CN1065069A

CN1065069A - 新的红霉素衍生物的制备方法

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Publication number: CN1065069A
Application number: CN91111875A
Authority: CN
Inventors: C·阿古里达; Y·贝内代蒂; J·-F·尚托特; A·德尼; C·弗罗芒坦; O·勒马特雷
Original assignee: Russo Akerlof
Current assignee: Sanofi Aventis France; Aventis Pharma SA
Priority date: 1990-11-21
Filing date: 1991-11-21
Publication date: 1992-10-07
Anticipated expiration: 2006-11-21
Also published as: US5561118A; PL169422B1; US5770579A; FI915469A0; MX9102159A; AU8798691A; MA22344A1; DK0487411T3; HU913622D0; PT99569B; CZ290651B6; NZ240684A; OA09523A; IL99995A; CN1033974C; IE74713B1; SK281550B6; HU218787B; PL167448B1; ES2082952T3

Abstract

本发明涉及以式(I)表示的新的红霉素衍生物、它们的酸加成盐以及以式(I)化合物或其盐作为活性成分的药物组合物的制法。

式(I)化合物或其盐以及含有式(I)化合物或其盐的药物组合，具有十分好的抗革兰氏阳性细菌如葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌的活性。因此能够用作治疗由上述这些细菌感染而引起的疾病的药物。

Description

本发明涉及式（Ⅰ）新的红霉素衍生物以及式（Ⅰ）化合物的酸加成盐的制备方法：

其中

X和X′两者一起与它们所连接的碳原子形成C＝O或C＝NOR基团，其中R表示：

氢原子，

含至少一个氮原子和任意的其它杂原子的、含至多12个键的单或双环的、饱和或不饱和的、芳香的或非芳香的，在氮原子上被含至多4个碳原子的烷基任意取代的杂环基。

含至多18个碳原子可被下列一或多个基团任意取代的直链，支链或环状的烷基、链烯基或炔基：

羟基，

卤素，

氰基，

硝基，

脒基，

胍基，

杂环基，如前面定义，

有至多6个碳原子的烷氧基、链烯氧基或炔氧基，

有至多6个碳原子的烷硫基、链烯硫基或炔硫基，硫原子可被任意地氧化成亚砜或砜，

芳基，芳烷基，

芳氧基，芳烷氧基，

芳硫基，芳烷硫基，硫原子可被任意地氧化成亚砜或砜，（这些烷氧基，链烯氧基，炔氧基，烷硫基，链烯硫基或炔硫基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳烷氧基，芳硫基或芳烷硫基中的每一个可被一或多个下列基团任意取代：羟基，有1至6个碳原子的烷氧基、烷硫基，有至多6个碳原子的链烯硫基、炔硫基、氨基，有至多6个碳原子的一烷基氨基，有至多12个碳原子的二烷基氨基，脒基，胍基，如前面定义的杂环基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基，芳烷氧基和芳烷硫基还可被下列基团任意取代：甲基、乙基、丙基、氨甲酰基、氨甲基、二甲氨基甲基、氨乙基、二甲氨基乙基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基）

其中：

R′₄和R′₂两者相同或不同，表示氢原子，含至多18个碳原子的直链、支链或环状的烷基、链烯基或炔基，芳基或芳烷基，R′₁和R′₂基团中的每一个被一或多个下列基团任意取代：羟基，含至多8个碳原子的烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷硫基、链烯硫基或炔硫基，氨基，含至多4个碳原子的一烷基氨基，含至多8个碳原子的二烷基氨基，氰基，游离的、酯化的或成盐的羧基，酰基或氨基甲酰基，含多至8个碳原子，可被Si（alk）₃或Si（Oalk）₃基团任意取代（其中alk表示含至多4个碳原子的烷基），可被前面定义的杂环基任意取代，或R′₁和R′₂与它们连接的氮原子形成一个含12个键的、任意地含其它杂原子的、饱和或不饱和的、芳香或非芳香的单或双环的杂环基;

季铵基，

1，2-环氧乙基或2，2-二甲基-1，2-环氧乙基或通过亲核试剂将此基团开环而获得的残基，

其中B₁表示含至多6个碳原子的烷基或者烷氧基，或者芳基，芳烷基，芳氧基或芳烷氧基，

游离或保护的甲酰基，游离，酯化的或成盐的羧基，硫代氰酸盐，酰基或氨基甲酰基，

（CH₂）nR′，R′表示氨基酸残基和n表示包含于0和6之间的整数，或X表示

基团

R_a和R_b，彼此相同或不同，表示氢原子或含至多18个碳原子，任意地含一或多个杂原子，被一或多个官能团任意取代的，或被一个含至少一个氮原子和任意地选自氧，硫和氮的其它杂原子的单或双环的，饱和或不饱和的，芳香或非芳香的含至多12个键的，在氮原子上可被含至多4个碳原子的烷基任意取代的杂环基任意取代的烃基团，

R_a和R_b可与它们连接的氮原子任意地形成一个杂环基，此杂环基是含至少一个氮原子和任意地选自氧、硫和氮的其它杂原子的，单或双环的，饱和或不饱和的，芳香或非芳香的，含至多12个键的杂环，

R_a和R_b可与基团A形成一个9-N 11-O环，和X′表示氢原子，

Y和Y′相同或不同于X和X′，但具有X和X′的含义，B表示氢原子或OR₄基团，R₄表示氢原子，或与A形成碳酸酯基或甲氨酸酯基，

A与携带它的碳和10位上的碳形成一个双键，或A表示OR′₄基团，R′₄表示氢原子，或与B形成碳酸酯基，

或A表示NR′₅基团，

R′₅表示c＝o基，与B形成甲氨酸酯基，

R′₆表示氢原子或具有至多12个碳原子的烷基、芳烷基或烷氧基或基团：

R₇和R₈相同或不同，表示氢原子或含至多18个碳原子的烷基或芳烷基，或与氮原子形成如前面定义的杂环，q表示包含于1和6之间的整数，

或A表示

R₉和R₁₀表示氢原子或含至多8个碳原子的烷基，或与氮原子形成如前面定义的杂环，n表示包含于1和6之间的整数，

R₂表示含至多8个碳原子的烷基，或CONH₂或CONHCOR₁₁或CONHSO₂R₁₁，其中R₁₁表示含至多18个碳原子的包含有任意的一或多个杂原子的烃基，

R₃在α或β位上表示氢原子或含至多8个碳原子的烷基或

其中R₁₂和R₁₃表示氢原子、含至多8个碳原子的烷基或与氮原子形成如前面定义的杂环，n表示包含于1和6之间的整数，或

R₁₄和R₁₅相同或不同，表示氢原子或至多含8个碳原子或杂原子的烷基或含至多8个碳原子的烷基或烷氧基，

z表示氢原子或含至多18个碳原子的羧酸残基，X和X′或Y和Y′所表示的肟可以是顺式或反式构型。

作为本发明式（Ⅰ）衍生物与无机或有机酸的加成盐的实例，可以提及的是与下列酸形成的盐：乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸和尤其是硬脂酸、乙基琥珀酸或十二烷基硫酸。

在根据本发明的方法获得的产物的定义中：

杂环基较优选地是下列一种基团：吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、奎宁环基、恶唑基、异恶唑基、吗啉基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、1-氮杂环丙烷基，当然，在下列实施例部分提及的杂环基是较优选的例证。

烷基，链烯基或炔基较优选地是下列一种基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基，异丁基、叔丁基、癸基或十二烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丁基、环戊基或环己基。

卤素优选地是氟、氯或溴。

芳基优选地是苯基。

芳烷基优选地是（C₆H₅）-（CH₂）_a基，a是包含于1和6之间的整数，例如数1，2，3或4，或萘基。

烷氧基优选地是一种下列基团：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、正己氧基、仲己氧基或叔己氧基。

通过用硫原子代替氧原子，可以等价地使用相应的烷硫基，例如：甲硫基、乙硫基……。

另外，硫原子可被氧化，例如：甲基亚磺酰基、甲基磺酰基……。

链烯氧基较优选地是一种下列基团：乙烯氧基、1-丙烯氧基、烯丙基氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、2-甲基-1-丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基、3-甲基-2-丁烯氧基。

用任意氧化的硫代替氧并可等价地使用相应的链烯硫基。炔氧基较优选地是乙炔氧基、炔丙氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基或己炔氧基。

用任意氧化的硫代替氧并可等价地使用相应的炔硫基。

芳氧基较优选地是一种下列基团：苯氧基、噻吩氧基、呋喃氧基、噻唑氧基、噻二唑氧基、恶唑氧基、四唑氧基、吡咯氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、异噻唑氧基、异噁唑氧基、三唑氧基、噻三唑氧基、吡啶氧基以及下列稠合基团：苯并噻吩氧基、苯并呋喃氧基、吲哚氧基、苯并咪唑氧基。

当然也可使用相应的任意氧化的芳硫基，例如：苯硫基、苯磺酰基、苯亚磺酰基……。

芳烷氧基较优选地是下列一种基团：苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、噻吩基甲氧基、噻吩基乙氧基、噻吩基丙氧基、糖氧基、呋喃基乙氧基、呋喃基丙氧基、噻唑基甲氧基、噻唑基乙氧基、四唑基甲氧基、噻二唑基甲氧基、噻二唑基乙氧基。

当然可以使用相应的任意氧化的芳烷硫基。

在保护的甲酰基中，尤其可以提及的是缩醛型基团。下列基团是优选的：1，3-二氧杂戊环-2-基、二甲氧甲基、二乙氧甲基。

作为酯化的羧基，可以提及的是具有至多7个碳原子的烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基。

可提及的还有下列基团：烷氧基烷氧羰基，如甲氧基甲氧羰基、异丙氧基甲氧羰基、烷硫基甲氧羰基，如甲硫基甲氧羰基、异丙硫基甲氧羰基，酰氧基烷氧羰基，如新戊酰氧甲氧羰基、乙酰氧乙氧羰基。

在与羧基形成的盐中，可提及的有钠、钾、锂、钙、镁和铵盐或与氨基有机碱如三甲胺、二乙胺、三乙胺，三（羟甲基）氨基甲烷形成的盐。

在酰基中，尤其可以提及的是下列基团：乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、叔戊酰基和新戊酰基。

本发明更特殊的目的是制备式（Ⅰ）化合物的方法，其中X和X′与它们所连接的碳原子形成C＝NOR基，R具有前面相同含义。

根据本发明的方法获得的化合物中，可以例举的典型的化合物有式（Ⅰ）化合物，其中R表示被基团

取代的至多含6个碳原子的烷基，R′₁和R′₂具有前面的相同定义，例如这样的基团，其中R基团是基团

R′₁和R′₂表示含至多4个碳原子的烷基和特别是（CH₂）₂-N（CH₃）₂基团，或R′₁表示氢原子的R′₂表示可被含至少一个氮原子的杂环基取代的含至多4个碳原子的烷基，和特别是基团

根据本发明的方法获得的较优选的化合物中，可以提及的化合物还有其中R表示被甲氧基任意取代含至多6个碳原子的烷氧基取代的，含至多6个碳原子的烷基，例如其中R表示基团：

根据本发明的方法获得的较优选的化合物中，可以提及的化合物还有其中R表示含有至少一个氮原子的杂环并且特别是3-哌啶基。

本发明的另一特殊的目的是制备式（Ⅰ）化合物的方法，其中X和X′与它们连接的碳原子形成C＝O基团。

根据本发明的方法获得的较优选的化合物中，可以提及的有：

式（Ⅰ）化合物，其中X和X′和Y和Y′一起形成C＝O基;

式（Ⅰ）化合物，其中Y和Y′一起形成C＝NOR基团，R具有其前面的含义并且特别是苄基，

式（Ⅰ）化合物，其中R₂表示含1至4个碳原子的烷基，例如基团甲基，

式（Ⅰ）化合物，其中R₃表示氢原子，（α或β），

式（Ⅰ）化合物，其中A表示OH基团，

式（Ⅰ）化合物，其中B表示OH基团，

式（Ⅰ）化合物，其中A和B形成一个环11，12-碳酸酯基，

式（Ⅰ）化合物，其中A和B形成基团

R′₆表示氢原子或具有至多12个碳原子的烷基、芳烷基或烷氧基或基团

R₇和R₈相同或不同，表示氢原子或含有至多18个碳原子的烷基或芳烷基，或与氮原子形成如前面定义的杂环，和q表示包含于1和6之间的整数。

在这些化合物中，特别可以提及的是其中R′₆表示含有至多12个碳原子的芳烷基的化合物，例如（CH₂）₄C₆H₅基团。

式（Ⅰ）化合物，其中z表示氢原子。

根据本发明的方法获得的较优选的化合物中，可以提及的有在实施例部分描述的化合物和特别是实施例1、2、3、7、10、13、36和37的产物。

通式（Ⅰ）的产物具有十分好的抗革兰氏阳性细菌如葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌的抗菌活性。

