SK281550B6 - Deriváty erytromycínu, spôsob a medziprodukty ich prípravy, ich použitie a farmaceutická kompozícia s ich obsahom - Google Patents

Abstract

Zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom X a X' tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu C=O alebo C=NOR, kde R znamená atóm vodíka, heterocyklickú skupinu obsahujúcu aspoň jeden atóm dusíka alebo priamu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu, ostatné všeobecné symboly majú špecifické významy, spôsob a medziprodukty jej prípravy. Ďalej je opísané jej použitie na liečenie infekcií spôsobených choroboplodnými zárodkami citlivými na antibiotiká a farmaceutická kompozícia obsahujúca uvedené deriváty ako účinnú látku.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových derivátov erytromycínu, použitia týchto derivátov ako liečiv, farmaceutickej kompozície obsahujúcej tieto deriváty, spôsobu prípravy týchto derivátov a medziproduktov na tento spôsob.

Doterajší stav techniky

Je známy celý rad derivátov erytromycínu, ktoré sú napríklad opísané v patentových dokumentoch EP-A-0 119431, EP-A-O 195 960 a EP-A-O 260 938 a ktoré sú účinné antimikrobiálne činidlá. Neustále však trvá potreba ďalších antimikrobiálnych činidiel s novým typom spektra účinnosti a s lepším antibakteriálnym účinkom. Nové deriváty erytromycínu podľa vynálezu sú výsledkom snahy dosiahnuť uvedený cieľ.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I)

v ktorom buď v prvom prípade

X a X' tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu C=O alebo skupinu C=NOR, kde

R znamená atóm vodíka alebo aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zhŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu, ktorá obsahuje najviac 18 uhlíkových atómov a ktorá je pripadne substituovaná aspoň jedným substituentom z množiny zahŕňajúcej

- hydroxylovú skupinu,

- atóm halogénu,

- kyano-skupinu,

- nitro-skupinu,

- amidinylovú skupinu,

- guanidinylovú skupinu,

- aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zhŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy,

- alkyloxy-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkenyloxy-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov alebo alkinyloxy-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov,

- alkyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkenyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov alebo alkinyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlí kových atómov, pričom v týchto skupinách je atóm síry, prípadne oxidovaný na sufoxidovú skupinu alebo na sulfónovú skupinu,

- fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, naňylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, fenyloxyskupinu, naftyloxy-skupinu, fenylalkyloxy-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, alebo naftylalkyloxy-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov,

- fenyltio-skupinu, naftyltio-skupinu, fenylalkyltio-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, pričom v týchto skupinách je atóm síry prípadne oxidovaný na sulfoxidovú skupinu alebo na sulfónovú skupinu, pričom uvedená alkyloxy-skupina, alkenyloxy skupina, alkinyloxy-skupina, alkyltio-skupina, alkenyltio-skupina, alkinyltio-skupina, fenylová skupina, naftylová skupina, fenylakylová skupina, naftylalkylová skupina, fenyloxy-skupina, naftyloxy-skupina, fenylalkyloxy-skupina, naftylalkyloxy-skupina, fenyltio-skupina, naftyltio-skupina, fenylalkyltio-skupina alebo naftlyalkyltio-skupina je prípadne substituovaná aspoň jednou skupinou z množiny zahŕňajúcej hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkyltio-skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkinyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, amino-skupinu, monoalkylaminoskupinu, v ktorej alkyový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, amidinylovú skupinu, guanidinylovú skupinu, aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, fenylalkyloxy-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, naftylalkyloxy-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, fenloxy-skupinu, naftyloxy-skupinu, fenyltio-skupinu, naftyltioskupinu, fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, naftylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, fenylalkyltio-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov a naftylalkyltioskupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, pričom tieto substituenty sú takisto prípadne substituované metylovou skupinou, etylovou skupinou, propylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, aminometylovou skupinou, dimetylaminometylovou skupinou, aminoetylovou skupinou, dimetylaminoetylovou skupinou, karboxylovou skupinou, metyloxykarbonylovou skupinou alebo etyloxykarbonylovou skupinou,

- skupinu i

N

v ktorej buď

R'i a R'₂, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka, priamu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu, obsahujúcu najviac 18 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu,

SK 281550 Β6 fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, alebo naftylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, pričom každý z R¹! a R'₂ je prípadne substituovaný aspoň jednou skupinou z množiny zahŕňajúcej hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkenyloxy-skupinu, obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkinyloxy-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkenyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkinyltio-skupinu, obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, amino-skupinu, monoalkylamino-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje najviac 4 uhlíkové atómy, kyanoskupinu, voľnú, esterifikovanú alebo do formy soli prevedenú karboxylovú skupinu, acylovú skupinu alebo karbamoylovú skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov, skupinu Si(alk)₃, v ktorej alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 4 uhlíkové atómy, skupinu Si(Oalk)₃, v ktorej alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 4 uhlíkové atómy a aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zhŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo

R j a R’₂ tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zhŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry,

- kvartému amóniovú skupinu,

-1,2-epoxyetylovú skupinu alebo 2,2-dimetyl-l,2-epoxyetylovú skupinu alebo skupiny získané otvorením týchto skupín nukleofilným činidlom,

-skupinu -O-C-B],

O v ktorej B! znamená alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkyloxy-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, naftylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, fenyloxy-skupinu, naftyloxy-skupinu, fenylalkyloxyskupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov alebo naftylalkyloxy-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov,

- voľnú alebo chránenú formylovú skupinu, voľnú, esterifikovanú alebo do formy soli predvedenú karboxylovú skupinu, tiokyanátovú skupinu, acylovú skupinu, obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov alebo karbamoylovú skupinu a

- skupinu (CH₂)_nR', v ktorej R¹ znamená aminokyselinový zvyšok a n znamená celé číslo medzi 0 a 6, alebo v druhom prípade

X znamená skupinu ^Ra ν'

v ktorej buď

R_a a R_te ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu najviac 18 uhlíkových atómov, ktorá môže prípadne obsahovať aspoň jeden heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, a ktorá môže byť prípadne substituovaná aspoň jednou funkčnou skupinou alebo monocyklickou alebo bicyklickou, nasýtenou alebo nenasýtenou, aromatickou alebo nearomatickou heterocyklickou skupinou obsahujúcou aspoň atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry, a majú najviac 12 členov, pričom táto skupiny môže byť prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou najviac 4 uhlíkové atómy, alebo

R_a a Rb, tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané monocyklickú alebo bicyklickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, aromatickú alebo nearomatickú, heterocyklickú skupinu, obsahujúcu aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm, zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry, a majúcej najviac 12 členov, alebo

R_a a R_b, tvoria so skupinou A 9-N, 11-O-kruh a X' znamená atóm vodíka,

Y a Y’ majú významy uvedené pre X respektíve X', pričom sú v rámci týchto významov rovnaké ako X a X' alebo odlišné ako X a X',

B znamená atóm vodíka alebo skupinu OR₄, kde R4 znamená atóm vodíka, alebo tvorí so skupinou A karbonátovú skupinu alebo karbamátovú skupinu,

A buď tvorí s atómom uhlíka, ktorý túto skupinu nesie, a s atómom uhlíka v polohe 10 dvojitú väzbu alebo

A znamená skupinu OR'₄, kde R'₄ znamená atóm vodíka, alebo tvorí so skupinou B karbonátovú skupinu alebo A znamená skupinu NR's

R'í v ktorej

R'₅ znamená skupinu C=O tvoriacu so skupinou B karbamátovou skupinu a

R'₆ znamená atóm vodíka alebo alkylovú, aralkylovú alebo alkyloxy-skupinu obsahujúcu najviac 12 uhlíkových atómov alebo skupinu

v ktorej

R₇, a Rg, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu najviac 18 uhlíkových atómov alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy a q znamená celé číslo medzi 1 a 6, alebo

A znamená skupinu

v ktorej

R₉ a R_lo znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahrnujúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, a n znamená celé číslo medzi 1 a 6,

R₂ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov, skupinu -CONH₂, skupinu -CONHCORj i alcbo skupinu -CONHSO₂Rn, kde Rn znamená uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu najviac 18 uhlíkových atómov a prípadne jeden alebo niekoľko heteroatómov,

R₃ v alfa- alebo beta-polohe znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov alebo skupinu

R12

v ktorej

R₁₂ a R₁₃ znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahrnujúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, a n znamená celé číslo medzi 1 a 6, alebo skupinu <Ru

R15 v ktorej

R₁₄ a R₁₅, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov alebo heteroatóm alebo alkylovú alebo alkyl-oxy-skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov a Z znamená atóm vodíka alebo zvyšok karboxylovej kyseliny obsahujúcej najviac 18 uhlíkových atómov, pričom oximy, ktoré môžu byť tvorené skupinami X a X' alebo Y a Y’, môžu mať konfiguráciu syn alebo anti, a adičné soli derivátov erytromycínu všeobecného vzorca (I) s kyselinami.

Ako príklad adičných solí derivátov všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu s minerálnymi alebo s organickými kyselinami možno uviesť soli vytvorené s kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou trifluóroctovou, kyselinou maleínovou, kyselinou vinnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou, kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou jodovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou a najmä kyselinou stearovou, kyselinou etyljantárovou alebo kyselinou laurylsírovou.

V definíciách zlúčenín podľa vynálezu:

- heterocyklický radikál výhodne znamená pyrrolylový radikál, pyrrolidinylový radikál, pyridylový radikál, pyrazinylový radikál, pyrimidylový radikál, piperidinylový radikál, piperazinylový radikál, chinuklídinylový radikál, oxazolylový radikál, izoxazolylový radikál, morfolinylový radikál, indolylový radikál, imidazolylový radikál, benzimidazolylový radikál, triazolylový radikál, tiazolylový radikál, azetidinylový radikál a aziridinylový radikál, pričom možno výhodne prirodzene uviesť heterocyklická radikály, ktoré sú ďalej uvádzané v príkladovej časti;

ako alkylový radikál, alkenylový radikál alebo alkinylový radikál možno výhodne uviesť metylový radikál, etylový radikál, propylový radikál, izopropylový radikál, n-butylový radikál, izobutylový radikál, terc.butylový radikál, decylový radikál, dodecylový radikál, vinylový radikál, allylový radikál, etinylový radikál, propinylový radikál, cyklobutylový radikál, cyklopentylový radikál alebo cyklohexylový radikál;

ako atóm halogénu možno výhodne uviesť atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu;

ako arylový radikál možno výhodne uviesť fenylový radikál;

ako aralkylový radikál možno výhodne uviesť radikál (C₆H₃)-(CH₂)_a, pričom a znamená celé číslo od 1 do 6, napríklad 1,2,3 alebo 4, alebo naftylový radikál;

ako alkoxylový radikál možno výhodne uviesť metoxylový radikál, etoxylový radikál, propyloxy-radikál, izopropyloxy-radikál, n-butyloxy-radikál, izobutyloxy-radikál, terc.butyloxy-radikál, n-pentyloxy-radikál, izopentyloxy-radikál, sek.pentyloxy-radikál, terc.pentyloxy-radikál, ncopentyloxy-radikál, n-hexyloxy-radikál, sek.hexyloxy-radikál, terc.hexyloxy-radikál;

ako alkyltio-radikál možno uviesť výhodne rovnaké radikály ako v predchádzajúcom odstavci s tým, že sa v nich atóm kyslíka nahradí atómom síry, napríklad metyltioradikál, etyltio-radikál...; okrem toho atóm síry môže byť oxidovaný a tomu odpovedajú napríklad metylsulfinylový radikál, metylsulfonylový radikál...; ako alkenyloxy-radikál možno výhodne uviesť vinyloxy-radikál, 1-propenyloxy-radikál, allyloxy-radikál, 1-butenyloxy-radikál, 2-butenyloxy-radikál, 3-butenyloxy-radikál, 2-metyl-l-butenyloxy-radikál, pentenyloxy-radikál, hexenyloxy-radikál, 3-metyl-2-butenyloxy-radikál;

ako alkenyltio-radikál možno výhodne uviesť rovnaké radikály ako v predchádzajúcom odstavci s tým, že sa v nich atóm kyslíka nahradí atómom síry;

ako alkinyloxy-radikál možno výhodne uviesť etinyloxy-radikál, propargyloxy-radikál, propinyloxy-radikál, butinyloxy-radikál, pentinyloxy-radikál a hexinyloxy-radikál;

ako alkinyltio-radikál možno výhodne uviesť rovnaké radikály ako v predchádzajúcom odstavci s tým, že sa v nich atóm kyslíka nahradí atómom síry;

ako aryloxy-radikál možno výhodne uviesť fenyloxy-radikál, tienyloxy-radikál, turyloxy-radikál, tiazolyloxy-radikál, tiadiazolyloxy-radikál, oxazolyloxy-radikál, tetrazolyloxy-radikál, pyrrolyloxy-radikál, imidazolyloxy-radikál, pyrazolyloxy-radikál, izotiazolyloxy-radikál, izoxazolyloxy-radikál, triazolyloxy-radikál, tiatriazolyloxy-radikál, pyridyloxy-radikál ako aj nasledujúce kondenzované skupiny: benzotienyloxy-, benzofuryloxy-, indolyloxy- a benzimidazolyloxy-;

môžu byť samozrejme použité i odpovedajúce prípadne oxidované aryltio-radikály, ako napríklad fenyltio-radikál, fenylsulfonylový radikál, fenylsulfinylový radikál...;

ako aralkyloxy-radikál možno výhodne uviesť benzyloxy-radikál, fenyletyloxy-radikál, fenylpropyloxy-radikál, tienylmetyloxy-radikál, tienyletyloxy-radikál, tienylpropyloxy-radikál, furfuryloxy-radikál, furyletyloxy-radikál, furylpropyloxy-radikál, tiazolylmetyloxy-radikál, tiazolyetyloxy-radikál, tetrazolylmetyloxy-radikál, tiadiazolylmetyloxy-radikál, tiadiazolyletyloxy-radikál;

môžu byť samozrejme použité aj zodpovedajúce prípadne oxidováné aralkyltio-radikály.

Z chránených formylových radikálov možno najmä uviesť radikály acetálového typu. Výhodné sú nasledujúce radikály: l,3-doxolan-2-ylový radikál, dimetoxymetylový radikál a dietoxy mety lovy radikál.

Ako esterifikované karboxylové radikály možno uviesť alkoxykarbonylové radikály, ktoré majú najviac 7 uhlíko vých atómov, ako napríklad metoxykarbonylový radikál, etoxykarbonylový radikál, propyloxykarbonylový radikál, izopropyloxykarbonylový radikál, butyloxykarbonylový radikál.

Rovnako je možné uviesť alkyloxyalkyloxykarbonylové radikály, ako napríklad metoxymetoxykarbonylový radikál, izopropyloxymetoxykarbonylový radikál, alkyltiometoxykarbonylové radikály, ako napríklad metyltiometoxykarbonylový radikál, izopropyotiometoxykarbonylový radikál, acyloxyalkyloxykarbonylové radikály, ako napríklad pivaloyloxymetoxykarbonylový radikál a acetoxyetoxykarbonylový radikál.

Zo solí vytvorených s karboxylovou skupinou možno uviesť sodné soli, draselné soli, lítne soli, vápenaté soli, horečnaté soli, amónne soli alebo soli vytvorené s organickými amínovými bázami, ako sú trimetylamín, dietylamín, trietylamín a tris (hydroxymetyl) aminoetán.

Z acylových radikálov možno najmä uviesť radikál, acetylový radikál, propionylový radikál, butyrylový radikál, izobutyrylový radikál, n-valerylový radikál, izovalerylový radikál, terc.valerylový radikál a pivalylový radikál.

Predmetom vynálezu sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X a X' tvoria spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu C=NOR, v ktorej R má uvedený význam.

