CN100460415C

CN100460415C - 酮基内酯类化合物，其用途和制备方法以及药用组合物

Info

Publication number: CN100460415C
Application number: CNB2005100674132A
Authority: CN
Inventors: Y·S·奥尔; 马振坤; R·F·克拉克; D·T·楚; J·J·普拉特纳
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: AbbVie Inc
Priority date: 1996-09-04
Filing date: 1997-09-02
Publication date: 2009-02-11
Anticipated expiration: 2017-09-02
Also published as: DK0929563T3; HRP20060278B1; CN100441591C; RU2192427C2; KR20050043993A; HUP9902869A3; PT1291352E; ATE296831T1; NO991022L; DK1291350T3; SK286181B6; HRP20060275B1; KR100610043B1; DE69733723T2; HRP20060276A2; HRP20060277B1; HK1021537A1; DE69733369D1; SK285535B6; ES2242983T3

Abstract

酮基内酯类化合物，其用途和制备方法以及药用组合物具有式(II)的抗菌化合物以及它们的药学上可接受的盐、酯或前体药物；含有这些化合物的药用组合物；通过给予这些化合物治疗细菌感染的方法和制备这些化合物的方法。

Description

酮基内酯类化合物，其用途和制备方法以及药用组合物

本申请是申请号为97199334.3母案的分案申请。该母案的申请日为1997年9月2日；发明名称为“具有抗细菌活性的6-O-取代的酮基内酯类化合物”。该申请为共同未决的U.S.申请系列号08/707,776(1996年9月4日递交)的部分连续申请。

技术领域

本发明涉及具有抗细菌活性的新的半合成大环内酯类化合物、含有这些化合物的药用组合物以及治疗方法。更具体地讲，本发明涉及6-O-取代的红霉素酮基内酯(ketolide)衍生物、含有这些化合物的组合物以及治疗细菌感染的方法。

背景技术

人们熟知由式(I)代表的红霉素A-D：

，它们为有效的抗菌剂，广泛用于治疗和预防细菌感染。然而，同其它抗菌剂一样，人们已经鉴定了对红霉素具有抗性或敏感性不足的菌株。而且，红霉素A对革兰氏阴性菌仅具有微弱的活性。因此，仍然需要发现具有增强的抗菌活性、更少产生抗性的可能性、具有所需的抗革兰氏阴性菌活性或对目的微生物具有出乎意料地选择性的新的红霉素衍生物。从而，许多研究人员制备了红霉素的化学衍生物，以期获得具有改进或提高的抗菌活性的类似物。

美国专利5,444,051公开6-O-取代的-3-氧代红霉素A衍生物，其中所述取代基选自烷基、-CONH₂、-CONHC(O)烷基和-CONHSO₂烷基。PCT申请WO 97/10251(1997年3月20日公开)公开6-O-甲基3-脱克拉定糖红霉素衍生物。

欧洲专利申请596802(1994年5月11日公开)公开双环6-O-甲基-3-氧代红霉素A衍生物。

PCT申请WO 92/09614(1992年6月11日公开)公开三环6-O-甲基红霉素A衍生物。

发明内容

本发明提供相对于红霉素A和6-O-甲基红霉素A具有增加的酸稳定性、对革兰氏阴性菌和大环内酯抗性的革兰氏阳性菌具有增强的活性的一类新的6-O-取代的红霉素衍生物。

在一个实施方案中，本发明提供选自下列的化合物或其药学上可接受的盐、酯或其前体药物：

其中

Y和Z一起定义为基团X，

其中

X选自：

(1)＝O

(2)＝N-OH，

(3)＝N-O-R¹，其中R¹选自：

(a)未取代的C₁-C₁₂-烷基，

(b)由芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(c)由取代的芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(d)由杂芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(e)由取代的杂芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(f)C₃-C₁₂-环烷基，和

(g)-Si-(R²)(R³)(R⁴)，其中R²、R³和R⁴各自独立选自C₁-C₁₂-烷基和芳基；

和

(4)＝N-O-C(R⁵)(R⁶)-O-R¹，其中R¹与前述定义相同，R⁵和R⁶各自独立选自：

(a)氢，

(b)未取代的C₁-C₁₂烷基，

(c)由芳基取代的C₁-C₁₂烷基，

(d)由取代的芳基取代的C₁-C₁₂烷基，

(e)由杂芳基取代的C₁-C₁₂烷基，

和

(f)由取代的杂芳基取代的C₁-C₁₂烷基，

或

R⁵和R⁶与它们所连接的原子一起形成C₃-C₁₂-环烷基环；

或

Y和Z之一为氢，另一个选自：

(1)氢，

(2)羟基，

(3)保护的羟基，

和

(4)NR⁷R⁸，其中R⁷和R⁸独立选自氢和C₁-C₆-烷基，或R⁷和R⁸与它们所连接的氮原子一起形成3-7元环，当所述环为5-7元环时，可任选含有选自下列的杂官能度：-O-、-NH-、-N(C₁-C₆-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C₁-C₆-烷基)-、-N(取代的芳基-C₁-C₆-烷基)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C₁-C₆-烷基)-、-N(取代的杂芳基-C₁-C₆-烷基-)-和-S-或-S(O)_n-，其中n为1或2，

R^a为氢或羟基；

R^b选自羟基、-O-C(O)-NH₂和-O-C(O)-咪唑基；

R^c为氢或羟基保护基；

L为亚甲基或羰基，前提为当L为亚甲基时，T为-O-，

T选自-O-、-NH-和-N(W-R^d)-，其中

W不存在或选自-O-、-NH-CO-、-N＝CH-和-NH-；

和

R^d选自：

(1)氢，

(2)任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C₁-C₆-烷基：

(a)芳基，

(b)取代的芳基，

(c)杂芳基，

(d)取代的杂芳基，

(e)羟基，

(f)C₁-C₆-烷氧基，

(g)NR⁷R⁸，其中R⁷和R⁸与前述定义相同，

和

(h)-CH₂-M-R⁹

其中M选自：

(i)-C(O)-NH-，

(ii)-NH-C(O)-，

(iii)-NH-，

(iv)-N＝，

(v)-N(CH₃)-，

(vi)-NH-C(O)-O-

(vii)-NH-C(O)-NH-

(viii)-O-C(O)-NH-

(ix)-O-C(O)-O-

(x)-O-，

(xi)-S(O)_n-，其中n为0、1或2，

(xii)-C(O)-O-，

(xiii)-O-C(O)-

和

(xiv)-C(O)-，

和

R⁹选自：

(i)C₁-C₆-烷基，任选被选自下列的取代基取代：

(aa)芳基，

(bb)取代的芳基，

(cc)杂芳基，和

(dd)取代的杂芳基，

(ii)芳基，

(iii)取代的芳基，

(iv)杂芳基，

(v)取代的杂芳基

和

(vi)杂环烷基，

(3)C₃-C₇-环烷基，

(4)芳基，

(5)取代的芳基，

(6)杂芳基，

和

(7)取代的杂芳基；

R选自：

(1)被选自下列的部分取代的甲基：

(a)CN，

(b)F，

(c)-CO₂R¹⁰，其中R¹⁰为C₁-C₃-烷基或芳基取代的C₁-C₃-烷基，或杂芳基取代的C₁-C₃-烷基，

(d)S(O)_nR¹⁰，其中n为0、1或2，R¹⁰与前述定义相同，

(e)NHC(O)R¹⁰，其中R¹⁰与前述定义相同，

(f)NHC(O)NR¹¹R¹²，其中R¹¹和R¹²独立选自氢，C₁-C₃-烷基，由芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基取代的C₁-C₃-烷基，

(g)芳基，

(h)取代的芳基，

(i)杂芳基，

和

(j)取代的杂芳基，

(2)C₂-C₁₀-烷基，

(3)由一个或多个选自下列的取代基取代的C₂-C₁₀-烷基：

(a)卤素，

(b)羟基，

(c)C₁-C₃-烷氧基，

(d)C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基，

(e)氧代，

(f)-N₃，

(g)-CHO，

(h)O-SO₂-(取代的C₁-C₆-烷基)，

(i)-NR¹³R¹⁴，其中R¹³和R¹⁴选自：

(i)氢，

(ii)C₁-C₁₂-烷基，

(iii)取代的C₁-C₁₂-烷基，

(iv)C₁-C₁₂-链烯基，

(v)取代的C₁-C₁₂-链烯基，

(vi)C₁-C₁₂-链炔基，

(vii)取代的C₁-C₁₂-链炔基，

(viii)芳基，

(ix)C₃-C₈-环烷基，

(x)取代的C₃-C₈-环烷基，

(xi)取代的芳基，

(xii)杂环烷基，

(xiii)取代的杂环烷基，

(xiv)由芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(xv)由取代的芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(xvi)由杂环烷基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(xvii)由取代的杂环烷基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(xviii)由C₃-C₈-环烷基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(xix)由取代的C₃-C₈-环烷基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(xx)杂芳基，

(xxi)取代的杂芳基，

(xxii)由杂芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，

和

(xxiii)由取代的杂芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，

或

R¹³和R¹⁴与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，该环可被一个或多个独立选自下列的取代基取代：

(i)卤素，

(ii)羟基，

(iii)C₁-C₃-烷氧基，

(iv)C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基，

(v)氧代，

(vi)C₁-C₃-烷基，

(vii)卤代-C₁-C₃-烷基，

和

(vii)C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基，

(j)-CO₂R¹⁰，其中R¹⁰与前述定义相同，

(k)-C(O)NR¹¹R¹²，其中R¹¹和R¹²与前述定义相同，

(l)＝N-O-R¹⁰，其中R¹⁰前述定义相同，

(m)-C≡N，

(n)O-S(O)_nR¹⁰，其中n为O、1或2，R¹⁰前述定义相同，

(o)芳基，

(p)取代的芳基，

(q)杂芳基，

(r)取代的杂芳基，

(s)C₃-C₈-环烷基，

(t)取代的C₃-C₈-环烷基，

(u)由杂芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(v)杂环烷基，

(w)取代的杂环烷基，

(x)NHC(O)R¹⁰，其中R¹⁰与前述定义相同，

(y)NHC(O)NR¹¹R¹²，其中R¹¹和R¹²与前述定义相同，

(z)＝N-NR¹³R¹⁴，其中R¹³和R¹⁴与前述定义相同，

(aa)＝N-R⁹，其中R⁹与前述定义相同，

(bb)＝N-NHC(O)R¹⁰，其中R¹⁰与前述定义相同，

和

(cc)＝N-NHC(O)NR¹¹R¹²，其中R¹¹和R¹²与前述定义相同，

(4)由选自下列的部分取代的C₃-链烯基：

(a)卤素，

(b)-CHO，

(c)-CO₂R¹⁰，其中R¹⁰与前述定义相同，

(d)-C(O)R⁹，其中R⁹与前述定义相同，

(e)-C(O)NR¹¹R¹²，其中R¹¹和R¹²与前述定义相同，

(f)-C≡N，

(g)芳基，

(h)取代的芳基，

(i)杂芳基，

(j)取代的杂芳基，

(k)C₃-C₇-环烷基，

和

(l)由杂芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(5)C₄-C₁₀-链烯基，

(6)由一个或多个选自下列的取代基C₄-C₁₀-链烯基：

(a)卤素，

(b)C₁-C₃-烷氧基，

(c)氧代，

(d)-CHO，

(e)-CO₂R¹⁰，其中R¹⁰与前述定义相同，

(f)-C(O)NR¹¹R¹²，其中R¹¹和R¹²与前述定义相同，

(g)-NR¹³R¹⁴，其中R¹³和R¹⁴与前述定义相同，

(h)＝N-O-R¹⁰，其中R¹⁰与前述定义相同，

(i)C≡N，

(j)O-S(O)_nR¹⁰，其中n为0、1或2，R¹⁰与前述定义相同，

(k)芳基，

(l)取代的芳基，

(m)杂芳基，

(n)取代的杂芳基，

(o)C₃-C₇-环烷基，

(p)由杂芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(q)NHC(O)R¹⁰，其中R¹⁰与前述定义相同，

(r)NHC(O)NR¹¹R¹²，其中R¹¹和R¹²与前述定义相同，

(s)＝N-NR¹³R¹⁴，其中R¹³和R¹⁴与前述定义相同，

(t)＝N-R⁹，其中R⁹与前述定义相同，

(u)＝N-NHC(O)R¹⁰，其中R¹⁰与前述定义相同，

和

(v)＝N-NHC(O)NR¹¹R¹²，其中R¹¹和R¹²与前述定义相同，

(7)C₃-C₁₀。链炔基；

和

(8)由一个或多个选自下列的取代基取代的C₃-C₁₀链炔基：

(a)三烷基硅烷基，

(b)芳基，

(c)取代的芳基，

(d)杂芳基，

和

(e)取代的杂芳基；

和

A、B、D和E独立选自下列基因，前提为A、B、D和E中至少两个

为氢：

(a)氢；

(b)C₁-C₆-烷基，任选被一个或多个选自下列的取代基取代：

(i)芳基；

(ii)取代的芳基；

(iii)杂芳基；

(iv)取代的杂芳基；

(v)杂环烷基；

(vi)羟基；

(vii)C₁-C₆-烷氧基；

(viii)包括Br、Cl、F或I的卤素；和

(ix)NR⁷R⁸，其中R⁷和R⁸与前述定义相同；

(c)C₃-C₇-环烷基；

(d)芳基；

(e)取代的芳基；

(f)杂芳基；

(g)取代的杂芳基；

(h)杂环烷基；和

(i)选自由-M-R⁹进一步取代的以上选择(b)的基团，其中M和R⁹与前述定义相同；

或

包括AB、AD、AE、BD、BE或DE的任何一对取代基与它们所连接的原子一起形成任选含有选自下列的一个杂官能度的3-7元环：-O-、-NH-、-N(C₁-C₆-烷基)-、-N(芳基-C₁-C₆-烷基)-、-N(取代的芳基-C₁-C₆-烷基)-、-N(杂芳基-C₁-C₆-烷基)-、-N(取代的杂芳基-C₁-C₆-烷基-)-、-S-或-S(O)_n-(其中n为1或2)、-C(O)-NH-、-C(O)-NR¹²(其中R¹²与前述定义相同)、-NH-C(O)-、-NR¹²-C(O)-(其中R¹²与前述定义相同)和-C(＝NH)-NH-。

本发明也提供药用组合物，它包括治疗有效量的上述定义的化合物和药学上可接受的载体。

本发明还涉及治疗需要此治疗的宿主哺乳动物细菌感染的方法，该方法包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的上述定义的化合物。

本发明的另一方面提供制备上述式(II)、(III)、(IV)、(IV-A)和(V)的6-O-取代的大环内酯衍生物的方法。

具体实施方式

本发明的一个实施方案为具有式II的化合物：

其中X、Y、R、R^a和R^c与前述定义相同。

式(II)的代表性化合物为其中R^a为OH，R^c为苯甲酰基，R为烯丙基的式(II)化合物。

本发明式II化合物优选的实施方案为其中R^a为羟基，R^c为氢的化合物。

本发明式II化合物更优选的实施方案为具有式VIII的化合物：

其中X为O或NOH，R与前述定义相同。

该实施方案的代表性化合物包括(但不限于)下列化合物：式(VIII)化合物：X为O，R为烯丙基；

式(VIII)化合物：X为NOH，R为烯丙基；

式(VIII)化合物：X为O，R为丙基；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CHO；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝NOH；

式(VIII)化合物：X为NOH，R为-CH₂CH＝NOH；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CN；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂NH₂；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂NHCH₂-苯基；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂NHCH₂CH₂-苯基；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂NHCH(CO₂CH₃)CH₂-苯基；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂NHCH₂-(4-吡啶基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂NHCH₂-(4-喹啉基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CH-苯基；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂CH₂-苯基；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CH-(4-甲氧基苯基)，

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CH-(4-氯代苯基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂CH₂OH；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂C(O)OH；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂NHCH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂NHCH₂OH；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂N(CH₃)₂；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂(1-吗啉基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂C(O)NH₂；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂NHC(O)NH₂；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂NHC(O)CH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂F；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂OCH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CH(CH₃)₂；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂CH(CH₃)CH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂SCH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-环丙基；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂OCH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂F；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-环丙基；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂CHO；

式(VIII)化合物：X为O，R为-C(O)CH₂CH₂CH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-(4-硝基苯基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-(4-氯代苯基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-(4-甲氧基苯基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-(4-氰基苯基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CHC(O)OCH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CHC(O)OCH₂CH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CHCH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CHCH₂CH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CHCH₂CH₂CH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CHSO₂-苯基；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂C≡C-Si(CH₃)₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂C≡CCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂C≡CCH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-(2-吡啶基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-(3-吡啶基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-(4-吡啶基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-(4-喹啉基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-NO₂；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂C(O)OCH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂C(O)-苯基；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂C(O)CH₂CH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂Cl；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂S(O)₂-苯基；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CHBr；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CH-(4-喹啉基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂CH₂-(4-喹啉基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CH-(5-喹啉基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂CH₂-(5-喹啉基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CH-(4-苯并噁唑基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CH-(7-苯并咪唑基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-(3-碘代苯基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-(2-萘基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-CH＝CH-(4-氟代苯基)；和

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-CH(OH)-CN。

优选的式VIII化合物选自：

式(VIII)化合物：X为O，R为烯丙基；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-CH＝CH-苯基；和

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-CH＝CH-(3-喹啉基)。

本发明的一个实施方案为制备下式的6-O-取代的大环内酯化合物的方法：

其中

Y、Z、R^a、R^c和R与前述定义相同，

该方法包括：

(a)在非质子传递溶剂中用碱处理下式的化合物：

其中R^p为羟基保护基，V为＝N-O-R¹或＝N-O-C(R⁵)(R⁶)-O-R¹，其中R¹、R⁹和R¹⁰与前述定义相同，接着用烷基化剂处理得到下式的化合物：

其中R^a和R^p与前述定义相同，V为＝N-O-R¹或＝N-O-C(R⁵)(R⁶)-O-R¹，其中R¹、R⁵和R⁶与前述定义相同，R为由相应的烷基化剂衍生的“烷基”；

(b)使2’-和4”-羟基去保护得到下式的化合物：

其中R^a与前述定义相同，R为由相应的烷基化剂衍生的“烷基”；

(c)在酸存在下，在适当的溶剂中进行去肟化得到具有下式的所需的中间体：

(d)通过用酸水解去除克拉定糖部分，并用羟基保护试剂处理保护2’羟基得到具有下式的3-羟基红霉素：

；和

(e)氧化3-羟基，任选对2’-羟基去保护并分离所需化合物。

在上述方法的优选的实施方案中，在步骤(a)中所述碱选自：氢氧化钾、氢氧化铯、四烷基氢氧化铵、氢化钠、氢化钾、异丙醇钾、叔丁醇钾和异丁醇钾，所述烷基化剂选自烯丙基溴、炔丙基溴、苄基溴、2-氟代乙基溴、4-硝基苄基溴、4-氯代苄基溴、4-甲氧基苄基溴、α-溴代-对苄基氰、肉桂酰溴、4-溴代丁烯酸甲酯、丁烯基溴、1-溴代-2-戊烯、3-溴代-1-丙烯基苯基砜、3-溴代-1-三甲基硅烷基-1-丙炔、3-溴代-2-辛炔、1-溴代-2-丁炔、2-吡啶甲基氯、3-吡啶甲基氯、4-吡啶甲基氯、4-溴代甲基喹啉、溴代乙腈、3-氯-1，2-环氧丙烷、溴代氟代甲烷、溴代硝基甲烷、溴代乙酸甲酯、甲氧基甲基氯、溴代乙酰胺、2-溴代苯乙酮、1-溴代-2-丁酮、溴代氯代甲烷、溴代甲基苯基砜、1，3-二溴代-1-丙烷、O-甲苯磺酸烯丙酯、3-苯基丙基-O-三氟甲磺酸酯和正丁基-O-甲磺酸酯，所述反应于约-15℃至约50℃温度下进行0.5小时至10天；在步骤(b)中去保护在水和乙腈中用乙酸完成；且在步骤(c)中去肟化剂为选自下列的无机硫氧化物：亚硫酸氢钠、焦硫酸钠、硫代硫酸钠、硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、连二硫酸钠、硫代硫酸钾和焦亚硫酸钾，或在酸存在下选自亚硝酸钠和亚硝酸钾的无机亚硝酸盐，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、三甲基硅烷醇或它们一种或多种的混合物；在步骤(d)中羟基保护剂选自三烷基硅烷卤、酰基酸酐或酰卤；在步骤(e)中，氧化剂选自N-氯代琥珀酰亚胺-二甲硫和碳二亚胺-二甲基亚砜，并且任选的去保护在搅拌下于甲醇中进行。

本发明的另一个实施方案为具有式III的化合物：

其中R、R^c、L和T与前述相同。

优选的式III化合物为选自下列的化合物：

式(III)的化合物：R^c为乙酰基，L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH₂；

式(III)的化合物：R^c为乙酰基，L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)；

式(III)的化合物：R^c为苯甲酰基，L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)；

式(III)的化合物：R^c为丙酰基，L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)；和

式(III)的化合物：R^c为乙基琥珀酰基，L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)。

本发明式III化合物的更优选的实施方案为具有式IX的化合物：

其中L、T和R与以上定义相同。

该实施方案的代表性化合物包括(但不限于)：

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH＝CH₂；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH＝CH-苯基；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH₂CH₂-苯基；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH＝CH-(4-氯代苯基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH₂CH₃；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH₂NH₂；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH＝NOH；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH₂CH₂OH；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂F；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH₂-苯基；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH₂-(4-吡啶基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH₂-(4-喹啉基)式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH(OH)CN；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH(C(O)OCH₃)CH₂-苯基；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CN；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH＝CH-(4-甲氧基苯基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH＝CH-(4-氟代苯基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH＝CH-(8-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH₂NHCH₂-苯基；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂-苯基；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂-(4-吡啶基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂-(4-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH＝CH-(4-吡啶基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH₂CH₂-(4-吡啶基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH＝CH-(4-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH₂CH₂-(4-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH＝CH-(5-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH₂CH₂-(5-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH＝CH-(4-苯并噁唑基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH＝CH-(4-苯并咪唑基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH₂；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-苯基；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂CH₃；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂NH₂；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝NOH；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂CH₂OH；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂F；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂-苯基；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂-(4-吡啶基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH(OH)CN；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂-(4-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH(C(O)OCH₃)CH₂-苯基；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CN；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(4-氯代苯基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(4-氟代苯基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂CH₂-(4-甲氧基苯基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(4-甲氧基苯基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(3-氯代-6-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-氯代苯基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-苯基；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-(4-吡啶基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-(4-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(4-吡啶基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂CH₂-(4-吡啶基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(3-氟代-6-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂CH₂-(4-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(3-氰基-6-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂CH₂-(5-喹啉基)；

式(IX)化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(4-苯并噁唑基)；

式(IX)化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(4-苯并咪唑基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(3-甲氧基-6-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-(2-萘基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为N(CH₃)，R为-CH₂CH＝CH₂；

式(IX)的化合物：L为CO，T为N(CH₃)，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为N(CH₂CH₂N(CH₃)₂)，R为-CH₂CH＝CH₂；

式(IX)的化合物：L为CO，T为N(CH₂CH₂N(CH₃)₂)，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为N(CH₂CH＝CH₂)，R为-CH₂CH＝CH₂；

式(IX)的化合物：L为CO，T为N(CH₂CH＝C-(3-喹啉基)，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(3-吡啶基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(2-萘基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(4-异喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(3，4-亚甲二氧基苯基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(8-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(5-吲哚基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(6-氯代-3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(3，4-亚乙二氧基苯基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(3-硝基苯基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(6-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(6-硝基喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(5-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(2-甲基-6-喹啉基)；

式(III)的化合物：L为CO，T为NH，R^c为乙酰基，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(5-异喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(7-硝基-6-喹喔啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(6-氨基-3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(1，8-萘啶-3-基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(6-(乙酰氨基)-3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(3-咔唑基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(5-苯并咪唑基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(3-羟基-2-(N-(2-甲氧基苯基)酰氨基)-7-萘基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝OH-(6-喹喔啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(6-羟基-3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(6-甲氧基-3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(5-硝基-3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(8-硝基-3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(2-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(4-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(4-羧基-3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(6-氟代-3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(6-甲氧基羰基-3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(6-氨基羰基-3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(6-氰基-3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(3-溴代-6-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂C(O)H；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂NHCH₂苯基；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂NHCH₂CH₂苯基；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂苯基；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH₂苯基；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂-(3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂NHCH₂-(3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂NHCH₂-(6-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝NO(苯基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝NOCH₂(苯基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝NOCH₂(4-NO₂-苯基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝NOCH₂(4-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝NOCH₂(2-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝NOCH₂(3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝NOCH₂(6-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝NOCH₂(1-萘基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝NOCH₂(2-萘基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂NHOCH₂(苯基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂NHOCH₂(4-NO₂-苯基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂C(O)-苯基；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂C(O)-(4-F-苯基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝NNHC(O)苯基；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂CH₂-(3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-(2-(3-喹啉基)环丙基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-H；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-(3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-(6-硝基-3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-苯基；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-萘基；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-(2-萘基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-(6-甲氧基-2-萘基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-(6-氯代-2-萘基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-(6-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-(2-甲基-6-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-(5-(N-(2-吡啶基)氨基)羰基)呋喃基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-(1-苯基乙烯基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-Br；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH(OH)-苯基；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH(OH)CH₂OH；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NHNH₂，R为-CH₂CH＝CH₂；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NHNH₂，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NHNH₂，R为-CH₂CH₂CH₂-(3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-萘基；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(3-(2-呋喃基)-6-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(8-氯代-3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(4-氯代-2-三氟甲基-6-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(9-芴酮-2-基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(6-苯甲酰基-2-萘基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(7-甲氧基-2-萘基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(3-苯基-6-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(3-(2-吡啶基)-6-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(3-(2-噻吩基(thiophenyl))-6-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(4-甲基萘基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(6-β-D-吡喃半乳糖基-2-蔡基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(7-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(4-氟代萘基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(3-联苯基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(5-硝基萘基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(4-吡咯基苯基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(6-甲氧基-2-蔡基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(3，5-二氯苯基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂-(3-碘代苯基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂-(3-(2-呋喃基)苯基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(6-羟基-2-萘基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(6-(2-溴代乙氧基)-2-萘基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(6-(2-四唑基)乙氧基-2-萘基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-萘基；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-(2-苯基乙烯基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂-CH＝CH-(5-(3-异噁唑基)-2-噻吩基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-CH＝CH-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)；和

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-CH＝CH-(5-(2-吡啶基)氨基羰基-2-呋喃基。

式IX优选的化合物为选自下列的化合物：

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH＝CH₂；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH＝CH-苯基；

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)；

式(IX)化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH₂；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-苯基；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为N(CH₃)，R为-CH₂CH＝CH₂；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(3-吡啶基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(2-萘基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(4-异喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(8-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(6-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(5-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(6-喹喔啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(2-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(4-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂CH₂-(3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-H；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-(3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-苯基；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-萘基；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-(2-萘基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-(6-氯代-2-萘基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-(6-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为N(NH₂)，R为-CH₂CH＝CH₂；

式(IX)的化合物：L为CO，T为N(NH₂)，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为N(NH₂)，R为-CH₂CH₂CH₂-(3-喹啉基)；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-萘基；

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(7-喹啉基)；和

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-CH＝CH-(5-(3-异噁唑基)-2-噻吩基)。

本发明的另一个实施方案为制备下式的6-O-取代的大环内酯化合物的方法：

其中：

R和R^p

R选自：

(1)被选自下列的部分取代的甲基：

(a)CN，

(b)F，

(d)S(O)_nR¹⁰，其中n为0、1或2，R¹⁰与前述定义相同，

(e)NHC(O)R¹⁰，其中R¹⁰与前述定义相同，

(g)芳基，

(h)取代的芳基，

(i)杂芳基，

和

(j)取代的杂芳基，

(2)C₂-C₁₀-烷基，

(3)由一个或多个选自下列的取代基取代的C₂-C₁₀-烷基：

(a)卤素，

(b)羟基，

(c)C₁-C₃-烷氧基，

(d)C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基，

(e)氧代，

(f)-N₃，

(g)-CHO，

(h)O-SO₂-(取代的C₁-C₆-烷基)，

(i)-NR¹³R¹⁴，其中R¹³和R¹⁴选自：

(i)氢，

(ii)C₁-C₁₂-烷基，

(iii)取代的C₁-C₁₂-烷基，

(iv)C₁-C₁₂-链烯基，

(v)取代的C₁-C₁₂-链烯基，

(vi)C₁-C₁₂-炔基，

(vii)取代的C₁-C₁₂-炔基，

(viii)芳基，

(ix)C₃-C₈-环烷基，

(x)取代的C₃-C₈-环烷基，

(xi)取代的芳基，

(xii)杂环烷基，

(xiii)取代的杂环烷基，

(xiv)由芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(xv)由取代的芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(xvi)由杂环烷基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(xvii)由取代的杂环烷基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(xviii)由C₃-C₈-环烷基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(xix)由取代的C₃-C₈-环烷基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(xx)杂芳基，

(xxi)取代的杂芳基，

(xxii)由杂芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，

和

(xxiii)由取代的杂芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，

或

R¹³和R¹⁴与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，该环可任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：

(i)卤素，

(ii)羟基，

(iii)C₁-C₃-烷氧基，

(iv)C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基，

(v)氧代，

(vi)C₁-C₃-烷基，

(vii)卤素-C₁-C₃-烷基，

和

(vii)C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基，

(j)-CO₂R¹⁰，其中R¹²与前述定义相同，

(k)-C(O)NR¹¹R¹²，其中R¹¹和R¹²与前述定义相同，

(l)＝N-O-R¹⁰，其中R¹⁰前述定义相同，

(m)-C≡N，

(n)O-S(O)_nR¹²，其中n为0、1或2，R¹⁰与前述定义相同，

(o)芳基，

(p)取代的芳基，

(q)杂芳基，

(r)取代的杂芳基，

(s)C₃-C₈-环烷基，

(t)取代的C₃-C₈-环烷基，

(u)由杂芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(v)杂环烷基，

(w)取代的杂环烷基，

(x)NHC(O)R¹⁰，其中R¹⁰与前述定义相同，

(y)NHC(O)NR¹¹R¹²，其中R¹¹和R¹²与前述定义相同，

(z)＝N-NR¹³R¹⁴，其中R¹³和R¹⁴与前述定义相同，

(aa)＝N-R⁹，其中R⁹与前述定义相同，

(bb)＝N-NHC(O)R¹⁰，其中R¹⁰与前述定义相同，

和

(cc)＝N-NHC(O)NR¹¹R¹²，其中R¹¹和R¹²与前述定义相同，

(4)由选自下列的部分取代的C₃-链烯基：

(a)卤素，

(b)-CHO，

(c)-CO₂R¹⁰，其中R¹⁰与前述定义相同，

(d)-C(O)R⁹，其中R⁹与前述定义相同，

(e)-C(O)NR¹¹R¹²，其中R¹¹和R¹²与前述定义相同，

(f)-C≡N，

(g)芳基，

(h)取代的芳基，

(i)杂芳基，

(j)取代的杂芳基，

(k)C₃-C₇-环烷基，

和

(l)由杂芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(5)C₄-C₁₀-链烯基，

(6)由一个或多个选自下列的取代基取代的C₄-C₁₀-链烯基，

(a)卤素，

(b)C₁-C₃-烷氧基，

(c)氧代，

(d)-CHO，

(e)-CO₂R¹⁰，其中R¹²与前述定义相同，

(f)-C(O)NR¹¹R¹²，其中R¹¹和R¹²与前述定义相同，

(g)-NR¹³R¹⁴，其中R¹³和R¹⁴与前述定义相同，

(h)＝N-O-R¹⁰，其中R¹⁰与前述定义相同，

(i)C≡N，

(j)O-S(O)_nR¹⁰，其中n为0、1或2，R¹⁰与前述定义相同，

(k)芳基，

(l)取代的芳基，

(m)杂芳基，

(n)取代的杂芳基，

(o)C₃-C₇-环烷基，

(p)由杂芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(q)NHC(O)R¹⁰，其中R¹⁰与前述定义相同，

(r)NHC(O)NR¹¹R¹²，其中R¹¹和R¹²与前述定义相同，

(s)＝N-NR¹³R¹⁴，其中R¹³和R¹⁴与前述定义相同，

(t)＝N-R⁹，其中R⁹与前述定义相同，

(u)＝N-NHC(O)R¹⁰，其中R¹⁰与前述定义相同，

和

(v)＝N-NHC(O)NR¹¹R¹²，其中R¹¹和R¹²与前述定义相同，

(7)C₃-C₁₀炔基；

和

(8)由一个或多个选自下列的取代基取代的C₃-C₁₀炔基：

(a)三烷基硅烷基，

(b)芳基，

(c)取代的芳基，

(d)杂芳基，

和

(e)取代的杂芳基；

R^e为H或W-R^d，其中W不存在或选自-O-、-NH-CO-、-N＝CH-和-NH-；且R^d选自：

(1)氢，

(2)任选被一个或多个选自下列的取代基取代的C₁-C₆-烷基：

(a)芳基，

(b)取代的芳基，

(c)杂芳基，

(d)取代的杂芳基，

(e)羟基，

(f)C₁-C₆-烷氧基，

(g)NR⁷R⁸，其中R⁷和R⁸独立选自氢和C₁-C₆-烷基，或R⁷和R⁸与它们所连接的氮原子一起形成3-7元环，当该环为5-7元环时，它可任选含有选自下列的杂官能度：-O-、-NH-、-N(C₁-C₆-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C₁-C₆-烷基)-、-N(取代的芳基-C₁-C₆-烷基)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C₁-C₆-烷基)-、-N(取代的杂芳基-C₁-C₆-烷基-)-和-S-或-S(O)_n-，其中n为1或2，