因此，根据本发明的方法获得的化合物可用作在治疗敏感病菌感染上的药物，并且特别是可用作治疗下述病的药物：葡萄球菌感染（staphylococcia）例如葡萄球菌败血病，脸或皮肤的恶性葡萄球菌感染，脓皮炎，脓毒性或化脓性溃疡，疖，炭疽，蜂窝织炎，丹毒和痤疮，葡萄球菌感染如初期或后期流行性急性咽峡炎，支气管沛炎，肺化脓，链球菌皮病（streptococcia）如急性咽峡炎，耳炎，窦炎，猩红热，肺炎球菌病（pneumococcia）如肺炎，支气管炎;布鲁氏菌病，白喉，淋球菌感染。本发明化合物还具有抗由病菌引起的感染的作用，这些病菌如流感嗜血杆菌，立克次体，支原体，肺炎，衣原体，Legionella，尿素原体，弓形体。根据本发明的药物中特别要保留的是前面定义的优选的式（Ⅰ）化合物即实施例1、2、3、7、10、13、36和37的产物及它们药物上可接受的盐。

式（Ⅰ）化合物以及它们药物上可接受的盐还可用于制备含有作为活性成分的上述定义的至少一种药物的药物组合物。

这些组合物可以在皮肤和粘膜表面使用，通过颊、直肠或非肠道途径或局部途径给药，但较优选的给药途径是颊途径。

它们可以是固体或液体并且可以以人的药物中通常使用的药物形式存在，例如普通的或糖衣片剂，胶囊剂，颗粒剂，栓剂，注射剂，油膏剂，霜剂，凝胶;它们可以根据常规方法制得。一种或多种活性成分可与这些药物组合物中通常使用的赋形剂混合，如滑石，阿拉伯胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，可可脂，水或非水载体，源于动物或植物的脂肪物，石蜡衍生物，甘醇，各种润湿剂，分散剂或乳化剂以及防腐剂。

为了能够当场溶于合适的载体中，例如无热原的无菌水，这些组合物也可以以粉末形式存在。

根据治疗的疾病，病人的情况，施药途径以及考虑到化合物，服药的剂量是各不相同的。例如，对于成年人，通过口服的剂量可以是每天含50mg至300mg之间的实施例1中描述的产物。

本发明的目的式（Ⅰ）化合物的制备方法的特征在于式（Ⅱ）化合物：

其中X，X′，B和A具有前面的含义，与在水介质中的酸进行反应以获得式（Ⅲ）化合物：

式（ⅠⅢ）化合物与2′位羟基的保护试剂进行反应以得到式（Ⅳ）化合物：

其中OM表示保护的羟基，并且其它取代基具有前面的含义，式（Ⅳ）化合物的3位羟基与氧化剂进行反应以得到式（Ⅴ）化合物：

如果需要，它可与能引入R′₃基团的试剂进行反应，R′₃具有除氢外与R₃相同的含义，然后，或者若适合可与2′位羟基的释放剂进行反应以得到式（Ⅰ_A）化合物：

它是其中Y和Y′与它们连接的碳原子形成酮官能团的式（Ⅰ）化合物，然后如果需要，此式（Ⅰ_A）化合物可与酮或β-酮酯的肟化试剂进行反应以得到需要的式（Ⅰ）化合物，然后如果需要，获得的化合物可与2′位羟基的酯化试剂进行反应，或者首先进行酮或β-酮酯基的肟化试剂的反应，然后如果适合再进行2′位羟基的释放剂的反应以得到需要的式（Ⅰ）化合物，然后如果需要，这样获得的式（Ⅰ）化合物与酸进行反应以形成盐。

在本发明方法的优选的实例中：

克拉定糖的水解作用是用含水盐酸或盐酸的甲醇溶液进行的，

2′位羟基的保护作用可用酸或官能酸的衍生物如酸酐，酰卤或硅的衍生物进行，根据所用的保护剂，式（Ⅴ）的产物可构成或不构成式（Ⅰ）的产物，

R′₃基的引入可通过本领域技术人员公知的方法进行，例如通过卤化，

2′位羟基的释放作用可通过甲醇分解作用进行，

3位羟基的氧化作用可根据琼斯氧化反应或者用稀硫酸中的三氧化铬，或者在二甲基亚砜（DMSO）存在下用二酰亚胺进行，

酮基的肟化作用可用带有所需要的取代基R的RONH₂羟基胺或用H₂N-O-（CH₂）_n-Hal羟基胺一步进行以得到式（Ⅰ）化合物，其中

表示＝N-O-（CH₂）_n-Hal基团，

如果需要它可与下式的胺进行反应

其中R′₁和R′₂有已指明的含义，以得到式（Ⅰ）化合物，其中

表示＝N-O-（CH₂）_n

基团

如果合适，可用例如烷基化作用，酰化作用或还原剂将其转化以得到需要的式（Ⅰ）化合物，

2′位的酯化作用可根据常规方法进行，

成盐作用可根据常规方法用酸进行。

用作原料的式（Ⅱ）化合物是由欧洲专利0216169，41355和0180415中描述的已知产物用下列实施例部分描述的方法制得的。

6-0-甲基红霉素肟在例如Ep0180415中有描述。

根据本发明的方法，不同的步骤可以不同的顺序进行。

制备通式（Ⅰ）的本发明的目的化合物的方法，其特征在于与制备其中X和X′形成C＝NOR基团的式（Ⅰ）产物一样，所用的式（Ⅳ_A）产物（其中X和X′表示C＝N-OR基团）由相应的式（Ⅱ）的酮通过NH₂OR在酸介质中的反应制得，根据反应的pH，以获得10（11）位饱和或不饱和的相应的式（ⅣA）产物：

若在10（11）位没有不饱和，则A表示OH基，或若在10（11）位有不饱和，则A表示氢原子，R、R₂、B和Z具有前面相同的含义。

制备通式（Ⅰ）的本发明的目的化合物的方法，其特征还在于为制备式（Ⅰ）化合物（其中X和X′形成C＝NOR基团，R为前面的定义）使式（Ⅰ_A）化合物（其中X和X′形成酮基）与式NH₂OR化合物进行反应，以获得相应的式（Ⅰ）化合物，其中X和X′形成C＝NOR基团和Z表示氢原子，然后如果合适，该化合物可酯化或成盐。

本发明的方法包括制备新的工业化合物即式（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）和（Ⅴ）的产物。

下列实施例说明了本发明，但不作任何限制。

实施例1：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素9-[0-[2-（二甲氨基）-乙基]-肟]

步骤A：3-O-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-6-O-甲基红霉素9-[0-[2-（二甲氨基）-乙基]-肟]

将100mg制备1中获得的产物和0.3cm³的22°Be盐酸溶液倒入并悬浮于3cm³水中，搅拌下将其于室温下维持3小时。

通过加入几滴20%氢氧化铵将溶液调pH至碱性，加入2cm³饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯和氯仿进行萃取。干燥后，将溶剂蒸掉。

残余物在硅胶上进行色谱层析，首先用纯乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯-三乙胺（98/2）混合物洗脱，获得50mg需要的产物。

分析

IR：（液体石蜡于Nicolet）

CO：1733cm^-1

MS（FAB）

（M+H）⁺＝676⁺

步骤B：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）]-6-O-甲基-3-氧红霉素2′-O-乙酰基9-[0-[2-（二甲氨基）-乙基]-肟]

将上步制备的150mg产物、38mg碳酸钾和33微升乙酸酐倒入并悬浮于2cm³丙酮中，然后将获得的悬浮液搅拌20小时。

加入1cm³的冰，随即搅拌5分钟并用氯化钠饱和。加入1cm³水，随即用乙酸乙酯苯取，用硫酸镁干燥并蒸除溶剂。将获得的110mg粗产物于硅胶上进行色谱层析，用乙酸乙酯-三乙胺混合物（96/4）洗脱，分离得110mg需要的产物。

分析

MS（FAB）

（M+H）⁺＝718⁺

步骤C：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素9-[O-[2-（二甲氨基）-乙基]-肟]

步骤C1：氧化

将上步获得的110mg产物、0.21cm³二甲亚砜和165mg1-[3-（二甲氨基）-丙基]-3-乙基-碳化二亚胺氢氯化物（EDAC）在氩气氛下加入2cm³二氯甲烷溶液中，将此溶液维持搅拌20分钟并加入165mg三氟乙酸吡啶鎓。2小时后加入70微升二甲亚砜和55mgEDAC。搅拌20分钟并加入55mg三氟乙酸吡啶鎓。

向获得的溶液中加入2cm³水，搅拌10分钟，将溶液导入二氯甲烷，用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸除溶剂。将获得的240mg粗产物于硅胶上进行色谱层析，用乙酸乙酯和三乙胺（95/5）的混合物洗脱，得到85mg需要的产物。

步骤C₂2′位羟基的释放

将上步获得的85mg产物溶于3cm³甲醇中，搅拌24小时，减压下蒸除溶剂，获得的产物通过色谱层析纯化，用乙酸乙酯-三乙胺（95/5）的混合物洗脱，得到75mg需要的产物。

分析

IR：（CHCl₃于Nicolet）

OH：3606，3510，3415cm^-1

c＝o：1744，1714cm^-1

UV：max 287 nm ε＝10900

MS：（FD）

M⁺＝673⁺

NMR：（CDCl₃，400MHz，δppm）

3.86（H₂），3.12（H₄），4.31（H₅），1.39（CH₃于6位），2.74（OCH₃于6位），3.56（H₈），2.5-2.65（H₁₀，CH₂-N），3.89（H₁₁），1.22（12-CH₃），5.17（H₁₃），0.86（H₁₅），4.09（O-CH₂-CH₂），2.27（CH₃-N），0.97-1.16-1.26-1.3-1.32（CH₃），4.31（H′₁），3.19（H′₂），2.5（H′₃），3.64（H′₅）.

[alpha]_D＝+4°（c＝0.5% CHCl₃）.

制备1：6-0-甲基红霉素9-[O-[2-（二甲氨基）-乙基]-肟]

在氮气氛下，将160mg氯-2-N，N-二甲胺氢氯化物溶于1.5cm³二甲亚砜中，加入50%油中的60mg氢化钠，氮气氛下搅拌30分钟并加入380mg6-O-甲基红霉素9-肟，0.5cm³四氢呋喃和30mg氢化钠，于氮气氛下将获得的溶液静置4小时。

加入几滴饱和氯化铵溶液，加入20cm³乙酸乙酯，随即用饱和酸式碳酸钠水溶液，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥后，蒸除溶剂。获得的残余物于硅胶上进行色谱层析，用氯仿，甲醇，氢氧化铵97/7/0.5的混合物洗脱，得到200mg需要的产物。

[alpha]_D＝-99°（c＝1%，氯仿）.

IR光谱：（CHCl₃）

OH：3600cm^-1

c＝o：1728cm^-1

c＝N：1626cm^-1

质谱：（FAB）

（M+H）⁺＝834⁺

实施例2：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素9-[O-[（2-甲氧乙氧基）-甲基]-肟]

步骤A：3-0-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-6-O-甲基红霉素9-[O-[（2-甲氧乙氧基）-甲基]-肟]

由制备2中获得的1.7g产物开始，按实施例1步骤A操作，得到1.25g需要的产物。

[alpha]_D＝-28°±1.5°（c＝0.95%CHCl₃）.