Z týchto zlúčenín sa vynález týka najmä tých zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená alkylový radikál obsahujúci najviac 6 uhlíkových atómov, substituovaný radikálom

v ktorom R'! a R'₂ majú uvedený význam, napríklad tých zlúčenín, v ktorých radikál R znamená radikál

v ktorom R', a R'₂ znamenajú alkylový radikál obsahujúci najviac 4 atómy uhlíka, a najmä radikál (CH₂)₂-N(CH₃)₂, alebo R'_t znamená atóm vodíka a R'₂ znamená alkylový radikál obsahujúci najviac 4 uhlíkové atómy, substituovaný heterocyklickým radikálom obsahujúcim aspoň jeden atóm dusíka, najmä radikál

Z výhodných zlúčenín podľa vynálezu je možné takisto uviesť zlúčeniny, v ktorých R znamená alkylový radikál obsahujúci najviac 6 uhlíkových atómov, substituovaný alkyloxy-radikálom, obsahujúcim najviac 6 uhlíkových atómov, prípadne substituovaným metoxylovým radikálom, napríklad tie zlúčeniny, v ktorých R znamená radikál

Z výhodných zlúčenín podľa vynálezu je tiež možné uviesť zlúčeniny, v ktorých R znamená heterocyklický radikál obsahujúci aspoň jeden atóm dusíka, najmä 3-piperidinylový radikál.

Predmetom vynálezu sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých X a X' tvoria spolu s atómom uhlíka, v ktorom sú viazané, skupinu C=O.

Z výhodných zlúčenín podľa vynálezu je možné uviesť:

- zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X a X' a Y a Y' tvoria spolu skupinu C=O,

- zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y a Y' tvoria spolu skupinu C=NOR, v ktorej R má uvedený význam a znamená najmä benzylový radikál,

- zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R₂ znamená alkylový radikál, obsahujúci najviac 4 uhlíkové atómy, napríklad metylový radikál,

- zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R₃ znamená atóm vodíka (alfa, beta),

- zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená radikál OH,

- zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom B znamená radikál OH,

- zlúčeniny všeobecného vzorca (1) v ktorom A a B tvoria spolu 11,12-cyklickú karbonátovú skupinu,

- zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A a B tvoria spolu radikál,

R's

N /

C

v ktorom R'₅ znamená atóm vodíka alebo alkylový radikál, aralkylový radikál alebo alkyloxy-radikál, ktorý má najviac 12 uhlíkových atómov alebo skupinu

v ktorej R₇ a R_g, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo alkylový alebo aralkylový radikál obsahujúci najviac 18 uhlíkových atómov, alebo tvoria spoločne s atómom dusíka definovaný heterocyklický radikál, a q znamená celé číslo od 1 do 6.

Z týchto zlúčenín je možné najmä uviesť zlúčeniny, v ktorých R6 znamená aralkylový radikál obsahujúci najviac 12 uhlíkových atómov, napríklad radikál (CH₂)₄C₆H₅.

Z týchto výhodných zlúčenín je možné uviesť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Z znamená atóm vodíka.

Z výhodných zlúčenín podľa vynálezu je možné uviesť zlúčeniny opísané v príkladovej časti a najmä produkty z príkladov 1, 2, 3, 7,10, 13, 36 a 37.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu majú veľmi dobrú antibiotickú účinnosť voči grampozitívnym baktériám, ako sú stafylokoky, streptokoky a pneumokoky.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť teda použité ako liečivá na liečenie infekcií spôsobených choroboplodnými zárodkami citlivými na antibiotiká, najmä preliečenie stafylokokových infekcií, ako sú stafylokoková septikémia, malígna stafylokoková infekcia tváre a kože, pyodermia, septické a hnisavé rany, furunkuly, karbunkuly, flegmóna, erysipel a akné, stafylokokové infekcie, ako sú napríklad primárna akútna alebo „post-chrípková“ angína, bronchopneumónia, zápal pľúc, streptokokové infekcie, ako sú napríklad akútne angíny, otitidy, sinusitídy, skarlatina, pneumokokové infekcie, ako sú pneumónie a bronchitídy, ďalej brucelóza, diftéria, antrax a gonokokové infekcie.

Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca (I) sú takisto účinné proti infekciám spôsobeným choroboplodnými zárodkami, ako sú najmä Haemophillus influenzae, riketsie, Mycoplasma pneumoniae, chlamýdie, legionely, ureaplazmy, toxoplazmy.

Predmetom vynálezu sú teda takisto liečivá, najmä antibiotické liečivá, tvorené definovanými zlúčeninami všeobecného vzorca (I), ako aj ich adičnými soľami s farmaceutickými minerálnymi alebo organickými kyselinami.

Predmetom vynálezu sú najmä liečivá, hlavne antibiotické liečivá, tvorené definovanými výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I), t.j. zlúčeninami z príkladov 1, 2, 3, 7, 10, 13, 36 a 37, ako aj ich farmaceutický prijateľnými soľami.

Predmetom vynálezu sú takisto farmaceutické kompozície, ktorých podstata spočíva v tom, že ako účinnú látku obsahujú aspoň jedno definované liečivo.

Tieto kompozície môžu byť podávané bukálne, rektálne, parenterálne alebo lokálne topickou aplikáciou na kožu alebo sliznice, pričom výhodnou formou podania je bukálna aplikácia.

Tieto farmaceutické kompozície môžu mať pevnú alebo kvapalnú formu a môžu byť formulované v galenických formách, ktoré sa bežne používajú v humánnej medicíne a ktorými sú najmä tablety, dražé, želatínové tobolky, granuly, čapíky, injikovateľné preparáty, kozmetické masti, krémy a gély; tieto farmaceutické kompozície sa pripravia obvyklými metódami. Účinná látka alebo účinné látky môžu byť zabudované do pomocných látok (excipientov), ktoré sa pri príprave takýchto kompozícií bežne používajú a akými sú napríklad mastenec, arabská guma, laktóza, škrob, stearát horečnatý, kakaové maslo, vodné alebo nevodné vehikulá, tuky živočíšneho alebo rastlinného pôvodu, parafínové deriváty, glykoly ako aj rôzne činidlá, akými sú najmä zmáčacie prostriedky, dispergačné alebo emulgačné činidlá a konzervačné prostriedky.

Uvedené kompozície sa tiež môžu vyskytovať vo forme prášku, určeného na okamžité rozpustenie vo vhodnom vchikule, napríklad sterilnej apyrogénnej vode.

Aplikovaná dávka zlúčenín podľa vynálezu bude závisieť od druhu liečeného ochorenia, stavu a typu pacienta, spôsobu podania a od konkrétnej aplikovanej zlúčeniny. Táto dávka môže napríklad byť 50 až 300 mg denne pri perorálnej aplikácii u človeka zlúčeniny z príkladu 1.

Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (II)

v ktorom X, X', B a A majú uvedený význam, pôsobí kyselinou vo vodnom prostredí pri vzniku zlúčeniny všeobec-

ná ktorú sa pôsobí činidlom spôsobujúcim zablokovanie hydroxylovej skupiny v polohe 2' pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)

v ktorom OM znamená blokovanú hydroxylovú skupinu a ostatné substituenty majú uvedený význam, na ktorú sa pôsobí oxidačným činidlom na oxidáciu hydroxylovej skupiny v polohe 3 pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (V)

na ktorú sa prípadne pôsobí činidlom schopným zaviesť radikál R₃, pričom tento radikál R; má rovnakú hodnotu ako R₃ s výnimkou vodíka, a potom sa buď prípadne pôsobí činidlom odblokujúcim hydroxylovú skupinu v polohe 2' pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Ta)

t.j. zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y a Y' tvoria spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, ketónovú skupinu, po čom sa na túto zlúčeninu všeobecného vzorca (LA) pôsobí prípadne oximačným činidlom ketónu alebo betaketoesteru pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a na takto získanú zlúčeninu sa potom prípadne pôsobí činidlom na esterifíkáciu hydroxylovej skupiny v polohe 2', alebo sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (V) najskôr pôsobí oximačným činidlom ketónovej alebo betaketoesterovej funkcie a potom sa prípadne pôsobí činidlom, ktoré odblokuje hydroxylovú skupinu v polohe 2' pri vzniku zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá sa prípadne uvedie do reakcie s kyselinou s cieľom vytvoriť požadovanú soľ.

Pri výhodnom vyhotovení spôsobu podľa vynálezu sa:

- hydrolýza zlúčeniny všeobecného vzorca (II) uskutočňuje pomocou vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej alebo v metanole,

- blokovanie hydroxylovej skupiny v polohe 2' uskutočňuje pri použití kyseliny alebo funkčného derivátu kyseliny, ako je napríklad anhydrid kyseliny alebo halogenid kyseliny, alebo derivátov kremíka, pričom v závislosti od použitého blokujúceho činidla môžu alebo nemusia byť zlúčeniny všeobecného vzorca (V) tiež zlúčeninami všeobecného vzorca (I),

- zavedenie radikálu R'₃ uskutočňuje o sebe známymi metódami, napríklad použitím halogenidu, odblokovanie hydroxylovej skupiny v polohe 2' uskutočňuje metanolýzou,

- oxidácia hydroxylovej skupiny v polohe 3 uskutočňuje pri použití buď oxidu chrómového v zriedenej kyseline sírovej reakciou podľa Jonesa alebo pri použití diimidov v prítomnosti dimetylsufoxidu (DMSO),

- oximácia ketónovej skupiny môže uskutočniť v jedinom stupni pomocou hydroxylamínu RONH₂ nesúceho požadovaný substituent R, t. j. pomocou hydroxylamínu H₂N-O-(CH₂)_n-Hal pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom x

ΧΊ znamená skupinu =N-O-(CH₂)„-Hal, na ktorú sa prípadne pôsobí amínom všeobecného vzorca

v ktorom R'i a R'₂ majú uvedený význam, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom

znamená skupinu

ktorá sa prípadne prevedie pri použití napríklad alkylačného, acylačného alebo redukčného činidla na požadovanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I),

- esterifíkácia v polohe 2' uskutočňuje klasickými postupmi a

- prevedenie na soľ uskutočňuje pôsobením kyselinami pri použití klasických postupov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), ktoré sa pri spôsobe podľa vynálezu používajú ako východiskové látky, sa pripravia zo známych produktov, opísaných v európskych patentoch 0216169, 41355 a 0180415 pri použití postupov, ktoré sú opísané v príkladovej časti.

6-O-Metylerytromycínoxim je opísaný napríklad v európskom patente EP 0180415.

Predmetom vynálezu je takisto variant uvedeného spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), pri ktorej sú jednotlivé reakčné stupne uskutočňované v odlišnom poradí.

Predmetom vynálezu je okrem toho tiež variant uvedeného spôsobu na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom X a X' tvoria spoločne skupinu C=NOR, ktorého podstata spočíva v tom, že použitý produkt všeobecného vzorca (IV), v ktorom X a X' znamenajú skupinu C=N-OR, sa pripravia z ketónu všeobecného vzorca (II) pôsobením NH₂OR v kyslom prostredí pri vzniku, podľa hodnoty pH reakcie, produktu všeobecného vzorca (IV_A), ktorý je v 10 (11) nasýtený alebo nenasýtený

a v ktorom A znamená radikál OH v prípade, keď neexistuje nenasýtenosť v 10(11), alebo atóm vodíka v prípade, že v 10(11) existuje nenasýtenosť, a R, R₂ a z majú uvedený význam.

Predmetom vynálezu je konečne aj variant uvedeného spôsobu na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom X a X' tvoria skupinu C=NOR, v ktorej má R uvedený význam, ktorého podstata spočíva v tom, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ia), v ktorom X a X' tvoria spolu skupinu ketónovú, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca NH₂OR pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X a X' tvoria skupinu C=NOR a Z znamená atóm vodíka, po čom sa prípadne získaná zlúčenina esterifikuje alebo prevedie na soľ.

Medziprodukty získané pri uskutočňovaní spôsobu podľa vynálezu a produkt všeobecného vzorca (II) sú nové produkty, a teda patria takisto do rozsahu vynálezu.

V nasledujúcej časti opisu bude vynález objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho vyhotovenia. Tieto príklady majú len ilustratívny charakter a vôbec neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je definovaný formuláciou patentových nárokov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

9-/O-/-(Dimetylamino)etyl/oxim/ 3-de/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-mety 1-3 -oxoerytromycínu

Stupeň A 9-/O-/2-(Dimetylamino)etyl/oxím/ 3-O-de(2,6-dideoxy-3-C-mctyl-3-O-mctyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-O-metylerytromycínu

100 mg produktu získaného pri príprave 1 a 0,3 cm³ roztoku kyseliny chlorovodíkovej (22°Be) sa suspenduje v 3 cm³ vody. Takto získaná suspenzia sa potom mieša pri teplote okolia počas 3 hodín. Suspenzia sa zalkalizuje pridaním niekoľkých kvapiek 20 % amoniaku a potom sa ku zmesi pridajú 2 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom a chloroformom. Reakčná zmes sa potom vysuší a zbaví rozpúšťadiel. Zvyšok sa potom chromatografuje, pričom sa elúcia uskutočňuje tak, že sa najskôr ako elučné činidlo použije čistý etylacetát, a potom sa elúcia uskutočňuje pomocou zmesi etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 98 : 2. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaný produkt. Výťažok: 50 mg Infračervené spektrum: (nujol, nikol) CO = 1733 cm¹, hmotové spektrum:

(ionizácia rýchlymi atómami) (M + H)⁺ = 675⁺.

Stupeň B 2'-Ó-Acetyl-9-/O-/2-(dimetylamino)etyl/oxím/ 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexapyranozyl)-6-O-metylerytromycínu

150 mg produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni, 38 mg uhličitanu draselného a 33 mikrolitrov acetanhydridu sa suspenduje v 2 cm³ acetónu. Takto získaná suspenzia sa mieša počas 20 hodín. K suspenzii sa potom pridá 1 cm³ ľadu, zmes sa mieša počas 5 minút a ďalej sa nasýti chloridom sodným. Pridá sa 1 cm³ vody a zmes sa extrahuje etylacetátom, vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadiel odparením. Týmto spôsobom sa získa 110 mg surového produktu, ktorý sa chromatografuje na silkagéli; pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 96 : 4. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt.

Výťažok: 110 mg, hmotové spektrum: (ionizácia rýchlymi atómami) (M + H)⁺ = 718⁺.

Stupeň C 9-/O-/2-(Dimetylamino)etyl/oxím/ 3-de-/(2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexapyranozyl)oxy/-6-O-mety 1-3 -oxoerytromy cínu

Stupeň Cl Oxidácia

110 mg produktu, pripraveného v predchádzajúcom stupni, 0,21 cm³ dimetylsulfoxidu a 165 mg l-/3-(dimetylamino)propyl/-3-etylkarbodiimídhydrochloridu (EDAC) sa rozpustí v atmosfére argónu v 2 cm³ metylénchloridu. Takto získaný roztok sa mieša počas 20 minút a ďalej sa pridá 165 mg pyridíniumtrifluóracetátu. Po dvoch hodinách sa pridá 70 mikrolitrov dimetylsulfoxidu a 55 mg EDAC. Zmes sa mieša počas 20 minút a ďalej sa k nej pridá 55 mg pyridíniumtrifluóracetátu. K získanému roztoku sa potom pridajú 2 cm³ vody, roztok sa mieša počas 10 minút a ďalej sa extrahuje metylénchloridom, premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadiel odparením. Týmto spôsobom sa získa 240 mg surového produktu, ktorý sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 95 : 5. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt. Výťažok: 85 mg.

Stupeň C2

Uvoľnenie hydroxylovej skupiny v polohe 2' mg produktu získaného v predchádzajúcom stupni sa rozpustí v 3 cm³ metanolu. Získaný roztok sa mieša počas 24 hodín a potom sa z neho odparí rozpúšťadlo pri zníženom tlaku. Získa sa produkt, ktorý sa prečistí chromatograficky, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 95 : 5. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt.