和

(h)-CH₂-M-R⁹

其中M选自：

(i)-C(O)-NH-，

(ii)-NH-C(O)-，

(iii)-NH-，

(iv)-N＝，

(v)-N(CH₃)-，

(vi)-NH-C(O)-O-

(vii)-NH-C(O)-NH-

(viii)-O-C(O)-NH-

(ix)-O-C(O)-O-

(x)-O-，

(xi)-S(O)_n-，其中n为0、1或2，

(xii)-C(O)-O-，

(xiii)-O-C(O)-，

和

(xiv)-C(O)-，

和

R⁹选自：

(i)C₁-C₆-烷基，任选被选自下列的取代基取代：

(aa)芳基，

(bb)取代的芳基，

(cc)杂芳基，和

(dd)取代的杂芳基，

(ii)芳基，

(iii)取代的芳基，

(iv)杂芳基，

(v)取代的杂芳基

和

(vi)杂环烷基，

(3)C₃-C₇-环烷基，

(4)芳基，

(5)取代的芳基，

(6)杂芳基，

和

(7)取代的杂芳基；

该方法包括：

(a)用六甲基二硅叠氮化钠和羰基二咪唑处理下式的化合物：

其中R与前述定义相同，R^p为羟基保护基，Z’为4”-羟基-保护的克拉定糖得到具有下式的化合物：

(b)用选自下列的试剂处理步骤(a)的化合物：氨、R^e-NH₂、肼、取代的肼、羟胺和取代的羟胺，得到具有下式的化合物：

其中R^e为H或W-R^d，其中W不存在或选自-O-、-NH-CO-、-N＝CH-和-NH-，R^d与前述定义相同，

(c)任选用其中R^d与前述定义相同的式R^d-卤素的烷基化剂处理步骤

(b)的化合物，其中R^e为H，得到其中R^e为W-R^d，W不存在，R^d与上述定义相同的步骤(b)中所示式的化合物；

(d)任选用选自其中R^d与前述定义相同的R^d-卤素烷基化剂处理步骤

(b)的化合物，其中R^e为W-R^d，W为-NH-，R^d为H，得到步骤(b)中所示式的化合物，其中R^e为W-R^d，W为-NH-，R^d与上述定义相同；

(e)任选用选自R^d-C(CO)-卤素或(R^d-C(CO)-O)₂的酰化剂处理步骤(b)的化合物，其中R^e为W-R^d，W为-NH-，R^d为H，得到其中R^e为W-R^d，W为-NH-CO-，R^d与上述定义相同的化合物；

(f)任选用式R^d-CHO的醛(其中R^d如上述定义)处理步骤(b)的化合物，其中R^e为W-R^d，W为-NH-，R^d为H，得到其中R^e为W-R^d，W为-N＝CH-，R^d与上述定义相同的化合物；

(g)用酸水解除去克拉定糖部分得到具有下式的化合物：

(h)氧化其3-羟基基团；并

(i)任选去保护并分离所需化合物。

上述方法的优选实施方案中，R为烯丙基或炔丙基，其中所述烯丙基或炔丙基可进一步被选自下列的部分取代：1-苯基乙烯基、2-氯代苯基、2-芴基、2-甲基-6-喹啉基、2-萘基、2-苯基乙烯基、2-喹啉基、3-(2-呋喃基)-6-喹啉基、3-(2-吡啶基)-6-喹啉基、3-喹啉基、3-(2-噻吩基)-6-喹啉基、3-联苯基、3-溴代-6-喹啉基、3-咔唑基、3-氯代-6-喹啉基、3-氰基-6-喹啉基、3-氟代-6-喹啉基、3-羟基-2-(N-(2-甲氧基苯基)酰氨基)-7-萘基、3-碘代苯基、3-甲氧基-6-喹啉基、3-硝基苯基、3-苯基-6-喹啉基、3-喹啉基、4-苯并噁唑基、4-羧基-3-喹啉基、4-氯代-2-三氟甲基-6-喹啉基、4-氯代苯基、4-氟代萘基、4-氟代苯基、4-异喹啉基、4-甲氧基苯基、4-甲基萘基、4-吡啶基、4-吡咯基苯基、4-喹啉基、5-(2-吡啶基)氨基羰基-2-呋喃基、5-(3-异噁唑基)-2-噻吩基、5-苯并咪唑基、5-吲哚基、5-异喹啉基、5-硝基-3-喹啉基、5-硝基萘基、5-(N-(2-吡啶基)氨基)羰基)呋喃基、5-喹啉基、6-(乙酰氨基)-3-喹啉基、6-(2-(四唑基)乙氧基-2-萘基、6-(2-溴代乙氧基)-2-萘基、6-氨基-3-喹啉基、6-氨基羰基-3-喹啉基、6-β-D-吡喃半乳糖基-2-萘基、6-苯甲酰基-2-萘基、6-氰基-3-喹啉基、6-氟代-3-喹啉基、6-羟基-2-萘基、6-羟基-3-喹啉基、6-甲氧基-2-萘基、6-甲氧基-3-喹啉基、6-甲氧基羰基-3-喹啉基、6-硝基喹啉基、6-喹啉基、6-喹喔啉基、7-甲氧基-2-萘基、7-硝基-6-喹喔啉基、7-喹啉基、8-氯代-3-喹啉基、8-硝基-3-喹啉基、8-喹啉基、9-氧代芴-2-基、1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基、1，8-萘啶-3-基、3，4-亚甲二氧基苯基、3，5-二氯苯基、萘基和苯基，在步骤(b)中所述试剂选自胺和R^e-NH₂；省略任选的步骤(c)、(d)和(e)；在步骤(g)中所述氧化剂选自N-氯代琥珀酰亚胺-二甲硫和碳二亚胺-二甲基亚砜；在步骤(h)中任选的去保护在搅拌下于甲醇中进行。

在上述方法的更优选的实施方案中，R为烯丙基或炔丙基，所述烯丙基或炔丙基可被选自下列的部分取代：2-甲基-6-喹啉基、2-喹啉基、3-(2-呋喃基)-6-喹啉基、3-(2-吡啶基)-6-喹啉基、3-喹啉基、3-(2-噻吩基)-6-喹啉基、3-溴代-6-喹啉基、3-氯代-6-喹啉基、3-氰基-6-喹啉基、3-氟代-6-喹啉基、3-甲氧基-6-喹啉基、3-苯基-6-喹啉基、3-喹啉基、4-羧基-3-喹啉基、4-氯代-2-三氟甲基-6-喹啉基、4-异喹啉基、4-喹啉基、5-异喹啉基、5-硝基-3-喹啉基、5-喹啉基、6-(乙酰氨基)-3-喹啉基、6-氨基-3-喹啉基、6-氨基羰基-3-喹啉基、6-氰基-3-喹啉基、6-氟代-3-喹啉基、6-羟基-3-喹啉基、6-甲氧基-3-喹啉基、6-甲氧基羰基-3-喹啉基、6-硝基喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-氯代-3-喹啉基、8-硝基-3-喹啉基和8-喹啉基。

本发明的另一个实施方案为制备具有下式的化合物的方法：

其中R^e为H或W-R^d，其中W不存在或选自-O-、-NH-CO-、-N＝CH-和-NH-；且R^d与前述定义相同，R¹⁰为H或C₁-C₃-烷基、芳基取代的C₁-C₃-烷基或杂芳基取代的C₁-C₃-烷基，

该方法包括：

(a)用臭氧处理具有下式的化合物：

得到具有下式的化合物：

(b)用具有式NH₂-O-R¹⁰，其中R¹⁰与前述定义相同的羟胺化合物处理步骤(a)的化合物；和

(c)任选去保护并分离所需化合物。

在上述方法的优选实施方案中，R^e为H。

本发明的另一个实施方案为制备具有下式的化合物的方法：

其中R^e为H或W-R^d，其中W不存在或选自-O-、-NH-CO-、-N＝CH-和-NH-；且R^d与上述定义相同，

该方法包括：

(a)用具有式NH₂-R¹³，其中R¹³与前述定义相同的胺化合物使具有下式的化合物还原氨化：

并且

(b)任选去保护并分离所需化合物。

本发明的另一个实施方案为具有式IV的化合物：

其中R、R^c、A、B、D、E和R与前述定义相同。

本发明的式IV化合物的更优选的实施方案为具有式VII的化合物：

其中A、B、D、E和R与前述定义相同。

式VII实施方案的代表性化合物包括(但不限于)下列化合物：

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为烯丙基；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH₂CH₃；

式(VII)化合物A、B、D和E为H，R为-CH₂CH₂NH₂；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH＝NOH；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH₂CH₂OH；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂F；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CN；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH(OH)CN；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂-苯基；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂-(4-吡啶基)；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂-(4-喹啉基)；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH＝CH-(4-吡啶基)；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH＝CH-(4-氯代苯基)；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH＝CH-(4-氟代苯基)；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH＝CH-(4-甲氧基苯基)；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH₂CH₂-苯基；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH＝CH-(4-吡啶基)；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH₂CH₂-(4-吡啶基)；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH＝CH-(4-喹啉基)；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH₂CH₂-(4-喹啉基)；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH＝CH-(5-喹啉基)；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH₂CH₂-(5-喹啉基)；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH＝CH-(4-苯并噁唑基)；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH＝CH-(4-苯并咪唑基)；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH＝CH-(8-喹啉基)；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH₂NHCH₂-苯基；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH₂NHCH₂-(4-吡啶基)；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH₂NHCH₂-(4-喹啉基)；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH₂NHCH(CH₂-苯基)C(O)OCH₃；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-氯代苯基)；

式(VII)化合物：A、B和E为H，D为苄基，R为烯丙基；

式(VII)化合物：A为苄基，B、D和E为H，R为烯丙基；

式(VII)化合物：A和E为苯基，B和D为H，R为烯丙基；

式(VII)化合物：A为甲基，B、D和E为H，R为烯丙基；

式(VII)化合物：A和D为甲基，B和E为H，R为烯丙基；

式(VII)化合物：A和E一起为-CH₂CH₂CH₂-，B和D为H，R为烯丙基；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)；和

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为3-(3-喹啉基)丙基。

式VII的优选的化合物为下列化合物：

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为烯丙基；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)；

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH₂CH₂-(3-喹啉基)。

本发明的另一个实施方案为制备具有式IV的化合物的方法：

其中

R^c、R、A、B、D和E与前述定义相同，

该方法包括：

(a)在吡啶中，用甲磺酸酐处理具有下式的化合物：

其中R与前述定义相同，R^c为羟基保护基，接着用胺碱处理甲磺酰基衍生物得到具有下式的化合物：

(b)用碱金属氢化物碱和羰基二咪唑处理步骤(a)的化合物得到具有下式的化合物：

(c)用下式的二胺处理步骤(b)的化合物：

其中A、B、D和E与前述定义相同，得到具有下式的化合物：

(d)用稀无机或有机酸使步骤(c)的化合物环化，任选去保护并分离所需化合物。

上述方法的另外的途径为这样一个方法，其中步骤(c)和(d)被下列步骤(c)-(f)代替：

(c)用具有下式的胺处理步骤(b)的化合物：

其中A、B、D和E与前述定义相同，Y为羟基，得到具有下式的化合物：

(d)在四氢呋喃中，用三苯膦和二苯基磷酰基叠氮化物和偶氮二甲酸二乙酯处理步骤(c)的化合物，得到其中Y为N₃的类似化合物，并脱去保护基得到其中Y为N₃，R^c为H的类似化合物；

(e)用选自三苯膦-水、氢-催化剂、硼氢化钠和二烷基氢化铝的还原剂处理步骤(d)的化合物，得到具有下式的化合物：

和

(f)用稀无机或有机酸使步骤(e)的化合物环化，并分离所需化合物。

本发明的另外的实施方案为具有式IV-A的化合物：

其中R、R^c、A、B、D和E与前述定义相同。

更优选的实施方案为具有式IV-A的化合物，其中R^c为H，R、A、B、D和E与前述定义相同。

本发明另外的实施方案为具有式V的化合物：

其中R、R^c和R^d与前述定义相同。

本发明式V化合物的优选的实施方案为具有式VI的化合物：

其中R与前述定义相同。

式VI化合物的代表性化合物包括(但不限于)下列化合物：

式(VI)化合物：R为-CH₂CH₂CH₃，

式(VI)化合物：R为-CH₂CH＝CH，

式(VI)化合物：R为-CH₂CH＝CH-苯基，

式(VI)化合物：R为-CH₂CH₂CH₂-苯基，

式(VI)化合物：R为-CH₂CH＝NOH，

式(VI)化合物：R为-CH₂CH₂NH₂，

式(VI)化合物：R为-CH₂CH₂NHCH₂-苯基，

式(VI)化合物：R为-CH₂CH₂NHCH₂-(4-吡啶基)，

式(VI)化合物：R为-CH₂CH₂NHCH₂-(4-喹啉基)，

式(VI)化合物：R为-CH₂CH(OH)CN，

式(VI)化合物：R为-CH₂CH₂NHCH(CO₂CH₃)CH₂-苯基，

式(VI)化合物：R为-CH₂CN，

式(VI)化合物：R为-CH₂CH＝CH-(4-甲氧基苯基)，

式(VI)化合物：R为-CH₂CH＝CH-(4-氯代苯基)，

式(VI)化合物：R为-CH₂CH＝CH-(4-氟代苯基)，

式(VI)化合物：R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)，

式(VI)化合物：R为-CH₂CH＝CH-(8-喹啉基)，和

式(VI)化合物：R为-CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-氟代苯基)。

本发明另一个实施方案为制备具有下式的化合物的方法：

其中R和R^c与前述定义相同，R^b选自羟基、-O-C(O)-NH₂和-O-C(O)-咪唑基；

该方法包括：

(a)将具有下式的化合物：

其中R^c为羟基保护基，R与前述定义相同，用选自下列的试剂组合处理：

(1)在无水条件下，用碱金属氢化物和选自光气、双光气和三光气的光气试剂处理，接着用碱水溶液催化脱羧，和

(2)在吡啶中与甲磺酸酐反应，接着用胺碱处理，得到其中R^b为羟基的式V化合物；

(b)任选用碱金属氢化物碱和羰基二咪唑处理步骤(b)的式V化合物，其中R^b为羟基，得到其中R^b为-O-C(O)-咪唑基的式V化合物；

(c)任选用胺处理步骤(a)的式V化合物，其中R^b为-O-C(0)-咪唑基，得到其中R^b为-O-C(O)-NH₂的式V化合物；并

(d)任选去保护并分离所需化合物。

定义

在本说明书和所附的权利要求书中使用的下列术语具有指定的意义。

在此所用术语“C₁-C₃-烷基”、“C₁-C₆-烷基”和“C₁-C₁₂-烷基”指分别由含有1-3个、1-6个和1-12个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的饱和、直链或支链烃基。C₁-C₃-烷基的实例包括甲基、乙基、丙基和异丙基，C₁-C₆-烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基和正己基。C₁-C₁₂-烷基的实例包括(但不限于)所有前述的实例以及正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基和正十二基。

在此所用术语“C₁-C₆-烷氧基”指通过氧原子与母体分子部分相连的前述定义的C₁-C₆-烷基。C₁-C₆-烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。

术语“C₁-C₁₂-链烯基”指由含有2-12个碳原子并具有至少一个碳碳双键的烃部分去除一个氢原子衍生的一价基团。链烯基包括如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。

在此所用术语“C₁-C₁₂-链炔基”指由含有2-12个碳原子并具有至少一个碳碳三键的烃去除一个氢原子衍生的一价基团。代表性链炔基包括乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。

术语“亚烷基”指由直链或支链饱和烃去除两个氢原子衍生的二价基团，如亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、2，2-二甲基亚丙基等。

在此所用术语“C₁-C₃-烷基氨基”指通过氮原子与母体分子部分连接的前述定义的一个或两个C₁-C₃-烷基。C₁-C₃-烷基氨基的实例包括(但不限于)甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基和丙基氨基。

术语“氧代”指上述定义的烷基中的一个碳原子上的两个氢原子被一个氧原子代替的基团(即羰基)。

在此所用“非质子传递溶剂”指对质子活性相对惰性的溶剂，即不作为质子供体。其实例包括(但不限于)烃例如己烷和甲苯，如卤代烃像二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，杂芳基化合物例如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮和醚，如乙醚、双-甲氧基甲基醚。本领域技术人员熟知此类化合物，对于本领域技术人员而言，很明显对于特定的化合物和反应条件，根据各种因素如试剂的溶解度、试剂的反应性和优选的温度范围可以优选单独的溶剂或它们的混合物。对于非质子传递溶剂的进一步讨论可见有机化学教科书或专著，如：Organic SolventsPhysical Properties and Methods of Purification，第4版，由John A.Riddick等编辑(第II卷，in the Techniques of ChemistrySeries，John Wiley & Sons，NY，1986)。

在此所用术语“芳基”指具有一个或两个芳环的单环或双环碳环系，包括(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、茚基等。芳基(包括双环芳基)可以为未取代或被一个、两个或三个独立选自下列的取代基取代：低级烷基、取代的低级烷基、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氰基、羟基、卤代、巯基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基、甲酰胺基。此外，取代的芳基包括四氟苯基和五氟苯基。

术语“C₃-C₁₂-环烷基”指由单环或双环饱和碳环化合物去除一个氢原子衍生的一价基团。其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。

在此所用术语“卤代”和“卤素”指选自氟、氯、溴和碘的原子。

术语“烷基氨基”指具有结构-NHR’的基团，其中R’为前述定义的烷基。烷基氨基的实例包括甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等。

术语“二烷基氨基”指具有结构-NR’R”的基团，其中R’和R”独立选自前述定义的烷基。另外，R’和R”一起可任选为-(CH₂)_k-，其中k为2-6的整数。二烷基氨基的实例包括二甲基氨基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基、哌啶子基等。

术语“卤代烷基”指连接有一个、两个或三个卤原子的上述定义的烷基，其示例如氯代甲基、溴代乙基、三氟甲基等。

术语“烷氧基羰基”指酯基，即通过羰基连接于母体分子部分上的烷氧基，例如甲氧基羰基和乙氧基羰基等。

术语“硫代烷氧基”指通过硫原子连接于母体分子部分上的前述定义的烷基。

在此所用术语“甲醛基”指式-CHO基团。

在此所用术语“羧基”指式-CO₂H基团。

在此所用术语“甲酰胺基”指式-CONHR’R”基团，其中R’和R”独立选自氢或烷基，或R’和R”一起可任选为-(CH₂)_k-，其中k为2-6的整数。

在此所用术语“杂芳基”指环状芳基，该基团具有5-10个环原子，其中一个环原子选自S、O和N，0个、一个或两个环原子为独立选自S、O和N的另外的杂原子，其余的环原子为碳，该基团通过任何环原子与分子的其余部分连接，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等。

在此所用术语“杂环烷基”指非芳族部分不饱和或完全饱和的3-10元环系，该环系包括大小为3-8个原子的单环系和可以包括与非芳族环稠合的芳族6元芳基或杂芳基环的双环或三环环系。这些杂环烷基环包括那些具有一个至三个独立选自氧、硫和氮的杂原子的环，其中所述氮和硫杂原子可任选被氧化，所述氮杂原子可任选季铵化。

代表性杂环包括(但不限于)吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。

可以用作制备本发明化合物的特定的杂环烷基环包括：3-甲基-4-(3-甲基苯基)哌嗪、3-甲基哌啶、4-(双-(4-氟代苯基)甲基)哌嗪、4-(二苯基甲基)哌嗪、4-(乙氧基羰基)哌嗪、4-(乙氧基羰基甲基)哌嗪、4-(苯甲基)哌嗪、4-(1-苯基乙基)哌嗪、4-(1，1-二甲基乙氧基羰基)哌嗪、4-(2-(双-(2-丙烯基)氨基)乙基)哌嗪、4-(2-(二乙基氨基)乙基)哌嗪、4-(2-氯代苯基)哌嗪、4-(2-氰基苯基)哌嗪、4-(2-乙氧基苯基)哌嗪、4-(2-乙基苯基)哌嗪、4-(2-氟代苯基)哌嗪、4-(2-羟基乙基)哌嗪、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、4-(2-甲基苯基)哌嗪、4-(2-甲硫基苯基)哌嗪、4-(2-硝基苯基)哌嗪、4-(2-硝基苯基)哌嗪、4-(2-苯基乙基)哌嗪、4-(2-吡啶基)哌嗪、4-(2-嘧啶基)哌嗪、4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪、4-(2，4-二氟代苯基)哌嗪、4-(2，4-二甲氧基苯基)哌嗪、4-(2，4-二甲基苯基)哌嗪、4-(2，5-二甲基苯基)哌嗪、4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪、4-(3-氯代苯基)哌嗪、4-(3-甲基苯基)哌嗪、4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪、4-(3，4-二氯代苯基)哌嗪、4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪、4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪、4-(3，4-亚甲二氧基苯基)哌嗪、4-(3，4，5-三甲氧基苯基)哌嗪、4-(3，5-二氯代苯基)哌嗪、4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪、4-(4-(苯基甲氧基)苯基)哌嗪、4-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基甲基)哌嗪、4-(4-氯代-3-三氟甲基苯基)哌嗪、4-(4-氯代苯基)-3-甲基哌嗪、4-(4-氯代苯基)哌嗪、4-(4-氯代苯基)哌嗪、4-(4-氯代苯基甲基)哌嗪、4-(4-氟代苯基)哌嗪、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪、4-(4-甲基苯基)哌嗪、4-(4-硝基苯基)哌嗪、4-(4-三氟甲基苯基)哌嗪、4-环己基哌嗪、4-乙基哌嗪、4-羟基-4-(4-氯代苯基)甲基哌啶、4-羟基-4-苯基哌啶、4-羟基吡咯烷、4-甲基哌嗪、4-苯基哌嗪、4-哌啶基哌嗪、4-((2-呋喃基)羰基)哌嗪、4-((1，3-二氧戊环-5-基)甲基)哌嗪、6-氟代-1，2，3，4-四氢-2-甲基喹啉、1，4-二氮杂环庚烷、2，3-二氢吲哚基、3，3-二甲基哌啶、4，4-亚乙二氧基哌啶、1，2，3，4-四氢异喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉基、氮杂环辛烷、十氢喹啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、硫代吗啉和三唑。

在此所用术语“杂芳基烷基”指通过亚烷基与母体分子部分相连的上述定义的杂芳基，其中所述亚烷基具有1-4个碳原子。

在此所用术语“羟基保护基”指本领域已知的、保护羟基在合成步骤中不参与不需要的反应并可选择性去除的、容易去除的基团。在合成步骤中使用羟基保护基以保护基团不参与不需要的反应是本领域熟知的，并且已知多种此类保护基，参见如T.H.Greene and P.G.M.Wuts的Protectives Groups in Organic Synthesis，第2版(JohnWiley & Sons，New York(1991))。羟基保护基的实例包括(但不限于)甲硫基甲基、叔-二甲基硅烷基、叔-丁基二苯基硅烷基，醚例如甲氧基甲基和酯包括乙酰基、苯甲酰基等。

在此所用术语“酮保护基”指本领域已知的、保护酮基在合成步骤中不参与不需要的反应并可选择性去除的、容易去除的基团。在合成步骤中，使用酮基保护基以保护基团不参与不需要的反应是本领域熟知的，并且已知多种此类保护基，参见如T.H.Greene and P.G.M.Wuts的Protectives Groups in Organic Synthesis，第2版(JohnWiley & Sons，New York(1991))。酮基保护基的实例包括(但不限于)缩酮、肟、O-取代的肟例如O-苄基肟、O-苯硫基甲基肟、1-异丙氧基环己基肟等。

术语“保护的羟基”指被上述定义的羟基保护基，包括如苯甲酰基、乙酰基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、甲氧基甲基保护的羟基。

在此所用术语“给质子有机溶剂”指易于提供质子的溶剂，例如醇像甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。此类溶剂对于本领域技术人员而言是熟知的，并且对于本领域技术人员而言显而易见对于特定的化合物和反应条件，根据各种因素如试剂的溶解度、试剂的活性和优选的温度范围可以优选单独的溶剂或它们的混合物。对于给质子溶剂的进一步讨论可见有机化学教科书或专著，如：OrganicSolvents Physical Properties and Methods of Purification，第4版，由John A.Riddick等编辑(第II卷，in the Techniques ofChemistry Series，John Wiley & Sons，NY，1986)。

在此所用术语“取代的芳基”指其上的一个、两个或三个氢原子独立被下列取代基取代的在此定义的芳基：Cl、Br、F、I、OH、CN、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、芳基取代的C₁-C₆-烷氧基、卤代烷基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺基。此外，任何一个取代基均可以为芳基、杂芳基或杂环烷基。而且，取代的芳基包括四氟苯基和五氟苯基。

在此所用术语“取代的杂芳基”指其上的一个、两个或三个氢原子独立被下列取代基取代的在此定义的杂芳基：Cl、Br、F、I、OH、CN、C₁-C₃-烷基、C₁-C₃-烷氧基、芳基取代的C₁-C₆-烷氧基、卤代烷基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺基。此外，任何一个取代基均可以为芳基、杂芳基或杂环烷基。

在此所用术语“取代的杂环烷基”指其上的一个、两个或三个氢原子独立被下列取代基取代的如上所定义的杂环烷基：Cl、Br、F、I、OH、CN、C₁-C₃-烷基、C₁-C₆-烷氧基、芳基取代的C₁-C₆-烷氧基、卤代烷基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺基。此外，任何一个取代基均可以为芳基、杂芳基或杂环烷基。

本发明化合物中可以存在多个不对称中心。除另外指明外，本发明意欲包括各种立体异构体和它们的混合物。因此，当键用波浪线代表时，可以存在立体取向的混合物或指定或未指定取向的单独异构体。

在此所用术语“药学上可接受的盐”指根据全面医疗判断的那些适合与人和低级动物组织接触而无不适当的毒性、刺激性、过敏性反应等并具有合理的利/害之比的盐。本领域熟知药学上可接受的盐。例如S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中详细描述的药学上可接受的盐，在此引入作参考。在本发明化合物的最后分离和纯化中或单独通过使游离碱与适当的有机酸反应可以在位制备这些盐。药学上可接受的非毒性酸加成盐的实例为氨基与如下列的无机酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或者与下列的有机酸形成的盐：如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者用本领域使用的其它方法例如离子交换形成。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、朴酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。另外的药学上可接受的盐包括(适当时)非毒性铵盐、季铵盐和用相反离子例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的胺阳离子。

在此所用术语“药学上可接受的酯”指在体内可以水解的酯，并包括那些可以在人体内容易地分解为其母体化合物或盐的酯。适当的酯基包括例如那些由药学上可接受的脂肪羧酸，特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸衍生的酯基，其中每个烷基或链烯基部分最好不超过6个碳原子。特定酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。

在此所用术语“药学上可接受的前体药物”指本发明化合物的前体药物，根据全面医疗判断，它们适合与人和低级动物的组织接触而无不适当的毒性、刺激性、过敏性反应等并具有合理的利/害之比，且对于其用途而言具有有效性和(可能时)为本发明化合物的两性离子形式。术语“前体药物”指体内可以速速转化产生上述式的母体化合物的化合物，如通过在血液中水解。详细讨论见T.Higuchi和V.Stella的Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series和Edward B.Roche编辑的BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987(在此引入两者作参考)。

抗菌活性

根据下述方法评价本发明代表性化合物的体外抗菌活性：制备12个含有受试化合物连续稀释水溶液并混有10ml灭菌Brain HeartInfusion(BHI)琼脂(Difco 0418-01-5)的培养皿。将每个培养皿用1:100(或对于缓慢生长的菌株例如微球菌属和链球菌属用1:10)稀释的多至32种不同的微生物，采用Steers复制基因阻断剂(replicator block)接种。将接种的培养皿于35-37℃孵育20-24小时。另外，在每个试验开始和结束时，用不含受试化合物的BHI琼脂制备对照培养皿并孵育。

也制备含有具有已知受试微生物敏感类型并属于与受试化合物相同抗生素类型的化合物的另外一个培养皿并孵育作为另外的对照，并得到试验与试验之间的可比性。将红霉素A用于此目的。

孵育后，对每个培养皿进行目测检测。将最小抑制浓度(MIC)定义为与生长的对照相比在接种点产生无生长可见菌落或稀少孤立菌落的药物的最小浓度。该测定结果(示于表1中)表明本发明化合物的抗菌活性。

表1

选择的化合物的抗菌活性(MIC)