IR光谱：（CHCl₃于Nicolet）

OH：3420cm^-1

c＝o：1725cm^-1

c＝N：1636cm^-1

质谱：（FAB）

（M+H）⁺＝693⁺

步骤B：2′-O-乙酰基-3-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-6-O-甲基红霉素9-[O-[（2-甲氧乙氧基）-甲基]-肟]

由步骤A中获得的346mg产物开始，按实施例1步骤B操作，得到351mg需要的产物。

分析

IR：（CHCl₃于Nicolet）

OH：3620，3600cm^-1

c＝o：1730cm^-1

MS：（FAB）

（M+H）⁺＝735⁺

[alpha]_D＝-52.5°±1°（c＝1%CHCl₃）

步骤c：2′-O-乙酰基-3-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧-6-O-甲基-3-氧红霉素9-[O-[（2-甲氧乙氧基）-甲基]-肟]

将4g步骤B中制备的产物和2.71cm³琼斯试剂溶于100cm³丙酮中，于0℃将反应混合物搅拌1小时。

加入10cm³1-丙醇并于0℃继续搅拌20分钟。减压下蒸除丙酮。将残余物导入50cm³二氯甲烷和20cm³水中。用碳酸钾将其调至pH8，用二氯甲烷萃取，随即用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后于减压下蒸除溶剂。将获得的4.5g产物于硅胶上进行色谱层析（洗脱液：乙酸乙酯-三乙胺98-2），得到2.45g需要的产物。

IR光谱：（CHCl₃于Nicolet）

C＝N：1630cm^-1

C＝O：1742，1716cm^-1

OH：3510，3410cm^-1

步骤D：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素9-[O-[（2-甲氧乙氧基）-甲基]-肟]

由上述步骤C获得的300mg产物开始，按实施例1步骤C₂操作，得到0.27g需要的产物。

分析

IR：（CHCl₃于Nicolet）

OH：3430，3505cm^-1

C＝O：1744，1714cm^-1

NMR：（CDCl₃，400MHz）

0.86ppm（乙基CH₃），1.00-1.17ppm 1.26-1.30-1.32ppm（CH₃无归属），1.23ppm（CH₃于12位），1.38ppm（CH₂于6位），2.37ppm（N（CH₃）₂），2.61ppm（H₁₀和H₃′），2.73ppm（OCH₃于6位），

3.13ppm（H₄），3.26ppm（H₂′），3.38ppm（MEM的OCH₃），3.53ppm，3.76ppm（MEM的OCH₂CH₂O），3.59ppm（H₅′），3.70ppm（H₆），3.86ppm（H₂），3.91ppm，（H₁₁），4.33ppm（H₁′和H₅），5.14ppm（OCH₂O），5.18ppm（H₁₅）.

MS：分子峰（M⁺）：690⁺

制备2：6-O-甲基红霉素9-[O-[（2-甲氧乙氧基）-甲基]-肟]

于+5℃将1.35g 甲醇钠加入15.2g脱6-O-甲基红霉素9-肟的80cm³四氢呋喃溶液中，于+5℃搅拌15分钟，然后加入2.85cm³（2-甲氧（乙氧基）甲基氯化物的20cm³四氢呋喃溶液，于+5℃搅拌30分钟，然后令其冷至室温。减压下蒸除四氢呋喃，残余物导入二氯甲烷中，用水洗涤，干燥并蒸干。残余物（16.1g）于硅胶上进行色谱层析（洗脱液：二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵95-5-0.1）并得到需要的产物的8.1g第一部份和3.56g第二部份。

IR光谱（CHCl₃）

OH：3600cm^-1

C＝O：1728cm^-1

C＝N：1630cm^-1

质谱：（FAB）

（M+H）⁺：851⁺

实施例3

3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素

步骤A：3-O-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-6-O-甲基红霉素

将380mg6-O-甲基红霉素悬浮在3cm³水中。加入0.3cm³22°Be的盐酸。将反应混合物搅拌2小时。

在20℃下加入几滴氢氧化铵使混合物呈碱性PH（＞8），然后用5cm³乙酸乙酯稀释。将水相用氯化钠饱和，滗析，用乙酸乙酯萃取，在硫酸镁上干燥并蒸除溶剂。得到350mg粗品，将其在硅胶上进行色谱层析，用乙酸乙酯-三乙胺（96-4）混合物洗脱，得到200mg所需产品。

IR光谱（CHCl₃，在Nicolet上）

OH：3450cm^-1

C＝O：1725，1689cm^-1

质谱（FAB）

（M+H）⁺：590⁺

步骤B：2′-O-乙酰基-3-O-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-6-O-甲基红霉素。

在搅拌及氮气氛下，将310mg上一步骤所得产品，80微升乙酸酐和90mg碳酸钾溶到4cm³丙酮中。室温下12小时后，加入20微升乙酸酐和10mg碳酸钾。再在室温下搅拌12小时。

加入冰，搅拌，然后用二氯甲烷萃取，在硫酸镁上干燥并蒸除溶剂。

将所得产品在硅胶上进行色谱层析，用乙酸乙酯-三乙胺（96-4）混合物洗脱，可以得到所需产品。

分析：

质谱（FAB）

（M+H）⁺：631⁺

步骤C：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素。

步骤C₁：氧化

将420mg上一步骤所得产品，0.84cm³二甲亚砜和0.84g1-[3-（二甲基氨基）-丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物溶入5cm³二氯甲烷中。将所得溶液在室温下搅拌4小时。

向溶液中加入4cm³水。搅拌10分钟并将所有溶液加入20cm³二氯甲烷中，然后用水洗涤，在硫酸镁上干燥并蒸除溶剂。

将所得产品在硅胶上进行色谱层析，用异丙醚-三乙胺（9-1）混合物洗脱，得到130mg所需产品。

步骤C₂：水解

按照实施例1步骤C₂那样进行，用前面制得的130mg产品开始，在硅胶上进行色谱层析（洗脱液：异丙醚-三乙胺（9-1）后得到100mg所需产品。

分析：

IR：（CHCl₃，在Nicolet上）

OH：3475cm^-1

C＝O：1745，1714，1689cm^-1

MS：（M+H）⁺＝588⁺

NMR：（CDCl₃，300MHz，ppm）

3.86（H₂），2.6（H₄），1.35（6-CH₃），2.7（6-OCH₃），3.1（H₈），2.97（H₁₀），3.91（H₁₁），1.22（H₁₂），5.12（H₁₃），0.86（H₁₅），4.32（H₁），3.18（H′₂），2.46（H′₃），2.26（N-CH₃），3.57（H′₅）.

[α]_D＝+21°（C＝0.5%，CHCl₃）

实施例4

3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-[（苯基甲氧基）-亚氨基]红霉素9-[O-[（2-甲氧基-乙氧基）-甲基]-肟

将500mg实施例2所得产品溶入10cm³乙醇中。加入172微升三乙胺和543mg O-苄基羟胺盐酸化物。将反应物回流并持续4天。然后加入172微升三乙胺和543mg O-苄基羟胺盐酸化物。所有反应物进一步回流3天。将反应物过滤，蒸除溶剂并将残余物溶于二氯甲烷和水中。用氢氧化铵中和。滗析后，将水相用二氯甲烷萃取。将有机相合并，用水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩至干。得到800mg油状物，将其在硅胶上进行色谱层析，并依次用乙酸乙酯及AcOEt/TEA（99-1）混合物洗脱。得到500mg固体，将其进行制备性HPLC纯化。

洗脱液：乙腈-乙酸铵0.2M（4-1）

得到130mg所需产品。

NMR：（CDCl₃）300MHz

0.86（t）ppm（乙基CH₃），0.90到1.45（其它甲基），2.27（s）（N（Me）₂），2.90（dq）（H₁₀），2.30（m）（H₃），3.28（m）（H₄或H′₅，保护的），4.52（q）（H₂），2.70（s）（6-OMe），3.54（m）和3.76（m）（MEM的OCH₂CH₂O），5.13（MEM和OCH₂φ的OCH₂O），4.00（宽s）（H₁₁），4.59（d）（H_1′），3.18（dd）（H₂），4.01（d）（H₅），5.29（dd）（H₁₃），7.31（苯基）。

质谱：分子峰（M+H）⁺＝796⁺

IR光谱：（CHCl₃，在Nicolet上）

OH：3600cm^-1+缔合复合物

C＝O：1730″

C＝N：～1636″

1606″

芳族：1494″

实施例5

3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-3-（羟亚氨基）-6-O-甲基红霉素9-[O-[（2-甲氧基-乙氧基）-甲基]-肟]

将110mg实施例4制得的产品溶入12.5cm³乙醇中。加入52mg10%在活性碳上的钯。将溶液在氢气压下保持2天。过滤并蒸发后得到产品，将其通过硅胶进行色谱层析纯化，用异丙醚-甲醇-三乙胺（90-5-5）混合物洗脱，得到39mg所需产品（1异构体）。

NMR：（CDCl₃）300MHz

0.87（t）ppm（乙基CH₃），0.99（d）到1.18（d）1.26（d）1.40（d）（其它甲基），1.23（s）（12-Me），1.36（s）（6-Me），2.23（s）（N（Me）₂），2.90（dq）（H₁₀），～2.30（m）（H₃′+1其它H），4.49（q）（H₂），2.86（s）（6-OMe），3.38（s）（MEM的OMe），3.54（m）和3.76（m）（MEM的OCH₂CH₂O），5.15（MEM的OCH₂O），4.56（d）（H₁′），3.27（dd）（H₂′），4.05（宽s）4.20（d）（H₅和H₁₁）5.31（dd）（H₁₃），～3.31;4.39（s）;1.80（移动的H′S）。

MS：分子峰M⁺＝705⁺

IR：（CHCl₃，在Nicolet上）

OH：～3590cm^-1+缔合的

C＝O：1725″

实施例6

3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-2-甲基-6-O-甲基-3-氧红霉素9-[0-[（2-甲氧基-乙氧基）-甲基]-肟]

步骤A：2′-O-乙酰基-3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧）]-2-甲基-6-O-甲基-3-氧红霉素9-[O-[（2-甲氧基-乙氧基）-甲基]-肟]

将0.1g实施例2步骤B所制得的产品和17微升碘甲烷溶入1cm³二氯甲烷中。然后加入0.046g硫酸氢四丁基铵，0.20cm³水和0.27cm³常规碳酸钠溶液。搅拌5小时，然后用二氯甲烷萃取并用水洗涤。合并有机相，干燥，过滤并在减压下蒸发至干。将残余物溶于乙酸乙酯中并过滤。将滤液蒸发至干。得到130mg产品，将其在硅胶上进行色谱层析并用乙酸乙酯-三乙胺（98-2）混合物洗脱。得到49mg所需产品。Rf＝0.2。

分析：

NMR：（CDCl₃，300MHz）

发现2位上质子消失并变换为H₄质子。

0.85ppm（CH₃（-CH₂）），0.99-1.28-1.88ppm（CH₃（-CH）），1.25-1.36-1.50ppm（CH₃（-C）），2.03ppm（OAc），3.30ppm（dq，J＝3a和7Hz）（H₄），3.4到3.8ppm（OCH₂CH₂O）。

步骤B：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-2-甲基-6-O-甲基-3-氧红霉素9-[O-[（2-甲氧基-乙氧基）-甲基]-肟]

将0.095g步骤A所得产品溶入5cm³甲醇中。在室温下搅拌24小时。得到95mg产品，将其在硅胶上进行色谱层析纯化，用乙酸乙酯-三乙胺混合物（98-2）洗脱。得到46mg所需产品。

分析：

NMR：（CDCl₃，300MHz）

发现“OAC”基团的质子消失。

0.85ppm（CH₃（-CH₂）），0.99-1.18-1.23-1.35ppm（CH₃（-CH）），1.26-1.32-1.37-1.52ppm（CH₃（-C）），2.82ppm（6-OMe），3.54到3.76ppm（OCH₂CH₂O），3.35-4.33ppm（移动的H′）。

MS：（M+H）⁺：705⁺

实施例7

3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素环11，12-碳酸盐

步骤A：3-O-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-6-O-甲基红霉素2′-乙酸盐环11，12碳酸盐

将952微升22°Be盐酸加入876mg 6-O-甲基红霉素2′-乙酸盐4″-（苯基甲基碳酸盐）环11，12-碳酸盐（按照W.R.Baker，J.D.Clark，R.L.Stephens和K.H.Kim，J.Org.chem.，1988，53，2340-2345得到）在25cm³甲醇中的悬浮液中。室温下搅拌16小时，蒸除甲醇，中间物用2N碳酸钠中和。用二氯甲烷萃取，然后干燥，过滤并蒸发至干。残余物在硅胶上进行色谱层析，用乙酸乙酯-三乙胺（95-5）洗脱，得到463mg所需产品。