Výťažok: 75 mg, Infračervené spektrum: (CHClj, nikol)

OH = 3606, 3510, 3415 cm'¹ CO= 1744, 1714 cm’¹, UV-spektrum: max 287 nm, ε = 10900, hmotové spektrum: (desorpcia polom) M⁺ = 673⁺, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, 400 MHz, delta-ppm): 3, 86 (H₂),

3,12 (H₄),

4,31 (H₅),

1,39 (CHj v polohe 6),

2,74 (OCH₃ v polohe 6), 3,56 (H₈), 2,5-2,65 (H_1o, CH₂-N), 3,89 (H_n),

1,22 (12-CH₃),

5,17 (H₁₃),

0,86 (H_1S). 4,09 (O-CH₂-CH₂),

2,27 (CH₃-N), 0,97-1,16-1,3-1,32 (CH₃),

4,31 (H',),

3,19 (H'₂),

2,5 (H’_}),

3,64 (H'₅), /alfa/_D = +4° (c = 0, 5 % CHC1₃).

Príprava 1 9-/0-/2-(Dimetylamino)etyl/oxím/ 6-O-metylerytromicínu

160 mg chlór-2-N,N-dimetylaminhydrochloridu sa rozpustí v atmosfére dusíka v 1,5 cm³ dimetylsulfoxidu. K takto získanému roztoku sa pridá 60 mg 50 % hydroxidu sodného v oleji. Získaná zmes sa mieša počas 30 minút pod atmosférou dusíka, po čom sa k nej pridá 380 mg 9-oxímu 6-O-metylerytromicínu, 0,5 cm³ tetrahydrofuránu a 30 mg hydridu sodného. Takto získaný roztok sa udržuje počas 4 hodín v atmosfére dusíka. Pridá sa niekoľko kvapiek nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Potom sa pridá 20 cm³ etylacetátu a uskutoční sa premytie nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Po vysušení nad síranom horečnatým sa odparí rozpúšťadlo. Získa sa zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes chloroformu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 97:7: 0,5. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaný produkt. Výťažok: 200 mg, /alfa/_D = -99° (c = 1 %, chloroform), infračervené spektrum:

(CHClj)

OH = 3600 cm¹, CO= 1728 cm‘, C=N = 1626 cm¹, hmotové spektrom: (ionizácia rýchlymi atómami) (M + H)⁺ = 834⁺.

Príklad 2

9-/O-/(2-Metoxyetoxy)metyl/oxínV 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3 -oxoerytromy cínu

Stupeň A

9-/0-/ (2-Metoxyetoxy)metyl/oxím/ 3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-O-metylerytromycínu

Postupuje sa rovnako ako v stupni A príkladu 1, pričom sa z 1,7 g produktu, získaného v príprave 2 získa 1,25 g požadovaného produktu.

/alfa/_D = -28° ± 1, 5° (c = 0,95 % CHC1₃), infračervené spektrum:

(CHClj, nikol) OH = 3420 cm’¹ C=O= 1725 cm¹

C=N=163 6cm-l, hmotové spektrum: (ionizácia rýchlymi atómami) (M + H)⁺ = 693⁺.

Stupeň B 9-/O-/(2-Metoxyetoxy)metyl/oxím/ 2'-O-acetyl-3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-O-metylerytromycínu

SK 281550 Β6

Postupuje sa rovnako ako v stupni B príkladu 1, pričom sa z 346 mg produktu, získaného v stupni A, získa 351 mg požadovaného produktu.

Infračervené spektrum:

(CHClj, nikol)

OH = 3620,3600 cm’¹

C=O = 1730 cm’¹, hmotové spektrum: (ionizácia rýchlymi atómami) (M + H)⁺ = 735⁺, /alfa/_D = -52, 5° ± 1° (c = 1 % CHClj).

Stupeň C 9-/O-/(2-Metoxyetoxy)mctyl/oxím/ 2'-O-acetyl-3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu g produktu, pripraveného v stupni B, a 2,71 cm³ Jonesovho činidla sa rozpustí v 100 cm³ acetónu. Reakčná zmes sa potom mieša počas jednej hodiny pri teplote 0 °C. K reakčnej zmesi sa potom pridá 10 cm³ propanolu a v miešaní sa pokračuje pri teplote 0 °C ešte počas 20 minút. Acetón sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa 50 cm³ metylénchloridu a 20 cm³ vody. Hodnota pH zmesí sa upraví uhličitanom draselným na 8. Zmes sa extrahuje metylénchloridom, premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a odparí do sucha pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získa 4,5 g produktu, ktorý sa potom chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 98 : 2. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt.

Výťažok: 2,45 g, infračervené spektrum: (CHClj, nikol) C=N= 1630cm’, C=O= 1742,1716 cm¹, OH = 3 510,3 410 cm¹.

Stupeň D

9-/Ó-/(2-Metoxyetoxy)metyl/oxim/ 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexapyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu

Postupuje sa rovnako ako v stupni C2 príkladu 1, pričom sa z 300 g produktu, získaného v stupni C, získa 0,27 g požadovaného produktu.

Infračervené spektrum: (CHClj, nikol) OH = 3430,3505 cm¹, C=O= 1744,1714 cm¹, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, 400 MHz, delta-ppm) 0,86 (CH₃ v etyle), 1,00-1,17 a 1,26-1,30-

1.32 (CH₃ nepriradené),

1,23 (CHj v polohe 12),

1,38 (CHj v polohe 6),

2.37 (N(CH₃)₂),

2,61 (HioaHj),

2,73 (OCHj v polohe 6),

3,13 (H₄)

3,26 (H/),

3.38 (OCH z MEM),

3,53, 3,76 (OCH₂CH₂O z MEM),

3,59 (H₅'), 3,70(H₈),

3,86 (H₂),

3,91 (H„),

4.33 (H'/ aH₅),

5,14 (OCH₂O), 5,18(H,j), hmotové spektrum: molekulárny pík (M⁴) = 690⁺.

Príprava 2

9-/O-/(2-Metoxyetoxy)metyl/oxím/ 6-O-metylerytromycínu

K roztoku 15,2 g 9-oxímu 6-O-metylerytromycínu v 80 cm³ tetrahydrofuránu sa pri teplote 5°C pridá 1,35 g metoxidu sodného, potom sa zmes mieša 15 minút pri teplote 5 °C a v priebehu jednej hodiny sa pridá 2,85 cm³ (2-metoxyetoxy)metylchloridu v roztoku v 20 cm³ tetrahydrofúránu. Zmes sa potom mieša 30 minút pri teplote 5 °C, potom sa nechá zohriať na teplotu okolia. Tetrahydrofurán sa odparí pri zníženom tlaku, zvyšok sa extrahuje metylénchloridom, premyje vodou, vysuší sa odparí do sucha. Odparok sa chromatografuje (hmotnosť odparku = 16, í g) na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes metylénchloridu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 95 : 5 : 0,1. Z eluátu sa získa prvá frakcia produktu (8,1 g) a potom aj druhá frakcia produktu (3,56 g).

Infračervené spektrum: (CHC1₃) OH = 3600 cm'¹

C=0 = 1728 cm¹

C=N = 1630 cm^-1 hmotové spektrum: (ionizácia rýchlymi atómami) (M + H)⁺=851+.

Príklad 3

3-De/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexapyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycín

Stupeň A 3-0-De-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-0-metylerytromycín

380 mg 6-O-metyl-erytromycínu sa suspenduje v 3 cm³ vody. K získanej suspenzii sa potom pridá 0,3 cm³ kyseliny chlorovodíkovej (22°Bé). Reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín. Pridaním niekoľkých kvapiek amoniaku pri teplote 20 °C sa zmes zalkalizuje (pH vyššie ako 8) a zalkalizovaná zmes sa zriedi 5 cm³ etylacetátu. Vodná zmes sa nasýti chloridom sodným, dekantuje a extrahuje etylacetátom. Po vysušení nad síranom horečnatým sa odparí rozpúšťadlo. Ako zvyšok sa získa 350 mg surového produktu, ktorý sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 96 : 4. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt.

Výťažok: 200 mg, infračervené spektrum: (CHC1₃, nikol) OH = 3450 cm¹, C=O= 1725,1689 cm’¹, hmotové spektrum: (ionizácia rýchlymi atómami) (M + H)⁺ = 590⁺.

Stupeň B 2'-O-Acetyl-3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-0-metylerytromycín

310 mg produktu, pripraveného v predchádzajúcom stupni, 80 mikrolitrov acetanhydridu a 90 mg uhličitanu draselného sa za miešania a v atmosfére dusíka rozpustí v 4 cm³ acetónu. Po 12 hodinách pri teplote okolia sa pridá 20 mikrolitrov acetanhydridu a 10 mg uhličitanu draselného. Zmes sa potom znova mieša pri teplote okolia počas 12 hodín. Pridá sa ľad a zmes sa mieša a extrahuje metylénchlo ridom. Po vysušení nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 96 : 4. Po čom sa z odpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaný produkt.

hmotové spektrum:

(ionizácia rýchlymi atómami) (M + H)⁺.

Stupeň C 3-De-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycín

Stupeň C1

Oxidácia 420 mg produktu, pripraveného v predchádzajúcom stupni, 0,84 cm³ dimetylsulfoxidu a 0, 84 g 1-/3-(dimetylamino) propyl/-3-etylkarbodiimidhydrochloridu sa rozpustí v 5 cm³ metylénchloridu. Získaný roztok sa mieša počas 4 hodín pri teplote okolia. K. roztoku sa potom pridajú 4 cm³ vody, po čom sa roztok mieša počas 10 minút. Potom sa extrahuje 20 cm³ metylénchloridu. Po premytí vodou a vysušení nad síranom horečnatým sa odparia rozpúšťadlá. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes izopropyléteru a trietylamínu v objemovom pomere 9 : 1. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaný produkt.

Výťažok: 130 mg.

Stupeň C2 Hydrolýza

Postupuje sa rovnakým spôsobom ako v stupni C2 príkladu 1, pričom sa zo 130 mg produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni, ziska po chromatografii na silikagéli pri použití elučnej sústavy, tvorenej zmesou izopropyléteru a trietylamínu v objemovom pomere 9 : 1, 100 mg požadovaného produktu. Infračervené spektrum;

(CHClj, nikol) OH = 3475 cm¹,

C=O= 1745,1714,1689 cm¹, hmotové spektrum:

(M + H)⁺ = 588⁺, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, 300 MHz, delta-ppm): 3,86 (H₂),

2.6 (H₄),

1,35 (6-CH₃),

2.7 (6-OCHj), 3,1 (Hg), 2,97 (H_l0), 3,91 (H„), 1,22 (H₁₂),

5,12 (H₁₃), 0,86 (H₁₅), 4,32(^),

3,18 (H'₂),

2,46 (H'j), 2,26 (N-CHj) 3,57 (H'_s), /alfa/_D = +21° (c = 0,5 %, CHClj).

Príklad 4

9-/0-/(2-Metoxyetoxy)metyl/oxím/ 3 -de-/(2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-/(fenylmetoxy)imino/erytromycínu

500 mg produktu, pripraveného v príklade 2, sa rozpustí v 10 cm³ etanolu. K získanému roztoku sa potom pridá 172 mikrolitrov trietylamínu a 543 mg O-benzylhy droxylaminhydrochloridu. Zmes sa potom zahreje na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa takto zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 dní. Potom sa k zmesi pridá 172 mikrolitrov trietylamínu a 543 mg O-benzylhydroxylaminhydrochloridu. Zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom ešte počas 3 dní. Reakčná zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlá sa odparia. Zvyšok sa extrahuje metylénchloridom a vodou. Po neutralizácii amoniakom a dekantácii sa vodná fáza extrahuje metylénchloridom. Organické fázy sa zlúčia, premyjú vodou, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia do sucha. Týmto spôsobom sa ziska 800 mg oleja, ktorý sa chromatografúje na silikagéli, pričom sa najskôr eluuje samým etylacetátom a potom zmesou etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 99 : 1. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa ziska 500 mg pevného produktu, ktorý sa prečistí preparatívnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou, pri ktorej sa ako elučná sústava použije zmes acetonitrilu a 0,2M octanu amónneho v objemovom pomere 4 : 1. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa 130 mg požadovaného produktu.

Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CDCI3,300 MHz, delta-ppm) 0,86 (t) (CH3 v etyle)

0,90 až 1,45 (ostatné metylové skupiny),

2.27 (s) (N(Me)₂), 2,90 (dq) (H_lo),

2.30 (m) (H/),

3.28 (m) (H₄ alebo H₅’, tienený),

4,52 (q) (H₂),

2,70 (s) (6-OMe),

3,54 (m) a 3,76 (m) (OCH₂CH₂O z MEM),

5,13 (OCH2O z MEM a OCH₂p), 4,00 (s šir.) (Hu), 4,59 (d) (H/),

3,18 (dd) (H'₂), 4,01 (d) (H₅),

5.29 (dd) (H₁₃),

7.31 (fenyl), hmotové spektrum:

molekulárny pík (M+H)⁺ = 796⁺, infračervené spektrum:

(CHC1₃, nikol)

OH = 3600 cm’¹ + pridružený komplex,

C=O= 1730 cm’¹, C=N= 1636 om·¹ 1606 cm’¹, aromatický podiel = 1494 cm¹.

Príklad 5

9-/O-/(2-Metoxyetoxy)metyl/oxím/ 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-3-(hydroxyimino)-6-O-metylerytromycínu

110 mg produktu, pripraveného v príklade 4, sa rozpustí v 12,5 cm³ etanolu. K takto pripravenému roztoku sa pridá 52 mg paládia na aktívnom uhlí (10 %). Táto zmes sa potom udržuje počas 2 dní pod tlakom vodíka. Hydrogenačná zmes sa potom prefiltruje a filtrát sa odparí. Získaný produkt sa chromatografúje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes izopropyléteru, metanolu a trietylamínu v objemovom pomere 90 : 5 : 5. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom izoluje 39 mg požadovaného produktu (1 izomér).

Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

SK 281550 Β6 (CDClj, 300 MHz, delta-ppm) 0, 87 (t) (CH₃ v etyle)

0,99 (d) 1,18 (d) 1,26 (d) 1,40 (d) (ostatné metylové skupiny),

1.23 (s) (12-Me), 1,36 (s) (6-Me),

2.23 (s) (N(Me)₂), 2,90 (dq) (H_t0),

2.30 (m) (H/+ 1 ďalšie H),

4,49 (q) (H ₂),

2,86 (s) (6-OMe),

3,38 (s)(OMezMEM)

3,54 (m) a 3,76 (m) (OCH₂CH₂OzMEM),

5,15 (0CH₂0 zMEM),

4,56 (d) (H,-),

3,27 (dd) (H'₂), 4,05 (s šír.), 4,20(d)(H₅aHn),

5.31 (dd) (H_1}), 3,31,4,39 (s) 1,80 (mobilné H), hmotové spektrum: molekulárny pík M* = 705⁺, infračervené spektrum: (CHClj, nikol) OH = 3590 cm’¹ + pridružený komplex, C=O = 1725 cm·¹.

Príklad 6

9-/O-/(2-Metoxyetoxy)metyl/oxím/ 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-2-metyl-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu

Stupeň A 9-/0-/(2-Metoxyetoxy)metyl/oxím/ 2'-O-acetyl-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-2-metyl-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu

0,1 g produktu, pripraveného v stupni C príkladu 2, a 17 mikrolitrov metyljodidu sa rozpustí v 1 cm³ metylénchloridu. K získanému roztoku sa potom pridá 0,046 g tetrabutylamóniumhydrogénsulfátu, 0,20 cm³ vody a 0,27 cm³ normálneho roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa mieša počas 5 hodín, po čom sa extrahuje metylénchloridom. Po premytí vodou sa organická fáza zlúči a vysuší. Po prefiltrovaní sa odparí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa extrahuje etylacetátom a prefiltruje. Filtrát sa potom odparí do sucha. Získa sa 130 mg produktu, ktorý sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 98 : 2. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa získa 49 mg požadovaného produktu s Rf = 0,2.

Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, 300 MHz, delta-ppm) Možno pozorovať neprítomnosť protónu v polohe 2 a modifikáciu protónu H₄.

