,0, 17,9, 14,6,14,5,
14.4, 14,2, 13,5, 10,4, 10,2. MS(CI) m/e 796 (M +H)
Analýza vypočítaná pre C4>H6iN30j. Zistené C 64,59, H 7,72, N 5,14.
O-(2-Naftyl)metylhydroxylamínové činidlo sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Krok 120a: N-(2-naftyl)metoxyftalimid
2-(Hydroxymetyl)naftalén (1,00 g, 6,33 mmol), trifenylfosfin (1,73 g, 6,60 mmol, 1,04 ekv.) a Nhydroxyftalimid (1,08 g, 6,63 mmol, 1,05 ekv.) sa rozpustí v 25 ml suchého THF. Po kvapkách sa pridá dietylazodikarboxylát (1,09 ml, 6,93 mmol, 1,09 ekv.) a reakčná zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa na dve hodiny umiestni do chladničky a potom sa filtruje, vypláchne sa Et2O, za vzniku zlúčeniny (1,38 g) ako bielej pevnej látky. MS(CI) m/e 321 (M + NH4)+.
Krok 120b: O-(2-naftyl)metylhydroxylamín
N-(1-Naftyl)metoxyftalimid (1,38 g) sa suspenduje v 95 % EtOH a pridá sa hydrazín (0,25 ml). Reakčná zmes sa mieša cez noc a potom sa filtruje. Filtrát sa koncentruje za redukovaného tlaku a odoberie sa v malom množstvo dichlórmetánu. Malé množstvo zostávajúceho ftalhydryzidu sa potom odstráni filtráciou. Filtrát sa koncentruje za redukovaného tlaku za vzniku požadovanej zlúčeniny (821 mg) ako bezfarebného oleja. MS (CI)m/e 174(M + H)+.
Príklad 121
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHOCH2(fenyl)
Zlúčenina z príkladu 113 (120 mg, 0,161 mmol) sa rozpustí v MEOH (5 ml) a reaguje s NaCNBH3 (približne 120 mg) a dostatkom AcOH na zmenu indikátora z brómkrezolovej zelene z modrej farby na žltú. Po miešaní počas 20 hodín sa reakčná zmes naleje do nasýteného roztoku NaHCO3 a extrahuje sa do dichlórmetánu. Organická fáza sa premyje nasýteným NaHCO3, H2O a soľankou, suší sa (Na2SO4) a koncentruje sa za redukovaného tlaku. Pri chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) sa získa požadovaná látka (51 mg) ako biela pevná látka. I3C NMR (CDClj) ô 219,0, 205,7, 170,5, 157,8,
138.3, 128,1, 127,5, 102,5, 83,6, 78,6, 77,0, 75,6, 70,2,
69.5, 66,0, 58,8, 58,3, 51,4, 50,7, 45,3, 45,0, 40,2, 39,1,
37,7, 28,3, 22,4, 21,3, 20,7, 18,2, 14,7, 13,7, 13,5, 12,8,
10.3, MS(CI) m/e 748 (M + H)T.
Príklad 122
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHOCH2(4-NO2-fenyl)
Zlúčenina z príkladu 114 (64 mg) sa rozpustí v MEOH (3 ml) a reaguje s NaCNBH3 (približne 100 mg) a dostatkom I1C1 na zmenu heliantínového indikátora na červenú farbu. Po miešaní počas 20 hodín sa reakčná zmes naleje do nasýteného roztoku NaHCO3 a extrahuje sa do dichlórmetánu. Organická fáza sa premyje H2O a soľankou, suší sa (Na2SO4) a koncentruje sa za redukovaného tlaku. Pri chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) sa získa požadovaná látka (35 mg) ako biela pevná látka. 13C NMR (CDClj) δ 219,5, 205,5, 170,5, 157,8,
147,2, 146,8, 128,3, 123,4, 102,4, 83,6, 78,6, 76,8, 75,0,
74.3, 70,1, 69,5, 65,8, 58,4, 58,1, 51,3, 50,6, 45,3, 45.0,
40,1, 38,9, 37,7, 28,2, 22,2, 21,2, 20,7, 18,1, 14,6,
13.5, 13,3, 12,8,10,2. MS(CI) m/e 793 (M + H)+.
Príklad 123
Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2C(O)-fenyl
Krok 123a: Zlúčenina vzorca (IX); L je CO, T je NH, R je -CH2C(O)-fenyl
Zlúčenina z príkladu 104 (550 mg, 0,87 mmol) sa rozpustí v 16 ml suchého THF a ochladí sa na 0 °C pod atmosférou dusíka. Po kvapkách sa striekačkou pridá bromid fe nylhorečnatý (3,0 M roztok v Et2O, 3,0 ml, 6,0 mmol, 6,9 ekv.). Reakčná zmes sa mieša počas 50 minút a potom sa utlmí pridaním nasýteného roztoku NH4C1. Reakčná zmes sa extrahuje EtOAc a organická fáza sa premyje H2O a soľankou, suší sa (Na2SO4) a koncentruje sa za redukovaného tlaku. Pri chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) sa získa požadovaná látka (295 mg) ako biela pevná látka. MS(CI) m/e 719 (M + H)‘.
Krok 123 b
Zlúčenina vzorca (18), schéma 3b; R* je H, Rpje Ac, Rje -CH2C(OH)-fenyl
Zlúčenina z predchádzajúceho stupňa (180 mg, 0,250 mmol) sa rozpusti v 5 ml suchého dichlórmetánu a reaguje s anhydridom kyseliny octovej (25 μί, 0,269 mmol, 1,08 ekv). Po miešaní cez noc sa reakcia utlmí pridaním nasýteného roztoku NHCO3. Reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom a organická fáza sa premyje soľankou, suší sa (Na2SO4) a koncentruje sa za redukovaného tlaku za vzniku požadovaného materiálu (160 mg) ako bielej pevnej látky. MS(CI)m/e761 (M + H)+.
Krok 123c: Zlúčenina vzorca (18), schéma 3b; R* je H, Rp je Ac, Rje -CH2C(O)-fenyl
DMSO (145 (μί, 2,04 mmol, 14 ekv.) sa pridá do chladného (-78 °C) roztoku oxalylchloridu (145 ml, 1,32 mmol, 9 ekv.) v 4 ml dichlórmetánu pod atmosférou dusíka. Zlúčenina z predchádzajúceho stupňa (113 mg, 0,149 mmol) sa rozpustí v 2 ml dichlórmetánu a pridá sa do reakcie kanylou počas 15 minút. Po miešaní počas 1 hodiny sa do reakčnej zmesi pridá EtjN (0,37 ml, 2,65 mmol, 18 ekv.) a teplota sa pomaly zvýši na -20 °C. Reakcia sa utlmí pridaním roztoku KH2PO4 a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje 5 % KH2PO4, H2O a soľankou, suší sa (Na2SO4) a koncentruje sa za redukovaného tlaku. Pri chromatografii (SiO2, 1 : 1 acetón : hexán) sa získa požadovaná látka (42 mg) ako biely prášok. MS(CI) m/e 759 (M + H)+.
Krok 123d: Zlúčenina vzorca (IX); Lje CO, T je NH, Rje -CH2C(OH)-fenyl
Zlúčenina z predchádzajúceho stupňa sa rozpustí v 5 ml MeOH a nechá sa stáť cez noc. Reakčná zmes sa koncentruje za redukovaného tlaku za vzniku požadovanej zlúčeniny (38 mg) ako bielej pevnej látky. 13C NMR (CDC13) δ
215,4, 206,1, 194,4, 169,6, 157,7, 135,5, 133,0, 128,5,
127.6, 103,0, 83,8, 79,6, 77,1, 77,1, 70,2, 69,5, 65,9, 65,4,
57.6, 50,9, 46,0, 44,6, 40,2, 38,9, 37,9, 28,4, 22,4, 21,3,
20,2, 18,9, 14,9, 13,9, 13,7, 13,6, 10,5. MS(CI) m/e 717 (M + H)+.
Príklad 124
Zlúčenina vzorca (IX): Lje CO, Tje NH, Rje -CH2C(O)-(4-F-fenyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zo zlúčeniny z príkladu 104 a bromidu 4-fluórfenylhorečnatého postupom podľa príkladu 123. I3C NMR (CDC13) ô 215,3, 206,0,
192,8, 169,6, 165,7, 157,7, 131,5, 130,2, 115,6,103,1,83,8,
79.7, 77,3, 76,8, 70,3, 69,6, 65,8, 65,1, 57,6, 50,9, 46,0,
44,6, 40,2, 38,8, 37,8, 28,3, 22,4, 21,3, 20,2, 18,8, 14,8,
13,9, 13,7,13,5, 10,4. MS(CI) m/e 735 (M + H)+.
Príklad 125: Zlúčenina vzorca (IX): Lje CO, T je NH, Rje -CH2CH=NNHC(O)fenyl
Zlúčenina z príkladu 104 (100 mg, 0,156 mmol) a hydrazid kyseliny benzoovej (50 mg, 0,370 mmol, 2,4 ekv.) sa rozpustí v 3 ml suchého dichlórmetánu. Pridajú sa moleku lové sitá (4 Á) a reakcia sa mieša cez noc. Zmes sa filtruje a filtrát sa koncentruje za redukovaného tlaku. Pri chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,2 % NH4OH) sa získa požadovaná látka (29 mg) ako biela pevná látka. 13C NMR (CDClj) ô 216,9, 204,2, 169,6, 164,3, 159,0, 148,8,
133,4, 131,2, 128,0, 127,7, 103,2, 83,9, 79,6, 77,6, 76,5,
70,1, 69,5, 65,7, 62,7, 57,8, 50,8, 46,9, 44,4, 40,0, 38,4,
37,3, 28,1, 21,9, 21,1, 20,7, 17,8, 15,0, 14,2, 13,3, 13,1, 10,0. MS(CI) m/e 759 (M + H)+.
Príklad 126
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2(3-chinolyl)
Zmes zlúčeniny z príkladu 37 (230 mg) a 10 % Pd/C (50 mg) v 30 ml metanolu a 15 ml etylacetáte sa prebuble dusíkom a mieša sa pri 1 atm vodíka pri laboratórnej teplote počas 22 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa koncentruje za redukovaného tlaku. Pri chromatografii (SiO2, 5 % MeOH/dichlórmetán s 0,5 % NH4OH) sa získa požadovaná látka (175 mg) ako biela pevná látka. Analýza vypočítaná pre C42H65NjO10: C 65,35, H 8,49, N 5,44. Zistené: C 65,73, H 8,77, N 5,17.
Príklad 127
Zlúčenina vzorca (IX): Lje CO, Tje NH, Rje -CH2(2-(3-chinolyljcyklopropyl
Do roztoku diazometánu (0,64 M, 3,12 ml, 2,00 mmol) v éteri sa pridá roztok zlúčeniny z príkladu 37 (153 mg, 0,200 mmol) v dichlórmetáne (5,0 ml) pri 0 “C pod dusíkom. Pridá sa malé množstvo (2 mg) octanu paládia a zmes sa mieša počas 20 minút. Pridá sa ďalší diel diazometánu (3 ml) a zmes sa mieša počas ďalšej hodiny. Rozpúšťadlá sa odparia a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli (5 % MeOH/dichlórmetán s 0,5 % NH4OH) za vzniku požadovanej zlúčeniny (100 mg) ako bielej pevnej látky. Analýza vypočítaná pre C43H61N3Oi0: C 66,22, H 7,88, N 5,39. Zistené: C 66,05, H 8,08, N 5,02.