NMR 谱：（CDCl₃）300MHz

0.87（t）ppm（（乙基的CH₃），1.28（s）（6-Me）0.94（d）-1.11（d）-1.19（d）-1.24（d）-1.25（d），（（其它Me），1.49（s）（12-Me），2.06（s）（OAc），2.26（s）（N（Me）₂），2.5到2.75（H₂，H_3′，H₃），2.95（q）（H₁₀），2.92（s）（6-OMe），3.49（m）（H_6′，和H₃），3.70（d，J＝2.5）（H₅），4.73（s）（H₁₁），4.58（d，J＝7.5）（H_1′），4.75（dd）（H_2′），5.13（dd）（H₁₃）。

步骤B：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素环11，12-碳酸盐2′-乙酸盐

将962微升二甲基亚砜和752mg1-乙基-3-（3-二甲基氨-丙基）碳化二亚胺盐酸化物（EDAC）溶入368mg上述步骤A所得产品的中。在室温下搅拌20分钟并加入742mg三氟乙酸吡啶鎓，然后继续搅拌16小时。加入10cm³水，搅拌并用二氯甲烷萃取，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，过滤并蒸发至干。将残余物在硅胶上进行色谱层析，用乙酸乙脂-三乙胺（98-2）洗脱。得到278mg所需产品，将其用于下一步骤。

步骤C：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基]-氧）-6-O-甲基3-氧红霉素环11，12-碳酸盐。

将278mg步骤B所得产品在20cm³甲醇中的溶液在室温下搅拌16小时。蒸除溶剂并将残余物（245mg，其中75mg自前一制备中得到）在硅胶上进行色谱层析，由此得到254mg所需产品，将其自乙醚中结晶得到176mg所希望的产品。

[α]_D+63°（c＝0.45%，CHCl₃）

NMR谱：（CDCl₃）400 MHz ppm

2.65（s）（6-OCH₃），2.68（m）（H₆），2.97（q）（H₁₀），3.04（q）（H₄），3.18（dd）（H_2′），3.81（q）（H₂），4.31（d）（H_1′），4.18（d）（H₅），4.61（H₁₁）.

实施例8

（9s）3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-9-脱氧-6-O-甲基-3-氧-9-（1-哌啶基）红霉素

步骤A：9-脱氧-9-亚氨-6-O-甲基红霉素

将45.1cm³15%的氯化钛加入8.4g 6-O-甲基红霉素9-肟（按EP0180415得到）与220cm³甲醇和44g乙酸铵的溶液中。室温下搅拌3小时并将所有溶液倾入500cm³二氯甲烷中。加入10%的碳酸钾溶液，然后过滤，滗析，水洗，干燥并蒸发至干。得到7.08g所希望的产品，将其用于下面步骤。

步骤B：9-氨基-9-脱氧-6-O-甲基红霉素

将上一步骤所得的7.0g产品溶入140cm³乙酸中并在氢气氛下，在1400毫巴的压力下，在700mg 80%氧化铂存在下将其催化还原。一旦吸收停止，将溶液过滤，然后用二氯甲烷洗涤并蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷中，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并蒸发至干。得到6.71g所希望的产品，将其用于下面的步骤。

步骤C：9-氨基-3-O-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基]-9-脱氧-6-O-甲基红霉素

将2g上面所得产品，40cm³水及1cm³22°Be的盐酸在室温下搅拌5小时。加入氯化钠，然后用氢氧化铵将PH调至8-9。用二氯甲烷萃取并将溶液减压至干。将残余物（2.2g）在硅胶上进行色谱层析，用乙酸乙酯-甲醇-三乙胺（92-5-3）洗脱。得到1.22g所需产品，将其用于下面步骤。

步骤D：（9s）3-O-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-9-脱氧-6-O-甲基-9-（1-哌啶基）红霉素

将0.28cm³乙酸和在水中的50%的0.6cm³戊二醛加入0.59g步骤C所得产品在2.8cm³甲醇中的溶液中，然后加入0.125g氰基氢硼钠。在室温下将其搅拌1小时30分。将反应物倾入90cm³5%的磷酸单钠的水溶液中，将其用二氯甲烷萃取，干燥，过滤并蒸发至干。得到0.7g残余物，将其在硅胶上进行色谱层析（洗脱液：乙酸乙酯-三乙胺（98-2））。得到328mg所需产品。

IR 光谱：（CHCl₃，在Nicolet上）

OH 复合物 3490-3390cm^-1

C＝O 1723cm^-1

NMR谱：（CDCl₃）300 MHz

0.85（t）ppm（乙基CH₃），1.01（s）（12-CH₃），1.28（s）（6-CH₃），2.72（dg），（H₂），3.84（dl）（H₃），≈1.54（m）（H₄），≈3.39（遮盖的）（H₅），3.10（s）（6-OMe），5.02（dd）（H₁₃），1.47（m）和1.89（m），（乙基CH₂），3.93（s）（H₁₁），2.85到3.1（m）（H₉和H₁₀），2.65（混合物）和2.86（混合物）（NCH_2′）4.62（d）（H₁′），3.24（dd）（H_2′），2.50（m）（H_3′），1.27（m）和1.66（m）（CH₂在位置4′上）3.53（m）（H_5′）.

步骤E：（9s）3-O-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-9-脱氧-6-O-甲基-9-（1-哌啶基）红霉素2′-乙酸盐

将242.8mg碳酸钾和172.7微升乙酸酐加入160mg步骤D所得产物的9cm³丙酮溶液中，在室温下搅拌72小时。将反应物倾入冰中，再将其用乙醚萃取，依次用碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥并蒸发至干，得到164mg所需产品。

IR光谱：（CHCl₃，在Nicolet上）

OAc 1743cm^-1

内酯 1723cm^-1

OH ≈3520cm^-1

NMR谱：（CDCl₃）250MHz

0.84（t）ppm（乙基CH₃），1.05到1.30（CH₃ofCH₃CH），2.11（s）（OAc），3.12（宽s）（6-OMe），≈5.01（H₁₃），3.94（宽s）（H₁₁），2.6到3.1（CH₂N和H₂，H₉，H₁₀），4.85（d）（H_1′），4.65（dd）（H_2′），≈3.46（H_5′）.

步骤F：（9s）3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核吡喃己糖基）-氧]-9-脱氧-6-O-甲基-3-氧-9-（1-哌啶基）红霉素2′-乙酸盐

按实施例7步骤B那样进行操作，起始用207mg步骤E所得产品，用489微升二甲基亚砜，374mg[1-乙基-3-（3-二甲基-氨基丙基）碳化二亚氨（E.D.A.C）和374mg三氟乙酸吡啶鎓。在硅胶上进行色谱层析（洗脱液：异丙醚-甲醇-三乙胺（95-5-5）后得到120mg所希望的产品，将其用于下面步骤。

步骤G：（9s）3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-9-脱氧-6-O-甲基-3-氧-9-（1-哌啶基）红霉素

如实施例7步骤C那样进行操作，起始用120mg步骤E所得产品。在硅胶上进行色谱层析（洗脱液：异丙醚-甲醇-三乙胺（95-5-5））后，再进行Microbondapack C18，洗脱液：乙腈-水（80-20）（用0.075%三氟乙酸），得到70mg所需产品。

[α]_D+39°（C＝1%CHCl₃）

NMR谱：（CDCl₃）300 MHz

0.88（t）ppm（乙基CH₃），1.08（s）（12-Me），1.23（s）（6-Me），1.01到1.28;1.44（d）（CH₃CH的CH₃），2.34（s）（N（Me）₂），2.5到2.8（CH₂N，H_3′和其它），3.13（s）（OMe），3.51（m）（H_5′和H_2′），3.22（s）（H_11′），3.98（q）（H₂），4.35（d）（H_1′），4.78（d）（H_5′），5.05（dd）（H_13′）。

实施例9

（9s）9-氨基 3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-9-脱氧-6-O-甲基-3-氧红霉素

步骤A：3-O-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-9-脱氧-6-O-甲基-9-[[（苯甲氧基）羰基]-氨基]红霉素2′-（苯甲基碳酸盐）

将0.8cm³氯甲酸苄酯加入1.5g实施例8步骤C所得产品，11cm³二噁烷和0.88g碳酸钾的混合物中。室温下搅拌5小时并加入0.44g，碳酸钾和0.4g氯甲酸苄酯。继续搅拌2小时，将其溶于二氯甲烷中，用水洗涤，干燥并真空蒸发至干。将残余物（2.5g）在硅胶上进行色谱层析（洗脱液：二氯甲烷-甲醇-三乙胺（96-3-1））。得到1.71g所需产品，将其用于下面步骤。

步骤B：（9s）3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-9-脱氧-6-O-甲基-3-氧-9-[[（苯基甲氧基）-羰基]-氨基]红霉素2′-（苯甲基碳酸盐）

按照实施例7步骤B那样完成操作，起始用2g步骤A所得产品，使用1.5cm³二甲基亚砜，1.8gE.D.A.C和1.8g三氟乙酸吡啶鎓。在硅胶上进行色谱层析（洗脱液：二氯甲烷-甲醇（97-3））后，得到757mg所需产品，将其用于下面步骤。

步骤C：（9s）3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-9-脱氧-6-O-甲基-3-氧-9-[[（苯甲氧基）-羰基]-氨基]红霉素

按照实施例7步骤C那样进行操作，起始用0.75g上面所得产品。硅胶上进行色谱层析后，得到372mg所需产品，将其用于下面步骤。

步骤D：（9s）9-氨基-3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基]-氧）-9-脱氧-6-O-甲基-3-氧红霉素

将150mg步骤E所得产品，6cm³乙酸和150mg在9.5%活性碳上的钯在氢气压（1.5巴）下搅拌24小时。过滤后，用乙醇洗涤并蒸发至干，将残余物溶于二氯甲烷中，依次用2N碳酸钠和水洗涤，干燥并蒸发至干。在硅胶上进行色谱层析（洗脱剂：氯仿-甲醇-氢氧化铵（9-1-0.1））后得到50mg所需产品。

NMR谱：（CHCl₃）ppm

1.88（H₈），1.94（H₁₀），2.48（H_3′），2.55（H₉），3.08（H₄），3.28（H_2′），3.65（H₁₁），3.8（H₂），4.3（H_1′），5.13（H₁₃）.

实施例10

11，12-二脱氧-3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧-12，11-[氧羰基-[（4-苯丁基）-亚氨基]]红霉素

步骤A：11，12-二脱氧-3-O-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-[（4-苯丁基-亚氨基]]红霉素2′-乙酸盐

将649mg11，12-二脱氧-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-[（4-苯丁基）-亚氨基]]红霉素2′-乙酸盐-4″-（苯甲基碳酸盐）（其制备在后面描述）加入含13cm³甲醇和0.23cm³浓盐酸的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌48小时。减压下蒸除甲醇并加入10cm³乙酸乙酯。冰冷却，中和及滗析后，水相用乙酸乙酯萃取，洗涤并干燥。得到626mg产品，将其在硅胶上进行色谱层析，洗脱液：乙酸乙酯-甲醇（95-5）。这样得到339mg所需产品。

IR 光谱 CHCl₃

OH 3618cm^-1

3594cm^-1

C＝O 1740cm^-1

1711cm^-1

C₆H₅C 1492cm^-1

质谱的分子峰 789.6＝MH⁺

NMR谱 CHCl₃300MHz

2.45-2.8（m） CH₂ph+H₂+H₈+H_3′ax

3.42（dd） H₃

3.65（m） CH₂N-C＝O

4.76（dd） H_2′ax

7.11-7.28 芳香族

步骤B：11，12-二脱氧-3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-[（4-苯丁基-亚氨基]]红霉素2′-乙酸盐）

在21℃下，将含300mg前面步骤制得的产品，和2.15cm³二氯甲烷的溶液倾入含0.4cm³DMSO，1.6cm³二氯甲烷和438mgEDAC的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。冷却到15℃后，加入438mg三氟乙酸吡啶鎓的1.5cm³二氯甲烷溶液。将反应混合物依次用碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥并蒸发至干。得到348mg产品，将其用于下面的步骤。Rf＝0.13

NMR CDCl₃ppm

2.07（s）

3.00 H₄

3.89（q） H₂

3.66（m）

7.10到7.30 芳族 H

4.74（dd） H_2′

步骤C：11，12-二脱氧-3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧-12，11-[氧羰基-[（4-苯丁基-亚氨基]]红霉素

将278mg前面步骤制得的产品悬浮在3cm³甲醇中。将反应混合物在室温下搅拌60小时。在硅胶上进行色谱层析并用乙酸乙酯-甲醇混合物（95-5）洗脱后，减压蒸除甲醇。得到280mg产品，将其用二氯甲烷-甲醇（9-1）混合物进行色谱层析得到133mg所需产品。

IR 光谱：

OH：3440cm^-1

C＝O：1747cm^-1

1711cm^-1

NMR

2.49（dd） H₃′

3.20dd H₂′

3.10 H₄

3.86 H₂

实施例10起始产品的制备

将830mg 4-苯基-丁基胺在氩气氛下，加入含1.17g 10，11-二脱氧-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸盐-12-（1H-咪唑-1-羧酸盐）-4″-苯甲基碳酸盐（其制备见J.Org.Chem.（1988）53，2340-2345中描述），2.7cm³丙二腈和0.27cm³水的悬浮液中。将反应混合物在50°搅拌2小时。加入150cm³二氯甲烷并将其在冰浴中冷却。加入30cm³0.5M酸式磷酸钠溶液，然后将其滗析，用二氯甲烷萃取，洗涤，干燥并蒸发至干。所得产品在硅胶上进行色谱层析，洗脱剂：乙酸乙酯-甲醇（95-5）。得到952mg所需产品。

IR 光谱

C＝O 1739cm^-1

1711cm^-1

CH₆H₅O 1495cm^-1

紫外光谱

inf：216nm E₁＝103

inf：259nm E₁＝4.5

inf：266nm E₁＝3

质谱

分子峰＝1081.7＝MH⁺

NMR谱

CDCl₃400 NHz.