0,85 (CH₃(-CH₂))

0,99- 1,28 -1,88 (CHj(-CH))

1,25- 1,36 - 1,50 (CHj(-C)) 2,03 (OAc)

3,30 (dq, J=3 a 7 Hz) (H₄)

3,4 až 3,8 (OCHjCHjO)

Stupeň B 9-/O-/(2-Metoxyetoxy)metyl/oxím/ 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-2-metyl-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu

0,095 g produktu, pripraveného v stupni A sa rozpustí v 5 cm³ metanolu. Získaný roztok sa potom mieša počas 24 hodín pri teplote okolia. Týmto spôsobom sa získa 0,95 mg produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu. Z odpovedajúcej fhtkcíe eluátu sa potom získa požadovaný produkt.

Výťažok: 46 mg, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC1₃,300 MHz, delta-ppm)

Možno pozorovať neprítomnosť protónu skupiny „OAc“.

0,85 (CH₃(-CH₂)), 0,99- 1,18- 1,23-1,35 (CHj (-CH)),

1,26- 1,32- 1,37- 1,52 (CH₃(-C)),

2,82 (6-OMe),

3,54 až 3,76 (OCH₂CH₂O), 3,35 až 4,33 (mobilné H), hmotové spektrum: (M + H)⁺ = 705⁺.

Príklad 7

Cyklický 1 l,12-karbonát3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-al fa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3 -oxoerytromycínu

Stupeň A

Cyklický 2'-acetát-l 1,12-karbonát 3-O-de-/(2,6-dideoxy-3-, -C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-O-metylerytromycínu

K suspenzii 876 mg cyklického 2'-acetát-4-(fenylmetylkarbonát)-11,12-karbonátu 6-O-metylerytromycínu (získaného postupom, opísaným W. R. Bakerom, J. D. Clarkom, R-L. Stephensom a K. H. Kimom v J. Org. Chem., 1988, 53, 2340-2345) v 25 cm³ metanolu sa pridá 952 mikrolitrov kyseliny chlorovodíkovej (22°Be). Táto zmes sa potom mieša pri teplote okolia počas 16 hodín, po čom sa z nej metanol odparí a reakčná zmes sa neutralizuje 2N vodným roztokom hydroxidu sodného. Zmes sa potom extrahuje metylénchloridom, vysuší, prefiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa potom chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 95 : 5. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom izoluje 463 mg požadovaného produktu.

Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC1₃, 300 MHz, delta-ppm): 0, 87 (t) (CH₃ v etyle)

1,28 (s) (6-Me),

0,94 (d)-1,11 (d)-1,19 (d)-

1,24 (d) -1,25 (d) (ostatné Me),

1.49 (s) (12-Me), 2,06 (s) (OAc), 2,26 (s) (N(Me)₂),

2,5 až 2,75 (Hj, H₃', H_s), 2,95 (q) (H_lo),

2,92 (s) (6-OMe),

3.49 (m) (H'₅-a H₃),

3,70 (d, J=2,5) (H5),

4,73 (s) (Hu),

4,58 (d, J=7,5) (H,'),

4,75 (dd) (H/),

5,13 (dd) (H_l4).

Stupeň B

Cyklický 2'-acetát-11,12-karbonát 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu

K roztoku 368 mg produktu, získaného v stupni A, sa pridá 962 mikrolitrov dimetylsulfoxidu a 752 mg l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydrochloridu (EDAC), potom sa získaná zmes mieša pri teplote okolia 20 minút a potom sa k nej pridá 742 mg pyridíniumtrifluóracetátu a v miešaní sa pokračuje ešte počas 16 hodín. Pridá sa 10 cm³ vody a zmes sa extrahuje metylénchloridom, premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší, odfiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 98 : 2. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaný produkt, ktorý sa ako taký použije v nasledujúcom stupni.

Stupeň C

Cyklický 11,12-karbonát 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl/oxy)-6-0-metyl-3-oxo-erytromycínu

278 mg produktu, získaného v predchádzajúcom stupni B, v roztoku v 20 cm³ metanolu sa mieša pri teplote okolia 16 hodín. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok (245 mg a k tomuto množstvu sa pridá 75 mg produktu z predchádzajúcej prípravy) sa chromatografuje na silikagéli, potom sa z odpovedajúcej frakcie eluátu získa 254 mg požadovaného produktu, ktorý sa nechá vykryštalizovať z éteru, pričom sa získa 176 mg požadovaného produktu. /alfa/_D = +63° (c = 0,45 %, CHClj), nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC1₃,400 MHz, delta-ppm) 2,65 (s) (6-OCH),

2,68 (m) (H₈),

2,97 (q) (H,o) 3,04 (q) (H₄),

3.18 (dd) (H/), 3,81 (q) (H₂),

4,31 (d) (H,'),

4.18 (d) (H₅),

4,61 (H,,).

Príklad 8 (9S)-3-de-/(2,6-Dideoxy-3-c-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl/oxy)-9-deoxo-6-0-metyl-3-oxo-9-(l-piperidinyl)erytromycín

Stupeň A 9-Deoxo-9-imino-6-O-metylerytromycín

K roztoku 8,4 g 9-oxímu 6-O-metylerytromycínu (získanému postupom opísaným v EP 0180415) v 220 cm³ metanolu a 44 g octanu amónneho sa pridá 45,1 cm³ 15 % chloridu titánu. Zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny, potom sa naleje do 500 cm³ metylénchloridu. Pridá sa 10 % roztok uhličitanu draselného, zmes sa odfiltruje, premyje vodou, dekantuje, vysuší a odparí do sucha. Týmto spôsobom sa získa požadovaný produkt, ktorý sa ako taký použije v nasledujúcom stupni.

Výťažok: 7,08 g.

Stupeň B 9-Amino-9-deoxo-6-O-metylerytromycín

7,0 g produktu; získaného v predchádzajúcom stupni, sa rozpustí v 140 cm³ kyseliny octovej a redukuje mechanizmom katalytickej hydrogenácie v prítomnosti 700 mg 80 % oxidu platiničitého v atmosfére vodíka pri tlaku 140 kPa. Po ukončení absorpcie vodíka sa reakčná zmes odfiltruje, filtrát sa premyje metylénchloridom a odparí do sucha. Zvyšok sa extrahuje metylénchloridom, premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší a odparí do sucha, pričom sa získa požadovaný produkt, ktorý sa ako taký použije v nasledujúcom reakčnom stupni.

Stupeň C 9-Amino-3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-9-deoxo-6-0-metyleiytromycin g produktu, získaného v predchádzajúcom stupni, 40 cm³ vody a 1 cm³ kyseliny chlorovodíkovej (22°Bé) sa mieša 5 hodín pri teplote okolia. Potom sa pridá chlorid sodný a pH zmesi sa upraví na hodnotu 8 až 9 amoniakom. Zmes sa extrahuje metylénchloridom a odparí sa do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok (2,2 g) sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu, metanolu a trietylamínu v objemovom pomere 92 : 5 : 3. Týmto spôsobom sa získa požadovaný produkt, ktorý sa ako taký použije v nasledujúcom reakčnom stupni. Výťažok: 1,22 g.

Stupeň D

-O-de-(2,6-dideoxy-3 -c-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-9-deoxo-6-0-metyl-9-( 1 -piperidinyl)eryfromycín

K roztoku 0,59 g produktu, získaného v predchádzajúcom stupni C, v 2,8 cm³ metanolu sa pridá 0,28 cm³ kyseliny octovej a 0,6 cm³ 50 % glutaraldehydu vo vode a potom 0,125 g kyanoborohydridu sodného. Zmes sa mieša jednu hodinu a 30 minút pri teplote okolia. Reakčná zmes sa naleje do 90 cm³ vodného roztoku (5%) dihydrogénfosforečnanu sodného, zmes sa extrahuje metylénchloridom, vysuší, odfiltruje a odparí do sucha. Získa sa 0,7 g zvyšku, ktorý sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 98 : 2. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt.

Výťažok: 328 mg, infračervené spektrum: (CDClj, nikol)

OH-komplex = 3490-3390 cm¹,

C=O= 1723 cm¹, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, 300 MHz, delta-ppm) 0,85 (t) (CH₃ v etyle),

1,01 (s)(12-CHj),

1,28 (s)(6-CH₃)

2,72 (dq) (H₂),

3.84 (dl) (H₃),

1,54 (m) (H4),

3,39 (maskovaný) (H₅),

3,10 (s) (6-OMe), 5,02(dd)(H₁₃),

1,47 (m) a 1,89 (m) (CH₂ v etyle),

3,93 (s) (Hu),

2.85 až 3,1 (m) (H₉ a H_lo).

2,65 (zmes) a 2,86 (zmes) (NCH/),

4,62 (d) (H,'),

3,24 (dd)(H₂),

2,50 (m) (H₃'),

1,27 (m) a 1, 66 (m) (CH₂ v polohe 4'),

3,53 (m) (H/)·

Stupeň E (9S)-2'-Acetát 3-O-de-(2,6-dideoxy-3-c-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-9-deoxo-6-O-metyl-9-( 1 -piperidinyl)erytromycínu

K roztoku 160 mg produktu, získaného v predchádzajúcom stupni D, v 9 cm³ acetónu sa pridá 242,8 mg uhličitanu draselného a 172,7 mikrolitru anhydridu kyseliny octovej. Zmes sa mieša pri teplote okolia 72 hodín. Reakčná zmes sa potom naleje na ľad, extrahuje sa éterom, premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom vodou, vysuší a odparí sa do sucha, pričom sa získa požadovaný produkt. Výťažok: 164 mg, infračervené spektrum: (CDClj, nikol) OAc = 1743 cm^-1 laktón = 1723 cm’¹ OH = 3520 cm’¹, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC1₃, 250 MHz, delta-ppm) 0, 85 (t) (CH₃ v etyle),

1,05 až 1,30 (CH₃ z CH,CH),

2.11 (s) (OAc),

3.12 (s šir.) (6-OMe), 5,01 (H₁₃),

3,94 (s šir.) (Hu),

2,6 až 3,1 (CH₂NaH₂, H₉, H,o).

4,85 (d) (H/),

4,65 (dd) (H/), 3,46 (H₅’). Stupeň F (9S)-2'-Acetát3-de-/(2,6-dideoxy-3-c-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-9-deoxo-6-O-metyl-3-oxo-9-( 1 -piperidinyl)erytromycínu

Postupuje sa rovnako ako v stupni B príkladu 7, pričom sa vychádza z 207 mg produktu, získaného v predchádzajúcom stupni E, a použije sa 489 mikrolitrov dimetylsulfoxidu, 374 mg l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (EDAC) a 374 mg pyridíniumtrifluóracetátu. Po chromatografii na silikagéli, pri ktorej sa ako elučná sústava použije zmes izopropyléterumetanolu a trietylamínu v objemovom pomere 95 : 5 : 5, sa z odpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaný produkt, ktorý sa ako taký použije v nasledujúcom reakčnom stupni.

Výťažok: 120 mg.

Stupeň G (9S)-3-De-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-9-deoxo-6-0-metyl-3-oxo-9-(l-piperidiny 1 )erytromy cín

Postupuje sa rovnako ako v stupni C príkladu 7, pričom sa vychádza zo 120 mg produktu, získaného v stupni E. Po chromatografii na silikagéli, pri ktorej sa ako elučná sústava použije zmes izopropyléteru, metanolu a trietylamínu v objemovom pomere 95 : 5 : 5, a na produkte Microbondapack C 18 pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou acetonitrilu a vody v objemovom pomere 80.20 (s 0,075 % kyseliny trifluóroctovej) sa získa 70 mg požadovaného produktu.

(alfa)_D = +39° (c = 1 % CHC1₃), nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC1₃, 300 MHz, delta-ppm) 0, 88 (t) (CH₃ v etyle), l,08(s)(12-Me),

1,23 (s) (6-Me),

1,01 až 1,28, l,44(d)(CH₃z CH3CH),

2.34 (s) (N(Me)₂),

2,5 a ž 2,8 (CH₂N, H₃' a ostatné),

3,13 (s) (OMe),

3,51 (m) (H₅'aH₂'), 3,22(s)(H_n'), 3,98 (q) (H₂), °

4.35 (d) (Hf) 4,78 (d) (H/), 5,05 (dd) (H,/).

Príklad 9 (9S)-9-Amino-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-9-deoxo-6-0-metyl-3-oxoerytromycín

Stupeň A 2'-(Fenylmetylkarbonát) 3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-9-deoxo-6-O-metyl-9-//(fenylmetoxy)karbonyl/amino/erytromycínu

K zmesi 1,5 g produktu získaného v stupni C príkladu 8,11 cm³ dioxánu a 0,88 g uhličitanu draselného sa pridá 0,8 cm³ benzylchlórformiátu. Zmes sa mieša 5 hodín pri teplote okolia, po čom sa k nej pridá 0,44 g uhličitanu draselného a 0,4 g benzylchlórformiátu. V miešaní sa potom pokračuje ešte 2 hodiny, po čom sa zmes extrahuje metylénchloridom, premyje vodou, vysuší a odparí do sucha vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje (2,5 g) na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes metylénchloridu, metanolu a trietylamínu v objemovom pomere 96 : 3 : 1. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požado.vaný produkt, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom stupni.

Výťažok: 1,71 g _f

Stupeň B (9S)-2'-(F eny lmetylkarbonát) 3 -de-/(2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-9-deoxo-6-0-metyl-3-oxo-9-//(fenylmetoxy)karbonyl/amino/erytromycínu

Postupuje sa rovnako ako v stupni B príkladu 7, pričom sa vychádza z 2 g produktu, získaného v predchádzajúcom stupni A, a použije sa 1,5 cm³ dimetylsulfoxidu, 1,8 g EDAC a 1,8 g pyridíniumtrifluóracetátu. Po chromatografii na silikagéli, pri ktorej sa ako elučná sústava použije zmes metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 97 : 3, sa z odpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaný produkt, ktorý sa ako taký použije v nasledujúcom stupni. Výťažok: 757 mg.

Stupeň C (9S)-3-De-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-9-deoxo-6-0-metyl-3-oxo-9-//(fenylmetoxy)karbonyl/amino/erytromycín

Postupuje sa rovnako ako v stupni C príkladu 7, pričom sa vychádza z 0,75 g produktu, získaného v predchádzajúcom stupni B. Po chromatografii na silikagéli, sa z odpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaný produkt, ktorý sa ako taký použije v nasledujúcom stupni.

Výťažok: 372 mg.

Stupeň D (9S)-9-Amino-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)/oxy-9-deoxo-6-O-metyl-3-oxoerytromycín

150 mg produktu, získaného v stupni E, 6 cm³ kyseliny octovej a 150 mg 9,5 % paládia na aktívnom uhlí sa mieša pod vodíkom s tlakom 0,15 MPa 24 hodín. Hydrogenačná zmes sa prefiltruje, zachytený katalyzátor sa premyje etanolom a filtrát sa odparí do sucha. Zvyšok sa extrahuje metylénchloridom, premyje 2N roztokom hydroxidu sodného a potom vodou, vysuší a odparí do sucha. Po chromatografii na silikagéli, pri ktorej sa ako elučná sústava použije zmes chloroformu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 9 : 1 : 0,1, sa z odpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaný produkt.

Výťažok: 50 mg nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, delta-ppm) 1,88 (H_a)

1,94 (H₁₀)

2,48 (Hý)

2,55 (H₉) 3,08 (H₄) 3,28 (Hý)

3,65 (H_tl)

3,8 (H₂) 4,3 (H,')

5,13 (H,₃)

Príklad 10

11,12-Dideoxy-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxo-12,11-/oxykarbonyl-/(4-fenylbutyl)imino//erytromycín

Stupeň A

2'-Acetát 1 l,12-dideoxy-3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-0-metyl-12,11-/oxykarbonyl-/(4-fenylbutyl)imino//erytromycin

649 mg 2'-acetát-4-(fenylmetylkarbonátu) 11,12-dideoxy-6-O-metyl-12,11 -/oxykarbonyl-/(4-fenylbutyl)imino//crytromycínu, ktorého príprava je opísaná ďalej, sa zavedie do roztoku obsahujúceho 13 cm³ metanolu a 0,23 cm' koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Táto reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 48 hodín. Metanol sa odparí pri zníženom tlaku a ku zvyšku sa pridá 10 cm³ etylacetátu. Zmes sa ochladí radom, neutralizuje a dekantuje. Vodná fáza sa extrahuje octanom etylnatým, premyje a vysuší. Získa sa 626 mg produktu, ktorý sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaný produkt. Výťažok: 339 mg, infračervené spektrum: (CHClj) OH = 3 618 cm^-1

3594 cm'¹ C-O= 1740 cm'¹ 1711 cm^-1 C6H5C = 1492 cm’¹ hmotové spektrum: molekulárny pík 789, 6 = MH⁴, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC13, 300 MHz, delta-ppm) 2,45-2,8 (m) CH₂Ph+H₂+H₈+H₃'ax, 3,42 (dd) H₃,

3,65 (m) CH₂N-C=O,

4,76 (dd) H₂'ax,

7,11-7,28 aromatický podiel.