微生物微生物代号红霉素A标准

金黄色葡萄球菌 ATCC 6358P AA 0.2

金黄色葡萄球菌 A5177 BB 3.1

金黄色葡萄球菌 A-5278 CC >100

金黄色葡萄球菌 CMX 642A DD 0.39

金黄色葡萄球菌 NCTC10649M EE 0.39

金黄色葡萄球菌 CMX553 FF 0.39

金黄色葡萄球菌 1755 GG >100

表皮葡萄球菌 3519 HH 0.39

屎肠球菌 ATCC 8043 II 0.05

牛链球菌 A-5169 JJ 0.02

无乳链球菌 CMX 508 KK 0.05

酿脓链球菌 EES61 LL 0.05

酿脓链球菌 930 MM >100

酿脓链球菌 PIU 2548 NN 6.2

藤黄微球菌 ATCC 9341 00 0.05

藤黄微球菌 ATCC 4698 PP 0.2

大肠杆菌 JUHL QQ >100

大肠杆菌 SS RR 0.78

大肠杆菌 DC-2 SS >100

白色念珠菌 CCH 442 TT >100

包皮垢分枝杆菌 ATCC 114 UU 3.1

星形诺卡氏菌 ATCC9970 VV 0.1

流感嗜血杆菌 DILL AMP R WW 4

肺炎链球菌 ATCC6303 XX 0.06

肺炎链球菌 GYR 1171 YY 0.06

肺炎链球菌 5979 ZZ >128

肺炎链球菌 5649 ZZA 16

表1，续

微生物实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例

代号 1 2 3 5 7 8 9

AA 12.5 3.1 25 6.2 3.1 25 3.1

BB 50 3.1 >100 6.2 3.1 25 1.56

CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

DD 50 3.1 100 12.5 3.1 6.2 6.2

EE 6.2 1.56 25 12.5 3.1 6.2 0.78

FF 25 3.1 25 12.5 3.1 50 3.1

GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

HH 50 6.2 50 6.2 3.1 100 3.1

II 12.5 6.2 25 6.2 1.56 6.2 0.78

JJ 25 3.1 25 1.56 0.78 3.1 0.05

KK 6.2 1.56 25 1.56 0.78 6.2 0.39

LL -^* 3.1 100 3.1 1.56 6.2 0.39

MM >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

NN 12.5 3.1 100 6.2 3.1 12.5 0.78

PP 3.1 1.56 12.5 0.78 0.39 6.2 0.2

PP 6.2 3.1 100 6.2 1.56 12.5 0.78

QQ >100 >100 >100 >100 >100 >100 25

RR 12.5 3.1 50 6.2 3.1 6.2 0.39

SS >100 >100 >100 >100 100 >100 25

TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

UU >100 25 100 >100 100 100 6.2

VV 6.2 0.2 12.5 6.2 0.78 12.5 0.2

WW >128 - - >128 - - 16

XX 4 - 8 - - 0.25

YY 4 - 4 - - 0.25

ZZ >128 - >128 - - >64

ZZA 8 - 16 - - 4

^*未得到的数据用“-”表示

表1，续

微生物实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例

代号 10 12 14 15 16 17 18

AA 6.2 6.2 1.56 6.2 1.56 1.56 0.2

BB 6.2 3.1 1.56 6.2 1.56 1.56 0.2

CC >100 >100 >100 >100 >100 50 >100

DD 6.2 6.2 3.1 6.2 1.56 1.56 0.2

EE 6.2 6.2 3.1 6.2 1.56 1.56 0.2

FF 6.2 6.2 3.1 6.2 1.56 1.56 0.2

GG >100 >100 >100 >100 >100 50 >100

HH 6.2 12.5 1.56 6.2 1.56 1.56 0.2

II 6.2 1.56 0.78 1.56 0.78 1.56 0.2

JJ 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.39 -

KK 1.56 0.78 0.2 0.2 0.39 0.78 0.2

LL 0.39 0.39 0.39 0.39 0.39 0.78 0.2

MM >100 >100 50 100 >100 25 100

NN 1.56 1.56 0.78 3.1 0.78 0.78 0.1

OO 0.2 0.39 0.39 0.78 0.2 0.39 -

PP 1.56. 0.78 0.78 3.1 0.78 0.78 0.2

QQ >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

RR 1.56 0.39 6.2 6.2 6.2 12.5 0.39

SS >100. >100 >100 >100 >100 >100 >100

TT >100 >100 >100 >100 >100 50 >100

UU 12.5 - 3.1 6.2 3.2 3.1 -

VV 1.56 0.39 3.1 1.56 1.56 3.1 0.1

WW 64 32 128 >64 128 64 16

XX 2 0.25 1 1 1 1 0.03

YY 2 - 0.25 1 0.25 0.5 -

ZZ >128 >128 128 32 128 32 128

ZZA 4 2 2 1 2 2 0.25

表1，续

微生物实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例

代号 71 72 73 74 75 102 103

AA 0.78 0.1 0.39 0.2 0.1 0.78 0.1

BB 0.39 0.1 0.39 0.2 0.1 1.56 0.1

CC >100 >100 100 >100 >100 >100 >100

DD 1.56 0.1 0.39 0.2 0.1 1.56 0.1

EE 0.78 0.1 0.39 0.2 0.1 0.78 0.1

FF 3.1 0.2 0.39 0.2 0.1 1.56 0.1

GG >100 100 100 >100 >100 >100 >100

HH 3.1 0.1 0.39 0.2 0.1 1.56 0.1

II 1.56 0.05 0.1 0.1 0.1 0.78 0.05

JJ 0.2 0.01 0.05 0.05 <0.005 0.2 0.01

KK 0.2 0.01 0.05 0.05 0.01 0.2 0.02

LL 0.39 <0.005 0.05 0.05 0.02 0.2 0.02

MM >100 50 12.5 50 3.1 >100 100

NN 0.39 0.2 0.2 0.39 0.1 0.2 0.1

OO - 0.01 0.1 0.05 0.02 0.2 0.01

PP 0.78 0.1 0.2 0.2 0.2 0.78 0.1

QQ >100 - >100 >100 50 >100 100

RR 3.1 0.78 3.1 3.1 0.39 1.56 0.39

SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 100

TT >100 >100 >100 >100 100 >100 >100

UU 25 0.78 0.78 0.39 0.39 25 0.2

VV 0.39 0.1 0.39 0.39 0.05 1.56 0.02

WW 64 8 16 4 2 64 4

XX 0.25 0.06 0.125 0.125 0.03 0.5 0.03

YY 0.25 0.06 0.125 0.125 0.03 0.25 0.03

ZZ >128 64 64 32 64 >64 128

ZZA 1 0.5 1 0.5 0.5 0.25 0.25

表1，续

微生物实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例

代号 104 171 172 173 174 175 176

AA 0.05 0.1 100 12.5 3.1 0.2 1.56

BB 0.05 0.05 100 50 3.1 0.39 0.78

CC >100 >100 100 100 >100 25 >100

DD 0.05 0.05 100 12.5 3.1 0.78 1.56

EE 0.1 0.02 100 12.5 3.1 0.78 0.78

FF 0.1 0.05 >100 12.5 3.1 0.78 0.78

GG >100 >100 100 100 >100 12.5 100

HH 0.05 0.2 100 12.5 3.1 0.78 0.78

II 0.05 0.05 100 1.56 3.1 0.02 0.2

JJ 0.01 <＝0.005 25 0.78 0.2 0.02 0.05

KK 0.01 0.02 50 0.78 0.39 0.02 0.05

LL <＝0.005 <＝0.005 50 0.78 0.39 0.01 0.05

MM 1.56 25 50 50 >100 3.1 50

NN 0.1 0.2 25 3.1 1.56 0.39 0.2

OO <＝0.005 0.01 50 0.78 0.39 0.05 0.05

PP 0.05 0.39 100 3.1 0.78 0.1 0.2

QQ 50 25 >100 >100 >100 >100 >100

RR 0.39 0.39 >100 50 12.5 0.78 3.1

SS 50 25 >100 >100 >100 >100 >100

TT >100 >100 >100 100 >100 >100 >100

UU 0.39 0.78 50 3.1 3.1 0.78 0.78

VV 0.01 0.05 25 6.2 0.78 0.39 1.56

WW 2 2 >128 128 128 64 64

XX 0.03 0.03 16 2 1 0.03 0.25

YY 0.03 0.03 16 2 1 0.03 0.25

ZZ 16 >16 64 32 >128 8 64

ZZA 0.25 1 32 4 2 2 0.25

表1，续

微生物实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例

代号 179 180 181 182 183 184 185

AA 6.2 0.1 6.2 0.39 25 3.1 0.1

BB 6.2 0.1 6.2 0.2 25 1.56 0.1

CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

DD 6.2 0.1 6.2 0.39 25 3.1 0.1

EE 6.2 0.1 6.2 0.39 25 3.1 0.1

FF 6.2 0.1 6.2 0.39 25 1.56 0.1

GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

HH 12.5 0.1 12.5 0.78 25 3.1 0.1

II 1.56 0.05 0.78 0.1 3.1 0.2 0.05

JJ 0.39 0.02 0.1 0.01 0.78 0.1 <＝0.005

KK 0.39 0.05 0.2 0.05 1.56 0.1 0.01

LL 0.39 0.02 0.1 0.01 1.56 0.1 0.01

MM >100 25 >100 100 >100 25 >100

NN 0.78 0.2 0.78 0.39 3.1 1.56 0.2

OO 1.56 0.02 0.78 0.02 6.2 0.39 0.01

PP 3.1 0.1 1.56 0.39 25 0.78 0.1

QQ >100 >100 >100 >100 >100 >100 100

RR 6.2 0.2 1.56 0.39 25 12.5 0.39

SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 100

TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

UU 12.5 0.2 12.5 0.39 >100 6.2 3.1

VV 3.1 0.1 0.39 0.2 1.56 3.1 0.1

WW >128 4 64 8 >128 >128 8

XX 0.5 0.03 1 0.125 2 1 0.03

YY 0.5 0.03 1 0.25 2 0.5 0.03

ZZ >128 128 >128 >128 >128 32 >128

ZZA 0.5 0.25 2 2 2 2 05

表1，续

微生物实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例

代号 186 187 188 189 190 191 192

AA 0.1 0.1 0.1 0.2 0.05 0.05 0.1

BB 0.01 0.1 0.1 0.1 0.05 0.05 0.1

CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

DD 0.1 0.1 0.1 0.2 0.05 0.05 0.1

EE 0.1 0.1 0.2 0.1 0.02 0.1 0.2

FF 0.01 0.1 0.1 0.1 0.02 0.05 0.1

GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

HH 0.1 0.1 0.2 0.2 0.05 0.05 0.1

II 0.05 0.02 0.05 0.05 0.02 0.05 0.02

JJ <＝0.005 <＝0.005 <＝0.005 <＝0.005 <＝0.005 - 0.01

KK 0.01 0.02 <＝0.005 <＝0.005 <＝0.005 0.05 0.01

LL 0.01 0.01 0.01 <＝0.005 <＝0.005 0.02 0.01

MM 3.1 25 25 50 12.5 3.1 50

NN 0.1 0.1 0.1 0.2 0.1 0.1 0.1

OO <＝0.005 0.01 0.02 0.02 0.01 0.01 0.01

PP 0.1 0.02 0.2 0.1 0.1 0.1 0.2

QQ >100 100 >100 100 100 50 >100

RR 0.39 0.39 0.78 0.39 0.2 0.2 0.2

SS >100 >100 >100 50 100 100 100

TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

UU 0.2 0.78 0.78 0.78 0.78 0.39 3.1

VV 0.1 0.1 0.39 0.05 0.1 0.02 0.1

WW 16 2 8 8 4 2 4

XX 0.03 0.03 0.03 0.125 0.06 0.03 0.03

YY 0.015 0.03 0.03 0.06 0.03 0.03 0.03

ZZ >128 >16 >64 >32 >128 2 >128

ZZA 1 0.25 1 0.5 0.5 0.25 0.25

表1，续

微生物实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例

代号 193 194 195 196 197 198 199

AA 0.05 0.05 0.05 0.1 0.1 0.05 0.1

BB 0.1 0.05 - - 0.1 0.05 0.1

CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

DD 0.1 0.05 0.05 0.1 0.1 0.05 0.1

EE 0.1 0.1 0.05 0.1 0.2 0.05 0.1

FF 0.1 0.05 0.05 0.1 0.2 0.02 0.1

GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

HH 0.1 0.05 0.05 0.2 0.1 0.1 0.1

II 0.02 0.02 0.05 0.05 0.05 0.02 <＝0.05

JJ 0.01 <＝0.005 0.01 <＝0.005 <＝0.005 <＝0.005 <＝0.05

KK 0.01 0.01 0.05 <＝0.005 <＝0.005 <＝0.005 <＝0.05

LL <＝0.005 0.01 0.02 <＝0.005 <＝0.005 <＝0.005 -

MM 25 0.78 1.56 >100 100 0.39 50

NN 0.05 0.05 0.1 0.2 0.1 0.1 0.1

OO 0.01 0.01 0.01 0.01 0.02 <＝0.005 0.05

PP 0.1 0.1 0.1 0.1 0.2 0.1 0.1

QQ 100 50 50 >100 100 50 100

RR 0.2 0.39 0.2 0.39 0.2 0.1 0.39

SS >100 100 50 >100 100 50 >100

TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

UU 0.39 0.78 0.39 0.2 1.56 0.39 0.78

VV 0.05 <＝0.005 0.05 0.1 0.1 0.02 0.1

WW 4 1 8 2 1 4

XX 0.03 <＝0.004 0.03 0.03 0.03 <＝0.004 0.008

YY 0.015 <＝0.004 0.0150.03 0.03 <＝0.004 0.008

ZZ >128 64 4>128 64 4 >128

ZZA 0.25 0.25 0.250.25 0.5 0.125 0.25

表1，续

微生物实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例

代号 200 201 202 203 204 205 206

AA 0.1 0.1 - 0.2 0.1 - 0.78

BB 0.1 0.1 - 0.39 0.1 - 0.39

CC >100 >100 - >100 >100 - >100

DD 0.1 0.1 - 0.2 0.1 - 0.78

EE 0.1 0.1 - 0.2 0.1 - 0.78

FF 0.1 0.1 - 0.39 0.1 - 0.78

GG >100 >100 - >100 >100 - >100

HH 0.1 0.1 - 0.2 0.1 - 0.78

II 0.02 0.05 - 0.2 0.05 - 0.39

JJ 0.01 0.01 - <＝0.005 0.01 - 0.1

KK 0.02 0.01 - 0.01 0.01 - 0.39

LL - 0.01 - 0.01 0.01 - 0.39

MM 50 1.56 - 1.56 3.1 - >100

NN 0.2 0.2 - 0.39 0.2 - 1.56

OO 0.01 0.05 - 0.02 0.02 - 0.2

PP 0.2 0.1 - 0.39 0.1 - 1.56

QQ 50 50 - 100 >100 - >100

RR 0.39 0.2 - 0.39 0.78 - 25

SS 12.5 50 - 100 >100 - >100

TT >100 >100 - >100 >100 - >100

UU 0.78 6.2 - 6.2 0.78 - 3.1

VV 0.1 0.2 - 0.39 0.1 - 3.1

WW 2 2 4 4 >128

XX <＝0.004 0.03 0.03 0.03 0.06 0.03 0.5

YY <＝0.004 0.03 0.03 0.03 0.06 0.06 0.5

ZZ >128 16 32 16 8 >64 >128

ZZA 0.25 1 2 2 0.5 4 4

表1，续

微生物实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例

代号 207 208 209 210 211 212 213

AA 0.1 0.1 0.05 0.1 0.05 0.39 0.2

BB 0.1 0.39 - - 0.05 0.39 0.2

CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

DD 0.1 0.2 0.1 0.1 0.1 0.39 0.2

EE 0.1 0.2 0.1 0.1 0.1 0.39 0.2

FF 0.1 0.2 0.1 0.1 0.1 0.39 0.2

GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

HH 0.1 0.2 0.1 0.1 0.05 0.39 0.2

II 0.02 0.1 0.02 0.02 0.01 0.1 0.1

JJ <＝0.005 0.01 0.01 <＝0.005 0.01 <＝0.005 0.05

KK <＝0.005 0.01 0.01 <＝0.005 0.01 0.1- 0.05

LL 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.05 0.02

MM 1.56 0.78 3.1 0.78 3.1 25 100

NN 0.2 0.39 0.1 0.2 0.1 0.39 0.39

OO 0.01 0.01 0.01 0.02 0.01 0.05 0.05

PP 0.1 0.1 0.2 0.2 0.1 0.39 0.2

QQ 25 25 100 50 25 >100 100

RR 0.2 0.39 0.2 0.2 0.2 0.39 0.39

SS 50 50 >100 >100 50 >100 >100

TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

UU 0.39 0.78 0.78 0.78 0.39 0.78 0.39

VV 0.02 0.2 0.02 0.02 0.05 0.2 0.39

WW 2 2 2 2 2 8 4

XX 0.015 0.03 0.03 0.015 <＝0.004 0.125 0.03

YY 0.015 0.03 0.03 <＝0.004 <＝0.004 0.25 0.03

ZZ 64 4 4 4 16 128 >128

ZZA 0.5 1 0.5 0.25 0.25 1 1

表1，续

微生物实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例

代号 214 215 216 217 218 219 221

AA 6.2 0.05 0.2 0.2 0.1 0.2 0.2

BB 25 0.1 0.2 0.39 0.1 0.2 0.39

CC >100 >100 >100 >100 >100 100 >100

DD 12.5 0.1 0.2 0.39 0.1 0.2 0.39

EE 12.5 0.1 0.2 0.1 0.2 0.2

FF 12.5 0.1 0.2 0.2 0.1 0.2 0.2

GG >100 >100 >100 >100 >100 100 >100

HH 25 0.1 0.2 0.39 0.1 0.2 0.2

II 25 0.05 0.05 0.2 0.05 0.05 0.05

JJ 6.2 0.01 0.01 0.02 0.01 <＝0.005 <＝0.005

KK 3.1 0.01 0.02 0.02 0.01- 0.02 0.02

LL 1.56 0.01 0.02 0.02 0.01 0.02 0.01

MM 12.5 0.78 0.78 0.78 6.2 3.1 >100

NN 25 0.1 0.2 0.78 0.2 0.2 0.39

OO 12.5 0.01 0.05 0.1 0.05 0.05 0.02

PP 12.5 0.2 0.1 0.39 0.05 0.2 0.2

QQ >100 25 100 50 50 100 12.5

RR 3.1 0.2 0.39 0.39 0.39 0.78 0.1

SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 12.5

TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

UU 100 0.78 0.78 12.5 0.78 0.39 3.1

VV 50 0.02 0.1 0.78 0.05 0.05 0.2

WW 64 2 2 2 2 2

XX 1 0.015 0.015 0.03 0.015 0.03 0.03

YY 1 <＝0.004 0.015 0.03 0.015 0.03 0.06

Z >128 16 0.5 2 4 2 >128

ZZA 32 0.25 0.25 2 0.25 0.25 2

表1，续

微生物实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例

代号 222 223 224 225 226 227 228

AA 0.2 0.2 0.39 0.2 0.1 0.2 0.39

BB 0.1 0.2 0.2 0.39 0.1 0.2 0.78

CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

DD 0.39 0.2 0.2 0.39 0.1 0.2 0.78

EE 0.2 0.2 0.2 0.39 0.1 0.2 0.78

FF 0.2 0.2 0.2 0.2 0.1 0.2 0.78

GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

HH 0.2 0.39 0.39 0.2 0.1 0.2 0.78

II 0.02 0.05 0.01 0.05 0.05 0.05 0.1

JJ <＝0.005 <＝0.005 0.01 0.01 0.01 <＝0.005 0.02

KK 0.02 <＝0.005 <＝0.005 0.01 0.02 0.05 <＝0.005

LL <＝0.005 <＝0.005 0.01 0.01 0.01 0.02 0.0^.1

MM >100 >100 >100 >100 6.2 50 25

NN 0.39 0.1 0.2 0.39 0.39 0.39 0.78

OO 0.01 0.05 0.02 0.02 0.02 0.05 0.2

PP 0.2 0.2 0.2 0.2 0.1 0.39 0.39

QQ 25 50 25 12.5 6.2 6.2 >100

RR 0.1 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.78

SS 25 100 25 12.5 12.5 25 >100

TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

UU 0.78 3.1 3.1 3.1 0.78 1.56 3.1

VV 0.2 0.2 0.1 0.2 0.05 0.05 0.78

WW 4 4 4 4 2 2 8

XX 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.125

YY 0.06 0.03 0.03 0.06 0.03 0.03 0.125

ZZ >128 >128 >128 >128 >128 >64 >128

ZZA 2 0.5 2 2 2 2 1

表1，续

微生物实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例

代号 229 230 231 232 233 234 235

AA 0.2 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.2

BB 0.2 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.2

CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

DD 0.2 0.1 0.1 0.2 0.2 0.2 0.2

EE 0.2 0.1 0.1 0.2 0.2 0.2 0.2

FF 0.2 0.2 0.05 0.1 0.1 0.1 0.2

GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

HH 0.2 0.1 0.2 0.2 0.2 0.1 0.2

II 0.05 0.05 0.02 0.02 0.05 0.05 0.05

JJ <＝0.005 <＝0.005 0.02 0.02 0.02 <＝0.005 0.01

KK 0.02 <＝0.005 0.02 0.02 0.02 0.05 0.01

LL 0.01 <＝0.005 0.02 0.02 0.02 0.01 0.01

MM 50 >100 100 >100 100 100 25

NN 0.2 0.05 0.1 0.2 0.1 0.2 0.2

OO 0.02 0.05 0.02 0.02 0.02 0.01 0.05

PP 0.05 0.2 0.1 0.2 0.2 0.1 0.39

QQ >100 100 100 25 50 50 >100

RR 0.39 0.39 0.39 0.39 0.39 0.39 0.78

SS >100 >100 100 >100 50 50 >100

TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

UU 1.56 0.78 0.78 0.39 0.78 0.78 0.78

VV 0.2 0.05 0.05 0.05 0.05 0.1 3.1

WW 2 2 2 2 2 2 4

XX <＝0.004 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03

YY <＝0.004 0.015 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03

ZZ >128 128 >128 >128 64 >128 32

ZZA 0.125 0.25 0.5 0.5 0.25 0.25 0.5

表1，续

微生物实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例

代号 236 237 238 239 240 241 242

AA 0.2 0.39 0.2 6.2 3.1 3.1 0.2

BB 0.2 0.39 0.2 6.2 3.1 - -

CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

DD 0.2 0.39 0.39 6.2 6.2 6.2 0.2

EE 0.2 0.39 0.39 6.2 3.1 6.2 0.2

FF 0.2 0.39 0.39 6.2 3.1 6.2 0.2

GG 100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

HH 0.2 0.39 0.39 6.2 3.1 6.2 0.39

II 0.05 0.1 0.05 1.56 0.78 1.56 0.1

JJ 0.05 0.05 0.02 0.39 0.39 0.39 0.02

KK 0.05 0.05 0.02 0.39 0.39 1.56 0.05

LL 0.01 0.05 0.02 0.39 0.39 0.78 0.01

MM 25 >100 >100 >100 >100 >100 >100

NN 0.2 0.2 0.2 1.56 0.78 6.2 0.2

OO 0.05 0.05 0.05 0.39 0.39 0.78 0.05

PP 0.2 0.39 0.2 1.56 1.56 3.1 0.39

QQ 50 >100 100 >100 >100 >100 >100

RR 0.39 0.39 0.39 6.2 3.1 1.56 0.78

SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

UU 0.39 0.78 0.2 50 6.2 100 0.78

VV 0.2 0.39 0.1 3.1 1.56 6.2 0.39

WW 4 16 8 64 32 16 8

XX 0.03 0.03 0.03 0.25 0.25 0.5 0.03

YY 0.03 0.03 0.03 0.25 0.25 0.25 0.03

Z 32 >128 >64 >128 >128 >128 >128

ZZA 0 0.5 0.25 1 1 4 0.25

表1，续

微生物实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例

代号 243 244 245 246 247 248 249

AA 0.05 0.1 0.1 0.78 0.05 0.05 0.1

BB 0.05 0.2 0.2 0.78 0.05 0.05 0.1

CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

DD 0.05 0.2 0.2 0.78 0.05 0.05 0.2

EE 0.1 0.2 0.2 0.78 0.05 0.05 0.2

FF 0.05 0.1 0.2 0.78 0.05 0.02 0.1

GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

HH 0.1 0.2 0.1 0.78 0.05 0.05 0.1

II 0.02 0.05 0.05 0.2 0.02 0.02 0.05

JJ 0.02 0.01 0.05 0.1 <＝0.005 0.02 0.01

KK 0.02 <＝0.005 0.02 0.2 0.01 <＝0.005 0.02

LL 0.02 0.02 0.02 0.2 0.01 <＝0.005 0.02

MM 6.2 1.56 0.78 >100 0.39 0.39 100

NN 0.1 0.2 0.1 0.39 0.1 0.1 0.1

OO 0.02 0.02 0.05 0.2 0.01 0.02 0.01

PP 0.02 0.2 0.2 0.78 0.02 0.1 0.1

QQ 50 50 50 >100 25 50 100

RR 0.2 0.1 0.05 0.78 0.2 0.39 0.39

SS 50 25 25 >100 25 50 >100

TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

UU 0.39 0.78 0.78 50 0.39 0.39 0.39

VV 0.05 0.02 0.05 0.78 0.01 0.02 0.1

WW 4 2 2 16 1 1 4

XX 0.03 0.03 0.03 0.25 <＝0.004 0.03 0.03

YY 0.03 0.03 0.03 0.125 <＝0.004 0.03 0.03

ZZ 128 64 64 >128 4 4 >128

ZZA 0.25 0.5 0.5 0.5 0.25 0.25 0.25

表1，续

微生物实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例

代号 250 251 252 253 254 255 256

AA 0.2 0.1 0.1 0.05 0.1 0.1 0.05

BB 0.2 0.1 0.1 0.05 0.1 0.2 0.05

CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

DD 0.2 0.1 0.1 0.05 0.1 0.2 0.05

EE 0.2 0.1 0.1 0.1 0.1 0.2 0.05

FF 0.2 0.1 0.1 0.05 0.1 0.2 0.02

GG 100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

HH 0.2 0.1 0.1 0.05 0.1 0.1 0.1

II 0.05 0.1 0.05 0.05 0.02 0.05 0.02

JJ 0.01 0.02 0.02 0.02 <＝0.005 0.02 0.01

KK 0.01 0.05 0.02 0.02 0.01 0.02 0.02

LL 0.01 0.05 0.05 0.01 0.01 0.02 0.01

MM 6.2 6.2 3.1 0.78 0.78 50 25

NN 0.2 0.2 0.1 0.05 0.1 0.2 0.2

OO 0.1 0.02 0.02 0.01 0.02 0.05 0.01

PP 0.2 0.2 0.2 0.1 0.1 0.2 0.1

QQ 100 >100 >100 50 25 100 100

RR 0.39 1.56 0.78 0.2 0.2 0.2 0.2

SS >100 >100 >100 50 100 >100 >100

TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

UU 0.78 0.2 0.2 0.2 0.78 3.1 1.56

VV 0.1 0.05 0.05 0.02 0.01 0.05 0.05

WW 4 16 2 2 2 2

XX 0.03 0.125 0.03 0.015 <＝0.004 0.03 0.03

YY 0.03 0.25 0.03 0.03 <＝0.004 0.03 0.03

Z 16 >128 4 1 2 16 16

ZZA 0.5 1 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25

表1，续

微生物实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例

代号 257 258 259 260 261A 261B 262

AA 0.2 0.78 6.2 25 6.2 3.1 0.78

BB 0.2 0.39 6.2 25 6.2 3.1 0.78

CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

DD 0.2 0.78 12.5 25 12.5 6.2 0.78

EE 0.2 0.39 6.2 25 12.5 3.1 0.78

FF 0.2 0.78 6.2 25 12.5 3.1 0.78

GG >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

HH 0.2 0.78 6.2 25 6.2 6.2 0.78

II 0.1 0.39 0.78 3.1 1.56 0.78 0.39

JJ 0.01 0.05 0.39 0.78 0.39 0.39 <＝0.005

KK 0.05 0.1 0.78 0.78 0.39 0.39 0.05

LL 0.01 0.05 0.39 0.78 0.39 0.39 0.1

MM 100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

NN 0.2 0.2 1.56 12.5 1.56 0.78 0.78

OO 0.05 0.1 0.78 1.56 0.78 0.39 0.1

PP 0.2 0.39 1.56 3.1 3.1 1.56 0.39

QQ >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

RR 0.78 0.78 1.56 6.2 6.2 6.2 1.56

SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

UU 0.39 12.5 12.5 >100 25 25 6.2

VV 0.2 0.39 3.1 50 6.2 6.2 0.39

WW 8 32 128 64 64 32 16

XX 0.125 0.03 1 2 1 0.5 0.03

YY 0.125 0.03 1 1 1 0.5 0.03

ZZ 128> 128 >128 >64 >128 >128 >128

ZZA 0.5 0.125 4 16 2 1 0.5

表1，续

微生物实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例

代号 263 264 265 266 267 268 269

AA 0.1 0.01 0.1 0.2 0.05 0.39 -

BB 0.1 0.01 0.1 0.2 0.05 0.39 -

CC >100 >100 50 >100 >100 25 -

DD 0.1 0.01 0.1 0.2 0.05 0.39 -

EE 0.1 0.01 0.1 0.2 0.05 0.39 -

FF 0.05 0.01 0.1 0.2 0.05 0.39 -

GG >100 >100 25 >100 >100 25 -

HH 0.1 0.05 0.1 0.2 0.05 0.39 -

II 0.02 0.01 0.05 0.1 0.05 0.2 -

JJ 0.01 <＝0.005 <＝0.005 0.01 <＝0.005 0.1 -

KK 0.02 0.01 <＝0.005 0.01 <＝0.005 0.1 -

LL 0.02 0.01 0.01 0.01 <＝0.005 0.1 -

MM 50 3.1 6.2 6.2 1.56 25 -

NN 0.2 0.2 0.1 0.2 0.1 0.39 -

OO 0.02 <＝0.005 0.01 0.02 <＝0.005 0.1 -

PP 0.2 0.1 0.05 0.2 0.05 0.39 -

QQ >100 100> 100 >100 25 >100 -

RR 0.78 0.1 0.78 0.78 0.2 3.1 -

SS >100 100> 100 >100 25 >100 -

TT >100 >100 50 >100 >100 >100 -

UU 0.78 0.78 0.2 0.39 0.39 0.39 -

VV 0.2 0.01 0.2 0.1 0.02 0.39 -

WW 4 2 4 4 2 16

XX 0.015 0.03 0.015 0.06 0.03 0.125 0.06

YY 0.015 0.015 0.015 0.03 0.03 0.125 0.06

ZZ >128 >128 32 2 8 8 2

ZZA 0.25 0.5 0.25 0.25 0.25 1 0.5

表1，续

微生物实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例

代号 270 271 272 273 274 275 276

AA 0.1 0.39 0.2 0.2 0.1 0.2 0.39

BB 0.1 0.78 0.1 0.2 0.1 0.2 0.78

CC >100 >100 100 >100 >100 >100 50

DD 0.1 0.39 0.2 0.2 0.1 0.2 0.39

EE 0.2 0.78 0.2 0.2 0.1 0.2 0.78

FF 0.1 0.39 0.1 0.2 0.05 0.2 0.78

GG >100 100 50 >100 >100 >100 25

HH 0.1 0.39 0.2 0.2 0.1 0.2 0.78

II 0.05 0.39 0.05 0.1 0.05 0.1 0.2

JJ 0.05 0.1 0.02 0.02 0.01 0.01 0.02

KK 0.05 0.2 0.02 0.02 0.01 0.05 0.1

LL 0.05 0.1 0.05 0.05 0.01 0.02 0.02

MM 3.1 6.2 3.1 12.5 6.2 12.5 25

NN 0.2 0.39 0.2 0.39 0.1 0.2 0.39

OO 0.02 0.2 0.05 0.05 0.01 0.02 0.1

PP 0.2 0.78 0.2 0.39 0.1 0.2 0.39

QQ 50 >100 >100 >100 >100 >100 >100

RR 0.39 3.1 0.78 0.78 0.2 0.78 6.2

SS 50 >100 >100 >100 >100 >100 >100

TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 100

UU 0.39 1.56 0.2 0.78 0.78 0.39 0.78

VV 0.1 0.78 0.2 0.39 0.05 0.2 1.56

WW 16 64 32 8 4 8 8

XX 0.03 0.25 0.03 0.03 <＝0.004 0.03 0.125

YY 0.03 0.25 0.03 0.03 <＝0.004 0.03 0.125

ZZ 2 8 16 16 8 4 16

ZZA 0.25 1 0.25 0.5 0.25 0.5 0.5

表1，续

微生物实施例实施例实施例实施例实施例实施例实施例

代号 277 278 279 280 281 282 283

AA 1.56 0.05 0.39 0.39 0.78 0.2 0.1

BB 1.56 0.05 0.39 0.39 0.78 0.1 0.1

CC >100 >100 50 50 >100 100 100

DD 1.56 0.05 0.78 0.39 0.78 0.2 0.1

EE 1.56 0.05 0.39 0.39 0.78 0.2 0.1

FF 1.56 0.05 0.39 0.39 0.78 0.1 0.1

GG >100 >100 50 25 >100 100 50

HH 1.56 0.1 0.39 0.39 0.78 0.2 0.2

II 0.78 0.05 0.2 0.2 0.39 0.05 0.05

JJ 0.39 0.01 0.05 0.05 0.05 0.01 0.01

KK 0.2 0.01 0.02 0.05 0.1 <＝0.005 0.02

LL 0.2 <＝0.005 - 0.1 0.1 <＝0.005 <＝0.005

MM 50 1.56 25 12.5 50 25 3.1

NN 1.56 0.2 0.39 0.39 0.39 0.1 0.2

OO 0.39 0.01 0.05 0.1 0.2 0.05 0.01

PP 3.1 0.1 0.39 0.78 0.78 0.2 0.2

QQ >100 25 >100 >100 >100 >100 >100

RR 6.2 0.39 1.56 1.56 3.1 0.78 0.78

SS >100 12.5 >100 >100 >100 >100 >100

TT >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100

UU 3.1 0.78 0.78 3.1 3.1 1.56 0.39

VV 3.1 0.02 0.78 6.2 3.1 0.2 0.2

WW >128 4 8 8 32 8 2

XX 0.5 0.03 0.03 0.06 0.25 0.03 <＝0.004

YY 0.5 0.03 0.03 0.06 0.25 0.03 <＝0.004

ZZ 32 128 32 16 64 16 4

ZZA 4 0.5 0.5 1 1 0.25 0.125

表1，续

微生物实施例实施例实施例实施例实施例实施例

代号 284 285 286 287 288 289

AA 0.2 3.1 6.2 0.1 0.1 0.2

BB 0.2 3.1 6.2 0.1 0.2 0.2

CC 50 >100 >100 >100 >100 >100

DD 0.2 3.1 6.2 0.1 0.39 0.2

EE 0.2 3.1 6.2 0.1 0.39 0.2

FF 0.2 3.1 6.2 0.02 0.39 0.2

GG 50 >100 >100 >100 100 >100

HH 0.2 3.1 6.2 0.1 0.39 0.2

II 0.05 0.39 1.56 0.05 0.39 0.2

JJ .0.02 0.2 0.39 0.02 0.01 0.02

KK 0.02 0.2 0.2 0.02 0.02 0.1

LL <＝0.005 0.05 0.78 0.02 0.1 0.1

MM 25 100 100 3.1 12.5 >100

NN 0.2 0.78 1.56 0.1 0.39 0.39

OO 0.05 0.39 1.56 0.02 0.02 0.05

PP 0.2 0.39 3.1 0.2 0.39 0.39

QQ >100 >100 >100 50 >100 >100

RR 1.56 12.5 12.5 0.39 3.1 3.1

SS >100 >100 >100 >100 >100 >100

TT 50 >100 >100 >100 >100 >100

UU 0.2 6.2 25 0.39 0.39 1.56

VV 0.78 1.56 12.5 0.05 0.39 0.39

WW 4 >128 128 2 8 64

XX 0.03 0.25 1 0.03 0.125 0.25

YY 0.03 0.25 0.5 0.03 0.125 0.25

ZZ 32 64 64 4 16 >128

ZZA 0.25 1 2 0.5 1 1

表1，续

微生物实施例实施例实施例实施例

code 290 291 292 293

AA 0.1 0.05 0.1 0.39

BB 0.1 0.05 0.1 0.39

CC 50 >100 >100 >100

DD 0.1 0.05 0.1 0.39

EE 0.1 0.05 0.1 0.39

FF 0.1 0.05 0.1 0.39

GG 25 >100 >100 >100

HH 0.1 0.05 0.05 0.39

II 0.05 0.02 0.02 0.1

JJ <＝0.005 <＝0.005 <＝0.005 0.02

KK <＝0.005 <＝0.005 0.02 0.05

LL 0.01 <＝0.005 0.01 0.02

MM 6.2 3.1 12.5 >100

NN 0.1 0.1 0.05 0.78

OO 0.01 <＝0.005 0.02 0.05

PP 0.05 0.05 0.1 0.2

QQ >100 25 50 >100

RR 0.78 0.1 0.2 0.78

SS >100 50 100 >100

TT 50 >100 >100 >100

UU 0.2 0.39 0.78 12.5

VV 0.2 0.01 0.02 0.78

WW 4 2 2 16

XX 0.015 <＝0.004 0.03 0.03

YY 0.015 <＝0.004 0.03 0.03

Z 32 1 16 >128

ZZA 0.25 0.125 0.25 0.5

药用组合物

本发明的药用组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的治疗有效量的本发明的化合物。在此所用术语“药学上可接受的载体”指非毒性的惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包胶囊化材料或任何类型的制剂辅料。可以用作药学上可接受的载体物质的部分实例为糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂例如可可脂和栓剂用蜡；油例如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和豆油；二元醇类例如丙二醇；酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；Ringer氏液；乙醇和磷酸盐缓中溶液，以及根据配制者的判断，其它非毒性可配伍的润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳族剂、防腐剂和抗氧剂也可以存在于本发明的组合物中。本发明的药用组合物可以通过下列途径给予人和其它动物：经口、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉末、软膏剂或滴剂形式)、向颊、或口或鼻内喷雾。

口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，该液体剂型可以含有通常用于本领域的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物也可以含有辅助剂例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳族剂。

根据已知的技术，用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂可以配制注射制剂例如无菌注射水溶液或含油的悬浮液。无菌注射制剂也可以为在非毒性、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、悬浮液或乳液，例如1，3-丁二醇溶液。可以使用的可接受的溶媒和溶剂为水、Ringer氏液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油一般可以用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用温和的固定油，包括合成的单或二甘油酯。此外，脂肪酸例如油酸可以用于制备注射液。

可以对注射制剂进行灭菌，例如通过滤菌膜过滤或通过将灭菌剂加入无菌固体组合物形式中，在使用前将该组合物溶于或分散于无菌水或其它无菌注射介质中。

为延长药物的作用，常常需要减缓皮下或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形物质液体悬浮液来完成。那么该药物的吸收速率将取决于其溶解的速率，而溶解的速率又取决于结晶大小和晶形。或者，可以通过将药物溶于或悬浮于油溶媒中完成胃肠外给药形式的延缓吸收。通过形成药物在生物可降解聚合物例如聚交酯-聚乙交酯中形成微囊基块制备注射植入剂。根据药物与聚合物之比和使用的具体聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。通过将药物包于与人体组织相容的脂质体或微乳中也可以制备包埋注射制剂。