Príklad 128
Zlúčenina vzorca (III): Rc je propanoyl, Lje CO, T je NH, Rje -CH2CH=CH(3-chinolyl)
Do roztoku zlúčeniny z príkladu 37 (152 mg) v dichlórmetáne sa pridá anhydrid kyseliny propiónovej (52 μί) a zmes sa mieša počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Zmes sa riedi etylacetátom a premyje sa 5 % roztokom NaHCO3 a soľankou, suší sa (Na2SO4) a koncentruje sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli (1:1 acetón : hexány) za vzniku požadovanej zlúčeniny (119 mg) ako bielej peny. Analýza vypočítaná pre C.jH^NjOn: C 65,75, H 7,72, N 5,11. Zistené: C 65,67, H 7,92, N 4,77.
Príklad 129
Zlúčenina vzorca (III)
Rcje etylsukcinoyl, Lje CO, TjeNH, Rje -CH2CH=CH(3-chinolyl)
Do roztoku zlúčeniny z príkladu 104 (153 mg, 0,200 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) pri 0 °C sa pridá etylsukcinylchlorid (29 μί) a zmes sa mieša počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Zmes sa riedi etylacetátom a premyje sa 5 % roztokom NaHCO3 a soľankou, suší sa (Na2SO4) a koncentruje sa za redukovaného tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli (1:1 acetón : hexán) za vzniku požadovanej zlúčeniny (110 mg) ako bielej peny. Analýza vypočítaná pre C48H67N3O]3.H2O: C 63,21, H 7,63, N 4,61. Zistené: C 63,08, H 7,50, N 4,20.
Príklad 130
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2-C = C-H
Krok 130a: Zlúčenina 4 zo schémy la: V je N-O-(l-izopropoxycyklohexyl), Rje -CH2-C = C-H, Rpje trimetylsilyl
Do roztoku 2',4-bis-O-trimetylsilylerytromycinu A 9-[0-(l-izopropoxycyklohexyl)-oxímu (100 g, 96,9 mmol, pripraveného spôsobom podľa U.S. patentu č. 4990602) pod dusíkom v THF (200 ml) sa pridá bezvodý DMSO (200 ml) a zmes sa ochladí na 0 °C. Do tohto roztoku miešaného v atmosfére dusíka sa pridá propargylbromid (27 ml, 240 mmol, 80 % hmotn. v toluéne) a potom roztok suchého KOH (13,6 g, 240 mmol) v bezvodom DMSO (300 ml) počas 25 minút a zmes sa dôkladne mieša počas 1 hodiny pri 0 °C. Pridá sa ďalší KOH (10,9 g, 190 mmol) a propargylbromid (21 ml, 190 mmol) a zmes sa mieša pri 0 °C pod N2 počas 1,5-hodiny. Pridanie KOH a propargylbromidu sa opakuje ešte 3-krát v intervaloch 1,5-hodiny. Zmes sa potom extrahuje etylacetátom a organické fázy sa premyjú vodou a soľankou a sušia sa (MgSO4). Po odstránení rozpúšťadla za vákua sa získa surový produkt (108 g), ktorý sa použije priamo v ďalšom stupni.
Krok 130b: Zlúčenina 5 zo schémy la; R je -CH2-C = C-H
K zlúčenine z kroku 130a (108 g) v CH3CN (300 ml) sa pridá voda (150 ml) a kyselina octová (ľadová, 200 ml), a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas približne 20 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odstráni za vákua pri 40 °C a zvyšok sa extrahuje EtOAc a postupne sa premyje 5 % Na2CO3 a soľankou. Organická fáza sa potom suší cez MgSO4, filtruje sa a koncentruje sa za vzniku požadovanej zlúčeniny (74 g) ako hnedej peny, ktorá sa použije priamo v ďalšom stupni.
Krok 130c: Zlúčenina 6 zo schémy la; R je -CH2-C = C-H
Zlúčenina z kroku 246b (74 g) sa rozpustí v etanole (550 ml) a riedi sa vodou (550 ml). Do tohto roztoku sa pridá nitrit sodíka (33 g, 0,48 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 15 minút. Potom sa pridá 4M HCI (125 ml, 0,48 mol) pri laboratórnej teplote počas 15 minút, zmes sa počas 2 hodín zahreje na 70 °C a potom sa ochladí na laboratórnu teplotu. Zmes sa extrahuje etylacetátom a organické fázy sa premyjú 5 % Na2CO3 a soľankou, sušia sa cez MgSO4, filtrujú sa a koncentrujú sa. Surový materiál sa prečistí chromatografiou na kolóne eluovanej 1 % metanol/dichlórmetán obsahujúcim 0,5 % hydroxid amónny. Zlúčenina sa kryštalizuje z acetonitrilu za vzniku požadovanej zlúčeniny (27 g).
Krok 13Od: Zlúčenina 6A zo schémy lb; R je -CH2-C = C-H
Do roztoku 19 g (146 mmol) zlúčeniny z kroku 130c v bezvodom dichlórmetáne (100 ml) sa pridá 4-dimetylaminopyridín (105 g) a trietylamín (7,16 ml, 52 mmol). Zmes sa ochladí na približne 15 “C v chladnom vodnom kúpeli a počas 5 minút sa pridá anhydrid kyseliny octovej (5,5 ml, 59 mmol). Po miešaní pri 15 °C počas 5 minút sa chladný vodný kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Zmes sa riedi etylacetátom a premyje sa postupne 5 % vodným hydrogenuhličitanom sodným (dvakrát), vodou (dvakrát) a soľankou. Organické extrakty sa sušia cez síran horečnatý, filtrujú sa a koncentrujú sa za vákua. Pri sušení na konštantnú hmotnosť vo vysokom vákuu sa získa požadovaná zlúčenina (21 g).
Krok 130e: Zlúčenina 6B zo schémy lb; Rp je acetyl, Rje -CH2-C = C-H
Do roztoku zlúčeniny stupňa 130d (21 g, 24,5 mmol) v THF (128 ml) a dimetylsulfoxidu (48 ml) s teplotou 0 °C sa pridá l,ľ-karbonyldiimidazol (14,3 g, 88,3 mmol). Po miešaní počas 5 minút sa po častiach počas 1 hodiny pod atmosférou dusíka pridá hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji, 1,3 g, 32,5 mmol). Po dokončení pridania sa chladiaci kúpeľ odstráni a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 3,5-hodín. Reakčná zmes sa znovu ochladí na 0 °C, riedi sa etylacetátom (asi 400 ml) a utlmí sa 5 % vodným hydrogenuhličitanom sodným (50 ml). Organické vrstvy sa postupne premyjú vodou a soľankou, potom sa sušia cez síran horečnatý. Roztok sa filtruje a koncentruje sa za vákua a sušia sa na konštantnú hmotnosť za vzniku požadovanej zlúčeniny (23 g), ktorá sa použije priamo v ďalšom stupni.
Krok 130f: Zlúčenina 6C zo schémy lb; Rp je acetyl, Rje -CH2-C = C-H
Tlaková nádoba obsahujúca zlúčeninu z kroku 130e (23 g, 24 mmol) v acetonitrile (250 ml) sa ochladí na -78 °C. Rovnaký objem kvapalného amoniaku (250 ml) sa nechá kondenzovať do reakčnej nádoby, ktorá sa potom uzavrie a zahreje sa na laboratórnu teplotu za miešania. Po 20 hodinách sa reakčná zmes znovu ochladí na -78 °C, tlaková nádoba sa otvorí a reakčná zmes sa ohreje na laboratórnu teplotu. Keď sa všetok kvapalný amoniak odparí, odstráni sa acetonitril za vákua a zvyšok sa suší na konštantnú hmotnosť za vzniku požadovanej zlúčeniny (21 g).
Krok 130g: Zlúčenina 6D schémy lb; Rp je acetyl, R je -CH2-C = C-H
Do suspenzie zlúčeniny z kroku 130 f (21 g) v 1 : 1 etanol/voda (200 ml) s teplotou 0 °C sa pridá 4 M kyselina chlorovodíková (125 ml) v priebehu 10 minút. Po odstránení chladiaceho kúpeľa sa reakčná zmes mieša pri laboratórnej teplote počas 26 hodín. Zmes sa riedi vodou, ochladí sa na 0 °C a alkalizuje sa na pH 10 2N hydroxidom sodným. Zmes sa riedi potom extrahuje etylacetátom (400 ml) a organické vrstvy sa premyjú vodou a soľankou. Organické extrakty sa sušia cez síran horečnatý, filtrujú sa a koncentrujú sa za vákua. Pri sušení na konštantnú hmotnosť sa získa požadovan á zlúčenina (18 g), ktorá sa rekryštalizuj e z etylacetátu/hexánu za vzniku prečistenej požadovanej zlúčeniny (8,5 g).
Krok 130h: Zlúčenina 6E zo schémy lb; Rp je acetyl; Rje -CH2-C = C-H
Do roztoku N-chlórsukcínimidu (2,3 g, 0,017 mol) v dichlórmetáne (100 ml) pri -10 °C sa pridá metylsíran (1,47 ml, 0,021 mol) počas 5 minút. Reakčná zmes sa mieša počas 10 minút pri -10 °C. Potom sa pridá roztok zlúčeniny získanej v kroku 130g (8,3 g, 0,012 mol) v dichlórmetáne (100 ml) v priebehu 30 minút a reakčná zmes sa mieša počas 25 minút pri -10 °C. Počas 5 minút sa pridá trietylamín (1,6 ml, 0,021 mol) a reakčná zmes sa mieša počas 50 minút pri -10 °C. Reakcia sa potom utlmí 5 % vodným hydrogenuhličitanom sodným (50 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (300 ml). Organické vrstvy sa premyjú vodným 5 % hydrogenuhličitanom sodným a potom soľankou, sušia sa cez síran horečnatý, filtrujú sa a koncentrujú sa za vákua. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne eluovanej postupne 30 % acetón-hexán a potom 50 % acetón-hexán za vzniku požadovanej zlúčeniny (7,35 g). Krok 130 i: Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2-OC-H
Vzorka (72 mg) zlúčeniny z kroku 130 h sa rozpustí v metanole (8 ml) a mieša sa pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Po koncentrovaní za vákua a sušení na konštantnú hmotnosť vo vysokom vákuu sa získa 65 mg čistenej požadovanej zlúčeniny. FAB MS s vysokým rozlíšením: vypočítaná m/e pre (M + H)+: Cj3H53N2O1()= 637,3700. Zistená m/e = 637,3718.