Stupeň B

2'-Acetát 1 l,12-dideoxy-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-12,11-/oxykarbonyl-/(4-fenylbutyl)imino//erytromycínu

Roztok obsahujúci 300 mg produktu, pripraveného v predchádzajúcom stupni, a 2,15 cm³ metylénchloridu sa pri teplote 21 °C naleje do suspenzie obsahujúcej 0,4 cm³ dimetylsulfoxidu, 1,6 cm³ metylénchloridu a 438 mg EDAC. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia 30 minút. Potom sa ochladí na teplotu 15 °C, potom sa do nej zavedie roztok 438 mg pyridíniumtrifluoracetátu v 1,5 cm³ metylénchloridu. Zmes sa premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom vodou, vysuší a odparí do sucha. Získa sa 348 mg produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcom stupni. Rf=0,13 .

Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC1₃, delta-ppm): 2,07 (s) OCCH₃

O

3,00 H₄

3,89 (q) H₂

3,66 (m) CH₂-N-C

O

7,10 až 7,30 H aromatický 4,74(dd)H₂'.

Stupeň C

11,12-Dideoxy-3 -de-/(2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/)-6-O-metyl-3-oxo-12,ll-/oxykarbonyl/(4-fenylbutyl)imino//erytromycín

278 mg produktu, pripraveného v predchádzajúcom stupni, sa suspenduje v 3 cm³ metanolu. Táto suspenzia sa mieša pri teplote okolia 60 hodín. Potom sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5. Metanol sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa 280 mg produktu, ktorý sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 9 : 1. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt. Výťažok: 133 mg, infračervené spektrum: OH = 3440 cm¹ C=O = 1747 cm’¹

1711 cm-1 nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

2,49 (dd) H₃'

3,20 (dd) H₂'

3,10 H₄

3,86 H₂

Príprava východiskového produktu z príkladu 10

830 mg 4-fenylbutylamínu sa v atmosfére argónu zavedie do suspenzie obsahujúcej 1,17 g 2'-acetát-12-(lH-imidazol-l-karboxylát)-4-(fenylmetylkarbonátu) 10,11-didehydro-11 -deoxy-6-O-metylerytromycínu, pripraveného postupom, opísaným v J. Org. Chem. (1988) 53,2340-2345, 2,7 cm³ metylénkyanidu a 0,27 cm³ vody. Reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín pri teplote 50 °C. Pridá sa 150 cm³ metylénchloridu a zmes na ochladí na ľade. Pridá sa 30 cm³ 0,5M roztoku hydrogénfosforečnanu sodného. Zmes sa potom dekantuje, extrahuje metylénchloridom, premyje, vysuší a odparí do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt.

Výťažok: 952 mg, infračervené spektrum:

C=O= 1739ctn'

1711 cm^-1

C₆H₅C = 1495 cm¹

UV-spektrum:

inf: 216 nm E, = 103 inf: 259 nm Ľ! = 4,5 inf: 266 nm E] = 3, hmotové spektrum: molekulárny pík 1081,7 = MH⁺, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CDClj, 400 MHz)

2,5 a ž 2,8 NCH₂C₆H₅H₈Hj’,

3,66 CNCH₂

II

O

3,60 Hf

7,10 až 7,25 C₆H₅(CH₂)₄,

7,35 C₆H₅ CH₂O.

Príklad 11 ll,12-Dideoxy-3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3 -oxo-12,11 -/oxykarbonyl-//2-/metyl(fenylmetyl)amino/etyl/imino//erytromycín

Stupeň A ll,12-Dideoxy-3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-0-metyl-12,11 -/oxykarbonyl-//2-/metyl(fenylmetyl)amino/etyl/imino//-erytromycín

460 mg produktu, pripraveného ďalej uvedeným spôsobom (príprava východiskového produktu z príkladu 11), 9,2 cm³ metanolu a 0,23 cm³ koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa mieša pri teplote okolia jednu hodinu a v miešaní pri teplote okolia sa potom pokračuje ešte 48 hodín. Zvyšok sa extrahuje vodou a potom metylénchloridom. Po zalkalizovaní a dekantácii sa vodná fáza extrahuje metylénchloridom, premyje, vysuší a odparí do sucha. Získa sa 432 mg produktu, ktorý sa chromatografúje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 9 : 1. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt. Výťažok: 312 mg, infračervené spektrum: OH = 3618 cm'¹

3594 cm’¹ C=O = 1742 cm’¹

1709 cm I nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, 300 MHz) 1,42 (s)

1,24 (s)

2,20 (s)

3,48 (d) -3, 77 (d) 3,80 (m) -3,95 (m)

3,40

Stupeň B

2'-Acetát 11,12-dideoxy-3 -de-/(2,6-dideoxy-3 -C-mety 1-3 -0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-12,11-/oxykarbonyl-/2-/metyl(fenylmetyl)amino/etyl/imino//erytromycinu

200 mg produktu, pripraveného v predchádzajúcom stupni, v roztoku v 1,4 cm³ metylénchloridu sa pri teplote 20 °C pridá do suspenzie obsahujúcej 286 mg EDAC, 0,26 mg dimetylsulfoxidu a 1,2 cm³ metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote okolia. Zmes sa potom ochladí na teplotu 14 °C a pri tejto teplote sa zavedie do roztoku obsahujúceho 286 mg pyridíniumtrifluoracetátu a 1,3 cm³ metylénchloridu. Zmes sa mieša 30 minút pri teplote 15 °C, po čom sa nechá zohriať na teplotu okolia. Pridá sa hydrogénuhličitan sodný a zmes sa zriedi metylénchloridom, premyje, vysuší a odparí do sucha. Získa sa 350 mg požadovaného produktu, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt.

Výťažok: 145 mg, UV-spektrum: (v EtOH) max. 258 nm (v EtOH-0,1 NaOH) max. 292 nm, prítomnosť beta-ketoesteru, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

2,25 (s)

3,48 (d) -3,70 (d)

3,80

3,87

4,74 (dd)

7,17 až 7,30

CH, CH,

V

I

N-CH₂ - Φ

H₂

O-C-N (CH₂)

II o

h₂’ aromatický podiel.

Stupeň C

11,12-Dideoxy-3 -de-/(2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxo-12,11-/oxykarbonyl-//2-/metyl(fenylmetyl)amino/etyl/imino/erytromycín

106 mg produktu, pripraveného v predchádzajúcom stupni, a 6 cm³ metanou sa mieša cez noc pri teplote okolia. Metanol sa odparí. Získa sa 106 mg produktu, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 95 : 5. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt.

Výťažok: 55 mg, analýza pre C₄iH₆5N₃O₁₀ = 759-99, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 1,34 (s) 12 Me

1,48 (s) 6Me

4,74

ch₃ ch₃

2,19

2,96 (s)

3,62 (s šir.)

4,30 (m)

4,73 (dd)

7,15 až 7,39

2,87

CH₃-N

OMe

H_n

H₅ ax

H₂ ax aromatický podiel

H₂

2,48 H₃, H_saCH2<p

Príprava východiskového produktu z príkladu 11

11,12-Dideoxy-6-0-metyl-12,11 -/oxykarbonyl-//2-/metyl(fenylmetyl)amino/etyl/imino//erytromycín

Stupeň A ll,12-Dideoxy-6-0-metyl-I2,Il-/oxykarbonyl-//2-/(fenylmetyl)amino/etyl/imino//erytromycin

1,1 g 2'-acetát-12-(lH-imidazol-l-karboxylát)-4-(fenylmetylkarbonátu) 10,11-didehydro-l l-deoxy-6-Ο-metylerytromycínu sa zavedie do zmesi 2,7 cm³ metylkyanidu a 0,27 cm³ vody. K tejto zmesi sa pridá 1,8 cm³ N-benzyletyléndiamínu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 50°C 5 hodín. Potom sa reakčná zmes zriedi metylénchloridom a ochladí na ľade. Pridá sa 30 cm³ 0,5M roztoku dihydrogénfosforečnanu sodného. Zmes sa dekantuje, extrahuje metylénchloridom, premyje, vysuší a odparí do sucha. Získa sa 1,6 g produktu, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom sa ako elučná zmes použije zmes etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 98 : 2. z odpovedajúcej frakcie eluátu sa získa požadovaný produkt. Výťažok: 800 mg, infračervené spektrum: C=O = 1739 cm'¹

1710 cm’¹ C6H5 1494 cm¹, hmotové spektrum: molekulárny pík= 1082 = MH⁺, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC1,, 300 MHz) 3,07 (q) H10

3,34 (s) 3OMe

3,61 (s) H„

3,83 (m) CH,N-C=0 a N-CH,Ph

7,15 až 7,35 aromatické N-CH₂Ph.

Stupeň B

11,12-Dideoxy-6-O-metyl-12,ll-/oxykarbonyl-//2-/metyl(fenylmetyl)amino/etyl/imino//erytromycín cm³ 37 % roztoku formaldehydu a kyseliny mravčej sa pridá do roztoku obsahujúceho 13 cm³ metylénchloridu a 0,60 g produktu, pripraveného v predchádzajúcom stupni. Táto reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote okolia a potom ešte 7 hodín pri teplote 70 °C. Zmes sa zriedi metylénchloridom, potom sa k nej pridá voda a neutralizuje sa hydrogénuhličitanom sodným. Po dekantácii, premytí, vysušení sa odparí do sucha: Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 95 : 4. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt. Výťažok: 480 mg, infračervené spektrum: C=O= 1737 cm'¹

1708 cm’¹ C₆H₅ 1494 cm¹, hmotové spektrum: MH± - 1096,9*, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: 1,12 (s) 12 Me

1,40 (s) 6 Me

Príklad 12

9-/O-(2-Brómetyl)oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metylalfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu

K 1,18 g produktu, získaného v príklade 3, v 20 cm³ metanolu sa pridá 880 mg a po 24 hodinách miešania pri teplote okolia a udržovaní pH na hodnote 3 ďalších 440 mg 2-brometyloxyamínhydrobromidu. Reakčná zmes sa potom mieša ešte 18 hodín, po čom sa pridá voda, kryštály sa odstredia, premyjú vodou a vysušia pri teplote 60 °C, pričom sa získa 1,2 g (9R)-9-deoxo-12-deoxy-3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-9,12-epoxy-9-metoxyerytromycinu (teplota topenia = 188-190 °C) v 10 cm³ vody. Pridá sa koncentrovaný amoniak až do dosiahnutia hodnoty pH 11 až 12. Po extrakcií etylacetátom a zahustení pri zníženom tlaku sa získa 1,0 g požadovaného produktu.

Teplota topenia: 150- 152 °C nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC1₃, delta-ppm) 0,86 (t) 1,23 (s)

1,40 (s)

2.26 (s) 2,45 2,60 (pl)

2,76 (s)

3,13 (m)

3.18 (dd) 3,52 (m)

3,55 (m) 3,70 (m)

3,86 (q)

3,90 (d)

4.18 až 4,35 5,17 (dd)

3.26 (s) 3,45

CH₃ v etyle

12-Me

6-Me

N(Me) (m) H

Hio

6-OMe

H₄ h₂

CH₂Br

H’₅

H_g izom. E

H₂

H_n

H'i', H₅ a NOCH₂ + 1H mobilný

H,₃

H mobilný.

Príklad 13 (E)-9-O-/2-//2-(l-pyrolidinyletyl/amino/etyl/oxím3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycín

0,3 g produktu, získaného v príklade 12, a 3 cm³ N-aminoetylpyrrolidínu sa mieša 72 hodín pri teplote okolia, po čom sa pridá 5 cm³ etanolu a zmes sa mieša ďalších 24 hodín, potom sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje (0,35 g) na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu, metanolu a trietylamínu v objemovom pomere 90 : 8 : 2. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt.

Výťažok: 0,204 g, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDC1₃,300 MHz, delta-ppm)

0,86 CH₃-CH₂

0,98 8-CH₃

1,22 12-CH₃

1,38 6-CHj

1,75-2,49 CH₂-skupiny pyrrolidinylu

SK 281550 Β6

2,8 až 3 j	O-CH-,-CH->-NH
4, 0 až 4,2
3,19	H'2
3,86	h2
5,17	H,j.

Ak sa postupuje rovnako ako v príklade 12, potom sa z produktu získaného v príklade 3, a príslušného hydroxylamínového derivátu vo forme hydrochloridu získajú nasledujúce produkty:

Príklad 14 (E)-9-O-/(2-pyridinyl) metyl/oxím 3-de-/ (2,6-dideoxy-3C-metyl-3 -O-metyl-al fa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu

Teplota topenia: 167-169 °C

Príklad 15 (E) -9-0-/(3,5-dimetyl-4-izoxazolyl)metyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu

Teplota topenia: 222-224 °C

Príklad 16 (E)-9-0-/(4-nitrofenyl)metyl/oxím3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu

R_f= 0,40 (CH₂Cl₂-MeOH 9 : 1).

Príklad 17 (E)-9-oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycmu Teplota topenia: 268-270 °C.

Ak sa postupuje rovnako ako v príklade 13, potom sa z brómovaného derivátu získaného v príklade 12 a príslušných amínových reakčných zložiek pripravia nasledujúce produkty.

Príklad 18

9-O-/2-(dietylamino)etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu.

Teplota topenia: 158-160 °C, /alfa/_D = + 2,5 (c = 0,5 % CHClj).

Príklad 19

9-0-/2-(l-pyrrolidinyl)etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu

Teplota topenia: 210-212 °C, /alfa/_D = + 8, 5 (c = 0, 85 % CHClj).

Príklad 20

9-O-/2-(l-azetidinyl)etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu

Rf = 0,37 (AcOEt-MeOH-trietylamín 90: 5: 5).

Príklad 21

9-O-/2-(4-morfolinyl)etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu

Teplota topenia: 198-200 °C, /alfa/_D = + 5 až + 8 (c = 0, 85 % CHClj).

Príklad 22

9-0-/2-(1 -piperidinyl)etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu

Teplota topenia: 194-196 °C, /alfa/_D = + 10° (c = 0,6 % CHClj).

Príklad 23 (E)-9-O-/2-(propylamino)etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyI-3-oxoerytromycínu

Rf = 0,34 (etylacetát-trietylamín 95 : 5).

Príklad 24 (E)-9-O-/2-//2-(dimetylammo)etyl/amino/etyl/oxím3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu

Rf = 0,17 (etylacetát-metylakohol-trietylamín 80:10 :10).

Príklad 25 (E) -9-O-/2-(4-metyl-l-piperazinyl) etyl/oxím 3-de-/(2,6dideoxy-3 C-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozy l)oxy/-6-O-mety 1-3 -oxoerytromy cínu

Teplota topenia: 160-162 °C, /alfa/_D = - 3 ⁰ (c = 0,4 % metylakohol).

Príklad 26 (E)-9-0-/2-//3-(dimetylamino)propyl/amino/etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu /alfa/n = + 6° (c = 1 % CHClj).

Príklad 27 (E)-9-O-/2-//2-( 1 -piperidiny l)ety 1/amino/etyl/oxím 3 -de-(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu /alfa/_D = + 4° (c = 0, 7 % CHClj).