供直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，将本发明的化合物与适当的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合可制备该栓剂，所述赋形剂或载体在室温为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道内可以融化并释放活性化合物。

口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸内或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)湿润剂例如甘油，d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、部分硅酸盐和碳酸钠，e)溶液延缓剂例如石蜡，f)吸收加速剂例如季铵化合物，g)润湿剂例如十六醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸附剂例如高岭土和膨润土，i)润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物混合。若为胶囊剂、片剂和丸剂时，这些剂型也可以包含缓中剂。

相同类型的固体组合物也可以用作使用该赋形剂例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。

片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以制备成带有包衣和壳，例如肠包衣和制剂领域熟知的其它包衣。它们任选含有遮光剂，并且也可以为仅或优先在某部分肠道、任选以缓释方式释放活性组分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。

该活性组合物也可以为用一种或多种上述赋形剂微包囊的形式。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以制备成带有包衣和壳，例如肠包衣、控释包衣和制剂领域熟知的其它包衣。在此类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。此类剂型也可以含有(如在正常操作中)惰性稀释剂之外的其它物质，例如片剂润滑剂和其它的片剂辅助剂例如硬脂酸镁和微晶纤维素。若为胶囊剂、片剂和丸剂时，这些剂型也可以包含缓中剂。它们可任选含有遮光剂，并且也可以为仅或优先在某部分肠道、任选以缓释方式释放活性组分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。

本发明化合物的局部或透皮给药的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、胶凝剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下，将活性组分与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或缓冲剂(如需要)混合。眼科制剂、滴耳剂、滴眼剂(eyd ns)也可以包括在本发明范围内。

除本发明的活性化合物外，软膏剂、糊剂、霜剂和胶凝剂可以含有赋形剂例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或它们的混合物。

除本发明的活性化合物外，粉剂和喷雾剂可以含有赋形剂例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规的抛射剂例如氯氟烃。

透皮贴剂另外具有控制化合物向人体释放的优点。将化合物溶于或分散于适当的介质中可以制备此类剂型。也可以使用吸收增强剂增加化合物对皮肤的通透量。通过提供控制速率的膜或通过将该化合物分散于聚合物基质或凝胶中可以控制速率。

根据本发明的治疗方法，通过以获得所需效果必需的量和时间给予患者治疗有效量的本发明的化合物治疗或预防患者如人或低级哺乳动物细菌感染。所谓本发明化合物的“治疗有效量”指以适用于治疗的合理的利/害之比治疗细菌感染的足量的该化合物。然而，可以理解本发明化合物和组合物的总日用量由主治医生根据全面医疗判断决定。对于任何特定患者的特定的治疗有效剂量水平取决于多种因素，包括治疗的疾病和疾病的严重程度；使用的具体化合物的活性；使用的特定的组合物；患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和使用特定化合物的排泄率；治疗的持续时间；与所用特定化合物联合或同时使用的药物以及医疗领域熟知的因素。

以单剂量或分剂量给予人或其它哺乳动物的本发明化合物的总日剂量为如0.01-50mg/kg体重或更通常为0.1-25mg/kg体重。单剂量组合物可以含有此量或多个亚剂量以组成日剂量。一般而言，根据本发明的治疗方案包括每天以单剂量或多剂量给予需要此治疗的患者约10mg至约2000mg的本发明的化合物。

缩写

在描述下列流程和实施例中使用的缩写为：AIBN代表偶氮双异丁腈；Bu₃SnH代表三丁基氢化锡；CDI代表羰基二咪唑；DBU代表1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DEAD代表偶氮二甲酸二乙酯；DMF代表二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲基亚砜；DPPA代表二苯基磷酰基叠氮化物；Et₃N代表三乙胺；EtOAc代表乙酸乙酯；Et₂O代表乙醚；EtOH代表乙醇；HOAc代表乙酸；MeOH代表甲醇；NaN(TMS)₂代表双(三甲基硅烷基)氨化钠；NMMO代表N-甲基吗啉N-氧化物；TEA代表三乙胺；THF代表四氢呋喃；TPP代表三苯膦。

合成方法

结合下列合成流程I-VI(见流程描述后，说明制备本发明化合物的方法)可以更好地理解本发明的化合物和方法。根据下述的代表性方法可以制备本发明的化合物。除下面特别指明外，基团A、B、D、E、W、X、Y、Z、R^a、R^b、R^c和R^d与上述定义相同。

流程Ia和Ib所示由红霉素A制备本发明的式VIII化合物。保护的红霉素A的制备见述于美国专利：US 4,990,602、US 4,331,803和US 4,670,549(在此引入作参考)。也引入作参考的为欧洲专利申请EP 260,938。一般而言，将化合物1的C-9-羰基保护为肟(V为＝N-O-R³或＝N-O-C(R⁸)(R⁹)-O-R³，其中R³与上述定义相同，R⁸和R⁹各独立选自：(a)氢，(b)未取代的C₁-C₁₂-烷基，(c)由芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，和(d)由取代的芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，或R⁹和R¹⁰与它们所连接的碳原子一起形成C₃-C₁₂-环烷基环)。特别优先的羰基保护基V为O-(1-异丙氧基环己基)肟。

通过与适当的羟基保护基，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis(第2版，John Wiley & Son，Inc.，1991，在此引入作参考)所述的那些保护基反应来保护化合物2的2’-和4”-羟基。羟基保护基包括例如在非质子传递溶剂中的乙酸酐、苯甲酸酐、氯代甲酸苄酯、六甲基硅氮烷或三烷基硅烷基氯。非质子传递溶剂的实例为二氯甲烷、氯仿、DMF、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二乙基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基膦酰胺、它们的混合物或这些溶剂之一与醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯和丙酮等的混合物。非质子传递溶剂对所述反应无不利影响，优选二氯甲烷、氯仿、DMF、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮或它们的混合物。对化合物2的2’-和4”-羟基的保护可以顺序或同时完成，得到化合物3，其中R^p为羟基保护基。优选羟基保护基R^p为三甲基硅烷基。

然后，在碱存在下通过与烷基化剂反应使化合物3的6-羟基烷基化得到化合物4。烷基化剂包括烷基氯、烷基溴、烷基碘或磺酸烷基酯。烷基化剂的特定实例包括烯丙基溴、炔丙基溴、苄基溴、2-氟代乙基溴、4-硝基苄基溴、4-氯代苄基溴、4-甲氧基苄基溴、α-溴代-对甲苯腈、肉桂酰溴、4-溴代丁烯酸甲酯、丁烯基溴、1-溴代-2-戊烯、3-溴代-1-丙烯基苯基砜、3-溴代-1-三甲基硅烷基-1-丙炔、3-溴代-2-辛炔、1-溴代-2-丁炔、2-吡啶甲基氯、3-吡啶甲基氯、4-吡啶甲基氯、4-溴代甲基喹啉、溴代乙腈、表氯醇、溴氟代甲烷、溴代硝基甲烷、溴代乙酸甲酯、甲氧基甲基氯、溴代乙酰胺、2-溴代苯乙酮、1-溴代-2-丁酮、溴氯代甲烷、溴代甲基苯基砜、1，3-二溴代-1-丙烯等。烷基磺酸酯的实例为：O-甲苯磺酸烯丙酯、3-苯基丙基-O-三氟甲磺酸酯和正丁基-O-甲磺酸酯等。使用的溶剂的实例为非质子传递溶剂例如二甲基亚砜、二乙基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺和它们的混合物或这些溶剂之一与醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯和丙酮等的混合物。可以使用的碱的实例包括氢氧化钾、氢氧化铯、四烷基氢氧化铵、氢化钠、氢化钾、异丙醇钾、叔丁醇钾、异丁醇钾等。

然后，可以根据文献例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis(第2版，John Wiley & Son，Inc.，1991，在此引入作参考)中所述方法进行所述2’-和4”-羟基的去保护。2’-和4”-羟基去保护使用的条件通常导致X转化为＝N-OH(例如，在乙腈和水中用乙酸产生2’-和4”-羟基的去保护，并使X由＝N-O-R³或＝N-O-C(R⁸)(R⁹)-O-R³(其中R³、R⁸和R⁹与上述定义相同)转化为＝N-OH)。如果不是这种情况，则转化在单独的步骤进行。

去肟化反应可以根据文献例如Greene(op.cit.)和其他人所述方法进行。去肟化剂的实例为无机硫氧化物，例如亚硫酸氢钠、焦硫酸钠、硫代硫酸钠、硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、连二硫酸钠、硫代硫酸钾和焦亚硫酸钾等。使用的溶剂的实例为质子溶剂，例如水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、三甲基硅烷醇或它们的一种或多种的混合物。去肟化反应可以在有机酸例如甲酸、乙酸和三氟乙酸的存在下更方便地进行。使用的酸的量为使用的混合物5的量的约1-约10当量。在优选的实施方案中，去肟化反应用有机酸例如甲酸在乙醇和水中进行，得到所需产物6。

流程1b所述为将6-取代的红霉素衍生物转化为6-取代的酮基内酯。通过温和的酸水溶液水解或酶解去除大环内酯6的克拉定糖部分得到化合物7。代表性酸包括稀盐酸、硫酸、高氯酸、氯代乙酸、二氯代乙酸或三氟乙酸。该反应的适当的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等。反应时间一般为0.5-24小时。反应温度优选-10℃至35℃。用适当的羟基保护基例如乙酸酐、苯甲酸酐、氯代甲酸苄酯或三甲基硅烷基氯，在上述定义的非质子传递溶剂优选二氯甲烷、氯仿、DMF、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮或它们的混合物中对化合物7的2’-羟基进行保护。特别优选的保护基R^p为苯甲酸酯。可以将去除克拉定糖和保护羟基步骤的顺序反过来而不影响反应的产率。

用改进的Swern氧化方法将化合物8的3-羟基氧化为酮9。适当的氧化剂为N-氯代琥珀酰亚胺-二甲硫和碳二亚胺-二甲基亚砜。在一般的实例中，于-10至25℃，将化合物8加至在氯代溶剂例如二氯甲烷中的预先形成的N-氯代琥珀酰亚胺和二甲硫复合物中。搅拌0.5-4小时后，加入叔胺例如三乙胺或Hunig氏碱得到相应的酮。然后根据标准方法去除化合物9的2’羟基保护基得到所需酮基内酯VIII。当R^p为酯例如乙酸酯或苯甲酸酯时，可通过用甲醇或乙醇处理使该化合物去保护。当R^p为三烷基硅烷基时，在THF或乙腈中用氟化物处理使该化合物去保护。

然后，通过使其中X为O的化合物VIII与羟胺盐酸盐在碱存在下反应，或根据US专利5,274,085所述在酸存在下与羟胺反应形成其中R¹为H的化合物来制备肟衍生物。与取代的羟胺R¹ONH₂反应导致其中R¹不是H的化合物的形成。或者，根据上述通过最初形成未取代的肟，接着与R¹X’(其中X’为适当的离去基团例如卤素)反应可以制备其中R¹不是H的化合物。

流程1c和4所示为本发明式(IX)化合物的制备，其中L为CO，T为-NH-或-N(W-R^d)-。根据流程1c，参照上述方法首先用适当的羟基保护基保护6-O-取代的化合物6得到化合物6A。然后用六甲基二硅叠氮化钠和羰基二咪唑处理化合物6A得到化合物6B。具体地讲，用氨水溶液处理化合物6B导致形成环状氨基甲酸酯6C，其中R^e为H。同样，使化合物6b与式H₂N-W-R^d的氨基化合物反应导致形成环状氨基甲酸酯，其中R^e为-W-R^d。

可以用另外的方法制备式(IX)化合物，其中L为CO，T为-N(W-R^d)-。例如，用具有式R^d-卤素(其中R^d与前述定义相同)的烷基化剂处理化合物6C，其中R^e为H得到化合物6C，其中R^e为W-R^d，W不存在，R^d与前述定义相同。

化合物6B与式H₂N-NH-R^d的肼化合物反应导致形成环状氨基甲酸酯得到化合物6C，其中R^e为W-R^d，W为-NH-，R^d与前述定义相同。当未取代的肼为所述试剂时，最后的产物为化合物6C，其中R^e为-N(W-R^d)-，其中(W-R^d)为(NH₂)。

用具有式R^d-卤素(其中R^d与前述定义相同)的烷基化剂处理化合物6C，其中R^e为-N(W-R^d)-，其中(W-R^d)为(NH₂)得到化合物6C，其中R^e为W-R^d，W为-NH-，R^d与前述定义相同。

用选自R^d-C(CO)-卤素或(R^d-C(CO)-O)₂的酰化剂处理化合物6C得到化合物6C，其中R^e为W为-NH-CO，R^d与前述定义相同。

用醛R^d-CHO(R^d与前述定义相同)处理化合物6C，其中R^e为-N(W-R^d)-，其中(W-R^d)为(NH₂)得到化合物6C，其中W为-N＝CH-，R^d与前述定义相同。

用式R^d-卤素(R^d与前述定义相同)的烷基化剂处理式(IX)化合物，其中L为CO，T为-N(W-R^d)-((W-R^d)为(NH₂))得到式(IX)化合物，其中L为CO，T为-N(W-R^d)-，W不存在，R^d与前述定义相同。

化合物6B与式H₂N-O-R^d的羟胺化合物反应导致环状氨基甲酸酯的形成，其中R^e为-O-R^d。

根据前述方法进行酸水解去除克拉定糖部分得到化合物6D，其中Z’为H。然后根据流程1b所述的转化化合物8为酮9的改进的Swern氧化方法将化合物6D氧化为6E。

根据上述方法将其2’-羟基去保护得到所需酮内酯IX。

根据流程1d所示的另外的方法，将化合物2A(为红霉素A的9-肟化合物)根据前述方法用稀无机或有机酸进行酸水解去除克拉定糖部分，得到化合物7A。然后通过与适当取代的肟保护试剂反应，将肟化合物7A转化为保护的肟化合物7B，其中V为＝N-O-R¹(示出)或＝N-O-C(R⁵)(R⁶)-O-R¹，其中R¹、R⁵和R⁶与上述定义相同。接着根据前述方法，优选用三甲基硅烷基保护基保护化合物7B的3和2’-羟基，得到化合物7C。然后根据流程1a所述进行化合物7C的烷基化得到化合物7D，首先根据流程1a所述方法将化合物7D去肟化，然后根据流程1c中由化合物6A制备化合物6C所述方法，将去肟化的产物转化为化合物7E。接着根据前述方法将化合物7E去保护并氧化为式IX的3-酮内酯衍生物，其中X为O，L为CO，T为-NH-或-N(W-R^d)-。

流程1a

流程1b

流程1c

流程1d

流程2所示本发明的式(IX)化合物(其中L为CO，T为O)和式VI化合物的制备方法。在流程2中，制备方法根据Baker等在J.Org.Chem.，1988，53，2340(在此引入作参考)中所述方法。具体地讲，通过与羰基二咪唑和六甲基二硅叠氮化钠反应，将2’保护的酮内酯衍生物9(根据上述流程1制备)转化为环状碳酸酯10。根据上述方法去保护得到化合物IX，其中L为CO，T为0。

通过与氢化钠或氢化锂和光气、二光气或三光气在无水条件下反应，接着经水溶液处理(碱水溶液催化的脱羧反应)，由化合物9制备式VI化合物。或者，通过在吡啶中与甲磺酸酐反应将化合物9转化为其相应的甲磺酸酯。然后通过用胺碱例如DBU或二甲基氨基吡啶在丙酮或乙腈中处理，将该甲磺酸酯转化为化合物11。根据上述方法去除2’保护基得到化合物VI。

通过在溶剂例如苯或乙腈中，用胺碱例如1，8-二氮杂双环[5.5.0]十一碳-7-烯(DBU)或4-二甲基氨基吡啶(DMAP)处理，或者通过在四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中与氢化钠或氢化锂反应得到化合物11，然后根据上述方法去保护得到所需化合物也可以由化合物10制备式VI化合物。

如流程3a和3b所示可以制备式VII化合物。根据流程3a，通过在适当的非质子传递溶剂中，于约0℃至室温下与羰基二咪唑和碱金属氢化物碱例如氢化钠、氢化锂或氢化钾反应，可以将酮内酯11(根据流程2制备)转化为化合物12。在类似的条件下，通过使二醇9或环状碳酸酯10(根据上述流程2制备)与羰基二咪唑和氢化钠或氢化锂反应也可以制备化合物12。然后使化合物12与具有上述定义的取代基A、B、C、D和E的二胺13在适当的溶剂例如乙腈水溶液、DMF或DMF水溶液中反应得到双环化合物14。随后在适当的有机溶剂例如乙醇或丙醇中，通过用稀酸例如乙酸或HCl处理使化合物14环化，并根据上述方法去保护得到三环酮内酯VII。或者，在环化前，用流程1所述方法可去除双环酮内酯14的2’-保护基。接着通过用选自在钯催化剂存在下的氢、在适当有机溶剂中的烷基硼氢化物和氢化铝锂的还原剂处理，可将式IV或VII化合物还原为式IV-A化合物。

流程3b说明式VII化合物的另外的制备方法。在适当的溶剂体系如乙腈水溶液、DMF或DMF水溶液中，在0-70℃下，使原料12与β-氨基醇15(Y＝OH)反应得到化合物16，根据Mitsunobu反应，在四氢呋喃中用三苯膦和二苯基磷酰基叠氮化物和DEAD将化合物16转化为叠氮化物。或者，通过在非质子传递溶剂中，用磺酰氯、烷基或芳基磺酸酐或三氟甲磺酸酐处理使化合物16的羟基活化。接着在非质子传递溶剂中，通过与叠氮化锂或叠氮化钠反应将活化的羟基转化为相应的叠氮化物。然后根据上述方法将其2’-保护基去除，从而将所述叠氮化物还原为胺17。适当的还原剂为这些反应的适当溶剂(如本领域熟知)中的三苯膦-水、氢-催化剂、硼氢化钠或二烷基氢化铝。然后根据上述流程3a所示使化合物17环化。

根据流程4所示制备式IX化合物，其中L为CO，T为NH或N-W-R^d。该制备方法根据Baker等在J.Org.Chem.，1988，53，2340(在此引入作参考)中所述方法。具体地讲，用氨水溶液处理化合物12(根据上述流程3制备)得到环状氨基甲酸酯18，其中R^e为H。同样，使化合物12与式H₂N-W-R^d的氨基化合物反应得到环状氨基甲酸酯，其中R^e为-W-R^d。

根据上述方法使2’-羟基去保护得到所需的酮内酯IX。具体地讲，用氨水溶液处理化合物6B得到环状氨基甲酸酯6C，其中R^e为H。同样，使化合物6B与式H₂N-W-R^d的氨基化合物反应形成环状氨基甲酸酯，其中R^e为-W-R^d。

流程2

流程3a

流程3b

流程4

所需的6-O-取代的化合物可以根据上述方法直接制备，或者通过对最初制备的6-O-取代的化合物进行化学修饰获得。对6-位进行进一步修饰的代表性实例如流程5所示。例如，可以进一步衍生化合物20，其中R为6-O-CH₂-CH＝CH₂，M’代表大环内酯环系。将烯丙基化合物的双键(a)催化还原得到6-O-丙基化合物27；(b)用四氧化锇处理得到2，3-二羟基丙基化合物31，将其官能化例如在每个氧原子上用酰化剂像酰卤或酸酐酯化得到化合物32；(c)在非质子传递溶剂中，用间-氯过氧苯甲酸氧化得到环氧甲基化合物29，然后用亲核化合物例如胺或含氮杂芳基化合物使其开环得到具有含氮侧链的化合物30；(d)在Henry于“Palladium Catalyzed Oxidation of Hydrocarbons”(Reidel Publishing Co.，Cordrecht，Holland(1980))中所述的Wacker条件下进行氧化得到6-O-CH₂-C(O)-CH₃化合物28；并(e)臭氧化得到醛21，然后将其(1)通过分别与H₂NOR³或H₂NOH反应转化为肟22和24，或(2)还原氨化，例如在硼氢化物还原剂存在下用适当的胺，或者形成亚胺、接着催化还原得到胺23。在非质子传递溶剂中、在CuCl存在下，使肟24与二异丙基碳二亚胺反应得到腈25。在Heck条件(Pd(II)或Pd(O)、膦和胺或无机碱，见Organic Reactions，1982，27，345-390)下，使化合物20与芳基卤反应得到化合物26。还原化合物26的双键，例如用氢气和钯炭得到化合物33。

流程6所示为制备式XI化合物(其中L为CO，T为-NH-或-N(W-R^d)及R为取代的链烯基)的另外的方法。通过去除克拉定糖并根据前述流程所述方法氧化3-羟基，将6-O-烯丙基红霉素化合物33转化为式XI化合物，其中L为CO，T为-NH-或-N(W-R^d)-，R为烯丙基。接着在Heck条件(Pd(II)或Pd(O)、膦和胺或无机碱，见OrganicReactions，1982，27，345-390)下，使式XI化合物(其中L为CO，T为-NH-或-N(W-R^d)，R为烯丙基)与具有式R^**-卤素(其中R^**为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基)的化合物反应，得到式XI所需产物，其中L为CO，T为N(R^d)，R为取代的链烯基。

或者，在Heck条件(Pd(II)或Pd(O)、膦和胺或无机碱，如上所述)下，通过与芳基卤、取代的芳基卤、杂芳基卤或取代的杂芳基卤反应，将化合物33转化为式34的6-O-(取代的链烯基)化合物。然后根据前述流程所述方法，去除克拉定糖并氧化3-羟基，从而将化合物34转化为式XI的所需产物，其中L为CO，T为-NH-或-N(W-R^d)，R为取代的链烯基。

流程5

流程6

流程7所示为对6-位进一步修饰的另外的代表性实例。通过对最初制备的6-O-炔丙基化合物的化学修饰可制备所需的6-O-取代的化合物。例如，将其中R为6-O-CH₂C≡CH，M’代表大环内酯环系的化合物35进一步衍生化。在Pd(三苯膦)₂Cl₂和CuI以及有机胺例如三乙胺存在下，可以用芳基卤、取代的芳基卤、杂芳基卤或取代的杂芳基卤处理炔化合物35的三键得到化合物36。也可以于非质子传递溶剂中，于0℃至室温下，用硼酸衍生物HB(OR^zz)(其中R^zz为H或C₁-C₁₀-烷基)处理化合物35得到化合物37，然后在Suzuki反应条件下将其用Pd(三苯膦)₄、芳基卤、取代的芳基卤、杂芳基卤或取代的杂芳基卤处理得到化合物38。也可以用N-卤代琥珀酰亚胺在乙酸中处理化合物35得到化合物39。还可以用取代的链烯基卤例如Ar-CH＝CH-卤素(其中Ar为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基)在Pd(三苯膦)₂Cl₂和CuI以及有机胺例如三乙胺存在下处理化合物35得到适当取代的化合物41。而且，在5％Pd/BaSO₄和喹啉存在下，在乙醇中、于常压下，催化氢化可以选择性地将化合物36还原为相应的顺式-烯烃化合物40(Rao等，J.Org.Chem.，(1986)，51：4158-4159)。

流程8描述制备式XI化合物(其中L为CO，T为-NH-或-N(W-R^d)，R为取代的链炔基)的另外的方法。根据前述流程所示方法，通过去除克拉定糖并氧化3-羟基可以将6-O-炔丙基红霉素化合物42转化为式XI化合物，其中L为CO，T为-N(R^d)，R为炔丙基。接着在Pd(三苯膦)₂Cl₂和CuI以及有机胺例如三乙胺存在下，使式XI化合物(其中L为CO，T为N(R^d)，R为炔丙基)与具有式R^**-卤素(其中R^**为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基)的化合物反应，得到式XI的所需产物，其中L为CO，T为-NH-或-N(W-R^d)，R为取代的链炔基。

通过在上述Pd(三苯膦)₂Cl₂和CuI以及有机胺例如三乙胺存在下，与具有式R^**-卤素(其中R^**为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基)的化合物反应，将化合物42转化为式43的6-O-(取代的链炔基)化合物。然后根据前述流程所示方法去除克拉定糖并氧化3-羟基，将化合物43转化为式XI的所需产物，其中L为CO，T为-NH-或N(W-R^d)-，R为取代的炔基。

流程7

流程8

参照下列给出的用于说明而非用于限制本发明范围的实施例可以更好地理解前面所述的内容。

实施例1

式(VIII)化合物：X为O，R为烯丙基

步骤1a：流程1a的化合物4；V为N-O-(1-异丙氧基环己基)，R为烯丙基，R^p为三甲基硅烷基

向0℃的2’，4”-双-O-三甲基硅烷基红霉素A 9-[O-(1-异丙氧基环己基)肟(1.032g，1.0mmol)(根据美国专利4,990,602方法制备)的5ml DMSO和5ml THF溶液中加入新蒸馏的烯丙基溴(0.73ml，2.00mmol)。约5分钟后，用4小时滴加叔丁醇钾(1M 2.0ml，2.0ml)的5ml DMSO和5ml THF中的溶液。将该反应混合物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。真空浓缩有机相，得到为白色泡沫状物的所需化合物(1.062g)。

步骤1b：流程1a的化合物5；V为NOH，R为烯丙基

于室温下，向步骤1a产生的化合物(1.7g)的17ml乙腈和8.5ml水溶液中加入9ml乙酸。于室温下数小时后，用200ml甲苯稀释该反应混合物，真空浓缩。发现获得的残留物含有未反应的原料，因此再加入乙腈(5ml)、水(70ml)和HOAc(2ml)。2小时后，再加入1ml份HOAc。约3小时后，将该反应混合物置于冰箱过夜。使该反应混合物温热至室温，用200ml甲苯稀释并真空浓缩。将残留物用甲苯洗涤两次并干燥至恒重(1.524g)。

步骤1c：流程1a的化合物6；R为烯丙基

将步骤1b产生的化合物(1.225g)在16ml 1:1的乙醇-水中用亚硫酸氢钠(700mg)和甲酸(141μl)处理，并于86℃加热2.5小时。将该反应混合物冷却至室温，用5-6ml水稀释，用1N氢氧化钠碱化至pH9-10，用乙酸乙酯萃取。用盐水(2x)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗品产物经柱层析纯化，用含有1％氢氧化铵的1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到686mg(57％)目标化合物。¹³CNMR(CDCl₃)δ 219.3(C-9)，174.8(C-1)，135.5(C-17)，116.3(C-18)，101.9(C-1’)，95.9(C-1”)，79.7(C-5)，78.8(C-6)，78.5(C-3)，74.1(C-12)，72.4(C-3”)，70.6(C-11)，68.1(C-5’)，65.5(C-16)，65.1(C2’)，49.0(C-3”O-CH₃)，45.0(C-2)，44.1(C-8)，39.7(NMe₂)，37.9(C-4)，37.1(C-10)，34.6(C-2”)，28.4(C-4’)，21.0，20.6(C-3”CH₃，C-6’CH₃)，20.8(C-14)，18.3(C-6”)，18.1(C-8 CH₃)，15.7，15.6(C-2 CH₃，C-6 CH₃)，11.9(C-10 CH₃)，10.1(C-15)，8.9(C-4 CH₃)。MS(FAB)+m/e 774(M+H)⁺，812(M+K)⁺。

步骤1d：流程1b的化合物7；R为烯丙基

用10分钟，向步骤1c制备的化合物(7.73g，10.0mmol)的乙醇(25ml)和水(75ml)悬浮液中加入1M HCl水溶液(18ml)。于室温下，将该反应混合物搅拌9小时，然后于冰箱中放置过夜。加入2M氢氧化钠水溶液(9ml，18mmol)产生白色沉淀。用水稀释该混合物并过滤。用水洗涤该固体并真空干燥，得到脱克拉定糖基的化合物7(3.11g)。

步骤1e：流程1b的化合物8；R为烯丙基，R^p为苯甲酰基

向步骤1d产物(2.49g，4.05mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入苯甲酸酐(98％，1.46g，6.48mmol)和三乙胺(0.90ml，6.48mmol)，于室温下将白色悬浮液搅拌26小时。加入5％碳酸钠水溶液，将该混合物搅拌20分钟。用二氯甲烷萃取该混合物。用5％碳酸氢钠和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，真空浓缩得到白色泡沫状物。经硅胶层析(30％丙酮-己烷)得到目标化合物(2.46g)，为白色固体。

步骤1f：流程1b的化合物9；R为烯丙基，R^p为苯甲酰基；与其中R^a为OH，R^c为苯甲酰基的式(II)化合物相同

于氮气下，用5分钟向-10℃的N-氯代琥珀酰亚胺(0.68g，5.07mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入二甲硫(0.43ml，5.92mmol)。于-10℃，将产生的白色淤浆搅拌20分钟，然后加入步骤1e产生的化合物(2.43g，3.38mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，将该反应混合物于-10℃至-5℃搅拌30分钟。用5分钟滴加三乙胺(0.47ml，3.38mmol)，于0℃将该反应混合物搅拌30分钟。用二氯甲烷萃取该反应混合物。用5％碳酸氢钠水溶液将有机相洗涤两次，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，真空浓缩得到白色泡沫状物。经硅胶层析(30％丙酮-己烷)得到目标化合物(2.27g)，为白色泡沫状物。

步骤1g：式(VIII)化合物：X为O，R为烯丙基

于回流下，将步骤1f产生的化合物(719mg，1.0mmol)的甲醇(20ml)溶液搅拌6小时。真空浓缩该反应混合物，残留物经硅胶层析(95:5:0.5二氯甲烷-甲醇-氨)纯化，得到所需化合物(577mg)，为白色泡沫状物。¹³C NMR(CDCl₃)δ 219.2(C-9)，206.0(C-3)，169.8(C-1)，135.3，117.5，102.8，78.4，78.0，75.9，74.4，70.3，69.5，69.0，65.9，64.6，50.6，45.4，45.1，40.2，38.6，37.8，31.6，28.4，21.8，21.3，20.3，18.1，16.5，14.7，12.8，12.3，10.6。MS(FAB)+m/e 614(M+H)⁺。

实施例2

式(VIII)化合物：X为NOH，R为烯丙基

向实施例1产生的化合物(122mg，0.2mmol)的乙醇溶液中加入羟胺盐酸盐(76mg，1.1mmol)和三乙胺(56μl，0.4mmol)，于80℃将该反应混合物搅拌过夜。浓缩该反应混合物，将残留物溶于乙酸乙酯中。用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，真空浓缩。经硅胶层析(95:5:0.5二氯甲烷-甲醇-氨)，得到E肟(42mg)和Z肟(38mg)，为白色泡沫状物。¹³C NMR(CDCl₃)δ 206.3(C-3)，170.1(C-9)，169.8(C-1)，136.1，116.5，102.7，78.6，78.2，75.5，74.1，70.3，70.2，69.4，65.9，64.7，50.6，45.2，40.2，37.3，33.1，28.4，25.4，21.9，21.3，20.3，18.6，16.5，14.9，14.7，12.8，10.7。MS(FAB)+m/e 629(M+H)⁺。

实施例3

式(VIII)化合物：X为O，R为丙基

向实施例1产生的化合物(122mg，0.2mmol)的乙醇溶液中通入氮气并加入10％钯炭(20mg)。然后向该混合物中通入氢气，并于正的氢气压力下将该反应混合物搅拌过夜。过滤该反应混合物并真空浓缩得到玻璃状物。经硅胶层析(95:5:0.5二氯甲烷-甲醇-氨)，得到目标化合物，为白色固体。¹³C NMR(CDCl₃)δ 220.2(C-9)，206.5(C-3)，169.9(C-1)，102.7，78.1，77.7，75.7，74.1，70.3，69.4，65.9，64.5，50.6，45.4，44.7，40.2，38.8，37.5，28.4，22.3，21.9，21.3，20.3，18.3，16.5，14.9，14.7，12.4，10.6，10.2。MS(FAB)+m/e616(M+H)⁺。

实施例4

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CHO

步骤4a：式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CHO N-氧化物

向实施例1产生的化合物(2.45g，4.0mmol)的-78℃二氯甲烷(100ml)溶液中通入臭氧45分钟。然后向该反应混合物中通入氮气10分钟。于-78℃加入二甲硫(1.46ml，20mmol)，于0℃将该反应混合物搅拌30分钟。真空浓缩该反应混合物得到白色泡沫状物(2.78g)，将其不经进一步纯化使用。

步骤4b：式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CHO

通过于55℃加热步骤4a产生的化合物(2.78g，4.0mmol)和三苯膦(2.62g，10.0mmol)的THF(40ml)溶液2.5小时制备所需化合物。真空浓缩该反应混合物得到白色泡沫状物。经硅胶层析(1:1丙酮-己烷，然后为75:25:0.5丙酮-己烷-三乙胺)得到所需化合物(1.29g)，为白色固体。MS(FAB)+m/e 616(M+H)⁺。

实施例5

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝NOH

向实施例4制备的化合物(46mg，0.08mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入三乙胺(31μl，0.225mmol)和羟胺盐酸盐(7.7mg，0.112mmol)，于室温下将该反应混合物搅拌6小时。将该反应混合物溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩得到澄清玻璃状物。经硅胶层析(95:5:0.5二氯甲烷-甲醇-氨)，得到目标化合物(29mg)，为白色固体。MS(FAB)+m/e 631(M+H)⁺。

实施例6

式(VIII)化合物：X为NOH，R为-CH₂CH＝NOH

根据实施例5所述经层析得到目标化合物(7.0mg)。MS(FAB)+m/e 631(M+H)⁺。MS(FAB)+m/e 645(M+H)⁺。

实施例7

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CN

于氮气下，向实施例5制备的化合物(168mg，0.267mmol)的THF(5ml)溶液中加入二异丙基碳二亚胺(83μl，0.534mmol)和CuCl(2.7mg，0.027mmol)，于室温下将该反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩得到澄清玻璃状物。经硅胶层析(95:5:0.5二氯甲烷-甲醇-氨)，得到目标化合物(63mg)，为白色固体。¹³C NMR(CDCl₃)δ 219.5(C-9)，205.6(C-3)，169.9(C-1)，103.4，81.3，78.2，77.4，77.1，74.0，70.2，69.7，69.1，65.9，51.1，48.6，46.7，44.3，40.2，38.0，37.6，28.2，23.5，21.2，19.7，17.8，16.1，14.4，11.9，10.5，10.5。MS(FAB)+m/e 613(M+H)⁺。