Príklad 131
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C = C-(3-chinolyl)
Krok 131a: Zlúčenina 6E zo schcmy lb; R je -CH2-C = C-(3-chinolyl)
Do tlakovej nádoby vybavenej miešadlom sa vnesie dichlórbis(trifenylfosfín)paládium II (6,2 mg), odplynený trietylamín (2,5 ml), odplynený WA'-dimetylformamid (0,5 ml), potom 3-brómchinolín (93 μΐ) a vzorka zlúčeniny z kroku 130 h (300 mg) a nakoniec jodid meďnatý (0,84 mg). Reakčná zmes sa uzavrie v atmosfére dusíka a zahrieva sa na 60 °C počas 2 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes riedi 1 : 1 éterom/etylacetátom a premyje sa trikrát vodou a soľankou. Organické extrakty sa sušia cez síran horečnatý, filtrujú sa a koncentrujú sa za vákua. Pri sušení vo vysokom vákuu sa získa 374 mg surovej zlúčeniny. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagelovej kolóne eluovanej 30 % acetón-hexán za vzniku požadovanej zlúčeniny (280 mg, 78 %). MS (APCI)+ m/e 806 (M + H)+.
Krok 131b: Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C = C-(3-chinolyl)
Zlúčenina vyrobená v kroku 131a (270 mg) sa rozpustí v metanole a mieša sa pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Po koncentrovaní za vákua a sušení na konštantnú hmotnosť vo vysokom vákuu sa získa 260 mg surovej zlúčeniny. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagélovej kolóne eluovanej 98 : 1 : 1 dichlórmetán : metanol : hydroxid amónny za vzniku 221 mg požadovanej zlúčeniny. FAB MS s vysokým rozlíšením: vypočítaná m/e pre (M + H)+: C42H58N30|o= 764,4122. Zistená m/e = = 764,4121.
Príklad 132
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C = C-(6-nitro-3-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 131, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu sa použije 6-nitro-3-brómchinolín. FAB MS s vysokým rozlíšením: vypočítaná m/e pre (M + H)+: C42H57N4OI2= 809,3973. Zistená m/e = 809,3966.
Príklad 133
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-Cs C-fenyl
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 131, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu sa použije jódbenzén. FAB MS s vysokým rozlíšením: vypočítaná m/e pre (M + H)+: C39HS7N2O10= 713,4013. Zistená m/e = 713,3998.
Príklad 134
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C = C-naftyl
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 131, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu sa použije 1-jódnaftalén. FAB MS s vysokým rozlíšením: vy počítaná m/e pre (M + H)+: C43H59N2Oio= 763,4170. Zistená m/e=763,4161.
Príklad 135
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C s C-(2-naftyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 131, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu sa použije 2-brómnaftalén. FAB MS s vysokým rozlíšením: vypočítaná m/e pre (M + H)+: C43H59N201o= 763,4170. Zistená m/e =763,4150.
Príklad 136
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C = C-(6-metoxy-2-naftyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 131, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu sa použije 6-metoxy-2-brómnaftalén. FAB MS s vysokým rozlíšením: vypočítaná m/e pre (M + H)+: C44HfiiN2Ol(= = 793,4275. Zistená m/e = 793,4256.
Príklad 137
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C = C-(6-chlór-2-naftyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 131, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolinu sa použije 6-chlór-2-brómchinolín. FAB MS s vysokým rozlíšením: vypočítaná m/e pre (M + H)+: C42H57N3O|0Cl = = 798,3732. Zistená m/e = 798,3743.
Príklad 138
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C = C-(6-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 131, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu sa použije 6-brómchinolín. FAB MS s vysokým rozlíšením: vypočítaná m/e pre (M + H)+: C42HS8N3O10 = 764,4122. Zistená m/e = 764,4116.
Príklad 139
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C = C-(2-metyl-6-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 131, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu sa použije 6-bróm-2-metylchinolín. FAB MS s vysokým rozlíšením: vypočítaná m/e pre (M + H)+: C43H60N3O,0 = 778,4279. Zistená m/e = 778,4282.
Príklad 140
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C = C-(5-(N-(2-pyridyl)amino)karbonyl)furanyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 131, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu sa použije pyridín-2-yl-amid kyseliny 5-bróm-furán-2-karboxylovej. MS (FAB+): (M + H)+ a m/e 823.
Príklad 140
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C = C-(1-fenyletenyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 131, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu sa použije α-brómstyrén. MS (ESI) m/e 739 (M + H)+.
Príklad 141
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T jeNH, R je -CH2-C s C-Br
Krok 141a: Zlúčenina 6E zo schémy lc; R je -CH2-C = C-Br
Do roztoku zlúčeniny z príkladu 130, krok h (100 mg) v acetóne (1 ml) v atmosfére dusíka sa pridá kyselina octová (8,4 μ.1) pri laboratórnej teplote. Pripraví sa druhý roztok obsahujúci N-brómsukcínimid (39 mg) a dusičnan strieborný (2,5 mg) v 1 ml acetónu a potom sa mieša pri laboratórnej teplote pod dusíkom počas 10 minút a ochladí sa na 0 °C. Potom sa do druhého roztoku naraz pridá prvý roztok, chladiaci kúpeľ sa odstráni a vzniknutá reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote pod dusíkom počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom riedi etylacetátom, pridá sa nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Organická fáza sa separuje, premyje sa soľankou a suší sa (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli eluovanom 40 % acetón/hexán za vzniku požadovanej zlúčeniny (50 mg, 46 %).
Krok 141b: Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C = C-Br
Vzorka (35 mg) zlúčeniny z kroku 141a sa rozpustí v metanole (2 ml) a mieša sa pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli eluovanom 5 : 94 : 1 metanol : : dichlórmetán : 1 % NH4OH za vzniku požadovanej zlúčeniny (32 mg, 26 %). MS (ESI) m/e 715 (M + H)+.
Príklad 142
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je CH2CH(OH)CH2OH
Vzorka zlúčeniny z príkladu 141 (100 mg,0,13 mmol) sa mieša pri teplote spätného toku s kyselinou p-toluénsulfónovou (35 mg, 0,18 mmol) v 4 : 1 THF/voda (2,5 ml) počas 3 hodín. Zmes sa riedi etylacetátom a tento roztok sa premyje 10 % uhličitanom sodným, vodou a soľankou. Organická fáza sa suší (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odstráni za vzniku surovej zlúčeniny, ktorá sa prečistí chromatografiou na silikagéli eluovanom 2 : 97 : 1 metanol : chloroform:hydroxid amónny za vzniku požadovanej zlúčeniny (61 mg). MS m/e 689 (M + H)+.
Príklad 143
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH(OH)-fenyl
Do vzorky zlúčeniny z príkladu 104 (550 mg, 0,87 mmol) v suchom THF (16 ml) pri 0 °C pod dusíkom sa po kvapkách pridá roztok fenylmagnéziumbromid (3,0 M, 2,0 ml, 6,0 mmol) v éteri. Zmes sa mieša počas približne I hodiny a reakcia sa utlmí nasýteným roztokom chloridu amónneho. Zmes sa extrahuje etylacetátom a tento roztok sa premyje 10 % uhličitanom sodným, vodou a soľankou a suší sa (Na2SO4). Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli eluovanom 10 : 90 : 0,5 metanol:chloroform:hydroxid amónny za vzniku požadovanej zlúčeniny (235 mg) ako dvoch izomérov. Izomér A: MS m/e 719 (M + H)+. Izomér B: MS m/e 719 (M + H)+.
Príklad 144
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je N(NH2), R je -CH2CH=CH,
Do vzorky zlúčeniny z príkladu 35, krok b (793 mg, 1,00 mmol) v 9 : 1 acetonitril : voda (10 ml) sa pridá hydrazín (85 % vodný roztok, 0,50 ml, 10,0 mmol) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote pod dusíkom počas 4 dní. Zmes sa riedi etylacetátom a organická fáza sa premyje vodou a soľankou a suší sa (Na2SO4). Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli eluova nom 5 : 95 : 0,5 metanol:dichlórmetán:hydroxid amónny za vzniku požadovanej zlúčeniny (91 mg). MS m/e 654 (M + + H)+.
Príklad 145
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je N(NH2), R je -CH2-CH=CH-(3-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 67, s tou výnimkou, že miesto zlúčeniny z príkladu 66 sa použije zlúčenina z príkladu 144. MS m/e 781 (M + + H)+. FAB MS s vysokým rozlíšením: vypočítaná m/e pre (M + H)+: C42H59N30|o= 781,4176. Zistená m/e = = 781,4188.
Príklad 146 (referenčný)
Zlúčenina vzorca (VIII); X je O, R je propyl
Roztok zlúčeniny z príkladu 1 (122 mg, 0,2 mmol) v etanole bol prebublávaný dusíkom a potom sa pridalo 10 % paládium na uhlíku (20 mg). Zmes sa potom prebublávala vodíkom a miešala cez noc za pozitívneho tlaku vodíka, Reakčná zmes sa filtrovala a zahustila za vákua za vzniku priehľadnej látky. Chromatografiou na stĺpci silikagélu (95 : 5 : 0,5 dichlórmetán : metanol : amoniak) sa získala požadovaná zlúčenina vo forme bielej pevnej látky. 13C NMR (CDC13) δ 220,2 (C-9), 206,5 (C-3), 169,9 (C-l),
102,7, 78,1, 77,7, 75,7, 74,1, 70,3, 69,4, 65,9, 64,5, 50,6,
45,4, 44,7, 40,2, 38,8, 37,5, 28,4, 22,3, 21,9, 21,3, 20,3,
18,3, 16,5, 14,9, 14,7, 12,4, 10,6, 10,2. MS (FAB)+ m/e 616(M+H)+.
Príklad 147
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je Ν(ΝΗ·>), R je -CH2CH2CH2-(3-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 146, s tou výnimkou, že miesto zlúčeniny príkladu 146 sa použije zlúčenina z príkladu 144. MS m/e 768 (M + H)+. FAB MS s vysokým rozlíšením: vypočítaná m/e pre (M + H)+: C42H61N3O10 = 768,4435. Zistená m/e = = 768,4437.
Príklad 148
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-naftyl
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 67, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinoiínu z príkladu 67 sa použije 1 -brómnaftalén. MS m/e 764 (M + + H)+.
Príklad 149
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-(2-furanyl)-6-chinolyl)
Zmes vzorky 2'-acetylovaného derivátu zlúčeniny z príkladu 103 (acetylovaného postupom podľa príkladu 66, krok a) (177 mg, 0,200 mmol), 2-tributylstannyl)furánu (78 ul, 0,200 mmol) a Pd(trifenylfosfin)4 (23 mg, 0,020 mmol) v suchom toluéne sa zahrieva v uzavretej skúmavke pri 60 °C až 90 °C počas 20 hodín. Zmes sa potom riedi etylacetátom a tento roztok sa premyje 5 % hydrogenuhličitanom sodným a soľankou a suší sa (Na2SO4). Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli eluovanom 1 : 1 acetón : hexány za vzniku požadovanej zlúčeniny. Tento materiál sa počas 48 hodín mieša s metanolom a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli eluovanom 95 : 5 : 0,5 dichlórmetán:metanol:dimetylamín za vzniku požadovanej zlúčeniny (102 mg). MS m/e 832 (M + H)+. FAB MS s vysokým roz líšením: vypočítaná m/e pre (M + H)+: C46H61N30n = = 832,4384. Zistená m/e = 832,4384.
Príklad 150
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(8-chlór-3-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 67, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu z príkladu 67 sa použije 8-chlór-3-brómchinolín. MS m/e 800 (M + H)+. FAB MS s vysokým rozlíšením: vypočítaná m/e pre (M. + H) : C42H58N5Olc= 800,3889. Zistená m/e = = 800,3890.