Príklad 28 (E)-9-O-/2-/(l-metyletyl)amino/etyl/oxím3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-erytromycínu

Teplota topenia: 188-190 °C, /alfa/D = + 7° (c = 1 % CHClj).

Príklad 29 (E)-9-O-/2-(hexahydro-lH-azepín-l-yl) etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu

Teplota topenia = 206-208 °C, /alfa/_D = + 1,2° (c = 0,85 % metylakohol).

Príklad 30 (E)-9-O-(2-aminoetyl)oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu

Teplota topenia = 190-192 °C.

Príklad 31 (E)-9-O-/2-/(2-propinyl) amino/etyl/oxím 3-de-/(2,6

SK 281550 Β6

-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu

Teplota topenia: 152-154 °C.

Príklad 32

9-0-2-/(2,6-fenylmetyl)amino/etyl/oxím3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu

Teplota topenia = 200 a potom 222-224 °C, /alfa/o = + 2° (c = 1 % metylalkohol).

Príklad 33 (E)-9-O-/2-/metyl (fenylmetyl) amino/etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3 C-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycín

Teplota topenia = 130-135 °C, /alfa/n = + 15° (c = 0, 9 % metylakohol).

Príklad 34 (E)-9-O-/2-//3-(dietyIamino)propyl/metylamino/etyl/oxím 3-de/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu

R_f = 0,2 (Ch₂Cl₂-metylakohol-NH₄OH 90 : 10: 1.

Príklad 35 (3S)-9-0-/2-(dimetylamino)etyl/oxlm3-0-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycín

Roztok 0,59 g produktu, získaného v stupni A príkladu 3, a 0,27 gN,N-dimetylaminoetoxyamínhydrochloridu v 12 cm³ metanolu sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 4 hodiny. Reakčná zmes sa extrahuje vodným etanolom, zalkalizuje amoniakom na pH 8-9, dekantuje, premyje, vysuší, prefiltruje a odparí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje (0,76 g) na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 95 : 5. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa 158 mg požadovaného produktu, ktorý sa nechá vykryštalizovať z hexánu.

Teplota topenia = 156 °C, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, 300 MHz)

0, 87 (t) 1,33-1,41 (s)

2.72 (d, q)

3.48 (d, J=10,5 Hz)

3.72 (d, J=l, 5 Hz) 4,32 (d, d) 1,84 (d, J=1 Hz)

5,77

4,21

2,66 4,39 (d)

3,25 (dd)

2.48 (m)

CH₃ v etyle

6- a 12-metyl

H₂ h₃ h₅

Hu

10-metyl

H_tl och₂, ch₂n

H'!

H'í,

H'j.

Príklad 36 (E)-9-O72-(dimetylamino)etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-ll-deoxy-10,11 didehydro-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu

Stupeň A

Acetát (3S)-9-O-/2-(dimetylamino)etyl/oxímu 3-O-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metylerytromycínu

228 mg produktu, získaného v príklade 35, 96 mg uhličitanu draselného a 0,05 cm³ anhydridu kyseliny octovej v 4 cm³ acetónu sa mieša pri teplote okolia 24 hodín. Potom sa pridá ešte 19 mg uhličitanu draselného a 0,010 cm³ anhydridu kyseliny octovej a zmes sa mieša 4 hodiny. Reakčná zmes sa potom naleje na ľad a zalkalizuje amoniakom na dosiahnutie hodnoty pH 8-9. Zmes sa potom extrahuje metylénchloridom, vysuší, prefiltruje a odparí do sucha pri zníženom tlaku. Získa sa 250 mg produktu, ktorý sa chromatograíuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 95 : 5. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt.

Výťažok: 175 mg, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, 300 MHz)

0,86 (t) 15-metyl

0,90 (d) 6-metyl

1,25-1,40

1,83 (d, J=1 Hz)

6- a 12-metyl

10-CH₃

2,06 (s)

2.73

3,41 (d, J= 10 Hz)

4,91 (dd)

5.74 (d, J=1 Hz)

4,18 (t)

2,66

OAc

H₂

Hj

H₁₃

H„ och₂n ch₂n

4,60 (d) H',

4,77 (dd) H'₂.

Stupeň B (E)-9-O-/2-(dimetylamino)etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-l 1 -deoxy-10,11 -didehydro-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu

K roztoku 240 mikrolitrov dimetylsulfoxidu a 240 mg l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (EDAC) v 2 cm³ metylénchloridu sa pridá 160 mg produktu, získaného v predchádzajúcom stupni A v roztoku v 2 cm₃ metylénchloridu. Táto zmes sa mieša pri teplote okolia 30 minút, po čom sa ochladí na teplotu 15 °C a pri udržiavaní tejto teploty sa pridá 260 mg pyridíniumtrifluóracetátu v roztoku v 2 cm³ metylénchloridu. Zmes sa mieša pri teplote 15 °C ešte jednu hodinu, potom sa pridá 5 cm³ vody a zmes sa zalkalizuje amoniakom na hodnotu pH 8-9, extrahuje metylénchloridom, premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa extrahuje 10 cm³ metanolu, mieša 16 hodín a odparí do sucha pri zníženom tlaku. Odparok sa potom chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomer 95 : 5. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa požadovaný produkt. Výťažok: 62 mg, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, 300 MHz)

0,86 (t)

1,77 a 1,85

3,89

4,91 (dd)

5,66 a 5,76

4,10 až 4,30

2,65

3,20 (dd)

2,26 a 2,27-2,30

15CHj 10CH₃ h₂ H,j

H_n

OCH₂, ch₂n

H'₂

N(CHj)₂.

Príklad 37 (E)-9-O-(3-piperidinyl)oxím3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu

a) Roztok 0, 6 g produktu, získaného v príklade 3, a 0, 86 g produktu, získaného v ďalej uvedenej príprave, v 12 cm³ metanolu sa zahrieva na teplotu 65 °C 6 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa extrahuje 10 cm³ metylénchloridu, pridá sa 10 cm³ vody a zmes sa zalkalizuje amoniakom na pH = 8. Po dekantácii, premytí vodným roztokom chloridu sodného, vysušení a odparení pri zníženom tlaku sa zvyšok chromatografuje na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes atylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 98 : 2. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa 550 mg benzyloxykarbonylového medziproduktu.

b) Hydrogenolýza

Roztok 250 mg produktu, získaného v predchádzajúcom stupni, v 10 cm³ metanolu a 100 mg paládia na aktívnom uhlí sa mieša 12 hodín v atmosfére vodíka s tlakom 0,15 MPa Hydrogenačná zmes sa potom prefiltruje, katalyzátor na filtri sa premyje metanolom a filtrát sa odparí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje (200 mg) na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes chloroformu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 92 : 8 : 0,5. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa 160 mg požadovaného produktu, nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (CDClj, 300 MHz)

0, 86 (t) CHj v etyle

1,39 (s, d)6 CH

2,26 (s) N(CH₃)₂

2.58H,o

2,67-3,16 -CH,-NH-CH--

3.58H'

3,70H

3,87H

Príprava príkladu 37

O-/l-(benzyloxykarbonyl)piperidín-3-yl/hydroxylamínhydrochlorid

Stupeň A l-Benzyloxykarbonyl-3-hydroxypiperidín

K roztoku 5 g 3-hydroxypiperidínu v 50 cm³ dioxánu sa pridá 8,2 g uhličitanu draselného a po kvapkách pri teplote 0 °C 7,7 cm³ benzylchlórformiátu v roztoku v 10 cm³ dioxánu. Zmes sa mieša pri teplote okolia 2 hodiny, potom sa pridá 5 g uhličitanu draselného, 20 cm³ vody a 3 cm³ benzylchlórformiátu v roztoku v 10 cm³ dioxánu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia jednu hodinu, po čom sa zahustí pri zníženom tlaku, extrahuje 10 cm³ vody, extrahuje éterom, vysuší a zahustí pri zníženom tlaku. Po chromatografii na silikagéli, pri použití elučnej sústavy, tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 1 : : 1, sa z príslušnej frakcie eluátu získa požadovaný produkt. Výťažok : 10, 8 g, infračervené spektrum: (CHClj) OH = 3612 cm'¹ C=O = 1693 cm'¹ aromatický podiel = 1498 cm'¹

Stupeň B N-//l-(benzyloxykarbonyl)piperidín-3-yl/oxy/ftalimid

K roztoku 10,8 g produktu, získaného v stupni A, 8,24 g N-hydroxyftalimidu a 13, 25 g trifenylfosfínu v 225 cm³ tetahydrofuránu sa pridá pri teplote 25 °C počas 30 minút 10,05 g dietylazodikarboxylátu. Zmes sa mieša 4 hodiny, po čom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli, pri použití elučnej sústavy, tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemo vom pomere 1 : 1. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa 13 g požadovaného produktu vo forme 2 diastereoizomérov.

Infračervené spektrum: (CHClj)

CO-ftalimid 1790,1732 cm’¹ CO-karbobenzyloxy 1693 cm'¹.

Stupeň C O-/l-(Benzyloxykarbonyl)piperidín-3-yl/hydroxylamínhydrochlorid

Roztok 11,9 g produktu, získaného v stupni B, a 1,46 cm³ hydrazínhydrátu v 60 cm³ etanolu sa mieša pri teplote 60 °C jednu hodinu. Nerozpustený podiel sa odfiltruje a premyje éterom a filtrát sa odparí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli, pri použití elučnej sústavy, tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 4 : 6. Z odpovedajúcej frakcie eluátu sa potom získa 6 g požadovaného produktu vo forme bázy.

Príprava hydrochloridu

Uvedeným spôsobom získaný produkt sa rozpusti v zmesi éteru a metanolu a k roztoku sa pridá éter nasýtený chlorovodíkom. Zrazenina sa odstredí, premyje éterom a vysuší. Získa sa 6,32 g požadovaného hydrochloridu. Infračervené spektrum:

(CHClj)

ONH₂ 3330,1586 om'¹

CO 1688 cm’¹ fenyl 1498 cm¹, nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(CDClj, 250 MHz)

1,42-1,74 H₄H₅

3,10-4,9

5,13

5,23 NH₂

7,36 benzyl.

Príklad 38 9-0-/2-/(2-Metoxyetyl)amino/etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3 C-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyljoxy/-6-O-metyl-3 oxoeiytromycín

Stupeň A 9-O-/2-(Bróm)ety l/oxím 3 -O-de-(2,6-dideoxy-3 C-metyl-3 -0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-0-metylerytromycínu

Postupuje sa rovnako ako v príklade 12, pričom sa brómovaná reakčná zložka uvedie do reakcie s 3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-O-metylerytromycínom, pripraveným v stupni A príkladu 3. Týmto spôsobom sa získa požadovaný produkt.

Stupeň B 9-0-/2-/(2-metoxyetyl)amino/ety l/oxím 3-O-de-(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-O-metylerytromycínu

0,72 mg produktu, získaného v stupni A, v 3 cm³ 2-metoxyetylamínu sa mieša 20 hodín pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa chromatografuje pri použití elučnej sústavy, tvorenej etylacetátom, trietylamínom a metanolom v objemovom pomere 9 : 0,5 : 0,5, pričom sa z odpovedajúcej frakcie eluátu získa 730 mg požadovaného produktu, ktorý sa nechá vykryštalizovať z éteru.

Stupeň C

2'-O-(fenylmetylkarbonát) 9-O-/2-/(benzyloxykarbonyl)-(2

-metoxyetyl)amino/etyl/oxímu 3-O-de-(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-0-metylerytromycínu

Ku zmesi obsahujúcej 620 mg produktu, získaného v stupni B, a 490 mg uhličitanu draselného v 10 cm³ dioxánu sa pridá po kvapkách 0,44 cm³ benzylchlórformiátu rozpusteného v 5 cm³ dioxánu. Po 3 hodinách miešania pri teplote okolia sa pridá 0,4 cm³ chlórformiátu a 500 mg uhličitanu draselného a zmes sa mieša pri teplote okolia ešte 20 hodín. Pridajú sa 3 cm³ vody, zmes sa mieša 30 minút, extrahuje etylacetátom, vysuší a zbaví rozpúšťadla odparením. Po chromatografii na silikagéli pri použití elučného činidla tvoreného etylacetátom sa z odpovedajúcej frakcie eluátu získa 616 mg požadovaného produktu.

Rf=0, 27.

Stupeň D 2'-O-(fenylmetylkarbonát) 9-O-/(benzyloxykarbonyl)-(2-metoxyetyl)amino/etyl/oxímu 3-O-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu

K 0,670 cm3 dimetylsulfoxidu v 4 cm³ metylénchloridu sa pridá 724 mg l-etyl-3-(3-dimety laminopropyl)karbodiimidu (EDAC), potom sa k tej to zmesi pridá 616 mg produktu získaného v stupni C, v roztoku v 4 cm³ metylénchloridu a zmes sa mieša 15 minút pri teplote okolia 16 °C. Po kvapkách sa pridá 724 mg pyridíniumtrifluoracetátu rozpusteného v 5 cm³ metylénchloridu. Po 3 hodinách miešania sa pridá 10 cm³ metylénchloridu a 10 cm³ vody, zmes sa zalkalizuje amoniakom na hodnotu pH = 8, dekantuje, premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a zbaví rozpúšťadla odparením. Po chromatografii na silikagéli pri použití elučného činidla tvoreného etylacetátom sa z odpovedajúcej frakcie eluátu získa požadovaný produkt.

Výťažok: 369 mg, R_f = 0, 28.

Stupeň E 9-O-/2-/(2-metoxyetyl)amino/etyl/oxim3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu

369 mg produktu, získaného v stupni D, v 10 cm³ metanolu sa hydrogenuje pri tlaku vodíka 0,15 MPa v prítomnosti 9,5 % paládia na aktívnom uhlí. Reakčná zmes sa mieša 20 hodín, potom sa prefiltruje, premyje metanolom a zbaví rozpúšťadla odparením. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli. Získa sa 200 mg požadovaného produktu. R_f = 0,23 .

Príklad 39 (E)-9-0-/2-/(3-(dietylamino)propyl/metylamino/etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu

Ku 100 mg (E)-9-O-/2-/(3-(dietylamino)propyl/amino/etyl/oxímu 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-oxoerytromycinu, pripravenému postupom uvedeným v príklade 34, v roztoku v 6 cm³ chloroformu sa pridá 7,5 μΐ kyseliny mravčej a 14,8 μΐ formaldehydu. Zmes sa mieša pri teplote okolia jednu hodinu, potom sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 3 hodiny. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu okolia, potom sa k nej pridá 10 cm³ vody a zalkalizuje sa hydroxidom sodným na dosiahnutie hodnoty pH = 9 a potom sa extrahuje vodným metylénchloridom. Organická fáza sa vysuší a zbaví rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Získa sa 96 mg surového produktu, ktorý sa chromatogra fuje na silikagéli pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 95 : 5. Získaný produkt sa extrahuje metylénchloridom, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením. Získa sa 69 mg požadovaného produktu. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (ppm):

1,02 (t) 2,52 (q) skupiny NCH₂CH₃ od 2,35 do 2,75 skupiny NCH₂CH- (6H).

Ak sa postupuje ako v príklade 39, potom sa z východiskových produktov, získaných v príkladoch 23, 24, 26 a 13, pripravia produkty z príkladov 40 až 43.

Príklad 40 (E)-9-O-/2-(metylpropylamino)etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-Ó-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3oxoerytromycínu

Rf = 0, 39 (etylacetát-trietylamín 96 : 4).

Príklad 41 (E)-9-0-/2-//2-(dimetylamino)etyl/metylamino/etyl/oxím 3-de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu

Rf= 0,25 (izopropyléter-metanol-trietylamín 80 : 10 :10).

Príklad 42 (E)-9-0-/2//3-(dimetylamino)propyl/metylamino/etyl/oxím 3 -de-/(2,6-dideoxy-3 C-metyl-3 -O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu

Rf = 0,30 (metylénchlorid-metanol-trictylamín 94:3: 3).

Príklad 43 (E)-9-O-/2//2-( 1 -pyrrolidinyl)etyl/metylamino/etyl/oxím de-/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-mety 1-3 -oxoerytromy cínu

Rf=0,2 (etylacetát-metanol-trietylamín 92 : 5 : 3).