2.5到2.8 NCH₂C₆H₅H₈H₅′

3.66

3.60 H_1′

7.10到7.25 C₆H₅（CH₂）₄

7.35 C₆H₅CH₂O

实施例11

11，12-二脱氧-3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧-12，11-[氧羰基-[[2-[甲基-（苯甲基）-氨基]-乙基]-亚氨基]]红霉素

步骤A：11，12-二脱氧-3-O-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-[[2-[甲基-（苯甲基）-氨基]-乙基]-亚氨基]]红霉素

将460mg后面制得的产品（实施例11的起始产品的制备），9.2cm³甲醇和0.23cm³浓盐酸溶液在室温下搅拌1小时，然后于室温下继续搅拌48小时。将残余物依次用水和二氯甲烷吸收。呈碱性PH后，将其滗析，水相用二氯甲烷萃取，洗涤，干燥并蒸发至干。得到432mg产品，将其在硅胶上进行色谱层析，用乙酸乙酯-甲醇（9-1）洗脱。这样得到312mg所需产品。

IR 光谱：OH：3618cm^-1

3594cm^-1

C＝O：1742cm^-1

1709cm^-1

NMR CDCl₃300 MHz

1.42（s） 6Me

1.24（s） 12Me

2.20（s） CH₃-N＜

3.48（d） -3.77（d）＞N-CH₂-C₆H₅

3.80（m） -3.95（m） C-N-CH₂

3.40

4.74 H_2′

步骤B：11，12-二脱氧-3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-12，11-〔氧羰基-〔2-〔甲基-（甲基-苯基）-氨基]-乙基]-亚氨基]]红霉素2′-乙酸盐

将200mg前面步骤制得的产品的1.4cm³二氯甲烷溶液加入含286mg EDAC，0.26mg DMSO和1.2cm³二氯甲烷的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。冷却到14℃后，在该温度下加入含286mg三氯乙酸吡啶鎓和1.3cm³二氯甲烷的溶液。在15℃下搅拌30分钟并使混合物恢复至室温。用碳酸氢钠处理后，将混合物用二氯甲烷稀释，洗涤，干燥并蒸发至干。得到350mg所需粗品，将其在硅胶上进行色谱层析纯化，洗脱液：乙酸乙酯-甲醇（95-5）。得到145mg所需产品。

在EtOH 中的 UV 光谱

最大258nm ε＝400

在EtOH-NaOH （0.1N）中

最大 292nm ε＝20100

在β-酮酯存在下

NMR

步骤C：11，12-二脱氧-3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧-12，11-[氧羰基-[[2-（甲基-（苯甲基）-氨基]-乙基]-亚氨基]红霉素

将上面步骤制得的106mg产品和6cm³甲醇在室温下搅拌16小时。蒸除甲醇，得到106mg产品，将其在硅胶上进行色谱层析，洗脱液：乙酸乙酯-三乙胺（95-5）得到55mg所需产品。

NMR：

1.34（s） 12Me

1.48（s） 6Me

2.18（s）

2.27（s）

3.00到3.24 H_2′和H₄

3.57（s） H₁₁

4.23（d）和4.28（d） H_1′和H₅

2.48 H_3′H₆和CH₂Φ

实施例11起始产品的制备

11，12-二脱氧-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-[[2-[甲基-（苯甲基）-氨基]-乙基]-亚氨基]]红霉素

步骤A：11，12-二脱氧-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-[[2-[（苯甲基）-氨基]-乙基]-亚氨基]]红霉素

将1.1g 10，11-二脱氧-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸盐-12-（1H-咪唑-1-羧酸盐）-4″-（苯甲基碳酸盐）加入2.7cm³甲基氰化物和0.27cm³水的混合物中。加入1.8cm³N-苄基乙二胺。将反应混合物在50℃下搅拌5小时。将混合物用二氯甲烷稀释并在冰浴中冷却。加入30cm³0.5M的磷酸单钠溶液，然后滗析，用二氯甲烷萃取，洗涤，干燥并蒸发至干。得到1.6g产品，将其在硅胶上进行色谱层析，用乙酸乙酯-甲醇（98-2）洗脱，得到800mg所需产品。

物理分析

红外光谱：

C＝O 1739cm^-1

1710cm^-1

C₆H₅1494cm^-1

质谱：

分子峰＝1082＝MH⁺

NMR谱

CDCl₃300MHz

3.07（q） H₁₀

3.34（s） 3″OMe

3.61（s） H₁₁

3.83（m） CH₂N-C＝O和N-CH₂ph

7.15到7.35 N-CH₂ph 芳香族

步骤B：11，12-二脱氧-6-O-甲基-12，11-[氧羰基-[[2-[甲基-（苯甲基）-氨基]-乙基]-亚氨基]]红霉素

将50cm³37%的甲醛溶液和甲酸加入含13cm³二氯甲烷和0.60g上面步骤所得产品的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后在70℃下搅拌7小时。用二氯甲烷稀释后，加入水并用碳酸氢钠中和混合物，然后滗析，洗涤，干燥并蒸发至干。在硅胶上进行色谱层析，用乙酸乙酯-甲醇（95-5）洗脱后，得到480mg所需产品。

分析

IR光谱：

C＝O 1737cm^-1

1708cm^-1

C₆H₅1494cm^-1

MS：

MH⁺＝ 1096.9⁺

NMR谱

1.12（s） 12Me

1.40（s） 6Me

2.19 CH₃-N＜

2.96（s） 6OMe

3.62（sl） H₁₁

4.30（m） H_5″ax

4.73（dd） H_2″ax

7.15到7.39 芳香族

2.87 H₂

实施例12

3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素9-[O-（2-溴乙基）肟]

先后将880mg和440mg2-溴乙基氧胺氢溴化物在室温下搅拌24小时后加入在20cm³甲醇中的1.18g实施例3所得产品中，同时保持PH＝3。再搅拌18小时后，加入30cm³水，分离出结晶，用水洗涤，在60℃下干燥，可得到1.2g在10cm³水中的（9R）-9-脱氧-12-脱氧-3-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-9，12-桥氧-9-甲氧基红霉素（M.P.＝188-190℃，加入浓氢氧化铵直至PH＝11-12。用乙酸乙酯萃取，然后减压浓缩并得到1.0g所希望的产品。M.P.＝150-152℃。

NMR 谱（ppm）CDCl₃：

0.86（t）乙基CH₃

1.23（s） 12-Me

1.40（s） 6-Me

2.26（s） N（Me）₂

2.45（m） H₃

2.60（pl） H₁₀

2.76（s） 6-OMe

3.13（m） H₄

3.18（dd） H_2′

3.52（m） CH₂Br

3，55（m） H′₅

3.70（m） H₈E isom.

3.86（q） H₂

3.90（d） H₁₁

4.18到4.35 H′₁，H₅和NOCH₂+移动的1H

5.17（dd） H₁₃

3.26（s）3.45 移动的H′

实施例13

3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-[2-[[2-（1-吡咯烷基）-乙基]-氨基]-乙基]-肟]

将0.3g实施例12所得产物和3cm³N-氨基乙基吡咯烷在室温下搅拌72小时，加入5cm³乙醇并继续搅拌24小时，然后减压蒸发，将干萃取物（0.35g）在硅胶上进行色谱层析（洗脱液：乙酸乙酯-甲醇-三乙胺90-8-2）并得到0.204g所需产品。

NMR谱（ppm）300MHz CDCl₃

0.86 CH₃-CH₂

0.98 8-CH₃

1.22 12-CH₃

1.38 6-CH₃

1.75-2.49 吡咯烷基的CH₂

2.26 -N-（CH₃）₂

3.19 H′₂

3.86 H₂

5.17 H₁₃

按实施例12那样操作，以实施例3所得产物和以盐酸化物形式存在的合适的羟胺衍生物起始，制得下面实施例的产品：

实施例14：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-[（2-吡啶基）-甲基]肟

M.P.＝167-169℃

实施例15：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-[（3，5-二甲基-4-异噁唑基）-甲基]肟

M.P.＝222-224℃

实施例16：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-[（4-硝基苯基-甲基]肟

Rf＝0.40（CH₂Cl₂-MEOH-9-1）。

实施例17：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-肟

M.P.＝268-270℃

按照实施例13的操作，以实施例12所得的溴衍生物和合适的胺试剂起始，制得下面实施例的产品：

实施例18：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素9-O-[2-（二乙基氨）-乙基]肟，m.p.＝158-160℃。[α]_D＝+2.5（C＝0.5%CHCl₃）

实施例19：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素9-O-[2-（1-吡咯烷基）-乙基]-肟，m.p.＝210-212℃。[α]_D＝+8.5（C＝0.85%CHCl₃）

实施例20：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素9-O-[2-（1-氮杂环丁烷基）-乙基]-肟，Rf＝0.37（AcOEt-MEOH-TEA90-5-5）。

实施例21：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素9-O-[2-（4-吗啉基）-乙基]肟，m.p.＝198-200℃。[α]_D＝+5到+8（C＝0.85%CHCl₃）。

实施例22：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素9-O-[2-（1-哌啶基）-乙基]肟，m.p.＝194-196℃。[α]_D＝+10°（C＝0.6%CHCl₃）

实施例23：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-[2-（丙氨基）-乙基]肟，Rf＝0.34（AcOEt-TEA95-5）。

实施例24：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-[2-[[2-（二甲氨基）-乙基]-氨基]-乙基]肟

Rf＝0.17（AcOEt-MEOH-TEA80-10-10）。

实施例25：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）-9-O-[2-（4-甲基-1-哌嗪基）-乙基]肟，m.p.＝160-162℃。

[α]_D＝-3°（C＝0.4%MEOH）。

实施例26：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-[2-[[3-（二甲氨基）-丙基]-氨基]-乙基]肟

[α]_D＝+6°（c＝1% CHCl₃）。

实施例27：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-[2-[[2-（1-哌啶基）-乙基]-氨基]-乙基]肟

[α]_D＝+4°（c＝0.7% CHCl₃）。

实施例28：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-[2-[（1-甲基乙基）-氨基）-乙基]肟，m.p.＝188-190℃。

[α]_D＝+7°（C＝1%CHCl₃）。

实施例29：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-[2-（六氢-1H-吖庚因-1-基）-乙基]肟，m.p.＝206-208℃。

[α]_D＝+1.2°（C＝0.85% MEOH）。

实施例30：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-（2-氨基乙基）肟

m.p.＝190-192℃。

实施例31：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-[2-[（2-丙基）-氨基]-乙基]肟

m.p.＝152-154℃。

实施例32：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素9-O-[2-[（苯甲基）-氨基]-乙基]肟

m.p.＝200及222-224℃ [α]_D＝+2°（c＝1% MEOH）。

实施例33：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-[2-[甲基-（苯甲基）-氨基]-乙基]肟

m.p.＝130-135℃ [α]_D＝+15°（c＝0.9% MEOH）。

实施例34：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）-9-O-[2-[[3-（二乙基氨基）-丙基]-甲基-氨基]乙基]肟