Príklad 151
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(4-chlór-2-trifluórmetyl-6-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 67, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu z príkladu 67 sa použije 6-bróm-4-chlór-2-trifluórmetylchinolín. MS m/e 868 (M + H)+.
Príklad 152
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-benzoyl-2-naftyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 67, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu príkladu 67 sa použije 6-benzoyl-2-(trifluórmetylsulfonyloxy)-naftalén (pripravený zo 6-benzoyl-2-naftolu reakciou s anhydridom kyseliny trifluórmetylsulfónovej). MS m/e 869 (M + H)+.
Príklad 153
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(7-metoxy-2-naftyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 67, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu príkladu 67 sa použije 7-metoxy-2-(trifluórmetylsulfonyloxyjnaftalén (pripravený zo 7-metoxy-2-naftolu reakciou s anhydridom kyseliny trifluórmetylsulfónovej). MS m/e 795 (M + H)+. C^NjOh .0,5 H2O: C 65,73, H 7,90, N 3,48. Zistené: C 65,62, H 8,06, N 3,49.
Príklad 154
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-fenyl-6-chinolyl)
Zmes vzorky 2'-acetylovaného derivátu zlúčeniny z príkladu 103 (acetylovaného postupom podľa príkladu 66, krok a) (177 mg, 0,200 mmol), Pd(trifenylfosfm)4 (11,5 mg, 0,010 mmol), CuBr (1,43 mg) a (tributylstannyl)benzénu (78,3 μΐ) v dioxáne (2 ml) sa zahrieva v uzavretej skúmavke pri 100 °C počas 15 hodín. Zmes sa potom riedi etylacetátom a tento roztok sa premyje 5 % uhličitanom sodným a soľankou a suší sa (Na2SO4). Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za vzniku acetylovanej požadovanej zlúčeniny. Tento materiál sa počas 48 hodín mieša s metanolom a rozpúšťadlo sa odstráni. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli za vzniku požadovanej zlúčeniny (54,2 mg). MS m/e 842 (M + H)+.
Príklad 155
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-(2-pyridyl)-6-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 154, s tou výnimkou, že miesto 2-(tributylstannyljfuránu z príkladu 154 sa použije 2-(tributylstannyljpyridín. MS m/e 841 (M + H)+.
Príklad 156
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-(2-tiofenyl)-6-chmolyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 154, s tou výnimkou, že miesto 2-(tributylstannyljfuránu z príkladu 154 sa použije 2-(tributylstannyljtiofén. MS m/e 848 (M + H)+.
Príklad 157
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-metylnaftyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 67, s tou výnimkou, že miesto 2' -acetylovanej zlúčeniny z príkladu 66 sa použije 2'-benzoylovaná zlúčenina z príkladu 35, krok c a miesto 3-brómchinolínu z príkladu 67 sa použije l-bróm-4-metylnaftalén. MS m/e 779 (M + H)+. FAB MS s vysokým rozlíšením: vypočítaná m/e pre (M + + H)+: C44H62N20|o= 779,4483. Zistená m/e = 779,4495.
Príklad 158
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T jc NH, R je -CH2CH=CH-(6-/3-D-galaktopyranozyl-2-naftyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 67, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny z príkladu 66 sa použije 2'-benzoylovaná zlúčenina z príkladu 35, krok c a miesto 3-brómchinolínu z príkladu 67 sa použije 6-bróm-2-naftyl-/?-D-galaktopyranozid (získaný od Sigma Aldrich). MS m/e 943 (M + H)+.
Príklad 159
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(7-chinolyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 67, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny z príkladu 66 sa použije 2'-benzoylovaná zlúčenina z príkladu 35, krok c a miesto 3-brómchinolínu z príkladu 67 sa použije 7-(trifluór-metylsulfonyl)chinolín. MS m/e 766 (M + H)+.
Príklad 160
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-fluómaftyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 67, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny z príkladu 66 sa použije 2'-benzoylovaná zlúčenina z príkladu 35, krok c a miesto 3-brómchinolínu z príkladu 67 sa použije 1 -bróm-4-fluómaftalén. MS m/e 783 (M + H)+. FAB MS s vysokým rozlíšením: vypočítaná m/e pre (M + + H)*: C43H59FN2O10= 783,4227. Zistená m/e = 783,4223.
Príklad 161
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-bifenyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 67, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny z príkladu 66 sa použije 2'-benzoylová zlúčenina príkladu 35, krok c a miesto 3-brómchinolínu z príkladu 67 sa použije 3-brómbifenyl. MS m/e 791 (M + H)+. FAB MS s vysokým rozlíšením: vypočítaná m/e pre (M + H)+: C45H63N2O10 = 791,4483. Zistená m/e = 791,4492.
Príklad 162
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(5-nitronaftyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 67, s tou výnimkou, že miesto 2’-acetylovanej zlúčeniny z príkladu 66 sa použije 2'-benzoylová zlúčenina z príkladu 35, krok c a miesto 3-brómchinolínu z príkladu 67 sa použije l-bróm-5-nitronaftalén.
Príklad 163
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(4-pyrolylfenyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 67, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny z príkladu 66 sa použije 2'-benzoylová zlúčenina z príkladu 35, krok c a miesto 3-brómchinolinu z príkladu 67 sa použije l-(4-jódfcnylj-pyrol. MS m/e 780 (M + H)+. FAB MS s vysokým rozlíšením: vypočítaná m/e pre (M + + H)+: C43H6|N3Ow= 780,4430. Zistená m/e = 780,4424.
Príklad 164
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T jc NH, R jc -CH2CH=CH-(6-metoxy-2-naftyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 67, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny z príkladu 66 sa použije 2'-benzoylová zlúčenina z príkladu 35, krok c a miesto 3-brómchinolínu z príkladu 67 sa použije 2-bróm-6-metoxynaftalén. MS m/e 795 (M + + H)’. FAB MS s vysokým rozlíšením: vypočítaná m/e pre (M + H)+: C44Hč2N2O|i = 795,4426. Zistená m/e = = 795,4426.
Príklad 165
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3,5-dichlórfenyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 67, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny z príkladu 66 sa použije 2'-benzoylová zlúčenina z príkladu 35, krok c a miesto 3-brómchinolínu z príkladu 67 sa použije l,3-dichlór-5-jódbenzén. MS m/e 783 (M + H)+. FAB MS s vysokým rozlíšením: vypočítaná m/e pre (M + + H)+: C39H57Cl2N2O10= 783,3390. Zistená m/e = 783,3392.
Príklad 166
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-(3-jôdfenyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 1, kroky a-f, s tou výnimkou, že miesto alylbromidu z príkladu 1, krok a sa použije 3-jódbenzylbromid na prípravu zlúčeniny 9 schémy 2a, kde R je 3-jódfenylmetyl a Rp je benzoyl a potom spracovaním tejto zlúčeniny podľa postupu z príkladu 35. MS m/e 815 (M + H)+.
Príklad 167
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-(3-(2-furanyl)fenyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 149, s tou výnimkou, že miesto zlúčeniny z príkladu 148 sa použije zlúčenina z príkladu 166. MS m/e 689 (M + + H)+.
Príklad 168
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-hydroxy-2-naftyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 67, s tou výnimkou, že miesto 2'-acetylovanej zlúčeniny z príkladu 66 sa použije 2'-benzoylová zlúčenina z príkladu 35, krok c a miesto 3-brómchinolínu z príkladu 67 sa použije 6-bróm-2-naftol. MS m/e 781 (M + H)+.
Príklad 169
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-(2-brómetoxy)-2-naftyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 67, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolínu z príkladu 67 sa použije 6-bróm-2-(brómetyxy)naftalén. MS m/e 887 (M + H)+.
Príklad 170
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-(2-tetrazolyl)etoxy)-2-naftyl)
Do vzorky zlúčeniny z príkladu 169 (371 mg, 0,4 mmol) v acetonitrile (4 ml) sa pridá tetrazol (138 mg, 2 mmol) a trietylamín (0,556 ml, 4 mmol) a zmes sa zahrieva pri 60 °C pod dusíkom cez noc. Prchavé zložky sa odstránia za vákua a zvyšok sa rozpustí v ctylacetáte. Tento roztok sa premyje 5 % hydrogenuhličitanom sodným a soľankou, suší sa (Na2SO4) a koncentruje sa. Zvyšok sa prečisti chromatografiou na silikagéli eluovanom 97 : 3 : 0,5 dichlórmetán : metanol : hydroxid amónny. Tento materiál sa počas 2 dní mieša v metanole pri laboratórnej teplote a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli eluovanom 99 : 1 : 0,5 dichlórmetán : metanol : hydroxid amónny. MS m/e 877 (M + H)4.
Príklad 171
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-naftyl
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 67, s tou výnimkou, že miesto 3-brómchinolinu z príkladu 67 sa použije 1 -brómnaftalén. MS m/e xxx (M + + H)+.
Príklad 172
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2C=C-(2-fenyletenyl)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví postupom podľa príkladu 131, s tou výnimkou, že miesto 3-bróchinolinu sa použije beta-brómstyrén. MS m/c 739 (M + H)+.
Príklad 173
Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(5-(3-izoxazolyl)-2-tiofenyl
Krok 173a: Zlúčenina 37 schémy 6, kde RBB je OH
Do 11,8 ml (11,8 mmol) komplexu bóran-THF (1 molámy roztok v tetrahydrofuráne) pri -K) °C sa pridá 2-metyl-2-butén (2,7 ml, 24 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri 0 °C počas 2 hodín a v jednej časti sa pridá zvlášť pripravený roztok obsahujúci zlúčeninu z príkladu 130, krok h (zlúčenina 6E schémy lb; Rpje acetyl, R je -CH2-C=C-H, 2 g, 2,95 mmol) v 10 ml tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa mieša pri 0 °C počas 1 hodiny a potom sa ohreje na laboratórnu teplotu. Po 3 hodinách sa reakčná zmes ochladí na 0 °C a pridá sa 5 % vodný uhličitan sodný. Zmes sa extrahuje etylacetátom a organické vrstvy sa premyjú soľankou a sušia sa cez síran horečnatý. Koncentrovaním a sušením za vákua sa získa 3,6 g surovej zlúčeniny, ktorá sa prečistí chromatografiou na silikagéli eluovanom acetón/hexán (1 : : 1) za vzniku požadovanej zlúčeniny (0,85 g, 40 %).
Krok 173b: Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rc je acetyl, R je -CH2-CH=CH-(5-(3-izoxazolyl)-2- tiofenyl)
Tlaková nádoba vybavená miešadlom sa naplní 100 mg (0,138 mmol) zlúčeniny z kroku 173a, uhličitanom draselným (42 mg, 0,3 mmol), 2-bróm-5-(izoxazolyl-3-yl)tiofénom (48 mg, 0,21 mmol), octanom paládnatým (0,15 mg, 0,7 mmol), 0,75 ml acetónu a 0,75 ml vody. Dva cykly zmrazenia a roztavenia sa uskutočnia na odplynenie reakčnej zmesi. Reakčná nádoba sa potom uzavrie pod dusíkom a zahrieva sa pri 65 °C počas 2 hodín. Zmes sa riedi etylacetátom a premyje sa postupne vodou a soľankou. Organické extrakty sa sušia cez síran horečnatý, koncentrujú sa za vákua a sušia sa na konštantnú hmotnosť vo vysokom vákuu za vzniku 140 mg surovej zlúčeniny.