Príklad 44

9-O-((2-metoxyetoxy)metyl)oxím 3-deoxy-2,3-didehydro-3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-O-metylerytromycínu /alfa/_D = -32° (c = 1 % CHC1₃).

Príklad 45

9-0-((2-metyl-4-tiazolyl)metyl/oxím3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu

Teplota topenia = 116 -118 °C.

Príklad 46

9-O-((2-metoxyetoxy)metyl)oxím 3-O-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)-3-O-fenylaminokarbonyl)erytromycínu /alfa/_D = -18, 5° (c = 1 % CHC1₃).

Príklad 47

3-De-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy-6-0-metyl-3-oxoerytromycín

Príklad 48 (E)-9-O-(2-(((tetrahydro-2-furanyl)metyl)etyl)oxím 3 -de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu

Teplota topenia =129-131 °C.

Príklad 49 (E)-9-O-(2-((2-propenyl)amino)-de-3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-020

-metyl-3-oxoerytromycín

Teplota topenia = 174 - 176 °C.

Príklad 50 (Z)-9-oxim 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu Teplota topenia = 228 - 230 °C.

Príklad 51 (2R)-(E)-(2-amino-3-metoxy-3-oxopropyJ)oxím 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-mety 1-3 -oxoerytromycínu

Rf = 0,33 (izopropyléter-metanol-trietylamín 85 : 10: 5).

Príklad 52 (E)-9-O-(2-((3-1 H-imidazol-1 -yl)propyl)amino)ety l)oxím 3-de(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu

Rf = 0,4 (CHC1₃-metanol-NH₄OH 90 : 10 : 1).

Príklad 53 (E)-9-O-((2-piperidinyl)metyl)oxím 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxoerytromycínu

Rf=0,5 (etylacetát-metanol-trietylamín 10 :5 : 5).

Príklad 54 (E)-9-O-((3 -piperidiny l)oxím 3 -de-(2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxoerytromycínu

Izomér A

Rf = 0,35 (CHClj-metanol-NILOH 92 : 8 : 0,5).

Príklad 55 (E)-9-O-((3 -piperidiny l)oxí m 3 -de-(2,6-dideoxy-3 -C-metyl-3-Ô-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3 -oxoerytromycínu

Izomér B.

Rf = 0,32 (CHCl₃-metanol-NH₄OH 92 : 8: 0,5).

Príklad 56 (E)-9-O-(2-(metyl-(2-propenyl)amino)etyl) oxím 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3-oxoerytromycínu

Teplota topenia: 164 - 166 °C.

Príklad 57 (E)-9-O-(2-(metylamino)etyl)oxím 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-mety 1-3 -oxoerytromycínu

Teplota topenia: 163 - 165 °C.

Príklad 58 (E)-9-O-(3-(l-(difenylmetyl)azetidinyl)oxím 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyí-3-0-metyl-aIfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu

Ŕf = 0,2 (etylacetát-trietylamín 98 :2).

Príklad 59 (E)-9-O-((l-metyl-2-piperidmyl)metyl)oxím 3-de-(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-0-metyl-3-oxoerytromycínu

Ŕf = 0,38 (etylacetát-trietylamín 95: 5).

Príklad 60 (E)-9-0-((l-azabicyklo(2.2.2)oktán-3-yl)oxím 3-de-(2,6

-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy)-6-O-metyl-3 -oxoerytromycínu (dioxolát)

Teplota topenia: 182- 184 °C.

Ako príklady produktov všeobecného vzorca (I) možno uviesť nasledujúce produkty, odpovedajúce produktom z predchádzajúcich príkladov, v ktorých X a X' majú nasledujúce významy:

= »MH

R = H.CHj

R*=H,CH_a r=H.CHj

ŔsH.CH, ^R1“ aminokysellnový zvyiok

R’-K, CKj a·· «,

R*=H.CK,

r'

RS=H.CHj

K’

R‘ K, C«₃

SÍ(OEt),

R'=XR.CH,

r'

r'

ť

R'= ».CHj

X-O.S

R’

= H0(CH₂)j---H

/^Λ = fC(CH₁)₂---N

\.K.

= *>(04,),---NH, = WO(CHJj--NH— •HOÍCHjljBr r~y = *>(«,)» __O

Príklady farmakologických kompozícií

Pripravia sa nasledujúce kompozície:

Produkt z príkladu 1 150 mg

Pomocné farmaceutické látky doplniť na1 g

Pomocné farmaceutické látky: škrob, mastenec, stearát horečnatý.

Produkt z príkladu 7 150 mg

Pomocné farmaceutické látky doplniť na1 g

Pomocné farmaceutické látky: škrob, mastenec, stearát horečnatý.

Produkt z príkladu 10 150 mg

Pomocné farmaceutické látky doplniť na1 g

Pomocné farmaceutické látky: škrob, mastenec, stearát horečnatý.

Farmakologické testy uskutočnené s produktmi podľa vynálezu

A) Účinnosť in vitro Metóda zriedenia v kvapalnom prostredí

Pripravia sa série skúmaviek, do ktorých sa zavedie rovnaké množstvo sterilného živného prostredia. Do každej skúmavky sa pridá vždy zvýšené množstvo testovaného produktu, potom sa živné prostredie naočkuje bakteriálnym kmeňom. Po 24 hodinovej inkubácii v autokláve temperovanom na teplotu 37 °C sa vyhodnotí inhibícia rastu bakteriálneho kmeňa presvietením živného prostredia a stanovením intenzity prechádzajúceho svetla, čo umožní určiť minimálne inhibičné koncentrácie (CMI) vyjadrené v mikrogramoch/cm³. Boli získané nasledujúce výsledky:

1. Produkt z príkladu 1 - vyhodnotenie po 24 h

Staphylococcusaureus011UC40,08

Staphylococcusaureus011HT170,08

Staphylococcus aureus 011GO2511,2

Streptococcus pyogenes < 0,01

SK 281550 Β6 skupina A 02A1UC1 4. Produkt z príkladu 10 - vyhodnotenie po 24 h

Streptococcus agalactiae	<0,01	Gram-pozitívne bakteriálne kmene
skupina B 02B1HT1			Staphylococcus aureus 011UC4	0,04
Streptococcus sp	0,02		Staphylococcus aureus 011HT17	0,04
skupina C 02C0CB3			Staphylococcus aureus 011GO25I	0,04
Streptococcus faecalis	0,04		Staphylococcus epidermidis 012GO11C	0,04
skupina D 02D2UC1			Streptococcus pyogenes	<0,02
Streptococcus faecium	0,04		skupina A02A1UC1
skupina D 02D3HT1			Streptococcus agalactiae	<0,02
Streptococcus sanguis	< 0,01		skupina B02B1HT1
02sgGR18			Streptococcus sp	<0,02
Streptococcus mitis	0,02		skupina C 02C0CB3
02mi tCBl			Streptococcus faecalis	<0,02
Streptococcus mitis	0,3		skupina D 02D2UC1
02mitGR16			Streptococcus faecium	<0,02
Streptococcus pneumoniae	0,15		skupina D 02D3HT1
032UC1			Streptococcus sp	<0,02
Streptococcus pneumoniae	2,5		skupina G 02GOGR5
030SJ1			Streptococcus sanguis	0,3
Streptococcus pneumoniae	0,15		02sgGR18
030SJ5			Streptococcus mitis	<0,02
			02mitCB 1
2. Produkt z príkladu 2 - vyhodnotenie po 24 h	Streptococcus agalactiae	0,3
Staphylococcus aureus 011UC4		0,3	skupina B02B1SJ1
Staphylococcus aureus 011HT17		0,3	Streptococcus sp	0,15
Staphylococcus aureus 011GO25I		1,25	skupina C 02C0CB1
Streptococcus pyogenes		0,15	Streptococcus sanguis	0,08
skupina A 02A1UC1			02sgGR10
Streptococcus agalactiae		0,08	Streptococcus mitis	0,15
skupina B 02B1HT1			02mitGR16
Streptococcus sp		0,3	Streptococcus pneumoniae	<0,02
skupina C 02COCB3			032UC1
Streptococcus faecalis		0,6	Streptococcus pneumoniae	0,3
skupina D 02D2UC1			030SJ1
Streptococcus faecium		0,6	Streptococcus pneumoniae	0,04
skupina D 02D3HT1			O3OSJ5
Streptococcus sp		0,3	Gram-negatívne bakteriálne kmene
skupina G 02G0GR5			Haemophilus influenzae	2,5
Streptococcus sanguis		0,3	351HT3
02sgGR18			Haemophilus influenzae	2,5
Streptococcus mitis		0,15	351CB12
02MitCBl			Haemophilus influenzae	5
Streptococcus sp		5,0	351CA1
skupina C02C0CB1			Haemophilus influenzae	5

351GR6

3. Produkt z príkladu 7 - vyhodnotenie po 24 h

Staphylococcus aureus 011UC4	0,15	5. Produkt z príkladu 13 - vyhodnotenie po 24 h
Staphylococcus aureus 011HT17	0,08	Gram-pozitívne bakteriálne kmene
Staphylococcus aureus 011GO25I	0,3	Staphylococcus aureus 011UC4	0,3
Streptococcus pyogenes	<0,02	Staphylococcus aureus 011HT17	0,3
skupina A 02A1UC1		Staphylococcus aureus 011GO25I	1,2
Streptococcus agalactiae	<0,02	Staphylococcus epidermidis 012GO11C	0,6
skupina B02B1HT1		Streptococcus pyogenes	0,04
Streptococcus sp	0,04	skupina A 02A1UC1
skupina C 02C0CB3		Streptococcus agalactiae	<0,02
Streptococcus faecalis	0,04	skupina B02B1HT1
skupina D 02D2UC1		Streptococcus sp	0,08
Streptococcus faecium	0,04	skupina C 02C0CB3
skupina D 02D3HT1		Streptococcus faecalis	0,15
Streptococcus sanguis	2,5	skupina D 02D2UC1
02sgGR18		Streptococcus faecium	0,15
Streptococcus mitis	<0,02	skupina D 02D3HT1
02mitCBl		Streptococcus sp	0,04
Streptococcus pneumoniae	<0,02	skupina G 02GOGR5
032UC1		Streptococcus sanguis	<0,02
Streptococcus pneumoniae	0,3	02sgGR18

030SJ5

Streptococcus mitis 02mitCBl	0,04
Streptococcus agalactiae	-
skupina B02B1SJ1
Streptococcus sp	-
skupina C02C0CB1
Streptococcus sanguis	2,5
02sgGR10
Streptococcus mitis	-
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae	-
032UC1
Streptococcus pneumoniae	0,6
030SJ1
Streptococcus pneumoniae	1,2
030SJ5
6. Produkt z príkladu 36 - vyhodnotenie po 24 h
Gram-pozitívne bakteriálne kmene
Staphylococcus aureus 011UC4	1,2
Staphylococcus aureus 011HT17	0,3
Staphylococcus aureus 011GO25I
Staphylococcus epidermidis 012GO1 IC	2,5
Streptococcus pyogenes	0,15
skupina A02A1UC1
Streptococcus agalactiae	0,04
skupina B02B1HT1
Streptococcus sp	0,3
skupina C 02C0CB3
Streptococcus faecalis	0,3
skupina D 02D2UC1
Streptococcus faecium	0,15
skupina D 02D3HT1
Streptococcus sp	0,3
skupina G 02GOGR5
Streptococcus sanguis	-
02sgGR18
Streptococcus mitis	0,08
02mitCBl
Streptococcus agalactiae	-
skupina B 02B1SJ1
Streptococcus sp	-
skupina C02C0CB1
Streptococcus sanguis	-
02sgGR10
Streptococcus mitis	-
02mitGR16
Streptococcus pneumoniae	0,08
032UC1
Streptococcus pneumoniae	-
030SJ1
Streptococcus pneumoniae
030SJ5

7. Produkt z príkladu 37 - vyhodnotenie po 24 h

Gram-pozitívne bakteriálne kmene

Staphylococcus aureus 011UC40,15

Staphylococcus aureus 011HT170,08

Staphylococcus aureus 011GO251

Staphylococcus epidermidis 012GO11C0,15

Streptococcus pyogenes0,04 skupina A02A1UC1

Streptococcus agalactiae < 0,02 skupina B02B1HT1

Streptococcus sp0,04 skupina C 02C0CB3

Streptococcus faecalis0,08

skupina D02D2UC1
Streptococcus faecium skupina D 02D3HT1	0,08
Streptococcus sp skupina G 02GOGR5	0,04
Streptococcus sanguis 02sgGR18	1,2
Streptococcus mitis 02mitCBl	0,04
Streptococcus agalactiae skupina B02B1SJ1	1,2
Streptococcus sp skupina C 02C0CB1	1,2
Streptococcus sanguis 02sgGR10	0,6
Streptococcus mitis 02mitGR16	0,3
Streptococcus pneumoniae 032UC1	<0,02
Streptococcus pneumoniae 030SJ1	2,5
Streptococcus pneumoniae	0,3

030SJ5

B) Účinnosť in vivo Experimentálna infekcia kmeňom Staphylococcus aureus

Pri tomto teste sa vyhodnocuje účinok produktu z príkladu 2 na experimentálnu infekciu kmeňom Staphylococcus aureus u myší. Skupiny po desiatich myších samčekoch s telesnou hmotnosťou od 13 do 20 g sa infikujú intraperitoneálnou injekciou 0, 5 cm³ 22 hodinovej kultúry (v živnom prostredí s pH 7) kmeňa Staphylococcus aureus č. 54 146, zriedenej 1 : 6 fyziologickým roztokom. V okamihu infekcie a potom ešte 4 hodiny po infekcii sa perorálne podá stanovené množstvo testovaného produktu. Boli získané nasledujúce výsledky:

Úmrtnosť pokusných zvierat

Dávka (mg)	Po 24 h	Po 48 h	Po 72 h	Počet pokusných zvierat, ktoré prežili po 3 dňoch
kontrolné	9			1/10
0,1	7	3		0/10
0,3	1	1	2	6/10
	0			10/10
3	0			10/10

DP₅o, - celkové podanie: 12,49 mg/kg (metóda Reeda a Muencha).

Záver: Produkty podľa vynálezu vykazujú in vivo dobrú antibiotickú účinnosť.

Claims (39)

PATENTOVÉ NÁROKY

1, hydrolyzuje roztokom kyseliny chlorovodíkovej vo vode alebo metanole pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca v ktorom X, X', R₂, B a A maj ú významy uvedené v nároku 1 a potom sa zlúčenina všeobecného vzorca (III) vystaví účinku činidla blokujúceho hydroxylovú skupinu v polohe 2', tvoreného kyselinou alebo funkčným derivátom kyseliny, predovšetkým anhydridom kyseliny, alebo halogenidom kyseliny, alebo derivátom kremíka, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) v ktorom X, X', R₂, B a A majú významy uvedené v nároku 1 a OM znamená blokovanú hydroxylovú skupinu, a potom sa v zlúčenine všeobecného vzorca (IV) oxiduje hydroxylová skupina v polohe 3 pôsobením oxidu chrómového v zriedenej kyseline sírovej alebo diimide v prítomnosti dimetylsulfoxidu pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca v ktorom X, X, R₂, B a A maj ú významy uvedené v nároku 1 a OM znamená blokovanú hydroxylovú skupinu a potom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (V) pôsobí o sebe známym činidlom na zavedenie skupiny R₃' ktorým je predovšetkým príslušný halogenid nesúci radikál R'₃ pričom radikál R'₃ má rovnaký význam ako R'₃, uvedený v nároku 1 s výnimkou atómu vodíka, a potom sa buď v zlúčenine všeobecného vzorca (V) prípadne odblokuje hydroxylovú skupina v polohe 2' metanolýzou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), ktorá je zlúčeninou všeobecného vzorca (I), v ktorom Y a Y' tvoria spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, ketónovú skupinu, potom sa na túto zlúčeninu všeobecného vzorca (IA) pôsobí prípadne oximačným činidlom na ketón alebo betaketoester, ktorým je hydroxylamín nesúci požadovaný substituent R a majúci vzorec RONH₂, pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a na takto získanú zlúčeninu sa potom prípadne pôsobi o sebe známym činidlom na esterifikáciu hydroxylovej skupiny v polohe 2', alebo sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (V) po prípadnom pôsobení činidla na zavedenie skupiny R'₃, najskôr pôsobi oximačným činidlom pre ketónovú alebo beta-ketoesterovú skupinu a potom sa prípadne metanolyzuje s cieľom odblokovať hydroxylovú skupinu v polohe 2' pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a potom sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) prípadne uvedie do reakcie s kyselinou pri vzniku príslušnej soli.