实施例8

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂NH₂

向实施例4制备的化合物(170mg，0.276mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入乙酸铵(212mg，2.76mmol)，将该混合物冷却至0℃。加入氰基硼氢化钠(34mg，0.553mmol)，于0℃，将该反应混合物搅拌30分钟。将该反应混合物溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸氢钠水溶液、2％三(羟甲基)氨基甲烷水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶层析(90:10:0.5二氯甲烷-甲醇-氨)，得到目标化合物(90mg)，白色固体。¹³C NMR(CDCl₃)δ 217.0(C-9)，206.3(C-3)，170.6(C-1)，102.7，78.9，78.5，75.1，74.9，70.3，69.4，67.8，65.9，63.1，50.8，45.8，44.9，41.7，40.3，38.8，38.2，28.4，22.2，21.3，20.7，19.2，16.6，14.9，12.8，12.4，10.9。MS(FAB)+m/e 617(M+H)⁺。

实施例9

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂NHCH₂-苯基

向0℃的实施例4制备的化合物(121.3mg，0.200mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入乙酸(114μl，2.00mmol)和苄胺(218μl，2.00mmol)，将该混合物搅拌10分钟。加入氰基硼氢化钠(24.8mg，0.400mmol)，将该反应混合物搅拌16小时。然后再加入氰基硼氢化钠(24.8mg，0.400mmol)，继续搅拌5小时。将该反应混合物溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸氢钠水溶液、2％三(羟甲基)氨基甲烷水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶层析(95:5:0.5二氯甲烷-甲醇-氨)，然后经二次层析(50:50:0.5丙酮-己烷-三乙胺)，得到目标化合物(82mg)，为白色泡沫状物。¹³C NMR(CDCl₃)δ 216.6(C-9)，206.3(C-3)，170.5(C-1)，139.0，128.6，128.3，126.9，102.4，78.9，78.4，75.1，74.8，70.2，69.4，67.8，65.9，61.7，53.2，50.7，48.2，45.6，44.8，40.2，38.8，38.0，28.3，21.9，21.3，20.6，18.8，16.6，14.6，12.6，12.3，10.7。MS(FAB)+m/e 707(M+H)⁺。

实施例10

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂NHCH₂CH₂-苯基

向0℃的实施例4制备的化合物(121.3mg，0.200mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入乙酸(114μl，2.00mmol)和苯乙胺(218μl，2.00mmol)，将该混合物搅拌10分钟。加入氰基硼氢化钠(24.8mg，0.400mmol)，将该反应混合物搅拌16小时。将该反应混合物溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸氢钠水溶液、2％三(羟甲基)氨基甲烷水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶层析(90:10:0.5二氯甲烷-甲醇-氨)，得到目标化合物(60.1mg)，为白色泡沫状物。MS(FAB)+m/e 721(M+H)⁺。

实施例11

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂NHCH(CO₂CH₃)CH₂-苯基

向0℃的实施例4制备的化合物(121.3mg，0.200mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(129mg，0.600mmol)，将该混合物搅拌10分钟。加入氰基硼氢化钠(24.8mg，0.400mmol)，将该反应混合物搅拌22小时。将该反应混合物溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸钠水溶液、2％三(羟甲基)氨基甲烷水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶层析(95:5:0.5二氯甲烷-甲醇-氨)，得到目标化合物(60.1mg)，为白色泡沫状物。¹³C NMR(CDCl₃)δ 217.8(C-9)，206.4(C-3)，170.5(C-1)，170.4，137.5，129.4，128.2，126.4，102.4，78.8，78.4，75.2，74.9，70.2，69.4，68.5，65.9，63.1，61.6，51.4，50.7，47.1，45.5，44.7，40.2，39.2，38.4，28.4，21.8，21.2，20.6，18.7，16.6，14.7，12.6，12.2，10.7。MS(FAB)+m/e 779(M+H)⁺。

实施例12

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂NHCH₂-(4-吡啶基)

根据实施例10的方法但是用4-氨基甲基吡啶代替苯乙胺，制备所需化合物。¹³C NMR(CDCl₃)δ 217.8(C-9)，206.2(C-3)，170.6(C-1)，149.7，148.2，123.3，102.5，78.9，78.4，75.0，74.9，70.2，69.5，68.4，65.9，61.7，52.4，50.7，48.7，45.7，44.8，40.2，39.2，38.5，38.2，28.4，21.8，21.3，20.6，18.7，16.6，14.6，12.6，12.2，10.7。MS(FAB)+m/e 708(M+H)⁺。

实施例13

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂NHCH₂-(4-喹啉基)

向实施例8制备的化合物(90mg，0.15mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入4-喹啉甲醛(23mg，0.15mmol)、乙酸(8.6μl，0.15mmol)和氰基硼氢化钠(9.4mg，0.15mmol)，将该反应混合物搅拌15小时。将该反应混合物溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸钠水溶液、2％三(羟甲基)氨基甲烷水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶层析(90:10:0.5二氯甲烷-甲醇-氨)，得到目标化合物(32mg)，为灰白色固体。MS(FAB)+m/e 758(M+H)⁺。

实施例14

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CH-苯基

步骤14a：流程2的化合物9；X为O，R为-CH₂CH＝CH-苯基，R^p为苯甲酰基

于氮气下，向实施例1步骤6制备的化合物(717mg，1.00mmol)、乙酸钯(II)(22mg，0.100mmol)和三苯膦(52mg，0.200mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入碘代苯(220μl，2.00mmol)和三乙胺(280μl，2.00mmol)，将该混合物冷却至-78℃、脱气并密封。然后将该反应混合物加热至60℃ 0.5小时，于80℃搅拌12小时。将该反应混合物溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用2％三(羟甲基)氨基甲烷水溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶层析(95:5:0.5二氯甲烷-甲醇-氨)，得到目标化合物(721mg)，为灰白色泡沫状物。

步骤14b：式(VIII)化合物；X为O，R为-CH₂CH＝CH-苯基

根据实施例1步骤g的方法，在甲醇中加热完成步骤14a中制备的化合物的去保护。¹³C NMR(CDCl₃)δ 219.4(C-9)，206.0(C-3)，169.8(C-1)，137.0，132.6，128.3，127.3，126.7，126.6，102.7，78.4，78.2，75.9，74.3，70.3，69.5，69.1，65.9，64.2，50.6，45.4，45.3，40.2，38.7，37.7，28.3，21.9，21.2，20.3，18.1，16.5，14.6，13.0，12.3，10.8。MS(FAB)+m/e 690(M+H)⁺。

实施例15

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂CH₂-苯基

向实施例14制备的化合物(170mg，0.247mmol)的甲醇(10ml)溶液中通入氮气。加入10％钯炭(50mg)，向该混合物中通入氢气，于正的氢气压力下搅拌18小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用二氯甲烷洗涤滤饼。真空浓缩滤液得到无色玻璃状物。将该玻璃状物溶于乙醚中，加入己烷，真空蒸发溶剂得到目标化合物(67mg)，为白色固体。¹³C NMR(CDCl₃)δ 220.2(C-9)，206.5(C-3)，170.0(C-1)，142.3，128.4，128.1，125.4，102.6，78.2，78.0，75.6，74.2，70.3，69.5，69.4，65.9，62.1，50.6，45.4，44.6，40.2，38.8，37.5，32.1，30.3，28.4，21.9，21.3，20.2，18.4，16.5，14.9，12.4，10.6。MS(FAB)+m/e 692(M+H)⁺。

实施例16

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CH-(4-甲氧基苯基)

根据实施例14的方法，但是用4-碘代苯甲醚代替碘代苯制备所需化合物。MS(FAB)+m/e 720(M+H)⁺。

实施例17

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CH-(4-氯代苯基)

根据实施例14的方法，但是用1-氯代-4-碘代苯代替碘代苯制备所需化合物。¹³C NMR(CDCl₃)δ 219.6(C-9)，206.0(C-3)，169.8(C-1)，139.6，135.5，131.3，128.5，127.9，127.3，102.7，78.4，78.2，75.9，74.2，70.3，69.5，69.2，65.9，64.1，50.6，45.4，45.3，40.2，38.6，37.6，28.4，21.8，21.2，20.3，18.0，16.5，14.6，13.0，12.2，10.8。MS(FAB)+m/e 724(M+H)⁺。

实施例18

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)

步骤18a：流程2的化合物9；X为O，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)，R^p为苯甲酰基

将实施例1步骤f制备的化合物(1.80g，0.25mmol)、乙酸钯(II)(11mg，0.05mmol)和三-邻-甲苯基膦(30mg，0.10mmol)以及3-溴代喹啉(68μl，0.5mmol)的乙腈(2ml)混合液冷却至-78℃、脱气并密封。然后将该反应混合物加热至50℃ 2小时，于80℃搅拌16小时。然后将该反应混合物溶于乙酸乙酯中，用5％碳酸钠水溶液、2％三(羟甲基)氨基甲烷水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶层析(98:2二氯甲烷-甲醇)，得到目标化合物(186mg)，为灰白色泡沫状物。MS(FAB)+m/e 845(M+H)⁺。

步骤18b：式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)

根据实施例1步骤g的方法，在甲醇中加热完成步骤18a中制备的化合物的去保护。¹³C NMR(CDCl₃)δ 219.7(C-9)，205.9(C-3)，169.8(C-1)，152.1，150.0，147.5，140.2，132.6，130.0，129.2，129.1，128.8，128.1，127.9，126.5，102.8，78.5，78.2，75.9，74.2，70.2，69.4，69.2，65.9，64.1，50.6，45.4，45.3，40.2，38.7，37.6，28.4，21.8，21.2，20.3，18.0，16.5，14.6，13.0，12.2，10.8。MS(FAB)+m/e 741(M+H)⁺。

根据前述实施例和流程所述方法以及合成有机化学领域已知的方法，可以制备下列式VIII化合物(其中X为O)。具有下表所示的R取代基的这些化合物为下式的化合物

实施例号取代基

19 R为-CH₂CH₂CH₂OH

20 R为-CH₂C(O)OH

21 R为-CH₂CH₂NHCH₃

22 R为-CH₂CH₂NHCH₂OH

23 R为-CH₂CH₂N(CH₃)₂

24 R为-CH₂CH₂(1-吗啉基)

25 R为-CH₂C(O)NH₂

26 R为-CH₂NHC(O)NH₂

27 R为-CH₂NHC(O)CH₃

28 R为-CH₂F

29 R为-CH₂CH₂OCH₃

30 R为-CH₂CH₃

31 R为-CH₂CH＝CH(CH₃)₂

32 R为-CH₂CH₂CH(CH₃)CH₃

33 R为-CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃

34 R为-CH₂SCH₃

35 R为-环丙基

36 R为-CH₂OCH₃

37 R为-CH₂CH₂F

38 R为-CH₂-环丙基

39 R为-CH₂CH₂CHO

40 R为-C(O)CH₂CH₂CH₃

41 R为-CH₂-(4-硝基苯基)

42 R为-CH₂-(4-氯代苯基)

43 R为-CH₂-(4-甲氧基苯基)

44 R为-CH₂-(4-氰基苯基)

45 R为-CH₂CH＝CHC(O)OCH₃

46 R为-CH₂CH＝CHC(O)OCH₂CH₃

47 R为-CH₂CH＝CHCH₃

48 R为-CH₂CH＝CHCH₂CH₃

49 R为-CH₂CH＝CHCH₂CH₂CH₃

50 R为-CH₂CH＝CHSO₂-苯基

51 R为-CH₂C≡C-Si(CH₃)₃

52 R为-CH₂C≡CCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃

53 R为-CH₂C≡CCH₃

54 R为-CH₂-(2-吡啶基)

55 R为-CH₂-(3-吡啶基)

56 R为-CH₂-(4-吡啶基)

57 R为-CH₂-(4-喹啉基)

58 R为-CH₂-NO₂

59 R为-CH₂C(O)OCH₃

60 R为-CH₂C(O)-苯基

61 R为-CH₂C(O)CH₂CH₃

62 R为-CH₂Cl

63 R为-CH₂S(O)₂-苯基

64 R为-CH₂CH＝CHBr

65 R为-CH₂CH＝CH-(4-喹啉基)

66 R为-CH₂CH₂CH₂-(4-喹啉基)

67 R为-CH₂CH＝CH-(5-喹啉基)

68 R为-CH₂CH₂CH₂-(5-喹啉基)

69 R为-CH₂CH＝CH-(4-苯并噁唑基)

70 R为-CH₂CH＝CH-(7-苯并咪唑基)

实施例71

式(IX)化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH＝CH₂

步骤71a：流程2的化合物10；R为-CH₂CH＝CH₂，R^p为苯甲酰基

于氮气下，向-35℃的实施例步骤f制备的化合物(3.58g，5.00mmol)的THF(60ml)溶液中加入六甲基二硅叠氮化钠(1.0M的THF溶液，5.5ml，5.5mmol)，将产生的白色悬浮液搅拌30分钟。于-35℃，用20分钟滴加羰基二咪唑(4.05g，25mmol)的THF(40ml)溶液，然后去除冷却浴，将该反应混合物搅拌30分钟。用乙酸乙酯吸收该反应混合物，用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶层析(30％丙酮-己烷)得到目标化合物(2.6g)，为白色泡沫状物。MS(FAB)+m/e 744(M+H)⁺。

步骤71b：式(IX)化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH＝CH₂

根据实施例1步骤g的方法，通过在甲醇中加热，完成步骤71a制备的化合物的去保护。¹³C NMR(CDCl₃)δ 212.1(C-9)，205.0(C-3)，168.9(C-1)，153.8，134.4，118.4，103.1，84.7，80.5，78.7，77.1，76.9，70.3，69.5，65.9，64.8，50.8，46.5，44.1，40.2，38.8，38.1，28.4，22.7，21.2，20.5，18.3，14.5，13.6，12.6，10.6。MS(FAB)+m/e 640(M+H)⁺。

实施例72

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH＝CH-苯基

步骤72a：流程2的化合物10；R为-CH₂CH＝CH-苯基，R^p为苯甲酰基

将实施例14步骤a制备的化合物(150mg，0.20mmol)的THF(5ml)溶液冷却至-35℃，并通入氮气。于-35℃，用2分钟加入六甲基二硅叠氮化锂(1.0M的THF溶液，0.22ml，0.22mmol)。于-35℃将该反应混合物搅拌10分钟，然后用2分钟滴加羰基二咪唑(162mg，1.0mmol)的THF(3ml)溶液，然后去除冷却浴，将该反应混合物搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至0℃，加入0.5M磷酸二氢钾水溶液。用乙酸乙酯萃取该混合物，用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，真空浓缩。经硅胶层析(30％丙酮-己烷)得到目标化合物(87mg)，为白色固体。MS(FAB)+m/e 820(M+H)⁺。

步骤72b：式(IX)化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH＝CH-苯基

根据实施例1步骤g的方法，通过在甲醇中加热，完成步骤72a制备的化合物的去保护。¹³C NMR(CDCl₃)δ 212.4(C-9)，205.2(C-3)，168.3(C-1)，153.3，136.4，134.9，128.3，127.6，127.0，124.7，103.2，84.5，80.8，78.7，78.0，70.3，69.6，65.9，64.5，50.9，46.9，44.4，40.2，39.1，37.8，28.3，23.0，21.2，20.4，18.1，14.8，14.4，13.7，12.6，10.8。MS(FAB)+m/e 716(M+H)⁺。

实施例73

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH₂CH₂-苯基

步骤73a：流程1b的化合物8；R为-CH₂CH₂CH₂-苯基，R^p为苯甲酰基

根据实施例1步骤e的方法，使实施例15的化合物与苯甲酸酐反应制备所需化合物。

步骤73b：流程1b的化合物10；R为-CH₂CH₂CH₂-苯基，R^p为苯甲酰基

将步骤73a制备的化合物(104mg，0.13mmol)的THF(5ml)溶液冷却至-35℃，并通入氮气。于-35℃，用1分钟加入六甲基二硅叠氮化钠(1.0M的THF溶液，0.16ml，0.16mmol)。于-35℃将该反应混合物搅拌10分钟，然后用1分钟滴加羰基二咪唑(105mg，0.65mmol)的THF(3ml)溶液。然后去除冷却浴，将该反应混合物搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取该混合物，用5％碳酸氢钠和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，真空浓缩得到无色玻璃状物。经硅胶层析(30％丙酮-己烷)得到目标化合物(63mg)，为白色固体。MS(FAB)+m/e 822(M+H)⁺。

步骤73c：式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH₂CH₂-苯基

根据实施例1步骤g的方法，通过在甲醇中加热，完成步骤73b制备的化合物的去保护。¹³C NMR(CDCl₃)δ 211.8(C-9)，205.1(C-3)，169.6(C-1)，153.6，141.9，128.5，128.1，125.5，102.7，84.6，80.5，78.3，76.0，70.2，69.5，65.9，62.4，50.7，45.5，44.5，40.2，38.6，37.9，31.9，30.4，28.4，22.6，21.2，20.3，18.5，14.6，13.4，13.3，12.6，10.4。MS(FAB)+m/e 718(M+H)⁺。

实施例74

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH＝CH-(4-氯代苯基)

步骤74a：流程1b的化合物10；R为-CH₂CH＝CH-(4-氯代苯基)，R^p为苯甲酰基

将式10化合物(R为-CH₂CH＝CH-(4-氯代苯基)，R^p为苯甲酰基，根据实施例17制备)(165mg，0.20mmol)的THF(5ml)溶液冷却至-35℃，并通入氮气。于-35℃，用2分钟加入六甲基二硅叠氮化锂(1.0M的THF溶液，0.22ml，0.22mmol)。于-35℃将该反应混合物搅拌10分钟，然后用2分钟滴加羰基二咪唑(105mg，0.65mmol)的THF(3ml)溶液。然后去除冷却浴，将该反应混合物搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取该混合物，用5％碳酸氢钠和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，真空浓缩得到无色玻璃状物(219mg)，将其不经进一步纯化使用。MS(FAB)+m/e 854(M+H)⁺。

步骤74b：式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH＝CH-(4-氯代苯基)

根据实施例1步骤g的方法，通过在甲醇中加热，完成步骤74a制备的化合物的去保护。¹³C NMR(CDCl₃)δ 212.4(C-9)，205.1(C-3)，168.6(C-1)，153.3，135.0，133.5，133.2，128.5，128.3，125.5，103.2，84.5，80.7，78.8，78.0，70.3，69.6，66.0，64.3，50.9，46.9，44.4，40.2，39.1，37.8，28.4，23.0，21.2，20.4，18.1，14.8，14.4，13.6，12.6，10.7。MS(FAB)+m/e 750(M+H)⁺。

实施例75

式(IX)的化合物：L为CO，T为O，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)

用实施例71步骤a和b的方法，将式10化合物(R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)，R^p为苯甲酰基)转化为目标化合物。¹³C NMR(CDCl₃)δ212.4(C-9)，205.2(C-3)，168.7(C-1)，153.4，150.3，147.6，132.7，131.1，129.6，129.0，128.9，128.4，128.1，127.7，126.6，103.2，84.5，80.6，78.9，77.5，77.0，70.3，69.6，65.9，64.3，50.9，46.9，44.5，40.3，39.0，37.8，28.4，22.8，21.2，20.4，18.1，14.7，14.4，13.5，12.6，10.6。MS(FAB)+m/e 767(M+H)⁺。

根据前述实施例和流程中所述方法以及合成有机化学领域已知的方法，可以制备下列式IX化合物(其中L为CO，T为O)。具有下表所示的R取代基的这些化合物为下式的化合物

实施例号取代基

76 R为-CH₂CH₂CH₃

77 R为-CH₂CH₂NH₂

78 R为-CH₂CH＝NOH

79 R为-CH₂CH₂CH₂OH

80 R为-CH₂F

81 R为-CH₂CH₂-苯基

82 R为-CH₂CH₂-(4-吡啶基)

83 R为-CH₂CH₂-(4-喹啉基)

84 R为-CH₂CH(OH)CN

85 R为-CH(C(O)OCH₃)CH₂-苯基

86 R为-CH₂CN

87 R为-CH₂CH＝CH-(4-甲氧基苯基)

88 R为-CH₂CH＝CH-(4-氟代苯基)

89 R为-CH₂CH＝CH-(8-喹啉基)

90 R为-CH₂CH₂NHCH₂-苯基

91 R为-CH₂-苯基

92 R为-CH₂-(4-吡啶基)

93 R为-CH₂-(4-喹啉基)

94 R为-CH₂CH＝CH-(4-吡啶基)

95 R为-CH₂CH₂CH₂-(4-吡啶基)

96 R为-CH₂CH＝CH-(4-喹啉基)

97 R为-CH₂CH₂CH₂-(4-喹啉基)

98 R为-CH₂CH＝CH-(5-喹啉基)

99 R为-CH₂CH₂CH₂-(5-喹啉基)

100 R为-CH₂CH＝CH-(4-苯并噁唑基)

101 R为-CH₂CH＝CH-(4-苯并咪唑基)

实施例102

式(IX)化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH₂

步骤102a：流程2的化合物11；R为-CH₂CH＝CH₂，R^p为苯甲酰基

向化合物10(R为-CH₂CH＝CH₂，R^p为苯甲酰基)(根据实施例71步骤a制备)(2.59g，3.48mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十-碳-7-烯(DBU，5.0ml，34mmol)。向该反应混合物中通入氮气，加热至80℃并搅拌3.5小时。将该反应混合物冷却至0℃，加入0.5M磷酸二氢钠水溶液(100ml)。用乙酸乙酯将该混合物萃取两次，用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，真空浓缩得到白色泡沫状物。经硅胶层析(30％丙酮-己烷)得到目标化合物(1.74g)，为白色固体。MS(FAB)+m/e 700(M+H)⁺。

步骤102b：流程3a的化合物12；R为-CH₂CH＝CH₂，R^p为苯甲酰基

将步骤102a制备的化合物(1.74g，2.49mmol)的THF(30ml)溶液冷却至-10℃，通入氮气。加入氢化钠(80％矿物油液，150mg，5.00mmol)，将该反应混合物搅拌10分钟。于-10℃，用10分钟加入羰基二咪唑(1.22g，7.50mmol)的THF(20ml)溶液。去除冷却浴，将该反应混合物搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取该反应混合物，用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，真空浓缩得到白色泡沫状物。经硅胶层析(30％丙酮-己烷)得到目标化合物(1.58g)，为白色固体。MS(FAB)+m/e 794(M+H)⁺。

步骤102c：流程4的化合物18；R为-CH₂CH＝CH₂，R^p为苯甲酰基

将步骤102b制备的化合物(1.19g，1.5mmol)溶于THF(2ml)和乙腈(20ml)中，向该溶液中通入氮气。加入氢氧化铵水溶液(28％，21ml)，于氮气下将该反应混合物搅拌24小时。用乙酸乙酯萃取该反应混合物，用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，真空浓缩得到白色泡沫状物。经硅胶层析(30％丙酮-己烷)得到目标化合物(0.56g)，为白色固体。MS(FAB)+m/e 743(M+H)⁺。

步骤102d：式(IX)化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH₂

根据实施例1步骤g的方法，在甲醇中加热，进行步骤102c制备的化合物的去保护，制备目标化合物。¹³C NMR(CDCl₃)δ 216.9(C-9)，205.3(C-3)，169.5(C-1)，158.0，134.4，118.2，102.8，83.7，78.4，77.1，76.1，70.2，69.5，65.9，64.7，57.8，50.8，45.9，45.1，40.2，38.9，37.3，28.3，22.6，21.2，20.2，18.1，14.5，13.8，13.7，10.6。MS(FAB)+m/e 639(M+H)⁺。

实施例103

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-苯基

根据实施例18的方法，但是用实施例102步骤c制备的化合物(为流程4的化合物18，其中R为烯丙基，R^p为苯甲酰基)代替使用的实施例1步骤f的化合物，用碘代苯代替3-溴代喹啉制备所需化合物。¹³C NMR(CDCl₃)δ 217.1(C-9)，205.3(C-3)，169.5(C-1)，157.4，136.5，133.7，128.6，127.8，126.5，125.4，102.9，83.4，78.4，77.7，76.4，70.3，69.5，65.9，64.3，58.2，50.9，46.3，45.1，40.2，39.1，37.3，31.5，28.3，22.8，21.2，20.3，18.1，14.4，14.2，13.7，10.8。MS(FAB)+m/e 715(M+H)⁺。

实施例104

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)

根据实施例18的方法，但是用实施例102步骤c制备的化合物(为流程4的化合物18，其中R为烯丙基，R^p为苯甲酰基)代替使用的实施例1步骤f的化合物制备所需化合物。¹³C NMR(CDCl₃)δ 217.4(C-9)，205.3(C-3)，169.6(C-1)，157.7，149.7，147.6，132.5，129.9，129.6，129.2，129.1，128.6，128.1，126.7，102.9，83.5，78.8，77.5，76.5，70.2，69.5，65.9，64.3，58.2，50.9，46.3，45.1，40.2，39.1，37.4，28.2，22.6，21.2，20.2，18.1，14.4，14.2，13.7，10.7。MS(FAB)+m/e 766(M+H)⁺。

根据前述实施例和流程所述方法以及合成有机化学领域已知的方法，可以制备下列式IX化合物(其中L为CO，T为NH)。具有下表所示的R取代基的这些化合物为下式的化合物

实施例号取代基

105 R为-CH₂CH₂CH₃

106 R为-CH₂CH₂NH₂

107 R为-CH₂CH＝NOH

108 R为-CH₂CH₂CH₂OH

109 R为-CH₂F

110 R为-CH₂CH₂NHCH₂-苯基

111 R为-CH₂CH₂NHCH₂-(4-吡啶基)

112 R为-CH₂CH₂NH₂CH₂-(4-喹啉基)

113 R为-CH₂CH(OH)CN

114 R为-CH(C(O)OCH₃)CH₂-苯基

115 R为-CH₂CN

116 R为-CH₂CH＝CH-(4-氯代苯基)

117 R为-CH₂CH＝CH-(4-氟代苯基)

118 R为-CH₂CH＝CH-(4-甲氧基苯基)

119 R为-CH₂CH₂CH₂-(4-乙氧基苯基)

120 R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)

121 R为-CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-氯代苯基)

122 R为-CH₂-苯基

123 R为-CH₂-(4-吡啶基)

124 R为-CH₂-(4-喹啉基)

125 R为-CH₂CH＝CH-(4-吡啶基)

126 R为-CH₂CH₂CH₂-(4-吡啶基)

127 R为-CH₂CH＝CH-(4-喹啉基)

128 R为-CH₂CH₂CH₂-(4-喹啉基)

129 R为-CH₂CH＝CH-(5-喹啉基)

130 R为-CH₂CH₂CH₂-(5-喹啉基)

131 R为-CH₂CH＝CH-(4-苯并噁唑基)

132 R为-CH₂CH＝CH-(4-苯并咪唑基)

133 R为-CH₂CH＝CH-(8-喹啉基)

实施例134

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为烯丙基

步骤134a：式14的化合物(流程3a)：A、B、D和E为H，R为烯丙基，R^p为苯甲酰基

于氮气下，向式12化合物(R为烯丙基，R^p为苯甲酰基，385mg，0.485mmol)(根据实施例102步骤b制备)的乙腈溶液中加入乙二胺(291mg，4.85mmol)，将该反应混合物搅拌67小时。用乙酸乙酯萃取该反应混合物，用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，真空浓缩得到目标化合物(401mg)，为无色油状物，将其不经进一步纯化使用。

步骤134b：式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为烯丙基

将步骤134a制备的粗品油状物溶于甲醇(5ml)中，加入乙酸(60μl)，于室温下将该反应混合物搅拌15小时。用乙酸乙酯萃取该反应混合物，用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，真空浓缩得到淡黄色玻璃状物(347mg)。经硅胶层析(95:5:0.5二氯甲烷-甲醇-氨)得到目标化合物(126mg)，为白色泡沫状物。MS m/e 664(M+H)⁺。

根据前述实施例和流程所述方法以及合成有机化学领域已知的方法，可以制备下列式VII化合物(其中A、B、D和E为H)。具有下表所示的R取代基的这些化合物为下式的化合物

实施例号取代基

135 R为-CH₂CH₂CH₃

136 R为-CH₂CH₂NH₂

137 R为-CH₂CH＝NOH

138 R为-CH₂CH₂CH₂OH

139 R为-CH₂F

140 R为-CH₂CN

141 R为-CH₂CH(OH)CN

142 R为-CH₂-苯基

143 R为-CH₂-(4-吡啶基)

144 R为-CH₂-(4-喹啉基)

145 R为-CH₂CH＝CH-(4-吡啶基)

146 R为-CH₂CH＝CH-(4-氯代苯基)

147 R为-CH₂CH＝CH-(4-氟代苯基)

148 R为-CH₂CH＝CH-(4-甲氧基苯基)

149 R为-CH₂CH₂CH₂-苯基

150 R为-CH₂CH＝CH-(4-吡啶基)

151 R为-CH₂CH₂CH₂-(4-吡啶基)

152 R为-CH₂CH＝CH-(4-喹啉基)

153 R为-CH₂CH₂CH₂-(4-喹啉基)

154 R为-CH₂CH＝CH-(5-喹啉基)

155 R为-CH₂CH₂CH₂-(5-喹啉基)

156 R为-CH₂CH＝CH-(4-苯并噁唑基)

157 R为-CH₂CH＝CH-(4-苯并咪唑基)

158 R为-CH₂CH＝CH-(8-喹啉基)

159 R为-CH₂CH₂NHCH₂-苯基

160 R为-CH₂CH₂NHCH₂-(4-吡啶基)

161 R为-CH₂CH₂NHCH₂-(4-喹啉基)

162 R为-CH₂CH₂NHCH(CH₂-苯基)C(O)OCH₃

163 R为-CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-氯代苯基)

实施例164

式(VII)化合物：A、B和E为H，D为苄基，R为烯丙基

步骤164a：2-(R)-(BOC-氨基)-3-苯基-丙醇

保持于0℃，向在20ml二氯甲烷中的5.2g(23.8mmol)二碳酸二叔丁酯样品中加入(R)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(3.0g，19.8mmol，Aldrich)，于室温下将该反应混合物搅拌1.5小时。去除溶剂，于高度真空下干燥残留物并直接用于下一步反应。

步骤164b：2-(R)-(BOC-氨基)-1-O-甲磺酰氧基-3-苯基丙烷

将步骤164a的物质溶于20ml二氯甲烷和5ml THF中，将该溶液冷却至0℃。加入三乙胺(4.1ml，29.4mmol)，然后缓慢加入甲磺酰氯(1.9ml，24.5mmol)。于室温下将该混合物搅拌45分钟，然后真空去除溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤该溶液，干燥(硫酸钠)并过滤。真空去除溶剂得到6.38g目标化合物。MS m/z(M+H)⁺：330，MS m/z(M+NH₄)⁺：347。

步骤164c：1-叠氮基-2-(R)-(BOC-氨基)-3-苯基丙烷

将得自上述步骤164b的化合物(6.36g，193mmol)溶于25ml DMF中，加入2.5g(38mmol)NaN₃。于62℃将该反应混合物搅拌24小时。将该溶液冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机萃取物，干燥(硫酸钠)并过滤。真空去除溶剂得到4.34g目标化合物。MS m/z(M+H)⁺：277，MS m/z(M+NH₄)⁺：294。

步骤164d：1-叠氮基-2-(R)-氨基-3-苯基丙烷

将得自步骤164c的化合物(4.3g，15.6mmol)溶于30ml 4N HCl的乙醇溶液中，于室温下将该反应混合物搅拌1.5小时。蒸发溶剂并用乙醚洗涤。将残留物溶于水中，加入氯化钠，用乙醚萃取该混合物，弃去。用碳酸钾将水层调至pH 12，用氯化钠饱和，然后用氯仿萃取。用盐水洗涤有机萃取物，干燥(硫酸钠)并过滤。真空去除溶剂得到2.17g目标化合物。MS m/z(M+H)⁺：177，MS m/z(M+NH₄)⁺：194。

步骤164e：1，2-(R)-二氨基-3-苯基丙烷

于室温下，将得自步骤164d的化合物样品(1.2g，6.8mmol)在乙醇中用1.2g 10％ Pd/C氢化(4atm)21.5小时。过滤该混合物去除催化剂，去除溶剂得到目标化合物(1.055g)。MS m/z(M+H)⁺：151，MS m/z(M+NH₄)⁺：168。

步骤164f：流程3a的化合物14；A、B和E为H，D为苄基，R为烯丙基，R^p为苯甲酰基

搅拌实例102步骤b制备的化合物(为流程3a的化合物12，其中R为烯丙基，R^p为苯甲酰基)和1，2-(R)-二氨基-3-苯基丙烷(上述步骤164e制备)的乙腈水溶液至足够时间，以使所有的原料基本消耗，来制备所需化合物。

步骤164g：流程3a的化合物14；A、B和E为H，D为苄基，R为烯丙基，R^p为H

根据实施例1步骤g的方法，在甲醇中加热，使步骤164f制备的化合物去保护制备目标化合物。

步骤164h：式(VII)化合物：A、B和E为H，D为苄基，R为烯丙基

加热步骤164g制备的化合物的乙醇-乙酸溶液制备所需化合物。

实施例165

式(VII)化合物：A为苄基，B、D和E为H，R为烯丙基

步骤165a：流程3b的化合物16；A为苄基，B、D和E为H，Y为OH，R为烯丙基，R^p为苯甲酰基

根据实施例164步骤f的方法，用(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(Aldrich Chemical Co)代替1，2-(R)-二氨基-3-苯基丙烷制备所需化合物。