Krok 173c: Zlúčenina vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(5-(3-izoxazolyl)-2-tiofenyl)
Zlúčenina z kroku 173b (140 mg) sa rozpustí v 5 ml metanolu a roztok sa mieša pri laboratórnej teplote počas 20 hodín. Roztok sa koncentruje za vákua a suší sa na konštantnú hmotnosť. Surová zlúčenina sa prečistí chromatografiou na silikagéli eluovanom 98 : 1 : 1 dichlórmetán : : metanol : hydroxid amónny za vzniku 34 mg požadovanej zlúčeniny. FAB MS s vysokým rozlíšením: vypočítaná m/e pre (M + H)+: C^HsgNjOnS = 788,3792. Zistená m/e = = 788,3809.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde
    Rc je vodík alebo ochranná skupina hydroxylovej skupiny;
    L je metylén alebo karbonyl, s podmienkou, že pokiaľ L je metylén, tak T je -O-,
    T je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -O-, -NH- a -N(W-Rd)-, kde W nie je prítomný alebo je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -O-, -NH-CO-, -N=CH- a -NH-; a Rd je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) vodíka, (2) C|-C6alkyiu prípadne substituovaného jedným alebo viac substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z:
    (a) arylu, (b) substituovaného arylu, (c) heteroarylu, (d) substituovaného heteroarylu, (e) hydroxylovej skupiny, (f) Cj-Cfalkoxyskupiny, (g) NR7R8, kde R7 a R8 sú nezávisle vybrané z vodíka a CrC6alkylu, alebo tvoria R7 a R8 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, 3- až 7-členný kruh, ktorý v prípade, že ide o 5- až 7-členný kruh, môže prípadne obsahovať heteroskupinu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z -0-, -NH-, -N-(CrC6alkyl-)-, -N(aryl)-, -N(aryl-CrC6alkyl-)-, -N(substituovaný aryl-CrC6alkyl-)-, -N(heteroaryl)-, -N(heteroaryl-C|-Csalkyl-)-, -N(substituovaný heteroaryl-CrC6alkyl-)- a -S- alebo -S(0)n-, kde n je 1 alebo 2, (h) -CH2-M-R9, kde M je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) -C(0)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv) -N= (v) -N(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x) -O-, (xi) -S(O)n-, kde n je 0, 1 alebo 2, (xii) -C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)- a (xiv)-C(O)-, a R9 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (i) C[-C6alkylu, pripadne substituovaného substituentom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z (aa) arylu, (bb) substituovaného arylu, (cc) heteroarylu a (dd) substituovaného heteroarylu, (ii) arylu, (iii) substituovaného arylu, (iv) heteroarylu, (v) substituovaného heteroarylu, a (vi) heterocykloalkylu, (3) C3-C7-cykloalkylu, (4) arylu, (5) substituovaného arylu, (6) heteroarylu a (7) substituovaného heteroarylu;
    a
    R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z (1) metylu substituovaného skupinou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z (a) CN, (b) F, (c) -COjR16, kde R16 je arylom substituovaný CrC3alkyl alebo heteroarylom substituovaný CrC3alkyl, (d) S(O)nR10, kde R10 je CrC3alkyl alebo arylom substituovaný CrC3alkyl, alebo heteroarylom substituovaný C|-C3alkyl a n je 0,1 alebo 2, (e) NHC(O)R10, (f) NHC(O)NRnR12, kde R11 a R12 sú nezávisle vybrané zo skupiny: vodík, C]-C3alkyl, CrC3alkyl substituovaný arylom, substituovaný aryl, heteroaryl a substituovaný heteroaryl, (g) arylu, (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu a (j) substituovaného heteroarylu, (2) C2-C10alkylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) hydroxylovej skupiny, (c) CrC3alkoxyskupiny, (d) C i -C3alkoxy-C rC3alkoxyskupiny, (e) oxoskupiny, (f) -n3, (g) -CHO, (h) -O-SO2-(substituovaný CrC6alkyl), (i) NR13R14, kde R13 a R14 sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z (i) vodíka, (ii) C]-C12alkylu, (iii) substituovaného C|-C|2alkylu, (iv) C3-C12alkenylu, (v) substituovaného C3-Ci2alkenylu, (vi) C3-Ci2alkinylu, (vii) substituovaného C3-C12alkinylu, (viii) arylu, (ix) C3-C8cykloalkylu, (x) substituovaného C3-C8cykloalkylu, (xi) substituovaného arylu, (xii) heterocykloalkylu, (xiii) substituovaného heterocykloalkylu, (xiv) C|-C12alkylu substituovaného arylom, (xv) C|-C|2alkylu substituovaného substituovaným arylom, (xvi) C, -C12alkylu substituovaného heterocykloalkylom, (xvii) CrC12alkylu substituovaného substituovaným heterocykloalkylom, (xviii) C|-C12alkylu substituovaného C3-C8cykloalkylom, (xix) CrC12alkylu substituovaného substituovaným C3-C8cykloalkylom, (xx) heteroarylu, (xxi) substituovaného heteroarylu, (xxii) Cj-C^alkylu substituovaného heteroarylom a (xxiii) C|-Ci2alkylu substituovaného substituovaným heteroarylom, alebo tvoria R13 a R14 spolu s atómom, na ktorý sú naviazané, 3 až 10 členný heterocykloalkylový kruh, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (i) halogénu, (ii) hydroxylovej skupiny, (iii) Ci-C3alkoxyskupiny, (iv) CrC3alkoxy-C]-C3alkoxyskupmy, (v) oxoskupiny, (vi) C]-C3alkylu, (vii) halogén-C|-C3alkylu a (viii) CrCjaikoxy-CľCťalkylu, (j) -co2r3 * * * * * * 10, (k) -C(O)NR*'R12, (l) =N-O-R10, (m) -C s N, (n) O-S(O)nR10, kde n je 0, 1 alebo 2, (o) arylu, (p) substituovaného arylu, (q) heteroarylu, (r) substituovaného heteroarylu, (s) substituovaného C3-C8cykloalkylu, (t) C-C12alkylu substituovaného heteroarylom, (u) heterocykloalkylu, (v) substituovaného heterocykloalkylu, (w) NHC(O)R10, (x) NHC(O)NRhR12, (y) =N-NRI3R14, (z) =N-R9, (aa)=N-NHC(O)Rll), (bb) =N-NHC(O)NRR12, (3) C3-alkenylu substituovaného skupinou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) -CHO, (c) -CO2R10, (d) -C(O)-R9, (e)-C(O)NRnR12 (f) -C=N, (g) ary|u>
    (h) substituovaného arylu, (i) heteroarylu, (j) substituovaného heteroarylu, (k) C3-C7cykloalkylu a (l) C;-Ci2alkylu substituovaného heteroarylom, (4) C4-C10alkenylu, (5) C4-Cioalkenylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) halogénu, (b) Ci-C3alkoxyskupiny, (c) oxoskupiny, (d) -CHO, (c) -CO2R10, (f) -C(O)NRR12, (g) -NR13R14, (h) =N-O-R10, (i) -C s N, (j) O-S(O)nR10, (k) arylu, (ľ) substituovaného arylu, (m) heteroarylu, (n) substituovaného heteroarylu, (o) C3-C7cykloalkylu, (P) C !-C]2alkylu substituovaného heteroarylom, (q) NHC(O)R10, (r) NHC(O)NR11R12, (s) =N-NR13R14, (t) =N-R9, (u) =N-NHC(O)R10 a (v) =N-NHC(O)NR“R12;
    (6) C3-C10alkinylu a (7) C3-C10alkinylu substituovaného jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z (a) trialkylsilylu, (b) arylu, (c) substituovaného arylu, (d) heteroarylu, a (e) substituovaného heteroarylu.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca:
    kde R'je ochranná skupina hydroxylovej skupiny.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2 vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo:
    zlúčeniny vzorca (Hl); Rc je acetyl, L je CO, Tje NH, R je -CH2CH=CH2;
    zlúčeniny vzorca (III); Rc je acetyl, L je CO, Tje NH, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (III); Rc je benzoyl, L je CO, Tje NH, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (III); Rc je propanoyl, L je CO, Tje NH, R je -CH2CH=CH-(3-chinoIyl); a zlúčeniny vzorca (III); Rc je etylsukcinoyl, L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl).