Rf＝0.2（CH₂Cl₂-MEOH-NH₄OH 90-10-1）。

实施例35：3-O-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素（3S）9-O-[2-（二甲基氨基）-乙基]肟

将在12cm³甲醇中的0.59g实施例3步骤A所得产物和0.27gN，N-二甲基氨基乙氧基胺盐酸化物的溶液加热回流4小时。将溶液倒入乙醇水溶液中并用氢氧化铵调节PH＝8-9，然后滗析，洗涤，干燥，过滤并减压蒸发至干。将残余物（0.76g）在硅胶上进行色谱层析（洗脱液：乙酸乙酯-三乙胺95-5），得到158mg从己烷中结晶出来的所希望的产物。m.p.＝156℃。

NMR谱300MHz（CDCl₃）：

0.87（t）乙基CH₃

1.33-1.41（s） 6和12甲基

2.72（d，q） H₂

3.48（d，J＝10.5 Hz） H₃

～3.72（d，J＝1.5Hz） H₅

4.32（d，d） H₁₃

1.84（d，J＝1Hz） 10甲基

5.77 H₁₁

4.21 OCH₂

2.66 CH₂N

4.39（d） H′1

3.25（dd） H′2

2.48（m） H′3

实施例36：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-11-脱氧-10，11-二脱氢-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）-9-O-[2-（二甲基氨基）-乙基]肟

步骤A：3-O-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基红霉素乙酸盐（3S）-9-O-[2-（二甲基氨基）-乙基]肟

将在4cm³丙酮中的228mg实施例35所得产物，96mg碳酸钾和0.05cm³乙酸酐在室温下搅拌24小时。进一步加入19mg碳酸钾和0.010cm³乙酸酐并继续搅拌4小时。将反应混合物倾入冰中并用氢氧化铵调PH＝8-9。用二氯甲烷萃取，然后干燥，过滤并减压蒸发至干。得到250mg产物，将其在硅胶上进行色谱层析（洗脱液：乙酸乙酯-三乙胺95-5）得到175mg所需产品。

NMR 谱300 MHz（CDCl₃）

0.86（t） 15甲基

0.90（d） 6甲基

1.25-1.40 6和12甲基

1.83（d，J＝1Hz） 10CH₃

2.06（s） OAC

2.73 H₂

3.41（d，J＝10Hz） H₃

4.91（dd） H₁₃

5.74（d，J＝1Hz） H₁₁

4.18（t） OCH₂N

2.66 CH₂N

4.60（d） H′1

4.77（dd） H′2

步骤B：3-脱〔（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-11-脱氧-10，11-二脱氢-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-[2-（二甲基氨基）-乙基]肟

将160mg上面步骤A所得产物的2cm³二氯甲烷溶液加入到2cm³二氯甲烷中的240微升二甲基亚砜和240mg1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺（EDAC）的溶液中。在室温下搅拌30分钟，然后冷至15℃并保持该温度，加入260mg三氟乙酸吡啶鎓的2cm³二氯甲烷溶液。将该溶液继续在15℃下搅拌1小时，加入5cm³水，用氢氧化铵调节PH至8-9，用二氯甲烷萃取，水洗，干燥，过滤，减压蒸发至干，溶于10cm³甲醇中，搅拌16小时并在减压下蒸发至干。将干的萃取液0.3g在硅胶上进行色谱层析（洗脱液：乙酸乙酯-三乙胺95-5）。得到62mg所需产品。

NMR谱 300MHz（CDCl₃）

0.86（t） 15CH₃

1.77和1.85 10CH₃

3.89 H₂

4.91（dd） H₁₃

5.66和5.76 H₁₁

4.10到4.30 OCH₂

2.65 CH₂N

3.20（dd） H′2

2.26和2.27-2.30 N（CH₃）₂

实施例37：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-（3-哌啶基）肟

a）将0.6g实施例3所得产物和0.86g下面制备中所得产物在12cm³甲醇中的溶液在65℃加热6小时。蒸除溶剂，残余物用10cm³二氯甲烷吸收，加入10cm³水并用氢氧化铵调节PH至8。滗析后，用盐水洗涤，干燥并减压蒸发至干，将残余物在硅胶上进行色谱层析（洗脱液：乙酸乙酯-三乙胺98-2），得到550mg中间产物苄氧羰基化合物。

b）氢解

将250mg上面所得产物在10cm³甲醇中的溶液和100mg在活性碳上的钯在室温及1.5巴氢气压下搅拌12小时。过滤并用甲醇洗涤后，将滤液减压下蒸发至干。将残余物（200mg）在硅胶上进行色谱层析（洗脱液：氯仿-甲醇-氢氧化铵92-8-0.5）并得到160mg所需产物。

NMR谱 300MHz （CDCl₃）

0.86（t）乙基CH₃

1.39（s，d） 6CH₃

2.26（s） N（CH₃）₂

2.58 H₁₀

2.67-3.16 -CH₂-NH-CH₂-

3.58 H′5

3.70 H₈

3.87 H₃

实施例37的制备：

O-[1-（苄氧基-羰基）-哌啶-3-基]羟胺盐酸化物

步骤A：1-苄氧羰基3-羟基哌啶

将8.2g碳酸钾和7.7cm³氯甲酸苄酯在10cm³二噁烷中的溶液在0℃下滴加入5g3-羟基哌啶的50cm³二噁烷溶液中。在室温下搅拌2小时，再加入5g碳酸钾、20cm³水和3cm³氯甲酸苄酯的10cm³二噁烷溶液。在室温下将溶液搅拌1小时，减压浓缩，用10cm³水吸收，用乙醚萃取，干燥并减压浓缩。在硅胶上进行色谱层析（洗脱液：乙酸乙酯-己烷1-1）后，得到10.8g所需产物。

IR光谱 CHCl₃

OH 3612cm^-1

C＝O 1693cm^-1

芳香族 1498cm^-1

步骤B：N-[[1-（苄氧羰基）-哌啶-3-基]-氧]苯邻二甲酰亚胺

在25℃，30分钟内将10.05g二乙基偶氮二羧酸酯加入10.8g步骤A所得产物，8.24gN-羟基苯邻二甲酰亚胺和13.25g三苯基膦在225cm³四氢呋喃的溶液中。搅拌4小时后减压蒸发溶剂。将得到的残余物在硅胶上进行色谱层析（洗脱液：乙酸乙酯-己烷1-1）得到13g2种非对映异构体所希望的产物。

IR光谱，CHCl₃

苯邻二甲酰亚胺中CO 1790，1732cm^-1

羰苄氧中CO 1693cm^-1

步骤C：O-[1-（苄氧羰基）-哌啶-3-基]羟胺盐酸化物

将11.9g步骤B所得产物及1.46cm³水合肼在60cm³乙醇中的溶液在60℃下搅拌1小时。滤除不溶部分，然后用乙醚洗涤并将滤液减压蒸发至干。将残余物在硅胶上进行色谱层析（洗脱液：乙酸乙酯-己烷4-6）得到6g所希望产品的碱。

盐酸化物的制备：

将上面所得产物溶于乙醚-甲醇混合物中并用氯化氢乙醚处理该溶液。分离后，用乙醚洗涤并干燥，得到6.32g所希望的盐酸化物。

IR光谱CHCl₃

ONH₂3330，1586cm^-1

CO 1688cm^-1

苯基 1498cm^-1

NMR谱 250MHz（CDCl₃）

1.42-1.74 H₄-H₅

3.10-4.9 H₂-H₃

5.13 CH₂-Bz

5.23 NH₂

7.36 苄基

实施例38

3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素9-O-[2-[（2-甲氧乙基）-氨基]-乙基]肟

步骤A：3-O-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-6-O-甲基红霉素9-O-[2-（溴）-乙基]肟

按实施例12那样进行操作，将溴试剂与实施例3步骤A制得的3-O-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-6-O-甲基红霉素反应。得到所希望的产品。

步骤B：3-O-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-6-O-甲基红霉素9-O-[2-[（2-甲氧基乙基）-氨基]-乙基]肟

将在3cm³2-甲氧基乙基胺中的0.72mg步骤A所得产物在室温下搅拌20小时。减压蒸除溶剂，将残余物在硅胶上进行色谱层析（洗脱液：乙酸乙酯-三乙胺-甲醇9-0.5-0.5），得到自乙醚中结晶出的730mg所希望的产物。

步骤C：3-O-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-6-O-甲基红霉素9-O-[2-[（苄氧羰基）-（2-甲氧乙基）-氨基]-乙基]肟的2′-O-（苯甲基碳酸盐）

将溶解在5cm³二噁烷中的0.44cm³氯甲酸苄酯滴加入在10cm³二噁烷中的620mg步骤B所得产物及490mg碳酸钾的混合物中，在室温下搅拌3小时后，加入0.4cm³氯甲酸酯和500mg碳酸钾并在室温下搅拌20小时。加入3cm³水，搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸除溶剂。在硅胶上进行色谱层析（洗脱液：乙酸乙酯）后，得到616mg所希望产品。

Rf＝0.27。

步骤D：3-O-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素9-O-[2-（苄氧羰基）-（2-甲氧乙基）-氨基]-乙基]肟的2′-O-（苯甲基碳酸盐）

将724mg1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺（EDAC）加入在4cm³二氯甲烷中的0.670cm³二甲基亚砜中，然后加入步骤C所得的616mg产物在4cm³二氯甲烷中的溶液并搅拌15分钟，同时保持温度约16℃。滴加入溶于5cm³二氯甲烷中的724mg三氯乙酸吡啶鎓。搅拌3小时后，加入10cm³二氯甲烷和10cm³水，用氢氧化铵将溶液碱化至PH＝8，然后滗析，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并蒸发溶剂。在硅胶上进行色谱层析（洗脱液：乙酸乙酯）后，得到369mg所希望的产品。Rf＝0.28。

步骤E：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素9-O-[2-[（2-甲氧乙基）-氨基]-乙基]肟

在100mg9.5%钯/活性碳存在下氢化（1.5巴）在10cm³甲醇中的369mg步骤D所得产品。将反应物搅拌20小时，然后过滤，用甲醇洗涤，蒸除溶剂并将残余物在硅胶上进行色谱层析。得到200mg所希望的产品。Rf＝0.23。

实施例39

3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-[2-[（3-（二乙基氨基）-丙基]-甲基-氨基]-乙基]肟

将7.5微升甲酸和14.8微升甲醛加入如实施例34所示制备的100mg3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-[2-[（3-（二乙氨基）-丙基]-氨基]-乙基]肟在6cm³氯仿的溶液中。将该溶液在室温下搅拌1小时，然后加热回流3小时，使其放置至室温，加入10cm³水，用碳酸钠使反应物碱化至PH＝9，用二氯甲烷水液萃取，将有机相干燥并减压除去溶剂。得到96mg粗品，将其在硅胶上进行色谱层析（洗脱液：乙酸乙酯-三乙胺95-5）。用二氯甲烷吸收残余物，过滤并蒸除溶剂。得到69mg所希望产品。

NMR谱（ppm）

1.02（t）2.52（q） NCH₂CH₃′S

2.35到2.75 NCH₂CH₂（6H）′S

按实施例39那样进行操作，分别以实施例23，24，26，13的产品起始可制得实施例40到43的产品。

实施例40：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-[2-（甲基丙基氨基）-乙基]肟

Rf＝0.39（AcOEt-TEA96-4）

实施例41：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-[2-[2-（二甲基氨基）-乙基]-甲基-氨基]-乙基]肟

Rf＝0.25（乙醚异-MEOH-TEA80-10-10）

实施例42：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-[2-[[3-（二甲氨基）-丙基]-甲基氨基]-乙基]肟

Rf＝0.30（CH₂Cl₂-MEOH-TEA 94-3-3）

实施例43：3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-[2-[[2-（1-吡咯烷基）-乙基]-甲基氨基]-乙基]肟

Rf＝0.2（AcOEt-MEOH-TEA 92-5-3）

实施例44：3-脱氧-2，3-二脱氧-3-O-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-6-O-甲基红霉素9-0-（（2-甲氧乙氧基）甲基）肟