步骤165b：流程3b的化合物16；A为苄基，B、D和E为H，Y为N₃，R为烯丙基，R^p为苯甲酰基

用三苯膦、偶氮二甲酸二乙酯以及二苯基磷酰基叠氮化物处理步骤165a的化合物的THF溶液制备所需化合物。

步骤165c：流程3b的化合物16；A为苄基，B、D和E为H，Y为N₃，R为烯丙基，R^p为H

根据实施例1步骤g的方法，在甲醇中加热使步骤165b制备的化合物去保护制备所需化合物。

步骤165d：流程3b的化合物17；R为烯丙基

通过回流步骤165d的产物和三苯膦的THF溶液制备所需化合物。

步骤165e：式(VII)化合物：A为苄基，B、D和E为H，R为烯丙基

加热步骤165d制备的化合物的乙醇-乙酸溶液制备所需化合物。

实施例166

式(VII)化合物：A和E为苯基，B和D为H，R为烯丙基

根据实施例164步骤f-h的方法，但是用1，2-二苯基-1，2-乙二胺(Aldrich Chemical Co.)代替1，2-(R)-二氨基-3-苯基丙烷制备所需化合物。

实施例167

式(VII)化合物：A为甲基，B、D和E为H，R为烯丙基

根据实施例165的方法，但是用(S)-2-氨基-1-丙醇(A1drichChemical Co.)代替(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇制备所需化合物。

实施例168

式(VII)化合物：A和D为甲基，B和E为H，R为烯丙基

步骤168a：内消旋-2，3-双(甲磺酰氧基)丁烷

将内消旋-2，3-丁二醇样品(10g，111mmol，Aldrich)和三乙胺(92.8ml，666mmol)溶于二氯甲烷中。将该溶液冷却至-78℃，滴加甲磺酰氯(25.8ml，333mmol)。形成沉淀。再用二氯甲烷稀释该混合物，将该混合物于-78℃搅拌20分钟，于0℃搅拌2小时。将该反应混合物温热至室温，再用溶剂稀释，用水、碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥该有机溶液，去除溶剂得到目标化合物(25.01g)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 4.91(q，2H)，3.10(s，6H)，1.45(d，6H)。

步骤168b：内消旋-2，3-二叠氮基丁烷

将得自步骤168a的化合物样品(25g)溶于250ml DMF中，加入NaN₃(40g)。于85℃下，将该混合物剧烈搅拌24小时，然后冷却至室温。用800ml乙醚稀释该混合物，用水、碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥。过滤该溶液，浓缩得到目标化合物(13.00g)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 3.50(m，2H)，1.30(d，6H)。

步骤168c：内消旋-2，3-丁二胺

将得自步骤168b的化合物样品(13.0g，125mmol)溶于乙醇中，于室温下将其经10％ Pd/C氢化(4atm)20小时。过滤去除催化剂，真空蒸发溶剂得到目标化合物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 2.70(m，2H)，1.45(br，4H)，1.05(d，6H)。

MS(m/z)：89(M+H)⁺。

步骤168d：式(VII)化合物：A和D为甲基，B和E为H，R为烯丙基

根据实施例164步骤c-h的方法，但是用内消旋-2，3-丁二胺(步骤168c制备)代替1，2-(R)-二氨基-3-苯基丙烷制备所需化合物。

实施例169

式(VII)化合物：A和E一起为-CH₂CH₂CH₂-，B和D为H，R为烯丙基

根据实施例168的方法，但是用1，2-环戊烷二醇(AldrichChemical Co.)代替内消旋2，3-丁二醇制备所需化合物。

实施例170

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)

根据实施例18的方法，使3-溴代喹啉与实施例134的产物偶合制备所需化合物。MS(FAB)+m/e 791(M+H)⁺。

实施例171

式(VII)化合物：A、B、D和E为H，R为-CH₂CH₂CH₂-(3-喹啉基)

向在通入氮气的甲醇(10ml)中的实施例170化合物样品(110mg)中加入10％ Pd/C(50mg)，于室温、1atm氢气下将该混合物搅拌16小时。过滤该混合物并浓缩，残留物经硅胶层析纯化，用95:5:0.5至90:10:0.5的二氯甲烷/甲醇/二甲胺洗脱，得到目标化合物(106mg)。高分辩MS m/e(M+H)⁺C₄₄H₆₄N₄O₉计算值：793.4752；实测值：793.4766。

实施例172

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-(3-碘代苯基)

根据实施例1的方法，但是用3-碘代苄基溴代替步骤1f的烯丙基溴，制备目标化合物。MS(FAB)+m/e 949(M+H)⁺。

实施例173

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-(2-萘基)

根据实施例1的方法，但是用(2-萘基)甲基溴代替步骤1a的烯丙基溴，在步骤1e中用乙酸酐代替苯甲酸酐，制备目标化合物。MS(FAB)+m/e 714(M+H)⁺；C₄₀H₅₉NO₁₀计算值：C，67.30；H，8.33；N，1.96；实测值：C，66.91；H，8.29；N，1.64。

实施例174

式(VIII)化合物：X为0，R为-CH₂-CH＝CH-(4-氟代苯基)

根据实施例172的方法，但是用4-氟代-1-碘代苯代替步骤14a的碘代苯，制备目标化合物。

实施例175

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-CH(OH)-CN

从实施例8粗品产物的反应混合物中层析分离获得该目标化合物。MS(FAB)+m/e 643(M+H)⁺。

实施例176

式(IX)化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-(2-萘基)

步骤176a：流程1a的化合物6；R为-CH₂-(2-萘基)

根据实施例1步骤a-c的方法，但是用(2-萘基)甲基溴代替步骤1a的烯丙基溴，制备目标化合物。MS(FAB)+m/e 874(M+H)⁺。

步骤176b：流程1c的化合物6A；R为-CH₂-(2-萘基)，R^p为乙酰基

根据实施例1步骤e的方法，但是用乙酸酐代替该实施例的苯甲酸酐处理得自步骤176a的化合物(2.0g)。MS(FAB)+m/e 958(M+H)⁺。

步骤176c：流程1c的化合物6B；R为-CH₂-(2-萘基)，R^p为乙酰基

根据实施例102步骤b的方法，用NaH和羰基二咪唑处理步骤176b的化合物(500mg)，得到目标化合物(58mg)。MS(FAB)+m/e 1034(M+H)⁺。

步骤176d：流程1c的化合物6C；R为-CH₂-(2-萘基)，R^p为乙酰基，R^d为H

根据实施例102步骤c的方法，在乙腈中用氨处理步骤176c的化合物(58mg)，得到目标化合物。MS(FAB)+m/e 983(M+H)⁺。

步骤176e：式(IX)化合物；L为CO，T为NH，R为-CH₂-(2-萘基)

根据实施例1步骤1d、1f和1g的方法处理步骤176d的化合物，得到目标化合物。MS(FAB)+m/e 739(M+H)⁺。

实施例177

式(III)化合物；R^c为乙酰基，L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH₂

步骤177a：流程1c的化合物6A；R为-CH₂CH＝CH₂，R^p为乙酰基

向得自实施例1步骤c的化合物样品(405.2g，528mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入二甲基氨基吡啶(0.488g，4mmol)和乙酸酐(3.39ml，36mmol)，于室温下将该混合物搅拌3小时。用二氯甲烷稀释该混合物，然后用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。干燥残留物并使其从乙腈中重结晶，得到目标化合物(491g)。MS m/e857(M+H)⁺。

步骤177b：流程1c的化合物6B；R为-CH₂CH＝CH₂，R^p为乙酰基

用20分钟，向得自步骤177a化合物样品(85.8g，100mmol)的无水THF(500ml)冷却至-40℃并通入氮气的溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨化钠(125ml，125mmol)，于-40℃将该混合物搅拌40分钟。于-40℃、氮气环境下，用30分钟向该混合物中加入羰基二咪唑(3.65g，22.56mmol)的5:3 THF/DMF(800ml)溶液，于-20℃将该混合物搅拌30分钟。于室温下，将该混合物搅拌27小时，然后用乙酸乙酯稀释。用5％碳酸氢钠和盐水洗涤该混合物，经硫酸钠干燥并浓缩，得到目标化合物(124g)，将其直接用于下一步反应。

步骤177c：流程1c的化合物6C；R为-CH₂CH＝CH₂，R^p为乙酰基，R^d为H

将得自步骤177b的化合物(124g)溶于9:1乙腈/THF(1100ml)中，加入氢氧化铵(28％，200ml)，于室温、氮气环境下将该混合物搅拌8天。去除溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯中。用5％碳酸氢钠和盐水洗涤该溶液，经硫酸钠干燥并浓缩，得到目标化合物。MS(FAB)+m/e882(M+H)⁺。

步骤177d：流程1c的化合物6D；R为-CH₂CH＝CH₂，R^p为乙酰基，R^d为H

用20分钟，向悬浮在乙醇(200ml)中并用水(400ml)稀释的得自步骤177c的化合物样品(69.0g，78.2mmol)中滴加盐酸(0.972M，400ml)。将该混合物搅拌4小时，用20分钟加入另外的盐酸(4N，100ml)。将该混合物搅拌18小时，冷却至0℃，然后用30分钟加入氢氧化钠(4N，200ml)至pH约为9。过滤分离目标化合物(35.56g)。

步骤177e：流程1c的化合物6E；R为-CH₂CH＝CH₂，R^p为乙酰基，R^d为H(式(III)化合物；R^c为乙酰基，L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH₂)

于氮气下，用5分钟向-10℃的N-氯代琥珀酰亚胺(2.37g，17.8mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中加入二甲硫(1.52ml，20.8mmol)。于-10℃将产生的白色淤浆搅拌10分钟，加入得自步骤177d化合物(8.10g，11.9mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液，于-10至-5℃将该反应混合物搅拌30分钟。用10分钟滴加三乙胺(1.99ml，14.3mmol)，于0℃将该反应混合物搅拌1小时。用二氯甲烷萃取该反应混合物。用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，真空浓缩得到白色泡沫状物。经硅胶层析(用50:50:0.5丙酮/己烷/氢氧化铵洗脱)得到目标化合物(8.27g)，为白色泡沫状物。C₃₅H₅₆N₂O₁₁计算值：C，61.75；H，8.29；N，4.11。实测值：C，62.25；H，8.50；N，4.28。

实施例178

式(IX)化合物的另外的制备方法；L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)

步骤178a：式(III)化合物；R^c为乙酰基，L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)

向实施例177的化合物(46.36g，68.2mmol)、乙酸钯(II)(3.055g，13.6mmol)和三-邻-甲苯膦(8.268g，27.2mmol)的乙腈(400ml)混合液中通入氮气。通过注射器向该溶液中加入3-溴代喹啉(18.45ml，136mmol)和三乙胺(18.92ml，13.6mmol)。于50℃将该反应混合物加热1小时，于90℃搅拌4天。用乙酸乙酯吸收该反应混合物，用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经硅胶层析(用50:50:0.5丙酮/己烷/氢氧化铵洗脱)得到目标化合物(46.56g)，为白色泡沫状物。MS m/e 808(M+H)⁺。

步骤178b：式(IX)化合物；L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)

根据实施例1步骤g的方法，在甲醇中搅拌过夜完成步骤178a制备的化合物样品(42.43g)的去保护，得到目标产物(32.95g)。MSm/e 766(M+H)⁺。

实施例179

式(IX)化合物；L为CO，T为N(CH₃)，R为-CH₂CH＝CH₂

步骤179a：流程4的化合物18；R^*为甲基，R为-CH₂CH＝CH₂，R^p为苯甲酰基

将得自实施例102步骤102b的化合物样品(流程3a的化合物(12)；R为-CH₂CH＝CH₂，R^p为苯甲酰基；320mg，0.400mmol)溶于乙腈(10ml)中，向该溶液中通入氮气。加入甲胺水溶液(40％，0.344ml)，于氮气下将该反应混合物搅拌4天。用乙酸乙酯萃取该反应混合物，用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，真空浓缩得到白色泡沫状物。经硅胶层析(30％丙酮-己烷)得到目标化合物(277mg)，为白色固体。MS m/e 757(M+H)⁺。

步骤179b：式(IX)化合物；L为CO，T为N(CH₃)，R为-CH₂CH＝CH₂根据实施例1步骤g的方法，在甲醇中搅拌过夜完成步骤179a制备的化合物样品(110mg)的去保护，得到目标产物(48mg)。C₃₄H₅₆N₂O₁₀计算值：C，62.56；H，8.65；N，4.29。实测值：C，62.23；H，8.72；N，4.13。

实施例180

式(IX)化合物；L为CO，T为N(CH₃)，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)

根据实施例178的方法，但是用实施例179步骤a的化合物代替原来的原料化合物(得自实施例177)，制备目标化合物。

实施例181

式(IX)化合物；L为CO，T为N(CH₂CH₂N(CH₃)₂)，R为-CH₂CH＝CH₂

步骤181a：流程4的化合物18；R^*为2-(二甲基氨基)乙基，R为-CH₂CH＝CH₂，R^p为苯甲酰基

根据实施例179的方法，但是用N，N-二甲基乙二胺代替甲胺，制备目标化合物(285mg)。MS m/e 814(M+H)⁺。

步骤181a：式(IX)化合物；L为CO，T为N(CH₂CH₂N(CH₃)₂)，R为-CH₂CH＝CH₂

根据实施例1步骤g的方法，在甲醇中搅拌过夜完成步骤181a制备的化合物样品(110mg)的去保护，得到目标产物(28mg)。

实施例182

式(IX)化合物；L为CO，T为N(CH₂CH₂N(CH₃)₂)，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)

根据实施例178的方法，但是用实施例181步骤a的化合物(162mg)代替原料化合物(得自实施例177)，制备目标化合物(33.4mg)。

实施例183

式(IX)化合物；L为CO，T为N(CH₂CH＝CH₂)，R为-CH₂CH＝CH₂

步骤183a：流程4的化合物18；R^*为-CH₂CH＝CH₂，R为-CH₂CH＝CH₂，R^p为苯甲酰基

根据实施例179的方法，但是用烯丙基胺代替甲胺，制备目标化合物。

步骤183b：式(IX)化合物；L为CO，T为N(CH₂CH＝CH₂)，R为-CH₂CH＝CH₂

根据实施例1步骤g的方法，在甲醇中搅拌过夜完成步骤183a制备的化合物样品(78mg)的去保护，得到目标产物(33mg)。

实施例184

式(IX)化合物；L为CO，T为N(CH₂CH＝CH-(3-喹啉基))，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)

根据实施例178的方法，但是用实施例183步骤a的化合物代替原料化合物(得自实施例177)，制备目标化合物。高分辨M.S.C₅₄H₆₉N₄O₁₀计算值：933.5014；实测值：933.5052。

实施例185-219

根据实施例178的方法，但是用下列试剂代替实施例178的3-溴代喹啉，制备下表所示的化合物185-219。具有下表所示的R基团的式IX化合物(其中L为CO，T为O)为具有下式的化合物：

实施例185-219

实施例号	试剂	取代基	数据
实施例号	试剂	取代基	数据	185	3-溴代吡啶	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(3-吡啶基)	MS 716(M+H)<sup>+</sup>
186	2-溴代萘	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(2-萘基)	MS 765(M+H)<sup>+</sup>	185	3-溴代吡啶	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(3-吡啶基)	MS 716(M+H)<sup>+</sup>
186	2-溴代萘	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(2-萘基)	MS 765(M+H)<sup>+</sup>	187	4-溴代异喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(4-异喹啉基)	H.Res.M.S.C<sub>42</sub>H<sub>60</sub>N<sub>3</sub>O<sub>10</sub>计算值：766.4279；实测值：776.4271。
188	4-溴代-1，2-亚甲二氧基苯	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(3，4-亚甲二氧基苯基)	H.Res.M.S.C<sub>40</sub>H<sub>58</sub>N<sub>2</sub>O<sub>12</sub>计算值：759.4068；实测值：759.4083。	187	4-溴代异喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(4-异喹啉基)
188	4-溴代-1，2-亚甲二氧基苯	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(3，4-亚甲二氧基苯基)		189	8-溴代喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(8-喹林基)	MS766(M+H)<sup>+</sup>
190	5-溴代吲哚	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(5-吲哚基)	H.Res.M.S.C<sub>41</sub>H<sub>59</sub>N<sub>3</sub>O<sub>10</sub>计算值：	189	8-溴代喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(8-喹林基)	MS766(M+H)<sup>+</sup>

			754.4279；实测值：754.4294。
			754.4279；实测值：754.4294。	191	3-溴代-6-氯代喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(6-氯代-3-喹啉基)	H.Res.M.S.C<sub>42</sub>H<sub>58</sub>N<sub>3</sub>O<sub>10</sub>计算值：800.3889；实测值：800.3880。
192	3，4-亚乙二氧基苯	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(3，4-亚乙二氧基苯基)	H.Res.M.S.C<sub>41</sub>H<sub>60</sub>N<sub>3</sub>O<sub>12</sub>计算值：773.4225；实测值：773.4204。	191	3-溴代-6-氯代喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(6-氯代-3-喹啉基)
192	3，4-亚乙二氧基苯	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(3，4-亚乙二氧基苯基)		193	1-碘代-3-硝基苯	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(3-硝基苯基)	H.Res.M.S.C<sub>39</sub>H<sub>58</sub>N<sub>3</sub>O<sub>12</sub>计算值：760.4020；实测值：760.4004。
194	6-溴代喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(6-喹啉基)	MS 766(M+H)<sup>+</sup>	193	1-碘代-3-硝基苯	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(3-硝基苯基)
194	6-溴代喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(6-喹啉基)	MS 766(M+H)<sup>+</sup>	195	3-溴代-6-硝基喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(6-硝基喹啉基)	H.Res.M.S.C<sub>42</sub>H<sub>59</sub>N<sub>4</sub>O<sub>12</sub>计算值：811.4129；实测值：811.4122。
196	5-溴代喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(5-喹啉基)	H.Res.M.S.C<sub>42</sub>H<sub>60</sub>N<sub>3</sub>O<sub>10</sub>计算值：766.4279；实测值：766.4281。	195	3-溴代-6-硝基喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(6-硝基喹啉基)
196	5-溴代喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(5-喹啉基)		197	2-甲基-6-溴代喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(2-甲基-6-喹啉基)	C<sub>43</sub>H<sub>61</sub>N<sub>3</sub>O<sub>10</sub>计算值：C，66.22；H，7.88；N，5.39；实测值：

			C，66.43；H，8.12；N，5.18。
			C，66.43；H，8.12；N，5.18。	198<sup>*</sup>	3-溴代喹啉	式(III)化合物：L为CO，T为NH，R<sup>c</sup>为乙酰基，R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(3-喹啉基)	H.Res.M.S.C<sub>44</sub>H<sub>61</sub>N<sub>3</sub>O<sub>10</sub>计算值：808.4379；实测值：808.4381。
199	5-溴代异喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(5-异喹啉基)	H.Res.M.S.C<sub>42</sub>H<sub>59</sub>N<sub>3</sub>O<sub>10</sub>计算值：766.4279；实测值：766.4301。	198<sup>*</sup>	3-溴代喹啉
199	5-溴代异喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(5-异喹啉基)		200	6-溴代-7-硝基-喹喔啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(7-硝基-6-喹喔啉基)	H.Res.M.S.C<sub>44</sub>H<sub>57</sub>N<sub>5</sub>O<sub>12</sub>计算值：812.4082；实测值：812.4064。
201	6-氨基-3-溴代喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(6-氨基-3-喹啉基)	H.Res.M.S.C<sub>42</sub>H<sub>60</sub>N<sub>4</sub>O<sub>10</sub>计算值：781.4388；实测值：781.4386。	200	6-溴代-7-硝基-喹喔啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(7-硝基-6-喹喔啉基)
201	6-氨基-3-溴代喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(6-氨基-3-喹啉基)		202	3-溴代-1，8-萘啶	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(1，8-萘啶-3-基)	H.Res.M.S.C<sub>41</sub>H<sub>58</sub>N<sub>4</sub>O<sub>10</sub>计算值：781.4388；实测值：781.4386。
203	(6-(乙酰氨基)-3-溴代喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(6-(乙酰氨基)-3-喹啉基)	H.Res.M.S.C<sub>44</sub>H<sub>62</sub>N<sub>4</sub>O<sub>11</sub>计算值：823.4493；实测值：823.4479。	202	3-溴代-1，8-萘啶	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(1，8-萘啶-3-基)
203	(6-(乙酰氨基)-3-溴代喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(6-(乙酰氨基)-3-喹啉基)		204	3-溴代咔唑	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(3-咔	H.Res.M.S.

		唑基)	C<sub>45</sub>H<sub>61</sub>N<sub>3</sub>O<sub>10</sub>计算值：804.4435；实测值：803.4437。
		唑基)		205	5-溴代苯并咪唑	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(5-苯并咪唑基)	H.Res.M.S.C<sub>40</sub>H<sub>58</sub>N<sub>4</sub>O<sub>10</sub>计算值：755.4231；实测值：755.4224。
206	7-溴代-3-羟基-N-(2-甲氧基苯基)-2-萘基酰胺	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(3-羟基-2-(N-(2-甲氧基苯基)酰氨基)-7-萘基)	H.Res.M.S.C<sub>51</sub>H<sub>67</sub>N<sub>3</sub>O<sub>13</sub>计算值：930.4752；实测值：930.4754。	205	5-溴代苯并咪唑	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(5-苯并咪唑基)
206	7-溴代-3-羟基-N-(2-甲氧基苯基)-2-萘基酰胺	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(3-羟基-2-(N-(2-甲氧基苯基)酰氨基)-7-萘基)		207	6-溴代喹喔啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(6-喹喔啉基)	H.Res.M.S.C<sub>41</sub>H<sub>59</sub>N<sub>4</sub>O<sub>13</sub>计算值：767.4231；实测值：767.4236。
208	3-溴代-6-羟基喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(6-羟基-3-喹啉基)	H.Res.M.S.C<sub>42</sub>H<sub>60</sub>N<sub>3</sub>O<sub>11</sub>计算值：782.4228；实测值：782.4207。	207	6-溴代喹喔啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(6-喹喔啉基)
208	3-溴代-6-羟基喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(6-羟基-3-喹啉基)		209	3-澳代-6-甲氧基喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(6-甲氧基-3-喹啉基)	H.Res.M.S.C<sub>43</sub>H<sub>62</sub>N<sub>3</sub>O<sub>11</sub>计算值：796.4384；实测值：796.4379。
210	3-溴代-5-硝基-喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(5-硝基-3-喹啉基)	H.Res.M.S.C<sub>42</sub>H<sub>59</sub>N<sub>4</sub>O<sub>12</sub>计算值：811.4129；实测值：811.4146。	209	3-澳代-6-甲氧基喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(6-甲氧基-3-喹啉基)

211	3-溴代-8-硝基-喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(8-硝基-3-喹啉基)	C<sub>42</sub>H<sub>58</sub>N<sub>4</sub>O<sub>12</sub>计算值：C，62.21；H，7.21；N，6.91；实测值：C，62.56；H，7.48；N，6.61。
211	3-溴代-8-硝基-喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(8-硝基-3-喹啉基)		212	2-氯代喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(2-喹啉基)	MS(M+H)<sup>+</sup>766
213	4-氯代喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(4-喹啉基)	MS 766(M+H)<sup>+</sup>	212	2-氯代喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(2-喹啉基)	MS(M+H)<sup>+</sup>766
213	4-氯代喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(4-喹啉基)	MS 766(M+H)<sup>+</sup>	214	3-溴代喹啉-6-羧酸	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(4-羧基-3-喹啉基)	MS(M+H)<sup>+</sup>810
215	3-溴代-6-氟代喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(6-氟代-3-喹啉基)	C<sub>42</sub>H<sub>58</sub>FN<sub>3</sub>O<sub>10</sub>计算值：C，64.35；H，7.46；N，5.36；实测值：C，64.53；H，7.69；N，5.18。	214	3-溴代喹啉-6-羧酸	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(4-羧基-3-喹啉基)	MS(M+H)<sup>+</sup>810
215	3-溴代-6-氟代喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(6-氟代-3-喹啉基)		216	3-溴代喹啉-6-羧酸	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(6-甲氧基羰基-3-喹啉基)	MS(M+H)<sup>+</sup>824
217	3-溴代喹啉-6-甲酰胺	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(6-氨基羰基-3-喹啉基)	MS(M+H)<sup>+</sup>809	216	3-溴代喹啉-6-羧酸	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(6-甲氧基羰基-3-喹啉基)	MS(M+H)<sup>+</sup>824
217	3-溴代喹啉-6-甲酰胺	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(6-氨基羰基-3-喹啉基)	MS(M+H)<sup>+</sup>809	218	3-溴代-6-氰基喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(6-氰基-3-喹啉基)	MS(M+H)<sup>+</sup>791
219	3-溴代喹啉-6-碘代喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(3-溴代-6-喹啉基)	MS(M+H)<sup>+</sup>844	218	3-溴代-6-氰基喹啉	R为-CH<sub>2</sub>CH＝CH-(6-氰基-3-喹啉基)	MS(M+H)<sup>+</sup>791

^*无去保护步骤

实施例220

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂C(O)H

将得自实施例102的化合物(14.0g)溶于二氯甲烷(200ml)中，于氮气环境下将该溶液冷却至-78℃。然后向该溶液中通入臭氧至蓝色不再褪去。然后向该反应物中通入氮气至无色，加入二甲硫(14ml)，将该反应混合物温热至0℃。搅拌90分钟后，减压浓缩该反应混合物，得到淡黄色泡沫状物。将该物质溶于THF(300ml)中，于回流下用三苯膦(8g)处理6小时，然后减压浓缩该反应混合物。层析(1:1丙酮/己烷至3:1丙酮/己烷含有0.5％ TEA)得到为灰白色泡沫状物的产物(6.6g)。MS(CI)m/e 641(M+H)⁺。

实施例221

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂NHCH₂苯基

将得自实施例220的化合物(120mg，0.187mmol)和苄胺(40μl，0.366mmol，2equiv)溶于3ml无水二氯甲烷中。加入分子筛(4

)，将该反应物搅拌过夜。然后过滤该反应物并减压浓缩。将产生的亚胺溶于甲醇(5ml)中，加入催化量的10％钯炭，于1atm氢气压力下将该反应物快速搅拌20小时。然后通过硅藻土垫过滤该混合物，减压浓缩该溶液。层析(二氧化硅，含有0.2％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到为白色固体的所需物质(84mg)。¹³C NMR(CDCl₃)δ 218.3，205.6，170.3，157.9，140.2，128.2，126.8，102.4，83.5，78.2，76.9，75.1，70.1，69.5，65.9，62.0，58.4，53.8，50.6，48.2，45.3，44.8，40.1，39.0，37.4，28.2，22.4，21.2，20.6，18.3，14.6，13.6，13.5，12.7，10.3。MS(CI)m/e 732(M+H)⁺。

实施例222

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂NHCH₂CH₂苯基

根据实施例221的方法，用实施例220的化合物(108mg，0.169mmol)和苯乙胺(42μl，0.334mmol，2equiv)制备目标化合物。经层析(二氧化硅，含有0.2％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到为白色固体的所需物质(82mg)。¹³C NMR(CDCl₃)δ 218.1，205.5，170.3，158.0，140.2，128.8，128.2，125.8，102.4，83.6，78.3，76.9，75.1，70.1，69.5，65.9，61.9，58.3，51.5，50.6，48.8，45.2，44.9，40.1，38.9，37.4，36.5，28.2，22.4，21.2，20.6，18.3，14.6，13.6，13.4，12.8，10.3。MS(CI)m/e 746(M+H)⁺。分析计算为C₄₀H₆₃N₃O₁₀。实测值：C，64.26；H，8.47；N，5.43。

实施例223

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂苯基

根据实施例221所述方法，用实施例220的化合物(100mg，0.156mmol)和3-苯基-1-丙胺(40μl，0.282mmol，1.8equiv)制备目标化合物。经层析(二氧化硅，含有0.5％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到为白色固体的所需物质(45mg)。¹³CNMR(CDCl₃)δ 218.6，205.7，170.4，158.1，142.3，128.4，128.2，125.6，102.4，83.7，78.3，77.0，75.2，70.2，69.5，65.9，62.0，58.4，50.6，49.2，49.0，45.3，44.9，40.2，39.0，37.5，33.7，31.7，28.2，22.4，21.2，20.7，18.3，14.6，13.6，13.5，12.8，10.3。MS(CI)m/e 760(M+H)⁺。分析计算为C₄₁H₆₅N₃O₁₀。

实施例224

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH₂苯基

根据实施例221所述方法，用实施例220的化合物(170mg，0.266mmol)和4-苯基-1-丁胺(68μl，0.431mmol，1.6equiv)制备目标化合物。经层析(二氧化硅，含有0.2％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到为白色固体的所需物质(87mg)。¹³C NMR(CDCl₃)δ 218.6，205.6，170.4，158.1，142.6，128.4，128.1，125.5，102.4，83.7，78.3，77.0，75.2，70.2，69.5，65.9，61.9，58.4，50.6，50.0，49.0，45.3，44.9，40.2，39.0，37.5，35，8，29.7，29.1，28.2，22.4，21.2，20.7，18.3，14.6，13.6，13.5，12.7，10.3。MS(CI)m/e 774(M+H)⁺。分析计算为C₄₂H₆₇N₃O₁₀。实测值：C，64.80；H，8.63；N，5.35。

实施例225

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂-(3-喹啉基)

将得自实施例220的化合物(135mg，0.211mmol)和3-(3-喹啉基)-1-丙胺(70mg，0.376mmol，1.8equiv)溶于4ml无水二氯甲烷中。加入分子筛(4

)，将该反应物搅拌过夜。然后过滤该反应物并减压浓缩。将产生的亚胺溶于甲醇(5ml)中，用NaCNBH₃(约100mg)和足够的AcOH处理至溴甲酚绿指示剂由蓝色变为黄色为止。搅拌4小时后，将该反应混合物倾至饱和的碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取。用饱和的碳酸氢钠、水和盐水洗涤有机部分，干燥(硫酸钠)，减压浓缩。层析(二氧化硅，含有0.5％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷至含有1％氢氧化铵的10％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到为白色固体的所需物质(71mg)。¹³C NMR(CDCl₃)δ 218.8，205.7，170.5，158.2，152.2，146.8，135.0，134.2，129.1，128.4，128.2，127.4，126.4，102.5，83.8，78.4，77.2，75.2，70.2，69.6，65.9，62.0，58.4，50.7，49.5，49.1，45.4，44.9，40.2，39.1，37.6，31.4，30.9，28.3，22.6，21.3，20.7，18.3，14.7，13.6，13.5，12.8，10.3。MS(CI)m/e 811(M+H)⁺。分析计算为C₄₄H₆₆N₄O₁₀。实测值：C，65.50；H，8.51；N，6.66。

实施例226

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂NHCH₂-(3-喹啉基)

根据实施例225所述方法，由实施例220的化合物(150mg，0.234mmo1)和3-(氨基甲基)喹啉(100mg，0.633mmol，2.7equiv)制备目标化合物。经层析(二氧化硅，含有0.5％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到为白色固体的所需物质(82mg)。¹³C NMR(CDCl₃)δ218.8，205.5，170.4，158.1，151.6，147.3，134.5，133.0，129.0，128.7，128.0，127.6，126.3，102.4，83.7，78.3，76.9，75.1，70.1，69.4，65.8，61.8，58.4，51.3，50.5，48.5，45.3，44.8，40.1，39.0，37.4，28.2，22.3，21.2，20.6，18.2，14.6，13.6，13.4，12.7，10.2。MS(CI)m/e 783(M+H)⁺。分析计算为C₄₂H₆₂N₄O₁₀。实测值：C，64.32；H，8.01；N，7.11。

根据下述制备3-(氨基甲基)喹啉试剂：

步骤226a：3-(羟甲基)喹啉

将喹啉3-甲醛(1.0g，6.37mmol)溶于20ml乙醇中，用硼氢化钠(70mg)处理。搅拌1小时后，用2ml 1N盐酸处理该溶液，搅拌10分钟后，用足量的1N氢氧化钠使该溶液呈碱性。用乙醚萃取该反应混合物，用水和盐水洗涤有机部分。经硫酸钠干燥有机部分并减压浓缩，得到目标化合物。MS(CI)m/e 160(M+H)⁺。

步骤226b：3-(叠氮基甲基)喹啉

将3-(羟甲基)喹啉(0.36g，2.26mmol)和三苯膦(621mg，2.37mmol，1.05equiv)溶于10ml无水THF中，然后冷却至0℃。用二苯基磷酰基叠氮化物(570μl，2.63mmol，1.16equiv)处理该反应混合物，接着滴加偶氮二甲酸二乙酯(405μl，2.57mmol，1.14equiv)。将该反应混合物温热至室温过夜。然后减压浓缩该反应混合物。层析(二氧化硅，2:1己烷/乙酸乙酯)得到所需物质(350mg)，为无色油状物。MS(CI)m/e 185(M+H)⁺。

步骤226c：3-(氨基甲基)喹啉

将3-(叠氮基甲基)喹啉(250mg，1.36mmol)和三苯膦(880mg，3.36mmol，2.5equiv)溶于10ml THF中。用0.5ml水处理该反应混合物，回流6小时。冷却该反应混合物，并使其分配于乙醚和1N盐酸之间。然后用1N氢氧化钠处理水溶液部分至呈碱性，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机部分，减压浓缩得到目标化合物(104mg)，为棕色油状物。MS(CI)m/e 159(M+H)⁺。

实施例227

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂NHCH₂-(6-喹啉基)

根据实施例221所述方法，用实施例220的化合物(116mg，0.181mmol)和3-(氨基甲基)喹啉(40mg，0.25mmol，1.4equiv)制备目标化合物。经层析(二氧化硅，含有0.5％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到为白色固体的所需物质(62mg)。¹³C NMR(CDCl₃)δ 218.7，205.6，170.4，158.1，149.8，147.8，138.9，136.0，130.3，129.4，128.3，126.2，121.0，102.5，83.7，78.4，77.0，75.2，70.2，69.5，65.9，62.1，58.5，53.7，50.6，48.6，45.4，44.9，40.2，39.1，37.5，28.3，22.4，21.3，20.7，18.3，14.7，13.7，13.5，12.8，10.3。MS(CI)m/e 783(M+H)⁺。分析计算为C₄₂H₆₂N₄O₁₀。