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca (IX)
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4 vybraná zo skupiny pozostávajúcej zo:
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH2; zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-fenyl;
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T jc O, R je -CH2CH2CH2-fenyl;
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4-chlorofenyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2NH2; zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=NOH;
    zlúčeniny vzorca (EX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2CH2OH; zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2F;
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2-fenyl;
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2-(4-pyridyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2-(4-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH(OH)CN;
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CN; zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4-metoxyfenyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4-fluorofcnyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(S-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2NHCH2-fenyl;
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2-fenyl; zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2-(4-pyridyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2-(4-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4-pyridyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2CH2-(4-pyridyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2CH2-(4-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CHjCH-CH-(5-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2CH2-(5-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T jc O, R je -CH2CH=CH-(4-benzoxazolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4-benzimidazolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH2;
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
    -CH2CH=CH-fenyl;
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
    -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NH2;
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
    -CH2CH=NOH;
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
    -CH2CH2CH2OH;
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2F;
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2-fenyl;
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2-(4-pyridyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH(OH)CN;
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2-(4-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CN; zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-4-chlórfenyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-4-fluórfenyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2-4-metoxyfcnyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-4-metoxyfenyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-chloro-6-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CHjNHCH2CH2-(2- chlórfenyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-fenyl; zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-4-pyridyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-4-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH-CH-4-pyridyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2-4-pyridyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-3-fluór-6-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2-4-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-3 -kyán-6-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L jc CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2-5-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-4-benzoxazolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-4-benzimidazolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-3 -metoxy-6 -chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-(2-naftyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je N(CH3), R je -CH2CH=CH2;
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je N(CH3), R je -CH2CH=CH-3-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je N(CH2CH2N(CH3)2), R je -CH2CH-CH2;
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je N(CH2CH2N(CH3).), R je -CH2CH=CH-3-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T jc NH, R je CH2CH-CH-3-pyridyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(2-naftyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-izochinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(8-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(5-indoIyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T jc NH, R jc -CH2CH=CH-(6-chlór-3-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3,4-etyléndioxyfenyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3 -nitrofenyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-chinolyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-nitrochinolyl / zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(5-chinolyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(2-metyl-6-chir lolyl 0;
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, Re je acetyl; R je -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T JC NH, R jc -CH2CH=CH-(5-izochinolyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(7-nitro-6-chinoxalinyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-amino-3-chinolyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(l,8-naftyridín-3-yl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-(acetylamino)-3-chino lyi); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T JC NH, R jc -CH2CH=CH-(5-benzimidazolyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-chinoxalinyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-hydroxy-3-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): LjcCO,TjcNH,Rje -CH2CH-CH-(6-metoxy-3-chinoIyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CI l-(5-nitro-3 -chinolyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(8-nitro-3-chinolyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(2-chinolyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-chinolyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-karboxyl-3-chinolyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-fluór-3-chinolyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
    -CH2CH=CH-(6-metoxykarbonyl-3-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L jc CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-aminokarbonyl-3-chinolyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-kyán-3 -chinolyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
    -CH2CH=CH-(3-bróm-6-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R jc -CH2C(O)H;
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2-fenyl; zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
    -CH2CH2NHCH2CH2-fenyl;
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2CH2-fenyl; zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NH-CH2CH2CH2CH2-fenyl; zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-chinolyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2(3-chinolyl); zlúčeniny vzorca (IX): L jc CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2(6-chinolyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NO(fenyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(fenyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(4-NO2-fenyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(4-chinolyl): zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(2-chinolyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(3-chinolyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(6-chinolyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, Ί Ί jeNH, R je -CH2CH=NOCH2( 1 -naftyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(2-naftyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHOCH2-(fenyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je
    -CH2CH2NHOCH2-(4-NO2-fenyI);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2C(O)-fenyl;
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2C(O)-(4-F-fenyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NNHC(O)fenyl;
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2-(3-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2(2-(3-chinolyljcyklopropyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C = C-H; zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C = C-(3-chmolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, TjeNH, R je -CH2-C= C-(6-nitro-3-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L jc CO, T je NH, R je -CII2-C s C-fenyl;
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C = C-naftyl;
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C = C-(2-naftyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C= C(6-metoxy-2-naftyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C = C-(6-chloro-2-naftyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C = C-(6-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C = C-(2-metyI-6-chinoÍyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C = C-(1-fenyletenyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): Lje CO, T je NH, R je-CH2-C = C-Br;
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH,CH(OH)-fenyl;
    L je CO, T
    L je
    L je zlúčeniny vzorca (IX): -CH2CH(OH)CH2OH;
    zlúčeniny vzorca (IX): -CH2CH=CH2;
    zlúčeniny vzorca (IX):
    -CH2CH=CH-(3-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je -CH2CH2CH2-(3-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T -CH2CH=CH-naftyl;
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T -CH2CH=CH-(3-(2-furanyl)-6-chinolyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T -CH,CH=CH-(8-chloro-3-chinolyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T
    -CH2CH=CH-(4-chloro-2-trifluorometyl-6chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, -CH,CH=CH-(6-benzoyl-2-naftyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, -CH,CH=CH-(7-metoxy-2-naftyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, -CH.CH=CH-(3-fenyl-6-chinolyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO,
    CO, T je je NH,
    NHNH2,
    NHNH2,
    NHNH2, je je je je
    T -CH2CH=CH-(3-(2-pyridyl)-6-chinolyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T -CH2CH=CH-(3-(2-tiofenyl)-6-chinolyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je -CH2CH=CH-(4-metylnaftyl); zlúčeniny vzorca (IX): L -CH2CH=CH-(7-chinolyl); zlúčeniny vzorca (IX): L -CHjCH=CH-(4-fluómaftyl); zlúčeniny vzorca (IX): L -CH2CH=CH-(3-bifenyl); zlúčeniny vzorca (IX): L -CH2CH=CH-(5-nitronaftyl); zlúčeniny vzorca (IX): L
    -CH2CH=CH-(4-pyrolylfenyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je -CH2CH=CH-(6-metoxy-2-naftyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, -CH2CH=CH-(3,5-dichlórfenyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L jc CO, T je NH2, Rje -CH2-(3-jódfenyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH2, Rje -CH2-(3-(2-furanyljfenyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T -CH2CH=CH-(6-hydroxy-2-naftyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T -CH2CH=CH-(6-(2-brómetoxy)-2-nafiyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T
    CO, je je je je je
    CO,
    CO,
    CO,
    CO,
    CO, je je je je je je je je je je je je je je je je
    NH2,
    NH2,
    NH2,
    NH2,
    NH2, nh2, nh2,
    NH2,
    NH2,
    NH2,
    NH2,
    NH2,
    NH2,
    NH2,
    NH2,
    NH,,
    T jeNH2, je je je je je je je je je je je je je je je je je je je
    NH2,
    NH2,
    NH,, je je je
    -CH2CH=CH-(6-(2-tetrazolyl)etoxy-2-naftyl); zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-naftyl;
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, Rje -CH2CH = C-(2-fenyletenyl);
    zlúčeniny vzorca (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(5-(3-izoxazolyl)-2-tiofenyl).
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 4, v ktorej L je CO, T je O, Rje -CH2CH=CH-(3-chinolyl).
  7. 7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na použitie ako terapeutický prostriedok.
  8. 8. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že zahŕňa terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
  9. 9. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6 na prípravu liečiva na kontrolu bakteriálnej infekcie u cicavcov.
  10. 10. Spôsob prípravy 6-O-substituovanej makrolidovej kde Rc je vodík alebo ochranná skupina hydroxylovej skupiny;
    Ljekarbonyl; T je O;
    a
    R má význam uvedený v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca (U) o kde Rc je ochranná skupina hydroxylovej skupiny, s karbonyldiimidazolom a hexametyl-disilazidom sodným za vzniku požadovanej zlúčeniny, kde Rc je ochranná skupina hydroxylovej skupiny, prípadne odstránenie ochranných skupín a izolovanie požadovanej zlúčeniny.
  11. 11. Spôsob prípravy 6-O-substituovanej makrolidovej zlúčeniny vzorca:
    kde
    Rc je vodík alebo ochranná skupina hydroxylovej skupiny;
    L je karbonyl,
    T je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -NH- a -N(W-Ra )-, kde W, Rd a R majú význam uvedený v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
    a) reakciu zlúčeniny vzorca kde Rc je ochranná skupina hydroxylovej skupiny, s hexametyldisilazidom sodným a karbonyldiimidazolom za vzniku zlúčeniny vzorca
    b) reakciu zlúčeniny z kroku (a) s činidlom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z amoniaku, Re-NH2, hydrazínu, substituovaného hydrazínu, hydroxylaminu a substituovaného hydroxyl-amínu, za vzniku zlúčeniny vzorca kde Rc je H alebo W-Rd, kde W nie jc prítomný alebo je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z -0-, -NH-CO-, N=CH- a -NH-, (c) prípadne reakciu zlúčeniny z kroku (b), kde W nie je prítomný alebo je -NH-, s alkylačným činidlom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z Rd-halogén, za vzniku zlúčeniny, kde W nie je prítomný alebo je -NH-;
    d) prípadne reakciu zlúčeniny z kroku (b), kde W je -NH- a Rd je H, s acylačným činidlom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z Rd-C(CO)-halogénu alebo Rd -C(CO)-O)2, za vzniku zlúčeniny, kde W je -NH-CO;
    (e) pripadne reakciu zlúčeniny z kroku (b), kde W je -ΝΉa Rd je H, s aldehydom Rd-CHO za vzniku zlúčeniny, kde Wje-N=CH-;a (f) prípadne odstránenie ochranných skupín a izoláciu požadovanej zlúčeniny.
  12. 12. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca kde Rp je ochranná skupina hydroxylovej skupiny,
    R má význam uvedený v nároku 1;
    Re je H alebo W-Rd, kde W a Rd majú význam uvedený v nároku 1;
    vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
    (a) reakciu zlúčeniny vzorca kde Z' je 4-hydroxy-chránená kladinóza, s hcxamctyldisilazidom sodným a karbonyldiimidazolom za vzniku zlúčeniny vzorca (b) reakciu zlúčeniny z kroku (a) s činidlom vybraným zo skupiny pozostávajúcej z amoniaku, RC-NH2, hydrazínu, substituovaného hydrazínu, hydroxylaminu a substituovaného hydroxylaminu, za vzniku zlúčeniny vzorca kde Re je H alebo W-Rd, kde W nie je prítomný alebo je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -0-, -NH-C0-, -N=CH- a -NH-;
    (c) pripadne reakciu zlúčeniny z kroku (b), kde Re je H, s alkylačným činidlom so vzorcom Rd-halogén, za vzniku zlúčeniny s vzorcom uvedeným v kroku (b), kde Re je W-Rd a W nie je prítomný;
    (d) prípadne reakciu zlúčeniny z kroku (b), kde Re je W-Rd a W je -NH- a Rd je H, s alkylačným činidlom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej Rd-halogén za vzniku zlúčeniny so vzorcom uvedeným v kroku (b), kde Re je W-Rd a W je -NH-;
    (e) prípadne reakciu zlúčeniny z kroku (b), kde Re jc W-Rd a W je -NH- a Rd je H, s acylačným činidlom vybraným zo skupiny zahŕňajúcej Rd-C(CO)-halogén a (Rd-C(CO)-O)2, za vzniku zlúčeniny, kde Re je W-Rd a W je -NH-CO-;
    (f) prípadne reakciu zlúčeniny z kroku (b), kde R' je W-Rd, W je -NH- a Rd je H, s aldehydom vzorca Rd-CHO za vzniku zlúčeniny, kde Re je W-Rd a W je -N=CH-;
    (g) odstránenie kladinózovej skupiny hydrolýzou s kyselinou za vzniku zlúčeniny vzorca (h) oxidáciu 3-hydroxylovej skupiny a (i) pripadne odstránenie ochranných skupín, a izoláciu požadovanej zlúčeniny.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa t ý m , že R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alylu a propargylu, kde alylová alebo propargylová skupina je ďalej substituovaná skupinou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z: 2-chlórfenylu, 2-metyl-6-chinolylu, 2-naftylu, 2-chinolylu, 3-(2-furanyl)-6-chinolylu, 3-(2-pvridyl)-6-chinolylu, 3-chinolylu, 3-(2-tiofcnyl)-6-chinolylu, 3-bifenylu, 3-bróm-6-chinolyIu, 3-chlór-6-chinolylu, 3-kyán-6-chinolylu, 3-fluór-6-chinolylu, 3-jódfenylu, 3-metoxy-646
    -chinolylu, 3-nitrofenylu, 3-fenyl-6-chinolylu, 3-chinolylu, 4-benzoxazolylu, 4-karboxyl-3-chinolylu, 4-chlór-2-trifluórmetyl-6-chinolylu, 4-chlórfenylu, 4-fluómaftylu, 4-fluórfenylu, 4-izochinolylu, 4-mctoxyfenylu, 4-metylnaftylu, 4-pyridylu, 4-pyrolylfenylu, 4-chinolylu, 5-(3-izoxazolyl)-2-tiofenylu, 5-benzimidazolylu, 5-indolylu, 5-izochinolylu, 5-nitro-3-chinolylu, 5-nitronaftylu, 5-chinolylu, 6-(acetylamino)-3-chinolylu, 6-amino-3-chinolylu, 6-aminokarbonyl-3-chinolylu, 6-benzoyl-2-naftylu, 6-kyán-3-chinolylu, 6-fluór-3-chinolylu, 6-hydroxy-2-naftylu, 6-hydroxy-3-chinolylu, 6-metoxy-2-naftylu, 6-metoxy-3-chinolylu, 6-metoxykarbonyl-3-chinolylu, 6-nitrochinolylu, 6-chinolylu, 6-chinoxalinylu, 7-metoxy-2-naftylu, 7-nitro-6-chinoxalinylu, 7-chinolylu, 8-chlór-3-chinolylu, 8-nitro-3-chinolylu, 8-chinolylu, 3,5-dichlórfenylu, naftylu a fenylu, a v kroku (b) je činidlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z amoniaku a Re-NH2; prípadné stupne (c), (d) a (e) sú vynechané; a v kroku (g) je oxidačné činidlo vybrané zo skupiny pozostávajúcej z ŤV-chlorosukcínimiddimetylsulfidu a karboimid-dimetylsulfoxidu; a v kroku (h) je prípadné odstránenie ochranných skupín uskutočnené miešaním v metanole.