[α]_D＝-32°（C＝1% CHCl₃）

实施例45：脱-3-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-6-O-甲基-3-氧-红霉素9-O-（（2-甲基-4-噻唑基）甲基）肟

m.p.＝116-118℃

实施例46：3-O-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基α-L-核-吡喃己糖基）-3-O-苯基-氨基羰基）红霉素9-O-（（2-甲氧基乙氧基）甲基）肟

[α]_D：-18.5°（C＝1% CHCl₃）

实施例47：3-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）氧-6-O-甲基-3-氧-红霉素

实施例48：3-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）氧）-6-O-甲基-3-氧-红霉素（E）9-O-（2-（（（四氢-2-呋喃基）甲基）乙基）肟

m.p.＝129-131℃

实施例49：（E）9-O-（2-（（2-丙烯基）氨基）脱-3-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）氧）-6-O-甲基-3-氧红霉素

m.p.＝174-176℃

实施例50：3-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）氧）-6-O-甲基-3-氧红霉素（Z）9-肟M.P.＝228-230℃

实施例51：3-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）氧）-6-O-甲基-3-氧红霉素（2R）（E）-（2-氨基-3-甲氧基-3-氧-丙基）肟

Rf：0.33（ETIso-MeOH-TEA 85/10/5）

实施例52：3-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）氧）-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）-9-O-（2-（（3-1H-咪唑-1-基）丙基氨基）乙基）肟

Rf：0.4（CHCl₃-MeOH-NH₄OH 90/10/1）

实施例53：脱-3-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）氧）-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-（（2-哌啶基）甲基）肟

Rf：0.5（AcOEt-MeOH-TEA 10/5/5）

实施例54：3-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）氧）-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-（（3-哌啶基）肟

异构体A

Rf：0.35（CHCl₃-MeOH-NH₄OH 92/8/0.5）

实施例55：3-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）氧）-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-（（3-哌啶基）肟

异构体B

Rf：0.32（CHCl₃-MeOH-NH₄OH 92/8/0.5）

实施例56：3-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）氧）-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-（2-（甲基（2-丙烯基）氨基）乙基）肟

m.p.＝164-166℃

实施例57：3-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）氧）-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-（2-（甲氨基）乙基）肟

m.p.＝163-165℃

实施例58：3-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）氧）-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-（3-（1-（二苯甲基）氮杂环丁基）肟

Rf：0.2（AcOEt-TEA 98/2）

实施例59：3-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）氧）-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-（（1-甲基-2-哌啶基）甲基）肟

Rf：0.38（AcOEt-TEA 95/5）

实施例60：3-脱（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）氧）-6-O-甲基-3-氧红霉素（E）9-O-（（1-氮杂二环（2.2.2）辛-3-基）肟

（草酸氢盐）

m.p.＝182-184℃

作为通式（Ⅰ）产品的实施例可用下面产品表示，相应于前面实施例的产品，其中X和X′具有下面的意义：

药理学的组合物实施例

制备的化合物包括：

实施例1的产品 150mg

赋形剂s.q.f. 1g

赋形剂是：淀粉，滑石，硬脂酸镁

实施例7的产品 150mg

赋形剂s.q.f. 1g

赋形剂是：淀粉，滑石，硬脂酸镁

实施例10的产品 150mg

赋形剂s.q.f. 1g

赋形剂是：淀粉，滑石，硬脂酸镁

本发明产品的药理学研究

A）体外活性

在液体介质中的稀释方法

准备一系列试管，其中置有相同数量的无菌培养基。增大量的所要研究的产物分布在每个试管中，然后给每个试管接种一种菌种。

在37℃的烘箱中培养24小时后，通过可以使最小抑制浓度（M.I.C.）有所提高的透照测定生长抑制，用微克/cm³表示。

得到下面结果：

1）实施例1产物-24小时后读数：

金黄色酿脓葡萄球菌011UC4： 0.08

金黄色酿脓葡萄球菌011HT17 0.08

金黄色酿脓葡萄球菌011G0251 1.2

酿脓链球菌A族02A1UC11 ≤0.01

无乳链球菌B族02B1HT1 ≤0.01

链球菌SPC族02COCB3 0.02

粪链球菌D族02D2UC1 0.04

粪链球菌D族02D3HT1 0.04

血链球菌02sgGR18 ≤0.01

缓症链球菌02mitCB1 0.02

缓症链球菌02mitGR16 0.3

肺炎链球菌032UC1 0.15

肺炎链球菌030SJ1 2.5

肺炎链球菌030SJ5 0.15

2）实施例2产物-24小时后读数

金黄色酿脓葡萄球菌011UC4 0.3

金黄色酿脓葡萄球菌011HT17 0.3

金黄色酿脓葡萄球菌011G025I 1.25

酿脓链球菌A族02A1UC1 0.15

无乳链球菌B族02B1HT1 0.08

链球菌SPC族02COCB3 0.3

粪链球菌D族02D2UC1 0.6

粪链球菌D族02D3HT1 0.6

链球菌SPG族02GOGR5 0.3

血链球菌02sgGR18 0.3

缓症链球菌02mitCB1 0.15

链球菌SPC族02COCB1 5.0

3）实施例7产物-24小时后读数

金黄色酿脓葡萄球菌011UC4 0.15

金黄色酿脓葡萄球菌011HT17 0.08

金黄色酿脓葡萄球菌011G025I 0.3

酿脓链球菌A族02A1UC1 ≤0.02

无乳链球菌B族02B1HT1 ≤0.02

链球菌SPC族02COCB3 0.04

粪链球菌D族02D2UC1 0.04

粪链球菌D族02D3HT1 0.04

血链球菌02sgGR18 2.5

缓症链球菌02mitCB1 ≤0.02

肺炎链球菌032UC1 ≤0.02

肺炎链球菌030SJ5 0.3

4）实施例10的产物-24小时后读数

GRAM⁺菌株

金黄色酿脓葡萄球菌011UC4 0.04

金黄色酿脓葡萄球菌011HT17 0.04

金黄色酿脓葡萄球菌011G025I 0.04

表皮葡萄球菌012G011C 0.04

酿脓链球菌A族02A1UC1 ≤0.02

无乳链球菌B族02B1HT1 ≤0.02

链球菌SPC族02COCB3 ≤0.02

粪链球菌D族02D2UC1 ≤0.02

粪链球菌D族02D3HT1 ≤0.02

链球菌SPG族02GOGR5 ≤0.02

血链球菌02sgGR18 0.3

缓症链球菌02mitCB1 ≤0.02

无乳链球菌B族02B1SJ1 0.3

链球菌SPC族02COCB1 0.15

血链球菌02sgGR10 0.08

缓症链球菌02mitGR16 0.15

肺炎链球菌032UC1 ≤0.02

肺炎链球菌030SJ1 0.3

肺炎链球菌030SJ5 0.04

GRAM^-菌株

流感嗜血杆菌351HT3 2.5

流感嗜血杆菌351CB12 2.5

流感嗜血杆菌351CA1 5

流感嗜血杆菌351GR6 5

5）实施例13产物-24小时后读数

GRAM⁺菌株

金黄色酿脓葡萄球菌011UC4 0.3

金黄色酿脓葡萄球菌011HT17 0.3

金黄色酿脓葡萄球菌011G025I 1.2

表皮葡萄球菌012G011C 0.6

酿脓链球菌A族02A1UC1 0.04

无乳链球菌B族02B1HT1 ＜0.02

链球菌SPC族02COCB3 0.08

粪链球菌D族02D2UC1 0.15

粪链球菌D族02D3HT1 0.15

链球菌SPG族02GOGR5 0.04

血链球菌02sgGR18 ≤0.02

缓症链球菌02mitCB1 0.04

无乳链球菌B族02B1SJ1 -

链球菌SPC族02COCB1 -

血链球菌02sgGR10 2.5

缓症链球菌02mitGR16 -

肺炎链球菌032UC1 -

肺炎链球菌030SJ1 0.6

肺炎链球菌030SJ5 1.2

6）实施例36的产物-24小时后读数

GRAM⁺菌株

金黄色酿脓葡萄球菌011UC4 1.2

金黄色酿脓葡萄球菌011HT17 0.3

金黄色酿脓葡萄球菌011G025I -

表皮葡萄球菌012G011C 2.5

酿脓链球菌A族02A1UC1 0.15

无乳链球菌B族02B1HT1 0.04

链球菌SPC族02COCB3 0.3

粪链球菌D族02D2UC1 0.3

粪链球菌族02D3HT1 0.15

链球菌SPG族02GOGR5 0.03

血链球菌02sgGR18 -

缓症链球菌02mitCB1 0.08

无乳链球菌B族02B1SJ1 -

链球菌SPC族02COCB1 -

血链球菌02sgGR10 -

缓症链球菌02mitGR16 -

肺炎链球菌032UC1 0.08

肺炎链球菌030SJ1 -

肺炎链球菌030SJ5 -

7）实施例37的产物-24小时后读数

GRAM⁺菌株

金黄色酿脓葡萄球菌011UC4 0.15

金黄色酿脓葡萄球菌011HT17 0.08

金黄色酿脓葡萄球菌011G025I -

表皮葡萄球菌012G011C 0.15

酿脓链球菌A族02A1UC1 0.04

无乳链球菌B族02B1HT1 ≤0.02

链球菌SPC族02COCB3 0.04

粪链球菌D族02D2UC1 0.08

粪链球菌D族02D3HT1 0.08

链球菌SPG族02GOGR5 0.04

血链球菌02sgGR18 1.2

缓症链球菌02mitCB1 0.04

无乳链球菌B族02B1SJ1 1.2

链球菌SPC族02COCB1 1.2

血链球菌02sgGR10 0.6

缓症链球菌02mitGR16 0.3

肺炎链球菌032UC1 ≤0.02

肺炎链球菌030SJ1 2.5

肺炎链球菌030SJ5 0.3

B）体内活性

金黄色酿脓葡萄球菌感染试验

通过金黄色酿脓葡萄球菌对大鼠的感染试验来研究实施例2产物的活性。

通过腹膜内注射0.5cm³在PH＝7情况下培养22小时并用生理水稀释至1/6的金黄色酿脓葡萄球菌株第54146号，使十只重量在18到20g之间的一组雄性大鼠感染。

在感染时及感染4小时后服用每OS测定量产品。

得到下面结果：

动物死亡数
					剂量mg	D₁,24h	D₂,48h	D₃,72h	3天后存活率
对照	9			1/10
					0.1	7	3		0/10
0.3	1	1	2	6/10
					1	0			10/10
3	0			10/10

DP₅₀全部服用：12.49mg/kg

（Reed and Muench方法）

结论：本发明化合物具有良好的体内抗菌活性。

Claims

1、制备式(I)化合物以及式(1)化合物酸加成盐的方法：

其中

X和X′两者一起与它们所连接的碳原子形成C=O或C=NOR基团，其中R表示：

氢原子，

含至少一个氮原子和任意的其它杂原子、含至多12个键的单或双环的、饱和或不饱和的、芳香的或非芳香的、在氮原子上被含至多4个碳原子的烷基任意取代的杂环基，

含至多18个碳原子可被下列一或多个基团任意取代的直链、支链或环状的烷基、链烯基或炔基：

羟基，

卤素，

氰基，

硝基，

脒基，

胍基，

杂环基，如前面定义，

有至多6个碳原子的烷氧基、链烯氧基或炔氧基，

芳基，芳烷基，

芳氧基，芳烷氧基，

芳硫基，芳烷硫基，硫原子可被任意地氧化成亚砜或砜，

(这些烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷硫基、链烯硫基或炔硫基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基或芳烷硫基中的每一个，可被一或多个下列基团任意取代：羟基，有1至6个碳原子的烷氧基、烷硫基，有至多6个碳原子的链烯硫基、炔硫基、氨基，可至多6个碳原子的一烷基氨基，有至多12个碳原子的二烷基氨基，脒基，胍基，如前面定义的杂环基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基，芳烷氧基和芳烷硫基还可被下列基团任意取代：甲基、乙基、丙基、氨甲酰基、氨甲基、二甲氨基甲基、氨乙基、二甲氨基乙基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基)