- 1,2-epoxyetylovú skupinu alebo 2,2-dimetyl-l,2-epoxyetylovú skupinu alebo skupiny získané otvorením týchto skupín nukleofilným činidlom,

-skupinu - O-C-Bi, II o, v ktorej B] znamená alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkyloxy-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, naftylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, fenyloxy-skupinu, naftyloxy-skupinu, fenylalkyloxyskupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov alebo naftylalkyloxy-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov a

- voľnú alebo chránenú formylovú skupinu, voľnú, esterifikovanú alebo do formy soli predvedenú karboxylovú skupinu, tiokyanátovú skupinu, acylovú skupinu, obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov alebo karbamoylovú skupinu, alebo v druhom prípade

X znamená skupinu ^Ra

N v ktorej buď

Ra a Rb, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu najviac 18 uhlíkových atómov, ktorá môže prípadne obsahovať aspoň jeden heteroatóm zvolený z množiny, ktorá zahŕňa atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry a ktorá môže byť prípadne substituovaná aspoň jednou funkčnou skupinou alebo monocyklickou alebo bicyklickou, nasýtenou alebo nenasýtenou, aromatickou alebo nearomatickou heterocyklickou skupinou obsahujúcou aspoň atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry, a majú najviac 12 členov, pričom táto skupiny môže byť prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou najviac 4 uhlíkové atómy, alebo

R_a a Rb, tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané monocyklickú alebo bicyklickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, aromatickú alebo nearomatickú, heterocyklickú skupinu, obsahujúcu aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry, a majúcej najviac 12 členov, alebo

R_a a R_b, tvoria so skupinou A 9-N,l 1-O-kruh, a

X' znamená atóm vodíka,

Y a Y' majú významy uvedené pre X respektíve X', pričom sú v rámci týchto významov rovnaké ako X a X' alebo odlišné ako X a X',

B znamená atóm vodíka alebo skupinu OR₄, kde R4 znamená atóm vodíka, alebo tvorí so skupinou A karbonátovú skupinu alebo karbamátovú skupinu,

A buď tvorí s atómom uhlíka, ktorý túto skupinu nesie, a s atómom uhlíka v polohe 10 dvojitú väzbu, alebo

A znamená skupinu OR'₄, kde R'₄ znamená atóm vodíka, alebo tvorí so skupinou B karbonátovú skupinu, alebo A znamená skupinu NR'_S

I

R'ó >

v ktorej

R'₅ znamená skupinu C=O tvoriacu so skupinou B karbamátovou skupinu a

R'₆ znamená atóm vodíka alebo alkylovú, aralkylovú alebo alkyloxy-skupinu obsahujúcu najviac 12 uhlíkových atómov alebo skupinu v ktorej

R₇ a R_s, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú alebo aralkylovú skupinu obsahujúcu najviac 18 uhlíkových atómov alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové ató my, a q znamená celé číslo medzi 1 a 6, alebo A znamená

Rs v ktorej

R₉ a R_lo, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov, alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahrnujúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, a n znamená celé číslo medzi 1 a 6,

R₂ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov, skupinu -CONH₂, skupinu -CONHCORn alebo skupinu -CONHSO₂Rn, kde Rh znamená uhľovodíkovú skupinu obsahujúcu najviac 18 uhlíkových atómov a prípadne aspoň jeden heteroatóm, zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka

Rj v alfa- alebo beta-polohe znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov alebo skupinu, v ktorej

R₁₂ a R₁₃ znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov alebo tvoria spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahrnujúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je pripadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, a n znamená celé číslo medzi 1 a 6, alebo skupinu

Rl,

Ris

SK 281550 Β6 v ktorej

R]₄ a R₁₅, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov alebo heteroatóm alebo alkylovú alebo alkyloxy-skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov a Z znamená atóm vodíka alebo zvyšok karboxylovej kyseliny obsahujúcej najviac 18 uhlíkových atómov, pričom oxímy, ktoré môžu byť tvorené skupinami X a X' alebo Y a Y', môžu mať konfiguráciu syn alebo anti, a adičné soli derivátov erytromycínu všeobecného vzorca (I) s kyselinami.

1. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I)

SK 281550 Β6

X a X' tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu C=O alebo skupinu C=NOR, kde

R znamená atóm vodíka alebo aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zaŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo lineárnu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu, ktorá obsahuje najviac 18 uhlíkových atómov, a ktorá je prípadne substituovaná aspoň jedným substituentom z množiny zahŕňajúcej

- hydroxylovú skupinu,

- atóm halogénu,

- kyano-skupinu,

- nitro-skupinu,

- amidinylovú skupinu,

- guanidinylovú skupinu,

- aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zaŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy,

- alkoxy-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkenyloxy-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov alebo alkinyloxy-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov,

- alkyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkenyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov alebo alkinyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, pričom v týchto skupinách je atóm síry prípadne oxidovaný na sulfoxidovú skupinu alebo na sulfónovú skupinu,

- fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, naftylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, fenyloxyskupinu, naftyloxy-skupinu, fenylalkyloxy-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, alebo naftylalkyloxy-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov,

- fenyltio-skupinu, naftyltio-skupinu, fenylalkyltio-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, pričom v týchto skupinách je atóm síry prípadne oxidovaný na sulfoxidovú skupinu alebo na sulfónovú skupinu, pričom uvedená alkyloxy-skupina, alkenyloxy-skupina, alkinyloxy-skupina, alkyltio-skupina, alkenyltio-skupina, alkinyltio-skupina, fenylová skupina, naftylová skupina, fenylakylová skupina, naftylalkylová skupina, fenyloxyskupina, naftyloxy-skupina, fenylalkyloxy-skupina, naftylalkyloxy-skupina, fenyltio-skupina, naftyltio-skupina, fenylalkyltio-skupina alebo naftlyalkyltio-skupina je prípadne substituovaná aspoň jednou skupinou z množiny zahŕňajúcej hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkyltio-skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkinyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, amino-skupinu, monoalkylamino-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, amidinylovú skupinu, guanidinylovú skupinu, aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyk lickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm, zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka a atóm dusíka a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, fenylalkyloxy-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, naftylalkyloxyskupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, fenyloxy-skupinu, naftyloxy-skupinu, fenyltio-skupinu, naftyltio-skupinu, fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, naftylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, fenylalkyltio-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov a naftylalkyltioskupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, pričom tieto substituenty sú takisto pripadne substituované metylovou skupinou, etylovou skupinou, propylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, aminometylovou skupinou, dimetylaminometylovou skupinou, aminoetylovou skupinou, dimetylaminoetylovou skupinou, karboxylovou skupinou, metyl oxykarbonylovou skupinou alebo etyloxykarbonylovou skupinou,

- skupinu v ktorej buď

R’i a R'₂, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka, priamu, rozvetvenú alebo cyklickú alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu, obsahujúcu najviac 18 uhlíkových atómov, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, fenylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, alebo naftylalkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 6 uhlíkových atómov, pričom každý z R'i a R'₂ je prípadne substituovaný aspoň jednou skupinou z množiny zahŕňajúcej hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkenyloxy-skupinu, obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkinyloxyskupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkenyltio-skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, alkinyltio-skupinu, obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov, amino-skupinu, monoalkylamino-skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje najviac 4 uhlíkové atómy, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje najviac 4 uhlíkové atómy, kyanoskupinu, voľnú, esterifikovanú alebo do formy soli prevedenú karboxylovú skupinu, acylovú skupinu alebo karbamoylovú skupinu obsahujúcu najviac 8 uhlíkových atómov, skupinu Si(alk)₃, v ktorej alk znamená alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 4 uhlíkové atómy, skupinu Si(Oalk)₃, v ktorej alk znamená alkylovú skukpinu obsahujúcu najviac 4 uhlíkové atómy a aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslika a atóm síry a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo R'] a R’₂ tvoria spoločne s atómom dusika, ku ktorému sú viazané, aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje prí padne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry,

- kvartému amóniovú skupinu,

2. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom X a X' tvoria spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu C=NOR, kde R má význam uvedený v nároku 1.

3. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom R znamená alkylový radikál obsahujúci najviac 6 uhlíkových atómov, substituovaný radikálom v ktorom R', a R'₂ majú význam uvedený v nároku 1.

4. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 3, v ktorom R znamená radikál v ktorom R’| a R'₂ znamenajú alkylový radikál obsahujúci najviac 4 atómy uhlíka.

5. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 4, v ktorom R znamená radikál (CH₂)₂-N(CH3)₂.

6, Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 3, v ktorom R znamená radikál v ktorom R'] znamená atóm vodíka a R'₂ znamená alkylový radikál obsahujúci najviac 4 atómy uhlíka a substituovanú aromatickou alebo nearomatickou, nasýtenou alebo nenasýtenou, monocyklickou alebo bicyklickou heterocyklickou skupinou s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm, zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je pripadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinovú, obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka.

7. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 6, v ktorom R znamená skupinu

8. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (1) podľa nároku 2, v ktorom R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu najviac 6 uhlíkových atómov a substituovanú alkyloxyskupinou, obsahujúcou najviac 6 uhlíkových atómov, ktorá je prípadne substituovaná metoxy-skupinou.

9-/0-/2-(metoxyetoxy)metyl/oxím/3-de/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxoerytromycín, 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozy l)-oxy/-6-O-metyl-3 -oxoerytromycín a cyklický 11,12-karbonát 3-de-/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycín.

9. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 6, v ktorom R znamená skupinu o ch, .

v ktorej R₇ a R₈, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo alkylový alebo aralkylový radikál obsahujúci najviac 18 uhlíkových atómov, alebo tvoria s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a prípadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zaŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka

SK 281550 Β6 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy a q znamená celé číslo medzi 1 a 6.

10. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2, v ktorom R znamená aromatickú alebo nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú, monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s najviac 12 členmi, ktorá obsahuje aspoň jeden atóm dusíka a pripadne ďalší heteroatóm zvolený z množiny zahŕňajúcej atóm kyslíka a atóm síry a ktorá je prípadne substituovaná na atóme dusíka alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy.

11. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 10, v ktorom R znamená 3-piperidinylovú skupinu.

12. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom X a X' tvoria spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, skupinu C=O.

13. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom X a X’ a Y a Y' tvoria spolu skupinu C=O.

14. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 2 až 11, v ktorom Y a Y' tvoria skupinu C=NOR, v ktorej R má uvedený význam a znamená najmä benzylový radikál.

15. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 14, v ktorom R₂ znamená alkylový radikál, obsahujúci 1 až 4 uhlíkové atómy.

16. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 15, v ktorom R₂ znamená metylový radikál.

17. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 16, v ktorom R₃ v polohe alfa- alebo beta- znamená atóm vodíka.

18. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 17, v ktorom A znamená radikál OH.

19. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 18, v ktorom B znamená radikál OH.

20. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 17, v ktorom A a B tvoria cyklickú 11,12-karbonátovú skupinu.

21. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 17, v ktorom A a B tvoria dvojvalenčnú skupinu /

C /\ * °\ v ktorej R'₆ znamená atóm vodíka alebo alkylovú, aralkylovú alebo alkyloxy-skupinu, ktorá obsahuje najviac 12 uhlíkových atómov alebo skupinu

22. Deriváty crytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 21, v ktorom R'₆ znamená aralkylovú skupinu obsahujúcu najviac 12 uhlíkových atómov.

23. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 21, v ktorom R'₆ znamená skupinu (CH₂)₄C_ÓH₅.

24. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 23, v ktorom Z znamená atóm vodíka.

25. Derivát erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorým je 9-/O-/2-(dimetylamino)etyl/oxím/ 3-de/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycín.

26. Derivát erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,ktorým je ll,12-dideoxy-3-de/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-0-metyl-3-oxo-l 2,11 -/oxykarbonyl-/(4-fenylbutyl)imino//erytromycín.

27. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, zvolené z množiny zahŕňajúcej

28. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, zvolené z množiny zahŕňajúcej: (E)-9-O-/2-//2-(l-pyrolidinyletyl/amino/etyloxím3-de/(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyrano- zy l)oxy/-6-0-mety 1-3 -oxoerytromycín, (E)-9-O-(3-piperidinyl)oxím3-de/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-O-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-6-O-metyl-3-oxoerytromycín a (E)-9-0-12-(dimetylamino)etyl/oxím3-de/(2,6-dideoxy-3C-metyl-3-0-metyl-alfa-L-ribohexopyranozyl)oxy/-11 -deoxy-10,1 l-didehydro-6-O-metyl-3-oxoerytromycín.

29. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 24, ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami na použitie ako liečivo.

30. Deriváty erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 25 až 28, a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami na použitie ako liečivo.

31. Farmaceutická kompozícia na použitie na liečenie infekcií spôsobených choroboplodnými zárodkami, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú látku obsahuje aspoň jeden derivát erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 28.

32. Spôsob prípravy derivátov erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 28, v y značujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) v ktorom X, X' R₂, B a A majú významy uvedené v nároku

33. Spôsob prípravy derivátov erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom X a X' tvoria spoločne skupinu C=NOR a ostatné symboly majú významy uvedené v nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa zlúčenina všeobecného vzorca (Π), v ktorom X a X' tvoria spoločne skupinu C=O uvedie do reakcie v kyslom prostredí s NH₂OR, pričom sa po blokovaní hydroxylovej skupiny v polohe 2’ získa zlúčenina všeobecného vzorca (VI a) v ktorom X, X ', R₂, B a A majú významy uvedené v nároku 1.

34. Spôsob prípravy derivátov erytromycínu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom X a X' tvoria spoločne skupinu C=NOR a ostatné všeobecné symboly majú významy uvedené v nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (IA), v ktorom X a X' spoločne tvoria ketoskupinu, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca NH₂OR, v ktorom R má význam uvedený v nároku 1 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X a X' tvoria spoločne skupinu C=NOR a Z znamená atóm vodíka a potom sa prípadne uskutoční esterifikácia alebo prevedenie na soľ.

35. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa t ý m , že sa ako východisková zlúčenina použije zlúčenina všeobecného vzorca (II), ktorá nie je nenasýtená v 10(11).

36. Zlúčenina všeobecného vzorca (II) ako medziprodukt spôsobu prípravy podľa nároku 32, v ktorom X, X', R₂, B a A majú významy uvedené v nároku 1.

37. Zlúčenina všeobecného vzorca (III) ako medziprodukt na spôsob prípravy podľa nároku 32 v ktorom v závislosti od pH uvedeného kyslého prostredia A znamená buď skupinu OH v prípade nasýtenosti 10 (11) alebo atóm vodíka v prípade nenasýtenosti 10(11) a ostatné všeobecné symboly majú významy uvedené v nároku 1 pre všeobecný vzorec (I) a potom sa zlúčenina všeobecného vzorca (IVa) ďalej spracuje spôsobom opísaným v nároku 32 na spracovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (IV).

38. Zlúčenina všeobecného vzorca (IV) ako medzipro- dukt spôsobu prípravy podľa nároku 32 v ktorom X, X', R₂, B a A majú významy uvedené v nároku 1 a OM znamená blokovanú hydroxylovú skupinu.

39. Zlúčenina všeobecného vzorca (V) ako medziprodukt spôsobu prípravy podľa nároku 32 v ktorom X, X', R₂, B a A majú významy uvedene v nároku 1 a OM znamená blokovanú hydroxylovú skupinu.