  14. 14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa t ý m , že R je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alylu a propargylu, kde alylová alebo propargylová skupina je ďalej substituovaná skupinou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z: 2-metyl-6-chinolylu, 2-chinolylu, 3-(2-furanyl)-6-chinolylu, 3-(2-pyridyl)-6-chinolylu, 3-chinolylu, 3-(2-tiofenyl)-6-chinolylu, 3-bróm-6-chinolylu, 3-chlór-6-chinolylu, 3-kyán-6-chinolylu, 3-fluór-6-chinolylu, 3-metoxy-6-chinolylu, 3-fenyl-6-chinolylu, 3-chinolylu, 4-karboxyl-3-chinolylu, 4-chlór-2-trifluórmetyl-6-chmolylu, 4-izochinolylu, 4-chinolylu, 5-izochinolylu, 5-nitro-3-chinolylu, 5-chinolylu, 6-(acetylamino)-3-chinolylu, 6-amino-3-chinolylu, 6-aminokarbonyl-3-chinolylu, 6-kyán-3-chinolylu, 6-fluór-3-chinolylu, 6-hydroxy-3-chinolylu, 6-metoxy-3-chinolylu, 6-metoxykarbonyl-3-chinolylu, 6-nitrochinolylu, 6-chinolylu, 7-chinolylu, 8-chlór-3-chinolylu, 8-nitro-3-chinolylu a 8-chinolylu.
SK286-99A 1996-09-04 1997-09-02 6-O-substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy SK285533B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70777696A 1996-09-04 1996-09-04
US08/888,350 US5866549A (en) 1996-09-04 1997-07-03 6-O-substituted ketolides having antibacterial activity
PCT/US1997/015506 WO1998009978A1 (en) 1996-09-04 1997-09-02 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK28699A3 SK28699A3 (en) 2000-03-13
SK285533B6 true SK285533B6 (sk) 2007-03-01

Family

ID=27107953

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5086-2006A SK286181B6 (sk) 1996-09-04 1997-09-02 6-O-substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy
SK5085-2006A SK285536B6 (sk) 1996-09-04 1997-09-02 6-O-substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy
SK286-99A SK285533B6 (sk) 1996-09-04 1997-09-02 6-O-substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy
SK5083-2006A SK285534B6 (sk) 1996-09-04 1997-09-02 6-O-substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy
SK5084-2006A SK285535B6 (sk) 1996-09-04 1997-09-02 6-O-Substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5086-2006A SK286181B6 (sk) 1996-09-04 1997-09-02 6-O-substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy
SK5085-2006A SK285536B6 (sk) 1996-09-04 1997-09-02 6-O-substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5083-2006A SK285534B6 (sk) 1996-09-04 1997-09-02 6-O-substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy
SK5084-2006A SK285535B6 (sk) 1996-09-04 1997-09-02 6-O-Substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy

Country Status (28)

Country Link
US (4) US6075133A (sk)
EP (5) EP1291353B1 (sk)
JP (1) JP4597274B2 (sk)
KR (5) KR20050044816A (sk)
CN (4) CN1680419A (sk)
AT (5) ATE296832T1 (sk)
BG (1) BG63547B1 (sk)
BR (1) BR9711661A (sk)
CA (1) CA2263972C (sk)
CZ (1) CZ300106B6 (sk)
DE (5) DE69733370T2 (sk)
DK (5) DK1291350T3 (sk)
ES (5) ES2242813T3 (sk)
HK (1) HK1021537A1 (sk)
HR (5) HRP970473B1 (sk)
HU (1) HU230166B1 (sk)
ID (1) ID19406A (sk)
IL (1) IL128681A0 (sk)
NO (1) NO314230B1 (sk)
NZ (1) NZ334274A (sk)
PL (1) PL188173B1 (sk)
PT (5) PT929563E (sk)
RO (1) RO121473B1 (sk)
RU (1) RU2192427C2 (sk)
SI (1) SI20023B (sk)
SK (5) SK286181B6 (sk)
TR (1) TR199901127T2 (sk)
WO (1) WO1998009978A1 (sk)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6495348B1 (en) 1993-10-07 2002-12-17 Regents Of The University Of Minnesota Mitomycin biosynthetic gene cluster
UA51730C2 (uk) * 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців
AP1060A (en) * 1998-01-02 2002-04-23 Pfizer Prod Inc Novel erythromycin derivatives.
ATE243219T1 (de) 1998-04-24 2003-07-15 Pfizer Prod Inc 9a, 11b-dehydro derivative von 9-oxime-3-keto-6-0-methylerythromycin
US6265202B1 (en) 1998-06-26 2001-07-24 Regents Of The University Of Minnesota DNA encoding methymycin and pikromycin
FR2780977B1 (fr) * 1998-07-09 2000-09-01 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2792637B1 (fr) * 1999-04-26 2001-06-01 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JP4573925B2 (ja) 1998-07-09 2010-11-04 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用
FR2785612A1 (fr) * 1998-11-10 2000-05-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
CA2349338C (en) * 1998-11-03 2005-12-06 Pfizer Products Inc. Novel macrolide antibiotics
DK1161438T3 (da) * 1999-03-15 2004-08-30 Abbott Lab 6-O-substituerede makrolider, som har antibakteriel aktivitet
US6514944B2 (en) 1999-04-16 2003-02-04 Kosan Biosciences, Inc. Macrolide antiinfective agents
ES2272273T3 (es) 1999-04-16 2007-05-01 Kosan Biosciences, Inc. Agentes antiinfecciosos macrolidos.
US6939861B2 (en) 1999-04-16 2005-09-06 Kosan Biosciences, Inc. Amido macrolides
US6451768B1 (en) 1999-04-16 2002-09-17 Kosan Biosciences, Inc. Macrolide antiinfective agents
US6420535B1 (en) * 1999-06-07 2002-07-16 Abbott Laboratories 6-O-carbamate ketolide derivatives
EP1181300B1 (en) * 1999-06-07 2003-09-17 Abbott Laboratories 6-o-carbamate ketolide derivatives
US6437106B1 (en) * 1999-06-24 2002-08-20 Abbott Laboratories Process for preparing 6-o-substituted erythromycin derivatives
US6417366B2 (en) * 1999-06-24 2002-07-09 Abbott Laboratories Preparation of quinoline-substituted carbonate and carbamate derivatives
EP1101769A3 (en) 1999-11-18 2001-10-24 Pfizer Products Inc. Nitrogen containing erythromycin derivatives
US6472372B1 (en) 2000-12-06 2002-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials
WO2003004509A2 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Chiron Corporation C12 modified erythromycin macrolides and ketolides having antibacterial activity
WO2003024986A1 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 6-o-carbamate-11,12-lacto-ketolide antimicrobials
US6673774B2 (en) * 2001-12-03 2004-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 11-O-substituted macrolides and their descladinose derivatives
BR0214748A (pt) 2001-12-05 2004-11-23 Ortho Mcneil Pharm Inc Derivados 6-oacil-cetolidas de eritromicina, úteis como antibacterianos
JP2005522453A (ja) * 2002-02-13 2005-07-28 アボット・ラボラトリーズ マクロライド抗菌化合物
US6831068B2 (en) * 2002-02-13 2004-12-14 Abbott Laboratories Macrolide antibacterial compounds
US20030162729A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-28 Zhenkun Ma Macrolides with activity against methicillin-resistant staphylococcus aureus
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6995143B2 (en) 2002-02-28 2006-02-07 Basilea Pharmaceutica Ag Macrolides with antibacterial activity
US7273853B2 (en) * 2002-05-13 2007-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicyclic ketolide derivatives
US7910558B2 (en) * 2002-05-13 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof
US6841664B2 (en) * 2002-07-25 2005-01-11 Enanra Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4-carbon bridged ketolides
US6825172B2 (en) 2002-05-31 2004-11-30 Janssen Pharmaceutica, Nv 3-descladinosyl-6-O-carbamoyl and 6-O-carbonoyl macrolide antibacterial agents
WO2004078771A1 (ja) * 2003-03-07 2004-09-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 2-フルオロ-6-o-置換ケトライド誘導体
CA2529817C (en) 2003-03-10 2013-02-12 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Novel antibacterial agents
US7163924B2 (en) * 2003-04-25 2007-01-16 Chiron Corporation Ketolide derivatives
US20040254126A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Yao-Ling Qiu 11-12 Bicyclic erythromycin derivatives
US6790835B1 (en) * 2003-06-05 2004-09-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic macrolide derivatives
US20050101548A1 (en) * 2003-09-12 2005-05-12 Xiaodong Lin Antimicrobial derivatives
GB0327720D0 (en) 2003-11-28 2003-12-31 Biotica Tech Ltd Erythromycins and process for their preparation
WO2005067564A2 (en) * 2004-01-07 2005-07-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicyclic erythromycin derivatives
US7265094B2 (en) * 2004-01-09 2007-09-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9N-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives
US7384921B2 (en) * 2004-02-20 2008-06-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives
FR2874922A1 (fr) * 2004-07-30 2006-03-10 Palumed Sa Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
BRPI0514381A (pt) * 2004-07-30 2008-06-10 Palumed Sa compostos hìbridos de aminoquinolina-antibiótico, composições farmacêuticas, método de preparação e uso destes
WO2006065743A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetracylic bicyclolides
EP1836211B1 (en) * 2004-12-21 2010-03-03 Pfizer Products Inc. Macrolides
US7517859B2 (en) * 2005-05-04 2009-04-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Spirocyclic bicyclolides
US20060252710A1 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 Guoqiang Wang 6-11 Bridged oxime erythromycin derivatives
US7384922B2 (en) * 2005-05-04 2008-06-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives
JP5015016B2 (ja) 2006-02-07 2012-08-29 大正製薬株式会社 10a−アザライド化合物
WO2008023248A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Wockhardt Research Centre Novel macrolides and ketolides having antimicrobial activity
US8293715B2 (en) 2007-08-06 2012-10-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 10a-Azalide compound crosslinked at 10a- and 12-positions
US8273720B2 (en) * 2007-09-17 2012-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives
US8354383B2 (en) * 2007-09-17 2013-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bridged biaryl macrolides
US20090118506A1 (en) * 2007-09-17 2009-05-07 In Jong Kim 6,11-bridged biaryl macrolides
CN101917850B (zh) 2007-10-25 2016-01-13 森普拉制药公司 大环内酯类抗菌剂的制备方法
TW200946109A (en) * 2008-05-09 2009-11-16 Enanta Pharm Inc Anti-bacterial activity of 9-hydroxy derivatives 6, 11-bicyclolides
WO2009139181A1 (ja) 2008-05-15 2009-11-19 大正製薬株式会社 4員環構造を有する10a-アザライド化合物
WO2010048599A1 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating gastrointestinal diseases
BRPI1011959A2 (pt) 2009-05-27 2016-04-26 Wockhardt Research Center compostos de cetolídeo tendo atividade antimicrobiana.