根据下述制备6-(氨基甲基)喹啉试剂：

步骤227a：6-(羟甲基)喹啉

于氮气、0℃下，将喹啉6-羧酸(1.73g，10.0mmol)悬浮于40mlTHF中，用N-乙基吗啉(1.3ml，10.2mmol，1.02equiv)处理，接着滴加氯代甲酸乙酯(1.1ml，11.5mmol，1.15equiv)。搅拌15分钟后，过滤该溶液，用另外的THF洗涤产生的盐。然后将滤液加至快速搅拌的硼氢化钠(760mg，20mmol)的水(50ml)溶液中。搅拌20分钟后，用饱和的氯化铵溶液骤冷该反应混合物，用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。用盐水洗涤有机部分，经硫酸钠干燥，减压浓缩。层析(二氧化硅，1:3己烷/乙酸乙酯)得到所需物质(1.03g)，为无色油状物。MS(CI)m/e160(M+H)⁺。

步骤227b：6-(叠氮基甲基)喹啉

将6-(羟甲基)喹啉(0.51g，3.21mmol)和三苯膦(880mg，3.36mmol，1.05equiv)溶于15ml无水THF中，然后冷却至0℃。用二苯基磷酰基叠氮化物(0.81ml，3.74mmol，1.16equiv)，接着滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.57ml，3.62mmol，1.13equiv)。将该反应混合物温热至室温过夜，然后减压浓缩该反应混合物。层析(二氧化硅，30％乙酸乙酯/己烷)得到所需物质(320mg)，为无色油状物。MS(CI)m/e185(M+H)⁺。

步骤227c：6-(氨基甲基)喹啉

将3-(叠氮基甲基)喹啉(320mg)和三苯膦(880mg)溶于7ml THF中。用0.5ml水处理该反应混合物，回流7小时。冷却该反应混合物，并使其分配于乙醚和1N盐酸之间。然后用1N氢氧化钠处理水溶液部分至呈碱性，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机部分，减压浓缩得到目标化合物(70mg)，为棕色油状物。MS(CI)m/e 159(M+H)⁺。

实施例228

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝NO(苯基)

将得自实施例220的化合物(200mg，0.313mmol)和O-苯基羟胺盐酸盐(138mg，0.948mmol，3.0equiv)溶于4ml甲醇中。加入三乙胺(118μl，0.847mmol，2.7equiv)，于回流下将该反应物搅拌3小时。冷却该反应物，用饱和的碳酸氢钠溶液骤冷。用二氯甲烷(2x25ml)萃取该反应混合物，用水和盐水洗涤合并的有机部分。经硫酸钠干燥有机部分，减压浓缩。层析(二氧化硅，含有0.2％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到所需物质(150mg，3:2肟异构体混合物)，为紫色固体。¹³C NMR(CDCl₃)δ 218.1，217.4，205.0，169.9，169.8，159.1，159.1，157.9，157.6，152.9，150.8，129.1，129.0，122.2，122.1，114.8，114.6，103.2，103.1，83.5，83.4，79.8，79.6，77.1，77.0，76.9，70.2，69.6，65.8，60.3，58.1，58.0，58.0，50.9，50.9，46.6，46.6，44.8，44.7，40.1，38.7，38.5，37.4，37.4，28.2，22.2，22.1，21.1，21.1，20.5，20.1，18.0，17.9，14.6，14.5，14.5，14.4，13.5，13.5，10.4，10.2。MS(CI)m/e 732(M+H)⁺。分析计算为C₃₈H₅₇N₃O₁₁。实测值：C，62.30；H，7.76；N，5.74。

实施例229

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝NOCH₂(苯基)

根据实施例228所述方法，由实施例220的化合物(201mg，0.314mmol)和O-苄基羟胺盐酸盐(150mg，0.940mmol，3.0equiv)制备目标化合物。层析(二氧化硅，含有0.2％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到所需物质(170mg，2:1肟异构体混合物)，为白色固体。¹³C NMR(CDCl₃)δ 218.1，217.2，205.1，170.0，169.8，158.0，157.9，150.5，147.8，138.1，137.8，128.4，128.0，127.8，103.3，103.3，83.7，83.7，79.6，79.5，77.5，77.3，77.0，76.9，76.1，76.0，70.4，69.7，66.0，60.5，58.2，58.1，58.0，51.0，51.0，46.8，46.5，45.0，44.9，40.3，38.9，38.7，37.6，28.4，22.5，22.4，21.3，20.6，20.2，18.2，18.1，14.8，14.7，14.6，14.4，13.7，13.7，10.6，10.5。MS(CI)m/e 746(M+H)⁺。分析计算为C₃₉H₅₉N₃O₁₁。实测值：C，62.89；H，8.04；N，5.42。

实施例230

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝NOCH₂(4-NO₂-苯基)

根据实施例228所述方法，由实施例220的化合物(200mg，0.313mmol)和O-(4-硝基苄基)羟胺盐酸盐(192mg，0.938mmol，3.0equiv)制备目标化合物。层析(二氧化硅，含有0.2％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到所需物质(184mg，2:1肟异构体混合物)，为白色固体。¹³C NMR(CDCl₃)δ 218.2，217.3，205.0，169.9，169.7，157.8，151.2，148.7，147.4，145.7，145.5，128.4，128.1，123.6，123.5，103.2，83.6，83.5，79.6，79.4，77.1，76.9，76.8，74.5，74.3，70.2，69.6，65.8，60.2，58.0，57.9，57.8，51.0，50.9，46.8，46.6，44.9，44.7，40.2，38.7，38.5，37.5，37.4，28.2，22.4，22.2，21.2，21.2，20.5，20.1，18.1，17.9，14.8，14.5，14.4，13.5，10.5，10.3。MS(CI)m/e 791(M+H)⁺。

实施例231

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝NOCH₂(4-喹啉基)

将实施例220化合物(200mg，0.313mmol)和O-(4-喹啉基)甲基羟胺(200mg，0.86mmol，2.7equiv)溶于4ml甲醇中。加入催化量的pTSA.H₂O，于回流下将该反应物搅拌2小时。冷却该反应物，用饱和的碳酸氢钠溶液骤冷。用二氯甲烷(2 x 25ml)萃取该反应混合物，用水和盐水洗涤合并的有机部分。用硫酸钠干燥有机部分并减压浓缩。层析(二氧化硅，用含有0.2％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到所需物质(226mg，2:1肟异构体)，为白色固体。¹³C NMR(CDCl₃)δ218.1，217.3，205.0，205.0，170.0，169.8，158.0，157.9，151.3，150.3，148.7，148.0，143.2，143.2，130.1，130.0，129.1，129.1，126.7，126.2，126.2，123.4，123.3，119.9，119.6，103.2，83.7，83.6，79.7，79.5，77.4，77.2，77.1，77.0，76.9，72.6，72.3，70.3，69.6，65.8，60.3，58.1，58.0，57.9，51.0，50.9，46.8，46.6，44.9，44.8，40.2，38.8，38.5，37.5，37.5，28.2，22.4，22.2，21.2，21.2，20.5，20.2，18.1，18.0，14.9，14.6，14.5，13.6，13.6，10.6，10.3。MS(CI)m/e 797(M+H)⁺。分析计算为C₄₂H₆₀N₄O₁₁。实测值：C，63.46；H，7.80；N，6.87。

所述O-(4-喹啉基)甲基羟胺试剂根据如下制备：

步骤231a：N-(4-喹啉基)甲氧基邻苯二甲酰亚胺

将4-(羟甲基)喹啉(1.20g，7.55mmol)、三苯膦(2.27g，8.66mmol，1.15equiv)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.42g，8.71mmol，1.15equiv)溶于40ml无水THF中。然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.44ml，9.15mmol，1.21equiv)，将该反应物搅拌过夜。用50ml乙醚稀释该反应混合物并过滤。将产生的固体溶于二氯甲烷中，用1N氢氧化钠、水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机部分，减压浓缩得到目标化合物(2.03g)，为绒毛状白色固体。MS(CI)m/e 305(M+H)⁺。

步骤231b：O-(4-喹啉基)甲基羟胺

将N-(4-喹啉基)甲氧基邻苯二甲酰亚胺(2.00g)悬浮于95％乙醇中，加入肼(0.30ml)。将该反应混合物搅拌3小时，然后过滤。减压浓缩滤液，然后用少量的二氯甲烷吸收。接着过滤去除少量残留的邻苯二甲酰肼。减压浓缩滤液，得到目标化合物(1.44g)，为黄色油状物。MS(CI)m/e 175(M+H)⁺。

实施例232

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝NOCH₂(2-喹啉基)

根据实施例231所述方法，由实施例220的化合物(206mg，0.322mmol)和O-(2-喹啉基)甲基羟胺盐酸盐(120mg，0.681mmol，2.1equiv)制备目标化合物。经层析(二氧化硅，含有0.2％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到所需物质(185mg，3:1肟异构体混合物)，为白色固体。¹³C NMR(CDCl₃)δ 217.9，217.2，204.9，204.9，169.9，169.8，159.0，158.9，157.8，151.0，148.7，147.6，136.5，129.3，129.2，129.0，127.5，126.1，126.0，119.8，119.6，103.1，83.5，79.6，79.4，77.3，77.0，76.9，76.9，76.8，76.7，70.2，69.5，65.8，60.4，58.0，58.0，50.9，46.5，46.4，44.8，44.7，40.1，38.7，38.5，37.4，37.4，28.2，22.3，22.2，21.2，21.1，20.5，20.1，18.1，18.0，14.5，14.4，14.3，13.5，10.4，10.3。MS(CI)m/e 797(M+H)⁺。

O-(2-喹啉基)甲基羟胺试剂的制备如下：

步骤232a：N-(2-喹啉基)甲氧基邻苯二甲酰亚胺

将2-(羟甲基)喹啉(1.20g，7.55mmol)、三苯膦(1.00g，6.29mmol，1.05equiv)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.08g，6.63mmol，1.05equiv)溶于25ml无水THF中。然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.09ml，6.93mmol，1.10equiv)，将该反应物搅拌过夜。过滤该反应混合物得到白色固体。浓缩滤液，用乙醚研磨又得到所需物质。将该物质与原固体合并，从乙醇中重结晶，得到所需产物(1.53g)，为绒毛状白色固体。MS(CI)m/e 305(M+H)⁺。

步骤232b：O-(2-喹啉基)甲基羟胺

将N-(2-喹啉基)甲氧基邻苯二甲酰亚胺(1.53g)悬浮于95％乙醇中，加入肼(0.30ml)。将该反应混合物搅拌5小时，然后过滤。减压浓缩滤液，然后用少量的二氯甲烷吸收。接着过滤去除少量残留的邻苯二甲酰肼。减压浓缩滤液，得到目标化合物(0.91g)，为黄色油状物。MS(CI)m/e 175(M+H)⁺。

实施例233

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝NOCH₂(3-喹啉基)

根据实施例231所述方法，由实施例220的化合物(250mg，0.391mmol)和O-(3-喹啉基)甲基羟胺(160mg，0.909mmol，2.3equiv)制备目标化合物。经层析(二氧化硅，含有0.2％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到所需物质(202mg，2:1肟异构体混合物)，为白色固体。¹³C NMR(CDCl₃)δ 217.9，217.1，205.0，169.9，169.7，157.9，157.8，151.0，150.9，150.8，148.4，147.8，135.4，135.2，130.6，130.5，129.3，129.2，128.0，127.9，127.9，126.6，126.5，103.2，83.6，83.5，79.5，79.4，77.2，76.9，76.7，73.7，73.4，70.3，69.6，65.9，60.3，58.1，57.9，51.0，50.9，46.7，46.4，44.9，44.7，40.2，38.8，38.6，37.5，28.2，22.4，22.2，21.2，20.4，20.1，18.1，18.0，14.7，14.6，14.4，14.3，13.6，13.5，10.5，10.3。MS(CI)m/e797(M+H)⁺。分析计算为C₄₂H₆₀N₄O₁₁。实测值：C，63.00；H，7.56；N，6.79。

O-(3-喹啉基)甲基羟胺试剂的制备如下：

步骤233a：N-(3-喹啉基)甲氧基邻苯二甲酰亚胺

将3-(羟甲基)喹啉(400mg，2.52mmol)、三苯膦(692mg，2.64mmol，1.05equiv)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(430mg，2.64mmol，1.05equiv)溶于10ml无水THF中。然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.44ml，2.80mmol，1.11equiv)，将该反应物搅拌过夜。将该反应混合物置于冰箱内2小时，然后过滤得到所需产物(0.69g)，为绒毛状白色固体。MS(CI)m/e305(M+H)⁺。

步骤233b：O-(3-喹啉基)甲基羟胺

将N-(3-喹啉基)甲氧基邻苯二甲酰亚胺(0.69g)悬浮于95％乙醇中，加入肼(0.10ml)。将该反应混合物搅拌过夜，然后过滤。减压浓缩滤液，然后用少量的二氯甲烷吸收。接着过滤去除少量残留的邻苯二甲酰肼。减压浓缩滤液，得到目标化合物(0.42g)，为黄色油状物。MS(CI)m/e 175(M+H)⁺。

实施例234

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝NOCH₂(6-喹啉基)

根据实施例231所述方法，由实施例220的化合物(120mg，0.186mmol)和O-(6-喹啉基)甲基羟胺(92mg，0.529mmol，2.8equiv)制备目标化合物。经层析(二氧化硅，含有0.2％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到所需物质(89mg，3:1肟异构体混合物)，为白色固体。¹³C NMR(CDCl₃)δ 217.9，217.1，204.9，169.8，169.6，157.8，157.7，150.6，150.1，148.0，147.8，136.1，136.1，129.6，129.4，129.3，128.0，126.6，126.3，121.0，103.0，83.5，83.4，79.4，79.3，77.4，77.0，76.8，76.7，76.6，75.5，75.3，70.1，69.5，65.7，60.2，58.0，57.9，57.8，50.8，46.6，46.3，44.8，44.6，40.1，38.6，38.4，37.3，28.1，22.3，22.1，21.1，20.4，20.0，18.0，17.8，14.7，14.5，14.3，13.4，10.4，10.2。MS(CI)m/e 797(M+H)⁺。分析计算为C₄₂H₆₀N₄O₁₁。实测值：C，63.03；H，7.60；N，6.69。

O-(6-喹啉基)甲基羟胺试剂的制备如下：

步骤234a：N-(6-喹啉基)甲氧基邻苯二甲酰亚胺

将6-(羟甲基)喹啉(520mg，3.27mmol)、三苯膦(900mg，3.44mmol，1.05equiv)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(560mg，3.43mmol，1.05equiv)溶于25ml无水THF中。然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(574μl，3.63mmol，1.11equiv)，将该反应物搅拌过夜。过滤该反应混合物得到白色固体。浓缩滤液，用乙醚研磨又得到所需物质。将其与原固体合并，从乙醇中重结晶得到所需产物(782mg)，为绒毛状白色固体。MS(CI)m/e305(M+H)⁺。

步骤234b：O-(2-喹啉基)甲基羟胺

将N-(2-喹啉基)甲氧基邻苯二甲酰亚胺(782mg)悬浮于95％乙醇中，加入肼(0.15ml)。将该反应混合物搅拌过夜，然后过滤。减压浓缩滤液，然后用少量的二氯甲烷吸收。接着过滤去除少量残留的邻苯二甲酰肼。减压浓缩滤液，得到目标化合物(480mg)，为黄色油状物。MS(CI)m/e 175(M+H)⁺。

实施例235

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝NOCH₂(1-萘基)

根据实施例231所述方法，由实施例220的化合物(117mg，0.183mmol)和O-(1-萘基)甲基羟胺(80mg，0.462mmol，2.5equiv)制备目标化合物。经层析(二氧化硅，含有0.1％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到所需物质(112mg，2:1肟异构体混合物)，为白色固体。¹³C NMR(CDCl₃)δ 217.8，217.0，205.0，169.9，169.7，157.9，157.8，150.3，147.7，133.7，133.1，131.8，128.7，128.6，128.4，127.1，126.8，126.2，125.6，125.3，124.1，103.1，103.1，83.6，79.5，79.3，77.2，77.0，76.9，74.7，74.3，70.3，69.6，65.9，60.5，58.1，58.0，51.0，50.9，46.6，46.3，44.9，44.8，40.2，38.8，38.6，37.5，28.3，22.4，22.3，21.2，20.5，20.0，14.6，14.5，14.1，13.6，10.5，10.3。MS(CI)m/e 796(M+H)⁺。分析计算为C₄₃H₆₁N₃O₁₁。实测值：C，64.91；H，7.80；N，5.06。

O-(1-萘基)甲基羟胺试剂的制备如下：

步骤235a：N-(1-萘基)甲氧基邻苯二甲酰亚胺

将1-(羟甲基)萘(1.00g，6.33mmol)、三苯膦(1.73g，6.60mmol，1.04equiv)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.08g，6.63mmol，1.05equiv)溶于25ml无水THF中。然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.09ml，6.93mmol，1.09equiv)，搅拌该反应物过夜。用25ml乙醚稀释该反应混合物，置于冰箱内2小时。过滤该反应混合物得到白色固体。从乙醇中重结晶得到所需产物(1.21g)，为白色固体。MS(CI)m/e 321(M+NH₄)⁺。

步骤235b：O-(1-萘基)甲基羟胺

将N-(1-萘基)甲氧基邻苯二甲酰亚胺(1.21g)悬浮于95％乙醇中，加入肼(0.20ml)。将该反应混合物搅拌过夜，然后过滤。减压浓缩滤液，然后用少量的二氯甲烷吸收。接着过滤去除少量残留的邻苯二甲酰肼。减压浓缩滤液，得到目标化合物(480mg)，为无色油状物。MS(CI)m/e 174(M+H)⁺。

实施例236

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝NOCH₂(2-萘基)

根据实施例231所述方法，由实施例220的化合物(122mg，0.191mmol)和O-(2-萘基)甲基羟胺(62mg，0.358mmol，1.9equiv)制备目标化合物。经层析(二氧化硅，含有0.1％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到所需物质(100mg，3:1肟异构体混合物)，为白色固体。¹³C NMR(CDCl₃)δ 217.8，217.0，204.9，169.8，169.6，157.8，157.7，150.3，147.8，135.4，135.1，133.2，132.9，128.0，127.9，127.9，127.5，127.0，126.7，126.1，125.8，125.7，125.7，125.6，103.1，83.5，83.5，79.4，79.3，77.1，76.9，76.8，76.1，75.9，70.2，69.5，65.8，60.3，58.0，57.9，57.9，50.9，46.6，46.3，44.8，44.7，40.1，38.7，38.5，37.4，28.1，22.3，22.1，21.1，20.4，20.0，18.0，17.9，14.6，14.5，14.4，14.2，13.5，10.4，10.2。MS(CI)m/e796(M+H)⁺。分析计算为C₄₃H₆₁N₃O₁₁。实测值；C，64.59；H，7.72；N，5.14。

O-(2-萘基)甲基羟胺试剂的制备如下：

步骤236a：N-(2-萘基)甲氧基邻苯二甲酰亚胺

将2-(羟甲基)萘(1.00g，6.33mmol)、三苯膦(1.73g，6.60mmol，1.04equiv)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.08g，6.63mmol，1.05equiv)溶于25ml无水THF中。然后滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.09ml，6.93mmol，1.09equiv)，将该反应物搅拌过夜。将反应混合物置于冰箱内2小时，然后过滤，用乙醚洗涤得到产物(1.38g)，为白色固体。MS(CI)m/e321(M+NH₄)⁺。

步骤236b：O-(2-萘基)甲基羟胺

将N-(2-萘基)甲氧基邻苯二甲酰亚胺(1.38g)悬浮于95％乙醇中，加入肼(0.25ml)。将该反应混合物搅拌过夜，然后过滤。减压浓缩滤液，然后用少量的二氯甲烷吸收。接着过滤去除少量残留的邻苯二甲酰肼。减压浓缩滤液，得到目标化合物(821mg)，为无色油状物。MS(CI)m/e 174(M+H)⁺。

实施例237

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂NHOCH₂(苯基)

将得自实施例229的化合物(120mg，0.161mmol)溶于甲醇(5ml)中，用氰基硼氢化钠(约120mg)和足量的AcOH处理至溴甲酚绿指示剂由蓝色变为黄色。搅拌约20小时后，将该反应混合物倾至饱和的碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取。用饱和的碳酸氢钠、水和盐水洗涤有机部分，干燥(硫酸钠)并减压浓缩。经层析(二氧化硅，含有0.2％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到所需物质(51mg)，为白色固体。¹³C NMR(CDCl₃)δ 219.0，205.7，170.5，157.8，138.3，128.1，127.5，102.5，83.6，78.6，77.0，75.6，75.2，70.2，69.5，66.0，58.8，58.3，51.4，50.7，45.3，45.0，40.2，39.1，37.7，28.3，22.4，21.3，20.7，18.2，14.7，13.7，13.5，12.8，10.3。MS(CI)m/e 748(M+H)⁺。

实施例238

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂NHOCH₂(4-NO₂-苯基)

将得自实施例230的化合物(64mg)溶于甲醇(3ml)中，用氰基硼氢化钠(约100mg)和足量的HCl处理至甲基橙指示剂变为红色。搅拌20小时后，将该反应混合物倾至饱和的碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机部分，干燥(硫酸钠)并减压浓缩。经层析(二氧化硅，含有0.2％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到所需物质(35mg)，为白色固体。¹³C NMR(CDCl₃)δ 219.5，205.5，170.5，157.8，147.2，146.8，128.3，123.4，102.4，83.6，78.6，76.8，75.0，74.3，70.1，69.5，65.8，58.4，58.1，51.3，50.6，45.3，45.0，40.1，38.9，37.7，28.2，22.2，21.2，20.7，18.1，14.6，13.5，13.3，12.8，10.2。MS(CI)m/e 793(M+H)⁺。

实施例239

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂C(O)-苯基

步骤239a：式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂C(OH)-苯基

于氮气下，将实施例220化合物(550mg，0.87mmol)溶于16ml无水THF中，冷却至0℃。然后通过注射器滴加苯基溴化镁(3.0M的乙醚溶液，3.0ml，6.0mmol，6.9equiv)。将该反应物搅拌50分钟，然后加入饱和的氯化铵溶液骤冷。用乙酸乙酯萃取该反应混合物，用水和盐水洗涤有机部分，干燥(硫酸钠)并减压浓缩。层析(二氧化硅，含有0.2％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到所需物质(295mg)，为白色固体。MS(CI)m/e 719(M+H)⁺。

步骤239b：式18(流程4)的化合物：R^*为H，R^p为Ac，R为-CH₂C(OH)-苯基

将得自上述步骤的化合物(180mg，0.250mmol)溶于5ml无水二氯甲烷中，用乙酸酐(25μl，0.269mmol，1.08equiv)处理。搅拌过夜后，加入饱和的碳酸氢钠溶液骤冷该反应物。用二氯甲烷萃取该反应混合物，用盐水洗涤有机部分，干燥(硫酸钠)并减压浓缩，得到所需物质(160mg)，为白色固体。MS(CI)m/e 761(M+H)⁺。

步骤239c：式18(流程4)的化合物：R^*为H，R^p为Ac，R为-CH₂C(O)-苯基

于氮气环境下，将DMSO(145μl，2.04mmol，14equiv)加至冷却的(-78℃)草酰氯(145ml，1.32mmol，9equiv)的4ml二氯甲烷溶液中。将得自上述步骤的化合物(113mg，0.149mmol)溶于2ml二氯甲烷中，并用15分钟通过导管加至该反应物中。搅拌1小时后，向该反应混合物中加入三乙胺(0.37ml，2.65mmol，18equiv)，将温度缓慢升至-20℃。加入5％磷酸二氢钾溶液骤冷，用二氯甲烷萃取。用5％磷酸二氢钾、水和盐水洗涤有机部分，干燥(硫酸钠)，减压浓缩。层析(二氧化硅，1:1丙酮/己烷洗脱)得到所需物质(42mg)，为白色粉末。MS(CI)m/e 759(M+H)⁺。

步骤239d：式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂C(O)-苯基

将得自前一步骤的化合物溶于5ml甲醇中，搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物得到目标化合物(38mg)，为白色固体。¹³C NMR(CDCl₃)δ215.4，206.1，194.4，169.6，157.7，135.5，133.0，128.5，127.6，103.0，83.8，79.6，77.1，77.1，70.2，69.5，65.9，65.4，57.6，50.9，46.0，44.6，40.2，38.9，37.9，28.4，22.4，21.3，20.2，18.9，14.9，13.9，13.7，13.6，10.5。MS(CI)m/e 717(M+H)⁺。

实施例240

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂C(O)-(4-F-苯基)

用实施例239的反应顺序，由实施例220的化合物和4-氟代苯基溴化镁制备目标化合物。¹³C NMR(CDCl₃)δ 215.3，206.0，192.8，169.6，165.7，157.7，131.5，130.2，115.6，103.1，83.8，79.7，77.3，76.8，70.3，69.6，65.8，65.1，57.6，50.9，46.0，44.6，40.2，38.8，37.8，28.3，22.4，21.3，20.2，18.8，14.8，13.9，13.7，13.5，10.4。MS(CI)m/e 735(M+H)⁺。

实施例241

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH＝NNHC(O)苯基

将得自实施例220的化合物(100mg，0.156mmol)和苯甲酰肼(50mg，0.370mmol，2.4equiv)溶于3ml无水二氯甲烷中。加入分子筛(4

)，将该反应物搅拌过夜。然后过滤该混合物并减压浓缩滤液。层析(二氧化硅，含有0.2％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到为白色固体的所需物质(29mg)。¹³C NMR(CDCl₃)δ 216.9，204.2，169.6，164.3，159.0，148.8，133.4，131.2，128.0，127.7，103.2，83.9，79.6，77.6，76.5，70.1，69.5，65.7，62.7，57.8，50.8，46.9，44.4，40.0，38.4，37.3，28.1，21.9，21.1，20.7，17.8，15.0，14.2，13.3，13.1，10.0。MS(CI)m/e 759(M+H)⁺。

实施例242

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH₂CH₂-(3-喹啉基)

将氮气通入得自实施例104的化合物(230mg)和10％Pd/C(50mg)的30ml甲醇和15ml乙酸乙酯混合液中，于室温、1atm氢气压力下搅拌22小时。过滤该混合物，减压浓缩滤液。硅胶层析(含有0.5％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到为白色固体的所需物质(175mg)。C₄₂H₆₅N₃O₁₀分析计算值：C，65.35；H，8.49；N，5.44；实测值：C，65.73；H，8.77；N，5.17。

实施例243

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-(2-(3-喹啉基)环丙基)

于0℃、氮气环境下，向重氮甲烷(0.64M，3.12mml，2.00mmol)的乙醚溶液中加入实施例104化合物(153mg，0.200mmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液。加入少量乙酸钯(2mg)，将该混合物搅拌20分钟。再加入部分重氮甲烷(3ml)，将该混合物再搅拌1小时。去除溶剂，残留物经硅胶层析(含有0.5％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得到为白色固体的目标化合物(100mg)。C₄₃H₆₁N₃O₁₀分析计算值：C，66.22；H，7.88；N，5.39；实测值：C，66.05；H，8.08；N，5.02。

实施例244

式(III)的化合物：R^c为丙酰基，L为CO，T为NH，R为-CH₂-CH＝CH(3-喹啉基)

向实施例104化合物(152mg)的二氯甲烷溶液中加入丙酸酐(52μl)和三乙胺(56μl)，于室温下将该混合物搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，用5％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，减压浓缩。残留物经硅胶层析(1:1丙酮/己烷)得到目标化合物(119mg)，为白色泡沫状物。C₄₅H₆₃N₃O₁₁分析计算值：C，65.75；H，7.72；N，5.11；实测值：C，65.67；H，7.92；N，4.77。

实施例245

式(III)的化合物：Rc为乙基琥珀酰基，L为CO，T为NH，R为-CH₂-CH＝CH(3-喹啉基)

于0℃，向实施例104化合物(153mg，0.200mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入乙基琥珀酰氯(29μl)和三乙胺(56μl)，于室温下将该混合物搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，用5％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，减压浓缩。残留物经硅胶层析(1:1丙酮/己烷)得到目标化合物(110mg)，为白色泡沫状物。C₄₈H₆₇N₃O₁₃.H₂O分析计算值：C，63.21；H，7.63；N，4.61；实测值：C，63.08；H，7.50；N，4.20。

实施例246

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-H

步骤246a：流程1a的化合物4：V为N-O-(1-异丙氧基环己基)，R为-CH₂-C≡C-H，R^p为三甲基硅烷基

于氮气下，向2’，4”-双-O-三甲基硅烷基红霉素A 9-[O-(1-异丙氧基环己基)肟(100g，96.9mmol，根据美国专利4,990,602方法制备)的THF(200ml)溶液中加入无水DMSO(200ml)，将该混合物冷却至0℃。于氮气环境下，向该搅拌溶液中加入炔丙基溴(27ml，240mmol，80％甲苯溶液(重量))，接着用25分钟加入干燥氢氧化钾(13.6g，240mmol)的无水DMSO(300ml)溶液，于0℃将该混合物剧烈搅拌1小时。再加入氢氧化钾(10.9g，190mmol)和炔丙基溴(21ml，190mmol)，于0℃、氮气下，将该混合物搅拌1.5小时。将氢氧化钾和炔丙基溴的加入过程重复3次以上，每次间隔1.5小时。然后用乙酸乙酯萃取该混合物，用水和盐水洗涤有机相，干燥(硫酸镁)。真空去除溶剂，得到粗品产物(108g)，将其直接用于下一步反应。

步骤246b：流程1a的化合物5：R为-CH₂-C≡C-H

向在乙腈(300ml)中的步骤246a的化合物(108g)中加入水(150ml)和乙酸(冰，200ml)，于室温下将该混合物搅拌约20小时。然后于40℃、真空下去除溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯中，顺序用5％碳酸钠和盐水洗涤。然后用硫酸镁干燥有机相，过滤并浓缩，得到目标化合物(74g)，为棕色泡沫状物，将其直接用于下一步反应。

步骤246c：流程1a的化合物6：R为-CH₂-C≡C-H

将步骤246b的化合物(74g)溶于乙醇(550ml)中，用水(550ml)稀释。向该溶液中加入亚硝酸钠(33g，0.48mol)，于室温下将该反应混合物搅拌15分钟。接着于室温下，用15分钟加入4M HCl(125ml，0.48mol)，将该混合物加热至70℃ 2小时，然后冷却至室温。用乙酸乙酯萃取该混合物，用5％碳酸钠和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品产物经硅胶层析纯化，用含有0.5％氢氧化铵的1％甲醇/二氯甲烷洗脱。使化合物从乙腈中结晶得到目标化合物(27g)。

步骤246d：流程1c的化合物6A：R^p为乙酰基，R为-CH₂-C≡C-H

向19g(246mmol)得自步骤246c的化合物的无水二氯甲烷(100ml)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(105mg)和三乙胺(7.16ml，52mmol)。于冷水浴上将该混合物冷却至约15℃，用5分钟加入乙酸酐(5.5ml，59mmol)。于15℃搅拌5分钟后，去除冷水浴，于室温下将该反应物搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，顺序用5％碳酸钠水溶液(两次)、水(两次)和盐水洗涤。经硫酸镁干燥有机萃取物，过滤并真空浓缩。在高度真空下干燥至恒重，得到目标化合物(21g)。

步骤246e：流程1c的化合物6B：R^p为乙酰基，R为-CH₂-C≡C-H

向0℃的步骤246d的化合物(21g，24.5mmol)的THF(128ml)和二甲基亚砜(48ml)的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(14.3g，88.3mmol)。搅拌5分钟后，于氮气环境下、用1小时逐份加入氢化钠(60％矿物油分散液，1.3g，32.5mmol)。完全加入后，去除冷却浴，于室温下将该混合物搅拌3.5小时。将该反应物再冷却至0℃，用乙酸乙酯(约400ml)稀释，用5％碳酸氢钠水溶液(50ml)骤冷。顺序用水和盐水洗涤有机相，然后经硫酸镁干燥。过滤该溶液，真空浓缩滤液，干燥至恒重，得到目标化合物(23g)，将其直接用于下一步反应。

步骤246f：流程1c的化合物6C：R^p为乙酰基，R为-CH₂-C≡C-H

将含有步骤246e化合物(23g，24mmol)的乙腈(250ml)溶液的压力容器冷却至-78℃。将相等体积的液氨(250ml)冷凝至该反应容器中，将该容器密封并在搅拌下加热至室温。20小时后，将反应物再次冷却至-78℃，打开压力容器，在搅拌下使反应物温热至室温。当所有的液氨蒸发后，真空去除乙腈，将残留物干燥至恒重得到目标化合物(21g)。

步骤246g：流程1c的化合物6D：R^p为乙酰基，R为-CH₂-C≡C-H

用10分钟，向0℃的步骤246f化合物(21g)的1:1乙醇/水(200ml)悬浮液中加入4M盐酸(125ml)。去除冷却浴后，于室温下将该反应溶液搅拌26小时。用水稀释该混合物，冷却至0℃，用2N氢氧化钠将pH调至10。然后用乙酸乙酯(400ml)萃取该混合物，用盐水洗涤有机层。用硫酸镁干燥有机萃取物，过滤并真空浓缩。干燥至恒重得到18g粗品产物，使其从乙酸乙酯/己烷中结晶得到纯的目标化合物(8.5g)。

步骤246h：流程1c的化合物6E：R^p为乙酰基，R为-CH₂-C≡C-H

用5分钟，向-10℃的N-氯代琥珀酰亚胺(2.3g，0.017mol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入二甲硫(1.47ml，0.021mol)。于-10℃将该反应物搅拌10分钟。然后用30分钟加入步骤246g的化合物(8.3g，0.012m)的二氯甲烷(100ml)溶液，于-10℃将该混合物搅拌25分钟。用5分钟加入三乙胺(1.6ml，0.021mol)，于-10℃将该反应物搅拌50分钟。然后用5％碳酸氢钠水溶液(50ml)骤冷该反应物，用二氯甲烷(300ml)萃取。顺序用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。粗品产物经硅胶层析纯化，顺序用30％丙酮/己烷和50％丙酮/己烷洗脱，得到目标化合物(7.35g)。