其中：

R′₁和R′₂两者相同或不同，表示氢原子，含至多18个碳原子的直链、支链或环状的烷基、链烯基或炔基，芳基或芳烷基，R′₁和R′₂基团中的每一个可被一或多个下列基团任意取代：羟基，含至多8个碳原子的烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷硫基、链烯硫基或炔硫基，氨基，含至多4个碳原子的一烷基氨基，含至多8个碳原子的二烷基氨基，氰基，游离的酯化的或成盐的羰基，酰基或氨基甲酰基，含多至8个碳原子，可被Si(alk)₃或Si(Oalk)₃基团任意取代(其中alk表示含至多4个碳原子的烷基)，可被前面定义的杂环基任意取代，

或R′₁和R′₂与它们连接的氮原子形成一个含12个键的、任意地含其它杂原子的、饱和或不饱和的、芳香或非芳香的单或双环的杂环基，季铵基，

其中B₁表示含至多6个碳原子的烷基或者烷氧基，或者芳基、芳烷基、芳氧基或芳烷氧基，

游离或保护的甲酰基，游离、酯化的或成盐的羧基，硫代氰酸盐，酰基或氨基甲酰基，

(CH₂)nR′，R′表示氨基酸残基和n表示包含于0和6之间的整数，或X表示

Ra和Rb彼此相同或不同，表示氢原子或含至多18个碳原子、任意地含一或多个杂原子、被一或多个官能团任意取代的、或被一个含至少一个氮原子和任意地选自氧、硫和氮的其它杂原子的、单或双环的、饱和或不饱和的、芳香或非芳香的含至多12个键的、在氮原子上可被含至多4个碳原子的烷基任意取代的杂环基任意取代的烃基团，

Ra和Rb可与它们连接的氮原子任意地形成一个杂环基，此杂环基是含至少一个氮原子和任意地选自氧、硫和氮的另一杂原子的、单或双环的、饱和或不饱和的、芳香或非芳香的、含至多12个键的杂环，

Ra和Rb可与基团A形成一个9-N11-0环，和X′表示氢原子，Y和Y′相同或不同于X和X′，但具有X和X′的含义，

B表示氢原子或OR₄基团，R₄表示氢原子，或与A形成碳酸酯基或甲氨酸酯基，

或A表示

基团，

R′₅表示C=O基，与B形成甲氨酸酯基，

R′₆表示氢原子或具有至多12个碳原子的烷基、芳烷基或烷氧基或基团；

R₇和R₆相同或不同，表示氢原子或含至多18个碳原子的烷基或芳烷基，或与氮原子形成如前面定义的杂环，q表示包含于1和6之间的整数，

或A表示

R₂表示含至多8个碳原子的烷基，或CONH₂或CONHCOR₁₁或CONHSO₂R₁₁，

其中R₁₁表示含至多18个碳原子的包含有任意的一或多个杂原子的烃基，

R₃在α或β位上表示氢原子或含至多8个碳原子的烷基或

R₁₄和R₁₅′相同或不同，表示氢原子或至多含8个碳原子或杂原子的烷基或含至多8个碳原子的烷基或烷氧基，

Z表示氢原子或含至多18个碳原子的羧酸残基，X和X′或Y和Y′所表示的肟可以是顺或反式构型，其特征在于式(Ⅱ)化合物：

其中X，X′，B和A具有前面的含义，与水介质中的酸进行反应以获得式(Ⅲ)化合物：

式(Ⅲ)化合物与2′位羟基的保护试剂进行反应以得到式(Ⅳ)化合物：

其中OM表示保护的羟基，其它的取代基具有前面的含义，式(Ⅳ)化合物的3位羟基与氧化剂进行反应以得到式(Ⅴ)化合物：

如果需要，它可与能引入R′₃基团的试剂进行反应，R′₃具有除氢外与R₃相同的含义，然后，或者若适合可与2′位羟基的释放剂进行反应以得到式

它是其中Y和Y′与它们连接的碳原子形成酮基的式(Ⅰ)化合物，然后如果需要，此式(ⅠA)化合物可与酮或β-酮酯的肟化试剂进行反应以得到需要的式(Ⅰ)化合物，然后如果需要，获得的化合物可与2′位羟基的酯化试剂进行反应，或者首先进行酮或β-酮酯的肟化试剂的反应，然后如果适合再进行2′位羟基的释放剂的反应以得到需要的式(Ⅰ)化合物，然后如果需要，这样获得的式(Ⅰ)化合物与酸进行反应以形成盐。

2、根据权利要求1的方法，制备式（Ⅰ）产物，其中X和X′形成C＝NOR基团，其特征在于所用的式（ⅣA）产物，其中X和X′表示C＝N-OR基团，由相应的式（Ⅱ）的酮通过NH₂OR在酸介质中的反应制得，根据反应的PH，以获得10（11）位饱和或不饱和的相应的式（ⅣA）产物：

若在10（11）位没有不饱和，则A表示OH基，或若在10（11）位有不饱和，则A表示氢原子，R、R₂、和Z具有前面权利要求1中相同的含义。

3、根据权利要求1的方法，制备式（Ⅰ）化合物，其中X和X′形成C＝NOR基团，R如前面的定义，其特征在于式（ⅠA）化合物，其中X和X′形成酮基，与式NH₂OR化合物进行反应，以获得相应的式（Ⅰ）化合物，其中X和X′形成C＝NOR基团和Z表示氢原子，然后如果合适，化合物可酯化或成盐。

4、根据权利要求1的方法，其特征在于开始使用的式（Ⅱ）化合物在10（11）位上没有不饱和。

5、根据权利要求1至4中的任一方法，其特征在于酮基的肟化作用可用带有所需取代基R的RONH₂羟氨或用H₂N-O-（CH₂）_n-Hal羟氨一步进行以得到式（Ⅰ）化合物，其中

表示＝N-O-（CH₂）_n-Hal基团，

如果需要它可与下式的氨进行反应

其中R′₁和R′₂具有已指明的含义，以得到式（Ⅰ）化合物，其中

，表示

基团

如果合适，可用例如烷基化作用、酰化作用或还原剂将其转化，以得到需要的式（Ⅰ）化合物。

6、根据权利要求1至5中的任一方法，其特征在于用肟化试剂NH₂OR，其中R具有权利要求1指明的含义，制备式（Ⅰ）化合物，其中X和X′一起表示C＝NOR基团。

7、根据权利要求1至6中的任一方法，其特征在于使用肟化试剂NH₂OR，其中R表示含有至多6个碳原子的被

取代的烷基，R′₁和R′₂具有权利要求1中相同的含义。

8、根据权利要求1至6中的任一方法，其特征在于使用肟化试剂NH₂OR，其中R基团是

R′₁和R′₂表示含有至多4个碳原子的烷基。

9、根据权利要求8的方法，其特征在于使用肟化试剂NH₂OR，其中R表示（CH₂）₂-N（CH₃）₂基团。

10、根据权利要求1至6中的任一方法，其特征在于使用肟化试剂NH₂OR，其中R基团是

R′₁表示氢原子和R′₂表示含有至多4个碳原子可被含至少一个氮原子的杂环基取代的烷基。

11、根据权利要求10的方法，其特征在于使用肟化试剂NH₂OR，其中R表示基团

12、根据权利要求1至6中的任一方法，其特征在于使用肟化试剂NH₂OR，其中R表示含至多6个碳原子的可被含至多6个碳原子的烷氧基取代的烷基，其中的烷氧基可被甲氧基任意取代。

13、根据权利要求12的方法，其特征在于使用肟化试剂NH₂OR，其中R表示基团：

14、根据权利要求1至6中的任一方法，其特征在于使用肟化试剂NH₂OR，其中R表示含有至少一个氮原子的杂环。

15、根据权利要求14的方法，其特征在于使用肟化试剂NH₂OR，其中R表示3-哌啶基。

16、根据权利要求1的方法，其特征在于用式（Ⅱ）化合物作原料，其中X和X′具有前面的含义，制备式（Ⅰ）化合物，其中X和X′一起表示酮基。

17、根据权利要求2至14中的任一方法，其特征在于使用NH₂OR肟化试剂，其中R具有权利要求1中指明的含义，制备式（Ⅰ）化合物，其中Y和Y′一起表示C＝NOR基团。

18、根据权利要求17的方法，其特征在于使用NH₂OR肟化试剂，其中R表示苄基。

19、根据权利要求1至18中的任一方法，其特征在于使用式（Ⅱ）化合物作原料，其中R₂表示含有1至4个碳原子的烷基。

20、根据权利要求19的方法，其特征在于用式（Ⅱ）化合物作原料，其中R₂表示甲基。

21、根据权利要求1至20中的任一方法，其特征在于式（Ⅴ）化合物或者与2′位羟基释放剂进行反应以得到式（Ⅰ_A）化合物，其中R′表示氢原子，如果需要，它可与酮或β-酮酯的肟化试剂进行反应，然后如果需要再与2′位羟基的酯化试剂反应，或者首先进行肟化试剂的反应，然后再进行2′位羟基的释放剂的反应以得到式（Ⅰ）化合物，其中R₃表示氢原子，然后如果需要将如此得到的式（Ⅰ）化合物与酸反应以得到其盐。

22、根据权利要求1至21中的任一方法，其特征在于用式（Ⅱ）化合物作原料，其中A表示OH基团。

23、根据权利要求1至22中的任一方法，其特征在于用式（Ⅱ）化合物作原料，其中B表示OH基团。

24、根据权利要求1至21中的任一方法，其特征在于用式（Ⅱ）化合物作原料，其中A和B一起形成环11，12碳酸酯基。

25、根据权利要求1至21中的任一方法，其特征在于用式（Ⅱ）化合物作原料，其中A和B形成二价基团

R₇和R₈相同或不同，表示氢原子或含有至多18个碳原子的烷基或芳烷基，或与氮原子形成一如前面定义的杂环，和q表示包含于1和6之间的整数。

26、根据权利要求25的方法，其特征在于用式（Ⅱ）化合物作原料，其中A和B形成二价基团

其中R′₆表示含有至多12个碳原子的芳烷基。

27、根据权利要求26的方法，其特征在于用式（Ⅱ）化合物作原料，其中A和B形成二价基团

其中R′₆表示（CH₂）₄C₆H₅基团。

28、根据权利要求1至27中的任一方法，其特征在于式（Ⅴ）或（Ⅰ_A）化合物与2′位羟基的释放试剂反应以得到式（Ⅰ）化合物，其中Z表示氢原子。

29、根据权利要求1的方法，其特征在于选择式（Ⅱ）化合物和试剂来制备3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素-9-[O-[2-（二甲氨基）-乙基]-肟]。

30、根据权利要求1的方法，其特征在于选择式（Ⅱ）化合物和试剂来制备11，12-二脱氧-3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧-12，11-[氧羰基-[（4-苯基丁基）-亚氨基]]红霉素。

31、根据权利要求1的方法，其特征在于选择式（Ⅱ）化合物和试剂来制备下列命名的式（Ⅰ）化合物中的任一种化合物：

3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素-9-[O-[（2-甲氧乙氧基）-甲基]-肟]，3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素，

3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素-环11，12-碳酸酯。

32、根据权利要求1的方法，其特征在于选择式（Ⅱ）化合物和试剂来制备下列命名的式（Ⅰ）化合物中的任一种化合物：

（E）3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素9-O-[2-[[2-（1-吡咯烷基）-乙基]-氨基]-乙基]-肟，

（E）3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-6-O-甲基-3-氧红霉素9-O-（3-哌啶基）-肟，

（E）3-脱[（2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-吡喃己糖基）-氧]-11-脱氧-10，11-二脱氧-6-O-甲基-3-氧红霉素9-O-[2-（二甲氨基）-乙基]-肟。

33、制备药物组合物的方法，其特征在于在用作此用途的指定形式下，将至少一种如权利要求1中定义的式（Ⅰ）衍生物或至少一种它们的药物上可接受的酸加成盐用作活性成分。

34、制备药物组合物的方法，其特征在于在用作此用途的指定形式下，将至少一种如权利要求2至28中任一权利要求中定义的式（Ⅰ）衍生物或至少一种它们的药物上可接受的酸加成盐用作活性成分。

35、制备药物组合物的方法，其特征在于在用作此用途的指定形式下，将至少一种如权利要求29至32中任一权利要求中定义的式（Ⅰ）衍生物或至少一种它们的药物上可接受的酸加成盐用作活性成分。

36、新的工业产物，权利要求1中定义的式（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）和（Ⅴ）化合物。