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
JP5914335B2 (ja) 2009-09-10 2016-05-11 センプラ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド マラリア、結核、及びmac病の治療方法
NZ602544A (en) 2010-03-22 2014-11-28 Cempra Pharmaceuticals Inc Crystalline forms of a macrolide, and uses therefor
US9051346B2 (en) 2010-05-20 2015-06-09 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing triazole-containing ketolide antibiotics
US8796474B1 (en) 2010-08-23 2014-08-05 Rutgers, The State University Of New Jersey Macrolide compounds and methods and intermediates useful for their preparation
JP6042334B2 (ja) 2010-09-10 2016-12-14 センプラ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド 疾患治療のための水素結合形成フルオロケトライド
PL2673285T3 (pl) 2010-12-09 2017-12-29 Wockhardt Limited Związki ketolidowe
AR085286A1 (es) * 2011-02-21 2013-09-18 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4
JP5718488B2 (ja) 2011-03-01 2015-05-13 ウォックハート リミテッド ケトライド中間体の調製方法
KR101795838B1 (ko) 2011-03-22 2017-11-08 욱크하르트 리미티드 케톨리드 화합물의 제조 방법
CN102766181A (zh) * 2011-05-06 2012-11-07 上海医药工业研究院 6-o-取代的红霉素衍生物的制备方法
CN102766089A (zh) * 2011-05-06 2012-11-07 上海医药工业研究院 3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-卤代物及其制备方法
SG11201405895UA (en) * 2012-03-27 2014-10-30 Cempra Pharmaceuticals Inc Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics
JP5857008B2 (ja) * 2012-08-20 2016-02-10 大正製薬株式会社 C−4”位置換マクロライド誘導体を含有する医薬
GB201217310D0 (en) 2012-09-27 2012-11-14 C10 Pharma As Compounds
US9861616B2 (en) 2013-03-14 2018-01-09 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor
JP6675973B2 (ja) 2013-03-15 2020-04-08 センプラ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド マクロライド抗菌薬を調製するための集束的な方法
AR102810A1 (es) 2014-08-18 2017-03-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de macrólido sustituido en la posición c-4
WO2018067663A2 (en) * 2016-10-04 2018-04-12 Biopharmati Sa Ketolides having antibacterial activity
US11420995B2 (en) 2017-03-03 2022-08-23 Synovo Gmbh Anti-infective and anti-inflammatory compounds
CN109942653B (zh) * 2019-02-27 2021-06-25 北京理工大学 一种红霉素衍生物及其制备方法
JP2023504262A (ja) * 2019-12-02 2023-02-02 アリクァンタムアールエクス,インコーポレイテッド 疾患の治療のためのセスロマイシンの塩及び多形体 セスロマイシンの塩及び多形体
CN113817008B (zh) * 2021-07-15 2023-05-23 湖州师范学院 新型琥珀酰基十六元大环内酯的制备方法及用途

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR960000434B1 (ko) * 1986-12-17 1996-01-06 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법
WO1992006991A1 (fr) * 1990-10-15 1992-04-30 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycine modifiee en 2' ou derive de cette substance
IL99995A (en) * 1990-11-21 1997-11-20 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0559896B1 (en) * 1990-11-28 1997-08-27 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd 6-o-methylerythromycin a derivative
WO1993013663A1 (en) * 1992-01-17 1993-07-22 Abbott Laboratories Method of directing biosynthesis of specific polyketides
US5523399A (en) * 1991-12-27 1996-06-04 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 5-O-desosaminylerythronolide derivatives
CA2093303C (en) * 1992-04-09 1998-11-24 Abraham Araya Aluminosilicates
WO1993021199A1 (en) * 1992-04-22 1993-10-28 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 5-o-desosaminylerythronolide a derivative
FR2697524B1 (fr) * 1992-11-05 1994-12-23 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
US5527780A (en) * 1992-11-05 1996-06-18 Roussel Uclaf Erythromycin derivatives
FR2702480B1 (fr) * 1993-03-09 1995-04-28 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2713226B1 (fr) * 1993-12-03 1996-01-05 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2718450B1 (fr) * 1994-04-08 1997-01-10 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2719587B1 (fr) * 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
FR2732023B1 (fr) * 1995-03-22 1997-04-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2732684B1 (fr) * 1995-04-06 1997-04-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2738571B1 (fr) * 1995-09-11 1997-10-17 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 5-0-desosaminyl 6-0-methyl- erythronolide a, leur procede de preparation et leur application a la preparation de produits biologiquement actifs
JP2000500133A (ja) * 1995-11-08 2000-01-11 アボツト・ラボラトリーズ 三環式エリスロマイシン誘導体
US6274715B1 (en) * 1995-11-08 2001-08-14 Abbott Laboratories Tricyclic erythromycin derivatives
UA51730C2 (uk) * 1996-09-04 2002-12-16 Ебботт Лабораторіз 6-o-заміщені кетоліди з антибактеріальною активністю, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція та спосіб регулювання бактеріальної інфекції у ссавців
AU4472797A (en) * 1996-10-31 1998-05-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Erythromycin a derivatives
US6171807B1 (en) * 1996-11-13 2001-01-09 Associates Of Cape Cod, Inc. Detection and quantitation of endotoxin by fluorescence polarization

Also Published As

Publication number Publication date
DK0929563T3 (da) 2005-10-03
HRP20060278B1 (hr) 2014-04-11
CN100441591C (zh) 2008-12-10
RU2192427C2 (ru) 2002-11-10
KR20050043993A (ko) 2005-05-11
HUP9902869A3 (en) 2001-04-28
PT1291352E (pt) 2005-09-30
ATE296831T1 (de) 2005-06-15
NO991022L (no) 1999-05-03
DK1291350T3 (da) 2005-09-26
SK286181B6 (sk) 2008-04-07
HRP20060275B1 (hr) 2014-04-11
KR100610043B1 (ko) 2006-08-08
DE69733723T2 (de) 2006-04-20
HRP20060276A2 (en) 2007-10-31
HRP20060277B1 (hr) 2014-04-11
HK1021537A1 (en) 2000-06-16
DE69733369D1 (de) 2005-06-30
SK285535B6 (sk) 2007-03-01
ES2242983T3 (es) 2005-11-16
PL332009A1 (en) 1999-08-16
EP1291352A1 (en) 2003-03-12
PT929563E (pt) 2005-10-31
DE69733369T2 (de) 2006-01-26
RO121473B1 (ro) 2007-06-29
HRP20060276B1 (hr) 2014-04-25
KR100568455B1 (ko) 2006-04-07
DK1291351T3 (da) 2005-10-24
TR199901127T2 (xx) 1999-07-21
HRP20060275A2 (en) 2007-10-31
CZ300106B6 (cs) 2009-02-11
KR20000068435A (ko) 2000-11-25
US6147197A (en) 2000-11-14
JP4597274B2 (ja) 2010-12-15
CN1680420A (zh) 2005-10-12
US6075133A (en) 2000-06-13
HUP9902869A2 (hu) 2000-02-28
EP0929563B1 (en) 2005-06-01
SK28699A3 (en) 2000-03-13
IL128681A0 (en) 2000-01-31
CN1273475C (zh) 2006-09-06
BG63547B1 (bg) 2002-04-30
KR20050044816A (ko) 2005-05-12
DK1291352T3 (da) 2005-09-19
CN100460415C (zh) 2009-02-11
HRP20060277A2 (en) 2007-10-31
CA2263972A1 (en) 1998-03-12
DE69733422D1 (de) 2005-07-07
EP1291351A1 (en) 2003-03-12
DE69733422T2 (de) 2006-05-04
CZ68599A3 (cs) 1999-08-11
CN1680418A (zh) 2005-10-12
DE69733370T2 (de) 2006-02-02
EP1291351B1 (en) 2005-07-13
KR100576988B1 (ko) 2006-05-10
HRP970473A2 (en) 1998-08-31
JP2001500855A (ja) 2001-01-23
ATE299508T1 (de) 2005-07-15
AU729348B2 (en) 2001-02-01
ATE296832T1 (de) 2005-06-15
PT1291350E (pt) 2005-09-30
ATE296308T1 (de) 2005-06-15
ATE296307T1 (de) 2005-06-15
EP1291353B1 (en) 2005-06-01
HRP970473B1 (en) 2007-02-28
KR100523679B1 (ko) 2005-10-26
DE69733439D1 (de) 2005-07-07
NZ334274A (en) 2001-02-23
USRE39591E1 (en) 2007-04-24
DE69733370D1 (de) 2005-06-30
PT1291353E (pt) 2005-10-31
PL188173B1 (pl) 2004-12-31
DE69733723D1 (de) 2005-08-18
EP1291352B1 (en) 2005-05-25
CN1680419A (zh) 2005-10-12
SK285536B6 (sk) 2007-03-01
EP0929563A1 (en) 1999-07-21
EP1291350A1 (en) 2003-03-12
EP1291350B1 (en) 2005-05-25
SK285534B6 (sk) 2007-03-01
EP1291353A1 (en) 2003-03-12
KR20050043994A (ko) 2005-05-11
BR9711661A (pt) 1999-08-24
HU230166B1 (hu) 2015-09-28
ES2242812T3 (es) 2005-11-16
NO314230B1 (no) 2003-02-17
ES2242813T3 (es) 2005-11-16
ID19406A (id) 1998-07-09
ES2244716T3 (es) 2005-12-16
KR20050044815A (ko) 2005-05-12
WO1998009978A1 (en) 1998-03-12
CA2263972C (en) 2008-01-29
NO991022D0 (no) 1999-03-02
ES2242811T3 (es) 2005-11-16
CN1237183A (zh) 1999-12-01
PT1291351E (pt) 2005-11-30
DK1291353T3 (da) 2005-10-03
SI20023A (sl) 2000-02-29
US6028181A (en) 2000-02-22
HRP20060278A2 (en) 2007-10-31
SI20023B (en) 2001-02-28
AU4178097A (en) 1998-03-26
DE69733439T2 (de) 2006-05-04
BG103292A (en) 1999-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285533B6 (sk) 6-O-substituované ketolidy s antibakteriálnou aktivitou, farmaceutická kompozícia s ich obsahom, ich použitie a spôsob ich prípravy
JP5222913B2 (ja) 抗菌活性を有する6−o−置換ケトリド
SK4562000A3 (en) 3&#39;-N-MODIFIED 6-O-SUBSTITUTED ERYTHROMYCIN KETOLIDE DERIVATIVESì (54) HAVING ANTIBACTERIAL ACTIVITY
AU729348C (en) 6-O-substituted ketolides having antibacterial activity
CZ20001045A3 (cs) 3-N-módilikováné 6-O-substituované ketolidové deriváty erytromycinu

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: ABBVIE INC., NORTH CHICAGO, IL, US

Free format text: FORMER OWNER: ABBOTT LABORATORIES, ABBOTT PARK, IL, US

Effective date: 20120801

MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20170902