步骤246i：式(IX)化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-H

将得自步骤246h的化合物样品(72mg)溶于甲醇(8ml)中，于室温下搅拌18小时。真空浓缩并于高真空下干燥至恒重后，得到65mg纯品目标化合物。高分辨率FAB MS计算值：m/e(M+H)⁺C₃₃H₅₃N₂O₁₀＝637.3700；实测值m/e＝637.3718。

实施例247

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-(3-喹啉基)

步骤247a：流程1c的化合物6E：R为-CH₂-C≡C-(3-喹啉基)

向配有搅拌子的压力试管中加入二氯双(三苯膦)钯(II)(6.2mg)、脱气的三乙胺(2.5ml)、脱气的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)、3-溴代喹啉(93μl)和步骤246h的化合物样品(300mg)，最后加入碘化铜(II)(0.84mg)。于氮气环境下密封反应物，加热至60℃2小时。冷却至室温后，用1:1乙醚/乙酸乙酯稀释该反应物，用水和盐水洗涤三次。经硫酸镁干燥有机萃取物，过滤并真空浓缩。高真空下干燥得到374mg粗品产物。粗品产物经硅胶层析纯化，用30％丙酮/己烷洗脱，得到目标化合物(280mg，78％)。MS(APCI)⁺m/e 806(M+H)⁺。

步骤247b：式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-(3-喹啉基)

将步骤247a的化合物(270mg)溶于甲醇中，于室温下搅拌18小时。真空浓缩并于高真空下干燥至恒重后，得到260mg粗品产物。经硅胶层析纯化，用98:1:1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到221mg目标化合物。高分辨率FAB MS计算值：m/e (M+H)⁺C₄₂H₅₈N₃O₁₀＝764.4122；实测值m/e＝764.4121。

实施例248

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-(6-硝基-3-喹啉基)

根据实施例247的方法，但是用6-硝基-3-溴代喹啉代替3-溴代喹啉，制备目标化合物。高分辨率FAB MS计算值：m/e(M+H)⁺C₄₂H₅₇N₄O₁₂＝809.3973；实测值m/e＝809.3966。

实施例249

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-苯基

根据实施例247的方法，但是用碘代苯代替3-溴代喹啉。高分辨率FAB MS计算值：m/e(M+H)⁺C₃₉H₅₇N₂O₁₀＝713.4013；实测值m/e＝713.3998。

实施例250

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-萘基

根据实施例247的方法，但是用1-碘代萘代替3-溴代喹啉。高分辨率FAB MS计算值：m/e(M+H)⁺C₄₃H₅₉N₂O₁₀＝763.4170；实测值m/e＝763.4161。

实施例251

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-(2-萘基)

根据实施例247的方法，但是用2-溴代萘代替3-溴代喹啉。高分辨率FAB MS计算值：m/e(M+H)⁺C₄₃H₅₉N₂O₁₀＝763.4170；实测值m/e＝763.4150。

实施例252

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-(6-甲氧基-2-萘基)

根据实施例247的方法，但是用6-甲氧基-2-溴代萘代替3-溴代喹啉。高分辨率FAB MS计算值：m/e(M+H)⁺C₄₄H₆₁N₂O₁₁＝793.4275；实测值m/e＝793.4256。

实施例253

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-(6-氯代-2-萘基)

根据实施例247的方法，但是用6-氯代-3-溴代喹啉代替3-溴代喹啉。高分辨率FAB MS计算值：m/e(M+H)⁺C₄₂H₅₇N₃O₁₀Cl＝798.3732；实测值m/e＝798.3743。

实施例254

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-(6-喹啉基)

根据实施例247的方法，但是用6-溴代喹啉代替3-溴代喹啉。高分辨率FAB MS计算值：m/e(M+H)⁺C₄₂H₅₈N₃O₁₀＝764.4122；实测值m/e＝764.4116。

实施例255

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-(2-甲基-6-喹啉基)

根据实施例247的方法，但是用6-溴代-2-甲基喹啉代替3-溴代喹啉。高分辨率FAB MS计算值：m/e(M+H)⁺C₄₃H₆₀N₃O₁₀＝778.4279；实测值m/e＝778.4282。

实施例256

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-(5-(N-(2-吡啶基)氨基)羰基)呋喃基)

根据实施例247的方法，但是用5-溴代-呋喃-2-羧酸吡啶-2-基酰胺代替3-溴代喹啉。MS(FAB+)：(M+H)⁺在m/e 283。

实施例257

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-(1-苯基乙烯基)

根据实施例247的方法，但是用α-溴代苯乙烯代替3-溴代喹啉。MS(ESI)m/e 739(M+H)⁺。

实施例258

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-Br

步骤258a：流程1c的化合物6E；R为-CH₂-C≡C-Br

于氮气、室温下，向实施例246步骤h的化合物(100mg)的丙酮(1ml)溶液中加入乙酸(8.4μl)。制备在1ml丙酮中含有N-澳代琥珀酰亚胺(39mg)和硝酸银(2.5mg)的第二种溶液，然后于室温、氮气下搅拌10分钟，冷却至0℃。然后将第一种溶液一次性加至第二种溶液中，去除冷却浴，于室温、氮气下将产生的反应混合物搅拌2小时。接着用乙酸乙酯稀释该反应物，加入饱和的碳酸氢钠水溶液，于室温下将该混合物搅拌过夜。分离有机相，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。去除溶剂，残留物经硅胶层析纯化，用40％丙酮/己烷洗脱，得到目标化合物(50mg，46％)。

步骤258b：式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-Br

将得自步骤258a的化合物样品(35mg)溶于甲醇(2ml)中，于室温下搅拌16小时。去除溶剂，残留物经硅胶层析纯化，用5:94:1甲醇/二氯甲烷/1％氢氧化铵洗脱，得到目标化合物(32mg，26％)。MS(ESI)m/e 715(M+H)⁺。

实施例259

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)

步骤259a：流程1c的化合物6D：R为-CH₂CH(OH)CH₂OH，R^p为乙酰基

于室温下，向在THF(25ml)中的实施例176步骤d的化合物样品(5.0g，7.32mmol，流程1c的化合物6D，R为-CH₂CH＝CH₂，R^p为乙酰基)和N-甲基吗啉N氧化物(1.7g，14.5mmol)中加入四氧化锇(4％的水溶液，0.090ml，0.0147mmol)，将该混合物搅拌24小时。用亚硫酸氢钠(1.5g)和水(10ml)骤冷该反应物，真空去除溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。去除溶剂得到目标化合物(3.17g)。

步骤259b：流程1c的化合物6D：R为-CH₂-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)，R^p为乙酰基，R^d为H

向在甲苯(7ml)中的步骤259a化合物样品(500mg，0.70mmol)和2，2-二甲氧基丙烷(0.26ml，2.1mmol)中加入对-甲苯磺酸(160mg，0.84mmol)，于55℃将该混合物搅拌3天。用乙酸乙酯稀释该混合物，用10％碳酸钠溶液、水和盐水洗涤该溶液。干燥(硫酸钠)有机相，去除溶剂得到粗品产物，将其经硅胶层析纯化，用2:97:1甲醇/氯仿/氢氧化铵洗脱，得到目标化合物(363mg)。

步骤259c：流程1c的化合物6E：R为-CH₂-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)，R^p为乙酰基，R^d为H

根据实施例1步骤f的方法，用N-氯代琥珀酰亚胺和二甲硫氧化步骤259b化合物样品(356mg，0.47mmol)，得到目标化合物(371mg)。

步骤259d：式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)

于室温下，将步骤259c化合物样品(100mg，0.13mmol)在甲醇(4ml)中搅拌过夜。去除溶剂，残留物经硅胶层析纯化，用0.9:98:1甲醇/氯仿/氢氧化铵洗脱，得到目标化合物(87mg)。MS m/e 713(M+H)⁺。

实施例260

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH(OH)CH₂OH

于回流下，将实施例259化合物样品(100mg，0.13mmol)与对-甲苯磺酸(35mg，0.18mmol)一起在4:1 THF/水(2.5ml)中搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，用10％碳酸钠溶液、水和盐水洗涤该溶液。干燥(硫酸钠)有机相，去除溶剂，得到粗品产物，将其经硅胶层析纯化，用2:97:1甲醇/氯仿/氢氧化铵洗脱，得到目标化合物(61mg)。MSm/e 689(M+H)⁺。

实施例261

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂CH(OH)-苯基

于0℃、氮气下，向实施例220化合物样品(550mg，0.87mmol)的无水THF(16ml)溶液中滴加苯基溴化镁的乙醚溶液(3.0M，2.0ml，6.0mmol)。将该混合物搅拌约1小时，用饱和的氯化铵溶液骤冷该反应物。用乙酸乙酯萃取该混合物，用水和盐水洗涤该溶液，干燥(硫酸钠)。去除溶剂，残留物经硅胶层析纯化，用10:90:0.5甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵洗脱，得到为两种异构体的目标化合物(235mg)。异构体A：MS m/e 719(M+H)⁺。异构体B：MS m/e 719(M+H)⁺。

实施例262

式(IX)的化合物：L为CO，T为N(NH₂)，R为-CH₂CH＝CH₂

向实施例102步骤b化合物样品(793mg，1.0mmol)的9:1乙腈/水(10ml)中加入肼(85％水溶液，0.50ml，10.0mmol)，于室温、氮气下将该混合物搅拌4天。用乙酸乙酯稀释该混合物，用水和盐水洗涤有机相，干燥(硫酸钠)。去除溶剂，残留物经硅胶层析纯化，用5:95:0.5甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵洗脱，得到目标化合物(91mg)。MS m/e 654(M+H)⁺。

实施例263

式(IX)的化合物：L为CO，T为N(NH₂)，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)

根据实施例178的方法，但是用实施例262的化合物代替实施例177的化合物，制备目标化合物。MS m/e 781(M+H)⁺。高分辨率FAB MSm/e(M+H)⁺C₄₂H₅₉N₃O₁₀计算值：781.4176；实测值：781.4188。

实施例264

式(IX)的化合物：L为CO，T为N(NH₂)，R为-CH₂CH₂CH₂-(3-喹啉基)

根据实施例3的方法，但是用实施例262的化合物代替实施例3的化合物，制备目标化合物。MS m/e 768(M+H)⁺。高分辨率FAB MS m/e(M+H)⁺C₄₂H₆₁N₃O₁₀计算值：768.4435；实测值：768.4437。

实施例265

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-萘基

根据实施例178的方法，但是用1-溴代萘代替实施例178的3-溴代喹啉，制备目标化合物。MS m/e 764(M+H)⁺。

实施例266

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(3-(2-呋喃基)-6-喹啉基)

于60℃-90℃，在密封试管中将实施例219化合物的2’-乙酰化衍生物样品(根据实施例177步骤a的方法乙酰化)(177mg，0.200mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)呋喃(78μl，0.200mmol)和(三苯膦)₄钯(23mg，0.020mmol)在无水甲苯中的混合物加热20小时。然后用乙酸乙酯稀释该混合物，用5％碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。去除溶剂，残留物经硅胶层析纯化，用1:1丙酮/己烷洗脱，得到乙酰化的目标化合物。将该物质与甲醇一起搅拌48小时，去除溶剂。残留物经硅胶层析纯化，用95:5:0.5二氯甲烷/甲醇/二甲胺洗脱，得到目标化合物(102mg)。MS m/e 832(M+H)⁺。高分辨率FAB MS m/e(M+H)⁺C₄₆H₆₁N₃O₁₁计算值：832.4384；实测值：832.4384。

实施例267

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(8-氯代-3-喹啉基)

根据实施例178的方法，但是用8-氯代-3-溴代喹啉代替实施例178的3-溴代喹啉，制备目标化合物。MS m/e 800(M+H)⁺。高分辨率FAB MS m/e(M+H)⁺C₄₂H₅₈ClN₃O₁₀计算值：800.3889；实测值：800.3890。

实施例268

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(4-氯代-2-三氟甲基-6-喹啉基)

根据实施例178的方法，但是用6-溴代-4-氯代-2-三氟甲基喹啉代替实施例178的3-溴代喹啉，制备目标化合物。MS m/e 868(M+H)⁺。

实施例269

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(2-芴基)

根据实施例178的方法，但是用2-溴代芴代替实施例178的3-溴代喹啉，制备目标化合物。MS m/e 803(M+H)⁺。

实施例270

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(9-芴酮-2-基)

根据实施例178的方法，但是用2-碘代-9-芴酮代替实施例178的3-溴代喹啉，制备目标化合物。MS m/e 817(M+H)⁺。C₄₆H₆₀N₂O₁₁分析计算值：C，67.63；H，7.40；N，3.43。实测值：C，68.11；H，8.08；N，3.21。

实施例271

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(6-苯甲酰基-2-萘基)

根据实施例178的方法，但是用6-苯甲酰基-2-(三氟甲磺酰氧基)萘(通过使6-苯甲酰基-2-萘酚与三氟甲磺酸酐反应制备)代替实施例178的3-溴代喹啉，制备目标化合物。MS m/e 869(M+H)⁺。

实施例272

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(7-甲氧基-2-萘基)

根据实施例178的方法，但是用7-甲氧基-2-(三氟甲磺酰氧基)萘(通过使7-甲氧基-2-萘酚与三氟甲磺酸酐反应制备)代替实施例178的3-溴代喹啉，制备目标化合物。MS m/e 795(M+H)⁺。

C₄₄H₆₂N₂O₁₁.0.5 H₂O分析计算值：C，65.73；H，7.90；N，3.48。实测值：C，65.62；H，8.06；N，3.49。

实施例273

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(3-苯基-6-喹啉基)

于100℃，在密封试管中将实施例219化合物的2’-乙酰化衍生物样品(根据实施例177步骤a的方法乙酰化)(177mg，0.200mmol)、(三苯膦)₄钯(11.5mg，0.010mmol)、CuBr(1.43mg)和(三丁基甲锡烷基)苯(78.3μl)在二氧六环(2ml)中的混合物加热15小时。然后用乙酸乙酯稀释该混合物，用5％碳酸钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。去除溶剂，残留物经硅胶层析纯化，得到乙酰化的目标化合物(77mg)。将该物质与甲醇一起搅拌48小时，去除溶剂。残留物经硅胶层析纯化，得到目标化合物(54.2mg)。MS m/e 842(M+H)⁺。

实施例274

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(3-(2-吡啶基)-6-喹啉基)

根据实施例273的方法，但是用2-(三丁基甲锡烷基)吡啶代替实施例273的2-(三丁基甲锡烷基)呋喃，制备目标化合物。MS m/e 841(M+H)⁺。

实施例275

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(3-(2-噻吩基)-6-喹啉基)

根据实施例273的方法，但是用2-(三丁基甲锡烷基)噻吩代替实施例273的2-(三丁基甲锡烷基)呋喃，制备目标化合物。MS m/e 848(M+H)⁺。

实施例276

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(4-甲基萘基)

根据实施例178的方法，但是用实施例102步骤c的2’-苯甲酰化的化合物代替实施例177的2’-乙酰化的化合物，用1-溴代-4-甲基萘代替实施例178的3-溴代喹啉，制备目标化合物。MS m/e 779(M+H)⁺。高分辨率FAB MS m/e(M+H)⁺C₄₄H₆₂N₂O₁₀计算值：779.4483；实测值：779.4495。

实施例277

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(6-β-D-吡喃半乳糖基-2-萘基)

根据实施例178的方法，但是用实施例102步骤c的2’-苯甲酰化的化合物代替实施例177的2’-乙酰化的化合物，用6-溴代-2-萘基-β-D-吡喃半乳糖苷(由Sigma Aldrich获得)代替实施例178的3-溴代喹啉，制备目标化合物。MS m/e 943(M+H)⁺。

实施例278

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(7-喹啉基)

根据实施例178的方法，但是用实施例102步骤c的2’-苯甲酰化的化合物代替实施例177的2’-乙酰化的化合物，用7-(三氟甲磺酰基)喹啉代替实施例178的3-溴代喹啉，制备目标化合物。MS m/e 766(M+H)⁺。

实施例279

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(4-氟代萘基)

根据实施例178的方法，但是用实施例102步骤c的2’-苯甲酰化的化合物代替实施例177的2’-乙酰化的化合物，用1-溴代-4-氟代萘代替实施例178的3-溴代喹啉，制备目标化合物。MS m/e 783(M+H)⁺。高分辨率FAB MS m/e(M+H)⁺C₄₃H₅₉FN₂O₁₀计算值：783.4277；实测值：783.4223。

实施例280

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(3-联苯基)

根据实施例178的方法，但是用实施例102步骤c的2’-苯甲酰化的化合物代替实施例177的2’-乙酰化的化合物，用3-溴代-联苯基代替实施例178的3-溴代喹啉，制备目标化合物。MS m/e 791(M+H)⁺。高分辨率FAB MS m/e(M+H)⁺C₄₅H₆₃N₂O₁₀计算值：791.4483；实测值：791.4492。

实施例281

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(5-硝基萘基)

根据实施例178的方法，但是用实施例102步骤c的2’-苯甲酰化的化合物代替实施例177的2’-乙酰化的化合物，用1-溴代-5-硝基萘代替实施例178的3-溴代喹啉，制备目标化合物。

实施例282

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(4-吡咯基苯基)

根据实施例178的方法，但是用实施例102步骤c的2’-苯甲酰化的化合物代替实施例177的2’-乙酰化的化合物，用1-(4-碘代苯基)吡咯代替实施例178的3-溴代喹啉，制备目标化合物。MS m/e 780(M+H)⁺。高分辨率FAB MS m/e(M+H)⁺C₄₃H₆₁N₃O₁₀计算值：780.4430；实测值：780.4424。

实施例283

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(6-甲氧基-2-萘基)

根据实施例178的方法，但是用实施例102步骤c的2’-苯甲酰化的化合物代替实施例177的2’-乙酰化的化合物，用2-溴代-6-甲氧基萘代替实施例178的3-溴代喹啉，制备目标化合物。MS m/e 795(M+H)⁺。高分辨率FAB MS m/e(M+H)⁺C₄₄H₆₂N₂O₁₁计算值：795.4426；实测值：795.4426。

实施例284

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(3，5-二氯苯基)

根据实施例178的方法，但是用实施例102步骤c的2’-苯甲酰化的化合物代替实施例177的2’-乙酰化的化合物，用1，3-二氯代-5-碘代苯代替实施例178的3-溴代喹啉，制备目标化合物。MS m/e 783(M+H)⁺。高分辨率FAB MS m/e(M+H)⁺C₃₉H₅₇Cl₂N₂O₁₀计算值：783.3390；实测值：783.3392。

实施例285

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂-(3-碘代苯基)

根据实施例1步骤a-f的方法，但是用3-碘代苄基溴代替实施例1步骤a的烯丙基溴，制备流程1b的化合物9，其中R为3-碘代苯基甲基，R^p为苯甲酰基，然后根据实施例102的方法处理该化合物，制备目标化合物。MS m/e 815(M+H)⁺。

实施例286

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂-(3-(2-呋喃基)苯基)

根据实施例266的方法，但是用实施例285的化合物代替实施例265的化合物，制备目标化合物。MS m/e 689(M+H)⁺。

实施例287

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(6-羟基-2-萘基)

根据实施例178的方法，但是用实施例102步骤c的2’-苯甲酰化的化合物代替实施例177的2’-乙酰化的化合物，用6-溴代-2-萘酚代替实施例178的3-溴代喹啉，制备目标化合物。MS m/e 781(M+H)⁺。

实施例288

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(6-(2-溴代乙氧基)-2-萘基)

根据实施例178的方法，但是用6-溴代-2-(2-溴代乙氧基)萘代替实施例178的3-溴代喹啉，制备目标化合物。MS m/e 887(M+H)⁺。

实施例289

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-(6-(2-四唑基)乙氧基-2-萘基)

向实施例288化合物的样品(371mg，0.4mmol)的乙腈(4ml)溶液中加热四唑(138mg，2mmol)和三乙胺(0.556ml，4mmol)，于60℃、氮气下将该混合物加热过夜。真空去除挥发物，将残留物溶于乙酸乙酯中。用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该溶液，干燥(硫酸钠)并浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用97:3:0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱。于室温下，将该产物在甲醇中搅拌2天，然后经硅胶层析纯化，用99:1:0.5二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱。MS m/e 877(M+H)⁺。

实施例290

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH₂，R为-CH₂CH＝CH-萘基

根据实施例178的方法，但是用1-溴代-萘代替实施例178的3-溴代喹啉，制备目标化合物。MS(ESI)m/e xxx (M+H)⁺。

实施例291

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C≡C-(2-苯基乙烯基)

根据实施例247的方法，但是用β-溴代苯乙烯代替3-溴代喹啉。MS(ESI)m/e 739(M+H)⁺。

实施例292

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-C＝C-(5-(3-异噁唑基)-2-噻吩基)

步骤292a：流程7的化合物37，其中R^BB为OH

于-10℃，向11.8ml(11.8mmol)甲硼烷-THF复合物(1M的四氢呋喃溶液)中加入2-甲基-2-丁烯(2.7ml，24mmol)。于0℃，将该反应物搅拌2小时，将单独制备的含有实施例246步骤h化合物(流程1c的化合物6E：R^p为乙酰基，R为-CH₂-C≡C-H，2g，2.95mmol)在10ml四氢呋喃中的溶液一次性加入。于0℃，将该反应物搅拌1小时，温热至室温。3小时后，再次冷却反应物至0℃，加入5％碳酸钠水溶液。用乙酸乙酯萃取该混合物，用盐水溴代有机相，经硫酸镁干燥。浓缩并真空干燥，得到3.6g粗品产物，将其经硅胶层析纯化，用丙酮/己烷(1:1)洗脱，得到目标化合物(0.85g，40％)。

步骤292b：式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R^c为乙酰基，R为-CH₂-CH＝CH-(5-(3-异噁唑基)-2-噻吩基)

向配有搅拌子的压力试管中加入100mg(0.138mmol)步骤292a产生的化合物、碳酸钾(42mg，0.3mmol)、2-溴代-5-(异噁唑-3-基)噻吩(48mg，0.21mmol)、乙酸钯(II)(0.15mg，0.7mmol)、0.75ml丙酮和0.75ml水。进行两个冷冻-抽真空-融化循环以使反应物脱气。然后于氮气下密封该反应试管，于65℃加热2小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，顺序用水和盐水洗涤。经硫酸镁干燥有机萃取物，真空浓缩，在高真空下干燥至恒重，得到140mg粗品产物。

步骤292c：式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-CH＝CH-(5-(3-异噁唑基)-2-噻吩基)

将步骤292b产生的化合物(140mg)溶于5ml甲醇中，于室温下将该溶液搅拌20小时。真空浓缩该溶液并干燥至恒重。粗品产物经硅胶层析纯化，用98:1:1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵洗脱，得到34mg目标化合物。高分辨率FAB MS m/e(M+H)⁺C₄₀H₅₈N₃O₁₁S计算值：788.3792；实测值：788.3809。

实施例293

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-CH＝CH-(1，3-二甲基-2，4-二氧代-5-嘧啶基)

根据实施例292的方法，但是用5-溴代-1，3-二甲基尿嘧啶代替2-溴代-5-(异噁唑-3-基)噻吩，制备目标化合物。高分辨率FAB MS m/e(M+H)⁺C₃₉H₆₁N₄O₁₂计算值：777.4286；实测值：777.4291。

实施例294

式(IX)的化合物：L为CO，T为NH，R为-CH₂-CH＝CH-(5-(2-吡啶基)氨基羰基-2-呋喃基

根据实施例292的方法，但是用5-溴代-呋喃-2-甲酸吡啶-2-基-酰胺代替2-溴代-5-(异噁唑-3-基)噻吩，制备目标化合物。MS(ESI)+：(M+H)⁺在m/e 825。

Claims

1.式(II)化合物或其药学上可接受的盐或酯：

其中

Y和Z一起定义为基团X，

其中

X选自：

(1)＝O；

(2)＝N-OH；

(3)＝N-O-R¹，其中R¹选自：

(a)未取代的C₁-C₁₂-烷基，

(b)由芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(d)由杂芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(f)C₃-C₁₂-环烷基，和

和

(4)＝N-O-C(R⁵)(R⁶)-O-R¹，R⁵和R⁶各自独立选自：

(a)氢，

(b)未取代的C₁-C₁₂烷基，

(c)由芳基取代的C₁-C₁₂烷基，

和(e)由杂芳基取代的C₁-C₁₂烷基，

或

R⁵和R⁶与它们所连接的原子一起形成C₃-C₁₂-环烷基环；

或

Y和Z之一为氢，另一个选自

(1)氢；

(2)羟基；

(3)保护的羟基；

和

(4)NR⁷R⁸，其中R⁷和R⁸独立选自氢和C₁-C₆-烷基，或R⁷和R⁸与它们所连接的氮原子一起形成3-7元环，当所述环为5-7元时，可任选含有选自下列的基团：-O-、-NH-、-N(C₁-C₆-烷基)-、-N(芳基)-、-N(芳基-C₁-C₆-烷基)-、-N(杂芳基)-、-N(杂芳基-C₁-C₆-烷基)-、-S-和-S(O)_n-，其中n为1或2；

R^a为氢或羟基；

R^c为氢或羟基保护基；

R选自：

(1)被选自下列的部分取代的甲基：

(a)-C≡N，

(b)-F，

(c)-CO₂R¹⁰，其中R¹⁰为芳基取代的C₁-C₃-烷基，或杂芳基取代的C₁-C₃-烷基，

(d)S(O)_nR¹⁰，其中n为1或2，

(e)芳基，

和

(g)杂芳基，

(2)由一个选自下列的取代基取代的C₂-C₁₀-烷基：

(a)卤素，

(b)羟基，

(c)C₁-C₃-烷氧基，

(d)C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基，

(e)-N₃，

(f)-O-SO₂-(C₁-C₆-烷基)，

(g)-NR¹³R¹⁴，其中R¹³和R¹⁴选自：

(i)氢，

(ii)C₁-C₁₂-烷基，

(iv)C₃-C₁₂-链烯基，

(vi)C₃-C₁₂-链炔基，

(viii)芳基，

(ix)C₃-C₈-环烷基，

(xii)杂环烷基，

(xiv)由芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(xvi)由杂环烷基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(xviii)由C₃-C₈-环烷基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(xx)杂芳基，

和

(xxii)由杂芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，

或

R¹³和R¹⁴与它们所连接的原子一起形成3-10元杂环烷基环，该环可任选被一个选自下列的取代基取代：

(i)卤素，

(ii)羟基，

(iii)C₁-C₃-烷氧基，

(iv)C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷氧基，

(v)氧代，

(vi)C₁-C₃-烷基，

(vii)卤代-C₁-C₃-烷基，

和

(vii)C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₃-烷基，

(h)-CO₂R¹⁰，

(i)＝N-O-R¹⁰，

(j)-C≡N，

(k)-O-S(O)_nR¹⁰，其中n为1或2，

(l)芳基，

(n)杂芳基，

(p)C₃-C₈-环烷基，

(q)由杂芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，和

(r)杂环烷基，

(3)由选自下列的部分取代的C₃-链烯基：

(a)卤素，

(b)-CHO，

(c)-CO₂R¹⁰，

(d)-C(O)R⁹，其中R⁹选自：

(i)C₁-C₆-烷基，任选被选自下列的取代基取代：

(aa)芳基，和

(cc)杂芳基，

(ii)芳基，

(iv)杂芳基，

和

(vi)杂环烷基，

(e)-C(O)NR¹¹R¹²，其中R¹¹和R¹²独立选自氢，C₁-C₃-烷基，由芳基、杂芳基取代的C₁-C₃-烷基，

(f)-C≡N，

(g)芳基，

(i)杂芳基，

(k)C₃-C₇-环烷基，

和

(1)由杂芳基取代的C₁-C₁₂-烷基；

(4)C₄-C₁₀-链烯基；

(5)由一个选自下列的取代基取代的C₄-C₁₀-链烯基：

(a)卤素，

(b)C₁-C₃-烷氧基，

(c)氧代，

(d)-CHO，

(e)-CO₂R¹⁰，

(f)-C(O)NR¹¹R¹²，

(g)-NR¹³R¹⁴，

(h)＝N-O-R¹⁰，

(i)-C≡N，

(j)-O-S(O)_nR¹⁰，其中n为1或2，

(k)芳基，

(m)杂芳基，

(o)C₃-C₇-环烷基，

(p)由杂芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，

(q)-NHC(O)R¹⁰，

(r)NHC(O)NR¹¹R¹²，

(s)＝N-NR¹³R¹⁴，

(t)＝N-R⁹，

(u)＝N-NHC(O)R¹⁰，

和

(v)＝N-NHC(O)NR¹¹R¹²，

(6)C₃-C₁₀链炔基；

和

(7)由一个或多个选自下列的取代基取代的C₃-C₁₀链炔基：

(a)三烷基硅烷基，

(b)芳基，

和

(d)杂芳基。

2.根据权利要求1的化合物，其中R^a为-OH，R^c为苯甲酰基，以及R为烯丙基。

3.根据权利要求1的化合物，其中R^a为羟基，R^c为氢。

4.根据权利要求2的化合物，该化合物具有下式：

其中X为O或者NOH。

5.根据权利要求4的化合物，选自下列化合物：

式(VIII)化合物：X为O，R为烯丙基；

式(VIII)化合物：X为NOH，R为烯丙基；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂C≡N；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂NH₂；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂NHCH₂-苯基；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂NHCH₂CH₂-苯基；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂NHCH₂-(4-吡啶基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂NHCH₂-(4-喹啉基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CH-苯基；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂CH₂-苯基；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CH-(4-甲氧基苯基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CH-(4-氯代苯基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CH-(3-喹啉基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂CH₂OH；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂NHCH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂NHCH₂OH；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂N(CH₃)₂；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂(1-吗啉基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂F；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂OCH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CH(CH₃)₂；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂SCH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂F；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-(4-硝基苯基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-(4-氯代苯基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-(4-甲氧基苯基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-(4-氰基苯基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CHC(O)OCH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CHC(O)OCH₂CH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CHCH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CHCH₂CH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CHCH₂CH₂CH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂C≡C-Si(CH₃)₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂C≡CCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂C≡CCH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-(2-吡啶基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-(3-吡啶基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-(4-吡啶基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-(4-喹啉基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂C(O)OCH₃；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂S(O)₂-苯基；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CH-(4-喹啉基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂CH₂-(4-喹啉基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CH-(5-喹啉基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH₂CH₂-(5-喹啉基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CH-(4-苯并噁唑基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂CH＝CH-(7-苯并咪唑基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-(3-碘代苯基)；

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-(2-萘基)；和

式(VIII)化合物：X为O，R为-CH₂-CH＝CH-(4-氟代苯基)。

6.含有治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。

7.权利要求1的化合物在制备用于控制哺乳动物细菌感染的药物的用途。

8.制备下式的6-O-取代的大环内酯化合物的方法：

其中

Y、Z、R、R^a、R^c的定义与权利要求1所定义的相同，

该方法包括：

(a)在非质子传递溶剂中用碱处理下式的化合物：

其中R^p为羟基保护基，V为＝N-O-R¹或＝N-O-C(R⁵)(R⁶)-O-R¹，其中R¹、R⁵、R⁶的定义与权利要求1所定义的相同，接着用烷基化剂处理得到下式的化合物：

(b)使其2’-和4”-羟基去保护得到下式的化合物：

(c)在酸存在下，在适当的溶剂中进行去肟化得到具有下式的中间体：

(d)通过用酸水解去除克拉定糖部分，并用羟基保护试剂处理保护2’羟基得到具有下式的化合物：

和

(e)氧化3-羟基，任选对2’-羟基去保护并分离所需化合物。

9.根据权利要求8的方法，其中在步骤(a)中的碱选自：氢氧化钾、氢氧化铯、四烷基氢氧化铵、氢化钠、氢化钾、异丙醇钾、叔丁醇钾和异丁醇钾，所述烷基化剂选自烯丙基溴、炔丙基溴、苄基溴、2-氟代乙基溴、4-硝基苄基溴、4-氯代苄基溴、4-甲氧基苄基溴、α-溴代-对甲基苯氰、肉桂酰溴、4-溴代丁烯酸甲酯、丁烯基溴、1-溴代-2-戊烯、3-溴代-1-丙烯基苯基砜、3-溴代-1-三甲基硅烷基-1-丙炔、3-溴代-2-辛炔、1-溴代-2-丁炔、2-吡啶甲基氯、3-吡啶甲基氯、4-吡啶甲基氯、4-溴代甲基喹啉、溴代乙腈、3-氯-1，2-环氧丙烷、溴氟代甲烷、溴代乙酸甲酯、甲氧基甲基氯、1-溴代-2-丁酮、溴氯代甲烷、1，3-二溴代-1-丙烯、O-甲苯磺酸烯丙酯和3-苯基丙基-O-三氟甲磺酸酯，所述反应于约-15℃至约50℃温度下进行0.5小时至10天；在步骤(b)中去保护在水和乙腈中用乙酸完成；在步骤(c)中去肟化剂为选自下列的无机硫氧化物：亚硫酸氢钠、焦硫酸钠、硫代硫酸钠、硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、连二硫酸钠、硫代硫酸钾和焦亚硫酸钾，或在酸存在下选自无机亚硝酸盐，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、三甲基硅烷醇或它们一种或多种的混合物；在步骤(d)中羟基保护基选自三烷基硅烷基卤、酸酐和酰卤；和在步骤(e)中，氧化剂选自N-氯代琥珀酰亚胺-二甲硫和碳二亚胺-二甲基亚砜，并且所述去保护在搅拌下于甲醇中进行。

10.根据权利要求9的方法，其中所述无机亚硝酸盐选自亚硝酸钠和亚硝酸钾。